JP2019527693A - 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物 - Google Patents

炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物 Download PDF

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Abstract

炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリールＧＰＲｌ １９アゴニストと、場合によりＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、場合によりメトホルミンの使用が提供される。【選択図】なし

Description

本開示は、治療の必要な患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法に関する。
一態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性胃腸疾患または胃腸状態は、栄養素および／または流体の吸収不良を伴う。別の実施形態では、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
Figure 2019527693
 （Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2019527693
 またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、短腸症候群（ＳＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸軸捻および壊死性腸炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミンを患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。
別の態様では、治療を必要とする患者において、短腸症候群を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
Figure 2019527693
 （Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2019527693
 またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミンを患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。
別の態様では、治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
Figure 2019527693
 （Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2019527693
 またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミンを患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
種々の実施形態を本明細書で以下に記載する。具体的な実施形態は、包括的な記載であると、または本明細書に記載するさらに広い態様に対する限定であると意図していないことを注記しておくべきである。特定の実施形態と組み合わせて記載される１つの態様は、必ずしもその実施形態に限定されず、任意の他の実施形態と共に実施されてもよい。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に与える意味を有する。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、使用される内容に応じて、ある程度変動し得る。この用語の使用が当業者にとって明確ではない場合、「約」は、特定の用語の±１０％までを意味する。
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」、および要素を記載するという観点で（特に以下の特許請求の範囲という観点で）の同様の参照物といった用語の使用は、本明細書で特に示されているか、または内容によって明確に矛盾する場合を除き、単数形および複数形の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書の値の範囲の引用は、単に、本明細書で特に示されていない限り、その範囲内に含まれるそれぞれの別個の値について個々に言及する方法の簡略化したものとして役立つことを意図しており、個々の別個の値は、本明細書に個々に引用されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で特に示されているか、または内容によって明確に矛盾する場合を除き、任意の適切な順序で行うことができる。任意の例および全ての例、または本明細書で与えられる例示的な言語（例えば、「〜などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に実施形態をよりよく説明することを意図しており、特に示されていない限り、特許請求の範囲に対する限定を与えるものではない。本明細書中のどの言語も、請求されていない任意の要素が必須であることを示すと解釈すべきではない。
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６個の炭素原子を含む一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ−ｖアルキル」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
「置換アルキル」は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、いくつかの実施形態では、１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、置換基は、本明細書で定義される通りである。
「アルキリデン」または「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６個の炭素原子を含む二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「（Ｃｕ−ｖ）アルキレン」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を含むアルキレン基を指す。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「（Ｃ１−６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むことを意味している。
「置換アルキリデン」または「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、いくつかの実施形態では、１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキリデン基を指し、ここで、置換基は、本明細書で定義される通りである。
「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含み、少なくとも１箇所のビニル不飽和部（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。例えば、（Ｃｕ−ｖ）アルケニルは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を含むアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むことを意味している。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、いくつかの実施形態では、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、置換基は、本明細書に定義される通りであるが、但し、任意のヒドロキシ置換またはチオール置換は、アセチレン性炭素原子に接続していない。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖一価炭化水素基または分枝鎖一価炭化水素基を指す。「アルキニル」との用語は、１個の三重結合と１個の二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことを意味している。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことを意味している。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、いくつかの実施形態では、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、置換基は、本明細書に定義されるが、但し、任意のヒドロキシ置換またはチオール置換は、アセチレン性炭素原子に接続していない。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義される通りである。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アシルオキシ」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
「置換アミノ」は、−ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリルおよび−ＳＯ２−置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、但し、Ｒ２１およびＲ２２は、両方ともが水素の場合はなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書では、時に、アルキルアミノと呼ばれる。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書では、時に、ジアルキルアミノと呼ばれる。一置換アミノについて言及する場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかが水素であるが、両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノについて言及する場合、Ｒ２１またはＲ２２のどちらも水素ではないことを意味する。
「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含み、環ヘテロ原子を含まない芳香族基を指し、単環（例えばフェニル）または縮合した（融合した）多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を含む。多環系では、環ヘテロ原子を含まない芳香族環および非芳香族環を含む融合環系、架橋環系、スピロ環系を含み、「アリール」または「Ａｒ」との用語は、接続点が芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−イルは、接続点が芳香族フェニル環の２位であるアリール基である）。
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜８個、いくつかの実施形態では、１〜５個または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたアリール基を指し、ここで、置換基は、本明細書で定義される。
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃｚ）アルキル」は、−ＲｕＲｖ基を指し、ここで、Ｒｕは、アルキレン基であり（８個以下の主鎖炭素原子を含む）、Ｒｖは、本明細書に定義される通りのアリール基である。したがって、「アリールアルキル」は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルなどの基を指す。同様に、「アリールアルケニル」は、−ＲｕＲｖ基を意味し、ここで、Ｒｕは、アルケニレン基であり（１つまたは２つの二重結合を含むアルキレン基）、Ｒｖは、本明細書に定義される通りのアリール基であり、例えば、スチレニル、３−フェニル−２−プロペニルなどである。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書に定義される通りであり、例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義される通りである。
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２基を指す。
「置換ヒドラジノ」は、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８基を指し、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、但し、Ｒ２７およびＲ２８は、両方ともが水素の場合はなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「シアノ」または「カルボニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指し、−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環といった基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環といった基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を含み、環ヘテロ原子を含まず、単環、または融合環系、架橋環系、スピロ環系を含む多環を有する、飽和または部分的に飽和な環状基を指す。環ヘテロ原子を含まない芳香族環および非芳香族環を含む多環系の場合、「シクロアルキル」との用語は、接続点が非芳香族炭素原子である場合に適用される（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。「シクロアルキル」との用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。「Ｃｕ−ｖシクロアルキル」は、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。「Ｃｕ−ｖシクロアルケニル」は、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を含むシクロアルケニル基を指す。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部を有する部分的に飽和なシクロアルキル環を指す。
「置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるように、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜８個、または１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、置換基は、本明細書で定義される通りである。「置換シクロアルキル」との用語は、置換シクロアルケニル基を含む。
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指し、ここで、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指し、ここで、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指し、ここで、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２基を指し、ここで、各Ｒ２９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子に接続する２個のＲ２９基は、場合により、これらが結合する窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、但し、少なくとも１つのＲ２９は水素ではなく、置換基は、本明細書で定義される通りである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個のハロ基を用いたアルキル基の置換を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを指し、さらに、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられたペルフルオロアルキルなどのアルキル基も含む。
「ハロアルコキシ」は、１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個のハロ基を用いたアルコキシ基の置換を指し、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３などを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有する、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の接続点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介することを理解する。Ｒｗは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−またはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、またはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素（但し、ｎは０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチルおよび２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上のそれぞれについて、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシによってさらに置換されていてもよい。さらに、炭素原子の数を示す接頭語（例えば、Ｃ１−Ｃ１０）は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ部分を除き、ヘテロアルキル基の部分の炭素原子の合計数を指す。
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、単環（例えば、イミダゾリル）または多環（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）を含む５〜１８員環または環系を含む芳香族基を指す。芳香族環および非芳香族環を含む融合環系、架橋環系、スピロ環系を含む多環系では、「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、接続点が芳香族環の原子である場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を与える。より特定的には、ヘテロアリールとの用語は、限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピローリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリルまたはベンゾチエニルを含む。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義した置換基からなる群から選択される１〜８個、またはいくつかの実施形態では、１〜５個または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む飽和または部分的に飽和の環状基を指し、単環系および融合環系、架橋環系、スピロ環系を含む多環系を含む。芳香族環および／または非芳香族環を含む多環系では、「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」との用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、接続点が非芳香族環の原子である場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルおよびデカヒドロキノリン−６−イル）。いくつかの実施形態では、ヘテロ環基の窒素原子および／または硫黄原子は、場合により酸化され、Ｎ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分を与える。より特定的には、ヘテロシクリルとしては、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられる。炭素原子の数を示す接頭語（例えば、Ｃ３−Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除き、ヘテロシクリル基の部分の炭素原子の合計数を指す。
「置換ヘテロ環（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「置換ヘテロ環（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「置換ヘテロシクロ」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、本明細書に定義されるように、１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個の置換シクロアルキルについて定義した置換基で置換されているヘテロ環基を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
ヘテロ環およびヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
「オキシド」は、１つ以上のヘテロ原子の酸化から得られる生成物を指す。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」は、以下に示す波線で印を付けられた結合に接続しているメチレン基がスピロシクロアルキル基で置換されている以下の構造によって例示されるような、共通の炭素原子上の２個の水素原子が、２〜９個の炭素原子を含むアルキレン基と置き換わることによって形成される３〜１０員環の環状置換基を指す。
Figure 2019527693
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−といった基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義される通りである。
「チオカルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｓ）−を指し、−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である。
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を指す。
「チオシアネート」は、−ＳＣＮ基を指す。
「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「複数の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される一般式によって包含される化合物、それらの一般式の任意の部分的な一群、およびその一般式およびその一部の式に含まれる化合物の任意の形態、例えば、酸化物、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を指す。特に明記されていない限り、この用語は、さらに、その化合物または複数の化合物のラセミ体、立体異性体および互変異性体を含む。
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。
ある化合物の「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」または「複数の溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」は、化合物が上に定義した通りである場合、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合した化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物のあらゆる形態（例えば、開示される一般式およびその一部の式の酸化物、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩）の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、および／またはヒトへの投与に許容される。
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「複数の立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心または非対称置換を有する二重結合を有する場合、立体異性体形態として存在していてもよく、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として作られてもよい。特に示されていない限り、この記載は、個々の立体異性体および混合物を含むことを意図している。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２のＣｈａｐｔｅｒ ４の議論を参照）。
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互に発生する形態、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ部分および環＝Ｎ−部分の両方に接続する環原子を含むヘテロアリール基（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）の互変異性体形態を指す。
「プロドラッグ」は、患者に投与されるとき、実施形態の化合物または活性代謝物またはその残基を直接的または間接的に与えることができる実施形態の化合物の任意の誘導体を指す。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで開裂して親化合物または活性代謝物を放出し得るような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。例えば、プロドラッグは、化合物Ｉ中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、ｉｎ ｖｉｖｏで開裂して遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生し得る任意の基に結合した化合物を含む。特に望ましい誘導体およびプロドラッグは、化合物が患者に投与されると、実施形態の化合物のバイオアベイラビリティーを高めるもの（例えば、経口投与される化合物は、血液中により容易に吸収されるようになる）、または親種と比較して、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）に対する親化合物の送達を高めるものである。プロドラッグは、本明細書に開示される化合物のヒドロキシ官能基のエステル、アミドおよびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）形態を含む。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステル誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な総説は、Ｔ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に与えられており、これらは両方とも本明細書に参考として組み込まれる。
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野で周知である種々の有機および無機の対イオン（ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムを含む）から誘導される薬学的に許容される塩を指す。分子が、塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸付加塩；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成されるもの、など。親化合物中に存在する酸性プロトンを、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）と置き換えるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配位させるとき、塩を生成することもできる。薬学的に許容される塩は、患者に投与するのに適しており、望ましい薬理特性を有している。適切な塩としては、さらに、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ； ２００２に記載されているものが挙げられる。
特に示されていない限り、本明細書に明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名した後、接続点に向かって隣接する官能基を命名することによって得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
上に定義する全ての置換された基において、自身に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリール基によってさらに置換される、それ自身が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれることを意図していないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は、３である。例えば、２つの他の置換アリール基を用いた置換アリール基の連続的置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
同様に、上の定義が、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しないことを理解されたい。このような許容されない置換パターンは、当業者にはよく知られている。
「任意要素の」または「場合により」との用語は、本明細書全体で使用される場合、その後に記載される事象または状況が、必須ではないが起こってもよく、その記載が、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換または二置換されたヘテロシクロ基」は、アルキルが、必須ではないが、存在していてもよく、その記載が、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換または二置換されている状況と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
次に、本明細書に開示する組成物について、「薬学的に許容される担体または賦形剤」との用語は、一般的に安全であり、許容される毒性を有する、医薬組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味する。許容される担体または賦形剤としては、獣医学用途およびヒト医薬用途のために許容されるものが挙げられる。「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、１種類のこのような担体または賦形剤と、１種類より多いこのような担体または賦形剤の両方を含む。
本明細書に開示する方法を参照しつつ、以下の用語を、以下に示す意味で使用する。
ある疾患または状態を「治療する」または「治療」との用語は、
（１）その疾患または状態を予防すること、または進行するリスクを減らすこと、すなわち、その疾患または状態にさらされやすく、またはかかりやすいが、その疾患または状態の症状をまだ経験していないか、または示していない哺乳動物において、その疾患または状態の臨床的な症状を進行させないようにすること、
（２）その疾患または状態を抑えること、すなわち、その疾患または状態、またはその臨床的な症状の進行を止めるか、または減らすこと、または
（３）その疾患または状態を緩和すること、すなわち、その疾患または状態、またはその臨床的な症状を回復させること、
またはこれら２つ以上の任意の組み合わせを含む。
好ましい実施形態は、疾患または状態を緩和することからなる、疾患または状態の治療である。
「診断する」との用語は、特定の疾患または状態の存在または非存在を判定することを指す。さらに、この用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重篤度を決定することと、その疾患または状態をモニタリングし、特定の治療計画に対する応答を判定することを指す。
「治療に有効な量」との用語は、研究者、獣医師、医師または他の医療関係者によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発し得る、主題となる化合物の量を意味する。「治療に有効な量」は、ある疾患または状態を治療するために哺乳動物に投与されたとき、その疾患または状態のこのような治療を行うのに十分な化合物の量を含む。「治療に有効な量」は、化合物、疾患または状態、その重篤度、治療される哺乳動物の年齢および体重などによって変わる。
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。患者の例としては、限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシおよびヒトが挙げられる。いくつかの実施形態では、「被験体」との用語は、「患者」と相互に置き換え可能に用いられる。
「哺乳動物」との用語は、限定されないが、ヒト、家畜（例えば、イヌまたはネコ）、農場動物（ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌまたはサル）が挙げられる。
「アゴニスト」との用語は、受容体に結合し、細胞における応答の引き金となる化合物を指す。アゴニストは、内因性リガンド（例えばホルモン）の影響を模倣し、その内因性リガンドによって生じるのと同様の生理学的応答を生じる。
「部分アゴニスト」との用語は、受容体に結合し、ある細胞における部分応答の引き金となる化合物を指す。部分アゴニストは、内因性リガンドの部分的な生理学的応答のみを生じる。
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）は、小腸および大腸で腸内分泌細胞からＧＬＰ−１と一緒に分泌される３３アミノ酸ペプチドである。
ＧＰＲ１１９は、腸内分泌Ｋ細胞およびＬ細胞と、膵島で主にみられるＧタンパク質共役受容体である。
一態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、患者に治療に有効な量のＧＰＲ１１９アゴニストを投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
別の態様では、患者に治療に有効な量のＧＰＲ１１９アゴニストと治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤とを投与することを含む、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法が本明細書で提供される。
別の態様では、患者に治療に有効な量のＧＰＲ１１９アゴニストと治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤と治療に有効な量のメトホルミンとを投与することを含む、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法が本明細書で提供される。
具体的な炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態としては、限定されないが、短腸症候群（ＳＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸軸捻および壊死性腸炎が挙げられる。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、短腸症候群である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、クローン病である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、腸軸捻である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、壊死性腸炎である。
いくつかの実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、以下：
Figure 2019527693
 （Ｉ）
によって表される式（Ｉ）の化合物であり、
式中、文字Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣ（Ｒ３）からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；下付き文字ｑは、０〜４の整数である。
式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されている。
次にＲ２に関して、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよい。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素である。
式（Ｉ）の各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成する。
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素である。
上述のそれぞれの基について、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；上述のＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、ここで、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである。
本明細書で提供される化合物は、この化合物の任意の薬学的に許容される塩およびその任意の同位体標識された異性体を含む。一般的に、本明細書に記載する方法で有用な化合物は、上の式の化合物であり、この化合物の分子量は、１２００未満、より好ましくは約１０００未満、さらにより好ましくは約８００未満、さらになお好ましくは約２００〜約６００である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基、例えば、アリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑは、０〜２の整数である。
いくつかの実施形態では、ＤはＯである。式（Ｉ）の化合物では、ＤがＯである場合、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。
さらに、いくつかの実施形態では、ＤがＯであり、Ｒ１が芳香族置換基、例えば、アリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。さらなる実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、Ｒ１が芳香族置換基、例えば、アリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、下付き文字ｐは、１〜３の整数であり；各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択され；下付き文字ｐは、１〜３の整数であり、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮである。さらなる実施形態では、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮであり、ＤがＯである。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮであり、ＤがＯである場合、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択され；下付き文字ｐは、１〜３の整数であり、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮであり、ＤがＯであり、Ｒ１が上の段落に記載される通りである場合、下付き文字ｐは、１〜３の整数であり；各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨであり、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨであり、Ｄは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが、全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯである場合、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環のヘテロシクロ基および５〜６員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。さらなる実施形態では、Ｒ７基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択され、下付き文字ｐは、１〜２の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが、全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯである場合、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環のヘテロシクロ基および５〜６員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｍは、０〜２の整数であり、各Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑは、０〜２の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。さらなる実施形態では、Ｒ７基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択され、下付き文字ｐは、１〜２の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯである場合、Ｒ７基は、上に記載した通りの構成要素であり、Ｒ１は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリルおよび−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａからなる群から選択され、Ｘ１は、結合である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯであり、ＸはＳであり、ＹはＣであり、ＺはＮである場合、Ｒ１は、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群から選択され、各Ｒ７は、独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の実施例の章に示される。式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例１〜２１０の化合物である。さらになお好ましい式（Ｉ）の化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物である。
特に、好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2019527693
 またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物は、共有され、同時係属中の出願ＵＳＳＮ １１／９６４，４６１号およびＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８９７８号に記載される手順に従って合成される。当業者は、これらの特許出願に教示されるように、式（Ｉ）の化合物を容易に合成することができる。
別の態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
Figure 2019527693
 （Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜２１０の化合物からなる群から選択される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩である。化合物の構造を以下に示す。
Figure 2019527693
別の態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
Figure 2019527693
 （Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環の環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜２１０の化合物からなる群から選択される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩である。化合物の構造を以下に示す。
Figure 2019527693
具体的なＤＰＰ ＩＶ阻害剤としては、限定されないが、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＩ−１３５６（リナグリプチン）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ１４３８（アミノメチルピリジン）（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＳＮ９３０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、Ｐ３２／９８（イソロイシンチオゾリジド）（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＧＳＫ８２３０９３Ｃ（デナグリプチン）（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）（Ｔａｋｅｄａ）、ＮＮ−７２０１（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、ＡＬＳ２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＬＣ１５−０４４４（ゲミグリプチン）（ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＫ−０４０３（アナグリプチン）（Ｋｏｗａ）、テネリグリプチン（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｔａｎａｂｅ）、トレラグリプチン（Ｔａｋｅｄａ）、デュトグリプチン（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）およびオマリグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる（例えば、Ｇｒｅｅｎ ＢＤ，Ｆｌａｔｔ ＰＲ，Ｂａｉｌｅｙ ＣＪ，Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＢ（ＤＰＰ ＩＶ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｎｅｗｌｙ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＩ ｄｉａｂｅｔｅｓ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｖａｓｃ Ｄｉｓ Ｒｅｓ ２００６，３：１５９−１６５を参照）。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである。
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、１回分の投薬量または別個の投薬量で投与される。１回分の投薬量が、１日に１回、または１日に複数回投与される。式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ ＩＶ阻害剤が別個の投薬量で投与される場合、その投薬量は、１日に１回、または１日に複数回投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ ＩＶ阻害剤が１回分の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、医薬として１個の丸薬、１個の錠剤または１個のカプセルに配合される。式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰＩＶ阻害剤が別個の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、医薬として丸薬、錠剤またはカプセルに配合され、ＤＰＰＩＶ阻害剤は、別個の丸薬またはカプセルに配合されてもよい。
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰＩＶ阻害剤が、別個の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物が最初に投与されてもよく、次いで、ＤＰＰＩＶ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物の投与の後に投与されてもよい。または、ＤＰＰＩＶ阻害剤が最初に投与されてもよく、その後に、式（Ｉ）の化合物が、ＤＰＰＩＶ阻害剤の投与の後に投与されてもよい。順次行われる第１の投与と第２の投与との間の時間は、当業者によって変えられてもよい。いくつかの実施形態では、第１の投与（式（Ｉ）の化合物またはＤＰＰ ＩＶ阻害剤）の直後に第２の投与（式（Ｉ）の化合物またはＤＰＰ ＩＶ阻害剤）が行われる。いくつかの実施形態では、第２の投与は、第１の投与から２分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、３０分以内または６０分以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内または１２時間以内である。さらに他の実施形態は、朝に、式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ ＩＶ阻害剤を患者に投与し、その後、既に治療された患者に、夕方に式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ ＩＶ阻害剤を投与する。
いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、治療に有効な量のメトホルミンを投与することを含む。メトホルミンの投与は、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰＩＶ阻害剤の組み合わせの投与に対し、順次、または同時であってもよい。
式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびメトホルミンは、１回分の投薬量または別個の投薬量で投与される。１回分の投薬量が、１日に１回、または１日に複数回投与される。式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびメトホルミンが別個の投薬量で投与される場合、その投薬量は、１日に１回、または１日に複数回投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびメトホルミンが１回分の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびメトホルミンは、医薬として１個の丸薬、１個の錠剤または１個のカプセルに配合される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびメトホルミンが別個の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、医薬として丸薬、錠剤またはカプセルに配合され、ＤＰＰＩＶ阻害剤は、別個の丸薬またはカプセルに配合され、メトホルミンは、別個の丸薬またはカプセルに配合される。
式（Ｉ）の化合物の第１の投与および式（Ｉ）の化合物の第２の投与の順次投与と、ＤＰＰＩＶ阻害剤およびメトホルミンの投与タイミングとの間の時間は、当業者によって変えられてもよい。いくつかの実施形態では、第１の投与（式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせ）の直後に第２の投与（式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせ）が行われる。別の実施形態では、第２の投与は、第１の投与から２分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、３０分以内または６０分以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内または１２時間以内である。さらなる実施形態は、患者に対し、朝に、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせを投与し、その後、既に治療した患者に、夕方に、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせを投与する。
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を高める方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を高める方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を高める方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤と治療に有効な量のメトホルミンを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を維持する方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を維持する方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を維持する方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤と治療に有効な量のメトホルミンを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
本明細書に開示する別の態様では、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と、場合により、治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤、または治療に有効な量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療するのに有用な１つ以上の医薬組成物の調製に使用してもよい。
本明細書に開示される組成物は、式（Ｉ）の化合物と、場合により、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、またはＤＰＰ ＩＶ阻害剤とメトホルミン、その薬学的に許容される塩、またはその加水分解可能な前駆体を含んでいてもよい。一般的に、化合物を、治療に有効な量で、適切な担体または賦形剤と混合する。「治療に有効な用量」、「治療に有効な量」、または相互に置き換え可能に、「薬理学的に許容される用量」または「薬理学的に許容される量」とは、所望な結果を達成する、例えば、疾患または状態の症状または合併症を軽減するために存在し得る本明細書に開示される化合物と薬学的に許容される担体の十分な量を意味する。
本明細書に開示する方法で使用される式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、治療投与のために種々の製剤に組み込んでもよい。さらに特定的には、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、適切な場合、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、医薬組成物に配合してもよく、固体、半固体、液体または気体の形態で、製剤、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉薬、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座剤、注射液、吸入剤およびエアロゲルへと配合してもよい。式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを含有する１つの組成物に配合してもよい。または、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、別個の医薬製剤に配合し、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを物理的に分離する１つの丸薬、錠剤またはカプセルを製造してもよい。化合物の投与は、経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮および／または気管内投与を含め、種々の様式で達成されてもよい。さらに、化合物を、デポ剤または徐放性製剤で、全身様式ではなく、局所に投与してもよい。これに加え、化合物をリポソームで投与してもよい。
ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、市販されている。特に、シタグリプチンは、ＪＡＮＵＶＩＡ（商標）として上市されている承認薬であり、ビルダグリプチンは、ＧＡＬＶＵＳ（商標）として上市されている承認薬であり、リナグリプチンは、ＴＲＡＤＪＥＮＴＡ（登録商標）として上市されている承認薬である。
式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、共通の賦形剤、希釈剤または担体と共に配合され、錠剤へと圧縮されてもよく、または簡便な経口投与のためのエリキシルまたは溶液として配合されてもよく、または筋肉内経路または静脈内経路によって投与されてもよい。化合物は、経皮投与されてもよく、徐放性投薬形態などとして配合されてもよい。
本明細書に開示する方法および組成物に使用するのに適した製剤は、本明細書に参考として組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５） Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版）の中に見出される。さらに、薬物送達のための方法の簡単な総説は、本明細書に参考として組み込まれるＬａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０） ２４９：１５２７−１５３３を参照のこと。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に知られている様式で、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスで製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、いかなる様式にも限定するものではない。
注射液の場合、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、所望な場合、従来の添加剤、例えば、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤を用い、これらを水性または非水性の溶媒（例えば、植物油または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコール）に溶解し、懸濁させ、または乳化させることによって、製剤に配合されてもよい。好ましくは、本明細書に開示される化合物を水溶液に、好ましくは、生理学的に適合性のバッファー（例えば、Ｈａｎｋｓ液またはＲｉｎｇｅｒ液、または生理食塩水バッファー）の水溶液に配合してもよい。経粘膜投与の場合、障壁を浸透させるのに適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は、一般的に当該技術分野で知られている。
経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、当該技術分野で周知である薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、容易に配合することができる。このような担体によって、治療される患者によって経口摂取するために、化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、エマルション、親油性および親水性の懸濁物、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などに配合することができる。経口用途のための医薬製剤は、化合物と固体賦形剤とを混合し、場合により、得られた混合物を顆粒化し、所望な場合、適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を処理し、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に、フィラー、例えば、糖類（ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。所望な場合、例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を加えてもよい。
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に与えられる。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、濃縮糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。活性化合物の異なる用量の組み合わせを特定するか、または特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
経口で使用可能な医薬製剤としては、ゼラチンから作られるプッシュフィットカプセル、ゼラチンと可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）から作られる柔らかい密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、フィラー（例えば、ラクトース）、バインダー（例えばデンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と、場合により、安定化剤との混合物で、活性成分を含有していてもよい。柔らかいカプセルにおいて、活性化合物が、適切な液体（例えば、脂肪族油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁していてもよい。これに加え、安定化剤を添加してもよい。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量であるべきである。
口腔投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチ剤の形態であってもよい。
吸入による投与の場合、本明細書に開示する方法および組成物で使用するための化合物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体）を使用し、加圧パックまたはネブライザからの、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入剤からの、エアロゾルスプレーの提示形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。例えば、吸入剤または吸入器で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含むものが配合されてもよい。
化合物は、注射による（例えばボーラス注射）、または連続注入による非経口投与のために配合されてもよい。注射のための製剤は、単位投薬形態で（例えばアンプルで）、または防腐剤を添加した複数投薬容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁物、溶液またはエマルションなどの形態をしていてもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含んでいてもよい。
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態での活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油性注射懸濁物として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチル）またはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストラン）を含んでいてもよい。場合により、懸濁物は、化合物の溶解度を高め、高濃度溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤または薬剤を含んでいてもよい。または、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）を用いて構築するための粉末形態であってもよい。
化合物は、例えば、全て体温では溶融するが、室温では固体である従来の座剤基剤、例えば、ココアバター、カルボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドを含む直腸用組成物（例えば、座剤または停留浣腸）に配合されてもよい。
既に記載した製剤に加え、化合物を、デポ製剤として配合してもよい。このような長期作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルション）またはイオン交換樹脂と共に配合されてもよく、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として配合されてもよい。
または、疎水性医薬化合物のための他の送達系を使用してもよい。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。現時点で好ましい実施形態では、長く循環する（すなわち、ステルス型の）リポソームを使用してもよい。このようなリポソームは、一般的に、Ｗｏｏｄｌｅら、米国特許第５，０１３，５５６号に記載される。本明細書に開示される化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号および第４，００８，７１９号に記載されるような制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。
特定の有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）を使用することもできるが、通常は、毒性が高くなるという代償がある。さらに、化合物を、徐放性の系（例えば、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス）を用いて送達してもよい。さまざまな種類の徐放性材料が確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存して、化合物を、数時間から１００日間を超える間、放出することができる。
医薬組成物は、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含んでいてもよい。このような担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
本明細書に開示する方法で使用するのに適した医薬組成物は、活性成分が治療に有効な量で含まれる組成物を含む。もちろん、投与される組成物の量は、治療される被験体、被験体の体重、苦痛の重篤度、投与様式および主治医の判断に依存する。有効な量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示という観点で、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に開示される方法に使用される任意の化合物について、治療に有効な用量は、最初に、細胞培養アッセイ、動物モデルまたはヒト被験体への微量投薬から概算することができる。
さらに、本明細書に記載する化合物の毒性および治療効能は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が致死の用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療に有効な用量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトでの使用にとって毒性がない投薬範囲を配合する際に使用することができる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または全くない状態でのＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。実際の製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態という観点で、個々の医師によって選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５ Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１を参照）。
１回分の投薬形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性化合物の量は、治療される疾患または状態、哺乳動物の種類および特定の投与様式に依存して変わる。しかし、一般的な指針として、本明細書に開示される化合物に適した単位用量は、例えば、好ましくは、０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含んでいてもよい。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。さらに好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらになお好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、１日に１回より多く、例えば、１日に２、３、４、５または６回投与されてもよいが、好ましくは、１日に１回または２回投与され、その結果、７０ｋｇの成人の合計投薬量は、投与あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．００１〜約１５ｍｇの範囲である。好ましい投薬量は、投与あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数ヶ月にわたって、ある場合には、数年にわたって続けられてもよい。しかし、任意の特定の患者のための具体的な投薬レベルは、当業者には十分に理解されるように、使用される具体的な化合物の活性、治療される個人の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与時間および投与経路、排泄速度、以前投与されていた他の薬物、および治療を受けている特定の疾患または状態の重篤度を含め、種々の因子に依存することが理解される。
典型的な投薬量は、１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇを１日に１回摂取、または１日に複数回摂取、または相対的に高い含有量の活性成分を含む１個の徐放性カプセルまたは錠剤を１日に１回摂取してもよい。徐放性効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセルによって、または制御放出の他の既知の手段によって得ることができる。
ある場合には、当業者には明らかなように、これらの範囲からはずれた投薬量を使用することが必要な場合がある。さらに、医療関係者または治療する医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、治療をいつどのように開始し、中断し、調節し、または終了するかを知り得ることを注記しておく。
式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンの投薬は、同時、数分以内、または数時間離れた投薬であってもよい。例として、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、朝に一緒に投薬されてもよく、１日の残りにさらなる投薬を行わなくてもよい。または、朝に、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを投薬した後、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれらの任意の組み合わせの第２の投薬を夕方または食後に行う。
当業者には明らかであろうが、投薬量の式（Ｉ）の化合物および任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを１日に１回、または１日に１回より多く、または食前または食後に投与することが必要な場合がある。さらに、医療関係者または治療する医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、治療をいつどのように開始し、中断し、調節し、または終了するかを知り得ることを注記しておく。
これに加えて、別の態様では、単位用量の式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれらの任意の組み合わせを経口用量または注射可能な用量のいずれかで含むキットが本明細書で提供される。単位用量を含む容器に加え、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する際の薬物の使用および伴う利点を記載する情報添付文書がありうる。好ましい化合物および単位用量は、本明細書で上に記載している。
上に提供した組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれの使用に好ましい化合物は、上に好ましいと示している化合物であることを理解するだろう。組成物、方法およびキットについてさらになお好ましい化合物は、以下の非限定的な例で与えられる化合物である。
一般的な方法：水分感受性および／または酸素感受性の材料を伴う全ての操作は、あらかじめ乾燥させておいたガラス器具中、乾燥窒素雰囲気下で行った。他の意味であると示していない限り、材料は、商業的に利用可能な供給源から得て、これをさらに精製することなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２４０〜４００メッシュ）で、Ｓｔｉｌｌ、ＫａｈｎおよびＭｉｔｒａのプロトコル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８） ４３、２９２３）に従って行った。薄層クロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入したあらかじめコーティングされたプレート（シリカゲル６０ ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を用いて行い、紫外線を用いた後に適切な染色試薬を用い、スポットを視覚化した。
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分光計で記録した。１Ｈ ＮＭＲケミカルシフトは、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ ２．５０）を内部標準として用い、ＴＭＳからのダウンフィールドのパーツパーミリオン（δ）で与えられる。１Ｈ ＮＭＲ情報は、以下のフォーマットで一覧にされる。プロトンの数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツ単位でのカップリング定数（Ｊ）、選択した場合には、位置の割り当て。接頭語ａｐｐは、真のシグナル多重度がわからない場合に、時に適用され、ｂｒは、問題となるシグナルがブロードである場合を示す。
中間体１の調製：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
 ４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（３．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（１Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
中間体２の調製：２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン
Figure 2019527693
上の中間体１と同様の様式で中間体２を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｑ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｍ）．
中間体３の調製：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、全ての溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
中間体４の調製：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体４を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ）．
中間体５の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体５を調製した。
中間体６の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体６を調製した。
中間体７の調製：４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体７を調製した。
中間体８の調製：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体８を調製した。
中間体９の調製：４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体９を調製した。
中間体１０の調製：（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１０を調製した。
中間体１１の調製：４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１１を調製した。
中間体１２の調製：４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１２を調製した。
中間体１３の調製：４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１３を調製した。
中間体１４の調製：４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２００６／０１３５５０１ Ａ１号に従って合成した４−（４−エトキシカルボニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの還元によって得られる）、ＴｓＣｌ（８１２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７５２ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
中間体１５の調製：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１５を調製した。
中間体１６の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１６を調製した。
中間体１７の調製：５−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１７を調製した。
中間体１８の調製：（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１８を調製した。
中間体１９の調製：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体１９を調製した。
中間体２０の調製：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体２０を調製した。
中間体２１の調製：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体２１を調製した。
中間体２２の調製：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
上の中間体１と同様の様式で中間体２２を調製した。
中間体２３の調製：３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体２３を調製した。
中間体２４の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体２４を調製した。
中間体２５の調製：４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
上の中間体３と同様の様式で中間体２５を調製した。
実施例１
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１、４６３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（２５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）中の混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）、４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）から、または対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンを用い、実施例１に記載したのと類似する様式で、実施例２〜１９の化合物を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解するだろう。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例２
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
実施例３
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７７（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
実施例４
４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９〜１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５３〜１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例５
４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例６
４−｛４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例７
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
実施例８
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例９
４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２０（４Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｍ）．
実施例１０
２−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｍ）．
実施例１１
５−エチル−２−｛４−［４−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．１０（５Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例１２
５−エチル−２−（４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１３
５−エチル−２−｛４−［４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｍ）．
実施例１４
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（２Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｍ）．
実施例１５
６−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．６３（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ）．
実施例１７
４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１８
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
実施例１９
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
実施例２０
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１６）のＤＣＭ溶液に、室温で３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２ｅｑ．）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、さらなる３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１ｅｑ．）を反応混合物に加えた。反応物を室温でさらに４時間撹拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．２２（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｍ）．
実施例２１
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８、０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を高減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
実施例２２
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2019527693
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンのＨＣｌ塩（中間体３、４３ｍｇ、〜０．１２ｍｍｏｌ）に３ｍＬのＴＨＦを加え、その後、クロロギ酸イソプロピル（１．０Ｍトルエン溶液、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を高減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０−７０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバモイルまたはイソシアネートとから、実施例２２に記載するのと類似した様式で、実施例２３〜４６の化合物を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解するだろう。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例２３
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３１〜７．３７（５Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｍ），３．１６〜３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例２４
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例２５
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．１２〜３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１７（１１Ｈ，ｍ），１．６２〜１．７９（８Ｈ，ｍ）．
実施例２６
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．１４〜３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例２７
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１〜７．０９（５Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），３．２３〜３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ）．
実施例２８
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシ−フェニルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２８（３Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ）．２．１９（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ）．
実施例２９
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ）．
実施例３０
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），３．８５（２Ｈ，ｄ，），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），０．９１（６Ｈ，ｄ，）．
実施例３１
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３５（４Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｍ）．
実施例３２
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−フルオロ−エチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．３０（６Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）．
実施例３３
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例３４
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．００（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ）．
実施例３５
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０６（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），４．０９（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｍ）．
実施例３６
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ヘキシルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．２０（８Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（６Ｈ，ｍ）．
実施例３７
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ）．
実施例３８
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−０．７０（２３Ｈ，ｍ）．
実施例３９
アダマンタン−１−イル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．２４〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９３〜３．００（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０２〜２．０４（９Ｈ，ｍ），１．７０〜１．８０（８Ｈ，ｍ）．
実施例４０
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例４１
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ）．
実施例４２
オキソ−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ）．
実施例４３
３−オキソ−３−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）．
実施例４４
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１８（５Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｄ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０３（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例４５
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｑ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例４６
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｄ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例４７
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
４−［４−（４−メチルスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３０ｍｇ、１．１ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、４ｅｑ．）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する置換２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なヘテロ環とから、実施例４７に記載するのと類似の様式で、実施例４８〜７７の化合物を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例４８
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メトキシ−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０４（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例４９
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例５０
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例５１
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例５２
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例５３
５−フルオロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ）．

実施例５４
５−ブロモ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）．
実施例５５
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ）．
実施例５６
４，５−ジクロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ）．
実施例５７
４−クロロ−５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例５８
２−クロロ−５−メチル−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ）．
実施例５９
５−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．７１（２Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）．
実施例６０
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２３（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例６１
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．２８（８Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）．
実施例６２
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ペンチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３２（４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ）．
実施例６３
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．２８（８Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ）．
実施例６４
５−ペンチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．３０（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）．
実施例６５
５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例６６
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．５２（ｓ，２Ｈ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）．
実施例６７
５−プロピル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例６８
５−メトキシ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ）．
実施例６９
５’−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ）．
実施例７０
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’，６”−ビス−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，２”］ターピリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７１
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７２
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルバルデヒド
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈｚ），７．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７３
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．４〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例７４
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾオキサゾール
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１〜７．１９（６Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７５
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．５０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例７６
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．６５〜７．７０（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．２６（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．８１〜４．８４（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．００〜３．０７（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８１（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例７７
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．２５（４Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例７８
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（５．７ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間保持し、次いで、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。高減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程２：４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＳＯ（１ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
工程３：４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程４：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温でブロモピルビン酸エチル（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程５：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間保持し、反応物をＥｔＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程６：４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程７：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物を４０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），５．２（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．２４（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．２〜２．１（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）．
実施例７９
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．２（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９−２．８（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．１〜２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例８０
４−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−ホルミル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＩ（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程２：４−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でＤＥＡＤ（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），），４．２−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
実施例８１
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン
Figure 2019527693
（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトニトリル（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、エタノールを高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
工程２：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（１．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２〜２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例８２
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、室温まで冷却し、エタノールを高減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
工程２：４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
ヒドロキシ−酢酸（１．６７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、次いで、室温まで冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程３：４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
工程４：４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），４．２〜４．０５（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０４〜２．８５（３Ｈ，ｍ），２．０５〜１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例８３
４−（５−ベンジルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
ベンジルオキシ−酢酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４〜７．３（５Ｈ，ｍ），４．７（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．２〜４．０４（２Ｈ，ｍ），３．０２〜２．８４（３Ｈ，ｍ），２．０４〜１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８４〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例８４
５−エチル−２−｛４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８１）をジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌで処理することによって調製された４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジンの粗ＨＣｌ塩（０．１８ｇ、約０．５ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。高減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７５〜４．６５（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２２〜２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９６〜１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例８５
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール
Figure 2019527693
４−クロロメチルチアゾール塩酸塩（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−フェノール（２．５ｇ、１ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（６．１ｇ、２．５ｅｑ．）のアセトン（６０ｍＬ）中の混合物を還流するまで４８時間加熱した。冷却した後、固体を濾別した。濾液を高減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を再びジエチルエーテルに溶解した。溶液を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。
工程２：４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−メタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール（３．９２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（１．７３ｍＬ、１．０５ｅｑ．、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．３０ｇ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。ほとんどのＴＨＦを高減圧下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、所望の生成物を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ），２．９７（１Ｈ，ｂｒ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
実施例８６
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８５、６．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（８．４ｇ、２．２ｅｑ．）を少しずつ加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、ついで、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）で精製し、所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
実施例８７
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８６、５．２９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．８ｍＬ、１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５〜２．３２（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例８８
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
工程１：４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
Figure 2019527693
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８７、４．２４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。次いで、混合物を高減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
工程２：５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（４．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（１．５５ｇ、１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（４．７ｇ、４ｅｑ．）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液を、密閉した加圧容器中、１６０℃（油浴の温度）で一晩撹拌した。冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５〜２．３９（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例８９
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、１．０５ｅｑ．、ヘキサン中１０．０Ｍ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、撹拌し、これに２−ブロモチアゾール（４．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。黄色混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．９ｇ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物をさらに３０分間撹拌し続けた後、水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を粘性油状物として得た。
工程２：４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２．４ｍＬ、１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た。
工程３：４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、撹拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（１．３３ｍＬ、１．０５ｅｑ．、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（３８３ｍｇ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁物を加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し続け、一晩で室温まで徐々に加温した。水（１０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
工程４：４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２６ｍｇ、１．３ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＭｓＣｌ（６３１ｍｇ、１．３ｅｑ．）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく、以下の反応で直接使用した。
工程５：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（７３１ｍｇ、１．０ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、１．５ｅｑ．）のアセトン（３０ｍＬ）中の混合物を一晩で還流するまで加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５〜２．３２（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例９０
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
工程１：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
Figure 2019527693
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８９、１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。次いで、混合物を高減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
工程２：５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（４２５ｍｇ、１．１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、４ｅｑ．）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液を、密閉した加圧容器中、１６０℃（油浴の温度）で一晩撹拌した。冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１３〜２．３８（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例９１
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、１．０５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、１．５ｅｑ．）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を一晩で還流するまで加熱した。冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
工程２：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１２８ｍｇ、１ｅｑ．）を用いて処理した。混合物を１時間撹拌し、次いで、反応物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。固体をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、所望の生成物を油状物として得た。
工程３：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０ｍｇ、１．５ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２８５ Ｌ、１．３ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応溶液を高減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を油状物として得た。
工程４：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（４１７ｍｇ、１．１ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（６０９ｍｇ、２ｅｑ．）のアセトン（３０ｍＬ）中の混合物を一晩で還流するまで加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
実施例９２
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
Figure 2019527693
工程１：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
Figure 2019527693
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９１、４３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を高減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
工程２：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
Figure 2019527693
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３４ｍＬ、３ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、塩化イソブタンスルホニル（４１ｍＬ、１．２ｅｑ．）に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、反応溶液を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で直接精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例９３
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液に、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１．６ｇ）を加えた。この溶液に、ジ第三級ブチルアゾジカルボキシレート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例９４
４−｛４−［（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
５−アミノ−２−フルオロピリジン（０．４７６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、反応物を室温で３時間撹拌した。有機層を２Ｍ ＮａＯＨ溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、高減圧下で溶媒を除去した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：１０：１ ｖ／ｖ）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３，６Ｈｚ），４．４（２Ｈ，ｄ），４．２０−４．３１（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．４７，（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例９５
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
Figure 2019527693
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）中の混合物に臭化シアノゲン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、次いで、室温でさらに４８時間撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。
工程２：１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（０．４５０、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−イソブチラミジン（０．１５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛の１Ｍ ＴＨＦ溶液（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。懸濁物を放置して１５分間沈降させ、白色沈殿を濾過によって集め、４Ｎ ＨＣｌエタノール溶液および水（１：１）に溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。過剰な炭酸ナトリウムを加えることによって濾液を中和した。過剰分を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留油状物にシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）．
必要とされるヒドロキシアミジンと４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリルを用い、実施例９５と類似する様式で、以下の３実施例を合成した。
実施例９６
１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｑ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ）．
実施例９７
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），０．９６（４Ｈ，ｍ）．
実施例９８
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ）．
実施例９９
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
Figure 2019527693
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）中の混合物に臭化シアノゲン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、次いで、室温でさらに４８時間撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。
工程２：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
Figure 2019527693
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌエタノール溶液／水（１：１）に溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。過剰な炭酸ナトリウムを加えることによって濾液を中和した。過剰な炭酸ナトリウムを濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留油状物にシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１６７（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１００
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
Figure 2019527693
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．１２８ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、予想生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．２８（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０１
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
３−チオカルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（０．６１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．１２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（２１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０２
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
３−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（０．７６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．８３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（７７５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（４１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０３
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
工程１：１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール
Figure 2019527693
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０２から）（４１１ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液を、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩（工程１から）（３５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．２３ｍＬ、２．０ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．
実施例１０４
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
３−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（１．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１．６３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（０．７６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（１５５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．８８（１Ｈ，ｔ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０５
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
工程１：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液を、２ｍＬの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０７４ｍＬ、２．０ｅｑ．）およびＮａＨＣＯ３（１７１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１０６
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
ヒドロキシベンジル−４−メチルスルホン（１．７ｅｑ．）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（２ｅｑ．）を一度に加えた。反応物を０℃で３０分間、室温でさらに３０分間撹拌した。４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）（０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０７
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン
Figure 2019527693
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１９２）（１．０７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３ｅｑ．）および鉄粉末（３ｅｑ．）をＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０：２０：１０）に懸濁させ、１００℃で５時間加熱した。熱い反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物をＤＭＦおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）を用いて精製し、予想生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０８
Ｎ−（２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド
Figure 2019527693
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１０７）（０．３２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（２ｅｑ．）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１ｅｑ．）を滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、予想生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（１Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０９
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェニルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（４ｅｑ．）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．５ｅｑ．）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌した後、４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミン（１．２ｅｑ．）を加えた。反応物を一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機濾液を高減圧下で濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）によって精製し、予想生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３７（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１０
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
［４−（４−トリフルオロメタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４）（１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温で３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２ｅｑ．）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、さらなる３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１ｅｑ．）を反応混合物に加えた。反応物を室温でさらに４時間撹拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、予想生成物であるスルホンとスルホキシドを両方とも得た。スルホン：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１１
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
前の実施例の反応混合物から、この化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）または４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）と、対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンとから、実施例１に記載したのと類似する様式で、実施例１１２〜１４５を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例１１２
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１３
４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０１（４Ｈ，ｍ），６．３１（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１４
４−｛４−［（４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１５
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）．
実施例１１６
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ホルムアミド
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．５０−６．９０（６Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１１７
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．
実施例１１８
４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１９
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１２０
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６），δ９．６８（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）．
実施例１２１
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２２
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２３
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ）．
実施例１２４
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例１２５
４−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０〜７．７２（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２６
４−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７〜７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１３〜７．１７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２７
４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ，），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，），７．２８（１Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）
実施例１２８
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２９
４−［４−（４−エトキシカルボニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３９（２Ｈ，ｔ）．
実施例１３０
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３１
４−［４−（４−カルボキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３２
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１３３
４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．８５（４Ｈ，ｂｒ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３４
４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３５
４−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４１（５Ｈ，ｍ），６．９２（４Ｈ，ｍ），５．１２（４Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３６
４−［４−（２−アセチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｄ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１３７
４−（４−フェノキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９３（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｄ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３８
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｄ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３９
４−｛４−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例１４０
４−［４−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｄ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
実施例１４１
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．０２（５Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１４２
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
実施例１４３
４−（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ）．
実施例１４４
３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｍ）．
実施例１４５
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），０．７６（３Ｈ，ｍ）．
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバモイルまたはイソシアネートとから、実施例２２に記載するのと類似した様式で、実施例１４６〜１５７を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解するだろう。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例１４６
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ９．００（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），５．３０（３Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１４７
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８８（６Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｍ）．
実施例１４８
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６４〜７．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．２６（２Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．８９〜４．９５（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．１３〜３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．８６〜２．９３（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６９〜１．７８（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例１４９
１−イソプロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例１５０
１−プロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９（４Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１５１
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１５２
１−ブチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１５３
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５４
１−メタンスルホニル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５５
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘプチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｒ），４．０９（２Ｈ，ｔ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３２（８Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１５６
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｄ），１．９４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５７
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．１３（９Ｈ，ｓ）．
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なヘテロ環とから、実施例４７に記載するのと類似の様式で、実施例１５８〜２０５を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例１５８
５−エチル−２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１５９
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６０
５−エチル−２−｛４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９９（４Ｈ，ｍ），６．３１（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６１
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｓ），４．７９２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６２
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−イソプロピル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．
実施例１６３
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．４２（４Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０４（９Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６４
５−エチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６５
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６），δ９．６８（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６６
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６），δ９．６８（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６７
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．４６（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．
実施例１６８
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．
実施例１６９
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１７０
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｑ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）．
実施例１７１
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７２
５−デシル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２１（１４Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｍ）．
実施例１７３
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７４
４−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７５
２−クロロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７６
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３（１Ｈ，ｂｒ），９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７７
５−クロロ−４，６−ジフルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７８
４−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７９
２−フルオロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８０
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）．
実施例１８１
４−イミダゾール−１−イル−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８２
５−エチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２（２Ｈ，ｓ），８．０２，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．８５（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１，（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１８３
５−メチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８４
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．８−４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）
実施例１８５
２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．６８（２Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），４．７４−４．７７（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８６
３−クロロ−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４７（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２８（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８７
２−テトラゾール−１−イル−５−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（２Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．５３（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８８
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．８１−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１８−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例１８９
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ，），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１９０
５−ブチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｍ）．
実施例１９１
４−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−モルホリン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｂｒ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１９２
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（１Ｈ，ｓ），９．１１（２Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９３
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９４
３’−クロロ−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ），１．９９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９５
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９６
３’，５’−ジクロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９７
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸エチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ）２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｍ）．
実施例１９８
５’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸メチルエステル
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９９
５−エチル−２−｛３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ），４．８９−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．１７−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ），０．８２−０．９２（３Ｈ）．
実施例２００
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ），７．５２−７．２５（４Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ），４．８４−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｍ），０．９０−０．７９（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０１
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ），７．５２−７．２５（４Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ），４．８２−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．７８（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０２
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ），７．５３−７．２７（４Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ），５．０２−４．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０１（２Ｈ，ｍ），０．９４−０．７８（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０３
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（２Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０４
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例２０５
Figure 2019527693
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ）．
実施例２０６
４−（４−｛［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３８）（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２ｅｑ．）を室温で一度に加えた。反応物を３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１０ｅｑ．）を加えた。３時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）によって残渣を精製し、予想生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（２Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例２０７
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミン
Figure 2019527693
実施例２０６と同様の様式で、｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（実施例１４１）を出発物質として利用し、実施例２０７を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例２０８
４−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2019527693
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）および２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−オールから、実施例１に記載したのと類似の様式で、実施例２０８を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例２０９
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
Figure 2019527693
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（中間体４）およびクロロギ酸アリルから、実施例２２に記載したのと類似の様式で、実施例２０９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２２（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）．
実施例２１０
２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
工程１：４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
Figure 2019527693
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９３）（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を１．５ｍＬの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、全ての溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
工程２：２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2019527693
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩から、実施例４７に記載するものと類似する様式で、この化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ）．
生物学的実施例１
短腸症候群のブタモデルを用い、式（Ｉ）の化合物を評価する（例えば、Ｓｕｒｇｅｒｙ、２０１１年８月；１５０（２）：２１７−２３を参照）。機能的な評価（例えば、体重の変化および／または栄養素の取り込み）、形態学的評価（例えば、組織構造）および分子的評価（例えば、ペプチジルバイオマーカーの測定）を行う。
生物学的実施例２
生物学的実施例１に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、短腸症候群を有するブタモデルにおいて評価する。
生物学的実施例３
生物学的実施例１に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、短腸症候群を有するブタモデルにおいて評価する。
生物学的実施例４
式（Ｉ）の化合物を、炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて評価する（例えば、Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ．、２０１２；１０５：２６３−３２０を参照）。組織学的分析を行う。
生物学的実施例５
生物学的実施例４に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するマウスモデルにおいて評価する。
生物学的実施例６
生物学的実施例４に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するマウスモデルにおいて評価する。
生物学的実施例７
式（Ｉ）の化合物を、短腸症候群を有するヒト志願者が関与する臨床試験で評価する。腸吸収の向上を評価する。
生物学的実施例８
生物学的実施例７に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、短腸症候群を有するヒト志願者において評価する。
生物学的実施例９
生物学的実施例７に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、短腸症候群を有するヒト志願者において評価する。
生物学的実施例１０
式（Ｉ）の化合物を、炎症性腸疾患を有するヒト志願者が関与する臨床試験で評価する。部分応答または完全応答を測定する。
生物学的実施例１１
生物学的実施例１０に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するヒト志願者において評価する。
生物学的実施例１２
生物学的実施例１０に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するヒト志願者において評価する。
本明細書で言及される全ての特許、特許出願、刊行物および発表は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に引用される任意の参考文献と、本明細書の教示との矛盾は、後者を優先して解決されるべきである。同様に、ある用語または句の当該技術分野で認識されている定義と、本明細書中に与えられるその用語または句の定義との矛盾は、後者を優先して解決されるべきである。
特定の実施形態が示され、記載されてきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるようなさらに広い観点での技術から逸脱することなく、当該技術分野の通常の技能に従って変更および改変がなされてもよいことが理解されるべきである。
本明細書に実例として記載される実施形態は、本明細書に明確に開示されていない任意の１つ以上の要素、１つ以上の制限事項が存在しない状態で適切に実施されてもよい。したがって、例えば、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、拡張的に、限定なく読まれるべきである。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、説明の観点で、限定するものではなく使用され、このような用語および表現の使用は、示され、記載される特徴またはその一部の均等物を除外することを意図しておらず、種々の改変が、請求される技術の範囲内で可能であると認識される。さらに、「〜から本質的になる」との句は、具体的に引用されている要素と、請求される技術の基本的かつ新規な特徴に重大な影響を与えないさらなる要素を含むと理解されるだろう。「〜からなる」との句は、明記されていない要素を除外する。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態の観点で限定されるべきでない。多くの改変および変更は、当業者には明らかであろうが、その精神および範囲を逸脱することなく行うことができる。本開示の範囲内の機能的に等価な方法および組成物は、本明細書に列挙されているものに加え、上の記載から当業者には明らかであろう。このような改変および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図している。本開示は、特許請求の範囲が権利を与えている均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の観点でのみ限定されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記述する目的のためだけのものであり、限定することを意図していないことも理解すべきである。
これに加えて、本開示の特徴または態様が、マーカッシュグループの観点で記述されている場合、当業者は、本開示が、マーカッシュグループの任意の個々の構成要素または構成要素の部分集合の観点でも記載されていることを認識するだろう。
当業者には理解されるだろうが、なんらかの目的および全ての目的のために、特に、書面による説明を与えるという観点で、本明細書に開示される全ての範囲は、任意の部分範囲および全ての可能な部分範囲、およびこれらの部分範囲の組み合わせも包含する。任意の列挙した範囲は、少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解した同じ範囲を十分に記載し、可能にするものであると簡単に認識することができる。非限定的な例として、本明細書に記載される各範囲は、下側３分の１、中央３分の１、上側３分の１などに容易に分解することができる。これも当業者には理解されるだろうが、「〜まで」、「少なくとも」、「〜より大きい」、「〜より小さい」などの全ての用語は、引用されている数字を含み、後で上述のような部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、ある範囲は、それぞれの個々の構成要素を含む。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に示される。

Claims (23)

  1. 治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
    Figure 2019527693
     （Ｉ）
    〔式中、
    Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
    Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
    Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
    下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
    下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
    各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
    各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
    アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
    またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
    前記化合物の分子量が１２００未満である、方法。
  2. 前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2019527693
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
  4. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、請求項４または請求項５に記載の方法。
  7. 前記炎症性胃腸疾患または前記栄養素および／または流体の吸収不良を伴う胃腸状態が、短腸症候群（ＳＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸軸捻および壊死性腸炎からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. メトホルミンを前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 治療を必要とする患者において、短腸症候群を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
    Figure 2019527693
     （Ｉ）
    〔式中、
    Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
    Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
    Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
    下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
    下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
    各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
    各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環の環を形成し；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
    アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
    またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
    前記化合物の分子量が１２００未満である、方法。
  10. 前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2019527693
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
  12. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
  15. メトホルミンを前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
    Figure 2019527693
     （Ｉ）
    〔式中、
    Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
    Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
    Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
    下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
    下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
    各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
    各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
    アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
    またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
    前記化合物の分子量が１２００未満である、方法。
  17. 前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2019527693
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。
  19. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
  22. メトホルミンを前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
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