CN102026636B - 氧亚甲基芳基化合物和其用途 - Google Patents

氧亚甲基芳基化合物和其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102026636B
CN102026636B CN200980110894.7A CN200980110894A CN102026636B CN 102026636 B CN102026636 B CN 102026636B CN 200980110894 A CN200980110894 A CN 200980110894A CN 102026636 B CN102026636 B CN 102026636B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
dpp
inhibitor
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980110894.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102026636A (zh
Inventor
玛丽亚·E·威尔逊
杰弗里·约翰逊
L·爱德华·克莱门茨
赵祖春
陈新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Saimabai Pharmaceuticals Co
Original Assignee
Saimabai Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40668739&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102026636(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Saimabai Pharmaceuticals Co filed Critical Saimabai Pharmaceuticals Co
Publication of CN102026636A publication Critical patent/CN102026636A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102026636B publication Critical patent/CN102026636B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

本发明提供氧亚甲基芳基GPR119激动剂和DPP IV抑制剂的用途，其用于治疗糖尿病性疾病、包括II型糖尿病和与血糖控制不佳相关的其它疾病。

Description

氧亚甲基芳基化合物和其用途
背景技术
糖尿病可分为两种临床综合征：I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是一种慢性自身免疫疾病，特征是胰腺郎格罕氏岛(islets of Langerhans)中产生胰岛素的β-细胞(以下称为“胰岛细胞”或“小岛细胞”)大量丢失。随着这些细胞逐步被破坏，所分泌胰岛素的量减少，最终当分泌的量降到正常血糖(euglycemia)(正常血糖含量)所需的含量以下时，导致高血糖症(血液中异常高的葡萄糖含量)。虽然这一免疫反应的确切引发原因还不知道，但是I型糖尿病患者具有高含量的针对胰腺β-细胞(在下文中称为“β-细胞”)的抗体。然而，不是所有具有高含量的这些抗体的患者都发展I型糖尿病。
当肌肉、脂肪和肝细胞不能正常应答胰岛素时，发展II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病。这一应答失败(称为胰岛素抵抗)可归因于这些细胞上胰岛素受体的数目减少，或细胞内信号转导通路的功能异常，或两者。β-细胞最初通过增加其胰岛素产出量来补偿这一胰岛素抵抗。随着时间进行，这些细胞变得不能产生足够的胰岛素来维持正常葡萄糖含量，表明向II型糖尿病发展(卡恩(Kahn SE)，美国医学杂志(Am.J.Med.)(2000)108增刊6a，2S-8S)。
由于胰岛素抵抗和β-细胞功能异常的联合病变，导致发生作为II型糖尿病特征的空腹高血糖。β-细胞缺陷有两部分：第一部分是基础胰岛素释放的升高(在低、非刺激性葡萄糖浓度存在下发生)，在肥胖、胰岛素抵抗糖尿病前期以及II型糖尿病中观察到。第二部分是未能应答高血糖挑战将胰岛素释放增加到已升高的基础产出量以上。这一病变在糖尿病前期中不存在，且似乎界定从正常血糖的胰岛素抵抗状态到明显的糖尿病的转变。目前糖尿病没有治愈疗法。糖尿病的常规治疗非常有限，且集中于努力控制血糖含量以使并发症降到最低或得以延迟。目前的治疗不是靶向胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)、噻唑烷二酮(“TZD”))，就是靶向从β-细胞的胰岛素释放(磺酰脲类、艾塞那肽(exenatide))。磺酰脲类和通过使β-细胞去极化而起作用的其它化合物引起与循环葡萄糖含量无关的胰岛素分泌，因此具有低血糖症副作用。一种获得批准的药物(艾塞那肽)，虽然仅在高葡萄糖存在下才刺激胰岛素分泌，但不可口服使用且必须注射。JanuviaTM(西他列汀(sitagliptin))是另一种最近获得批准的药物，其增加肠促胰岛素(incretin)激素的血液含量，肠促胰岛素激素可增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素(glucagon)分泌且具有其它未充分表征的效应。然而，JanuviaTM和其它二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制剂也可能影响其它激素和肽的组织含量，且这一扩展效应的长期后果尚未得到充分研究。对以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌的口服药物的需要尚未得到满足。
进行性胰岛素抵抗和分泌胰岛素的胰腺β-细胞的丢失是II型糖尿病的主要特征。肌肉和脂肪的胰岛素敏感性的降低通常通过增加β-细胞的胰岛素分泌来补偿。然而，β-细胞功能和质量的丧失导致胰岛素功能不全和糖尿病(卡恩(Kahn BB)，细胞(Cell)92：593-596，1998；卡瓦汉(Cavaghan MK)等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)106：329-333.2000；莱提耶(Saltiel AR)，细胞(Cell)104：517-529，2001；普莱特奇(PrentkiM)和诺兰(Nolan CJ.)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)116：1802-1812.(2006)；和卡恩(Kahn SE.)临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)86：4047-4058，2001)。高血糖症进一步加速β-细胞功能的降低(英国前瞻性糖尿病研究小组(UKPDSGroup)，美国医学协会期刊(J.A.M.A.)281：2005-2012，1999；李维(Levy J)等人，糖尿病医学(Diabetes Med.)15：290-296，1998；和周(Zhou YP)等人，生物化学杂志(JBiol Chem)278：51316-23，2003)。等位变异与II型糖尿病风险增加相关的数种基因在β-细胞中被选择性表达(贝尔(Bell GI)和普隆斯基(Polonsky KS)，自然(Nature)414：788-791(2001)；(Saxena R)等人，科学(Science.)(2007)4月26日；[早于印刷刊物的电子版(Epub ahead of print)]；和瓦格杜斯坦少镀(Valgerdur Steinthorsdottir)等人，自然-遗传学(Nature Genetics)(2007)4月26日；[早于印刷刊物的电子版])。
胰岛β-细胞的胰岛素分泌由增加的血糖含量引发。葡萄糖主要通过β-细胞和肝选择性转运蛋白GLUT2而吸收进β-细胞中(少伦(Thorens B.)分子膜生物学(Mol MembrBiol).2001年10-12月；18(4)：265-73)。葡萄糖一旦位于细胞内部，就被葡萄糖激酶磷酸化，葡萄糖激酶是β-细胞中的主要葡萄糖传感器，因为其催化葡萄糖代谢的不可逆限速步骤(玛兹奇因斯基(Matschinsky FM.)现代糖尿病报告(Curr Diab Rep.)2005年6月；5(3)：171-6)。由葡萄糖激酶产生葡萄糖-6-磷酸盐的速率取决于β-细胞周围的葡萄糖浓度，且因此这一酶使血液中葡萄糖含量与细胞的葡萄糖氧化总速率之间建立直接关系。葡萄糖激酶的突变导致人类的葡萄糖依赖性胰岛素分泌异常，进一步给出证据证明这一己糖激酶家族成员在对葡萄糖的胰岛反应中发挥关键作用(吉隆(Gloyn AL)等人，生物化学杂志(JBiol Chem).2005年4月8日；280(14)：14105-13.2005年1月25日电子版)。葡萄糖激酶的小分子活化剂增强胰岛素分泌且可提供在糖尿病中治疗性利用这一酶的作用的途径(古汀(Guertin KR)和格林姆斯比(Grimsby J.)现代医学化学(CurrMed Chem.)2006；13(15)：1839-43；和玛兹奇因斯基(Matschinsky FM)等人，糖尿病(Diabetes)2006年1月；55(1)：1-12)。经由糖酵解和线粒体氧化磷酸化进行的葡萄糖代谢最终产生ATP，且β-细胞中所产生的ATP的量直接与β-细胞所暴露的葡萄糖的浓度相关。
在较高葡萄糖存在下所出现的ATP与ADP高比率使得Kir6.2通道经由与通道复合物的SUR1亚单位相互作用而封闭。β-细胞质膜上这些通道的封闭使膜去极化和随后使电压依赖性钙通道(VDCC)活化(雅斯科(Ashcroft FM)和规伊伯(Gribble FM)，糖尿病(Diabetologia)42：903-919，1999；和圣诺(Seino S)，生理学评论年鉴(Annu RevPhysiol.)61：337-362，1999)。钙离子进入以及从细胞内贮存物释放钙引发胰岛素颗粒的外排(exocytosis)，结果是胰岛素分泌进入血流中。诸如磺酰脲类和格列奈类(metaglitinides)等封闭Kir6.2通道的药剂(伦德尔(Rendell M.)药物(Drugs)2004；64(12)：1339-58；和勃列克尔(Blickle JF)，糖尿病代谢(Diabetes Metab.)2006年4月；32(2)：113-20)也引起膜去极化，且因此这些药剂以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌。诸如二氮嗪(diazoxide)等钾通道开放剂通过阻止高ATP/ADP比率封闭Kir6.2通道来抑制胰岛素分泌(汉森(Hansen JB.)现代医学化学(Curr Med Chem.)2006；13(4)：361-76)。诸如维拉帕米(verapamil)和硝苯吡啶(nifedipine)等钙通道阻断剂也可抑制胰岛素分泌(昂坎(Henquin，J.C.)(2004)糖尿病(Diabetes)53，S48-S58)。虽然磺酰脲类和格列奈类是临床上有效的葡萄糖降低剂，但其独立于血糖含量起作用。因为这些药物独立于葡萄糖含量起作用，所以可能导致低血糖症。
β-细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌依赖于许多神经传递素和血液携带激素以及局部的胰岛内因子。胰岛的迷走神经(vagal innervation)的CNS活化会引起释放诸如乙酰胆碱等小分子和诸如血管活性肠多肽(VIP)、胃泌素释放肽(GRP)和垂体腺苷酸环化酶活化肽(PACAP)等肽。经由Gαq偶联GPCR M3毒蕈碱受体进行的磷脂酶C的乙酰胆碱活化引起从细胞内贮存物中释放Ca++(吉隆(Gilon P)和昂坎(Henquin JC.)内分泌评论(Endocr Rev.)2001年10月；22(5)：565-604)。胆碱能激动剂也引起微妙的Na+依赖性质膜去极化，这可与葡萄糖引发的去极化共同作用增强胰岛素释放(吉隆(GilonP)和昂坎(Henquin JC.)内分泌评论(Endocr Rev.)2001年10月；22(5)：565-604)。VIP和PACAP各自与β-细胞上重叠的一组Gα偶联GPCR(PAC1、VIPR1和VIPR2)结合，后者使腺苷酸环化酶受到刺激和使细胞内cAMP增加(菲利普森(Filipsson K)等人，糖尿病(Diabetes)，2001年9月；50(9)：1959-69；雅马达(Yamada H)等人，调控肽(Regul Pept.)2004年12月15日；123(1-3)：147-53；和卡得尔(Qader SS)等人，美国生理学内分泌代谢杂志(Am J Physiol Endocrinol Metab.)2007年5月；292(5)：E1447-55)。
β-细胞cAMP的升高对在刺激含量的葡萄糖存在下的胰岛素分泌具有相当大的增强效应(参见下文)。不幸的是，葡萄糖刺激性胰岛素分泌的许多增效剂在胰岛之外也具有效应，这限制了其用作糖尿病治疗剂的能力。举例来说，刺激胰岛素分泌的最佳可用的选择性毒蕈碱激动剂也刺激多个组织中的多种不期望的反应(罗德斯(Rhoades RA)和坦纳(Tanner GA)编，(2003)医学生理学(Medical Physiology)，第2版.利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott，Williams and Wilkins.)ISBN 0-7817-1936-4)。同样，VIP和PACAP受体存在于多个器官系统中且介导对生殖、免疫和其它多种系统的效应，这使得其作为葡萄糖依赖性胰岛素分泌的特异性增强剂的吸引力不大。
诸如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，也称为抑胃多肽)等肠促胰岛素激素也结合包括β-细胞在内的胰岛细胞表面上的特异性Gα偶联GPCR受体，且使细胞内cAMP升高(杜克(Drucker DJ)，临床研究杂志(J Clin Invest.)2007年1月；117(1)：24-32)。虽然在其它细胞和组织中存在这些激素的受体，但这些肽的效应的总和似乎有益于控制生物体的葡萄糖代谢(汉索提亚(Hansotia T)等人，临床研究杂志(J Clin Invest.)2007年1月；117(1)：143-52.2006年12月21日电子版)。GIP和GLP-1分别从肠K和L细胞中产生和分泌，且这些肽激素通过肠腔中营养物的直接作用和由食品摄取产生的神经刺激，应答进餐而释放。归因于蛋白酶二肽基-肽酶IV(DPP IV)的作用，GIP和GLP-1在人类循环中具有短半衰期，且这一蛋白酶的抑制剂由于能够升高肠促胰岛素肽的活性形式的含量，因此可降低血糖。然而，可由DPP IV抑制剂获得的葡萄糖降低稍受限制，因为这些药物依赖于肠促胰岛素激素的内源性释放。结合GIP或GLP-1受体、但抵抗血清蛋白酶裂解的肽(例如艾塞那肽)和肽接合物也可实质上降低血糖(高扎莱兹(Gonzalez C)等人，药物研究专家观点(Expert OpinInvestig Drugs)2006年8月；15(8)：887-95)，但这些肠促胰岛素模拟剂必须注射使用且倾向诱发高恶心率，因此不是在II型糖尿病人群中通用的理想疗法。DPP IV抑制剂和肠促胰岛素模拟剂的临床成功虽然离理想很远，但的确指出了增加血液中肠促胰岛素活性或直接刺激β-细胞中cAMP的化合物的潜在效用。一些研究已表明β-细胞对GIP的应答性在II型糖尿病中减弱(纳克(Nauck MA)等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)91：301-307(1993)；和艾拉黑(Elahi D)等人，调控肽(Regul.Pept.)51：63-74(1994))。恢复这一应答性(曼奈莉(Meneilly GS)等人，糖尿病护理(Diabetes Care).1993年1月；16(1)：110-4)可能是改善活体内β-细胞功能的有前景的方式。
因为增加的肠促胰岛素活性对葡萄糖依赖性胰岛素分泌以及可能对引起血糖降低的其它机理具有积极效应，所以探索增加肠促胰岛素从肠K和L细胞释放的治疗性方法也有意义。GLP-1分泌在II型糖尿病中似乎被减弱(维斯鲍尔(Vilsboll T)等人，糖尿病(Diabetes)50：609-613)，所以增加肠促胰岛素释放可能改善代谢调节异常的这部分。肠腔中诸如葡萄糖和脂肪等营养物通过与顶端受体(apical receptor)相互作用促进肠促胰岛素分泌(维斯鲍尔(Vilsboll T)等人，糖尿病(Diabetes)50：609-613)。GLP-1和GIP释放也可由神经刺激产生；乙酰胆碱和GRP可增强肠促胰岛素释放，方式可能类似于这些神经传递素对β-细胞在胰岛素分泌方面的效应(布鲁贝克(Brubaker P)，纽约科学院院报(Ann N Y A cad Sci.)2006年7月；1070：10-26；和黎曼(Reimann F)等人，糖尿病(Diabetes)2006年12月；55(增刊2)：S78-S85)。生长抑素、瘦素和游离脂肪酸似乎也调节肠促胰岛素分泌(布鲁贝克(Brubaker P)，纽约科学院院报(Ann N Y Acad Sci).2006年7月；1070：10-26；和黎曼(Reimann，F.)等人，糖尿病(Diabetes.)2006年12月；55(增刊2)：S78-S85)。然而，迄今为止，似乎没有一种选择性影响这些通路以促进肠促胰岛素分泌从而获得治疗性益处的方法。在糖尿病治疗中对刺激肠促胰岛素分泌的口服药物存在需要。
肠促胰岛素也可在动物模型中(费拉(Farilla L)等人，内分泌学(Endocrinology)2002年11月；143(11)：4397-408)和活体外人类胰岛中(费拉(Farilla L)等人，内分泌学(Endocrinology)2003年12月；144(12)：5149-58)增加β-细胞增生速率并降低β-细胞的细胞凋亡速率。这些变化的最终结果是β-细胞数目和胰岛质量增加，且这将提供增加的胰岛素分泌能力，这是抗糖尿病疗法的另一个期望目标。也已经显示GLP-1通过阻断细胞凋亡保护胰岛，使之免受诸如链脲佐菌素等药剂的破坏作用(李(Li Y)等人，生物化学杂志(J Biol Chem).2003年1月3日；278(1)：471-8)。一种整个细胞周期进展的关键调节剂，细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)通过GLP-1上调，且增加cAMP和PKA活性的其它药剂也具有类似效应(弗里德里奇森(Friedrichsen BN)等人，内分泌学杂志(JEndocrinol.)2006年3月；188(3)：481-92；和金(Kim MJ)等人，内分泌学杂志(JEndocrinol).2006年3月；188(3)：623-33)。细胞周期蛋白D1基因的转录增加应答CREB(cAMP应答元件结合)转录因子的PKA磷酸化而发生(侯塞因(Hussain MA)等人，分子细胞生物学(Mol Cell Biol.)2006年10月；26(20)：7747-59)。在糖尿病治疗中对增加β-细胞数目和胰岛质量的口服药物存在需要。
β-细胞cAMP含量也可通过抑制这个第二信使被磷酸二酯酶降解成AMP来升高(傅尔曼(Furman B)和派恩(Pyne N)，药理研究现代观点(Curr Opin Investig Drugs)2006年10月；7(10)：898-905)。β-细胞中存在数种不同的cAMP磷酸二酯酶，且已显示其中的许多酶充当葡萄糖依赖性胰岛素分泌的制动剂(brake)。已显示cAMP磷酸二酯酶的抑制剂增加活体外和活体内胰岛素分泌，包括PDE1C、PDE3B、PDE10(韩(Han P)等人，生物化学杂志(J Biol Chem).1999年8月6日；274(32)：22337-44；哈达尔(Harndahl L)等人，生物化学杂志(J Biol Chem.)2002年10月4日；277(40)：37446-55；沃尔兹(WalzHA)等人，内分泌学杂志(J Endocrinol.)2006年6月；189(3)：629-41；蔡(Choi YH)等人，临床研究杂志(J Clin Invest.)2006年12月；116(12)：3240-51；和肯丁(Cantin LD)等人，生物有机化学与医药化学快报(Bioorg Med Chem Lett.)2007年5月15日；17(10)：2869-73)，但迄今为止，未发现PDE类具有避免不期望效应所必需的细胞类型选择性。然而，归因于扩充肠促胰岛素和其它刺激腺苷酸环化酶的药剂的效应的可能性，这仍然是一个活跃的研究领域。
对于β-细胞中cAMP升高可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，似乎存在多种机理。传统理解上，cAMP的许多细胞内效应是通过cAMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A，PKA)介导的(畠山(Hatakeyama H)等人，生理学杂志(J Physiol.)2006年1月15日；570(Pt2)：271-82)。PKA由两个调控域和两个催化域的复合物组成；cAMP与催化域的结合释放催化域且使得蛋白质磷酸化活性增加。这种激酶活性的一种下游效应是增强胰岛素外排的效率(格码达(Gromada J)等人，糖尿病(Diabetes)1998年1月；47(1)：57-65)。另一cAMP结合蛋白是Epac，是一种鸟苷酸交换因子(GEF)(鹿岛(Kashima Y)等人，生物化学杂志(J Biol Chem.)2001年12月7日；276(49)：46046-53.2001年10月11日电子版；和柴崎(Shibasaki T)等人，生物化学杂志(JBiol Chem.)2004年2月27日；279(9)：7956-61)，其介导胰岛素外排的cAMP依赖性、但PKA非依赖性增加。由cAMP活化的Epac也可增强细胞内Ca++的释放(霍兹(Holz GG)，糖尿病(Diabetes)2004年1月；53(1)：5-13)。cAMP对胰岛素分泌的效应取决于升高的葡萄糖含量，所以升高胰腺β-细胞中的cAMP是II型糖尿病疗法的一个重要目标。
升高β-细胞中细胞内cAMP含量的药剂以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(谬拉(Miura Y)和松井(Matsui H)，美国生理学内分泌代谢杂志(Am.J.Physiol Endocrinol.Metab)(2003)285，E1001-E1009)。一种升高cAMP的机理是通过G蛋白偶联细胞表面受体的作用，其刺激腺苷酸环化酶产生更多cAMP。GLP-1受体(为艾塞那肽的标靶)是这种受体的实例(少伦(Thorens B)等人，糖尿病(Diabetes)(1993)42，1678-1682)。在糖尿病治疗中对增加细胞内cAMP含量的口服药物存在需要。
DPP IV抑制剂是二肽基肽酶-4的抑制剂。DPP IV是优先在脯氨酸氨基酸残基之后裂解肽的脯氨酰基蛋白酶。人们认为DPP IV降解GLP-1。DPP IV抑制剂在临床前研究中已显示阻止GLP-1的N末端降解，以及血糖降低。另外，DPP IV基因被靶向破坏的小鼠中GLP-1和GIP血浆含量增加。获准用于治疗糖尿病的DPP IV抑制剂包括西他列汀(sitagliptin)(JanuviaTM)和维格列汀(vildagliptin)(GalvusTM)。沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)是目前处于临床试验中的另一种DPP IV抑制剂。
发明内容
本发明发明者意外发现：G蛋白偶联受体119(G-protein coupled receptor 119，GPR119)激动剂和DPP IV抑制剂在被投与糖尿病性个体时均有用。在一个实施例中，本发明提供治疗糖尿病的方法，所述方法包含投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂。式(I)是
其中，
D选自由O、S和NR8组成的群组；
X、Y和Z独立地选自由O、N、NR8、S和CR3组成的群组，且X、Y和Z中至少一个是O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自由C、CH和N组成的群组；
下标p是0到4的整数；
下标q是0到4的整数；
R1是选自由以下组成的群组的成员：H、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb，或Ra与Rb任选地组合形成4、5或6元环，且X1选自由以下组成的群组：键、C2-6烯烃、C2-6炔烃、-C(O)-和-C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂肪族部分任选地经1到3个选自以下的成员取代：卤素、C1-4烷基、C1-4经取代烷基和C1-4卤代烷基；
R2各自是独立地选自由以下组成的群组的成员：卤素、C1-5烷基、C1-5经取代烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb，且其中当下标q为2且R2为烷基或经取代烷基时，所述两个R2成员可任选地环化形成环；
R3是选自由氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员；
R7各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb，且其中下标m是0到2的整数，或Ra与Rb任选地组合形成4、5或6元环；
R8是独立地选自由氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员；
且Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5到6元杂芳基和芳基C1-4烷基；且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任选地经1到3个选自由以下组成的群组的成员取代：卤基、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未经取代的C1-6烷基；
且其中所述芳基和杂芳基部分任选地经1到3个选自以下的成员取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未经取代的C1-6烷基；或其医药学上可接受的盐或酯；且其中所述化合物的分子量小于1200。
实例1显示投与式(I)化合物与西他列汀(一种DPP IV抑制剂)二者的葡萄糖降低作用。实例2显示投与式(I)化合物与维格列汀(另一种DPP IV抑制剂)二者的葡萄糖降低作用。实例3显示当共投与式(I)化合物与维格列汀时观察到的DIO大鼠中血浆胰岛素含量的降低。实例4显示当投与式(I)化合物与西他列汀时观察到的小鼠中对肠促胰岛素分泌的刺激。类似地，实例5显示当共投与式(I)化合物与维格列汀时观察到的DIO大鼠中对肠促胰岛素分泌的刺激。实例6显示当投与式(I)化合物与西他列汀二者时C57BL/6J小鼠中对肠促胰岛素分泌的刺激。
本发明的一方面提供通过投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低个体葡萄糖血液含量的方法。
本发明的另一方面提供通过投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低个体胰岛素血液含量的方法。图4显示当用式(I)化合物和维格列汀处理饲料诱导性肥胖(DIO)大鼠时，DIO大鼠的血浆胰岛素含量。
在另一方面，本发明提供通过投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂增加个体肠促胰岛素血液含量的方法。肠促胰岛素是GLP-1和GIP。图5和5a显示当用式(I)化合物和西他列汀或维格列汀处理动物时，小鼠GLP-1和GIP(图5)和DIO大鼠GLP-1(图5a)的增加的血液含量。图6显示小鼠和DIO大鼠在口服葡萄糖激发之后GLP-1和GIP血液含量的增加。
本发明的又一方面提供通过投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低患者血液甘油三酯含量的方法。
本发明的再一方面提供通过投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低患者胃排空的方法。
本发明的另一方面提供通过投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂增加患者胰岛细胞的胰岛素产生的方法。
在又一方面，本发明提供通过投与有需要患者式(I)化合物和DPP IV抑制剂保存个体胰岛功能的方法。
附图说明
图1显示从如实例1所述的实验获得的数据。简单地说，图1显示血糖含量应答式(I)化合物和DPP IV抑制剂的投药而降低。
图2显示从如实例2所述的实验获得的数据。简单地说，图2显示在DIO大鼠中，血糖含量应答式(I)化合物和DPP IV抑制剂的投药而降低。
图3显示从如实例2所述的实验获得的数据。简单地说，图3显示血糖含量应答式(I)化合物和DPP IV抑制剂的投药而降低。
图4显示从如实例3所述的实验获得的数据。简单地说，图4显示血浆胰岛素含量应答式(I)化合物和DPP IV抑制剂的投药而降低。
图5显示从如实例4所述的实验获得的数据。简单地说，图5显示活性GLP-1血浆含量应答式(I)化合物和DPP IV抑制剂的投药而增加。
图6显示从如实例5所述的实验获得的数据。简单地说，图6显示血浆GLP-1含量应答式(I)化合物和DPP IV抑制剂的投药而增加。
图7显示从如实例6所述的实验获得的数据。简单地说，图7显示血浆GLP-1含量应答式(I)化合物和DPP IV抑制剂的投药而增加。
具体实施方式
缩写和定义
除非另外说明，否则本说明书和权利要求书中所使用的下列术语具有以下所给的含义：
“烷基”是指具有1到10个碳原子且在一些实施例中1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。“Cu-v烷基”是指具有u到v个碳原子的烷基。这一术语包括(例如)直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“经取代烷基”是指具有1到5个取代基且在一些实施例中1到3个或1到2个取代基的烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、螺环烷基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“亚烷基”是指具有1到10个碳原子且在一些实施例中1到6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。“(Cu-v)亚烷基”是指具有u到v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。举例来说，“(C1-6)亚烷基”打算包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“经取代亚烷基”是指具有1到5个取代基且在一些实施例中1到3个或1到2个取代基的亚烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、酮基、硫酮、螺环烷基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“烯基”是指具有2到10个碳原子且在一些实施例中2到6个碳原子或2到4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(＞C＝C＜)的直链或支链烃基。举例来说，(Cu-v)烯基是指具有u到v个碳原子的烯基且打算包括(例如)乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。
“经取代烯基”是指具有1到3个取代基且在一些实施例中1到2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、经取代烷基、炔基、经取代炔基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且限制条件是任何羟基或硫醇取代不与炔键碳原子连接。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链单价烃基或支链单价烃基。术语“炔基”还打算包括那些具有一个三键和一个双键的烃基。举例来说，(C2-C6)炔基打算包括乙炔基、丙炔基等。
“经取代炔基”是指具有1到3个取代基且在一些实施例中1到2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯氧基、经取代环烯氧基、环烯硫基、经取代环烯硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且限制条件是任何羟基或硫醇取代不与炔键碳原子连接。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“经取代烷氧基”是指基团-O-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、经取代肼基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代杂环-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指基团-NR20C(O)H、-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)经取代烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)经取代环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)经取代烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)经取代炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)经取代芳基、-NR20C(O)杂芳基、-NR20C(O)经取代杂芳基、-NR20C(O)杂环基和-NR20C(O)经取代杂环基，其中R20为氢和烷基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“酰氧基”是指基团H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-经取代杂环基，且其中R21和R22任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件是R21和R22不都为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。当R21为氢且R22为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R21和R22都为烷基时，经取代氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意指R21或R22为氢而不是两个都为氢。当提及二取代氨基时，意指R21和R22都不为氢。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR23R24，其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、羟基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基和酰基氨基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR23R24，其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR20C(O)NR23R24，其中R20为氢或烷基且R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR20C(S)NR23R24，其中R20为氢或烷基且R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR23R24，其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR23R24，其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO2NR23R24，其中R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR20-SO2NR23R24，其中R20为氢或烷基且R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“脒基”是指基团-C(＝NR25)NR23R24，其中R25、R23和R24独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R23和R24任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“芳基”是指具有6到14个碳原子且无环杂原子且具有单个环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环(例如，萘基或蒽基)的芳香族基团。对于多环系统，包括具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的稠合、桥接和螺环系统，当连接点位于芳香族碳原子上时，术语“芳基”或“Ar”适用(例如，5，6，7，8-四氢萘-2-基是芳基，因为其连接点位于芳香族苯环的2-位)。
“经取代芳基”是指经1到8个取代基且在一些实施例中1到5个、1到3个或1到2个取代基取代的芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“芳基烷基”或“芳基(C1-Cz)烷基”是指基团-RuRv，其中Ru是亚烷基(具有8个或8个以下主链碳原子)且Rv为如本文中所定义的芳基。因此，“芳基烷基”是指诸如苯甲基和苯乙基等基团。类似地，“芳基烯基”意指基团-RuRv，其中Ru为亚烯基(具有一个或两个双链的亚烷基)且Rv是如本文中所定义的芳基，例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，包括(例如)苯氧基和萘氧基。
“经取代芳氧基”是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。
“经取代芳硫基”是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“叠氮基”是指基团-N3。
“肼基”是指基团-NHNH2。
“经取代肼基”是指基团-NR26NR27R28其中R26、R27和R28独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2烷基、-SO2经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2杂环基和-SO2-经取代杂环基，且其中R27和R28任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件是R27和R28不都为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，与-C(＝O)-等同。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR20-C(O)O-烷基、-NR20-C(O)O-经取代烷基、-NR20-C(O)O-烯基、-NR20-C(O)O-经取代烯基、-NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-经取代炔基、-NR20-C(O)O-芳基、-NR20-C(O)O-经取代芳基、-NR20-C(O)O-环烷基、-NR20-C(O)O-经取代环烷基、-NR20-C(O)O-杂芳基、-NR20-C(O)O-经取代杂芳基、-NR20-C(O)O-杂环基和-NR20-C(O)O-经取代杂环基，其中R20为烷基或氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“环烷基”是指具有3到14个碳原子且无环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分饱和环状基团。对于具有不含环杂原子的芳香族和非芳香族环的多环系统，当连接点位于非芳香族碳原子(例如，5，6，7，8-四氢萘-5-基)时，术语“环烷基”适用。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基和环己烯基。“Cu-v环烷基”是指具有u到v个碳原子作为环成员的环烷基。“Cu-v环烯基”是指具有u到v个碳原子作为环成员的环烯基。
“环烯基”是指具有至少一个＞C＝C＜环不饱和位点的部分饱和环烷基环。
“经取代环烷基”是指具有1到8个或1到5个取代基或在一些实施例中1到3个取代基的如本文中所定义的环烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：酮基、硫酮、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、环烷硫基、经取代环烷硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、经取代肼基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环氧基、经取代杂环氧基、杂环硫基、经取代杂环硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。术语“经取代环烷基”包括经取代环烯基。
“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基如本文中所定义。
“经取代环烷氧基”是指-O-(经取代环烷基)，其中经取代环烷基如本文中所定义。
“环烷硫基”是指-S-环烷基，其中经取代环烷基如本文中所定义。
“经取代环烷硫基”是指-S-(经取代环烷基)，其中经取代环烷基如本文中所定义。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代胍基”是指-NR29C(＝NR29)N(R29)2，其中R29各自独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且两个连接同一胍基氮原子的R29基团任选地与其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件是至少一个R29不为氢，且其中所述取代基如本文中所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基和碘基。
“卤代烷基”是指烷基经1到5个卤基或在一些实施例中1到3个卤基取代，例如-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，且进一步包括诸如所有氢原子都被氟原子置换的全氟烷基等烷基。
“卤代烷氧基”是指烷氧基经1到5个卤基或在一些实施例中1到3个卤基取代，例如-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2Cl、-OCF3等。
“羟基”是指基团-OH。
“杂烷基”意指具有一个、两个或三个独立地选自以下的取代基的如本文中所定义的烷基：氰基、-ORw、-NRxRy和-S(O)nRz(其中n为0到2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过杂烷基的碳原子。Rw为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羧酰氨基或单烷基氨甲酰基或二烷基氨甲酰基。Rx为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳基烷基。Ry为氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羧酰氨基、单烷基氨甲酰基或二烷基氨甲酰基或烷基磺酰基。Rz为氢(限制条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基烷基。代表性实例包括(例如)2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、2-甲氧基乙基、苯甲氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲基磺酰基-乙基。对于以上各基，Rw、Rx、Ry和Rz可进一步经氨基、氟、烷基氨基、二烷基氨基、OH或烷氧基取代。另外，表明碳原子数目的前缀(例如，C1-C10)是指不算氰基、-ORw、-NRxRy或-S(O)nRz部分的杂烷基部分中碳原子的总数。
“杂芳基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团且包括5到18元环或环系统，包括单环(例如，咪唑基)或多环(例如，苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，包括具有芳香族和非芳香族环的稠合、桥接和螺环系统，如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳香族环的原子上时(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-6-基和5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)，那么术语“杂芳基”适用。在一个实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地经氧化以提供N-氧基(N-oxide，N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体来说，术语杂芳基包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基。
“经取代杂芳基”是指经1到8个取代基或在一些实施例中1到5个或1到3个或1到2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自由关于经取代芳基所定义的取代基组成的群组。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基，其中杂芳基如本文中所定义。
“经取代杂芳氧基”是指基团-O-(经取代杂芳基)，其中杂芳基如本文中所定义。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如本文中所定义。
“经取代杂芳硫基”是指基团-S-(经取代杂芳基)，其中杂芳基如本文中所定义。
“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到14个碳原子和1到6个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或部分饱和环状基团，且包括单环和多环系统，包括稠合、桥接和螺环系统。对于具有芳香族和/或非芳香族环的多环系统，当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳香族环的原子上时(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、5，6，7，8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)，术语“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”适用。在一个实施例中，杂环基的氮和/或硫原子任选地经氧化以提供N-氧基、亚磺酰基和磺酰基部分。更具体来说，杂环基包括(但不限于)四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表明碳原子数目的前缀(例如，C3-C10)是指不算杂原子数目的杂环基部分中碳原子的总数。
“经取代杂环”或“经取代杂环烷基”或“经取代杂环基”是指经1到5个或在一些实施例中1到3个关于经取代环烷基所定义的取代基取代的如本文中所定义的杂环基。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基，其中杂环基如本文中所定义。
“经取代杂环氧基”是指基团-O-(经取代杂环基)，其中杂环基如本文中所定义。
“杂环硫基”是指基团-S-杂环基，其中杂环基如本文中所定义。
“经取代杂环硫基”是指基团-S-(经取代杂环基)，其中杂环基如本文中所定义。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“酮基”是指原子(＝O)。
“氧化物”是指由一个或一个以上杂原子氧化所产生的产物。实例包括N-氧基、亚砜和砜。
“螺环烷基”是指用具有2到9个碳原子的亚烷基置换同一碳原子上的两个氢原子所形成的3到10元环状取代基，例如以下结构所说明，其中如下所示连接于标注波浪线的键的亚甲基经螺环烷基取代：
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“经取代磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-炔基、-SO2-经取代炔基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基SO2-等基团。
“磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代环烷基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和经取代杂环-C(S)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“经取代烷硫基”是指基团-S-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中所定义。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，与-C(＝S)-等同。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“硫氰酸酯”是指基团-SCN。
如本文中所使用的“化合物”是指由本文中所揭示的通式、这些通式的任何亚类所涵盖的化合物和所述通式和亚通式内的化合物的任何形式，诸如氧化物、酯、前药、医药学上可接受的盐或溶剂合物。除非另外规定，否则术语进一步包括化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。
“外消旋体”是指对映异构体的混合物。
化合物的“溶剂合物”是指与化学计量配比或非化学计量配比量的溶剂结合的那些化合物，其中化合物如以上所定义。化合物的溶剂合物包括所揭示的通式和亚通式的各种形式的化合物(诸如氧化物、酯、前药或医药学上可接受的盐)的溶剂合物。优选溶剂是挥发性的、无毒的和/或可接受用于向人类投药。
“立体异构体”是指一个或一个以上立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果本发明化合物具有一个或一个以上不对称中心或具有不对称取代的双键，那么其可以立体异构形式存在，且因此可以个别立体异构体或混合物形式产生。除非另外指出，否则这一描述打算包括个别立体异构体以及混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法在所属领域中是熟知的(参见高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第4版，玛曲(J.March)，约翰威利父子出版公司(JohnWiley and Sons)，纽约(New York)，1992的第四章的论述)。
“互变异构体”是指质子的位置不同的化合物的替换形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有环原子同时与环-NH-部分和环＝N-部分连接的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指当向患者投与时能够直接或间接提供实施例的化合物或其活性代谢物或残余物的实施例化合物的任何衍生物。本发明化合物的前药通过修饰化合物中所存在的官能团来制备，其中所述修饰可在活体内裂解从而释放母体化合物或活性代谢物。举例来说，前药包括化合物I中的羟基、氨基或硫氢基与任何可在活体内裂解以相应再生游离羟基、氨基或硫氢基的基团键结的化合物。尤其有利的衍生物和前药是当向患者投与所述化合物时增加实施例化合物的生物利用性(例如，通过使经口投与的化合物更易于吸收到血液中)或相对于母体物质增强母体化合物向生物代谢区(例如脑或淋巴系统)中传递的那些衍生物和前药。前药包括本发明化合物的羟基官能团的酯、酰胺和氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)形式。酯前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯衍生物。前药的一般综述提供于樋口(T Higuchi)和斯特拉(V Stella)，作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.专题研讨会论文集(the A.C.S.Symposium Series)的第14卷和艾德·B·罗彻(Edward BRoche)编，药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国医药协会和派加蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987，两者都以引用的方式并入本文中。
“医药学上可接受的盐”是指衍生自多种有机和无机抗衡离子的医药学上可接受的盐，所述抗衡离子在所属领域中是熟知的且仅举例来说，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵。当分子含有碱性官能团时，是指与有机或无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲基胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位时，也可形成盐。医药学上可接受的盐适合于向患者投与，且具有期望的药理学性质。合适的盐进一步包括P·海因里希·斯塔尔(P.Heinrich Stahl)，凯米耶·G·维尔穆特(Camille G.Wermuth)(编)，医药盐性质、选择和用途手册(Handbook ofPharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use)；2002中描述的盐。
除非另外指出，否则本文中未明确定义的取代基的命名法通过命名官能团的末端部分，接着命名与连接点相邻的官能团得出。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解，在以上所定义的所有经取代基团中，通过用自身具有其它取代基的取代基定义而得到的聚合物(例如，具有经取代芳基作为取代基的经取代芳基，所述取代基自身经经取代芳基取代，而所述经取代芳基又进一步经经取代芳基取代等)不打算包括在本文中。在此情况下，所述取代的最大数目是三。举例来说，用两个其它经取代芳基连续取代经取代芳基被限制于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地，应了解以上定义不打算包括不许可的取代型式(例如，经5个氟基取代的甲基)。所述不许可的取代型式为所属领域的技术人员所熟知。
如整个说明书中所使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会发生，但未必发生，且这一描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。举例来说，“杂环基任选地经烷基单取代或二取代”意指烷基可存在、但未必存在，且这一描述包括杂环基经烷基单取代或二取代的情形和杂环基未经烷基取代的情形。
接着转向本发明的组合物，术语“医药学上可接受的载剂或赋形剂”意指适用于制备医药组合物的载剂或赋形剂，其通常安全、具有可接受的毒性。可接受的载剂或赋形剂包括可接受用于兽医学用途以及人类医药用途的载剂或赋形剂。如本说明书和权利要求书中所使用的“医药学上可接受的载剂或赋形剂”包括一种或一种以上所述载剂或赋形剂。
关于本发明的方法，下列术语以所说明的含义使用：
术语“治疗”疾病包括：
(1)预防或降低发展疾病的风险，即，使得疾病的临床症状不在可能暴露于疾病或易感疾病但尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中发展；
(2)抑制疾病，即，抑制或降低疾病或其临床症状的发展；或
(3)减轻疾病，即，使得疾病或其临床症状消退。
本发明的优选实施例是由减轻疾病组成的疾病治疗。
术语“诊断”是指确定特定疾病或病状是否存在。另外，所述术语是指确定特定疾病或病状的程度或严重性以及监测疾病或病状以确定其对特定治疗方案的反应。
术语“治疗有效量”意指将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的目标化合物的量。“治疗有效量”包括当向哺乳动物投与以治疗疾病时，足以对疾病实现所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、疾病和其严重性以及欲治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“患者”是指哺乳动物且包括人类和非人类哺乳动物。患者的实例包括(但不限于)小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人类。
术语“哺乳动物”包括(但不限于)人类、家畜(例如狗或猫)、农畜(牛、马或猪)和实验室动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、狗或猴)。
术语“胰岛素抵抗”通常可定义为一种葡萄糖代谢病症。更具体来说，胰岛素抵抗可定义为胰岛素发挥其生物作用的能力在宽广范围的浓度下减弱，产生小于预期的生物效应(例如参见雷文(Reaven GM)，基础和临床生理学和医药学(J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.)(1998)9：387-406和费力(Flie J)，医学年鉴(Ann Rev.Med).(1983)34：145-60)。具有胰岛素抵抗的人，适当代谢葡萄糖的能力减弱，且即使应答胰岛素疗法，也很微弱。胰岛素抵抗的表现包括肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮存的不充分胰岛素活化和脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖产生和分泌的不充分胰岛素抑制。胰岛素抵抗可引起或造成多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐受异常、妊娠期糖尿病、代谢综合征、高血压症、肥胖症、动脉粥样硬化和多种其它病症。最后，胰岛素抵抗个体可进展到达到糖尿病状态的程度。
术语“糖尿病”意指通常以葡萄糖产生和利用中的代谢缺陷为特征的疾病或病状，所述代谢缺陷导致不能在体内维持适当的血糖含量。这些缺陷的结果是血糖升高，称为“高血糖症”。糖尿病的两种主要形式是I型糖尿病和II型糖尿病。如上所述，I型糖尿病通常是胰岛素(调控葡萄糖利用的激素)完全缺乏的结果。II型糖尿病通常在面对正常或甚至升高的胰岛素含量时发生且可因组织不能适当应答胰岛素而产生。大多数II型糖尿病患者具有胰岛素抵抗且胰岛素相对缺乏，因为胰岛素分泌不能补偿周边组织应答胰岛素的抗性。另外，许多II型糖尿病患者肥胖。其它类型的葡萄糖体内平衡的病症包括葡萄糖耐受异常，是一种介于正常葡萄糖体内平衡与糖尿病之间代谢期中间状态；和妊娠期糖尿病，是一种无I型或II型糖尿病先前病史的女性在怀孕期的葡萄糖不耐受。
术语“代谢综合征”是指一组代谢异常，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、糖尿病、高血压症和血脂异常。已知这些异常与增加的血管事件风险相关。
美国国家胆固醇教育计划专家组(national cholesterol education program expert panel)关于成年人高血液胆固醇的检测、评估和治疗的第三次报告(NCEP/ATP Panel III)所推荐，术语“腹部肥胖”由男性腰围≥102cm和女性腰围≥80cm的分界点来定义。
美国糖尿病协会(American Diabetes Association)已概述关于II型糖尿病、葡萄糖耐受异常和妊娠期糖尿病的诊断指南(例如参见，糖尿病诊断和分类专家委员会(TheExpert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus)，糖尿病护理(Diabetes Care)，(1999)第2卷(增刊1)：S5-19)。
术语“促分泌素(secretagogue)”意指刺激分泌的物质或化合物。举例来说，胰岛素促分泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
如本文中所使用的术语糖尿病的“症状”包括(但不限于)多尿、烦渴和贪食，包括其常见用法。举例来说，“多尿”意指一定时期通过大量尿；“烦渴”意指慢性过度口渴；且“贪食”意指过度进食。糖尿病的其它症状包括(例如)对某些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)的敏感度增加、恶心和酮酸中毒(血液中酮体的产生增加)。
术语糖尿病的“并发症”包括(但不限于)微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是通常导致小血管损伤的并发症。这些并发症包括(例如)视网膜病(由眼睛中血管损伤所致的视力受损或丧失)；神经病(由神经系统血管损伤所致的神经损伤或足部问题)；和肾病(由肾血管损伤所致的肾病)。大血管并发症是通常由大血管损伤产生的并发症。这些并发症包括(例如)心血管疾病和周边血管疾病。心血管疾病是指心脏血管疾病。例如参见卡普兰(Kaplan RM)等人，健康和人类行为中的“心血管疾病”(″Cardiovascular diseases″in Health and Human Behavior)，第206-242页(麦格劳-希尔出版公司(McGraw-Hill)，纽约(New York)1993)。心血管疾病通常是数种形式中的一种，包括(例如)高血压症(也称为高血压)、冠心病、中风和风湿性心脏病。周边血管疾病是指心脏外部任何血管的疾病。其通常是运送血液到腿部和臂部肌肉的血管变窄。
术语“动脉粥样硬化”涵盖在医学相关领域中工作的医师所认识和理解的血管疾病和病状。动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和周边血管疾病都是动脉粥样硬化的临床表现，且因此由术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”所涵盖。
术语“抗高血脂”是指将血液中的过高脂质浓度降低到期望的含量。
术语“调节”是指功能或病状的治疗、预防、抑止、增强或诱导。举例来说，化合物可在人类中通过增加胰岛素调节II型糖尿病，从而抑止高血糖症。
如本文中所使用的术语“甘油三酯”(“TG”)包括其常见用法。TG由酯化为甘油分子的三个脂肪酸分子组成。TG用于贮存脂肪酸，所述脂肪酸由肌细胞用于产生能量，或被吸收并贮存在脂肪组织中。
因为胆固醇和TG是水不溶性的，所以其必须封装在称为“脂蛋白”的特殊分子复合物中以便在血浆中转运。脂蛋白可因过量产生和/或去除不足而累积在血浆中。存在至少5种尺寸、组成、密度和功能不同的独特脂蛋白。在小肠细胞中，膳食脂质被封装在称为“乳糜微粒”的较大脂蛋白复合物中，所述“乳糜微粒”具有高TG和低胆固醇含量。在肝中，TG和胆固醇酯被封装且释放到血浆中作为富含TG的脂蛋白(称为极低密度脂蛋白(“VLDL”))，其主要功能是肝中所产生或脂肪组织所释放的TG的内源性转运。通过酶促作用，VLDL会减少且被肝吸收，或转化成中间密度脂蛋白(“IDL”)。IDL又被肝吸收，或进一步经修饰形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL被肝吸收并分解，或被肝外组织吸收。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在称为逆胆固醇转运的过程中从周边组织去除胆固醇。
术语“血脂异常”是指血浆中脂蛋白的含量异常，包括脂蛋白含量降低和/或脂蛋白含量升高(例如，LDL和/或VLDL的含量升高和HDL的含量降低)。
术语“高脂血症”包括(但不限于)以下病症：
(1)家族性高乳糜微粒血症，一种罕见遗传病症，引起分解脂肪分子的酶LP脂肪酶缺乏。LP脂肪酶缺乏会导致血液中大量脂肪或脂蛋白累积；
(2)家族性高胆固醇血症，一种相对常见的遗传病症，当根本缺陷是LDL受体基因中的一系列突变时发生，这些突变导致LDL受体功能失常和/或LDL受体不存在。这造成LDL无法由LDL受体清除，从而导致血浆中的LDL和总胆固醇含量升高；
(3)家族性混合型高脂血症，也称为多发性脂蛋白型高脂血症，是一种遗传病症，患者和其受影响的一级亲属可在各种时间表现高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇的含量通常中度降低；
(4)家族性载脂蛋白B-100缺陷症，是一种相对常见的常染色体显性遗传异常。缺陷的起因是产生谷氨酰胺取代精氨酸的单个核苷酸突变，这会使LDL粒子对LDL受体的亲和力降低。因此，这会产生高血浆LDL和总胆固醇含量；
(5)家族性异常β脂蛋白血症，也称为III型高脂蛋白血症，是一种不常见遗传病症，由异常载脂蛋白E功能导致血清TG和胆固醇含量中度到重度升高。HDL含量通常正常；和
(6)家族性高甘油三酯血症，是一种常见遗传病症，其中血浆VLDL的浓度升高。这会引起TG含量(且通常不是胆固醇含量)轻度到中度升高且经常与低血浆HDL含量相关。
高脂血症的风险因素包括(但不限于)下列因素：(1)疾病风险因素，诸如I型糖尿病、II型糖尿病、库欣综合征(Cushing′s syndrome)、甲状腺机能减退症和某些类型的肾衰竭等病史；(2)药物风险因素，包括避孕药；激素，诸如雌激素和皮质类固醇；某些利尿剂；和各种β阻断剂；(3)膳食风险因素，包括膳食脂肪摄取量超过总卡路里的40％；饱和脂肪摄取量超过总卡路里的10％；胆固醇摄取量超过每天300mg；嗜酒和过度饮酒；和肥胖症。
术语“肥胖”和“肥胖症”根据世界卫生组织(World Health Organization)，是指体质指数(“BMI”)男性超过27.8kg/m2和女性超过27.3kg/m2(BMI等于体重(kg)/身高(m2))。肥胖症与包括糖尿病和高脂血症在内的多种医学病状相关。肥胖症也是发展II型糖尿病的已知风险因素(例如参见巴雷特-康纳(Barrett-Conner E)，流行病学综述(Epidemol.Rev.)(1989)11：172-181；和诺勒(Knowler)等人，美国临床营养学杂志(Am.J.Clin.Nutr.)(1991)53：1543-1551)。
术语“胰腺”是指包括哺乳动物在内脊椎动物的消化和内分泌系统中的腺体器官。胰腺分泌消化酶和激素(诸如胰岛素、GLP-1和GIP以及其它激素)。
术语“胰岛”或“郎格罕氏岛”是指胰腺的内分泌细胞，其一起集中成岛状且分泌胰岛素和其它激素。
术语“β-细胞”是指可见于郎格罕氏岛中的分泌胰岛素、胰淀素(amylin)和其它激素的细胞。
术语“内分泌细胞”是指向血流中分泌激素的细胞。内分泌细胞可见于身体的各种腺体和器官系统中，包括胰腺、肠和其它器官。
术语“L细胞”是指产生GLP-1的肠内分泌细胞。
术语“K细胞”是指产生GIP的肠内分泌细胞。
术语“肠促胰岛素”是指应答食物摄取而增加胰岛素分泌的一组激素。肠促胰岛素包括GLP-1和GIP。
术语“胰岛素”是指调控葡萄糖代谢的多肽激素。胰岛素结合胰岛素敏感细胞中的胰岛素受体且介导葡萄糖摄取。胰岛素被用于治疗I型糖尿病且可用于治疗II型糖尿病。
术语“GLP-1”或“胰高血糖素样肽”是主要由L细胞产生的肽激素。GLP-1增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，增加β-细胞质量和胰岛素基因表达，抑制胃中的酸分泌和胃排空，且通过增加饱感降低食物摄取量。
术语“GIP”或“抑胃肽”或“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”是指主要由K细胞产生的肽激素。GIP刺激胰岛素分泌。GIP还对脂质代谢具有显著影响。
术语“cAMP”或“环AMP”或“环磷酸腺苷”是指参与包括葡萄糖和脂质代谢在内的许多生物过程的细胞内信号转导分子。
术语“激动剂”是指结合受体且在细胞中引发反应的化合物。激动剂模拟内源性配体(例如激素)的效应且产生与内源性配体所产生类似的生理反应。
术语“部分激动剂”是指结合受体且在细胞中引发部分反应的化合物。部分激动剂仅产生内源性配体的一部分生理反应。
本发明来源于使用基于细胞的筛选发现了充当IC-GPCR2(Seq.ID 1)激动剂的化合物。使用在CMV启动子的控制下表达IC-GPCR2的稳定的CHO细胞系且使用均相时间分辨荧光分析(homogeneous time resolved fluorescence assay)测量细胞中的cAMP含量。使用亲代CHO细胞系作为对照，可测量增加的cAMP含量，且鉴别和艾塞那肽一样，升高细胞中cAMP的化合物(参见生物实例1中的活体外活性表)。因为β-细胞中升高的细胞内cAMP含量以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌(参见生物实例2和3)，所以本发明特别适用于治疗II型糖尿病和其它与血糖控制不佳相关的疾病。本发明中描述的新颖激动剂具有口服活性(参见生物实例3)，提供与艾塞那肽明显不同的特点。另外，受体对本发明新颖激动剂的胰岛特异性表达(参见生物实例4)也使得本发明特别适用于诊断糖尿病和其它与β-细胞健康相关的疾病。
在一个实施例中，本发明提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂治疗糖尿病的方法。
现转向式(I)化合物，其由下式表示：
其中字母X、Y和Z各自独立地选自由O、N、NR8、S和C(R3)组成的群组，且X、Y和Z中至少一个是O、N、NR8或S；J、K、T和U各自独立地选自由C、CH和N组成的群组；下标p是0到4的整数；且下标q是0到4的整数。
在式(I)中，R1是选自由以下组成的群组的成员：H、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb，或任选地Ra和Rb经组合形成4、5或6元环，且X1选自由一键、C2-6烯烃、C2-6炔烃、-C(O)-和-C(O)-(CH2)1-4-组成的群组，其中X1的脂肪族部分任选地经1到3个选自以下的成员取代：卤素、C1-4烷基、C1-4经取代烷基和C1-4卤代烷基。
接着转向R2，R2各自是独立地选自由以下组成的群组的成员：卤素、C1-5烷基、C1-5经取代烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb，且其中当下标q是2且R2是烷基或经取代烷基时，两个R2成员可任选地环化形成环。
R3是选自由氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员。
式(I)的R7各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb，且其中下标m是0到2的整数，或任选地Ra和Rb组合形成4、5或6元环。
R8是独立地选自由氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员。
对于以上各基，Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5到6元杂芳基和芳基C1-4烷基；且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任选地经1到3个选自由以下组成的群组的成员取代：卤基、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未经取代的C1-6烷基；且其中芳基和杂芳基部分任选地经1到3个选自以下的成员取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未经取代的C1-6烷基。
本文中提供的化合物还包括化合物的任何医药学上可接受的盐以及其任何经同位素标记的异构体。一般来说，适用于本文中所述的方法的化合物是上式化合物，其中化合物的分子量小于1200，更优选小于约1000，再更优选小于约800且再更优选为约200到约600。
在一个实施例中，优选R1基团选自由以下组成的群组：-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基。当R1是芳香族取代基时，R1优选选自由以下组成的群组：吡啶基、经取代吡啶基、嘧啶基、经取代嘧啶基、吡嗪基、经取代吡嗪基、哒嗪基、经取代哒嗪基、苯基、经取代苯基、咪唑基、三唑基、经取代三唑基、经取代咪唑基、噁唑基、经取代噁唑基、噻唑基、经取代噻唑基、噁二唑基、经取代噁二唑基、四唑基和经取代四唑基。
当R1是芳香族取代基、例如芳基或杂芳基时，R1可经1到3个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb。
在一个实施例中，优选的R2是独立地选自由卤基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基组成的群组的成员，且下标q是0到2的整数。
在另一个优选实施例中，D是O。在式(I)化合物中，当D是O时，优选的R1基团选自由以下组成的群组：-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基。当R1是芳香族取代基时，R1优选选自由以下组成的群组：吡啶基、经取代吡啶基、嘧啶基、经取代嘧啶基、吡嗪基、经取代吡嗪基、哒嗪基、经取代哒嗪基、苯基、经取代苯基、咪唑基、三唑基、经取代三唑基、经取代咪唑基、噁唑基、经取代噁唑基、噻唑基、经取代噻唑基、噁二唑基、经取代噁二唑基、四唑基和经取代四唑基。
另外，当D是O，且R1是芳香族取代基、例如芳基或杂芳基时，R1可经1到3个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb。
本发明的又一实施例是式(I)化合物，其中J、K、T和U都是C或CH。在这一实施例中，优选的R1基团选自由以下组成的群组：-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基。当R1是芳香族取代基时，R1优选选自由以下组成的群组：吡啶基、经取代吡啶基、嘧啶基、经取代嘧啶基、吡嗪基、经取代吡嗪基、哒嗪基、经取代哒嗪基、苯基、经取代苯基、咪唑基、三唑基、经取代三唑基、经取代咪唑基、噁唑基、经取代噁唑基、噻唑基、经取代噻唑基、噁二唑基、经取代噁二唑基、四唑基和经取代四唑基。另外，当J、K、T和U都是C或CH且R1是芳香族取代基、例如芳基或杂芳基时，R1可经1到3个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb。
本发明的一个实施例包含式(I)化合物，其中下标p是1到3的整数，且R7各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb，且其中下标m是0到2的整数。
本发明的又一个方面提供式(I)化合物，其中J、K、T和U都是C或CH；优选的R1基团选自由以下组成的群组：-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基。当R1是芳香族取代基时，R1优选选自由以下组成的群组：吡啶基、经取代吡啶基、嘧啶基、经取代嘧啶基、吡嗪基、经取代吡嗪基、哒嗪基、经取代哒嗪基、苯基、经取代苯基、咪唑基、三唑基、经取代三唑基、经取代咪唑基、噁唑基、经取代噁唑基、噻唑基、经取代噻唑基、噁二唑基、经取代噁二唑基、四唑基和经取代四唑基；且下标p是1到3的整数且R7各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb，且其中下标m是0到2的整数。任选地，R1经1到3个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb。
本发明化合物的另一个实施例是式(I)化合物，其中J、K、T和U中至少一个是N。在这一实施例中，D是O、S或NR8。
式(I)的优选实施例提供J、K、T和U中至少一个是N且D是O的化合物。
在式(I)化合物中，当J、K、T和U中至少一个是N且D是O时，优选的R1基团选自由以下组成的群组：-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基。当R1是芳香族取代基时，R1优选选自由以下组成的群组：吡啶基、经取代吡啶基、嘧啶基、经取代嘧啶基、吡嗪基、经取代吡嗪基、哒嗪基、经取代哒嗪基、苯基、经取代苯基、咪唑基、经取代咪唑基、三唑基、经取代三唑基、噁唑基、经取代噁唑基、噻唑基、经取代噻唑基、噁二唑基、经取代噁二唑基、四唑基和经取代四唑基；且下标p是1到3的整数且R7各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaR、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb且其中下标m是0到2的整数。任选地，R1经1到3个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb。
一个优选实施例提供式(I)化合物，其中当J、K、T和U中至少一个是N且D是O，且R1如以上段落中所述时，下标p是1到3的整数且R7各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb，且其中下标m是0到2的整数。
又一优选的式(I)化合物提供J、T和U都是C或CH且D是O、S或NR8的化合物。
甚至更优选的式(I)化合物提供J、T和U都是C或CH且D是O的化合物。
对于式(I)化合物，当J、T和U都是C或CH且D是O时，R7基团是独立地选自由以下组成的群组的成员：卤基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到5元杂环基和5到6元杂芳基，且其中下标m是0到2的整数。优选的R7基团独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-SORa、-SO2Ra和5元杂芳基。甚至更优选的R7基团独立地选自由以下组成的群组：氟、氯、甲基、乙基、-CF3、-SO2CH3、咪唑基、三唑基和四唑基且其中下标p是1到2的整数。
在式(I)中，当J、T和U都是C或CH且D是O时，优选的化合物是R7基团是独立地选自由以下组成的群组的成员的化合物：卤基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到5元杂环基和5到6元杂芳基，且其中下标m是0到2的整数，且R2各自是独立地选自由卤基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基组成的群组的成员，且下标q是0到2的整数。优选的R7基团独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、-SORa、-SO2Ra和5元杂芳基。甚至更优选的R7基团独立地选自由以下组成的群组：氟、氯、甲基、乙基、-CF3、-SO2C1-3烷基、咪唑基、三唑基和四唑基，且其中下标p是1到2的整数。
本发明的另一实施例提供式(I)化合物，其中当J、T和U都是C或CH且D是O时，R7基团是上述成员且R1选自由以下组成的群组：-X1-CORa、-X1CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基。优选的R1基团选自由芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组。甚至更优选的是R1选自由以下组成的群组的化合物：吡啶基、经取代吡啶基、嘧啶基、经取代嘧啶基、吡嗪基、经取代吡嗪基、哒嗪基、经取代哒嗪基、苯基、经取代苯基、咪唑基、三唑基、经取代三唑基、经取代咪唑基、噁唑基、经取代噁唑基、噻唑基、经取代噻唑基、噁二唑基、经取代噁二唑基、四唑基和经取代四唑基。甚至更优选的是R1选自由嘧啶基、经取代嘧啶基、噁二唑基、经取代噁二唑基和-X1-CO2Ra组成的群组且X1是一键的化合物。
本发明其它优选的化合物是J、T和U都是C或CH；且D是O，X是S，Y是C，Z是N；R1选自由嘧啶基、经取代嘧啶基、吡啶基和经取代吡啶基组成的群组，R7各自独立地选自由氟和四唑基组成的群组的化合物。
式(I)化合物显示于本文的实例章节中。优选的式(I)化合物是实例1-210的化合物。甚至更优选的式(I)化合物是实例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物。
优选的式(I)化合物尤其是
或其医药学上可接受的盐。
根据共同拥有且同在申请中的申请案USSN 11/964,461和PCT/US2007/088978中阐述的程序合成式(I)化合物。所属领域的技术人员可如这些专利申请案所教示容易地合成式(I)化合物。
在一方面，本发明提供治疗选自由I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征组成的群组的疾病或病状的方法。所述方法包含向需要所述治疗的个体投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。
本发明提供治疗糖尿病的方法，所述方法包含投与有需要个体式(I)化合物和DPPIV抑制剂。式(I)是
其中，
D选自由O、S和NR8组成的群组；
X、Y和Z独立地选自由O、N、NR8、S和CR3组成的群组，且X、Y和Z中至少一个是O、N、NR8或S；
J、K、T和U各自独立地选自由C、CH和N组成的群组；
下标p是0到4的整数；
下标q是0到4的整数；
R1是选自由以下组成的群组的成员：H、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-X1-CORa、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SO2Ra、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)2Rb和-SO2NRaRb，或Ra与Rb任选地组合形成4、5或6元环，且X1选自由以下组成的群组：键、C2-6烯烃、C2-6炔烃、-C(O)-和C(O)-(CH2)1-4-，其中X1的脂肪族部分任选地经1到3个选自以下的成员取代：卤素、C1-4烷基、C1-4经取代烷基和C1-4卤代烷基；
R2各自是独立地选自由以下组成的群组的成员：卤素、C1-5烷基、C1-5经取代烷基、C3-7环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-SO2Ra和-SO2NRaRb，且其中当下标q为2且R2为烷基或经取代烷基时，所述两个R2成员可任选地环化形成环；
R3是选自由氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员；
R7各自独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-10烷基、C1-10经取代烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaS(O)mRb、-SO2NRaRb、4到7元杂环基、芳基和5到10元杂芳基，其中所述杂环基、所述芳基和杂芳基各自任选地经1到4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、酮基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、-S(O)mRa、-NRaSO2Rb和-SO2NRaRb，且其中下标m是0到2的整数，或Ra与Rb任选地组合形成4、5或6元环；
R8是独立地选自由氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基组成的群组的成员；
且Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、5到6元杂芳基和芳基C1-4烷基；且其中所述Ra和Rb各自的脂肪族部分任选地经1到3个选自由以下组成的群组的成员取代：卤基、-ORn、-OCORn、-OC(O)N(Rn)2、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rn)2、-NRnS(O)2Rn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(O)N(Rn)2、-CO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-N(Rn)2和-NRnS(O)2N(Rn)2，其中Rn各自独立地为氢或未经取代的C1-6烷基；且其中所述芳基和杂芳基部分任选地经1到3个选自以下的成员取代：卤素、-ORm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-NRmS(O)2Rm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)N(Rm)2、-CO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-N(Rm)2和-NRmS(O)2N(Rm)2，其中Rm各自独立地为氢或未经取代的C1-6烷基；或其医药学上可接受的盐或酯；且其中所述化合物的分子量小于1200。
优选的式(I)化合物是实例1-210的化合物。甚至更优选的式(I)化合物是实例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185和195的化合物。
一种更优选的化合物是5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或其医药学上可接受的盐。化合物的结构如下所示。
在一方面，本发明提供治疗糖尿病的方法，所述方法包含投与式(I)化合物和DPPIV抑制剂。
适用于本发明的DPP IV抑制剂是西他列汀(默克公司(Merck))、维格列汀(诺华公司(Novartis))、BMS-477118(沙格列汀)(布里斯托尔-梅尔斯奎布公司(Bristol-MyersSquibb))、R1438(氨基甲基吡啶)(罗氏(Roche))、NVP DPP728(诺华公司(Novartis))、PSN9301(普罗西迪恩(Prosidion))、P32/98(异亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiozolidide))(普罗碧欧制药公司(Probiodrug))、GSK823093C(德纳列汀(Denagliptin))(葛兰素史克公司(Glaxo Smithkline))、SYR-322(阿格列汀(Alogliptin))(武田公司(Takeda))、NN-7201(诺和诺德(NovoNordisk))、ALS2-0426(阿兰托斯公司(Alantos))。(格林(Green BD)，福拉特(Flatt PR)，贝雷(Bailey CJ)，二肽基肽酶IB(DPP IV)抑制剂：一种治疗II型糖尿病的新兴药物类别(Dipeptidyl peptidaseIB(DPP IV)inhibitors：a newly emerging drug class for the treatment of Type II diabetes)，糖尿病和血管疾病研究(Diabetes Vasc Dis Res)2006，3：159-165)。优选DPP IV抑制剂是西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀)。甚至更优选的CPP4抑制剂是西他列汀和维格列汀。
式(I)化合物和DPP IV抑制剂以单一剂量或分开剂量投与。单一剂量一天投与一次或一天投与多次。当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以分开剂量投与时，各剂量可一天投与一次或一天投与多次。
在一个实施例中，当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以单一剂量投与时，式(I)化合物和DPP IV抑制剂以药剂形式调配成单一药丸、单一片剂或单一胶囊。当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以分开剂量投与时，式(I)化合物以药剂形式调配成药丸、片剂或胶囊，且DPP IV抑制剂调配成分开的药丸或胶囊。
当式(I)化合物和DPP IV抑制剂以分开剂量投与时，可首先投与式(I)化合物，接着可在投与式(I)化合物之后，投与DPP IV抑制剂。或者，可首先投与DPP IV抑制剂，接着可在投与DPP IV抑制剂之后，投与式(I)化合物。熟练的医师可改变相继的第一投药与第二投药之间的时间。在一个实施例中，第一投药(式(I)化合物或DPP IV抑制剂)之后紧接着就是第二投药(式(I)化合物或DPP IV抑制剂)。在另一个实施例中，第二投药在第一投药之后2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或60分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时内。又一实施例提供在早晨向患者投与式(I)化合物和/或DPP IV抑制剂，接着在晚上向先前治疗之患者投与式(I)化合物和/或DPP IV抑制剂。
本发明的另一方面提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低个体葡萄糖血液含量的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。所述方法进一步包含在投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂之前与之后，测量血糖含量的步骤。血糖含量由许多市售的测量血液样品或尿样品的血糖的葡萄糖监测装置或如本文所教示容易地测量。也可由不需要血液样品或尿样品的市售血糖仪测量血糖。
本发明的另一方面提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低个体胰岛素血液含量的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。所述方法进一步包含在投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂之前与之后，测量血液胰岛素含量的步骤。血液胰岛素含量由熟知的测量血液样品或尿样品的胰岛素的胰岛素监测测定或如本文所教示容易地测量。
在另一方面，本发明提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂增加个体肠促胰岛素血液含量的方法。肠促胰岛素是GLP-1和GIP。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。所述方法进一步包含在投与式(I)化合物和DPPIV抑制剂之前与之后，测量血液肠促胰岛素含量的步骤。血液肠促胰岛素含量由熟知的肠促胰岛素临测测定或如本文所教示容易地测量。
本发明的又一方面提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低个体血液甘油三酯含量的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。所述方法进一步包含在投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂之前与之后，测量血液甘油三酯含量的步骤。血液甘油三酯含量由许多市售的测量血液样品的血液甘油三酯含量的装置容易地测量。
本发明的再一方面提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂降低个体胃排空的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。所述方法进一步包含在投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂之前与之后，测量血液肠促胰岛素含量的步骤。血液肠促胰岛素含量由熟知的肠促胰岛素监测测定或如本文所教示容易地测量。
本发明的另一方面提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂增加个体胰岛细胞的胰岛素产生的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。所述方法进一步包含在投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂之前与之后，测量胰脏的胰岛细胞或β细胞的胰岛素产生的步骤。胰岛和β细胞的胰岛素产生由熟知的测定或如本文中所教示容易地测量。
在又一方面，本发明提供通过投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂保存个体胰岛功能的方法。所述方法包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂。所述方法进一步包含在投与式(I)化合物和DPP IV抑制剂之前与之后，测量胰岛或β细胞能够产生胰岛素的功能的步骤。胰岛和β细胞的胰岛素产生由熟知的测定或如本文中所教示容易地测量。
治疗组合物和方法
根据本发明，可使用治疗有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂制备一或多种适用于治疗II型糖尿病和/或降低血浆葡萄糖含量的医药组合物。另外，可使用治疗有效量的式(I)化合物和DPP IV抑制剂制备一或多种适用于治疗包括糖尿病作为一部分的其它适应症(诸如代谢综合征)以及可因胰岛素产生增加而改善的适应症(诸如I型糖尿病早期)的医药组合物。
本发明的组合物可包括式(I)化合物和DPP IV抑制剂、其医药学上可接受的盐或其可水解前体。一般来说，化合物以治疗有效量与合适的载剂或赋形剂混合。“治疗有效剂量”、“治疗有效量”或可互换的“药理学可接受剂量”或“药理学可接受量”意指将存在足量的本发明化合物和医药学上可接受的载剂以实现期望的结果，例如减轻II型糖尿病的症状或并发症。
本发明方法中所使用的式(I)化合物和DPP IV抑制剂可并入多种用于治疗性投药的调配物中。更具体来说，式(I)化合物和DPP IV抑制剂可通过与适当的医药学上可接受的载剂或稀释剂组合而调配成医药组合物，且可调配成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、药丸、粉剂、颗粒剂、糖衣药丸、凝胶剂、浆液、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂和气雾剂。式(I)化合物和DPP IV抑制剂可调配成含有式(I)化合物和DPP IV抑制剂的单一组合物。或者，式(I)化合物和DPP IV抑制剂可调配成分开的医药调配物且制成实体上将式(I)化合物与DPP IV抑制剂分开的单一药丸、片剂或胶囊。化合物的投药可以多种方式实现，包括经口、经颊、直肠、非经肠、腹膜内、皮内、经皮和/或气管内投药。此外，化合物可在储积式或持续释放调配物中以局部方式而不是全身性方式投与。另外，化合物可在脂质体中投与。
DPP IV抑制剂可自市面上购得。尤其，西他列汀是已获准的以JanuviaTM销售的医药，且维格列汀是已获准的以GalvusTM销售的医药。
式(I)化合物和DPP IV抑制剂可与常见赋形剂、稀释剂或载剂一起调配，并压缩成片剂，或调配成方便经口投药的酏剂或溶液，或经肌肉内或静脉内途径投与。化合物可经皮投与，且可调配成持续释放剂型等。
用于本发明的合适调配物可见于雷明顿医药科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)(马克出版公司(Mack Publishing Company)(1985)宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA)，第17版)，其以引用的方式并入本文中。此外，关于药物传递方法的简评，参见朗格(Langer)，科学(Science)(1990)249：1527-1533，其以引用的方式并入本文中。本文中所述的医药组合物可以所属领域的技术人员已知的方式制造，即，借助于常规混合、溶解、造粒、制糖衣药丸、细磨、乳化、囊封、包埋或冻干方法。下列方法和赋形剂仅仅是示范性的且无论如何不具有限制性。
对于注射投药，可通过将式(I)化合物和DPP IV抑制剂溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂中将其调配成制剂，所述溶剂诸如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸或丙二醇的酯；且必要时，与诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂等常规添加剂一起调配。优选地，本发明化合物可在水性溶液、优选诸如汉克氏溶液(Hanks′solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液等生理学相容的缓冲液中调配。对于粘膜投药，在调配物中使用适合欲渗透的障壁的渗透剂。所属领域中通常已知所述渗透剂。
对于经口投药，式(I)化合物和DPP IV抑制剂可通过与所属领域中熟知的医药学上可接受的载剂组合而容易地调配。所述载剂使化合物能够调配成由欲治疗的患者经口摄取的片剂、药丸、糖衣药丸、胶囊、乳液、亲脂性和亲水性悬浮液、液体、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮液等。经口使用的医药制剂可通过将化合物与固体赋形剂混合、任选地研磨所得混合物且在必要时加入合适助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣药丸核心来获得。合适的赋形剂尤其是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。必要时，可加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
糖衣药丸核心具有合适包衣。为此目的，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。向片剂或糖衣药丸包衣中加入染料或颜料以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可经口使用的医药制剂包括由明胶制成的配合插入胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨醇等增塑剂制成的软密封胶囊。配合插入胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等合适液体中。另外，可加入稳定剂。用于经口投药的所有调配物均应为适合于所述投药的剂量。
对于经颊投药，组合物可采用以常规方式调配的片剂或口含剂形式。
对于吸入投药，根据本发明使用的化合物可借助于合适推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)从加压包或喷雾器中，或从无推进剂的干粉吸入器中，以气雾剂喷雾呈现形式方便地传递。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供传递计量量的阀门决定。用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒可经调配含有化合物与诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
化合物可经调配以通过注射、例如通过快速注射或连续输注而进行非经肠投与。用于注射的调配物可以添加有防腐剂的单位剂型(例如存于安瓿中或存于多剂量容器中)提供。组合物可采用诸如存于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液等形式且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等调配剂。
用于非经肠投药的医药调配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括诸如芝麻油等脂肪油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有能增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或能增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，活性成分可呈在使用之前用合适媒剂(例如，无菌无热原质水)构成的粉末形式。
化合物也可调配成诸如栓剂或保留灌肠剂等直肠组合物，其例如含有常规栓剂基质，诸如可可油、碳蜡、聚乙二醇或其它甘油酯，这些基质都是在体温下熔化，而在室温下固化。
除先前描述的调配物外，化合物还可调配成储积式制剂。这种长效调配物可通过植入(例如，皮下或肌肉内植入)或通过肌肉内注射投与。因此，例如，化合物可用合适的聚合或疏水性材料(例如，存于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂调配，或以微溶衍生物(例如，微溶盐)形式调配。
或者，可采用用于疏水性医药化合物的其它传递系统。脂质体和乳液是用于疏水性药物的传递媒剂或载剂的熟知实例。在目前优选的实施例中，可采用长循环(即，隐形)脂质体。所述脂质体概述于乌德尔(Woodle)等人的美国专利第5,013,556中。本发明化合物也可通过诸如美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号和第4,008,719号中描述的那些控制释放构件和/或传递装置投与。
也可采用某些诸如二甲亚砜(“DMSO”)等有机溶剂，但通常以较高毒性为代价。另外，化合物可使用持续释放系统(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)传递。各种类型的持续释放材料已很完善且为所属领域的技术人员所熟知。持续释放胶囊可视其化学性质而定，释放化合物持续数小时到100天以上。
医药组合物还可包含合适的固体或凝胶相载剂或赋形剂。所述载剂或赋形剂的实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇等聚合物。
适用于本发明的医药组合物包括含有治疗有效量的活性成分的组合物。当然，所投与的组合物的量将取决于所治疗的个体、个体的体重、痛苦的严重程度、投药方式和开处方医师的判断。有效量的确定完全在所属领域的技术人员的能力范围内，特别是根据本文中提供的详细揭示内容。
对于本发明方法中所使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可从细胞培养分析、动物模型或人类个体的微剂量(microdosing)估算。
此外，本文中所述的化合物的毒性和治疗功效可由标准医药程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如通过测定LD50(使群体50％致死的剂量)和ED50(在群体50％中治疗有效的剂量)。有毒与治疗效应之间的剂量比是治疗指数且可表示为LD50与ED50之间的比率。展现高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于调配对人类使用来说无毒的剂量范围。所述化合物的剂量优选处于几乎不具有或不具有毒性的包括ED50的循环浓度范围内。剂量可视所采用的剂型和所利用的投药途径在这一范围内变化。确切调配物、投药途径和剂量可由个别医师考虑患者的状况加以选择。(例如参见(Fingl)等人，1975：治疗剂的药理学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，第1章)。
可与载剂材料组合产生单一剂型的活性化合物的量将视所治疗的疾病、哺乳动物物种和特定投药模式而变化。然而，作为一般指导，本发明化合物的合适的单位剂量可(例如)优选含有0.1mg到约1000mg活性化合物。优选的单位剂量为1mg到约500mg。更优选的单位剂量为1mg到约300mg。甚至更优选的单位剂量为1mg到约100mg。所述单位剂量可一天投与一次以上，例如一天2、3、4、5或6次，但优选每天1或2次，使得对70kg成年人来说，总剂量在每次投药每公斤个体体重0.001mg到约15mg的范围内。优选的剂量是每次投药每公斤个体体重0.01到约1.5mg，且所述疗法可延续数周或数月，且在一些情况下，延续数年。然而，应了解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，如所属领域的技术人员所充分了解，所述因素包括所采用的特定化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；投药时间和投药途径；排泄速率；先前已投与的其它药物；和经历疗法的特定疾病的严重性。
典型剂量可为1粒1mg到约100mg的片剂或为1mg到约300mg，一天服用一次或每天多次；或1粒延时释放胶囊或片剂，一天服用一次且含有比例含量较高的活性成分。延时释放效应可由在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊或任何其它已知的控制释放方式获得。
如对所属领域的技术人员来说将显而易见，在一些情况下，可能必需使用超出这些范围的剂量。另外，应注意临床医师或治疗医师将知道结合个别患者反应，如何和何时开始、中断、调整或终止疗法。
式(I)化合物和DPP IV抑制剂的给药可同时、在数分钟内或间隔数小时给予。举例来说，式(I)化合物和DPP IV抑制剂可在早晨一起给予，而当天的其余时间不再给药。或者，早晨给予式(I)化合物和DPP IV抑制剂，之后，在晚上或餐后第二次给予式(I)化合物和/或DPP IV抑制剂。
如对所属领域的技术人员来说将显而易见，可能必需一天一次或一天一次以上投与式(I)化合物和/或DPP IV抑制剂的剂量，或在餐前或餐后投与。另外，应注意临床医师或治疗医师将知道结合个别患者反应，如何和何时开始、中断、调整或终止疗法。
另外，本发明提供具有呈口服或可注射剂量的式(I)化合物和/或DPP IV抑制剂单位剂量的试剂盒。除含有单位剂量的容器外，还将有信息包装插页，用来描述药物在治疗II型糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和代谢综合征和/或其各自相关症状、并发症和病症中的用途和伴随益处。优选的化合物和单位剂量如上文中所描述。
对于以上提供的组合物、方法和试剂盒，熟习此项技术者将了解，在各情况下使用的优选化合物是以上指明为优选的化合物。组合物、方法和试剂盒的更优选的化合物是以下非限制性实例中提供的化合物。
实例
一般方法：涉及对水分和/或氧敏感的物料的所有操作都在预干燥玻璃器具中在干氮气氛下进行。除非另外说明，否则物料从市售来源获得且不经进一步纯化即使用。
快速色谱法根据斯迪尔(Still)，卡恩(Kahn)和迈特拉(Mitra)(有机化学杂志(J.Org.Chem.)(1978)43，2923)的方案在默克(E.Merck)硅胶60(240-400目)上执行。薄层色谱法使用从默克公司购买的预涂布色谱板(硅胶60PF254，0.25mm)执行，且在紫外光下、接着用适当的染色试剂观察斑点。
核磁共振(“NMR”)光谱在瓦里安艾诺华-400(Varian Inova-400)共振光谱仪上记录。1H NMR化学位移以从四甲基硅烷(“TMS”)向低磁场的百万分数(δ)给出，使用TMS或残余溶剂信号(CHCl3＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作为内标。1H NMR信息以下列格式列表：质子数目，多重性(s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，偶合常数(J)(以赫兹为单位)，和(在选定情况下)位置指定。在未分辨出真实信号的多重性的情况下，有时使用前缀app，且br表明所讨论的信号变宽。
制备中间体1：4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-硫代氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.9g，20mmol)于丙酮(80mL)的溶液中加入1，3-二氯丙酮(3.3g，26mmol)、MgSO4(3.6g，30mmol)和MgCO3(1.68g，20mmol)。在回流下加热混合物过夜，冷却并经硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，且用EtOAc(150mL)再溶解残余物。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.20(1H，s)，4.67(2H，s)，4.20(2H，br)，3.16(1H，m)，2.87(2H，m)，2.09(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
制备中间体2：2-[4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-乙基-嘧啶
以类似于上述中间体1的方式制备中间体2。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(2H，d)，7.62(1H，s)，4.79(2H，s)，4.61(2H，m)，3.41(1H，m)，3.24(2H，m)，2.52(2H，q)，2.15(2H，m)，1.66(2H，m)，1.17(3H，m)。
制备中间体3：4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
用10mL于二噁烷中的4N HCl处理4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(615mg，1.36mmol)于甲醇(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液30分钟。然后在真空中去除所有溶剂以得到呈盐酸盐的期望产物。
制备中间体4：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体4。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.82(2H，m)，7.63(1H，s)，7.28(2H，m)，5.19(2H，s)，3.01(3H，m)，2.54(3H，m)，1.92(2H，m)，1.54(2H，m)。
制备中间体5：4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体5。
制备中间体6：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体6。
制备中间体7：4-[4-(3-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体7。
制备中间体8：4-[4-(2，6-二氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体8。
制备中间体9：4-[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体9。
制备中间体10：(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲基)-(4-四唑-1-基-苯基)-胺
以类似于上述中间体3的方式制备中间体10。
制备中间体11：4-[4-(2-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体11。
制备中间体12：4-[4-(2-异丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体12。
制备中间体13：4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体13。
制备中间体14：4-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下将4-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.84mmol)(通过还原根据美国专利公开案第2006/0135501A1号合成的4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得)、TsCl(812mg，4.26mmol)和三乙胺(1mL，752mg，7.44mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌5小时。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.53(s，1H)，4.40(s，2H)，4.06(m，2H)，2.89(m，3H)，1.98(m，2H)，1.74(m，2H)，1.41(s，9H)。
制备中间体15：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体15。
制备中间体16：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体16。
制备中间体17：5-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲氧基)-2-四唑-1-基-吡啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体17。
制备中间体18：(6-氟-吡啶-3-基)-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲基)-胺
以类似于上述中间体3的方式制备中间体18。
制备中间体19：4-[4-(2，6-二氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体19。
制备中间体20：4-[4-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉
以类似于上述中间体3的方式制备中间体20。
制备中间体21：4-[4-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉
以类似于上述中间体3的方式制备中间体21。
制备中间体22：4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
以类似于上述中间体1的方式制备中间体22。
制备中间体23：3-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体23。
制备中间体24：4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体24。
制备中间体25：4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯甲氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
以类似于上述中间体3的方式制备中间体25。
实例1
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在回流下加热4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1,463mg，1.46mmol)、4-甲烷磺酰基-苯酚(252mg，1.46mmol)和K2CO3(404mg，2.92mmol)于丙酮(25mL)中的混合物过夜。冷却后，经硅藻土垫过滤固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物(EtOAc-己烷，1∶1)以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.21(2H，br)，3.17(1H，m)，3.04(3H，s)，2.88(2H，m)，2.11(2H，m)，1.73(2H，m)，1.47(9H，s)。
以类似于实例1中描述的方式由4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1)、2-[4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-乙基-嘧啶)中间体2)、4-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体14)或用相应苯酚、硫代苯酚、胺或苯胺合成实例2-19的化合物。有机合成领域中的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(例如DMF、CH3CN)、温度、碱(例如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。
实例2
4-[4-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(1H，s)，7.63(2H，m)，7.54(2H，d，J＝9.2Hz)，7.15(2H，d，J＝9.2Hz)，7.05(1H，s)，5.15(2H，s)，3.98(2H，m)，3.21(1H，m)，2.87(2H，m)，2.01(2H，m)，1.52(2H，m)，1.39(9H，s)。
实例3
4-[4-(4-乙酰基氨基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.77(1H，s)，7.57(1H，s)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，5.04(2H，s)，3.98(2H，m)，3.18(1H，m)，2.82(2H，m)，2.02(2H，m)，1.99(3H，s)，1.51(2H，m)，1.39(9H，s)。
实例4
4-[4-(4-甲氧基-苯磺酰氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，4.50(2H，s)，4.10(2H，m)，3.85(3H，s)，2.99(1H，m)，2.82(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，1.53-1.57(2H，m)，1.46(9H，s)。
实例5
4-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.47(1H，s)，8.08(1H，s)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，7.24(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，5.21(2H，s)，4.2(2H，m)，3.18(1H，m)，2.88(2H，m)，2.11(2H，m)，1.74(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例6
4-{4-[4-(2-酮基-吡咯烷-1-基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.50(2H，d)，7.20(1H，s)，6.98(2H，d)，5.17(2H，s)，4.20(2H，br)，3.81(2H，m)，3.18(1H，m)，2.88(2H，m)，2.59(2H，m)，2.16(4H，m)，1.73(2H，m)，1.46(9H，s)。
实例7
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.61(2H，d)，7.25(1H，s)，7.19(2H，d)，5.21(2H，s)，4.20(2H，br)，3.20(1H，m)，2.90(2H，m)，2.16(2H，m)，1.77(2H，m)，1.49(9H，s)。
实例8
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯基硫基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.7(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，s)，4.24(2H，s)，4.3(2H，m)，3.05(1H，m)，2.95(3H，s)，2.78(2H，m)，1.99(2H，m)，1.62(2H，m)，1.38(9H，s)。
实例9
4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.24(2H，s)，7.73(2H，d)，7.64(1H，s)，7.20(4H，m)，5.18(2H，s)，4.67(2H，m)，3.38(1H，m)，3.01(2H，m)，2.47(2H，m)，2.08(2H，m)，1.62(2H，m)，1.53(3H，m)。
实例10
2-{4-[4-(2，6-二氯-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(2H，s)，7.99(2H，s)，7.68(1H，s)，5.20(2H，s)，4.64(2H，m)，3.31(3H，s)，3.30(1H，m)，3.0(2H，m)，2.40(2H，m)，1.98(2H，m)，1.54(2H，m)，1.15(3H，m)。
实例11
5-乙基-2-{4-[4-(3-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ9.05(1H，s)，8.19(2H，s)，7.55-7.10(5H，m)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.47(2H，q，J＝1.6Hz)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)，1.19(3H，t，.7＝7.6Hz)。
实例12
5-乙基-2-(4-{4-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯氧基甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-基)-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24(2H，s)，4.84(2H，m)，3.31(1H，m)，3.05(2H，m)，2.58(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.8Hz)，2.22(2H，m)，1.82(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.8Hz)。
实例13
5-乙基-2-{4-[4-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(2H，s)，7.56(1H，s)，7.16(1H，m)，6.90(1H，m)，6.86(1H，m)，5.06(2H，s)，4.67(2H，m)，3.55(4H，m)，3.01(2H，m)，2.48(3H，s)，2.40(2H，m)，2.09(2H，m)，1.57(2H，m)，1.09(3H，m)。
实例14
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-3-甲基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(2H，s)，7.91(1H，m)，7.20(1H，s)，6.85(2H，m)，5.14(2H，s)，4.76(2H，m)，3.23(1H，m)，2.98(3H，s)，2.60(3H，s)，2.42(2H，m)，2.15(2H，m)，1.97(2H，m)，1.76(2H，m)，1.13(3H，m)。
实例15
6-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯并[1，3]氧硫杂环戊烷-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(2H，s)，7.64(1H，m)，7.62(1H，s)，7.30(1H，m)，7.03(1H，m)，5.14(2H，s)，4.64(2H，m)，3.31(1H，m)，3.02(2H，m)，2.40(2H，q)，2.09(2H，m)，1.58(2H，m)，1.12(3H，t)。
实例16
5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6，)：δ8.23(2H，s)，7.63(3H，m)，7.18(2H，m)，5.17(2H，s)，4.67(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.40(2H，q)，2.08(2H，m)，1.59(2H，m)，1.13(3H，t)。
实例17
4-[4-(3-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.04(1H，s)，7.79(1H，m)，7.29(1H，s)，7.01(2H，m)，5.24(2H，s)，4.22(2H，m)，3.19(1H，m)，2.89(2H，m)，2.11(2H，m)，1.74(2H，m)，1.48(9H，s)。
实例18
4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(1H，m)，7.72(1H，m)，7.70(1H，s)，7.57(1H，m)，5.31(2H，s)，3.99(2H，m)，3.21(3H，s)，3.20(1H，m)，2.85(2H，m)，2.02(2H，m)，1.52(2H，m)，1.39(9H，s)。
实例19
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(s，1H)，7.53(m，1H)，7.44(m，1H)，7.31(s，1H)，7.27(m，1H)，5.31(s，2H)，4.21(m，2H)，3.16(m，1H)，2.89(m，2H)，2.11(m，2H)，1.74(m，2H)，1.47(s，9H)。
实例20
5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟甲烷亚磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
在室温下向5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(实例16)于DCM中的溶液中加入3-氯-过氧苯甲酸(2当量)。使反应搅拌1.5小时，且再向反应混合物中加入另一份3-氯-过氧苯甲酸(1当量)。在室温下再搅拌反应4小时。用碳酸氢钠洗涤有机溶液；分离有机层，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，且经柱色谱法纯化粗产物以得到期望产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.40(2H，s)，7.58(2H，d)，7.22(1H，s)，7.02(2H，d，)，5.17(2H，s)，3.74(2H，m)，3.16(1H，m)，2.96(2H，m)，2.57(2H，m)，2.22(4H，m)，1.24(3H，m)。
实例21
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯磺酰基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯基硫基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例8，0.1g，0.21mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液加入mCPBA(0.11g，0.42mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时并用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，且在真空中去除溶剂。经硅胶快速色谱法纯化残余物以得到期望产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29(1H，s)，4.57(2H，s)，4.10(2H，m)，3.07(3H，s)，2.92(1H，m)，2.75(2H，m)，1.85(2H，m)，1.46(2H，m)，1.44(9H，s)。
实例22
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶的盐酸盐(中间体3，43mg，约0.12mmol)中加入3mL THF，接着加入氯甲酸异丙酯(于甲苯中的1.0M溶液，0.15mL，0.15mmol)和Et3N(0.05mL)。在室温下搅拌所得混合物2小时，然后在EtOAc与H2O之间分溶。在真空中浓缩有机层后，经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷(40-70％)纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.22(2H，s)，4.92(1H，m)，4.24(2H，m)，3.17(1H，m)，3.03(3H，s)，2.90(2H，m)，2.10(2H，m)，1.72(2H，m)，1.23(6H，d，J＝6.4Hz)。
以类似于实例22中描述的方式由中间体3-13或中间体15-25中的一者和相应磺酰氯、烷基氯、烷基溴、氯甲酸酯、酰基氯、氨甲酰氯或异氰酸酯合成实例23-46的化合物。有机合成领域中的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(例如DMF、CH3CN)、温度、碱(例如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。
实例23
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苯甲酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝9.2Hz)，7.31～7.37(5H，m)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，5.14(2H，s)，4.29(2H，m)，3.16～3.22(1H，m)，3.03(3H，s)，2.96(2H，m)，2.12(2H，m)，1.70～1.80(2H，m)。
实例24
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸异丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.22(2H，s)，4.25(2H，m)，3.87(2H，A，J＝6.6Hz)，3.17(1H，m)，3.03(3H，s)，2.94(2H，m)，2.12(2H，m)，1.94(1H，m)，1.75(2H，m)，0.93(6H，d，J＝6.6Hz)。
实例25
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸金刚烷-1-基酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.21(2H，m)，3.12～3.20(1H，m)，3.03(3H，s)，2.87(2H，m)，2.05～2.17(11H，m)，1.62～1.79(8H，m)。
实例26
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸甲酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.22(2H，s)，4.24(2H，m)，3.71(3H，s)，3.14～3.17(1H，m)，3.03(3H，s)，2.94(2H，m)，2.12(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)。
实例27
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸4-氟-苯酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.09(5H，m)，5.24(2H，s)，4.37(2H，m)，3.23～3.27(1H，m)，3.19(2H，m)，3.04(3H，s)，2.20(2H，m)，1.88(2H，m)。
实例28
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸4-甲氧基-苯酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，7＝8.6Hz)，6.87(2H，d，J＝8.2Hz)，5.24(2H，s)，4.38(2H，m)，3.79(3H，s)，3.15～3.28(3H，m)，3.03(3H，s).2.19(2H，m)，1.87(2H，m)。
实例29
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸萘-1-基酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(4H，m)，7.72(1H，m)，7.49(3H，m)，7.29(2H，m)，7.14(2H，m)，5.26(2H，s)，4.64(1H，m)，4.41(1H，m)，3.34(2H，m)，3.12(1H，m)，3.04(3H，s)，2.27(2H，m)，2.00(2H，m)。
实例30
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸异丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.60(2H，d)，7.24(1H，s)，7.14(2H，d，)，5.20(2H，s)，4.24(2H，br)，3.85(2H，d，)，3.18(1H，m)，2.92(2H，m)，2.11(2H，m)，1.91(1H，m)，1.75(2H，m)，0.91(6H，d)。
实例31
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸戊酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.62(2H，d，J＝9.2Hz)，7.28(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，5.24(2H，s)，4.27(2H，br)，4.09(2H，m)，3.21(1H，m)，2.94(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)，1.65(2H，m)，1.35(4H，m)，0.91(3H，m)。
实例32
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸2-氟-乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24(2H，s)，4.70-4.30(6H，m)，3.22(1H，m)，2.99(2H，m)，2.15(2H，m)，1.78(2H，m)。
实例33
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.01(1H，s)，7.64(2H，d，7＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.26(2H，m)，4.10(2H，t)，3.21(1H，m)，2.95(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)，1.63(2H，m)，1.40(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。
实例34
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.00(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，5.14(2H，s)，4.17(2H，br)，3.69(2H，s)，3.13(1H，m)，2.88(2H，m)，2.06(2H，m)，1.73(2H，m)，0.86(9H，s)。
实例35
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸己酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.06(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.27(2H，br)，4.09(2H，t)，3.21(1H，m)，2.95(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)，1.64(2H，m)，1.33(6H，m)，0.89(3H，m)。
实例36
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸2-乙基-己酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，5.17(2H，s)，4.19(2H，br)，3.95(2H，m)，3.15(1H，m)，2.89(2H，m)，2.07(2H，m)，1.69(2H，m)，1.52(1H，m)，1.35-1.20(8H，m)，0.90-0.80(6H，m)。
实例37
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸2-苯甲氧基-乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，5.17(2H，s)，4.52(2H，s)，4.25-4.20(4H，m)，3.65(2H，m)，3.15(1H，m)，2.91(2H，m)，2.08(2H，m)，1.73(2H，m)。
实例38
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸2-异丙基-5-甲基-环己酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.58(2H，m)，7.23(1H，s)，7.11(2H，m)，5.18(2H，s)，4.21(2H，br)，3.13(1H，m)，2.88(2H，m)，2.05-0.70(23H，m)。
实例39
金刚烷-1-基-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.61(2H，m)，3.24～3.30(1H，m)，3.03(3H，s)，2.93～3.00(2H，m)，2.16(2H，m)，2.02-2.04(9H，m)，1.70～1.80(8H，m)。
实例40
{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮
1H NMR(CDCl3)：δ8.69(2H，m)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，m)，7.38(1H，m)，7.27(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，5.24(2H，s)，4.79(2H，br)，3.86(2H，br)，3.31(1H，m)，3.04(3H，s)，2.20(2H，m)，1.84(2H，m)。
实例41
3，3-二甲基-1-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，4.52(1H，m)，4.10(1H，m)，3.26(1H，m)，3.19(1H，m)，2.70(1H，m)，2.25(2H，m)，2.15(2H，m)，1.50(2H，m)，0.96(9H，s)。
实例42
酮基-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.32(1H，m)，3.80(3H，s)，3.60(1H，m)，3.32(1H，m)，2.94(2H，m)，2.13(2H，m)，1.57(2H，m)。
实例43
3-酮基-3-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.94(1H，s)，7.61(2H，m)，7.26(1H，s)，7.15(2H，m)，5.20(2H，s)，4.65(1H，m)，4.17(2H，q)，3.87(1H，m)，3.48(2H，s)，3.26(2H，m)，2.81(1H，m)，2.18(2H，m)，1.78(2H，m)，1.27(3H，t)。
实例44
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.64(1H，s)，7.29(2H，d)，5.20(2H，s)，3.29(2H，m)，3.18(5H，m)，2.95(2H，d)，2.61(3H，s)，2.38(2H，m)，2.03(4H，m)，1.65(2H，m)。
实例45
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸二乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，5.20(2H，s)，3.55(2H，m)，3.20(1H，m)，3.14(4H，q)，2.81(2H，m)，2.02(2H，m)，1.64(2H，m)，1.02(6H，t，J＝6.8Hz)。
实例46
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，6.47(1H，m)，5.20(2H，s)，4.01(2H，d)，3.17(1H，m)，3.04(2H，m)，2.78(2H，m)，1.97(2H，m)，1.52(2H，m)，0.99(3H，t，J＝6.8Hz)。
实例47
2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
将4-[4-(4-甲基磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(100mg，0.24mmol)、2-氯嘧啶(30mg，1.1当量)和二异丙基乙胺(122mg，4当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物在90℃下加热1.5小时。在真空中去除溶剂。在硅胶上纯化残余物(于己烷中的60％EtOAc)以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.32(2H，d，J＝4.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.49(1H，t，J＝4.8Hz)，5.24(2H，s)，4.89(2H，m)，3.32(1H，m)，3.06(2H，m)，3.04(3H，s)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)。
以类似于实例47中描述的方式由中间体3-13或中间体15-25中的一者和相应的经取代2-氯嘧啶、2-碘嘧啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-甲烷磺酰基-嘧啶、2-氯吡嗪、2-氯哒嗪或其它合适的杂环合成实例48-77的化合物。有机合成领域中的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(诸如DMF、CH3CN)、温度、碱(诸如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。
实例48
2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-4-甲氧基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.98(1H，d，J＝6.0Hz)，5.24(2H，s)，4.88(2H，m)，3.90(3H，s)，3.31(1H，m)，3.04(5H，m)，2.20(2H，m)，1.81(2H，m)。
实例49
2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24(2H，s)，4.92(2H，m)，3.34(1H，m)，3.11(2H，m)，3.04(3H，s)，2.24(2H，m)，1.84(2H，m)。
实例50
2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-4，6-二甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.27(1H，s)，5.24(2H，s)，4.96(2H，m)，3.28(1H，m)，3.04(3H，s)，2.99(2H，m)，2.29(6H，s)，2.19(2H，m)，1.80(2H，m)。
实例51
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.84(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.2Hz)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz)。
实例52
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.24(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，4.67(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.43(2H，q，J＝12Hz)，2.07(2H，m)，1.59(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz)。
实例53
5-氟-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，s)，8.43(2H，s)，8.41(1H，d，J＝3.2Hz)，7.98(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2，3.2Hz)，7.71(1H，s)，5.30(2H，s)，4.58(2H，m)，3.31(1H，m)，3.01(2H，m)，2.10(2H，m)，1.59(2H，m)。
实例54
5-溴-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.29(2H，s)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，5.23(2H，s)，4.81(2H，m)，3.31(1H，m)，3.06(2H，m)，2.21(2H，m)，1.79(2H，m)。
实例55
5-氟-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.20(2H，s)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，5.23(2H，s)，4.78(2H，m)，3.31(1H，m)，3.06(2H，m)，2.21(2H，m)，1.83(2H，m)。
实例56
4，5-二氯-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.10(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.62(2H，m)，3.34(1H，m)，3.18(2H，m)，2.25(2H，m)，1.98(2H，m)。
实例57
4-氯-5-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.08(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.80(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.19(2H，m)，2.16(3H，s)，1.81(2H，m)。
实例58
2-氯-5-甲基-4-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.96(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.17(2H，m)，3.31(1H，m)，3.10(2H，m)，2.26(2H，m)，2.21(3H，s)，1.95(2H，m)。
实例59
5-(4-氯-苯基)-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.71(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.76(2H，m)，3.37(1H，m)，3.13(2H，m)，2.12(2H，m)，1.66(2H，m)。
实例60
5-氯-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.23(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.82(2H，m)，3.32(1H，m)，3.07(2H，m)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)。
实例61
5-庚基-2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.42(2H，t，7＝7.4Hz)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)，1.52(2H，m)，1.28(8H，m)，0.89(3H，t)。
实例62
2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-戊基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.83(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.42(2H，t，J＝7.6Hz)，2.21(2H，m)，1.81(2H，m)，1.56(2H，m)，1.32(4H，m)，0.90(3H，t)。
实例63
5-庚基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.16(2H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.82(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，2.42(2H，t)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.53(2H，m)，1.28(8H，m)，0.87(3H，t)。
实例64
5-戊基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.16(2H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.83(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.42(2H，t)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.54(2H，m)，1.30(4H，m)，0.89(3H，t)。
实例65
5-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.17(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.82(2H，d)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.22(2H，m)，2.13(3H，s)，1.81(2H，m)。
实例66
5-(4-甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.52(s，2H)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，5.24(2H，s)，4.92(2H，m)，3.85(3H，s)，3.34(1H，m)，3.12(2H，m)，2.25(2H，m)，1.85(2H，m)。
实例67
5-丙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.9(1H，s)，8.17(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.31(1H，m)，3.04(2H，m)，2.4(2H，t，J＝7.6Hz)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)，1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J＝1.6Hz)。
实例68
5-甲氧基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.11(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.74(2H，m)，3.81(3H，s)，3.31(1H，m)，3.03(2H，m)，2.22(2H，m)，1.82(2H，m)。
实例69
5′-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.03(1H，m)，7.61(2H，m)，7.33(1H，m)，7.26(1H，s)，7.18(2H，m)，6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.33(2H，m)，3.25(1H，m)，2.97(2H，m)，2.22(2H，m)，2.21(3H，s)，1.89(2H，m)。
实例70
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5′，6″-双-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，2″]三联吡啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.81(1H，m)，8.39(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.66(1H，s)，7.59(2H，m)，7.25(2H，m)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，6.8(1H，d，J＝9Hz)，5.19(2H，s)，4.48(2H，d)，3.37(1H，m)，3.10(2H，m)，2.11(2H，m)，1.65(2H，m)。
实例71
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.40(1H，m)，7.81-7.75(3H，m)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.48(2H，d)，3.37(1H，m)，3.1(2H，m)，2.12(2H，m)，1.65(2H，m)。
实例72
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-5′-甲醛
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，9.72(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2，2Hz)，7.8(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.2(2H，s)，4.58(2H，d)，3.41(1H，m)，3.17(2H，m)，2.13(2H，m)，1.65(2H，m)。
实例73
1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，m)，7.26(1H，s)，7.11(2H，m)，5.23(2H，s)，4.76-4.68(1H，m)，4.26-4.18(1H，m)，3.4-3.3(2H，m)，3.2-3.04(2H，m)，3.03(3H，s)，2.32-2.2(2H，m)，2.00-1.86(2H，m)，1.36(6H，d，J＝7.2Hz)。
实例74
2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-苯并噁唑
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01-7.19(6H，m)，5.24(2H，s)，4.42(2H，m)，3.30(3H，m)，3.03(3H，s)，2.27(2H，m)，1.95(2H，m)。
实例75
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.4(1H，s)，7.87(2H，d)，7.63(1H，m)，7.26(1H，s)，7.12(2H，d)，6.69(1H，d)，5.23(2H，s)，4.55-4.50(2H，m)，3.38-3.28(1H，m)，3.20-3.10(2H，m)，3.04(3H，s)，2.30-2.20(2H，m)，1.90-1.80(2H，m)。
实例76
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.65-7.70(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，5.30(2H，s)，4.81-4.84(2H，m)，3.25-3.28(1H，m)，3.03(3H，s)，3.00-3.07(2H，m)，2.44(2H，q)，2.21(2H，m)，1.77-1.81(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例77
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，8.19(2H，s)，7.55-7.25(4H，m)，5.31(2H，s)，4.82(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.47(2H，q)，2.23(2H，m)，1.81(2H，m)，1.20(3H，t)。
实例78
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-氰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.52g，20mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入于THF中的LHMDS(24mL，24mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入MeI(5.7g)。将反应混合物保持在0℃下2小时，接着在EtOAc与H2O之间分溶。在真空中浓缩后，经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。
步骤2：4-氨甲酰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-氰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.24g，10mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中加入DMSO(1mL)、1N NaOH水溶液(12mL，12mmol)和H2O2(4mL)。在50℃下加热反应混合物3小时。冷却到室温后，使混合物在EtOAc与H2O之间分溶。依次用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物。
步骤3：4-甲基-4-硫代氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-氨甲酰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，8.7mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入劳森试剂(Lawesson′s reagent)(3.5g，8.7mmol)。在50℃下加热混合物3小时。冷却到室温后，在真空中去除溶剂且使残余物在EtOAc与H2O之间分溶。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)后，在真空中去除溶剂，且经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。
步骤4：4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-甲基-4-硫代氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中加入溴丙酮酸乙酯(0.78g，4mmol)。加热混合物到回流历时3小时。冷却到室温后，在真空中去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(15mL)中，向这一溶液中加入Et3N(1mL)和二碳酸二叔丁酯(1.3g)。在室温下搅拌混合物过夜。用H2O和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)后，在真空中去除溶剂，且经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。
步骤5：4-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.7mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.1g，2.6mmol)。将混合物保持在0℃下2小时，且用EtOH使反应中止。蒸发溶剂，且用EtOAc稀释残余物，用1N NaOH、盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，在真空中去除溶剂，且经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。
步骤6：4-(4-甲烷磺酰氧基甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，1.3mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.19g，1.7mmol)和三乙胺(0.2g，2mmol)。在0℃下搅拌1小时后，用EtOAc稀释混合物并用H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，在真空中去除溶剂，且经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。
步骤7：4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在40℃下将4-(4-甲烷磺酰氧基甲基-噻唑-2-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.5mmol)、4-甲烷磺酰基-苯酚(86mg，0.5mmol)和Cs2CO3(170mg，0.52mmol)于乙腈(4mL)中的混合物加热过夜。冷却后，经硅藻土垫过滤固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物(EtOAc-己烷，1∶1)以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.83(2H，m)，7.23(1H，s)，7.09(2H，m)，5.2(2H，s)，3.64-3.54(2H，m)，3.3～3.24(2H，m)，2.99(3H，s)，2.2～2.1(2H，m)，1.72-1.64(2H，m)，1.41(9H，s)，1.36(3H，s)。
实例79
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-5-甲基-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-(4-羟基甲基-5-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.6mmol)、4-甲烷磺酰基-苯酚(0.1g，0.6mmol)和PPh3(0.19g，0.72mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.22g，0.72mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。去除溶剂，且经硅胶快速色谱法纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.9(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，5.2(2H，s)，4.28-4.10(2H，m)，3.14-3.04(1H，m)，3.04(3H，s)，2.9-2.8(2H，m)，2.44(3H，s)，2.1～2(2H，m)，1.76-1.64(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例80
4-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-[4-(1-羟基-乙基)-5-甲基-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-(4-甲酰基-5-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.31g，1mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入于Et2O中的MeMgI(1mL，3mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。用饱和NH4Cl水溶液使反应中止且用EtOAc萃取。用H2O和盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥后，去除溶剂。经硅胶快速色谱法纯化残余物以得到期望产物。
步骤2：4-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-[4-(1-羟基-乙基)-5-甲基-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.46mmol)、4-甲烷磺酰基-苯酚(0.08g，0.46mmol)和PPh3(0.14g，0.55mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入DEAD(0.1g，0.55mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。去除溶剂。经硅胶快速色谱法纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(2H，m)，6.94(2H，m)，5.59(1H，q，J＝6Hz)，)，4.2-4.04(2H，m)，3.04-2.94(1H，m)，2.98(3H，s)，2.86-2.72(2H，m)，2.39(3H，s)，2.04-1.96(2H，m)，1.67(3H，d，J＝6Hz)，1.66-1.58(2H，m)，1.42(9H，s)。
实例81
4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：N-羟基-2-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-乙脒
向(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-乙腈(2g，9.5mmol)、K2CO3(1.3g，9.5mmol)于H2O(30mL)和EtOH(15mL)中的混合物中加入羟胺盐酸盐(1.32g，19mmol)。在回流下加热混合物过夜，冷却，且在真空中去除乙醇，且用EtOAc(150mL)萃取残余物。依次用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物。
步骤2：4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(2.06g，9mmol)、NEt3(1.2g，12mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(1.23g，9mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入N-羟基-2-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-乙脒(1.5g，6mmol)。在回流下加热混合物过夜，冷却且依次用H2O和盐水洗涤混合物。于燥(Na2SO4)后，去除溶剂。经硅胶快速色谱法纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(2H，m)，7.14(2H，m)，5.24(2H，s)，4.2-4.05(2H，m)，3.14(1H，m)，3.03(3H，s)，2.95(2H，m)，2.12～2.04(2H，m)，1.80(2H，m)，1.46(9H，s)。
实例82
4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.3g，30mmol)、K2CO3(4.2g，30mmol)于H2O(50mL)和EtOH(30mL)中的混合物中加入羟胺盐酸盐(4.17g，60mmol)。在回流下加热混合物过夜，冷却到室温，且在真空中去除乙醇。用EtOAc(300mL)萃取残余物。依次用H2O和盐水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物。
步骤2：4-(5-羟基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向羟基-乙酸(1.67g，22mmol)、NEt3(4.4g，44mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(6g，44mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入4-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.35g，22mmol)。在回流下加热混合物过夜，然后冷却到室温；依次用H2O和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。将残余物溶解于THF(20mL)中，且加入NaOH水溶液(10mL，10mmol)。在室温下搅拌混合物2小时且用EtOAc(50mL)稀释。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)后，在真空中去除溶剂，且经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。
步骤3：4-(5-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(5-羟基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.7mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.1g，0.9mmol)和三乙胺(0.14g，1.4mmol)。在0℃下搅拌1小时后，用EtOAc稀释混合物并用H2O、盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，在真空中去除溶剂，且经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。
步骤4：4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-甲烷磺酰氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.33mmol)、4-甲烷磺酰基-苯酚(86mg，0.5mmol)和Cs2CO3(0.33g，1mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在50℃下加热2小时。冷却后，经硅藻土垫过滤固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物(EtOAc-己烷，1∶1)以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.9(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.34(2H，s)，4.2～4.05(2H，m)，3.03(3H，s)，3.04～2.85(3H，m)，2.05～1.96(2H，m)，1.8～1.7(2H，m)，1.45(9H，s)。
实例83
4-(5-苯甲氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向苯甲氧基-乙酸(5g，30mmol)、NEt3(3.6g，36mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(4.1g，30mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入4-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.3g，30mmol)。在回流下加热混合物过夜，冷却且依次用H2O和盐水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。经硅胶快速色谱法纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.4～7.3(5H，m)，4.7(2H，s)，4.69(2H，s)，4.2～4.04(2H，m)，3.02～2.84(3H，m)，2.04～1.94(2H，m)，1.84～1.7(2H，m)，1.46(9H，s)。
实例84
5-乙基-2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
向4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶的粗盐酸盐(0.18g，约0.5mmol)(通过在二噁烷中用4N HCl处理4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例81)而制备)中加入2-丙醇(3mL)，接着加入DIPEA(0.13g，1mmol)和2-氯-5-乙基-嘧啶(0.14g，1mmol)。在70℃下将所得混合物搅拌过夜。在真空中浓缩后，经硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷纯化残余物以得到期望产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.75～4.65(2H，m)，3.3～3.2(1H，m)，3.2～3.1(2H，m)，3.03(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，2.22～2.16(2H，m)，1.96～1.84(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)。
实例85
4-羟基-4-[4-(4-甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-(4-甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑
将4-氯甲基噻唑盐酸盐(3.0g，17.6mmol)、4-甲基硫基-苯酚(2.5g，1当量)和K2CO3(6.1g，2.5当量)于丙酮(60mL)中的混合物加热到回流历时48小时。冷却后，滤出固体。在真空中蒸干滤液。将粗产物再溶解于乙醚中。用2N NaOH溶液洗涤溶液两次，然后用H2O洗涤。经Na2SO4干燥后，去除溶剂得到呈灰白色固体的期望产物。
步骤2：4-羟基-4-[4-(4-甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下向4-(4-甲烷硫基-苯氧基甲基)-噻唑(3.92g，16.5mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中加入n-BuLi(1.73mL，1.05当量，10.0M于己烷中)。在这一温下搅拌所得溶液30分钟。然后逐滴加入1-Boc-4-哌啶酮(3.30g，1当量)于THF(20mL)中的溶液。搅拌所得混合物30分钟。通过加入H2O(5mL)使反应中止。在真空中去除大部分THF。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(EtOAc∶己烷＝2∶3)上纯化粗产物以得到呈泡沫体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，5.14(2H，s)，4.02(2H，br)，3.27(2H，br)，2.97(1H，br)，2.45(3H，s)，2.11(2H，m)，1.86(2H，m)，1.48(9H，s)。
实例86
4-羟基-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-羟基-4-[4-(4-甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例85，6.8g，15.6mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中逐份加入m-CPBA(8.4g，2.2当量)。搅拌所得溶液30分钟，然后用2N NaOH溶液洗涤两次并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(EtOAc∶己烷＝3∶2)上纯化粗产物以得到呈白色泡沫体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.03(2H，br)，3.27(2H，br)，3.04(3H，s)，2.13(2H，m)，1.86(2H，m)，1.48(9H，s)。
实例87
4-氟-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-羟基-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例86，5.29g，11.3mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入DAST(1.8mL，1.2当量)。搅拌反应混合物30分钟，之后通过加入饱和NaHCO3溶液(20mL)使其中止。分离有机相并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(EtOAc∶己烷＝2∶3)上纯化粗产物以得到呈白色固体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，4.08(2H，br)，3.19(2H，br)，3.02(3H，s)，2.05～2.32(4H，m)，1.46(9H，s)。
实例88
5-乙基-2-{4-氟-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
步骤1：4-氟-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐
向4-氟-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例87，4.24g，9.01mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中加入于二噁烷中的4N HCl(15mL)。搅拌所得溶液过夜。然后在真空中蒸干混合物以得到呈白色固体的期望产物。
步骤2：5-乙基-2-{4-氟-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
在160℃(油浴温度)下将4-氟-4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(4.0g，9.01mmol)、2-氯-5-乙基-嘧啶(1.55g，1.2当量)和DIPEA(4.7g，4当量)于2-丙醇(30mL)中的溶液在密封的压力容器中搅拌过夜。冷却后，在真空中去除溶剂。使残余物在水与EtOAc之间分溶。用盐水洗涤有机相并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶1)上纯化粗产物以得到呈白色固体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.87(2H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9.2Hz)，5.23(2H，s)，4.69(2H，m)，3.44(2H，m)，3.03(3H，s)，2.48(2H，q，J＝7.6Hz)，2.15～2.39(4H，m)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
实例89
4-氟-4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
经10分钟时间向n-BuLi(2.6mL，1.05当量，10.0M于己烷中)于无水Et2O(20mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液中逐滴加入2-溴噻唑(4.0g，24.4mmol)于THF(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌黄色混合物30分钟后，缓慢加入1-Boc-4-哌啶酮(4.9g，1当量)于THF(20mL)中的溶液。然后将混合物继续再搅拌30分钟，之后通过加入水(5mL)使反应中止。将混合物加热到室温并用EtOAc萃取。分离有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(于己烷中的45％EtOAc)纯化粗产物以得到呈稠油状物的期望产物。
步骤2：4-氟-4-噻唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.36g，15.3mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入DAST(2.4mL，1.2当量)。搅拌反应混合物30分钟，之后通过加入饱和NaHCO3溶液(20mL)使其中止。分离有机相并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶4)上纯化粗产物以得到呈浅黄色油状物的期望产物。
步骤3：4-氟-4-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氟-4-噻唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.65g，12.7mmol)于THF(20mL)中的冷却(-78℃)且搅拌的溶液中加入n-BuLi(1.33mL，1.05当量，10.0M于己烷中)。在这一温下搅拌混合物30分钟。然后加入多聚甲醛(383mg，1当量)于THF(10mL)中的悬浮液。将所得混合物继续在-78℃再搅拌30分钟并逐步加热到室温过夜。通过加入水(10mL)使反应中止。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机相并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(于己烷中的60％EtOAc)上纯化粗产物以得到呈浅黄色固体的期望产物。
步骤4：4-(5-氯甲基-噻唑-2-基)-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-氟-4-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.34g，4.24mmol)和吡啶(426mg，1.3当量)于CH2Cl2(30mL)中的混合物中加入MsCl(631mg，1.3当量)。将混合物加热到室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液洗涤反应混合物并经Na2SO4干燥。去除溶剂得到期望产物，其不经进一步纯化即直接用于下一反应中。
步骤5：4-氟-4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氯甲基-噻唑-2-基)-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g，4.24mmol)、4-甲烷磺酰基-苯酚(731mg，1.0当量)和K2CO3(878mg，1.5当量)于丙酮(30mL)中的混合物加热到回流过夜。冷却后，经硅藻土垫滤出固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶1)上纯化粗产物以得到呈白色固体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，s)，7.10(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，4.08(2H，br)，3.19(2H，br)，3.02(3H，s)，2.05～2.32(4H，m)，1.46(9H，s)。
实例90
5-乙基-2-{4-氟-4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
步骤1：4-氟-4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐
向4-氟-4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例89，1.30g，2.76mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入于二噁烷(10mL)中的4N HCl。搅拌所得溶液过夜。然后在真空中蒸干混合物以得到呈白色固体的期望产物。
步骤2：5-乙基-2-{4-氟-4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
将4-氟-4-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(1.2g，2.76mmol)、2-氯-5-乙基-嘧啶(425mg，1.1当量)和DIPEA(1.4g，4当量)于2-丙醇(20mL)中的溶液在密封的压力容器中在160℃(油浴温度)下搅拌过夜。冷却后，在真空中去除溶剂。使残余物在水与EtOAc之间分溶。用盐水洗涤有机相并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶1)上纯化粗产物以得到呈白色固体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，5.31(2H，s)，4.67(2H，m)，3.44(2H，m)，3.04(3H，s)，2.48(2H，q，J＝7.6Hz)，2.13～2.38(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
实例91
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-溴-噻唑-4-甲酸乙酯(1.4g，5.93mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.16g，1.05当量)和DIPEA(1.15g，1.5当量)于1，4-二噁烷(20mL)中的混合物加热到回流过夜。冷却后，在真空中去除溶剂。在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶4)上纯化粗产物以得到呈浅黄色固体的期望产物。
步骤2：4-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下用LiAlH4(128mg，1当量)处理4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.15g，3.37mmol)于THF(15mL)中的溶液。搅拌混合物1小时，然后用2N NaOH溶液使反应中止。经硅藻土垫滤出固体并用EtOAc(100mL)洗涤。用水洗涤滤液并经Na2SO4干燥。去除溶剂得到呈油状物的期望产物。
步骤3：4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(848mg，2.83mmol)和DIPEA(550mg，1.5当量)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴加入MsCl(285□L，1.3当量)。搅拌所得混合物过夜。然后在真空中浓缩反应溶液。在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶4)上纯化粗产物以得到呈油状物的期望产物。
步骤4：4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.20mmol)、4-甲烷磺酰基-苯酚(417mg，1.1当量)和K2CO3(609mg，2当量)于丙酮(30mL)中的混合物加热到回流过夜。冷却后，经硅藻土垫滤出固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶1)上纯化粗产物以得到呈灰白色固体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.59(1H，s)，5.05(2H，s)，3.56(4H，m)，3.48(4H，m)，3.04(3H，s)，1.49(9H，s)。
实例92
1-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪
步骤1：1-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐
向4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实例91，430mg，0.95mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入于二噁烷(5mL)中的4N HCl。在室温下搅拌所得溶液30分钟。然后在真空中蒸干混合物以得到呈浅黄色固体的期望产物。
步骤2：1-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪
向1-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌嗪盐酸盐(100mg，0.26mmol)和DIPEA(134mL，3当量)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入异丁烷磺酰氯(41mL，1.2当量)。搅拌混合物1小时，然后直接在硅胶(EtOAc∶己烷＝1∶1)上纯化反应溶液以得到呈浅黄色固体的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.62(1H，s)，5.05(2H，s)，3.61(4H，m)，3.39(4H，m)，3.04(3H，s)，2.78(2H，d，J＝6.8Hz)，2.32(1H，m)，1.12(6H，d，J＝6.8Hz)。
实例93
4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(5-羟基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.2mmol)于THF(6.4mL)中的溶液中加入4-四唑-1-基-苯酚(0.52g，3.2mmol)、聚合物结合三苯基膦(3mmol/g，1.6g)。向这一溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.1g，4.8mmol)，搅拌4小时并经硅藻土垫过滤。浓缩滤液且经硅胶色谱法纯化以提供期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ9.01(1H，s)，7.66(2H，d)，7.15(2H，d)，5.21(2H，s)，4.19(2H，m)，3.10(1H，m)，2.86(2H，m)，2.45(3H，s)，2.08(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例94
4-{4-[(6-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氨基-2-氟吡啶(0.476g，4.2mmol)加入于无水DCM(10mL)中的4-(4-甲酰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.84g，2.8mmol)中。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g，4.2mmol)。在N2下在室温下搅拌反应3小时。用2M NaOH溶液、水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，且在真空中去除溶剂。经硅胶色谱法(DCM/甲醇：10∶1v/v)纯化物料以得到期望产物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.59-7.60(1H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.02(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.8，3，6Hz)，4.4(2H，d)，4.20-4.31(3H，m)，3.09-3.17(1H，m)，2.8-2.95(2H，m)，2.07-2.10(2H，m)，1.77-1.47，(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例95
1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
步骤1：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈
向4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(1.00g，2.92mmol)和碳酸钾(1.5g，10.9mmol)于氯仿(25mL)中的混合物中加入溴化氰(0.371g，3.5mmol)。回流浆液48小时，然后再在室温下搅拌48小时。经硅藻土垫过滤反应，浓缩且在硅胶(1∶1己烷/EtOAc)上色谱分离以得到期望化合物。
步骤2：1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
经15分钟向4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈(0.450，1.22mmol)和N-羟基-异丁基脒(0.150g，1.47mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中加入氯化锌于THF中的1M溶液(1.47mL，1.47mmol)。使悬浮液沉降15分钟，且通过过滤收集白色沉淀并溶解于于乙醇和水(1∶1)中的4N HCl中。回流溶液1小时，冷却，且滤出固体沉淀。通过加入过量碳酸钠中和滤液。滤出过量，且用EtOAc稀释滤液。用水洗涤溶液，分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在硅胶(1∶1己烷/EtOAc)上色谱分离残余油状物以得到期望化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.62(2H，d)，7.28(1H，s)，7.19(2H，d)，5.24(2H，s)，4.26(2H，m)，3.20(3H，m)，2.89(1H，m)，2.26(2H，m)，1.92(2H，m)，1.30(6H，d)。
以类似于实例95的方式使用所需的羟基脒和4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈合成以下三个实例。
实例96
1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.85(1H，s)，7.57(2H，d)，7.28(1H，s)，7.19(2H，d)，5.17(2H，s)，4.22(2H，m)，3.22(3H，m)，2.55(2H，q)，2.17(2H，m)，1.89(2H，m)，1.35(3H，t)。
实例97
1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，7.61(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.23(2H，s)，4.22(2H，m)，3.22(3H，m)，2.25(2H，m)，1.88(3H，m)，0.96(4H，m)。
实例98
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-1-(3-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.60(2H，d)，7.23(1H，s)，7.16(2H，d)，5.21(2H，s)，4.25(2H，m)，4.15(2H，m)，3.22(1H，m)，2.90(2H，m)，2.18(2H，m)。
实例99
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸酰胺
步骤1：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈
向4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(1.00g，2.92mmol)和碳酸钾(1.5g，10.9mmol)于氯仿(25mL)中的混合物中加入溴化氰(0.371g，3.5mmol)。回流浆液48小时，然后再在室温下搅拌48小时。经硅藻土垫过滤反应，浓缩且在硅胶(1∶1己烷/EtOAc)上色谱分离以得到期望化合物。
步骤2：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸酰胺
将4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲腈(1.07g，2.92mmol)溶解于于乙醇/水(1∶1)中的4N HCl中。回流溶液1小时，冷却，且滤出固体沉淀。通过加入过量碳酸钠中和滤液。滤出过量碳酸钠，且用EtOAc稀释滤液。用水洗涤溶液，分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在硅胶(1∶1己烷/EtOAc)上色谱分离残余油状物以得到期望化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.60(2H，d)，7.23(1H，s)，7.167(2H，d)，5.21(2H，s)，4.25(2H，m)，4.15(2H，m)，3.22(1H，m)，2.90(2H，m)，2.18(2H，m)。
实例100
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲脒
将4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(300mg，0.876mmol)、吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.128g，0.876mmol)和三乙胺(0.122mL，0.876mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀并用乙醚洗涤以得到预期产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ10.02(1H，s)，7.93(1H，s)，7.82(2H，m)，7.70(1H，s)，7.60(2H，br)，7.28(2H，m)，5.20(2H，s)，3.95(2H，m)，3.38(1H，m)，3.15(2H，m)，2.09(2H，m)，1.66(2H，m)。
实例101
3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-硫代氨甲酰基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.800g，3.7mmol)于丙酮(15mL)中的溶液中加入1，3-二氯丙酮(0.611g，4.81mmol)、MgSO4(0.67g，5.6mmol)和MgCO3(3.12g，3.7mmol)。回流加热混合物过夜，冷却并经硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，且用EtOAc(20mL)再溶解残余物。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(来自步骤1)(386mg，1.34mmol)、4-四唑-1-基-苯酚(217mg，1.34mmol)、Cs2CO3(655mg，2.01mmol)和KI(22mg，0.13mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在回流下加热4小时。冷却后，经硅藻土垫过滤固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶(EtOAc-己烷，1∶1)上纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.61(2H，d)，7.32(1H，s)，7.19(2H，d)，5.25(2H，s)，4.39(2H，m)，4.18(2H，m)，4.14(1H，m)，1.46(9H，s)。
实例102
3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-硫代氨甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.06g，4.60mmol)于丙酮(25mL)中的溶液中加入1，3-二氯丙酮(0.76g，5.98mmol)、MgSO4(0.83g，6.1mmol)和MgCO3(3.87g，4.6mmol)。回流加热混合物过夜，冷却并经硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，且用EtOAc(20mL)再溶解残余物。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(来自步骤1)(775mg，2.56mmol)、4-四唑-1-基-苯酚(415mg，2.56mmol)、CsCO3(1.25mg，3.84mmol)和KI(44mg，0.26mmol)于乙腈(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却后，经硅藻土垫过滤固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶(EtOAc-己烷，1∶1)上纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，7.63(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，3.87(1H，m)，3.79(1H，m)，3.65(2H，m)，3.45(1H，m)，2.40(1H，m)，2.23(1H，m)，1.47(9H，s)。
实例103
5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-嘧啶
步骤1：1-[4-(2-吡咯烷-3-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-1H-四唑
用1mL于二噁烷中的4N HCl处理3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(来自实例102)(411mg，0.959mmol)于二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液30分钟。在真空中去除溶剂以得到呈盐酸盐的期望产物。
步骤2：5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-嘧啶
将1-[4-(2-吡咯烷-3-基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-1H-四唑盐酸盐(来自步骤1)(350mg，0.959mmol)、2-氯嘧啶(0.23mL，2.0当量)和K2CO3(398mg，2.88mmol)于DMF(5mL)中的混合物在90℃下加热4小时。加入水，且用乙酸乙酯萃取溶液，分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶(50∶50EtOAc/己烷)上纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.62(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，4.12(1H，m)，3.98(1H，m)，3.87(2H，m)，3.69(1H，m)，2.56(1H，m)，2.47(2H，m)，2.37(1H，m)，1.21(3H，t)。
实例104
3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-硫代氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，9.02mmol)于丙酮(45mL)中的溶液中加入1，3-二氯丙酮(1.49g，11.7mmol)、MgSO4(1.63g，13.5mmol)和MgCO3(0.76g，9.02mmol)。回流加热混合物过夜，冷却并经硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，且用EtOAc(20mL)再溶解残余物。依次用5％NaHSO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂以得到期望产物，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自步骤1)(300mg，0.946mmol)、4-四唑-1-基-苯酚(155mg，0.946mmol)、CsCO3(467mg，1.42mmol)和KI(16mg，0.095mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在回流下加热4小时。冷却后，经硅藻土垫过滤固体。在真空中浓缩滤液。在硅胶(EtOAc-己烷，1∶1)上纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.63(2H，d)，7.26(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，4.30(1H，br)，4.02(1H，m)，3.20(1H，m)，3.10(1H，br)，2.88(1H，t)，2.21(1H，m)，1.77(2H，m)，1.61(1H，m)，1.47(9H，s)。
实例105
5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
步骤1：3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
用2mL于二噁烷中的4N HCl处理3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.13mmol)于二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液30分钟。在真空中去除溶剂以得到呈盐酸盐的期望产物。
步骤2：5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
将3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐(150mg，0.407mmol)、2-氯嘧啶(0.074mL，2.0当量)和NaHCO3(171mg，2.03mmol)于DMF(5mL)中的混合物在90℃下加热4小时。加入水，且用乙酸乙酯萃取溶液，分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶(50∶50EtOAc/己烷)上纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.19(2H，s)，7.63(2H，m)，7.26(1H，s)，7.17(2H，m)，5.25(2H，s)，4.97(1H，m)，4.62(1H，m)，3.25(2H，m)，3.07(1H，m)，2.46(2H，q)，2.28(1H，m)，1.88(2H，m)，1.68(1H，m)，1.20(3H，t)。
实例106
4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯甲氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将羟基苯甲基-4-甲基砜(1.7当量)溶解于无水DMF(10mL)中，冷却到0℃且一次性加入NaH(2当量)。使反应在0℃下搅拌30分钟，且在室温下再搅拌30分钟。加入4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1)(0.632mmol)且搅拌反应过夜。用水使反应中止并经EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。经硅胶色谱法(EtOAc/己烷1∶1)纯化残余物以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，4.71(2H，s)，4.66(2H，s)，4.19(2H，m)，3.13(1H，m)，3.05(3H，s)，2.86(2H，m)，2.09(2H，m)，1.72(2H，m)，1.45(9H，s)。
实例107
2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基胺
将5-硝基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(实例192)(1.07mmol)、氯化铵(3当量)和铁粉(3当量)悬浮于EtOH∶THF∶H2O(40∶20∶10)中并在100℃下加热5小时。经硅藻土垫过滤热反应混合物，且浓缩滤液。将所得油状物溶解于DMF和水中，且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层并经硫酸钠干燥。在减压下浓缩所得滤液。使用硅胶色谱法(DCM/MeOH 98∶2)纯化提供预期产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.96(1H，s)，7.97(2H，m)，7.90(2H，m)，7.63(1H，s)，5.19(2H，s)，4.44(2H，m)，3.73(1H，m)，2.97(2H，m)，2.20(2H，m)，1.95(2H，m)。
实例108
N-(2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基)-乙酰胺
将2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基胺(实例107)(0.321mmol)溶解于DCM中，且加入三乙胺(2当量)。将反应冷却到0℃，逐滴加入乙酰氯(1当量)且在室温下搅拌反应过夜。加入水，且用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得油状物的硅胶色谱法(DCM/MeOH)提供预期产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.84(1H，s)，8.36(2H，s)，7.55(2H，m)，7.19(1H，s)，7.11(2H，m)，6.94(1H，s)，5.16(2H，s)，4.77(2H，m)，3.25(1H，m)，3.01(2H，m)，2.16(2H，m)，2.15(3H，s)，1.75(2H，m)。
实例109
4-[4-(4-四唑-1-基-苯基氨甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-羧基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.28mmol)溶解于无水DMF(20mL)中。向溶液中加入三乙胺(4当量)和四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(TBTU)(1.5当量)。使反应在室温下搅拌5分钟，之后加入4-四唑-1-基-苯基胺(1.2当量)。搅拌反应过夜，用水中止，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩有机滤液，且经柱色谱法(EtOAC/己烷)纯化残余油状物从而提供预期产物。1H NMR(CDCl3)：δ9.37(1H，s)，9.02(1H，s)，8.14(1H，s)，7.96(2H，d)，7.72(2H，d)，4.23(2H，m)，3.20(1H，m)，2.91(2H，m)，2.14(2H，m)，1.79(2H，m)，1.45(9H，s)。
实例110
4-[4-(4-三氟甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向[4-(4-三氟甲烷硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例134)(1.12mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入3-氯-过氧苯甲酸(2当量)。使反应搅拌1.5小时，且再向反应混合物中加入一份3-氯-过氧苯甲酸(1当量)。再在室温下搅拌反应4小时。用碳酸氢钠洗涤有机溶液，分离有机层，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，且经柱色谱法纯化粗产物以得到预期砜与亚砜产物。砜：1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，5.32(2H，s)，3.98(2H，m)，3.19(1H，m)，2.86(2H，m)，2.02(2H，m)，1.56(2H，m)，1.38(9H，s)。
实例111
4-[4-(4-三氟甲烷亚磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
从前一实例的反应混合物中分离这一化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，5.31(2H，s)，3.96(2H，m)，3.20(1H，m)，2.85(2H，m)，2.02(2H，m)，1.50(2H，m)，1.38(9H，s)。
以类似于实例1中描述的方式由4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1)、2-[4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-乙基-嘧啶(中间体2)或4-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体14)和相应的苯酚、硫代苯酚、胺或苯胺合成实例112-145。有机合成领域中的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(诸如DMF、CH3CN)、温度、碱(诸如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。
实例112
4-[4-(2，6-二氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(1H，s)，7.34(2H，m)，7.30(1H，s)，5.36(2H，s)，4.19(2H，m)，3.15(1H，m)，2.87(2H，m)，2.07(2H，m)，1.70(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例113
4-[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.24(3H，m)，7.01(4H，m)，6.31(2H，m)，5.17(2H，s)，4.21(2H，m)，3.14(1H，m)，2.87(2H，m)，2.01(2H，m)，1.74(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例114
4-{4-[(4-四唑-1-基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.85(1H，s)，7.40(2H，m)，7.01(1H，s)，6.72(2H，m)，4.76(1H，s)，4.44(2H，s)，4.15(2H，m)，3.08(1H，m)，2.83(2H，m)，2.04(2H，m)，1.66(2H，m)，1.43(9H，s)。
实例115
2-{4-[4-(3-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.18(2H，s)，7.48(1H，m)，7.25(1H，s)，7.08(2H，m)，5.22(2H，s)，4.82(2H，m)，3.29(1H，m)，3.04(2H，m)，2.46(2H，q)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)，1.18(3H，t)。
实例116
N-(4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.55-8.30(1H，m)，8.18(2H，s)，7.50-6.90(6H，m)，5.14(2H，s)，4.83(2H，m)，3.29(1H，m)，3.03(2H，m)，2.46(2H，q)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例117
N-(4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-甲烷磺酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.20(s，2H)，7.21(m，3H)，6.95(m，2H)，5.13(s，2H)，4.81(m，2H)，3.29(m，1H)，3.06(m，2H)，2.94(s，3H)，2.47(q，2H)，2.20(m，2H)，1.81(m，2H)，1.19(t，3H)。
实例118
4-[4-(2-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.89(1H，s)，7.48(1H，s)，7.43(1H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，m)，5.27(2H，s)，4.27(2H，m)，3.18(1H，m)，2.89(2H，m)，2.37(3H，s)，2.21(2H，m)，1.74(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例119
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，8.18(2H，s)，7.92(1H，m)，7.84(1H，m)，7.33(1H，m)，7.26(1H，s)，5.38(2H，s)，4.81(2H，m)，3.27(1H，m)，3.05(2H，m)，2.46(2H，q)，2.19(2H，m)，1.79(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例120
2-{4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(丙酮-d6)，δ9.68(1H，s)，8.24(2H，s)，8.01(1H，s)，7.86(1H，m)，7.60(1H，m)，7.59(1H，s)，5.40(2H，s)，4.82(2H，m)，3.36(1H，m)，3.08(2H，m)，2.48(2H，q)，2.17(2H，m)，1.75(2H，m)，1.18(3H，t)。
实例121
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.65(1H，s)，7.60(2H，m)，7.13(2H，m)，5.01(2H，s)，4.08(2H，m)，2.94(3H，m)，2.03(2H，m)，1.75(2H，m)，1.43(9H，s)。
实例122
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.88(1H，s)，7.62(1H，s)，7.45(1H，m)，7.36(1H，m)，7.23(1H，m)，5.05(2H，s)，4.04(2H，m)，2.85(3H，m)，1.97(2H，m)，1.71(2H，m)，1.40(9H，s)。
实例123
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.84(2H，m)，7.63(1H，s)，7.08(2H，m)，5.02(2H，s)，4.67(2H，m)，3.08(3H，m)，3.01(3H，s)，2.44(2H，q)，2.12(2H，m)，1.84(2H，m)，1.17(3H，t)。
实例124
4-[4-(2，6-二氟-4-丙酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.51(2H，d)，7.27(1H，s)，5.37(2H，s)，4.18(2H，m)，3.14(1H，m)，2.92(2H，q，J＝7.4Hz)，2.88(2H，m)，2.07(2H，m)，1.71(2H，m)，1.47(9H，s)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)。
实例125
4-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.70～7.72(2H，m)，7.28(1H，s)，7.09～7.13(1H，m)，5.30(2H，s)，4.20(2H，m)，3.17(1H，m)，2.88(2H，m)，2.55(3H，s)，2.10(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例126
4-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.37～7.42(2H，m)，7.27(1H，s)，7.13～7.17(1H，m)，5.28(2H，s)，4.20(2H，m)，3.15(1H，m)，2.89(2H，m)，2.09(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例127
4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.41(1H，s)，8.27(1H，d)，8.01(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.28(1H，s)，5.27(2H，s)，4.20(2H，m)，3.14-3.20(1H，m)，2.87(2H，m)，2.09-2.12(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.46(9H，s)。
实例128
4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.92(1H，s)，7.84(1H，s)，7.65(2H，d)，7.25(1H，s)，7.11(2H，d)，5.22(2H，s)，4.21(2H，br)，3.18(1H，m)，2.88(2H，br)，2.12(2H，m)，1.75(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例129
4-[4-(4-乙氧基羰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.01(2H，d)，7.23(1H，s)，7.01(2H，d)，5.22(2H，s)，4.36(2H，q)，4.22(2H，br)，3.17(1H，m)，2.87(2H，br)，2.12(2H，m)，1.75(2H，m)，1.47(9H，s)，1.39(2H，t)。
实例130
4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(2H，d)，7.19(1H，s)，6.92(2H，d)，6.40(1H，s)，5.12(2H，s)，4.22(2H，br)，3.17(1H，m)，2.87(2H，br)，2.12(2H，m)，1.75(2H，m)，1.50(9H，s)，1.47(9H，s)。
实例131
4-[4-(4-羧基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.86(2H，d)，7.64(1H，s)，7.10(2H，d)，5.17(2H，s)，3.96(2H，m)，3.18(1H，m)，2.87(2H，br)，1.96(2H，m)，1.49(2H，m)，1.38(9H，s)。
实例132
4-[4-(2，6-二氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.42(2H，d)，7.21(1H，s)，5.25(2H，s)，4.12(2H，br)，3.17(1H，m)，3.00(3H，s)，2.87(2H，br)，1.98(2H，m)，1.71(2H，m)。
实例133
4-[4-(4-吗啉-4-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.19(1H，s)，6.92(4H，m)，5.12(2H，s)，4.20(2H，br)，3.85(4H，br)，3.16(1H，m)，3.07(4H，m)，2.86(2H，m)，2.10(2H，m)，1.72(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例134
4-[4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.64(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，5.17(2H，s)，3.99(2H，m)，3.18(1H，m)，2.83(2H，m)，2.01(2H，m)，1.52(2H，m)，1.38(9H，s)。
实例135
4-[4-(4-苯甲氧基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.55(1H，s)，7.41(5H，m)，6.92(4H，m)，5.12(4H，s)，3.98(2H，m)，3.20(1H，m)，2.84(2H，m)，2.01(2H，m)，1.52(2H，m)，1.38(9H，s)。
实例136
4-[4-(2-乙酰基氨基-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.81(1H，s)，7.97(1H，s)，7.53(1H，d)，7.25(1H，s)，7.09(1H，d)，5.24(2H，s)，4.16(2H，m)，3.10(3H，m)，2.83(2H，m)，2.16(3H，s)，2.04(2H，d)，1.66(2H，m)，1.40(9H，s)，1.19(3H，t)。
实例137
4-(4-苯氧基甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(2H，m)，7.19(1H，s)，6.93(3H，m)，5.14(2H，s)，4.19(2H，s)，3.15(1H，m)，2.85(2H，m)，2.07(2H，d)，1.67(2H，m)，1.45(9H，s)。
实例138
4-{4-[(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，5.07(1H，m)，4.45(2H，d)，4.18(2H，s)，3.13(1H，m)，2.97(3H，s)，2.85(2H，m)，2.04(2H，d)，1.68(2H，m)，1.44(9H，s)。
实例139
4-{4-[(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸异丙酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.55(2H，m)，7.05(1H，s)，6.76(1H，m)，5.12(1H，m)，4.52(2H，d)，4.19(2H，m)，3.13(1H，m)，3.05(3H，s)，2.86(2H，m)，2.10(2H，m)，1.76(2H，m)，1.46(9H，s)。
实例140
4-[4-(4-溴-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.36(2H，m)，7.17(1H，s)，6.82(2H，m)，5.10(2H，s)，4.18(2H，s)，3.13(1H，m)，2.85(2H，m)，2.09(2H，d)，1.75(2H，m)，1.43(9H，s)。
实例141
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，s)，7.52(2H，m)，7.01(1H，s)，6.74(1H，m)，5.15(1H，m)，4.83(2H，m)，4.51(2H，d)，3.26(1H，m)，3.02(5H，m)，2.46(2H，m)，2.19(2H，m)，1.78(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例142
4-{4-[(4-甲烷磺酰基-苯甲基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，s)，4.14(2H，s)，3.87(2H，s)，3.83(2H，s)，3.11(1H，m)，3.04(3H，s)，2.86(2H，m)，2.07(3H，m)，1.67(2H，m)，1.42(9H，s)。
实例143
4-(4-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s)，4.22(2H，m)，3.90(1H，s)，3.66(2H，m)，3.09(1H，m)，3.04(3H，s)，2.82(3H，m)，2.02(2H，m)，1.71(2H，m)，1.40(9H，s)，1.29(3H，d)。
实例144
3-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，7.61(2H，m)，7.25(1H，m)，7.12(2H，m)，5.22(2H，m)，4.2(1H，m)，3.95(1H，m)，3.33(1H，m)，3.13(1H，m)，2.8(1H，m)，2.34(1H，m)，2.04(1H，m)，1.89(1H，m)，1.45(9H，s)，0.85(3H，m)。
实例145
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(CDCl3)：δ9.07(1H，s)，7.51(1H，m)，7.41(1H，m)，7.23(2H，m)，5.25(2H，s)，4.16(1H，m)，3.88(1H，m)，3.34(1H，m)，3.09(1H，m)，2.8(1H，m)，2.26(1H，m)，1.96(1H，m)，1.83(1H，m)，1.39(9H，s)，0.76(3H，m)。
以类似于实例22中描述的方式由中间体3-13或中间体15-25中的一者和相应的磺酰氯、烷基氯、烷基溴、氯甲酸酯、酰基氯、氨甲酰氯或异氰酸酯合成实例146-157。有机合成领域中的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(诸如DMF、CH3CN)、温度、碱(诸如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。
实例146
4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸烯丙酯
1H NMR(CDCl3)，δ9.00(1H，s)，7.54(1H，m)，7.45(1H，m)，7.29(2H，m)，5.95(1H，m)，5.30(3H，m)，5.22(1H，m)，4.61(2H，m)，4.28(2H，m)，3.20(1H，m)，2.98(2H，m)，2.14(2H，m)，1.78(2H，m)。
实例147
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸环己酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.60(2H，m)，7.25(1H，s)，7.16(2H，m)，5.22(2H，s)，4.68(1H，m)，4.36(2H，m)，3.19(1H，m)，2.91(2H，m)，2.12(2H，m)，1.88(6H，m)，1.40(6H，m)。
实例148
4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.64～7.70(2H，m)，7.20～7.26(2H，m)，5.29(2H，s)，4.89～4.95(1H，m)，4.24(2H，m)，3.13～3.19(1H，m)，3.03(3H，s)，2.86～2.93(2H，m)，2.11(2H，m)，1.69～1.78(2H，m)，1.23(6H，d，J＝6.4Hz)。
实例149
1-异丙基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.19(2H，s)，2.91(1H，m)，2.82(2H，m)，2.68(1H，m)，2.20(2H，m)，2.01(2H，m)，1.63(2H，m)，0.94(6H，d，J＝6.4Hz)。
实例150
1-丙基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，2.94(1H，m)，2.88(2H，m)，2.22(2H，t，J＝7.2Hz)，1.99(4H，m)，1.64(2H，m)，1.41(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)。
实例151
3，3-二甲基-1-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，3.41(2H，s)，2.95(1H，m)，2.82(2H，m)，2.18(2H，m)，1.98(2H，m)，1.69(2H，m)，1.07(9H，s)。
实例152
1-丁基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，2.94(1H，m)，2.88(2H，m)，2.26(2H，t，J＝6.8Hz)，1.98(4H，m)，1.66(2H，m)，1.39(2H，m)，1.26(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)。
实例153
2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.14(2H，d，J＝6.4Hz)，8.02(2H，d，J＝6.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，3.84(2H，s)，2.98(1H，m)，2.93(2H，m)，2.38(2H，m)，2.00(2H，m)，1.68(2H，m)。
实例154
1-甲烷磺酰基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，3.60-3.63(2H，m)，3.32(3H，s)，3.12-3.18(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，2.14-2.17(2H，m)，1.71(2H，m)。
实例155
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸庚酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.60(2H，d)，7.25(1H，s)，7.19(2H，d)，5.24(2H，s)，4.26(2H，br)，4.09(2H，t)，3.20(1H，m)，2.94(2H，m)，2.16(2H，m)，1.77(2H，m)，1.60(2H，m)，1.32(8H，m)，0.90(3H，t)。
实例156
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.15(2H，m)，5.19(2H，s)，3.91(2H，d)，2.95(1H，m)，2.44(3H，s)，2.37(2H，m)，2.17(2H，d)，1.94(2H，m)。
实例157
2-叔丁氧基-1-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.99(1H，s)，7.81(2H，m)，7.26(2H，m)，5.20(2H，s)，4.36(1H，m)，3.97(3H，m)，3.28(1H，m)，3.12(1H，m)，2.71(1H，m)，2.04(2H，m)，1.67(1H，m)，1.46(1H，m)，1.13(9H，s)。
以类似于实例47中描述的方式由中间体3-13或中间体15-25中的一者和相应的2-氯嘧啶、2-碘嘧啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-甲烷磺酰基-嘧啶、2-氯吡嗪、2-氯哒嗪或其它合适的杂环合成实例158-205。有机合成领域中的技术人员应了解，可通过常规实验选择诸如溶剂(诸如DMF、CH3CN)、温度、碱(诸如NEt3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、Cs2CO3)和浓度等条件来优化产率。另外，可使用有机合成领域中熟知的替代偶联方法。
实例158
5-乙基-2-{4-[4-(3-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ9.04(1H，s)，8.19(2H，s)，7.78(1H，m)，7.28(1H，s)，6.70(2H，m)，5.23(2H，s)，4.83(2H，m)，3.31(1H，m)，3.05(2H，m)，2.47(2H，q)，2.21(2H，m)，1.81(2H，m)，1.20(3H，t)。
实例159
2-{4-[4-(2，6-二氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H，s)，8.17(2H，s)，7.34(2H，m)，7.28(1H，s)，5.35(2H，s)，4.76(2H，m)，3.27(1H，m)，3.04(2H，m)，2.46(2H，q)，2.16(2H，m)，1.76(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例160
5-乙基-2-{4-[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.29(2H，m)，7.20(1H，s)，6.99(4H，m)，6.31(2H，m)，5.17(2H，s)，4.84(2H，m)，3.28(1H，m)，3.03(2H，m)，2.46(2H，q)，2.21(2H，m)，1.81(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例161
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(4-四唑-1-基-苯基)-胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.83(1H，s)，8.16(2H，s)，7.41(2H，m)，7.02(1H，s)，6.74(2H，m)，4.82(1H，s)，4.792H，s)，4.45(2H，m)，3.25(1H，m)，3.01(2H，m)，2.44(2H，q)，2.17(2H，m)，1.77(2H，m)，1.11(3H，t)。
实例162
2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-异丙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，8.21(2H，s)，7.51(1H，m)，7.40(1H，m)，7.29(1H，s)，7.26(1H，m)，5.30(2H，s)，4.82(2H，m)，3.28(1H，m)，3.04(2H，m)，2.77(1H，m)，2.20(2H，m)，1.80(2H，m)，1.23(6H，d)。
实例163
1H NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.80(1H，s)，7.50(1H，m)，7.40(1H，m)，7.27(1H，s)，7.24(1H，m)，5.27(2H，s)，4.42(4H，m)，3.24(1H，m)，3.04(9H，m)，2.16(2H，m)，1.88(2H，m)。
实例164
5-乙基-2-{4-[4-(2-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.88(1H，s)，8.19(2H，s)，7.48(1H，s)，7.44(1H，m)，7.24(1H，m)，7.05(1H，m)，5.26(2H，s)，4.83(2H，m)，3.27(1H，m)，3.05(2H，m)，2.47(2H，q)，2.37(3H，s)，2.22(2H，m)，1.81(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例165
5-氯-2-{4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(丙酮-d6)，δ9.68(1H，s)，8.33(2H，s)，8.01(1H，s)，7.86(1H，m)，7.60(1H，m)，7.59(1H，s)，5.40(2H，s)，4.78(2H，m)，3.40(1H，m)，3.16(2H，m)，2.20(2H，m)，1.77(2H，m)。
实例166
2-{4-[4-(2-氯-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-I-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(丙酮-d6)，δ9.68(1H，s)，8.62(2H，s)，8.01(1H，s)，7.86(1H，m)，7.61(1H，s)，7.60(1H，m)，5.41(2H，s)，4.92(2H，m)，3.46(1H，m)，3.27(2H，m)，2.25(2H，m)，1.80(2H，m)。
实例167
2-{4-[4-(2-异丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.73(1H，s)，8.46(2H，s)，7.22(1H，s)，7.10(1H，s)，6.90(1H，s)，5.24(2H，s)，4.93(2H，m)，3.35(2H，m)，3.17(2H，m)，2.23(2H，m)，2.09(3H，s)，1.82(2H，m)，1.20(6H，d)。
实例168
5-氯-2-{4-[4-(2-异丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.73(1H，s)，8.20(2H，s)，7.21(1H，s)，7.09(1H，s)，6.90(1H，s)，5.24(2H，s)，4.78(2H，m)，3.35(1H，m)，3.28(1H，m)，3.07(2H，m)，2.19(2H，m)，2.09(3H，s)，1.79(2H，m)，1.20(6H，d)。
实例169
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.18(2H，s)，7.65(1H，s)，7.60(2H，m)，7.15(2H，m)，5.03(2H，s)，4.69(2H，m)，3.10(3H，m)，2.44(2H，q)，2.14(2H，m)，1.86(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例170
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.17(2H，s)，7.67(1H，s)，7.50(1H，m)，7.41(1H，m)，7.29(1H，m)，5.11(2H，s)，4.67(2H，m)，3.08(3H，m)，2.45(2H，q)，2.12(2H，m)，1.84(2H，m)，1.18(3H，t)。
实例171
2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.49(2H，s)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝1.6Hz)，7.32(1H，s)，7.29(1H，m)，5.32(2H，s)，4.95(2H，m)，3.37(1H，m)，3.15(2H，m)，2.24(2H，m)，1.81(2H，m)。
实例172
5-癸基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.21(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，4.66(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.37(2H，m)，2.09(2H，m)，1.60(2H，m)，1.45(2H，m)，1.21(14H，m)，0.82(3H，m)。
实例173
6-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-甲酸甲酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，5.21(2H，s)，4.76(2H，m)，3.84(3H，s)，3.33(1H，m)，3.06(2H，m)，2.36(3H，s)，2.14(2H，m)，1.61(2H，m)。
实例174
4-氯-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，6.49(1H，d，J＝5.2Hz)，5.22(2H，s)，4.85(2H，m)，3.30(1H，m)，3.07(2H，m)，2.21(2H，m)，1.80(2H，m)。
实例175
2-氯-4-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.05(1H，d，J＝6A Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，6.46(1H，d，J＝6.4Hz)，5.23(2H，s)，4.45(2H，m)，3.35(1H，m)，3.15(2H，m)，2.27(2H，m)，1.85(2H，m)。
实例176
6-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-甲酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.3(1H，br)，9.97(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，5.21(2H，s)，4.79(2H，m)，3.34(1H，m)，3.05(2H，m)，2.35(3H，s)，2.13(2H，m)，1.62(2H，m)。
实例177
5-氯-4，6-二氟-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.69(2H，m)，3.32(1H，m)，3.10(2H，m)，2.23(2H，m)，1.80(2H，m)。
实例178
4-氟-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，8.41(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，6.34(1H，m)，5.20(2H，s)，4.60(2H，m)，3.32(1H，m)，3.10(2H，m)，2.11(2H，m)，1.61(2H，m)。
实例179
2-氟-4-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.08(1H，m)，7.80(2H，d，J＝9.2Hz)，7.67(1H，s)，7.28(2H，d，J＝9.2Hz)，6.84(1H，m)，5.20(2H，s)，4.40(2H，m)，3.40(1H，m)，3.14(2H，m)，2.13(2H，m)，1.63(2H，m)。
实例180
2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-噻唑-5-甲酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，s)，7.84(1H，m)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，s)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，5.21(2H，s)，4.19(2H，t，J＝7.20Hz)，4.03(2H，m)，3.35(3H，m)，2.15(2H，m)，1.75(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.20Hz)。
实例181
4-咪唑-1-基-6-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.59(1H，s)，8.43(1H，s)，8.01(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，7.10(1H，d，J＝1.2Hz)，5.20(2H，s)，4.61(2H，m)，3.40(1H，m)，3.15(2H，m)，2.15(2H，m)，1.66(2H，m)。
实例182
5-乙基-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ9.44(1H，s)，8.28(1H，d，J＝3.0Hz)，8.2(2H，s)，8.02，(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8Hz，3.0Hz)，7.27(1H，s)，5.27(2H，s)，4.82-4.85(2H，m)，3.22-3.35(1H，m)，3.0-3.1(2H，m)，2.47(2H，q，J＝7.2Hz)，2.2-2.23(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)。
实例183
5-甲基-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，s)，8.42(1H，d，J＝3.0Hz)，8.21(2H，s)，7.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz)，7.70(1H，s)，5.30(2H，s)，4.62(2H，m)，3.56-3.60(1H，m)，2.98-3.04(2H，m)，2.06(3H，s)，1.72-1.76(2H，m)，1.59(2H，m)。
实例184
5-氯-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，8.28(1H，d，J＝3.0Hz)，8.23(2H，s)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz，3.0Hz)，7.28(1H，s)，5.27(2H，s)，4.8-4.83(2H，m)，3.22-3.38(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，2.20-2.23(2H，m)，1.80(2H，m)。
实例185
2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，s)，8.68(2H，s)，8.42(1H，d，J＝3.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz)，7.72(1H，s)，5.73(2H，s)，4.74-4.77(2H，m)，3.37-3.43(1H，m)，3.15-3.21(2H，m)，2.12-2.16(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)。
实例186
3-氯-6-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-哒嗪
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，s)，7.22(1H，d，J＝9.6Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.23(2H，s)，4.43-4.47(2H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.12-3.19(2H，m)，2.25-2.28(2H，m)，1.90(2H，m)。
实例187
2-四唑-1-基-5-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-吡嗪
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(2H，s)，8.67(1H，s)，8.37(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.21(2H，s)，4.50-4.53(2H，m)，3.38-3.44(1H，m)，3.17-3.23(2H，m)，2.15-2.18(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)。
实例188
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(6-氟-吡啶-3-基)-胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.58-7.62(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.01(1H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz)，4.81-4.85(2H，m)，4.40(2H，d，J＝5.2Hz)，4.29(1H，br s)，3.23-3.29(1H，m)，3.00-3.06(2H，m)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，2.18-2.20(2H，m)，1.79(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
实例189
2-{4-[4-(2，6-二氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-乙基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s，)，7.51(2H，d)，7.25(1H，s)，5.40(2H，s)，4.82(2H，m)，3.30(1H，m)，3.06(3H，s)，3.03(2H，m)，2.48(2H，q)，2.15(2H，m)，1.74(2H，m)，1.20(3H，t)。
实例190
5-丁基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，8.17(2H，s)，7.62(2H，m)，7.25(1H，s)，7.17(2H，m)，5.24(2H，s)，4.83(2H，m)，3.30(1H，m)，3.04(2H，m)，2.42(2H，t)，2.23(2H，m)，1.84(2H，m)，1.52(2H，m)，1.34(2H，m)，0.92(3H，m)。
实例191
4-(4-{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-吗啉
1H NMR(CDCl3)：δ8.18(2H，s)，7.19(1H，s)，6.92(4H，m)，5.12(2H，s)，4.84(2H，m)，3.86(4H，br)，3.30(1H，m)，3.05(6H，m)，2.46(2H，q)，2.21(2H，m)，1.78(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例192
5-硝基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.91(1H，s)，9.11(2H，s)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22(2H，s)，4.81(2H，m)，3.39(1H，m)，3.31(2H，m)，2.23(2H，s)，1.68(2H，m)。
实例193
3′-氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.39(1H，s)，7.76(1H，s)，7.61(2H，m)，7.25(1H，s)，7.18(2H，m)，5.24(2H，s)，4.16(2H，m)，3.26(1H，m)，3.06(2H，m)，2.25(2H，m)，2.01(2H，m)。
实例194
3′-氯-4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.38(1H，s)，7.75(1H，s)，7.53(1H，m)，7.40(1H，m)，7.31(1H，s)，7.25(1H，m)，5.31(2H，s)，4.15(2H，d)，3.25(1H，m)，3.09(2H，m)，2.23(2H，d)，1.99(2H，m)。
实例195
5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，8.20(2H，s)，7.52(1H，m)，7.40(1H，m)，7.28(1H，s)，7.25(1H，m)，5.28(2H，s)，4.78(2H，m)，3.30(1H，m)，3.07(2H，m)，2.20(2H，m)，1.79(2H，m)。
实例196
3′，5′-二氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.26(1H，s)，8.03(1H，s)，7.81(2H，d)，7.67(1H，s)，7.29(2H，d)，5.21(2H，s)，3.79(2H，m)，3.24(1H，m)，2.97(2H，m)，2.14(2H，m)，1.84(2H，m)。
实例197
3′-氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.92(1H，s)，8.74(1H，s)，8.11(1H，s)，7.61(2H，d)，7.25(1H，s)，7.17(2H，d)，5.23(2H，s)，4.37(2H，m)，4.22(2H，m)，3.31(1H，m)，3.08(2H，m)2.26(2H，m)，1.98(2H，m)，1.38(3H，m)。
实例198
5′-氯-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-甲酸甲酯
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.20(1H，s)，7.99(1H，s)，7.61(2H，d)，7.25(1H，s)，7.16(2H，d)，5.21(2H，s)，3.91(2H，m)，3.88(3H，s)，3.28(1H，m)，3.08(2H，in)，2.20(2H，m)，1.93(2H，m)。
实例199
5-乙基-2-{3-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.90(1H，s)，8.18(2H)，7.60(2H，m)，7.25(1H，s)，7.17(2H，m)，5.26(2H)，4.89-4.51(2H，m)，3.49-3.20(2H，m)，2.92(1H，m)，2.65-2.45(1H，m)，2.45(2H，m)，2.17-1.81(2H，m)，1.20(3H，m)，0.82-0.92(3H)。
实例200
5-乙基-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.17(2H)，7.52-7.25(4H，m)，5.32(2H)，4.84-4.46(2H，m)，3.47-3.22(2H，m)，2.91(1H，m)，2.62-2.43(1H，m)，2.42(2H，m)，2.07(2H，m)，1.18(3H，m)，0.90-0.79(3H，m)。
实例201
5-氯-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，s)，8.19(2H)，7.52-7.25(4H，m)，5.29(2H)，4.82-4.51(2H，m)，3.46-3.21(2H，m)，2.95(1H，m)，2.64-2.42(1H，m)，2.02(2H，m)，0.90-0.78(3H，m)。
实例202
2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.47(2H)，7.53-7.27(4H，m)，5.34(2H)，5.02-4.62(2H，m)，3.52-2.97(3H，m)，2.73-2.47(1H，m)，2.17-2.01(2H，m)，0.94-0.78(3H，m)。
实例203
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯甲氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.17(2H，s)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，4.83(2H，m)，4.71(2H，s)，4.66(2H，s)，3.27(1H，m)，3.03(3H，s)，2.98(2H，m)，2.46(2H，m)，2.19(2H，m)，1.76(2H，m)，1.19(3H，m)。
实例2045-氟-2-{4-[4-(2-氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.21(2H，s)，7.52(1H，m)，7.41(1H，m)，7.27(1H，m)，7.25(1H，s)，5.31(2H，s)，4.76(2H，m)，3.28(1H，m)，3.06(2H，m)，2.20(2H，m)，1.81(2H，m)。
实例205
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.49(2H，s)，7.61(2H，d)，7.27(1H，s)，7.17(2H，d)，5.24(2H，s)，4.96(2H，m)，3.38(1H，m)，3.14(2H，m)，2.26(2H，m)，1.82(2H，m)。
实例206
4-(4-{[(4-甲烷磺酰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-{4-[(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例138)(0.10mmol)溶解于DMF(2mL)中，且在室温下一次性加入NaH(2当量)。搅拌反应30分钟，且加入碘甲烷(10当量)。搅拌3小时后，用水使反应中止并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。经硅胶色谱法(己烷/EtOAc 1∶1)纯化残余物得到预期产物。1H NMR(CDCl3)：δ7.73(2H，m)，6.78(2H，m)，6.76(1H，s)，4.70(2H，s)，4.20(2H，br)，3.19(3H，s)，3.12(1H，m)，3.01(3H，s)，2.87(2H，m)，2.07(2H，m)，1.80(2H，m)，1.47(9H，s)。
实例207
{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-甲基-胺
以类似于实例206的方式利用{2-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基甲基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-胺(实例141)作为起始物料合成实例207。1H NMR(CDCl3)：δ8.19(2H，s)，7.47-7.57(2H，m)，6.94(1H，s)，6.91(1H，m)，4.80(2H，m)，4.62(2H，s)，3.24(1H，m)，3.09(3H，s)，3.03(3H，s)，3.00(2H，m)，2.47(2H，m)，2.17(2H，m)，1.74(2H，m)，1.19(3H，t)。
实例208
4-[4-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
以类似于实例1中描述的方式由4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体)和2-甲基硫基-嘧啶-5-醇制备实例208。1H NMR(CDCl3)：δ8.35(2H，s)，7.23(1H，s)，5.19(2H，s)，4.22(2H，m)，3.16(1H，m)，2.87(2H，m)，2.55(3H，s)，2.10(2H，m)，1.71(2H，m)，1.46(9H，s)。
实例209
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸烯丙酯
以类似于实例22中描述的方式由4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶(中间体4)和氯甲酸烯丙酯制备实例209。1H NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，7.63(2H，m)，7.20(1H，s)，7.18(2H，m)，5.96(1H，m)，5.31(1H，m)，5.22(3H，m)，4.61(2H，m)，4.29(2H，m)，3.21(1H，m)，2.97(2H，m)，2.15(2H，m)，1.78(2H，m)。
实例210
2-{4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
步骤1：4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶
用1.5mL于二噁烷中的4N HCl处理4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例93)(500mg，1.10mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液5小时，且在真空中去除所有溶剂以得到呈盐酸盐的期望产物。
步骤2：2-{4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-三氟甲基-嘧啶
以类似于实例47中描述的方式由4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶盐酸盐制备这一化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，8.49(2H，s)，7.64(2H，m)，7.14(2H，m)，5.20(2H，s)，4.95(2H，m)，3.27(1H，m)，3.13(2H，m)，2.46(3H，s)，2.21(2H，m)，1.77(2H，m)。
生物实例1
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀的口服葡萄糖耐量测试
本实例表明，在小鼠中，共投与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀，与用任一单独化合物处理相比，改善葡萄糖波动。
在投药之前，使C57B1/6J小鼠空腹6小时。空腹6小时后(T30分钟)测量血糖，且根据空腹葡萄糖含量，将动物均等地分组。T30时，通过经口管饲法向小鼠投与药物悬浮液。T0分钟时，投与2g/kg葡萄糖。投药体积为每千克体重5mL。在葡萄糖投药之前T0时，然后在葡萄糖投药之后15、30、60、90和120分钟时，取血液样品以由血糖仪测量葡萄糖。每剂量组使用10只小鼠。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀的调配物是以基本上如实例2所述的方式制备的1％羧甲基纤维素、2％吐温80。调配物是悬浮液，且在给予动物期间持续搅拌。
将葡萄糖含量对时间作图，且使用GraphPad Prism 5.1确定从T0到T120，葡萄糖波动的增加的曲线下面积(AUC)。由非参数克鲁斯凯-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)与杜氏事后检验(Dunn′s post test)确定化合物处理与媒剂之间AUC差异的统计显著性。p值≤0.05的差异视为显著的。由两因素方差分析(two way ANOVA)与邦佛伦尼事后检验(Bonferroni′s post test)确定OGTT期间各时间点时葡萄糖含量的统计性差异。p值≤0.05的差异视为显著的。
图1中提供的数据表明，经30mg/kg的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶单独处理的小鼠的AUC为约3200mg·min/dl。经10mg/kg西他列汀单独处理的小鼠的AUC为约2800mg·min/dl。经30mg/kg 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与10mg/kg西他列汀二者处理的小鼠的AUC为约1900mg·min/dl。
生物实例2
5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和维格列汀的口服葡萄糖耐量测试
本实例表明，在饲料诱导性肥胖(DIO)大鼠中，共投与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀，与用任一化合物单独处理相比，改善葡萄糖波动。
本研究中包括总计40只DIO大鼠。实验开始时，动物是23周大(进食高脂肪饲料19周)。在控制温度和湿度条件的控制照明周期(6:00-18:00h照明)下圈养大鼠。向其提供能量密集型高脂肪饲料(#12266B；饲料研发公司(Research Diets))和任意取食的水，直到OGTT之前16小时，即通过取出食物开始使之空腹时。
HE饲料：高能量饲料(每克4.41kcal，能量％：碳水化合物51.4kcal％，脂肪31.8kcal％，蛋白质16.8kcal％；饲料#12266B；饲料研发公司(Research Diets)，美国新泽西州(New Jersey，USA))。
OGTT之前一周，将动物转移至单个圈中(每笼1只大鼠)。OGTT之后是3天的磨合期(run-in period)，每天都处理，且使动物习惯于PO注射程序。
在第0天根据体重和空腹血糖浓度将动物分层，并分配到下列处理组中的一个。分层后，不同处理组的平均体重或空腹血糖浓度之间无统计差异。
组1.媒剂(n＝10)
组2.5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(300mg/kg，n＝10)
组3.维格列汀(5mg/kg，n＝10)
组4.5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(300mg/kg)+维格列汀(5mg/kg)(n＝10)
媒剂和化合物制剂
媒剂是1％CMC(w/v)、2％吐温80(w/v)(CMC/T80)。在玻璃烧杯中，将4g吐温80(聚山梨醇酯80)加入194ml去离子水中并搅拌。向搅拌溶液中逐步加入2g羧甲基纤维素(CMC，钠盐，中等粘度)。搅拌溶液过夜直至形成澄清的均匀溶液。
制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶给药悬浮液制剂。在300mg/kg下以5ml/kg的给药体积给药时，将给药悬浮液制备成60mg/ml于媒剂中的悬浮液。向玻璃烧杯中加入1980mg(对60mg/ml来说)5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。向烧杯中加入约15ml媒剂以完全润湿化合物(轻轻涡漩)，然后用CMC/T80媒剂补足到33ml。
接着，覆盖烧杯，放入浴式超声波仪中并声波处理约30分钟或30分钟以上直到无结块可见。覆盖烧杯以防止蒸发且用磁性搅拌子搅拌过夜。因为一旦搅拌停止，悬浮液就将沉降到容器底部，所以在整个给药程序期间，烧杯必须保持在搅拌器板上。
维格列汀溶液制剂
在5mg/kg下以5ml/kg的给药体积给药时，将给药溶液制备成1mg/ml溶液。对于单独使用维格列汀的实验，将33mg维格列汀溶解于33ml CMC/T80媒剂中。
对于用维格列汀与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶二者处理的动物，将33mg维格列汀加入如上所述的33ml 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶悬浮液批料中。
实验方案
在OGTT之前处理DIO大鼠三天，使其习惯于经口管饲法程序。OGTT前一天(第-1天)，将动物换到洁净笼中，且从18:30起使其彻底空腹。
第0天，测定每只个别动物的体重和空腹血糖浓度且用于分层。
在投与口服葡萄糖负荷之前60分钟(t＝-60)时，通过经口管饲法对动物给药。为防止5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶化合物沉降，在整个给药程序期间搅拌悬浮液。
t＝0分钟时，通过连接于注射器以确保精确给药的胃管，给予动物2mg/kg的口服葡萄糖负荷。为监测血浆葡萄糖含量，在t＝-60、0、2、15、30、60、120和240分钟时，采集100μl血液样品于肝素化管中。另外，在每个这些时间点时，收集200μl血液样品以测定血浆胰岛素和活性GLP-1浓度。采样于经EDTA涂布的管中之后，加入2μl维格列汀以抑制任何DPP IV活性。
OGTT之后，通过CO2麻醉，接着断头，处死动物。
在百盛分析仪(Biosen analyzer)(百盛(Biosen)s系列装置，EKF诊断仪)上测量血液和血浆葡萄糖含量。一式两份地在乐明奈斯系统(Luminex System)上确定胰岛素和活性GLP-1的血浆含量。
除非另外说明，否则结果以平均值±SEM(平均标准误差)表示。在建立统计显著性(p＜0.05；费舍尔PLSD(Fisher′s PLSD))的情况下，在媒剂与处理组之间使用单因素方差分析(ANOVA)与适当的事后分析进行数据的统计评估。
图2和3显示从OGTT实验获得的数据。图2显示OGTT实验的时程。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与维格列汀的组合比任一单独化合物有效地降低血浆葡萄糖含量。
图3显示T0到T120分钟的血浆葡萄糖含量的AUC。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与维格列汀的组合比任一单独化合物有效地降低血浆葡萄糖含量。
生物实例3
DIO大鼠用5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和维格列汀处理时的血浆胰岛素含量
测试实例2中所述的DIO大鼠的血浆胰岛素含量。如实例2制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和维格列汀。
图4显示T0到T240分钟血浆胰岛素含量的时程。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与维格列汀的组合比任一单独化合物有效地降低血浆胰岛素含量。
生物实例4
用5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀处理的小鼠的肠促胰岛素分泌
本实例表明，在小鼠中，共投与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(化合物1)和西他列汀，与用任一单独化合物处理相比，刺激肠促胰岛素分泌。如实例1和2制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶、西他列汀和维格列汀。
在投药之前，使小鼠空腹6小时。空腹6小时后(T30分钟)测量血糖，且根据空腹葡萄糖含量和体重将动物均等地分成6个组。T30分钟时，通过经口管饲法向小鼠投与如本文实例1制备的药物悬浮液。所有组均给予100mg/kg的西他列汀，且化合物1的给予量为1、3、10、30和300mg/kg。选择100mg/kg西他列汀是因为这一剂量大于在本研究的评估时期内在小鼠中达成80％DPP-IV抑制所需的剂量(基姆(Kim)等人，2005)。T0时，通过经口管饲法投与葡萄糖(2g/kg)。在葡萄糖投药之后使动物麻醉且通过末端心脏穿刺10分钟来抽血。为阐明对肠促胰岛素产生的影响，测量总GIP含量。因为不能获得足量的血浆来测量总(活性+非活性)GLP-1，所以仅测量活性GLP-1。共投与DPP-IV抑制剂西他列汀来防止活性GLP-1被DPP-IV分解(基姆(Kim)等人；2005)。通过单因素方差分析与杜耐特事后检验(Dunnet′s post test)确定化合物+西他列汀处理与单独西他列汀之间的GLP-1、GIP和葡萄糖含量的差异的统计显著性。p值小于0.05的差异视为显著的。(基姆(Kim D)，王(Wang L)，贝科尼(Beconi M)等人，(2R)-4-酮基-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺：一种治疗2型糖尿病的有效的口服活性二肽基肽酶IV抑制剂((2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5，6-dihydro[1，2，4]triazolo[4，3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2，4，5-trifluorophenyl)butan-2-amine：a potent，orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor forthe treatment of type 2diabetes).医药化学杂志(JMed Chem.)48(1)：141-51.2005。)
图5a显示从本实验获得的数据。除100mg/kg西他列汀以外还给予递增剂量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，刺激了活性GLP-1的分泌。
生物实例5
用5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与西他列汀处理的DIO大鼠的肠促胰岛素分泌
测定实例2中所述的DIO大鼠的活性GLP-1的血浆含量。如实例2制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和维格列汀。
图6显示5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与西他列汀的组合比任一单独化合物有效地增加活性GLP-1的血浆含量。图5b显示5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与维格列汀的组合比任一单独化合物有效地增加活性GLP-1的血浆含量。
生物实例6
用5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与西他列汀处理的C57BL/6J小鼠和DIO大鼠的肠促胰岛素分泌
本实例表明，在C57BL/6J小鼠中，共投与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀，与用任一单独化合物处理相比，刺激肠促胰岛素分泌。如实例1制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀。
在投药之前，使小鼠空腹6小时。如实例1制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和西他列汀。空腹6小时后(T30分钟)测量血糖，且根据空腹葡萄糖含量和体重将动物均等地分成6个组。T30分钟时，通过经口管饲法向小鼠投与药物悬浮液。给予各组媒剂、或30mg/kg 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶、或1mg/kg西他列汀、或西他列汀(1mg/kg)与5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶(30mg/kg)的组合。T0时，通过经口管饲法投与葡萄糖(2g/kg)。在葡萄糖投药之后使动物麻醉且通过末端心脏穿刺2分钟来抽血。因为不能获得足量的血浆来测量总(活性+非活性)GLP-1，所以仅测量活性GLP-1。由非参数克鲁斯凯-沃利斯检验与杜氏事后检验确定化合物处理与媒剂之间GLP-1含量差异的统计显著性。p值≤0.05的差异视为显著的。
图7显示5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶与西他列汀的组合比任一单独化合物有效地增加2分钟时活性GLP-1的血浆含量。
本文所提及的所有专利、专利申请案、公开案和报告书全文以引用的方式并入本文中。如果本文中所引用的任何参考文献与本说明书的教示之间存在任何矛盾，则均以后者为准。类似地，如果词或短语的技术领域公认的定义与本说明书中提供的词或短语的定义之间存在任何矛盾，则均以后者为准。
上述实施例和实例不打算限制本发明。应了解，根据本发明的原理，可进行许多修改和变更。

Claims (35)

1.一种如下化合物或其医药学上可接受的盐和DPP-IV抑制剂在制备用于治疗糖尿病的药剂中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、地那列汀(Denagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和阿格列汀(alogliptin)。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
4.一种如下化合物或其医药学上可接受的盐和DPP-IV抑制剂在制备用于降低葡萄糖血液含量的药剂中的用途：
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
7.一种如下化合物或其医药学上可接受的盐和DPP-IV抑制剂在制备用于降低胰岛素血液含量的药剂中的用途：
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
10.一种如下化合物或其医药学上可接受的盐和DPP-IV抑制剂在制备用于增加肠促胰岛素血液含量的药剂中的用途：
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述肠促胰岛素选自由GLP-1和GIP组成的群组。
14.一种如下化合物或其医药学上可接受的盐和DPP-IV抑制剂在制备用于降低甘油三酯血液含量的药剂中的用途：
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
17.一种如下化合物或其医药学上可接受的盐和DPP-IV抑制剂在制备用于增加葡萄糖依赖性胰岛素产生的药剂中的用途：
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
20.一种包含如下化合物和DPP-IV抑制剂的组合制剂：其同时的、分开或相继使用以治疗糖尿病；降低葡萄糖血液含量；降低胰岛素血液含量；增加肠促胰岛素血液含量；降低甘油三酯血液含量；和/或增加葡萄糖依赖性胰岛素产生。
21.根据权利要求20所述的组合制剂，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
22.根据权利要求20所述的组合制剂，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
23.一种包含如下化合物和DPP-IV抑制剂的组合制剂：其用以治疗糖尿病；降低葡萄糖血液含量；降低胰岛素血液含量；增加肠促胰岛素血液含量；降低甘油三酯血液含量；和/或增加葡萄糖依赖性胰岛素产生。
24.根据权利要求23所述的组合制剂，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
25.根据权利要求23所述的组合制剂，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
26.一种如下化合物的用途：其用于制造治疗糖尿病；降低葡萄糖血液含量；降低胰岛素血液含量；增加肠促胰岛素血液含量；降低甘油三酯血液含量；和/或增加葡萄糖依赖性胰岛素产生的药剂，其中所述药剂与DPP-IV抑制剂一起投药或一起制备以用于投药。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
28.根据权利要求26所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
29.一种如下化合物的用途：其用于制造用于在先前已经DPP-IV抑制剂治疗的患者中治疗糖尿病；降低葡萄糖血液含量；降低胰岛素血液含量；增加肠促胰岛素血液含量；降低甘油三酯血液含量；和/或增加葡萄糖依赖性胰岛素产生的药剂。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自由以下组成的群组：西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
32.根据权利要求1-19和26-31中任一权利要求所述的用途或权利要求20-25中任一权利要求所述的组合制剂，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀。
33.根据权利要求32所述的用途或组合制剂，其中所述如下化合物或其医药学上可接受的盐的量是1-300mg/kg：
34.根据权利要求32所述的用途或组合制剂，其中所述如下化合物或其医药学上可接受的盐的量是1-30mg/kg：
35.根据权利要求32所述的用途或组合制剂，其中所述如下化合物或其医药学上可接受的盐的量是1-10mg/kg：
CN200980110894.7A 2008-03-31 2009-03-30 氧亚甲基芳基化合物和其用途 Expired - Fee Related CN102026636B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4119608P 2008-03-31 2008-03-31
US61/041,196 2008-03-31
PCT/US2009/038847 WO2009123992A1 (en) 2008-03-31 2009-03-30 Oxymethylene aryl compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102026636A CN102026636A (zh) 2011-04-20
CN102026636B true CN102026636B (zh) 2014-07-16

Family

ID=40668739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980110894.7A Expired - Fee Related CN102026636B (zh) 2008-03-31 2009-03-30 氧亚甲基芳基化合物和其用途

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20090270404A1 (zh)
EP (1) EP2280704B1 (zh)
JP (1) JP5711655B2 (zh)
KR (1) KR20100134659A (zh)
CN (1) CN102026636B (zh)
AR (1) AR072352A1 (zh)
AU (1) AU2009231906A1 (zh)
BR (1) BRPI0909469A2 (zh)
CA (1) CA2719507C (zh)
CL (1) CL2009000782A1 (zh)
DK (1) DK2280704T3 (zh)
ES (1) ES2543358T3 (zh)
HK (1) HK1153946A1 (zh)
IL (1) IL208230A0 (zh)
MX (1) MX2010010562A (zh)
PL (1) PL2280704T3 (zh)
SM (1) SMP201000118B (zh)
TW (1) TW201002705A (zh)
WO (1) WO2009123992A1 (zh)
ZA (1) ZA201006687B (zh)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CA2693169C (en) * 2007-07-19 2016-01-12 Metabolex, Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102281919A (zh) * 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
US20110160222A1 (en) * 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
LT2395983T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
KR20120061063A (ko) * 2009-06-05 2012-06-12 화이자 인코포레이티드 Ｇｐｒ 119 조절제로서의 ｌ-(피페리딘-4-일)-피라졸 유도체
JP2012530758A (ja) 2009-06-24 2012-12-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
EA201200046A1 (ru) 2009-06-24 2012-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения, фармацевтическая композиция и связанные с ними способы
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2013522279A (ja) * 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
GB201006167D0 (en) * 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB201006166D0 (en) * 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
GB2488360A (en) * 2011-02-25 2012-08-29 Prosidion Ltd Heterocyclic GPCR agonists
TW201209054A (en) 2010-05-28 2012-03-01 Prosidion Ltd Novel compounds
WO2011153435A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Metabolex, Inc. Preparation of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN103037843A (zh) * 2010-06-23 2013-04-10 麦它波莱克斯股份有限公司 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2611427B1 (en) 2010-09-01 2018-10-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
SG10201506873WA (en) 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
US9365521B2 (en) 2010-09-01 2016-06-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
EP2611782A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
KR20130083915A (ko) * 2010-11-23 2013-07-23 화이자 인코포레이티드 Gpr119 조절제로서의 4-(5-시아노-피라졸-1-일)-피페리딘 유도체
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
ES2602813T3 (es) 2011-06-09 2017-02-22 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nuevos compuestos como moduladores de GPR-119
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
CN102898400B (zh) * 2011-07-28 2015-04-29 北京韩美药品有限公司 Gpr119激动剂及其应用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
SI2841437T1 (sl) 2012-04-26 2017-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivati imidazotiadiazola in imidazopirazina kot proteazno aktivirani receptor 4 (PAR4) inhibitorji za zdravljenje agregacije trombocitov
EA201491954A1 (ru) 2012-04-26 2015-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Производные имидазотиадиазола и имидазопиридазина в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов
WO2013163244A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2872127A1 (en) 2012-07-11 2015-05-20 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
JP2017119628A (ja) * 2014-05-09 2017-07-06 日産化学工業株式会社 置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬
WO2016182900A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Vertellus Specialties, Inc. Processes for converting carboxamides to thiocarboxamides
US10208030B2 (en) * 2016-04-08 2019-02-19 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds
US10526345B2 (en) 2016-04-08 2020-01-07 Mankind Pharma Ltd. Compounds as GPR119 agonists
US10954229B2 (en) 2016-04-08 2021-03-23 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds
CN109890814B (zh) * 2016-06-09 2023-04-18 普拉马纳制药公司 包含苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物的化合物及其方法/用途
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
WO2021005436A1 (en) * 2019-07-08 2021-01-14 Mankind Pharma Ltd. Combination therapy of gpr119 agonists and dpp-4 inhibitors
AU2021275038A1 (en) 2020-05-19 2022-12-22 Kallyope, Inc. AMPK activators
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817677A (en) * 1995-10-20 1998-10-06 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
WO2007003960A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007003961A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2006076231A3 (en) * 2005-01-10 2007-01-18 Arena Pharm Inc Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
WO2007039177A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3778443A (en) * 1969-02-13 1973-12-11 Ciba Geigy Ag 4-tetrahydro pyridyl,hydroxy alkyl pyrazoles
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ATE159426T1 (de) * 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
AU4444393A (en) * 1992-09-01 1994-03-10 Zeneca Limited Pyrrolidine derivatives
ATE279406T1 (de) * 1995-01-12 2004-10-15 Glaxo Group Ltd Piperidinderivate mit tachykinin-antagonistischer wirkung
DE19504832A1 (de) * 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
ES2201192T3 (es) * 1995-09-07 2004-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos 4-(oxialcoxifenil)-3-oxi-piperidinas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y renal.
US5880138A (en) * 1996-10-01 1999-03-09 Eli Lilly And Company NMDA receptor selective antagonists
US6274735B1 (en) * 1998-08-10 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidines
IT1303737B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
US20030017528A1 (en) * 1998-11-20 2003-01-23 Ruoping Chen Human orphan G protein-coupled receptors
US6221660B1 (en) * 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
GB9912416D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US7084145B2 (en) * 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
JP4920410B2 (ja) * 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
US8710232B2 (en) * 2004-04-22 2014-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors
JP5271895B2 (ja) * 2006-05-15 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗糖尿病性の二環式化合物
US7638541B2 (en) * 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
ZA200904281B (en) * 2006-12-28 2010-08-25 Metabolex Inc Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
BRPI0808775A2 (pt) * 2007-03-08 2017-05-30 Irm Llc compostos e composições como moduladores de atividade de gpr119
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CA2693169C (en) * 2007-07-19 2016-01-12 Metabolex, Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
CA2727174A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2010013849A1 (ja) * 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
KR20110067096A (ko) * 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
WO2011041154A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
WO2011153435A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Metabolex, Inc. Preparation of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN103037843A (zh) * 2010-06-23 2013-04-10 麦它波莱克斯股份有限公司 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物
US20120184572A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817677A (en) * 1995-10-20 1998-10-06 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
WO2006076231A3 (en) * 2005-01-10 2007-01-18 Arena Pharm Inc Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
WO2007003960A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007003961A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007039177A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
IL208230A0 (en) 2010-12-30
SMAP201000118A (it) 2011-01-19
SMP201000118B (it) 2011-09-09
CA2719507A1 (en) 2009-10-08
JP5711655B2 (ja) 2015-05-07
DK2280704T3 (en) 2015-06-29
PL2280704T3 (pl) 2015-10-30
ES2543358T3 (es) 2015-08-18
HK1153946A1 (zh) 2012-04-20
ZA201006687B (en) 2011-12-28
BRPI0909469A2 (pt) 2015-12-29
WO2009123992A1 (en) 2009-10-08
KR20100134659A (ko) 2010-12-23
JP2011516428A (ja) 2011-05-26
EP2280704B1 (en) 2015-05-13
AR072352A1 (es) 2010-08-25
AU2009231906A1 (en) 2009-10-08
CA2719507C (en) 2018-03-27
MX2010010562A (es) 2010-12-07
US20090270404A1 (en) 2009-10-29
CL2009000782A1 (es) 2010-04-30
EP2280704A1 (en) 2011-02-09
TW201002705A (en) 2010-01-16
CN102026636A (zh) 2011-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102026636B (zh) 氧亚甲基芳基化合物和其用途
KR101539308B1 (ko) 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 헤테로시클릭 수용체 작용제
CN101754962B (zh) 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
CN101616586B (zh) 治疗糖尿病和代谢性病症的杂环受体激动剂
JP2010514795A5 (zh)
CN102203074A (zh) 芳基gpr119激动剂及其用途
JP2019527693A (ja) 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Delaware

Applicant after: Saimabai Pharmaceuticals Company

Address before: American California

Applicant before: Metabolex Inc.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: METABOLEX INC. TO: SAIMABAI PHARMACEUTICALS COMPANY

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140716

Termination date: 20200330