CN109862896A - 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物 - Google Patents

用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物 Download PDF

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Abstract

提供氧亚甲基芳基GPR119激动剂，和可选的DPP IV抑制剂以及任选的二甲双胍用于治疗营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的应用。

Description

用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
技术领域
本公开涉及治疗患者营养物和/或流质吸收不良的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法。
发明内容
本文的一方面提供了治疗有此需要的患者的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法。在一个实施方案中，炎症性胃肠疾病或胃肠病症包括营养物和/或流质的吸收不良。在另一实施方案中，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中，
D选自O、S或NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S或CR3
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH或N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合形成4-、5-或6-元环，并且X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6炔基、-C(O)-或-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基或芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及所述芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或酯；并且
所述化合物的分子量小于1200。
在一些实施方案中，式I化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括同时或依次向患者施用DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、登那列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、R1438、NVP DPP728、PSN9301、P32/98、NN-7201、ALS2-0426、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、杜拓格利普汀、奥格列汀。在一些实施方案中，DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、奥格列汀、阿格列汀。在一些实施方案中，营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症选自短肠综合征(SBS)、炎症性肠病、克罗恩病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、肠扭转和坏死性小肠结肠炎。在一些实施方案中，该方法还包括同时或依次向患者施用二甲双胍。
本文另一方面提供了治疗患者短肠综合征的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中，
D选自O、S或NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S或CR3，
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH或N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，并且X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6炔基、-C(O)-或-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基或芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2或-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及所述的芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2或-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或酯；并且
所述化合物的分子量小于1200。
在一些实施方案中，式I化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括同时或依次向患者施用DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、登那列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、R1438、NVP DPP728、PSN9301、P32/98、NN-7201、ALS2-0426、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、杜拓格利普汀、奥格列汀。在一些实施方案中，DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、奥格列汀、阿格列汀。在一些实施方案中，该方法还包括同时或依次向患者施用二甲双胍。
另一方面，本文提供治疗患者炎症性肠病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中，
D选自O、S或NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S或CR3，
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH或N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基、5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，并且X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6炔基、-C(O)-或-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基或芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2或-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及所述芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2或-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或酯；并且
所述化合物的分子量小于1200。
在一些实施方案中，式I化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括同时或依次向患者施用DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中，DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、登那列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、R1438、NVP DPP728、PSN9301、P32/98、NN-7201、ALS2-0426、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、杜拓格利普汀、奥格列汀。在一些实施方案中，DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、奥格列汀、阿格列汀。在一些实施方案中，该方法还包括同时或依次向患者施用二甲双胍。在一些实施方案中，炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
下文中描述各实施方案。应注意，具体的实施方案并非旨在作为对本文所讨论的更广泛方面的详尽描述或作为其的限制。结合特定实施方案描述的一个方面不必限于该实施方案并且可以利用任何其他实施方案来实践。
除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下给定的含义：
如本文所使用的，“约”应由本领域普通技术人员理解并在使用其的上下文中有某种程度的变化。如果在使用该术语的上下文中，其的使用对本领域普通技术人员而言不清楚，则“约”将意指特定范围至多加减10％。
除非本文另有说明或者明显与上下文矛盾，否则在描述元素的上下文中(特别是在下列权利要求书的上下文中)使用术语“一”和“该/所述”以及类似指示词被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另有说明，否则本文数值范围的引用仅仅旨在用作单独指出落入该范围内的每一独立数值的简化方法，并且如同本文单独引用一样，每一独立数值并入本说明书中。除非本文另有说明或明显与上下文矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何适当的顺序执行。除非另有说明，否则本文提供的任何和全部实例或者示例性语言(例如，“例如”)的使用仅仅旨在更好地阐明实施方案并且不对本发明的范围施加任何限制。本说明书中没有语言应解释为表示任何未要求保护的要素是所必需的。
“烷基”是指具有1至10个碳原子，并且在一些实施方案中，具有1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。“Cu-v烷基”是指具有u至v个碳原子的烷基。举例来说，该术语包括线性和支化烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基(CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“取代的烷基”是指具有1至5个，并且在一些实施方案中，1至3个或1至2个选自如下取代基的烷基：烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、螺环烷基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“次烷基”或“亚烷基”是指具有1至10个碳原子，并且在一些实施方案中，具有1至6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。“(Cu-v)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基。次烷基和亚烷基包括支链和直链烃基。例如，“(C1-6)亚烷基”意指包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“取代的次烷基”或“取代的亚烷基”是指具有1至5个，并且在一些实施方案中，具有1至3个或1至2个选自如下取代基的次烷基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基，取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、氧代、硫酮、螺环烷基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“烯基”是指具有2至10个碳原子并且在一些实施方案中具有2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的线性或支化烃基。例如，(Cu-v)烯基是指具有u至v个碳原子的烯基，并且意指包括例如乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“取代的烯基”是指具有1至3个选自如下取代基，并且在一些实施方案中，具有1至2个选自如下取代基的烯基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基，取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义，并且限制任何羟基或硫醇基取代不与炔属碳原子相连。
“炔基”是指含有至少一个三键的线性一价烃基或支化一价烃基。术语“炔基”还意指包括具有一个三键和一个双键的那些烃基。例如，(C2至C6)炔基意指包括乙炔基、丙炔基等。
“取代的炔基”是指具有1至3个选自如下取代基，并且在一些实施方案中，具有1至2个选自如下取代基的炔基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义，并且限制任何羟基或硫醇基取代不与炔属碳原子相连。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。举例来说，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的肼基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰氨基”是指基团-NR20C(O)H、-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)取代的环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)取代的烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)取代的炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)取代的芳基、-NR20C(O)杂芳基、-NR20C(O)取代的杂芳基、-NR20C(O)杂环和-NR20C(O)取代的杂环，其中R20为氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指基团H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22独立地选自如下：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-取代的杂环基，并且其中R21和R22任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，条件是R21和R22二者均不为氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。当R21为氢且R22为烷基时，取代的氨基有时在本文中称为烷基氨基。当R21和R22为烷基时，取代的氨基有时在本文中称为二烷基氨基。当指的是单取代的氨基时，其意指R21或R22中的一者为氢而不是两者。当指的是二取代的氨基时，其意指R21和R22均不为氢。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文所定义。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR23R24，其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、和酰氨基，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR23R24，其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR20C(O)NR23R24，其中R20为氢或烷基并且R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR20C(S)NR23R24，其中R20为氢或烷基并且R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR23R24，其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR23R24，其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO2NR23R24，其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR20-SO2NR23R24，其中R20为氢或烷基并且R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“脒基”是指基团-C(＝NR25)NR23R24，其中R25、R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“芳基”是指具有6至14个碳原子且没有环杂原子且具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的芳族基团。对于包括具有没有环杂原子的芳族和非芳族环的稠环、桥环和螺环系统的多环系统，当连接点在芳族碳原子(例如5、6、7、8-四氢化萘-2-基为芳基，因为其连接点位于芳族苯基环的2-位)上时，术语“芳基”或“Ar”适用。
“取代的芳基”是指经1至8个，并且在一些实施方案中，1至5个、1至3个或1至2个选自如下的取代基取代的芳基：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“芳基烷基”或“芳基(C1至Cz)烷基”是指基团-RuRv，其中Ru为亚烷基(其具有8个或更少个主链碳原子)且Rv为如本文所定义的芳基。因此，“芳基烷基”是指例如苄基和苯乙基等的基团。类似地，“芳基烯基”意指基团-RuRv，其中Ru为亚烯基(具有一个或两个双键的亚烷基)且Rv为如本文所定义的芳基，例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括，举例来说，苯氧基和萘氧基。
“取代的芳氧基”是指基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。
“取代的芳硫基”是指基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。
“叠氮基”是指基团-N3。
“肼基”是指基团-NHNH2。
“取代的肼基”是指基团-NR26NR27R28，其中R26、R27和R28独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-取代的杂环，并且其中R27和R28任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，条件是R27和R28二者均不为氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等价于-C(＝O)-。
“羧基(carboxyl)”或“羧酸(carboxy)”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”或“羧酸酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR20-C(O)O-烷基、-NR20-C(O)O-取代的烷基、-NR20-C(O)O-烯基、-NR20-C(O)O-取代的烯基、-NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-取代的炔基、-NR20-C(O)O-芳基、-NR20-C(O)O-取代的芳基、-NR20-C(O)O-环烷基、-NR20-C(O)O-取代的环烷基、-NR20-C(O)O-杂芳基、-NR20-C(O)O-取代的杂芳基、-NR20-C(O)O-杂环、和-NR20-C(O)O-取代的杂环，其中R20为烷基或氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单环或多环(其包括稠环、桥环和螺环系统)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有没有环杂原子的芳族和非芳族环的多环系统，当连接点在非芳族碳原子((例如，5,6,7,8-四氢化萘-5-基))上时，术语“环烷基”适用。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的实例包括，例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、和环己烯基。“Cu-v环烷基”是指具有u至v个碳原子作为环成员的环烷基。“Cu-v环烯基”是指具有u至v个碳原子作为环成员的环烯基。
“环烯基”是指具有至少一个>C＝C<环不饱和位点的部分饱和的环烷基环。
“取代的环烷基”是指具有1至8个、或1至5个、或在一些实施方案中1至3个选自如下取代基的环烷基(如本文所定义)：氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。术语“取代的环烷基”包括取代的环烯基。
“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基如本文所定义。
“取代的环烷氧基”是指-O-(取代的环烷基)，其中取代的环烷基如本文所定义。
“环烷硫基”是指-S-环烷基，其中取代的环烷基如本文所定义。
“取代的环烷硫基”是指-S-(取代的环烷基)，其中取代的环烷基如本文所定义。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“取代的胍基”是指-NR29C(＝NR29)N(R29)2，其中各R29独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基并且连接到共同的胍基氮原子上的两个R29基团任选地与结合在其上的氮连接以形成杂环基或取代的杂环基，条件是至少一个R29不为氢，并且其中所述取代基如本文所定义。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指用1至5个或在一些实施方案中1至3个卤代基团取代烷基，例如，-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，并且还包括其中所有氢原子被氟原子代替的那些烷基例如全氟烷基。
“卤代烷氧基”是指用1至5个或在一些实施方案中1至3个卤素基团取代烷氧基，例如，-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2Cl、-OCF3等。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂烷基”意指具有一个、两个或三个取代基的如本文所定义的烷基，所述取代基独立地选自氰基、-ORw、-NRxRy和-S(O)nRz(其中n为0至2的整数)，应理解杂烷基的连接点是通过杂烷基的碳原子。Rw为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲酰氨基、或者单-或二-烷基氨基甲酰基。Rx为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Ry为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、甲酰胺基、单-或二-烷基氨基甲酰基或者烷基磺酰基。Rz为氢(假设n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或羟烷基。代表性实例包括，例如，2-羟乙基、2,3-二羟丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-氰基乙基、和2-甲基磺酰基-乙基。对于以上每一种，Rw、Rx、Ry和Rz可以进一步被氨基、氟、烷基氨基、二-烷基氨基、OH或烷氧基取代。此外，表示碳原子数的前缀(例如，C1至C10)是指除了氰基、-ORw、-NRxRy、或-S(O)nRz部分之外的杂烷基部分中的碳原子总数。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子且具有1至6个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团，并且包括5至18元环或环系统，其包括单环(例如咪唑基)或多环(例如，苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，其包括具有芳族和非芳族环的稠环、桥环和螺环系统，如果存在至少一个环杂原子并且连接点在芳环的原子(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)上，则术语“杂芳基”适用。在一些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、或苯并噻吩基。
“取代的杂芳基”是指经1至8个、或在一些实施方案中1至5个、或1至3个、或1至2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自针对取代的芳基所定义的取代基。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。
“取代的杂芳氧基”是指基团-O-(取代的杂芳基)，其中杂芳基如本文所定义。
“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。
“取代的杂芳硫基”是指基团-S-(取代的杂芳基)，其中杂芳基如本文所定义。
“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocyclo)”或“杂环烷基(heterocycloalkyl)”或“杂环基(heterocyclyl)”是指具有1至14个碳原子且具有1至6个选自氮、硫、或氧的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团并且包括单环和多环系统(其包括稠环、桥环和螺环系统)。对于具有芳族和/或非芳族环的多环系统，当存在至少一个环杂原子并且连接点在非芳环的原子(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基、和十氢喹啉-6-基)上时，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocyclo)”或“杂环烷基(heterocycloalkyl)”或“杂环基(heterocyclyl)”适用。在一些实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子任选被氧化以提供N氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。更具体地，杂环基包括，但不限于四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表示碳原子数的前缀(例如，C3至C10)是指除杂原子数之外的杂环基部分中的碳原子总数。
“取代的杂环”或“取代的杂环”或“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指如本文所定义的杂环基团，其被1至5个或在一些实施方案中1至3个针对取代的环烷基所限定的取代基取代。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基，其中杂环基如本文所定义。
“取代的杂环氧基”是指基团-O-(取代的杂环基)，其中杂环基如本文所定义。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基，其中杂环基如本文所定义。
“取代的杂环硫基”是指基团-S-(取代的杂环基)，其中杂环基如本文所定义。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)(也称为硫代吗啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)。
“氧化物”是指由一个或更多个杂原子的氧化产生的产物。实例包括N氧化物、亚砜和砜。
“螺环烷基”是指通过用具有2至9个碳原子的亚烷基取代共同碳原子上的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，由以下结构举例，其中连接在标有波浪线键的以下所示的亚甲基经螺环烷基取代：
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-取代的炔基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。取代的磺酰基包括例如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代的环烷基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代的杂芳基、-OSO2-杂环、-OSO2-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和取代的杂环-C(S)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“硫醇基”是指基团-SH。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。
“取代的烷硫基”是指基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，其等价于-C(＝S)-。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“硫氰酸酯”是指基团-SCN。
如本文所用的“化合物”和“化合物类”是指本文公开的通式所包含的化合物、那些通式的任何亚属、以及通式和子通式中化合物的任何形式，例如氧化物、酯、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。除非另有说明，该术语还包括一种或更多种化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。
“外消旋体”是指对映异构体的混合物。
化合物的“溶剂化物”或“溶剂化物类”是指如上限定的化合物的那些化合物，其与化学计量或非化学计量的溶剂结合。化合物的溶剂化物包括所有形式的化合物的溶剂化物，例如所公开的通式和子通式的氧化物、酯、前药或药学上可接受的盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒的、和/或对人类施用是可接受的。
“立体异构体”或“立体异构体类”是指一种或更多种立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果本文公开的化合物具有一个或更多个不对称中心或者具有不对称取代的双键，并且，因此可以作为单独的立体异构体或作为混合物生产，则其可以以立体异构形式存在。除非另有说明，本说明书旨在包括单独的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和立体异构体分离的方法是本领域公知的(参见Advanced Organic Chemistry，第4版J.March，John Wiley and Sons，New York，1992的第4章中的详述)。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺互变异构体、或含有与环-NH部分和环＝N部分二者连接的环原子的杂芳基基团的互变异构形式例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指实施方案的化合物的任何衍生物，当向患者施用时，其能够直接或间接地提供实施方案的化合物或其活性代谢物或残余物。本文公开的化合物的前药通过修饰化合物中存在的官能团来制备，通过这样的方式，修饰可以在体内裂解以释放母体化合物或活性代谢物。例如，前药包括其中化合物I中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解以分别再生成游离羟基、氨基或巯基的任何基团键合的化合物。特别有利的衍生物和前药是，当将这样的化合物向患者施用(例如，通过允许口服施用的化合物更容易被吸收到血液中)时提高实施方案的化合物的生物利用度或相对于母体物种能增强化合物向母体生物腔室(例如，脑或淋巴系统)的递送的衍生物和前药。前药包括本文公开的化合物的羟基官能团的酯、酰胺和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)形式。酯前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、和乙基丁二酸酯衍生物。T Higuchi和V Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series 14卷以及Edward B Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987中提供了前药的一般概述，两者都通过引用并入本文。
“药学上可接受的盐”是指源自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐并且仅举例来说，包括钠、钾、钙、镁、铵、和四烷基铵。当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的酸加成盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等)配位时，也可以形成盐。药学上可接受的盐适合于在患者中施用并具有期望的药理学特性。合适的盐还包括在P.Heinrich Stahl,Camilleg.Wermuth ed.,Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties,Selection,and Use；2002.中所述的那些。
除非另有说明，否则本文未明确限定的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分随后朝向连接点命名相邻官能团得出。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)(烷基)-O-C(O)-。
应理解，在以上定义的所有取代的基团中，通过定义具有对其自身的另外取代基的取代基(例如，取代的芳基具有取代的芳基作为取代基，所述取代基自身被取代的芳基取代，其进一步被取代的芳基取代等)而得到的聚合物不包括于本文中。在这样的情况下，这样的取代的最大数目为三。例如，具有两个其他的取代的芳基的取代的芳基的连续取代限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地，应理解，以上定义不旨在包括不可行的取代模式(例如，由5个氟基团取代的甲基)。这样的不可行的取代模式是本领域技术人员所熟知的。
如整个说明书中使用的术语“可选的”或“可选地”意指随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的实例和其中事件或情况不发生的实例。例如，“任选经烷基单-或二-取代的杂环基”意指烷基可以但不必存在，并且该描述包括其中杂环基经烷基单-或二取代的情况和其中杂环基未经烷基取代的情况。
接下来转向本文公开的组合物，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”意指可用于制备通常安全，具有可接受的毒性的药物组合物的载体或赋形剂。可接受的载体或赋形剂包括兽医用途以及人类药物用途可接受的载体或赋形剂。如本说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的载体或赋形剂”包括一种和多于一种这样的载体或赋形剂二者。
参考本文公开的方法，以下术语与所述含义一起使用：
疾病或病症的“治疗”包括：
(1)预防或降低发生疾病或病症的风险，即使得疾病或病症的临床症状不发生在可能暴露于或者易患疾病或病症但尚未经历或显示出疾病或症状的哺乳动物中，
(2)抑制疾病或病症，即阻止或降低疾病或病症，或者其临床症状的发展，或者
(3)缓解疾病或病症，即使得疾病或病症或者其临床症状消退，
或者其中两种或更多种的任何组合。
优选的实施方案为治疗由缓解疾病或病症组成的疾病或病症。
术语“诊断”是指确定特定疾病或病症的存在或不存在。此外，该术语是指确定特定疾病或病症的级别或严重性，以及监测疾病或病症以确定其对特定治疗方案的反应。
术语“治疗有效量”意指将引起研究者、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的组织、系统、动物或人体的生物学或医学反应的目标化合物的量。“治疗有效量”包括当向哺乳动物施用以治疗疾病或病症时，足以实现对疾病或病症的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病或病症及其严重性、以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“患者”是指哺乳动物，并且包括人和非人哺乳动物。患者的实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施方案中，术语“受试者”与“患者”可互换使用。
术语“哺乳动物”包括但不限于人、家畜(例如狗或猫)、农场动物(牛、马或猪)、和实验室动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗或猴子)。
术语“激动剂”是指与受体结合并在细胞中引发反应的化合物。激动剂模拟内源配体(例如激素)的作用，并产生类似于内源配体产生的生理反应。
术语“部分激动剂”是指与受体结合并在细胞中引发部分反应的化合物。部分激动剂仅产生内源配体的部分生理反应。
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是33-氨基酸肽，与来自小肠和大肠中的肠内分泌细胞的GLP-1共分泌。
GPR119是主要发现于肠内分泌K和L细胞以及胰岛上的G蛋白偶联受体。
本文一方面提供了治疗患者营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的GPR119激动剂。
本文另一方面提供了治疗患者营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的GPR119激动剂和治疗有效量的DPP IV抑制剂。
本文另一方面提供了治疗患者营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的GPR119激动剂、治疗有效量的DPPIV抑制剂和治疗有效量的二甲双胍。
营养物和/或流质吸收不良相关的示例性炎症性胃肠疾病或胃肠病症包括但不限于短肠综合征(SBS)、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠扭转和坏死性小肠结肠炎。在一些实施方案中，营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症为短肠综合征。在一些实施方案中，营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症为炎症性肠病。在一些实施方案中，营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症为克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症为克罗恩病。在一些实施方案中，营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症为肠扭转。在一些实施方案中，营养物和/或流质的吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症为坏死性小肠结肠炎。
在一些实施方案中，GPR119激动剂是以下式(I)化合物，
其中字母X、Y和Z各自独立地选自O、N、NR8、S或C(R3)并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；J、K、T和U各自独立地选自C、CH或N；下标p为0至4的整数；下标q为0至4的整数；
式(I)中，R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，并且X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6炔基、-C(O)-或-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
对于R2，R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环。
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
式(I)中R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环。
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
对于以上各个基团，各Ra和Rb独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基或芳基C1-4烷基；并且其中所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经选自1至3个如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；以及其中芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2或-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基。
本文提供的化合物还包括化合物的任何药学上可接受的盐以及其任何同位素标记的异构体。通常，可用于本文所述方法的化合物是上式的那些化合物，其中化合物的分子量小于1200，更优选小于约1000，还更优选小于约800且还更优选约200至约600。
在一些实施方案中，R1基团选自-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。在一些实施方案中，当R1为芳族取代基时，R1选自吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、哒嗪基、取代的哒嗪基、苯基、取代的苯基、咪唑基、三唑基、取代的三唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噁二唑基、取代的噁二唑基、四唑基、取代的四唑基。
在一些实施方案中，当R1为芳族取代基(例如芳基或杂芳基)时，R1经1至3个选自如下取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或–SO2NRaRb。
在一些实施方案中，R2独立地选自卤素、C1-5烷基或C1-5卤代烷基，并且下标q为0至2的整数。
在一些实施方案中，D为O。在式(I)化合物中，当D为O时，R1基团选自-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基。在一些实施方案中，当R1为芳族取代基时，R1选自吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、哒嗪基、取代的哒嗪基、苯基、取代的苯基、咪唑基、三唑基、取代的三唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噁二唑基、取代的噁二唑基、四唑基、取代的四唑基。
此外，在一些实施方案中，当D为O且R1为芳族取代基(例如芳基或杂芳基)时，R1经1至3个选自如下取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb、和–SO2NRaRb。
在一些实施方案中，J、K、T和U均为C或CH。在另一些实施方案中，R1基团选自-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基。在一些实施方案中，当R1为芳族取代基时，R1选自吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、哒嗪基、取代的哒嗪基、苯基、取代的苯基、咪唑基、三唑基、经取代的三唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噁二唑基、取代的噁二唑基、四唑基和取代的四唑基。在另一些实施方案中，当J、K、T和U均为C或CH且R1为芳族取代基(例如芳基或杂芳基)时，R1经1至3个选自如下取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或–SO2NRaRb。
在一些实施方案中，下标p为1至3的整数并且各R7独立地选自卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数。
在一些实施方案中，J、K、T和U均为C或CH。在另一些实施方案中，R1基团选自-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基。在一些实施方案中，当R1为芳族取代基时，R1选自吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、哒嗪基、取代的哒嗪基、苯基、取代的苯基、咪唑基、三唑基、取代的三唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噁二唑基、取代的噁二唑基、四唑基、取代的四唑基；并且下标p为1至3的整数以及各R7独立地选自卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数。任选地，R1经选自如下1至3个取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或–SO2NRaRb。
在一些实施方案中，J、K、T和U中的至少一个为N。在另一些实施方案中，D为O、S或NR8。
在一些实施方案中，J、K、T和U中的至少一个为N且D为O。
在一些实施方案中，当J、K、T和U中的至少一个为N且D为O时，R1基团选自-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。在一些实施方案中，当R1为芳族取代基时，R1选自吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、哒嗪基、取代的哒嗪基、苯基、取代的苯基、咪唑基、三唑基、取代的三唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噁二唑基、取代的噁二唑基、四唑基、取代的四唑基；并且下标p为1至3的整数以及各R7独立地选自卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且其中下标m为0至2的整数。任选地，R1经选自如下1至3个取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或–SO2NRaRb。
在一些实施方案中，当J、K、T和U中的至少一个为N且D为O，并且R1如上所述时，下标p为1至3的整数以及各R7独立地选自卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb、和-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数。
在一些实施方案中，J、T和U均为C或CH，且D为O、S或NR8。
在一些实施方案中，J、T和U均为C或CH，且D为O。
在一些实施方案中，当J、T和U均为C或CH，且D为O时，R7独立选自卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至5-元杂环基或5-至6-元杂芳基，并且下标m为0至2的整数。在一些实施方案中，R7独立地选自卤素、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-SORa、-SO2Ra或5元杂芳基。在另一些实施方案中，R7独立地选自氟、氯、甲基、乙基、-CF3、-SO2CH3、咪唑基、三唑基或四唑基，并且下标p为1至2的整数。
在一些实施方案中，当J、T和U均为C或CH，且D为O时，R7为独立选自卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至5-元杂环基或5-至6-元杂芳基，并且下标m为0至2的整数，以及R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基或C1-5卤代烷基，且下标q为0至2的整数。在一些实施方案中，R7独立地选自卤素、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-SORa、-SO2Ra或5-元杂芳基。在另一些实施方案中，R7独立地选自氟、氯、甲基、乙基、-CF3、-SO2、C1-3烷基、咪唑基、三唑基、四唑基，并且下标p为1至2的整数。
在一些实施方案中，当J、T和U均为C或CH，且D为O时，R7为如上所述的一者，并且R1选自-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1基团选自芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基。在另一些实施方案中，R1选自吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、哒嗪基、取代的哒嗪基、苯基、取代的苯基、咪唑基、三唑基、取代的三唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噁二唑基、取代的噁二唑基、四唑基和取代的四唑基。在又一些实施方案中，R1选自嘧啶基、取代的嘧啶基、噁二唑基、取代的噁二唑基、-X1-CO2Ra并且其中X1为键。
在一些实施方案中，J、T和U均为C或CH，且D为O，X为S，Y为C，Z为N；R1选自嘧啶基、取代的嘧啶基、吡啶基和取代的吡啶基，R7各自独立地选自氟或四唑基。
式(I)化合物在本文的实施例部分中示出。优选的式(I)化合物为实施例1至210的化合物。甚至更优选的式(I)化合物是实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物。
特别地，优选的式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐。
根据共同拥有和共同待审申请USSN 11/964,461和PCT/US2007/088978中所述的方法合成式(I)化合物。本领域技术人员可以以这些专利申请中所传授的方法轻易地合成式(I)化合物。
本文的另一方面提供了治疗患者营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
其中，
D选自O、S或NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S或CR3，
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH、N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1为选自如下的一者：H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb、或-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，以及X1选自键、C2-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)-、-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基或芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2或-NRnS(O)2N(Rn)2，其中各Rn独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及所述芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2或-NRmS(O)2N(Rm)2，其中各Rm独立地为氢或未取代的C1-6烷基；或其药学上可接受的盐或酯；并且所述化合物的分子量小于1200。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自实施例1至210的化合物。在另一些实施方案中，式(I)化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物。在又一些实施方案中，式(I)化合物为5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或其药学上可接受的盐。化合物的结构如下所示。
另一方面，本文提供治疗患者营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的DPP IV抑制剂和治疗有效量的式(I)化合物：
其中，
D选自O、S或NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S或CR3，
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH、N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb或-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，并且X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6炔基、-C(O)-或-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb或-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基或芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2或-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及所述芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2或-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；或其药学上可接受的盐或酯；并且所述化合物的分子量小于1200。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自实施例1至210的化合物。在另一些实施方案中，式(I)化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物。在又一些实施方案中，式(I)化合物为5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或其药学上可接受的盐。化合物的结构如下所示。
示例性DPP IV抑制剂包括但不限于，西他列汀(Merck)、维格列汀(Novartis)、BMS-477118(沙格列汀)(Bristol-Myers Squibb)、BI-1356(利格列汀)(BoehringerIngelheim)、R1438(氨基甲基吡啶)(Roche)、NVP DPP728(Novartis)、PSN9301(Prosidion)、P32/98(异亮氨酸硫代唑烷)(Probiodrug)、GSK823093C(登那列汀)(GlaxoSmithkline)、SYR-322(阿格列汀)(Takeda)、NN-7201(NovoNordisk)、ALS2-0426(Alantos)、LC15-0444(吉格列汀)(LG Life Sciences)、SK-0403(阿拉格列汀)(Kowa)、特力利汀(Mitsubishi Tanabe)、曲格列汀(Takeda)、杜拓格利普汀(Phenomix)和奥格列汀(Merck)。(参见，例如，Green BD,Flatt PR,Bailey CJ,Dipeptidyl peptidase IB(DPPIV)inhibitors:a newly emerging drug class for the treatment of Type IIdiabetes,Diabetes Vasc Dis Res 2006,3:159-165)在一些实施方案中，DPP IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、奥格列汀、阿格列汀。在另一些实施方案中，DPP IV抑制剂为西他列汀或维格列汀。
式(I)化合物和DPP IV抑制剂以单剂量或分开的剂量施用。每天一次或每天多次施用单剂量。当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以分开的剂量施用时，每天一次或每天多次施用剂量。
在一些实施方案中，当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以单剂量施用时，将式(I)化合物和DPP IV抑制剂作为药物配制成单个丸剂、单个片剂或单个胶囊。当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以分开的剂量施用时，将式(I)化合物作为药物配制成丸剂、片剂或胶囊，并将DPP IV抑制剂配制成单独的丸剂或胶囊。
当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以分开的剂量施用时，可以首先施用式(I)化合物，然后在施用式(I)化合物之后可以施用DPP IV抑制剂。或者，可以首先施用DPP IV抑制剂，然后在施用DPP IV抑制剂之后可以施用式(I)化合物。依次的第一次施用和第二次施用之间的时间可以由熟练的操作者改变。在一些实施方案中，第一次施用(式(I)化合物或DPPIV抑制剂)之后立即进行第二次施用(式(I)化合物或DPP IV抑制剂)。在一些实施方案中，在第一次施用之后，在如下时间内第二次施用：2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或60分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。但是其他实施方案在早上向患者提供施用式(I)化合物和/或DPP IV抑制剂，然后在晚上向先前治疗的患者施用式(I)化合物和/或DPP IV抑制剂。
在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的二甲双胍。二甲双胍的施用可以与GPR119激动剂(例如，式(I)化合物)或GPR119激动剂和DPP IV抑制剂组合的施用依次或同时进行。
式(I)化合物、DPP IV抑制剂和二甲双胍以单剂量或分开的剂量施用。每天一次或每天多次施用单剂量。当式(I)化合物、DPP IV抑制剂和二甲双胍以分开的剂量施用时，每天一次或每天多次施用剂量。
在一些实施方案中，当式(I)化合物、DPP IV抑制剂和二甲双胍以单剂量施用时，将式(I)化合物、DPP IV抑制剂和二甲双胍作为药物配制成单个丸剂、单个片剂片或单个胶囊。在一些实施方案中，当式(I)化合物、DPP IV抑制剂和二甲双胍以分开的剂量施用时，将式(I)化合物作为药物配制成丸剂、片剂或胶囊，将DPP IV抑制剂配制成单独的丸剂或胶囊，并将二甲双胍配制成单独的丸剂或胶囊。
依次的第一次施用式(I)化合物和第二次施用式(I)化合物之间的时间，以及施用DPP IV抑制剂和二甲双胍的时间可以由熟练的操作者改变。在一些实施方案中，第一次施用(式(I)化合物、DPP IV抑制剂、二甲双胍，或其任何组合)之后立即进行第二次施用(式(I)化合物、DPP IV抑制剂、二甲双胍，或其任何组合)。在另一实施方案中，在第一次施用之后，在如下时间内第二次施用：2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或60分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。但是其他实施方案在早上向患者提供施用式(I)化合物、DPP IV抑制剂、二甲双胍，或其任何组合，然后在晚上向先前治疗的患者施用式(I)化合物、DPP IV抑制剂、二甲双胍，或其任何组合。
另一方面，本文提供改善有此需要的患者的肠壁健康和完整性的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
另一方面，本文提供改善有此需要的患者的肠壁健康和完整性的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的DPP IV抑制剂。
另一方面，本文提供改善有此需要的患者的肠壁健康和完整性的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的DPP IV抑制剂以及治疗有效量的二甲双胍。
另一方面，本文提供维持有此需要的患者的肠壁健康和完整性的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
另一方面，本文提供维持有此需要的患者的肠壁健康和完整性的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的DPP IV抑制剂。
另一方面，本文提供维持有此需要的患者的肠壁健康和完整性的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的DPP IV抑制剂以及治疗有效量的二甲双胍。
在本文公开的另一方面，治疗有效量的式(I)化合物和任选地，治疗有效量的DPPIV抑制剂或治疗有效量的DPP IV抑制剂和二甲双胍可以用于制备一种或多种可用于治疗营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠道疾病的药物组合物。
本文公开的组合物可以包括式(I)化合物，和可选地，DPP IV抑制剂或DPP IV抑制剂和二甲双胍，其药学上可接受的盐，或其可水解的前体。通常，以治疗有效的量将化合物与合适载体或赋形剂混合。通过“治疗有效剂量”、“治疗有效量”或者可互换地，“药理学上可接受的剂量”或“药理学上可接受的量”，其意指存在足够量的本文公开的化合物和药学上可接受的载体来获得期望的结果，例如，缓解疾病或病症的症状或并发症。
用于本文公开的方法中的式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍可以掺入各种用于治疗性施用的制剂中。更具体地，式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合配制成药物组合物，并且可以配制成固态、半固态、液态或气态形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖衣丸、凝胶剂、浆剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。可以将式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍配制成包含式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍的单一组合物。或者，可以将式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍配制成单独的药物制剂并制成单个丸剂、片剂或胶囊剂，其物理分离为式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍。化合物的施用可以以各种方式实现，包括口服、口腔服、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、经皮和/或气管内施用。此外，化合物可以以局部而非系统方式，以长效或缓释制剂施用。此外，化合物可以在脂质体中施用。
DPP IV抑制剂市售可得。特别地，西他列汀是商品名为JANUVIATM的批准药物，维格列汀是商品名为GALVUSTM的批准药物，以及利格列汀是商品名为的批准药物。
可以将式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍与常见的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压制成片剂，或者配制成便于口服施用的酏剂或溶液剂，或者通过肌肉内或静脉内途径施用。化合物可以透皮施用，并可以配制成缓释剂型等。
用于本文公开的方法和组合物的合适制剂发现于Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Company(1985)Philadelphia,PA，第17版)，其通过引用并入本文。此外，对于药物递送方法的简要回顾，参见Langer,Science(1990)249:1527至1533，其通过引用并入本文。本文所述的药物组合物可以以本领域技术人员已知的方式制备，即通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程。以下方法和赋形剂仅是示例性的并不是限制性的。
对于注射，可以通过将式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍在水性或非水性溶剂(例如植物油或其他类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇酯)中溶解、悬浮或乳化而将其制成制剂；并且如果需要，可以使用常规加入剂，例如增溶剂、等渗制剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。优选地，本文公开的化合物可以在水溶液中配制，优选在生理相容的缓冲液(例如Hanks’溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液)中。对于经粘膜施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服施用，可以通过与本领域熟知的药学上可接受的载体组合而容易地将式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍配制。这些载体使得化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、乳剂、亲脂性和亲水性混悬剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等，用于待治疗患者的口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以通过如下来获得：将化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂之后处理颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂为，特别是填充剂，例如糖(其包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纤维素制剂(例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
糖衣丸核具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入式胶囊可以包含具有填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和任选稳定剂作为附加混合物的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该是以适合于这样的施用的剂量。
对于口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用，在使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)的情况下，以加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾存在形式或来自无推进剂的干粉吸入器方便地递送用于本文公开的方法和组合物中的化合物。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过递送计量的阀来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如明胶)，其包含化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可以将化合物配制成用于通过注射(例如通过快速浓注或连续输注)的肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量(例如在安瓿或多剂量容器中)形式存在，其具有加入的防腐剂。该组合物可以采取油性或水性载体中的诸如悬浮液、溶液或乳液这样的形式，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(例如芝麻油)、或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂以允许制备高浓度溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与合适的载体(例如无菌无热原水)相构建。
该化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂(例如其包含常规栓剂基质例如可可脂、碳蜡、聚乙二醇或其他甘油酯，所有这些都在体温下熔化，但在室温下固化)。
除了先前描述的制剂之外，化合物还可以配制成长效制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物(例如作为微溶盐)。
或者，可以使用其他用于疏水性药物化合物的递送系统。脂质体和乳液是用于疏水性药物的递送载体或工具的熟知实例。在目前优选的实施方案中，可以使用长期循环的，即隐形脂质体。这样的脂质体通常描述于Woodle等，美国专利号为No.5,013,556中。本文公开的化合物还可以通过控制释放装置和/或递送装置(例如美国专利号为3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中所述的那些)来施用。
尽管通常需要以更大的毒性为代价，还可以使用某些有机溶剂(例如二甲基亚砜(“DMSO”))。此外，可以使用缓释系统(例如包含治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质)递送化合物。已建立各种类型的缓释材料并且为本领域技术人员所熟知。根据其化学性质，缓释胶囊可以释放化合物达几小时至超过100天。
药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
适合用于本文公开的方法的药物组合物包括其中以治疗有效量包含活性成分的组合物。当然，施用的组合物的量将取决于所治疗的受试者，受试者的体重、疾病的严重程度、施用的方式和处方医师的判断。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。
对于本文公开的方法中使用的任何化合物，可以由细胞培养测定、动物模型或人受试者的微剂量最初估计治疗有效剂量。
此外，本文所述化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序确定，例如通过确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数并且可以表示为LD50和ED50之间的比率。优选具有高治疗指数的化合物。由这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的无毒的剂量范围。这样的化合物的剂量优选在包括毒性很小或没有毒性ED50的循环浓度的范围内。剂量可以该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所用的施用途径。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者的病症选择。(参见，例如，Fingl等，1975In:The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1)。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性化合物的量将根据所治疗的疾病或病症、哺乳动物物种和特定的施用方式而变化。然而，作为一般指导，本文公开的化合物的合适单位剂量可以，例如优选包含0.1mg至约1000mg活性化合物。优选的单位剂量为1mg至约500mg。更优选的单位剂量为1mg至约300mg。甚至更优选的单位剂量为1mg至约100mg。这样的单位剂量可以每天施用超过一次，例如每天2、3、4、5或6次，但优选每天1或2次，使得70kg成人的总剂量在如下范围内：每次施用每kg受试者体重0.001mg至约15mg。优选的剂量为每次施用每kg受试者体重0.01mg至约1.5mg，并且这样的治疗可以延长数周或数月，并且在某些情况下，数年。然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，其包括所使用特定化合物的活性；受治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄率；先前施用过的其他药物；以及如本领域的技术人员所熟知，正在接受治疗的特定疾病或病症的严重程度。
典型的剂量可以为每天服用一片1mg至约100mg的片剂或1mg至约300mg，一次或多次，或者每天服用一次一片定时释放胶囊或片剂并且包含较高比例含量的活性成分。定时释放效果可以通过在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊、或通过任何其他已知的控释方式获得。
在某些情况下，可能必须使用超出这些范围的剂量，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，应注意，临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调整或终止治疗。
式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍的施用可以同时、几分钟内、或间隔数小时施用。举例来说，式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍可以在早上一起施用，在当天的剩余时间不再施用。或者，在早上，施用式(I)化合物、任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍，在晚上或饭后，然后第二次施用式(I)化合物、DPP IV抑制剂或二甲双胍，或其任意组合。
如本领域技术人员显而易见的，可能需要每天一次或每天超过一次，或在餐前或餐后施用式(I)化合物和任选的DPP IV抑制剂和任选的二甲双胍的剂量。此外，应注意，临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调整或终止治疗。
此外，另一方面，本文提供具有以口服或可注射剂量中的一者的单位剂量的式(I)化合物、DPP IV抑制剂或二甲双胍或其任何组合的套装。除包含单位剂量的容器之外，还将提供信息性包装说明书，其描述了治疗营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠道疾病中的药物的用途和伴随的益处。优选的化合物和单位剂量为上文所述的那些。
对于以上提供的组合物、方法和套装，本领域技术人员将理解，用于各自的优选化合物为那些如上所述的优选化合物。用于组合物、方法和套装的更优选的化合物为以下非限制性实施例中提供的那些化合物。
具体实施方案
一般方法：涉及水分和/或氧气敏感材料的所有操作均在预干燥的玻璃器皿中在干燥氮气的气氛下进行。除非另有说明，材料从市售来源获得并且无需进一步纯化即可使用。
根据Still,Kahn和Mitra(J.Org.Chem.(1978)43,2923)的方案，在E.Merck硅胶60(240目至400目)上执行快速色谱法。使用购自E.Merck的预涂板(硅胶60 PF254，0.25mm)执行薄层色谱法并用紫外光和适当的染色试剂观察斑点。
在Varian Inova-400共振谱仪上记录核磁共振(“NMR”)谱。使用TMS或残余溶剂信号(CHCl3＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作为内标，以四甲基硅烷(“TMS”)的低磁场百万分率(δ)给出1H NMR化学位移。1H NMR信息按以下格式制表：质子数、峰裂数(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)、赫兹中的偶合常数(J)、以及在选定情况下，位置分配。前缀app偶尔应用于真正的信号多样性未解决的情况，以及br表示所讨论的信号被扩大。
中间体1的制备：4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.9g，20mmol)的丙酮(80mL)溶液中加入1,3-二氯丙酮(3.3g，26mmol)、MgSO4(3.6g，30mmol)和MgCO3(1.68g，20mmol)。将混合物在回流下加热过夜、冷却并通过硅藻土过滤。真空除去溶剂并将残余物用EtOAc(150mL)再溶解。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.20(1H，s)，4.67(2H，s)，4.20(2H，br)，3.16(1H，m)，2.87(2H，m)，2.09(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
中间体2的制备：2-[4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-乙基-嘧啶
以与以上中间体1类似的方式制备中间体2。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(2H，d)，7.62(1H，s)，4.79(2H，s)，4.61(2H，m)，3.41(1H，m)，3.24(2H，m)，2.52(2H，q)，2.15(2H，m)，1.66(2H，m)，1.17(3H，m)。
中间体3的制备：4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
将4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(615mg，1.36mmol)的甲醇(10mL)溶液用10mL在二噁烷中的4N HCl处理。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟。然后真空除去所有溶剂以得到作为HCl盐的所期望的产物。
中间体4的制备：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体4。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.82(2H，m)，7.63(1H，s)，7.28(2H，m)，5.19(2H，s)，3.01(3H，m)，2.54(3H，m)，1.92(2H，m)，1.54(2H，m)。
中间体5的制备：4-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体5。
中间体6的制备：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体6。
中间体7的制备：4-[4-(3-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体7。
中间体8的制备：4-[4-(2,6-二氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体8。
中间体9的制备：4-[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体9。
中间体10的制备：(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲基)-(4-四唑-1-基-苯基)-胺
以与以上中间体3类似的方式制备中间体10。
中间体11的制备：4-[4-(2-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体11。
中间体12的制备：4-[4-(2-异丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体12。
中间体13的制备：4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体13。
中间体14的制备：4-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-羟甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.84mmol)(通过还原根据美国专利公开号No.2006/0135501 A1合成的4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2)-哌啶-1-羧酸叔丁酯而获得)、TsCl(812mg，4.26mmol)和三乙胺(1mL，752mg，7.44mmol)的混合物在二氯甲烷(20mL)中室温下搅拌5小时。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.53(s，1H)，4.40(s，2H)，4.06(m，2H)，2.89(m，3H)，1.98(m，2H)，1.74(m，2H)，1.41(s，9H)。
中间体15的制备：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体15。
中间体16的制备：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体16。
中间体17的制备：5-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲氧基)-2-四唑-1-基-吡啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体17。
中间体18的制备：(6-氟-吡啶-3-基)-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲基)-胺
以与以上中间体3类似的方式制备中间体18。
中间体19的制备：4-[4-(2,6-二氟-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体19。
中间体20的制备：4-[4-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉
以与以上中间体3类似的方式制备中间体20。
中间体21的制备：4-[4-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉
以与以上中间体3类似的方式制备中间体21。
中间体22的制备：4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与以上中间体1类似的方式制备中间体22。
中间体23的制备：3-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体23。
中间体24的制备：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体24。
中间体25的制备：4-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以与以上中间体3类似的方式制备中间体25。
实施例1
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1，463mg，1.46mmol)、4-甲磺酰基-苯酚(252mg，1.46mmol)和K2CO3(404mg，2.92mmol)的混合物在丙酮(25mL)中在回流下加热过夜。冷却之后，通过硅藻土衬垫过滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物在硅胶(EtOAc-己烷，1:1)上纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.21(2H，br)，3.17(1H，m)，3.04(3H，s)，2.88(2H，m)，2.11(2H，m)，1.73(2H，m)，1.47(9H，s)。
以与实施例1中所述的类似方式由4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)、2-[4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-乙基-嘧啶(中间体2)、4-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体14)或与相应的苯酚、苯硫酚、胺或苯胺合成实施例2至19中的化合物。有机合成领域的技术人员将理解诸如溶剂(例如DMF，CH3CN)；温度，碱(例如，NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度的条件可以通过常规实验选择以优化产率。此外，可以使用有机合成领域中熟知的替代的偶联方法。
实施例2
4-[4-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(1H，s)，7.63(2H，m)，7.54(2H，d，J＝9.2Hz)，7.15(2H，d，J＝9.2Hz)，7.05(1H，s)，5.15(2H，s)，3.98(2H，m)，3.21(1H，m)，2.87(2H，m)，2.01(2H，m)，1.52(2H，m)，1.39(9H，s)。
实施例3
4-[4-(4-乙酰氨基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.77(1H，s)，7.57(1H，s)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，5.04(2H，s)，3.98(2H，m)，3.18(1H，m)，2.82(2H，m)，2.02(2H，m)，1.99(3H，s)，1.51(2H，m)，1.39(9H，s)。
实施例4
4-[4-(4-甲氧基-苯磺酰氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，4.50(2H，s)，4.10(2H，m)，3.85(3H，s)，2.99(1H，m)，2.82(2H，m)，1.89至1.92(2H，m)，1.53至1.57(2H，m)，1.46(9H，s)。
实施例5
4-[4-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.47(1H，s)，8.08(1H，s)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，7.24(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，5.21(2H，s)，4.2(2H，m)，3.18(1H，m)，2.88(2H，m)，2.11(2H，m)，1.74(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例6
4-{4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.50(2H，d)，7.20(1H，s)，6.98(2H，d)，5.17(2H，s)，4.20(2H，br)，3.81(2H，m)，3.18(1H，m)，2.88(2H，m)，2.59(2H，m)，2.16(4H，m)，1.73(2H，m)，1.46(9H，s)。
实施例7
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.61(2H，d)，7.25(1H，s)，7.19(2H，d)，5.21(2H，s)，4.20(2H，br)，3.20(1H，m)，2.90(2H，m)，2.16(2H，m)，1.77(2H，m)，1.49(9H，s)。
实施例8
4-[4-(4-甲磺酰基-苯硫基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.7(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，s)，4.24(2H，s)，4.3(2H，m)，3.05(1H，m)，2.95(3H，s)，2.78(2H，m)，1.99(2H，m)，1.62(2H，m)，1.38(9H，s)。
实施例9
4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基-苯磺酰胺}
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.24(2H，s)，7.73(2H，d)，7.64(1H，s)，7.20(4H，m)，5.18(2H，s)，4.67(2H，m)，3.38(1H，m)，3.01(2H，m)，2.47(2H，m)，2.08(2H，m)，1.62(2H，m)，1.53(3H，m)。
实施例10
2-{4-[4-(2,6-二氯-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(2H，s)，7.99(2H，s)，7.68(1H，s)，5.20(2H，s)，4.64(2H，m)，3.31(3H，s)，3.30(1H，m)，3.0(2H，m)，2.40(2H，m)，1.98(2H，m)，1.54(2H，m)，1.15(3H，m)。
实施例11
5-乙基-2-{4-[4-(3-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ9.05(1H，s)，8.19(2H，s)，7.55-7.10(5H，m)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例12
5-乙基-2-(4-{4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基]-噻唑-2-基-哌啶-1-基)-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24(2H，s)，4.84(2H，m)，3.31(1H，m)，3.05(2H，m)，2.58(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.8Hz)，2.22(2H，m)，1.82(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.8Hz)。
实施例13
5-乙基-2-{4-[4-(3-甲基-4-甲硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(2H，s)，7.56(1H，s)，7.16(1H，m)，6.90(1H，m)，6.86(1H，m)，5.06(2H，s)，4.67(2H，m)，3.55(4H，m)，3.01(2H，m)，2.48(3H，s)，2.40(2H，m)，2.09(2H，m)，1.57(2H，m)，1.09(3H，m)。
实施例14
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(2H，s)，7.91(1H，m)，7.20(1H，s)，6.85(2H，m)，5.14(2H，s)，4.76(2H，m)，3.23(1H，m)，2.98(3H，s)，2.60(3H，s)，2.42(2H，m)，2.15(2H，m)，1.97(2H，m)，1.76(2H，m)，1.13(3H，m)。
实施例15
6-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯并[1,3]氧杂硫羟-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(2H，s)，7.64(1H，m)，7.62(1H，s)，7.30(1H，m)，7.03(1H，m)，5.14(2H，s)，4.64(2H，m)，3.31(1H，m)，3.02(2H，m)，2.40(2H，q)，2.09(2H，m)，1.58(2H，m)，1.12(3H，t)。
实施例16
5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟甲硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(2H，s)，7.63(3H，m)，7.18(2H，m)，5.17(2H，s)，4.67(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.40(2H，q)，2.08(2H，m)，1.59(2H，m)，1.13(3H，t)。
实施例17
4-[4-(3-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.04(1H，s)，7.79(1H，m)，7.29(1H，s)，7.01(2H，m)，5.24(2H，s)，4.22(2H，m)，3.19(1H，m)，2.89(2H，m)，2.11(2H，m)，1.74(2H，m)，1.48(9H，s)。
实施例18
4-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(1H，m)，7.72(1H，m)，7.70(1H，s)，7.57(1H，m)，5.31(2H，s)，3.99(2H，m)，3.21(3H，s)，3.20(1H，m)，2.85(2H，m)，2.02(2H，m)，1.52(2H，m)，1.39(9H，s)。
实施例19
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(s，1H)，7.53(m，1H)，7.44(m，1H)，7.31(s，1H)，7.27(m，1H)，5.31(s，2H)，4.21(m，2H)，3.16(m，1H)，2.89(m，2H)，2.11(m，2H)，1.74(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例20
5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟甲亚磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
在室温下向5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(实施例16)的DCM溶液中加入3-氯-苯羰基过氧酸(2当量)。反应搅拌1.5小时并将另外部分的3-氯-苯羰基过氧酸(1当量)加入到反应混合物中。在室温下搅拌反应另外4小时。用碳酸氢钠洗涤有机溶液；分离有机层，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化粗产物以得到所期望的产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.40(2H，s)，7.58(2H，d)，7.22(1H，s)，7.02(2H，d，)，5.17(2H，s)，3.74(2H，m)，3.16(1H，m)，2.96(2H，m)，2.57(2H，m)，2.22(4H，m)，1.24(3H，m)。
实施例21
4-[4-(4-甲磺酰基-苯磺酰基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向4-[4-(4-甲磺酰基-苯硫基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例8，0.1g，0.21mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入mCPBA(0.11g，0.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，并用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并在真空除去溶剂。通过在快速硅胶色谱纯化残余物以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29(1H，s)，4.57(2H，s)，4.10(2H，m)，3.07(3H，s)，2.92(1H，m)，2.75(2H，m)，1.85(2H，m)，1.46(2H，m)，1.44(9H，s)。
实施例22
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸异丙酯
向4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶的HCl盐(中间体3，43mg，～0.12mmol)中加入3mLTHF，随后加入氯甲酸异丙酯(在甲苯中的1.0M溶液，0.15mL，0.15mmol)和Et3N(0.05mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。在真空浓缩有机层之后，通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷(40％至70％)纯化残余物以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.22(2H，s)，4.92(1H，m)，4.24(2H，m)，3.17(1H，m)，3.03(3H，s)，2.90(2H，m)，2.10(2H，m)，1.72(2H，m)，1.23(6H，d，J＝6.4Hz)。
以类似于实施例22所述的方式由中间体3至13或中间体15至25之一与相应的磺酰氯、烷基氯、烷基溴、氯甲酸酯、酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯合成实施例23至46中的化合物。有机合成领域的技术人员将理解诸如溶剂(例如，DMF、CH3CN)；温度，碱(例如，NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度的条件可以通过常规实验选择以优化产率。此外，可以使用有机合成领域中熟知的替代的偶联方法。
实施例23
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝9.2Hz)，7.31～7.37(5H，m)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，5.14(2H，s)，4.29(2H，m)，3.16～3.22(1H，m)，3.03(3H，s)，2.96(2H，m)，2.12(2H，m)，1.70～1.80(2H，m)。
实施例24
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸异丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.22(2H，s)，4.25(2H，m)，3.87(2H，d，J＝6.6Hz)，3.17(1H，m)，3.03(3H，s)，2.94(2H，m)，2.12(2H，m)，1.94(1H，m)，1.75(2H，m)，0.93(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例25
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸金刚烷-1-基-酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.21(2H，m)，3.12～3.20(1H，m)，3.03(3H，s)，2.87(2H，m)，2.05～2.17(11H，m)，1.62～1.79(8H，m)。
实施例26
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸甲酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.22(2H，s)，4.24(2H，m)，3.71(3H，s)，3.14～3.17(1H，m)，3.03(3H，s)，2.94(2H，m)，2.12(2H，m)，1.70～1.80(2H，m)。
实施例27
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸4-氟-苯基酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01～7.09(5H，m)，5.24(2H，s)，4.37(2H，m)，3.23～3.27(1H，m)，3.19(2H，m)，3.04(3H，s)，2.20(2H，m)，1.88(2H，m)。
实施例28
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸4-甲氧基-苯基酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，6.87(2H，d，J＝8.2Hz)，5.24(2H，s)，4.38(2H，m)，3.79(3H，s)，3.15～3.28(3H，m)，3.03(3H，s).2.19(2H，m)，1.87(2H，m)。
实施例29
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸萘-1-基-酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(4H，m)，7.72(1H，m)，7.49(3H，m)，7.29(2H，m)，7.14(2H，m)，5.26(2H，s)，4.64(1H，m)，4.41(1H，m)，3.34(2H，m)，3.12(1H，m)，3.04(3H，s)，2.27(2H，m)，2.00(2H，m)。
实施例30
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸异丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.60(2H，d)，7.24(1H，s)，7.14(2H，d，)，5.20(2H，s)，4.24(2H，br)，3.85(2H，d，)，3.18(1H，m)，2.92(2H，m)，2.11(2H，m)，1.91(1H，m)，1.75(2H，m)，0.91(6H，d，)。
实施例31
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸戊酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.62(2H，d，J＝9.2Hz)，7.28(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，5.24(2H，s)，4.27(2H，br)，4.09(2H，m)，3.21(1H，m)，2.94(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)，1.65(2H，m)，1.35(4H，m)，0.91(3H，m)。
实施例32
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸2-氟乙基酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24(2H，s)，4.70-4.30(6H，m)，3.22(1H，m)，2.99(2H，m)，2.15(2H，m)，1.78(2H，m)。
实施例33
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.01(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.26(2H，m)，4.10(2H，t)，3.21(1H，m)，2.95(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)，1.63(2H，m)，1.40(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例34
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸2,2-二甲基丙酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.00(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，5.14(2H，s)，4.17(2H，br)，3.69(2H，s)，3.13(1H，m)，2.88(2H，m)，2.06(2H，m)，1.73(2H，m)，0.86(9H，s)。
实施例35
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸己酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.06(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.27(2H，br)，4.09(2H，t)，3.21(1H，m)，2.95(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)，1.64(2H，m)，1.33(6H，m)，0.89(3H，m)。
实施例36
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸2-乙基-己酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，5.17(2H，s)，4.19(2H，br)，3.95(2H，m)，3.15(1H，m)，2.89(2H，m)，2.07(2H，m)，1.69(2H，m)，1.52(1H，m)，1.35-1.20(8H，m)，0.90-0.80(6H，m)。
实施例37
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸2-苄氧基-乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，5.17(2H，s)，4.52(2H，s)，4.25-4.20(4H，m)，3.65(2H，m)，3.15(1H，m)，2.91(2H，m)，2.08(2H，m)，1.73(2H，m)。
实施例38
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸2-异丙基-5-甲基-环己酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.58(2H，m)，7.23(1H，s)，7.11(2H，m)，5.18(2H，s)，4.21(2H，br)，3.13(1H，m)，2.88(2H，m)，2.05-0.70(23H，m)。
实施例39
金刚烷-1-基-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.61(2H，m)，3.24～3.30(1H，m)，3.03(3H，s)，2.93～3.00(2H，m)，2.16(2H，m)，2.02～2.04(9H，m)，1.70～1.80(8H，m)。
实施例40
{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮
1H NMR(CDCl3)：δ8.69(2H，m)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，m)，7.38(1H，m)，7.27(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，5.24(2H，s)，4.79(2H，br)，3.86(2H，br)，3.31(1H，m)，3.04(3H，s)，2.20(2H，m)，1.84(2H，m)。
实施例41
3,3-二甲基-1-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，4.52(1H，m)，4.10(1H，m)，3.26(1H，m)，3.19(1H，m)，2.70(1H，m)，2.25(2H，m)，2.15(2H，m)，1.50(2H，m)，0.96(9H，s)。
实施例42
氧代-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.32(1H，m)，3.80(3H，s)，3.60(1H，m)，3.32(1H，m)，2.94(2H，m)，2.13(2H，m)，1.57(2H，m)。
实施例43
3-氧代-3-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.94(1H，s)，7.61(2H，m)，7.26(1H，s)，7.15(2H，m)，5.20(2H，s)，4.65(1H，m)，4.17(2H，q)，3.87(1H，m)，3.48(2H，s)，3.26(2H，m)，2.81(1H，m)，2.18(2H，m)，1.78(2H，m)，1.27(3H，t)。
实施例44
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.64(1H，s)，7.29(2H，d)，5.20(2H，s)，3.29(2H，m)，3.18(5H，m)，2.95(2H，d)，2.61(3H，s)，2.38(2H，m)，2.03(4H，m)，1.65(2H，m)。
实施例45
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸二乙胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，5.20(2H，s)，3.55(2H，m)，3.20(1H，m)，3.14(4H，q)，2.81(2H，m)，2.02(2H，m)，1.64(2H，m)，1.02(6H，t，J＝6.8Hz)。
实施例46
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，6.47(1H，m)，5.20(2H，s)，4.01(2H，d)，3.17(1H，m)，3.04(2H，m)，2.78(2H，m)，1.97(2H，m)，1.52(2H，m)，0.99(3H，t，J＝6.8Hz)。
实施例47
2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
将4-[4-(4-甲基磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(100mg，0.24mmol)、2-氯嘧啶(30mg，1.1当量)和二异丙基乙胺(122mg，4当量)在i-PrOH(5mL)的混合物在90℃下加热1.5小时。真空除去溶剂。将残余物在硅胶(在己烷中的60％EtOAc)上纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.32(2H，d，J＝4.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.49(1H，t，J＝4.8Hz)，5.24(2H，s)，4.89(2H，m)，3.32(1H，m)，3.06(2H，m)，3.04(3H，s)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)。
以类似于实施例47所述的方式由中间体3至13或中间体15至25之一与相应的经取代的2-氯嘧啶、2-碘嘧啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-甲磺酰基-嘧啶、2-氯吡嗪、2-氯哒嗪或其他合适的杂环合成实施例48至77中的化合物。有机合成领域的技术人员将理解诸如溶剂(例如，DMF、CH3CN)；温度，碱(例如，NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度的条件可以通过常规实验选择以优化产率。此外，可以使用有机合成领域中熟知的替代的偶联方法。
实施例48
2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-4-甲氧基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.98(1H，d，J＝6.0Hz)，5.24(2H，s)，4.88(2H，m)，3.90(3H，s)，3.31(1H，m)，3.04(5H，m)，2.20(2H，m)，1.81(2H，m)。
实施例49
2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24(2H，s)，4.92(2H，m)，3.34(1H，m)，3.11(2H，m)，3.04(3H，s)，2.24(2H，m)，1.84(2H，m)。
实施例50
2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-4,6-二甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.27(1H，s)，5.24(2H，s)，4.96(2H，m)，3.28(1H，m)，3.04(3H，s)，2.99(2H，m)，2.29(6H，s)，2.19(2H，m)，1.80(2H，m)。
实施例51
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.84(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.2Hz)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例52
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.24(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，4.67(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.43(2H，q，J＝7.2Hz)，2.07(2H，m)，1.59(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例53
5-氟-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，s)，8.43(2H，s)，8.41(1H，d，J＝3.2Hz)，7.98(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2，3.2Hz)，7.71(1H，s)，5.30(2H，s)，4.58(2H，m)，3.31(1H，m)，3.01(2H，m)，2.10(2H，m)，1.59(2H，m)。
实施例54
5-溴-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.29(2H，s)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，5.23(2H，s)，4.81(2H，m)，3.31(1H，m)，3.06(2H，m)，2.21(2H，m)，1.79(2H，m)。
实施例55
5-氟-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.20(2H，s)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，5.23(2H，s)，4.78(2H，m)，3.31(1H，m)，3.06(2H，m)，2.21(2H，m)，1.83(2H，m)。
实施例56
4,5-二氯-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.10(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.62(2H，m)，3.34(1H，m)，3.18(2H，m)，2.25(2H，m)，1.98(2H，m)。
实施例57
4-氯-5-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.08(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.80(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.19(2H，m)，2.16(3H，s)，1.81(2H，m)。
实施例58
2-氯-5-甲基-4-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.96(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.17(2H，m)，3.31(1H，m)，3.10(2H，m)，2.26(2H，m)，2.21(3H，s)，1.95(2H，m)。
实施例59
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.71(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.76(2H，m)，3.37(1H，m)，3.13(2H，m)，2.12(2H，m)，1.66(2H，m)。
实施例60
5-氯-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.23(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.82(2H，m)，3.32(1H，m)，3.07(2H，m)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)。
实施例61
5-庚基-2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)，1.52(2H，m)，1.28(8H，m)，0.89(3H，t)。
实施例62
2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-戊基嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.83(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.42(2H，t，J＝7.6Hz)，2.21(2H，m)，1.81(2H，m)，1.56(2H，m)，1.32(4H，m)，0.90(3H，t)。
实施例63
5-庚基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.16(2H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.82(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，2.42(2H，t)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.53(2H，m)，1.28(8H，m)，0.87(3H，t)。
实施例64
5-戊基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.16(2H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.83(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.42(2H，t)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.54(2H，m)，1.30(4H，m)，0.89(3H，t)。
实施例65
5-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.17(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.82(2H，d)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.22(2H，m)，2.13(3H，s)，1.81(2H，m)。
实施例66
5-(4-甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.52(s，2H)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，5.24(2H，s)，4.92(2H，m)，3.85(3H，s)，3.34(1H，m)，3.12(2H，m)，2.25(2H，m)，1.85(2H，m)。
实施例67
5-丙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.9(1H，s)，8.17(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.31(1H，m)，3.04(2H，m)，2.4(2H，t，J＝7.6Hz)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)，1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例68
5-甲氧基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.11(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.74(2H，m)，3.81(3H，s)，3.31(1H，m)，3.03(2H，m)，2.22(2H，m)，1.82(2H，m)。
实施例69
5’-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.03(1H，m)，7.61(2H，m)，7.33(1H，m)，7.26(1H，s)，7.18(2H，m)，6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.33(2H，m)，3.25(1H，m)，2.97(2H，m)，2.22(2H，m)，2.21(3H，s)，1.89(2H，m)。
实施例70
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5’,6”-双-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’；6’,2”]三联吡啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.81(1H，m)，8.39(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.66(1H，s)，7.59(2H，m)，7.25(2H，m)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，6.8(1H，d，J＝9Hz)，5.19(2H，s)，4.48(2H，d)，3.37(1H，m)，3.10(2H，m)，2.11(2H，m)，1.65(2H，m)。
实施例71
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.40(1H，m)，7.81-7.75(3H，m)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.48(2H，d)，3.37(1H，m)，3.1(2H，m)，2.12(2H，m)，1.65(2H，m)。
实施例72
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶基-5’-甲醛
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，9.72(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2，2Hz)，7.8(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.2(2H，s)，4.58(2H，d)，3.41(1H，m)，3.17(2H，m)，2.13(2H，m)，1.65(2H，m)。
实施例73
1-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，m)，7.26(1H，s)，7.11(2H，m)，5.23(2H，s)，4.76-4.68(1H，m)，4.26-4.18(1H，m)，3.4～3.3(2H，m)，3.2～3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.32-2.2(2H，m)，2.00-1.86(2H，m)，1.36(6H，d，J＝7.2Hz)。
实施例74
2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-苯并噁唑
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01至7.19(6H，m)，5.24(2H，s)，4.42(2H，m)，3.30(3H，m)，3.03(3H，s)，2.27(2H，m)，1.95(2H，m)。
实施例75
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.4(1H，s)，7.87(2H，d)，7.63(1H，m)，7.26(1H，s)，7.12(2H，d)，6.69(1H，d)，5.23(2H，s)，4.55-4.50(2H，m)，3.38-3.28(1H，m)，3.20-3.10(2H，m)，3.04(3H，s)，2.30-2.20(2H，m)，1.90-1.80(2H，m)。
实施例76
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.65～7.70(2H，m)，7.21～7.26(2H，m)，5.30(2H，s)，4.81～4.84(2H，m)，3.25～3.28(1H，m)，3.03(3H，s)，3.00～3.07(2H，m)，2.44(2H，q)，2.21(2H，m)，1.77～1.81(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例77
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，8.19(2H，s)，7.55至7.25(4H，m)，5.31(2H，s)，4.82(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.47(2H，q)，2.23(2H，m)，1.81(2H，m)，1.20(3H，t)。
实施例78
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-氰基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.52g，20mmol)的THF(50mL)溶液中加入LHMDS的THF溶液(24mL，24mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，加入MeI(5.7g)。将反应混合物在0℃下保持2小时，然后在EtOAc和H2O之间分离。真空浓缩之后，将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化以得到所期望的产物。
步骤2：4-氨基甲酰基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-氰基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.24g，10mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入DMSO(1mL)、1N NaOH水溶液(12mL，12mmol)和H2O2(4mL)。将混合物在50℃下加热3小时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc和H2O之间分离。依次用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物。
步骤3：4-甲基-4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-氨基甲酰基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，8.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入Lawesson’s试剂(3.5g，8.7mmol)。将混合物在50℃下加热3小时。冷却至室温之后，真空除去溶剂并将残余物在EtOAc和H2O之间分离。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)之后，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化以得到所期望的产物。
步骤4：4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-甲基-4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，4mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(0.78g，4mmol)。将混合物加热至回流3小时。冷却至室温之后，真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(15mL)中，将Et3N(1mL)和二碳酸二叔丁酯(1.3g)加入到溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。用H2O和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)之后，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化以得到所期望的产物。
步骤5：4-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.7mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(0.1g，2.6mmol)。将混合物在0℃下保持2小时并用EtOH淬灭。蒸发溶剂并将残余物用EtOAc稀释，用1N NaOH、盐水洗涤。干燥(Na2SO4)之后，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化以得到所期望的产物。
步骤6：4-(4-甲磺酰氧基甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.42g，1.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.19g，1.7mmol)和三乙胺(0.2g，2mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，将混合物用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)之后，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化以得到所期望的产物。
步骤7：4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-甲磺酰氧基甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.5mmol)、4-甲磺酰基-苯酚(86mg，0.5mmol)和Cs2CO3(170mg，0.52mmol)的混合物在乙腈(4mL)中在40℃下加热过夜。冷却之后，通过硅藻土衬垫过滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物在硅胶(EtOAc-己烷，1:1)上纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.83(2H，m)，7.23(1H，s)，7.09(2H，m)，5.2(2H，s)，3.64-3.54(2H，m)，3.3～3.24(2H，m)，2.99(3H，s)，2.2～2.1(2H，m)，1.72-1.64(2H，m)，1.41(9H，s)，1.36(3H，s)。
实施例79
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-5-甲基-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(4-羟甲基-5-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g，0.6mmol)、4-甲磺酰基-苯酚(0.1g，0.6mmol)和PPh3(0.19g，0.72mmol)的THF(5mL)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.22g，0.72mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂并将残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3):δ7.9(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，5.2(2H，s)，4.28-4.10(2H，m)，3.14-3.04(1H，m)，3.04(3H，s)，2.9-2.8(2H，m)，2.44(3H，s)，2.1～2(2H，m)，1.76-1.64(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例80
4-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-[4-(1-羟基-乙基)-5-甲基-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(4-甲酰基-5-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.31g，1mmol)的THF(10mL)溶液中加入在Et2O中的Me mgI(1mL，3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用H2O和盐水洗涤有机层。用Na2SO4干燥之后，除去溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到所期望的产物。
步骤2：4-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-[4-(1-羟基-乙基)-5-甲基-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.46mmol)、4-甲磺酰基-苯酚(0.08g，0.46mmol)和PPh3(0.14g，0.55mmol)的THF(5mL)溶液中加入DEAD(0.1g，0.55mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(2H，m)，6.94(2H，m)，5.59(1H，q，J＝6Hz)，)，4.2-4.04(2H，m)，3.04-2.94(1H，m)，2.98(3H，s)，2.86-2.72(2H，m)，2.39(3H，s)，2.04-1.96(2H，m)，1.67(3H，d，J＝6Hz)，1.66-1.58(2H，m)，1.42(9H，s)。
实施例81
4-[3-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：N-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙脒
向(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙腈(2g，9.5mmol)、K2CO3(1.3g，9.5mmol)在H2O(30mL)和EtOH(15mL)中的混合物加入盐酸羟胺(1.32g，19mmol)。将混合物在回流下加热过夜，冷却并真空除去乙醇，并用EtOAc(150mL)萃取残余物。依次用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物。
步骤2：4-[3-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯(2.06g，9mmol)、NEt3(1.2g，12mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(1.23g，9mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将N-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙脒(1.5g，6mmol)加入到混合物中。将混合物在回流下加热过夜，冷却并依次用H2O和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(2H，m)，7.14(2H，m)，5.24(2H，s)，4.2-4.05(2H，m)，3.14(1H，m)，3.03(3H，s)，2.95(2H，m)，2.12～2.04(2H，m)，1.80(2H，m)，1.46(9H，s)。
实施例82
4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.3g，30mmol)、K2CO3(4.2g，30mmol)在H2O(50mL)和EtOH(30mL)中的混合物加入盐酸羟胺(4.17g，60mmol)。将混合物在回流下加热过夜，冷却至室温并真空除去乙醇。将残余物用EtOAc(300mL)萃取。依次用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物。
步骤2：4-(5-羟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向羟基乙酸(1.67g，22mmol)、NEt3(4.4g，44mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(6g，44mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.35g，22mmol)加入到混合物中。将混合物在回流下加热过夜，然后冷却至室温；将混合物依次用H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂。将残余物溶解于THF(20mL)中，并加入NaOH水溶液(10mL，10mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并用EtOAc(50mL)稀释。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)之后，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化以得到所期望的产物。
步骤3：4-(5-甲磺酰氧基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-(5-羟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.1g，0.9mmol)和三乙胺(0.14g，1.4mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，将混合物用EtOAc稀释并用H2O、盐水洗涤。干燥(Na2SO4)之后，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化以得到所期望的产物。
步骤4：4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-甲磺酰氧基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.33mmol)、4-甲磺酰基苯酚(86mg，0.5mmol)和Cs2CO3(0.33g，1mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在50℃下加热2小时。冷却之后，通过硅藻土衬垫过滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物在硅胶(EtOAc-己烷，1:1)上纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.9(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.34(2H，s)，4.2～4.05(2H，m)，3.03(3H，s)，3.04～2.85(3H，m)，2.05～1.96(2H，m)，1.8～1.7(2H，m)，1.45(9H，s)。
实施例83
4-(5-苄氧基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向苄氧基-乙酸(5g，30mmol)、NEt3(3.6g，36mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(4.1g，30mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.3g，30mmol)加入到混合物中。将混合物在回流下加热过夜，冷却并依次用H2O和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.4～7.3(5H，m)，4.7(2H，s)，4.69(2H，s)，4.2～4.04(2H，m)，3.02～2.84(3H，m)，2.04～1.94(2H，m)，1.84～1.7(2H，m)，1.46(9H，s)。
实施例84
5-乙基-2-{4-[3-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
向用4N HCl处理二噁烷中的4-[3-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例81)而制备的4-[3-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-哌啶的粗HCl盐(0.18g，～0.5mmol)中加入2-丙醇(3mL)，然后加入DIPEA(0.13g，1mmol)和2-氯-5-乙基-嘧啶(0.14g，1mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。真空浓缩之后，将残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc/己烷纯化得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.75～4.65(2H，m)，3.3～3.2(1H，m)，3.2～3.1(2H，m)，3.03(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，2.22～2.16(2H，m)，1.96～1.84(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例85
4-羟基-4-[4-(4-甲基硫烷基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(4-甲基硫烷基-苯氧基甲基)-噻唑
将4-氯甲基噻唑盐酸盐(3.0g，17.6mmol)、4-甲基硫烷基-苯酚(2.5g，1当量)和K2CO3(6.1g，2.5当量)在丙酮(60mL)中的混合物加热至回流48小时。冷却之后，过滤出固体。将滤液真空蒸发至干。将粗产物再溶解于乙醚中。将溶液用2N NaOH溶液洗涤两次，然后用H2O洗涤。用Na2SO4干燥之后，除去溶剂，得到的所期望的灰白色固体产物。
步骤2：4-羟基-4-[4-(4-甲基硫烷基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，向搅拌的4-(4-甲基硫烷基-苯氧基甲基)-噻唑(3.92g，16.5mmol)的THF(40mL)溶液中加入n-BuLi(1.73mL，1.05当量，在己烷中10.0M)。将所得溶液在该温度下搅拌30分钟。然后逐滴加入1-Boc-4-哌啶酮(3.30g，1当量)的THF(20mL)溶液。将所得混合物搅拌30分钟。加入H2O(5mL)淬灭。真空除去大部分THF。将混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝2:3)上纯化以得到所期望的泡沫状产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.14(2H，s)，4.02(2H，br)，3.27(2H，br)，2.97(1H，br)，2.45(3H，s)，2.11(2H，m)，1.86(2H，m)，1.48(9H，s)。
实施例86
4-羟基-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-羟基-4-[4-(4-甲基硫烷基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例85，6.8g，15.6mmol)的CH2Cl2溶液(150mL)中分批加入m-CPBA(8.4g，2.2当量)。将所得溶液搅拌30分钟，然后用2N NaOH溶液洗涤两次并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝3:2)上纯化以得到所期望的白色泡沫状产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.03(2H，br)，3.27(2H，br)，3.04(3H，s)，2.13(2H，m)，1.86(2H，m)，1.48(9H，s)。
实施例87
4-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-羟基-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例86，5.29g，11.3mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入DAST(1.8mL，1.2当量)。将反应混合物搅拌30分钟，然后通过加入饱和NaHCO3溶液(20mL)将其终止。分离有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝2:3)上纯化以得到所期望的白色固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，4.08(2H，br)，3.19(2H，br)，3.02(3H，s)，2.05～2.32(4H，m)，1.46(9H，s)。
实施例88
5-乙基-2-{4-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
步骤1：4-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐
向4-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例87，4.24g，9.01mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入在二噁烷中的4N HCl(15mL)。将所得溶液搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发至干以得到所期望的白色固体产物。
步骤2：5-乙基-2-{4-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
将4-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(4.0g，9.01mmol)、2-氯-5-乙基-嘧啶(1.55g，1.2当量)和DIPEA(4.7g，4当量)的2-丙醇(30mL)溶液在密闭压力容器中在160℃(油浴温度)下搅拌过夜。冷却之后，真空除去溶剂。将残余物在水和EtOAc之间分离。用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝1:1)上纯化以得到所期望的白色固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.87(2H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9.2Hz)，5.23(2H，s)，4.69(2H，m)，3.44(2H，m)，3.03(3H，s)，2.48(2H，q，J＝7.6Hz)，2.15～2.39(4H，m)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例89
4-氟-4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在10分钟内，向冷却(-78℃)和搅拌的n-BuLi(2.6mL，1.05当量，在己烷中10.0M)的无水Et2O(20mL)溶液中逐滴加入2-溴噻唑(4.0g，24.4mmol)的THF(10mL)溶液。将黄色混合物在-78℃下搅拌30分钟之后，缓慢加入1-Boc-4-哌啶酮(4.9g，1当量)的THF(20mL)溶液。然后将混合物继续搅拌另外30分钟，然后加入水(5mL)淬灭。将混合物升温至室温并用EtOAc萃取。分离有机相，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(在己烷中45％EtOAc)上纯化以得到所期望的稠油状产物。
步骤2：4-氟-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.36g，15.3mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入DAST(2.4mL，1.2当量)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭。分离有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝1:4)上纯化以得到所期望的浅黄色油状产物。
步骤3：4-氟-4-(5-羟甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向冷却(-78℃)和搅拌的4-氟-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.65g，12.7mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(1.33mL，1.05当量，在己烷中10.0M)。将混合物在该温度下搅拌30分钟。然后加入多聚甲醛(383mg，1当量)的THF(10mL)悬浮液。将所得混合物在-78℃下继续搅拌另外30分钟并逐渐升温至室温过夜。加入水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(在己烷中60％EtOAc)上纯化以得到所期望的浅黄色固体产物。
步骤4：4-(5-氯甲基-噻唑-2-基)-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-氟-4-(5-羟甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.34g，4.24mmol)和吡啶(426mg，1.3当量)在CH2Cl2(30mL)中的混合物加入MsCl(631mg，1.3当量)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到所期望的产物，其无需进一步纯化直接用于下列反应。
步骤5：4-氟-4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-氯甲基-噻唑-2-基)-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g，4.24mmol)、4-甲磺酰基-苯酚(731mg，1.0当量)和K2CO3(878mg，1.5当量)在丙酮(30mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却之后，通过硅藻土衬垫过滤出固体。将滤液真空浓缩。将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝1:1)上纯化以得到所期望的白色固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，4.08(2H，br)，3.19(2H，br)，3.02(3H，s)，2.05～2.32(4H，m)，1.46(9H，s)。
实施例90
5-乙基-2-{4-氟-4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
步骤1：4-氟-4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐
向4-氟-4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例89，1.30g，2.76mmol)的甲醇(5mL)溶液加入在二噁烷中的4N HCl(10mL)。将所得溶液搅拌过夜。然后将混合物真空蒸发至干以得到所期望的白色固体产物。
步骤2：5-乙基-2-{4-氟-4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
将4-氟-4-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(1.2g，2.76mmol)、2-氯-5-乙基-嘧啶(425mg，1.1当量)和DIPEA(1.4g，4当量)的2-丙醇(20mL)溶液在密闭压力容器中在160℃(油浴温度)下搅拌过夜。冷却之后，真空除去溶剂。将残余物在水和EtOAc之间分离。用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝1:1)上纯化以得到所期望的白色固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，5.31(2H，s)，4.67(2H，m)，3.44(2H，m)，3.04(3H，s)，2.48(2H，q，J＝7.6Hz)，2.13～2.38(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例91
4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯(1.4g，5.93mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.16g，1.05当量)和DIPEA(1.15g，1.5当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却之后，真空除去溶剂。将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝1:4)上纯化以得到所期望的浅黄色固体产物。
步骤2：4-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，将4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.15g，3.37mmol)的THF(15mL)溶液用LiAlH4(128mg，1当量)处理。将混合物搅拌1小时，然后用2NNaOH溶液淬灭。通过硅藻土衬垫过滤出固体并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液用水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到所期望的油状产物。
步骤3：4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(848mg，2.83mmol)和DIPEA(550mg，1.5当量)的CH2Cl2(10mL)溶液中逐滴加入MsCl(285μL，1.3当量)。将所得混合物搅拌过夜。然后将反应溶液真空浓缩。将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝1:4)上纯化以得到所期望的油状产物。
步骤4：4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.20mmol)、4-甲磺酰基-苯酚(417mg，1.1当量)和K2CO3(609mg，2当量)在丙酮(30mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却之后，通过硅藻土衬垫过滤出固体。将滤液真空浓缩。将粗产物在硅胶(EtOAc:己烷＝1:1)上纯化以得到所期望的灰白色固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.59(1H，s)，5.05(2H，s)，3.56(4H，m)，3.48(4H，m)，3.04(3H，s)，1.49(9H，s)。
实施例92
1-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪
步骤1：1-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐
向4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例91，430mg，0.95mmol)的甲醇(5mL)溶液加入在二噁烷中的4N HCl(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后将混合物真空蒸发至干以得到所期望的浅黄色固体产物。
步骤2：1-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪
将1-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(100mg，0.26mmol)和DIPEA(134mL，3当量)的CH2Cl2(5mL)溶液加入异丁磺酰氯(41mL，1.2当量)。将混合物搅拌1小时，然后将反应溶液直接在硅胶(EtOAc:己烷＝1:1)上纯化以得到所期望的浅黄色固体产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.62(1H，s)，5.05(2H，s)，3.61(4H，m)，3.39(4H，m)，3.04(3H，s)，2.78(2H，d，J＝6.8Hz)，2.32(1H，m)，1.12(6H，d，J＝6.8Hz)。
实施例93
4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-羟甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.2mmol)的THF(6.4mL)溶液中加入4-四唑-1-基-苯酚(0.52g，3.2mmol)、聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g，1.6g)。向该溶液加入二叔丁基偶氮二羧酸酯(1.1g，4.8mmol)，搅拌4小时并通过硅藻土衬垫过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ9.01(1H，s)，7.66(2H，d)，7.15(2H，d)，5.21(2H，s)，4.19(2H，m)，3.10(1H，m)，2.86(2H，m)，2.45(3H，s)，2.08(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例94
4-{4-[(6-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-氨基-2-氟吡啶(0.476g，4.2mmol)加入到在无水DCM(10mL)中的4-(4-甲酰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.84g，2.8mmol)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g，4.2mmol)。将反应在室温下在N2下搅拌3小时。将有机层用2M NaOH溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂。将该物质通过硅胶色谱(DCM/甲醇:10:1v/v)纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.59-7.60(1H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.02(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.8，3，6Hz)，4.4(2H，d)，4.20-4.31(3H，m)，3.09-3.17(1H，m)，2.8-2.95(2H，m)，2.07-2.10(2H，m)，1.77-1.47，(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例95
1-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
步骤1：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈
向4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(1.00g，2.92mmol)和碳酸钾(1.5g，10.9mmol)在氯仿(25)中的混合物加入溴化氰(0.371g，3.5mmol)。将浆液回流48小时，然后在室温下搅拌另外48小时。将反应物通过硅藻土衬垫过滤，浓缩并在硅胶(1:1己烷/EtOAc)上通过色谱层析法以得到所期望的化合物。
步骤2：1-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
在15分钟内，向4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈(0.450，1.22mmol)和N-羟基-异丁脒(0.150g，1.47)的无水THF(10mL)溶液中加入1M氯化锌的THF(1.47mL，1.47mmol)溶液超过15分钟。将悬浮液静置15分钟并通过过滤收集白色沉淀，并溶解于乙醇和水(1：1)中的4N HCl。将溶液回流1小时，冷却并过滤出固体沉淀。通过加入过量的碳酸钠中和滤液。过滤出余量并用EtOAc稀释滤液。将溶液用水洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留的油状物在硅胶(1:1己烷/EtOAc)上通过色谱层析法以得到所期望的化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.62(2H，d)，7.28(1H，s)，7.19(2H，d)，5.24(2H，s)，4.26(2H，m)，3.20(3H，m)，2.89(1H，m)，2.26(2H，m)，1.92(2H，m)，1.30(6H，d)。
使用所需的羟基脒和4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈以与实施例95类似的方式合成以下三个实施例。
实施例96
1-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(CD Cl3)：δ8.85(1H，s)，7.57(2H，d)，7.28(1H，s)，7.19(2H，d)，5.17(2H，s)，4.22(2H，m)，3.22(3H，m)，2.55(2H，q)，2.17(2H，m)，1.89(2H，m)，1.35(3H，t)。
实施例97
1-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，7.61(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.23(2H，s)，4.22(2H，m)，3.22(3H，m)，2.25(2H，m)，1.88(3H，m)，0.96(4H，m)。
实施例98
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-1-(3-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.60(2H，d)，7.23(1H，s)，7.16(2H，d)，5.21(2H，s)，4.25(2H，m)，4.15(2H，m)，3.22(1H，m)，2.90(2H，m)，2.18(2H，m)。
实施例99
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸酰胺
步骤1：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈
向4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(1.00g，2.92mmol)和碳酸钾(1.5g，10.9mmol)在氯仿(25mL)中的混合物加入溴化氰(0.371g，3.5mmol)。将浆液回流48小时，然后在室温下搅拌另外48小时。将反应物通过硅藻土衬垫过滤，浓缩并在硅胶(1:1己烷/EtOAc)上通过色谱层析法以得到所期望的化合物。
步骤2：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸酰胺
将4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈(1.07g，2.92mmol)溶解于在乙醇/水(1:1)中的4N HCl。将溶液回流1小时，冷却并过滤出固体沉淀。通过加入过量的碳酸钠中和滤液。过滤出过量的碳酸钠并用EtOAc稀释滤液。将溶液用水洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余的油状物在硅胶(1:1己烷/EtOAc)上通过色谱层析法以得到所期望的化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.60(2H，d)，7.23(1H，s)，7.167(2H，d)，5.21(2H，s)，4.25(2H，m)，4.15(2H，m)，3.22(1H，m)，2.90(2H，m)，2.18(2H，m)。
实施例100
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲脒
将4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(300mg，0.876mmol)、吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.128g，0.876mmol)和三乙胺(0.122mL，0.876mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀并用乙醚洗涤以得到所预期得产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.02(1H，s)，7.93(1H，s)，7.82(2H，m)，7.70(1H，s)，7.60(2H，br)，7.28(2H，m)，5.20(2H，s)，3.95(2H，m)，3.38(1H，m)，3.15(2H，m)，2.09(2H，m)，1.66(2H，m)。
实施例101
3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
步骤1：3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-硫代氨基甲酰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.800g，3.7mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入1,3-二氯丙酮(0.611g，4.81mmol)、MgSO4(0.67g，5.6mmol)和MgCO3(3.12g，3.7mmol)。将混合物在回流下加热过夜，冷却并通过硅藻土过滤。真空除去溶剂并用EtOAc(20mL)将残余物再溶解。将所得溶液依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(来自步骤1)(386mg，1.34mmol)、4-四唑-1-基-苯酚(217mg，1.34mmol)、Cs2CO3(655mg，2.01mmol)和KI(22mg，0.13mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在回流下加热4小时。冷却之后通过硅藻土衬垫过滤固体。将滤液真空浓缩。将残余物在硅胶(EtOAc-己烷，1:1)上纯化以得到所期望的产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.61(2H，d)，7.32(1H，s)，7.19(2H，d)，5.25(2H，s)，4.39(2H，m)，4.18(2H，m)，4.14(1H，m)，1.46(9H，s)。
实施例102
3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
步骤1：3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-硫代氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.06g，4.60mmol)的丙酮(25mL)溶液中加入1,3-二氯丙酮(0.76g，5.98mmol)、MgSO4(0.83g，6.1mmol)和MgCO3(3.87g，4.6mmol)。将混合物在回流下加热过夜，冷却并通过硅藻土过滤。真空除去溶剂并用EtOAc(20mL)将残余物再溶解。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(来自步骤1)(775mg，2.56mmol)、4-四唑-1-基-苯酚(415mg，2.56mmol)、Cs2CO3(1.25mg，3.84mmol)和KI(44mg，0.26mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却之后，通过硅藻土衬垫过滤固体。将滤液真空浓缩。将残余物在硅胶(EtOAc-己烷，1:1)上纯化以得到所期望的产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.63(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，3.87(1H，m)，3.79(1H，m)，3.65(2H，m)，3.45(1H，m)，2.40(1H，m)，2.23(1H，m)，1.47(9H，s)。
实施例103
5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-嘧啶
步骤1：1-[4-(2-吡咯烷-3-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-1H-四唑
将3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(来自实施例102)(411mg，0.959mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)溶液用1mL在二噁烷中的4NHCl处理。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂以得到作为HCl盐的所期望的产物。
步骤2：5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-嘧啶
将1-[4-(2-吡咯烷-3-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-1H-四唑盐酸盐(来自步骤1)(350mg，0.959mmol)、2-氯嘧啶(0.23mL，2.0当量)和K2CO3(398mg，2.88mmol)在DMF(5mL)中的混合物在90℃下加热4小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(50:50EtOAc/己烷)上纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.62(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，4.12(1H，m)，3.98(1H，m)，3.87(2H，m)，3.69(1H，m)，2.56(1H，m)，2.47(2H，m)，2.37(1H，m)，1.21(3H，t)。
实施例104
3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向3-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g，9.02mmol)的丙酮(45mL)溶液中加入1,3-二氯丙酮(1.49g，11.7mmol)、MgSO4(1.63g，13.5mmol)和MgCO3(0.76g，9.02mmol)。将混合物在回流下加热过夜，冷却并通过硅藻土过滤。真空除去溶剂并用EtOAc(20mL)将残余物再溶解。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)之后，除去溶剂以得到所期望的产物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(来自步骤1)(300mg，0.946mmol)、4-四唑-1-基-苯酚(155mg，0.946mmol)、Cs2CO3(467mg，1.42mmol)和KI(16mg，0.095mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在回流下加热4小时。冷却之后，通过硅藻土衬垫过滤固体。将滤液真空浓缩。将残余物在硅胶(EtOAc-己烷，1:1)上纯化以得到所期望的产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.63(2H，d)，7.26(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，4.30(1H，br)，4.02(1H，m)，3.20(1H，m)，3.10(1H，br)，2.88(1H，t)，2.21(1H，m)，1.77(2H，m)，1.61(1H，m)，1.47(9H，s)。
实施例105
5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
步骤1：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
将3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.13mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)溶液用2mL在二噁烷中的4N HCl处理。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂以得到作为HCl盐的所期望的产物。
步骤2：5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
将3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(150mg，0.407mmol)、2-氯嘧啶(0.074mL，2.0当量)和NaHCO3(171mg，2.03mmol)在DMF(5mL)中的混合物在90℃下加热4小时。加入水并用乙酸乙酯萃取溶液，分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(50:50EtOAc/己烷)上纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.19(2H，s)，7.63(2H，m)，7.26(1H，s)，7.17(2H，m)，5.25(2H，s)，4.97(1H，m)，4.62(1H，m)，3.25(2H，m)，3.07(1H，m)，2.46(2H，q)，2.28(1H，m)，1.88(2H，m)，1.68(1H，m)，1.20(3H，t)。
实施例106
4-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将羟基苄基-4-甲基砜(1.7当量)溶解于无水DMF(10mL)中，冷却至0℃并一次性加入NaH(2当量)。允许反应在0℃下搅拌30分钟并在室温下再搅拌另外30分钟。加入4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)(0.632mmol)并将反应搅拌过夜。用水淬灭并用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EtOAc/己烷1:1)纯化以得到所期望的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，4.71(2H，s)，4.66(2H，s)，4.19(2H，m)，3.13(1H，m)，3.05(3H，s)，2.86(2H，m)，2.09(2H，m)，1.72(2H，m)，1.45(9H，s)。
实施例107
2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基胺
将5-硝基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(实施例192)(1.07mmol)、氯化铵(3当量)和铁粉(3当量)悬浮于EtOH:THF:H2O(40:20:10)中并在100℃下加热5小时。通过硅藻土衬垫过滤热的反应混合物并浓缩滤液。将所得油状物溶解于DMF和水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压浓缩所得滤液。使用硅胶色谱(DCM/MeOH98:2)纯化得到所预期的产物。1H NMR(DMSO-d6):δ9.96(1H，s)，7.97(2H，m)，7.90(2H，m)，7.63(1H，s)，5.19(2H，s)，4.44(2H，m)，3.73(1H，m)，2.97(2H，m)，2.20(2H，m)，1.95(2H，m)。
实施例108
N-(2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基)-乙酰胺
将2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基胺(实施例107)(0.321mmol)溶解于DCM中并加入三乙胺(2当量)。将反应冷却至0℃，逐滴加入乙酰氯(1当量)并将反应在室温下搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得油状物的硅胶色谱(DCM/MeOH)得到所预期的产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.84(1H，s)，8.36(2H，s)，7.55(2H，m)，7.19(1H，s)，7.11(2H，m)，6.94(1H，s)，5.16(2H，s)，4.77(2H，m)，3.25(1H，m)，3.01(2H，m)，2.16(2H，m)，2.15(3H，s)，1.75(2H，m)。
实施例109
4-[4-(4-四唑-1-基-苯基氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-羧基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.28mmol)溶解于无水DMF(20mL)中。向该溶液加入三乙胺(4当量)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(1.5当量)。在室温下反应搅拌5分钟，然后加入4-四唑-1-基-苯胺(1.2当量)。将反应搅拌过夜，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将有机滤液真空浓缩并将残余的油状物通过柱色谱(EtOAC/Hex)纯化以得到所预期的产物。1H NMR(CDCl3)：δ9.37(1H，s)，9.02(1H，s)，8.14(1H，s)，7.96(2H，d)，7.72(2H，d)，4.23(2H，m)，3.20(1H，m)，2.91(2H，m)，2.14(2H，m)，1.79(2H，m)，1.45(9H，s)。
实施例110
4-[4-(4-三氟甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向[4-(4-三氟甲烷基硫烷基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例134)(1.12mmol)的DCM(20mL)溶液中加入3-氯-苯过氧羧酸(2当量)。搅拌反应1.5小时，并将另外部分的3-氯-苯过氧羧酸(1当量)加入到反应混合物中。使反应在室温下搅拌另外4小时。用碳酸氢钠洗涤有机溶液，分离有机层，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化以得到均为所预期的砜和亚砜产物。砜：1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，5.32(2H，s)，3.98(2H，m)，3.19(1H，m)，2.86(2H，m)，2.02(2H，m)，1.56(2H，m)，1.38(9H，s)。
实施例111
4-[4-(4-三氟甲烷亚磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
该化合物从先前的实施例的反应混合物中分离出。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，5.31(2H，s)，3.96(2H，m)，3.20(1H，m)，2.85(2H，m)，2.02(2H，m)，1.50(2H，m)，1.38(9H，s)。
以与实施例1中所述的类似方式由4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)、2-[4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-乙基-嘧啶(中间体2)或4-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体14)与相应的苯酚、苯硫酚、胺或苯胺合成实施例112至145。有机合成领域的技术人员将理解诸如溶剂(例如DMF、CH3CN)；温度，碱(例如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度的条件可以通过常规实验选择以优化产率。此外，可以使用有机合成领域中熟知的替代的偶联方法。
实施例112
4-[4-(2,6-二氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ.98(1H，s)，7.34(2H，m)，7.30(1H，s)，5.36(2H，s)，4.19(2H，m)，3.15(1H，m)，2.87(2H，m)，2.07(2H，m)，1.70(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例113
4-[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.24(3H，m)，7.01(4H，m)，6.31(2H，m)，5.17(2H，s)，4.21(2H，m)，3.14(1H，m)，2.87(2H，m)，2.01(2H，m)，1.74(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例114
4-{4-[(4-四唑-1-基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.85(1H，s)，7.40(2H，m)，7.01(1H，s)，6.72(2H，m)，4.76(1H，s)，4.44(2H，s)，4.15(2H，m)，3.08(1H，m)，2.83(2H，m)，2.04(2H，m)，1.66(2H，m)，1.43(9H，s)。
实施例115
2-{4-[4-(3-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.18(2H，s)，7.48(1H，m)，7.25(1H，s)，7.08(2H，m)，5.22(2H，s)，4.82(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，2.46(2H，q)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)，1.18(3H，t)。
实施例116
N-(4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.55-8.30(1H，m)，8.18(2H，s)，7.50-6.90(6H，m)，5.14(2H，s)，4.83(2H，m)，3.29(1H，m)，3.03(2H，m)，2.46(2H，q)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例117
N-(4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-甲磺酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.20(s，2H)，7.21(m，3H)，6.95(m，2H)，5.13(s，2H)，4.81(m，2H)，3.29(m，1H)，3.06(m，2H)，2.94(s，3H)，2.47(q，2H)，2.20(m，2H)，1.81(m，2H)，1.19(t，3H)。
实施例118
4-[4-(2-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.89(1H，s)，7.48(1H，s)，7.43(1H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，m)，5.27(2H，s)，4.27(2H，m)，3.18(1H，m)，2.89(2H，m)，2.37(3H，s)，2.21(2H，m)，1.74(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例119
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，8.18(2H，s)，7.92(1H，m)，7.84(1H，m)，7.33(1H，m)，7.26(1H，s)，5.38(2H，s)，4.81(2H，m)，3.27(1H，m)，3.05(2H，m)，2.46(2H，q)，2.19(2H，m)，1.79(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例120
2-{4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(丙酮-d6)，δ9.68(1H，s)，8.24(2H，s)，8.01(1H，s)，7.86(1H，m)，7.60(1H，m)，7.59(1H，s)，5.40(2H，s)，4.82(2H，m)，3.36(1H，m)，3.08(2H，m)，2.48(2H，q)，2.17(2H，m)，1.75(2H，m)，1.18(3H，t)。
实施例121
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.65(1H，s)，7.60(2H，m)，7.13(2H，m)，5.01(2H，s)，4.08(2H，m)，2.94(3H，m)，2.03(2H，m)，1.75(2H，m)，1.43(9H，s)。
实施例122
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.88(1H，s)，7.62(1H，s)，7.45(1H，m)，7.36(1H，m)，7.23(1H，m)，5.05(2H，s)，4.04(2H，m)，2.85(3H，m)，1.97(2H，m)，1.71(2H，m)，1.40(9H，s)。
实施例123
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.84(2H，m)，7.63(1H，s)，7.08(2H，m)，5.02(2H，s)，4.67(2H，m)，3.08(3H，m)，3.01(3H，s)，2.44(2H，q)，2.12(2H，m)，1.84(2H，m)，1.17(3H，t)。
实施例124
4-[4-(2,6-二氟-4-丙酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.51(2H，d)，7.27(1H，s)，5.37(2H，s)，4.18(2H，m)，3.14(1H，m)，2.92(2H，q，J＝7.4Hz)，2.88(2H，m)，2.07(2H，m)，1.71(2H，m)，1.47(9H，s)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例125
4-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.70～7.72(2H，m)，7.28(1H，s)，7.09～7.13(1H，m)，5.30(2H，s)，4.20(2H，m)，3.17(1H，m)，2.88(2H，m)，2.55(3H，s)，2.10(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例126
4-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.37～7.42(2H，m)，7.27(1H，s)，7.13～7.17(1H，m)，5.28(2H，s)，4.20(2H，m)，3.15(1H，m)，2.89(2H，m)，2.09(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例127
4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.41(1H，s)，8.27(1H，d)，8.01(1H，d，)，7.58(1H，dd，)，7.28(1H，s)，5.27(2H，s)，4.20(2H，m)，3.14-3.20(1H，m)，2.87(2H，m)，2.09-2.12(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.46(9H，s)。
实施例128
4-[4-(4-[1,2,3]三唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.92(1H，s)，7.84(1H，s)，7.65(2H，d)，7.25(1H，s)，7.11(2H，d)，5.22(2H，s)，4.21(2H，br)，3.18(1H，m)，2.88(2H，br)，2.12(2H，m)，1.75(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例129
4-[4-(4-乙氧基羰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.01(2H，d)，7.23(1H，s)，7.01(2H，d)，5.22(2H，s)，4.36(2H，q)，4.22(2H，br)，3.17(1H，m)，2.87(2H，br)，2.12(2H，m)，1.75(2H，m)，1.47(9H，s)，1.39(2H，t)。
实施例130
4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(2H，d)，7.19(1H，s)，6.92(2H，d)，6.40(1H，s)，5.12(2H，s)，4.22(2H，br)，3.17(1H，m)，2.87(2H，br)，2.12(2H，m)，1.75(2H，m)，1.50(9H，s)，1.47(9H，s)。
实施例131
4-[4-(4-羧基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.86(2H，d)，7.64(1H，s)，7.10(2H，d)，5.17(2H，s)，3.96(2H，m)，3.18(1H，m)，2.87(2H，br)，1.96(2H，m)，1.49(2H，m)，1.38(9H，s)。
实施例132
4-[4-(2,6-二氟-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.42(2H，d)，7.21(1H，s)，5.25(2H，s)，4.12(2H，br)，3.17(1H，m)，3.00(3H，s)，2.87(2H，br)，1.98(2H，m)，1.71(2H，m)。
实施例133
4-[4-(4-吗啉-4-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.19(1H，s)，6.92(4H，m)，5.12(2H，s)，4.20(2H，br)，3.85(4H，br)，3.16(1H，m)，3.07(4H，m)，2.86(2H，m)，2.10(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例134
4-[4-(4-三氟甲基硫烷基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.64(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，5.17(2H，s)，3.99(2H，m)，3.18(1H，m)，2.83(2H，m)，2.01(2H，m)，1.52(2H，m)，1.38(9H，s)。
实施例135
4-[4-(4-苄氧基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.55(1H，s)，7.41(5H，m)，6.92(4H，m)，5.12(4H，s)，3.98(2H，m)，3.20(1H，m)，2.84(2H，m)，2.01(2H，m)，1.52(2H，m)，1.38(9H，s)。
实施例136
4-[4-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.81(1H，s)，7.97(1H，s)，7.53(1H，d)，7.25(1H，s)，7.09(1H，d)，5.24(2H，s)，4.16(2H，m)，3.10(3H，m)，2.83(2H，m)，2.16(3H，s)，2.04(2H，d)，1.66(2H，m)，1.40(9H，s)，1.19(3H，t)。
实施例137
4-(4-苯氧基甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(2H，m)，7.19(1H，s)，6.93(3H，m)，5.14(2H，s)，4.19(2H，s)，3.15(1H，m)，2.85(2H，m)，2.07(2H，d)，1.67(2H，m)，1.45(9H，s)。
实施例138
4-{4-[(4-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，5.07(1H，m)，4.45(2H，d)，4.18(2H，s)，3.13(1H，m)，2.97(3H，s)，2.85(2H，m)，2.04(2H，d)，1.68(2H，m)，1.44(9H，s)。
实施例139
4-{4-[(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸异丙酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.55(2H，m)，7.05(1H，s)，6.76(1H，m)，5.12(1H，m)，4.52(2H，d)，4.19(2H，m)，3.13(1H，m)，3.05(3H，s)，2.86(2H，m)，2.10(2H，m)，1.76(2H，m)，1.46(9H，s)。
实施例140
4-[4-(4-溴-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.36(2H，m)，7.17(1H，s)，6.82(2H，m)，5.10(2H，s)，4.18(2H，s)，3.13(1H，m)，2.85(2H，m)，2.09(2H，d)，1.75(2H，m)，1.43(9H，s)。
实施例141
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.52(2H，m)，7.01(1H，s)，6.74(1H，m)，5.15(1H，m)，4.83(2H，m)，4.51(2H，d)，3.26(1H，m)，3.02(5H，m)，2.46(2H，m)，2.19(2H，m)，1.78(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例142
4-{4-[(4-甲磺酰基-苄基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，s)，4.14(2H，s)，3.87(2H，s)，3.83(2H，s)，3.11(1H，m)，3.04(3H，s)，2.86(2H，m)，2.07(3H，m)，1.67(2H，m)，1.42(9H，s)。
实施例143
4-(4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s)，4.22(2H，m)，3.90(1H，s)，3.66(2H，m)，3.09(1H，m)，3.04(3H，s)，2.82(3H，m)，2.02(2H，m)，1.71(2H，m)，1.40(9H，s)，1.29(3H，d)。
实施例144
3-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，7.61(2H，m)，7.25(1H，m)，7.12(2H，m)，5.22(2H，m)，4.2(1H，m)，3.95(1H，m)，3.33(1H，m)，3.13(1H，m)，2.8(1H，m)，2.34(1H，m)，2.04(1H，m)，1.89(1H，m)，1.45(9H，s)，0.85(3H，m)。
实施例145
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.07(1H，s)，7.51(1H，m)，7.41(1H，m)，7.23(2H，m)，5.25(2H，s)，4.16(1H，m)，3.88(1H，m)，3.34(1H，m)，3.09(1H，m)，2.8(1H，m)，2.26(1H，m)，1.96(1H，m)，1.83(1H，m)，1.39(9H，s)，0.76(3H，m)。
以与实施例22中所述的类似方式由中间体3至13或中间体15至25之一与相应的磺酰氯、烷基氯、烷基溴、氯甲酸酯、酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯合成实施例146至157。有机合成领域的技术人员将理解诸如溶剂(例如DMF、CH3CN)；温度，碱(例如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度的条件可以通过常规实验选择以优化产率。此外，可以使用有机合成领域中熟知的替代的偶联方法。
实施例146
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸烯丙酯
1H NMR(CDCl3)，δ9.00(1H，s)，7.54(1H，m)，7.45(1H，m)，7.29(2H，m)，5.95(1H，m)，5.30(3H，m)，5.22(1H，m)，4.61(2H，m)，4.28(2H，m)，3.20(1H，m)，2.98(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)。
实施例147
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸环己酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.60(2H，m)，7.25(1H，s)，7.16(2H，m)，5.22(2H，s)，4.68(1H，m)，4.36(2H，m)，3.19(1H，m)，2.91(2H，m)，2.12(2H，m)，1.88(6H，m)，1.40(6H，m)。
实施例148
4-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸异丙酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.64～7.70(2H，m)，7.20～7.26(2H，m)，5.29(2H，s)，4.89～4.95(1H，m)，4.24(2H，m)，3.13～3.19(1H，m)，3.03(3H，s)，2.86～2.93(2H，m)，2.11(2H，m)，1.69～1.78(2H，m)，1.23(6H，d，J＝6.4Hz)。
实施例149
1-异丙基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.19(2H，s)，2.91(1H，m)，2.82(2H，m)，2.68(1H，m)，2.20(2H，m)，2.01(2H，m)，1.63(2H，m)，0.94(6H，d，J＝6.4Hz)。
实施例150
1-丙基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，2.94(1H，m)，2.88(2H，m)，2.22(2H，t，J＝7.2Hz)，1.99(4H，m)，1.64(2H，m)，1.41(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例151
3,3-二甲基-1-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，3.41(2H，s)，2.95(1H，m)，2.82(2H，m)，2.18(2H，m)，1.98(2H，m)，1.69(2H，m)，1.07(9H，s)。
实施例152
1-丁基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，2.94(1H，m)，2.88(2H，m)，2.26(2H，t，J＝6.8Hz)，1.98(4H，m)，1.66(2H，m)，1.39(2H，m)，1.26(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例153
2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.14(2H，d，J＝6.4Hz)，8.02(2H，d，J＝6.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，3.84(2H，s)，2.98(1H，m)，2.93(2H，m)，2.38(2H，m)，2.00(2H，m)，1.68(2H，m)。
实施例154
1-甲基磺酰基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，3.60-3.63(2H，m)，3.32(3H，s)，3.12-3.18(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，2.14-2.17(2H，m)，1.71(2H，m)。
实施例155
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸庚酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.60(2H，d)，7.25(1H，s)，7.19(2H，d)，5.24(2H，s)，4.26(2H，br)，4.09(2H，t)，3.20(1H，m)，2.94(2H，m)，2.16(2H，m)，1.77(2H，m)，1.60(2H，m)，1.32(8H，m)，0.90(3H，t)。
实施例156
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.15(2H，m)，5.19(2H，s)，3.91(2H，d)，2.95(1H，m)，2.44(3H，s)，2.37(2H，m)，2.17(2H，d)，1.94(2H，m)。
实施例157
2-叔丁氧基-1-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.99(1H，s)，7.81(2H，m)，7.26(2H，m)，5.20(2H，s)，4.36(1H，m)，3.97(3H，m)，3.28(1H，m)，3.12(1H，m)，2.71(1H，m)，2.04(2H，m)，1.67(1H，m)，1.46(1H，m)，1.13(9H，s)。
以与实施例47中所述的类似方式由中间体3至13或中间体15至25之一与相应的2-氯嘧啶、2-碘嘧啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-甲磺酰基-嘧啶、2-氯吡嗪、2-氯哒嗪或其他合适的杂环合成实施例158至205。有机合成领域的技术人员将理解诸如溶剂(例如DMF、CH3CN)；温度，碱(例如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度的条件可以通过常规实验选择以优化产率。此外，可以使用有机合成领域中熟知的替代的偶联方法。
实施例158
5-乙基-2-{4-[4-(3-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ9.04(1H，s)，8.19(2H，s)，7.78(1H，m)，7.28(1H，s)，6.70(2H，m)，5.23(2H，s)，4.83(2H，m)，3.31(1H，m)，3.05(2H，m)，2.47(2H，q)，2.21(2H，m)，1.81(2H，m)，1.20(3H，t)。
实施例159
2-{4-[4-(2,6-二氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H，s)，8.17(2H，s)，7.34(2H，m)，7.28(1H，s)，5.35(2H，s)，4.76(2H，m)，3.27(1H，m)，3.04(2H，m)，2.46(2H，q)，2.16(2H，m)，1.76(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例160
5-乙基-2-{4-[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.29(2H，m)，7.20(1H，s)，6.99(4H，m)，6.31(2H，m)，5.17(2H，s)，4.84(2H，m)，3.28(1H，m)，3.03(2H，m)，2.46(2H，q)，2.21(2H，m)，1.81(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例161
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(4-四唑-1-基-苯基)-胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.83(1H，s)，8.16(2H，s)，7.41(2H，m)，7.02(1H，s)，6.74(2H，m)，4.82(1H，s)，4.792H，s)，4.45(2H，m)，3.25(1H，m)，3.01(2H，m)，2.44(2H，q)，2.17(2H，m)，1.77(2H，m)，1.11(3H，t)。
实施例162
2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-异丙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，8.21(2H，s)，7.51(1H，m)，7.40(1H，m)，7.29(1H，s)，7.26(1H，m)，5.30(2H，s)，4.82(2H，m)，3.28(1H，m)，3.04(2H，m)，2.77(1H，m)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.23(6H，d)。
实施例163
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.80(1H，s)，7.50(1H，m)，7.40(1H，m)，7.27(1H，s)，7.24(1H，m)，5.27(2H，s)，4.42(4H，m)，3.24(1H，m)，3.04(9H，m)，2.16(2H，m)，1.88(2H，m)。
实施例164
5-乙基-2-{4-[4-(2-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.88(1H，s)，8.19(2H，s)，7.48(1H，s)，7.44(1H，m)，7.24(1H，m)，7.05(1H，m)，5.26(2H，s)，4.83(2H，m)，3.27(1H，m)，3.05(2H，m)，2.47(2H，q)，2.37(3H，s)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例165
5-氯-2-{4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(丙酮-d6)，δ9.68(1H，s)，8.33(2H，s)，8.01(1H，s)，7.86(1H，m)，7.60(1H，m)，7.59(1H，s)，5.40(2H，s)，4.78(2H，m)，3.40(1H，m)，3.16(2H，m)，2.20(2H，m)，1.77(2H，m)。
实施例166
2-{4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(丙酮-d6)，δ9.68(1H，s)，8.62(2H，s)，8.01(1H，s)，7.86(1H，m)，7.61(1H，s)，7.60(1H，m)，5.41(2H，s)，4.92(2H，m)，3.46(1H，m)，3.27(2H，m)，2.25(2H，m)，1.80(2H，m)。
实施例167
2-{4-[4-(2-异丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.73(1H，s)，8.46(2H，s)，7.22(1H，s)，7.10(1H，s)，6.90(1H，s)，5.24(2H，s)，4.93(2H，m)，3.35(2H，m)，3.17(2H，m)，2.23(2H，m)，2.09(3H，s)，1.82(2H，m)，1.20(6H，d)。
实施例168
5-氯-2-{4-[4-(2-异丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.73(1H，s)，8.20(2H，s)，7.21(1H，s)，7.09(1H，s)，6.90(1H，s)，5.24(2H，s)，4.78(2H，m)，3.35(1H，m)，3.28(1H，m)，3.07(2H，m)，2.19(2H，m)，2.09(3H，s)，1.79(2H，m)，1.20(6H，d)。
实施例169
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.18(2H，s)，7.65(1H，s)，7.60(2H，m)，7.15(2H，m)，5.03(2H，s)，4.69(2H，m)，3.10(3H，m)，2.44(2H，q)，2.14(2H，m)，1.86(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例170
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.17(2H，s)，7.67(1H，s)，7.50(1H，m)，7.41(1H，m)，7.29(1H，m)，5.11(2H，s)，4.67(2H，m)，3.08(3H，m)，2.45(2H，q)，2.12(2H，m)，1.84(2H，m)，1.18(3H，t)。
实施例171
2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.49(2H，s)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(1H，s)，7.29(1H，m)，5.32(2H，s)，4.95(2H，m)，3.37(1H，m)，3.15(2H，m)，2.24(2H，m)，1.81(2H，m)。
实施例172
5-癸基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.21(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，4.66(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.37(2H，m)，2.09(2H，m)，1.60(2H，m)，1.45(2H，m)，1.21(14H，m)，0.82(3H，m)。
实施例173
6-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-羧酸甲酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，5.21(2H，s)，4.76(2H，m)，3.84(3H，s)，3.33(1H，m)，3.06(2H，m)，2.36(3H，s)，2.14(2H，m)，1.61(2H，m)。
实施例174
4-氯-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，5.22(2H，s)，4.85(2H，m)，3.30(1H，m)，3.07(2H，m)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)。
实施例175
2-氯-4-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.05(1H，d，J＝6.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，6.46(1H，d，J＝6.4Hz)，5.23(2H，s)，4.45(2H，m)，3.35(1H，m)，3.15(2H，m)，2.27(2H，m)，1.85(2H，m)。
实施例176
6-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-羧酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.3(1H，br)，9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，5.21(2H，s)，4.79(2H，m)，3.34(1H，m)，3.05(2H，m)，2.35(3H，s)，2.13(2H，m)，1.62(2H，m)。
实施例177
5-氯-4,6-二氟-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.69(2H，m)，3.32(1H，m)，3.10(2H，m)，2.23(2H，m)，1.80(2H，m)。
实施例178
4-氟-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.41(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，6.34(1H，m)，5.20(2H，s)，4.60(2H，m)，3.32(1H，m)，3.10(2H，m)，2.11(2H，m)，1.61(2H，m)。
实施例179
2-氟-4-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.08(1H，m)，7.80(2H，d，J＝9.2Hz)，7.67(1H，s)，7.28(2H，d，J＝9.2Hz)，6.84(1H，m)，5.20(2H，s)，4.40(2H，m)，3.40(1H，m)，3.14(2H，m)，2.13(2H，m)，1.63(2H，m)。
实施例180
2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-噻唑-5-羧酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.84(1H，m)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，s)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，5.21(2H，s)，4.19(2H，t，J＝7.20Hz)，4.03(2H，m)，3.35(3H，m)，2.15(2H，m)，1.75(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.20Hz)。
实施例181
4-咪唑-1-基-6-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.59(1H，s)，8.43(1H，s)，8.01(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，7.10(1H，d，J＝1.2Hz)，5.20(2H，s)，4.61(2H，m)，3.40(1H，m)，3.15(2H，m)，2.15(2H，m)，1.66(2H，m)。
实施例182
5-乙基-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
1H NMR(CDCl3)：δ9.44(1H，s)，8.28(1H，d，J＝3.0Hz)，8.2(2H，s)，8.02，(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8Hz，3.0Hz)，7.27(1H，s)，5.27(2H，s)，4.82-4.85(2H，m)，3.22-3.35(1H，m)，3.0-3.1，(2H，m)，2.47(2H，q，J＝7.2Hz)，2.2-2.23(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例183
5-甲基-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，s)，8.42(1H，d，J＝3.0Hz)，8.21(2H，s)，7.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz)，7.70(1H，s)，5.30(2H，s)，4.62(2H，m)，3.56-3.60(1H，m)，2.98-3.04(2H，m)，2.06(3H，s)，1.72-1.76(2H，m)，1.59(2H，m)。
实施例184
5-氯-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.28(1H，d，J＝3.0Hz)，8.23(2H，s)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz，3.0Hz)，7.28(1H，s)，5.27(2H，s)，4.8-4.83(2H，m)，3.22-3.38(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，2.20-2.23(2H，m)，1.80(2H，m)。
实施例185
2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，s)，8.68(2H，s)，8.42(1H，d，J＝3.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz)，7.72(1H，s)，5.73(2H，s)，4.74-4.77(2H，m)，3.37-3.43(1H，m)，3.15-3.21(2H，m)，2.12-2.16(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)。
实施例186
3-氯-6-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-哒嗪
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，s)，7.22(1H，d，J＝9.6Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.23(2H，s)，4.43-4.47(2H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.12-3.19(2H，m)，2.25-2.28(2H，m)，1.90(2H，m)。
实施例187
2-四唑-1-基-5-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-吡嗪
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(2H，s)，8.67(1H，s)，8.37(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.50-4.53(2H，m)，3.38-3.44(1H，m)，3.17-3.23(2H，m)，2.15-2.18(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)。
实施例188
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(6-氟-吡啶-3-基)-胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.58-7.62(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.01(1H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz)，4.81-4.85(2H，m)，4.40(2H，d，J＝5.2Hz)，4.29(1H，brs)，3.23-3.29(1H，m)，3.00-3.06(2H，m)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，2.18-2.20(2H，m)，1.79(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例189
2-{4-[4-(2,6-二氟-4-甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s，)，7.51(2H，d)，7.25(1H，s)，5.40(2H，s)，4.82(2H，m)，3.30(1H，m)，3.06(3H，s)，3.03(2H，m)，2.48(2H，q)，2.15(2H，m)，1.74(2H，m)，1.20(3H，t)。
实施例190
5-丁基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，8.17(2H，s)，7.62(2H，m)，7.25(1H，s)，7.17(2H，m)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.42(2H，t)，2.23(2H，m)，1.84(2H，m)，1.52(2H，m)，1.34(2H，m)，0.92(3H，m)。
实施例191
4-(4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-吗啉
1H NMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.19(1H，s)，6.92(4H，m)，5.12(2H，s)，4.84(2H，m)，3.86(4H，br)，3.30(1H，m)，3.05(6H，m)，2.46(2H，q)，2.21(2H，m)，1.78(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例192
5-硝基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.91(1H，s)，9.11(2H，s)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22(2H，s)，4.81(2H，m)，3.39(1H，m)，3.31(2H，m)，2.23(2H，s)，1.68(2H，m)。
实施例193
3’-氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.39(1H，s)，7.76(1H，s)，7.61(2H，m)，7.25(1H，s)，7.18(2H，m)，5.24(2H，s)，4.16(2H，m)，3.26(1H，m)，3.06(2H，m)，2.25(2H，m)，2.01(2H，m)。
实施例194
3’-氯-4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.38(1H，s)，7.75(1H，s)，7.53(1H，m)，7.40(1H，m)，7.31(1H，s)，7.25(1H，m)，5.31(2H，s)，4.15(2H，d)，3.25(1H，m)，3.09(2H，m)，2.23(2H，d)，1.99(2H，m)。
实施例195
5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，8.20(2H，s)，7.52(1H，m)，7.40(1H，m)，7.28(1H，s)，7.25(1H，m)，5.28(2H，s)，4.78(2H，m)，3.30(1H，m)，3.07(2H，m)，2.20(2H，m)，1.79(2H，m)。
实施例196
3’,5’-二氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.26(1H，s)，8.03(1H，s)，7.81(2H，d)，7.67(1H，s)，7.29(2H，d)，5.21(2H，s)，3.79(2H，m)，3.24(1H，m)，2.97(2H，m)，2.14(2H，m)，1.84(2H，m)。
实施例197
3’-氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，8.74(1H，s)，8.11(1H，s)，7.61(2H，d)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d)，5.23(2H，s)，4.37(2H，m)，4.22(2H，m)，3.31(1H，m)，3.08(2H，m)2.26(2H，m)，1.98(2H，m)，1.38(3H，m)。
实施例198
5’-氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-3’-羧酸甲酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.20(1H，s)，7.99(1H，s)，7.61(2H，d)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d)，5.21(2H，s)，3.91(2H，m)，3.88(3H，s)，3.28(1H，m)，3.08(2H，m)，2.20(2H，m)，1.93(2H，m)。
实施例199
5-乙基-2-{3-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.18(2H)，7.60(2H，m)，7.25(1H，s)，7.17(2H，m)，5.26(2H)，4.89-4.51(2H，m)，3.49-3.20(2H，m)，2.92(1H，m)，2.65-2.45(1H，m)，2.45(2H，m)，2.17-1.81(2H，m)，1.20(3H，m)，0.82-0.92(3H)。
实施例200
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.17(2H)，7.52-7.25(4H，m)，5.32(2H)，4.84-4.46(2H，m)，3.47-3.22(2H，m)，2.91(1H，m)，2.62-2.43(1H，m)，2.42(2H，m)，2.07(2H，m)，1.18(3H，m)，0.90-0.79(3H，m)。
实施例201
5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.19(2H)，7.52-7.25(4H，m)，5.29(2H)，4.82-4.51(2H，m)，3.46-3.21(2H，m)，2.95(1H，m)，2.64-2.42(1H，m)，2.02(2H，m)，0.90-0.78(3H，m)。
实施例202
2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.47(2H)，7.53-7.27(4H，m)，5.34(2H)，5.02-4.62(2H，m)，3.52-2.97(3H，m)，2.73-2.47(1H，m)，2.17-2.01(2H，m)，0.94-0.78(3H，m)。
实施例203
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲磺酰基-苄氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.17(2H，s)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，4.83(2H，m)，4.71(2H，s)，4.66(2H，s)，3.27(1H，m)，3.03(3H，s)，2.98(2H，m)，2.46(2H，m)，2.19(2H，m)，1.76(2H，m)，1.19(3H，m)。
实施例204
5-氟-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.52(1H，m)，7.41(1H，m)，7.27(1H，m)，7.25(1H，s)，5.31(2H，s)，4.76(2H，m)，3.28(1H，m)，3.06(2H，m)，2.20(2H，m)，1.81(2H，m)。
实施例205
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.49(2H，s)，7.61(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，4.96(2H，m)，3.38(1H，m)，3.14(2H，m)，2.26(2H，m)，1.82(2H，m)。
实施例206
4-(4-{[(4-甲磺酰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-{4-[(4-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例138)(0.10mmol)溶解于DMF(2mL)中并在室温下一次性加入NaH(2当量)。将反应搅拌30分钟并加入甲基碘(10当量)。搅拌3小时之后，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc1:1)纯化残余物得到所预期的产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.73(2H，m)，6.78(2H，m)，6.76(1H，s)，4.70(2H，s)，4.20(2H，br)，3.19(3H，s)，3.12(1H，m)，3.01(3H，s)，2.87(2H，m)，2.07(2H，m)，1.80(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例207
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-甲基-胺
以与实施例206类似的方式使用{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺(实施例141)作为起始原料合成实施例207。1HNMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.47-7.57(2H，m)，6.94(1H，s)，6.91(1H，m)，4.80(2H，m)，4.62(2H，s)，3.24(1H，m)，3.09(3H，s)，3.03(3H，s)，3.00(2H，m)，2.47(2H，m)，2.17(2H，m)，1.74(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例208
4-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例1中所述的类似方式由4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1)和2-甲基硫烷基-嘧啶-5-醇制备实施例208。1H NMR(CDCl3)：δ8.35(2H，s)，7.23(1H，s)，5.19(2H，s)，4.22(2H，m)，3.16(1H，m)，2.87(2H，m)，2.55(3H，s)，2.10(2H，m)，1.71(2H，m)，1.46(9H，s)。
实施例209
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸烯丙酯
以与实施例22中所述的类似方式由4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(中间体4)和氯甲酸烯丙酯制备实施例209。1H NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，7.63(2H，m)，7.20(1H，s)，7.18(2H，m)，5.96(1H，m)，5.31(1H，m)，5.22(3H，m)，4.61(2H，m)，4.29(2H，m)，3.21(1H，m)，2.97(2H，m)，2.15(2H，m)，1.78(2H，m)。
实施例210
2-{4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
步骤1：4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
将4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例93)(500mg，1.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用1.5mL在二噁烷中的4N HCl处理。将所得溶液在室温下搅拌5小时并真空除去所有溶剂以得到作为HCl盐的所期望的产物。
步骤2：2-{4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
以与实施例47中所述的类似方式由4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐制备该化合物。1HNMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.49(2H，s)，7.64(2H，m)，7.14(2H，m)，5.20(2H，s)，4.95(2H，m)，3.27(1H，m)，3.13(2H，m)，2.46(3H，s)，2.21(2H，m)，1.77(2H，m)。
生物实施例1
在短肠综合征的猪模型中评估式(I)化合物(参见，例如，Surgery，2011年8月；150(2):217-23)。进行功能评估(例如，体重和/或营养摄取的变化)、形态学评估(例如，组织学)和分子评估(例如，肽基生物标志物的测量)。
生物实施例2
如生物实施例1中所述，在短肠综合征的猪模型中评估包含式(I)化合物和DPP-IV抑制剂的组合物。
生物实施例3
如生物实施例1中所述，在短肠综合征的猪模型中评估包含式(I)化合物、DPP-IV抑制剂和二甲双胍的组合物。
生物实施例4
在炎症性肠病的鼠模型中评估式(I)化合物(参见，例如，Prog Mol Biol TranslSci,2012；105:263-320)。进行组织学分析。
生物实施例5
如生物实施例4中所述，在炎症性肠病的鼠模型中评估包含式(I)化合物和DPP-IV抑制剂的组合物。
生物实施例6
如生物实施例4中所述，在炎症性肠病的鼠模型中评估包含式(I)化合物、DPP-IV抑制剂和二甲双胍的组合物。
生物实施例7
在涉及具有短肠综合征的人类志愿者的临床研究中评估式(I)化合物。评估肠道吸收的改善。
生物实施例8
如生物实施例7中所述，在具有短肠综合征的人类志愿者中评估包含式(I)化合物和DPP-IV抑制剂的组合物。
生物实施例9
如生物实施例7中所述，在具有短肠综合征的人类志愿者中评估包含式(I)化合物、DPP-IV抑制剂和二甲双胍的组合物。
生物实施例10
在涉及具有炎症性肠病的人类志愿者的临床研究中评估式(I)化合物。测量部分或全部反应。
生物实施例11
如生物实施例10中所述，在具有炎症性肠病的人类志愿者中评估包含式(I)化合物和DPP-IV抑制剂的组合物。
生物实施例12
如生物实施例10中所述，在具有炎症性肠病的人类志愿者中评估包含式(I)化合物、DPP-IV抑制剂和二甲双胍的组合物。
本文提及的所有专利、专利申请、出版物和说明书均通过引用整体并入。本文引用的任何参考文献与本说明书的教导之间的任何冲突都应以有利于后者的方式解决。类似地，本领域认可的单词或短语的定义与本说明书中提供的单词或短语的定义之间的任何冲突将应以有利于后者的方式解决。
尽管已经说明和描述某些实施方案，但是应理解，在不脱离以下权利要求中限定的更广泛方面的技术的情况下，根据本领域普通技术人员可以在其中做出改变和修改。
本文示例性地描述的实施方案可以在缺少本文未具体公开的任何一种或更多种要素、一种限制或多种限制的情况下适当地实施。因此，例如，应该广义地和无限制地理解术语“包含”、“包括”、“含有(containing)”等。此外，本文使用的术语和表达被用作描述性而非限制性的术语，并且无意使用这样的术语和表达来排除任何所示和所述特征的等同物或其一些部分，但意识到在所要保护的技术范围内可以进行各种修改。此外，短语“基本上由......组成”将被理解为包括具体叙述的那些要素和不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些附加要素。短语“由......组成”排除了未指定的任何要素。
本公开内容不限于本申请中描述的特定实施方案。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行许多修改和变化，这对本领域技术人员来说是显而易见的。除了本文列举的那些之外，本公开范围内的功能上等同的方法和组合物对于本领域技术人员而言，由前面的描述是显而易见的。这样的修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本公开仅由所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围的限制。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制。
此外，在根据马库什群组(Markush groups)描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什群组的任何单个成员或亚组成员进行描述。
本领域技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别对于提供书面描述方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以轻易地被认为已充分描述并能够使相同的范围被分成至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文公开的每个范围可以容易地分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有语言包括所述的数值并且是指可以随后分成如上所述子范围的范围。最后，本领域技术人员将理解，范围包括每个单独的成员。
其他实施方案在以下权利要求中阐述。

Claims (23)

1.一种治疗营养物和/或流质吸收不良相关的炎症性胃肠疾病或胃肠病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中，
D选自O、S、NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S、CR3
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH、N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，以及X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)-、-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基和5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基和芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及其中所述的芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或其酯；并且
所述化合物的分子量小于1200。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，进一步包括同时或依次向所述患者施用DPP-IV抑制剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、登那列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、R1438、NVP DPP728、PSN9301、P32/98、NN-7201、ALS2-0426、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、杜拓格利普汀、奥格列汀。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中所述DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、奥格列汀、阿格列汀。
7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中营养物和/或流质吸收不良相关的所述炎症性胃肠疾病或所述胃肠病症选自短肠综合征(SBS)、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠扭转和坏死性小肠结肠炎。
8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，还包括同时或依次向所述患者施用二甲双胍。
9.一种治疗患者短肠综合征的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中，
D选自O、S、NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S和CR3，
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH和N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，并且X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)-和-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基或芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及所述芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或其酯；并且
所述化合物的分子量小于1200。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述式I化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式(I)化合物选自
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求9至11任一项所述的方法，进一步包括同时或依次向所述患者施用DPP-IV抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、登那列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、R1438、NVP DPP728、PSN9301、P32/98、NN-7201、ALS2-0426、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、杜拓格利普汀、奥格列汀。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、奥格列汀、阿格列汀。
15.根据权利要求9至14任一项所述的方法，还包括同时或依次向所述患者施用二甲双胍。
16.一种治疗患者炎症性肠病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中，
D选自O、S或NR8；
X、Y和Z独立地选自O、N、NR8、S或CR3，
并且X、Y和Z中的至少一个为O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自C、CH或N；
下标p为0至4的整数；
下标q为0至4的整数；
R1选自H、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环，并且X1选自单键、C2-6亚烷基、C2-6炔基、-C(O)-或-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2各自独立地选自卤素、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb，并且当下标q为2且R2为烷基或取代的烷基时，两个R2可以任选环化以形成环；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4-至7-元杂环基、芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自可选地经1至4个选自如下取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb并且下标m为0至2的整数，或可选地Ra和Rb结合以形成4-、5-或6-元环；
R8独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
以及Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5-至6-元杂芳基和芳基C1-4烷基；并且所述Ra和Rb各自的脂族部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
以及其中所述芳基和杂芳基部分可选地经1至3个选自如下取代基取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未取代的C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或酯；并且
所述化合物的分子量小于1200。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述式I化合物选自实施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物，或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求16至18任一项所述的方法，还包括同时或依次向所述患者施用DPP-IV抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、登那列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、R1438、NVP DPP728、PSN9301、P32/98、NN-7201、ALS2-0426、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、杜拓格利普汀、奥格列汀。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述DPP-IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力利汀、曲格列汀、奥格列汀或阿格列汀。
22.根据权利要求16至21任一项所述的方法，还包括同时或依次向患者施用二甲双胍。
23.根据权利要求16至22任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为克罗恩病或溃疡性结肠炎。
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