JP5455645B2 - 糖尿病および代謝障害を処置するためのヘテロ環式受容体アゴニスト - Google Patents
糖尿病および代謝障害を処置するためのヘテロ環式受容体アゴニスト Download PDFInfo
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Description
この出願は、2006年12月28日に出願された第60/877,903号への優先権を主張する。
適用なし。
適用なし。
糖尿病は、I型糖尿病とII型糖尿病の、2つの臨床的な症候群に分けることができる。I型糖尿病(すなわちインスリン依存性糖尿病)は、インスリンを産生する膵臓ランゲルハンス島のβ細胞(以下、「膵島細胞」または「島細胞」と称する)が広範囲にわたって失われることを特徴とする、慢性の自己免疫疾患である。これらの細胞の破壊が進むと、インスリン分泌量が低下し、正常な血糖値(正常な血中グルコース濃度)に必要な量よりも分泌量が低下すると、やがて高血糖(血中のグルコース濃度が異常に高い状態)になる。この免疫応答の実際の引き金が何なのかは知られていないが、I型糖尿病患者は、膵臓β細胞(以下、「β細胞」と称する)に対して高濃度の抗体を有している。しかし、これらの抗体の濃度が高い全ての患者がI型糖尿病を発症するわけではない。
GI and Polonsky KS, Nature 414:788−791(2001);Saxena Rら、Science.(2007)4月26日;[オンラインで公開、印刷前];およびValgerdur Steinthorsdottirら、Nature Genetics(2007)4月26日;[オンラインで公開、印刷前])。
RAおよびTanner GA編(2003)Medical Physiology、第2版、Lippincott,Williams and Wilkins ISBN
0−7817−1936−4)。同様に、VIPおよびPACAPの受容体は、複数の臓器系に存在し、再生系、免疫系および他の多様なシステムに影響を及ぼし、グルコース依存性インスリン分泌の特異的な向上剤としてあまり魅力的ではない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式I:
の化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステルであって、式中、X、YおよびZは、それぞれ独立して、O、N、N(R3)、SおよびC(R3)からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、N(R3)およびSから選択され;
添え字rは、0〜3の整数であり;
添え字sは、0〜3の整数であり、r+sの合計は4以下であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
Aは、C(R4)またはNであり;
Lは、−(CH2)n−であり、nは、2〜4の整数であり、少なくとも1個のCH2は、O、N(R5)、S、S(O)またはS(O)2と置換されており、残りの任意のCH2は、場合により、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される1個または2個のメンバーで置換されており;
Arは、5〜10員環のアリール基またはヘテロアリール基であり、これらは、1〜5個のR6置換基で場合により置換されており;
R1は、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SO2Ra、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリールおよび5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;X1は、結合、−C(O)−および−C(O)−(CH2)1〜4−からなる群より選択され、ここで、X1の脂肪族部分は、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R2は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールおよびORaからなる群より選択されるメンバーであり;
R4は、H、ハロ、C1〜6アルキル、ORaおよびCNからなる群より選択されるメンバーであり;
R5は、−Ra、−CORaおよび−SO2Raからなる群より選択されるメンバーであり;
R6は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリール基および5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基の各々は、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、−ORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)R
n、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリールおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステル。
(項目2)
X、YおよびZのうち2個が、O、N、N(R3)およびSからなる群から独立して選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
X、YおよびZが、それぞれ独立して、O、N、N(R3)およびSからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
X、YおよびZを有する環が、
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
AがCR4である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
rが1であり、sが0または1であり、qが0であり、Arが、1〜5個のR6置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
rが1であり、sが0または1であり、qが0であり、Arが、1〜3個のR6置換基で場合により置換された5員環ヘテロアリール環である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
rが1であり、sが0または1であり、qが0であり、Arが、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、ピローリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルからなる群よ
り選択される5員環ヘテロアリール環であり、それぞれ、1〜3個のR6置換基で場合により置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目9)
rが1であり、sが0または1であり、qが0であり、Arが、1〜3個のR6置換基で場合により置換された6員環ヘテロアリール環である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
rが1であり、sが0または1であり、qが0であり、Arが、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群より選択され、それぞれ、1〜3個のR6置換基で場合により置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目11)
rが1であり、sが0または1であり、qが0であり、nが2である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
rが1であり、sが0または1であり、qが0であり、nが2であり、Lの1個のCH2が、O、SまたはN(R5)と置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目13)
rが1であり;sが0または1であり;qが0であり;nが2であり;Lの1個のCH2が、Oと置換されており;Aが、CH、C(CH3)、CFおよびC(OH)からなる群より選択され;環の成員としてX、YおよびZを有する環が、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Arが、1〜3個のR6置換基で場合により置換されたフェニルである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R1が5〜10員環ヘテロアリール基であり、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R1がピリジンまたはピリミジンであり、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R1が、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRbおよび−SO2Raからなる群より選択される、項目14に記載の化合物。
(項目18)
Arが、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rb、−SO2NRaRb、4〜5員環ヘテロシクロ基および5〜6員環ヘテロアリール基から独立して選択される1〜2個のR6置換基で置換されている、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R6が、それぞれ独立して、ハロ、−ORa、−NRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4
〜5員環ヘテロシクロ基および5〜6員環ヘテロアリール基からなる群より選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
式II:
の化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステルであって、式中、
Dは、O、SおよびNR8からなる群より選択され;
X、YおよびZは、それぞれ独立して、O、N、SおよびCR3からなる群より選択され、X、YおよびZのうち少なくとも1個は、O、N、NR8またはSであり;
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R1は、H、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SO2Ra、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリールおよび5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、CN、−NRaCORb、−NRaCONRb、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X1は、結合、C2〜6アルケン、C2〜6アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH2)1〜4−からなる群より選択され、ここで、X1の脂肪族部分は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4置換アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NRaCORaRb、−SORaRb、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であり、R2がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR2メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリールおよび5〜10員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、CN、NO2、−ORa、−
NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mは、0〜2の整数であるか;または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し;
R8は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
化合物およびその医薬的に許容される塩およびエステル。
(項目21)
R1が、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、SO2Ra、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R1が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbからなる群より選択される1〜3個の置換基でさらに置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目24)
DがOである、項目20に記載の化合物。
(項目25)
R1が、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、SO2Ra、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R1が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbからなる群より選択される1〜3個の置換基でさらに置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目28)
J、K、TおよびUが全てCである、項目20に記載の化合物。
(項目29)
R1が、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SO2Ra、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R1が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目29に記載の化合物。
(項目31)
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbからなる群より選択される1〜3個の置換基でさらに置換されている、項目30に記載の化合物。
(項目32)
添え字pが1〜3の整数であり、R7が、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリールおよび5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaSO2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mが、0〜2の整数である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
J、K、TおよびUのうち少なくとも1個がNである、項目20に記載の化合物。
(項目34)
DがOである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R1が、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、SO2R
a、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R1が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目35に記載の化合物。
(項目37)
前記ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルが、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbからなる群より選択される1〜3個の置換基でさらに置換されている、項目36に記載の化合物。
(項目38)
添え字pが1〜3の整数であり、R7が、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリールおよび5〜10員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、添え字mが、0〜2の整数である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
J、TおよびUが全てCであり;DがOである、項目20に記載の化合物。
(項目40)
R7が、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜5員環ヘテロシクロ基、5〜6員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字mが、0〜2の整数であり;R2が、それぞれ独立して、ハロ、C1〜5アルキルおよびC1〜5ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり;添え字qが、0〜2の整数である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R7が、それぞれ独立して、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、−SORa、−SO2Raおよび5員環ヘテロアリール基からなる群より選択される、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R7が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−CF3、−SO2C1〜3アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字pが、1〜2の整数である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R1が、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、SO2Ra、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R1が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R1が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R1が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリルおよび−X1−CO2Raからなる群より選択され、X1が結合である、項目43に記載の化合物。
(項目47)
XがSであり、YがCであり、ZがNであり;R1が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群より選択され、R7が、それぞれ独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群より選択される、項目39に記載の化合物。
(項目48)
実施例1〜210に開示されるような化合物。
(項目49)
医薬的に許容される賦形剤と、項目20に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
(項目50)
治療の必要な被験体に、有効量の項目20に記載の化合物を投与する工程を含む、I型糖尿病、II型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療する方法。
(項目51)
前記疾患がII型糖尿病である、項目50に記載の方法。
(項目52)
有効量の項目20に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、インスリン産生を刺激する方法。
(項目53)
前記哺乳動物がヒトである、項目52に記載の方法。
(項目54)
インスリンが、前記哺乳動物のβ細胞で産生される、項目53に記載の方法。
(項目55)
有効量の項目20に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、グルコース依存性のインスリン分泌を刺激する方法。
(項目56)
前記哺乳動物がヒトである、項目55に記載の方法。
(項目57)
インスリンが、前記哺乳動物のβ細胞で産生される、項目56に記載の方法。
(項目58)
有効量の項目20に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物にて血中グルコースを低下させる方法。
(項目59)
前記哺乳動物がヒトである、項目58に記載の方法。
(項目60)
有効量の項目20に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物にて血中トリグリセリドレベルを低下させる方法。
(項目61)
前記哺乳動物がヒトである、項目60に記載の方法。
(省略語および定義)
本明細書で使用する省略語は、他の意味であると定義されていない限り、慣用的なものである。AcOH:酢酸;nBuLi:n−ブチルリチウム;Cs2CO3:炭酸セシウム;CH2Cl2:ジクロロメタン;CH3MgI:ヨウ化メチルマグネシウム;CuCl2:塩化銅;DAST:(ジエチルアミノ)三フッ化硫黄;DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート;DIBAL:ジイソブチルアルミニウムヒドリド;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMSO:ジメチルスルホキシド;Et3N:トリエチルアミン;EtOAc:酢酸エチル;H2:水素;HBr:臭化水素;HCl:塩化水素;H2O:水;H2O2:過酸化水素;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;KCN:シアン化カリウム;LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド;LiAlH4:水素化リチウムアルミニウム;LiOH:水酸化リチウム;MeCN:アセトニトリル;MeI:ヨウ化メチル;MeOH:メタノール;MgSO4:硫酸マグネシウム;MgCO3:炭酸マグネシウム;MsCl:塩化メシル;NaHSO3:硫酸水素ナトリウム;mCPBA:メタ−クロロ過安息香酸;N2:窒素;Na2CO3:炭酸ナトリウム;NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;NaNO2:亜硝酸ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;Na2S2O3:重硫酸ナトリウム;Na2SO4:硫酸ナトリウム;NBS:N−ブロモスクシンイミド;NH4Cl:塩化アンモニウム;NH4OAc:酢酸アンモニウム;NMR:核磁気共鳴;Pd/C:パラジウム/炭素;PPh3:トリフェニルホスフィン;iPrOH:イソプロピルアルコール;SOCl2:塩化チオニル;THF:テトラヒドロフラン;TLC:薄層クロマトグラフィー。
(1)疾患の発症(すなわち、まだ発症していない哺乳動物であって、疾患に曝され得るか、またはすでにその疾患であると診断が出ているが、疾患の症状をまだ経験していないか、示していない哺乳動物で疾患の臨床症状が生じること)を予防するか、または発症リスクを低下させること、
(2)疾患を抑制すること(すなわち、疾患またはその臨床症状を阻止することまたはその進行を遅らせること)、または
(3)疾患を軽減すること(すなわち、疾患またはその臨床症状を回復させること)を含む。
and Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care(1999)第2巻(補遺1):S5−19を参照)。
本発明の化合物は、式Iによってあらわされる。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者には有名な多くの様式で調製することができる。本発明の化合物の合成経路は、以下に概要を示した方法または実施例に記載される方法に限定されるものではない。個々の化合物は、種々の官能基に適応するために条件を操作する必要がある場合があり、適切な保護基を使用する必要がある場合もある。必要な場合、シリカゲルカラムを用いて適切な有機溶媒系で溶出させて精製してもよい。さらに、逆相HPLCまたは再結晶を利用してもよい。
本発明によれば、治療的に有効量の式Iの化合物を、II型糖尿病の治療および/または血漿グルコース濃度の低下に有用な医薬組成物を調製するのに使用することができる。さらに、治療的に有効量の式Iの化合物を、要素として糖尿病を含む他の徴候(例えば、メタボリック症候群を含む)の治療に有用な医薬組成物を調製するのに使用することができ、インスリン産生が高まると改善可能な徴候(例えば、I型糖尿病の初期段階)の治療に有用な医薬組成物を調製するのに使用することができる。
上述のように、本発明の化合物は、ある場合には、所望の効果をもたらす他の治療薬剤と組み合わせて使用する。追加薬剤の選択は、大部分は、所望の標的となる治療に依存する(例えば、Turner Nら、Prog.Drug Res.(1998)51:33−94、Haffner S、Diabetes Care(1998)21:160−178、およびDeFronzo Rら(編)、Diabetes Reviews (1997)、第5巻、No.4を参照)。多くの研究によって、経口薬剤との組み合わせ治療の利点が観察されている(例えば、Mahler R、J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84:1165−71、United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS 28、Diabetes Care(1998)21:87−92、Bardin
CW(編)、Current Therapy in Endocrinology and Metabolism、第6版(Mosby−Year Book,Inc.、モントリオール州セントルイス、1997)、Chiasson Jら、Ann.Intern.Med.(1994)121:928−935、ConiffRら、Clin.Ther.(1997)19:16−26、ConiffRら、Am.J.Med.(1995)98:443−451、およびIwamoto Yら、Diabet.Med.(1996)13 365−370、Kwiterovich P、Am.J.Cardiol(1998)82(12A):3U−17Uを参照)。これらの研究から、糖尿病の調整は、治療計画に第2の薬剤を加えることによって、さらに改良できることが示されている。組み合わせ治療としては、式Iまたは式IIの一般式を有する化合物と、1つ以上の追加活性薬剤とを含有する1個の医薬投薬処方物を投与すること、および、式Iまたは式IIの化合物およびそれぞれの活性薬剤と別個の医薬投薬処方物で投与することが挙げられる。例えば、式Iまたは式IIの化合物およびDPP−IV阻害剤を含有する経口用の単一投薬組成物(例えば、錠剤またはカプセル)をヒト被験体に投与してもよく、または、それぞれの薬剤を別個の経口用投薬処方物で投与してもよい。別個の投薬処方物を用いる場合、式Iまたは式IIの化合物と、1つ以上の追加活性薬剤とを、本質的に同じときに(すなわち、同時に)投与してもよく、または別個のずらした時間帯に(すなわち、順に)投与してもよい。組み合わせ治療は、これら全ての治療計画を含むと理解される。
本発明の化合物は、診断および/または画像化にも有用である。薬剤が生体内でどのように分布しているかを評価するために、多くの直接的な方法(例えば、磁気共鳴映像法(「MRI」)、陽電子放出断層撮影法(「PET」)、単光子放出コンピュータ断層撮影(「SPECT」))が利用可能である。これらの方法は、それぞれ、化合物に、適切な核特性を有する原子が含まれていれば、化合物の体内分布を検出することができる。MRIは、常時性核種を検出し、PETおよびSPECTは、放射性核種が崩壊するときの粒子の発光を検出する。
(a)上述の疾患または状態に罹った被験体またはそのリスクがある被験体に、本発明の同位体標識された化合物を画像化可能な量投与する工程と、
(b)被験体を画像化し、膵臓β細胞または島の内分泌細胞の数、重量または容積を決定するか、または膵臓β細胞または島の内分泌細胞の機能を評価する工程とを含む。
さらに、本発明は、単位投薬量の式Iまたは式IIの化合物を、経口用または注射用の投薬量で含むキットを提供する。単位投薬量を含有する容器に加え、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化およびメタボリック症候群、および/またはそれぞれの関連する症状、合併症および障害を治療する薬剤の用途および付随する利益を記載したパッケージ情報添付物も含有する。好ましい化合物および単位投薬量は、本明細書に記載したとおりである。
一般的な方法:水分および/または酸素に感受性の高い物質を含む全ての操作は、あらかじめ乾燥したガラス器具中で、乾燥窒素雰囲気下で行った。他の意味であると言及されていない限り、材料は商業的な供給業者から得て、さらに精製することなく使用した。
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メトキシ−ピリミジン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’,6”−ビス−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’;6’,2”]ターピリジン
ヘキサン溶液)で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
tert−ブチルエステル(848mg、2.83mmol)およびDIPEA(550mg、1.5当量)をCH2Cl2(10mL)中で混合し、MsCl(285□L、1.3当量)を滴下した。得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン=1:4)で精製し、所望の生成物を油状物として得た。
1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
工程1:4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸アミド
工程1:4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボニトリル
3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程1:3−(4−クロロメチル−チアゾール−2−イル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エチル−2−{3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−ピリミジン
工程1:1−[4−(2−ピロリジン−3−イル−チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−テトラゾール
5−エチル−2−{3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
工程1:3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン
4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸アリルエステル
5−エチル−2−{4−[4−(3−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン
3’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル
3’−クロロ−4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[l,2’]ビピリジニル
3’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボン酸エチルエステル
5’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3’−カルボン酸メチルエステル
(cAMPの刺激)
本発明の化合物を、IC−GPCR2の受容体活性化作用を示すためのアッセイで評価した。このアッセイは、IC−GPCR2を発現する安定な細胞株を用いて行った。この細胞株は、以下のように作製した。IC−GPCR2(配列番号1)を、Gatewayクローニングシステム(invitrogen)を用い、製造業者の指示にしたがって、Gateway pDEST 40ベクター(Invitrogen)にクローン化した。Transit−CHOトランスフェクションキット(Mirus)を用いて、この構築物8ugでCHO細胞(source)10cmプレートをトランスフェクトすることによって、安定な細胞株を作製した。トランスフェクション前日に、密度3,000,000細胞/プレートでCHO細胞を接種した。抗生物質G418を500ug/ml用い、クローンを選別した。23個のクローンを取り出し、IC−GPCR2アゴニストに応答して細胞内cAMP濃度がどう変化するかを測定することによって、受容体の発現についてアッセイした。
化合物を濃度10uMになるように100% DMSOに溶解し、ストック溶液を得た。IC−GPCR2に対する活性を決定するために、96ウェルプレート中、Hams F12培地50ul中で、化合物を、IC−GPCR2を安定に発現する細胞(上述)とともに、0.00003〜10μMの範囲で、濃度6〜8で30分間インキュベートした。アッセイを行う1日前に、細胞を17500細胞/プレートで接種した。全ての化合物を親細胞であるCHO細胞に対し、スクリーニングした。Cis Bio(マサチューセッツ州ベッドフォード)のcAMP動的キットを用い、製造業者の指示にしたがって、cAMPを測定した。簡単に説明すると、細胞を溶解させ、D2標識されたcAMPと、ユーロピウムクリプテートでタグ化された抗cAMP抗体とを用いた競争免疫アッセイによってcAMP濃度を決定した。D2とユーロピウムクリプテートが接近すると、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)が起こり、これは、蛍光比(665nm/620nm)として測定される。ユーロピウムクリプテートで標識された抗体に対し、細胞溶解物中の標識されていないcAMPは、D2標識されたcAMPと競争した。得られたFRETシグナルの減少量は、細胞内cAMP濃度と対応していた。
(インスリン分泌(島のかん流))
島からのインスリン分泌に対するIC−GPCR2アゴニストの効果を決定するために、Sprague Dawleyラット由来の島を単離した。200〜250gのSprague Dawleyラット(Charles River laboratories)に、一般的な食事(Purina 5001)を与えた。この手順の前に、ラットにペントバルビタールを200mg/kg腹膜内注射し、麻酔した。十二指腸へとつながる部分で胆管をクランプで止め、肝臓と膵臓との間の胆管にカテーテルを入れた。カテーテルから、0.75mg/ml コラゲナーゼP(Roche)を、0.1% グルコースおよび0.02% BSAを追加したHBSSバッファ(Biowhitaker)に溶かした溶液を膵臓に注入した。次いで、膵臓をラットから切除し、コラゲナーゼP溶液5mlに入れ、37℃の水浴に8分間保持した。8分後、消化した膵臓を手で30秒間激しく振り混ぜた。得られた消化物をHBSSバッファで4回洗浄し、ficollを用いた不均一なグラジエントに適用した。グラジエントを作製するために、15ml管中で、消化物をficoll DL400溶液(Sigma)7.5mlに、密度1.108で再懸濁させた。密度を小さくした(1.096、1.069、1.037)3種類のficoll溶液2ml層を管に入れ、密度勾配を作製した。このグラジエントを、1500rpmで15分間遠心分離処理した後、上側の2種の層から島を取り出した。島をHBSSバッファで4回洗浄し、1%ウシ胎児血清を追加したRPMI 1640培地(Gibco)中で培養した。次の日に、25個の大きさをそろえた島をかん流チャンバに入れ、Cellex Acu−sys Sかん流培養システムを用い、Krebs Ringer Buffer(KRB;119mM NaCl、4.7mM KCl、25mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4)に速度1ml/分で接触させた。1uM IC−GPCR2アゴニストまたはビヒクル(DMSO)存在下、グルコース2mMを含有するKRBと島とを30分間接触させ、その後、16mM グルコースを含有するバッファと30分間接触させ、次いで、2mM グルコースを含有するバッファをさらに30分間接触させた。フラクション収集器でかん流物を1分間隔で集め、ELISAキット(Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit、ALPCO)を用いてインスリンをアッセイした。グルコースに応答したインスリン分泌速度を、時間に対してプロットし、16mM グルコースで30分間かん流させている間に、応答したインスリン分泌量を定量化するために、曲線のAUCを決定した。処置した島と未処置の島とのAUCの差の統計的有意性を、対応のあるStudentのt検定で決定した。
(経口での耐糖能)
8〜10週齢のオスC57/6Jマウス(Harlan)に一般的な食事(Purina 5001)を与えた。実験日に、マウスを6時間断食させ、ランダムにグループに分け(n=8)、試験するIC−GPCR2アゴニストを3〜30mg/kgまたはビヒクル(1% CMC、2% TWEEN 80)を与えた。化合物10ml/kgを経口で強制的に送達した。血中グルコース濃度を、化合物を投与する前に血糖計(Ascensia Elite XL、Bayer)で測定した(時間点0)。血中グルコースを30分後に再び測定し、マウスに2g/kg グルコースを10ml/kgで経口投与した。血糖計(Ascensia Elite XL。Bayer)を用い、血中グルコースをグルコース投与15分後、30分後、60分後、90分後および120分後に測定した。
(組織特異的な発現)
単離したラットおよびマウスの島から、RNAを抽出し、これを使用して、標準的な技術によって二本鎖cDNAを作製した(Sambrookら、Molecular Cloning,A Laboratory Manual(第3版、2001);Current Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1994)を参照)。cDNAをpZLlベクター(Invitrogen)にクローン化し、シークエンシング反応を複数回繰り返し、個々のクローンの3’末端のシークエンシングを行った。約12,000の独立したクローンをあらわす配列データを使用し、GENECHIP(登録商標)(Affymetrix Inc.,カリフォルニア州サンタクララ)で合成したオリゴヌクレオチドプローブを構築し、マウスおよびラットの島片を作製した。5つのラットの島調製物由来のRNA(各調製物は、異なるマウス由来)、および一連のラット組織由来の調製物をラット片にハイブリダイズした。発現データをAffymetrix MAS 4.0アルゴリズムで分析し、相対的な遺伝子発現値を平均差スコアとしてあらわし、存在/存在せずに振り分けた。マウスβ細胞株BHC−9由来の2個の調製物から得たRNA、4個のマウス島調製物から得たRNA(各調製物は、異なるマウス由来)、および一連のマウス組織由来の調製物から得たRNAを、マウス片にハイブリダイズした。発現データをAffymetrix MAS 5.0アルゴリズムで分析し、シグナルとして相対的な遺伝子発現値と、存在/存在せずの割り当てを行った。
(高脂肪食を摂取したメスZDFラットにおける、グルコース濃度、インスリン濃度の改善および体重の改善)
ZDFラットは、肥満、過食症およびインスリン抵抗性のレプチン受容体欠損モデルである。この動物は、インスリン抵抗性があるため、膵島の機能不全により、糖尿病を発症する。オスは、9〜11週齢で自然に糖尿病を発症し、一方、メスは、高脂肪食を与えなければ、糖尿病にはならない。高脂肪食にすると、動物はインスリン抵抗性を獲得しやすく、インスリンの需要が増えると、島の機能不全を引き起こすと考えられる。メスZDFラットは、通常は、高脂肪食に変えてから2週間以内に糖尿病になる(Corsettiら、2000)。
図3は、一連の試験中の、非空腹時血漿グルコース濃度を示す。高脂肪食を摂取したメスZDFラットでは、試験35日間に非空腹時血漿グルコース濃度が徐々に増加していくことが示された。一般的な食事を与えた動物では、この試験期間中に、非空腹時血漿グルコース濃度はわずかしか増加しないことが示された。アゴニスト2で処置した動物では、試験期間中に血漿グルコースが増加したものの、アゴニスト2を30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置した場合、処置を受けた動物は、全ての試験時間点で、コントロールよりも血漿グルコースが統計的に有意に低いことが示された。アゴニスト2を10mg/kg用いて処置した動物では、高脂肪食を与え、ビヒクルで処置したコントロール動物よりも、血漿グルコース濃度が低いことが示されたが、p≦0.05の統計的有意性は満たさなかった。
図4は、一連の試験中の、動物の非空腹時血漿インスリン濃度を示す。高脂肪食を与えて7日後、ビヒクルで処置した群では、一般的な食事を与えた群よりも空腹時インスリン濃度が高いことが示された。アゴニスト2を30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置した動物は、7日後に、ビヒクル群よりもインスリン濃度が有意に低かった。高脂肪食を与えて14日後に、ビヒクルで処置した動物は、一般的な食事を与えたコントロ−ルよりもインスリン濃度は高いままであったが、その濃度は7日目の値よりも低かった。アゴニスト2を10mg/kg、30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置した動物は、14日目では、ビヒクル処置群と顕著な差はなかった。高脂肪食を与えて21日後、ビヒクルで処置した動物のインスリン濃度は、一般的な食事を与えたコントロールとほぼ同じレベルまで下がった。一方、アゴニストを30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置した動物のインスリン濃度は、有意に大きかった。高脂肪食を与えて35日後、ビヒクル群のインスリン濃度は、一般的な食事を与えた群よりも低くなっていた。一方、アゴニスト2を30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置した動物のインスリン濃度は、未処置動物よりも有意に大きかった。アゴニスト2を10mg/kg用いて処置した動物では、全ての試験時間点で、ビヒクルで処置した動物と比べ、インスリン濃度に顕著な差はなかった。
高脂肪食を与えて28日後に、空腹時血漿グルコース濃度およびインスリン濃度を評価した。データを図5に示す。高脂肪食を与え、ビヒクルで処置した動物は、一般的な食事を与えたコントロールと比較して、空腹時血漿グルコースが有意に高かった。アゴニスト2を30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置した動物は、空腹時血漿グルコース濃度がビヒクルよりも有意に低く、一般的な食事を与えたコントロールと同程度であった。高脂肪食を与え、ビヒクルで処置した動物は、空腹時インスリン濃度が、一般的な食事を与えたコントロールと同程度であった。アゴニスト2を30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置した動物のインスリン濃度は、ビヒクル群と比較して有意に高かった。このことは、これらの動物で、高脂肪食がインスリン抵抗性を高めるという効果を反映している。薬物処置をしない場合、島は、インスリン抵抗性を相殺し続けることができず、インスリン濃度は低下する。アゴニスト2を30mg/kgおよび100mg/kg用いて処置すると、インスリン抵抗性がある状態で、島は、グルコース濃度を制御するのに必要なインスリンを作製し続けることができる。
(メスZDFラットにおける、トリグリセリド濃度の改善)
メスZDFラット(Charles River laboratories)を6週齢で得て、高脂肪食(RD 13004、Research Diets)にする前に、1週間慣れさせた。ラットを、コントロール群(n=10)および処置群(n=10)に分けた。化合物(アゴニスト2およびアゴニスト10)を1% CMC、2% TWEEN 80と混合し、1日に1回、ラットに強制的に投与した。アゴニスト2は、30mg/kgおよび100mg/kg投与し、アゴニスト10は、30mg/kg投与した。非空腹時トリグリセリド濃度を28日目に測定し、非空腹時グルコース濃度を32日目に測定した。グルコースを35日目に一晩断食させた後に測定した。グルコースを、血糖計(Ascensia Elite XL、Bayer)で測定し、インスリンをMercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISAキット(ALPCO)を用いて測定した。トリグリセリドをSerum Triglyceride Determination Kit(Sigma TR0100)を用いて測定した。インスリン濃度、グルコース濃度およびトリグリセリド濃度を、ビヒクルで処置した動物と比較し、効力と、one way ANOVAによって決定した差の統計的有意性とを決定した。
(インクレチン測定)
C57/6Jマウスにおいて、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびGIPの分泌に対する、IC−GPCR2アゴニストの効果を以下のように決定する。
Claims (15)
- 式II:
Dは、O、SおよびNR8からなる群より選択され;
X、YおよびZを有する環は、
J、K、TおよびUは、それぞれ独立して、CHおよびNからなる群より選択され;
添え字pは、0〜4の整数であり;
添え字qは、0〜4の整数であり;
R1は、H、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SO2Ra、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリールおよび5〜10員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、CN、−NRaCORb、−NRaCONRaRb、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、X1は、結合、C2〜6アルケン、C2〜6アルキン、−C(O)−および−C(O)−(CH2)1〜4−からなる群より選択され、ここで、X1の脂肪族部分は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4置換アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、ここで、該置換アルキルは、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−ORm、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−OC(O)Rm、−N(Rm)2、−C(O)N(Rm)2、−C(S)N(Rm)2、−NRmC(O)N(Rm)2、−NRmC(S)N(Rm)2、−OC(O)N(Rm)2、−S(O)2N(Rm)2、−OS(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2N(Rm)2、−C(=Rm)N(Rm)2、C6−14アリール、C6−14 アリールオキシ、C6−14アリールチオ、アジド、カルボキシル、−C(O)ORm、−NRmC(O)ORm、−OC(O)ORm、シアノ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、−NRmC(=Rm)N(Rm)2、ハロ、ヒドロキシ、−NHORm、−NRmN(Rm)2、5員〜18員ヘテロアリール、5員〜18員ヘテロアリールオキシ、5員〜18員ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、SO3H、−S(O)2Rm、−OS(O)2Rm、−C(S)Rm、チオシアネート、チオール、およびC1−10アルキルチオからなる群より選択される1〜5個の置換基を有するアルキル基であり;
R2は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−ORa、−NRaRb、−NR a COR b 、−SO2Raおよび−SO2NRaRbからなる群より選択されるメンバーであり、添え字qが2であり、R2がアルキルまたは置換アルキルである場合、2個のR2メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく;
R7は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10置換アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)mRb、−SO2NRaRb、4〜7員環ヘテロシクロ基、アリールおよび5〜10員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−NRaCONRaRb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか;または場合により、RaとRbとが組み合わさって、4員環、5員環または6員環を形成し、ここで、該置換アルキルは、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−ORm、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−OC(O)Rm、−N(Rm)2、−C(O)N(Rm)2、−C(S)N(Rm)2、−NRmC(O)N(Rm)2、−NRmC(S)N(Rm)2、−OC(O)N(Rm)2、−S(O)2N(Rm)2、−OS(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2N(Rm)2、−C(=Rm)N(Rm)2、C6−14アリール、C6−14 アリールオキシ、C6−14アリールチオ、アジド、カルボキシル、−C(O)ORm、−NRmC(O)ORm、−OC(O)ORm、シアノ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、−NRmC(=Rm)N(Rm)2、ハロ、ヒドロキシ、−NHORm、−NRmN(Rm)2、5員〜18員ヘテロアリール、5員〜18員ヘテロアリールオキシ、5員〜18員ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、SO3H、−S(O)2Rm、−OS(O)2Rm、−C(S)Rm、チオシアネート、チオール、およびC1−10アルキルチオからなる群より選択される1〜5個の置換基を有するアルキル基であり;
下付き文字mは、0〜2の整数であり;
R8は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、5〜6員環ヘテロアリールおよびアリールC1〜4アルキルからなる群より選択され;ここで、前記RaおよびRbのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ORn、−OCORn、−OC(O)N(Rn)2、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−S(O)2N(Rn)2、−NRnS(O)2Rn、−C(O)N(Rn)2、−C(O)Rn、−NRnC(O)Rn、−NRnC(O)N(Rn)2、−CO2Rn、−NRnCO2Rn、−CN、−NO2、−N(Rn)2および−NRnS(O)2N(Rn)2からなる群より選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rnは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ORm、−OC(O)N(Rm)2、−SRm、−S(O)Rm、−S(O)2Rm、−S(O)2N(Rm)2、−NRmS(O)2Rm、−C(O)N(Rm)2、−C(O)Rm、−NRmC(O)Rm、−NRmC(O)N(Rm)2、−CO2Rm、−NRmCO2Rm、−CN、−NO2、−N(Rm)2および−NRmS(O)2N(Rm)2から選択される1〜3個のメンバーで場合により置換されており、Rmは、それぞれ独立して、水素または置換されていないC1〜6アルキルであり;
前記化合物の分子量は、1200未満である、
化合物またはその医薬的に許容される塩。 - DがOである、請求項1に記載の化合物。
- J、T、KおよびUが全てCHである、請求項2に記載の化合物。
- R7が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−CF3、−SO2C1〜3アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字pが、1〜2の整数である、請求項3に記載の化合物。
- R7が、それぞれ、テトラゾリルまたはメチルスルホニルである、請求項4に記載の化合物。
- R1が、−X1−CORa、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、SO2Ra、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- R1が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、−CO2Ra、オキサジアゾリル、および置換オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- R1がピリジンまたはピリミジンであり、場合により、ハロ、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、CN、NO2、−ORa、−NRaRb、−CO2Ra、−CONRaRb、−NRaCORb、−NRaCO2Rb、−S(O)mRa、−NRaS(O)2Rbおよび−SO2NRaRbから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている、請求項6に記載の化合物。
- J、TおよびUが全てCHであり、DがOであり、XがSであり、YがCHであり、ZがNであり;R1が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群より選択され、R7が、それぞれ独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−アセチルアミノ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−{4−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェノキシメチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−ベンゼンスルホンアミド;
2−{4−[4−(2,6−ジクロロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(3−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−エチル−2−(4−{4−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−3−メチル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
6−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−ベンゾ[1,3]オキサチオール−2−オン;
5−エチル−2−{4−[4−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−[4−(3−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−エチル−2−{4−[4−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−[4−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 イソプロピルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 イソブチルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 アダマンタン−1−イルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 メチルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−フェニルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシ−フェニルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ナフタレン−1−イルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 イソブチルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ペンチルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−エチルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2,2−ジメチルプロピルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ヘキシルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−エチル−ヘキシルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−ベンジルオキシ−エチルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル;
アダマンタン−1−イル−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
3,3−ジメチル−1−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン;
オキソ−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−酢酸 メチルエステル;
3−オキソ−3−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−プロピオン酸−エチルエステル;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ジエチルアミド;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸−エチルアミド;
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メトキシ−ピリミジン;
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−トリフルオロメチル−ピリミジン;
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−4,6−ジメチルピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−フルオロ−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−ブロモ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−フルオロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4,5−ジクロロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−クロロ−5−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−クロロ−5−メチル−4−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−ヘプチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−ペンチル−ピリミジン;
5−ヘプチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−ペンチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−(4−メトキシ−フェニル)−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−プロピル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−メトキシ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5’−メチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’,6’’−ビス−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’;6’,2’’]ターピリジン;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボアルデヒド;
1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾオキサゾール;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−5−メチル−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−エチル]−5−メチル−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−ヒドロキシ−4−[4−(4−メチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−ヒドロキシ−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−フルオロ−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−エチル−2−{4−フルオロ−4−[4−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−フルオロ−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−エチル−2−{4−フルオロ−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−{4−[(6−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 アミド;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−エチル−2−{3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−ピリミジン;
3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−エチル−2−{3−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−イルアミン;
N−(2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−イル)−アセトアミド;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェニルカルバモイル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−ピロール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−{4−[(4−テトラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−{4−[4−(3−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン;
N−(4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−ホルムアミド;
N−(4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
4−[4−(2−メチル−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン;
4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−プロピオニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−アセチル−2−フルオロ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−エトキシカルボニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−カルボキシ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−モルホリン−4−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(2−アセチルアミノ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−(4−フェノキシメチル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−{4−[(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−{4−[(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 イソプロピルエステル;
4−[4−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
4−{4−[(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
3−メチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 アリルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 シクロヘキシルエステル;
4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 イソプロピルエステル;
1−イソプロピル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−プロピル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
3,3−ジメチル−1−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン;
1−ブチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン;
1−メタンスルホニル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 ヘプチルエステル;
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン;
2−tert−ブトキシ−1−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
5−エチル−2−{4−[4−(3−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(4−ピロール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(4−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アミン;
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−イソプロピル−ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[4−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン;
2−{4−[4−(2−イソプロピル−5−メチル−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[4−(2−イソプロピル−5−メチル−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン;
5−デシル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
6−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−カルボン酸 メチルエステル;
4−クロロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−クロロ−4−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
6−メチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−カルボン酸;
5−クロロ−4,6−ジフルオロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−フルオロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−フルオロ−4−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−チアゾール−5−カルボン酸−エチルエステル;
4−イミダゾール−1−イル−6−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−メチル−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(6−テトラゾール−1−イル−ピリジン−3−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン;
3−クロロ−6−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリダジン;
2−テトラゾール−1−イル−5−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピラジン;
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−アミン;
2−{4−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン;
5−ブチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
4−(4−{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメトキシ}−フェニル)−モルホリン;
5−ニトロ−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
3’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
3’−クロロ−4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
5−クロロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
3’,5’−ジクロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;
3’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボン酸−エチルエステル;
5’−クロロ−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3’−カルボン酸 メチルエステル;
5−エチル−2−{3−メチル−4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン;
5−エチル−2−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
5−フルオロ−2−{4−[4−(2−フルオロ−4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン;
{2−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−チアゾール−4−イルメチル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル−アミン;
4−[4−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イルオキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;および
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 アリルエステル
からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される賦形剤と、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- I型糖尿病、II型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬の調製における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む、I型糖尿病、II型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療するための組成物。
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