TW201002705A - Oxymethylene aryl compounds and uses thereof - Google Patents

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TW201002705A TW098110577A TW98110577A TW201002705A TW 201002705 A TW201002705 A TW 201002705A TW 098110577 A TW098110577 A TW 098110577A TW 98110577 A TW98110577 A TW 98110577A TW 201002705 A TW201002705 A TW 201002705A
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Jeffrey Johnson
L Edward Clemens
Zu-Chun Zhao
Xin Chen
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Description

201002705 六、發明說明： 【先前技術】 糖，病可被區分成兩種臨床徵候蒸，第！型與第η型糖尿 病第I型糖尿病’或胰島素依賴性糖尿病，係為慢性 免疫疾病’其特徵為會產生胰島素之[姐_哪氏胰小 之召、田ι (於後文稱為”胰島細胞"或，，姨小島細胞”)之廣大 損失。因為此等細胞係漸進地被破壞，所分泌胰島素之量 係降低，故當所分泌之量降至低於血糖正常所需要之含量 (正韦血糖3里）日夺，最後會導致高血糖（異常高含量之葡萄 糖在企液中）。雖然不知道關於此免疫回應之確實起端，但 患有第1型糖尿病之病患具有高含量抵抗胰万細胞（後文 冷、、’田I )之抗體。但是’並非所有具有高含量此等抗體之 病患均會發展出第I型糖尿病。 第Π型糖尿病’或非胰島素依賴性糖尿病，會在肌肉、 脂肪及肝臟細胞未能對胰島素正常回應時發展出來。此種 》 未能回應m為胰島素抗藥性）可能歸因於降低此等細胞上 之胰島素受體數目，或細胞内發出訊息途徑之機能障礙， 或兩者。沒細胞最初係藉由增加其騰島素輸出以彌補此騰 島素抗藥性。隨著時間，此等細胞變得不能夠產生足夠胰 島素以保持正常葡萄糖含量，這顯示進展至第π型糖尿病 (Kahn SE’叙又勤1 (2000)规補充6a，瓜沾）。 表現第II型糖尿病特徵之斷食高血糖係由於胰島素抗藥 性與/3細胞機能障礙之合併損害而發生1細胞缺陷具有 兩種成伤’第-種成份’基底胰島素釋出之升高（於低非刺 139503 201002705 激性葡萄㈣度存在下發生），係被發現於肥胖胰島素抗藥 性糖尿病前期以及第H形棰 ’、八 病中°第：種成份為未能增 '島素釋出向於已被提高之基底輸出，以回應企糖過多 ^ °此知害係不存在於糖尿病前期中，且顯示會界定從 正常血糖胰島素抗藥性狀態轉移至顯著糖尿病。目前沒有 關於糖尿病之治癒法。關於糖尿病之習用治療係極有 :集中在企圖控制血糖含量，以使併發症降至最低或延 遲。目前治療係以胰島素抗藥性（二f雙脈Co 咬二―》或以細胞之騰島素釋出（韻基脲類、外 2肚㈣e_de))作為標的。石黃醯基脲類及其他經由使々細胞 去極化以發生作用之化合物，係具有低血糖之副作用，因 其會造成與循環葡萄糖含量無關之騰島素分泌。一種絲許 可之樂物Byett A外那肽（ex贈㈣）係僅於高葡萄糖存在下 刺激，島素分泌，但不為口服上有效，而必須經注射。 塔葛菌素㈣iptin))為另—種最近經許可之藥 :，其會增加腸促姨島素激素之血液含量，其可增加胰島 降低騰高血糖素分泌，且具有其他較未經充分特 徵參疋之作用。但是’ JanuviaT Μ及其他二肽基肽酶W _ Μ 抑制劑亦可影響其他激素與肽之組織含量，且此較宽廣作 用之長期結果尚未被完整地研究。對於以葡萄糖依賴性方 式刺激胰島素分泌之口服藥物，有未達到之需求。 進行性胰島素抗藥性盥分、、必眭H . 、刀'必胰島素之胰尽細胞之損失， 係為第η型糖尿病之主要特徵。於正常情況下，在肌肉盘 知肪之胰島素敏感性上之下降’係藉由增加得自胸之 139503.doc 201002705 騰島素分泌而被彌補。但是’ /5細胞功能與質量之損失會 造成胰島素機能不全與糖尿病（Kahn BB，C说92 : 593-596, 1998 ; Cavaghan MK 等人，*/. 106 : 329-333. 2000 ; Saltiel AR，CeW 104 : 517-529, 2001 ; Prentki Μ 與 Nolan CJ_ ·/ /nve此 116 : 1802-1812. (2006);及 Kahn SE. /· C7虹五⑽/· Meto办.86: 4047-4058, 2001)。高血糖會進一步加速冷細胞功能之下降（UKPDS集團， J.A.M.A. 281 ： 2005-2012, 1999； Levy J # A , Diabetes Med. 15： 290-296, 1998 ;及 Zhou YP 等人，/ fib/ 278 : 51316-23, 2003)。數種其 中對偶質變型係與增加之第II型糖尿病危險有關聯之基 因，係選擇性地被表現於召細胞中（Bell GI與Polonsky KS， TVamre 414 : 788-791 (2001) ; Saxena R 等人，Sdence. (2007) 4 月 26 曰；[Epub 在印刷之前];及 Valgerdur Steinthorsdottir 等人， GenWcs (2007) 4 月 26 日；[Epub 在印刷之前])〇 自胰小島/3細胞之騰島素分泌係藉由增加之血糖含量誘 出。葡萄糖係主要藉由万細胞與肝臟選擇性轉運子GLUT2 而被溶於 /3 細胞中（Thorens B. Memhr Bio/. 2001 年 10-12 月； 18(4): 265-73)。一旦在細胞内部’葡萄糖即被葡萄糖激酶磷 醯基化’該激酶為点細胞中之主要葡萄糖感測物，因其會 催化關於葡萄糖新陳代謝作用之不可逆限速步驟（Matschinsky FM. Cun* 及唂2005年6月；5(3) : 171-6)。藉由葡萄糖激酶 之葡萄糖-6-磷酸生產之速率係依冷細胞周圍之葡萄糖濃度 而定’因此，此酵素係允許在血液中葡萄糖含量與藉由細 胞之葡萄糖氧化作用整體速率間之直接關係。葡萄糖激酶 上之突變會在人類中產生葡萄糖依賴性胰島素分泌上之異 139503 201002705 常，這獲得此己糖激酶族群成員在對葡萄糖之胰島回應上 扮演一項關鍵角色之進一步証據（Gloyn AL等人，·/所 2005 年 4 月 8 日；280(14) : 14105-13. Epub 2005 年 1 月 25 日）。葡 萄糖激酶之小分子活化劑會增強胰島素分泌，且可提供關 於治療利用此酵素（Guertin KR 與 Grimsby J. Cwrr CTzem. 2006 ; 13(15) : 1839-43 ;與 Matschinsky FM 等人，2006 年 1 月； 55(1) : 1-12)在糖尿病上角色之一種途徑。經由糖原酵解與 粒線體氧化磷酸化作用之葡萄糖新陳代謝作用，最後會造 成ATP生產，且在点細胞中所產生之ATP量係直接地與/3細 胞所曝露之葡萄糖濃度有關聯° 於較高葡萄糖存在下所發生之提高ATP對ADP比例，會經 由與通道複合物之SUR1亞單位之交互作用，造成Kir6.2通道 之閉合。在/3細胞漿膜上之此等通道之閉合，會造成細胞 膜之去極化作用，與電壓依賴性鈣通道（VDCCs)之後續活化 作用（Ashcroft FM 與 Gribble FM，42 : 903-919, 1999 ;與 Seino S, Jww /TzjaszV?/· 61 : 337-362, 1999)。約離子進入以及好 自胞内儲存體之釋出，會觸發胰島素顆粒之胞裂外排，造 成胰島素之分泌至血流中。會關閉Kir6.2通道之藥劑，譬如 石黃酿基脉類與間葛利提奈（metaglitinide)(Rendell M. Z>w炉2004 ; 64(12) : 1339-58 ;與 Blickle JF，Metoh 2006 年 4 月；32(2): 113-20)亦會造成細胞膜去極化作用，因此，此等藥劑會以 葡萄糖無關方式刺激胰島素分泌。鉀通道開啟劑，譬如氣 甲苯噻畊，係藉由防止提高之ATP/ADP比例，而免於關閉 Kir6.2 通道，以抑制騰島素分泌（Hansen JB. Cwrr C/zem. 139503.doc -6 - 201002705 2006 ; 13⑷：361_76)。鈣通道阻斷劑，譬如異博停（verapamil) 與硝苯说啶（nifedipine)，亦可抑制胰島素分泌（Henquin，j c (2004) Z)祕你53, S48-S58)。雖然磺醯基脲類與間葛利提奈類 (metaglitinides)為臨床上之有效葡萄糖降低劑，但其會發生作 用，無關於企糖含量。由於其係發生作用而無關於葡萄糖 含量，故此等藥物可能會造成低血糖。 自/5細胞之葡萄糖依賴性胰島素分泌係依多種神經遞質 與帶有血液之激素，以及局部胰島内因子而定。胰島之迷 走神經分佈之CNS活化作用可導致小分子之釋出，譬如乙 醯膽鹼與肽，譬如影響血管腸多肽（VIP)、胃泌素釋出肽 (GRP)及垂體腺苷酸環化酶活化肽（PACAP)。磷脂酶C經過 Gaq-偶合GPCR M3*i蕈驗受體之乙醯膽驗活化作用，會導致 Ca++ 自胞内儲存體之釋出（Gilon P 與 Henquin JC. •Ewi/ocr /?ev. 2001年10月；22⑶：565-604)。膽鹼能激動劑亦會導致巧妙 Na+依賴性漿膜去極化作用，其可與葡萄糖所引發之去極化 作用協力發生作用，以增強胰島素釋出（Gilon P與Henquin JC. Endocr 2001 年 10 月；22(5) : 565-604)。VIP 與 PACAP 係各結 合至冷細胞上之Ga-偶合GPCR (PAC1、VIPR1及VIPR2)之重疊 組合，其會導致腺甞酸環化酶之刺激與胞内cAMP之增加 (Filipsson K 等人，D/a办eies, 2001 年 9 月；50(9) : 1959-69 ; Yamada Η 等人，外〆.2004 年 12 月 15 日；123(1-3): 147-53 ;及 Qader SS 專尺，Am J Physiol Endocrinol Metab. 200Ί 年 5 B ; 292(5): E1447-55)。 冷細胞cAMP之升高，係於刺激含量之葡萄糖存在下，對 139503 201002705 胰島素刀/必具有實質強化作用(參閱下文）。很不幸地，葡 萄糖刺激之胰島素分泌之許多強化劑，亦於胰島之外部具 有乍這；限制其作為糖尿病治療劑使用之能力。例如， 曰刺激胰島素分泌之最有效選擇性蠅蕈鹼激動劑，亦會在 多種組織中刺激多種不期望之回應(Rhoades RA與Tanner GA 、扁著（2003)既廣立理荸第2版匕加丨如⑽，呢出靈及麗^ ISBN 0-7817-1936-4)。同樣地，VIp與pACAp受體係存在於多種 印S系、’先巾i會媒介對生殖、免疫及其他各種不同系統 之作用it使得彼等作為葡萄糖依賴性騰島素分泌之專一 增強劑較不具吸引力。 腸促騰島素激素，譬如似騰高血糖素肽i (况⑼與葡萄 糖依賴性向胰島素多肽（GIp，亦稱為胃抑制多肤），亦會結 σ至胰島細胞包括冷細胞表面上之特定偶合GpcR受 體’且會提升胞内eAMP (Dmeker风y⑽7細細年】月； 1Π⑴H32)。雖_於此等激素之受體係、存在於其他細胞 與組織巾，但此等肽作用之整體總和係顯示為有利的，以 控制生物體中之葡萄糖新陳代謝作用(—a 丁等人，川 /廳r. 2007 年 1 月；m⑴：143_52 2〇〇6 年 12 月 21 日）。⑽ 與GUM係個別地產生及分泌自腸細胞，且此等肤激 素係回應三餐而被釋出，藉由營養物在腸腔管中之直接作 用，及由於食物攝食所形成之神經刺激。〇}115與（}1^_1在人 類循環中具有短半生期
此係由於蛋白酶二肽基_肽酶IV (DPPIV)之作精致’且此蛋白酶之抑制劑可降低血糖，此 係由於其提升腸促胰島素肽之活性形式含量之能力所致。 139503 201002705 但是，可以DPP IV抑制劑獲得之葡萄糖降低係稍微受到限 制，因為此等藥物係依賴腸促胰島素激素之内源釋出。結 合至GIP或GLP-1受體，但對血清蛋白酶分裂具抵抗性之肽 (例如外那肽（exenatide)(Byetta®))與肽共輛物，亦可實質上降 低血糖（Gonzalez C 等人，Exjueri •Drags 2006 年 8 月； 15(8) : 887-95)，但此等腸促胰島素擬似物必須經注射，且傾 向於引致高惡心率，因此不為一般使用於第II型糖尿病患 者個體群中之理想療法。DPP IV抑制劑與腸促胰島素擬似 物之臨床成功，雖然算不上是理想，但確實指出會增加血 液中之腸促胰島素活性，或直接刺激yS細胞中cAMP之化合 物之潛在利用性。一些研究已顯示對GIP之；(3細胞回應性係 在第II型糖尿病中減少（Nauck MA等人，《/. /«v如.91 : 301-307 (1993);與 Elahi D 等人，办gw/· Pepi. 51 : 63-74 (1994))。此 回應性之修復（Meneilly GS等人，£>ί·β办eies Cflre. 1993年1月； 16(1): 110-4)可為改善活體内石細胞功能之一種有希望方式。 由於增加之腸促胰島素活性對葡萄糖依賴性胰島素分泌 及可能之會導致降低血糖之其他機制具有正面作用，故亦 感興趣的是發掘會增加自腸K與L細胞之腸促騰島素釋出 之治療途徑。GLP-1分泌係顯示在第II型糖尿病中被減弱 (Vilsboll T等人，Dkbe如50 : 609-613)，所以改善腸促胰島素釋 出可改正此代謝調節功能障礙之成份。營養物，譬如在腸 腔管中之葡萄糖與脂肪，係藉由與頂端受體之交互作用促 使腸促胰島素分泌（Vilsboll T 等人，50: 609-613)。GLP-1 與GIP釋出亦可由於神經刺激所造成；關於胰島素分泌，乙 139503 201002705 醢膽鹼與GRP可以或許類似此等神經遞質對/5細胞作用之 方式，增強腸促騰島素釋出（Brubaker P, Ann TV Γ Sd· 2006 年 7 月；1070 : 10-26 ;與 Reimann F 等人，Dk〜如 2006 年 12 月； 55 (補充2) : S78-S85)。生長激素釋放抑制因子、勒帕茄鹼及 自由態脂肪酸亦顯示會調制腸促胰島素分泌（Brubaker P, iV i7 Acad 5W. 2006 年 7 月；1070: 10-26;與 Reimann F 等人， 2006年12月；55 (補充2) : S78-S85)。但是，迄今仍未出現一 種方式以選擇性地衝擊此等途徑，以促進提供治療利益之 腸促胰島素分泌。有需要會刺激腸促胰島素分泌以治療糖 尿病之口服藥物。 腸促胰島素亦可在動物模式（Farilla L等人，/17分泌學 2002年11月；143(11) : 4397-408)與活體外人類胰島（Farilla L等 人，内分泌學2003年12月；144(12) : 5149-58)中增加/5細胞 增生之速率，且降低石細胞之細胞凋零速率。此等改變之 淨結果為/3細胞數目與胰島質量上之增加，且這應提供增 加之騰島素分泌能力，其係為抗糖尿病療法之另一個所要 之目的。GLP-1亦已被証實會藉由阻斷細胞凋零，保護胰島 免於藥劑（譬如鏈黴亞硝基素）之破壞性作用（Li Y等人，·/ C/iem. 2003 年 1 月 3 日；278(1) : 471-8)。環素 D1，一種經 過細胞循環進展之關鍵調節劑，係被GLP-1向上調節，且會 增加cAMP與PKA活性之其他藥劑亦具有類似作用 (Friedrichsen BN 等人，《/ 2006 年 3 月；188(3) ·· 481-92 ; 與Kim MJ等人，J2006年3月；188⑶·· 623-33)。增加 之環素D1基因轉錄係回應CREB (cAMP-回應元素結合）轉錄 139503 -10- 201002705 因子之PKA磷醯化作用而發生（Hussain ΜΑ等人，Mo/ Ce/Z所〇/. 2006年10月；26(20) : 7747-59)。有需要會增加冷細胞數目與 胰島質量以治療糖尿病之口服藥物。 冷細胞cAMP含量亦可被提升，其方式是抑制此第二信使 被填酸二醋酶降解成 AMP (Furman B 與 Pyne N, Cmtt Opin /wesik Drugs 2006年10月；7(10) ·· 898-905)。在冷細胞中有數種不同 cAMP磷酸二酯酶，且其中許多已被証實充作葡萄糖依賴性 胰島素分泌上之制動器。cAMP磷酸二酯酶之抑制劑已在活 體外與活體内被証實會增加胰島素分泌，包括PDE1C、 PDE3B、PDE10 (Han P 等人，·/ 所〇/ Ozm. 1999 年 8 月 6 日； 274(32): 22337-44 ; Hamdahl L 等人，/ 所〇/ C/zem_ 2002 年 10 月 4 日； 277(40): 37446-55 ; Walz HA 等人，《7 五mfocnm?/. 2006 年 6 月；189(3): 629-41; Choi YH 等人，·/ C7k /πνπί. 2006 年 12 月；116(12): 3240-51 ; 及 Cantin LD 等人，所〇〇厂容 Mei/ C/iem Leii. 2007 年 5 月 15 曰；17(10): 2869-73)，但至目前為止，尚未發現PDE具有為避免不想要 之作用所必須之細胞類型選擇性。但是，這仍然是積極研 究之領域，此係由於擴大腸促胰島素及其他會刺激腺苷酸 環化酶藥劑之作用之可能性所致。 呈現多重機制，冷細胞中之cAMP升高可藉其增強葡萄糖 依賴性胰島素分泌。古典上，cAMP之許多胞内作用係藉由 cAMP依賴性蛋白質激酶（蛋白質激酶A，PKA)所媒介 (Hatakeyama Η 等人，尸/明幻/. 2006 年 1 月 15 日；570(Pt 2): 271-82)。 PKA包含兩種調節與兩種催化功能部位之複合物；cAMP對 催化功能部位之結合會釋出催化功能部位，且造成增加之 139503 -11 · 201002705 蛋白質磷醯化活性。此激酶活性之下游作用之一係為經增 強之胰島素胞裂外排效率（Gromada J等人，奶1998年1 月；47(1) ·· 57-65)。另一種cAMP結合蛋白質為Epac，一種鳥 嘌呤核苷酸交換因子（GEF) (Kashima Y等人，/历〇/ Oiem· 2001 年 12 月 7 日；276(49): 46046-53. Epub 2001 年 10 月 11 日；與 Shibasaki T 等人，/ 所〇/ C/iem· 2004 年 2 月 27 曰；279⑼：7956-61)，其係媒 介腺島素胞裂外排上之cAMP依賴性，但PKA無關之增加。 被cAMP活化之Epac亦可增強胞内Ca++之釋出（Holz GG， 2004年1月；53(1) : 5-13)。cAMP對胰島素分泌之作用 係依賴提高之葡萄糖含量，所以提升胰yS細胞中之cAMP為 第II型糖尿病療法之重要目標。
提升/3細胞中之胞内cAMP含量之藥劑係以葡萄糖依賴 性方式增加胰島素分泌（Miura Y與Matsui H，Am. W
MeiaZ? (2003) 285，E1001-E1009)。一 種提升 cAMP 之機 制係藉由G-蛋白質偶合細胞表面受體之作用，其會刺激酵 素腺苷酸環化酶，以產生更多cAMP。作為外那肽（exenatide) 標的之GLP-1受體係為此種受體之實例（Thorens B等人， 的（1993) 42, 1678-1682)。有需要會增加cAMP之胞内含量 以治療糖尿病之口服藥物。 DPP IV抑制劑為二肽基肽酶-4之抑制劑。DPP IV為脯胺醯 基蛋白酶，其係優先地分裂脯胺酸胺基酸殘基後之肽。咸 認DPP IV會降解GLP-1。DPP IV抑制劑已在臨床前研究中被 証實會防止GLP-1之N-末端降解，及降低血糖。此外，具有 DPP IV基因之標的瓦解之老鼠已增加GLP-1與GIP之血漿含 139503 -12- 201002705 Ϊ °關於治療糖尿病之經許可DPP IV抑制劑包括西塔葛菌 素（SitagliPtin)(JanuviaTM)與威達葛菌素(viidagiiptin)(GalvusTM)。沙 克沙葛菌素（Saxagliptin)(BMS_477118)為目前在臨床試驗中之另 種 DPP IV 抑制劑。http://www.nature.com/nrd/ioumal/v6/n2/fun/ nrd2245.html-R^ 【發明内容】 本發明人之一項意外發現是，GpRU9 (G蛋白質偶合受體 119)催動劑與DPPIV抑制劑，當兩者被投予糖尿病患者時， 係為有用0。於—項具體實施例中，本發明係提供一種治 療糖尿病之方法包括對有需要之病患投予式(ι)化合物 與DPP IV抑制劑。式①為
其中， D係選自下列組成之組群：〇、s及NR8 ; x、Y及z係獨立選自下列組成之組群：〇、N、nr8、$ 及CR3，且X、γ及z之至少一個為〇、 N、NR8 或 S ; K T及U係各獨立選自下列組成之組群：匚、ch及n 下標P為0至4之整數； 下標q為〇至4之整數； C1-10烷基、ClM0 艮、C2 — 10炔基、 -S〇2Ra、4-至 7_
Rl為選自下列組成之組群之成員：Η、q _ 經取代之烷基、C3_7環烷基、C2_1G烯基 _X1-C〇Ra、-χ1-。。#、_xi_c〇NRaRb、_ς 139503 -13- 201002705 員雜環基、芳基及5-至ι〇-員雜芳基，其中各該環烧基、 雜環基、芳基及雜芳基係視情況被1至4個取代基取 代，取代基獨立選自4基、Cl_l〇烷基、Ci i◦經取代 之燒基、c：3—7環烷基、C2_1()烯基、A 1〇炔基、芳基、 雜芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、_N〇2、_〇Ra、 -NR’、_CORa、_c〇2Ra、_c〇NRaRb、_s(〇)mRa、NRas⑹^Rb 及-S〇2NRaRb ’或視情況Ra與Rb係合併，以形成4_，5_ 或6-員環，且χΐ係選自下列組成之組群：鍵結、C2 6 烯烴' C2_6炔烴、-C(O)-及-QOHCHA —4-，其中Χι之脂 族部份係視情況被一至三個選自_素、Q 4烷基、Q 4 經取代之烷基及Cl _4函烷基之成員取代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵素、&_5烷 基、Cb5經取代之烷基、C3_7環烷基、_C0Ra、_C〇2Ra、 -C〇NRaRb、-〇Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-S〇RaRb、-S02Ra 及-S02NRaRb，且其中當下標q為2，且R2為烷基或經 取代之烷基時’該兩個R2成員可視情況環化，以形成 if又， R3為選自下列組成之組群之成員··氫、鹵素、Ci 4烷基 及Ci _ 4鹵烧基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、烷基、(^-10 經取代之烷基、c3_7環烷基、C2_1Q烯基、C2-1()炔基、 -CN、-NOS、-ORa、-NRaRb、-CORa、-C〇2Ra、-CONRaRb、 -NRa CORb、-NRaC02Rb、-NRaCONRaRb、-S(0)mRa、 -NRaS(0)mRb、-S02NRaRb、4-至 7-員雜環基、芳基及 5- 139503 -14- 201002705 至ίο-員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基及雜芳基係 視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自鹵 基、酮基、（：卜4烷基、C卜4齒烷基、C3-7環烷基、-CN、 -N02、-ORa、-NRaRb、-CORa、-C02Ra、-CONRaRb、-NRaCORb 、-NRaC02Rb、-NRaC〇NRaRb、-S(0)mRa、-NRaS02Rb 及 -S02NRaRb，且其中下標m為0至2之整數，或視情況 Ra與Rb係合併，以形成4-，5-或6-員環； R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、q_4烷基及 Ci - 4 烧基， 且各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、（^-⑺烷 基、cVioii烷基、c3-10環烷基、雜環基、c2_10烯基、 c2_1()炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基 <：丨_4烷基； 及其中各該Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 選自下列組成之組群之成員取代：鹵基、-ORn、-OCORn 、-0C(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rn)2、 -NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、-NRnC(0)Rn、 NRnC(0)N(Rn)2、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、-N02、-N(Rn)2 及-NRnS(0)2N(Rn)2，其中各Rn係獨立為氫或未經取代 之C! - 6烧基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-〇Rm、-〇C(0)N(Rm)2、-SRm、 -S(0)Rm、-S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm 、 -NRmC02Rm 、 -CN 、 -N02 、 _N(Rm)2 及 139503 •15- 201002705 -NR S(0)2N(Rm)2，並中 ^Rm总他 — 2 /、甲各R係獨立為氫或未經取代之 “烷基’或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化 合物之分子量係低於1200。 貫例1係顯示投予+ 〇、彳|_人1 予式（1)化合物與西塔葛菌素（Sitagliptin)( — 早/PIV抑制劑)兩者之葡萄糖降低作用。實例2係顯示投 '(1)化口物與威達葛菌素（vild_Ptin)(另-種DPP IV抑制 背丨J)兩者之葡萄糖降低者 -乍用貝例3係顯示當共同投予式（I) =與威達葛菌素時，血裝胰島素含量在所觀察〇1〇大 :,降低。貫例4係顯示當投予式①化合物與西塔葛菌 二日寸’腸促胰島素分泌在所觀察老鼠中之刺激。同樣地， ^5係顯示當共同投予切)化合物與威達葛菌素時，腸促 騰島素分泌在Dl〇大白氣中之刺激。實例6係顯示當投予式 (I)化合物與西;#主 ° 素兩者時，腸促胰島素分泌在C57BL/6J 老鼠中之刺激。 、 、方面係提供在病患中降低血液葡萄糖含量之
方式疋對有需要之病患投予式（I)化合物盥Dpp IV 抑制劑。 … 面係提供在病患中降低血液騰島素含量 之方法，其方式4姐
/、万式疋對有需要之病患投予式①化合物與DPP mol'jV 士圖4係顯示當以式（1)化合物與威達葛菌素治療 旦。心’飲食致肥胖（DI〇)大白鼠之A漿胰島素含 里〇 音入2方面’本發明係提供在病患中增加血液腸促胰島 ” 3里之方法’其方式是對有需要之病患投予式CQ化合物 139503 -16- 201002705 與DPPIV抑制劑。腸促胰島素為GLp#Gip。圖5與^係顯 示當以式⑴化合物與西塔葛菌素或威達葛菌素治療動物 時’在老鼠中之 GLP-1 盘 GTP ί" ® β / /(圖5)及在Dio大白鼠中之GLP-1 /(圖5a)之漸增血液含量。圖6係顯示於口服葡萄糖激發之 後，在老鼠與DIO大白鼠令GLp_WGip之血液含量上之增 加。 本發月之又另-方面係提供在病患中降低血液三酸甘油 酯含量之方法’其方式是對有需要之病患投予式(I)化合物 與DPP IV抑制劑。 本么月之進步方面係提供在病患中降低胃排空作用之 、、| y _ 八方式是對有需要之病患投予式①化合物與Dpp IV 抑制劑。 日月 O _ _ y_ 面係提供在病患之胰島細胞中增加胰島 素生產之方法’其方式是對有需要之病患投予式(I)化合物 與DPP IV抑制劑。 於又再另 一 士 面’本發明係提供在病患中保存胰島功能 之方法，其方式导拟工
、 飞疋對有需要之病患投予式（I)化合物與DPP IV抑制劑。 發明詳述 縮寫與定義 除非另右城芬 及’否則於本專利說明書與請求項中所使用 之^述術語’均具有下文所予之意義： &基係彳s單價餘和脂族烴基’具有1至10個碳原子， 而在一些且德者, 只知例中’為1至6個碳原子。”Cu_v烷基”係 Ϊ39503 •17· 201002705 指具有U至V個碳原子之烷基。舉例言之，此術語包括線性 與分枝狀烴基，譬如甲基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正-丙基 (ch3ch2ch2-)、異丙基（(ch3)2ch-)、正-丁基（ch3ch2ch2ch2-) 、異 丁基（(ch3)2chch2-)、第二-丁基（(ch3)(ch3ch2)ch-)、第 三-丁基（(CH3)3C-)、正-戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基 ((CH3)3CCH2-)。 ”經取代之烷基’’係指烷基，具有1至5個，而在一些具體 實施例中，為1至3個或1至2個取代基，選自下列組成之組 群：烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、 經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺 基硫代Μ基胺基、胺基幾基氧基、胺基續酿基、胺基橫醯· 基氧基、胺基磺醯基胺基' 曱脒基、芳基、經取代之芳基、 芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、 疊說基、幾·基、叛基S旨、（叛基S旨）胺基、（叛基S旨）氧基、鼠 基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環 烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經 取代之脈基、鹵基、輕基、每胺基、烧氧基胺基、耕基、 經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、 經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、 雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基 氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、螺環烷 基、S03 Η、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸 酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均如 139503 -18 - 201002705 本文定義。 M亞烷基”或"伸烷基”係指二價飽和脂族烴基，具有1至 10個碳原子，而在一些具體實施例中，為1至6個碳原子。 ”(CU_V)伸烷基"係指具有u至v個碳原子之伸烷基。亞烷基與 伸烷基包括分枝狀與直鏈烴基。例如，"(q _6)伸烷基”係意 謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基 等。 ”經取代之亞烷基”或"經取代之伸烷基”係指亞烷基，具 r% ^ 有1至5個，而在一些具體實施例中，為1至3個或1至2個取 代基，選自下列組成之組群：烷氧基、經取代之烷氧基、 醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰 基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、 胺基数基乳基、胺基績S篮基、胺基續酿基氧基、胺基續酿 基胺基、曱脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代 之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、羧基、 ^ I 羧基醋、（羧基醋）胺基、（羧基i旨）氧基、氰基、環烷基、經 ' 取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷 基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵 ' 基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、 • 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、酮基、硫酮、螺環烷 基、S03 Η、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸 139503 -19- 201002705 酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均如 本文定義。 "烯基”係指線性或分枝狀烴基，具有2至10個碳原子， 而在一些具體實施例中，為2至6個碳原子或2至4個碳原 子，且具有至少1個乙烯基不飽和（>C=C<)位置。例如，（Cu_v) 烯基係指具有u至v個碳原子之烯基，且係意謂包括例如乙 烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。 "經取代之烯基”係指烯基，具有1至3個取代基，而在一 些具體實施例中，為1至2個取代基，選自下列組成之組 群：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、 烧基、經取代之烧基、炔基、經取代之炔基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺 基硫代叛基胺基、胺基叛基氧基、胺基續酿基、胺基績酿 基氧基、胺基磺醯基胺基、曱脒基、芳基、經取代之芳基、 芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、 羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、 鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經 取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、 雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基 氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、 經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經 取代之烷硫基，其中該取代基均如本文中之定義，且其附 139503 -20- 201002705 帶條件是任何羥基或硫醇取代並未連接至乙炔性碳原子。 ”炔基”係指線性單價烴基或分枝狀單價烴基，含有至少 一個參鍵。’'炔基"一詞亦意謂包括具有一個參鍵與一個雙 鍵之烴基。例如，（c2-c6)炔基係意謂包括乙炔基、丙炔基 等。 '經取代之炔基''係指炔基，具有1至3個取代基，而在一 些具體實施例中，為1至2個取代基，選自下列組成之組 群：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、 胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰 基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、 胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取 代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代 之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基醋）胺基、（羧基醋）氧基、 氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之 環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、 經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環 烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、 鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經 取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、 雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基 氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、 經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經 取代之烷硫基，其中該取代基係定義於本文中，且其附帶 條件是任何經基或硫醇取代並未連接至乙炔性碳原子。 139503 -21 - 201002705 "烧氧基π係指基團-〇-烧基，其中烧基係定義於本文中。 舉例言之’烷氧基包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧基'異丙 氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基'第二-丁氧基及正_戊氧基。 "經取代之烷氧基”係指基團-〇_(經取代之烷基），其中經 取代之烧基係如本文定義。 •’醯基’’係指基團H-C(O)-、烷基_c(〇)-、經取代之烷基 -C(O)-、烯基-C(o)-、經取代之烯基_c(〇)_、炔基-C(O)-、經取 代之炔基-C(O)-、環烷基-c(0)-、經取代之環烷基-C(O)-、芳 基-C(O)-、經取代之芳基_c(〇)-、經取代之肼基_c(〇)_、雜芳 基-C(o)-、經取代之雜芳基_c(0)-、雜環族_c(〇)_及經取代之 雜環族-C(O)- ’其中烧基、經取代之烧基、浠基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烧基、 芳基、經取代之芳基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。醯基包 括••乙醯基” ch3 c(o)-。 ”醯基胺基”係指基團-NR20C(O)H、-NR20C(O)烷基、 -NR2GC(0)取代之烷基、-NR2GC(〇)環烷基、_NR2GC(0)取代之 環烷基、-NR2CC(0)烯基、-NR2qC(0)取代之烯基、_nr2Gc(o) 炔基、-nr20c(o)取代之炔基、_NR20C(O)芳基、-nr20c(o)取 代之芳基、-NR20C(O)雜芳基、-NR20C(O)取代之雜芳基' -nr2Gc(o)雜環族及-NR2GC(0)取代之雜環族，其中R2〇為氫或 烷基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基' 芳基、 經取代之芳基、雜芳基 '經取代之雜芳基、雜環族及經取 139503 -22- 201002705 代之雜環族均如本文定義。 ”醯氧基”係指基團H-C(0)0-、烷基-C(0)0-、經取代之烷基 -c(o)o-、烯基-c(o)o-、經取代之烯基-c(o)〇-、炔基-c(o)o-、 經取代之炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代之芳基-c(o)o-、 — 環烷基-c(o)o-、經取代之環烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、 經取代之雜芳基-c(o)o-、雜環族-c(o)o-及經取代之雜環族 -c(o)o-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 '’胺基”係指基團-nh2。 ”經取代之胺基''係指基團-NR21R22,其中R21與R22係獨立 選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳 基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族、經取代之雜環族、-so2-烷基、-so2-經取代之烷基、 -so2-烯基、-so2-經取代之烯基、-so2-環烷基、-so2-經取代 之環烷基、-so2-芳基、-so2-經取代之芳基、-so2-雜芳基、 ' -so2-經取代之雜芳基、-so2-雜環基及-so2-經取代之雜環基， - 且其中R21與R22係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環基或經取代之雜環基，其條件是R2 1與R22兩者 皆不為氫，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 139503 -23- 201002705 及經取代之雜環族均如本文定義。當R21為氳，且R22為烷 基時，經取代之胺基於本文中有時係被稱為烷胺基。當R21 與R2 2為烧基時，經取代之胺基於本文中有時係被稱為二烧 胺基。當指稱經單取代之胺基時，係意謂R21或R22為氫， 但非兩者皆是。當指稱經二取代之胺基時，係意謂既非R21 亦非R22為氫。 ”羥胺基”係指基團-NHOH。 ”烷氧基胺基M係指基團-NHO-烷基，其中烷基係定義於本 文中。 "胺基羰基’'係指基團-C(0)NR23R24，其中R23與R24係獨立 選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳 基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族、經取代之雜環族、羥基、烷氧基、經取代之烷氧 基、胺基、經取代之胺基及醯基胺基，且其中R23與R24係 視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經 取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基硫代羰基”係指基團-C(S)NR23R24，其中R23與R24係 獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、烯 基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代 之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜 139503 -24- 201002705 芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視情 況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代 之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取 代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷 ' 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 - 環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基羰基胺基"係指基團-NR2GC(0)NR23R24，其中R2Q為 氫或烷基，且R2 3與R24係獨立選自下列組成之組群：氫、 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族， 且其中R2 3與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 '、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。
”胺基硫代羰基胺基"係指基團-nr2Gc(s)nr23r24，其中r2Q - 為氫或烷基，且R23與R24係獨立選自下列組成之組群：氫、 ' 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 - 代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族， 且其中R23與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 139503 -25- 201002705 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基羰基氧基”係指基團-0-C(0)NR23R24，其中R23與R24 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、快基、經取代之炔基、芳基、經取 代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視 情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取 代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "胺基磺醯基”係指基團-S02NR23R24，其中R23與R24係獨 立選自下列組成之組群：氫、烧基、經取代之烧基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳 基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視情況與結 合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環 族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳 基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及 經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基磺醯基氧基”係指基團-0-S02NR23R24，其中R23與 R24係獨立選自下列組成之組群：氳、烷基、經取代之烷基、 139503 -26- 201002705 浠基、經取代之烯基、炔基、經取代之快基、芳基、經取 代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視 情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取 代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基磺醯基胺基"係指基團-NR2G-S02NR23R24，其中R20 為氫或烷基，且R23與R24係獨立選自下列組成之組群：氫、 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族， 且其中R23與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起， 以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "甲脒基”係指基團-C(=NR25)NR23R24，其中R25、R23及R24 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取 代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視 情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取 139503 -27- 201002705 代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "芳基"係指6至14個碳原子之芳族基團，且沒有環雜原 子，而具有單環（例如苯基）或多重縮合（稠合）環（例如莕基 或蒽基）。對於多重環系統，包括未具有環雜原子之具有芳 族與非芳族環之稠合、橋接及螺環系統，”芳基”或"Ar”術 語係適用於當連接點係在芳族碳原子上時（例如5,6,7,8四氫 莕-2-基為芳基，因其連接點係在芳族苯環之2-位置上）。 ”經取代之芳基"係指芳基，其係被1至8個，而在一些具 體實施例中，為1至5個，1至3個，或1至2個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之稀基、块基、經取代之快基、烧氧基、經取代之 烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基幾基氧基、胺基續Sg基、胺基續酿基氧基、胺 基磺醯基胺基、曱脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、 經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、 叛基、叛基醋、（叛基醋）胺基、（叛基醋）氧基、氣基、壞烧 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、 鹵基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 139503 -28- 201002705 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯 基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取 代之烷硫基，其中該取代基均定義於本文中。 芳烷基或’'芳基（C! -Cz)烷基”係指基團-RURV，其中Ru為 伸烷基（具有八個或較少個主鏈碳原子），且Rv為如本文中 定義之芳基。因此，’’芳烷基”係指例如苄基與苯基乙基等 之基團。同樣地，"芳烯基π係意謂基團-RURV，其中Ru為伸 烯基（具有一或兩個雙鍵之伸烷基），且Rv為如本文中定義 之芳基，例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基等。 "芳氧基”係指基團-0-芳基，其中芳基係如本文定義，舉 例言之，其係包括苯氧基與莕氧基。 ”經取代之芳氧基”係指基團-0-(經取代之芳基），其中經 取代之芳基係如本文定義。 "芳基硫基"係指基團-S-芳基，其中芳基係如本文定義。 ”經取代之芳基硫基'’係指基團-S-(經取代之芳基），其中 經取代之芳基係如本文定義。 ”疊氮基”係指基團-n3。 ”肼基”係指基團-NHNH2。 ”經取代之胼基’'係指基團-NR26NR27R28，其中R26、R27 及R2 8係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、 經取代之芳基、羧基酯、環烷基、經取代之環烷基、雜芳 139503 -29- 201002705 基、經取代之雜芳基、雜環族、經取代之雜環族、-so2 -烷 基、-so2-經取代之烷基、-so2-烯基、-so2-經取代之烯基、 -so2-環烷基、-so2-經取代之環烷基、-so2-芳基、-so2-經取 代之芳基、-so2-雜芳基、-so2-經取代之雜芳基、-so2-雜環 族及-S02-經取代之雜環族，且其中R27與R28係視情況與結 合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環 族基團，其條件是R27與R28兩者皆不為氫，且其中烷基、 經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 及經取代之雜環族均如本文定義。 ”氰基”或"曱腈”係指基團-CN。 ”羰基”係指二價基團-C(O)-，其係相當於-C(=0)-。 "羧基''或"羧”係指-COOH或其鹽。 ”羧基酯”或”羧酯’’係指基團-C(0)0-烷基、-c(o)o-經取代 之烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-經取代之烯基、-c(o)o-炔基、 -c(o)o-經取代之炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-經取代之芳基、 -c(o)o-環烷基、-c(o)o-經取代之環烷基、-c(o)o-雜芳基、 -c(o)o-經取代之雜芳基、-c(o)o-雜環族及-c(o)o-經取代之雜 環族，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 ”(羧基酯）胺基"係指基團-nr2G-c(o)o-烷基、-nr2Q-c(o)o- 139503 -30- 201002705 經取代之烷基、-nr2G-c(o)〇-烯基、-nr2G-c(o)o-經取代之烯 基、-NR2G-C(0)0-炔基、-NR2〇-(：(◦)0-經取代之炔基、-NR20-c(o)o-芳基、-NR20-C(O)O-經取代之芳基、-NR20-C(O)O-環烷基、 .112()-0：0)0-經取代之環烷基、^112()-〇：0)0-雜芳基、^112()-c(o)o-經取代之雜芳基、-nr2Q-c(o)o-雜環族及-nr2G-c(o)o-經取代之雜環族，其中r2G為烷基或氳，且其中烷基、經取 代之烧基、烯基、經取代之稀基、炔基、經取代之炔基、 環烧基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "(羧基酯）氧基''係指基團-o-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-將取代 之烷基、-o-c(o)o-烯基、-o-c(o)o-經取代之烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-經取代之炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-經 取代之芳基、-〇-c(o)o-環烷基、-o-c(o)o-經取代之環烷基、 -o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o-經取代之雜芳基、-o-c(o)o-雜環 族及-o-c(o)o-經取代之雜環族，其中烷基、經取代之烷基、 稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烧基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。 ”環烷基”係指3至14個碳原子之飽和或部份飽和環狀基 團，且沒有環雜原子，而具有單環或多環，包括稠合、橋 接及螺環系統。對於未具有環雜原子之具有芳族與非芳族 環之多環系統，’’環烷基”一詞係適用於當連接點係在非芳 族碳原子上時（例如5,6,7,8-四氫莕-5-基）。”環烷基"一詞包括 139503 -31 - 201002705 環烯基。環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁 基、環戊基、環辛基及環己烯基。"匕^環烷基”係指具有U 至V個碳原子作為環員之環烷基。”Cu-V環烯基'’係指具有U 至V個碳原子作為環員之環烤基。 ”環烯基”係指部份飽和環烷基環，具有至少一個>C=C< 環不飽和位置。 ”經取代之環烷基’’係指如本文中定義之環烷基，具有1 至8個，或1至5個，或在一些具體實施例中，為1至3個取 代基，選自下列組成之組群：酮基、硫酮、烷基、經取代 之烧基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧 氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、 經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺 醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳 基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基 硫基、疊氮基、魏基、叛基醋、（缓基S旨）胺基、（叛基醋）氧 基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取 代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍 基、經取代之胍基、A基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、 肼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基 氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳 基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代 之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、 S03 Η、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、 139503 -32- 201002705 石瓜醇、烧硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均如本文 疋義。經取代之環烷基” 一詞包括經取代之環烯基。 %烧基氧基"係指_〇_環烷基，其中環烷基係如本文定 義。 "經取代之環烷基氧基，，係指-0-(經取代之環烷基），其中 經取代之環烷基係如本文定義。
%烧基硫基’’係指_s_環烷基，其中經取代之環烷基係如 本文定義。 經取代之環烷基硫基，'係指-S-(經取代之環烷基），其中 ‘取代之環燒基係如本文定義。 胍基''係指基團-ΝΗ(：(；=ΝΗ；)ΙΝΉ2。 經取代之胍基，，係指-NR29C(=NR29)N(R29)2，其中各r29係 獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、經取代之烷基、芳 基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及 經取代之雜環基，且連接至共同胍基氮原子之兩個R29基團 係視情況與結合於其上之氮接合在一起’以形成雜環族或 經取代之雜環族基團，其條件是至少一個R29不為氫，且其 中該取代基均如本文定義。 ’’鹵基”或”鹵素"係指氟基、氣基、溴基及碘基。 、_烷基係指烷基被1至5個，或在一些具體實施例中， 為1 至3 個齒基取代’例如-CH2C1、-ch2f、-CH2Bi_、_eraBf、 -ch2ch2ci、_Ch2Ch2F、_CF3、_CH2CF3、CH2CC13 等及進 —步包括譬如全氟烷基之烷基，其中所有 子置換。 氫原子均被氟原 139503 -33- 201002705 烧氧基”係指烷氧基被1至5個，或在一些具體實施例 中，為1至3個鹵基取代’例如-〇CH2Cl、-〇CH2F、 -OCH2CH2Br、-〇ch2CH2C1、-OCF3 等。 ” mi基”係指基團_OH。 ”雜炫基”係意謂如本文中定義之烷基，具有一、二或三 個取代基’獨立選自氰基、-ORw、-NRxRy及-S(0)nRz(其中n 為0至2之整數），並瞭解雜烷基之連接點係經過雜烷基之 碳原子。RW為氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳 焼基、院氧羰基、芳氧基羰基、羧醯胺基或單-或二-烷基 胺甲醯基。RX為氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基或 芳烷基。於為氫、烷基、環烷基、環烷基_烷基、芳基、芳 烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、羧醯胺基、單_或二烷基 胺甲醯基或烷基磺醯基。RZ為氫（其條件是n為〇)、烷基、 環烷基、環烷基-烧基、芳基、芳烷基、胺基、單烷胺基、 二-院胺基或羥烷基。代表性實例包括例如2_羥乙基、2,3-二 羥基丙基、2-曱氧基乙基、苄氧基甲基、2_氰基乙基及2_甲 石頁醯基-乙基。關於上述之每一個，『，尺^及^可進一步 被胺基 '氟、烷胺基、二-烷胺基、〇H或烷氧基取代。此 外，顯示碳原子數之字首（例如Ci_Cig)係指雜烷基部份中之 碳原子總數，氰基、-〇RW ' _NRXR>^_s(〇)nRZ部份除外。 "雜芳基"係指1至14個碳原子及丨至6個雜原子之芳族基 團，雜原子選自氧、氮及硫所組成之組群，且包括5至18 員環或環系統，其包括單環（例如咪唑基）或多環（例如苯并 咪唑-2-基與苯并咪唑-6-基）。對於多環系統，包括具有芳族 139503 -34- 201002705 與非务·族環之_ ji κ 庙工 口橋接及螺環系統，若有$+ n 原子’且連接點係在芳族環 右有至）—個每雜 適用（例如1，2,3,4_四氫4 則雜芳基，，一詞係 一項具與5,6’7,8,氫协《)。在 氧化，以提供Ν-氧化物(Ν;、：=硫環原 更明確言之，雜芳基基或仙基部份基團。 嘧吩Α、… ]包括但不限於吡啶基、呋喃基、 =心基、異4麵、三録、咪録、異❸坐基、
Ο 並土土甘 开基1啶基、苯并呋喃基、四氫笨 开呋喃基、異苯并呋喃基、 #丑一，w 本开噻唑基、苯并異嘍唑基、 本Γ基”㈣基、異Μ基、苯Μ絲、如林基、 四虱峻琳基、異命ρ汰其、 、 土 唆0坐琳酮基、苯并σ米嗤基、苯并 異噚唑基或苯并嘧吩基。 、.工取代之雜方基係指被1至8個’或在一些具體實施例 中為1至5個，或1至3個，或個取代基取代之雜芳基， 取代基選自關於經取代芳基所定義之取代基所組成之組 群。 義 雜芳基氧基”係指-〇_雜芳基，其中雜芳基係如本文定 經取代之雜芳基氧基"係指基團_〇_ (經取代之雜芳基）， 其中雜芳基係如本文定義。 雜芳基硫基''係指基團_S_雜芳基，其中雜芳基係如本文 定義。 "經取代之雜芳基硫基"係指基團各(經取代之雜芳基）， 其中雜芳基係如本文定義。 139503 -35- 201002705 ”雜環，，或，，雜環族，，或，，雜m” 係指飽和或邻”开或雜環烷基”或"雜環基，， 4 W份飽和環壯其 6個雜原子，選自 土〜有1至14個碳原子及!至 多…硫或氧所組成之組群，且包括單環盘 多％系統，包括稠合、 早衣，、 或非芳族产” “妾及螺裱糸統。對於具有芳族及/ 方族％之多環系， ”雜環烧基雜環”、，，雜環并,，、 原子，且連二::係適用於當有至少-個環雜 且逆接點係在非芳族瑗 喳啉-3-基、5 7 s卜 、 ”子上蚪（例如1，2,3,4-四氫 5,6,7,8-四虱喳啉各基及 具體實施例中，雜環族 ：奎基)。在-項 化，以提供N-氧化物、亞lit硫係視情況被氧 確古之雜— 基、磺醯基部份基團。更明 ° 雜核基包括但不限於四氫 N-甲基六氫心-3-基、六氳㈣二南田基、、爾基、 3四I 土 N-甲基四氫咐落2其 3四W基、2-四氫㈣Ά 3-基、 基。指示碳原子數之字首（例 “ 4基及四氫切 ^ ^ 匚3 ~C1 〇 )係指雜環基八由 兔原子總數，雜原子數除外。 讀礼中之 ”經取代之雜環"或"經取代 并"4 ,，， 之雜衣族’或，，經取代之雜户 开或經取代之雜環烷基”戈之雜％ 文中〜ϋ 工取代之雜環基'，係指如太 文中义義之雜環族基團，其係被！ “如本 施例中，為!至3個如關於經 或在-些具體實 代。 代衣燒基所定義之取代基取 雜環基氧基”係指基團_〇_# f 定義。 衣基，其中雜環基係如本文 ”經取代之雜環基氧基"係指基團_〇_(經取 ^ ，、中雜環基係如本文定義。 之雜％基）， 139503 -36 - 201002705 雜％基硫基"係指基團-環A , 1 ψ 定義。 ㈤…衣基，其中雜環基係如本文 ’’經取代之雜環基硫美 其中雜環基係如本文定土義曰基團各(經取代之雜環基）， 雜環與雜芳基之實例& 。坐”“定、二Γ不限於一氮四園”比略、味 哚、一“ ，啶、°荅畊”弓卜井、異啕哚、唰 木—虱p弓丨哚、吲唑、a ^ ^ 51 ^. ?、喳畊、異喹啉、喳啉、呔畊、 ,丁、基吡疋、喳α号啉、唆 啉、唓啉、喋啶、咔唑、咔毗 菲啶、吖啶、啡啉、里 卡啉、 /塞唑、啡畊、異噚唑、啡噚畊、酚 噻畊、四氫咪唑、二氫 ^ 酚 口弓卜木 '鄰苯二曱醯亞胺 氧 、， 1，2,3,4-四虱異喹啉、4,5,6,7_四氫 并[b>塞吩、嘧唑、卩塞峻岭、 、嘆5、笨并[b]P塞吩、嗎福琳基、 硫代嗎福琳基（亦被稱為硫基嗎福喊基）、以 福琳基、六氫㊃基、四氫料及四氫吱録。代馬 "石肖基"係指基團-N〇2。 ”酮基”係指原子（=〇)。 ”氧化物U由於-或多個雜原子之氧化作用所形成之 產物。實例包括N-氧化物、亞砜類及砜類。 ”螺環烧基，，係指3至10員環狀取代基，藉由在共同碳原 子上之兩個氫原子被具有2至9個碳原子之伸烷基置換所 形成，如以下列結構為例，丨中下文所示經連接至以波狀 線所標示鍵結之亞甲基係被螺環燒基取代： 139503 •37- 201002705 ”磺醯基”係指二價基團-s(o)2-。 ”經取代之磺醯基''係指基圑-so2-烷基、-so2-經取代之烷 基、-so2-烯基、-so2-經取代之烯基、-so2-炔基、-so2-經取 代之炔基、-so2-環烷基、-so2-經取代之環烷基、-so2-芳基、 -so2-經取代之芳基、-so2-雜芳基、-so2-經取代之雜芳基、 -so2-雜環族、-so2-經取代之雜環族，其中烷基、經取代之 烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經 取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 經取代之磺醯基包括譬如曱基-S02-、苯基-S02-及4-曱基苯 基-so2-之基團。 "磺醯氧基”係指基圑-oso2-烷基、-oso2-經取代之烷基、 -oso2-烯基、-oso2-經取代之烯基、-oso2-環烷基、-oso2-經取代之環烷基、-oso2-芳基、-oso2-經取代之芳基、-oso2-雜芳基、-oso2-經取代之雜芳基、-oso2-雜環族、-oso2-經 取代之雜環族，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 及經取代之雜環族均如本文定義。 "硫醯基”係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代之烷基 -c(s)-、烯基-c(s)-、經取代之烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經取 代之炔基-c(s)-、環烷基-c(s)-、經取代之環烷基-c(s)-、芳 基-c(s)-、經取代之芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經取代之雜 芳基-c(s)-、雜環族-c(s)-及經取代之雜環族-c(s)-，其中烷 139503 -38- 201002705 基、’$取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之録、環貌基、經取代之環烧基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基㉟取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族 本文定義。 "硫醇”係指基團_SH。 烧瓜基係指基團各貌基，其中烧基係如本文定義。 ，•經取代之烷硫基"係指基團各(經取代之烧基），发 取代之烷基係如本文定義。 、 ”硫代m基”係指二價基圏_c⑸_，其係相當於_c㈣)… ”硫_"係指原子（=s)。 ’’硫氰酸酯”係指基團-SCN。 於本文中使用之'，化合物，，與，，該化合物"係指被本文中 所揭不I又化學式所涵蓋之化合物’此等一般化學式之 ::亞屬&在—般與亞屬化學式内之化合物之任何形式， :如=物、§旨、前體藥物、藥學上可接受之 物。除非另有指定，$ , ^ ° 否則此術語進一步包括一或多種化人 物之外消旋物、立體異構物及互變異構物。 ° ，，外消旋物，，係指對掌異構物之混合物。 與=物之"溶劑合物，，或"溶劑合物類"係指經結合至化 子计里或非化學計量之溶劑量之化 t女定羞。仆人此 丹甲化合物均如 上文疋義化θ物之溶劑合物包括 合物，譬如所揭’化口物开，式之溶劑 灼不之一般與亞屬化學式之 體藥物或藥學上可接Λ . ± 乳化物、S3、前 J接5C之鹽。較佳溶劑為 及/或可接受供投予人 ’’ X性、無毒性 139503 -39- 201002705 立體異構物”或，，立體異構物類"係指— 中心夕安4· $ k 或夕個立體 對旱性上不同之化合物。立體異構物包括對〜 物與非對映異構物。若本發明化合物具 、旱異構 . ' 攻4夕個不對猫 中心或具㈣對稱取代之雙鍵’則其可以立料構 因此可以個別立體異構物或以混合物製成。除非：： ^曰出’否則本說明文係意欲包括個社體異構物以及浪人 物。關於測定立體化學與分離立體異構物之^ 犯5 技藝中所習知（參閱高等有機化學，第4章，第4版，^= John Wiley & Sons，New γ〇Λ，1992 中之討論卜 ’ ”互變異構物，’係指在質子之位置上不同之化合物之交替 形式，譬如烯醇，基與亞胺_稀胺互變異構物，或雜芳= 互變異構形式’其含有經連接至環捕·部份基團與環= 部份基團兩者之環原子，譬如吡唑、咪唑、苯并咪：、： 唾及四唾。 — 月J體藥4勿係、指具體實施例化合物之任何衍生物，當被 技予病患時L夠直接或間接提供具體實施例之化合 :或,、’舌1·生新陳代謝產物或殘留物。本發明化合物之 藥物係經由使存在於化合物中之官能基改質而製成，其方 式係致使錢質物可於活體内被分裂，以釋出母體化合物 :活性新陳代謝產物。例如’前體藥物包括一些化合物， 其中在化合物1中之經基、胺基或氫硫基係個別結合至任何 可在活體内被分裂’以再生該自由態經基、胺基或氫硫基 之基團斗寺別有利之衍生物與前體藥物，係為當此種化合 被投予病α時，會增加具體實施例化合物之生物利用率 139503 -40- 201002705 者（例如藉由允許經口投予之化合物更易於被吸收至血液 中）’或相對於母體物種’其會加強母體化合物之傳輸至生 物隔室（例如腦部或淋巴系統）。前體藥物包括本發明化合 物之經基官能基之酯、醯胺及胺基甲酸酯（例如N，N_二甲胺 • 基幾基）形式。酯前體藥物之實例包括甲酸酯、醋酸酯、丙 - 酸_、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸二乙酯衍生物。前體藥 物之一般概論係提供於T Higuchi與V Stella，前體藥物作為新 穎傳輸系統，A.C.S.論集系列第14卷，及Edward B Roche編著 在藥物設計中之生物可逆載劑，美國醫藥協會與Pergam〇n 出版社，1987中’此兩者均併於本文供參考。 π藥學上可接受之鹽”係指衍生自此項技藝中所習知之多 種有機與無機抗衡離子之藥學上可接受鹽’且僅舉例言之， 係包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨。當分子含有鹼性 g此基時’為有機或無機酸類之酸加成鹽，該酸類譬如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類所形成 U 者，有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇 酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二 ' 酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯 基）笨曱酸、桂皮酸 '苯乙醇酸、甲烧磺酸、乙烧石黃酸、12-. 乙烷-二磺酸、2_羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氣苯磺酸、2- 莕磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸 '甲烷磺酸、4_甲基 雙環并[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三甲 基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 茶酚曱酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等。當存在於母體化合 139503 -41 - 201002705
物中之酸性質子係被金屬離子例如驗金屬離子、驗土離子 —離子置換；或與有機驗配位時，譬如乙醇胺、二乙醇 胺、三乙醇胺、三mN·甲基葡萄糖胺等，亦可形成鹽。 藥學上可接受之鹽係適合在病患中投藥，且具有所要之藥 理學性質。適當鹽進一步包括在p He祕ch s祕，C· G
Wennuth(編著)，醫藥鹽性質，選擇及使用之手冊，·繼中所 述者。 除非另有指明，否則於本文中並未明確地定義之取代基 之命名法’係藉由指稱官能基之末端部份，接著為朝向連 接點之相鄰官能基而達成。例如，取代基”芳烷基氧基羰基，, 係指基團（芳基）-(烷基）_〇<(〇)_。 應明瞭的是，在上文定義之所有經取代基團中，藉由定 義取代基具有對其本身之進一步取代基（例如經取代之芳 基，具有經取代之芳基作為取代基，取代基本身係被經取 代之芳基取代，後者係進一步被經取代之芳基取代等）所達 成之聚合體，並不意欲包含於此處。在此種情況中，此種 取代基之最大數目為三。例如，經取代之芳基被兩個其他 經取代芳基之序列取代係被限制於_經取代之芳基_(經取代 之芳基）-經取代之芳基。 同樣地，應明瞭的是，上文定義並不意欲包括不容許之 取代型式（例如被5個氟基取代之曱基）。此種不容許取代型 式係為熟練技師所習知。 ”選用"或”視情況"術語’當使用於整個本專利說明書中 時，係意謂隨後所述之事件或狀況可以但未必發生，且該 139503 -42- 201002705 2 =包括其中發生該事件或狀況之情況，及其中未發生 =;例如，”雜環基視情況被貌基單-或二取代”，係意 其置切 亥心迷係包括其中雜環基被院 況。 汉，、r雜娘基未被烷基取代之狀 接著轉向本發明之組合物，"藥學上 劑，'-詞，係意謂可用於製備通常 _丨或賦形 r 人 表備通*為安全，具有可接受毒性 之i樂、.且合物之載劑或 括對獸醫用、全、 了接文之载劑或賦形劑包 括對獸西用途以及人類醫藥用 受之載劑或賦形劑，，，當使用…：又者帛予上可接 時，係包括說明書與請求項中 參考本發明之= 載劑或賦形劑。 用： 方法，下列術語係與所指出之意義-起使 =病之，，進行治療”或"治療作業"術語係包括： ⑴預防或降低發展疾病之危險，音即、生士广广 徵候不^成疾病之臣品床 示該 >疾、庶fir仅 飞为淮〜、β亥疾病，但尚未經歷或顯 疾病徵候之哺乳動物中發展， 展，或Ρ制疾病’意即遏制或降低疾病或其臨床徵候之發 本ρ ^病’思即造成疾病或其臨床徵候之退化。 減_疾^項較佳具體實施例係為疾病之治療，其包括 "診斷” _句及 此外，此術語二疾病或症狀之存在或不存在。 ’、曰測疋4寸疋疾病或症狀之程度或嚴重性， 139503 -43- 201002705 以及監控該疾病或症狀，以測定其對特定治療服用法 應。 /口療上有效里—詞係意謂主題化合物之量，i合引 研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所正在尋求=織、 系統、動物或人類之生物學或醫學回應。"治療上有效旦" 哺乳動物以治療疾病時，足以達成對該二 之此種治療之化合物量。„治療上有效量”隸化合物、疾 =其嚴重性，以及欲被治療哺乳動物之年齡、體 ρχ -¾ ° :病之，係指哺乳動物’且包括人類與非人類哺乳動物。 包括但不限於老鼠、大白鼠、大顏鼠、天竺鼠、 豬:兔子、描、狗、山羊、綿羊、乳牛及人類。 ::乳：物"―詞係包括但不限於人類、家中動 場動物（乳牛、馬或豬）及實驗室動物（老鼠、大 大頰鼠、天竺鼠、豬、兔子、狗或猴子）。
胰島素抗藥性"一 q . tI 般性地被定義為葡萄糖新陳代 ，病症。更明確言之，胰島素抗藥性可被定義為減 少之胰島素施加其生物M J极疋義為減 低於所預期生物學作用：，越過見廣濃度範圍，產生 & Cli 此力（參閲，例如Reaven GM，/. β⑽·c ^ys- & Pharm. (1998) 9 : ^»-7 34 · 14s . -406 與 Hie J,抽2 to Md. (1983) 34· 145-60)。胰島素抗筚 物代謝之能力，且會對胰= 葡萄糖生 及素抗藥性之表象包括在肌肉中之葡萄糖吸收、 儲存之不充分胰島素活化作用，以及在脂肪組 139503 -44- 201002705 織中之脂肪分解及肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適者騰 島素阻遏。姨島素抗藥性可造成或助長多囊即巢徵候1 減弱之葡萄糖容許度、妊娠糖尿病、代謝徵候簇、高血壓、 ，肥胖、動脈粥瘤硬化及多種其他病症。最後，胰島素抗藥 '生個體可進展至其中達到糖尿病狀態之時點。 ^
C —”糖尿病（diabetes me皿us)"或”糖尿病（diabetes)"術語係意謂 —種疾病或症狀’其—般特徵為在㈣糖之生產與利用^ 之:戈身缺陷’其會造成未能在身體中保持適當血糖含量。 此等缺陷之結果為提高之血糖，稱為"高血糖”。兩種 糖尿病形式為P型糖尿病與第灯型糖尿病。如上文所述 病通常為胰島㈣對缺乏之結果，胰島素係為調 ^甸糖利用性之激素。第π型糖尿病經常發生於正常或 ==量胰島素之情況中’且可由於組織不能夠對姨 什華:而造成。大部份第Π型糖尿病患者為胰島 j 且具有相對較缺乏之姨島素，原因在於胰島辛 二不能夠彌補末㈣織對胰島細應之抵抗性。此外y 型糖尿病患者為肥胖。其他類型之葡萄糖等穩性 二=之葡萄糖容許度，其係為在正常葡萄糖等穩 具i第Γ 代謝期中間’與姓娘糖尿病，其係為在未 &或第π型糖尿病先前病史之懷孕婦女中之葡萄 糖不容許性。 v又γ您匍匈 胰島：徵候蔟”―詞係指代謝異常之群集，包括腹部肥胖、 抗藥性、葡萄糖不容許性、糖尿病、高血壓及脂血 早礙。已知此等異常係與增加之血管事件危險有關聯。 139503 •45- 201002705 腹部肥胖”—詞係藉由在男性中腰圍2 102公分及在女 性中g 80公分之截止點所界定，如由關於在成人中偵測、 4估及治療高血液膽固醇之國家膽固醇教育計劃專業小組 之第二次報告所建議者（NCEP/ATP第III小組）。 關於^斷第Π型糖尿病、減弱之葡萄糖容許度及姓娠糖 尿病之指引已由美國糖尿病協會提出綱要（參閱，例如糖尿 病診斷盘分麵1 „人 ’、 、义專豕委貝會，Di’a〜如Care, (1999)第2卷（補充 1) : S5-19)。 促刀泌素一詞係意謂會刺激分泌之物質或化合物。例 如，胰島素促分泌素為會刺激胰島素分泌之物質或化合物。 糖尿病之”病徵”一詞包括但不限於多尿、劇渴及貪食， 本文中所使用者’併入其常用法。例如，，，多尿"係意謂 在特定期間大量尿液之排泄；”劇渴"係意謂慢性過度口 渴；及”貪食"係意謂過度進食。糖尿病之其他病徵^例 如增加之對某些感染之易感染性(尤其是真菌與葡萄球菌 感染）、惡心及酮酸中毒（在血液中提高之酮體生產）。 糖尿病之併發症”―詞包括但不限於微血管併發症斑巨 血管併發症。微血管併發症為一般會造成小血管傷害：併 發症。此等併發症包括例如視網膜病(由於眼中之血 所致之視覺減弱或喪失)；神經病(由於對神經系統之血管 傷害所致之神經傷害與足部問題)；及腎病(由於腎臟中之 血:傷害所致之腎臟疾病）。巨血管併發症為―般係由於大 血官傷害所造成之併發症。此等併發症包括例如心血管疾 病與末梢血管疾病。心血管疾病係指心臟血管之疾病。參 139503 -46- 201002705 閱，例如Kaplan RM等人，在健肩輿人癖疔為上之"心血管疾 病，第 206-242 頁（McGraw-Hill, New York 1993)。心血管疾病通 *為數種形式之-，包括例如高金壓（亦被稱為高血液壓 力）、旭狀心臟疾病、中風及風濕性心臟病。末梢血管疾病 • #、指心臟外部之任何血管之疾病。其經常為運送A液至腳 • 部與臂肌肉之血管之變窄。 動脈粥瘤硬化"—詞係涵蓋Α管疾病與症狀，其係為從 〇 以關醫學領域之醫師所辨識與明瞭。動脈粥瘤硬化性心 血&疾病、冠狀心臟疾病（亦稱為冠狀動脈疾病或絕血性心 臟疾病）、腦血管疾病及末梢血管疾病均為動脈粥瘤硬化之 臨床表象，因此被”動脈粥瘤硬化，，與，，動脈粥瘤硬化性疾病 術呑吾所涵蓋。 ”抗高血脂”一詞係指降低血液中之過量脂質濃度至所 之含量。 ’’調制"-詞係指一種功能或症狀之治療、肋、抑制、 〇 ㉟強或引致。例如，化合物可藉由增加人類中之胰島素調 制第II型糖尿病，藉以抑制高血糖。 ' 於本文中使用之”三酸甘油自旨”（"TGs”卜詞，係併入其常 用使用法TG s包含二個脂肪酸分子，經g旨化至甘油分子。 . 仙係用以儲存脂肪酸類，其係被肌肉細胞❹於能量生 產，或係被溶於且儲存於脂肪組織中。 /於膽固醇與TGs為水不溶性，故其必須被包裝在稱為" 脂蛋白”之特殊分子複合物中’以在血漿中被輪送。脂蛋白 可在血漿中蓄積’此係由於過度生產及/或缺乏移除所致。 139503.doc -47- 201002705 有至少五種於大小、組成、密度及功能上不同之獨特脂蛋 白。在小腸之細胞中，食物脂質係被包裝至稱為”乳糜微粒，, 之大脂蛋白複合物中，其具有高只^與低膽固醇含量。在肝 臟中，TG與膽固醇酯類係經包裝且釋入血漿中，成為稱作 極低密度脂蛋白（"VLDL")之TG富含脂蛋白，其主要功能為 内源輸送在肝臟中所製造或藉由脂肪組織所釋出之。鲈 過酵素作用，VLDL可被還原且被肝臟吸收，或轉變成中間 密度脂蛋白C’lDL”）。IDL係依次被肝臟吸收’或被進—步改 質，以形成低密度脂蛋白（|，LDL”）LDL係被肝臟吸收且分 解，或被肝外組織吸收。高密度脂蛋白（”hdl”）會在稱為逆 膽固醇輪送之過程中幫助自末梢組織移除膽固醇。 ，，脂血症障礙，，一詞係指血漿中異常含量之脂蛋白，包括 降低及/或提高含量之脂蛋白（例如提高含量之LDL及/或 VLDL ’以及降低含量之hdl)。 ，，血脂肪過多”一詞包括但不限於下述： /1)家族從爸户舁I徵歲過多，一種罕見遺傳病症，其 係造成缺乏-種會分解脂肪分子之酵素Lp脂肪酶。LP脂肪 酶缺乏可造成大量脂肪或脂蛋白蓄積在血液中； ⑺豕無尨间磨思辱▲症，一種被造成之相對較常見遺 傳病症，其中從屬缺陷為在LDL受體基因中之一系列突變， 其會造成LDL受體功能障礙及/或胤受體不存在。這會導 致LDL藉由LDL受體之無效清❺，而造成血漿中之提高曰皿 與總膽固醇含量； (3)豕族沒合评之血蔚I遜多，亦稱為多發性脂蛋白型 139503 •48- 201002705 企脂肪過多’為一種遺傳病症，其中病患及其影響之一等 親可在不同時間下，以高膽固醇與高三酸甘油酯作為表象。 HDL膽固醇之含量係經常適度地被降低； ⑷ 家族性有缺陷載脂蛋白B-100 '為一後松贅教％ t & 正¥色體顯性基因異常。此缺陷係因會產生以麵酿胺取代 精胺酸之單一核甞酸突變所造成，其可造成降低之LDL粒 子對LDL受體之親和力。因此，這可造成高血漿LDL與總膽 固醇含量； (5) 承廣沒Θ展f冷摩礙症，亦被稱為第III型血脂蛋白 過多，為一種罕有之遺傳病症’造成血清TG與膽固醇含量 之適度至嚴重升高，伴隨著異常載脂蛋白E功能。HDL含量 通常為正常；及 ⑹家族性血三酸甘油酯過多為一後凳i之遠傳病皂， 其中血漿VLDL之濃度係被提高。這可造成溫和至適度提高 之TG含里（而通常不是膽固醇含量），且可經常伴隨著低血 漿HDL含量。 關於血脂肪過多之危險因子包括但不限於下列：⑴疾病 危險因子，譬如第I型糖尿病、第κ型糖尿病、Cushing氏徵 候族、曱狀腺機能減退症及某些腎衰竭類型之病史；⑵藥 物危險因子，其包括生育控制藥丸；激素，譬如雌激素， 與皮質類固醇；某些利尿劑；及各種冷阻斷劑；⑶食物危 險因子，包括每總卡路里之食物脂肪攝取大於4〇% ;每總卡 路里之飽和脂肪攝取大於1〇% ;每天膽固醇攝取大於3〇〇亳 克；習慣與過度酒精使用；及肥胖。 139503 •49· 201002705 "肥胖的"與，，肥胖”之術語，根據世界衛生組織，係指身 體質量指數ΓΒΜΓ)對男性係大於27 8公斤/平方米，而對女 性為27.3公斤/平方米（BMI等於體重（公斤}/高度（平方米））。 肥胖係被連結至多種醫療症狀，包括糖尿病與血脂肪過多。 肥胖亦為關於發展第π型糖尿病之已知危險因子（參閲，例 如 Barrett-C〇nner Ε，制細^ 版（1989) u : 172 ⑻；與 Loww 等 人，Am. /· C/m.施紀（1991) 53 ·· 1543-1551)。 ”胰臟” 一詞係指在脊椎動物（包括哺乳動物）之消化與内 分泌系統中之腺器官。胰臟會分泌消化酵素與激素兩者， 譬如胰島素、GLP-1及GIP，以及其他激素。 ’’胰島”或’'Langerhans氏之胰島，，術語係指胰臟之内分泌細 见其係在胰島中群集在一起，且會分泌騰島素及其他激 素。 /3細胞一詞係指於Langerhans氏之胰島中所發現之細 胞，其會分泌胰島素、糊精及其他激素。 内刀泌細胞'’-詞係指會分泌激素至血流中之細胞。内 分泌細胞係被發$見於身體之各種腺與器官系統中，包括騰 臟、腸及其他器官。 細胞"-詞係指會產生⑽· i之腸内分泌細胞。 細胞” -詞係指會產生GIp之腸内分泌細胞。 "腸促胰島素”-詞係指會增加姨島素分泌以回應食物攝 取之激素組群。腸促胰島素包括GLP_wGIP。 島素周係私會调節葡萄糖新陳代謝作用之多肽激 素胰島素曰結合至胰島素敏感性細胞中之肤島素受體， 139503 -50- 201002705 且媒介葡萄糖吸收。胰島素係用以治療第㈣糖尿病，且可 用以治療第II型糖尿病。 ”GUM'’或’’似騰高血糖素肽，，術語為主要藉由L細胞所產 生之肽激素。GUM切加胰島素分泌，降㈣高血糖素分 泌’增加"田胞質量與胰島素基因表現，抑制酸分泌與在 月中之胃排空作用，及藉由增加飽滿降低食物攝取。 GIP”或’’胃抑制肽”或，，葡萄糖依賴性向騰島素多肚"術 語係指主要藉由“胞所產生之肽激素。⑽會刺激姨島素 分泌。GIP對脂質代謝作用亦具有顯著作用。 "CAMP”或mMP”或"環腺菩單填酸"術語係指胞内發 出訊息分子’涉及許多生物學過程，包括葡萄糖與脂質代 謝作用。 激動劑’’ 一詞係指結合至受體且觸發細胞中回應之化合 物。激動劑係模擬内源配位體例如激素之作用，且會產生 類似藉由該内源配位體所產生之生理回應。 部份激動劑” 一詞係指結合至受體且觸發細胞中部份回 應之化合物。部份激動劑僅會產生内源配位體之部份生理 回應。 本發明係源自發現一些化合物，使用細胞為基礎之篩選， /、久充作IC GPCR2 (順序識別碼1)之激動劑。使用於cmv啟 動子控制下表現1C-GPCR2之安定CHO細胞系，且cAMp含量 係在細胞中，使用均相時間解析螢光檢測度量。使用母CHO 細胞系作為對照組’增加之cAMp含量可經度量，且所確認 之化口物，例如外那肽（exenatide)，會提升細胞中之cAMp (參 139503 -51 - 201002705 閲生物學實例！中之活體外活性 ) 田於在/5細胞中夕担 咼胞内cAMP含量係以葡萄 閱生物學實物)，故本發明可 尿病及其他與不良血糖控制有關聯之疾病。在： 發明中： 述之新穎激動劑係為口服活性風 m . 閲生物子λ例3)，提供對 動劑之受體之胰島專_表現#本發明新賴激 寻表見（參閱生物學實例4)，亦使得太 發明可用於診斷尤其是糖尿 m u與w胞健康有關聯 於項具體貫施例中，本發明在担· # 4 T尽發明係棱供糟由投予式（1)化合 物/、DPP IV抑制劑以治療糖尿病之方法。 現在轉向式①化合物，其係以下列表示：
# ^ (I) ^中字母X、Υ及Ζ各獨立選自下列組成之組群：〇、Ν、 广S及C(R3)，且χ、ΥΑΖ之至少一個為〇、Ν、陳8或 K、T及υ係各獨立選自下列組成之組群：c、CH及N ; 下標P為0至4之整數；及下標q為〇至4之整數。 、於式（I)中，R1為選自下列組成之組群之成員：Η、Q ι〇 C1-10經取代之烷基、Q-7環烷基、C2 1〇烯基、c2_i〇 ，基、_Xl_C0Ra、_χ1 c〇2Ra、_χ1 c〇NRaRb、叫Ra、4 至7 1 ”裒基^基及5-至10-員雜芳基，其中各該環烧基、雜 <基、芳基及雜芳基係視情況被1至4個取代基取代，取代 139503 -52- 201002705 基獨立選自鹵基、CV i 0烷基、c! - i 〇經取代之烷基、c3-7環 烧基、C2-10烯基、C2-10块基、芳基、雜芳基、_cn、-NRa CORb、 -NRaCONRaRb、-N〇2、-0Ra、-NRaRb、-CORa、-C02Ra ' -CONRaRb、 -S(0)mRa、-NRaS(0)2Rb 及-S02NRaRb ’ 或視情況 Ra 與 Rb 係合 併’以形成4-，5-或6-員環，且χΐ係選自下列組成之組群： 鍵結、C2,6烯烴、C2-6炔烴、_c(0)-及-CCOKCHJh-，其中 X1之脂族部份係視情況被一至三個選自鹵素、Ci_4烷基、 C卜4經取代之烷基及函烷基之成員取代。 接著轉向R2，各R2為獨立選自下列組成之組群之成員： 鹵素、C卜5烷基、（：卜5經取代之烷基、（：3_7環烷基、-CORa、 -C02Ra、-C〇NRaRb、-〇Ra ' _NRaRb、_NRaC〇Rb、_s〇RaRb、_s〇2Ra 及-S〇2NRaRb，且其中當下標q為2,及R2為烷基或經取代之 烧基時，該兩個R2成員可視情況環化以形成環。 R3為選自下列組成之組群之成員：氫、鹵素、Ci 4烷基 及_ 4鹵燒基。 式（I)之各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、Cw0蝝 基、（^_10經取代之烷基、C3 7環烷基、^ 1〇烯基、C2_1()^ 基、-CN ' -N02、-〇Ra、_NRaRb、_C〇Ra、c〇2Ra、_c〇NRaRb、 -NRaCORb、-NRaC02Rb、-NRaCONRaRb、-S(0)mRa、-NRaS(0)mRb、 -S〇2NRaRb、4_至7_員雜環基、芳基及5_至1〇_員雜芳基，其 中各該雜環基、該芳基及雜芳基係視情況被一至四個取代 基取代，取代基獨立選自^基、酮基、Ci4烷基、Ci4鹵炼 基 ' C3-7環炫基、-CN、-N02、-〇Ra、-NRaRb、-CORa、-C02Ra、 -CONRaRb、_NRaC〇Rb、NRac〇2Rb NRac〇NRaRb、s(〇)mRa、 139503 -53- 201002705 -NRaS02Rb及-S02NRaRb，且其中下標m為0至2之整數，或視 情況Ra與Rb係合併，以形成4-, 5-或6-員環。 R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、q _4烷基及 Ci _ 4鹵烧基。 關於各上述基團，各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組 群：氫、（ν10烷基、Cuoi烷基、c3_10環烷基、雜環基、 C2_1()烯基、C2_10炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基CV4 烷基；且其中各該Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代，該成員選自下列組成之組群：鹵基、-〇Rn、 -OCORn、-0C(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rn)2、 -NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、-NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2 、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、-N02、-N(Rn)2 及-NRnS(0)2N(Rn)2， 其中各Rn係獨立為氫或未經取代之Ci_6烷基；且其中芳基 與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取代，該成員選自 鹵素、-ORm、-0C(0)N(Rm)2、-SRm、-S(0)Rm、-S(0)2Rm、 -S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、-C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm 、-NRmC(0)N(Rm)2、-C02Rm、-NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及-NRmS(0)2N(Rm)2，其中各Rm係獨立為氫或未經取代之C! -6 烧基。 本文中所提供之化合物亦包括該化合物之任何藥學上可 接受鹽，以及其任何以同位素方式標識之異構物。一般而 言，可使用於本文所述方法中之化合物為上式化合物，其 中化合物之分子量係低於1200，更佳係低於約1000，又更佳 係低於約800，而又更佳為約200至約600。 139503 -54- 201002705 貝具體實施例中，較佳R1基團係選自下列組成之組 ^ X 'CORa、-Xl<：〇2Ra、-X^CONRaRb、-S〇2Ra、芳基、雜
方基、經取代之笔I 土及、屋取代之雜芳基。當Rl為芳族取代 基時，Ri較佳^ 'gg — 糸&自下列組成之組群：吡啶基、經取代之 比疋基”密咬基、經取代之鳴咬基”比啡基、經取代之叶匕 井基。合畊基'經取代之嗒畊基、苯基、經取代之苯基、 ;;土 一圭基、經取代之三唑基、經取代之咪唑基、哼 -、 坐土 、二取代之°号唑基、p塞唑基、經取代之噻唑基、崎二 坐基、.工取代之$二唑基、四唑基及經取代之四唑基。 _當R1為芳族取代基時，例如芳基或雜芳基，…可被—至 一個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：Cho烷基、 q -丨〇鹵烷基、（：3_7環烷基、芳基、雜芳基、_N〇2、_〇Ra、_NRaRb、 C〇2R、-CONRaRb、_s(〇)mRa、NRas(〇)2Rb 及 _s〇2NRaRb。 於一項具體實施例中’較佳R2為獨立選自下列組成之組 群之成員.鹵基、（：卜5烷基、Ci5_烷基，且下標q為〇至2 之整數。 . 在另一項較佳具體實施例中，D為〇。於式⑴化合物中， 當D為Ο時，較佳Ri基團係選自下列組成之組群：_χ1 _c〇Ra、 ' -XlCONRaRb、_s〇2Ra、芳基、雜芳基、經取代 - 之芳基及經取代之雜芳基。當R1為芳族取代基時’ R1較佳 係選自下列組成之組群：峨σ定基、經取代之峨咬基、D密咬 基、經取代之嘴唆基、吡畊基、經取代之吡畊基、嗒畊基、 經取代之嗒畊基、苯基、經取代之苯基、咪唑基、三唑基、 經取代之二唑基、經取代之咪唑基、巧唑基、經取代之气 139503 -55- 201002705 唑基、嘧唑基 '經取代之噻唑基、吒二唑基、經取代之0号 二。坐基、四唆基及經取代之四π坐基。 此外，當D為〇，且Ri為芳族取代基例如芳基或雜芳基 時，R1可被一至三個取代基取代，取代基選自下列組成之 組群：Q —丨〇院基、C卜丨0鹵烷基、c3_7環烷基、芳基、雜芳 基、-N02、-ORa、-NRaRb、-C〇2Ra ' _C0NRaRb、_s(〇)mRa、 -NRa S(0)2 Rb 及-S02 NRa Rb。 本發明之又再另一項具體實施例為式（I)化合物，其中J、 K、T及U均為C或CH。在此項具體實施例中，較佳Ri基團 係選自下列組成之組群：_χ1 _C〇Ra、_χΐ _c〇2 Ra ' _χ1 _c〇NRaRb、 -S〇2Ra、芳基、雜芳基、經取代之芳基及經取代之雜芳基。 當R1為芳族取代基時，Rl較佳係選自下列組成之組群：吡 。疋基、經取代之吡啶基、嘧啶基、經取代之嘧啶基、吡_ 基、經取代之吡畊基、嗒畊基、經取代之嗒畊基、苯基、 經取代之苯基、咪唑基、三唑基、經取代之三唑基、經取 代之咪唑基、噚唑基、經取代之呤唑基、p塞唑基、經取代 之噻唑基、呤二唑基、經取代之吟二唑基、四唑基及經取 代之四唑基。再者，當J、K、T及U均為C或CH，且Rl為 芳族取代基例如芳基或雜芳基時，Rl可被一至三個取代基 取代，取代基選自下列組成之組群：Ci i()烷基、q 鹵烷 基、C3-7環烧基、芳基、雜芳基、_N〇2、_〇Ra、_NRaRb、〔ο#、 _C〇NRaRb、-S(0)mRa、-NRaS(0)2Rb 及-S〇2NRaRb。 本發明之一項具體實施例係包括式（I)化合物，其中下標 P為1至3之整數，且各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵 139503 -56- 201002705 基、Cho 烧基、（：卜10 鹵烧基、_CN、-N02、-ORa、-NRaRb、 -CORa、-C02Ra、-CONRaRb、-NRaC〇Rb、_NRac〇2Rb、s(〇)mRa、 -NRaS(0)mRb、-S〇2NRaRb、4_ 至 7_員雜環基、芳基及 5 至 1〇_ 員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基及雜芳基係視情況被 一至四個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、酮基、 烧基、CV4 鹵烧基、c3_7環烷基、_CN ' -N02、-0Ra、-NRaRb、 -C〇2 Ra、-CONRa Rb、-NRa CORb、-NRa C02 Rb、-s(0)m Ra、-NRa S02 Rb 及-S〇2NRaRb ’且其中下標m為〇至2之整數。 本發明之又再另一方面係提供式①化合物，其中j、K、 T及U均為C或CH。較佳Ri基圑係選自下列組成之組群： -Xi-CORa、-XlCC^Ra、-Xl_C〇NRaRb、·5〇2π、芳基、雜芳基、 經取代之芳基及經取代之雜芳基。當R1為芳族取代基時， R1較佳係選自下列組成之組群：吡啶基、經取代之吡啶基、 嘧啶基、經取代之嘧啶基、吡畊基、經取代之吡畊基、塔 畊基、經取代之嗒畊基、苯基、經取代之苯基、咪唑基、 二。坐基、經取代之三α坐基、經取代之β米σ坐基、„号σ坐基、經 取代之呤唑基、嘍唑基、經取代之嘧唑基、噚二唑基、經 取代之号二。坐基、四。坐基及經取代之四唾基；且下標ρ為1 至3之整數’及各R7係獨立選自下列組成之組群：齒基、 Cho烷基、（：卜10 鹵烷基、-CN、-Ν02、-ORa、-NRaRb、_c〇Ra、 -C02Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaC02Rb、-S(〇)mRa、 -NRaS(0)mRb、-S〇2NRaRb、4-至 7-員雜環基、芳基及 5-至 l〇-員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基及雜芳基係視情況被 一至四個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、酮基、Ci 4 139503 -57- 201002705 烧基、C卜 4 鹵燒基、c3_7 環院基、_CN、_N〇2、_〇Ra、_NRaRb、 -C02 R、-CONRa Rb、_NRa c〇Rb、NRa c〇2 Rb、_s(〇)m Ra、_NRa s〇2 Rb 及-S〇2NR R ’且其中下標m為〇至2之整數。視情況，Rl係 被至一個取代基取代’取代基選自下列組成之組群： Cho烷基、（:卜⑺鹵烷基、C3 7環烷基、芳基、雜芳基、_n〇2、 -OR、-NR R、-C〇2Ra、_c〇NRaRb、_mRa、_NRaS(〇)2Rb 及 -S02NRaRb。 本發明化合物之進一步具體實施例為式（I)化合物’其中 J、κ、τ及u之至少一個為N。在此項具體實施例中，d為 0、S 或 NR8。 式（1)之較佳具體實施例係提供其中J、K、T及u之至少 一個為N，且D為0之化合物。 於式（I)化合物中，當J、K、T&U之至少一個為N，且〇 為〇 % ’較佳R1基團係選自下列組成之組群：_χ1 、 、o^CONRaRb、_s〇2Ra、芳基、雜芳基、經取代 之芳基及經取代之雜芳基。當R1為芳族取代基時，R1較佳 係選自下列組成之組群：吡啶基、經取代之吡啶基、嘧啶 基、經取代之嘧啶基、吡畊基、經取代之吡畊基、嗒畊基、 經取代之嗒畊基、苯基、經取代之苯基、咪唑基、經取代 之咪唑基、三唑基、經取代之三唑基、噚唑基、經取代之 σ亏唑基、嘧唑基、經取代之嘧唑基、碍二唑基、經取代之 5二唑基、四唑基及經取代之四唑基；且下標ρ為丨至3之 整數’及各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、& 燒 基、Q ! 〇 鹵烷基、_CN、_N〇2、_〇Ra、_NRaRb、c〇Ra <〇2俨 139503 -58- 201002705 -CONRaRb、_NRaCORb、-NRaC02Rb、-S(0)mRa、-NRaS(0)mRb、 -S〇2NRaRb、4_至7_員雜環基、芳基及5至1〇員雜芳基其 中各邊雜環基、該芳基及雜芳基係視情況被一至四個取代 基取代，取代基獨立選自鹵基、酮基、4烷基、q 4鹵烷 • 基、C3 —7 環烧基、-CN、-N〇2、-ORa、-NRaRb、-C02 Ra、-CONRaRb、 -NR CORb、-NRaC〇2Rb、-S(〇)mRa、_NRas〇2Rt^ s〇2NRaRb， 且其中下；^ m為〇至2之整數。視情況，R1係被一至三個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、C1M0 函烧基、C3_7環烷基、芳基、雜芳基、_N〇2、_〇Ra、-NRaRb、 C02R、-C〇NRaRb、AOLRa、膨呂叫於及 s〇2NRaRb。 一項較佳具體實施例係提供式①化合物，其中當J、K、 T及U之至少一個為N，且D為ο，及“係如上文段落中所 述時，下標ρ為1至3之整數，且各R7係獨立選自下列組成 之組群· _基、丨〇院基、c卜ίο _烷基、-CN、-N02、-ORa、 NR R -C0R、C02Ra、-C〇NRaRb、_NRaCORb、-NRaC02Rb、 U _S(〇)mRa、视aS(〇)mRb、-S〇2NRaRb、4_ 至 7-員雜環基、芳基 基’其中各該雜環基、該芳基及雜芳基係 . 視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自鹵基'酮 基 Cl.4烧基、U 燒基、C3-7環炫基、-CN、-NOS、-ORa、 NR R C02R、-C〇NRaRb、-NRaC〇Rb ' -NRaC02Rb、-S(0)mRa、 -NR S02Rb及_S〇2NRaRb，且其中下標^為〇至2之整數。 又再另一種較佳式0)化合物係提供其中j均為c 或CH，且0為〇、s或NR8之化合物。 又更4土式（I)化合物係提供其令了、τ及u均為c或，且 139503 -59- 201002705 D為〇之化合物。 關於式（I)化合物，當J、Τ及U均為C或CH，且D為〇時， r7基團為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵基、（：11〇院 基、Ci -1 〇 鹵烷基、-CN、-N02、-ORa、-NRaRb、-CORa、_c〇2Ra、 -CONRaRb、-NRaCORb、-NRaC02Rb、-S(0)mRa、-NRaS(0)mRb、 -S〇2NRaRb、4-至5-員雜環基及5-至6-員雜芳基，且其中下標 m為〇至2之整數。較佳r7基團係獨立選自下列組成之組 群·鹵基、匸卜5烧基、〇卜5鹵烧基、-SORa ' -S02Ra及5-員雜 ^'基又更佳R7基團係獨立選自下列組成之組群：氣基、 虱基、甲基、乙基、-CF3、-S02CH3、咪唑基、三唑基及四 。坐基’且其中下標p為1至2之整數。 於式（1)中，當J、τ及U均為C或CH，且D為〇時，較佳化 合物為以下化合物，其中R7基團為獨立選自下列組成之組 群之成員· _基、匸卜10炊基、匸卜1〇鹵烧基、_CN、、_〇Ra、 NR R、-CORa、_c〇2Ra、-CONRaRb ' -NRaCORb、-NRaC02Rb、 S(〇)mR、-NRaS(〇)mRb、_s〇2NRaRb、4 至5 員雜環基及5 至 6員雜芳基’且其中下標瓜為0至2之整數，及各r2為獨立 選自I列組成之組群之成員：_基、Ci 5烷基、Ci 5鹵烷基， 且下祆q為〇至2之整數。較佳R7基團係獨立選自下列組成 等齒基、Ci-5统基、q —5鹵烷基、-SORa、-S02Ra及5- 員雜芳基。又争/土 D7 # _ 卜 更仏R基團係獨立選自下列組成之組群：氟 基、氯基、甲Α、， 土 乙基、-CF3、-SC^Cu烷基、咪唑基、三 α坐基及四0垒其，丄 ^ 且其中下標P為1至2之整數。 本發明之另_想目蚰〜 貝具體貫施例係提供式（I)化合物，其中當 139503 -60- 201002705
J、T及U均為C或CH，且D為〇時，r7基團為如上文所述之 成員’且R1係選自下列組成之組群：_χ1 _C〇Ra、_χ1 C〇2 Ra、 -X1 -CONRaRb、-S〇2Ra、芳基、雜芳基、經取代之芳基及經 取代之雜芳基。較佳R1基團係選自下列組成之組群：芳基、 雜芳基、經取代之芳基及經取代之雜芳基。又更佳者為以 下化合物，其中R1係選自下列組成之組群：吡啶基、經取 代之吡啶基、嘧啶基、經取代之嘧啶基、吡畊基、經取代 之吡畊基、嗒畊基、經取代之嗒畊基、苯基、經取代之苯 基、咪唑基、三唑基、經取代之三唑基、經取代之咪唑基、 呤唑基、經取代之崎唑基、嘍唑基、經取代之嘧唑基 '嘮 二唑基、經取代之呤二唑基、四唑基及經取代之四唑基。 仍又更佳者為以下化合物，其中Rl係選自下列組成之組 群：嘧啶基、經取代之嘧啶基、啐二唑基、經取代之α号二 。坐基及-X1 -C〇2Ra ’且其中χι為鍵結。 本發明之其他較佳化合物為以下化合物，其中J、T及U 均為C或CH;且D為〇，χ為S，Y為c，z為N;R^'選自下 列組成之組群：㈣基、經取代之㈣基、㈣基及經取 代之峨唆基，各R7係、獨立選自i基與四唾基所組成之組群。 式(I)化合物係示於本文實例段落中。較佳式①化合物為 實例1_210之化合物。又更佳式(I)化合物為實例52、76、77、 95 、 148 、 162 、 ™ 、 171 、 182 、 184 、 特定言之，較佳式（I)化合物為 185及195之化合物。 139503 -61 - 201002705
或其藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物係根據共持有及共待審申請案ussn ιι/964,牝1 與PCT/US2G()7/()_78 +所提丨之程序合成。熟諳此藝者可容 易地如在此等專利申請案中所陳述，合成式⑴化合物。 於一方面，本發明係提供治療疾病或症狀之方法，該疾 病或症狀選自下列組成之组群：第Σ型糖尿病、第π型糖尿 病及代謝徵候簇。此方法包括對需要此種治療之病患投予 有效量之式（I)化合物與DPP IV抑制劑。 本發明係提供治療糖展^忘 > 古、土 厥椐尿病之方法，其包括對有需要之病 其中
(I) D係選自下列組成之組群：0、S及NRs ; X、γ及Z係獨立選自下列組成之組群：〇、N、NR8、s 及CR3，且χ、丫及2之至少_個為〇、n、服8或 J、K、T及U係各獨立選自下列紐点、夕4 卜幻組成之組群：C、CH及Ν ; 下標ρ為〇至4之整數； 下標q為〇至4之整數； R1為選自下列組成之組群之成員：H、 - 1 〇 139503 -62- 201002705 經取代之烷基、c：3_7環烷基、C2_1G烯基、C2 ig炔基、 HCORa、-Xl-C〇2Ra、X1 c〇NRaRb、s〇2Ra 4 至7 員雜環基、芳基及5-至i〇_員雜芳基，其中各該環烷基、 雜環基、芳基及雜芳基係視情況被丨至4個取代基取 代，取代基獨立選自鹵基、匸卜〖〇烧基、,經取代 之院基、Cm環烷基、C2_i〇烯基、Cm炔基、芳基、 雜芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-N02、_〇Ra、 _NRaRb、_CORa、_c〇2Ra、c〇NRaRb s(〇)mRa 身⑽, 及-S〇2NRaRb，或視情況…與妒係合併，以形成4_, 5_ 或6-員環，且χ]係選自下列組成之組群：鍵結、& 6 烯烴、C2 —6炔烴、-C(0)-及-C(〇)-(CH2)h-，其中χΐ 之脂 族部份係視情況被一至三個選自_素、Ci 4烷基、Ci 4 經取代之烧基及C卜4齒烷基之成員取代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵素' Ci 5烷 基、（^5經取代之烷基、c3 7環烷基、_c〇Ra、_c〇2Ra、 -C〇NRaRb、-〇Ra、_NRaRb、_NRac〇Rb、s〇RaRb S(^Ra 及-S〇2NRaRb，且其中當下標9為2，及R2為烷基或經 取代之烷基時’該兩個R2成員可視情況環化以形成 環； R3為選自下列組成之組群之成員：氫、鹵素、Ci 4烷基 及Cl j _烧基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、Ci i〇烷基、q 經取代之烷基、c：3·7環烷基、C2_1〇烯基、C2 i〇炔基、 -CN、-N〇2、-ORa、_NRaRb、_C〇Ra、_c〇2Ra、c〇NRaRb、 139503 -63- 201002705 -NRaCORb、-NRaC02Rb、-NRaCONRaRb、-S(0)mRa、 -NRaS(0)mRb、-S02NRaRb、4-至 7-員雜環基、芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基及雜芳基係 視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選自鹵 基、酮基、（：卜4烷基、（^_4ιΙ|烷基、C3_7環烷基、-CN、 -N02、-ORa、-NRaRb、-CORa、-C02Ra、-CONRaRb、-NRaCORb 、-NRaC02Rb、-NRaCONRaRb、-S(0)mRa、-NRaS02Rb 及 -S02NRaRb，且其中下標m為0至2之整數，或視情況 Ra與Rb係合併，以形成4-, 5-或6-員環； R8為獨立選自下列組成之組群之成貝.氮、C1 - 4烧基及 Ci _ 4鹵烧基， 且各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、Ci _ i 〇烷 基、Cp10i烷基、c3_10環烷基、雜環基、c2_10烯基、 c2_1()炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基(^_4烷基； 且其中各該Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代，該成員選自下列組成之組群：鹵基、-〇Rn、 -OCORn、-OC(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、 -S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、 -N02、-N(Rn)2& -NRnS(0)2N(Rn)2，其中各 Rn 係獨立為氫 或未經取代之Cu烷基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-〇Rm、-〇C(0)N(Rm )2、-SRm、 -S(0)Rm、-S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、 139503 -64- 201002705 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm、-NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及-NRmS(0)2-N(Rm)2，其中各Rm係獨立為氫或未經取代之Ci-6烷 基；或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化合物之 分子量係低於1200。 較佳式（I)化合物為實例1-210之化合物。又更佳式（I)化合 物為實例 52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、 185及195之化合物。 更佳化合物為5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-p塞 唑-2-基]-六氫吡啶-l-基}-嘧啶，或其藥學上可接受之鹽。此 化合物之結構係示於下文。
於一方面，本發明係提供一種治療糖尿病之方法，其包 括投予式⑴化合物與DPP IV抑制劑。 可使用於本發明中之DPP IV抑制劑為西塔葛菌素 (sitagliptin)(Merck)、威達葛菌素(vildagliptin)(Novartis)、BMS-477118 (沙克沙葛菌素（saxagliptin)) (Bristol-Myers Squibb)、R1438 (胺基-曱基吡啶）（Roche)、NVP DPP728 (Novartis)、PSN9301 (Prosidion)、 P32/98 (異白胺酸口塞唑啶化物）（Probiodrug)、GSK823093C (登那 葛菌素（Denagliptin)) (Glaxo Smithkline)、SYR-322 (阿洛葛菌素 (Alogliptin)) (Takeda)、NN-7201 (NovoNordisk)、ALS2-0426 (Alantos). (Green BD, Flatt PR，Bailey CJ，二肽基肽酶 IB (DPP IV)抑制劑： 139503 >65- 201002705 用於治療第II型糖尿病 /? 新出現樂物種類，咖伽驗伽 2006，3 · 159-165)。較伟 pjpp rv7 j· a 、t I q Λ P 1¥抑制劑為西塔葛菌素、威 達晏囷素、登那葛菌素少 見"葛囷素及阿洛葛菌辛）。又 更佳CPP4抑制劑為西级萬 困系J又 。曷鹵素與威達葛菌素。 式（I)化合物與DPP Iv抑制 扣 J係以早一劑置或以個別劑量 才又樂。早一劑量係一天投 .t 卞-人或一天多次。當式（I)化合 物與DPP IV抑制劍# 則係以個別劑量投予時，該劑量可一天投 予一次或一天多次。 、:一項，體實施例中，當式⑴化合物與贈w抑制劑係 以：一劑量投予時，式(1)化合物與贈IV抑制劑係被調配 成單一丸劑、單一 Η淑丨+、Λ
Μ或早一膠囊。當式（I)化合物與DPP IV 抑制#1#'量投式①化合物係被職成丸劑、 片劑或膠囊，而DPPIV抑制劑係被調配成另一個丸劑或膠 田式（I)化合物與DPP Iv抑制劑係以個別劑量投予時，可 百先投予式(I)化合物，且在投予式①化合物之後可接著投 予DPP IV抑制劑。或者，可首先投予Dpp ιν抑制劑，且在投 予DPP IV抑制劑之後可接著投予式①化合物。在第—次投 藥與第一次投藥間之時間可由熟練執業醫師改變。於—項 具體實施例中，第—次投藥（式（I)化合物或DPP IV抑制劑） 係接著立即為第二次投藥（式①化合物或Dpp IV抑制劑）。 於另一項具體實施例中，第二次投藥係在第一次投藥後之2 分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘或60分鐘、1小時、 2小％、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、 139503 -66 - 201002705 9小日守、10小時、11小日袁十1 〇 i 士 J盼或12小時内。又再另一項具體實施 例係提供式①化合物及qDPPIV抑制劑在早晨之投藥，接 著為式（I)化合物及/或〇1>1)1¥抑制劑在夜晚之投藥。 本’X月之3方面係提供在病患中藉由投予式(I)化合物 與DPP IV抑制劑以降低血液葡萄糖含量之方法。此方法包 括對-乳動物投予有效量之式①化合物與· 抑制劑。 此方法進步包括在投予式①化合物與贈W抑制劑之前 與之後，度量血糖含量之步驟。血糖含量係、易於藉由自灰 液或尿液之式樣度s血糖之許多市購可得葡萄糖監測裝 置或如本文所陳述度量。血糖亦可藉由市購可得之葡萄 糖計度量，其不需要血液或尿液試樣。
本^明之另一方面係提供在病患中藉由投予式①化合物 與DPP IV抑制劑以降低血液胰島素含量之方法。此方法包 括對甫乳動物投予有效量之式①化合物與Dpp ιν抑制劑。 此方法進步包括在投予式（I)化合物與DPP IV抑制劑之前 與之後’度量血液胰島素含量之步驟。血液胰島素含量係 易於藉由自血〉夜或尿液之試樣度量月夷島素之習知月夷島素監 測檢測，或如本文所陳述度量。 於另一方面，本發明係提供在病患中藉由投予式（I)化合 物與DPP IV抑制劑以增加血液腸促胰島素含量之方法。腸 促胰島素為GLP-1與GIP。此方法包括對哺乳動物投予有效 昼之式（I)化5物與DPP IV抑制劑。此方法進一步包括在投 予式（I)化s物與Dpp IV抑制劑之前與之後’度量血液腸促 胰島素含S之步驟。企液腸促胰島素含量係易於藉由習知 139503 -67· 201002705 腸促騰島素監測檢測或如本文所陳述度量。 本發明之又再另—方面係提供在病患中藉由投予式⑴化 合物與DPPIV抑制劑以降低血液三酸甘油酷含量之方法。 此方法匕括對哺礼動物投予有效量之式（I)化合物與哪π 抑制劑。此方法進—牛4 乂匕括在投予式（I)化合物與DPP IV抑 制劑之前與之後，膚 液二酸甘油酿含量之步驟。血液 三酸甘油酯含詈你I, '、；藉由自血液試樣度量血液三酸甘油 酯含量之許多市購可得裴置度量。 本發明之進—步方面係提供在病患巾藉由好式①化合 物與DPP IV抑制劑以 制釗以降低胃排空作用之方法。此方法包括 對甫礼動物投予有效量之式①化合物與Dpp W抑制劑。此 方法進步包括在投予式（I)化合物與Dpp IV抑制劑之前與 之！度里血液腸促胰島素含量之步驟。血液腸促胰島素 3里係易於藉由習知腸促胰島素監測檢測或如本文所陳述 度量。 本發明之另一方面係提供在病患之胰島細胞中藉由投予 式（I)化合物與DPP IV抑制劑以增加胰島素生產之方法。此 方法包括對哺乳動物投予有效量之式（I)化合物與DPP IV抑 制劑。此方法進—步包括在投予式（I)化合物與DPP IV抑制 劑之則與之後，度量胰臟之胰島細胞或yS細胞中之胰島素 生產之步驟。胰島與沒細胞之胰島素生產係易於藉由習知 檢測或如本文所陳述度量。 於又再另一方面’本發明係提供在病患中藉由投予式① 化合物與DPP IV抑制劑以保存胰島功能之方法。此方法包 139503 -68- 201002705 括對哺孔動物投予有效量之式（I)化合物與DPP IV抑制劑。 此方法進—步包括在投予式Φ化合物與DPP IV抑制劑之前 M之後，度量胰島或/3細胞之能力以產生胰島素之功能之 夕驟胰島與冷細胞之胰島素生產係易於藉由習知檢測或 如本文所陳述度量。 〆 組合物與治療方法 根據本發明，治療上有效量之式（1)化合物與DPPIV抑制 切可用於製備-或多種醫藥組合物’其可用於治療第η型 糖尿病及/或降低血漿㈣糖含量。此外，治療上有效量之 化合物舆DPPIV抑制劑可用於製備-或多種f藥組合 勿’其可用於治療包括糖尿病作為成份之其他適應徵，座 如代謝徵候兹，，、,a -r w ° u m可由於經增加胰島素生產之結果而被 改善之適應徵（譬如第I型糖尿病之早期階段）。 本發明之組合物可包含式（1)化合物#DPPIV抑制巧，盆 :學上：接受之鹽或其可水解之先質。-般而言，：將： 口勿以〜療上有效量與適當載劑或賦形劑混合， 上有效劑量”、”治療上有效量” 療 可接受之劑量”或"筚;戈了乂換地為樂理學上 明化合物與藥學上可接受載 本卷 ,, 又戰y係存在，以達成所要之紐罢， 例如減輕第η型糖尿病之病徵或併發症。 、-果 用於本發明方法中之式α) 入多種配方中，以供治療投寧=、DPPiV抑制劑可被併 與一抑可經由與適==之’式(!)化合物 劑合併，而被調配成醫藥組之載劑或稀釋 初且可被調配成製劍，呈 Ϊ39503 -69- 201002705 固體、+固體、液體或氣體形式，譬如片劑、膠囊、丸叫 粉末、顆粒、糖衣錠、凝膠、漿液、軟膏、溶液、栓齊:、 注射液、吸藥及氣溶膠。式①化合物與_卩抑制劑可被 調配成含有式α)化合物_PIV抑制劑之單—組合物。或 者，式①化合物與DPPIV抑制劑可被調配成個別醫藥配方， 及製造成早—丸劑、片劑或膠囊，其係'以物理方式分開式 ①化合物與DPPIV抑制劑。化合物之投藥可以各種方式達 成，包括口腔、面類、吉胳 貝直腸非經腸、腹膜腔内、皮内、 經皮及/或氣管内投筚。爯去，儿人 仅朵再者，化合物可以局部而非系統方 式，在積貯或持續釋出配方中投藥。此外，化合物可⑽ 脂粒投藥。 特定言之，西塔葛菌素係 ’而威達葛菌素係為以 DPP IV抑制劑係為市購可得。 為以JanuviaTM銷售之經許可醫藥 GalvusTM銷售之經許可醫藥。 式（I)化合物與DPP IV抑制劑可以常用賦形劑、稀釋劑或 載劑調配，且被壓縮成片劑’或被調配成酏劑或溶液，以 便於口服投藥，或藉由肌内或靜脈内途徑投藥。化合物可 以經皮方式投予，且可被調配成持續釋出劑型等。 供使用於本發明中之適當配方可參閱办成鮝奏荇 # (Mack 出版公司（i985) Philaddphia，pA，第 17 版），其係併於 本文供參考。再者，關於藥物傳輸方法之簡短回顧，可參 閱Langer’純⑽（1990) 249 : 1527-1533，其係併於本文供參考。 本文中所述之醫藥組合物可以熟諳此藝者已知之方式製 成，意即藉由習用混合、溶解、粒化、糖衣錠製造、研末、 139503 -70- 201002705 乳化、包膠、捕獲或床乾方法。下述方法與賦形劑僅只是 舉例，而絕非限制。 關於注射，式φ化合物與DPP iv抑制劑可被調配成製劑， 其方式是使彼等溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑 中’譬如植物或其他類似油類、合成脂肪酸甘油酯、高破 脂族酸類之酯類或丙二醇；及若需要，則使用習用添加劑， 譬如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑及防腐劑。
較佳可將本發明化合物調配於水溶液令，較佳係在生理學 上可相容之緩衝劑中，譬如Hanks氏溶液、林格氏溶液或生 理食鹽水緩衝劑。對於經黏膜投藥，係將對於欲被滲透之 障壁適當之浸透劑使用於配方中。此種浸透劑係為此項技 藝中一般已知。 關於口服投藥，式（1)化合物與Dppiv抑制劑可容易地經 由與此項技藝中所習知之藥學上可接受載劑合併而進行調 配。此種載劑使得化合物能夠被調配成片劑、丸劑、糖衣 2膠囊、乳化液、親脂性與親水性懸浮液、液體、凝膠、 漿液、懸浮液等’供欲被治療之病患π腔攝食。供 醫藥製劑可以下述方式獲得，將化合物與固體 合:視情況將所形成之混合物研磨，及處理顆粒 衣：二=要則於添加適當輔助劑後，獲得片劑或糖 I:二形劑係為特別是填料，譬如糖類，包括 二糖甘露醇或花楸醇;纖維素製劑，例如玉綠 二=:米殿粉、馬鈴薯…膠、西黃箸樹 〆T基纖維素、經丙甲其織 丙T基'纖維素1甲基纖維素鈉及/ 139503 -71 - 201002705 或聚乙烯基四氫吡咯酮。若需要，可添加崩解劑，譬如交 聯聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，譬如海藻 酸納。 糠衣錠核芯具有適當 、 1 j m m 溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫吡 咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及 適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至片劑 或糖衣㈣層中，以供制或特徵表現出活性化合物㈣ 之不同組合。 —可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推送配 合膠囊’以及由明膠與增塑劑（譬如甘油或花楸醇）製成之 ㈣密封膠囊。推送配合膠囊可含有活性成份，與填料， 譬如乳糖，黏合劑，譬如殿粉，及/或潤滑劑，譬如滑石或 硬脂酸鎂，及視情況選用之安定劑混合。在軟膠囊中，可 使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，#如脂肪油類、 液態石钱液態聚乙：醇。此外，可添加安定劑。所有件 口服投藥之配方應在適用於此種投藥之劑量中。 鍵=頰投藥’組合物可採取以習用方式調配之片劑或糖 對於猎吸入投樂’供根據本發明使用之化合物係合宜地 以氣溶膠喷霧呈現形式，_ 用、… "'自加壓包裝或霧化罐傳輸，並利 . 乳一虱甲烷、三氯氟甲烷、二氣四 氟乙院、二氧化碳或其他適當 “ u田孔體，或自不含推進 粉吸入器傳輸。在加壓氣溶 (月也甲，可經由提供閥決 139503 -72- 201002705 疋劑罝早位，以傳輸經計量之量。供使用於吸入器或 器之膠囊與藥筒，例如明膠，可經調配而含有化合物：： 當粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。 化合物可經調配供非經腸投藥，藉由注射，例如藉由大 ' 丸剤注射或連續灌注。注射用配方可以單位劑型呈現， t在女瓿瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防腐劑。組 物可採取些&式，譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油 fj 性或水性媒劑中，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/ 或分散劑。 供非經腸投藥之醫藥配方包括呈水溶性形式之活性化合 :之水岭液。此外’活性化合物之懸浮液可被製成適當油 二射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，譬 、芝麻油或合成脂肪酸酯類，譬如油酸乙酯或三酸甘油 酉旨，=微脂粒。含水注射懸浮液可含有會增加懸浮液黏度 2物貝’譬如羧甲基纖維钱、花楸醇㈣聚酷。懸浮液 ° ^可視情況含有適當安㈣，或會增加化合物之溶解度以 ^製備高度濃縮溶液之作用劑。或者，活性成份可至粉 圯式，在使用之前’以適當媒劑賦形’例如無菌、不含 熟原之水。 化合物亦可被調配在直腸組合物中，譬如栓劑或保留灌 乙劑：例如含有習.用栓劑基料，譬如可可豆脂、碳壌、聚 -醇或其他甘油酯’其全部均在體溫下熔解，而於室溫 下固化。 、了月』述配方以外’化合物亦可被調配成積貯製劑。此 J39503 -73- 201002705 種長期作用配方可藉由植人（例如皮下方式或肌内方幻或 藉由肌内注射投予。因此，例如化合物可經調配，使用適 當聚合性或疏水性物質（例如作成在可接 或離子交換樹脂，或作成節制性地、 3化液） 成節制性可溶鹽。 了…生物，例如作 或者’可採用供疏水性醫藥化合物用之其他傳輸系統。 觸立與乳化液係為疏水性藥物之傳輸媒劑或載劑之習知 :例。在一項目前較佳之具體實施例中’可採用長循環， p秘密微脂,粒。此種微脂粒係一般性地描述於杨她等 人，吴國專利5,013,556中。本發明化合物亦可藉由受控釋出 方式及/或傳輸裝置投予’譬如在美國專利案號觀77〇; 3’916,899; 3’536,8〇9; 3 598 123;及4〇〇8719 中所述者。 a亦可採用某些有機溶劑，譬如二甲亞砜（"DMSO”），惟經 韦以車乂大毒性為代價。此外’化合物可使用持續釋出系統 傳輸’譬如含有治療劑之固體疏水性聚合體之半透性基質。 =種類型之持續釋出物質已被確立，且係為熟諳此藝者所 習知。持、續釋出膠囊，依其化學性質而定，可釋出化合物， 歷，、二數小時，至高達超過100天。 西樂組合物亦可包含適當固體或凝膠相載劑或賦形劑。 此種栽劑或賦形劑之實例包括但不限於碳酸_、填酸約、 各種糠類、澱粉、纖維素衍生物、明膠，及聚合體，譬如 水乙二醇。 療上用於本發明之醫藥組合物係包括其中活性成份係以治 '、有放里被包含之組合物。所投予組合物之量當然將依 139503 -74- 201002705 被治療之病患、病患之體重、疾患之嚴重性、投藥方式及 指定醫師之判斷而定。有效量之決定係良好地在熟⑸匕藝 者=能力範圍m是在明白本文中所提供之詳細揭示 内容之後。 &對於本發明方法中所使用之任何化合物，治療上有效劑 里最初可估計自細胞培養物檢測、動物模式或人類 微服藥。 心 再者’本文中所述化合物之毒性與治療功效，可在細胞 培養物或實驗動物中，#由標準醫藥程序測定，例如藉由 測定LD5G(達鄕個體群致死之劑量）與、（在鄉個體群 中，於治療上有效之劑量）。於毒性與治療作用間之劑量比 係為治療指數’且可以LD5。與ED5。間之比例表示。顯示高 治療指數之化合物係為較佳。得自此等細胞培養物檢= 動物研究之數據，可用於調配在人類中使用不具毒性之劑 量範圍。此種化合物之劑量較佳係位於—範圍之循環濃产 内:其包括具有極少或無毒性之ED5Q。劑量可在此範圍二 改變’依所採用之劑型及所使用之投藥途徑而定。正確配 方、投藥途徑及劑量可由個別醫師#於病患症狀作選擇（參 閱’例如Fingl等人，郞：洛料之#禮以見^章）。 可與載劑物質合併以製造單_劑型之活性化合物量，係 依，治療之疾病、哺乳動物物種及特定投藥模式而改變。 但是’作為一般指引，關於本發明化合物之適當單位劑量， 可例如較佳含有⑽毫克至約麵毫克間之活性化合物。較 佳單位劑量係幻毫克至約獅毫克之間。更佳單位劑量係 139503 -75- 201002705 在1毫克至約300毫香夕p弓。= 1ΛΛ 一 ± 間。又更佳單位劑量係在1毫克至約 *之間。此種單位劑量一天可投予超過一次，例如一 或人仁啟佳為每天1或2次，以致對70公斤成 〜剤里係為每次投藥每公斤病患體重在〇.贈至約b毫 克之範圍内。較佳劑量為每次投藥每公斤病患體重_至約 1.5宅克’且此種療法可延長數週或數月，而在—些情況中， 絲年。但是，應明瞭的是，對任何特定病患之特定劑量 又係依夕種因素而定，包括所採用特定化合物之活性. 被:台療個體之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食： 技㈣間與途徑；排泄速率；先前已被投予之其他藥物； 及接^療之特定疾病之嚴重性，其係為熟諳此領域者所 極為明瞭的。 典型劑量可為一個1毫克至約觸毫克片劑或1€克至約 上克 天-人或每天多次服用，或一個按時釋出膠嚢 或片劑’-天服用-次且含有成比例地較高含量之活性成 知。按時釋出作用可藉由在不同PH值下溶解之膠囊物質， 藉由滲透壓緩慢釋出之膠囊，或藉任何其他已知受控二 方式獲得。 工 在一些情況中，可能必須使用此等範圍外之劑量，正如 熟諸此藝者所明瞭。再者，應注意的是，臨床家或治療醫 師將配合個別病患之回應、，知道如何及何時開始、中斷、 5周整或終止治療。 式（I)化合物與DPP IV抑制劑之服藥可同時，在數分鐘内 或分隔數小時服用。舉例言之’式①化合物與π抑制 139503 -76- 201002705 劑可在早晨一起服用，而對於當天之其餘部份未進一步服 藥。或者’在早晨，係服用式①化合物與DPP Iv抑制劑， 接著在夜晚或於用餐之後伴隨著式（1)化合物及/或Dpp IV 抑制劑之第二次服用。 投予式（I)化合物及/或DPP IV抑制劑之劑量，一天一次或 —天超過一次’或在用餐之前或之後，可為必須，正如熟 β者所明瞭。再者’應注意的是’臨床家或治療醫師
將配合個別病患之回應，知道如何及何時開始、中斷、調 t或終止治療。
此外，本發明係提供套件，具有式（I)化合物及/‘DPPIV
抑制劑之單位劑量，以口服或可注射劑量。除了含有單位 齊丨J 谷器以外，係包含描述藥物在治療第II型糖尿病、 月巴脉 / 夕内 、血脂肪過多、動脈粥瘤硬化及代謝徵候簇， 個g I I 、入，我兵 勹a目關病徵、併發症及病症上之使用與附帶利益之訊牵 l凌过明書。較佳化合物與單位劑量係為上文所述者。 :於上文提供之組合物、方法及套件，熟諳此藝者將明 之：使用於每一項中之較佳化合物係為上文所指出為較佳 合物。關於組合物、方法及套件之又進—步較佳化合 糸為下文非限制性實例中所提供之化合物。 【實施方式】 實例 所有操作，係 進行。除非另 且使用而益堂 #*»> 而 於一般方法：涉及水份及/或氧敏感性物質之 有b燥氮之大氣下，在預乾燥之玻璃器具中 出，否則物質係得自市購可得之來源， 139503 -77. 201002705 進一步純化。 急驟式層析係於E. Merck矽膠6〇 (24〇_4〇〇網目）上，根據 Still Kahn 及 Mitra 之擬案（/ cw (1978) 43, 2923)進行。薄 層層析法係使用購自E. Merck之預先塗覆板（矽膠6〇 pF^4， 0.25毫米）進行’且光點係以紫外光呈現，藉適當著色試劑 追縱。 核磁共振（NMR”）光譜係被記錄在yarjan in〇va 4〇〇共振光古益 儀上。iHNMR化學位移係以距四甲基矽烷（”TMS")低磁場之 每百萬份之份數（5)表示’使用TMS或殘留溶劑信號（CHci3 = 5 7.24 , DMSO = 5 2.50)作為内標準。NMR訊息係以下列 格式表列出：質子數，多重性（s，單重峰；d，二重峰；t， 二重峰；q’四重峰；m，多重峰），偶合常數（J)，以赫茲 表示’及在經選擇情況中，位置指定。字首app有時係被應 用於真實信號多重性未經解析之情況中’而br係表示討論 中之信號變寬。 中間物1之製備：4-(4-氣基甲基-遠°坐-2-基）-六氫p比唆_ι_緩 酸第三-丁酯
於4-胺硫甲醯基-六氫p比咬小叛酸第二-丁 g旨（4.9克，20毫 莫耳）在丙酮（80毫升）中之溶液内，添加1,3-二氣丙酮（3.3 克，26毫莫耳）、MgS04(3.6克，30毫莫耳）及MgC03(1.68克， 20毫莫耳）。將混合物在回流下加熱過夜，冷卻，並經過矽 139503 -78- 201002705 藻土過濾。於真空中移除溶劑，且使殘留物以EtOAc (150毫 升）再溶解。將所形成之溶液連續以5% NaHS03、飽和NaHC03 及鹽水洗滌。在脫水乾燥（Na2S04)後，移除溶劑，獲得所要 之產物。1 H NMR (CDCI3) : (5 7.20 (1H，s)，4.67 (2H，s)，4.20 (2H，br), 3.16 (1H，m)，2·87 (2H，m)，2.09 (2H，m)，1.72 (2H，m)，1.47 (9H，s)。 中間物2之製備：2-[4-(4-氣基甲基-違唑-2-基）-六氫吡啶-l-基]-5-乙基-嘴唆
中間物2係以類似上文中間物1之方式製成。1 η NMR (DMSO-d6) ： 5 8.45 (2H, d), 7.62 (1H, s), 4.79 (2H, s), 4.61 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.24 (2H, m), 2.52 (2H, q), 2.15 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.17 (3H, m)。 中間物3之製備：4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基）_噻唑-2-基]-六氫p比。定
將4-[4-(4-甲炫續醯基-苯氧基甲基）塞唑_2_基]-六氫P比啶-1-羧酸第三-丁酯（615毫克，1.36毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之 溶液，以10毫升在二氧陸圜中之4N HC1處理。將所形成之 溶液於室溫下攪拌30分鐘。然後，在真空中移除所有溶劑， 而得所要之產物，為HC1鹽。 中間物4之製備：4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_噻唑—2-基]- 139503 79· 201002705
N=N 中間物4係以類似上文中間物3之方式製成。 1 H NMR (DMSO-d6) : ^ 9.98 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.28 (2H, m), 5.19 (2H, s), 3.01 (3H, m), 2.54 (3H, m), 1.92 (2H, m), 1.54 (2H, m) ° 中間物5之製備：4_[4_(2_氟基_4甲烷磺醯基苯氧基曱基> p塞哇-2-基]-六氫p比咬
中間物5係以類似上文中間物3之方式製成。 中間物6之製備：4-「4 Πi /1 [(2-鼠基-4-四唑小基—苯氧基甲基卜噻 β坐_2-基]-六氫峨α定 a f飞
F
中間物6係以類似上文中間物3之方式製成。 中間物7之製備：4_[4_(3氟 139503 蝴]-六編 基·4…基-苯氧基咖
中間物7係以類似上文中間物3之方二成 ~ 80 - 201002705 中間物8之製備：4_[4_(2,6_ P塞。坐_2~基]-六氫ρ比咬 4_四唾七基-笨氧基甲基）-
中間物9之製備：4_[4_(4_吡咯七 六氫^定 基-本乳基甲基)-遠峻-2-基]-
中間物8係以類似上文中間物3之方式製成 中間物9係以類似上文中間物3之方式製成。 基）-(4-四吐 中間物10之製備：（2-六氫吡啶_4_基噻唑_4基 -1-基-苯基）-胺
n=n 中間物10係以類似上文中間物3之方式製成。 中間物11之製備：4-[4-(2-曱基冰四唑小基苯氧基曱基)嘧 唑-2-基]-六氫吡啶
n=n 中間物11係以類似上文中間物3之方式製成。 中間物12之製備：4-[4-(2-異丙基-5_曱基冰四唑小基苯氧 139503 -81 - 201002705 基甲基）-〇塞峻-2-基]-六氫吡咬
之方式製成。 四i-i-基-苯氧基甲基）_噻 中間物12係以類似上文中間物3 中間物13之製備：七屮仏氯基斗 唑-2-基]-六氫吡啶
中間物13係以類似上文中門 物3之方式製成。 中間物14之製備：4_(4氣基 级m斤 基亏。坐'2-基）-六氫m 羧酸第三-丁酯
將4-(4-經甲基？ A _ 厶基）_/、虱吡啶-1-羧酸第三-丁酯（800 毫克，2·84毫莫耳）（藉由4-(4-乙氧幾基+坐_2_基）_六氫P比啶 ^酸第三_TS旨之還原作用獲得，其係根據美國專利公報 案號2006/0135501 A1合成）、TsC1 (812毫克，4 26毫莫耳）及三 乙月女（1毫升，752毫克，7.44毫莫耳）在二氯甲烷（20毫升）中 之/扣合物於室溫下攪拌5小時。將所形成之溶液連續以5%
NaHS〇3、飽和NaHC03及鹽水洗滌。在脫水乾燥（Na2S04)後， 移除溶劑’獲得所要之產物。！ H NMR (CDCl3):占7.53 (s, 1H)， 4.40 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.41 (s，9H)。 139503 -82- 201002705 中間物15之製備：4_[4_(4_四唑# 基]-六氫峨咬 本氧基甲基）m
中間物15係以類似上文中間物3之方式製 中間物16之製備：4_[4_(2_氣基 唾-2-基六氫㈣ “I苯氧基甲基Η
中間物16係以類似上文中間物3之方式製 中間物Γ7之製備：5_(2_六氯吡啶I美 ° 一 四唑-1-基-吡啶 ·4_ 土甲氧基）-2-
H-N
(.. 中間物17係以類似上文中間物3之方式製 中間物18之製備：（6_氟比咬_3基吵 斗基甲基）-胺 、氧吡啶-4-基-嚷唑
H-N
N
Η •Ν
N 中間物18係以類似上文中間物3之方式 中間物19之製備：4_[4_(2,6_二氟+曱二二:一 基）-P塞唑_2_基]-六氫吡啶 70兴-ώ 土-苯氧基甲 139503 ‘83- 201002705
中間物19係 中間物2〇之製備_· 4-[4_(2_六氣吡啶4 A 、 疋基-嚷唑-4-基曱氧基）_ 苯基]-嗎福淋
中間物20係以類似上文中間物3之方式製成。 中間物21之製備：4-[4-(2-六氫吡啶斗基_嘧唑_4_基甲氧基）_ 苯基]-嗎福p林
中間物21係以類似上文中間物3之方式製成。 中間物22之製備：4-(4-氣基甲基墓唑_2•基）_3_甲基_六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
中間物22係以類似上文中間物卫之方式製成。 中間物23之製備：3-甲基·4_[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-噻 唾-2-基]-六氫说淀
139503 -84 - 201002705
中間物23係以類似上文中間物3之方式製成D -四唑-1-基-苯氧基甲基）_喳 中間物24之製備：凇[4-(2-氟基_4 唑-2-基]-3-甲基-六氫吡啶
中間物24係以類似上文中間物$之方式製成。 中間物25之製備：4-[4-(4-甲烷磺醯基_爷氧基甲基）嘍唑 基]-六氫咐°定
中間物25係以類似上文中間物3之方式製成。 實例1 4-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基）_嘍唑_2_基]六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯
vO^N' V 。饭
II 〇 將4-(4-氯基甲基-噻唑_2•基）_六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（中 間物1，463毫克，1.46毫莫耳）、4_曱烷磺醯基着（252毫克， 1_46毫莫耳）及& CO3 (404毫克，2.92毫莫耳）在丙酮（25亳升） 中之混合物於回流下加熱過夜。在冷卻後，使固體經過矽 溱土墊過濾。於真空中濃縮濾液。使殘留物在矽膠上純化 (EtOAc-己燒’ 1:1) ’而得所要之產物。lH NMR (CDC13) ··占7狀 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s) 139503 -85- 201002705 4.21 (2H, br), 3.17 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.88 (2H, m)? 2.U (2H, m), 1.73 (2H, m)，1.47 (9H, s)。 實例2-19中之化合物係以類似實例1中所述之方式，自 4-(4-氯基曱基-噻唑-2-基）-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（中間物 1)、2-[4-(4-氣基曱基-嘧唑-2-基）-六氫吡啶_丨_基]_5_乙基_σ密咬 (中間物2)、4-(4-氯基甲基号唑-2-基）-六氫吡啶小羧酸第三_ 丁醋（中間物14)，或使用其相應之酚、硫酚、胺或苯胺合 成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，一些條件，嬖如溶 劑（例如 DMF、CH3 CN);溫度、鹼（例如 NEt3、K2C03、NaHC03、
Na2 CO3、Cs〗CO3)及濃度’可經過例行實驗術作選擇，以使 產率達最佳化。此外’可使用有機合成技藝中所習知之替 代偶合方法。 實例2 4-[4-(4-°米β坐-1-基-本乳基甲基）-P塞。坐_2_基]-六氮p比。定叛酸 第三-丁酯
1 H NMR (DMSO-d6) ： ό 8.12 (1Η, s), 7.63 (2H, m), 7.54 (2H d J = 9.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, s), 5.15 (2H, s), 3.98 (2H m) 3.21 (1H, m), 2.87 (2H，m)，2.01 (2H, m)，1.52 (2H, m)，1.39 (9H s)。 實例3 4-[4-(4-乙醯胺基-苯氧基曱基）-噻唑-2-基]-六氫吡„定+叛酸 第三-丁酯 139503 -86- 201002705
1H NMR (DMSO-c^)： δ 9.77 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.04 (2H, s), 3.98 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.82 (2H，m), 2.02 (2H，m)，1.99 (3H，s)，1.51 (2H，m), 1.39 (9H，s)。 實例4 4-[4-(4-曱氧基-苯績S蓝基乳基曱基）-u塞唾-2-基]-六氳p比σ定-1— 綾酸第三-丁酯
d，J = 9_0 Hz), 4.50 (2Η，s)，4.10 (2Η，m)，3.85 (3Η，s)，2.99 (1Η，m)，2.82 (2H，m)，1.89〜1.92 (2H，m)，1.53~1.57 (2H, m)，1.46 (9H，s)。 實例5 4-[4-(4-[1，2,4]三唑小基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
!H NMR (CDC13) ： (5 8.47 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.21 (2H, s), 4.2 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.74 (2H, m)，1.47 (9H，s)。 實例6 139503 -87- 201002705 4-{4-[4-(2-酮基-四氫吡咯-1-基）-苯氧基甲基]^塞唑_2_基卜六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
!H NMR (CDC13)： 5 7.50 (2H, d), 7.20 (1H, s), 6.98 (2H, d), 5.17 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.81 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.16 (4H, m), 1.73 (2H, m)，1.46 (9H, s)。 實例7 4-[4-(4-四°坐-1-基-苯氧基甲基）-vi塞α坐-2-基]-六氫？比α定_i_羧酸 第三-丁酯
!H NMR (CDCI3)： (5 8.94 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.20 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.77 (2H, m)，1.49 (9H, s)。 實例8 4-[4-(4-曱烧續酿基-苯基硫基曱基）-p塞唾-2-基]-六氮p比咬-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) ： (5 7.7 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.3 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.78 139503 -88- 201002705 (2H, m)，1.99 (2H，m)，1.62 (2H，m)，1.38 (9H, s)。 實例9 4-{2-[H5-乙基-嘴啶-2-基）·六氫吡啶_4_基]_嘧唑冰基曱氧 基}-苯磺醯胺
1 H NMR (DMSO-d6) : ^ 8.24 (2H, s), 7.73 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.20 (4H, m), 5.18 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.62 (2H，m), 1.53 (3h，m)。 實例10 2-{4-[4-(2,6-二氣-4-曱烷磺醯基_苯氧基甲基p塞唑_2_基]_六 氮外b ΰ定-l-基 }·5-乙基-喊。定
1 H NMR (DMSO-d6) ： <5 8.23 (2H, s), 7.99 (2H, s), 7.68 (1H, s), 5.20 Q (2H, s), 4.64 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.30 (1H, m), 3.0 (2H, m), 2.40 (2H, m)，1.98 (2H, m)，1.54 (2H, m)，U5 (3H，m)。 實例11 ' 孓乙基-2_{4-[4—(3-四唑小基-笨氧基甲基）-屢唑-2-基]-六氫吡 . 咬-1-基卜濟π定
H NMR (CDC13) ： δ 9.05 (1Η, s), 8.19 (2H, s), 7.55-7.10 (5H, m), 139503 -89· 201002705 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.21 (2H, m), 1.80 (2H，m), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz)。 實例12 5-乙基-2-(4-{4-[4-(5-甲基-四唑-1-基）-苯氧基甲基]-嘍唑_2_ 基}-六氫峨。定-1-基）-嘧啶
n=n 1H NMR (CDC13) ： (5 8.19 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.22 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.8 Hz)。 實例13 5-乙基-2-{4-[4-(3-曱基-4-曱硫基-苯氧基甲基）_P塞唑_2_基]-六 氫p比咬-1-基}-哺咬
1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 8.23 (2Η, s), 7.56 (1Η, s), 7.16 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.86 (1H, m), 5.06 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.55 (4H, m), 3.01 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.09 (3H, m)。 實例14 5-乙基-2-{4-[4-(4-曱烧續醯基-3-曱基-苯氧基曱基）_。塞。坐_2_ 基]-六鼠p比σ定-l-基}_嘴°定 139503 -90- 201002705
〇u-s"〇 1 H NMR (DMSO-d6) : 5 8.13 (2H，s)，7.91 (1H，m)，7.20 (1H，s)，6.85 (2H, m), 5.14 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.23 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.42 (2H, m), 2.15 (2H, m)，1.97 (2H, m)，1.76 (2H, m), 1.13 (3H，m)。 實例15 6-{2-[l-(5-乙基-°密淀-2-基）-六氮p比淀-4-基]塞σ坐-4-基甲氧 基}-苯并[1，3]氧硫伍圜-2-酮
1 H NMR (DMSO-d6) ： <5 8.23 (2H, s), 7.64 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.03 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4.64 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.02 (2H, m)，2.40 (2H，q), 2.09 (2H，m), 1.58 (2H，m)，1.12 (3H, t)。 實例16 5-乙基-2-{4-[4-(4-三說曱基硫基-苯氧基曱基）塞。坐_2_基]-六 鼠p比咬-l-基}-嘴π定
oCtn … 1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 8.23 (2Η, s), 7.63 (3Η, m), 7.18 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.08 (2H, m)，1.59 (2H，m), 1.13 (3H，t)。 實例17 4-[4-(3-氟基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基塞唑_2_基]_六氮吡啶 139503 -91 - 201002705 -1-羧酸第三-丁酯
'H NMR (CDC13) ： <5 9.04 (1H, s), Ί19 (1Η, m), 7.29 (1H, s), 7.01 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.22 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.48 (9H，s)。 實例18 4-[4-(2-氟基-4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (DMSO-d6)： (5 7.79 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.57 OH, m), 5.31 (2H, s), 3.99 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.20 (1H, m), 2.85 (2H, m)，2.02 (2H, m), 1.52 (2H，m), 1.39 (9H, s)。 實例19 4-[4-(2-氟基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶 +羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) · (5 8.98 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (s, !H), 7.27 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 139503 -92- 201002705 2.11 (m, 2H)，1.74 (m，2H), 1.47 (s，9H)。 實例20 5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟曱烷亞磺醯基-苯氧基曱基）_嘆嗅j 基]-六氫4 π定-l-基}-嘧咬
於5-乙基-2-{4-[4-(4-三氟曱基硫基-笨氧基曱基）_嘍唑_2基] 六氫吡啶-1-基卜嘧啶（實例16)在DCM中之溶液内，在室溫 下’添加3-氯-苯碳過氧酸（2當量）。將反應物攪拌15小時， 並將另一份3-氯-苯碳過氧酸（1當量）添加至反應混合物中。 將反應物於室溫下再攪拌4小時。以碳酸氫鈉洗滌有機溶 液；單離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。濃縮據液， 且使粗產物藉管柱層析純化，而得所要之產物。1 H Nmr (DMSO-d6) ： 5 8.40 (2H, s), 7.58 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.02 (2H, d), 5.17 (2H, s), 3.74 (2H, m), 3.16 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.22 (4H, m), 1.24 (3H，m)。 實例21 4-[4-(4-甲烧磺酸基-笨確醯基曱基）_P塞唾_2-基]-六氫p比咬q 緩酸弟二-丁酉旨
於4-[4-(4-甲烷磺醯基-苯基硫基甲基）-嘧唑冬基]_六氫p比咬 -1-緩酸第三-丁酯（實例8 ’ 0‘1克，0.21毫莫耳）在CH2C12(5毫 139503 -93- 201002705 升）中之溶液内，在室溫下添加mCPBA (0.11克，0.42毫莫耳）。 將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，並以5% NaHS03、 飽和NaHC03及鹽水洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，及 在真空中移除溶劑。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純 化，而得所要之產物。1H NMR (CDC13): ά 8.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, s), 4.57 (2H, s), 4.10 (2H, m), 3.07 (3H, s), 2.92 (1H，m)，2.75 (2H, m), 1.85 (2H，m), 1·46 (2H，m)，1.44 (9H, s)。 實例22 4-[4-(4-曱烧~酿基_苯氧基曱基）塞唾_2_基]_六氫？比咬_i_叛 酸異丙酉旨
於4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基嘧唑_2_基]_六氫吡啶之 HC1鹽（中間物3，43毫克，〜(U2毫莫耳）中，添加3毫升, 接著為氯曱酸異丙酯（在甲苯中之1〇M溶液，〇15毫升，〇15 毫莫耳）與EtsN (0.05毫升）。將所形成之混合物在室溫下攪 拌2小時，然後於Et0Ac與H2〇之間作分液處理。在真空中 濃縮有機層後，使殘留物藉矽膠管柱層析，以Et〇Ac/己烷 (40-70%)純化，而得所要之產物。！ H NMR (CDC^):占7.秘（況 d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, d, J - 9.0 Hz), 5.22 (2H, s), 4.92 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.17 (iH, m), 3.03 (3H, s), 2.90 (2H, m), 2.1〇 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.23 (6H, d, = 6.4 Hz)。 實例23-46中之化合物係以類似實例22中所述之方式，自 139503 -94- 201002705 中間物3-13或中間物15-25之一’使用其相應之氯化石黃醯、 烷基氯化物、烷基溴化物、氯甲酸酯、氣化醯、氣化胺曱 醯或異氰酸酯合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，一 些條件’譬如溶劑（例如DMF、CH3 CN);溫度、驗（例如NEt3、 K2C03、NaHC03、Na2C03、Cs2C03)及濃度，可經過例行實 驗術作選擇’以使產率達最佳化。此外，可使用有機合成 技藝中所習知之替代偶合方法。 實例23 4-[4-(4-曱娱:續醯基-苯氧基甲基）塞唑_2_基]_六氫吡D定小羧 酸卞基酉旨
1H NMR (CDC13)： 5 7.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.37 (5H, m), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.22 (2H, s), 5.14 (2H, s), 4.29 (2H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.96 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m)。 實例24 4_[4-(4_甲烧石黃酿基_苯氧基曱基）塞。坐_2_基]_六氫？比σ定小缓 酸異丁酯
1 H NMR (CDC13) ： (5 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, 139503 -95- 201002705 d, J = 9.0 Hz), 5.22 (2H, s), 4.25 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.17 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.94 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.75 (2H, m)，0.93 (6H, d，J = 6.6 Hz)。 實例25 4-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧 酸金剛烷-1-基酯
^NMR (CDC13) ： (5 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.21 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.87 (2H，m)，2.05〜2.17 (11H, m), 1.62〜1.79 (8H, m)。 實例26 4_[4-(4-曱烷磺醯基-笨氧基甲基）_嘧唑_2_基]_六氫吡啶小羧 酸甲酯
1 H NMR (CDC13) ： δ 7.87 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.22 (2H, s), 4.24 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.14-3.17 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.94 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.70~ 1.80 (2H, m)。 實例27 4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基塞唑_2_基]_六氫吡啶小羧 酸4-氟苯基酯 139503 -96- 201002705
lH NMR (CDC13) ： δ 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01-7.09 (5H, m), 5.24 (2H, s), 4.37 (2H, m), 3.23-3.27 (1H, m), 3.19 (2H，m), 3·04 (3H，s), 2.20 (2H，m), 1.88 (2H，m)。 實例28 4-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧 酸4-曱氧基-苯酯
1 H NMR (CDCI3) ： 5 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.24 (2H, s), 4.38 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.15-3.28 (3H, m), 3.03 (3H, s). 2.19 (2H, m)，1.87 (2H, m)。 實例29 4-[4-(4-曱烷磺醯基-笨氧基曱基）-雀唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧 酸萘-1-基酯
1 H NMR (CDCI3) ： δ 7.88 (4Η, m), 7.72 (1H, m), 7.49 (3H, m), 7.29 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.34 (2H, 139503 -97- 201002705 m)，3.12 (1H，m), 3.04 (3H，s)，2.27 (2H，m)，2.00 (2H，m)。 實例30 4-[4-(4-四唾-1-基-苯氧基甲基）-p塞n坐-2-基]-六氮p比σ定-1-叛酸 異丁酯
〇丫 Ν 1 H NMR (CDC13) ： δ 8.94 (1Η, s), 7.60 (2H, d), 7.24 (1H, s), 7.14 (2H, d), 5.20 (2H, s), 4.24 (2H, br), 3.85 (2H, d), 3.18 (1H, m), 2.92 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1·91 (1H, m), 1.75 (2H, m), 0.91 (6H, d)。 實例31 4-[4-(4-四α坐-1-基-苯氧基曱基）-P塞唾-2-基]-六氫p比咬-1-叛酸 戊基酯
1 H NMR (CDC13) ： (5 8.94 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.24 (2H, s), 4.27 (2H, br), 4.09 (2H, m), 3.21 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.35 (4H, m), 0.91 (3H, m)。 實例32 4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧基曱基）_P塞唑_2-基]-六氫吡啶-i-羧酸 2-氟-乙酯 139503 -98, 201002705
1Η NMR (CDC13) ： (5 8.97 (1Η, s), 7.62 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.70-4.30 (6H, m), 3.22 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.15 (2H，m), 1.78 (2H, m)。 實例33 4-[4-(4-四吐-1-基-苯氧基甲基）-u塞。坐-2-基]-六iL σ定-1-竣酸 丁酯
N
N^N 1 H NMR (CDC13) ： δ 9.01 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.26 (2H, m), 4.10 (2H, t), 3.21 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.95 (3H, t，J = 7.4 Hz)。 實例34 4-[4-(4-四。坐-1-基-苯氧基曱基）-遠°坐-2-基]-六氮p比咬-1-叛酸 2,2-二甲基-丙酯
139503 -99- 201002705 1 H NMR (CDC13) ： δ 9.00 (1Η, s), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.14 (2H, s), 4.17 (2H, br), 3.69 (2H, s), 3.13 (1H, m)，2.88 (2H，m), 2.06 (2H, m), 1.73 (2H, m), 0.86 (9H, s)。 實例35 4_[4_(4_四嗅小基-苯氡基曱基）_噻唑_2_基]六氫吡啶羧酸 己基酯
1H NMR (CDCI3) ： (5 9.06 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.27 (2H, br), 4.09 (2H, t), 3.21 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.33 (6H, m), 0.89 (3H, m)。 實例36 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基塞唑_2-基]-六氫吡啶-1-羧酸 2-乙基-己基酯
1 H NMR (CDCI3) ： (5 8.98 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.19 (2H, br), 3.95 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.35-1.20 139503 -100- 201002705 (8H，m), 0.90-0.80 (6H，m)。 實例37 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_嘍唑_2_基]_六氫吡啶小羧酸 2-卞氧基-乙酉旨
1 H NMR (CDC13) ： δ 8.98 (1Η, s), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.20 (6H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.17 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.25-4.20 (4H, m), 3.65 (2H, m)，3.15 (1H，m), 2.91 (2H, m)，2.08 (2H, m), 1.73 (2H，m)。 實例38 4_[4_(4_四唑_1_基_苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]_六氫吡啶—μ羧酸 2-異丙基-5-曱基-環己基酯
〇 XH NMR (CDC13) ： 5 8.97 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.21 (2H, br), 3.13 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.05-0.70 (23H, m)。 實例39 金剛烷-1-基-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫p比。定-l'-基}-曱_ 139503 -101 - 201002705
1 H NMR (CDC13) ： δ 7.88 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.12 (2H, d，J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.61 (2H, m), 3.24〜3.30 (1H，m), 3.03 (3H, s), 2.93〜3.00 (2H，m)，2.16 (2H，m)，2.02~2.04 (9H, m)，1·70~1·80 (8H，m)。 實例40 {4_[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-ρ比咬-3-基-曱酮1
S
Ν
A 〇 1 H NMR (CDCI3) ： δ 8.69 (2Η, m), 7.88 (2Η, d, J = 8.4 Hz), Ί.19 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.24 (2H, s), 4.79 (2H, br), 3.86 (2H, br), 3.31 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.20 (2H, m), 1.84 (2H, m)。 實例41 3,3-二甲基-l-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基 >六 氮p比咬-1-基}-丁 -1-綱
〇Χ^ΝΓ •Ν Ή NMR (DMSO-d6) ： ¢5 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 4.52 (1H, m), 4.10 (1H, m), 139503 -102- 201002705 3.26 (1H，m)，3.19 (1H，m), 2.70 (1H, m), 2.25 (2H，m), 2·15 (2H，m)，1.50 (2H，m)，0.96 (9H, s)。 -1-基}-醋酸曱酯 實例42 胴基-H-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_喧嗤_2_基]_六氫吡啶
1H NMR (DMSO-d6) ： (5 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.32 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3·60 (1H, m)，3.32 (1H，m)，2.94 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.57 (2H, m)。 實例43
3-酬基-3-{4-[4-(4-四。坐-1-基-苯氧基甲基）-p塞π坐-2-基]-六氫p比 啶-1-基}-丙酸乙酯
1 H NMR (DMSO-d6) ： 5 8.94 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.15 (2H, m), 5.20 (2H, s), 4.65 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.87 (1H, m), 3.48 (2H, s)，3·26 (2H, m)，2.81 (1H, m), 2.18 (2H, m)，1.78 (2H, m)，1.27 (3H，t)。 實例44 (4-甲基-六氫吡畊-1-基H4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基嚓 唑-2-基]-六氫吡啶-1-基l·甲酮 139503 -103- 201002705
1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.29 (2H, d), 5.20 (2H, s), 3.29 (2H, m), 3.18 (5H, m), 2.95 (2H, d), 2.61 (3H, s), 2.38 (2H, m)，2.03 (4H, m)，1·65 (2H, m)。 實例45 4-[4-(4-四°坐-1-基-苯氧基甲基χ嗤_2_基]-六氫p比咬-i-叛酸 二乙基醯胺
NMR (DMSO-d6) ： 5 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.20 (2H, s), 3.55 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.14 (4H, q), 2.81 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.02 (6H, t, J = 6.8 Hz)。 實例46 4-[4-(4-四°坐-1-基-苯氧基甲基χ唾_2-基]-六氫p比。定-l-叛酸 乙基醯胺
Si
°γΝ ^ΝΗ lH NMR (DMSO-d6) ： 5 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.47 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.01 (2H, d), 139503 -104- 201002705 3.17 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.78 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.52 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz)。 實例47 2-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]_六氫吡啶小 基卜嘲咬
C 'ί 將4_[4-(4_甲績醯基-苯氧基甲基）-魂唾-2-基]-六氫峨咬鹽酸 鹽（100毫克，0.24毫莫耳）、2-氯基喷咬（30毫克，1 1當量）及 二異丙基乙胺（122毫克，4當量）在i-Pr〇H (5毫升）中之混合 物於90°C下加熱1.5小時。在真空中移除溶劑。使殘留物於 石夕膠上純化（60% EtOAc在己烧中）’而得所要之產物。ih nmr (CDCI3) ^ 8.32 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7 23 (1H s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.49 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.89 (2H, m), 3.32 (1H，m)，3.06 (2H，m)，3.04 (3H，s), 2.22 (2H，m)，1.81 (2H，m)。 實例48_77中之化合物係以類似實例47中所述之方式，自 中間物3-13或中間物15-25之一，使用其相應之經取代2_氯基 — 悉' σ疋、2-埃基哺咬、2-氣p比咬、2-氟基p比咬、2-甲烧石黃酿基_ 喷啶、2-氯基吡畊、2-氣基嗒畊或其他適當雜環合成。熟諸 有機合成技藝者將明瞭的是，一些條件，譬如溶劑（嬖如 DMF、CH3CN);溫度、鹼（譬如 NEt3、K2C03、NaHC03、Na2C〇、
CsAO3)及濃度，可經過例行實驗術作選擇，以使產率達最 佳化。此外’可使用有機合成技藝中所習知之替代偶合方 139503 -105- 201002705 法。 實例48 2-{4-[4-(4-曱院續酿基_苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]-六氫吡啶小 基}-4_曱氧基-哺!7定
H NMR (CDCl3) : 6 8.06 (1H, d，】=6.0 Hz), 7_87 (2H，d，J = 8.8
Hz), 7.23 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.04 (5H, m), 2.20 (2H, m), 1.81 (2H, m)。 實例49 2-{4-[4-(4-曱烧續酿基—苯氧基曱基）_嘧唑冬基]_六氫吡啶小 基}-4-三氟甲基密η定
H NMR (CDC13) ： § 8 50 (iH, d, J = 4.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.92 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.84 (2H, m)。 實例50 2-{4-[4-(4-曱烧碍酸基·苯氧基曱基）嘧唑_2_基]-六氫吡啶小 基}-4,6-二曱基^密π定 139503 ^ 106- 201002705
1H NMR (CDC13) : 5 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.27 (1H, s), 5.24 (2H, s), 4.96 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.04 0H, s)，2.99 (2H, m)，2.29 (6H，s), 2.19 (2H, m)，1.80 (2H，m)。 實例51
5-乙基-2-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基）-嘍唑-2-基]-六氳 p比咬-l-基}-略σ定
〇 1H NMR (CDC13) ： δ 8.19 (2H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.20 (3H，t，J = 7.2 Hz)。
實例52 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 σ定-l-基}-痛唆
^ NMR (DMSO-d6)： δ 9.98 (1Η, s), 8.24 (2H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.07 (2H, m), 1.59 (2H, 139503 -107- 201002705 m)，1.11 (3H，t, J = 7.2 Hz)。 實例53 5-氣基-2-{4-[4-(6-四°坐-1-基-p比唆-3-基氧基甲基）-#塞。坐-2-基]· 六氫峨淀-l-基}-。密。定
Xr s
^ NMR (DMSO-d6) ： δ 10.07 (1Η, s), 8.43 (2H, s), 8.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.71 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.58 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.59 (2H, m)。 實例54 5->臭基-2-{4-[4-(4-四°坐-1-基-苯乳基甲基）-p塞e坐-2-基]-六氮p比 °定-1-基}-°密0定
N 'V、 !H NMR (CDC13) ： (5 8.90 (1H, s), 8.29 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.23 (2H, s), 4.81 (2H, m), 3.31 (1H, m)，3,06 (2H, m), 2.21 (2H，m)，1.79 (2H，m)。 實例55 5-氟基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 'N^N \ / n=n 咬-1-基}-σ密。定 H NMR (CDC13) : 5 8.91 (1H，s)，8·20 (2Η，s)，7.60 (2Η，d，J = 8·6 139503 -108 - 201002705
Hz), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.31 (1H, m)，3.06 (2H, m)，2.21 (2H, m), 1.83 (2H, m)。 實例56 4,5-二氯-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）塞唑_2_基]-六氫 叶匕°定-l-基}-喊。定
CI
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.91 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.62 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.98 (2H，m)。 實例57 4-氯基-5-曱基-2-{4-[4-(4-四唾-1-基-苯氧基曱基）-u墓唾-2-基]_ 六氫p比咬-1-基}-哺咬
M r vO^N
Cl 1H NMR (CDC13) ： 5 8.90 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.80 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.16 (3H, s)，1.81 (2H，m)。 實例58 六氫说咬-1-基卜密口定 2-氯基-5-曱基-4-{4-[4-(4-四嗅-1-基-苯氧基曱基）-u墓嗤_2_基]·
139503 109- 201002705 JH NMR (CDC13) ： (5 8.92 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.17 (2H, m), 3.31 (1H，m), 3.10 (2H, m)，2.26 (2H, m)，2.21 (3H, s), 1.95 (2H, m)。 實例59 5-(4-氣苯基）-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-嘧唑_2-基]-六 氮p比π定-1-基}-σ密σ定
1H NMR (DMSO-d6)： (5 9.97 (1H, s), 8.71 (2H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.66 (2H, m) ° 實例60 5-氣基-2-{4-[4-(4-四唾-1-基-苯氧基曱基）塞唾·2_基]-六氫p比 σ定-l-基}-°密咬
1 H NMR (CDCI3) ： (5 8.91 (1H, s), 8.23 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.32 (1H, m)，3.07 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m)。 實例61 5-庚基-2-{4-[4-(4-甲烧罐醯基-苯氧基曱基）塞。坐_2_基]_六氫 叶匕咬-l-基}-°密咬 139503 -110- 201002705
1 H NMR (CDC13) : (5 8.16 (2H, s), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.21 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1,52 (2H, m)，1.28 (8H, m)，0.89 (3H, t)。 實例62 2-{4-[4-(4-甲烧石黃酸基-苯氧基曱基）-p塞唾_2-基]-六氫p比咬-1-基}-5-戊基-嘧咬
1 H NMR (CDC13) : δ 8.16 (2Η, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.29 (l'H, m), 3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.21 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1,32 (4H，m)，0.90 (3H, t)。 實例63 5-庚基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 °定-1-基卜σ 定
]H NMR (CDC13) : (5 8.90 (1H, s), 8.16 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.87 (3H，t)。 139503 201002705 實例64 5-戍基-2-{4-[4-(4-四σ坐-1-基-本氧基曱基）-p塞α坐-2-基]-六鼠p比 咬-1-基丨-嘴咬
N^N N=N 1 H NMR (CDC13) ： (5 8.90 (1H, s), 8.16 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.30 (4H, m)，0.89 (3H，t)。 實例65 5-曱基-2-{4-[4-(4-四n坐-1-基-苯氧基甲基）-魂°坐-2-基]-六風p比 咬-l-基}-p密咬
1 H NMR (CDCI3) ： (5 8.94 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.82 (2H, d), 3.30 (1H，m)，3.04 (2H, m), 2.22 (2H，m), 2.13 (3H, s), 1.81 (2H，m)。 實例66 5-(4-曱氧基-苯基）-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氮p比σ定-l-基}-σ密〇定
1 H NMR (CDCI3) ： 5 8.90 (1H, s), 8.52 (s, 2H), 7.61 (2H, d, J = 9.0 139503 -112- 201002705
Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 4.92 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3-12 (2H，m), 2.25 (2H，m)，1.85 (2H，m)。 實例67 5-丙基-2-{4-[4-(4-四。坐-1-基-苯氧基甲基）-p塞唾-2-基]-六氫p比 啶-1-基}-嘧啶
1H NMR (CDC13) ： 5 8.9 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.4 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.58 (2H，m), 0.94 (3H, t, J = 7.6 Hz)。 實例68 5-甲氧基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-u塞唑_2-基]-六氫 口比咬-l-基}-。密σ定
N=N 4 NMR (CDC13) : 5 8.93 (1H，s)，8.11 (2H，s)，7·61 (2H，d，J = 8.8
Hz), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.74 (2H, m), 3.81 (3H，s)，3·31 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.22 (2H，m)，1.82 (2H，m)。 實例69 5'-曱基-4-[4-(4-四。坐-1-基-苯氧基曱基）-P塞唾_2-基]-3,4,5,6-四 氫-2H-[1,2']聯吡啶 139503 201002705
lR NMR (CDC13) ： (5 8.91 (1H, s), 8.03 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.18 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.25 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.89 (2H, m)。 實例70 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-5',6”-雙-三氟曱基 -3,4,5,6-四氫-2H-[1，2, ； 6'，2”]三吡啶
NMR (DMSO-d6) ： 5 8.81 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J =8.8, 2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.59 (2H, m), 7.25 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9 Hz), 6.8 (1H, d, J = 9 Hz), 5.19 (2H, s), 4.48 (2H, d)，3.37 (1H, m)，3.10 (2H, m), 2.11 (2H，m), 1.65 (2H, m)。 實例71 4_[4_(4_四唑小基-苯氧基甲基）—嘧唑-2-基]-5'-三氤曱基 -3,4,5,6-四氮-2H-[1，2’]聯对匕咬
139503 201002705 NMR (DMSO-d6)： δ 9.98 (1H, s), 8.40 (1H, m), 7.81-7.75 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.48 (2H, d), 3.37 (1H, m), 3,1 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.65 (2H, m)。 實例72 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-3,4,5,6-四氫
1 H NMR (DMSO-d6)： <5 9.98 (1H, s), 9.72 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.4
Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2, 2 Hz), 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.2 (2H, s), 4.58 (2H, d), 3.41 (1H, m)，3.17 (2H, m), 2.13 (2H, m)，1.65 (2H, m)。 實例73 1-(3-異丙基-[1，2,作号二唑-5-基）-4-[4-(4-甲烷磺醯基-笨氧基 曱基）塞唾-2-基]-六氳ρ比咬
!H NMR (CDC13) ： (5 7.87 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.11 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.76-4.68 (1H, m), 4.26-4.18 (1H, m), 3.4-3.3 (2H, m), 3.2-3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.32-2.2 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 7.2 Hz)。 139503 201002705 實例74 2-{4-[4-(4-甲烧石黃酿基-苯氧基曱基）-p塞哇_2_基]_六氫p比咬小 基卜苯并哼唑
lU NMR (CDCI3) ： (5 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6
Hz), 7.01-7.19 (6H, m), 5.24 (2H, s), 4.42 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.03 (3H, s)，2_27 (2H，m), 1_95 (2H，m)。 實例75 4-[4-(4-曱烷磺醯基-笨氧基曱基）-嘧唑_2_基]_5’·三氟曱基
1 H NMR (CDCI3) ： δ 8.4 (1Η, s), 7.87 (2H, d), 7.63 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.12 (2H, d), 6.69 (1H, d), 5.23 (2H, s), 4.55-4.50 (2H, m), 3.38-3.28 (1H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.30-2.20 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m)。 實例76 5-乙基-2-{4-[4-(2-氟基-4-曱烧石黃酿基-苯氧基曱基）塞。坐_2_ 基]-六氫p比咬-l-基}-喷咬
F
/卜 Me 〇 139503 201002705 1 H NMR (CDC13) ： 5 8.18 (2Η, s)，7.65〜7.70 (2Η，m)，7.21-7.26 (2Η， m)，5.30 (2H，s)，4·81~4·84 (2H，m)，3.25〜3.28 (1H，m), 3.03 (3H，s)，3.00〜 3.07 (2H，m)，2.44 (2H，q)，2.21 (2H，m)，1.77〜1.81 (2H，m), 1.19 (3H, t)。 實例77 • 5-乙基-2-{4-[4-(2-氟基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-,塞唑-2-基]-
- 六氫p比咬-l-基}-°密咬 lU NMR (CDCI3) ： 5 8.96 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.55-7.25 (4H, m), 5.31 (2H, s), 4.82 (2H, m), 330 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.23 (2H，m)，1.81 (2H，m)，1.20 (3H, t)。 實例78 4 [4 (Φ甲烷碩醯基-苯氧基曱基）_嘍唑冬基]冬甲基_六氫吡
步驟1 : 4-氰基冰甲基_六〇氫峨咬领酸第三-丁酯 /〇^NCXcn 於4-氰基-六氫吡咬_丨_羧 一 硬〜弟二-丁酯（4.52克，2〇毫莫耳） 在THF (50毫升）中之溶液
山 在下，添加THF中之LHMDS (24耄升，24毫莫耳 *、 /± L下攪拌1小時後，添加Mel (5.7 克）。使反應混合物在〇艺 ,, x r保待2小時，然後於Et〇Ac與H 〇 之間作分液處理。在真介中.曲μ从 具二中展縮後’使殘留物藉矽膠管柱 139503 -117- 201002705 層析，以EtO Ac/己烷純化，而得所要之產物 步驟2 : 4-胺甲醯基_4_甲基-六氫吡啶]_竣
酸第三·丁酯 於4-氰基-4-曱基-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯克，川毫 莫耳)在甲醇(25毫升)中之溶液内’在室溫下，添加DMSO(1 毫升）、lNNa〇H水溶液（12毫升，u毫莫耳）及H2〇2(4毫升）。 將混合物於50°C下加熱3小時。在冷卻至室溫後，使混合物 於EtOAc與之間作分液處理。將有機層連續以氏〇與鹽 水洗滌。在脫水乾燥（NhSO4)後，移除溶劑，獲得所要之產 物。 步驟3 · 4_甲基胺硫甲醯基-六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯 )/〇^n〇VnH2 於4-胺甲醯基_4_曱基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（2 ι克， 8.7毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液内’在室溫下，添加 Lawesson氏試劑（3.5克，8·7毫莫耳）。將混合物於5〇t：下加熱 3小時。在冷卻至室溫後’於真空中移除溶劑，並使殘留物 在EtO Ac與％ Ο之間作分液處理。將有機層以飽和
NaHC03 與 鹽水洗滌。於脫水乾燥（Na2S〇4)後，在真空中移除溶劑，且 使殘留物藉矽膠管柱層析，以Et〇Ac/己烷純化，而得所要 之產物。 步驟4 . 4-(4-乙氧幾基_。塞„坐_2_基）-4,甲基-六氫p比π定小缓酸 第三-丁酯 139503 201002705
於4-甲基-4-胺硫曱醯基、六氫吡啶_丨_羧酸第三_丁酯Q克，4 毫莫耳）在EtOH (10毫升）中之溶液内，在室溫下，添加溴丙 酮酸乙Ss (0.78克，4毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷經3 小時。於冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑。使殘留物溶 於二氯曱烷（15毫升）中，將Et3N (1毫升）與二碳酸二_第三_ 丁酯（1.3克）添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。 以吆〇與鹽水洗滌混合物。於脫水乾燥（Na2S〇4)後，在真空 中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析，以Et〇Ac/己烷 純化，而得所要之產物。 步驟5 : 4-(4-羥甲基-喳唑_2_基）斗甲基_六氫吡啶小羧酸第
於4-(4-乙氧羰基-嘧唑_2_基）斗曱基_六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯（0.6克，1.7毫莫耳）在無水THF (1〇毫升）中之溶液内， 在0°C下，添加LiAlHJO.l克，2.6毫莫耳）。使混合物於下 保持2小時，並以Et0H使反應淬滅。蒸發溶劑，且將殘留 物以EtOAc稀釋，以1N Na〇H、鹽水洗滌。在脫水乾燥（ν々s〇4 ) 後，於真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析，以 EtO Ac/己烷純化，而得所要之產物。 步驟6 : 4-(4-曱烷磺醯氧基甲基唑冬基）冰曱基_六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯 139503 201002705
於4-(4-羥甲基_p塞唑_2_基）_4曱基_六氫吡啶小羧酸第三-丁 酯（〇·42克，U毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中之溶液内，在 〇°C下，添加氯化甲烷磺醯（〇19克，L7毫莫耳）與三乙胺⑴·2 克2毫莫耳）。於〇 c下攪拌丨小時後，將混合物以段 稀釋並以私〇及鹽水洗蘇。在脫水乾燥（Na2 s〇4)後，於真 空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠管柱層析，以Et0Ac/己 烷純化’而得所要之產物。 〆驟7 · 4-[4-(4-甲焼石黃醯基_苯氧基甲基）_噻唑_2_基]冰甲基_ 六氫'^比σ定-1-缓酸第三_丁酯
、，料(4_曱Μ醯氧基甲基唾_2_基）冰曱基-六氫^ 叛夂第—丁 g曰（0.2克’ 〇·5宅莫耳卜4_曱烧靖醯基着（86毫 克’ 0.5$莫耳）及Cs2C〇3⑽毫克，〇52毫莫耳）在乙腊&毫 升）中之此α物於40 C下加熱過夜。在冷卻後，使固體經過 石夕藻土墊過濾。於直空中：曾 ”工Τ辰知目濾液。使殘留物在矽膠上純 化（EtOAc-己烷，1:1)，而得所 行所要之產物。1 H NMR (CDC13) : <5 7.83 (2H, m), 7.23 (1H, s) 7 〇q nu 、 ，λ .U9 (2H，m)，5.2 (2H，s), 3.64-3.54 (2H, m)， 3.3-3.24 (2H, m), 2.99 (3H, s) 2 2 ? w〇〇 λ 2.2-2.1 (2H, m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.41 (9H，s), 1.36 (3H, s)。 實例79 -曱基-屬唑-2-基]-六氫吡 4-[4-(4-曱烷磺醯基_苯氧基曱基 139503 -120- 201002705 啶-1-羧酸第三-丁醋
於4-(4-羥曱基-5-曱基-峰唑-2-基）_六氩吡啶+羧酸第三-丁 酯（0.18克，〇_6毫莫耳）、4-甲烷磺醯基_酚（〇1克，〇6毫莫耳） 及PPh3(0.19克，0.72毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内'，在 室溫下，添加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD) (〇 22克，〇.72毫莫 耳）°將所形成之混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。移除溶劑， 並使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，而得所要之產物。 1 H NMR (CDC13) ： (5 7.9 (2H, d, J = 9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9 Hz), 5.2 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.9-2.8 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2· 1 〜2 (2H, m), 1.76-1.64 (2H, m)，1.47 (9H, s)。 實例80 4-{4-[l-(4-曱烷磺醯基-苯氧基）-乙基]_5_曱基-噻唑_2_基卜六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
步驟1 : 4-[4-(1-羥基-乙基）-5-甲基·嘍唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧 酸第三-丁酯 139503 -121 - 201002705
於4-(4-甲醯基曱基^塞唑_2_基）_六氫吡啶小羧酸第三-丁 醋（0.31克’ 1毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之溶液内，在室温下’ 添加EkO中之MeMgI(1毫升’ 3毫莫耳）。將所形成之混合物 於至溫下攪拌1小時。以飽和ΝΗ4 α水溶液使反應淬滅，旅 以Et0Ac萃取。將有機層以與鹽水洗滌。在以Na2S〇4脫 水乾妹後’移除溶劑。使殘留物於石夕膠上藉急驟式層析纯 化’而得所要之產物。 步驟2 · 4-{4-[1-(4-曱炫石黃醯基-苯氧基）_乙基]_5_甲基_p塞吐-2-基卜六氫p比咬-1-叛酸第三-丁酯
於4-[4-(1-羥基-乙基）_5_甲基-P塞唑_2-基]-六氫吡啶_ι_羧酸第 二-丁醋（0.15克’ 0.46毫莫耳）、4-甲烷磺醯基着（0.08克，0.46 毫莫耳）及PPhs (0.14克’ 0.55毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 内，在室溫下，添加DEAD (0.1克’ 〇·55毫莫耳）。將所形成 之混合物於室溫下擾拌30分鐘。移除溶劑。使殘留物在石夕 勝上藉急驟式層析純化’而得所要之產物。】H NMR (CDCI3): δ 7.79 (2Η, m), 6.94 (2H, m), 5.59 (1H, q, J = 6 Hz), 4.2-4.04 (2H, m), 3.04-2.94 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.86-2.72 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.04-1.96 (2H, m)，1.67 (3H，d，J = 6 Hz), 1.66-1.58 (2H, m), 1.42 (9H，s)。 139503 -122 - 201002705 實例81 4-[3-(4-甲烧磺酸基—苯氧基甲基HU，外号二唑冬基]六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯
H0
NH
於（4-甲垸績醯基-苯氧基）_乙腈（2克，9.5毫莫耳）、K2 C〇3 (1.3克，9.5毫莫耳）在h2〇 (30毫升）與Et〇H (15毫升）中之混 合物内，添加羥胺氯化氫（1.32克，19毫莫耳）。將混合物在 回流下加熱過夜，冷卻，並於真空中移除乙醇，且以EtO Ac (150毫升）萃取殘留物。將有機層連續以h2〇與鹽水洗滌。 在脫水乾燥（Na2S04)後，移除溶劑，獲得所要之產物。 步驟2: 4-[3-(4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）_[ι，2,4]噚二唑-5-基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
>Γ 於六氫吡啶-1,4-二羧酸單-第三-丁 _ (2.06克，9毫莫耳）、 NEt3 (1.2克，12毫莫耳）在曱笨（150毫升）中之溶液内，在〇。〇 下，添加氯曱酸異丁酯（1.23克，9毫莫耳）。將混合物於室 139503 -123 - 201002705 溫下攪拌1.5小時。將N_羥基_2_(4_曱烷磺醯基_苯氧基）_乙脒 (1.5克’ 6耄莫耳）添加至混合物中。將混合物在回流下加熱 過夜’冷卻’並連續以H2 ◦與鹽水洗滌混合物。於脫水乾 燥（Na] SO#)後’移除溶劑。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析 純化，而得所要之產物。1H NMR (CDCl3):占7 98 (2H, m)，7 14 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.2-4.05 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.95 (2H，m)，2.12~2.04 (2H, m)，1.80 (2H, m), 1.46 (9H, s)。 實例82 4-[5-(4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）噚二唑各基]六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
步驟1: 4-(N-羥基碳胺基亞胺基）_六氫吡啶小叛酸第三-丁醋 於4-氰基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯的·3克，3〇毫莫耳）、 K2C〇3 (4.2克，30毫莫耳）在AO (50毫升）與EtOH (30毫升）中 之混合物内’添加羥胺氣化氫（4.17克’ 60毫莫耳）。將混合 物在回流下加熱過夜，冷卻至室溫，並於真空中移除乙醇。 以EtOAc (300毫升）萃取殘留物。將有機層連續以％ 〇與鹽水 洗滌。在脫水乾燥（NadO4)後’移除溶劑，獲得所要之產物。 步驟2 : 4-(5-經甲基-[1，2，印号二唑各基）_六氳吡啶小缓酸第 139503 -124- 201002705 三-丁酯
於羥基-醋酸（1.67克’ 22毫莫耳）、NEt3 (4.4克，44毫莫耳） 在甲苯（150毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加氣甲酸異丁酯 (6克，44毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1.5小時。將4_(N-羥基碳胺基亞胺基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（5.35克，22 毫莫耳）添加至處合物中。將混合物在回流下加熱過夜，然 後冷卻至室溫；連續以％Ο與鹽水洗滌混合物。於脫水乾 燥（Naz S〇4)後，移除溶劑。使殘留物溶於THF (20毫升）中， 並添加NaOH水溶液（1〇毫升，1〇毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌2小時，且以EtOAc (50毫升）稀釋。將有機層以鹽水 洗滌’於脫水乾燥（NazSO4)後，在真空中移除溶劑，並使殘 留物藉矽膠管柱層析’以EtOAc/己烧純化，而得所要之產 物。 步驟3 : 4-(5-甲烷磺醯氧基甲基_[U，4]P号二唑_3_基）_六氫峨
於4-(5-羥甲基-[1，2,4]号二唑-3-基）-六氫吡啶小羧酸第三—丁 醋（0‘2克，〇.7毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液内，在〇 °C下，添加氯化甲烷磺醯（o.i克，〇.9毫莫耳）與三乙胺（〇 139503 -125- 201002705 克先莫耳）。於0 C下攪拌1小時後，將混合物以EtOAc 稀釋，並以％〇、鹽水洗滌。在脫水乾燥（Na2S〇4)後，於真 空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠管柱層析，以Et〇Ac/己 烷純化，而得所要之產物。 步驟4 · 4-[5-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基）[n外号二唑各基]_ 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
將4-(5-曱烷磺醯氧基曱基-[丨么斗]噚二唑_3_基）_六氫吡啶小 羧酸第二-丁酯（0.12克，0.33毫莫耳）、冬甲烷磺醯基_酚（86毫 克，0.5毫莫耳）及Csz CO3 (0.33克，1毫莫耳）在乙腈（5毫升） 中之混合物於50°C下加熱2小時。在冷卻後，使固體經過矽 藻土墊過濾。於真空中濃縮濾液。使殘留物在矽膠上純化 (EtOAc-己烷，1:1)，而得所要之產物。1 η NMR (CDCl3):占7 9
(2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 4.2-4.05 (2H m), 3.03 (3H, s), 3.04~2·85 (3H, m), 2.05~1·96 (2H, m), 1.8~1.7 (2H, m) 1.45 (9H，s)。 實例83 4-(5-+氧基曱基-[1，2,4]β号二唾_3_基）_六氫p比π定-i_叛酸第三-丁酯
於苄氧基-醋酸(5克’ 30毫莫耳）、NEt3 (3.6克，36毫莫耳） 139503 -126· 201002705 在甲苯（150毫升）中之溶液内，在0°C下，添加氣甲酸異丁酯 (4.1克，30毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1,5小時。將4-(N-羥基碳胺基亞胺基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（7.3克，30毫 莫耳）添加至混合物中。將混合物在回流下加熱過夜，冷卻， 並連續以H20與鹽水洗滌混合物。於脫水乾燥（Na2S04)後， 移除溶劑。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，而得所 要之產物。1 H NMR (CDC13): 6 7.4〜7.3 (5H，m)，4.7 (2H，s)，4.69 (2H， s), 4.2-4.04 (2H, m), 3.02-2.84 (3H, m), 2.04-1.94 (2H, m), 1.84-1.7 (2H, m)，1.46 (9H, s)。 實例84 5-乙基-2-{4-[3-(4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基）-[l,2,4]哼二唑-5-基]-六氫吡啶-l-基}-嘧啶
o -s- b 於經由4-[3-(4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）_[1，2,4]咩二唑-5-基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（實例81)在具有4N HC1之二氧陸 圜中之處理所製成之4-[3-(4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基 。号二唑-5-基]-六氫吡啶之粗製HC1鹽（〇18克，~0.5毫莫耳）内， 添加2-丙醇（3毫升）’接著為DIPEA (0.13克，1毫莫耳）與2-氣 基-5-乙基-嘴咬（〇_14克’ 1毫莫耳）。將所形成之混合物在7〇 °C下攪拌過夜。於真空中濃縮後，使殘留物藉矽膠管柱層 析，以EtOAc/己烷純化，而得所要之產物。1H NMR (CDCl3): (5 8.18 (2H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 139503 -127- 201002705 (2H，s)，4.75~4.65 (2H，m)，3.3〜3.2 (1H，m), 3.2〜3.1 (2H，m), 3 03 (3H s)
2.47 (2H, q，J = 7.6 Hz), 2.22〜2.16 (2H，m)，1·%〜1.84 (2H，m), U9 (3H t, J = 7.6 Hz)。 實例85
羧酸第三-丁酯
步驟1 : 4-(4-曱硫基-苯氧基曱基）_噻唑
將4-氣基甲基嘧唑鹽酸鹽（3.0克，176毫莫耳）、木甲硫基_ 酚（2.5克，1當量）&K2C03(6.1克，2.5當量）在丙酮（6〇毫升） 中之混合物加熱至回流，歷經48小時。於冷卻後，濾出固 體。使濾液在真空中蒸發至乾涸。使粗產物再溶於乙醚中。 將溶液以2N NaOH溶液，然後以Η"洗滌兩次。在以n^s〇4 脫水乾燥後，移除溶劑，獲得所要之產物’為灰白色固體。4 步驟2 : 4-羥基-4-[4-(4-甲硫基-苯氧基曱基）_噻唑_2•基]-六氫 p比咬-1-缓酸第三-丁酯
於4-(4-曱烷硫基-笨氧基甲基）_噻唑（3 92克 在THF (40毫升）中之經攪拌溶液内，在_78七 (1.73毫升’ 1.05當量，1〇 〇M，在己烷中）。來 於此溫度下攪拌3〇分鐘。然德以遂湳沃 16.5毫莫耳） Μ容液内，在下，添加〜恥。 4，在己烷中）。將所形成之溶液 然後以逐滴添加；UBoc_44氫吨, 139503 -128 - 201002705 酮（3.30克，i當量）在ΤΗΡ(20毫升）中之溶液。將所形成之混 合物攪拌30分鐘。藉由添加呔〇 (5毫升）使反應淬滅。在真 空中移除大部份THF。以EtOAc萃取混合物。分離有機層， 以鹽水洗滌，並以Na〗SO*脫水乾燥。於移除溶劑後，使粗 產物在矽膠上純化（Et0Ac :己烷=13)，而得所要之產物， 為泡沫物。1 H NMR (CDCI3) : 5 7.27 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.26 (1H， s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.14 (2H, s), 4.02 (2H, br), 3.27 (2H, br), 2.97 (1H，br)，2.45 (3H，s)，2.11 (2H, m)，1.86 (2H，m)，1.48 (9H, s)。 實例86 4-1莖基-4_[4_(4_曱烧磺醯基_苯氧基曱基）_遠唑_2_基]—六氫吡 咬-1-觀酸第三-丁酯
於4-經基斗[4_(4_甲硫基-苯氧基甲基）_噻唑_2基]_六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯（實例85，6.8克’ 15.6毫莫耳）在CH2C12(150 笔升）中之溶液内，在室溫下，分次添加m_CPBA (8.4克，2.2 當量）。將所形成之溶液攪拌30分鐘，然後，將其以2N NaOH 溶液洗滌兩次，並以Na2 S04脫水乾燥。於移除溶劑後，使 粗產物在矽膠上純化（EtOAc :己烷=3:2)，獲得所要之產物， 為白色泡沫物。1 H NMR (CDC13) : <5 7.88 (2H, d, J 二 8.8 Hz)，7.31 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.03 (2H, br), 3.27 (2H, br), 3.04 (3H，s)，2.13 (2H, m), 1.86 (2H，m), 1.48 (9H, s)。 實例87 139503 -129- 201002705 4-氟基-4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基）_嘍唑_2_基]_六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
於4-經基-4-[4-(4-甲烷磺醯基_苯氧基甲基）_噻唑_2_基]_六氫 峨咬-1-羧酸第三-丁酯（實例86，5 29克，1〇毫莫耳）在 CH2Cl2(l〇〇毫升）中之溶液内，在〇t：下，添加DAST 〇 8毫升， L2當量）。將反應混合物攪拌30分鐘，然後，藉由添加飽 和NaHC〇3溶液（2〇宅升）使其淬滅。分離有機相，並以Na2 s〇4 脫水乾煉。於移除溶劑後，使粗產物在矽膠上純化（Et〇At^ 己燒=2:3)，獲得所要之產物，為白色固體。1 H NMR (CDC13): ^ 7·86 (2H, d, J =： 9.2 Hz), 7.35 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.22 (¾ s), 4.08 (2H, br), 3.19 (2H, br), 3.02 (3H, s), 2.05-2.32 (4H, m), 1.46 (9H, s) 〇 實例88 5'乙基-2-{4-氟基-4-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基）_嘧唑_2_ 基]·六氫p比咬-1-基卜。密咬
步驟1 . 4-氟基-4-[4-(4-曱烷磺酿基_笨氧基曱基）_p塞唑_2_基]_ 六氫吡啶鹽酸鹽
〇 一 0 139503 -130- 201002705 於4-氟基_4_[4_(4_曱烷磺醯基_苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]-六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（實例87，4 24克，9 〇1毫莫耳）在甲醇 (50笔升）中之溶液内’添加二氧陸圜中之4Ν Ηα (15毫升）。 將所形成之溶液攪拌過夜。然後，使混合物在真空中蒸發 至乾酒’而得所要之產物，為白色固體。 步驟2 : 5-乙基-2-{4-氟基-4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氡基曱基 噻唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-嘧啶
於密封壓力容器中，將4-氟基-4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基 甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶鹽酸鹽（4.〇克，9.01毫莫耳）、2-氯 基-5-乙基-嘧啶（1.55克，I.2當量）及DIPEA (4.7克，4當量）在 2-丙醇（30毫升）中之溶液在160。匚（油浴溫度）下攪拌過夜。於 冷部後，在真空中移除溶劑。使殘留物於水與Et〇 Ac之間作 分液處理。將有機相以鹽水洗;條，並以Na2 S04脫水乾燥。 在移除〉谷劑後’使粗產物於石夕膠上純化（Et〇 Ac :己燒=1:1)， 而得所要之產物，為白色固體。1H NMR (CDC13) : 3 8.19 s), 7.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.23 (2H, s), 4.69 (2H，m), 3.44 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.15〜2.39 (4H，m)，1.21 (3H, t，J = 7.6 Hz)。 實例89 4-氟基-4-[5-(4-甲烧續醯基-苯氧基甲基）塞〇坐_2_基]_六氫叫匕 啶-1-羧酸第三-丁酯 139503 -131 - 201002705
步驟1 : 4-經基-4-p塞。坐-2-基-六氫p比咬-1-缓酸第三_丁酯 於n-BuLi (2.6毫升’ 1.05當量，io.om，在己烷中）在無水Et2〇 (20笔升）中之經冷卻（_78°C )及授拌溶液内，逐滴添加2-溴基 邊唾（4.0克，24.4毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液，歷經10 分鐘期間。在黃色混合物已經於_78°c下攪拌3〇分鐘後，慢 慢添加l-Boc-4-六氫吡啶酮（4·9克，1當量）在THF⑼毫升）中 之溶液。然後’將混合物再持續攪拌3〇分鐘，接著，藉由 添加水（5毫升）使反應淬滅。使混合物溫熱至室溫，並以 EtOAc萃取。分離有機相，以鹽水洗滌，及以N^s〇4脫水乾 燥。在移除溶劑後，使粗產物於矽膠上純化（45% Et〇Ac在己 烷中），而得所要之產物，為濃稠油。 步驟2 . 4-氟基-4-嚙唑_2_基-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯 於4-羥基-4-嘍唑_2-基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（4 36克， 15.3笔莫耳）在CH2C12(5〇毫升）中之溶液内，在下，添加 =AST (2.4笔升’ ι·2 f量）。將反應混合物授掉％分鐘，然後， 藉由添加飽和NaHC〇3溶液（20毫升）使其淬滅。分離有機相， 並以Na2S04脫水乾燥。於移除溶劑後，使粗產物在矽膠上 ’屯化(EtOAc.己烷=1:4)，而得所要之產物，為淡黃色油。 139503 -132- 201002705 步驟3 : 4-氟基-4-(5-羥曱基-魂唑冬基）_六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯
於4-氟基-4-噻唑-2-基-六氫吡啶羧酸第三_丁酯（3.65克， 12.7毫莫耳）在thf (20毫升）中之經冷卻（_7fC )及攪拌溶液 内，添加n-BuLi (1.33毫升，1.05當量，1α〇Μ，在己烷中）。 將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。然後，添加聚甲醛（383 毫克’ 1當量）在THF (10毫升）中之懸浮液。將所形成之混 合物於-78 C下再持續擾拌30分鐘’並逐漸溫熱至室溫過夜。 藉由添加水（10毫升）使反應淬滅。以Et〇Ac萃取混合物。將 有機相以鹽水洗滌’並以Na2S〇4脫水乾燥。在移除溶劑後， 使粗產物於石夕膠上純化（60% EtOAc在己院中），而得所要之 產物，為淡黃色固體。 步驟4 : 4-(5-氯基曱基—塞。坐-2-基）-4-敗-六氫p比咬叛酸第
於4-氟基-4-(5-經曱基塞°坐-2-基）-六氫ρ比咬-1-叛酸第三-丁 酯（1.34克，4.24毫莫耳）與吡啶(426毫克，1.3當量）在CH2C12 (30毫升）中之混合物内，在0°C下，添加MsCl (631毫克，1.3 當量）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物 以飽和NaHC03溶液洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。移除溶劑， 獲得所要之產物，將其直接使用於下述反應，無需進一步 139503 -133- 201002705 純化。 步驟5: 4-氟基-4-[5-(4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）-噻唑_2-基]- 六氫叶1:咬-1-叛酸第三-丁酯 〇
將4-(5-氯基曱基-嗟唾_2_基）-4-氟-六氫叶I：。定4-叛酸第三_丁 酯（1.42克，4.24毫莫耳）、4-甲烷磺醯基-盼（731毫克，1.〇當 量）及K：2 CO3 (878毫克’ 1.5當量）在丙酮（3〇毫升）中之混合物 加熱至回流過伏。於冷卻後’經過矽藻土墊濾出固體。在 真空中濃縮濾液。使粗產物於矽膠上純化（Et〇Ac :己烷= L1)，而得所要之產物，為白色固體。1H NMR (CDC13) : 5 7.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.22 (2H, s), 4.08 (2H, br), 3.19 (2H, br), 3.02 (3H, s), 2.05-2.32 (4H, m), 1.46 (9H, s)。 實例90 5-乙基-2-{4-氟基-4-[5-(4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基）_嘧唑_2_ 基]-六氫p比。定-1_基卜喷咬
步驟1 : 4-氟基-4-[5-(4-甲烷磺醯基_苯氧基曱基)_噻唑_2_基]_ 六氫峨咬鹽酸鹽
139503 -134- 201002705 於4-氣基-4-[5-(4-曱烧續醯基-苯氧基曱基）_違唾_2,基]_六氣 峨咬-1-羧酸第三-丁酯（實例89，丨.30克，276毫莫耳）在甲醇 (5毫升）中之溶液内’添加二氧陸圜中之4N HQ (1〇毫升）。 將所形成之溶液攪拌過夜。然後，使混合物在真空中蒸發 至乾涸’而得所要之產物，為白色固體。 步驟2 : 5-乙基-2-{4-氟基-4-[5-(4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基）_ p塞唑-2-基]-六氫吡啶_ι_基卜嘧啶
於密封壓力容器中，將4-氟基-4-[5-(4-曱烷磺醯基-苯氧基 曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶鹽酸鹽（1,2克，2.76毫莫耳）、2-氯 基-5-乙基-痛啶（425毫克，U當量）及dipea (1_4克，4當量） 在2-丙醇（20毫升）中之溶液在16〇。(：（油浴溫度）下攪拌過夜。 於冷卻後’在真空中移除溶劑。使殘留物於水與Et0Ac之間 作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。 在移除溶劑後，使粗產物於矽膠上純化（EtOAc :己烷=1:1)， 而得所要之產物，為白色固體。1H NMR (CDC13) : 5 8.19 (2H， s), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.31 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.13-2.38 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz) 〇 實例91 4-[4-(4-甲烧確醯基-苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]_六氫吡畊—μ叛 酸第三-丁酯 139503 -135- 201002705
步驟1: 4-(4-乙氧幾基-P塞峻-2-基）-六氫p比p井小叛酸第三_丁酿
將2-溴-p塞唾-4-缓酸乙酯（1.4克，5.93毫莫耳）、六氫p比畊小 羧酸第三-丁酯（1.16克’ 1.05當量）及DIPEA (1.15克，1.5當量） 在l，4-一氧陸圜（2〇宅升）中之混合物加熱至回流過夜。於冷 卻後’在真空中移除溶劑。使粗產物於石夕膠上純化（Et〇Ac : 己烷=1:4)，而得所要之產物，為淡黃色固體。 步驟2 : 4-(4-羥曱基塞唑-2-基）-六氫吡畊_丨_羧酸第三_丁酯
將4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基）-六氫吡啩小叛酸第三
(1_15克，3.37毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液於0°C下以
LiAlH4(128毫克，1當量）處理。將混合物攪拌】小時，然後
燥。移除溶劑，獲得所要之產物，為油狀物 為油狀物。 步驟3: 4-(4-氯基甲基-噻唑-2_基）_六氫吡畊+羧酸第三_丁酯
羧酸第三-丁酯（848 1·5 當量）在 CH2Cl2(l〇 於4-(4-羥曱基-p塞唑冬基）_六氫吡, 毫克，2.83毫莫耳）與DIPEA (55〇毫克 139503 -136- 201002705 毫升）中之溶液内，逐滴添加MsC1 (285微升，1.3當量）。將 所形成之混合物攪拌過夜。然後，在真空中濃縮反應溶液。 使粗產物於矽膠上純化(；Et〇Ac :己烷=1:4)，而得所要之產 物，為油狀物。 步驟4 : 4_[4_(4_曱烷磺醯基-苯氧基曱基)-4唑-2-基]-六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯
將4-(4-氯基曱基-噻唑_2_基）·六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 (700耄克，2.20毫莫耳）、4-曱烷磺醢基-酚(417毫克，1.1當量） 及K：2C〇3(609毫克’ 2當量）在丙酮（3〇毫升）中之混合物加熱 至回流過夜。於冷卻後，經過矽藻土墊濾出固體。在真空 中濃縮濾液。使粗產物於矽膠上純化（Et〇Ac :己烷=1:1)， 而得所要之產物，為灰白色固體。iH NMR (CDC13): 5 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.56 (4H，m)，3.48 (4H, m), 3.04 (3H，s), 1.49 (9H，s)。 實例92 l-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基）^塞唑_2_基]_4_(2_曱基_丙烷 -1-續醯基）-六氫U比P井
步驟1 ·· 1_[4-(4-曱烧磺醢基_苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]_六氫吡 畊鹽酸鹽 139503 -137- 201002705
HCI 〇 於444-(4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基^塞唑冬基]-六氫吡畊4 羧酸第三-丁酯（實例91，43〇毫克，〇·95毫莫耳）在甲醇（^毫 升）中之溶液内，添加二氧陸園中之4Ν Ηα (5毫升）。將所 形成之溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後，使混合物於真空 中蒸龟至乾涸，而得所要之產物，為淡黃色固體。 步驟2 : 1-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基）_噻唑_2_基]_4必甲 基-丙烧-1-績酿基）-六氫p比呼
於1-[4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基”墓唑_2_基]_六氫吡畊鹽 酸鹽（100毫克’ 0.26毫莫耳）與DIPEA (134毫升，3當量）在 CH2C12 (5毫升）中之溶液内，添加氣化異丁烷磺醯（41毫升， 1.2當量）。將混合物擾拌1小時，然後，使反應溶液於碎膠 上直接純化（EtOAc :己烷=1:1)，而得所要之產物，為淡黃 色固體。1H NMR (CDC13) : 5 7.87 (2H，d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J =8.8 Hz), 6.62 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.61 (4H, m), 3.39 (4H, m), 3.04 (3H, s)，2·78 (2H, d，J = 6.8 Hz)，2.32 (1H，m)，U2 (6H，d, J = 6.8 Hz)。 實例93 4-[4-甲基-5-(4-四°坐-1-基-苯氧基曱基）-p塞唾_2·基]-六氫u比咬 -1-羧酸第三-丁酯 139503 -138- 201002705
於4-(5-經甲基-4-甲基塞唑·2_基）_六氫吨D定小缓酸第三-丁 酯（1.00克，3.2毫莫耳）在THF (6.4毫升）中之溶液内，添加4_ 四唑小基-酚（0.52克，3.2毫莫耳）、聚合體結合之三苯膦（3
宅莫耳/克，1.6克）。於此溶液中添加偶氮二幾酸二第三丁 酯（1.1克，4.8毫莫耳），攪拌4小時，並經過矽藻土墊過濾。
使濾液濃縮，且藉矽膠層析純化，提供所要之產物。〗H NMR (CDC13)· δ 9.01 (1Η, s), 7.66 (2H, d), 7.15 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.19 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.08 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
實例94 4-{4-[(6-氟-晚啶-3-基胺基）_甲基]-噻唑_2_基卜六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯
將5-胺基-2-氟基吡啶(0·476克，42毫莫耳）添加至無水dcm (10毫升）中之4-(4-甲醯基噻唑冬基）_六氫吡啶小羧酸第三_丁 酯（0.84克’ 2.8覺莫耳）内 '然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉①·9 克’ 4.2毫莫耳）。將反應物於室溫及下攪拌3小時。將有 機層以2MNaOH溶液、水、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 139503 -139- 201002705 及在真空中移除溶劑。使此物質藉矽膠層析純化（DCM/甲 醇：10:1 v/v)，而得所要之產物。1 H NMR (CDC13) : (5 7.59-7.60 (1H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 4.4 (2H, d), 4.20-4.31 (3H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 1.77-1.47 (2H, m), 1.47 (9H, s)。 實例95 1-(3-異丙基-[l，2,4p等二唾-5-基）-4_[4_(4_四α坐小基_苯氧基甲 基>-4 °坐-2-基]-六氫ρ比咬 步驟1 : 4-[4-(4-四唑小基_苯氧基曱基）·嘍唑_2_基]_六氫吡啶 -1-甲腈
於4-[4-(4-四峻-1-基-苯氧基曱基）塞唑_2_基]_六氫吡啶（1 〇〇 克’ 2.92毫莫耳）與碳酸鉀（1·5克’ 1〇 9毫莫耳）在氯仿（25毫 升）中之混合物内，添加溴化氰（0.371克，3.5毫莫耳）。使漿 液回流48小時，然後於室溫下再攪拌48小時。使反應物經 過矽藻土墊過濾’濃縮，並在矽膠上層析（1:1己烷/Et〇Ac)， 而得所要之化合物。 步驟2 : 1-(3-異丙基_[i，2,4p号二唑-5-基）-4-[4-(4-四唑，1_基_笨 氧基甲基）-嘍唑-2-基]-六氫吡啶
於4-[4-(4-四唑小基_苯氧基甲基>ρ塞唑_2基]_六氫吡啶小甲 139503 •140· 201002705 腈（0.450 ’ 1.22毫莫耳）與N-羥基-異丁脒（〇15〇克，L47毫莫耳） 在無水THF (10毫升）中之溶液内，添加氣化鋅在ΤΗρ中之 /谷液（1.47名升，1.47毫莫耳），歷經15分鐘。使此懸浮液留 置 >儿降15分鐘，並藉過濾收集白色沉澱物，且溶於乙醇與 水（1:1)中之4NHC1内。使溶液回流i小時，冷卻，及濾出固 體沉澱物。藉由添加過量碳酸鈉使濾液中和。濾出過量碳 酸鈉，並以Et〇Ac稀釋濾液。將溶液以水洗滌，分離，脫水 乾(NaaSO4)，過;慮，及濃縮。使殘留油於石夕膠上層析（Μ 己烷/EtOAc)，而得所要之化合物。丨H NMR (CDci3):占8 92 (ih， s), 7.62 (2H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.26 (2H, m), 3.20 (3H, m), 2.89 (1H，m)，2.26 (2H，m)，1.92 (2H，m), 1.30 (6H，d)。 下列三個實例係以如實例95之類似方式，使用所需要之 羥基脒與4-[4-(4-四唑+基-笨氧基甲基）_嘍唑冬基]-六氬吡啶 -1-曱猜合成。 實例96 唑-5-基）-4-[4-(4-四唑-μ基-苯氧基曱基 1_(3-乙基-[1,2,4]11 号， 違°坐-2-基]-六氫P比。定 139503 si
1 H NMR (CDC13)： 5 g.85 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.17 (2H, s), 4.22 (2H, m), 3.22 (3H, m), 2.55 (2H, q), 2.17 (2H, m), 1.89 (2H，m), 1.35 (3H，t)。 實例97 -141 - 201002705 1-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑_5_基）-4-[4-(4-四唑-1-基-笨氧基甲 基）-違σ坐-2-基]-六氫p比π定
!H NMR (CDC13)： (5 8.90 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.27 (1H, s), 7.17 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.22 (2H, m), 3.22 (3H, m), 2.25 (2H, m), 1.88 (3H, m), 0.96 (4H, m)。 實例98 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-噻唑-2-基]-1-(3-三氟甲基 -[1，2,4]口咢二唑-5-基）-六氫吡啶
F F
1 H NMR (CDC13)： (5 8.92 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.16 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.25 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.22 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H, m)。 實例99 4-[4-(4-四吐-1-基-苯氧基甲基）-p墓吐-2-基]-六氫峨。定-1-叛酸 醯胺 步驟1 : 4-[4-(4-四峻-1-基-苯氧基甲基）_雀。坐-2-基]-六氫此咬 -1-曱腈
139503 -142- 201002705 於4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基嘧唑_2_基]_六氫吡啶（1〇〇 克，2·92宅莫耳）與碳酸鉀（1 5克，10.9毫莫耳）在氯仿（25毫 升）中之混合物内，添加溴化氰（0.371克，3·5毫莫耳）。使漿 液回流48小時’然後在室溫下再攪拌48小時。將反應物經 過石夕藻土墊過濾’濃縮，並於矽膠上層析（1:1己烷/Et〇Ac)， 而得所要之化合物。 步驟2 : 4-[4-(4_四唑小基-苯氧基曱基）塞唑_2_基六氫吡啶 -1-羧酸醯胺
使4-[4-(4-四峻-1-基-苯氧基曱基）^塞。坐_2_基]_六氫峨0定甲 腈（1.07克’ 2.92毫莫耳）溶於乙醇/水（1:1)中之4Ν HC1内。使 溶液回流1小時，冷卻，並濾出固體沉澱物。藉由添加過量 碳酸鈉使濾液中和。濾出過量碳酸鈉，且以EtOAc稀釋濾液。 將溶液以水洗滌，分離’脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。 使殘留油於矽膠上層析（1:1己烷/EtOAc)，而得所要之化合 物。1 H NMR (CDC13) : (5 8.92 (1H，s), 7.60 (2H，d)，7.23 (1H，s)，7.167 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.25 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.22 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H，m)。 實例100 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基塞唑_2_基]-六氫吡啶-l-羧甲脒 139503 •143- 201002705
一將4_[4_(4'四唑小基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶（300 笔克，〇·876毫莫耳）、吡唑-1-羧曱脒鹽酸鹽（0.128克，〇_876 耄莫耳）及三乙胺（0·122毫升，0.876毫莫耳）在DMF (2毫升） 中之此a物於至，皿下搜拌3小時。藉過濾收集沉澱物，並以 醚洗滌’而得所期望之產物。lH NMR (DMs〇 d6):占1〇 〇2 (ih， s), 7.93 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.60 (2H, br), 7.28 (2H, m), 5.20 (2H, s), 3.95 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.66 (2H，m)。 實例101 3-[4-(4-四唑小基_苯氧基曱基 >塞唑_2_基]一氮四園小羧酸 第三-丁酯 步驟1 · 3-(4-氯基甲基_嘧唑_2_基）_一氮四園_丨_羧酸第三-丁酯 於3-胺硫甲醯基_一氮四園-1-羧酸第三-丁酯（〇侧克，3 7 ΐ莫耳）在丙酮（15毫升）中之溶液内，添加^^二氣丙酮 (0.611 克 ’ 4.81 毫莫耳）、MgS〇4(0.67 克，5 6 毫莫耳）及 MgC〇3 (3.12克’ 3.7毫莫耳）。將混合物於回流下加熱過夜，冷卻， 並經過矽藻土過濾。在真空中移除溶劑，且使殘留物以 EtOAc (20毫升）再溶解。將所形成之溶液連續以5% NaHS〇3、 飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。於脫水乾燥（Na2S〇4)後，移除溶 139503 -144- 201002705 劑，而得所要之產物，使用之而無需進一步純化。 步驟2 : 3-[4-(4-四唑-l-基_苯氧基甲基）_遠唑_2_基]一氮四圜 -1-羧酸第三-丁酯
风 N 'N 將3-(4-氯基曱基-噻唑_2_基）_一氮四園小羧酸第三-丁酯（得 自步驟1)(386毫克，1.34毫莫耳）、4_四唑+基_紛（217毫克， 1·34毫莫耳）、Cs2C〇3(655毫克，2.01毫莫耳）及KI (22毫克， 0.13毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物於回流下加熱*小 時。在冷卻後，使固體經過矽藻土墊過濾。於真空中濃縮 濾液。使殘留物在石夕膠上純化（Et〇A(>己烧，1:1)，而得所要 之產物。1 H NMR (CDC13) : δ 8.92 (1H，s)，7.61 (2H, d)，7·32 (1H，s)， 7.19 (2H, d), 5.25 (2H, s), 4.39 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.14 (1H, m), 1.46 (9H, s)。 實例102 3_[4·(4_四唑小基_苯氧基甲基）嘧唑_2基]•四氫吡咯小羧酸 第三-丁酯
步驟1. 3-(4-氯基曱基-?塞嗤_2_基）_四氫p比略
-1-羧酸第 三-丁酯 於3-胺石甲酿基-四氫p比略_ι·叛酸第三_丁自旨（ι·〇6克，4·6〇 139503 -145- 201002705 笔莫耳）在丙酮（25毫升）中之溶液内，添加二氯丙酮（〇·76 克 ’ 5.98 毫莫耳）、MgSO4(0.83 克 ’ 6.1 毫莫耳）及 MgC03(3.87 克4.6毫莫耳）。將混合物在回流下加熱過夜，冷卻，並 經過石夕藻土過濾。於真空中移除溶劑，且使殘留物以Et〇Ac (20毫升）再溶解。將所形成之溶液連續以5% NaHS〇3、飽和 NaHC〇3及鹽水洗滌。在脫水乾燥（Na2S04)後，移除溶劑，而 得所要之產物’使用之而無需進一步純化。 步驟2 : 3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）塞唑_2_基]_四氫吡咯 -1-羧酸第三-丁酯
?、、N 將3-(4-氣基曱基-碟唑-2-基）-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（得 自步驟1) (775毫克’ 2.56毫莫耳）、4-四唑-1-基-酚（415毫克’ 2.56晕莫耳）、CsC〇3 (1.25毫克，3.84毫莫耳）及KI (44毫克， 0.26毫莫耳）在乙腈（20毫升）中之混合物於回流下加熱過 仪。在冷卻後，使固體經過石夕藻土墊過遽。於真空中濃縮 濾液。使殘留物在矽膠上純化（EtOAc_己烷，1:1)，而得所要 之產物。1 H NMR (CDCI3) : 5 8.92 (1H，s)，7.63 (2H，d)，7.27 (1H，s)， 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 3.87 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.45 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, m), I.47 (9H, s)。 實例103 5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑-1-基-笨氧基甲基）_嘍唑_2基]四氫吡 咯-l-基}-嘧啶 139503 • 146 - 201002705
KlM
酸第二-丁酯（得自實例102) (411毫克，〇 959毫莫耳）在二氣 甲烷（10毫升）與曱醇（2毫升）中之溶液以丨毫升在二氧陸園 中之4N HC1處理。將所形成之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘。 在真空中移除溶劑’而得所要之產物，為HC1鹽。 步驟2 : 5-乙基-2-{3-[4-(4-四唑小基-笨氧基曱基）_噻唑_2_基]_ 四氫卩比各-1-基}-σ密咬
將1-[4-(2-四氫吡咯-3-基-卩塞唑-4-基甲氧基）_苯基]_1H_四唑鹽 酸鹽（得自步驟1)(350毫克，0.959毫莫耳）、2-氯基嘴咬(0.23 毫升，2.0當量）及KsCO3 (398毫克，2.88毫莫耳）在DMF (5毫 升）中之混合物於90°C下加熱4小時。添加水，並將溶液以 醋酸乙酯萃取’分離，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物在矽膠上純化（50:50 EtOAc/己烷），而得所要之產 物。1H NMR (CDC13) : 5 8.91 (1H，s)，8.21 (2H，s)，7.62 (2H, d)，7.27 (1H, s), 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.12 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.87 (2H, m)，3.69 (1H, m), 2.56 (1H，m), 2.47 (2H, m), 2.37 (1H, m)，1.21 (3H, t)。 139503 • 147- 201002705 實例104 3-[4-(4-四嗤-1-基-苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]_六氫吡啶小羧酸
步驟1: 3-(4-氯基甲基塞唑_2_基）-六氫吡啶_i-羧酸第三-丁酯 第三-丁酯
於3-胺硫曱醯基-六氫吡啶羧酸第三_丁酯（2 2克，9 〇2毫 莫耳）在丙酮（45毫升）中之溶液内，添加二氣丙酮（1.49 克’ 11.7 耄莫耳）、MgS04(1.63 克，13.5 毫莫耳）及 MgCO3(0.76 克’ 9.02毫莫耳）。將混合物在回流下加熱過夜，冷卻，並 經過矽藻土過濾。於真空中移除溶劑，且使殘留物以Et〇Ac (20毫升）再溶解。將所形成之溶液連續以5% NaHS〇3、飽和 NaHC〇3及鹽水洗務。在脫水乾燥（Na〗 so*)後，移除溶劑，而 得所要之產物’使用之而無需進一步純化。 139503 步驟2 : 3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_噻唑务基]_六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯
將3，(4-氣基曱基·嘧唑-2-基）-六氫吡啶小敎峻第 三-丁酯（得 -148 - 201002705 自步称1) (300耄克，0.946毫莫耳）、4-四咬_ι_基-盼（155毫克， 0.946毫莫耳）、CsC〇3 (467毫克，！ 42毫莫耳）及KI (16毫克， 0.095毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之混合物於回流下加熱4小 日^。在冷卻後，使固體經過矽藻土墊過濾。於真空中濃縮 濾液。使殘留物在矽膠上純化（Et〇Ac_己烷，1:1)，而得所要 之產物。1 H NMR (CDC13) : δ 8.91 (1H, s)，7.63 (2H, d)，7.26 (1H，s), 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.30 (1H, br), 4.02 (1H, m)5 3.20 (1H, m), 3.1〇 (1H, br), 2.88 (lH,t)5 2.21 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.47 (9H, s) 0 5-乙基-2-{3-[4-(4_四嗤-1_基-苯氧基甲基塞唑_2_基]_六氫吡 σ定-1-基}_σ密咬 步驟1 : 3-[4·(4_四唑小基_苯氧基曱基）_嘧唑·2_基]-六氫吡啶 / \ 5、
將3-[4-(4-四唑小基-苯氧基甲基）_ρ塞唑_2_基]_六氫吡啶+羧 酸第三-丁醋（500毫克，U3毫莫耳）在二氯甲烧（1〇毫升）與 甲醇（2毫升）中之溶液以2毫升在二氧陸園中之4ν ^^丨處 理。將所形成之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘。在真空中移除 溶劑’而得所要之產物，為HC1鹽。 步驟2 : 5-乙基冬{3-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）…塞唑么基]_ 六氫ρ比咬-1-基}-嘴咬 139503.doc .149- 201002705
將3-[4-(4-四β坐-1-基-本氧基曱基）_p塞吐_2_基]-六氫咕α定鹽酸 鹽（150毫克，0.407毫莫耳）、2-氣基嘧啶（0.074毫升，2 〇當量） 及NaHC〇3 (171毫克，2.03毫莫耳）在DMF (5毫升）中之混合物 於90°C下加熱4小時。添加水’並將溶液以醋酸乙醋萃取， 分離’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在石夕 膠上純化（50:50 EtOAc/己烷）’而得所要之產物。！ η nmr (CDC13) ： 5 8.91 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.63 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.17 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.97 (1H, m), 4.62 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.07 (1H m), 2.46 (2H, q), 2.28 (1H，m), 1.88 (2H, m), 1.68 (1H，m), 1.20 (3H, t)。 實例106 4-[4-(4-曱烷磺醯基-罕氧基曱基）_嘧唑_2_基]_六氫吡啶+羧 酸第三-丁酯
使經苄基-4-曱基颯（1.7當量）溶於無水dmf (10毫升）中， 冷卻至0°C，並以一份添加NaH (2當量）。將反應物在(^下 攪拌30分鐘，且於室溫下再3〇分鐘。添加4_(4_氯基甲基_噻 唾-2-基）-六氫被咬-1-羧酸第三-丁酯（中間物d (〇.632毫莫 耳），並將反應物攪拌過夜。以水使反應淬滅，並以Et〇Ac 139503 -150· 201002705 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘 留物藉矽膠層析純化（EtOAc/己烷1:1)，而得所要之產物。ιΗ NMR (CDCI3) ： 5 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s), 4.71 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.19 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.86 (2H，m), 2.09 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.45 (9H, s)。 實例107 2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_嘍唑_2_基]_六氫吡啶小 基}-°密咬-5-基胺
使5-硝基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_嘍唑_2_基]_六氫 吡啶-1 -基卜嘧啶（實例192) (1.07毫莫耳）、氣化銨（3當量）及鐵 粉（3 當量）懸浮於 EtOH : THF : H20 (40:20:10)中，並在 1〇0。〇下 加熱5小時。使熱反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮濾 液。使所形成之油溶於DMF與水中，並以醋酸乙酯萃取。 將有機層以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使所形 成之渡液在減壓下濃縮。使用矽膠層析純化（DCM/Me〇H 98:2)，提供所期望之產物。1 η NMR (DMS0-d6) : 5 9.96 (1H, s)， 7.97 (2H, m), 7.90 (2H, m), 7.63 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.44 (2H, m), 3.73 (1H，m), 2.97 (2H, m), 2.20 (2H, m)，1.95 (2H, m)。 實例108 N-(2-{4-[4-(4-四唑_i_基-苯氧基曱基噻唑_2_基]_六氫吡啶小 基}-嘧咬-5-基）-乙醯胺 139503 -151 - 201002705
使2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘍唑_2-基]-六氫ρ比咬 基}-嘴啶-5-基胺（實例107) (0.321毫莫耳）溶於1)〇^中，並添加 三乙胺（2當量）。使反應物冷卻至〇它’逐滴添加氯化乙醯（1 當量）’且將反應物在室溫下攪拌過夜。添加水，並將混合 物以醋酸乙g旨萃取，以硫酸納脫水乾燥，過渡，及在減壓 下濃縮。所形成油之矽膠層析（DCM/MeOH)，提供所期望之 產物。4 NMR (CDC13): δ 8.84 (1H，s)，8.36 (2H，S)，7.55 (2H，m), 7.19 (1H, s), 7.11 (2H, m), 6.94 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.77 (2H, m), 3.25 (1H, m)，3.01 (2H, m), 2.16 (2H，m), 2.15 (3H，s)，1.75 (2H, m)。 實例109 4-[4-(4-四唑-1-基-苯胺曱醯基塞唑冬基]_六氫吡啶小羧酸 第三-丁酉旨
使4-(4-羧基-嘧唑-2-基）-六氫吡啶+羧酸第三_丁酯（1.28毫 莫耳）溶於無水DMF(20毫升）中。於此溶液中，添加三乙胺 (4當量）輿四氟硼酸〇_r贫1 ____________ ..
139503 > 152- 201002705 燥，及過濾。於真空中濃縮有機濾液，並使殘留油藉管柱 層析純化（EtOAc/己烷），提供所期望之產物。iHNMR (CDC13): (5 9.37 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.72 (2H, d), 4.23 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.45 (9H, s)。 實例110 4-[4-(4-三氟曱烷磺醯基-苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]-六氫吡咬 -1-羧酸第三-丁酯
於[4-(4-二氟甲烧硫基-苯氧基曱基）塞。坐_2—基]-六氫p比咬小 羧酸第三-丁酯（實例134) (1.12毫莫耳）在DCM (20毫升）中之 溶液内’在室温下，添加3_氯-苯碳過氧酸（2當量）。將反應 物攪拌1.5小時，並將另一份3-氣-苯碳過氧酸（1當量）添加至 反應混合物中。將反應物於室溫下再攪拌4小時。以碳酸氫 納洗滌有機溶液，單離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及過 濾'。浪縮濾液’且使粗產物藉管柱層析純化，而得兩種期 望之砜與亞砜產物。颯：1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (2Η，d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.32 (2H, s), 3.98 (2H, m), 3.19 (1H, m)，2·86 (2H，m), 2.02 (2H，m), 1.56 (2H, m), 1.38 (9H, s)。 實例111 4-[4-(4-三氟甲烷亞磺醯基_苯氧基甲基）_p塞唑_2基]-六氫吨 啶-1-羧酸第三-丁酯 139503 •153- 201002705
純述實例之反應混合物單離。ih匪 (DMSO-d6) . 5 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, s)> 7.32 (2H, d, J = 8.6
Hz), 5.31 (2H, s), 3.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.50 (2H，m), 1.38 (9H，s)。 實例112-145係以類似眘你丨T & 頰似霄例1中所述之方式，自4 (4氣基甲 基-P塞°坐-2-基）-六氫？比0定敎龄笛一丁砂,1 。疋1羧a夂笫二-丁酯（中間物ρ、2_[4_(4_ 氯基甲基-喧七2_基）·六氯p比咬小基]各乙基♦定（中間物2) 或4-(4-氣基甲基+坐_2基）_六氫咐咬小_第三_丁則中間 物14) ’使用其相應之酚、硫酚、胺或苯胺合成。熟諳有機 合成技藝者將明瞭的是，一些條件，譬如溶劑（譬如DMF、 ch3cn);溫度、驗（譬如 NEt3、K2C〇3、触％、犯、
Cs'C»3)及濃度，可經過例行實驗術作選擇，以使產率達最 佳化。此外，可使用有機合成技藝中所習知之替代偶合方 法。 實例112 4-[4-(2,6-二氟-4-四唑小基-苯氧基曱基）_噻唑·2_基]_六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯 Άν
NMR (CDC13) ： 5 8.98 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.3〇 (m, s), 5 36 139503 -154- 201002705 (2H, s), 4.19 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.70 (2H, m)，1.47 (9H, s)。 實例113 4_[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧酸 第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) : δ 7.24 (3Η, m), 7.01 (4H, m), 6.31 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.21 (2H, m), 3.14 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.47 (9H, s)。 實例114
4_{4—[(4-四唑-1-基-苯基胺基）-曱基]-嘧唑-2-基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.85 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.01 (1H, s), 6.72 (2H, m), 4.76 (1H, s), 4.44 (2H, s), 4.15 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.43 (9H, s)。 實例115 2-{4-[4-(3-氣基-4-四嗤-1-基-苯氧基曱基）-遠°坐-2-基]-六氮p比 。定-l-基}-5-乙基-¾ 0定 139503 -155- 201002705
lH NMR (CDCl3) ： ά 8·93 dH, s), 8.18 (2H, s), 7.48 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.08 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.04 (2H, m)，2.46 (2H，q), 2.21 (2H, m)，1.80 (2H, m)，U8 (3H, t)。 實例116 氫吡啶-4-基]-嘧唑_4_基曱氧 N-(4-{2-[l-(5-乙基-°密。定 _2·基）_六 基}-苯基）-甲醯胺
H NMR (CDC13) . 5 8.55-8.30 (1Η，m)，8.18 (2Η，s), 7.50-6.90 (6Η, m), 5.14 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.46 (2H, q), 2.20 (2H, m)，1.80 (2H, m), 1.19 (3H, t)。 實例117 N_(4-{2-[H5-乙基-嘧啶_2_基）_六氫吡啶斗基]_p塞唑_4_基甲氧 基}-苯基）-曱烷磺醯胺
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.20 (S, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.29 (m, m), 3.Ο6 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.20 (m，2H)，1.81 (m，2H)，1· 19 (t，3H)。 實例118 139503 > 156- 201002705 4-[4-(2-曱基-4-四唾-1-基-笨 -1-羧酸第三-丁酯 氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶
iH NMR (CDC13) ： ά 8.89 (1Η, s), 7.48 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.27 (2H, s), 4.27 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.89 (2H m), 2.37 (3H, s), 2.21 (2H，m), 1.74 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
實例119 5-乙基-2-μ-[4-(4-四唑-1-基_2-三氟曱基-苯氧基曱基）_嘍唑 -2-基]-六氮峨°定小基}-喊。定
]H NMR (CDC13) ： δ 8.97 (1Η, s), 8.18 (2H, s), 7.92 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.26 (1H, s), 5.38 (2H, s), 4.81 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.05 (2H，m), 2.46 (2H, q), 2.19 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.19 (3H, t)。 實例120 2_{4_[4-(2-氯基-4-四唑小基-苯氧基甲基）_嘧唑_2_基六氫吡 咬-l-基}-5-乙基-°¾ °定
1 H NMR (丙酮-d6), 5 9.68 (1H, s)，8.24 (2H，s)，8.01 (1H, s)，7.86 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.36 (1H, 139503 -157 - 201002705 m), 3.08 (2H，m)，2.48 (2H，q), 2.17 (2H，m), 1.75 (2H，m), 1.18 (3H, t)。 實例121 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-呤唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧酸 第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.94 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.08 (2H, m), 2.94 (3H, m), 2.03 (2H, m), 1.75 (2H, m)，1.43 (9H，s)。 實例122 4- [4-(2-氟基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-哼唑-2-基]-六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯
n=n 1 H NMR (CDC13) ： (5 8.88 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.23 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.04 (2H, m), 2.85 (3H, m), 1.97 (2H, m), 1.71 (2H, m)，1.40 (9H, s)。 實例123 5- 乙基-2-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基）-噚唑-2-基]-六氫 p比咬-l-基}-嘴咬 139503 -158 - 201002705
H3 c 'H NMR (CDC13) ： 5 8.16 (2Η, s), 7.84 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.08 (2H, m), 5.02 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.08 (3H, m), 3.01 (3H, s), 2.44 (2H, q), 2.12 (2H，m), 1.84 (2H, m), 1.17 (3H, t)。 實例124 4-[4-(2,6-二氟-4-丙醯基-苯氡基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯
F
1 H NMR (CDCI3)： 5 7.51 (2H, d), 7.27 (1H, s), 5.37 (2H, s), 4.18 (2H, m), 3.14 (1H, m), 2.92 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.47 (9H, s)，1.21 (3H, t，J = 7.4 Hz)。 實例125 4-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯氧基曱基）-p塞唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧 酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) : δ 7.70-7.72 (2Η, m), 7.28 (1H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.20 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.10 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H，s)。 實例126 139503 > 159- 201002705 4-[冬(4-氰基-2-氟-笨氧基曱基）_邊唑_2_基]_六氫吡啶小羧酸 第三-丁酯
F
CN 1 H NMR (CDC13) ： (5 7.37-7.42 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.20 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s)。 實例127 4-[4-(6-四唆-1-基-吨啶-3-基氧基甲基）_嘧唑冬基]_六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯
]H NMR (CDC13)： δ 9.41 (1Η, s), 8.27 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 5.27 (2H, s), 4.20 (2H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.46 (9H, s) 實例128 4-[4-(4-[l，2,3]三唑小基-苯氧基曱基）_嘧唑_2-基]-六氫吡啶-l-羧酸第三-丁酯 °γΝ
NL
N 1 H NMR (CDCI3)： (5 7.92 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.25 (1H, 139503 -160- 201002705 s), 7.11 (2H, d), 5.22 (2H, s), 4.21 (2H, br), 3.18 (1H, m), 2.88 (2H, br), 2.12 (2H, m), 1.75 (2H, m)，1.47 (9H，s)。 實例129 4-[4-(4-乙氧幾基-苯氧基曱基）-p塞唾_2_基]-六氳p比咬-1-缓酸 第三-丁酯
!H NMR (CDC13)： δ 8.01 (2Η, d), 7.23 (1H, s), 7.01 (2H, d), 5.22 (2H, s), 4.36 (2H, q), 4.22 (2H, br), 3.17 (1H, m), 2.87 (2H, br), 2.12 (2H, m), 1.75 (2H，m)，1.47 (9H, s), 1.39 (2H, t)。 實例130 4-[4-(4-第三-丁氧羰基胺基-苯氧基甲基）_嘧唑-2-基]-六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
!H NMR (CDCI3)： δ 7.28 (2Η, d), 7.19 (1H, s), 6.92 (2H, d), 6.40 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.22 (2H, br), 3.17 (1H, m), 2.87 (2H, br), 2.12 (2H, m), 1.75 (2H, m)，1.50 (9H，s), 1.47 (9H, s)。 實例131 4-[4-(4-羧基-苯氧基曱基）_噻唑_2-基]-六氫吡啶-1-羧酸第r _ 丁酯 139503 -161 - 201002705
1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 7.86 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.10 (2H, d), 5.17 (2H, s), 3.96 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.87 (2H, br), 1.96 (2H, m), 1.49 (2H, m)，1.38 (9H, s)。 實例132 4-[4-(2,6-二氟-4-曱烧石黃酿基-苯氧基甲基）-p塞。坐_2_基]-六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13): (5 7.42 (2H，d)，7.21 (1H，s)，5.25 (2H，s)，4.12 (2H, br)，3.17 (1H，m), 3.00 (3H, s), 2.87 (2H, br), 1.98 (2H, m), 1.71 (2H, m)。 實例133 4-[4-(4-嗎福琳-4-基-苯氧基甲基）-p塞唾-2-基]-六氫ϋ比α定_i_叛 酸第三-丁酯
〇 lU NMR (CDC13) ： δ 7.19 (1Η, s), 6.92 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.85 (4H, br), 3.16 (1H, m), 3.07 (4H, m), 2.86 (2H, m), 2.10 (2H, m)，1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s)。 實例134 139503 -162- 201002705 4-[4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基曱基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (DMSO-d6) : <5 7.64 (1H，s)，7.63 (2H, d，J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.17 (2H, s), 3.99 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.52 (2H，m)，1.38 (9H, s)。
實例135 4-[4-(4-+氧基-苯氧基曱基）-?塞嗤-2-基]-六氫p比α定-1-竣酸第 三-丁酯
!Η NMR (DMSO-d6)： (5 7.55 (1H, s), 7.41 (5H, m), 6.92 (4H, m), 5.12
(4H, s), 3.98 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.38 (9H，s)。 實例136 4-[4-(2-乙醯胺基斗曱烷磺醯基_苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]_六 氫口比咬-1-緩酸第三-丁醋
1 H NMR (C^C13)： (5 8.81 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.25 (1H, 139503 -163- 201002705 s), 7.09 (1H, d), 5.24 (2H, s), 4.16 (2H, m), 3.10 (3H, m), 2.83 (2H, m), 2_16 (3H, s), 2.04 (2H, d), 1.66 (2H, m)，1.40 (9H, s)，1.19 (3H, t)。 實例137 4-(4-苯氧基曱基—塞唑_2_基）-六氫p比咬-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) ： 5 7.28 (2H, m), 7.19 (1H, s), 6.93 (3H, m), 5.14 (2H, s), 4.19 (2H, s), 3.15 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.07 (2H, d), 1.67 (2H, m), 1.45 (9H, s)。 實例138 4-{4-[(4-曱烷磺醯基-苯基胺基）-甲基]唑-2-基}-六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯
>Γ° 1 H NMR (CDC13) : 5 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1H, m), 4.45 (2H, d), 4.18 (2H, s), 3.13 (1H, m), 2.97 (3H，s), 2.85 (2H，m), 2.04 (2H, d), 1.68 (2H, m)，1.44 (9H, s)。 實例139 4-{4-[(2-氣基-4-曱烧石黃醯基-苯基胺基）_曱基]-p塞唾-2-基}-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯 139503 -164- 201002705
]H NMR (CDC13) ： 5 7.55 (2H, m), 7.05 (1H, s), 6.76 (1H, m), 5.12 (1H, m), 4.52 (2H, d), 4.19 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.10 (2H, m)，1.76 (2H, m)，1.46 (9H, s)。 4-[4-(4-溴-苯氧基甲基)-嘍唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
實例140
1 H NMR (CDCI3) ： 5 7.36 (2H, m), 7.17 (1H, s), 6.82 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.13 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.09 (2H, d), 1.75 (2H, m), 1.43 (9H, s)。 實例141
{2-[l-(5-乙基-嘧啶-2-基）-六氫吡啶-4-基]-嘧唑-4-基曱基}-(2-氣基-4-曱烧石黃酿基-苯基）-胺
lR NMR (CDCI3) ·· 5 8.16 (2H, s), 7.52 (2H, m), 7.01 (1H, s), 6.74 (1H, m), 5.15 (1H, m), 4.83 (2H, m), 4.51 (2H, d), 3.26 (1H, m), 3.02 (5H, m)，2.46 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.19 (3H, t)。 實例142 139503 -165 - 201002705 4-{4-[(4-曱烷磺醯基-苄胺基）-曱基]-噻唑-2-基卜六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
X VN· 十0 1 H NMR (CDC13) ： 5 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8
Hz), 6.95 (1H, s), 4.14 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.11 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.07 (3H, m), 1.67 (2H, m), 1.42 (9H, s)。 實例143 4-(4-{ [1-(4-曱烧石黃酿基-苯基）-乙胺基]-曱基}-遠。坐-2-基）-六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) ： 5 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 4.22 (2H, m), 3.90 (1H, s), 3.66 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.82 (3H, m), 2.02 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.29 (3H, d)。 實例144 3-甲基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯
Si
N^N N=N 1 H NMR (CDC13) : (5 8.93 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.12 (2H, m), 5.22 (2H, m), 4.2 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.13 (1H, 139503 -166 - 201002705 m), 2.8 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.89 (lH, m), 1.45 (9H, s), 0.85 (3H, m) ° 實例145 4-[4-(2-氣基-4-四α坐-1-基-本氧基曱基）-p盡喷_2_基]_3_甲其_六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13) : 5 9.07 (1H，s)，7.51 (1H, m)，7,41 (m, m)，7·23 (2Η, m), 5.25 (2Η, s), 4.16 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.34 (1H m) 3 09 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.26 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.83 (1H, m) 1 39 (9H, s), 0.76 (3H, m)。 實例146-157係以類似實例22中所述之方式，自中間物 或中間物15-25之一，使用其相應之氯化磺醯、烷基氯化物、 烷基溴化物、氯甲酸酯、氯化醯、氯化胺甲醯或異氰酸酯 合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，一些條件，嬖如 溶劑（例如DMF、CH3CN);溫度、鹼（例如啤、K2C〇3、 NaHC〇3、Naz CO3、Css CO3)及濃度，可經過例行實驗術作選 擇，以使產率達最佳化。此外，可使用有機合成技藝中所 習知之替代偶合方法。 實例146 444-(2-氟基_4-四唑小基-苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]_六氫吡啶 -1-羧酸烯丙基酯 139503 -167- 201002705
N N n-n 1 H NMR (CDC13), (5 9.00 (1H, s), 7.54 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.29 (2H, m), 5.95 (1H, m), 5.30 (3H, m), 5.22 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.28 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.14 (2H，m)，1.78 (2H, m)。 實例147 4_[4_(4_四唑_1_基-苯氧基甲基）_嘧唑_2-基]-六氫吡啶-1-羧酸 環己基酯
'O'O'N: 1 H NMR (CDCI3) ： 5 8.91 (1Η, s), 7.60 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.68 (1H, m), 4.36 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.88 (6H, m), 1.40 (6H, m) ° 實例148 4-[4-(2-氟基-4-曱烷磺醯基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯
1 H NMR (CDCI3) ： (5 7.64-7.70 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.89-4.95 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.03 (3H, s), 139503 -168- 201002705 2.86-2.93 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.4
Hz) 〇 實例149 1-異丙基-4-[4-(4-四峻-1-基-苯氧基甲基）_遠嗤_2-基]-六氫p比n定
NMR (DMSO-dg) ： <5 9.98 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.19 (2H, s), 2.91 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.63 (2H, m), 0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz)。 實例150 1-丙基-4-[4-(4-四"坐-1-基-苯氧基甲基）-u塞u坐_2-基]-六氫峨咬
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.97 (1Η, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 2.94 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.99 (4H, m), 1.64 (2H, m), 1.41 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.2 Hz)。 實例151 3,3-二曱基-l-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基塞唑_2_基]_六 氮p比σ定-1-基卜丁 -2-酉同
1 H NMR (DMSO-d6) ： (5 9.98 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 139503 -169- 201002705 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 3.41 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.82 (2H，m)，2.18 (2H，m)，1·98 (2H，m), 1.69 (2H，m), 1.07 (9H, s)。 實例152 1-丁基四。坐-1-基-苯氧基曱基）-p塞峻-2-基]-六氫p比咬
1 H NMR (DMSO-d6) ： 5 9.97 (1H, s), 7.80 (2H, d, J =： 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 2.94 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.98 (4H, m), 1.66 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz)。 實例153 2-{4-[4-(4-四唾-1-基-苯氧基曱基）-p塞。坐-2-基]-六氮p比唆-i_ 基}-l-(4-三氟曱氧基-苯基）-乙酮
1 Η NMR (DMSO-d6) : 5 9.97 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 3.84 (2H, s), 2.98 (1H, m), 2.93 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.68 (2H, m)。 實例154 1-曱烷磺醯基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-噻唑-2-基]-六 氫p比咬 139503 -170- 201002705
!H NMR (DMSO-d6) ： 5 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.12-3.18 (1H，m), 2.83-2.90 (2H，m), 2.14-2.17 (2H，m), 1.71 (2H, m)。 實例155
4-[4-(4-四唆-1-基-苯氧基甲基）塞唾_2_基]-六氫p比。定-1-叛酸 庚基酯
^ NMR (CDC13)： 5 8.91 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.26 (2H, br), 4.09 (2H, t), 3.20 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.77 (2H，m)，1.60 (2H, m)，1.32 (8H, m), 0.90 (3H, t)。 實例156
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_嘧唑_2-基]-1-(曱苯-4-磺醯 基）-六氫p比唆
1H NMR (CDC13) : (5 8.91 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.15 (2H, m), 5.19 (2H, s), 3.91 (2H, d), 2.95 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.17 (2H, 139503 201002705 d)，1.94 (2H, m)。 實例157 2_第二-丁氧基-l-{4-[4-(4-四。坐-1-基-苯氧基甲基）_屢唾_2_基] 六氳吡啶-1-基}-乙酮
卞
^ NMR (DMSO-d6)： 5 9.99 (1H, s), 7.81 (2H, m), 7.26 (2H, m), 5.20 (2H, s), 4.36 (1H, m), 3.97 (3H, m), 3.28 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2 71 (1H m), 2.04 (2H, m), 1.67 (1H，m), 1.46 (1H, m), U 3 (9H，s)。 實例158-205係以類似實例47中所述之方式，自中間物3_13 或中間物15-25之一，使用其相應之2_氯基嘧啶、2_碘基嘧 啶、2-氣吡啶、2-氟基吡啶、2-甲烷磺醯基_嘧啶、2_氯基吡 井、2-氣基嗒畊或其他適當雜環合成。熟諳有機合成技藝 者將明瞭的是，一些條件，譬如溶劑（譬如DMF、CH3cN); 溫度、鹼（譬如 NEt3、K2C03、NaHC03 ' Na2C〇3、Cs2C〇3)及 濃度，可經過例行實驗術作選擇，以使產率達最佳化。此 外，可使用有機合成技藝中所習知之替代偶合方法。 實例158 氧基甲基）-p塞。坐-2-基]- 5-乙基-2-{4-[4-(3-氟基-4-四唾小基-笨 六氫峨咬-1-基}-σ密咬
139503 -172- 201002705 !H NMR (CDC13) ： 5 9.04 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.78 (1H, m), 7.28 (1H, s), 6.70 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.05 (2H, m)，2.47 (2H，q), 2.21 (2H, m)，1.81 (2H, m)，1.20 (3H, t)。 實例159 2-{4-[4-(2,6-二氟-4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-P塞唑-2-基]-六氫 峨°定_1_基}_5-乙基密0定
1 H NMR (CDCI3) ： (5 8.95 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.28 (1H, s), 5.35 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.46 (2H, q), 2.16 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.19 (3H, t)。 實例160 5-乙基-2-{4-[4-(4-吡咯-1-基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 咬-1-基卜密咬
]H NMR (CDCI3) ： (5 8.18 (2H, s), 7.29 (2H, m), 7.20 (1H, s), 6.99 (4H, m), 6.31 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.03 (2H, m)，2.46 (2H, q), 2.21 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.19 (3H, t)。 實例161 {2-[l-(5-乙基-嘧啶-2-基）-六氫吡啶-4-基]-嘧唑-4-基曱基H4-四唑-1-基-苯基）-胺 139503 173 - 201002705
1 H NMR (CDC13) ： (5 8.83 (1Η, s), 8.16 (2H, s), 7.41 (2H, m), 7.02 (1H, s), 6.74 (2H, m), 4.82 (1H, s), 4.79 (2H, s), 4.45 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.01 (2H，m), 2.44 (2H，q), 2.17 (2H，m), 1.77 (2H, m), 1.11 (3H, t)。 實例162 2-{4-[4-(2-氟基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 啶-l-基}-5-異丙基-嘧啶
1 H NMR (CDCI3) ： ά 8.92 (1Η, s), 8.21 (2H, s), 7.51 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.26 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.28 (1H, m)，3.04 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.20 (2H，m)，1.80 (2H，m), 1.23 (6H, d)。 實例163
1 H NMR (CDCI3) ： (5 8.97 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.24 (1H, m), 5.27 (2H, s), 4.42 (4H, m), 3.24 (1H, m), 3.04 (9H, m), 2.16 (2H, m), 1.88 (2H, m) ° 實例164 5-乙基-2-{4-[4-(2-曱基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]- 139503 -174- 201002705 六鼠p比σ定-l-基 }-σί& σ定
1 Η NMR (CDC13) ： 5 8.88 (1Η, s), 8.19 (2H, s), 7.48 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.26 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.37 (3H, s), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.19 (3H，t)。
實例165 5-氯基-2-{4-[4-(2-氣基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嘧唑-2-基]-六氫p比σ定-l-基}-°密咬
!Η NMR (丙酮-d6)，δ 9.68 (1Η, s), 8.33 (2H, s), 8.01 (1H, s), 7.86
(1H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.77 (2H, m) ° 實例166 2-{4-[4-(2-氣基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-嶁唑-2-基]-六氫吡 啶-1-基卜5-三氟曱基，啶
NMR (丙酮-d6)，δ 9.68 (1Η, s), 8.62 (2H, s), 8.01 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.60 (1H, m), 5.41 (2H, s), 4.92 (2H, m), 3.46 (1H, 139503 > 175 - 201002705 m), 3.27 (2H, m)，2.25 (2H, m)，1.80 (2H，m)。 實例167 2-{4-[4-(2-異丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-噻唑-2-基]-六氩吡啶-l-基}-5-三氟曱基-嘧啶
1 H NMR (CDC13) ： (5 8.73 (1H, s), 8.46 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.24 (2H, s), 4.93 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.82 (2H, m), 1.20 (6H, d)。 實例168 5-氣基-2-{4-[4-(2-異丙基-5-甲基-4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-P塞。坐_2_基]-六鼠P比σ定-1-基丨-ΰ密17定
1 H NMR (CDC13)： <5 8.73 (1H, s), 8.20 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.24 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.79 (2H, m), 1.20 (6H, d)。 實例169 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-啐唑-2-基]-六氫吡 咬-l-基}-σ密咬
139503 -176- 201002705 1 H NMR (CDC13) ： ά 8.91 (1H, s), 8.18 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.15 (2H, m), 5.03 (2H, s), 4.69 (2H, m), 3.10 (3H, m), 2.44 (2H, q), 2.14 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.19 (3H, t)。 實例170 5-乙基-2-{4-[4-(2-氟基-4-四。坐-1-基-苯氧基甲基号唾_2_基]_ 六氫峨咬-l-基}-嘴σ定
LH NMR (CDC13)： δ 8.93 (1Η, s), 8.17 (2H, s), 7.67 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.29 (1H, m), 5.11 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.08 (3H, m), 2.45 (2H，q), 2.12 (2H, m)，1.84 (2H, m), 1.18 (3H，t)。 實例171 2-{4-[4-(2-氟基-4-四。圭-1-基-苯氧基曱基）-p塞α坐-2-基]-六氫p比 啶-l-基}-5-三氟曱基-嘧啶
lH NMR (CDCI3) ： δ 8.91 (1Η, s), 8.49 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.29 (1H, m), 5.32 (2H, s), 4.95 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.15 (2H，m)，2.24 (2H，m)，1.81 (2H，m)。 實例172 5-癸基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_嘧唑_2-基]-六氫吡 咬-l-基卜密σ定 139503 -177- 201002705
1 H NMR (DMSO-d6)： 5 9.97 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 4.66 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.45 (2H, m)，1.21 (14H，m), 0.82 (3H, m)。 實例173 6-曱基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-笨氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 咬-l-基}-0密°定-4-叛酸甲醋
1 H NMR (DMSO-d6) ： 5 9.97 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.33 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.61 (2H, m)。 實例174 4-氣基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-,塞唑_2-基]-六氫吡 。定-l-基}-°密咬
NMR (CDC13) ： δ 8.91 (1Η, s), 8.15 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H，s), 7.16 (2H，d, J = 8.8 Hz)，6.49 (1H, d, J 二 5.2 Hz), 5.22 (2H, s), 4.85 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.21 (2H, m), 139503 -178- 201002705 1.80 (2H，m)。 實例175 2-氯基-4-{4-[4-(4-四唑小基-苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]-六氫吡 咬-1-基}-σ密。定
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.46 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (2H, s), 4.45 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.27 (2H, m), 1.85 (2H, m)。 實例176 6-甲基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-噻唑·2_基]-六氫吡 啶-l-基}-嘧啶-4-羧酸
1 H NMR (DMSO-d6) ： 5 13.3 (1H, br), 9.97 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.79 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.62 (2H，m)。 實例177 5-氯基-4,6-二氟-2-{4-[4-(4-四。坐-1-基-苯氣基甲基）-p塞e坐_2-基]-六氮说σ定-l-基}-°密咬 139503 -179- 201002705
N=N 1 H NMR (CDC13) ： (5 8.91 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.69 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.10 (2H，m), 2.23 (2H, m), 1.80 (2H，m)。 實例178 4-氟基-2-{4-[4-(4-四°坐-1-基-苯氧基甲基）-p塞σ坐_2-基]-六氳口比 π定-l-基}-°密°定
Ν^Ν Ν=Ν 1 H NMR (DMSO-d6) ： ά 9.97 (1H, s), 8.41 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.34 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.60 (2H, m)，3.32 (1H, m), 3.10 (2H, m)，2.11 (2H，m)，1.61 (2H, m)。 實例179 2-氟基-4-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-嘍唑-2-基]-六氫吡 啶-1-基}-嘧啶
N^N N=N 1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 9.98 (1H, s), 8.08 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.84 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.40 (2H, m), 3.40 (1H，m)，3.14 (2H, m)，2.13 (2H，m), 1.63 (2H，m)。 實例180 139503 -180- 201002705 2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]_六氫响咬 基丨-違唾-5-叛酸乙醋
^ NMR (DMSO-d6) ： δ 9.97 (1Η, s), 7.84 (1H, m), 7.80 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.21 (2H, s), 4.19 (2H t J =7.20 Hz), 4.03 (2H, m), 3.35 (3H, m), 2.15 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.23 (3H，t，J = 7.20 Hz)。 實例181 4_〇米唾-1-基-6-{4-[4-(4-四°坐-1-基-苯氧基甲基）_?塞吐_2_基]_六 氫p比唆-l-基}-嘴咬
0 lH NMR (DMSO-d6) ： δ 9.98 (1Η, s), 8.59 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.20 (2H, s), 4.61 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.66 (2H, m)。 實例182 5-乙基-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基曱基）-噻唑-2-基]-六氫p比咬-1-基卜嘴。定 139503 •⑻- 201002705
1H NMR (CDC13) ： δ 9.44 (1Η, s), 8.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.2 (2H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz), 7.27 (1H, s), 5.27 (2H, s), 4.82-4.85 (2H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.2-2.23 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz)。 實例183 5-曱基-2-{4-[4-(6-四唑-1-基-吡啶-3-基氧基甲基）-P塞唑-2-基]-六風l p比σ定-1-基}_°密。定
1 H NMR (DMSO-d6) : (5 10.07 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (2H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz), 7.70 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.62 (2H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.72-1.76 (2H，m)，1.59 (2H, m)。 實例184 5-fl基-2-{4-[4-(6-四σ坐-1-基-p比咬-3-基氧基甲基塞。坐_2_基] 六氳p比σ定-l-基密咬 139503 -182- 201002705
I N N^N lH NMR (CDC13) δ 9.44 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (2H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.28 (1H, s), 5.27 (2H, s), 4.8-4.83 (2H, m), 3.22-3.38 (1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 1.80 (2H, m)
實例185 2-{4-[4-(6-四唾-1-基-p比咬-3-基氧基甲基）-p塞峻-2-基]-六氫p比 咬-l-基}-5-二鼠甲基-°¾咬
1 H NMR (DMSO-d6) ： 5 10.07 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz), 7.72 (1H, s), 5.73 (2H, s), 4.74-4.77 (2H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.15-3.21 (2H, m)，2.12-2.16 (2H, m)，1.59-1.68 (2H，m)。 實例186 3-氯基-6-{4-[4-(4-四σ坐-1-基-苯氧基曱基）-p塞。坐-2-基]-六氫p比 咬-1-基}-塔ρ井
139503 -183 - 201002705 1 H NMR (CDC13) ： (5 8.91 (1Η, s), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.23 (2H, s), 4.43-4.47 (2H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 1.90 (2H，m)。 實例187 2-四。坐-1-基-5-{4-[4-(4-四。坐-1-基-苯氧基曱基）-P塞哇-2-基]-六 氫t1比c定-l-基}-ρ比11 井
㈣ 1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 9.97 (2Η, s), 8.67 (1Η, s), 8.37 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.50-4.53 (2H, m), 3.38-3.44 (1H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 2.15-2.18 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m)。 實例188 {2-[l-(5-乙基密α定-2-基）-六風p比咬-4-基]-p塞n坐-4-基曱基}-(6-氣-?比σ定-3-基）-胺
1 H NMR (CDCI3) ： (5 8.19 (2H, s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.01 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 4.81-4.85 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.29 (1H, br s), 3.23-3.29 (1H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.18-2.20 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 139503 -184* 201002705 7.6 Hz)。 實例189 2-{4-[4-(2,6-二貌-4-甲燒續酸基-苯氧基曱基），p塞唾_2基]六 氫吡啶-l-基}-5-乙基-嘧啶
1 H NMR (CDC13)·· δ 8.19 (2Η, s), 7.51 (2H, d), 7.25 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.03 (2H, m), 2.48 (2H, q), 2.15 (2H，m)，1.74 (2H，m)，1.20 (3H，t)。 實例190 5-丁基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 °定-l-基}-σ密。定
]H NMR (CDC13) : (5 8.92 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.62 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.23 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.34 (2H, m), 0-92 (3H, m)。 實例191 4-(4-{2-[l-(5-乙基密e定-2-基）-六氫p比。定-4-基]-p塞w坐-4-基甲氧 基}-苯基）-嗎福u林 139503 -185 - 201002705
Oo lH NMR (CDC13) ： 5 8.18 (2H, s), 7.19 (1H, s), 6.92 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.86 (4H, br), 3.30 (1H, m), 3.05 (6H, m), 2.46 (2H, q)，2.21 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.19 (3H, t)。 實例192 5-石肖基-2-{4-[4-(4-四嗤-1-基-苯氧基曱基）-p塞唾-2-基]-六風p比 啶-1-基}-嘧啶
ο2ν 1 H NMR (DMSO-d6)： 5 9.91 (1H, s), 9.11 (2H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.68 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.81 (2H, m), 3.39 (1H, m)，3.31 (2H, m), 2.23 (2H, s), 1.68 (2H, m)。 實例193 3’-氣基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）-u塞唑-2-基]-5'-三氟曱 基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶
1 H NMR (CDCI3) ： 5 8.91 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.18 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.16 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.25 (2H，m)，2.01 (2H, m)。 139503 -186- 201002705 實例194 3’-氯基-4-[4-(2-氟基-4-四唾-l-基_苯氧基曱基）魂唑_2_基]_5, 三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯吡啶
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.94 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.25 (1H, m), 5.31 (2H, s), 4.15 (2H, d), 3.25 (1H，m)，3.09 (2H, m)，2.23 (2H, d), 1.99 (2H, m)。 實例195 5-氣基-2-{4-[4-(2-氟基-4-四。坐-l-基-苯氧基甲基）塞峻_2_基]_ 六氫p比咬-l-基}-鳴σ定
NMR (CDC13) · δ 8.96 (1Η, s), 8.20 (2H, s), 7.52 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.25 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.20 (2H，m), 1.79 (2H, m)。 實例196 3'，5'-二氯-4-[4-(4-四0坐-1-基-苯氧基曱基）〇坐 _2_基]_3,4,5,6-四 氫-2Η-[1,2·]聯吡啶
NMR (DMSO-d6) ： (5 9.98 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.81 139503 -187- 201002705 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.29 (2H, d), 5.21 (2H, s), 3.79 (2H, m), 3.24 (1H, m), 2.97 (2H，m), 2.14 (2H, m), 1.84 (2H, m)。 實例197 3'-氯基-4-[4-(4-四唑-1-基-笨氧基曱基）^塞唑_2_基]_3,4,5,6_四
氳-2H-[1，2']聯ρ比咬基-5'-羧酸乙酯 1 H NMR (CDC13) ： δ 8.92 (1Η, s), 8.74 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.37 (2H, m), 4.22 (2H, m), 3.31 (1H，m)，3.08 (2H, m) 2.26 (2H, m), 1.98 (2H，m), 1.38 (3H, m)。 實例198 5·-氣基-4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_嘍唑_2_基]-3,4,5,6-四 氫-2H-[1，2']聯吡啶基-3’-羧酸甲酯
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.91 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, d), 5.21 (2H, s), 3.91 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.28 (1H，m)，3.08 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.93 (2H，m)。 實例199 5-乙基-2-{3-甲基-4-[4-(4-四°坐-1-基-苯氧基甲基）基唾_2_基]- 139503 -188- 201002705 六鼠峨σ定-l-基}-♦。定
!H NMR (CDC13) ： 5 8.90 (1H, s), 8.18 (2H), 7.60 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, m), 5.26 (2H), 4.89-4.51 (2H, m), 3.49-3.20 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.65-2.45 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.17-1.81 (2H, m), 1.20 (3H, m), 0.82-0.92 (3H)。 實例200 5-乙基-2-{4-[4-(2-氟基-4-四唾-1-基-苯氧基甲基）-p塞》坐_2_ 基]-3-甲基-六氫比。定-l-基}-嘴咬
1 H NMR (CDC13) ： 5 8.93 (1H, s), 8.17 (2H), 7.52-7.25 (4H, m), 5.32 (2H), 4.84-4.46 (2H, m), 3.47-3.22 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.62-2.43 (1H, m), 2.42 (2H, m)，2.07 (2H，m), U8 (3H, m)，0.90-0.79 (3H，m)。 實例201 5-氣基-2-{4-[4-(2-氣基-4-四α坐-1-基-苯乳基曱基）塞。坐-2· 基]-3-甲基-六氫吡啶-l-基}-嘧啶
1H NMR (CDC13) : (5 8.93 (1H, s), 8.19 (2H), 7.52-7.25 (4H, m), 5.29 (2H), 4.82-4.51 (2H, m), 3.46-3.21 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.64-2.42 (1H, 139503 -189- 201002705 m)，2.02 (2H，m)，0.90-0.78 (3H, m)。 實例202 2-{4-[4-(2-氟基-4-四嗤-1-基-笨氧基曱基）塞唑_2_基]_3_曱基_ 六氮峨°定-l-基}-5-三氟甲基-°密η定
^ NMR (CDC13) ： δ 8.94 (1Η, s), 8.47 (2H), 7.53-7.27 (4H, m), 5.34 (2H), 5.02-4.62 (2H, m), 3.52-2.97 (3H, m), 2.73-2.47 (1H, m), 2.17-2.01 (2H, m)，0.94-0.78 (3H, m)。 實例203 5-乙基-2-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-爷氧基甲基）_噻唑_2-基]-六氫 叶匕。定-l-基}-°密σ定
1 H NMR (CDC13) ： (5 8.17 (2H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, s), 4.83 (2H, m), 4.71 (2H, s), 4.66 (2H, s), 3.27 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.98 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.19 (3H, m)。 實例204 5-氟基-2-{4-[4-(2-氟基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-碟唾—2-基]_ 六氫p比咬-l-基}-°密咬 139503 -190- 201002705
!H NMR (CDC13) ： δ 8.91 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.52 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.25 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.06 (2H，m), 2.20 (2H，m), 1.81 (2H, m)。
實例205
!H NMR (CDCI3)： c5 8.91 (1H, s), 8.49 (2H, s), 7.61 (2H, d), 7.27 (1H, s), 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.96 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.26 (2H，m), 1.82 (2H, m)。 實例206 4-(4-{[(4-甲烷磺醯基-苯基）_曱基-胺基]-曱基卜嘧唑_2_基）_六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
使4-{4-[(4-曱烷磺醯基_苯基胺基）_甲基嘍唑_2_基卜六氫峨 啶-1-羧酸第三-丁酯（實例138) (0.10毫莫耳）溶於DMF (2毫升） 中，並在室溫下以一份添加NaH (2當量）。將反應物攪拌3〇 分鐘，且添加碘化曱烷（10當量）。於攪拌3小時後，以水使 反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸 139503 -191 - 201002705 納脫水乾燥，過濾，及在直命由 隹具工中〉辰縮。殘留物藉矽膠層析 之純化（己烷/EtOAc 1·1)，趄也叱w _
• ) &供所期望之產物。1 H NMR (CDCl3) : 5 7.73 (2H，叫 6.78 (2H，叫，6.76 (1H，s)，4.70 (2H，s)，4·20 (2H, br), 3.19 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.01 (3H, s), 2.87 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.80 (2H，m), 1.47 (9H, s)。 實例207 {2-[l-(5-乙基-嘧啶_2_基）_六氫吡啶斗基卜塞唑斗基甲基}— 氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）_甲基_胺
實例207係以類似實例206之方式，利用丨2 [1_(5_乙基喷啶 -2-基）-六氫吡啶-4-基]-遽唑-4-基甲基}_(2•氟基斗甲烷磺醯基_ 笨基）-月女（實例141)作為起始物質合成。nmr (CDC13) : 5 8.19 (2H, s), 7.47-7.57 (2H, m), 6.94 (1H, s), 6.9l (lH, m), 4.80 (2H, m), 4.62 (2H, s), 3.24 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.00 (2H, m), 2.47 (2H，m), 2.17 (2H，m), 1.74 (2H，m), 1.19 (3H, t)。 實例208 4-[4-(2-甲硫基-嘲咬-5-基氧基曱基）_嘍唑_2_基]_六氫吡啶 羧酸第三-丁酯
實例208係以類似實例1中所述之方式，製自4_(4_氣基甲 139503 -192- 201002705 基+坐-2-基）_六氯P比咬+叛酸第三_丁酯（中間物甲石立 基令定-5-醇。】Η 麵（㈤3):占 835 阳，s)，7 23 (ih，s)，5 二 (2H，s)，4.22 (2H，m)，3.16 (1H, m)，2.87 (2H，2 % 加、
λ 2·55 (3H, s), 2.10 (2H m)，1.71 (2H, m)，1.46 (9H, s)。 ’ 實例209 基]-六氫吡啶_1_羧酸 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_,塞唑_2_ 稀丙基酯
實例209係以類似實例22中所述之方式，製自4_[4_(4四嗅 小基-苯氧基曱基）-禮。圭-2-基]·六氫吨啶（中間物4)與氣甲酸 烯丙酯。1 H NMR (CDCI3) : 5 8.96 (1H，s)，7.63 (2H，m)，7.20 (1H，s), 7.18 (2H, m), 5.96 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.22 (3H, m), 4.61 (2H, m) 4 29 (2H，m), 3.21 (1H, m)，2.97 (2H，m)，2.15 (2H，m), 1.78 (2H, m)。
實例210 2-{4-[4-甲基-5-(4-四唾-1-基-苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]_六氫吡 啶4-基}-5-三氟甲基-嘧啶
步驟1 : 4-[4-甲基-5-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_嘍唑_2_基]六 氫毗啶 139503 -193- 201002705
將4-[4-甲基_5-(4-四唑其f _甘 ^ 生1基-本虱基〒基）-嘧唑-2-基]-六氫吡 之㈣’以U毫升在二氧陸圜中之4ΝΗα 理。將所形成之溶液於室溫下搜掉5小時，並在直空中移 除所有溶劑，而得所要之產物，為Ηα鹽。 步驟2 : 2_{4_[4_甲基傅四唾小基·苯氧基甲基⑷坐蝴_ 六氫吡啶-l-基}_5_三氟曱基_嘴啶 F F—-
=酸第三-丁醋(實例93)(5〇〇毫克，u〇毫莫耳)在二氣 此化合物係以如實例47中所述之類似方式，製自4_[4_甲 基-5-(4-四唑小基_苯氧基甲基）_p塞唑冬基]•六氫吡啶鹽酸鹽。 MR (CDC13) · (5 8.94 (1H, s), 8.49 (2H, s), 7.64 (2H, m), 7.14 (2H, 吨 5·20 (2H, s), 4.95 (2H，m)，3 27 (1H，m)，3 13 (2H,地 2 妨（3h, s)， 2.21 (2H，m)，1·77 (2H, m)。 生物學實例1 乙基2 {4-[4-(4_四哇七基_苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]-六氫吡啶 -1-基卜嘧啶與西塔葛菌素之口服葡萄糖容許度試驗 此實例顯示在老鼠中，5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑小基-笨氧基 甲基）-噻唑：基六氫吡啶小基卜嘧啶與西塔葛菌素之共同 139503 -194- 201002705 杈市係改善葡萄糖漂移，相較於以單獨之任一種化合物處 理。 在藥物投藥之前，使C57B1/6J老鼠斷食6小時。於6小時斷 艮（T30刀鐘）之後度量血糖，且將動物配合斷食葡萄糖含量 句勻地刀類成數組群。在T3〇下，藥物懸浮液係藉由口腔灌 食法投予老鼠。葡萄糖係在Τ0分鐘下，於2克/公斤下投予。 2藥體積為5毫升/公斤體重。在T0下，於葡萄糖投藥之 刖，然後在葡萄糖投藥後15、3〇、6〇、9〇及12〇分鐘下，將 液取樣以藉由葡萄糖計度量葡萄糖。1〇隻老鼠係用於 各劑置組。5-乙基_2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_噻唑么 基]-六氫吡啶+基丨_嘧啶與西塔葛菌素之配方為以基本上 如實例2中所述之方式製成之1%羧曱基纖維素、2% T_en 8〇。此配方為懸浮液，且在動物服藥期間連續攪拌。 葡萄糖§ i係針對時間作圖，且葡萄糖漂移之增量曲線 下方面積（AUC)係自Τ0至T120，使用Graphpad prism 5〗測定。 在化合物治療與媒劑間之AUC上之差異之統計意義，係藉 由非參數Kruskal-Wallis試驗，使用Dunn氏後試驗測定。具有 P-值S 0.05之差異係被認為是有意義。於〇GTT期間，在各時 點下，於葡萄糖含量上之統計差異係藉由雙向an〇va，使 用Bonferxoni氏後試驗測得。具有^值^仏仍之差異係被認為 是有意義。 如圖1中所提供之數據係顯示關於以5_乙基四 唑小基_苯氧基甲基）-嘍唑-2-基]-六氫吡啶小基卜嘧啶，僅在 3〇毫克/公斤下治療之老鼠之AUC為大約3200毫克.分鐘/公 139503 -195- 201002705 合。關於以單獨之西塔葛菌素，在1〇毫克/公斤下治療之老 鼠之AUC為大約2800毫克.分鐘/公合。關於以5_乙基 -2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_噻唑·2_基]六氫吡啶_丨基[ 嘧啶，在30毫克/公斤下，與西塔葛菌素，在1〇毫克/公斤 下治療之老鼠之AUC為大約為19〇〇毫克分鐘/公合。 生物學實例2 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基曱基）_嘧唑_2_基]_六氫吡啶 -1-基卜嘧啶與威達葛菌素之口服葡萄糖容許度試驗 此只例顯示在飲食所引致肥胖（DI〇)大白鼠中，5_乙基 -2-{4-[4-(4-四唑-1_基-苯氧基曱基噻唑_2_基]-六氫吡啶小基卜 嘧啶與西塔葛菌素之共同投藥係改善葡萄糖漂移，相較於 以單獨之任一種化合物治療。 〜。十40隻DIO大白鼠係被包含在此研究中。在實驗開始 日寸’動物為23週大（19週於高脂肪飲食下）。將大白鼠於經 控制之溫度與濕度條件下，收容在經控制之亮循環 (6:00-18:00時點亮）下。其係無限制地被提供能量稠密高脂肪 飲食（#12266B ;研究膳食）與水，直到〇〇17前16小時，此時 斷食係藉由食物斷除而引發。 HE-膳食：高能量膳食(4.41千卡/克-能量％ :碳水化合物 51.4千卡％、脂肪31.8千卡％、蛋白質16.8千卡％ ; 膳食 # 12266B ;研究膳食，New Jersey, USA)。 於〇GTT前—週，將動物轉移至單一收容處（1隻大白鼠/ 籠子）。於OGTT之前係進行3—天試運轉期，伴隨著每曰處 理’且使動物習慣於口服注射程序。 139503 -196- 201002705 於第〇天’根據體重與斷食血糖濃度，將動物分層，且 被指定下列治療組之一。於分層之後，在不同治療組之平 均體重或斷食血糖濃度之間沒有統計差異。 第1.組媒劑（η= 1〇) 第2.組5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑小基-苯氧基甲基）—噻 嗅-2-基]-六氮吨咬-l-基}•嘴。定（300毫克/公 斤，η=10) 第3·組威達葛菌素（5毫克/公斤，η=ι〇) 第4·組5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_嘧 唑-2-基]-六氫吡啶-l-基}-嘧啶（3〇〇毫克/公 斤）+威達葛菌素（5毫克/公斤）（η=ι〇) 媒劑與化合物製備
媒劑為 1% CMC (w/v)、2% TWEEN80 (w/v) (CMC/T80) 〇 在玻 螭燒杯中，將4克Tween 80 (聚花楸酸酯80)添加至194毫升DI 水中，並攪拌。於正在攪拌溶液中，慢慢添加2克羧甲基纖 、准素(CMC ’鈉鹽，巾等黏度）。將溶液攪拌過夜，直到透 明均勻溶液形成為止。 —製備5-乙基冬(4_[4_(4_四唑小基_苯氧基曱基嘍唑么基]-六 虱吡啶小基}-嘧啶服用懸浮液製劑。關於在服藥體積為5毫 公1中，於300毫克/公斤下之服藥，服用懸浮液係在60 =克/笔升懸浮液中，於媒劑中製成。將1980毫克（對於6〇 笔克/色升）5-乙基_2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_噻唑-2_ =]_六虱吡啶小基}_嘧啶添加至玻璃燒杯中。於燒杯中添加 、勺15毫升媒劑，以使化合物完全潤濕(藉由温和漩渦打 139503 -197- 201002705 轉）’然後使用CMC/T80媒劑足量至33毫升。 接者，將燒杯加蓋放入浴槽音 或較長，直到益中，且音振約30分鐘 於， 有結塊可見為止。將燒杯加蓋，以摩 么及以磁攪拌棒攪拌過夜。一旦停 … 會沉降曼交哭产 T止攪拌，此懸浮液將 。。之底部，故在整個配率 持在授拌器板±。 ㈣料㈣將燒杯保 威達葛菌素溶液製備 ，關於在服藥體積為5亳升/公斤中，於5毫克/公斤下之服 :葛服：溶液係以1毫克/毫升溶液製成。針對使用單獨威 達萬围素之實驗，係使33毫克威 兄機連葛痛素溶於33臺井 CMC/T80媒劑中。 毛开 對於以威達葛菌素盘5-乙其_ 9ί4「/ΐ//ΐ 困3匕基_2-{4-[4-(4-四唑小基—苯氧基曱 基）-口塞唾-2-基]-六氫吡啶小基卜 _ } ώ疋兩者治療之動物，係將33 毫克威達葛菌素添加至33毫升批次之如上述5_乙基 -2-{4-[4-(4-四唾_1_某_笑箭装田甘、. 土本巩基甲基）-嚜唑_2_基]_六氫吡啶小基}_ 嘧啶懸浮液中。 實驗擬案 於OGTT之别，將DI〇大白鼠處理三天，以使彼等習慣於 口腔：食法程序。於贿前—天(第巧天），將動物更換至 乾淨龍子中’且從18:30時起完全斷食。 於第〇天’測定各個別動物之體重與斷食血糖濃度，且 用於分層。 在才又予口服葡萄糖負載之前，動物係藉由口腔灌食法， 在60分鐘（t = _60)下服藥。為防止$乙基_2_{4并&四唑+基-139503 ，198- 201002705 笨氧基甲基)-嘆。坐_2-基]-六氫吨咬小基卜密咬化合物沉降，故 在整個服藥程序中攪拌此懸浮液。 一在t - 0刀鐘下’動物係經由連接至注射器之胃管被給予2 :士/公斤曰之口服葡萄糖負載，以確保精確服藥。關於血漿 帛萄糖3里之監測’ 100微升血液試樣係在肝燐脂化之試管 - 中於 t 一 -6〇、〇、2、15、30、60、120 及 240 分鐘下採取。 此外，200微升血液試樣係在各此等時間點下收集，以測定 (, 血毁胰島素與活性处1濃度。於EDTA塗覆管件中取樣之 後添加2彳放升威達葛菌素，以抑制任何Dpp IV活性。 在OGTT之後，藉由c〇2麻醉，接著為斷頭，使動物犧牲。 血液與血漿葡萄糖含量係在Bi〇sen分析器（历沉沈裝 置，EKF a乡斷劑）上度量。胰島素與活性队卩-丨之血漿含量係 在Luminex系統上重複測定。 /、非另有述及，否則結果係以平均土 Sem (平均之標準誤 差）壬現。數據之統計評估係使用單向方差分析進 Ο 订，伴隨著媒劑舆治療組間之適當後-hoc分析，在其中統 計意義係經確立之情況中0<〇〇5; Rsher氏pLSD)。
- 圖2與3係顯不得自0GTT實驗之數據。圖2係顯示〇GTT 貫驗之時間過程。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑小基-苯氧基甲基）_ ' 噻唑：基]_六氫吡啶―1·基卜嘧啶與威達葛菌素之組合係在降 低血漿葡萄糖含量上比單獨之任一種化合物更有效。 圖3係顯示血漿葡萄糖含量從τ〇至丁12〇分鐘之AUC。&乙 基-2-{4-[4-(4-四唑小基-苯氧基甲基）_嘍唑_2_基]_六氫吡啶+ 基}-嘧啶與威達葛菌素之組合係在降低血漿葡萄糖含量上 139503 -199- 201002705
比單獨之任一種化合物更有效D 生物學實例3 當以5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑+基_苯氧基甲基）_嘧唑_2_基]六氫 吡啶-1-基卜嘧啶與威達葛菌素治療時之DI〇大白鼠之血漿 胰島素含量 如實例2中所述之⑽大白鼠之血漿騰島素含量係經測 試。5-乙基-2_{4_[4-(4_四唑_丨_基-苯氧基甲基）_噻唑_2_基]六氫 吡啶-1-基丨-嘧啶與威達葛菌素係按實例2製成。 圖4係顯示血漿胰島素含量從τ〇至τ24〇分鐘之時間過 程。5-乙基卻縣四唑·卜基_苯氧基曱基)噻唑_2_基]六氫 口比咬小基卜钱與威達葛菌素之組合係在降低血㈣島素 含量上比單獨之任一種化合物更有效。 以5-乙基邻仰_四唾小基_笨氧基甲基)ϋ2·基]_六氣峨 咬小基《咬與西塔葛菌素治療之老良之腸促胰島素分泌 此貫例顯示在老鼠中，5_乙基_2_丨4_[4_(4_四唑+基_笨氧基 甲基）-嗤。坐-2·基]-六氫峨„定4_基}_喷。定（化合物})與西塔葛菌 素之共同投藥會刺激腸促胰島素分泌，相較於以單獨之任 一種化合物治療。5_乙基么⑷屮忤四唑小基-苯氧基甲基） ，塞唆·2•基]-六氫咐π定小基}_。密。定、西塔葛土 係按實m與2製成。 城達晏囷素 在藥物投藥之前 分鐘）之後度量血糖 均勻地分類成6組。 ’使老鼠斷食6小時。於6小時斷食（丁3〇 ’且將動物配合斷食葡萄糖含量與體重 在Τ30分鐘下，按本文實例1製成之藥 139503 -200- 201002705 物二予液係#由口腔灌食法投予老鼠。戶斤有組群係在100毫 下被6予西塔葛菌素，而化合物1係於1、3、10、 =及300笔克/公斤下給予。·毫克/公斤西塔葛菌素係經 '、 為此劑量係大於為在老鼠中達成80% DPP-IV抑制， 歷^此項研究中所評估之時期所需要者（Kim #人，2005)。葡 萄糖（克/ a斤）係藉由口腔灌食法，在丁〇下投予。使動物 麻醉’且在葡萄糖投藥後1〇分鐘，藉由末端心臟穿刺抽取 2 4提出對於腸促胰島素生產之作用，係度量總 含量。由於不能獲得足量之血漿以度量總（活性+不活性） 1故僅度里活性GLP-1。共同投予DPP-IV抑制劑西塔葛 囷素以防止活性GLIM被Dpp_IV降解（Kim等人；2〇〇5)。在化 合物+西塔葛菌素治療與單獨之西塔葛菌素間之GLP-1、GIP 及葡萄糖含量上之差異之統計意義，係藉由單向AN·， 使用Dunnet氏後試驗測定。具有p值小於〇 〇5之差異係被認 為疋有意義（Kim D，Wang L，Beconi Μ等人，（2尺)冰_基-4-[3-(三 氟甲基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3_]吡畊_7(8H)_基]+(2,4,5-三氟 本基）丁 2 fe ·用於冶療第2型糖尿病之有效口服活性二肽 基肽酶 IV 抑制劑MW Oim. 48⑴：141-51. 2005)。 圖5a係顯示得自此實驗之數據。除了西塔葛菌素以外， 在1〇〇毫克/公斤下給予之5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑小基_苯氧基 甲基）-噻唑-2-基]-六氫吡啶-1-基卜嘧啶之漸增劑量係刺激活 十生GLP-1之分泌。
生物學實例S 以5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）噻唑_2基]- 139503 -201 - 201002705 六氮咕咬小基p密咬與西塔葛菌素治療之DI〇大白鼠之腸 促胰島素分泌 如實例2中所述DIO大白鼠之活性GLp_丨之血漿含量係經 測定。5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑小基_笨氧基甲基）_噻唑_2基]-六 氫吡啶-l-基}-嘧啶與威達葛菌素係按實例2製備。 圖6係顯示5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑小基_苯氧基曱基）_噻唑-2_ 基]-六氮峨唆-1-基卜鳴咬與西塔葛菌素之組合係在增加活 性GUM之血㈣量上比單獨之任—種化合物更有效。圖％ 係顯示5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1_基__苯氧基甲基）噻唑_2_基]六 氫吡啶-l-基}-嘧啶與威達葛菌素之組合係在增加活性GLp—i 之血·漿含量上比單獨之任一種化合物更有效。 生物學實例6 以5_乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）‘唑冬基]_六氫吡 疋1基} ώ σ疋與西塔葛囷素治療之C57BL/6J老鼠與DIO大白 鼠之腸促膜島素分泌 此貫例顯示在C57BL/6J老鼠中，5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑小基_ 本氧基甲基）-Ρ塞唾_2_基]-六虱ρ比π定小基卜„密σ定與西塔葛菌素 之/、同技藥係刺激腸促胰島素分泌，相較於以單獨之任— 種化合物治療。5_乙基_2_{4_[4_(4，唑小基_苯氧基甲基）_嘍唑 2基]7、氫吡啶-μ基卜嘧啶與西塔葛菌素係按實例1製備。 在藥物投藥之前，使老鼠斷食6小時。&乙基_2_Η_ [木Ο, 基笨氧基甲基）-ρ塞唾_2_基]-六氫^比咬小基卜„密咬與西汉 葛菌素係按實例1製備。於ό小時斷食（Τ30分鐘）之後度量血 糖且將動物配合斷食葡萄糖含量與體重均勻地分類成6 139503 - 202- 201002705 組。在T30分鐘下，藥物懸浮液係藉由口腔灌食法投予老鼠ε 組群係被給予媒劑’或5-乙基-2-{4-[4-(4-四唾_1_基_苯氧其甲 基）-嘍唑-2-基]-六氫吡啶-l-基}-嘧啶，在3〇毫克/公斤下，或 西塔葛菌素，在1毫克/公斤下，或西塔葛菌素（1毫克/公斤） 與5-乙基：{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_嚙唑冬基]·六氫吡 咬-1-基卜嘴咬（30毫克/公斤）之組合。葡萄糖（2克/公斤）係藉 由口腔灌食法，於Τ0下投予。使動物麻醉，且在葡萄糖投 藥後2分鐘，藉由末端心臟穿刺抽取血液。由於不能獲得足 $之血漿以度量總（活性+不活性）GLpq，故僅度量活性 GLP-1。於化合物治療與媒劑間之GLP-1含量上之差異之統 汁意義，係藉由非參數試驗，使用如皿後試驗 ;貝]疋。具有p_值g 〇 〇5之差異係被認為是有意義。 圖7係顯示5_乙基_2_{4_[4_(4_四唾小基_苯氧基甲基）_喧唾冬 基]-六氫吡啶小基卜嘧啶與西塔葛菌素之組合係於2分鐘 在曰加活！ 生GLP-1之血毁含量上比單獨之任一種化合物 更有效。 、；本文中所引用之所有專利、專利中請案、公報及發表 均以其全文併入供參考。在本文中所引用任何參考資料與 本專利說明書之陳述内宏 疋門谷間之任何衝突，係欲以利於後者 =方式解決。同樣地，在字詞或措辭之技藝上所明瞭定義 :如本專利說明書中所提供字詞或措辭之之 突，係欲以利於後者之方式解決。 7衝 上述具體實施例與 ，根據本發明原理 應明瞭的 是 例並非意欲限制本發明。 許多修正與變型是可行的 139503 -203- 201002705 【圖式簡單說明】 圖1係顯示得自如實例1中所述實驗之數據。簡言之，圖 1顯示血糖含量係被降低，以回應式（I)化合物與DPP IV抑制 劑之投藥。 圖2係顯示得自如實例2中所述實驗之數據。簡言之，圖 2顯示血糖含量係被降低，以回應式（I)化合物與DPP IV抑制 劑在DIO大白鼠中之投藥。 圖3係顯示得自如實例2中所述實驗之數據。簡言之，圖 3顯示血糖含量係被降低，以回應式（I)化合物與DPP IV抑制 劑之投藥。
圖4係顯示得自如實例3中所述實驗之數據。簡言之，圖 4顯示血漿胰島素含量係被降低’以回應式（I)化合物與DPP 抑制劑之投藥。 圖5係顯示得自如實例4中所述實驗之數據。簡言之，圖 5顯示活性GLP-1之血漿含量係經增加’以回應式（I)化合物 # DPP iv抑制劑之投藥。 圖6係顯示得自如實例$中戶斤述貫驗之數據。簡言之’圖 6顯示血漿GLP—i含量係經增加’以回應式（I)化合物與DPP IV抑制劑之投藥。 圖7係顯示得自如實例6中戶斤述貫驗之數據。簡言之’圖 7顯示血漿GUM含量係經增加’以回應式（I)化合物與DPP IV抑制劑之投藥。 139503 -204-

Claims (1)

  1. 201002705 七、申請專利範圍： 需要之病患投予式（I) 1. 一種治療糖尿病之古、+ ^ ,, 〈方法，其包括對有 劑 化合物與DPP IV抑制
    (I) 其中 ㈣選自下列組成之組群：〇、5及_; X、Y及Z係獨立選自下列組成之組群：、N、邮、s 及CW，且又、之至少—個為◦、n、服8或 J K、τ及u係各獨立選自下列組成之組群：c、及 N ； 下bp為0至4之整數； 下標q為0至4之整數； R1為選自下列組成之組群之成員：H、Cii〇烷基、Ch〇 經取代之烷基、C3·7環烷基、Ch1Q烯基、C2_1g炔基、 -f-CORa、-Xi-C〇2Ra、_Xl_C0NRaRb、s〇2Ra 4 至 7 員雜環基、芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該環炫 基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被1至4個取代 基取代，取代基獨立選自_基、Cl_1〇烷基、€11〇經 取代之烷基、C3—7環烷基、cv1Q烯基、C21G炔基、 芳基、雜芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-N02、 -〇Ra、-NRaRb、-CORa、-C02Ra、-C0NRaRb、_s(〇)mRa、 -NRa s(〇)2 Rb及-S〇2 NRa Rb，或視情況Ra與Rb係合併， j39503 201002705 以形成4-’ 5-或6-員環，且χι係選自下列組成之組群： 鍵結、C2-6稀烴、C2_6炔烴、_C(0)_ 及-C(0)-(CH2)h-， 其中χΐ之脂族部份係視情況被一至三個選自函素、 Cl-4烷基、經取代之烷基及^彳函烷基之成員取 代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵素、C卜5烷 基、C卜5經取代之烷基、C3-7環烷基、-CORa、-C02Ra ' -C〇NRaRb、-〇Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-S02Ra 及-S〇2NRaRb ’且其中當下標q為2，及R2為烷基或經 取代之烷基時，該兩個R2成員可視情況環化以形成 環； R3為選自下列組成之組群之成員：氫、鹵素、Ci 4烷基 及C丨-4鹵炫基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、q _丨〇烷基、 匸1-10經取代之烧基、Q3-7環烧基、c2_10稀基、c2_10 炔基、-CN、-N02、-〇Ra、_NRaRb、_c〇Ra、-C02Ra、 -CONRaRb ' -NRaCORb、-NRaC02Rb、_NRaC〇NRaRb、 -S(0)mRa、-NRaS(0)mRb、-S02NRaRb、4_ 至 7_ 員雜環基、 芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基 及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自ii基、酮基、C卜4烷基、q 鹵烷基、c3 7 環烷基、-CN、-N02、-ORa、_NRaRb、_c〇Ra、c〇2Ra、 -CONRaRb、-NRaCORb、-NRaC02Rb、-NRaCONRaRb、 -S(0)mRa、-NRaS02Rb及-S02NRaRb，且其中下標〇1為〇 139503 201002705 至2之整數，或視情況Ra與Rb係合併，以形成4-, 5-或6-員環； R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、q _4烷基及 Ci _ 4鹵烧基， 且各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、（:卜⑺烷 基、Cl-10鹵烧基、C3-10¾院基、雜環基、C2-10稀基、 C2-10炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基Ci_4烷基； 且其中各該把與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代，該成員選自下列組成之組群：鹵基、 -ORn、-OCORn、-0C(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、 -S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、 -N02、-N(Rn)2及-NRnS(0)2N(Rn)2，其中各…係獨立為 氫或未經取代之(^_6烷基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-〇Rm、-〇C(0)N(Rm)2、-SRm、 -S(0)Rm、-S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm ' -NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及-NRmS(0)2-N(Rm)2，其中&Rm係獨立為氫或未經取代之C^6烷 基； 或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化合物之分子 量係低於1200。 2.如請求項1之方法，其中該式I化合物係選自下列組成之組 139503 201002705 17〇、171、182、184 群：實例 52、76、77、95、148 ' 162、 185及195之化合物。 3·如請求項2之f法，*中該式(I)化合物為
    NxyN 夕Ν ν^-ν Ν'Ν 或其藥學上可接受之鹽 4·如請求们之方法，其中該Dpp_IV抑制劑係選自下列組成 =組群：®塔葛菌素(sitagliptin)、威達葛菌素___、 :那葛菌素（Denagliptin)、沙克沙葛菌素脚㈣及阿洛葛 囷素（alogliptin)。 5.如請求項i之方法，纟中該Dpp_IV抑制冑為西塔葛菌素 (sitagliptin)或威達葛菌素（viidagiiptjn)。 6二種降低血液葡萄糖含量之方法，其包括對有需要之病患 投予式（I)化合物與Dpp iv抑制劑，
    其中， D係選自下列組成之組群：〇、s及NR8 ; X、Y及Z係獨立選自下列組成之組群：〇、n、nr8、s 及CR3 ’且χ、γ及z之至少一個為〇、n、NR8或s ; j、κ、τ及u係各獨立選自下列組成之組群：c、CH及 N ； 139503 201002705 下列組成之組群之成員：Η
    貝雜環基、 下標P為0至4之整數； 下標q為〇至4之整數； R14選自下列組忐夕έ 基、c3_7環烷基、C2 i()烯基、c2 i()炔基、 dC02Ra、-Xi_C〇NRaRb、_s〇2Ra、4 至7_ ^'基及5-至10-員雜芳基’其中各該環烧 基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被i至4個取代
    -NRaS(〇)2Rb及-S〇2NRaRb ’或視情況Ra與Rb係合併， 以形成4-，5-或6-員環，且χΐ係選自下列組成之組群： 鍵結、C2_6烯烴、C2_6炔烴、-c(0)-及-CCOHCHJh-， 其中X1之脂族部份係視情況被一至三個選自鹵素、 C卜4烷基、（^_4經取代之烷基及^彳函烷基之成員取 代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵素、Ci _5烷 基、C卜5經取代之烷基、c3_7環烷基、—CORa、-C02Ra、 -CONRaRb、-ORa、-NRaRb ' -NRaC〇Rb、_s〇RaRb、_s〇2Ra 及-S〇2NRaRb，且其中當下標q為2，及R2為烷基或經 取代之烷基時’該兩個R2成員可視情況環化以形成 R3為選自下列組成之組群之成員：氫、鹵素、Ci 4烷基 139503 201002705 及C1 -4 il貌基； 各尺7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、Ci_10烷基、 C卜10經取代之烷基、c3 7環烷基、c2_i〇烯基、 块基 ' -CN、-N〇2、-ORa、-NRaRb、-CORa、το#、 _C〇NRaRb ' -NRaCORb、-NRaC〇2Rb、_NRaC〇NRaRb _S(0)mRa、_NRaS(〇)mRb、_s〇2NRaRb、4 至 7 員雜環基、 芳基及5-至1〇_員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基 及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自_基、酮基、Cl-4烷基、Ci-4^烷基、C3 7 環烷基 ' -CN、-N02、-〇Ra、_NRaRb、_c〇Ra、-C02Ra、 -CONRaRb、_NRac〇Rb、NRac〇2Rb νι^〇ν^^ _S(〇)mRa、-NRaS〇2Rb 及 _S〇2NRaRb，且其中下標爪為 〇 至2之整數，或視情況Ra與Rb係合併，以形成4_，5_ 或6-員環； R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、Ci4烷基及 C] - 4 1¾ 貌基； 且各Μ與Rb係獨立選自下列組成之組群··氫、烷 基、（:丨-⑺鹵烷基、C3_10環烷基、雜環基、c2 i〇烯基、 C2-10炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基^^烷基； 且其中各忒Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代’該成員選自下列組成之組群··鹵基、 _ORn、-OCORn、-0C(0)N(Rn)2、-SRn、-S(〇)Rn、_s(〇)2Rn、 -S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、_c(〇)N(Rn)2、_c(〇)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C〇2Rn、_NRnC02Rn、-CN、 139503 201002705 -N02、-N(Rn)2及-NRnS(0)2N(Rn)2，其中各1^係獨立為 氫或未經取代之q _ 6烧基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-〇Rm、-0C(0)N(Rm)2、-SRm ' -S(0)Rm、-S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm、-NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及 _NRmS(0)2-N(Rm)2，其中各Rm係獨立為氫或未經取代之。卜6烷 基； 或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化合物之分子 量係低於1200。 7. 如請求項6之方法，其中該式I化合物係選自下列組成之組 群：實例 52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、 185及195之化合物。 8. 如請求項7之方法，其中該式（I)化合物為
    或其藥學上可接受之鹽。 9. 如請求項6之方法，其中該DPP-IV抑制劑係選自下列組成 之組群：西塔葛菌素（sitagliptin)、威達葛菌素（vildagliptin)、 登那葛菌素（Denagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)及阿洛葛 菌素（alogliptin)。 10. 如請求項6之方法，其中該DPP-IV抑制劑為西塔葛菌素 139503 201002705 (sitagliptin)或威達葛菌素（vildagUptin)。 = :液胰島素含量之方法，其包括對有需要之病患 其中
    D、
    X 1/ (闩 7)c (I) D係選自下列組成之組群：0、S及NR8 ; X、Y及Z係獨立選自下列組成之組群：〇 ' N、·8、s 及CR，且χ、ΜΖ之至少—個為〇、Ν、服8或s; J、κ、τ及u係各獨立選自τ列組成之組群：c、⑶及 N ； 下標P為0至4之整數； 下標q為〇至4之整數； R1為選自下列組成之組群之成員：Η%,燒基Ά Μ 經取代之烧基、C3.7環;)¾基、c2 i。稀基' 快基、 e-CORa、_’c〇2Ra …xl_c〇NRaRb、_s〇2Ra、4 至了 員雜環基、芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該環烷 基、雜縣、芳基及雜芳基係視情況被丄至4個取代 基取代，取代基獨立選自南基、Ci iq烧基、q i⑼ 取代之烧基、c3.7«基、c2_i〇稀基、C2]。快基、 方基、雜芳基、-CN、署C0Rb、飛切聰於、Μ、 柳、-NR’、‘C〇Ra、_C〇2Ra、_c〇NRaRb s ⑼ j NR S(〇)2Rb及_s〇2NRaRb，或視情況Ra與Rb係合併， 139503 201002705 以形成4-’5'或6-員環，且χ1係選自下列組成之組群： 鍵結、C2 —6稀煙、C2-6炔烴、-c(o)-及-c(o)-(ch2)].4-， 其中X1之脂族部份係視情況被一至三個選自齒素、 cw烧基、C】_4經取代之烷基及q 4鹵烷基之成員取 代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵素、Ci 5烷 基、C卜5經取代之烷基、c3 7環烷基、_c〇Ra、_c〇2Ra、 -CONRaRb、-〇Ra、_NRaRb、_NRac〇Rb、_s〇RaRb、為俨 及-S〇2NRaRb，且其中當下標qg2，及R2為烷基或經 取代之炫基時，該兩個R2成員可視情況環化以形成 環； R3為選自下列組成之組群之成員：氫、鹵素、Ci 4燒基 及q _4齒烷基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、Cl_1()炫基、 Cl - ] 〇經取代之烧基、C3 - 7環炫基、C2 - i 〇烯基、C2 i 〇 炔基、-CN、-N〇2、-0Ra、-NRaRb、_c〇Ra、-C02Ra、 -C〇NRaRb、-NRaCORb、-NRaC02Rb、_NRaC〇NRaRb、 -S(〇)mRa、-NRaS(0)mRb、-S02NRaRb、4_ 至 7_ 員雜環基、 方基及5-至10-貝雜方基’其中各該雜環基、該芳其^ 及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自鹵基、嗣基、Ci-4炫基、（^_4_烧基' c3 7 環烷基、-CN、-N02、-ORa、-NRaRb、_C〇Ra、_c〇2Ra -C〇NRaRb、-NRaCORb、-NRaC02Rb、-NRaC〇NRaRb、 -S(〇)mRa、-NRaS02Rb 及-S02NRaRb，且其中下標 139503 201002705 至2之整數，或視情況1^與妒係合併，以形成4-，5-或6-貝ί哀， R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、CV4烷基及 Cl _ 4 S烧基， 且各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群··氫、Ci _ i 0烷 基、（^_10鹵烷基、c3-10環烷基、雜環基、c2_10烯基、 c2_1()炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基<^_4烷基； 且其中各該Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代，該成員選自下列組成之組群：鹵基、 -ORn、-OCORn、-0C(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、 -S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、 -N02、-N(Rn)2 & -NRnS(0)2N(Rn)2，其中各 Rn 係獨立為 氫或未經取代之q _ 6烷基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-〇Rm、-〇C(0)N(Rm)2、-SRm、 -S(0)Rm、-S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm、-NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及-NRmS(0)2-N(Rm)2 ,其中各Rm係獨立為氫或未經取代之Cp6烷 基， 或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化合物之分子 量係低於1200。 12.如請求項11之方法，其中該式I化合物係選自下列組成之 139503 -10- 201002705 組群··實例 52、76、77、95、148、162、170、171、182、 184、185及195之化合物。 13.如請求項12之方法，其中該式⑴化合物為
    或其藥學上可接受之鹽。 14. 如請求項11之方法，其中該DPP-IV抑制劑係選自下列組成 之組群：西塔葛菌素（sitagliptin)、威達葛菌素（vildagliptin)、 登那葛菌素（Denagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)及阿洛葛 菌素（alogliptin)。 15. 如請求項11之方法，其中該DPP-IV抑制劑為西塔葛菌素 (sitagliptin)或威達葛菌素（vildagliptin)。 16. —種增加血液腸促姨島素含量之方法，其包括對有需要之 病患投予式（I)化合物與DPP IV抑制劑，
    其中， D係選自下列組成之組群：Ο、S及NR8 ; X、Y及Z係獨立選自下列組成之組群：Ο、N、NR8、S 及CR3，且X、Y及Z之至少一個為Ο、N、NR8或S ; J、K、T及U係各獨立選自下列組成之組群：C、CH及 N ； 139503 -11 - 201002705 下標p為〇至4之整數； 下標q為0至4之整數； R1為選自下列組成之組群之成.員：H、Ci i〇烷基、Ch〇 經取代之烷基、c：3—7環烷基、c2_l〇烯基、C2 i()炔基、 f-CORa、_Xi_C〇2Ra、_xl_c〇NRaRb、s〇2Ra 4 至7 員雜環基、芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該環烷 基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被1至4個取代 基取代，取代基獨立選自_基、Cl_1〇烷基、Cl-1〇g 取代之烧基、（：3_7環烷基、C2MQ烯基、（：2-1()炔基、 芳基、雜芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-N02、 -ORa、-NRaRb、-CORa、-C02Ra、-CONRaRb、-S(0)mRa、 -NRa S(0)2 Rb及-S〇2 NRa Rb，或視情況Ra與Rb係合併， 以形成4-，5-或6-員環，且χΐ係選自下列組成之組群： 鍵結、C2-6烯烴、C2 —6炔烴、-C(O)-及-CCOHCHJh-， 其中X1之脂族部份係視情況被一至三個選自鹵素、 C】_4烷基、C]—4經取代之烷基及Cl 4齒烷基之成員取 代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵素、q _ 5烷 基、C卜5經取代之烷基、C3-7環烷基、-CORa、-C02Ra、 -C〇NRaRb、-〇Ra ' -NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、-S02Ra 及-S02NRaRb ’且其中當下標q為2，及R2為烷基或經 取代之烷基時’該兩個R2成員可視情況環化以形成 環； R3為選自下列組成之組群之成員：氫、鹵素、q-4烷基 139503 -12- 201002705 及C] _ 4鹵烧基， 各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、Ci ^烧A、 Ci-io經取代之烷基、c3_7環烷基、C21G稀基、 - 1 〇 炔基、-CN、-NO!、-〇Ra、-NRaRb、_C0Ra、c〇2Ra -CONRaRb、_NRaC〇Rb、-NRaC〇2Rb、NRac〇NRaRb -S(0)mRa、_NRaS(〇)mRb、_s〇2NRaRb、4_ 至 7項雜環基、 芳基及5-至10-員雜芳基’其中各該雜環基、該芳基 及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代笑 獨立選自鹵基、酮基、Ch烷基、Cl_4鹵烷基、c 3 " 7 環烷基、-CN、-N02、-ORa、-NRaRb、_c〇Ra、、 -CONRaRb、_NRaCORb、-NRaC02Rb、_NRaCONRaRb、 -S(0)mRa、-NRaS〇2Rb 及 _S〇2NRaRb，且其中下標 至2之整數，或視情況Ra與Rb係合併，以形成4_，& 或6-員環； R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、Cl_4烷基及 Cb4 燒基； 且各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl_1〇^ 基、C1MOi烷基、C3-10環烷基、雜環基、c2_10烯基、 匸2- ίο炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基Ch烧基； 且其中各該Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代，該成員選自下列組成之組群··鹵基、 -ORn、-〇CORn、-0C(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、 -S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、 139503 -13- 201002705 -N02、-N(Rn)2 及-NRnS(0)2N(Rn)2，其中各 Rn 係獨立為 氫或未經取代之Q _ 6烧基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-〇Rm、-0C(0)N(Rm)2、-SRm、 -S(0)Rm、-S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm、-NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及-NRmS(0)2-N(Rm)2，其中各Rm係獨立為氫或未經取代之q -6院 基； 或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化合物之分子 量係低於1200。 17. 如請求項16之方法，其中該式I化合物係選自下列組成之 組群：實例 52、76、77、95、148、162、170、171、182、 184、185及195之化合物。 18. 如請求項17之方法，其中該式（I)化合物為
    或其藥學上可接受之鹽。 19. 如請求項16之方法，其中該DPP-IV抑制劑係選自下列組成 之組群：西塔葛菌素（sitagliptin)、威達葛菌素（vildagliptin)、 登那葛菌素（Denagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)及阿洛葛 菌素（alogliptin)。 20. 如請求項16之方法，其中該DPP-IV抑制劑為西塔葛菌素 139503 -14- 201002705 (sitagliptin)或威達葛菌素（vildagliptin)。 GLP-1 與 gip 21.如請求項16之方法，其中該腸促胰島素係選自 所組成之組群。 22·-種降低血液三酸甘油_含量之方法，其包括對有需要之 病患投予式（I)化合物與DPP iv抑制劑，
    其中 D係選自下列組成之組群：〇、s及NR8 ; X、Y及z係獨立選自下列組成之組群：〇、N、NR8、s 及CR3，且X、丫及2之至少一個為ο、N、NR84S; J K T及U係各獨立選自下列組成之組群：c及 N ； 下標P為0至4之整數； 下標q為〇至4之整數； R1為選自下列組成之組群之成員：H、Ci，烷基丨〇 經取代之烷基'q-7環烷基、C2_1G烯基、c2_iQ炔基、 •X -C〇Ra、-X^CC^Ra、-Xi-CONRaRb、-S〇2Ra、4 至 7 員雜環基、务基及5-至10-貝雜芳基，其中各該環烧 基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被丨至4個取代 基取代，取代基獨立選自_基、C1_10烷基、〇110經 取代之烷基、C：3·7環烷基、C2_1G烯基、C2_1G炔基、 芳基、雜芳基、-CN、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-N02、 139503 -15- 201002705 -ORa、-NRM、_c〇Ra、_c〇2Ra、⑺服中、_s(〇)mRa、 -NR S(0)2R及_s〇2NRaRb，或視情況Ra與Rb係合併， 以形成4-，5-或6_員環，且义係選自下列組成之組群： 鍵結、C2_6稀烴、C2_6块烴、-C(O)-及-C(0)_(CH2)i 4_， 其中X1之脂族部份係視情況被一至三個選自鹵素、 c卜4烷基、Cl_4經取代之烷基及^ 烷基之成員取 代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：鹵素、Ci^烷 基、（：卜5經取代之烷基、C3 7環烷基、_c〇Ra、—、 -c〇NmORa、_NRaRb、_NRaC〇Rb、s〇RaRb s〇2Ra 及-S〇2NRaRb，且其中當下標，及R2為院基或經 取代之烷基時，該兩個R2成員可視情況環化以形成 土衣， R3為選自下列組成之組群之成s :氫、_素、q 4烧基 及C! _4 _烧基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：鹵基、& 1 〇院基 CV1()經取代之院基' c3_7環院基、烯基、 块基、-CN、-N02、-OR&、-NRaRb、c〇Ra、（ο# -CONRM、_maC〇Rb、_NRac〇2Rb NRac〇NRaRb -S(0)rnRa、-NRaS(0)mRb、-S〇2NRaRb、4 至 7_員雜環基、 芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基 及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自函基、酮基、Cl—4烷基、Ci 4i烷基、CM 環烧基、-CN、-N02、-〇Ra、-NRa Rb、c〇Ra Ra 139503 -16- 201002705 -CONRaRb、-NRaCORb、-NRaC02Rb、-NRaCONRaRb、 -S(0)mRa、-NRaS02Rb& -S02NRaRb，且其中下標 m為 0 至2之整數，或視情況Ra與Rb係合併，以形成4-, 5-或6-員環； R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、（^_4烷基及 Ci — 4 Λ烧基； 且各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl_1()烷 基、Cuo鹵烷基、C3_10環烷基、雜環基、C2_10烯基、 C2_]()炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基<^_4烷基； 且其中各該Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代，該成員選自下列組成之組群：鹵基、 -ORn、-OCORn、-OC(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、 -S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、 -N〇2、-N(Rn)2 及-NRnS(0)2N(Rn)2，其中各 Rn 係獨立為 氫或未經取代之Ci - 6烧基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-〇Rm、-0C(0)N(Rm)2、-SRm、 -S(0)Rm、_S(0)2Rm ' -S(0)2N(Rm)2、_NRmS(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm、-NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及-NRmS(0)2-N(Rm)2，其中各Rm係獨立為氫或未經取代之C卜6烷 基； 或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化合物之分子 -17- 139503 201002705 量係低於1200。 23. 如請求項22之方法，其中該式I化合物係選自下列組成之 組群：實例 52、76、77、95、148、162、170、171、182、 184、185及195之化合物。 24. 如請求項23之方法，其中該式（I)化合物為
    或其藥學上可接受之鹽。 25. 如請求項22之方法，其中該DPP-IV抑制劑係選自下列組成 之組群：西塔葛菌素（sitagliptin)、威達葛菌素（vildagliptin)、 登那葛菌素（Denagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)及阿洛葛 菌素（alogliptin)。 26. 如請求項22之方法，其中該DPP-IV抑制劑為西塔葛菌素 (sitagliptin)或威達葛菌素（vildagliptin)。 27. —種增加葡萄糖依賴性胰島素生產之方法，其包括對有需 要之病患投予式（I)化合物與DPP IV抑制劑，
    其中， D係選自下列組成之組群：0、S及NR8 ; X、Y及Z係獨立選自下列組成之組群：Ο、N、NR8、S 及CR3，且X、Y及Z之至少一個為Ο、N、NR8或S ; 139503 -18- 201002705 、K、T及U係各獨立選自下列組成之組群：C、CH及 N ; 下標P為0至4之整數； 下標q為〇至4之整數； R1為選自下列組成之組群之成員：η、Cli〇烷基、Ci 經取代之烷基、C3-7環烷基、C2_1G烯基' c2_1G炔基、 -Xl、C〇Ra、_xi_c〇2Ra、_Xi_c〇NRaRb、-S02Ra、4-至 7- 員雜環基、芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該環炫 基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被1至4個取代 基取代，取代基獨立選自鹵基、烷基、（:丨-“經 取代之烷基、Cm環烷基、c：2_1()烯基、c2_1G炔基、 芳基' 雜芳基 ' -CN ' -NRaCORb、-NRaCONRaRb、-N〇2、 -〇Ra、-NRaRb、-C〇Ra、_c〇2Ra、-CONRaRb、-S(〇)mRa、 -NRa S(〇)2 Rb及_s〇2 NRa Rb，或視情況Ra與Rb係合併， 以形成4-，5-或6-員環’且χΐ係選自下列組成之組群： 鍵結、c2_6烯烴、c2 6炔烴、_c(0)k(〇)_(CH2)h， 其中X1之脂族部份係視情況被一至三個選自鹵素、 烷基、c卜4經取代之烷基及^ 4i烷基之成員取 代； 各R2為獨立選自下列組成之組群之成員：彘素、c〗·5烷 基、Ci _5經取代之烧基、7環烷基、_c〇Ra、、 -C〇NRaRb、-〇Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-SORaRb、_S〇2Ra 及S02NR R，且其中當下標q為2，及R2為烧基或經 取代之烷基日守，該兩個R2成員可視情況環化以形成 139503 -19- 201002705 環； R3為選自下列組成之組群之成貢：氫、_素、Ch烧基 及Cyii烷基； 各R7係獨立選自下列組成之組群：_基、^ μ烷基、 ^心經取代之烧基、c3-7環烷基、C2_i〇烯基、& μ 炔基、-CN、-Ν02、-〇Ra、_NRaRb、_c〇Ra、（ο#、 -CONRaRb、_NRaC0Rb、_NRaC〇2Rb、NRac〇NRaRb -S(〇)mRa、-NRaS(0)mRb、_S〇2NRaRb、4_ 至 7 員雜環基、 芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基 及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代基 獨立選自_基、酮基、c卜4烷基' c卜4鹵烷基、c3 7 環烷基、-CN、-N02、-〇Ra、-NRaRb、_C0Ra、CC)2Ra、 -CONRaRb、_NRac〇Rb、贈叫护肥⑶服中 -S(〇)mRa ' -NRaS〇2Rb及 _S〇2NRaRb，且其中下標 m 為 〇 至2之整數，或視情況Ra與Rb係合併，以形成4_，5_ 或6-貝環； R8為獨立選自下列組成之組群之成員：氫、Ci 4烷基及 Cl-4 i烷基； 且各Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、q i 〇烷 基、Q _丨〇鹵烧基、c3 _丨0環烧基、雜環基、c2 _丨0烯基、 C2 —10炔基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳*Cl 4烷基； 且其中各該Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個 成員取代’該成員選自下列組成之組群：鹵基、 -0Rn、-〇c〇Rn、-〇C(〇)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、 139503 -20- 201002705 -S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C02Rn、-NRnC02Rn、-CN、 -N〇2、-N(Rn)2 及-NRnS(0)2N(Rn)2，其中各1^係獨立為 氫或未經取代之C^6烷基； 且其中芳基與雜芳基部份係視情況被一至三個成員取 代，該成員選自鹵素、-ORm、-0C(0)N(Rm)2、-SRm、 -S(0)Rm、-S(0)2Rm ' -S(0)2N(Rm)2、-NRmS(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、-NRmC(0)N(Rm)2、 -C02Rm、-NRmC02Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及 -NRmS(0)2N(Rm)2，其中各Rm係獨立為氫或未經取代之 Ci - 6烧基， 或其藥學上可接受之鹽或酯；且其中該化合物之分子 量係低於1200。 28. 如請求項27之方法，其中該式I化合物係選自下列組成之 組群：實例 52、76、77、95、148、162、170、171、182 ' 184、185及195之化合物。 29. 如請求項28之方法，其中該式①化合物為
    或其藥學上可接受之鹽。 3〇·如請求項27之方法，其中該DPP-IV抑制劑係選自下列組成 之組群：西塔葛菌素（sitagiiptin)、威達葛菌素（vildagliptin)、 登那葛菌素(Denagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)及阿洛葛 139503 -21 - 201002705 囷素（alogliptin)。 31. 如請求項27之方法，其中該DPP_IV抑制劑為西塔葛菌素 (sitagliptin)或威達葛菌素（viidagliptin)。 32. 如請求項1之式①化合物，與Dpp IV抑制劑，作成合併製 劑以供同時、個別或相繼使用於：治療糖尿病；降低血液 葡萄糖含量；降低血液胰島素含量；增加^液腸促姨島素 含量；降低灰液三酸甘油醋含量；及/或增加葡萄糖依賴 性胰島素生產。 33.如請求们之式（1)化合物，與贈IV抑制劑，供合併使用 於^台療糖尿病；降低血液葡萄糖含量；降低血液姨島素 ^量；增加也液腸促膜島素含量；降低血液三酸甘油醋含 量；及/或增加葡萄糖依賴性胰島素生產。 34. 如請求項丨之式①化合物，與Dpp w抑制劑，供使用於： =療糖尿病；降低企液葡萄糖含量；降低血液胰島素含 ，.；增加血液腸促胰島素含量；降低血液三酸甘油醋含 1，及/或增加葡萄糖依賴性胰島素生產。 35. 如睛求们之式①化合物，其係與卿ιν抑制劑合併使用 於丄治療糖尿病；降低血液㈣糖含量；降低血液姨島 :量；增加血液腸促胰島素含量；降低血液三酸甘油醋 置；及/或增加葡萄糖依賴性胰島素生產。 36.-種DPPIV抑制劑，其係與如請求項ι之㈣化合物合 使用於.治療糖尿H低血液㈣糖含量；降低血液; :素含量；增加血液腸促胰島素含量， ·降低血液三酸甘； 酯含量；及/或增加葡萄糖依賴性胰島素生產。 139503 -22- 201002705 =種⑻如請求項1之式（1)化合物與⑻删v抑制劑於藥劍 二造上：用途，該藥劑係用於：治療糖尿病；降低血液葡 Z糖3里’降低血液胰島素含量；增加▲液腸促胰島素含 2，降低血液三酸甘油酯含量；及/或增加葡萄糖依賴性 胰島素生產。 说一種如請求項1之式（I)化合物於藥劑製造上之用途，該藥 劑係用於：治療糖尿病；降低血液葡萄糖含量；降低血液
    、=素3 $，增加血液腸促胰島素含量；降低血液三酸甘 油酉曰含量；及/或增加葡萄糖依賴性胰島素生產，並中該 藥劑係伴隨著，IV抑制劑好或經製備以供投藥^、 39·—種DPPIV抑制劑於藥劑製造上之用S，該藥劑係用於： :療糖尿病；降低血液葡萄糖含量；降低血液胰島素含 增加幻夜腸促胰島素纟量；％低血液三酸甘油醋含 量i及/或增加葡萄糖依賴性胰島素生產，其中該藥劑係 伴隨著如請求項1之式⑴化合物投予或經製備以供投藥。 40. 如請求項1之式（1)化合物，其係用於：治療糖尿病；降低 血液葡萄糖含量；降低血液胰島素含量；增加血液腸促姨 島素含量；降低血液三酸甘油醋含量；及/或增加葡萄糖 依賴性胰島素生產’其中式⑴化合物係伴隨著DPPIV抑制 劑投予或經製備以供投藥。 41. :種DPP IV抑制劑，其係用於：治療糖尿病；降低灰液葡 $糖含量；降低血液胰島素含量；增加血液腸促胰島素含 置；降低血液三酸甘油酯含量；及/或增加葡萄糖依賴性 胰島素生產，其中DPP IV抑制劑係伴隨著如請求項！之式 139503 -23- 201002705 (i)化合物投予或經製備以供投藥。 42. —種如請求項1之式（1)化合物於藥劑製造上之用途，該藥 劑係在已於先前以DPP IV抑制劑治療之病患中用於：治療 糖尿病；降低血液葡萄糖含量；降低血液胰島素含量；增 加血液腸促胰島素含量；降低血液三酸甘油酯含量；及/ 或增加葡萄糖依賴性胰島素生產。 43. —種DPP IV抑制劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係在已於 先則以如凊求項丨之式（1)化合物治療之病患中用於：治療 糖尿病，降低血液葡萄糖含量；降低血液胰島素含量丨增 液腸促胰島素含量；！^低血液三酸甘油醋含量；及/ 或增加葡萄糖依賴性胰島素生產。 化合物’其係在已於先前―抑制 量.降帛於.治療糖尿病；降低血液葡萄糖含 置，降低血液胰島素含晉. 3 低血液三酸甘油… 液腸促胰島素含量；降 生產。 油8…，及/或增加葡萄糖依賴性胰島素 製造藥劑之_ν抑制劑， 已 h求項1之式①化合物治療 糸在已於先叫 降低血液葡萄糖人θ . 、 ^ 用於.治療糖尿病； 從葡甸搪含置；降低血液 促胰島素含量；降低血液 。里，增加血液腸 萄糖依賴性胰島素生產 4含量’·及/或增加葡 139503 '24-
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