KR20190035752A - 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하기 위한 옥시메틸렌 아릴 화합물 - Google Patents

Abstract

영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 위한, 옥시메틸렌 아릴 GPR119 효능제, 및 임의로 DPP IV 억제제 및 임의로 메트포르민의 용도가 제공된다.

Description

염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하기 위한 옥시메틸렌 아릴 화합물

본 개시내용은 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다:

여기서

D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;

J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;

아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;

R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;

R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 DPP-IV 억제제를 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, R1438, NVP DPP728, PSN9301, P32/98, NN-7201, ALS2-0426, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴, 및 오마리글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수 장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 단장 증후군 (SBS), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 염전증, 및 괴사성 소장결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 메트포르민을 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 단장 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 단장 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

여기서

D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;

J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;

아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;

R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;

R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 DPP-IV 억제제를 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, R1438, NVP DPP728, PSN9301, P32/98, NN-7201, ALS2-0426, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴, 및 오마리글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 메트포르민을 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

여기서

D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;

J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;

아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;

R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;

R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 DPP-IV 억제제를 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, R1438, NVP DPP728, PSN9301, P32/98, NN-7201, ALS2-0426, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴 및 오마리글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 메트포르민을 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 결장염이다.

다양한 실시양태는 이하에 기재된다. 구체적 실시양태는 완전한 설명 또는 본원에 논의된 보다 넓은 측면에 대한 제한으로서 의도되지 않는다는 것을 유의해야 한다. 특정한 실시양태와 관련하여 기재된 한 측면은 반드시 그 실시양태로 제한되는 것은 아니고, 임의의 다른 실시양태(들)에 의해 실행될 수 있다.

달리 서술하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다:

본원에 사용되는 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고 사용되는 문맥에 따라 어느 정도까지 변경될 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않은 용어가 사용되는 경우에, 사용되는 문맥을 감안하면, "약"은 특정한 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.

요소를 기재하는 문맥에서 (본질적으로 하기 청구범위의 문맥에서) 용어 "하나의"("a" 및 "an") 및 "상기"("the") 및 유사한 지시대상의 사용은 본원에 다른 의미로 나타내거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되는 것이 아니라면 단수 및 복수 형태 모두 포함하는 것으로 간주하여야 한다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 제공되는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 달리 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시의 용어 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 나타내기 위한 것이며, 반대의 의미로 명시하지 않는다면 청구범위의 범주에 제한을 가하지 않는다. 본 명세서에서 어떤 표현도 임의의 비-청구된 요소를 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되지는 않아야 한다.

"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. "C_u-v알킬"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 이러한 용어는, 예로서, 선형 및 분지형 히드로카르빌 기, 예컨대 메틸 (CH₃-), 에틸 (CH₃CH₂-), n-프로필 (CH₃CH₂CH₂-), 이소프로필 ((CH₃)₂CH-), n-부틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂-), 이소부틸 ((CH₃)₂CHCH₂-), sec-부틸 ((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), t-부틸 ((CH₃)₃C-), n-펜틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-) 및 네오펜틸 ((CH₃)₃CCH₂-)을 포함한다.

"치환된 알킬"은 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 일부 실시양태에서 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다.

"알킬리덴" 또는 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및, 일부 실시양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. "(C_u-v)알킬렌"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬리덴 및 알킬렌 기는 분지쇄 및 직쇄 히드로카르빌 기를 포함한다. 예를 들어 "(C_1-6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하도록 의도된다.

"치환된 알킬리덴"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 옥소, 티온, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 일부 실시양태에서, 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다.

"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개의 부위의 비닐 불포화 (>C=C<)를 갖는 선형 또는 분지형 히드로카르빌 기를 지칭한다. 예를 들어, (C_u-_v)알케닐은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭하고, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하도록 의도된다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 일부 실시양태에서 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐기를 나타내며, 단, 어느 히드록시 또는 티올 치환기도 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 그 히드로카르빌 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, (C₂-C₆)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하도록 의도된다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 일부 실시양태에서 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알키닐기를 나타내며, 단, 어느 히드록시 또는 티올 치환기도 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"알콕시"는 -O-알킬 기를 나타내며, 알킬은 본원에서 정의된다. 알콕시는, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.

"치환된 알콕시"는 기 -O-(치환된 알킬)을 나타내며, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의된다.

"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸" 기 CH₃C(O)-를 포함한다.

"아실아미노"는 기 -NR²⁰C(O)H, -NR²⁰C(O)알킬, -NR²⁰C(O)치환된 알킬, -NR²⁰C(O)시클로알킬, -NR²⁰C(O)치환된 시클로알킬, -NR²⁰C(O)알케닐, -NR²⁰C(O)치환된 알케닐, -NR²⁰C(O)알키닐, -NR²⁰C(O)치환된 알키닐, -NR²⁰C(O)아릴, -NR²⁰C(O)치환된 아릴, -NR²⁰C(O)헤테로아릴, -NR²⁰C(O)치환된 헤테로아릴, -NR²⁰C(O)헤테로시클릭, 및 -NR²⁰C(O)치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아실옥시"는 기 H-C(O)O-, 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노"는 기 -NH₂를 지칭한다.

"치환된 아미노"는 기 -NR²¹R²²를 지칭하며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릴, 및 -SO₂-치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²¹ 및 R²²는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하며, 단 R²¹ 및 R²²가 둘 다 수소인 것은 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. R²¹은 수소이고, R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 알킬아미노로 지칭되기도 한다. R²¹ 및 R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 디알킬아미노로 지칭되기도 한다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R²¹ 또는 R²²가 수소이되 둘 다 수소인 것은 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R²¹ 및 R²²가 둘 다 수소가 아님을 의미한다.

"히드록시아미노"는 기 -NHOH를 지칭한다.

"알콕시아미노"는 기 -NHO-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된다.

"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노카르보닐아미노"는 기 -NR²⁰C(O)NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노티오카르보닐아미노"는 기 -NR²⁰C(S)NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노카르보닐옥시"는 기 -O-C(O)NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노술포닐"은 기 -SO₂NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노술포닐옥시"는 기 -O-SO₂NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노술폰일아미노"는 기 -NR²⁰-SO₂NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미디노"는 기 -C(=NR²⁵)NR²³R²⁴를 지칭하며, 여기서 R²⁵, R²³, 및 R²⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²³ 및 R²⁴는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 어떠한 고리 헤테로원자도 갖지 않고 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된 (융합된) 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 어떠한 고리 헤테로원자도 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리계의 경우, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착 지점이 방향족 탄소 원자인 경우에 적용한다 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일은 그의 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있으므로 아릴 기임).

"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개, 일부 실시양태에서, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 기를 지칭한다.

"아릴알킬" 또는 "아릴(C₁-C_z)알킬"은 라디칼 -R^uR^v를 지칭하며, 여기서 R^u는 알킬렌 기 (8개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가짐)이고, R^v는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 따라서, "아릴알킬"은 기 예컨대, 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸 등을 지칭한다. 유사하게, "아릴알케닐"은 R^u가 알케닐렌 기 (1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 알킬렌 기)이고 R^v가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기, 예를 들어, 스티레닐, 3-페닐-2-프로페닐 등인 라디칼 -R^uR^v를 의미한다.

"아릴옥시"는 기 -O-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같고, 예로서, 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.

"치환된 아릴옥시"는 기 -O-(치환된 아릴)를 지칭하며, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의한 바와 같다.

"아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 아릴티오"는 기 -S-(치환된 아릴)을 지칭하며, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의한 바와 같다.

"아지도"는 기 -N₃을 지칭한다.

"히드라지노"는 기 -NHNH₂를 지칭한다.

"치환된 히드라지노"는 기 -NR²⁶NR²⁷R²⁸을 지칭하며, 여기서 R²⁶, R²⁷, 및 R²⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭 및 -SO₂-치환된 헤테로시클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R²⁷ 및 R²⁸은 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단 R²⁷ 및 R²⁸이 둘 다 수소는 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.

"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 지칭하고, 이는 -C(=O)-과 동일하다.

"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그의 염을 지칭한다.

"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르" 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"(카르복실 에스테르)아미노"는 기 -NR²⁰-C(O)O-알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알킬, -NR²⁰-C(O)O-알케닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알케닐, -NR²⁰-C(O)O-알키닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알키닐, -NR²⁰-C(O)O-아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 아릴, -NR²⁰-C(O)O-시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 R²⁰은 알킬 또는 수소이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"(카르복실 에스테르)옥시"는 기 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 어떠한 고리 헤테로원자도 갖지 않고 단일 고리 또는 다중 고리, 예컨대 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계의 경우, 용어 "시클로알킬"은 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다 (예를 들어, 5,6,7,8,-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예는 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 및 시클로헥세닐을 포함한다. "C_u-v시클로알킬"은 고리원으로서 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. "C_u-v시클로알케닐"은 고리원으로서 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기를 지칭한다.

"시클로알케닐"은 적어도 1개 부위의 >C=C< 고리 불포화를 갖는 부분 포화 시클로알킬 고리를 지칭한다.

"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오 (여기서 상기 치환기들은 본원에 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개 또는 1 내지 5개, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 치환된 시클로알케닐 기를 포함한다.

"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"시클로알킬티오"은 -S-시클로알킬을 지칭하며, 여기서 치환된 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 시클로알킬티오"은 -S-(치환된 시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 시클로알킬이 본원에 정의된 바와 같다.

"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH₂를 지칭한다.

"치환된 구아니디노"는 -NR²⁹C(=NR²⁹)N(R²⁹)₂를 지칭하며, 여기서 각각의 R²⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 공통적인 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R²⁹ 기는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 조합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단 R²⁹ 중 적어도 1개는 수소가 아니고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.

"할로알킬"은 1 내지 5개 또는 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 할로 기에 의한 알킬 기의 치환, 예를 들어, -CH₂Cl, -CH₂F, -CH₂Br, -CFClBr, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂F, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 등을 지칭하고, 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 그 알킬 기 예컨대 퍼플루오로알킬을 추가로 포함한다.

"할로알콕시"는 1 내지 5개 또는 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 할로 기에 의한 알콕시 기의 치환, 예를 들어 -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCH₂CH₂Br, -OCH₂CH₂Cl, -OCF₃ 등을 지칭한다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.

"헤테로알킬"은 시아노, -OR^w, -NR^xR^y, 및 -S(O)_nR^z (여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점이 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통한다는 것을 이해해야 한다. R_w는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복스아미도, 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일이다. R^x는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다. R^y는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복스아미도, 모노- 또는 디-알킬카르바모일 또는 알킬술포닐이다. R^z는 수소 (단, n은 0임), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다. 대표적인 예는 예를 들어 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-메톡시에틸 벤질옥시메틸, 2-시아노에틸 및 2-메틸술포닐-에틸을 포함한다. 각각의 상기한 것의 경우, R^w, R^x, R^y, 및 R^z는 추가로 아미노, 플루오린, 알킬아미노, 디-알킬아미노, OH 또는 알콕시에 의해 대체될 수 있다. 추가적으로, 탄소 원자의 수를 지시하는 접두어 (예를 들어, C₁-C₁₀)는 시아노, -OR^w, -NR^xR^y, 또는 -S(O)_nR^z 부분을 제외하고 헤테로알킬 기의 부분에서의 탄소 원자의 총수를 지칭한다.

"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭하고, 단일 고리 (예를 들어, 이미다졸릴) 및 다중 고리계 (예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)를 포함하는 5 내지 18원 고리 또는 고리계를 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계, 예컨대 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계의 경우, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 방향족 고리의 원자인 경우에 적용된다 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 보다 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐을 포함한다.

"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 지칭하며, 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자, 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 기를 지칭하고, 단일 고리 및 다중 고리계, 예컨대 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계의 경우, 용어 "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클로", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 1개의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자인 경우에 적용된다 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일, 및 데카히드로퀴놀린-6-일). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 황 원자 (들)는 임의로 산화되어 N 옥시드, 술피닐, 술포닐 모이어티를 제공한다. 보다 구체적으로 헤테로시클릴은 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐을 포함한다. 탄소 원자의 수를 지시하는 접두어 (예를 들어, C₃-C₁₀)는 헤테로원자의 수를 제외하고 헤테로시클릴 기의 부분에서의 탄소 원자의 총수를 지칭한다.

"치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같이 1 내지 5개, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 치환기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다.

"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로시클릴티오"은 기 -S-헤테로시클릴을 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로시클릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

헤테로사이클 및 헤테로아릴 기의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"니트로"는 기 -NO₂를 지칭한다.

"옥소"는 원자 (=O)를 지칭한다

"옥시드"는 1개 이상의 헤테로원자의 산화로부터 유래하는 생성물을 지칭한다. 예는 N-옥시드, 술폭시드 및 술폰을 포함한다.

"스피로시클로알킬"은 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 갖는 공통적인 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원 시클릭 치환기를 지칭하고, 이는 파상선으로 표시된 결합에 부착된 하기 제시된 메틸렌 기가 스피로시클로알킬 기로 치환되는 하기 구조에 의해 예시된다:

"술포닐"은 2가 기 -S(O)₂-를 지칭한다.

"치환된 술포닐"은 기 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-알키닐, -SO₂-치환된 알키닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, -SO₂-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 치환된 술포닐은 기 예컨대 메틸-SO₂-, 페닐-SO₂-, 및 4-메틸페닐-SO₂-를 포함한다.

"술포닐옥시"는 기 -OSO₂-알킬, -OSO₂-치환된 알킬, -OSO₂-알케닐, -OSO₂-치환된 알케닐, -OSO₂-시클로알킬, -OSO₂-치환된 시클로알킬, -OSO₂-아릴, -OSO₂-치환된 아릴, -OSO₂-헤테로아릴, -OSO₂-치환된 헤테로아릴, -OSO₂-헤테로시클릭, -OSO₂-치환된 헤테로시클릭를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"티올"은 기 -SH를 지칭한다.

"알킬티오"은 기 -S-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의한 바와 같다.

"티오카르보닐"은 2가 기 -C(S)-를 지칭하며, 이는 -C(=S)-와 동일하다.

"티온"은 원자 (=S)를 지칭한다.

"티오시아네이트"은 기 -SCN을 지칭한다.

본원에서 사용된 "화합물" 및 "화합물들"은 본원에 개시된 일반적 화학식, 그 일반적 화학식의 임의의 아속, 및 일반적 화학식 및 아속 화학식 내의 임의의 형태의 화합물, 예컨대 옥시드, 에스테르, 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 의해 포괄되는 화합물을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어는 화합물 또는 화합물의 라세미체, 입체이성질체 및 호변이성질체를 추가로 포함한다.

"라세미체"는 거울상 이성질체의 혼합물을 말한다.

화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화합물이 상기 정의된 바와 같은 경우 용매의 화학양론적 또는 비-화학량론적 양으로 결합되는, 그 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화물은 개시된 일반적 화학식 및 아속 화학식의 화합물의 모든 형태 예컨대 옥시드, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 용매화물을 포함한다. 바람직한 용매는 휘발성, 비-독성 및/또는 인간에게 투여가 허용되는 것이다.

"입체 이성질체" 또는 "입체 이성질체들"은 하나 이상의 입체 중심의 키랄성이 다른 화합물을 말한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 화합물은 이들이 1개 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 보유하는 경우에 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 따라서 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 기재는 개별 입체이성질체, 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학을 결정하고 입체이성질체를 분리하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4th edition J. March, John Wiley 및 Sons, New York, 1992]의 챕터 4의 논의 참조).

"호변이성질체"는 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체와 같은 양성자의 위치가 상이한 화합물의 교대 형태, 또는 고리 -NH- 잔기 및 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같은 고리 =N- 잔기 둘 다에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태를 지칭한다.

"전구약물"은 환자에게 투여되는 경우 실시양태 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 실시양태의 화합물의 임의의 유도체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 변형이 생체내 절단되어 모 화합물 또는 활성 대사물을 방출될 수 있는 이러한 방법으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 전구약물은 화합물 I 내의 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 임의의 기에 결합되고, 이는 생체내 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노 또는 술프히드릴 기를 재생할 수 있는 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 이러한 화합물이 환자에 투여되는 경우 (예를 들어, 경구로 투여된 화합물이 보다 용이하게 혈액에 흡수되도록 함으로써) 실시양태의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 또는 모 종과 관련하여 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)에 모 화합물의 전달을 향상시킨 것들이다. 전구약물은 본원에 개시된 화합물의 히드록시 관능기의 에스테르, 아미드 및 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 형태를 포함한다. 에스테르 전구약물의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 유도체를 포함한다. 전구약물의 일반적 개관은 문헌 [T Higuchi and V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되고, 상기 모두 그 전문이 참조로 포함된다.

"제약상 허용되는 염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 제약상 허용되는 염을 지칭하고, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함한다. 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산 부가염; 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 메탄술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염. 염은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 또한 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 환자에서 투여에 적합하고, 바람직한 약리 특성을 보유한다. 적합한 염은 문헌 [P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것을 추가로 포함한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 명확하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 말단 부분을 명명하고, 이어서 부착 지점을 따라 인접 관능기를 명명함으로써 도달된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 나타낸다.

상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그 자체에 대해 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기 (추가로 치환된 아릴 기 등으로 치환됨)로 치환된 것인 치환기로서의 치환된 아릴 기를 갖는, 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해한다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.

유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않음을 이해한다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요는 없으며, 기재한 것이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로시클로 기"는 알킬이 반드시 존재할 필요는 없고, 기재한 것은 헤테로시클로기가 알킬기로 일치환 또는 이치환된 경우 및 헤테로시클로기가 알킬기로 치환되지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.

본원에 개시된 조성물로 바로 돌아가서, 용어 "제약상 허용되는 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전한 제약 조성물을 제조함에 있어 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고, 허용가능한 독성을 보유한다. 허용되는 담체 또는 부형제는 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용될 수 있는 것을 포함한다. 상세한 설명 및 청구항에서 이용된 "제약학상 허용가능한 담체 또는 부형제"는 이러한 담체 또는 부형제의 하나 및 그 이상을 모두 포함한다.

본원에 개시된 방법과 관련하여, 하기 용어는 주목된 의미와 함께 사용된다:

용어 질환 또는 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 하기를 포함한다:

(1) 질환 또는 상태를 예방하거나 또는 발생 위험을 감소시키는 것, 즉 질환 또는 상태에 노출되거나 소인이 있을 수 있지만 아직 질환 또는 상태의 증상을 겪거나 나타내지 않는 포유동물에서 질환 또는 상태의 임상 증상을 발생하지 않도록 하는 것,

(2) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 상태의 발생 또는 그의 임상 증상을 정지시키거나 또는 감소시키는 것, 또는

(3) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 상태 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 일으키는 것,

또는 그의 2종 이상의 임의의 조합.

바람직한 실시양태는 질환 또는 상태를 완화시키는 것으로 이루어진 질환 또는 상태의 치료이다.

용어 "진단"은 특정 질환 또는 상태의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 지칭한다. 추가적으로, 용어는 특정 질환 또는 상태의 수준 또는 중증도를 결정하는 것, 뿐만 아니라 질환 또는 상태를 모니터링하여 특정 치료 요법에 대한 그의 반응을 결정하는 것을 지칭한다.

용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 질환 또는 상태를 치료하고자 하는 포유동물에게 투여할 때 질환 또는 상태에 대해 이러한 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

"환자"는 포유동물을 나타내며, 인간 및 인간이 아닌 포유동물을 포함한다. 환자의 예는 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 토끼, 고양이, 개, 염소, 양, 소 및 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "대상체"는 "환자"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

용어 "포유동물"은, 비제한적으로, 인간, 가축 (예를 들어, 개 또는 고양이), 가축 (소, 말, 또는 돼지), 및 실험 동물 (마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 토끼, 개, 또는 원숭이)을 포함한다.

용어 "효능제"는 세포에서 수용체에 결합하고, 반응을 촉발하는 화합물을 지칭한다. 효능제는 내인성 리간드, 예를 들어, 호르몬의 효과를 모방하고, 내인성 리간드에 의해 생산된 것과 유사한 생리학 반응을 생산한다.

용어 "부분 효능제"는 세포에서 수용체에 결합하고, 부분 반응을 촉발하는 화합물을 지칭한다. 부분 효능제는 내인성 리간드의 부분적 생리학 반응만을 생산한다.

글루카곤-유사 펩티드-2 (GLP-2)는 소장 및 대장에서 장 내분비 세포로부터 GLP-1과 공-분비된 33-아미노산 펩티드이다.

GPR119는 주로 장내분비 K 및 L 세포에서 및 췌장섬에서 발견된 G 단백질-결합된 수용체이다.

한 측면에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 GPR119 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 GPR119 효능제 및 치료 유효량의 DPP IV 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 GPR119 효능제, 치료 유효량의 DPP IV 억제제 및 치료 유효량의 메트포르민을 투여하는 것을 포함하는, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 예시된 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 단장 증후군 (SBS), 염증성 장 질환 (IBD), 크론병, 궤양성 결장염, 염전증 및 괴사성 소장결장염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 단장 증후군이다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 염증성 장 질환이다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 크론병 또는 궤양성 결장염이다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 크론병이다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 궤양성 결장염이다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 염전증이다. 일부 실시양태에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태는 괴사성 소장결장염이다.

일부 실시양태에서, GPR119 효능제는 하기로 나타내어지는 화학식 I의 화합물이다:

여기서 문자 X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 C(R³)로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고; J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고; 아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이다.

화학식 (I)에서, R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환된다.

다음으로 R²를 참조하면, 각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있다.

R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다.

화학식 I의 각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7- 원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.

R⁸은 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이다.

각각의 상기 기의 경우, 각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이다.

본원에 제공된 화합물은 또한 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 임의의 동위원소 표지된 그의 이성질체를 포함한다. 일반적으로, 본원에 기재된 방법에 유용한 화합물은 상기 화학식의 그 화합물이고, 화합물의 분자량은 1200 미만, 보다 바람직하게는 약 1000 미만, 보다 더 바람직하게는 약 800 미만, 보다 더 바람직하게는 약 200 내지 약 600이다.

일부 실시양태에서, R¹ 기는 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R¹이 방향족 치환기인 경우에, R¹은 피리딜, 치환된 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 페닐, 치환된 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 및 치환된 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹이 방향족 치환기, 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에, R¹은 C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

일부 실시양태에서, R²는 독립적으로 할로, C_1-5알킬, C_1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 아래첨자 q는 0 내지 2의 정수이다.

일부 실시양태에서, D는 O이다. 화학식 I의 화합물에서, D가 O인 경우에, R¹ 기는 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R¹이 방향족 치환기인 경우에, R¹은 피리딜, 치환된 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 페닐, 치환된 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 및 치환된 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가적으로, 일부 실시양태에서, D가 O인 경우에, R¹은 방향족 치환기, 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R¹은 C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

일부 실시양태에서, J, K, T, 및 U는 모두 C 또는 CH이다. 추가 실시양태에서, R¹ 기는 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R¹이 방향족 치환기인 경우에, R¹은 피리딜, 치환된 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 페닐, 치환된 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 및 치환된 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, J, K, T, 및 U가 모두 C 또는 CH이고, R¹은 방향족 치환기, 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에, R¹은 C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

일부 실시양태에서, 아래첨자 p는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.

일부 실시양태에서, J, K, T, 및 U는 모두 C 또는 CH이다. 추가 실시양태에서, R¹ 기는 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R¹이 방향족 치환기인 경우에, R¹은 피리딜, 치환된 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 페닐, 치환된 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 및 치환된 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 p는 1 내지 3의 정수이고 각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. 임의로, R¹은 C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

일부 실시양태에서, J, K, T, 및 U 중 적어도 1개는 N이다. 추가 실시양태에서, D는 O, S, 또는 NR⁸이다.

일부 실시양태에서, J, K, T, 및 U 중 적어도 1개는 N이고, D는 O이다.

일부 실시양태에서, J, K, T, 및 U 중 적어도 1개가 N이고 D는 O인 경우에, R¹ 기는 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R¹이 방향족 치환기인 경우에, R¹은 피리딜, 치환된 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 페닐, 치환된 페닐, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 및 치환된 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 p는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. 임의로, R¹은 C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.

일부 실시양태에서, J, K, T, 및 U 중 적어도 1개가 N이고 D는 O이고, R¹은 상기 단락에 기재된 바와 같은 경우에, 아래첨자 p는 1 내지 3의 정수이고 각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.

일부 실시양태에서, J, T, 및 U는 모두 C 또는 CH이고, D는 O, S, 또는 NR⁸이다.

일부 실시양태에서, J, T, 및 U는 모두 C 또는 CH이고, D는 O이다.

일부 실시양태에서, J, T, 및 U가 모두 C 또는 CH이고, D는 O인 경우에, R⁷ 기는 독립적으로 할로, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 5-원 헤테로시클로 기, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. 일부 실시양태에서, R⁷ 기는 독립적으로 할로, C_1-5알킬, C_1-5할로알킬, -SOR^a, -SO₂R^a, 및 5-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R⁷ 기는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, -SO₂CH₃, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아래첨자 p는 1 내지 2의 정수이다.

일부 실시양태에서, J, T, 및 U가 모두 C 또는 CH이고, D는 O인 경우에, R⁷ 기는 독립적으로 할로, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 5-원 헤테로시클로 기, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이고, 각각의 R²는 독립적으로 할로, C_1-5알킬, C_1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 아래첨자 q는 0 내지 2의 정수이다. 일부 실시양태에서, R⁷ 기는 독립적으로 할로, C_1-5알킬, C_1-5할로알킬, -SOR^a, -SO₂R^a, 및 5-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R⁷ 기는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, -SO₂C_1-3알킬, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아래첨자 p는 1 내지 2의 정수이다.

일부 실시양태에서, J, T, 및 U가 모두 C 또는 CH이고, D는 O인 경우에, R⁷ 기는 상기 기재된 구성원이고, R¹은 -X¹-COR^a, -X¹CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R¹ 기는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R¹은 피리딜, 치환된 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 페닐, 치환된 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 및 치환된 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R¹은 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 및 -X¹-CO₂R^a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹은 결합이다.

일부 실시양태에서, J, T, 및 U는 모두 C 또는 CH이고; D는 O이고, X는 S이고, Y는 C이고, Z는 N이고; R¹은 피리미디닐, 치환된 피리미디닐, 피리딜, 및 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R⁷은 독립적으로 플루오로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 화합물은 본원의 실시예 섹션에 나타낸다. 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 실시예 1-210의 화합물이다. 보다 더 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물이다.

특히, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 I의 화합물은 공동-소유 및 동시-계류 출원 USSN 11/964,461 및 PCT/US2007/088978에 기재된 절차에 따라 합성된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 특허 출원에 교시된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물을 용이하게 합성할 수 있다.

또 다른 측면에서, 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 영양소 및/또는 유체의 흡수 장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 영양소 및/또는 유체의 흡수 장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

여기서

D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;

J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;

아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;

R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;

R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 1-210의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화합물의 구조는 하기 제시된다.

또 다른 측면에서, 영양소 및/또는 유체의 흡수 장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 DPP IV 억제제 및 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 영양소 및/또는 유체의 흡수 장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

여기서

D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;

J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;

아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;

R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;

R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;

여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-210의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)이다-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화합물의 구조는 하기에 제시된다.

예시된 DPP IV 억제제는 시타글립틴 (머크(Merck)), 빌다글립틴 (노파르티스(Novartis)), BMS-477118 (삭사글립틴) (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BI-1356 (리나글립틴) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), R1438 (아미노메틸피리딘) (로슈(Roche)), NVP DPP728 (노파르티스), PSN9301 (프로시디온(Prosidion)), P32/98 (이소류신 티오졸리다이드) (프로바이오드럭(Probiodrug)), GSK823093C (데나글립틴) (글락소 스미스클라인(Glaxo Smithkline)), SYR-322 (알로글립틴) (다케다(Takeda)), NN-7201 (노보노르디스크(NovoNordisk)), ALS2-0426 (아틀란토스(Alantos)), LC15-0444 (게미글립틴) (LG 라이프 사이언시스(LG Life Sciences)), SK-0403 (아나글립틴) (코와(Kowa)), 테넬리글립틴 (미츠비시 다나베(Mitsubishi Tanabe)), 트렐라글립틴 (다케다(Takeda)), 두토글립틴 (페노믹스(Phenomix)), 및 오마리글립틴 (머크)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다 (예를 들어 문헌 [Green BD, Flatt PR, Bailey CJ, Dipeptidyl peptidase IB (DPP IV) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of Type II diabetes, Diabetes Vasc Dis Res 2006, 3:159-165] 참조). 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 빌다글립틴이다.

화학식 (I)의 화합물 및 DPP IV 억제제는 단일 투여량으로 또는 개별 투여량으로 투여된다. 단일 투여량은 1일 1회 또는 1일 다수회 투여된다. 화학식 (I)의 화합물 및 DPP IV 억제제가 개별 투여량으로 투여될 때, 투여량은 1일 1회 또는 1일 다수회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 DPP IV 억제제가 단일 투여량으로 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물 및 DPP IV 억제제는 단일 환제, 단일 정제 또는 단일 캡슐 내로 의약으로서 제제화된다. 화학식 (I)의 화합물 및 DPP IV 억제제가 개별 투여량으로 투여될 때, 화학식 I의 화합물은 환제, 정제 또는 캡슐 내로 의약으로서 제제화되고, DPP IV 억제제는 개별 환제 또는 캡슐 내로 제제화된다.

화학식 (I)의 화합물 및 DPP IV 억제제가 개별 투여량으로 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물은 먼저 투여될 수 있고, DPP IV 억제제는 다음에 투여될 수 있고, 이어서 화학식 (I)의 화합물이 투여될 수 있다. 대안적으로, DPP IV 억제제가 먼저 투여될 수 있고 화학식 (I)의 화합물은 다음에 투여될 수 있고, 이어서 DPP IV 억제제가 투여될 수 있다. 순차적 제1 투여와 제2 투여 사이의 시간은 숙련된 진료의에 의해 변경될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 투여 (화학식 (I)의 화합물 또는 DPP IV 억제제)에 이어서 제2 투여 (화학식 I의 화합물 또는 DPP IV 억제제)가 바로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 투여는 제1 투여 후 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 또는 60분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간 내이다. 또 다른 실시양태는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 DPP IV 억제제를 아침에 투여한 다음, 사전에 처리된 환자에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 DPP IV 억제제를 저녁에 투여하는 것을 제공한다.

일부 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 메트포르민을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 메트포르민의 투여는 GPR119 효능제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 또는 GPR119 효능제 및 DPP IV 억제제의 조합의 투여에 의해 순차적으로 또는 공동으로 수행된다.

화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 및 메트포르민은 단일 투여량으로 또는 개별 투여량으로 투여된다. 단일 투여량은 1일 1회 또는 1일 다수회 투여된다. 화학식 I의 화합물, DPP IV 억제제 및 메트포르민이 개별 투여량으로 투여될 때, 투여량은 1일 1회 또는 1일 다수회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, DPP IV 억제제 및 메트포르민이 단일 투여량으로 투여될 때, 화학식 I의 화합물, DPP IV 억제제 및 메트포르민은 단일 환제, 단일 정제 또는 단일 캡슐 내로 의약으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 및 메트포르민이 개별 투여량으로 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물은 환제, 정제 또는 캡슐 내로 의약으로서 제제화되고, DPP IV 억제제는 개별 환제 또는 캡슐 내로 제제화되고, 메트포르민은 개별 환제 또는 캡슐 내로 제제화된다.

화학식 (I)의 화합물의 순차적 제1 투여 및 화학식 (I)의 화합물의 제2 투여와 DPP IV 억제제 및 메트포르민의 투여 시기 사이의 시간은 숙련된 진료의에 의해 변경될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 투여 (화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 또는 메트포르민, 또는 그의 임의의 조합)에 이어서 제2 투여 (화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 또는 메트포르민, 또는 그의 임의의 조합)가 바로 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 투여는 제1 투여 후 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 또는 60분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간 내이다. 또 다른 실시양태는 환자에게 화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 또는 메트포르민, 또는 그의 임의의 조합을 아침에 투여한 다음, 사전에 처리된 환자에게 화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 또는 메트포르민, 또는 그의 임의의 조합을 저녁에 투여하는 것을 제공한다.

또 다른 측면에서, 장벽 건강 및 완전성의 향상을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 장벽 건강 및 완전성을 향상시키는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 장벽 건강 및 완전성의 향상을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 치료 유효량의 DPP IV 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 장벽 건강 및 완전성을 향상시키는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 장벽 건강 및 완전성의 향상을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 치료 유효량의 DPP IV 억제제 및 치료 유효량의 메트포르민을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 장벽 건강 및 완전성을 향상시키는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 장벽 건강 및 완전성의 유지를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 장벽 건강 및 완전성을 유지하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 장벽 건강 및 완전성의 유지를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 치료 유효량의 DPP IV 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 장벽 건강 및 완전성을 유지하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 치료 유효량의 DPP IV 억제제 및 치료 유효량의 메트포르민을 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 환자의 장벽 건강 및 완전성을 유지하는 방법이 본원에 제공된다.

본원에 기재된 또 다른 측면에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 임의로, 치료 유효량의 DPP IV 억제제 또는 치료 유효량의 DPP IV 억제제 및 메트포르민은, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하기에 유용한 1종 이상의 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

본원에 기재된 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 임의로, DPP IV 억제제 또는 DPP IV 억제제 및 메트포르민, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 가수분해성 전구체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 적합한 담체 또는 부형제(들)와 치료 유효량으로 혼합된다. "치료 유효 용량", "치료 유효량" 또는, 상호교환가능하게, "약리학상 허용되는 용량" 또는 "약리학상 허용되는 양"이란, 본원에 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 충분한 양이 예를 들어, 질환 또는 상태의 증상 또는 합병증을 완화하면서, 바람직한 결과를 달성하기 위해 존재할 것임을 의미한다.

본원에 개시된 방법에 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 치료적 투여를 위한 다양한 제제로 도입될 수 있다. 보다 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 적절한 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합에 의해 제약 조성물 내로 제제화될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체상 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡입제 및 에어로졸의 제제 내로 제제화될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민을 포함하는 단일 조성물 내로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 개별 제약 제제 내로 제제화되고, 물리적으로가 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민을 분리하는 단일 환제, 정제 또는 캡슐로 제조될 수 있다. 화합물의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 및/또는 기관내 투여를 포함하여, 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 더욱이, 화합물은 데포 또는 지속 방출 제제에서, 전신 방식보다 국부로 투여될 수 있다. 게다가 화합물은 리포솜으로 투여될 수 있다.

DPP IV 억제제는 상업적으로 입수가능하다. 특히, 시타글립틴은 자누비아(JANUVIA)™ 하에 시판되는 승인된 제약이고, 빌다글립틴은 갈부스(GALVUS)™ 하에 시판되는 승인된 제약이고, 리나글립틴은 트라드젠타(TRADJENTA)® 하에 시판된 승인된 제약이다.

화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 제제화될 수 있고, 정제로 압축하거나, 또는 편리한 경구 투여의 경우 엘릭시르 또는 용액으로서 제제화되거나, 또는 근육내 또는 정맥내 경로에 의해 투여된다. 화합물은 경피로 투여될 수 있고, 지속 방출 투여 형태 등으로서 제제화될 수 있다.

본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 적합한 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)]에서 확인되고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 더욱이, 약물 전달을 위한 방법의 간략한 검토를 위해, 문헌 [Langer, Science (1990) 249:1527-1533]을 참조하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식, 즉, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적일 뿐이고, 어떠한 방식으로도 제한적이지 않다.

주사의 경우, 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 중에 그들을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써; 및 원하는 경우에, 통상적인 첨가제 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 제제 내로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 화합물은 수용액 중에, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 예컨대 행크 용액, 링거액 또는 생리 염수 완충제 중에 제제화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.

경구 투여의 경우, 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 화합물이 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친지성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있도록 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득하는 것에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제 예컨대 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제조 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.

당의정 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위해, 농축 당 용액은 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 제약 제제로는, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여를 위한 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.

협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터, 또는 추진제-무함유, 건조-분말 흡입기로부터 에어로졸 분무 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여의 경우 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들어 앰플 또는 다중용량 용기 내에, 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 제약 제제는 활성 화합물의 수용액을 수용성 형태로 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액이 제조되도록 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.

화합물은 또한 직장 조성물 예컨대 좌제 또는 정체 관장제, 예를 들어, 통상적인 좌제 베이스 예컨대 코코아 버터, 카르보왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드로 제제화될 수 있으며, 그 모두는 체온에서 용융되지만, 실온에서는 고체화된다.

이전에 기재된 제제 뿐만 아니라, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화되거나, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.

대안적으로, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체로서 널리 공지된 예이다. 현재 바람직한 실시양태에서, 장기간-순환, 즉, 스텔스 리포솜이 사용될 수 있다. 이러한 리포솜은 우들 (Woodle) 등, 미국 특허 번호 5,013,556에 일반적으로 기재되어 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치 예컨대 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 및 4,008,719에 기재된 것에 의해 투여될 수 있다.

통상적으로 보다 큰 독성을 희생하지만, 특정한 유기 용매 예컨대 디메틸술폭시드 ("DMSO")는 또한 사용될 수 있다. 추가적으로, 화합물은 치료제를 함유하는 지속-방출 시스템, 예컨대 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 유형의 지속-방출 물질이 확립되었고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 지속-방출 캡슐은, 그의 화학적 성질에 따라, 수 시간 내지 최대 100일 초과 동안 화합물을 방출할 수 있다.

또한, 제약 조성물은 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 개시된 방법에 사용하기 위해 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 치료 유효량으로 함유된 조성물을 포함한다. 물론, 투여되는 조성물의 양은 치료될 대상체에 따라, 대상체의 체중, 통증의 중증도, 투여의 방식, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.

본원에 개시된 방법에서 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료 유효 용량은 세포 배양 검정, 동물 모델 또는 인간 대상체의 미소투여로부터 처음에 추정될 수 있다.

더욱이, 본원에 기재된 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD₅₀ (집단의 50%에 치사적인 용량) 및 ED₅₀ (집단의 50%에서 치료 유효 용량)을 결정함으로써 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, LD₅₀과 ED₅₀ 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터가 인간에서 사용하기에 독성이 없는 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화할 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태의 관점에서 개별적 의사에 의해 선택될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Fingl, et al., 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1] 참조).

단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 화합물의 양은 치료할 질환 또는 상태, 포유동물 종, 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 가이드로서, 본원에 개시된 화합물을 위한 적합한 단위 용량은, 예를 들어, 바람직하게는 활성 화합물의 0.1 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 보다 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300mg이다. 보다 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회이나, 바람직하게는 1일 당 1 또는 2회 투여되어, 70 kg 성인을 위한 총 투여량이 투여 당 대상체의 kg 체중 당 0.001 내지 약 15 mg의 범위 내일 수 있다. 바람직한 투여량은 투여 당 대상체의 kg 체중 당 0.01 내 약 1.5 mg이고, 이러한 요법은 수주, 수개월 또는 수년으로 연장될 수 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 이해되는 바와 같이, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준은 사용된 구체적 화합물의 활성, 치료될 개체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배출 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 요법을 받고 있는 특정한 질환 또는 상태의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.

전형적 투여량은 1일 1회 또는 1일 다수회 취하는 1개의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg 정제, 또는 1회-방출 캡슐 또는 1일 1회 취하고 비교적 보다 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 정제일 수 있다. 시간-방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 따라 천천히 방출되는 캡슐에 의해, 또는 제어 방출의 임의의 다른 공지된 수단에 의해 수득될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 일부 경우에 이들 범위 외의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 의사가 개별적인 환자 응답과 관련하여 어떻게 및 언제 요법을 시작하거나, 이에 개입하거나, 이를 조정하거나, 또는 이를 중단할지를 알 것임이 주지된다.

화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민의 투여는 동시에, 수분 내에, 또는 시간에 따라 분리되어 투여될 수 있다. 예로서, 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민은 그 날의 나머지 동안 어떠한 추가적 투여 없이, 아침에 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 아침에, 화학식 (I)의 화합물, 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민이 투여된 다음, 저녁에 또는 식사 후에, 화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 또는 메트포르민, 또는 그의 임의의 조합의 제2 용량이 투여된다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 임의적인 DPP IV 억제제 및 임의적인 메트포르민의 투여량을 일 1회 또는 1일 1회 초과, 또는 식사 전후에 투여하는 것은 필수적일 것이다. 또한, 임상의 또는 의사가 개별적인 환자 응답과 관련하여 어떻게 및 언제 요법을 시작하거나, 이에 개입하거나, 이를 조정하거나, 또는 이를 중단할지를 알 것임이 주지된다.

또한, 또 다른 측면에서, 경구 또는 주사가능한 용량에서, 화학식 (I)의 화합물, DPP IV 억제제 또는 메트포르민의 단위 용량, 또는 그의 임의의 조합을 갖는 키트가 본원에 제공된다. 단위 용량을 함유하는 용기 뿐만 아니라, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는데 있어서 약물의 사용 및 수반되는 이익을 기재하는 정보성 패키지 삽입물일 것이다. 바람직한 화합물 및 단위 용량은 본원에서 상기에서 기술된 것들이다.

제공된 조성물, 방법 및 키트의 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 각각에 사용하기 위한 바람직한 화합물이 상기에 바람직한 바와 같이 주목된 그 화합물인 것으로 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트를 위한 추가의 바람직한 화합물은 하기 비-제한적인 예에 제공된 그 화합물이다.

실시예

일반적 방법: 수분 및/또는 산소 감수성 물질이 수반되는 모든 작업은 사전-건조된 유리제품 내에서 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 물질은 상업적으로 입수가능한 공급원으로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다.

플래쉬 크로마토그래피를 E. 머크 실리카 겔 60 (240-400 메쉬) 상에서 문헌 [Still, Kahn, and Mitra (J. Org. Chem. (1978) 43, 2923)]의 프로토콜에 따라 수행하였다. 박층 크로마토그래피를 E. 머크 (실리카 겔 60 PF₂₅₄, 0.25 mm)로부터 구입한 사전코팅된 플레이트를 사용하여 수행하고 스폿을 자외선에 이어서 적절한 염색 시약으로 가시화하였다.

핵자기 공명 ("NMR") 스펙트럼을 배리안 이노바(Varian Inova)-400 공명 분광계 상에 기록하였다. ¹H NMR 화학적 이동은 테트라메틸실란 ("TMS")으로부터의 백만분율 (δ) 다운필드로, 내부 표준로서의 TMS 또는 잔류 용매 신호 (CHCl₃=δ 7.24, DMSO = δ 2.50)를 사용하여 주어진다. ¹H NMR 정보를 하기 포맷으로 목록화한다: 양성자의 수, 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 커플링 상수 (J) 헤르츠 단위 및 선택된 경우에, 위치 할당. 접두어 app는 때때로 참 신호 다중도가 분해되지 않는 경우에 적용되며 br은 해당 신호가 넓음을 표시한다.

중간체 1의 제조: 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세톤 (80 mL) 중 4-티오카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g, 20 mmol)의 용액에 1,3-디클로로아세톤 (3.3 g, 26 mmol), MgSO₄ (3.6 g, 30 mmol) 및 MgCO₃ (1.68 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고, 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 재용해하였다. 생성된 용액을 5% NaHSO₃, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.20 (1H, s), 4.67 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.16 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s).

중간체 2의 제조: 2-[4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-에틸-피리미딘

중간체 2를 상기 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.45 (2H, d), 7.62 (1H, s), 4.79 (2H, s), 4.61 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.24 (2H, m), 2.52 (2H, q), 2.15 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.17 (3H, m).

중간체 3의 제조: 4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

메탄올 (10 mL) 중 4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (615 mg, 1.36 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl 10 mL로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 모든 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.

중간체 4의 제조: 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 4를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.28 (2H, m), 5.19 (2H, s), 3.01 (3H, m), 2.54 (3H, m), 1.92 (2H, m), 1.54 (2H, m).

중간체 5의 제조: 4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 5를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 6의 제조: 4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 6을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 7의 제조: 4-[4-(3-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 7을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 8의 제조: 4-[4-(2,6-디플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 8을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 9의 제조: 4-[4-(4-피롤-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 9를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 10의 제조: (2-피페리딘-4-일-티아졸-4-일메틸)-(4-테트라졸-1-일-페닐)-아민

중간체 10을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 11의 제조: 4-[4-(2-메틸-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 11을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 12의 제조: 4-[4-(2-이소프로필-5-메틸-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 12를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 13의 제조: 4-[4-(2-클로로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 13을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 14의 제조: 4-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(4-히드록시메틸-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (800 mg, 2.84 mmol) (미국 특허 공개 No. 2006/0135501 A1에 따라 합성한 4-(4-에톡시카르보닐-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 환원에 의해 수득함), TsCl (812 mg, 4.26 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL, 752 mg, 7.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 5% NaHSO₃, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.53 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

중간체 15의 제조: 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-옥사졸-2-일]-피페리딘

중간체 15를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 16의 제조: 4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-옥사졸-2-일]-피페리딘

중간체 16을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 17의 제조: 5-(2-피페리딘-4-일-티아졸-4-일메톡시)-2-테트라졸-1-일-피리딘

중간체 17을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 18의 제조: (6-플루오로-피리딘-3-일)-(2-피페리딘-4-일-티아졸-4-일메틸)-아민

중간체 18을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 19의 제조: 4-[4-(2,6-디플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 19를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 20의 제조: 4-[4-(2-피페리딘-4-일-티아졸-4-일메톡시)-페닐]-모르폴린

중간체 20을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 21의 제조: 4-[4-(2-피페리딘-4-일-티아졸-4-일메톡시)-페닐]-모르폴린

중간체 21을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 22의 제조: 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

중간체 22를 상기 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 23의 제조: 3-메틸-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 23을 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 24의 제조: 4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3-메틸-피페리딘

중간체 24를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

중간체 25의 제조: 4-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

중간체 25를 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 1

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세톤 (25 mL) 중 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 1, 463 mg, 1.46 mmol), 4-메탄술포닐-페놀 (252 mg, 1.46 mmol) 및 K₂CO₃ (404 mg, 2.92 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.21 (2H, br), 3.17 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.88 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 2-19의 화합물을 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 1), 2-[4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-에틸-피리미딘 (중간체 2), 4-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 14)로부터 또는 상응하는 페놀, 티오페놀, 아민 또는 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 유기 합성 관련 기술분야의 통상의 기술자는 조건, 예컨대 용매 (예를 들어, DMF, CH₃CN); 온도, 염기 (예를 들어, NEt₃, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도를 상용 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 알 것이다. 추가적으로, 유기 합성의 관련 기술분야에 잘 알려진 대안적 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 2

4-[4-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.12 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, s), 5.15 (2H, s), 3.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.39 (9H, s).

실시예 3

4-[4-(4-아세틸아미노-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.77 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.04 (2H, s), 3.98 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.51 (2H, m), 1.39 (9H, s).

실시예 4

4-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, s), 4.10 (2H, m), 3.85 (3H, s), 2.99 (1H, m), 2.82 (2H, m), 1.89~1.92 (2H, m), 1.53~1.57 (2H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 5

4-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.47 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.21 (2H, s), 4.2 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 6

4-{4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페녹시메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.50 (2H, d), 7.20 (1H, s), 6.98 (2H, d), 5.17 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.81(2H, m), 3.18 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.16 (4H, m), 1.73(2H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 7

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.20 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.49 (9H, s).

실시예 8

4-[4-(4-메탄술포닐-페닐술파닐메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.7 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.3 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.78 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.38 (9H, s).

실시예 9

4-{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메톡시}-벤젠술폰아미드

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.24 (2H, s), 7.73 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.20 (4H, m), 5.18 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.53 (3H, m).

실시예 10

2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.23 (2H, s), 7.99 (2H, s), 7.68 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.64 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.30 (1H, m), 3.0 (2H, m), 2.40 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.15 (3H, m).

실시예 11

5-에틸-2-{4-[4-(3-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.05 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.55-7.10 (5H, m), 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.21 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).

실시예 12

5-에틸-2-(4-{4-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페녹시메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.22 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.8 Hz).

실시예 13

5-에틸-2-{4-[4-(3-메틸-4-메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.23 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.16 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.86 (1H, m), 5.06 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.55 (4H, m), 3.01 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.09 (3H, m).

실시예 14

5-에틸-2-{4-[4-(4-메탄술포닐-3-메틸-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.13 (2H, s), 7.91 (1H, m), 7.20 (1H, s), 6.85 (2H, m), 5.14 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.23 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.42 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.13 (3H, m).

실시예 15

6-{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메톡시}-벤조[1,3]옥사티올-2-온

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.23 (2H, s), 7.64 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.03 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4.64 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.09 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.12 (3H, t).

실시예 16

5-에틸-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.23 (2H, s), 7.63 (3H, m), 7.18 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.08 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.13 (3H, t).

실시예 17

4-[4-(3-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.04 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.01 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.22 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.48 (9H, s).

실시예 18

4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.79 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.57 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.99 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.20 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.39 (9H, s).

실시예 19

4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.98 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

실시예 20

5-에틸-2-{4-[4-(4-트리플루오로메탄술피닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

실온에서 DCM 중 5-에틸-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 (실시예 16)의 용액에 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반되도록 하고, 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (1 당량)의 추가의 부분을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 중탄산나트륨으로 세척하고; 유기 층을 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.40 (2H, s), 7.58 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.02 (2H, d,), 5.17 (2H, s), 3.74 (2H, m), 3.16 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.22 (4H, m), 1.24 (3H, m).

실시예 21

4-[4-(4-메탄술포닐-벤젠술포닐메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 4-[4-(4-메탄술포닐-페닐술파닐메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 8, 0.1 g, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA (0.11 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 5% NaHSO₃, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, s), 4.57 (2H, s), 4.10 (2H, m), 3.07 (3H, s), 2.92 (1H, m), 2.75 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.44 (9H, s).

실시예 22

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘의 HCl 염 (중간체 3, 43 mg, ~0.12 mmol)에 THF 3 mL에 이어서 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1.0 M 용액, 0.15 mL, 0.15 mmol) 및 Et₃N (0.05 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (40-70%)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.22 (2H, s), 4.92 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.90 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.4 Hz).

실시예 23-46의 화합물을 중간체 3-13 또는 중간체 15-25 중 1종으로부터 상응하는 술포닐 클로라이드, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 클로로포르메이트, 산 클로라이드, 카르바밀 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용하여 실시예 22에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 유기 합성 관련 기술분야의 통상의 기술자는 조건, 예컨대 용매 (예를 들어, DMF, CH₃CN); 온도, 염기 (예를 들어, NEt₃, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도를 상용 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 알 것이다. 추가적으로, 유기 합성의 관련 기술분야에 잘 알려진 대안적 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 23

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31~7.37 (5H, m), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.22 (2H, s), 5.14 (2H, s), 4.29 (2H, m), 3.16~3.22 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.96 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.70~1.80 (2H, m).

실시예 24

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.22 (2H, s), 4.25 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.17 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.94 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.75 (2H, m), 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz).

실시예 25

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 아다만탄-1-일 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.21 (2H, m), 3.12~3.20 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.87 (2H, m), 2.05~2.17 (11H, m), 1.62~1.79 (8H, m).

실시예 26

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.22 (2H, s), 4.24 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.14~3.17 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.94 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.70~1.80 (2H, m).

실시예 27

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로-페닐 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01~7.09 (5H, m), 5.24 (2H, s), 4.37 (2H, m), 3.23~3.27 (1H, m), 3.19 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.20 (2H, m), 1.88 (2H, m).

실시예 28

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시-페닐 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.24 (2H, s), 4.38 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.15~3.28 (3H, m), 3.03 (3H, s). 2.19 (2H, m), 1.87 (2H, m).

실시예 29

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 나프탈렌-1-일 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (4H, m), 7.72 (1H, m), 7.49 (3H, m), 7.29 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.27 (2H, m), 2.00 (2H, m).

실시예 30

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.24 (1H, s), 7.14 (2H, d,), 5.20 (2H, s), 4.24 (2H, br), 3.85 (2H, d,), 3.18 (1H, m), 2.92 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.75 (2H, m), 0.91 (6H, d,).

실시예 31

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 펜틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.24 (2H, s), 4.27 (2H, br), 4.09 (2H, m), 3.21 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.35 (4H, m), 0.91 (3H, m).

실시예 32

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 2-플루오로-에틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.97 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.70-4.30 (6H, m), 3.22 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.78 (2H, m).

실시예 33

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.01 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.26 (2H, m), 4.10 (2H, t), 3.21 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).

실시예 34

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.00 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.14 (2H, s), 4.17 (2H, br), 3.69 (2H, s), 3.13 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.73 (2H, m), 0.86 (9H, s).

실시예 35

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 헥실 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.06 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.27 (2H, br), 4.09 (2H, t), 3.21 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.33 (6H, m), 0.89 (3H, m).

실시예 36

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 2-에틸-헥실 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.98 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.19 (2H, br), 3.95 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.35-1.20 (8H, m), 0.90-0.80 (6H, m).

실시예 37

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 2-벤질옥시-에틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.98 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.20 (6H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.17 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.25-4.20 (4H, m), 3.65 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.73 (2H, m).

실시예 38

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.97 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.11 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.21 (2H, br), 3.13 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.05-0.70 (23H, m).

실시예 39

아다만탄-1-일-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-메타논

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.61 (2H, m), 3.24~3.30 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.93~3.00 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.02~2.04 (9H, m), 1.70~1.80 (8H, m).

실시예 40

{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.69 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.24 (2H, s), 4.79 (2H, br), 3.86 (2H, br), 3.31 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.20 (2H, m), 1.84 (2H, m).

실시예 41

3,3-디메틸-1-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 4.52 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.96 (9H, s).

실시예 42

옥소-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.32 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.57 (2H, m).

실시예 43

3-옥소-3-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.94 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.15 (2H, m), 5.20 (2H, s), 4.65 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.87 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.26 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.18 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.27 (3H, t).

실시예 44

(4-메틸-피페라진-1-일)-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-메타논

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.29 (2H, d), 5.20 (2H, s), 3.29 (2H, m), 3.18 (5H, m), 2.95 (2H, d), 2.61 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.03 (4H, m), 1.65 (2H, m).

실시예 45

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 디에틸아미드

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.20 (2H, s), 3.55 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.14 (4H, q), 2.81 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.02 (6H, t, J = 6.8 Hz).

실시예 46

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.47 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.01 (2H, d), 3.17 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.78 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.52 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz).

실시예 47

2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

i-PrOH (5 mL) 중 4-[4-(4-메틸술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드 (100 mg, 0.24 mmol), 2-클로로피리미딘 (30 mg, 1.1 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (122 mg, 4 당량)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 60% EtOAc) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.32 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.49 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.89 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.06 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m).

실시예 48-77의 화합물을 중간체 3-13 또는 중간체 15-25 중 1종으로부터 상응하는 치환된 2-클로로피리미딘, 2-아이오도피리미딘, 2-클로로피리딘, 2-플루오로피리딘, 2-메탄술포닐-피리미딘, 2-클로로피라진, 2-클로로피리다진 또는 다른 적합한 헤테로사이클을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 유기 합성 관련 기술분야의 통상의 기술자는 조건, 예컨대 용매 (예컨대 DMF, CH₃CN); 온도, 염기 (예컨대 NEt₃, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도를 상용 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 알 것이다. 추가적으로, 유기 합성의 관련 기술분야에 잘 알려진 대안적 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 48

2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-4-메톡시-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.04 (5H, m), 2.20 (2H, m), 1.81 (2H, m).

실시예 49

2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.92 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.84 (2H, m).

실시예 50

2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-4,6-디메틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.27 (1H, s), 5.24 (2H, s), 4.96 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.99 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.19 (2H, m), 1.80 (2H, m).

실시예 51

5-에틸-2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).

실시예 52

5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 8.24 (2H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.07 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz).

실시예 53

5-플루오로-2-{4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.43 (2H, s), 8.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.71 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.58 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.59 (2H, m).

실시예 54

5-브로모-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 8.29 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.23 (2H, s), 4.81 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.79 (2H, m).

실시예 55

5-플루오로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.20 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.23 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.83 (2H, m).

실시예 56

4,5-디클로로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.62 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.98 (2H, m).

실시예 57

4-클로로-5-메틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.80 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.16 (3H, s), 1.81 (2H, m).

실시예 58

2-클로로-5-메틸-4-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.17 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.95 (2H, m).

실시예 59

5-(4-클로로-페닐)-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 8.71 (2H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.66 (2H, m).

실시예 60

5-클로로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.23 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m).

실시예 61

5-헵틸-2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.16 (2H, s), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, s),7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.21 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.89 (3H, t).

실시예 62

2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-펜틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.16 (2H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, s),7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.21 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.32 (4H, m), 0.90 (3H, t).

실시예 63

5-헵틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 8.16 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.87 (3H, t).

실시예 64

5-펜틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 8.16 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.30 (4H, m), 0.89 (3H, t).

실시예 65

5-메틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.82 (2H, d), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.81 (2H, m).

실시예 66

5-(4-메톡시-페닐)-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 8.52 (s, 2H), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 4.92 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.12 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.85 (2H, m).

실시예 67

5-프로필-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.9 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.4 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.6 Hz).

실시예 68

5-메톡시-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 8.11 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.74 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.82 (2H, m).

실시예 69

5'-메틸-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.03 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.18 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.25 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.89 (2H, m).

실시예 70

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-5',6"-비스-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2';6',2"]터피리딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.81 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.59 (2H, m), 7.25 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9 Hz), 6.8 (1H, d, J = 9 Hz), 5.19 (2H, s), 4.48 (2H, d), 3.37 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.11(2H, m), 1.65 (2H, m).

실시예 71

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 8.40 (1H, m), 7.81-7.75 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.48 (2H, d), 3.37 (1H, m), 3.1 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.65 (2H, m).

실시예 72

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르브알데히드

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 9.72 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2, 2 Hz), 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.2 (2H, s), 4.58 (2H, d), 3.41 (1H, m), 3.17 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.65 (2H, m).

실시예 73

1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.11 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.76-4.68 (1H, m), 4.26-4.18 (1H, m), 3.4~3.3 (2H, m), 3.2~3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.32-2.2 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 7.2 Hz).

실시예 74

2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-벤조옥사졸

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01~7.19 (6H, m), 5.24 (2H, s), 4.42 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.03 (3H, s), 2.27 (2H, m), 1.95 (2H, m).

실시예 75

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.4 (1H, s), 7.87 (2H, d), 7.63 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.12 (2H, d), 6.69 (1H, d), 5.23 (2H, s), 4.55-4.50 (2H, m), 3.38-3.28 (1H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.30-2.20 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m).

실시예 76

5-에틸-2-{4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.18 (2H, s), 7.65~7.70 (2H, m), 7.21~7.26 (2H, m), 5.30 (2H, s), 4.81~4.84 (2H, m), 3.25~3.28 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.00~3.07 (2H, m), 2.44 (2H, q), 2.21 (2H, m), 1.77~1.81 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 77

5-에틸-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.96 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.55-7.25 (4H, m), 5.31 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.23 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.20 (3H, t).

실시예 78

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (50 mL) 중 4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.52 g, 20 mmol)에 0℃에서 THF (24 mL, 24 mmol) 중 LHMDS의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeI (5.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 유지한 다음, EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2: 4-카르바모일-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (25 mL) 중 4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.24 g, 10 mmol)의 용액에 실온에서 DMSO (1 mL), 수성 1 N NaOH (12 mL, 12 mmol) 및 H₂O₂ (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3: 4-메틸-4-티오카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (30 mL) 중 4-카르바모일-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 8.7 mmol)의 용액에 실온에서 라웨슨 시약 (3.5 g, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃, 및 염수로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 4: 4-(4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

EtOH (10 mL) 중 4-메틸-4-티오카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 4 mmol)의 용액에 실온에서 에틸 브로모피루베이트 (0.78 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중에 용해시키고 Et₃N (1 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.3 g)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5: 4-(4-히드록시메틸-티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 THF (10 mL) 중 4-(4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.7 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH₄ (0.1 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 유지하고, 반응을 EtOH로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH, 염수로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 6: 4-(4-메탄술포닐옥시메틸-티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 4-(4-히드록시메틸-티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 1.3 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.19 g, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 7

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세토니트릴 (4 mL) 중 4-(4-메탄술포닐옥시메틸-티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.5 mmol), 4-메탄술포닐-페놀 (86 mg, 0.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (170 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.83 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.09 (2H, m), 5.2 (2H, s), 3.64-3.54 (2H, m), 3.3~3.24 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.2~2.1 (2H, m), 1.72-1.64(2H, m), 1.41 (9H, s), 1.36 (3H, s).

실시예 79

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-5-메틸-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (5 mL) 중 4-(4-히드록시메틸-5-메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.18 g, 0.6 mmol), 4-메탄술포닐-페놀 (0.1 g, 0.6 mmol) 및 PPh₃ (0.19 g, 0.72 mmol)의 용액에 실온에서 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) (0.22 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.9 (2H, d, J = 9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9 Hz), 5.2 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.9-2.8 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.1~2 (2H, m), 1.76-1.64 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 80

4-{4-[1-(4-메탄술포닐-페녹시)-에틸]-5-메틸-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 4-[4-(1-히드록시-에틸)-5-메틸-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (10 mL) 중 4-(4-포르밀-5-메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.31 g, 1 mmol)의 용액에 실온에서 Et₂O 중 MeMgI (1 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2: 4-{4-[1-(4-메탄술포닐-페녹시)-에틸]-5-메틸-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (5 mL) 중 4-[4-(1-히드록시-에틸)-5-메틸-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 0.46 mmol), 4-메탄술포닐-페놀 (0.08 g, 0.46 mmol) 및 PPh₃ (0.14 g, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 DEAD (0.1 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.79 (2H, m), 6.94 (2H, m), 5.59 (1H, q, J = 6 Hz), ), 4.2-4.04 (2H, m), 3.04-2.94 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.86-2.72 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.04-1.96 (2H, m), 1.67 (3H, d, J = 6 Hz), 1.66-1.58 (2H, m), 1.42 (9H, s).

실시예 81

4-[3-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: N-히드록시-2-(4-메탄술포닐-페녹시)-아세트아미딘

H₂O (30 mL) 및 EtOH 중 (4-메탄술포닐-페녹시)-아세토니트릴 (2 g, 9.5 mmol), K₂CO₃ (1.3 g, 9.5 mmol)의 혼합물 (15 mL)에 히드록실아민 히드로겐클로라이드 (1.32 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하고, 냉각시키고, 에탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2: 4-[3-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

톨루엔 (150 mL) 중 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (2.06 g, 9 mmol), NEt₃ (1.2 g, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸클로로포르메이트 (1.23 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. N-히드록시-2-(4-메탄술포닐-페녹시)-아세트아미딘 (1.5 g, 6 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하고, 냉각시키고, 혼합물을 H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.98 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.2-4.05 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.12~2.04 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 82

4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 4-(N-히드록시카르밤이미도일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

H₂O (50 mL) 및 EtOH (30 mL) 중 4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.3 g, 30 mmol), K₂CO₃ (4.2 g, 30 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로겐클로라이드 (4.17 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각하고 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2: 4-(5-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

톨루엔 (150 mL) 중 히드록시-아세트산 (1.67 g, 22 mmol), NEt₃ (4.4 g, 44 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸클로로포르메이트 (6 g, 44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 4-(N-히드록시카르밤이미도일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.35 g, 22 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각하고; 혼합물을 H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaOH (10 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 후 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3: 4-(5-메탄술포닐옥시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 4-(5-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.7 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 g, 0.9 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.14 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O, 염수로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 4: 4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세토니트릴 (5 mL) 중 4-(5-메탄술포닐옥시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.33 mmol), 4-메탄술포닐-페놀 (86 mg, 0.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.33 g, 1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.9 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 4.2~4.05 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.04~2.85 (3H, m), 2.05~1.96 (2H, m), 1.8~1.7 (2H, m), 1.45 (9H, s).

실시예 83

4-(5-벤질옥시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

톨루엔 (150 mL) 중 벤질옥시-아세트산 (5 g, 30 mmol), NEt₃ (3.6 g, 36 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸클로로포르메이트 (4.1 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 4-(N-히드록시카르밤이미도일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.3 g, 30 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하고, 냉각시키고, 혼합물을 H₂O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.4~7.3 (5H, m), 4.7 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.2~4.04 (2H, m), 3.02~2.84 (3H, m), 2.04~1.94 (2H, m), 1.84~1.7 (2H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 84

5-에틸-2-{4-[3-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

디옥산 중 4-[3-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 81)를 4N HCl로 처리하여 제조된 4-[3-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘의 조 HCl 염 (0.18 g, ~0.5 mmol)에 2-프로판올 (3 mL)에 이어서, DIPEA (0.13 g, 1 mmol) 및 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (0.14 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.18 (2H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.75~4.65 (2H, m), 3.3~3.2 (1H, m), 3.2~3.1 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.22~2.16 (2H, m), 1.96~1.84 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).

실시예 85

4-히드록시-4-[4-(4-메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 4-(4-메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸

아세톤 (60 mL) 중 4-클로로메틸 티아졸 히드로클로라이드 (3.0 g, 17.6 mmol), 4-메틸술파닐-페놀 (2.5 g, 1 당량) 및 K₂CO₃ (6.1 g, 2.5 당량)의 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에 재용해시켰다. 용액을 2회 2N NaOH 용액에 이어서 H₂O로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조한 후, 용매를 제거하여 회백색 고체로서의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2: 4-히드록시-4-[4-(4-메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

-78℃에서 THF (40 mL) 중 4-(4-메탄술파닐-페녹시메틸)-티아졸 (3.92 g, 16.5 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (1.73 mL, 1.05 당량, 헥산 중 10.0 M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (20 mL) 중 1-Boc-4-피페리돈 (3.30 g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 대부분의 THF을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 2:3) 상에서 정제하여 목적 생성물을 발포체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.14 (2H, s), 4.02 (2H, br), 3.27 (2H, br), 2.97 (1H, br), 2.45 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.48 (9H, s).

실시예 86

4-히드록시-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실온에서 CH₂Cl₂ (150 mL) 중 4-히드록시-4-[4-(4-메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 85, 6.8 g, 15.6 mmol)의 용액에 m-CPBA (8.4 g, 2.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음, 이것을 2 N NaOH 용액으로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 3:2) 상에서 정제하여 목적 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.03 (2H, br), 3.27 (2H, br), 3.04 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.48 (9H, s).

실시예 87

4-플루오로-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

0℃에서 CH₂Cl₂ (100 mL) 중 4-히드록시-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 86, 5.29 g, 11.3 mmol)의 용액에 DAST (1.8 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 이것을 포화 NaHCO₃ 용액 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 2:3) 상에서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.22 (2H, s), 4.08 (2H, br), 3.19 (2H, br), 3.02 (3H, s), 2.05 ~ 2.32 (4H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 88

5-에틸-2-{4-플루오로-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

단계 1: 4-플루오로-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드

메탄올 (50 mL) 중 4-플루오로-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 87, 4.24 g, 9.01 mmol)의 용액에 디옥산 (15 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 5-에틸-2-{4-플루오로-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

밀봉된 압력 용기에 들은 2-프로판올 (30 mL) 중 4-플루오로-4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드 (4.0 g, 9.01 mmol), 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (1.55 g, 1.2 당량) 및 DIPEA (4.7 g, 4 당량)의 용액을 160℃ (오일 조 온도)에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s), 7.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.23 (2H, s), 4.69 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.15 ~ 2.39 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz).

실시예 89

4-플루오로-4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 4-히드록시-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

건조 Et₂O (20 mL) 중 n-BuLi (헥산 중 2.6 mL, 1.05 당량, 10.0 M)의 냉각 (-78℃) 및 교반 용액에 THF (10 mL) 중 2-브로모티아졸 (4.0 g, 24.4 mmol)의 용액을 10분 기간에 걸쳐 적가하였다. 황색 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 1-Boc-4-피페리돈 (4.9 g, 1 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 계속 교반한 후 물 (5 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (헥산 중 45% EtOAc) 상에서 정제하여 목적 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다.

단계 2: 4-플루오로-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

0℃에서 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 4-히드록시-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.36 g, 15.3 mmol)의 용액에 DAST (2.4 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 이것을 포화 NaHCO₃ 용액 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:4) 상에서 정제하여 목적 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 4-플루오로-4-(5-히드록시메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (20 mL) 중 4-플루오로-4-티아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.65 g, 12.7 mmol)의 냉각 (-78℃) 및 교반 용액에 n-BuLi (1.33 mL, 1.05 당량, 헥산 중 10.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 파라포름알데히드 (383 mg, 1 당량)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 계속해서 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하고 서서히 실온까지 밤새 가온하였다. 반응을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (헥산 중 60% EtOAc) 상에서 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 4-(5-클로로메틸-티아졸-2-일)-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

0℃에서 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 4-플루오로-4-(5-히드록시메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.34 g, 4.24 mmol) 및 피리딘 (426 mg, 1.3 당량)의 혼합물에 MsCl (631 mg, 1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하고, 이를 직접 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 4-플루오로-4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세톤 (30 mL) 중 4-(5-클로로메틸-티아졸-2-일)-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.42 g, 4.24 mmol), 4-메탄술포닐-페놀 (731 mg, 1.0 당량) 및 K₂CO₃ (878 mg, 1.5 당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.22 (2H, s), 4.08 (2H, br), 3.19 (2H, br), 3.02 (3H, s), 2.05 ~ 2.32 (4H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 90

5-에틸-2-{4-플루오로-4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

단계 1: 4-플루오로-4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드

메탄올 (5 mL) 중 4-플루오로-4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 89, 1.30 g, 2.76 mmol)의 용액에 디옥산 (10 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 5-에틸-2-{4-플루오로-4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

밀봉된 압력 용기에 들은 2-프로판올 (20 mL) 중 4-플루오로-4-[5-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드 (1.2 g, 2.76 mmol), 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (425 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA (1.4 g, 4 당량)의 용액을 160℃ (오일 조 온도)에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.31 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.13 ~ 2.38 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz).

실시예 91

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 4-(4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-브로모-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.4 g, 5.93 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.16 g, 1.05 당량) 및 DIPEA (1.15 g, 1.5 당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:4) 상에서 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 4-(4-히드록시메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

0℃에서 THF (15 mL) 중 4-(4-에톡시카르보닐-티아졸-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.15 g, 3.37 mmol)의 용액을 LiAlH₄ (128 mg, 1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응을 2 N NaOH 용액으로 켄칭하였다. 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.

단계 3: 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 4-(4-히드록시메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (848 mg, 2.83 mmol) 및 DIPEA (550 mg, 1.5 당량)의 용액에 MsCl (285 μL, 1.3 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:4) 상에서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.

단계 4: 4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세톤 (30 mL) 중 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (700 mg, 2.20 mmol), 4-메탄술포닐-페놀 (417 mg, 1.1 당량) 및 K₂CO₃ (609 mg, 2 당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.56 (4H, m), 3.48 (4H, m), 3.04 (3H, s), 1.49 (9H, s).

실시예 92

1-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-4-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-피페라진

단계 1: 1-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페라진 히드로클로라이드

메탄올 (5 mL) 중 4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 91, 430 mg, 0.95 mmol)의 용액에 디옥산 (5 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 1-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-4-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-피페라진

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 1-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페라진 히드로클로라이드 (100 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (134 mL, 3 당량)의 용액을 이소부탄술포닐 클로라이드 (41 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 직접 실리카 겔 (EtOAc:헥산 = 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.61 (4H, m), 3.39 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.32 (1H, m), 1.12 (6H, d, J = 6.8 Hz).

실시예 93

4-[4-메틸-5-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (6.4 mL) 중 4-(5-히드록시메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.2 mmol)의 용액에, 4-테트라졸-1-일-페놀 (0.52 g, 3.2 mmol), 중합체 결합 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 1.6 g)을 첨가하였다. 이 용액에 디터셔리부틸아조디카르복실레이트 (1.1 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.01 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.15 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.19 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.08 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 94

4-{4-[(6-플루오로-피리딘-3-일아미노)-메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

5-아미노-2-플루오로피리딘 (0.476 g, 4.2 mmol)을 건조 DCM (10 mL) 중 4-(4-포르밀-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.84 g, 2.8 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.9 g, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N₂ 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 2 M NaOH 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 10:1 v/v)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.59-7.60 (1H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 3,6 Hz), 4.4 (2H, d), 4.20-4.31 (3H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 1.77-1.47, (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 95

1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

단계 1: 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르보니트릴

클로로포름 (25 mL) 중 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 (1.00 g, 2.92 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g, 10.9 mmol)의 혼합물에 브로민화시아노겐 (0.371 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 48시간 동안 환류한 다음, 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)하여 목적 화합물을 수득하였다.

단계 2: 1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

건조 THF (10 mL) 중 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르보니트릴 (0.450, 1.22 mmol) 및 N-히드록시-이소부티르아미딘 (0.150 g, 1.47 mmol)의 용액에 THF (1.47 mL, 1.47 mmol) 중 염화아연의 1 M 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 정치하여 침전시키고 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 물 (1:1) 중 4 N HCl 중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 냉각하고, 환류하고, 고체 침전물을 여과하였다. 여과물을 과량의 탄산나트륨의 첨가에 의해 중화하였다. 과잉물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 용액을 물로 세척하고, 분리시키고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1:1 Hex/EtOAc)하여 목적 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.26 (2H, m), 3.20 (3H, m), 2.89 (1H, m), 2.26 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.30 (6H, d).

하기 3개 실시예를 필요한 히드록시 아미딘 및 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르보니트릴을 사용하여 실시예 95와 유사한 방식으로 합성하였다.

실시예 96

1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.85 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.17 (2H, s), 4.22 (2H, m), 3.22 (3H, m), 2.55 (2H, q), 2.17 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.35 (3H, t).

실시예 97

1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.27 (1H, s), 7.17 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.22 (2H, m), 3.22 (3H, m), 2.25 (2H, m), 1.88 (3H, m), 0.96 (4H, m).

실시예 98

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-1-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.16 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.25 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.22 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H, m).

실시예 99

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 아미드

단계 1: 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르보니트릴

클로로포름 (25 mL) 중 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 (1.00 g, 2.92 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g, 10.9 mmol)의 혼합물에 브로민화시아노겐 (0.371 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 48시간 동안 환류한 다음, 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)하여 목적 화합물을 수득하였다.

단계 2: 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 아미드

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르보니트릴 (1.07 g, 2.92 mmol)을 에탄올/물 (1:1) 중 4 N HCl 중에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 환류하고, 냉각하고, 고체 침전물을 여과하였다. 여과물을 과량의 탄산나트륨의 첨가에 의해 중화하였다. 과량의 탄산나트륨을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 용액을 물로 세척하고, 분리하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)하여 목적 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.167 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.25 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.22 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H, m).

실시예 100

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복스아미딘

DMF (2 mL) 중 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 (300 mg, 0.876 mmol), 피라졸-1-카르복스아미딘 히드로클로라이드 (0.128 g, 0.876 mmol.) 및 트리에틸아민 (0.122 mL, 0.876 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.02 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.60(2H, br), 7.28 (2H, m), 5.20 (2H, s), 3.95 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.66 (2H, m).

실시예 101

3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 3-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세톤 (15 mL) 중 3-티오카르바모일-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.800 g, 3.7 mmol)의 용액에 1,3-디클로로아세톤 (0.611 g, 4.81 mmol), MgSO₄ (0.67 g, 5.6 mmol) 및 MgCO₃ (3.12 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고, 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 재용해하였다. 생성된 용액을 5% NaHSO₃, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세토니트릴 (5 mL) 중 3-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1로부터) (386 mg, 1.34 mmol), 4-테트라졸-1-일-페놀 (217 mg, 1.34 mmol), Cs₂CO₃ (655 mg, 2.01 mmol) 및 KI (22 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.25 (2H, s), 4.39 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.14 (1H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 102

3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 3-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세톤 (25 mL) 중 3-티오카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.06 g, 4.60 mmol)의 용액에 1,3-디클로로아세톤 (0.76 g, 5.98 mmol), MgSO₄ (0.83 g, 6.1 mmol) 및 MgCO₃ (3.87 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고, 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 재용해하였다. 생성된 용액을 5% NaHSO₃, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세토니트릴 (20 mL) 중 3-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1로부터) (775 mg, 2.56 mmol), 4-테트라졸-1-일-페놀 (415 mg, 2.56 mmol), Cs₂CO₃ (1.25 mg, 3.84 mmol) 및 KI (44 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.27(1H, s), 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 3.87 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.45 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 103

5-에틸-2-{3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-피리미딘

단계 1: 1-[4-(2-피롤리딘-3-일-티아졸-4-일메톡시)-페닐]-1H-테트라졸

디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 102로부터) (411 mg, 0.959 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl 1 mL로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.

단계 2: 5-에틸-2-{3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-피리미딘

DMF (5 mL) 중 1-[4-(2-피롤리딘-3-일-티아졸-4-일메톡시)-페닐]-1H-테트라졸 히드로클로라이드 (단계 1로부터) (350 mg, 0.959 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.23 mL, 2.0 당량) 및 K₂CO₃ (398 mg, 2.88 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (50:50 EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.62 (2H, d), 7.27(1H, s), 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.12 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.87 (2H, m), 3.69 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.37 (1H, m), 1.21 (3H, t).

실시예 104

3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 3-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세톤 (45 mL) 중 3-티오카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 9.02 mmol)의 용액에 1,3-디클로로아세톤 (1.49 g, 11.7 mmol), MgSO₄ (1.63 g, 13.5 mmol) 및 MgCO₃ (0.76 g, 9.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고, 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 재용해하였다. 생성된 용액을 5% NaHSO₃, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1로부터) (300 mg, 0.946 mmol), 4-테트라졸-1-일-페놀 (155 mg, 0.946 mmol), Cs₂CO₃ (467 mg, 1.42 mmol) 및 KI (16 mg, 0.095 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc-헥산, 1:1) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.26(1H, s), 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.30 (1H, br), 4.02 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.10 (1H, br), 2.88 (1H, t), 2.21(1H, m), 1.77 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 105

5-에틸-2-{3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

단계 1: 3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.13 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl 2 mL로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.

단계 2: 5-에틸-2-{3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

DMF (5 mL) 중 3-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드 (150 mg, 0.407 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.074 mL, 2.0 당량) 및 NaHCO₃ (171 mg, 2.03 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (50:50 EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.63 (2H, m), 7.26(1H, s), 7.17 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.97 (1H, m), 4.62 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.46 (2H, q), 2.28(1H, m), 1.88 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.20 (3H, t).

실시예 106

4-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

히드록시벤질-4-메틸술폰 (1.7 당량)을 무수 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaH (2 당량)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 추가로 30분 동안 교반되도록 하였다. 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 1) (0.632 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s), 4.71 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.19 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.45 (9H, s).

실시예 107

2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일아민

5-니트로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 (실시예 192) (1.07 mmol), 염화암모늄 (3 당량) 및 철 분말 (3 당량)을 EtOH:THF:H₂O(40:20:10) 중에 현탁시키고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 오일을 DMF 및 물 중에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98:2)를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.96 (1H, s), 7.97 (2H, m), 7.90 (2H, m), 7.63 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.44 (2H, m), 3.73 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.95 (2H, m).

실시예 108

N-(2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-아세트아미드

2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일아민 (실시예 107) (0.321 mmol)을 DCM 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 아세틸클로라이드 (1 당량)를 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.84 (1H, s), 8.36 (2H, s), 7.55 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.11 (2H, m), 6.94 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.77 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.75 (2H, m).

실시예 109

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페닐카르바모일)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

4-(4-카르복시-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.28 mmol)를 무수 DMF (20mL) 중에 용해하였다. 용액에 트리에틸아민 (4당량) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (1.5당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 한 후, 4-테트라졸-1-일-페닐아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 오일을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAC/Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.37 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.72 (2H, d), 4.23 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.45 (9H, s).

실시예 110

4-[4-(4-트리플루오로메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실온에서 DCM (20mL) 중 [4-(4-트리플루오로메탄술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 134) (1.12mmol)의 용액에 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (2당량)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반되도록 하고, 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (1 당량)의 추가의 부분을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기 층을 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상된 술폰 및 술폭시드 생성물 둘 다를 수득하였다. 술폰: ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.32 (2H, s), 3.98 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.38 (9H, s).

실시예 111

4-[4-(4-트리플루오로메탄술피닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

이 화합물을 이전 실시예의 반응 혼합물로부터 단리시켰다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.31 (2H, s), 3.96 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.38 (9H, s).

실시예 112-145를 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 1), 2-[4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-에틸-피리미딘 (중간체 2) 또는 4-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 14)로부터 상응하는 페놀, 티오페놀, 아민 또는 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 유기 합성 의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 조건, 예컨대 용매 (예컨대 DMF, CH₃CN); 온도, 염기(예컨대 NEt₃, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도를 상용 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 알 것이다. 추가적으로, 유기 합성의 관련 기술분야에 잘 알려진 대안적 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 112

4-[4-(2,6-디플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.98 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.30 (1H, s), 5.36 (2H, s), 4.19 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 113

4-[4-(4-피롤-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.24 (3H, m), 7.01 (4H, m), 6.31 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.21 (2H, m), 3.14 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 114

4-{4-[(4-테트라졸-1-일-페닐아미노)-메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.85 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.01 (1H, s), 6.72 (2H, m), 4.76 (1H, s), 4.44 (2H, s), 4.15 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.43 (9H, s).

실시예 115

2-{4-[4-(3-클로로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 8.18 (2H, s), 7.48 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.08 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.46 (2H, q), 2.21 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.18 (3H, t).

실시예 116

N-(4-{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메톡시}-페닐)-포름아미드

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.55-8.30 (1H, m), 8.18 (2H, s), 7.50-6.90 (6H, m), 5.14 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.46 (2H, q), 2.20 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 117

N-(4-{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메톡시}-페닐)-메탄술폰아미드

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).

실시예 118

4-[4-(2-메틸-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.89 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.27 (2H, s), 4.27 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 119

5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.97 (1H, s), 8.18 (2H, s), 7.92 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.26 (1H, s), 5.38 (2H, s), 4.81 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.46 (2H, q), 2.19 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 120

2-{4-[4-(2-클로로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘

¹H NMR (아세톤-d₆), δ 9.68 (1H, s), 8.24 (2H, s), 8.01 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.08 (2H, m), 2.48 (2H, q), 2.17 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.18 (3H, t).

실시예 121

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-옥사졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.08 (2H, m), 2.94 (3H, m), 2.03 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.43 (9H, s).

실시예 122

4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-옥사졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.88 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.23 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.04 (2H, m), 2.85 (3H, m), 1.97 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.40 (9H, s).

실시예 123

5-에틸-2-{4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-옥사졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.16 (2H, s), 7.84 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.08 (2H, m), 5.02 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.08 (3H, m), 3.01 (3H, s), 2.44 (2H, q), 2.12 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.17 (3H, t).

실시예 124

4-[4-(2,6-디플루오로-4-프로피오닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.51 (2H, d), 7.27 (1H, s), 5.37 (2H, s), 4.18 (2H, m), 3.14 (1H, m), 2.92 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz).

실시예 125

4-[4-(4-아세틸-2-플루오로-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.70~7.72 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.09~7.13 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.20 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.10 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 126

4-[4-(4-시아노-2-플루오로-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.37~7.42 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.13~7.17 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.20 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 127

4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.41 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.01 (1H, d,), 7.58 (1H, dd,), 7.28 (1H, s), 5.27 (2H, s), 4.20 (2H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.46 (9H, s)

실시예 128

4-[4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.92 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.11 (2H, d), 5.22 (2H, s), 4.21 (2H, br), 3.18 (1H, m), 2.88 (2H, br), 2.12 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 129

4-[4-(4-에톡시카르보닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.01 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.01 (2H, d), 5.22 (2H, s), 4.36 (2H, q), 4.22 (2H, br), 3.17 (1H, m), 2.87 (2H, br), 2.12 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.39 (2H, t).

실시예 130

4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.28 (2H, d), 7.19 (1H, s), 6.92 (2H, d), 6.40 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.22 (2H, br), 3.17 (1H, m), 2.87 (2H, br), 2.12 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.47 (9H, s).

실시예 131

4-[4-(4-카르복시-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.86 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.10 (2H, d), 5.17 (2H, s), 3.96 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.87 (2H, br), 1.96 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.38 (9H, s).

실시예 132

4-[4-(2,6-디플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.42 (2H, d), 7.21 (1H, s), 5.25 (2H, s), 4.12 (2H, br), 3.17 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.87 (2H, br), 1.98 (2H, m), 1.71 (2H, m).

실시예 133

4-[4-(4-모르폴린-4-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.19 (1H, s), 6.92 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.85 (4H, br), 3.16 (1H, m), 3.07 (4H, m), 2.86 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 134

4-[4-(4-트리플루오로메틸술파닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.64 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.17 (2H, s), 3.99 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.38 (9H, s).

실시예 135

4-[4-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.55 (1H, s), 7.41 (5H, m), 6.92 (4H, m), 5.12 (4H, s), 3.98 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.38 (9H, s).

실시예 136

4-[4-(2-아세틸아미노-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.81 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.09 (1H, d), 5.24 (2H, s), 4.16 (2H, m), 3.10 (3H, m), 2.83 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.04 (2H, d), 1.66 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.19(3H, t).

실시예 137

4-(4-페녹시메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.28 (2H, m), 7.19 (1H, s), 6.93 (3H, m), 5.14 (2H, s), 4.19 (2H, s), 3.15 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.07 (2H, d), 1.67 (2H, m), 1.45 (9H, s).

실시예 138

4-{4-[(4-메탄술포닐-페닐아미노)-메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1H, m), 4.45 (2H, d), 4.18 (2H, s), 3.13 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.04 (2H, d), 1.68 (2H, m), 1.44 (9H, s).

실시예 139

4-{4-[(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.55 (2H, m), 7.05 (1H, s), 6.76 (1H, m), 5.12 (1H, m), 4.52 (2H, d), 4.19 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 140

4-[4-(4-브로모-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.36 (2H, m), 7.17 (1H, s), 6.82 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.13 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.09 (2H, d), 1.75 (2H, m), 1.43 (9H, s).

실시예 141

{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메틸}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.16 (2H, s), 7.52 (2H, m), 7.01 (1H, s), 6.74 (1H, m), 5.15 (1H, m), 4.83 (2H, m), 4.51 (2H, d), 3.26 (1H, m), 3.02 (5H, m), 2.46 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 142

4-{4-[(4-메탄술포닐-벤질아미노)-메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, s), 4.14 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.11 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.07 (3H, m), 1.67 (2H, m), 1.42 (9H, s).

실시예 143

4-(4-{[1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸아미노]-메틸}-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 4.22 (2H, m), 3.90 (1H, s), 3.66 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.82 (3H, m), 2.02 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.29 (3H, d).

실시예 144

3-메틸-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.12 (2H, m), 5.22 (2H, m), 4.2 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.45 (9H, s), 0.85 (3H, m).

실시예 145

4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.07 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.23 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.16 (1H,m), 3.88 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.26 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.39 (9H, s), 0.76 (3H, m).

실시예 146-157을 중간체 3-13 또는 중간체 15-25 중 1종으로부터 상응하는 술포닐 클로라이드, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 클로로포르메이트, 산 클로라이드, 카르바밀 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용하여 실시예 22에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 유기 합성 관련 기술분야의 통상의 기술자는 조건, 예컨대 용매 (예를 들어, DMF, CH₃CN); 온도, 염기 (예를 들어, NEt₃, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도를 상용 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 알 것이다. 추가적으로, 유기 합성의 관련 기술분야에 잘 알려진 대안적 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 146

4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 알릴 에스테르

¹H NMR (CDCl₃), δ 9.00 (1H, s), 7.54 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.29 (2H, m), 5.95 (1H, m), 5.30 (3H, m), 5.22 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.28 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.78 (2H, m).

실시예 147

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.68 (1H, m), 4.36 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.88 (6H, m), 1.40 (6H, m).

실시예 148

4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.64~7.70 (2H, m), 7.20~7.26 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.89~4.95 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.13~3.19 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.86~2.93 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.69~1.78 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.4 Hz).

실시예 149

1-이소프로필-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.19 (2H, s), 2.91 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.63 (2H, m), 0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz).

실시예 150

1-프로필-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 2.94 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.99 (4H, m), 1.64 (2H, m), 1.41 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.2 Hz).

실시예 151

3,3-디메틸-1-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-부탄-2-온

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 3.41 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.07 (9H, s).

실시예 152

1-부틸-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 2.94 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.98 (4H, m), 1.66 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz).

실시예 153

2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 3.84 (2H, s), 2.98 (1H, m), 2.93 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.68 (2H, m).

실시예 154

1-메탄술포닐-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.12-3.18 (1H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 1.71 (2H, m).

실시예 155

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 헵틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.19 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.26 (2H, br), 4.09 (2H, t), 3.20 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.32 (8H, m), 0.90 (3H, t).

실시예 156

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.15 (2H, m), 5.19 (2H, s), 3.91 (2H, d), 2.95 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.17 (2H, d), 1.94 (2H, m).

실시예 157

2-tert-부톡시-1-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에타논

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.99 (1H, s), 7.81 (2H, m), 7.26 (2H, m), 5.20 (2H, s), 4.36 (1H, m), 3.97 (3H, m), 3.28 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.46(1H, m), 1.13(9H, s).

실시예 158-205를 중간체 3-13 또는 중간체 15-25 중 1종으로부터 상응하는 2-클로로피리미딘, 2-아이오도피리미딘, 2-클로로피리딘, 2-플루오로피리딘, 2-메탄술포닐-피리미딘, 2-클로로피라진, 2-클로로피리다진 또는 다른 적합한 헤테로사이클을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 유기 합성 관련 기술분야의 통상의 기술자는 조건, 예컨대 용매 (예컨대, DMF, CH₃CN); 온도, 염기 (예컨대 NEt₃, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도를 상용 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 알 것이다. 추가적으로, 유기 합성의 관련 기술분야에 잘 알려진 대안적 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 158

5-에틸-2-{4-[4-(3-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.04 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.78 (1H, m), 7.28 (1H, s), 6.70 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.21 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.20 (3H, t).

실시예 159

2-{4-[4-(2,6-디플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.95 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.28 (1H, s), 5.35 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.46 (2H, q), 2.16 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 160

5-에틸-2-{4-[4-(4-피롤-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.18 (2H, s), 7.29 (2H, m), 7.20 (1H, s), 6.99 (4H, m), 6.31 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.46 (2H, q), 2.21 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.19 ( 3H, t).

실시예 161

{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메틸}-(4-테트라졸-1-일-페닐)-아민

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.83 (1H, s), 8.16 (2H, s), 7.41 (2H, m), 7.02 (1H, s), 6.74 (2H, m), 4.82 (1H, s), 4.79 2H, s), 4.45 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.44 (2H, q), 2.17 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.11 (3H, t).

실시예 162

2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.51 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.26 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.20 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.23 (6H, d).

실시예 163

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.97 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.24 (1H, m), 5.27 (2H, s), 4.42 (4H, m), 3.24 (1H, m), 3.04 (9H, m), 2.16 (2H, m), 1.88 (2H, m).

실시예 164

5-에틸-2-{4-[4-(2-메틸-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.88 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.48 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.26 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.37 (3H, s), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 165

5-클로로-2-{4-[4-(2-클로로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (아세톤-d₆), δ 9.68 (1H, s), 8.33 (2H, s), 8.01 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.77 (2H, m).

실시예 166

2-{4-[4-(2-클로로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘

¹H NMR (아세톤-d₆), δ 9.68 (1H, s), 8.62 (2H, s), 8.01 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.60 (1H, m), 5.41 (2H, s), 4.92 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.27 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.80 (2H, m).

실시예 167

2-{4-[4-(2-이소프로필-5-메틸-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.73 (1H, s), 8.46 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.24 (2H, s), 4.93 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.82 (2H, m), 1.20 (6H, d).

실시예 168

5-클로로-2-{4-[4-(2-이소프로필-5-메틸-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.73 (1H, s), 8.20 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.24 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.79 (2H, m), 1.20 (6H, d).

실시예 169

5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-옥사졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.18 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.15 (2H, m), 5.03 (2H, s), 4.69 (2H, m), 3.10 (3H, m), 2.44 (2H, q), 2.14 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 170

5-에틸-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-옥사졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.67 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.29 (1H, m), 5.11 (2H, s), 4.67 (2H, m), 3.08 (3H, m), 2.45 (2H, q), 2.12 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.18 (3H, t).

실시예 171

2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.49 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.29 (1H, m), 5.32 (2H, s), 4.95 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.81 (2H, m).

실시예 172

5-데실-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 4.66 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.21 (14H, m), 0.82 (3H, m).

실시예 173

6-메틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.33 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.61 (2H, m).

실시예 174

4-클로로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.22 (2H, s), 4.85 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.80 (2H, m).

실시예 175

2-클로로-4-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.46 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (2H, s), 4.45 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.27 (2H, m), 1.85 (2H, m).

실시예 176

6-메틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-카르복실산

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 13.3 (1H, br), 9.97 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.79 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.62 (2H, m).

실시예 177

5-클로로-4,6-디플루오로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.69 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.80 (2H, m).

실시예 178

4-플루오로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 8.41 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.34 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.60 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.61 (2H, m).

실시예 179

2-플루오로-4-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 8.08 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.84 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.40 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.63 (2H, m).

실시예 180

2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.21 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 7.20 Hz), 4.03 (2H, m), 3.35 (3H, m), 2.15 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.20 Hz).

실시예 181

4-이미다졸-1-일-6-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.20 (2H, s), 4.61 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.66 (2H, m).

실시예 182

5-에틸-2-{4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘.

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.2 (2H, s), 8.02, (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz), 7.27 (1H, s), 5.27 (2H, s), 4.82-4.85 (2H,m), 3.22-3.35 (1H,m), 3.0-3.1, (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.2-2.23 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).

실시예 183

5-메틸-2-{4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (2H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz), 7.70 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.62 (2H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.72-1.76 (2H, m), 1.59 (2H, m).

실시예 184

5-클로로-2-{4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘.

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.44 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (2H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.28 (1H, s), 5.27 (2H, s), 4.8-4.83 (2H, m), 3.22-3.38 (1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 1.80 (2H, m)

실시예 185

2-{4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz), 7.72 (1H, s), 5.73 (2H, s), 4.74-4.77 (2H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 1.59-1.68 (2H, m).

실시예 186

3-클로로-6-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리다진

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.23 (2H, s), 4.43-4.47 (2H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 1.90 (2H, m).

실시예 187

2-테트라졸-1-일-5-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피라진

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.97 (2H, s), 8.67 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21 (2H, s), 4.50-4.53 (2H, m), 3.38-3.44 (1H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 2.15-2.18 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m).

실시예 188

{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메틸}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-아민

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.01 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 4.81-4.85 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.29 (1H, br s), 3.23-3.29 (1H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.18-2.20 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz).

실시예 189

2-{4-[4-(2,6-디플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s,), 7.51 (2H, d), 7.25 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.82 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.03 (2H, m), 2.48 (2H, q), 2.15 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t).

실시예 190

5-부틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 8.17 (2H, s), 7.62 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.83 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.23 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.34 (2H, m), 0.92 (3H, m).

실시예 191

4-(4-{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메톡시}-페닐)-모르폴린

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.18 (2H, s), 7.19 (1H, s), 6.92 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.84 (2H, m), 3.86 (4H, br), 3.30 (1H, m), 3.05 (6H, m), 2.46 (2H, q), 2.21 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 192

5-니트로-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.91 (1H, s), 9.11 (2H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.81 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.31 (2H, m), 2.23 (2H, s), 1.68 (2H, m).

실시예 193

3'-클로로-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.18 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.16 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.01 (2H, m).

실시예 194

3'-클로로-4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.25 (1H, m), 5.31 (2H, s), 4.15 (2H, d), 3.25 (1H, m), 3.09 (2H, m), 2.23 (2H, d), 1.99 (2H, m).

실시예 195

5-클로로-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.96 (1H, s), 8.20 (2H, s), 7.52 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.25 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.78 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.79 (2H, m).

실시예 196

3',5'-디클로로-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.81 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.29 (2H, d), 5.21 (2H, s), 3.79 (2H, m), 3.24 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.84 (2H, m).

실시예 197

3'-클로로-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.37 (2H, m), 4.22 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.08 (2H, m) 2.26 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.38 (3H, m).

실시예 198

5'-클로로-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-카르복실산 메틸 에스테르

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.16 (2H, d), 5.21 (2H, s), 3.91 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.08 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.93 (2H, m).

실시예 199

5-에틸-2-{3-메틸-4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (1H, s), 8.18 (2H), 7.60 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.17 (2H, m), 5.26 (2H), 4.89-4.51 (2H, m), 3.49-3.20 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.65-2.45 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.17-1.81 (2H, m), 1.20 (3H, m), 0.82-0.92 (3H).

실시예 200

5-에틸-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 8.17 (2H), 7.52-7.25 (4H, m), 5.32 (2H), 4.84-4.46 (2H, m), 3.47-3.22 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.62-2.43 (1H, m), 2.42 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.18 (3H, m), 0.90-0.79 (3H, m).

실시예 201

5-클로로-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 8.19 (2H), 7.52-7.25 (4H, m), 5.29 (2H), 4.82-4.51 (2H, m), 3.46-3.21 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.64-2.42 (1H, m), 2.02 (2H, m), 0.90-0.78 (3H, m).

실시예 202

2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 8.47 (2H), 7.53-7.27 (4H, m), 5.34 (2H), 5.02-4.62 (2H, m), 3.52-2.97 (3H, m), 2.73-2.47 (1H, m), 2.17-2.01 (2H, m), 0.94-0.78 (3H, m).

실시예 203

5-에틸-2-{4-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.17 (2H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, s), 4.83 (2H, m), 4.71 (2H, s ), 4.66 (2H, s), 3.27 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.98 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.19 (3H, m).

실시예 204

5-플루오로-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.52 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.25 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.76 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.81 (2H, m).

실시예 205

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.49 (2H, s), 7.61 (2H, d), 7.27 (1H, s), 7.17 (2H, d), 5.24 (2H, s), 4.96 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.26 (2H, m), 1.82(2H, m).

실시예 206

4-(4-{[(4-메탄술포닐-페닐)-메틸-아미노]-메틸}-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

4-{4-[(4-메탄술포닐-페닐아미노)-메틸]-티아졸-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 138) (0.10 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, NaH (2 당량)를 단일 부분으로 실온에서 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (10 당량)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.73 (2H, m), 6.78 (2H, m), 6.76 (1H, s), 4.70 (2H, s), 4.20 (2H, br), 3.19 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.01 (3H, s), 2.87 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 207

{2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메틸}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-메틸-아민

실시예 207을 출발 물질로서의 {2-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-티아졸-4-일메틸}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민 (실시예 141)을 사용하여 실시예 206과 유사한 방식으로 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s), 7.47-7.57 (2H, m), 6.94 (1H, s), 6.91 (1H, m), 4.80 (2H, m), 4.62 (2H, s), 3.24 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.00 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 208

4-[4-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

실시예 208을 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 1) 및 2-메틸술파닐-피리미딘-5-올로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (2H, s), 7.23 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.22 (2H, m), 3.16 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.10 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 209

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 알릴 에스테르

실시예 209를 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 (중간체 4) 및 알릴 클로로포르메이트로부터 실시예 22에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.96 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.18 (2H, m), 5.96 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.22 (3H, m), 4.61 (2H, m), 4.29 (2H, m), 3.21 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.78 (2H, m).

실시예 210

2-{4-[4-메틸-5-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘

단계 1: 4-[4-메틸-5-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘

디클로로메탄 (5 mL) 중 4-[4-메틸-5-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 93) (500 mg, 1.10 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl 1.5 mL로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 모든 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.

단계 2: 2-{4-[4-메틸-5-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘

이 화합물을 4-[4-메틸-5-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드로부터 실시예 47에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (1H, s), 8.49 (2H, s), 7.64 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.20 (2H, s), 4.95 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.77 (2H, m).

생물학적 실시예 1

화학식 (I)의 화합물을 단장 증후군의 돼지 모델에서 평가한다. (참조, 예를 들어, Surgery, 2011 Aug;150(2):217-23.). 기능적 평가 (예를 들어, 체중 변화 및/또는 영양소 흡수), 형태 평가 (예를 들어, 조직학), 및 분자 평가 (예를 들어, 펩티딜 바이오마커의 측정)를 수행한다.

생물학적 실시예 2

화학식 (I)의 화합물 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 1에 기재된 바와 같이 단장 증후군의 돼지 모델에서 평가한다.

생물학적 실시예 3

화학식 (I)의 화합물, DPP-IV 억제제, 및 메트포르민을 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 1에 기재된 바와 같이 단장 증후군의 돼지 모델에서 평가한다.

생물학적 실시예 4

화학식 (I)의 화합물을 염증성 장 질환의 뮤린 모델에서 평가한다 (참조, 예를 들어, Prog Mol Biol Transl Sci., 2012;105:263-320). 조직학적 분석을 수행한다.

생물학적 실시예 5

화학식 (I)의 화합물 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 4에 기재된 바와 같이 염증성 장 질환의 뮤린 모델에서 평가한다.

생물학적 실시예 6

화학식 (I)의 화합물, DPP-IV 억제제, 및 메트포르민을 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 4에 기재된 바와 같이 염증성 장 질환의 뮤린 모델에서 평가한다.

생물학적 실시예 7

화학식 (I)의 화합물을 단장 증후군을 갖는 인간 지원자를 포함한 임상 연구에서 평가한다. 장 흡수의 개선을 평가한다.

생물학적 실시예 8

화학식 (I)의 화합물 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 7에 기재된 바와 같이 단장 증후군을 갖는 인간 지원자에서 평가한다.

생물학적 실시예 9

화학식 (I)의 화합물, DPP-IV 억제제, 및 메트포르민을 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 7에 기재된 바와 같이 단장 증후군을 갖는 인간 지원자에서 평가한다.

생물학적 실시예 10

화학식 (I)의 화합물을 염증성 장 질환을 갖는 인간 지원자를 포함한 임상 연구에서 평가한다. 부분 또는 완전 반응을 측정한다.

생물학적 실시예 11

화학식 (I)의 화합물 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 10에 기재된 바와 같이 염증성 장 질환을 갖는 인간 지원자에서 평가한다.

생물학적 실시예 12

화학식 (I)의 화합물, DPP-IV 억제제, 및 메트포르민을 포함하는 조성물을 생물학적 실시예 10에 기재된 바와 같이 염증성 장 질환을 갖는 인간 지원자에서 평가한다.

본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 발표논문은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 인용된 임의의 참고문헌과 본 명세서의 교시 사이의 임의의 상충은 후자에 우선하여 해석될 것이다. 마찬가지로, 관련 기술분야에서 승인되는 단어 또는 어구의 정의와 본 명세서에 제공된 바와 같은 단어 또는 어구의 정의 사이의 임의의 상충은 후자에 우선하여 해석될 것이다.

특정 실시양태를 예시하고 설명하였지만, 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 그의 보다 넓은 측면에서의 기술로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 따라 그 안에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

본원에 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없이도 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)" 등은 광의의 의미로 한정 없이 해석되어야 한다. 추가로, 본원에 사용되는 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 관점에서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용은 제시되고 기재된 특색의 임의의 등가물 또는 그의 부분을 배제하려 의도하는 것이 아니라, 다양한 변형이 청구된 기술의 범주 내에서 가능한 것으로 인식되는 것이다. 추가로, 어구 "~로 본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"은 구체적으로 인용된 요소, 및 청구된 기술의 기본적이며 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어진(consisting of)"은 명시되지 않은 임의의 요소는 배제한다.

본 개시내용은 본 출원에 기재된 특정한 실시양태의 관점으로 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것인 바와 같이, 많은 변형 및 변경이 그의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것에 추가로 본 개시내용의 범주 내의 기능적으로 등가의 방법 및 조성물은 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위에 의해 부여되는 등가물의 전체 범주와 함께, 단지 첨부된 청구범위의 관점에 의해서만 제한된다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것을 의도하지는 않는 것으로 이해될 것이다.

추가로, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠시 군의 관점에서 기재되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 마쿠시 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점에서 기재되는 것으로 인식할 것이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 서면 기재사항을 제공하는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위범위 및 그의 하위범위의 조합을 포괄한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 적어도 동등한 절반, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 나누는 것을 충분하게 기재하는 것이며 이를 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비-제한적 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 3분의 1, 중간 3분의 1 및 상위 3분의 1 등으로 용이하게 나눌 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 모든 언어 예컨대 "이하", "적어도", "초과", "미만" 등은 열거된 수를 포함하고, 상기 논의된 바와 같은 하위범위로 후속적으로 나눌 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.

다른 실시양태들이 하기 청구범위에 기재되어 있다.

Claims (23)

1. 영양소 및/또는 유체의 흡수 장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 영양소 및/또는 유체의 흡수 장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하는 방법:
   

   

   
   여기서
   D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;
   J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;
   아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;
   R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
   각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;
   R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
   각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
   R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
   각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;
   여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;
   여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이
   

   

   
   또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 DPP-IV 억제제를 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, R1438, NVP DPP728, PSN9301, P32/98, NN-7201, ALS2-0426, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴, 및 오마리글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 영양소 및/또는 유체의 흡수장애를 수반하는 염증성 위장 질환 또는 위장 상태가 단장 증후군 (SBS), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 염전증, 및 괴사성 소장결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 메트포르민을 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
9. 단장 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 단장 증후군을 치료하는 방법:
   

   

   
   여기서
   D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;
   J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;
   아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;
   R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
   각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;
   R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
   각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
   R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
   각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;
   여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;
   여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.
10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 DPP-IV 억제제를 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, R1438, NVP DPP728, PSN9301, P32/98, NN-7201, ALS2-0426, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴 및 오마리글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 메트포르민을 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
16. 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법:
    

    

    
    여기서
    D는 O, S, 및 NR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X, Y, 및 Z는 독립적으로 O, N, NR⁸, S, 및 CR³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X, Y, 및 Z 중 적어도 1개는 O, N, NR⁸, 또는 S이고;
    J, K, T, 및 U는 각각 독립적으로 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이고;
    아래첨자 q는 0 내지 4의 정수이고;
    R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클로 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_2-6알켄, C_2-6알킨, -C(O)-, 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬 및 C_1-4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
    각각의 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^a R^b, -SO₂R^a 및 -SO₂NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 아래첨자 q가 2이고 R²는 알킬 또는 치환된 알킬인 경우에, 2개의 R² 구성원은 임의로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;
    R³은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    각각의 R⁷은 독립적으로 할로, C_1-10알킬, C_1-10 치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aS(O)_mR^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 기, 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로 기, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -S(O)_mR^a, -NR^aSO₂R^b, 및 -SO₂NR^aR^b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이거나, 또는 임의로 R^a 및 R^b는 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    R⁸은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 R^a 및 R^b의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -CO₂R^m, -NR^mCO₂R^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^m은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고;
    여기서 상기 화합물의 분자량은 1200 미만이다.
17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 실시예 52, 76, 77, 95, 148, 162, 170, 171, 182, 184, 185 및 195의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 DPP-IV 억제제를 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 상기 DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, R1438, NVP DPP728, PSN9301, P32/98, NN-7201, ALS2-0426, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴 및 오마리글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 메트포르민을 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병 또는 궤양성 결장염인 방법.