JP5711655B2 - オキシメチレンアリール化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
糖尿病は、I型糖尿病とII型糖尿病の、2つの臨床的な症候群に分けることができる。I型糖尿病(すなわちインスリン依存性糖尿病)は、インスリンを産生する膵臓ランゲルハンス島のβ細胞(以下、「膵島細胞」または「島細胞」と称する)が広範囲にわたって失われることを特徴とする、慢性の自己免疫疾患である。これらの細胞の破壊が進むと、インスリン分泌量が低下し、正常な血糖値(正常な血中グルコースレベル)に必要な量よりも分泌量が低下すると、やがて高血糖(血中のグルコースレベルが異常に高い状態)になる。この免疫応答の実際の引き金が何なのかは知られていないが、I型糖尿病患者は、膵臓β細胞(以下、「β細胞」と称する)に対して高レベルの抗体を有している。しかし、これらの抗体のレベルが高い全ての患者がI型糖尿病を発症するわけではない。
GI and Polonsky KS, Nature 414:788−791(2001);Saxena Rら、Science.(2007)4月26日;[オンラインで公開、印刷前];およびValgerdur Steinthorsdottirら、Nature Genetics(2007)4月26日;[オンラインで公開、印刷前])。
Dは、O、SおよびNR8からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R1は、H、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SO2Ra、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X1は、結合、C2〜6アルケン、C2〜6アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH2)1〜4−からなる群より選択され、ここで、X1の脂肪族部分は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4置換アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR2がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR2メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される;
(項目1)
糖尿病の治療が必要な患者に、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびDPP IV阻害剤を投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法であって、式中、
Dは、O、SおよびNR 8 からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR 8 、SおよびCR 3 からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR 8 またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R 1 は、H、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−X 1 −COR a 、−X 1 −CO 2 R a 、−X 1 −CONR a R b 、−SO 2 R a 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NR a COR b 、−NR a CONR a R b 、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X 1 は、結合、C 2〜6 アルケン、C 2〜6 アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH 2 ) 1〜4 −からなる群より選択され、ここで、X 1 の脂肪族部分は、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 置換アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R 2 は、それぞれ独立して、ハロゲン、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−OR a 、−NR a R b 、−NR a COR b 、−SOR a R b 、−SO 2 R a および−SO 2 NR a R b からなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR 2 がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR 2 メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 7 は、それぞれ独立して、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) m R b 、−SO 2 NR a R b 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a SO 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R 8 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R a およびR b は、それぞれ独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ハロアルキル、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC 1〜4 アルキルからなる群より選択され;ここで、前記R a およびR b のそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−OR n 、−OCOR n 、−OC(O)N(R n ) 2 、−SR n 、−S(O)R n 、−S(O) 2 R n 、−S(O) 2 N(R n ) 2 、−NR n S(O) 2 R n 、−C(O)N(R n ) 2 、−C(O)R n 、−NR n C(O)R n 、−NR n C(O)N(R n ) 2 、−CO 2 R n 、−NR n CO 2 R n 、−CN、−NO 2 、−N(R n ) 2 および−NR n S(O) 2 N(R n ) 2 からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R n は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−OR m 、−OC(O)N(R m ) 2 、−SR m 、−S(O)R m 、−S(O) 2 R m 、−S(O) 2 N(R m ) 2 、−NR m S(O) 2 R m 、−C(O)N(R m ) 2 、−C(O)R m 、−NR m C(O)R m 、−NR m C(O)N(R m ) 2 、−CO 2 R m 、−NR m CO 2 R m 、−CN、−NO 2 、−N(R m ) 2 および−NR m S(O) 2 N(R m ) 2 から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R m は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
方法。
(項目2)
前記式Iの化合物が、実施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185および195の化合物からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記式(I)の化合物が、
またはその医薬的に許容される塩である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目1に記載の方法。
(項目6)
血中グルコースレベルを低下させることが必要な患者に、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびDPP IV阻害剤を投与する工程を含む、血中グルコースレベルを低下させる方法であって、式中、
Dは、O、SおよびNR 8 からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR 8 、SおよびCR 3 からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR 8 またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R 1 は、H、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−X 1 −COR a 、−X 1 −CO 2 R a 、−X 1 −CONR a R b 、−SO 2 R a 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NR a COR b 、−NR a CONR a R b 、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X 1 は、結合、C 2〜6 アルケン、C 2〜6 アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH 2 ) 1〜4 −からなる群より選択され、ここで、X 1 の脂肪族部分は、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 置換アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R 2 は、それぞれ独立して、ハロゲン、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−OR a 、−NR a R b 、−NR a COR b 、−SOR a R b 、−SO 2 R a および−SO 2 NR a R b からなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR 2 がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR 2 メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 7 は、それぞれ独立して、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) m R b 、−SO 2 NR a R b 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a SO 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R 8 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R a およびR b は、それぞれ独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ハロアルキル、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC 1〜4 アルキルからなる群より選択され;ここで、前記R a およびR b のそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−OR n 、−OCOR n 、−OC(O)N(R n ) 2 、−SR n 、−S(O)R n 、−S(O) 2 R n 、−S(O) 2 N(R n ) 2 、−NR n S(O) 2 R n 、−C(O)N(R n ) 2 、−C(O)R n 、−NR n C(O)R n 、−NR n C(O)N(R n ) 2 、−CO 2 R n 、−NR n CO 2 R n 、−CN、−NO 2 、−N(R n ) 2 および−NR n S(O) 2 N(R n ) 2 からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R n は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−OR m 、−OC(O)N(R m ) 2 、−SR m 、−S(O)R m 、−S(O) 2 R m 、−S(O) 2 N(R m ) 2 、−NR m S(O) 2 R m 、−C(O)N(R m ) 2 、−C(O)R m 、−NR m C(O)R m 、−NR m C(O)N(R m ) 2 、−CO 2 R m 、−NR m CO 2 R m 、−CN、−NO 2 、−N(R m ) 2 および−NR m S(O) 2 N(R m ) 2 から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R m は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
方法。
(項目7)
前記式Iの化合物が、実施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185および195の化合物からなる群より選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記式(I)の化合物が、
またはその医薬的に許容される塩である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目6に記載の方法。
(項目11)
血中インスリンレベルを低下させることが必要な患者に、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびDPP IV阻害剤を投与する工程を含む、血中インスリンレベルを低下させる方法であって、式中、
Dは、O、SおよびNR 8 からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR 8 、SおよびCR 3 からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR 8 またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R 1 は、H、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−X 1 −COR a 、−X 1 −CO 2 R a 、−X 1 −CONR a R b 、−SO 2 R a 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NR a COR b 、−NR a CONR a R b 、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X 1 は、結合、C 2〜6 アルケン、C 2〜6 アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH 2 ) 1〜4 −からなる群より選択され、ここで、X 1 の脂肪族部分は、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 置換アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R 2 は、それぞれ独立して、ハロゲン、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−OR a 、−NR a R b 、−NR a COR b 、−SOR a R b 、−SO 2 R a および−SO 2 NR a R b からなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR 2 がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR 2 メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 7 は、それぞれ独立して、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) m R b 、−SO 2 NR a R b 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a SO 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R 8 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R a およびR b は、それぞれ独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ハロアルキル、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC 1〜4 アルキルからなる群より選択され;ここで、前記R a およびR b のそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−OR n 、−OCOR n 、−OC(O)N(R n ) 2 、−SR n 、−S(O)R n 、−S(O) 2 R n 、−S(O) 2 N(R n ) 2 、−NR n S(O) 2 R n 、−C(O)N(R n ) 2 、−C(O)R n 、−NR n C(O)R n 、−NR n C(O)N(R n ) 2 、−CO 2 R n 、−NR n CO 2 R n 、−CN、−NO 2 、−N(R n ) 2 および−NR n S(O) 2 N(R n ) 2 からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R n は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−OR m 、−OC(O)N(R m ) 2 、−SR m 、−S(O)R m 、−S(O) 2 R m 、−S(O) 2 N(R m ) 2 、−NR m S(O) 2 R m 、−C(O)N(R m ) 2 、−C(O)R m 、−NR m C(O)R m 、−NR m C(O)N(R m ) 2 、−CO 2 R m 、−NR m CO 2 R m 、−CN、−NO 2 、−N(R m ) 2 および−NR m S(O) 2 N(R m ) 2 から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R m は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
方法。
(項目12)
前記式Iの化合物が、実施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185および195の化合物からなる群より選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記式(I)の化合物が、
またはその医薬的に許容される塩である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目11に記載の方法。
(項目16)
血中インクレチンレベルを上げることが必要な患者に、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびDPP IV阻害剤を投与する工程を含む、血中インクレチンレベルを上げる方法であって、式中、
Dは、O、SおよびNR 8 からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR 8 、SおよびCR 3 からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR 8 またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R 1 は、H、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−X 1 −COR a 、−X 1 −CO 2 R a 、−X 1 −CONR a R b 、−SO 2 R a 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NR a COR b 、−NR a CONR a R b 、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X 1 は、結合、C 2〜6 アルケン、C 2〜6 アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH 2 ) 1〜4 −からなる群より選択され、ここで、X 1 の脂肪族部分は、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 置換アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R 2 は、それぞれ独立して、ハロゲン、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−OR a 、−NR a R b 、−NR a COR b 、−SOR a R b 、−SO 2 R a および−SO 2 NR a R b からなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR 2 がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR 2 メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 7 は、それぞれ独立して、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) m R b 、−SO 2 NR a R b 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a SO 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R 8 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R a およびR b は、それぞれ独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ハロアルキル、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC 1〜4 アルキルからなる群より選択され;ここで、前記R a およびR b のそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−OR n 、−OCOR n 、−OC(O)N(R n ) 2 、−SR n 、−S(O)R n 、−S(O) 2 R n 、−S(O) 2 N(R n ) 2 、−NR n S(O) 2 R n 、−C(O)N(R n ) 2 、−C(O)R n 、−NR n C(O)R n 、−NR n C(O)N(R n ) 2 、−CO 2 R n 、−NR n CO 2 R n 、−CN、−NO 2 、−N(R n ) 2 および−NR n S(O) 2 N(R n ) 2 からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R n は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−OR m 、−OC(O)N(R m ) 2 、−SR m 、−S(O)R m 、−S(O) 2 R m 、−S(O) 2 N(R m ) 2 、−NR m S(O) 2 R m 、−C(O)N(R m ) 2 、−C(O)R m 、−NR m C(O)R m 、−NR m C(O)N(R m ) 2 、−CO 2 R m 、−NR m CO 2 R m 、−CN、−NO 2 、−N(R m ) 2 および−NR m S(O) 2 N(R m ) 2 から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R m は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
方法。
(項目17)
前記式Iの化合物が、実施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185および195の化合物からなる群より選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記式(I)の化合物が、
またはその医薬的に許容される塩である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記インクレチンが、GLP−1およびGIPからなる群より選択される、項目16に記載の方法。
(項目22)
血中トリグリセリドレベルを低下させることが必要な患者に、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびDPP IV阻害剤を投与する工程を含む、血中トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、式中、
Dは、O、SおよびNR 8 からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR 8 、SおよびCR 3 からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR 8 またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R 1 は、H、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−X 1 −COR a 、−X 1 −CO 2 R a 、−X 1 −CONR a R b 、−SO 2 R a 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NR a COR b 、−NR a CONR a R b 、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X 1 は、結合、C 2〜6 アルケン、C 2〜6 アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH 2 ) 1〜4 −からなる群より選択され、ここで、X 1 の脂肪族部分は、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 置換アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R 2 は、それぞれ独立して、ハロゲン、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−OR a 、−NR a R b 、−NR a COR b 、−SOR a R b 、−SO 2 R a および−SO 2 NR a R b からなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR 2 がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR 2 メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 7 は、それぞれ独立して、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) m R b 、−SO 2 NR a R b 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a SO 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R 8 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R a およびR b は、それぞれ独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ハロアルキル、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC 1〜4 アルキルからなる群より選択され;ここで、前記R a およびR b のそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−OR n 、−OCOR n 、−OC(O)N(R n ) 2 、−SR n 、−S(O)R n 、−S(O) 2 R n 、−S(O) 2 N(R n ) 2 、−NR n S(O) 2 R n 、−C(O)N(R n ) 2 、−C(O)R n 、−NR n C(O)R n 、−NR n C(O)N(R n ) 2 、−CO 2 R n 、−NR n CO 2 R n 、−CN、−NO 2 、−N(R n ) 2 および−NR n S(O) 2 N(R n ) 2 からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R n は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−OR m 、−OC(O)N(R m ) 2 、−SR m 、−S(O)R m 、−S(O) 2 R m 、−S(O) 2 N(R m ) 2 、−NR m S(O) 2 R m 、−C(O)N(R m ) 2 、−C(O)R m 、−NR m C(O)R m 、−NR m C(O)N(R m ) 2 、−CO 2 R m 、−NR m CO 2 R m 、−CN、−NO 2 、−N(R m ) 2 および−NR m S(O) 2 N(R m ) 2 から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R m は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
方法。
(項目23)
前記式Iの化合物が、実施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185および195の化合物からなる群より選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記式(I)の化合物が、
またはその医薬的に許容される塩である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目22に記載の方法。
(項目27)
グルコース依存性インスリン産生量を上げることが必要な患者に、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびDPP IV阻害剤を投与する工程を含む、グルコース依存性インスリン産生量を上げる方法であって、式中、
Dは、O、SおよびNR 8 からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR 8 、SおよびCR 3 からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR 8 またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R 1 は、H、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−X 1 −COR a 、−X 1 −CO 2 R a 、−X 1 −CONR a R b 、−SO 2 R a 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NR a COR b 、−NR a CONR a R b 、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X 1 は、結合、C 2〜6 アルケン、C 2〜6 アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH 2 ) 1〜4 −からなる群より選択され、ここで、X 1 の脂肪族部分は、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 置換アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R 2 は、それぞれ独立して、ハロゲン、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−OR a 、−NR a R b 、−NR a COR b 、−SOR a R b 、−SO 2 R a および−SO 2 NR a R b からなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR 2 がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR 2 メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 7 は、それぞれ独立して、ハロ、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 置換アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a S(O) m R b 、−SO 2 NR a R b 、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−CN、−NO 2 、−OR a 、−NR a R b 、−COR a 、−CO 2 R a 、−CONR a R b 、−NR a COR b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a CONR a R b 、−S(O) m R a 、−NR a SO 2 R b および−SO 2 NR a R b から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、R a とR b とが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R 8 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R a およびR b は、それぞれ独立して、水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 ハロアルキル、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC 1〜4 アルキルからなる群より選択され;ここで、前記R a およびR b のそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−OR n 、−OCOR n 、−OC(O)N(R n ) 2 、−SR n 、−S(O)R n 、−S(O) 2 R n 、−S(O) 2 N(R n ) 2 、−NR n S(O) 2 R n 、−C(O)N(R n ) 2 、−C(O)R n 、−NR n C(O)R n 、−NR n C(O)N(R n ) 2 、−CO 2 R n 、−NR n CO 2 R n 、−CN、−NO 2 、−N(R n ) 2 および−NR n S(O) 2 N(R n ) 2 からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R n は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−OR m 、−OC(O)N(R m ) 2 、−SR m 、−S(O)R m 、−S(O) 2 R m 、−S(O) 2 N(R m ) 2 、−NR m S(O) 2 R m 、−C(O)N(R m ) 2 、−C(O)R m 、−NR m C(O)R m 、−NR m C(O)N(R m ) 2 、−CO 2 R m 、−NR m CO 2 R m 、−CN、−NO 2 、−N(R m ) 2 および−NR m S(O) 2 N(R m ) 2 から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、R m は、それぞれ独立して、水素または置換されていないC 1〜6 アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
方法。
(項目28)
前記式Iの化合物が、実施例52、76、77、95、148、162、170、171、182、184、185および195の化合物からなる群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記式(I)の化合物が、
またはその医薬的に許容される塩である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目27に記載の方法。
(項目32)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、同時に、別個に、または順に使用するための組み合わせ製剤としての、項目1に定義されるような式(I)の化合物およびDPP IV阻害剤。
(項目33)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて組み合わせて使用するための、項目1に定義されるような式(I)の化合物およびDPP IV阻害剤。
(項目34)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて使用するための、項目1に定義されるような式(I)の化合物およびDPP IV阻害剤。
(項目35)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、DPP IV阻害剤と組み合わせて使用するための、項目1に定義されるような式(I)の化合物。
(項目36)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、項目1に定義されるような式(I)の化合物と組み合わせて使用するための、DPP IV阻害剤。
(項目37)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、(a)項目1に定義されるような式(I)の化合物および(b)DPP IV阻害剤の使用。
(項目38)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、項目1に定義されるような式(I)の化合物の使用であって、前記医薬がDPP IV阻害剤とともに投与されるか、またはDPP IV阻害剤とともに投与するために調製される、使用。
(項目39)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、DPP IV阻害剤の使用であって、前記医薬が、項目1に定義されるような式(I)の化合物とともに投与されるか、または項目1に定義されるような式(I)の化合物とともに投与するために調製される、使用。
(項目40)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることに使用するための、項目1に定義されるような式(I)の化合物であって、DPP IV阻害剤とともに投与されるか、またはDPP IV阻害剤とともに投与するために調製される、化合物
(項目41)
糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることに使用するための、DPP IV阻害剤であって、項目1に定義されるような式(I)の化合物とともに投与されるか、または項目1に定義されるような式(I)の化合物とともに投与するために調製される、DPP IV阻害剤。
(項目42)
DPP IV阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、項目1に定義されるような式(I)の化合物の使用。
(項目43)
項目1に定義されるような式(I)の化合物ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、DPP IV阻害剤の使用。
(項目44)
DPP IV阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて使用するための、項目1に定義されるような式(I)の化合物。
(項目45)
項目1に定義されるような式(I)の化合物ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、DPP IV阻害剤。
他の意味であると記載されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下に示す意味を有する。
(1)疾患の発症を予防するか、または発症リスクを低下させること(すなわち、その疾患に曝露され得るか、またはその疾患に対する素因を有し得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、示していない哺乳動物で疾患の臨床症状を発症させないこと)、
(2)疾患を抑制すること(すなわち、疾患またはその臨床症状を阻止することまたはその進行を遅らせること)、または
(3)疾患を軽減すること(すなわち、疾患またはその臨床症状を後退させること)を含む。
ここで、式(I)の化合物にもどって、これは以下:
Dは、O、SおよびNR8からなる群より選択され;
X、YおよびZは、独立して、O、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R1は、H、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SO2Ra、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X1は、結合、C2〜6アルケン、C2〜6アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH2)1〜4−からなる群より選択され、ここで、X1の脂肪族部分は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4置換アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であってR2がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR2メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である。
本発明によれば、治療的に有効量の式(I)の化合物およびDPP IV阻害剤を、II型糖尿病の治療および/または血漿グルコースレベルの低下に有用な1つ以上の医薬組成物を調製するのに使用することができる。さらに、治療的に有効量の式(I)の化合物およびDPP IV阻害剤を、要素として糖尿病を含む他の適応症(例えば、メタボリック症候群を含む)およびインスリン産生の増大の結果として改善可能な適応症(例えば、I型糖尿病の初期段階)の治療に有用な1つ以上の医薬組成物を調製するのに使用することができる。
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−アセチルアミノ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−{4−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェノキシメチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド
2−{4−[4−(2,6−ジクロロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(3−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−(4−{4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−3−メチル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
6−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−ベンゾ[1,3]オキサチオール−2−オン
5−エチル−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−[4−(3−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{4−[4−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−[4−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキン酸ベンジルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 アダマンタン−1−イルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−フェニルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシ−フェニルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ナフタレン−1−イルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸ペンチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−エチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2,2−ジメチル−プロピルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸ヘキシルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−エチル−ヘキシルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−ベンジルオキシ−エチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル
アダマンタン−1−イル−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン
{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン
3,3−ジメチル−1−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン
オキソ−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−酢酸メチルエステル
3−オキソ−3−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メトキシ−ピリミジン
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−トリフルオロメチル−ピリミジン
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−4,6−ジメチル−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−フルオロ−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−ブロモ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−フルオロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4,5−ジクロロ−2−[4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−クロロ−5−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−クロロ−5−メチル−4−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−ヘプチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−ペンチル−ピリミジン
5−ヘプチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−ペンチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−(4−メトキシ−フェニル)−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−プロピル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−メトキシ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5’−メチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’,6”−ビス−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’;6’,2”]ターピリジン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボアルデヒド
1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾオキサゾール
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−5−メチル−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−エチル]−5−メチル−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[3−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(5−ベンジルオキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{4−[3−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−ヒドロキシ−4−[4−(4−メチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−ヒドロキシ−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−フルオロ−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{4−フルオロ−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−フルオロ−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{4−フルオロ−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−4−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン
4−[4−メチル−5−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−{4−[(6−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
工程1:4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸アミド
工程1:4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキシアミジン
3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程1:3−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−ピリミジン
工程1:1−[4−(2−ピロリジン−3−イル−チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−テトラゾール
3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
工程1:3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
4−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−イルアミン
N−(2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−イル)−アセトアミド
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェニルカルバモイル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−ピロール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−{4−[(4−テトラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−{4−[4−(3−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン
N−(4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ホルムアミド
N−(4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−メタンスルホンアミド
4−[4−(2−メチル−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−オキサゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−オキサゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−オキサゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−プロピオニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−アセチル−2−フルオロ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−エトキシカルボニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−カルボキシ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−モルホリン−4−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2−アセチルアミノ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(4−フェノキシメチル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸
tert−ブチルエステル
4−{4−[(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−{4−[(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[4−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン
4−{4−[(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−メチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸アリルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
1−イソプロピル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
1−プロピル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
3,3−ジメチル−1−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン
1−ブチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン
1−メタンスルホニル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸ヘプチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン
2−tert−ブトキシ−1−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
5−エチル−2−{4−[4−(3−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(4−ピロール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(4−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アミン
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−イソプロピル−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(2−メチル−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
2−{4−[4−(2−イソプロピル−5−メチル−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(2−イソプロピル−5−メチル−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−オキサゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−オキサゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
5−デシル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
6−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
4−クロロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−クロロ−4−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
6−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−カルボン酸
5−クロロ−4,6−ジフルオロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−フルオロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−フルオロ−4−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル
4−イミダゾール−1−イル−6−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−メチル−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
3−クロロ−6−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリダジン
2−テトラゾール−1−イル−5−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピラジン
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−アミン
2−{4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン
5−ブチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−(4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−モルホリン
5−ニトロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
3’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
3’−クロロ−4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[l,2’]ビピリジニル
5−クロロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
3’,5’−ジクロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
3’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボン酸エチルエステル
5’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3’−カルボン酸メチルエステル
5−エチル−2−{3−メチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−クロロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
5−エチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
5−フルオロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
4−(4−{[(4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル] −チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル−アミン
4−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸アリルエステル
2−{4−[4−メチル−5−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン
(5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンの経口での耐糖能試験)
本実施例は、マウスにおいて、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンを共に投与すると、いずれかの化合物単独で治療した場合よりもグルコース可動域が向上することを示す。
(5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびビルダグリプチンの経口での耐糖能試験)
本実施例は、食事誘発性肥満(DIO)ラットにおいて、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンを共に投与すると、いずれかの化合物単独で治療した場合よりもグルコース可動域が向上することを示す。
第2群。5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン(300mg/kg、n=10)
第3群。ビルダグリプチン(5mg/kg、n=10)
第4群。5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン(300mg/kg)+ビルダグリプチン(5mg/kg)(n=10)
(ビヒクルおよび化合物の調製)
ビヒクルは、1% CMC(w/v)、2% TWEEN80(w/v)(CMC/T80)であった。ガラス製ビーカー中、Tween 80(ポリソルベート80)4gをDI水194mLに加え、撹拌した。この撹拌した溶液に、カルボキシメチルセルロース(CMC、ナトリウム塩、中程度の粘度)2gを徐々に加えた。この溶液を、透明で均一の溶液が得られるまで一晩撹拌した。
投薬容積5ml/kgで5mg/kgを投薬するために、投薬溶液を1mg/ml溶液として調製した。ビルダグリプチンを単独で用いる実験では、ビルダグリプチン33mgをCMC/T80ビヒクル33mLに溶解した。
OGTTを行う前の3日間、DIOラットに対し操作を行い、強制経口手順に慣れさせた。OGTTの1日前(−1日)に、動物をきれいなケージに移し、18:30から完全に断食させた。
(5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびビルダグリプチンで治療した場合の、DIOラットの血漿インスリンレベル)
実施例2に記載したように、DIOラットの血漿インスリンレベルを試験した。5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびビルダグリプチンを実施例2のように調製した。
(5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンで治療したマウスのインクレチン分泌)
本実施例は、マウスに5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン(化合物1)およびシタグリプチンを共に投与すると、いずれかの化合物単独で治療した場合よりもインクレチン分泌が刺激されたことを示す。5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン、シタグリプチン、ビルダグリプチンを実施例1および実施例2のように調製した。
(5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンで治療したDIOラットのインクレチン分泌)
実施例2に記載したように、DIOラットの活性型GLP−1の血漿レベルを決定した。5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびビルダグリプチンを実施例2のように調製した。
(5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンで治療したC57BL/6JマウスおよびDIOラットのインクレチン分泌)
本実施例は、C57BL/6Jマウスにおいて、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンを共に投与すると、それぞれの化合物単独で治療した場合よりも、インクレチン分泌を刺激したことを示す。5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンおよびシタグリプチンを実施例1のように調製した。
Claims (37)
- 糖尿病を治療するための医薬であって、式(I)
Dは、Oであり;
X、YおよびZは、独立して、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CまたはCHであり;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0であり;
R1は、5〜10員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb 、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
医薬。 - 前記式(I)の化合物が、以下:
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項1に記載の医薬。
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項1に記載の医薬。
- 血中グルコースレベルを低下させるための医薬であって、式(I)
Dは、Oであり;
X、YおよびZは、独立して、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CまたはCHであり;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0であり;
R1は、5〜10員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb 、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
医薬。 - 前記式(I)の化合物が、以下:
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項6に記載の医薬。
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項6に記載の医薬。
- 血中インスリンレベルを低下させるための医薬であって、式(I)
Dは、Oであり;
X、YおよびZは、独立して、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CまたはCHであり;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0であり;
R1は、5〜10員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb 、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
医薬。 - 前記式(I)の化合物が、以下:
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項11に記載の医薬。
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項11に記載の医薬。
- 血中インクレチンレベルを上げるための医薬であって、式(I)
Dは、Oであり;
X、YおよびZは、独立して、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CまたはCHであり;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0であり;
R1は、5〜10員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb 、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
医薬。 - 前記式(I)の化合物が、以下:
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項16に記載の医薬。
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項16に記載の医薬。
- 前記インクレチンが、GLP−1およびGIPからなる群より選択される、請求項16に記載の医薬。
- 血中トリグリセリドレベルを低下させるための医薬であって、式(I)
Dは、Oであり;
X、YおよびZは、独立して、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CまたはCHであり;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0であり;
R1は、5〜10員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb 、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
医薬。 - 前記式(I)の化合物が、以下:
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項22に記載の医薬。
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項22に記載の医薬。
- グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬であって、式(I)
Dは、Oであり;
X、YおよびZは、独立して、N、NR8、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CまたはCHであり;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0であり;
R1は、5〜10員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb 、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
医薬。 - 前記式(I)の化合物が、以下:
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項27に記載の医薬。
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項27に記載の医薬。
- 糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、DPP IV阻害剤と組み合わせて使用するための、請求項1に定義される式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物。
- 糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、(a)請求項1に定義される式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルおよび(b)DPP IV阻害剤の使用。
- 糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、請求項1に定義される式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの使用であって、前記医薬がDPP IV阻害剤とともに投与されるか、またはDPP IV阻害剤とともに投与するために調製されるものであることを特徴とする、使用。
- 糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることに使用するための、請求項1に定義される式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、DPP IV阻害剤とともに投与されるか、またはDPP IV阻害剤とともに投与するために調製されるものであることを特徴とする、組成物。
- DPP IV阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、請求項1に定義される式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの使用。
- DPP IV阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し;血中グルコースレベルを下げ;血中インスリンレベルを下げ;血中インクレチンレベルを上げ;血中トリグリセリドレベルを下げ;および/または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて使用するための、請求項1に定義される式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物。
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