EA016720B1 - Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения диабета и метаболических расстройств, способ стимулирования выработки инсулина (варианты) и способы снижения уровня глюкозы и триглицеридов в крови посредством указанных соединений - Google Patents

Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения диабета и метаболических расстройств, способ стимулирования выработки инсулина (варианты) и способы снижения уровня глюкозы и триглицеридов в крови посредством указанных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA016720B1
EA016720B1 EA200900896A EA200900896A EA016720B1 EA 016720 B1 EA016720 B1 EA 016720B1 EA 200900896 A EA200900896 A EA 200900896A EA 200900896 A EA200900896 A EA 200900896A EA 016720 B1 EA016720 B1 EA 016720B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
substituted
heteroatoms
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
EA200900896A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900896A1 (ru
Inventor
Син Чэнь
Пэн Чэн
Л. Эдвард Клеменс
Джефри Д. Джонсон
Цзянюань Ма
Элисон Мерфи
Имад Нашашиби
Кристофер Дж. Рэббэт
Цзянгао Сон
Мария Е. Уилсон
Янь Чжу
Чжухунь Чжао
Original Assignee
Метаболэкс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Метаболэкс, Инк. filed Critical Метаболэкс, Инк.
Publication of EA200900896A1 publication Critical patent/EA200900896A1/ru
Publication of EA016720B1 publication Critical patent/EA016720B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении рассматриваются соединения и способы лечения с их помощью заболеваний, связанных с недостаточным регулированием уровня глюкозы в крови, в том числе диабета типа II. Указанные соединения по изобретению являются перорально активными.

Description

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, более конкретно - к соединениям и способам лечения с их помощью заболеваний, связанных с недостаточным регулированием уровня глюкозы в крови, в том числе диабета типа II. Указанные соединения являются перорально активными.
Сведения о предшествующем уровне техники
Сахарный диабет можно разделить на два клинических синдрома, сахарный диабет типа I и типа II. Диабет типа I, или инсулинзависимый сахарный диабет, представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется обширной потерей бета-клеток в панкреатических островках Ларгенганса (далее в документе упоминаемых как клетки панкреатических островков или островковые клетки), которые вырабатывают инсулин. Поскольку все эти клетки прогрессивно разрушаются, количество вырабатываемого инсулина уменьшается, приводя в конечном счете к гипергликемии (аномально высокому уровню глюкозы в крови), когда вырабатываемое количество падает ниже уровня, необходимого для нормогликемии (нормального уровня глюкозы в крови). Хотя точный пороговый уровень для такого иммунного ответа неизвестен, пациенты с диабетом типа I имеют высокие уровни антител против панкреатических бета-клеток (упоминаемых далее как бета-клетки). Однако не у всех пациентов с высоким уровнем таких антител развивается диабет типа I.
Диабет типа II, или инсулиннезависимый сахарный диабет, развивается, когда мышечные, жировые клетки и клетки печени не реагируют нормальным образом на инсулин. Такая неспособность реагировать (называемая инсулиновая резистентность) может быть связана с пониженным числом инсулиновых рецепторов на этих клетках, или с дисфункцией сигнальных путей внутри клеток, или с обоими факторами. Бета-клетки первоначально компенсируют такую инсулиновую резистентность, увеличивая выброс инсулина. Со временем эти клетки становятся неспособными вырабатывать достаточно инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы, вызывая прогрессирование диабета типа II (Кайи 8.Е., Ат. I. Мей. (2000), 108 прил. 6а, 28-88).
Гипергликемия при голодании, которая характеризует диабет типа II, происходит как следствие комбинированных патологических изменений инсулиновой резистентности и дисфункции бета-клеток. Дефект бета-клеток имеет два компонента: первый компонент, повышение базального высвобождения инсулина (происходящий в присутствии низких, нестимулирующих концентраций глюкозы), наблюдается в инсулинрезистентных преддиабетических стадиях ожирения, а также при диабете типа II; второй компонент представляет собой неспособность увеличить высвобождение инсулина выше уже повышенного базального выброса в ответ на гипергликемическое требование. Такое патологическое изменение отсутствует в преддиабетической стадии и, очевидно, определяет переход от нормально-гликемической инсулинрезистентной стадии к явному диабету. В настоящее время не существует никакого способа лечения диабета. Традиционные способы лечения диабета очень ограничены и фокусируются на попытке контролировать уровень глюкозы в крови для того, чтобы минимизировать или отсрочить осложнения. Современные способы лечения нацелены либо на инсулиновую резистентность (метформин, тиазолидиндионы (ΤΖΌκ)), либо на высвобождение инсулина бета-клетками (производные сульфонилмочевины, эксенатид). Производные сульфонилмочевины и другие соединения, которые действуют посредством деполяризации бета-клетки, имеют побочным эффектом гипогликемию, поскольку они вызывают секрецию инсулина, независимо от уровня глюкозы в кровотоке. Одно утвержденное лекарство Баета (эксенатид) стимулирует секрецию инсулина только в присутствии высокой концентрации глюкозы, но оно не является перорально доступным и должно вводиться путем инъекции. Янувия (ситаглиптин) представляет собой другое недавно утвержденное лекарство, которое увеличивает уровни инкретиновых гормонов в крови, которые могут повысить секрецию инсулина, снизить секрецию глюкагона и обладают другими, менее охарактеризованными эффектами. Однако Янувия и другие ингибиторы дипептидилпептидазы IV могут также оказывать влияние на уровни других гормонов и пептидов в тканях, и долгосрочные последствия такого более широкого воздействия еще не полностью исследованы. Существует неудовлетворенная потребность в пероральных лекарствах, которые стимулируют секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы. Прогрессирующая инсулиновая резистентность и потеря секретирующих инсулин панкреатических β-клеток характеризует диабет типа II. Обычно, уменьшение чувствительности к инсулину мышечной и жировой тканью компенсируется увеличением секреции инсулина βклетками. Однако потеря функции и массы β-клетки приводят к инсулиновой недостаточности и диабету (Кайп В.В., Се11 92:593-596, 1998; Сауа^йал М.К., е! а1., I. Сйп. Шуек!. 106:329-333. 2000; 8а1йе1 А.В., Се11 104:517-529, 2001; РгепИй М. и Ыо1ап С.1. I. Сйп Шуек!. 1 16:1802-1812. (2006); Кайп 8.Е. I. Сйп. Епйосипо1. Ме!ай. 86:4047-4058, 2001). Гипергликемия дополнительно ускоряет ухудшение функционирования β-клеток (ИКРП8 Сгоир, 1.А.М.А. 281:2005-2012, 1999; Ьеуу I., е! а1., Э|аЬе1ек Мей. 15:290-296, 1998; и Ζΐκιιι Υ.Ρ., е! а1., I. Вю1 Сйет 278:51316-23, 2003). Некоторые гены, в которых аллельная вариация связана с повышенным риском диабета типа II, экспрессируются селективно в бета-клетках (Ве11 СТ. и Ро1опкку К.8., №1Шге 414:788-791 (2001); 8ахепа В., е! а1., 8с1епсе. (2007) Арг 26 [Е-публикация перед печатью]; ν;·ι1^Γ±.ΐΓ 8!е1п!йогкйо!йг, е! а1., №Шге Сепейск (2007) Арг 26; [Е-публикация перед печатью]).
- 1 016720
Секреция инсулина бета-клетками панкреатических островков вызывается повышенным уровнем глюкозы в крови. Глюкоза захватывается бета-клеткой прежде всего с помощью бета-клеточного и печеночного селективного транспортера СЬиТ2 (Тйотепк В. Мо1. МетЬт ΒίοΙ. 2001 Ос!-Эес; 18(4):265-73). Как только глюкоза оказывается внутри клетки, она фосфорилируется глюкокиназой, которая представляет собой первичный рецептор глюкозы в бета-клетке, поскольку она катализирует необратимую стадию, лимитирующую скорость, в метаболизме глюкозы (Ма!ксЫпкку Р.М. Сигг Э|аЬ Вер. 2005 1ип; 5(3):171-6). Скорость получения глюкоза-6-фосфата с помощью глюкокиназы зависит от концентрации глюкозы около бета-клетки, и, следовательно, этот фермент определяет прямую взаимосвязь между уровнем глюкозы в крови и общей скоростью окисления глюкозы клеткой. Мутации в глюкокиназе приводят к нарушениям в глюкозозависимой секреции инсулина у человека, давая дополнительное подтверждение того, что этот член семейства гексакиназ играет ключевую роль в ответе островка на глюкозу (С1оуп А.Ь., е! а1., 1. Βίο1 Сйет. 2005 Арг 8; 280(14):14105-13. Е-публикация 25 января 2005). Малые молекулы - активаторы глюкокиназы - повышают секрецию инсулина и могут обеспечить путь для терапевтического применения активности этого фермента (Сиетйп К.В. и ОйткЬу 1. Сигг Меб Сйет. 2006; 13(15):1839-43; и Ма!ксЫпкку Е.М., е! а1., Э|аЬе1ек 2006 1ап; 55(1):1-12) при диабете. Метаболизм глюкозы путем гликолиза и митохондриального окислительного фосфорилирования в конечном счете приводит к продукции АТФ, количество АТФ, продуцируемого в бета-клетке, прямо связано с концентрацией глюкозы, которую содержит бета-клетка.
Повышенное соотношение АТФ к АДФ, которое наблюдается в присутствии большей концентрации глюкозы, приводит к закрытию КЙ6.2 канала через взаимодействие с 8ИВ1 субъединицей канального комплекса. Закрытие этих каналов на плазматической мембране бета-клетки приводит к деполяризации мембраны и последующей активации потенциалозависимых кальциевых каналов (УЭССк) (Акйстой Е.М., Ст1ЬЫе Е.М., П1аЬе!о1од1а 42:903-919, 1999; 8ешо 8., Аппи Веу РЬ.у8ю1. 61:337-362, 1999). Вхождение кальциевого иона, а также высвобождение кальция из внутриклеточного пула запускает эндоцитоз инсулиновых гранул, приводя к секреции инсулина в кровеносную систему. Вещества, которые закрывают КЙ6.2 канал, такие как производные сульфонилмочевины и меглитинидов (Вепбе11 М. Эгидк 2004; 64(12): 1339-58; Вйск1е ГЕ., Э|аЬе1ек Ме!аЬ. 2006 Арг; 32(2):113-20), также вызывают деполяризацию мембраны и, следовательно, эти вещества стимулируют секрецию инсулина в независимой от глюкозы форме. Открыватели калиевых каналов, такие как диазоксид, ингибируют выработку инсулина путем предотвращения повышенного соотношения АТФ/АДФ, вызываемого закрытием КЙ6.2 канала (Напкеп ГВ. Сигг Меб Сйет. 2006; 13(4):361 -76). Блокаторы кальциевых каналов, такие как верапрамин и нифелипин, могут также ингибировать выработку инсулина (Непс.|ит. ГС. Э|аЬе1ек 53, 848-858). Хотя производные сульфонилмочевины и метаглитиниды представляют собой эффективные вещества, снижающие содержание глюкозы, в клинике, они действуют независимо от уровня глюкозы в крови. Так как они действуют независимо от уровня глюкозы, эти лекарства могут привести к гипогликемии.
Глюкозозависимая секреция инсулина бета-клетками зависит от многочисленных нейротрансмиттеров и гормонов крови, а также от локальных внутриостровковых факторов. Активация ЦНС вагусной иннервации островков может привести к высвобождению небольших молекул, таких как ацетилхолин, и пептидов, таких как вазоактивный интестинальный полипептид (У1Р), гастрин-высвобождающий пептид (ОВР) и гипофизарный аденилатциклаза-активирующий пептид (РАСАР).
Ацетилхолиновая активация фосфатазы С через 0,,,-сопряженный ОРСВ М3 мускариновый рецептор приводит к высвобождению Са++ из внутриклеточных пулов (Обоп Р. и Непс.|ит ГС. Епбосг Веу 2001 Ос!, 22(5) 565-604). Холинергические агонисты также ведут к слабой Ыа+-зависимой деполяризации плазматической мембраны, которая может работать согласованно с деполяризацией, вызываемой глюкозой, увеличивая высвобождение инсулина (Обоп Р. и Непсщт ГС. Епбосг Веу 2001 Ос!, 22(5) 565-604). Каждый из У1Р и РАСАР связывается в перекрывающимся набором Оа-сопряженных ОРСВ (РАС1, У1РВ1 и У1Р В2) рецепторов на бета-клетках, что приводит к стимулированию аденилатциклазы и увеличению содержания внутриклеточного цАМФ (ЕФрккоп К., е! а1., О1аЬе!ек, 2001 8ер, 50(9) 1959-69, Уатаба Н, е! а1., Веди1 Рер! 2004 Эес 15, 123(1-3), 147-53; Оабег 8.8., е! а1., Ат 1. Рйукю1 Епбосйпо1 Ме!аЬ 2007 Мау, 292(5), Е1447-55).
Повышение уровня цАМФ в бета-клетке имеет существенный потенцирующий эффект на секрецию инсулина в присутствии стимулирующих уровней глюкозы (см. ниже). К сожалению, многие потенциаторы глюкозостимулирующей секреции инсулина также обладают эффектами вне островков, которые ограничивают их использование в качестве лекарств для лечения диабета. Например, лучшие из доступных селективных агонистов мускариновых рецепторов также вызывают многочисленные нежелательные реакции во многих тканях (Вйоабек В.А. и Таппег О.А., ебк (2003), Мебюа1 РНук1о1оцу, 2пб еб Ырртсой, УбПатк апб Убктк, Ι8ΒΝ 0-7817-1936-4). Подобно этому, У1Р и РАСАР рецепторы также присутствуют в многочисленных органических системах и опосредуют эффекты на репродуктивную, иммунную и другие разнообразные системы, которые делают их менее привлекательными в качестве специфических усилителей глюкозозависимой секреции инсулина.
Инкретиновые гормоны, такие как глюкогоноподобный пептид 1 (ОЬР-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (О1Р, также известный как желудочный ингибиторный полипептид), также
- 2 016720 связываются со специфическими С-альфа-к-сопряженными ОРСК рецепторами на поверхности островковых клеток, включая бета-клетки, и увеличивают внутриклеточный цАМФ (Ьгискег Ό.Ι., 1. Сйи ΙηνοδΙ. 2007 1ап; 117(1):24-32). Хотя рецепторы для этих гормонов присутствуют и на других клетках и тканях, общий суммарный эффект этих пептидов, очевидно, является благоприятным для контролирования метаболизма глюкозы в организме (Напкойа Т., е! а1., 1. Сйп ΙηνοδΙ. 2007 1ап; 117(1):143-52. Е-публикация 21 декабря 2006). О1Р и СЬР-1 вырабатываются и секретируются интестинальными К- и Ь-клетками, соответственно, и эти пептидные гормоны высвобождаются в ответ на пищу как путем прямого действия питательных веществ в полости кишечника, так и путем нервного стимулирования в результате переваривания пищи. О1Р и СЬР-1 имеют короткий период полураспада в системе кровообращения человека из-за действия протеазы дипептидилпептидазы IV (ЬРР IV), и ингибиторы этой протеазы могут снизить уровень глюкозы в крови благодаря своей способности увеличивать уровни активных форм инкретиновых пептидов. Снижение концентрации глюкозы, которое может быть достигнуто применением ингибиторов ЭРР^. однако, является ограниченным, поскольку такие лекарства зависят от эндогенного высвобождения инкретиновых гормонов. Пептиды (например, эксенатид (Баета)) и пептидные конъюгаты, которые связываются с С1Р или СЬР-1 рецепторами, но являются резистентными к расщеплению протеазами плазмы, также могут существенно снижать уровень глюкозы в крови (Сопха1ех С., е! а1., Ехрег! Θρίη Ιηуекйд Ьгидк 2006 Аид; 15(8):887-95), но такие миметики инкретина должны вводиться в виде инъекции и имеют тенденцию вызывать сильную тошноту и, таким образом, не являются идеальными лекарствами для общего применения среди популяции с диабетом типа II. Клинический успех ингибиторов ЬРР^ и миметиков инкретина, хотя и далеких от идеала, указывает на потенциальную полезность соединений, которые увеличивают активность инкретина в крови или прямо стимулируют цАМФ в бета-клетке. Некоторые исследования отмечают, что восприимчивость бета-клетки к ИР ослабевает при диабете типа II (№иск М.А., е! а1., I. Сйп. Шуек!. 91:301-307 (1993); Е1аЫ Ό., е! а1., Кеди1. Рер1. 51:63-74 (1994)). Восстановление этой восприимчивости (МепеШу С.8., е! а1., Ь|аЬе1ек Саге. 1993 1ап; 16(1):110-4) может служить перспективным способом для улучшения функций бета-клетки ίη νίνο.
Поскольку повышенная активность инкретина обладает положительным влиянием на глюкозозависимую секрецию инсулина и, возможно, на другие механизмы, которые приводят к снижению уровня глюкозы в крови, также интересно исследовать терапевтические подходы к увеличению высвобождения инкретина интестинальными К- и Ь-клетками. СЬР-1 секреция, очевидно, ослабевает при диабете типа II (νΐ1κόο11 Т., е! а1., Ь|аЬе1ек 50:609-613), поэтому увеличение высвобождения инкретина может улучшить этот компонент метаболической дисрегуляции. Питательные вещества, такие как глюкоза и жир, в полости кишечника вызывают секрецию инкретина путем взаимодействия с апикальными рецепторами (νΐ1κϋο11 Т., е! а1., Ь|аЬе1ек 50:609-613). СЬР-1 и ИР высвобождение также может быть следствием нервного стимулирования; ацетилхолин и СКР могут увеличивать высвобождение инкретина способом, возможно, аналогичным эффектам этих нейромодуляторов на бета-клетки в отношении секреции инсулина (ВтиЬакет Р., Апп Ν.Υ. Асаб 8с1. 2006 1и1; 1070:10-26; и Кштапи Е., е! а1., Ь|аЬе1ек 2006 Оес; 55 (приложение 2): 878-885). Соматостатин, лептин и свободные жирные кислоты также, очевидно, модулируют секрецию инкретина (ВгиЬакег Р., Апп Ν.Υ. Асаб 8ск 2006 1и1; 1070:10-26; и Кшшапп, Е. е! а1., Ь|аЬе1ек. 2006 Ьес; 55 (приложение 2):878-885). Однако к настоящему времени, очевидно, не существует способа селективного воздействия на эти пути с целью способствования секреции инкретина для терапевтических целей. Существует потребность в пероральных лекарствах, которые стимулируют секрецию инкретина, для лечения диабета.
Инкретины также могут увеличивать скорость пролиферации бета-клеток и уменьшать апоптотические скорости бета-клеток в моделях на животных (Еап11а Ь., е! а1., Епбосппо1оду 2002 Νον; 143(11):4397408) и в островках человека ш уйго (Еап11а Ь., е! а1., Епбосппо1оду 2003 Оес; 144(12):5149-58). Чистый результат этих изменений представляет собой увеличение числа бета-клеток и массы островков, и это должно обеспечить увеличенную секреторную способность инсулина, что представляет собой другую желательную цель антидиабетического лечения. Также было показано, что СЬР-1 защищает островки от деструктивного влияния веществ, таких как стрептозотоцин, путем блокирования апоптоза (Ь1 Υ., е! а1., I. Вю1 Сйет. 2003 1ап 3; 278(1):471-8). Циклин Ό1, ключевой регулятор прогрессирования на протяжении клеточного цикла, положительно регулируется с помощью СЬР-1, и другие вещества, которые увеличивают активность цАМФ и РКА, также обладают подобным эффектом (Епебпсйкеп Β.Ν., е! а1., I. Епбосппо1. 2006 Маг; 188(3):481-92; и К1т М.1., е! а1., I. Епбосппо1. 2006 Маг; 188(3):623-33). Увеличенная транскрипция гена циклина Ό1 происходит в ответ на РКА фосфорилирование СКЕВ (элемент связывания цАМФ-отклик) транскрипционных факторов (Никкат М.А., е! а1., Мо1 Се11 Вю1. 2006 Ос!; 26(20):7747-59). Существует потребность в пероральных лекарствах, которые увеличивают число бетаклеток и массу островков для лечения диабета.
Уровень цАМФ в бета-клетке также может повышаться при ингибировании деградации до АМФ этого вторичного мессенджера фосфодиэстеразами (Еигтап В. и Рупе Ν., Сшт Орш йкекйд Отидк 2006 Ос!; 7(10):898-905). В бета-клетке существует несколько различных цАМФ фосфодиэстераз и было показано, что многие из них служат тормозом для глюкозозависимой секреции инсулина. Было показано, что ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы увеличивают секрецию инсулина ш νίΙΐΌ и ш νίνΌ, включая РЬЫС,
- 3 016720
ΡΌΕ3Β, ΡΌΕΙΟ (Нап Ρ., е! а1., I. ΒίοΙ СЕет. 1999 Аид 6; 274(32):22337-44; НатдаЕ1 Ь., е! а1., I. ΒίοΙ СЕет. 2002 Ос! 4; 277(40):37446-55; Аа1/ Н.А., е! а1., I. Εηάοοηηοΐ. 2006 1ип; 189(3):629-41; (Ίιοι Υ.Η., е! а1., I. СЕп 1пуе§!. 2006 Оес; 116(12):3240-51; Сап!ш Ь.Э., е! а1., ΒΐοοΓ§ Мед СЕет Ьей. 2007 Мау 15, 17(10):286973), но до сих пор не было обнаружено, чтобы фосфодиэстеразы ΡΌΕ обладали селективностью к типу клеток, что необходимо для того, чтобы избежать нежелательных эффектов. Однако это остается областью активных исследований благодаря возможности усиления эффектов инкретина и других веществ, которые стимулируют аденилатциклазу.
Очевидно, существуют множественные механизмы, по которым повышение уровня цАМФ в бетаклетке может увеличивать глюкозозависимую секрецию инсулина. Классически, многие внутриклеточные эффекты цАМФ опосредуются цАМФ-зависимой протеин-киназой (протеинкиназа А, ΡΚΑ) (На!акеуата И., е! а1., I. ΡЕу8^ο1. 2006, 1ап 15; 570(Ρ! 2):271-82). ΡΚΑ состоит из комплекса двух регуляторных и двух каталитических доменов; связывание цАМФ с каталитическими доменами высвобождает каталитические домены и приводит к повышенной протеин-фосфорилирующей активности. Один из последующих в каскаде эффектов активности этой киназы представляет собой увеличение эффективности инсулинового экзоцитоза (Оготада I., е! а1., О1аЬе!е8 1998 1ап; 47(1):57-65). Другой цАМФ-связывающий белок представляет собой Ерас, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (ΟΕΕ) (КазЕ1та Υ., е! а1., I. Βΐο1 СЕет 2001 Эес 7; 276(49) 46046-53 Е-публикация 11 октября 2001; и ЗЫЬазак! Т., е! а1., I. Βΐο1 СЕет 2004 ЕеЬ 27; 279(9):7956-61), который опосредует цАМФ-зависимое, но ΡΚΑ-независимое увеличение инсулинового экзоцитоза. Ерас, активированный с помощью цАМФ, может также увеличивать высвобождение внутриклеточного Са++ (Ηο1ζ О.О., О1аЬе!е8 2004 1ап; 53(1):5-13). Эффекты цАМФ на секрецию инсулина зависят от повышенного уровня глюкозы, поэтому увеличение цАМФ в панкреатических бетаклетках представляет собой важную цель в лечении диабета типа ΙΙ.
Вещества, увеличивающие внутриклеточный уровень цАМФ в бета-клетках, увеличивают секрецию инсулина глюкозозависимым способом (Мшга Υ. апд Ма!зш И., Ат I. ΡЕу8^ο1 Εηдοс^^ηο1 Ме!аЬ (2003) 285, Ε1001-Ε1009). Один механизм для увеличения цАМФ представляет собой действие поверхностных клеточных рецепторов, сопряженных с О-белком, которые стимулируют ферментативную аденилатциклазу продуцировать больше цАМФ. ΟΕΡ-1 рецептор, который представляет собой мишень для эксенатида, является примером такого рецептора (ТЕο^еη8 В., е! а1., О1аЬе!е8 (1993), 42, 1678-1682). Существует потребность в пероральных лекарствах, которые повышают внутриклеточный уровень цАМФ, для лечения диабета.
Сущность изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые агонисты другого рецептора, сопряженного с О-белком (ΟΡ№), IС-ΟΡСΒ2, применимы при лечении диабета. IС-ΟΡСΒ2 могут также повышать внутриклеточный уровень цАМФ (см. т νΐ!Γο активность, табл. 1 в биологическим примере 1). Κ-Ο'ιΡ(Έ2 также упоминается как ΡΕΡ3 и ΟΡΚ419. Такой повышенный уровень цАМФ увеличивает секрецию инсулина глюкозозависимым способом (см. Биологические примеры 2, 3 и 5) и, таким образом, предлагает применимое лечение для в том числе диабета типа II. Новые агонисты, описываемые в данном изобретении, являются перорально активными (см. биологические примеры 3 и 5), придавая существенные отличительные признаки от эксенатида. Кроме того, биологический пример 5 показывает данные влияния агонистов ΟΡΚΤ19 на уровень глюкозы, секрецию инсулина и вес диабетических крыс ΖΌΕ (см. фиг. 3-5). Биологический пример 6 показывает понижающее влияние на триглицериды и глюкозу агонистов ΟΡΚΤ19 настоящего изобретения. Биологический пример 4 показывает тканеспецифическую экспрессию ΟΡΚΤ19. Авторы изобретения также обнаружили, что пробы нуклеиновых кислот, соответствующих Ι0-(!Ρ0Ή2, сильно увеличены в панкреатических островках (большинство из которых представляют собой бета-клетки) и не определяются ни в одной другой исследуемой ткани (см. фиг 1 и 2). Это неожиданное обстоятельство означает, что новые агонисты, описываемые в настоящем изобретении, будут полезны при диагностировании заболеваний, влияющих на панкреатические островки (включая бетаклетки), таких как диабет. Агонисты Κ-(.ιΡ('4<2, способные увеличивать внутриклеточный уровень цАМФ, были идентифицированы с помощью клеточного скрининга (см. биологический пример 1).
Настоящее изобретение относится к соединениям, охватываемым общей формулой (I)
а также фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
- 4 016720
Настоящее изобретение также относится к соединениям, охватываемым общей формулой (II)
а также фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (II).
Кроме того, изобретение относится к способам лечения таких заболеваний, как диабет типа II, и других заболеваний и расстройств с применением одного или более таких соединений или композиций, которые детально описываются ниже.
Изобретение также относится к способам увеличения внутриклеточного уровня циклического АМФ (цАМФ) путем применения одного или более соединений, описываемых в документе. Кроме того, соединения могут применяться для стимулирования выработки инсулина, глюкагоноподобного пептида 1 (ОЬР 1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ОГР) у млекопитающих, в частности у человека. Кроме того, соединения, описанные в документе, применимы для снижения уровня глюкозы в крови при введении пациенту, нуждающемуся в лечении, снижающем уровень глюкозы в крови. Соединения по настоящему изобретению также применимы для снижения уровня триглицеридов, если есть необходимость в таком лечении.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам диагностики ряда заболеваний и расстройств с применением меченых соединений формулы (I) или (II).
Перечень фигур, чертежей и иных материалов
Фиг. 1 иллюстрирует результаты чип-гибридизации в островках крысы, демонстрирующий обогащение островка Ю-ОРСК2 мРНК по отношению к другим тканям. Чипы гибридизовывались эквивалентными количествами кРНК из пяти наборов изолированных островков крысы, а также тканей крысы: мозга, двенадцатиперстной кишки, жировой ткани (жира), почек, печени, скелетных мышц, поджелудочной железы и селезенки. Оценка среднего различия отражает относительное количество мРНК ГС-ОРСКЗ в каждой из тканей. Пакет программ для расчетов Лйутейтх ОепеСЫр обозначил Ю-ОРСКЗ мРНК как присутствует в четырех из пяти образцах островков и как отсутствует во всех других тканях.
Фиг. 2 иллюстрирует результаты чип-гибридизации в островках мыши, демонстрирующий обогащение островка ГС-ОРСКЗ мРНК по отношению к другим тканям. Чипы гибридизовывались эквивалентными количествами кРНК из панкреатической бета-клеточной линии (Ье1аНС9), четырех наборов выделенных островков мыши, а также из тканей мыши: жировой ткани (жира), мозга, сердца, почки, печени, легкого, гипофиза, скелетных мышц, тонкого кишечника, тимуса, гипоталамуса, надпочечника, щитовидной железы и поджелудочной железы. Оценка сигнал отражает относительное количество мРНК ГС-ОРСКЗ в каждой из тканей. Пакет программ для расчетов АГГутеПтх ОепеСЫр обозначил ЮОРСИ2 мРНК как присутствует в Ье1аНС9 и в трех из четырех образцах островков. Пакет программ для расчетов ЛГГутеЧпх ОепеСЫр обозначил ГС-ОРСКЗ мРНК как отсутствует во всех других тканях.
Фиг. 3 показывает изменения в уровне глюкозы в плазме у крыс-самок ΖΌΡ на диете с высоким содержанием жиров. * р<0,05 агонист 2 при 30 и 100 мг/кг против наполнителя диеты с высоким содержанием жира (ΗΡΌ). # р<0,05 ΗΡΌ νδ. Контрольной диеты с помощью 2 способов АИОУА с повторным тестом ВопГеггопГ Эксперимент проводился, как описывается в биологическом примере 5.
Фиг. 4 показывает изменения в уровне инсулина в плазме крыс-самок ΖΌΡ, находящихся на диете с высоким содержанием жиров. * р<0,05 агонист 2 при 30 мг/кг против наполнителя диеты с высоким содержанием жира (ΗΡΌ). # р<0,05 агонист 2 при 100 мг/кг против ΗΡΌ наполнителя, $ р<0,05 ΗΡΌ наполнителя против питательного наполнителя с помощью 2 способов АИОУА с повторным тестом ВопГеггопГ Эксперимент проводился, как описывается в биологическом примере 5.
Фиг. 5 показывает эффект 28-дневного лечения агонистом 2 на глюкозе в плазме натощак и уровень инсулина у крыс-самок ΖΌΡ, находящихся на диете с высоким содержанием жиров. * р<0,05 лечение νδ. наполнитель диеты с высоким содержанием жиров (ΗΡΌ), # р<0,05 ΗΡΌ наполнитель νδ; питательный наполнитель, с помощью одного способа АИОУА с повторным тестом ЭиппеР Эксперимент проводился, как описывается в биологическом примере 5.
- 5 016720
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Сокращения и определения.
Сокращения, используемые в документе, являются традиционными, если не определено иначе: АсОН: уксусная кислота; пВиЫ: η-бутиллитий; С§2СО3: карбонат цезия; СН2С12: дихлорметан; СН3Мд1: метилмагнийиодид; СиС12: хлорид меди; ΌΑ8Τ: (диэтиламино)серы трифторид; ΌΕΆΌ: диэтилазодикарбоксилат; ΌΙΒΑΕ: диизобутилалюминийгидрид; ΌΙΡΕΑ: диизопропилэтиламин; ДМСО (ДМСО): диметилсульфоксид; Εΐ3Ν: триэтиламин; ЕЮАс: этилацетат; Н2: водород; НВг: бромистый водород; НС1: хлористый водород; Н2О: вода; Н2О2: перекись водорода; НРЬС (ВЭЖХ): высокоэффективная жидкостная хроматография; Κί'Ν: цианид калия; ЬНМО8: гексаметилдисилазид лития; ЫА1Н4: литийалюминийгидрид; ЬЮН: гидроксид лития; МеСИ: ацетонитрил; Ме1: йодистый метил; МеОН: метанол; Мд8О4: сульфат магния; МдСО3: карбонат магния; МЮ1: мезилхлорид; №1Н8О3: натрия гидросульфит; тСРВА: метахлорпербензойная кислота; Ν2: азот; №ьСО3: карбонат натрия; №НСО3: бикарбонат натрия; NаNО2: нитрит натрия; №1ОН: гидроксид натрия; №ь8;О3: бисульфат натрия; №ь8О4: сульфат натрия; ΝΒ8: Νбромсукцинимид; ΝΉ4Ο: хлористый аммоний; ΝΉ^Α^ ацетат аммония; ЯМР: ядерно-магнитный резонанс; Ρά/С: палладий на угле; РР113: трифенилфосфин; 1РгОН: изопропиловый спирт; 8ОС12: тионилхлорид; ТНЕ (ТГФ): тетрагидрофуран; ТЬС (ТСХ): тонкослойная хроматография.
Если не указано иначе, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, данные ниже.
Алкил относится к моновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 6 атомов углерода. Си-У алкил относится к алкильным группам, содержащим от и до ν атомов углерода. Этот термин включает в качестве примера линейные и разветвленные углеводородные группы, такие как метил (СН3-), этил (СН3СН2-), н-пропил (СН3СН2Сн2-), изопропил ((СН3)2СН-), н-бутил (СН3СН2СН2СН2-), изобутил ((СН3)2СНСН2-), втор-бутил ((СН3)(СН3СН2)СН-), трет-бутил ((СН3)3С-), н-пентил (СН3СН2СН2СН2СН2-) и неопентил ((СН3)3ССН2-).
Замещенный алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 5 и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, спироциклоалкила, 8О3Н, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе.
Алкилиден или алкилен относится к двухвалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 6 атомов углерода. (Си-Далкнлен относится к алкиленовым группам, содержащим от и до ν атомов углерода. Алкилиденовые и алкиленовые группы углеводородные группы включают группы с прямой или разветвленной цепью. Например, (С1-6)алкилен должен включать метилен, этилен, пропилен, 2метилпропилен, пентилен и т. п.
Замещенный алкилиден или замещенный алкилен относится к алкилиденовой группе, содержащей от 1 до 5 и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, оксо, тиона, спироциклоалкила, 8О3Н, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе.
Алкенил относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 10
- 6 016720 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления от 2 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и имеющей по крайней мере 1 сайт винильной ненасыщенности (>С=С<). Например, (Си.у)алкенил относится к алкенильным группам, содержащим от и до ν атомов углерода, и подразумевают, например, этенил, пропенил, 1,3-бутадиенил и т.п.
Замещенный алкенил относится к алкенильным группам, содержащим от 1 до 3 заместителей и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, алкила, замещенного алкила, алкинила, замещенного алкинила, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, 8О3Н, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе, и при условии, что любой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к ацетиленовому атому углерода.
Алкинил относится к линейному моновалентному углеводородному радикалу или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь. Подразумевается, что термин алкинил также включает углеводородные группы, содержащие одну тройную связь и одну двойную связь. Например, подразумевается, что (С2-С6)алкинил включает этинил, пропинил и т.п.
Замещенный алкинил относится к алкинильным группам, содержащим от 1 до 3 заместителей и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, циклоалкенилокси, замещенного циклоалкенилокси, циклоалкенилтио, замещенного циклоалкенилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, 8О3Н, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе, и при условии, что ни один из гидрокси или тиоловых заместителей не присоединен к ацетиленовому атому углерода.
Алкокси относится к группе -О-алкил, в которой алкил такой, как определено в документе. Алкокси включает, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси и н-пентокси.
Замещенный алкокси относится к группе -О-(замещенный алкил), в которой замещенный алкил такой, как определено в документе.
Ацил относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, замещенный алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, замещенный гидразино-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарил-С(О)-, гетероцикл-С(О)- и замещенный гетероцикл-С(О)-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, замещенный гидразино, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе. Ацил включает ацетильную группу СН3С(О)-.
Ациламино относится к группам -ΝΚ С(О)Н, -ΝΚ С(О)алкил, -ΝΚ С(О)замещенный алкил, -ΝΚ С(О)циклоалкил, -ΝΚ С(О)замещенный циклоалкил, -ΝΚ С(О)алкенил, -ΝΚ С(О)замещенный алкенил, -МК20С(О)алкинил, -МК20С(О)замещенный алкинил, -МК20С(О)арил, -МК20С(О)замещенный арил, -МК20С(О)гетероарил, -МК20С(О)замещенный гетероарил, -МК20С(О)гетероцикл и -НН20С(О)замещенный гетероцикл, в которых К20 представляет собой водород или алкил и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Ацилокси относится к группам Н-С(О)О-, алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, алкенил
- 7 016720
С(О)О-, замещенный алкенил-С(О)О-, алкинил-С(О)О-, замещенный алкинил-С(О)О-, арил-С(О)О-, замещенный арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О-, замещенный гетероарил-С(О)О-, гетероцикл-С(О)О- и замещенный гетероцикл-С(О)О-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Амино относится к группе -ΝΗ2.
22 21 22
Замещенный амино относится к группе -ΝΚ К. , где К. и К независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-алкенила, -8О2-замещенного алкенила, -8О2-циклоалкила, -8О2-замещенного циклоалкила, -8О2арила, -8О2-замещенного арила, -8О2-гетероарила, -8О2-замещенного гетероарила, -8О2-гетероциклила и -8О2-замещенного гетероциклила, в которых К21 и К22 необязательно объединены вместе, образуя вместе в азотом, с которым они связаны, гетероциклильную или замещенную гетероциклильную группу, при условии, что К21 и К22 одновременно не представляют собой водород, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе. Когда К21 представляет собой водород и К22 представляет собой алкил, замещенная аминогруппа иногда упоминается в документе как алкиламино. Когда К21 и К22 представляют собой алкилы, замещенная аминогруппа иногда упоминается в документе как диалкиламино. Когда упоминается монозамещенный амино, это означает, что либо К21, либо К22 представляет собой водород, но не оба одновременно. Когда упоминается дизамещенный амино, это означает, что ни один из К21 или К22 не представляет собой водород.
Гидроксиамино относится к группе -NΗОΗ.
Алкоксиамино относится к группе -NΗО-алкил, в которой алкил такой, как определено в документе.
Аминокарбонил относится к группе -С(О^К К , где К и К независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гидрокси, алкокси, замещенного алкокси, амино, замещенного амино и ациламино, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Аминотиокарбонил относится к группе ^(δΙΝΕ23^, где К23 и К24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Аминокарбониламино относится к группе -NК20С(О)NК23К24, где К20 представляет собой водород или алкил, и К23 и К24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Аминотиокарбониламино относится к группе -ΝΒ. С(8^К. К , где К представляет собой водород или алкил, и К23 и К24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
- 8 016720
Аминокарбонилокси относится к группе -Θ-Ο(Θ)ΝΚ К , где К и К независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Аминосульфонил относится к группе -8О2МК.23К24, где К23 и К24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Аминосульфонилокси относится к группе -О-8О2МК.23К24, где К23 и К24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Аминосульфониламино относится к группе ^К20-8О2МК.23К24, где К20 представляет собой водород или алкил и К23 и К24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Амидино относится к группе -С(=ЯК. )ΝΡ. К , где К , К и К независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где К23 и К24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Арил относится к ароматической группе из от 6 до 14 атомов углерода, не содержащей никаких гетероатомов в кольце и имеющей единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных (сопряженных) колец (например, нафтил или антранил). Для многоядерных кольцевых систем, включающих конденсированные, мостиковые и спиросистемы, содержащих ароматические и неароматические ядра, которые не содержат кольцевых гетероатомов, термин арил или Аг применяется, когда точка присоединения представляет собой ароматический атом углерода (например, 5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил представляет собой арильную группу, поскольку точка его присоединения представляет собой 2 положение ароматического фенильного ядра).
Замещенный арил относится к арильным группам, которые замещены от 1 до 8 и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 5, от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, 8О3Н, заме
- 9 016720 щенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе.
Арилалкил или арил (С1-С2)алкил относится к радикалу -ΚυΚν, где Ки представляет собой алкиленовую группу (содержащую восемь или меньше атомов углерода основной цепи) и Κν представляет собой арильную группу, как она определена в документе. Таким образом, арилалкил относится к таким группам, как, например, бензил и фенетил и т.п. Аналогично, арилалкенил означает радикал -КиК\ где Ки представляет собой алкениленовую группу (алкиленовую группу, содержащую одну или две двойные связи) и Κν представляет собой арильную группу, как она определена в документе, например стиренил, 3фенил-2-пропенил и т.п.
Арилокси относится к группе -О-арил, где арил такой, как определено в документе, которая включает в качестве примера фенокси и нафтокси.
Замещенный арилокси относится к группе -О-(замещенный арил), где замещенный арил такой, как определено в документе.
Арилтио относится к группе -8-арил, где арил такой, как определено в документе.
Замещенный арилтио относится к группе -8-(замещенный арил), где замещенный арил такой, как определено в документе.
Азидо относится к группе -Ν3.
Гидразино относится к группе -ΝΗΝΗ2.
Замещенный гидразино относится к группе -ΝΚ °ΝΚ К , где К , К и К независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, карбоксильного сложного эфира, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -8О2-алкила, -8О2-замещенного алкила, -8О2-алкенила, -8О2-замещенного алкенила, -8О2циклоалкила, -8О2-замещенного циклоалкила, -8О2-арила, -8О2-замещенного арила, -8О2-гетероарила, -8О2-замещенного гетероарила, -8О2-гетероциклила и -8О2-замещенного гетероциклила, в которых К27 и К28 необязательно объединены, образуя вместе в азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии, что К27 и К28 одновременно не представляют собой водород, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Циано или карбонитрил относится к группе -СК
Карбонил относится к двухвалентной группе -С(О)-, которая эквивалентна -С(=О)-.
Карбоксил или карбокси относится к -СООН или его соли.
Карбоксильный сложный эфир или карбоксиэфир относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)Озамещенный алкил, -С(О)О-алкенил, -С(О)О-замещенный алкенил, -С(О)О-алкинил, -С(О)Озамещенный алкинил, -С(О)О-арил, -С(О)О-замещенный арил, -С(О)О-циклоалкил, -С(О)О-замещенный циклоалкил, -С(О)О-гетероарил, -С(О)О-замещенный гетероарил, -С(О)О-гетероцикл и -С(О)Озамещенный гетероцикл, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
(Карбоксильный эфир)амино относится к группе -КК20-С(О)О-алкил, -КК20-С(О)О-замещенный алкил, -КК20-С(О)О-алкенил, -КК20-С(О)О-замещенный алкенил, ^К20-С(О)О-алкинил, -КК20-С(О)Озамещенный алкинил, -КК20-С(О)О-арил, -КК20-С(О)О-замещенный арил, -КК20-С(О)О-циклоалкил, -КК.20-С(О)О-замещенный циклоалкил, -КК20-С(О)О-гетероарил, -КК20-С(О)О-замещенный гетероарил, -ΝΒ. -С(О)О-гетероцикл и -ΝΗ -С(О)О-замещенный гетероцикл, в которой К представляет собой алкил или водород и в которой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
(Карбоксильный эфир)окси относится к группе -О-С(О)О-алкил, -О-С(О)О-замещенный алкил, -О-С(О)О-алкенил, -О-С(О)О-замещенный алкенил, -О-С(О)О-алкинил, -О-С(О)О-замещенный алкинил, -О-С(О)О-арил, -О-С(О)О-замещенный арил, -О-С(О)О-циклоалкил, -О-С(О)О-замещенный циклоалкил, -О-С(О)О-гетероарил, -О-С(О)О-замещенный гетероарил, -О-С(О)О-гетероцикл и -О-С(О)О-замещенный гетероцикл, в которой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Циклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе из от 3 до 14 атомов углерода и не имеющей циклических гетероатомов и содержащей единственный цикл или несколько циклов, включая конденсированные, мостиковые и спироциклические системы. Для многоядерных циклических систем, содержащих ароматические и неароматические ядра, которые не содержат циклических гетероатомов, термин циклоалкил применяется, когда точка присоединения представляет
- 10 016720 собой неароматический атом углерода (например, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-5-ил). Термин циклоалкил включает циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и циклогексил. Си-У циклоалкил относится к циклоалкильным группам, содержащим от и до ν атомов углерода в качестве членов цикла. ί.'ιι-ν циклоалкенил относится к циклоалкенильным группам, содержащим от и до ν атомов углерода в качестве членов цикла.
Циклоалкенил относится к частично насыщенному циклоалкильному ядру, содержащему по меньшей мере один сайт >С=С< циклической ненасыщенности.
Замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, как определено в документе, содержащей от 1 до 8, или от 1 до 5, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо, тиона, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, 8О3Н, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе. Термин замещенный циклоалкил включает замещенные циклоалкенильные группы.
Циклоалкилокси относится к -О-циклоалкил, в котором циклоалкил такой, как определено в документе.
Замещенный циклоалкилокси относится к -О-(замещенный циклоалкил), в котором замещенный циклоалкил такой, как определено в документе.
Циклоалкилтио относится к -8-циклоалкил, в котором замещенный циклоалкил такой, как определено в документе.
Замещенный циклоалкилтио относится к -8-(замещенный циклоалкил), в котором замещенный циклоалкил такой, как определено в документе.
Гуанидино относится к группе -ΝΗ^=ΝΗ)ΝΗ2.
Замещенный гуанидино относится к -ΝΚ ί’(=ΝΚ. )Ν(Κ )2, где каждый К независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, и две К29 группы, присоединенные к общему гуанидиновому атому азота, необязательно объединены, образуя вместе с атомом азота, присоединенному к ним, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии, что по меньшей мере один из К29 не является водородом, и в котором указанные заместители такие, как определено в документе.
Гало или галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Галоалкил относится к замещению алкильных групп от 1 до 5 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 галогеногруппами, например -СН2С1, -СН2Р, -СН2Вг, -СРС1Вг, -СН2СН2С1, -СН2СН2Р, -СР3, -СН2СР3, -СН2СС13 и т.п., и дополнительно включает такие алкильные группы, как перфторалкильные, в которых все атомы водорода замещены на атомы фтора.
Галоалкокси относится к замещению алкоксигрупп от 1 до 5 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 галогеногруппами, например -ОСН2С1, -ОСН2Р, -ОСН2СН2Вг, -ОСН2СН2С1, -ОСР3 и т.п.
Гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН.
Гетероалкил обозначает алкильный радикал, как определено в документе, с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из циано, -ОК, -ΝΚΧΚΥ и -8(О)ПК2 (где η представляет собой целое число от 0 до 2), имея в виду, что точкой присоединения гетероалкильного радикала служит атом углерода гетероалкильного радикала.
К представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидоилимоно- или диалкилкарбомоил. Кх представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил или арилалкил. Ку представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо или моно- или диалкилкарбомоил или алкилсульфонил. К2 представляет собой водород (при условии, что η представляет собой 0), алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино или гидроксиалкил. Представительные примеры включают, например, 2гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, 2-цианоэтил и 2метилсульфонил-этил. В каждом из вышеизложенных примеров, К, Кх, Ку и К2 может быть дополнительно замещен амино, фтором, алкиламино, диалкиламино, ОН или алкокси. Кроме того, нижний ин
- 11 016720 декс, обозначающий число атомов углерода (например, СДСю), относится к общему числу атомов углерода во фрагменте гетероалкильной группы, за исключением циано, -ОК, -ΝΚΧΚΥ или -8(Ο)ηΒζ фрагментов.
Гетероарил относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и включает от 5 до 18 членный цикл или циклическую систему, которая включает одно ядро (например, имидазолил) или несколько ядер (например, бензимидазол-2-ил и бензимидазол-6-ил). Для многоядерных систем, включающих конденсированные, мостиковые и спироциклические системы, содержащие ароматические и неароматические ядра, термин гетероарил применяется, если присутствует по меньшей мере один циклический гетероатом, и точка присоединения представляет собой атом ароматического ядра (например, 1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил). В одном варианте осуществления циклический атом(ы) азота и/или серы гетероарильной группы необязательно окислены с образованием фрагментов Ν-оксида (Ν>Ο), сульфинила или сульфонила. Более специфически термин гетероарил включает пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, хиназолинонил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, но не ограничивается ими.
Замещенный гетероарил относится с гетероарильным группам, которые замещены от 1 до 8 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 5, или от 1 до 3, или от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей, определенных для замещенного арила.
Гетероарилокси относится к -О-гетероарилу, в котором гетероарил такой, как определено в документе.
Замещенный гетероарилокси относится к группе -О-(замещенный гетероарил), в которой гетероарил такой, как определено в документе.
Гетероарилтио относится к группе -8-гетероарил, в которой гетероарил такой, как определено в документе.
Замещенный гетероарилтио относится к группе -8-(замещенный гетероарил), в которой гетероарил такой, как определено в документе.
Гетероцикл или гетероциклический или гетероцикло или гетероциклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы или кислорода, и включает единственное ядро или многоядерные системы, включающие конденсированные, мостиковые или спироциклические системы. Для многоядерных систем, содержащих ароматические и/или неароматические ядра, термин гетероциклический, гетероцикл, гетероцикло, гетероциклоалкил или гетероциклил применяется, когда присутствует по меньшей мере один циклический гетероатом, и точкой присоединения служит атом неароматического ядра (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил, 5,6,7,8тетрагидрохинолин-6-ил и декагидрохинолин-6-ил). В одном варианте осуществления циклический атом(ы) азота и/или серы гетерциклической группы необязательно окислены с образованием фрагментов Ν-оксида (N>0), сульфинила или сульфонила. Более специфически гетероциклил включает тетрагидропиранил, пиперидинил, №метилпиперидин-3-ил, пиперазинил, №метилпирролидин-3-ил, 3пирролидинил, 2-пирролидон-1-ил, морфолинил и пирролидинил, но не ограничивается ими. Нижний индекс, обозначающий число атомов углерода (например, С3-С10), относится к общему числу атомов углерода во фрагменте гетероциклильной группы, за исключением числа гетероатомов.
Замещенный гетероцикл или замещенный гетероциклический или замещенный гетероцикло или замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероциклил относится к гетероциклическим группам, как определено в документе, который замещен от 1 до 5 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 заместителями, которые определены для замещенного циклоалкила.
Гетероциклилокси относится к группе -О-гетероциклил, в которой гетероциклил такой, как определено в документе.
Замещенный гетероциклилокси относится к группе -О-(замещенный гетероциклил), в которой гетероциклил такой, как определено в документе.
Гетероциклилтио относится к группе -8-гетероциклил, в которой гетероциклил такой, как определено в документе.
Замещенный гетероциклилтио относится к группе -8-(замещенный гетероциклил), в которой гетероциклил такой, как определено в документе.
Примеры гетероциклических и гетероарильных групп включают азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо [Ь]тиофен,
- 12 016720 морфолинил, тиоморфолинил (также упоминаемый как тиаморфолинил), 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин и тетрагидрофуранил.
Нитро относится к группе -ΝΟ2.
Оксо относится к атому (=Ο).
Оксид относится к продуктам, полученным путем окисления одного или более гетероатомов. Примеры включают Ν-оксиды, сульфоксиды и сульфоны.
Спироциклоалкил относится к 3-10-членному циклическому заместителю, образованному замещением двух водородных атомов при одном атоме углерода алкиленовой группой, содержащей от 2 до 9 атомов углерода, как иллюстрируется следующей структурой, в которой метиленовая группа, показанная ниже, присоединенная к связям, обозначенным волнистыми линиями, замещена спироциклоалкильной группой
Сульфонил относится к двухвалентной группе -8(О)2-.
Замещенный сульфонил относится к группе -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-алкенил, -8О2-замещенный алкенил, -8О2-алкинил, -8О2-замещенный алкинил, -8О2-циклоалкил, -8О2замещенный циклоалкил, -8О2-арил, -8О2-замещенный арил, -8О2-гетероарил, -8О2-замещенный гетероарил, -8О2-гетероцикл, -8О2-замещенный гетеоцикл, в которой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе. Замещенный сульфонил включает такие группы, как метил-8О2-, фенил-8О2- и 4метилфенил-8О2-.
Сульфонилокси относится к группе -О8О2-алкил, -О8О2-замещенный алкил, -О8О2-алкенил, -О8О2-замещенный алкенил, -О8О2-циклоалкил, -О8О2-замещенный циклоалкил, -О8О2-арил, -О8О2замещенный арил, -О8О2-гетероарил, -О8О2-замещенный гетероарил, -О8О2-гетероцикл, -О8О2замещенный гетероцикл, в которой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Тиоацил относится к группам Н-С(8)-, алкил-С(8)-, замещенный алкил-С(8)-, алкенил-С(8)-, замещенный алкенил-С(8)-, алкинил-С(8)-, замещенный алкинил-С(8)-, циклоалкил-С(8)-, замещенный циклоалкил-С(8)-, арил-С(8)-, замещенный арил-С(8)-, гетероарил-С(8)-, замещенный гетероарил-С(8)-, гетероцикл-С(8)- и замещенный гетероцикл-С(8)-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе.
Тиол относится к группе -8Н.
Алкилтио относится к группе -8-алкил, в которой алкил такой, как определено в документе.
Замещенный алкилтио относится к группе -8-(замещенный алкил), в которой алкил такой, как определено в документе.
Тиокарбонил относится к двухвалентной группе -С(8)-, которая эквивалентна -С(=8)-.
Тион относится к атому (=8).
Тиоцианат относится к группе -8ΟΝ.
Соединение и соединения при упоминании в документе относится к соединению, охваченному общими формулами, раскрытыми в документе, любому подвиду этих общих формул и любым формам соединений в пределах общих формул и их подвидов, таких как оксид, сложный эфир, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват. Если не указано иначе, термин дополнительно включает рацематы, стереоизомеры и таутомеры соединения или соединений.
Рацематы относятся к смеси энантиомеров.
Сольват или сольваты соединения относится к таким соединениям, где соединения такие, как определено в документе, связаны со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя. Сольваты соединения включают сольваты всех форм соединения, таких как оксиды, сложные эфиры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли описанных общих формул и их подтипов. Предпочтительные растворители представляют собой летучие, нетоксичные и/или приемлемые для применения человеком.
Стереоизомер или стереоизомеры относится к соединениям, которые отличаются хиральностью по одному или более стереоцентрам. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Соединения данного изобретения могут существовать в стереоизомерных формах, если они содержат один или более асимметрический центр или двойную связь с асимметрическими заместителями и, таким образом, могут получаться в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей. Если не утверждается иного, описание включает индивидуальные стереоизомеры так же, как и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в области (см. обсуждение в части 4 Совре
- 13 016720 менная органическая химия, 4-е издание, 1. МагеЬ, ίοΐιη ХУбеу апб §ои8, №\ν Уогк, 1992).
Таутомеры относятся к альтернативным формам соединения, которые различаются положением протона, таким как кето-енольные или имин-енаминные таутомеры, или таутомерным формам гетероарильных групп, содержащим циклический атом, присоединенный как к циклическому -ΝΗ- фрагменту, так и к циклическому =Ν- фрагменту, таким как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.
Пролекарство относится к любому производному соединения вариантов осуществления, которые способны при применении пациентом прямо или непрямо производить соединение варианта осуществления или активный метаболит или его остаток. Пролекарства соединения настоящего изобретения получают путем модифицирования функциональных групп, находящихся в соединении, таким образом, что эти модификации могут отщепляться ίη νίνο, высвобождая исходное соединение или активный метаболит. Например, пролекарства включают соединения, в которых гидрокси, амино или сульфгидрильная группа в соединении I связана с любой группой, которая может отщепляться ίη νίνο, регенерируя свободный гидроксил, амино или сульфгидрильную группу соответственно. Особенно предпочтительные производные и пролекарства представляют собой те, которые увеличивают биодоступность соединений вариантов осуществления при применении соединений пациентом (например, позволяя применяемому перорально соединению более легко абсорбироваться кровью) или которые увеличивают доставку исходного соединения в биологический участок (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с немодифицированным образцом. Пролекарства включают сложноэфирные, амидные, карбаматные (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонильные) формы гидроксильных функциональных групп соединений изобретения. Примеры сложноэфирных пролекарств включают формиатные, ацетатные, пропионатные, бутиратные, акрилатные и этилсукцинатные производные. Общий обзор пролекарств предлагается в Т. ШдисЫ апб V. 81с11а. Пролекарства как новые системы доставки, том 14 Серии Симпозиумов ЛС8 и в Еб^агб В Коске, еб. Биообратимые наполнители в создании лекарств, Лшспсап Рйагтасеибса1 Λδδοάοίίοη апб Ре^датοη Рге§8, 1987, которые обе включены в документ посредством ссылки.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к фармацевтически приемлемым солям, полученным с разнообразными органическими и неорганическими противоионами, хорошо известными в области, и включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний и тетраалкиламмоний. Когда молекула содержит основную функциональную группу, соли образуются присоединением кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образуются с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, щавелевая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, 4метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтольная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т. п. Соли могут быть также образованы, когда кислый протон, присутствующий в исходной молекуле, либо замещен на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметиламин, Ν-метилглюкамин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли подходят для применения пациентам и обладают желательными фармакологическими свойствами. Подходящие соли дополнительно включают те, которые описаны в Р. Нешпсй 81ак1. СатШе С. \Уетш111 (Еб§.). Руководство по свойствам фармацевтических солей, выбор и применение; 2002.
Если не указано иначе, номенклатура заместителей, которые явно не определены в документе, образуется путем названия терминального фрагмента функциональной группы, с последующим названием прилегающей функциональной группы по направлению к точке присоединения. Например, заместитель арилалкоксикарбонил относится к группе (арил)-(алкил)-О-С(О)-.
Должно пониматься, что во всех группах заместителей, определенных выше, полимеры, которые образуются путем определения заместителей с дополнительными заместителями к ним самим (например, замещенный арил, содержащий замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещены замещенной арильной группой, которая дополнительно замещена замещенной арильной группой и т.д.), не подразумеваются для включения в документ. В таких случаях, максимальное число таких заместителей представляет собой три. Например, последовательные заместители замещенных арильных групп с двумя замещенными арильными группами ограничены - замещенный арил - (замещенный арил) замещенный арил.
Аналогично, должно пониматься, что определения выше не подразумевают включения недопустимых фрагментов заместителя (например, метил, замещенный 5 фторными группами). Такие недопустимые фрагменты заместителя хорошо известны специалистам.
- 14 016720
Пациент относится к млекопитающим и включает человека и млекопитающих, отличных от человека. Примеры пациентов включают мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, кошек, собак, коз, овец, коров и человека, но не ограничиваются ими.
Термин млекопитающее включает, без ограничений, людей, домашних животных (например, собак и кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней) и лабораторных животных (мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, собак или обезьян).
Термин необязательный или необязательно, употребляемый на протяжении спецификации, означает, что последовательно описываемые события или обстоятельства могут, но не обязаны происходить, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. Например, гетероциклическая группа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой означает, что алкил может, но не обязан присутствовать, и описание включает ситуации, когда гетероциклическая группа является моно- или дизамещенной алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.
Защитная группа относится к группировке атомов, которые при присоединении к реактивной группе в молекуле маскируют, уменьшают или предотвращают эту реактивность. Примеры защитных групп можно найти в Т.^. Стееие и Р.С. ^и!к, Защитные группы в органической химии (ХУПеу, 2иб еб. 1991) и Наткой и Наткой е1 а1., Краткое руководство по синтетическим органическим методам, т. 1-8 (1ойи \УПеу апб 8опк. 1971-1996). Представительные защитные группы для аминогруппы включают формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную (ί'ΒΖ). третбутоксикарбонильную (Вос), триметилсилильную (ТМ8), 2-триметилсилил-этансульфонильную (8Е8), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (ЕМОС), нитро-вератрилоксикарбонил (ЫУОС) и т.п. Представительные защитные группы для гидроксигруппы включают такие группы, где гидрокси группа либо ацилирована, либо алкилирована, как, например, бензильные и тритильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилсилильные эфиры и аллильные простые эфиры.
Говоря далее о композициях изобретения, термин фармацевтически приемлемый наполнитель или вспомогательное вещество означает наполнитель или вспомогательное вещество, которое применяется в приготовлении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной и обладает приемлемой токсичностью. Приемлемые наполнители или вспомогательные вещества включают те наполнители и вещества, которые приемлемы для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения человеком.
Упоминая способы настоящего изобретения, применяются следующие термины со следующими обозначенными значениями.
Термины лечение или процесс лечения заболевания включает:
(1) предупреждение или уменьшение риска развития заболевания, например, побуждая не развиваться клинические симптомы заболевания у млекопитающего, подвергшегося или предрасположенного к заболеванию, но еще не испытавшего или не проявившего симптомы заболевания;
(2) ингибирование заболевания, например, останавливая или уменьшая развитие заболевания или его клинических симптомов, или (3) облегчение заболевания, например, вызывая регрессию заболевания или его клинических симптомов.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой лечение заболевания, которое состоит в облегчении заболевания.
Термин диагностика относится к определению наличия или отсутствия конкретного заболевания или расстройства. Кроме того, термин относится к определению уровня или тяжести конкретного заболевания или расстройства, а также мониторингу заболевания или расстройства для того, чтобы определить его реакцию на конкретный терапевтический режим.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое будет вызывать ту биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, животном или человеке, которую ищет исследователь, ветеринар, доктор или другой клиницист. Терапевтически эффективное количество включает количество соединения, которое, при применении млекопитающим для лечения заболевания, является достаточным для оказания таким лечением эффекта на заболевание. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от соединения, заболевания, его тяжести и возраста, веса и т.д. млекопитающего, которого предстоит лечить.
Пациент относится к млекопитающим и включает человека и млекопитающих, отличных от человека. Примеры пациентов включают мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, кошек, собак, коз, овец, коров и людей.
Термин млекопитающее включает, без ограничений, людей, домашних животных (например, собак или кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней) и лабораторных животных (мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, собак или обезьян).
Термин инсулиновая резистентность может быть в общем определен как расстройство метаболизма глюкозы. Более специфически, инсулиновая резистентность может быть определена как понижен
- 15 016720 ная способность инсулина оказывать свое биологическое воздействие на протяжении широкого диапазона концентраций, производя эффект меньший, чем ожидается (см., например, Веауеп С.М., I. Вак1с & Сйп Рйук & Рйагт (1998), 9:387-406 и Рйе I., Апп Веу Мей (1983), 34:145-60). Инсулинрезистентные индивидуумы обладают пониженной способностью должным образом метаболизировать глюкозу и отвечают слабо, или не отвечают вообще, на инсулиновую терапию. Проявление инсулиновой резистентности включает недостаточную активацию инсулином захвата глюкозы, окисление и запас в мышцах и недостаточное подавление инсулином липолиза в адипозной ткани и продуцирование и секрецию глюкозы в печени. Инсулиновая резистентность может вызывать или вносить вклад в поликистозный овариальный синдром, ослабленную переносимость глюкозы, гестациозный диабет, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, атеросклероз и ряд других заболеваний. В конечном итоге, инсулинрезистентные индивидуумы могут достигнуть точки достижения диабетического состояния.
Термин сахарый диабет или диабет означает заболевание или расстройство, которое обычно характеризуется метаболическими дефектами в продуцировании и утилизации глюкозы, которое приводит к неспособности поддерживать необходимый уровень сахара в крови тела. Результат этих дефектов представляет собой повышенную глюкозу в крови, упоминаемую как гипергликемия. Две основных формы диабета представляют собой диабет типа I и диабет типа II. Как описано выше, диабет типа I в целом представляет собой результат абсолютной недостаточности инсулина, гормона, который регулирует утилизацию глюкозы. Диабет типа II часто происходит при нормальном или даже повышенном уровне инсулина и может быть результатом неспособности тканей нормальным образом реагировать на инсулин. Большинство пациентов с диабетом типа II являются инсулинрезистентными и имеют относительный дефицит инсулина, при котором секреция инсулина не может компенсировать невосприимчивость периферических тканей к ответу на инсулин. Кроме того, многие пациенты с диабетом типа II страдают ожирением. Другие типы заболеваний гомеостаза глюкозы включают уменьшение переносимости глюкозы, которая представляет собой метаболическую стадию, среднюю между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом, и гестационный сахарный диабет, который представляет собой непереносимость глюкозы при беременности у женщин, не имеющих в предыдущей истории диабета типа I или типа II.
Термин метаболический синдром относится к группе метаболических аномалий, включающих абдоминальное ожирение, инсулиновую резистентность, непереносимость глюкозы, диабет, гипертензию и дислипидемию. Известно, что эти аномалии связаны с повышенным риском сосудистых осложнений.
Термин абдоминальное ожирение определяется предельной точкой обхвата талии >102 см для мужчин и >80 см для женщин, как рекомендовано третьим отчетом национальной образовательной программы по холестерину, экспертной панели по определению, оценки и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (ЫСЕР/АТР Рапе1 III).
Руководство для диагностики диабета типа II, ослабленной переносимости глюкозы и гестациозного диабета было издано Американским обществом по диабету (Атепсап Э1аЬе1ек Аккоаа!юп) (см., например, экспертный комитет по диагностике и классификации сахарного диабета, лечение диабета (1999), т 2 (приложение 1):85-19).
Термин средство, усиливающее секрецию обозначает вещество или соединение, которое стимулирует секрецию. Например, средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой вещество или соединение, которое стимулирует секрецию инсулина.
Термин симптом диабета включает, при упоминании в изобретении, полиурию, полидипсию и полифагию, имеющие свое обычное значение, но не ограничивается ими. Например, полиурия означает прохождение большого объема мочи за данный период; полидипсия означает хроническую, избыточную жажду; и полифагия означает избыточное питание. Другие симптомы диабета включают, например, повышенную восприимчивость к определенным инфекциям (особенно грибковым и стафилококковым инфекциям), тошноту и кетоацидоз (повышенная выработка кетоновых тел в крови).
Термин осложнение диабета включает микроваскулярные осложнения и макроваскулярные осложнения, но не ограничиваются ими. Микроваскулярные осложнения представляют собой те осложнения, которые обычно приводят к повреждению малых кровеносных сосудов. Эти осложнения включают, например, ретинопатию (ослабление или потерю зрения из-за повреждения кровеносных сосудов в глазах), невропатию (повреждение нервов и проблемы со стопой из-за повреждения кровеносных сосудов, снабжающих нервную систему) и нефропатию (заболевание почек из-за повреждения кровеносных сосудов в почках). Макроваскулярные осложнения представляют собой те осложнения, которые в целом являются следствием повреждения больших кровеносных сосудов. Такие осложнения включают, например, кардиоваскулярные заболевания и заболевание периферических сосудов. Кардиоваскулярное заболевание относится к заболеваниям кровеносных сосудов сердца. См., например, Кар1ап В.М., е! а1., Кардиоваскулярные заболевания в Неа1!й апй Нитап Вейауюг, р. 206-242 (МсСга^-НШ, Ыете Υо^к 1993). Кардиоваскулярное заболевание обычно представляет собой одну из нескольких форм, включающую, например, гипертензию (также упоминаемую как высокое кровеносное давление), коронарные сердечные заболевания, инсульт и ревматические заболевания сердца. Периферические васкулярные заболевания относятся к заболеваниям любого из кровеносного сосуда вне сердца. Оно часто представляет собой
- 16 016720 сужение кровеносных сосудов, которые переносят кровь к мышцам ноги и руки.
Термин атеросклероз охватывает васкулярные заболевания и расстройства, которые признаются и понимаются врачами, практикующими в соответствующих областях медицины. Атеросклеротическое кардиоваскулярное заболевание, коронарная болезнь сердца (также известная как болезнь коронарных артерий или ишемическая болезнь сердца), цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических сосудов представляют собой различные клинические проявления атеросклероза и, следовательно, охватываются терминами атеросклероз и атеросклеротическое заболевание.
Термин антигиперлипидемический относится к уменьшению избыточной концентрации липидов в крови до желаемого уровня.
Термин модулировать относится к лечению, предотвращению, подавлению, увеличению или индуцированию функций или расстройств. Например, соединение может модулировать диабет типа II путем увеличения инсулина у человека, подавляя, таким образом, гипергликемию.
Термин триглицерид(ы) (ΤОδ), при использовании в документе, включает свое обычное значение. Триглицериды ТО состоят из трех молекул жирных кислот, этерифицирующих молекулу глицерина. ТО служат для хранения жирных кислот, которые используются клетками мышц для выработки энергии или откладываются и хранятся в жировой ткани.
Поскольку холестерол и ТО являются водонерастворимыми, они должны упаковываться в специальные молекулярные комплексы, известные как липопротеины, для того, чтобы транспортироваться плазмой. Липопротеины могут накапливаться в плазме благодаря перепроизводству и/или при недостаточном вымывании. Существуют по меньшей мере пять различных липопротеинов, отличающихся по размеру, составу, плотности и функции. В клетках тонкого кишечника пищевые липиды упаковываются в большие липопротеиновые комплексы, называемые хиломикроны, которые имеют высокое содержание ТО и низкое содержание холестерола. В печени ТО и сложные эфиры холестерола упаковываются и высвобождаются в плазму в виде ТО-обогащенных липопротеинов, называемых липопротеинами очень низкой плотности (УЪПЬ), первичная функция которых представляет собой эндогенный транспорт ТО, произведенных в печени или высвобожденных жировой тканью. После ферментативного воздействия УЪПЬ могут либо быть восстановлены и захвачены печенью, либо превращаться в липопротеины средней плотности (ГОЬ). ГОЬ, в свою очередь, либо захватывается печенью, либо дополнительно модифицируется с образованием липопротеинов низкой плотности (ЬПЬ). ЬПЬ либо захватывается и расщепляется печенью, либо захватывается экстрагепатической тканью. Липопротеины высокой плотности (ΗΟΕ) помогают выводить холестерол из периферических тканей в процессе, называемом обратным транспортом холестерола.
Термин дислипидемия относится к анормальному уровню липопротеинов в плазме крови, включающий как пониженный, так и повышенный уровни липопротеинов (например, повышенный уровень ЬПЬ и/или УТВЬ, и пониженный уровень ΗΌΕ).
Термин гиперлипидемия включает следующее, но не ограничивается им:
(1) семейная гиперхиломикронемия, редкое генетическое заболевание, которое вызывает дефицит фермента, ЬР липазы, который расщепляет молекулы жира. Недостаточность ЬР липазы может вызвать накопление больших количеств жира или липопротеинов в крови;
(2) семейная гиперхолестеролемия, относительно распространенное генетическое заболевание, вызываемое, когда основной дефект представляет собой серию мутаций в гене ЬПЬ рецептора, что приводит к неправильной работе ЬПЬ рецепторов и/или отсутствию ЬПЬ рецепторов. Это дает почти неэффективный коэффициент очищения от ЬПЬ посредством ЬПЬ рецепторов, приводя к повышенному уровню ЬПЬ и общего уровня холестерола в плазме;
(3) семейная комбинированная гиперлипидемия, также известная как гиперлипидемия многолипопротеинового типа, представляет собой наследственное заболевание, когда пациенты и их пораженные болезнью родственники первого порядка могут в различные времена проявлять высокий уровень холестерола и триглицеридов. Уровень ΗΌΕ холестерола часто бывает умеренно понижен;
(4) семейный пораженный аполипопротеин В-100 представляет собой достаточно обычный аутосомальный доминантный генетический дефект. Этот дефект вызван мутацией одного нуклеотида, которая приводит к замещению глутамина на аргинин, что может вызвать уменьшенное сродство ΕΌΕ частиц к ΕΌΕ рецептору. Следовательно, это может вызвать высокий уровень ΕΌΕ в плазме и высокий общий уровень холестерола;
(5) семейная дисбеталипопротеинемия, также упоминаемая как гиперлипопротеинемия типа III, представляет собой редкое наследственное заболевание, приводящее к повышению от умеренного до высокого уровней ТО и холестерола с анормальной функцией аполипопротеина Е. Уровни ΗΌΕ обычно нормальные; и (6) семейная гипертриглицеридемия представляет собой обычное наследственное заболевание, при котором повышается концентрация УЕЭЕ в плазме. Это может вызывать повышение от слабого до умеренного уровня ТО (но обычно не уровня холестерола) и часто может ассоциироваться в низким уровнем ΗΌΕ в плазме.
Факторы риска для гиперлипидемии включают следующие, но не ограничиваются ими: (1) факторы
- 17 016720 риска заболевания, такие как диабет типа I, диабет типа II, синдром Кушинга, гипотиреоз и определенные типы почечной недостаточности в анамнезе; (2) лекарственные факторы риска, которые включают таблетки для контроля рождаемости, гормоны, такие как эстроген и кортикостероиды; определенные диуретики; и разнообразные β-блокаторы; (3) пищевые факторы риска включают пищевое потребление жира на общее содержание калорий более 40%; потребление насыщенных жиров на общее содержание калорий более 10%; потребление холестерола более 300 мг в день; привычное и избыточное потребление алкоголя; и ожирение.
Термины страдающий ожирением и ожирение относятся в соответствии с Всемирной Организацией Здравоохранения к индексу массы тела (ΒМI), большему чем 27,8 кг/м2 для мужчин и 27,3 кг/м2 для женщин (ΒМI равен вес (кг)/рост (м2)). Ожирение связано с разнообразными медицинскими расстройствами, включающими диабет и гиперлипидемию. Ожирение также представляет собой известный фактор риска развития диабета типа II (см., например, Ε., Ερ^ιηο1. Еет. (1989), 11:172181; и ΚιιοΟγ. е! а1., Ат. I. С1т. Ыи!г. (1991), 53:1543-1551).
Термин поджелудочная железа относится к железам в пищеварительной и эндокринной системах позвоночных, включая млекопитающих. Поджелудочная железа секретирует как пищеварительные ферменты, так и гормоны, такие как инсулин, СЬГ-1 и ΟΓΡ, а также другие гормоны.
Термин островок или островок Лангерганса относится к эндокринным клеткам поджелудочной железы, которые сгруппированы вместе в островки и секретируют инсулин и другие гормоны.
Термин бета-клетка относится к клеткам, найденным в островках Лангерганса, которые секретируют инсулин, амилин и другие гормоны.
Термин эндокринная клетка относится к клеткам, которые секретируют гормоны в кровеносную систему. Эндокринные клетки найдены в различных железах и органических системах организма, включая поджелудочную железу, кишечник и другие органы.
Термин Ь-клетки относится к эндокринным клеткам кишечника, которые вырабатывают СЬГ-1.
Термин К-клетки относится к эндокринным клеткам кишечника, которые вырабатывают ΟΓΡ.
Термин инкретин относится к группе гормонов, которые увеличивают секрецию инсулина в ответ на принятие пищи. Инкретины включают СЬГ-1 и ΟΓΡ.
Термин инсулин относится к полипептидному гормону, который регулирует метаболизм глюкозы. Инсулин связывается с инсулиновыми рецепторами в клетках, чувствительными к инсулину, и опосредует поглощение глюкозы. Инсулин применяется для лечения диабета типа I и может применяться для лечения диабета типа II.
Термин СЬГ-1 или глюкагоноподобный пептид представляет собой пептидный гормон, в первую очередь вырабатываемый Ь-клетками. СЬГ-1 увеличивает секрецию инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, увеличивает массу бета-клеток и экспрессию гена инсулина, ингибирует секрецию кислот и опустошение желудка и уменьшает потребление пищи, увеличивая чувство насыщения.
Термин ΟΓΡ или желудочный ингибиторный пептид или глюкозозависимый инсулинотропный полипептид относится к пептидному гормону, производимому в первую очередь К-клетками. ΟΓΡ стимулирует секрецию инсулина. ΟΓΡ также оказывает значительное влияние на метаболизм липидов.
Термин цАМФ, или циклический АМФ, или циклический аденозинмонофосфат относится к внутриклеточной сигнальной молекуле, участвующей во многих биологических процессах, включая метаболизм глюкозы и липидов.
Термин агонист относится к соединению, которое связывается с рецептором и вызывает ответ в клетке. Агонист имитирует эффект эндогенного лиганда, например гормона, и вызывает физиологический ответ, аналогичный тому, которое производит эндогенный лиганд.
Термин частичный агонист относится к соединению, которое связывается с рецептором и вызывает частичный ответ в клетке. Частичный агонист производит только частичный физиологический ответ эндогенного лиганда.
Настоящее изобретение исходит из открытия соединений, которые действуют как агонисты К.'СГСК2 (посл. ГО 1), с использованием клеточного скрининга. Применялись стабильные СНО клеточные линии, экспрессирующие Κ’-ΟΡί’Ε2 под контролем СМУ промотера, и измерялись уровни цАМФ в клетке, используя метод гомогенной флуоресценции с временным разрешением. Используя СНО клеточные линии в качестве контроля, могут быть измерены повышенные уровни цАМФ и идентифицированы соединения, которые, подобно эксенатиду, повышают уровень цАМФ в клетке (см. таблицу активности 1п νίΐτο в биологическом примере 1). Поскольку повышенные уровни внутриклеточного цАМФ в бетаклетке увеличивают секрецию инсулина глюкозозависимым способом (см. биологические примеры 2 и 3), настоящее изобретение применимо для лечения, в числе прочего, диабета типа II и других заболеваний, связанных с недостаточным гликемическим контролем. Новые агонисты, описываемые в данном изобретении, являются перорально активными (см. биологический пример 3), обеспечивая существенный отличительный признак от эксенатида. Кроме того, специфическая островковая экспрессия рецепторов для новых агонистов настоящего изобретения (см. биологический пример 4) также делает настоящее изобретение применимым для диагностики, в числе прочего, диабета и других заболеваний, связанных со здоровьем бета-клеток.
- 18 016720
Варианты осуществления изобретения
Соединения.
Соединения по настоящему изобретению охватываются общей формулой (I) ' Υ )ч (I) где X, Υ и Ζ независимо выбраны из О, Ν, НК3), 8 и С(К3) и по меньшей мере один из X, Υ и Ζ выбран из О, Ν, НК3) и 8;
нижний индекс ς представляет собой целое число от 0 до 4;
нижний индекс г представляет собой целое число от 0 до 3; нижний индекс 8 представляет собой целое число от 0 до 3; сумма г+8 представляет собой <4;
А представляет собой С(К4) или Ν;
Ь представляет собой -(СН2)П-, где η означает целое число от 2 до 4 и по меньшей мере один СН2 замещен на О, НК5), 8, 8(О) или 8(О)2; любой оставшийся СН2 необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила и С1-4галоалкила;
Аг представляет собой 5-10-членную арильную или гетероарильную группу, необязательно замеТ) 6 щенную от одного до пяти К заместителями.
Среди К-групп
К1 представляет собой группу, выбранную из С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -X1-СОNКаКь, -8О2Ка, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из гетероциклических групп, арильной и гетероарильной групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, арила, гетероарила, СН ΝΘζ, -ОКа, -ХКаКь, -СО2Ка, -кАКК, -ХКаСОКь, -ЖаСО2Кь, -8(О)тКа,
-ХКа8(О)2Кь и -8О2ХКаКь; и X1 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)- и -С(О)-(СН2)1-4-, где алифатические фрагменты X1 необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила и С1-4галоалкила;
каждый К2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из галогена, С1-8алкила, С1-8галоалкила, С3-7циклоалкила, -СОКа, -СО2Ка, -СОЬ[КаКь, -ОКа, АТСК1, -Ν К‘СС)Кь, -8О2К и
К3 представляет собой заместитель, независимо выбранный из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галоалкила, С3-7циклоалкила, арила и ОКа;
К4 представляет собой заместитель, выбранный из Н, гало, С1-6алкила, ОКа и СН
К5 представляет собой заместитель, выбранный из -Ка, -СОКа и -8О2Ка;
каждый К6 независимо выбран из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-юалкинила, ΟΝ, ΝΘ2, -ОКа, -\1+К. -СОКа, -СО2Ка, -СОЫКаКь, АКСОК. АКаСО2Кь, -8(О)тКа, -ХКа8(О)тКь, АО^К^К1, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2 и каждая из гетероциклических групп, арильной и гетероарильной групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С1-4алкила, С1-4галоалкила, С3-7циклоалкила, ϋΝ, NО2, -ОКа, А^К1, -СО2Ка, -СоА К , АКСОК1, АКаСО2Кь, -8(О)тКа, -NКа8О2Кь и АО^^К1.
В каждой из вышеописанных групп каждый из Ка и Кь независимо выбран из водорода, С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, гетероциклила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, арила, 5-6-членного гетероарила и арилС1-4алкила, где алифатический фрагмент каждой из Ка и Кь необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из -ОКП, -ОС(О)НКП)2, -8КП, -8(О)КП, -8(О)2КП,
АКП8(О)2КП, -С(ОЖКП)2, -С(О)КП, АКПС(О)КП, АКпС(О)НКп)2, -СО2К11, -NКηСО2Кη, ΑΝ, -Νθζ, ЖЬ и -NК8(О)2N(Кη)2, где каждый Кп независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил, и где арильный и гетероарильный фрагменты независимо замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, -ОКт, -ОЦОМЛь -8Кт, -8(О)Кт, -8(ОЬКт, -8(О)2НКт)2, АКт8(О)2Кт,
-С(О)НКт)2, -С(О)Кт, АКтС(О)Кт, АКтС(О)НКт)2, -СО2Кт, -NКтСО2Кт, ΑΝ, -Νθζ, -НКт)2ЬNКт8(О)2N(Кт)2, где каждый Кт независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают любые фармацевтически приемлемые соли соединений, а также любые их меченные изотопами изомеры. Обычно соединения, применяемые в способах, описываемых в документе, представляют собой такие соединения вышеуказанной формулы, молекулярный вес которых составляет менее 1200, более предпочтительно менее примерно 1000, еще более предпочтительно менее чем примерно 800 и еще более предпочтительно от примерно 200 до примерно 600.
Ядро, содержащее X, Υ и Ζ в качестве членов ядра, в одной группе вариантов осуществления представляет собой ядро, в котором два из X, Υ и Ζ независимо выбраны из О, Ν, НК3) и 8. В другой группе
- 19 016720 вариантов осуществления ядро представляет собой такое ядро, в котором все три X, Υ и Ζ независимо выбраны из О, Ν, Ν(Κ3) и 8. Одна группа предпочтительных ядер представлена формулами
где волнистые линии обозначают точку присоединения либо к Ь, либо к А.
В другой группе вариантов осуществления А представляет собой СК4.
Для каждой из вышеуказанных групп вариантов осуществления дополнительный набор вариантов осуществления представляет собой набор, в котором г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой от 0 до 2 и Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 К6 заместителями. Еще один набор вариантов осуществления представляет собой набор, в котором г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0 и Аг выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 К6 заместителями. Еще один набор вариантов осуществления представляет собой набор, в котором г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой от 0 до 2, η представляет собой 2. В еще одном наборе вариантов осуществления г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой от 0 до 2, η представляет собой 2 и один СН2 замещен на О.
В другой группе вариантов осуществления формулы (I) г представляет собой 1; 8 представляет собой 0 или 1; с] представляет собой от 0 до 2; η представляет собой 2 и один из СН2 в Ь замещен на О, 8 или Ν(Κ5); А выбран из СН, С(СН3), СЕ и С(ОН), и ядро, содержащее X, Υ и Ζ в качестве членов ядра, выбрано из триазола, оксазола, тиадиазола и оксадиазола. Предпочтительно, если Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 К6 заместителями. Более предпочтительно, если Аг замещен от 1 до 2 К6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, СК, ΝΘ2, -ОКа, -ΝΚαΚδ, -СОКа, -СО2Ка, ^ΘΝ^Κ15, -№аСОКь, ^КаСО2Кь, -8(О)тКа, -ΝΚα8(Θ)ΜΚδ, ^О^КК5, от 4- до 5-членной гетероциклической группы, арильной и от 5- до 6-членной гетероарильной группы. В некоторых вариантах осуществления каждый К6 независимо выбран из группы, состоящей из гало, -ОКа, -МКСОК5, -МКаСО2Кь, -8(О)тКа, -NΚа8(О)тΚь, -8О2МКаКь, от 4- до
5-членной гетероциклической группы, арильной и от 5- до 6-членной гетероарильной группы. В пределах каждой из групп вариантов осуществления и предпочтительных вариантов осуществления одна группа дополнительных предпочтительных вариантов осуществления представляет собой такую, в которой К1 представляет собой 5-10-членную гетероарильную группу, которая необязательно замещена от одного до двух заместителями, независимо выбранными из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3.7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, арила, гетероарила, СИ NО2, -ОКа, -Ν^^, -СО2Ка, -^^^, -^^^, -Ν^ΈΌ^1’, -8(О)тКа, -NΚа8(О)2Κь и ^О^КК Еще более предпочтительными являются те варианты осуществления, в которых К1 представляет собой пиридин или пиримидин и необязательно замещен от одного до двух заместителями, независимо выбранными из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, арила, гетероарила, СИ NО2, -ОКа, -ККаКь, -СО2Ка, -^^^, -^^^, -^^^, -8(О)тКа, -№8(О)2Кь и ^О^КК5.
В еще одной группе вариантов осуществления К1 выбран из группы, состоящей из -X '-СОК1, -X1СО2Ка, -X1-СОNΚаΚь и -8О2Ка.
В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям, охватываемым общей формулой (II)
где X, Υ и Ζ независимо выбраны из группы, состоящей из О, Ν, 8 и С(К3) и по меньшей мере один из X, Υ и Ζ представляет собой О, Ν, ΝΚ8 или 8;
- 20 016720
1, К, Т и и, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и Ν;
нижний индекс р представляет собой целое число от 0 до 4, а нижний индекс с.| представляет собой целое число от 0 до 4.
В формуле (II) К1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из Н, С1-10алкила, С1-10замещенного алкила, С3-7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -X1СΟХКаКь, 8О2Ка, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных групп, гетероциклической группы, арильной группы и гетероарильной группы необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, С1-10алкила, С1-10замещенного алкила, С3-7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, арила, гетероарила, СХ, -\КаСОК , -МКаСОМКаКь, -\О;. -ОКа, -\КаК . -СОКа, -СО2Ка, -СΟХКаКь, -8(О)тКа, -МКа8(О)2Кь и -8О2МКаКь, или, необязательно, Ка и Кь объединены с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца, а X1 выбран из группы, состоящей из связи, С2-6алкена, С2-6алкина, -С(О)- и -С(О)-(СН2)1-4, где алифатическая часть X1 необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-10алкила, С1-4замещенного алкила и С1-10галоалкила.
Каждый К2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила, С1-5замещенного алкила, С3-7циклоалкила, -СОКа, -СО2Ка, -СΟХКаКь, -ОКа, -ΝΒ'Έ1’. -МКаСОКь, -8ОКаКь, -8О2Ка и -8О2ХКаКь, где, когда нижний индекс с.| представляет собой 2 и К2 представляет собой алкил или замещенный алкил, две группы К2 могут необязательно циклизоваться с образованием кольца.
К3 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила и С1-4галоалкила.
Каждый К7 формулы (II) независимо выбран из группы, состоящей из гало, С1-10алкила, С1-10замещенного алкила, С3-7циклоалкила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, ΟΝ, NО2, -ОКа, -ЫКаКь, -СОКа, -СО2Ка, -СО\КаК\ -\КаСОК\ -\К':СО2К\ -ХКЭ’ОХКаГ -8(О)тКа, -\Ка8(О)...К , -8О2\КаК , 4-7членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С1-4алкила и С1-4галоалкила, С3-7циклоалкила, ΟΝ, \О2, -ОКа, -\КаК , -СОКа, -СО2Ка, -СО\КаК\ -\К':СОК\
-ХКаСО2Кь, -ХКаСОХКаКь, -8(О)тКа, -ХКа8О2Кь и -8О2ХКаКь, где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2, или, необязательно, Ка и Кь объединены с образованием 4-, 5- или 6-членного цикла.
К8 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4галоалкила.
В каждой из вышеописанных групп каждый из Ка и Кь независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, гетероциклила, С2-10алкенила, С2-10алкинила, арила, 5-6-членного гетероарила и арилС1-4алкила, где алифатический фрагмент каждой из указанных Ка и Кь необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гало, -ОКп, -ОСОКп, -ОС(ОМКП)2, -8Кп, -8(О)Кп -8(О)2Кп, -уОгМК'г, -МКП8(О)2КП, -С|О!\(1и, -С(О)Кп, -МКПС(О)КП, -ЫКПС(О)^КП)2, -СО2Кп, -МКПСО2КП, <Ν, -ЫО2, -Ы(Кп)2 и -НКП8(О)2Ы(КП)2, где каждый Кп независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил и где арильные и гетероарильные участки необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, -ОКт, -ОС(ОМКт)2, -8Кт, -8(О)Кт, -8(О)2Кт, -8(ОЖКт)2, -№т8(О)2Кт, -С(ОМКт)2, -С(О)Кт, -МКтС(О)Кт, -Х^С^^К1^, -СО2Кт, -ХКтСО2Кт, <Ν, -ЫО2, -Ы(Кт)2 и -ХК^Ю)^^1^, где каждый Кт независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают любые фармацевтически приемлемые соли соединений, а также любые их меченные изотопами изомеры. Обычно соединения, применяемые в способах, описываемых в документе, представляют собой такие соединения вышеуказанной формулы, молекулярный вес которых составляет менее 1200, более предпочтительно менее примерно 1000, еще более предпочтительно менее чем примерно 800 и еще более предпочтительно от примерно 200 до примерно 600.
В одном варианте осуществления предпочтительная К1 группа выбрана из группы, состоящей из -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -X1-СΟNКаКь, 8О2Ка, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда К1 представляет собой ароматический заместитель, К1 предпочтительно выбирается из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенного оксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила.
Когда К1 представляет собой ароматический заместитель, например арил или гетероарил, К1 может быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, арила, гетероарила, NΟ2, -ОКа, -ХКаКь, -СО2Ка, -СΟХКаКь, -8(О)тКа, -\Ка8(О)2К и -8Ο2NКаКь.
- 21 016720
В одном варианте осуществления предпочтительный К2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из гало, С|-5алкила. С1-5галоалкила, и нижний индекс с.| представляет собой целое число от 0 до 2.
В другом предпочтительном варианте осуществления Ό представляет собой О. В соединениях формулы (II), когда Ό представляет собой О, предпочтительная К1 группа выбирается из группы, состоящей из -Х’-СОК/ -Х1-СО2Ка, -Х’-СОХЮК3, ЗО2Ка, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда К1 представляет собой ароматический заместитель, К1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенного оксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила.
Кроме того, когда Ό представляет собой О и К1 представляет собой ароматический заместитель, например арил или гетероарил, К1 может быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, арила, гетероарила, NО2, -ОКа, -\К:К , -СО2Ка, -СОNКаКь, -3(О)тКа, -\К:8(О)2К и -8О2К1КаКь.
Еще один вариант осуществления данного изобретения представляет собой соединение формулы (II), в котором 1, К, Т и и все представляют собой С. В этом варианте осуществления предпочтительная К1 группа выбирается из группы, состоящей из -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -Х’-СОМЮК13, ЗО2Ка, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда К1 представляет собой ароматический заместитель, К1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенногооксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила. Также, когда 1, К, Т и и все представляют собой С и К1 представляет собой ароматический заместитель, например арил или гетероарил, К1 может быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, арила, гетероарила, NО2, -ОКа, -\К:К , -СО2Ка, -СОNКаКь, -8(О)тКа, -\К:8(О);К и -8О2К1КаКь.
Один вариант осуществления данного изобретения включает соединения формулы (II), где нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3 и каждый К7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, СЫ0алкила, С1-югалоалкила, ΌΝ, ХО.·, -ОКа, -\1ТК , -СОКа, -СО2Ка, -СОК1КаКь, -\К:СС)К , -8(О)тКа, -ИКа8(О)тКь, -ЗО^КК3, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С1-4алкила, С1-4галоалкила, С3-7циклоалкила, ΟΝ, NО2, -ОКа, -ЫКаК3, -СО2Ка, -СОИКаК3, -ИКаСОК3, -ИКаСО2К3, -ХЮСОМКК3, -З(О)тКа, -\К':8О;К'' и -8О2ИКаКь, и где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2.
Еще один аспект данного изобретения предлагает соединения формулы (II), в которых Т К, Т и и все представляют собой С, предпочтительный К1 выбирается из группы, состоящей из -Х’-СОКа, -X1СО2Ка, -Х1-СОИКаКь, ЗО2Ка, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда К1 представляет собой ароматический заместитель, К1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенного оксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила; и нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый К7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, ΟΝ, NО2, -ОКа, -ИКаКь, -СОКа, -СО2Ка, -СОИКаКь, -ИКаСОКь, -ЫКаСО2К3, -З(О)тКа, -ПКаЗ(О)тК3, -8О2ИКаКь, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, в которых каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С1-4алкила, С1-4галоалкила, С3-7циклоалкила, ΌΝ, да2, -ОКа, -ИКаК3, -СО2Ка, -СОИКаКь, -МКаСОКь, -МКаСО2Кь, -З(О)тКа, -\1Т8О;К и -8О2№КаКь и где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2. Необязательно, К1 замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, арила, гетероарила, NО2, -ОКа, -ИКаКь, -СО2Ка, -СОNКаК3, -З(О)тКа, -ИКа8(О)2Кь и -ЗО2ИКаК3.
Дополнительный вариант осуществления соединений по изобретению представляют собой соединения формулы (II), в которых по меньшей мере один из I, К, Т и и представляет собой Ν. В этом варианте осуществления Ό представляет собой О, З или ΝΡ8.
Предпочтительный вариант осуществления формулы (II) предлагает соединения, в которых по меньшей мере один из I, К, Т и и представляет собой Ν и Ό представляет собой О.
- 22 016720
В соединениях формулы (II), когда по меньшей мере один из I, К, Т и и представляет собой N и Ό представляет собой О, предпочтительная К1 группа выбирается из группы, состоящей из -Х'-СОК'1. -X1СО2Ка, -Χ^ΟΝΚΚ13, 8О2Ка, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда К1 представляет собой ароматический заместитель, К1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, замещенного имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, оксазолила, замещенного оксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила; и нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый К7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, СН NΟ2, -ОКа, -ΝΚΉ1’, -СОКа, -СО.-Кл -СО)\КаК , -\КаСО)К , -\КаСО);К , -8(О)тКа, -ХКа8(О)...К , -8О;\КаК , от 4- до 7-членной гетероциклической группы, арильной и от 5-до 10-членной гетероарильной группы, в которых каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С1-4алкила, С1-4галоалкила, С3-7циклоалкила, СН, ХО. -ОКа, -ХКаК, -СО2Ка, -СО)\КаК, -\КаСОК', -\КаСО;К', -8(О)тКа, -ХКа8О;К и -8О2ХКаКЬ, и в которых нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2. Необязательно, К1 замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, арила, гетероарила, ХО2, -ОКа, -ХКаКЬ, -СО2Ка, -СОХКаКЬ, -8(О)тКа, -ХКа8(О)2КЬ и -8О;\КаК .
Один предпочтительный вариант осуществления предлагает соединения формулы (II), в которых по меньшей мере один из I, К, Т и и представляет собой N и Ό представляет собой О, и К1 такой, как описано в предыдущем абзаце, нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый К7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, СХ, ХО2, -ОКа, -ЫКаКЬ, -СОКа, -СО2Ка, -СОХКаКЬ, -ХКаСОКЬ, -ХКаСО2КЬ, -8(О)тКа, -ХКа8(О)тКЬ, -8О2МКаКЬ, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, в которых каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С1-4алкила, С1-4галоалкила, С3-7циклоалкила, СХ, ХО2, -ОКа, -ХКаК , -СО2Ка, -СОХКаКЬ, -ХКаСОКЬ, -ХКаСО2КЬ, -8(О)тКа, -ХКа8О;К и -8О2ХКаКЬ, и в которых нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2.
Еще одно предпочтительное соединения формулы (II) предлагает соединения, в которых I, Т и и все представляют собой С и Ό представляет собой О, 8 или ΝΡ8.
Еще более предпочтительное соединение формулы (II) предлагает соединения, в которых I, Т и и все представляют собой С и Ό представляет собой О.
Для соединений формулы (II), когда I, Т и и все представляют собой С и Ό представляет собой О, группа К7 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из гало, С1-4алкила, СЫ0галоалкила, ΟΝ, -ОКа, -ΝΙ^, -СОКа, -СО2Ка, -СΟNКаКЬ, -^^^, -^^2^,
-8(О)тКа, -NКа8(Ο)тКЬ, ^О^КК13, 4-5-членной гетероциклической группы и 5-6-членной гетероарильной группы и в которых нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2. Предпочтительные группы К7 независимо выбраны из группы, состоящей из гало, С1-5алкила, С1-5галоалкила, -8ОКа, -8О2Ка и 5-членной гетероарильной группы. Еще более предпочтительные группы К7 независимо выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, -СЕ3, -8О2СН3, имидазолила, триазолила и тетразолила, и где нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 2.
В формуле (II), когда I, Т и и все представляют собой С и Ό представляет собой О, предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых группа К7 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, ΟΝ, NΟ2, -ОКа, -ИКК13, -СОКа, -СО2Ка, -ΓΌΝ^'Ή1’, -МКаСОКЬ, -ЫКаСО2КЬ, -8(О)тКа, -МИ^ОЕК13, -8О2МКаКЬ, 4-5членной гетероциклической группы и 5-6-членной гетероарильной группы, и где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2, и каждый К2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из гало, С1-5алкила, С1-5галоалкила, нижний индекс с.| представляет собой целое число от 0 до 2. Предпочтительные группы К7 независимо выбраны из группы, состоящей из гало, С1-5алкила, С1-5галоалкила, -8ОКа, -8О2Ка и 5-членной гетероарильной группы. Еще более предпочтительные группы К7 независимо выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, -СЕ3, -8О2СН1-3алкила, имидазолила, триазолила и тетразолила, в которых нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 2.
Другой вариант осуществления изобретения предлагает соединения формулы (II), в которых, когда I, Т и и все представляют собой С и Ό представляет собой О, группа К7 представляет собой заместитель, описанный выше, и группа К1 выбирается из группы, состоящей из -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -X1-СΟNКаКЬ, 8О2Ка, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Предпочтительная группа К1 выбрана из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Еще более предпочтительными являются соединения, в которых К1 выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, за
- 23 016720 мещенного имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, оксазолила, замещенного оксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила. Еще более предпочтительными являются соединения, в которых К1 выбран из группы, состоящей из пиримидинила, замещенного пиримидинила, оксодиазолила, замещенного оксодиазолила и -Х2-СО2Ка, в котором X1 представляет собой связь.
Дополнительные предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения, в которых I, Т и и все представляют собой С и Ό представляет собой О, X представляет собой 8, Υ представляет собой С, Ζ представляет собой Ν, К1 выбран из группы, состоящей из пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиридила и замещенного пиридила, каждый К7 независимо выбран из группы, состоящей из фтора и тетразолила.
В одном аспекте данное изобретение предлагает способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II и метаболического синдрома. Способ включает применение нуждающимся в таком лечении субъектом эффективного количества соединения формулы (I) или (II).
Другой аспект данного изобретения предлагает способы стимулирования выработки инсулина у млекопитающего, включающие применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающим. В одном аспекте бета-клетки поджелудочной железы стимулируются к выработке инсулина.
Еще один аспект данного изобретения предлагает способы стимулирования глюкозозависимой секреции или выработки инсулина у млекопитающего, включающие применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающими. В одном аспекте бета-клетки поджелудочной железы стимулируются к секреции инсулина.
Дополнительный аспект данного изобретения представляет собой способ снижения содержания глюкозы в крови у млекопитающего. Способ включает применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающим. Способ дополнительно включает стадии измерения уровней глюкозы в крови перед и после применения соединения изобретения. Уровни глюкозы крови легко измерять с помощью многочисленных коммерчески доступных устройств для мониторинга глюкозы, которые измеряют глюкозу в крови из образцов крови или мочи. Глюкозу в крови также можно измерять с помощью коммерчески доступных глюкометров, которые не требуют образцов крови или мочи. Биологический пример 5 предлагает способы измерения глюкозы в крови.
В другом варианте осуществления данное изобретение предлагает способ снижения триглицеридов в крови у млекопитающего. Способ включает применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающим. Способ дополнительно включает стадии измерения уровней триглицеридов в крови перед и после применения соединения изобретения. Уровни триглицеридов в крови легко измерять с помощью многочисленных коммерчески доступных устройств, которые измеряют уровни триглицеридов в крови из образцов крови. Биологический пример 6 предлагает способы измерения уровней триглицеридов.
Получение соединений изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть получены рядом способов, известных специалисту в области органического синтеза. Синтетические схемы получения соединений настоящего изобретения не ограничиваются способами, описанными ниже, или теми, которые приведены в примерах. Индивидуальные соединения могут потребовать манипулирования с условиями для того, чтобы совместить различные функциональные группы, и может потребоваться применение защитных групп. Очистка при необходимости может выполняться на колонках с силикагелем с помощью элюирования подходящей системой органических растворителей. Также может применяться ВЭЖХ на обращенной фазе или перекристаллизация.
Один аспект настоящего изобретения предлагает способы повышения внутриклеточного уровня циклического АМФ (цАМФ) в клетках, экспрессирующих СРК119. Способ включает воздействие на клетки, которые экспрессируют ОРКП9, соединения, описываемого в документе. Уровни циклического АМФ определяют с помощью способов, описанных в изобретении. Предпочтительные клетки, которые экспрессируют ОРКП9, представляют собой клетки поджелудочной железы, островковые клетки, бетаклетки, кишечные эндокринные клетки и Ь-клетки или К-клетки.
Определенные тиазольные соединения формулы (I) могут быть получены с применением способов, описанных в общем виде на схеме 1.
Схема 1 к?
О
Д + С1^Л -----Κι
В соответствии со схемой 1 тиоамид может конденсироваться с хлорметилкетоном с образованием соответствующего тиазольного интермедиата. Манипулирование группами К1 и К2 может достигаться,
- 24 016720 как предложено в образцах ниже.
Аналогично, оксадиазольные соединения формулы (I) могут быть получены, как показано в общем виде на схеме 2.
Схема 2 ΝΗ 2
Η,-^ΕΝ -----► ΚΑν'°Η -----'-/Г*2
Η Ν-0
Здесь, обработка соответствующего нитрила N12О1 Ι·Ι 1С1 в присутствии К2СО3 (стадия 1) дает Νгидроксиамидин, который может превращаться в оксадиазольные соединения, применяя, например, В2СООН, изобутилхлорформиат и триэтиламин. Как сказано выше, дальнейшее манипулирование груп1 2 пами В и В может выполняться, как предлагается в примерах ниже.
Композиции и способы лечения
В соответствии с настоящим изобретением терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) может применяться для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения диабета типа II и/или снижения уровня глюкозы в плазме. Кроме того, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) может применяться для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения других заболеваний, которые включают диабет в качестве компонента, таких как метаболический синдром, а также показаний, которые могут быть улучшены в результате повышенной выработки инсулина (таких как ранние стадии диабета типа I).
Композиции изобретения могут включать соединения формул (I) и (II), их фармацевтически приемлемые соли или их гидролизуемые предшественники. В целом, соединение смешивается с подходящим наполнителем или вспомогательным веществом (веществами) в терапевтически эффективном количестве. Под терапевтически эффективной дозой, терапевтически эффективным количеством или, взаимозаменяемо, фармакологически приемлемой дозой или фармакологически приемлемым количеством подразумевается, что будет присутствовать количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого наполнителя, достаточное для того, чтобы достичь желаемого результата, например облегчения симптома или осложнения диабета типа II.
Соединения формулы (I) и (II), которые применяются в способах настоящего изобретения, могут входить в состав различных препаратов для терапевтического применения. Более конкретно, соединения формул (I) и (II) могут входить в состав фармацевтических композиций в комбинации с соответствующими фармацевтически приемлемыми наполнителями или разбавителями и могут входить в состав препаратов в твердой, полутвердой, жидкой и газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, драже, гели, кашицы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляции и аэрозоли. Как таковое, введение соединений может достигаться разнообразными путями, включая пероральное, трансбуккальное, ректальное, парентеральное, внутрибрюшинное, интрадермальное, трансдермальное и/или эндотрахеальное введение. Более того, соединения могут вводиться локальным, а не системным способом, в прописи с замедленным всасыванием или с задержанным высвобождением. Кроме того, соединения могут применяться в липосомах.
Соединения формул (I) и (II) могут входить в состав препарата с обычными вспомогательными веществами, разбавителями или наполнителями и прессоваться в таблетки, или составляться в виде эликсиров или растворов для удобного перорального введения или вводиться внутримышечным или внутривенным путем. Соединения могут вводиться трансдермально и могут входить в состав лекарственной формы с замедленным высвобождением и т.п. Соединения формулы (I) или (II) могут вводиться индивидуально, в комбинации друг с другом, или они могут вводиться в комбинации с другими известными соединениями (см. комбинированная терапия ниже).
Подходящие препараты для применения в настоящем изобретении можно найти в Веттд!оп'§ РЪагтасеи!1са1 8с1епсе§ (Маск РиЬйзЫпд Сотрапу (1985), РЫ1абе1рЫа, РА, 17ΐΗ еб.), который включен в заявку посредством ссылки. Более того, краткий обзор способов доставки лекарств дается в Ьапдег, 8с1епсе (1990), 249:1527-1533, который внесен в изобретение посредством ссылки. Фармацевтические композиции, раскрытые в изобретении, могут производиться способами, хорошо известными специалистам в области, например посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, производства драже, выщелачивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или лиофилизации. Следующие способы и наполнители просто иллюстрируют это, но никоим образом не ограничивают.
Для применения в виде инъекции соединения могут вводиться в состав препаратов с помощью растворения, суспендирования или эмульгирования их в водном или неводном растворителе, таком как растительные или другие подобные масла, глицериды синтетических алифатических кислот, эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль; или, при желании, с обычными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические вещества, суспендирующие вещества, эмульгирующие вещества, стабилизаторы и консерванты. Предпочтительно, когда соединения настоящего изобретения могут входить в состав жидкого раствора, предпочтительно в физиологически совместимом буферном растворе, таком
- 25 016720 как раствор Хэнкса, раствор Ридберга или физиологический солевой раствор. Для трансмукозального введения в препарате могут использоваться смачивающие вещества, подходящие к барьеру для пропитывания. Такие смачивающие вещества хорошо известны в области.
Для перорального введения соединения формулы (I) или (II) могут легко входить в состав путем комбинирования с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые хорошо известны в области. Такие наполнители дают возможность вводить соединения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, эмульсий, липофильных и гидрофильных суспензий, жидкостей, гелей, сиропов, кашиц, суспензий и т.п., для перорального проглатывания пациентом, которого предстоит лечить. Фармацевтические препараты для перорального введения могут быть получены смешиванием соединений с твердым вспомогательным веществом, необязательным перемалыванием полученной смеси и переработкой гранул смеси, после добавления при желании подходящих вспомогательных добавок, в таблетки или драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включающие лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон. При желании могут добавляться дезинтегрирующие вещества, такие как перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже предусматриваются с подходящей оболочкой. С этой целью могут применяться концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К покрытиям таблеток или драже могут добавляться красители или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций дозировок активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые могут вводиться перорально, включают наполняемые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие, запаянные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерол или сорбитол. Наполняемые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмал, и/или смазочные вещества, такие как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные компоненты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут добавляться стабилизаторы. Все прописи для перорального введения должны быть в виде лекарственных форм, пригодных для такого введения.
Для трансбуккального введения композиции могут также быть сформированы в виде таблетки или леденца, приготовленных традиционным способом.
Для введения с помощью ингаляции соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением обычно доставляют в форме аэрозольного спрея, получающегося из упаковок под давлением или небулайзера, с применением подходящего пропеллента, например дифтордихлорметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа, или из сухих порошковых ингаляторов без пропеллента. В случае аэрозоля под давлением разовая лекарственная дозировка может определяться с помощью клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены в виде препарата, содержащего порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Соединения могут быть включены в состав для парентерального введения путем инъекции, например путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в единичной дозированной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консервантов. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляной или водной среде, и могут содержать рецептурные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества.
Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или наполнители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбитол или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые увеличивают растворимость соединений, позволяя приготавливать высоко концентрированные растворы. Альтернативно, активные ингредиент может быть в форме порошка для восстановления подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.
Соединения также могут входить в состав ректальной композиции, такой как суппозитории или удерживающая клизма, например, содержащей обычную основу для суппозиториев, такую как масло
- 26 016720 какао, карбовакс, полиэтиленгликоль или другие глицериды, которые все тают при температуре тела, но остаются твердыми при комнатной температуре.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения также могут входить в состав препаратов замедленного всасывания. Такие препараты длительного действия могут вводиться с помощью имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или с помощью внутримышечных инъекций. Так, например, соединения могут входить в состав вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимых солей.
Альтернативно, для гидрофобных фармацевтических соединений могут применяться другие системы доставки. Липосомы и эмульсии представляют собой хорошо известные примеры систем доставки или носителей для гидрофобных лекарств. В настоящем предпочтительном варианте осуществления могут применяться длительно циркулирующие, например, скрытые липосомы. Такие липосомы в целом описаны в \Уооб1е, е! а1., И8 Ра!еп! № 5013556. Соединения настоящего изобретения также могут применяться способом с контролируемым замедленным высвобождением и/или устройством для доставки, таким, как описано в И8 Ра!еп! № 3845770; 3916899; 3536809; 3598123 и 4008719.
Также могут применяться определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), хотя обычно, ценой более высокой токсичности. Кроме того, соединения могут доставляться с применением систем с задержанным высвобождением, такими как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое вещество. Различные типы материалов с задержанным высвобождением были найдены и хорошо известны специалистам в области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, например, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединение в течение нескольких часов и вплоть до 100 дней.
Фармацевтические композиции также могут включать подходящие твердофазные или гелеобразные наполнители и вспомогательные вещества. Примеры таких наполнителей или вспомогательных веществ включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоль, но не ограничиваются ими.
Фармацевтические композиции, пригодные к применению в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты присутствуют в терапевтически эффективном количестве. Количество применяемой композиции, конечно, будет зависеть от субъекта, получающего лечение, веса субъекта, тяжести его заболевания, способа введения и мнения лечащего врача. Определение эффективного количества будет лежать в границах умения специалиста, особенно в свете детального описания, предлагаемого заявкой.
Для любого соединения, применяемого в способе настоящего изобретения, терапевтически эффективную дозу можно первоначально оценить с помощью клеточного теста, в моделях на животных или микродозированием человеческим субъектам.
Более того, токсичность и терапевтическая эффективность соединений, описанных в заявке, может быть определена с помощью стандартных фармацевтических методик на культурах клеток или экспериментальных животных, например, определяя ЬП50 (доза, летальная для 50% популяции) и ЕО50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Дозовое соотношение между токсической и терапевтически эффективной представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение между ЬП50 и ЕЭ50. Соединения, которые проявляют высокий терапевтический индекс, являются предпочтительными. Данные, полученные в этих тестах на клеточных культурах и исследованиях на животных, могут использоваться при прописывании диапазона доз, которые не являются токсичными для применения человеком. Дозировка таких соединений предпочтительно лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, который включает ЕЭ50 с небольшой токсичностью или нетоксичную. Дозировка может варьироваться в пределах диапазона в зависимости от применяемой лекарственной формы и применяемого способа употребления. Точная пропись, способ употребления и дозировка могут быть выбраны индивидуальным лечащим врачом в зависимости от состояния пациента (см., например, Етд1, е! а1., 1975, в: Фармакологическая основа лечения, часть 1).
Количество активного соединения, которое может объединяться с материалами наполнителя с получением единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от заболевания, вида млекопитающего и конкретного способа применения. Однако в качестве общего руководства, подходящие разовые дозы соединений настоящего изобретения могут предпочтительно содержать, например, от 0,1 до примерно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная разовая доза лежит между 1 и примерно 100 мг. Более предпочтительная разовая доза лежит между 1 и примерно 20 мг. Такая разовая доза может употребляться более чем один раз в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так, что общая дозировка для взрослого весом 70 кг лежит в пределах от 0,001 до примерно 15 мг на кг веса субъекта на прием. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до примерно 1,5 мг на кг веса субъекта на прием и такая терапия может продолжаться в течение ряда недель или месяцев, а в некоторых случаях, лет. Должно, однако, пониматься, что специфический уровень дозировок для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность специфического применяемого соединения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, по
- 27 016720 лучающего лечение; время и способ употребления; скорость выведения; другие лекарства, которые принимались перед лечением; и степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, что хорошо известно специалистам в данной области.
Типичная дозировка может составлять одну таблетку от 1 до 20 мг, принимаемую один раз в день, или несколько раз в день, или одну капсулу с замедленным высвобождением, принимаемую один раз в день и содержащую пропорционально высокое содержание активного ингредиента. Эффект замедленного высвобождения может достигаться с помощью материала капсулы, который растворяется при различных значениях рН, с помощью капсул, которые медленно высвобождают под действием осмотического давления или с помощью любого другого известного способа контролируемого высвобождения.
В некоторых случаях может быть необходимо применить дозировку вне этого диапазона, что будет очевидно специалисту в области. Далее, отмечается, что клинический или лечащий врач будет знать, как и когда прервать, изменить или закончить терапию в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.
Комбинированная терапия
Как отмечалось выше, соединения настоящего изобретения будут, в некоторых случаях, применяться в комбинации с другими терапевтическими веществами для произведения желаемого эффекта. Выбор дополнительных веществ будет в основном зависеть от желаемого целевого лечения (см., например, Тигпег Ν., е! а1., Ргод. Эгид Век. (1998), 51:33-94; Найпег 8., Э|аЬе1ек Саге (1998), 21:160-178; и ОеЕгопхо В., е! а1. (ейк.), Э|аЬе1ек Веу1е^к (1997), том 5, № 4). Ряд исследований изучал преимущество комбинированной терапии с пероральными веществами (см., например, Май1ег В., I. Сйп. Епйосгшой Ме!аЬ. (1999), 84:1165-71; Иш!ей Ктдйот Ргокресйуе Э|аЬе1ек 8!ийу Сгоир: иКРЭ8 28, Э|аЬе1ек Саге (1998), 21:87-92; Вагйт С.\У. (ей.), Современное лечение в эндокринологии и метаболизме, 6-е издание (МокЬу^еаг Воок, Й1с.. 8!. Ьошк, МО 1997); СЫаккоп I., е! а1., Апп. йЦегп. Мей. (1994), 121:928-935; СогиГГ В., е! а1., Сйп. Тйег. (1997), 19:16-26; Сошй В., е! а1., Ат. I. Мей. (1995), 98:443-451; ЕхатоЮ Υ., е! а1., 1)1аЬе1. Мей. (1996) 13 365-370; К^йегоуюй Р., Ат. I. Сагйю1 (1998), 82(12А):3И-17и). Эти исследования отмечают, что модуляция диабета может быть дополнительно улучшена добавлением второго вещества в режим лечения. Комбинированная терапия включает применение единой фармацевтической лекарственной прописи, которая содержит соединение, обладающее общей структурой формул (I), (II), и одно или более дополнительных активных веществ, а также применение соединения формулы (I) или (II) и каждого активного вещества в своей собственной отдельной фармацевтической лекарственной прописи. Например, соединение формулы (I) или (II) и ингибитора ОРР-Γν может приниматься человеческим субъектом вместе в единой пероральной лекарственной композиции, как, например, в виде таблетки или капсулы, или каждое вещество может приниматься в раздельных пероральных лекарственных прописях. Когда применяются раздельные лекарственные прописи, соединение формулы (I) или (II) и одно или более дополнительных активных веществ могут приниматься практически в одно и то же время (например, одновременно), или в различное время (например, последовательно). Понятно, что комбинированная терапия включает все эти режимы.
Пример комбинированной терапии можно наблюдать при модулировании (предотвращении наступления симптомов или связанных с ними осложнений) диабета (или при лечении, предотвращении или снижении риска возникновения диабета и родственных ему симптомов, осложнений и расстройств), при котором соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинировании с, например, бигуанидами (такими как метформин), тиазолидиндионами (такими как адНа/опе, пиоглитазон и розиглитазон); ингибиторами дипептидил-пептидазы-4 (ОРР-ЕУ1) (такими как вилдаглиптин и ситаглиптин); агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) (такими как эксенатид) (или миметики СЬР-1); агонистами или частичными агонистами РРАВ гамма; двойными агонистами или частичными агонистами РРАВ альфа, РРАВ гамма; двойными агонистами или частичными агонистами РРАВ дельта, РРАВ гамма; агонистами или частичными рап РРАВ; дегидроэпиандростероном (также упоминаемым как ЭНЕЛ или его конъюгированный серный эфир, ОНЕА-8О4); антиглюкокортикоидами; ингибиторами ΤΝΡα; ингибиторами, α-глюкозидазы (такими как акарбоза, миглитол и воглибоза); производными сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид); прамлинтидом (синтетическим аналогом человеческого гормона амилина); другими веществами, увеличивающими секрецию инсулина (такими как репаглинид, гликвидон и натеглинид); инсулином (или миметиками инсулина); антагонистами глюкагонового рецептора; желудочным ингибиторным пептидом (СТР); или миметиками СТР; а также активными веществами, обсуждаемыми ниже для лечения ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и/или метаболического синдрома.
Другой пример комбинированной терапии можно наблюдать при лечении ожирения или расстройств, связанных с ожирением, при которой соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинации с, например, фенилпропаноламином, фентерамином, диэтилпропионом; мазиндолом; фенфурамином; дексфенфлурамином; фентриамином; агонистами β-3 адренорецептора; сибутрамином; ингибиторами гастроинтестинальной липазы (такими как орлистат) и лептинами. Другие вещества, применяемые в лечении ожирения или заболеваний, связанных с ожирением, в которых соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинации с, например, антагонистами канна
- 28 016720 биоидного рецептора-1 (СВ-1) (таких как римонабант); агонистами или частичными агонистами РРАК дельта; двойными агонистами или частичными агонистами РРЛК альфа, РРЛК дельта; двойными агонистами или частичными агонистами РРАК дельта, РРАК гамма; агонистами или частичными агонистами раи РРАК; нейропептидом Υ; энтеростатином; холецистокинином; бомбезином; амилином; рецепторами гистамина Н3; дофаминовыми Ό2 рецепторами; меланоцит-стимулирующим гормоном; кортикотропинвысвобождающим фактором; галанином и гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК).
Еще один пример комбинированной терапии можно наблюдать в модулировании гиперлипидемии (лечение гиперлипидемии и связанных с ней осложнений), в которой соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинации, например, со статинами (такими как аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин), ингибиторами СЕТР (такими как торцетрапид); ингибиторами абсорбции холестерола (такими как эзетимиб); агонистами или частичными агонистами РРАК альфа; агонистами или частичными агонистами РРАК дельта; двойными агонистами или частичными агонистами РРАК альфа, РРАК дельта; двойными агонистами или частичными агонистами РРАК альфа, РРАК гамма; двойными агонистами или частичными агонистами РРАК дельта, РРАК гамма; агонистами или частичными агонистами раи РРАК; производными фенофибриновой кислоты (такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат); смолами, связывающими желчную кислоту (такие как колестипол или холестирамин); никотиновой кислотой; пробукола; бета-каротина; витамина Е или витамина С.
Дополнительный пример комбинированной терапии можно наблюдать в модулировании атеросклероза, в котором соединение формулы (I) или (II) применяется в комбинации с одним или более из следующих активных веществ: веществами, повышающими НОЬ плазмы; антигиперхолестеролемическими веществами, такими как ингибиторы биосинтеза холестерола, например, ингибиторами гидроксиметилглутарил (НМС) СоА редуктазы (также упоминаемыми как статины, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин); ингибиторами НМС-СоАсинтетазы; ингибиторами скваленэпоксидазы (также известные как ингибиторы сквален синтетазы); ингибиторами ацил-коэнзим А холестерол ацилтрансферазы (АСАТ), такими как мелинамид; пробукол; никотиновой кислотой и ее солей и никотинамида; ингибиторами абсорбции холестерола, такими как β-ситостерол; ион-обменными смолами секвестрантов желчных кислот, такими как холестирамин, колестипол или диалкиламиноалкильные производные кросс-сшитого декстрана; индукторами ЬВЬ рецептора; фибратами, такими как клофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфибризол; витамином В6 (также известным как пиридоксин) и его фармацевтически приемлемыми солями, такими как НС1 соль, витамином В12 (также известным как цианокобаламин); витамином В3 (также известным как никотиновая кислота и никотинамид); витаминамиантиоксидантами, такими как витамин С и Е и бета-каротин; бета-блокаторами; антагонистами ангиотензина II; ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента; агонистами или частичными агонистами РРАК альфа; агонистами или частичными агонистами РРАК дельты; агонистами или частичными агонистами РРАК гамма; двойными агонистами или частичными агонистами РРАК альфа, РРАК дельта; двойными агонистами или частичными агонистами РРАК альфа, РРАК гамма; двойными агонистами или частичными агонистами РРАК дельта, РРАК гамма; агонистами или частичными агонистами раи РРАК и ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как антагонисты фибриногеновых рецепторов (например, антагонисты гликопротеинового НЬ/Ша фибриногенового рецептора) и аспирином. Как отмечалось выше, соединения формулы (I) или (II) могут применяться в комбинации с более чем одним дополнительным активным веществом, например, в виде комбинации соединения формулы (I) или (II) с ингибитором НМС-СоА редуктазы (например, аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином) и аспирином, или соединения формулы (I) или (II) с ингибитором НМС-СоА редуктазы и β блокатором.
Кроме того, эффективное количество соединения формулы (I) или (II) и терапевтически эффективное количество одного или более активного вещества, выбранного из группы, состоящей из: антигиперлипидемического вещества, вещества, повышающего уровень НОЬ-в плазме; антигеперхолестеролемического вещества, такого как ингибитор биосинтеза холестерола, например, ингибитора НМС-СоА редуктазы; ингибитора НМС-СоА синтетазы; ингибитора сквален-эпоксидазы; ингибитора скваленсинтетазы (также известного как ингибитор сквален синтазы); ингибитор ацил-кофермент А холестеролацилтрансферазы; пробукола; никотиновой кислоты и ее солей; ингибиторов СЕТР, таких как торцетрапиб; ингибитора абсорбции холестерола, такого как эзетемиб; агонистов или частичных агонистов РРАК альфа; агонистов или частичных агонистов РРАК дельта; двойных агонистов или частичных агонистов РРАК альфа, РРАК дельта; двойных агонистов или частичных агонистов РРАК альфа, РРАК гамма; двойных агонистов или частичных агонистов РРАК дельта, РРАК гамма; агонистов или частичных агонистов раи РРАК; никотинамида; ингибиторов абсорбции холестерола; анионобменной смолы секвестрана желчной кислоты; индуктора рецептора ЬВЬ; клофибрата, фенофибрата и гемфибризола, витамина В6 и его фармацевтически приемлемых солей; витамина В12; витаминов-антиоксидантов; β-блокаторов; антагонистов ангиотензина II; ингибитора ангиотензин-превращающего фермента; ингибитора агрегации тромбоцитов; антагонистов фибриногенового рецептора; аспирина; фентриаминов; агонистов β-3 адре
- 29 016720 нергического рецептора; производных сульфонилмочевины; бигуанидов; ингибиторов α-глюкозидазы, других веществ, усиливающих секрецию инсулина, могут использоваться совместно для приготовления фармацевтической композиции, применимой для вышеуказанного лечения.
Дополнительный пример комбинированной терапии можно наблюдать при модулировании метаболического синдрома (или лечении метаболического синдрома и связанных с ним симптомов, осложнений или расстройств), в котором соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинации с, например, активными веществами, которые обсуждались выше, применяемыми для модулирования или лечения диабета, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и/или связанных с ними соответствующих симптомов, осложнений и расстройств.
В дополнительном варианте осуществления соединение настоящего изобретения может применяться в комбинации с галофеновой кислотой, эфиром галофеновой кислоты, или другим пролекарством галофеновой кислоты, предпочтительно с 2-ацетиламиноэтиловым эфиром (-)-(4-хлорфенил)-(3трифторметилфенокси)уксусной кислоты (метаглидазеном).
Способы диагностики и/или визуализации
Соединения настоящего изобретения также применимы для способов диагностики и/или визуализации. Доступны многие прямые методы для оценки биораспределения вещества в организме, такие как магнитно-резонансная томография (МК1), позитрон-эмиссионная томография (РЕТ), компьютерная томография эмиссии одного фотона однофотонная эмиссионная компьютерная томография (БРЕСТ). Каждый из этих способов может определить распределение соединения в организме, если соединение содержит атом с соответствующими ядерными свойствами. МК1 определяет парамагнитные ядра; РЕТ и БРЕСТ определяют эмиссию частиц от разложения радионуклидов.
Большинство терапевтических веществ невозможно определить этими способами без их модификации. Так, для РЕТ необходимо ввести соответствующий позитрон-эмитирующий радионуклид. Существует довольно мало позитрон-эмитирующих изотопов, которые подходят для того, чтобы метить терапевтическое вещество. Изотоп углерода 11С применялся для РЕТ, но он имеет период полураспада 20,5 мин. Соответственно, лаборатории для синтеза и применения обычно располагаются вблизи циклотрона, где генерируется предшественник исходного вещества, меченного 11С. 13Ν имеет период полураспада 10 мин и 15О имеет еще более короткий период полураспада 2 мин. Эмиссия обоих этих изотопов более активная, однако, чем 11 С, и проводились исследования РЕТ с этими изотопами (см. клиническая позитрон-эмиссионная томография, МокЬу Уеат Воок, 1992, К.Е. НиЬиег, с1 а1., часть 2). Другой применимый изотоп, 18Е, имеет период полураспада 110 мин. Это дает достаточное время для введения его в радиоме18 ченный индикатор, очистки и применения человеком или животным. г меченые соединения применялись в исследованиях метаболизма глюкозы и локализации захвата глюкозы, связанной с активностью мозга. Например, 18Е-Ь-фтордофа и другие аналоги дофаминового рецептора использовались для картирования распределения дофаминового рецептора. БРЕСТ томография использует изотопные индикаторы, которые эмитируют протоны с высокой энергией (γ-эмиттеры). Диапазон применимых изотопов больше, чем для РЕТ, но БРЕСТ обеспечивает более низкое трехмерное разрешение. Тем не менее, БРЕСТ широко применяется для получения клинически значимой информации о связывании аналогов, локализации и скорости клиренса. Применимый изотоп для БРЕСТ томографии представляет собой 1231, γ-эмиттер с временем полураспада 13,3 ч. Соединения, меченные 1231, могут доставляться за примерно 1000 миль от места их производства, или сам изотоп может транспортироваться для синтеза на месте. 85% изотопной эмиссии представляют собой 159 КеУ фотоны, которые легко измеряются приборами БРЕСТ, применяемыми в настоящее время. Другие изотопы галогенов могут применяться в РЕТ или БРЕСТ томографии, 75 76 77 82 или в обычном мечении. Они включают Вг, Вг, Вг и Вг, посколку они обладают приемлемыми временами полураспада и эмиссионными характеристиками. Обычно, существуют химические способы для замещения любого галогенового фрагмента на описанные изотопы. Следовательно, биохимическая или физиологическая активности любого галогенированного гомолога описываемых соединений теперь доступны к применению специалистам в области, включая гомологи изотопов галогена.
В контексте настоящего изобретения предлагаются способы для диагностики заболевания или расстройства, выбранных из диабета типа I и диабета типа II, включающие:
(а) введение субъекту, страдающему или имеющему риск такого заболевания или расстройства, такого количества соединения изобретения, в котором соединение представляет собой изотопно-меченное, которое необходимо для проведения томографии;
(б) проведение томографии субъекту для определения числа, массы или объема бета-клеток поджелудочной железы или островковых эндокринных клеток; или для оценки активности бета-клеток поджелудочной железы или островковых эндокринных клеток.
Предпочтительно, если соединения представляют собой меченые 11С или 14С. В других предпочтительных вариантах осуществления томография проводится с помощью РЕТ или БРЕСТ.
- 30 016720
Наборы
Также настоящее изобретение предлагает наборы с разовой дозой соединений формулы (I) или (II) либо для перорального введения, либо для введения путем инъекции. Кроме контейнеров, содержащих разовые дозы, будет вложен конверт с информацией, описывающей применение и сопутствующую информацию к лекарствам для лечения диабета типа II, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и метаболического синдрома и/или связанных с ними соответствующих симптомов, осложнений и расстройств. Предпочтительные соединения и разовые дозы описаны в изобретении ранее.
Для композиций, способов и наборов, предлагаемых выше, специалисту в области будет понятно, что предпочтительные соединения для применения в каждом случае представляют собой те соединения, которые упоминаются выше как предпочтительные. Дополнительные предпочтительные соединения для композиций, способов и наборов представляют собой те соединения, которые предложены в неограничивающих примерах ниже.
Примеры
Экспериментальная часть.
Общие методы. Все операции, которые проводятся с материалами, чувствительными к влаге и/или кислороду, проводились в атмосфере азота в предварительно высушенной стеклянной посуде. Если не указано иначе, материалы были получены из коммерчески доступных источников и использовались без дополнительной очистки.
Флэш-хроматография проводилась на силикагеле 60 (240-400 меш) фирмы Е. Мегск в соответствии с протоколом 8ΐϊ11, Какп и М1(та (I. Огд. Скет. (1978) 43, 2923). Тонкослойная хроматография выполнялась на предварительно покрытых пластинах, приобретенных у Е. Мегск (силикагель 60 РР254, 0,25 мм), пятна проявлялись под ультрафиолетовым светом с последующим окрашиванием подходящими реагентами.
Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) записывались на спектрометре Уапап Iηονа-400. Химические сдвиги 1Н ЯМР даются в миллионных долях (δ) к низким полям от тетраметилсилана (ТМС), применяя ТМС или остаточный сигнал растворителя (СНС1^ 7,24, ДМСО=δ 2,50) в качестве внутреннего стандарта. Информация 1Н ЯМР записана в следующем формате: число протонов, мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет), константа спин-спинового взаимодействия (I) в Герцах и, в некоторых случаях, отнесение сигналов. Нижний индекс, арр, применяется иногда в случаях, когда истинная мультиплетность сигнала не разрешена, и уш. обозначает уширенный сигнал.
Получение интермедиата 1.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-тиокарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты (4,9 г, 20 ммоль) в ацетоне (80 мл) добавили 1,3-дихлорацетон (3,3 г, 26 ммоль), Мд8О4 (3,6 г, 30 ммоль) и МдСО3 (1,68 г, 20 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и отфильтровывали через целит. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток вновь растворяли в ЕЮАс (150 мл). Полученный раствор последовательно промывали 5% №Н8О3, насыщенным №НСО3 и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№28О4) растворитель отгоняли, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,20 (1Н, с), 4,67 (2Н, с), 4,20 (2Н, уш), 3,16 (1Н, м), 2,87 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Получение интермедиата 2.
2-[4-(4-Хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5-этилпиримидин
Интермедиат 2 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 1, описанному выше.
1Н ЯМР (ДМСО-66): δ 8,45 (2Н, д), 7,62 (1Н, с), 4,79 (2Н, с), 4,61 (2Н, м), 3,41 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 2,52 (2Н, кв), 2,15 (214, м), 1,66 (2Н, м), 1,17 (3Н, м).
- 31 016720
Получение интермедиата 3.
4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
о
Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (615 мг, 1,36 ммоль) в метаноле (10 мл) обработали 10 мл 4н. раствора 11С1 в диоксане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Затем все растворители отогнали в вакууме, получая целевой продукт в виде 11С1 соли.
Получение интермедиата 4.
4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 4 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,98 (1Н, с), 7,82 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,28 (2Н, м), 5,19 (2Н, с), 3,01 (3Н, м), 2,54 (3Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,54 (2Н, м).
Получение интермедиата 5.
4-[4-(4 -Метансульфонил-2- фторфеноксиметил)тиазол-2-ил ] пиперидин
О
Интермедиат 5 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 6.
4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 6 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 7.
4-[4-(4-Тетразол-1-ил-3-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 7 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше
Получение интермедиата 8.
4-[4-(2,6-Дифтор-4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 8 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
- 32 016720
Получение интермедиата 9.
4-[4-(4-Пиррол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 9 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 10.
(2-Пиперидин-4-илтиазол-4-илметил)-(4-тетразол-1 -илфенил)амин
Интермедиат 10 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 11.
4-[4-(2-Метил-4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 11 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 12.
4-[4-(2-Изопропил-5-метил-4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 12 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 13.
4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-хлорфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 13 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 14.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорметилоксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (800 мг, 2,84 ммоль) (полученного восстановлением трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонилоксазол-
2-ил)пиперидинкарбоновой кислоты, который синтезировали в соответствии с И8 Ра!еп1 РиЬБсаНоп № 2006/0135501 А1), Т§С1 (812 мг, 4,26 ммоль) и триэтиламином (1 мл, 752 мг, 7,44 ммоль) в дихлорме тане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Полученный раствор последовательно промывали 5% ΝαΗ^^ насыщенным NаНСΟ3 и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№ъ8С)|) растворитель отгоняли, получая целевой продукт.
' Н ЯМР (СБС1з): δ 7,53 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 2,89 (м, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,41
- 33 016720 (с, 9Н). Получение интермедиата 15. 4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)оксазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 15 был получен способом, аналогичным способу для выше.
Получение интермедиата 16.
4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)оксазол-2-ил]пиперидин интермедиата
3, описанному
Интермедиат 16 был получен способом, аналогичным способу для выше.
Получение интермедиата 17.
5-(2-Пиперидин-4-илтиазол-4-илметокси)-2-тетразол-1-илпиридин интермедиата
3, описанному
Интермедиат 17 был получен способом, аналогичным способу для выше.
Получение интермедиата 18.
(2-Пиперидин-4-илтиазол-4-илметил)-(6-фторпиридин-3-ил)амин интермедиата
3, описанному
Интермедиат 18 был получен способом, аналогичным способу для выше.
Получение интермедиата 19. 4-[4-(2,6-Дифтор-4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин интермедиата
3, описанному
Интермедиат 19 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, выше.
Получение интермедиата 20. 4-[4-(2-Пиперидин-4-илтиазол-4-илметокси)фенил]морфолин
Интермедиат 20 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, выше.
описанному описанному
- 34 016720
Получение интермедиата 21.
4-[4-(2-Пиперидин-4-илтиазол-4-илметокси)фенил]морфолин
Интермедиат 21 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 22.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Интермедиат 22 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 23.
3-Метил-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Ν=Ν
Интермедиат 23 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 24.
3-Метил-4-[4-(4-тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 24 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Получение интермедиата 25.
4-[4-(4-Метансульфонилбензилоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
Интермедиат 25 был получен способом, аналогичным способу для интермедиата 3, описанному выше.
Пример 1.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (интермедиат 1, 463 мг, 1,46 ммоль), 4-метансульфонилфенола (252 мг, 1,46 ммоль) и К2СО3 (404 мг, 2,92 ммоль) в ацетоне (25 мл) нагревали до кипения в течение ночи. После охлаждения твердое вещество отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат:гексан, 1:1), получая целевой продукт.
'Н ЯМР (СПС13): δ 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,21 (2Н, уш), 3,17 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,88 (2Н, м), 2,11 (2Н, м), 1,73 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
- 35 016720
Соединения примеров 2-19 были синтезированы из трет-бутилового эфира 4-(4-хлорметилтиазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (интермедиат 1), 2-[4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5этилпиримидина (интермедиат 2), трет-бутилового эфира 4-(4-хлорметилоксазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (интермедиат 14) или соответствующего фенола, тиофенола, амина или анилина способом, аналогичным тому, который описан в примере 1. Специалисту в области органического синтеза будут понятны, какие выбрать условия, такие как растворитель (например, ДМФА, С113С\); температура, основание (например, \Εΐ3, К2СО3, \а11СО;, \а2СО3, Сз2СО3) и концентрация, с помощью обычного экспериментирования, чтобы оптимизировать выход. Кроме того, могут применяться альтернативные способы соединения веществ, которые хорошо известны в области органического синтеза.
Пример 2.
трет-Бутиловый эфир 4- [4-(4-имидазол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 8,12 (1Н, с), 7,63 (2Н, м), 7,54 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,05 (1Н, с), 5,15 (2Н, с), 3,98 (2Н, м), 3,21 (1Н, м), 2,87 (2Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,39 (9Н, с).
Пример 3.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-ацетиламинофеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,77 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,45 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,94 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 5,04 (2Н, с), 3,98 (2Н, м), 3,18 (1Н, м), 2,82 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,99 (3Н, с), 1,51 (2Н, м), 1,39 (9Н, с).
Пример 4.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метоксибензолсульфонилоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,60 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24 (1Н, с), 6,91 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 4,50 (2Н, с), 4,10 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 2,99 (1Н, м), 2,82 (2Н, м), 1,89-1,92 (2Н, м), 1,53-1,57 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 5.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР(СОС13): δ 8,47 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,58 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,11 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,21 (2Н, с), 4,2 (2Н, м), 3,18 (1Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,11 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 6. трет-Бутиловый карбоновой кислоты эфир 4- {4-[4-(2-оксопирролидин-1 -ил)феноксиметил]тиазол-2-ил}пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,50 (2Н, д), 7,20 (1Н, с), 6,98 (2Н, д), 5,17 (2Н, с), 4,20 (2Н, уш), 3,81 (2Н, м),
3,18 (1Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,59 (2Н, м), 2,16 (4Н, м), 1,73 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
- 36 016720
Пример 7.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,94 (1Н, с), 7,61 (2Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,19 (2Н, д), 5,21 (2Н, с), 4,20 (2Н, уш), 3,20 (1Н, м), 2,90 (2Н, м), 2,16 (2Н, м), 1,77 (2Н, м), 1,49 (9Н, с).
Пример 8.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфенилсульфанилметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
2Н ЯМР (СЭС13): δ 7,7 (2Н, д, й=9,0 Гц), 7,36 (2Н, д, й=9,0 Гц), 7,00 (1Н, с), 4,24 (2Н, с), 4,3 (2Н, м), 3,05 (1Н, м), 2,95 (3Н, с), 2,78 (2Н, м), 1,99 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).
Пример 9.
4-{2-[1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметокси}бензолсульфонамид
2Н ЯМР: δ 8,24 (2Н, с), 7,73 (2Н, д), 7,64 (1Н, с), 7,20 (4Н, м), 5,18 (2Н, с), 4,67 (2Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,47 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,53 (3Н, м).
Пример 10. 2-{4-[4-(2,6-Дихлор-4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5этилпиримидин
С1
2Н ЯМР (ДМСО-а6): δ 8,23 (2Н, с), 7,99 (2Н, с), 7,68 (1Н, с), 5,20 (2Н, с), 4,64 (2Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,30 (1Н, м), 3,0 (2Н, м), 2,40 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 1,54 (2Н, м), 1,15 (3Н, м).
Пример 11.
2-{4-[4-(3-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
2Н ЯМР (СБСЬ): δ 9,05 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 7,55-7,10 (5Н, м), 5,24 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,47 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,21 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,19 (3Н, т, 1=7,6 Гц).
Пример 12.
2-(4-{4-[4-(5-Метилтетразол-1-ил)феноксиметил]тиазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (2Н, с), 7,38 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,84 (2Н, с), 3,31 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,58 (3Н, с), 2,47 (2Н, кв, 1=7,8 Гц), 2,22 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 1,20 (3Н, т, 1=7,8 Гц).
- 37 016720
Пример 13.
2-{4-[4-(3-Метил-4-метилсульфанилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 8,23 (2Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,16 (1Н, м), 6,90 (1Н, м), 6,86 (1Н, м), 5,06 (2Н, с), 4,67 (2Н, м), 3,55 (4Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,40 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,57 (2Н, м), 1,09 (3Н, м).
Пример 14.
2-{4-[4-(4-Метансульфонил-3-метилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-5-этилпиримидин
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,13 (2Н, с), 7,91 (1Н, м), 7,20 (1Н, с), 6,85 (2Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,76 (2Н, м), 3,23 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 2,42 (2Н, м), 2,15 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,13 (3Н, м).
Пример 15.
6-{2-[1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметокси}бензо[1,3]оксатиол-2-он
1Н ЯМР (ДМСО-66): δ 8,23 (2Н, с), 7,64 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,30 (1Н, м), 7,03 (1Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,64 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,02 (2Н, м), 2,40 (2Н, кв), 2,09 (2Н, м), 1,58 (2Н, м), 1,12 (3Н, т).
Пример 16.
2-{4-[4-(4-Трифторметилсульфанилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,23 (2Н, с), 7,63 (3Н, м), 7,18 (2Н, м), 5,17 (2Н, с), 4,67 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,40 (2Н, кв), 2,08 (2Н, м), 1,59 (2Н, м), 1,13 (3Н, т).
Пример 17.
трет-Бутиловый карбоновой кислоты эфир 4-[4-(4-тетразол-1-ил-3-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 9,04 (1Н, с), 7,79 (1Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,01 (2Н, м), 5,24 (2Н, с), 4,22 (2Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,11 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,48 (9Н, с).
Пример 18.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,79 (1Н, м), 7,72 (1Н, м), 7,70 (1Н, с), 7,57 (1Н, м), 5,31 (2Н, с), 3,99 (2Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,20 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,39 (9Н, с).
- 38 016720
Пример 19.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1 -ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Пример 20.
2-{4-[4-(4-Трифторметансульфинилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-5-этилпиримидин
К раствору 2-{4-[4-(4-трифторметилсульфанилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5этилпиримидина (пример 16) вДХМ при комнатной температуре добавили 3-хлорпербензойную кислоту (2 экв.). Реакцию оставили перемешиваться на 1,5 ч и к смеси добавили дополнительную порцию 3хлорпербензойной кислоты (1 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температуре еще 4 ч. Органический раствор промыли бикарбонатом натрия; органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и сырой продукт очищали колоночной хроматографией, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (Д\1СО-с16): δ 8,40 (2Н, с), 7,58 (2Н, д), 7,22 (1Н, с), 7,02 (2Н, д,), 5,17 (2Н, с), 3,74 (2Н, м),
3,16 (1Н, м), 2,96 (2Н, м), 2,57 (2Н, м), 2,22 (4Н, м), 1,24 (3Н, м).
Пример 21.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилбензолсульфонилметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты ,0
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-метансульфонилфенилсульфанилметил)тиазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 8, 0,1 г, 0,21 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили тСРВА (0,11 г, 0,42 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и промыли 5% \а118О3, насыщенным \аНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над \а38О3 и растворитель отогнали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СВОД: δ 8,03 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,88 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,29 (1Н, с), 4,57 (2Н, с), 4,10 (2Н, м), 3,07 (3Н, с), 2,92 (1Н, м), 2,75 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 1,46 (2Н, м), 1,44 (9Н, с).
Пример 22.
Изопропиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К НС1 соли (интермедиат 3, 43 мг, ~0,12 ммоль) 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидина добавили 3 мл ТГФ, а затем изопропилхлорформиат (1,0 М раствор в толуоле, 0,15 мл, 0,15 ммоль) и Εί3Ν (0,05 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделили между ЕЮАс и Н2О. После упаривания органического слоя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/гексан (40-70%), получая целевой продукт.
Соединения примеров 23-46 синтезировали из одного из интермедиатов 3-13 или интермедиатов 1525 с соответствующими сульфонилхлоридом, алкилхлоридом, алкилбромидом, хлорформиатом, ацилхлоридом, карбамоилхлоридом или изоцианатом способом, аналогичным тому, который описан в примере 22. Специалисту в области органического синтеза будут понятны, какие выбрать условия, такие как
- 39 016720 растворитель (например, ДМФА, С113С\); температура, основание (например, ΝΕ!3, К2СО3, \аИСО3, Иа2СО3, С§2СО3) и концентрация, с помощью обычного экспериментирования, чтобы оптимизировать выход. Кроме того, могут применяться альтернативные способы соединения веществ, которые хорошо известны в области органического синтеза.
Пример 23.
Бензиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой ки слоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,87 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,31-7,37 (5Н, м), 7,23 (1Н, с), 7,11 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,22 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 4,29 (2Н, м), 3,16-3,22 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,96 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 1,70-1,80 (2Н, м).
Пример 24.
Изобутиловый эфир 4- [4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,87 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,11 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 5,22 (2Н, с), 4,25 (2Н, м), 3,87 (2Н, д, 1=6,6 Гц), 3,17 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,94 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,75 (2Н, м),
0,93 (6Н, д, 1=6,6 Гц).
Пример 25.
Адамантан-1-иловый карбоновой кислоты эфир 4- [4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,89 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,21 (2Н, м), 3,12-3,20 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,87 (2Н, м), 2,05-2,17 (11Н, м), 1,62-1,79 (8Н, м).
Пример 26.
Метиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,87 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,11 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 5,22 (2Н, с), 4,24 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,14-3,17 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,94 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 1,70-1,80 (2Н, м).
Пример 27.
4-Фторфениловый карбоновой кислоты эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01-7,09 (5Н, м), 5,24 (2Н, с), 4,37 (2Н, м), 3,23-3,27 (1Н, м), 3,19 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,20 (2Н, м), 1,88 (2Н, м).
- 40 016720
Пример 28.
4-Метоксифениловый эфир 4- [4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил] пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,88 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,02 (2Н, д, 1=8,6 Гц),
6.87 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,38 (2Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,15-3,28 (3Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,19 (2Н, м),
1.87 (2Н, м).
Пример 29.
Нафталин-1-иловый карбоновой кислоты эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,88 (4Н, м), 7,72 (1Н, м), 7,49 (3Н, м), 7,29 (2Н, м), 7,14 (2Н, м), 5,26 (2Н, с), 4,64 (1Н, м), 4,41 (1Н, м), 3,34 (2Н, м), 3,12 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,27 (2Н, м), 2,00 (2Н, м).
Пример 30.
Изобутиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЕ>С13): δ 8,94 (1Н, с), 7,60 (2Н, д), 7,24 (1Н, с), 7,14 (2Н, д,), 5,20 (2Н, с), 4,24 (2Н, уш), 3,85 (2Н, д), 3,18 (1Н, м), 2,92 (2Н, м), 2,11 (2Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 0,91 (6Н, д).
Пример 31.
Пентиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,94 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,18 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,27 (2Н, уш), 4,09 (2Н, м), 3,21 (1Н, м), 2,94 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,35 (4Н, м), 0,91 (3Н, м).
Пример 32.
2-Фторэтиловый эфир 4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,97 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,28 (1Η, с), 7,17 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,70-4,30 (6Н, м), 3,22 (1Н, м), 2,99 (2Н, м), 2,15 (2Н, м), 1,78 (2Н, м).
- 41 016720
Пример 33.
Бутиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 9,01 (1Н, с), 7,64 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,26 (2Н, м), 4,10 (2Н, т), 3,21 (1Н, м), 2,95 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,63 (2Н, м), 1,40 (2Н, м),
0,95 (3Н, т, 1=7,4 Гц). Пример 34.
2,2-Диметилпропиловый карбоновой кислоты эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 9,00 (1Н, с), 7,56 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,08 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,14 (2Н, с),
4,17 (2Н, уш), 3,69 (2Н, с), 3,13 (1Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,06 (2Н, м), 1,73 (2Н, м), 0,86 (9Н, с).
Пример 35.
Гексиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 9,06 (1Н, с), 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,18 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,27 (2Н, уш), 4,09 (2Н, т), 3,21 (1Н, м), 2,95 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,33 (6Н, м), 0,89 (3Н, м).
Пример 36.
2-Этилгексиловый эфир 4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,98 (1Н, с), 7,58 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,10 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,17 (2Н, с),
4,19 (2Н, уш), 3,95 (2Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,52 (1Н, м), 1,35-1,20 (8Н, м), 0,90-0,80 (6Н, м).
- 42 016720
Пример 37.
2-Бензилоксиэтиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,98 (1Н, с), 7,57 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,30-7,20 (6Н, м), 7,11 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 5,17 (2Н, с), 4,52 (2Н, с), 4,25-4,20 (4Н, м), 3,65 (2Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 1,73 (2Н, м).
Пример 38.
2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,97 (1Н, с), 7,58 (2Н, м), 7,23 (1Н, с), 7,11 (2Н, м), 5,18 (2Н, с), 4,21 (2Н, уш), 3,13 (1Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,05-0,70 (23Н, м).
Пример 39.
Адамантан-1-ил-{4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}метанон
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,61 (2Н, м), 3,24-3,30 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,93-3,00 (2Н, м), 2,16 (2Н, м), 2,02-2,04 (9Н, м), 1,70-1,80 (8Н, м).
Пример 40.
{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиридин-3-илметанон
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,69 (2Н, м), 7,88 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,79 (1Н, м), 7,38 (1Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,79 (2Н, уш), 3,86 (2Н, уш), 3,31 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,20 (2Н, м), 1,84 (2Н, м).
Пример 41.
3,3-Диметил-1-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}бутан-1-он
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): δ 9,98 (1Н, с), 7,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,20 (2Н, с), 4,52 (1Н, м), 4,10 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,15 (2Н, м), 1,50 (2Н, м), 0,96 (9Н, с).
- 43 016720
Пример 42.
Метиловый эфир оксо{4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,98 (1Н, с), 7,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,21 (2Н, с), 4,32 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,60 (1Н, м), 3,32 (1Н, м), 2,94 (2Н, м), 2,13 (2Н, м), 1,57 (2Н, м).
Пример 43.
Этиловый эфир 3-оксо{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1ил}пропионовой кислоты
г° 1Н ЯМР (ДМСО-д6): δ 8,94 (1Н, с), 7,61 (2Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,15 (2Н, м), 5,20 (2Н, с), 4,65 (1Н, м),
4,17 (2Н, кв), 3,87 (1Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,26 (2Н, м), 2,81 (1Н, м), 2,18 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,27 (3Н, т).
Пример 44.
(4-Метилпепиразин-1-ил)-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1ил} метанон
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,98 (1Н, с), 7,81 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,29 (2Н, д), 5,20 (2Н, с), 3,29 (2Н, м), 3,18 (5Н, м), 2,95 (2Н, д), 2,61 (3Н, с), 2,38 (2Н, м), 2,03 (4Н, м), 1,65 (2Н, м).
Пример 45.
Диэтиламид 4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,98 (1Н, с), 7,81 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 5,20 (2Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,14 (4Н, кв), 2,81 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,02 (6Н, т, 1=6,8
Гц).
Пример 46.
Этиламид 4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,98 (1Н, с), 7,81 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,29 (2Н, кв, 1=8,9 Гц), 6,47 (1Н, м), 5,20 (2Н, с), 4,01 (2Н, д), 3,17 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,78 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=6,8 Гц).
- 44 016720
Пример 47.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин
Смесь 4-[4-(4-метилсульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин гидрохлорида (100 мг, 0,24 ммоль), 2-хлорпиримидина (30 мг, 1,1 экв.) и диизопропилэтиламина (122 мг, 4 экв.) в ΐ-РгОН (5 мл) нагревали до 90°С в течение 1,5 ч. Растворитель отогнали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (60% ЕЮАс в гексане), получая целевой продукт.
'И ЯМР (СВОД: δ 8,32 (2Н, д, 1=4,8 Гц), 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,49 (1Н, т, 1=4,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,89 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,06 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,22 (2Н, м), 1,81 (2Н, м).
Соединения примеров 48-77 синтезировали из одного из интермедиатов 3-13 или интермедиатов 1525 с соответствующим замещенным 2-хлорпиримидином, 2-иодпиримидином, 2-хлорпиридином, 2фторпиридином, 2-метансульфонилпиримидином, 2-хлорпиразином или другими подходящими гетероциклами способом, аналогичным тому, который описан в примере 47. Специалисту в области органического синтеза будут понятны, какие выбрать условия, такие как растворитель (например, ДМФА, СН3С^; температура, основание (например, КЕ13, К2СО3, №11СХК №2СХК Ск2СО3) и концентрация, с помощью обычного экспериментирования, чтобы оптимизировать выход. Кроме того, могут применяться альтернативные способы соединения веществ, которые хорошо известны в области органического синтеза.
Пример 48.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-4-метоксипиримидин
'Н ЯМР (ΟϋΟ13): δ 8,06 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,98 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,88 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 3,31 (1Н, м), 3,04 (5Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,81 (2Н, м).
Пример 49.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-4трифторметилпиримидин
'И ЯМР (СОСЬ): δ 8,50 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,76 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,92 (2Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,11 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,24 (2Н, м), 1,84 (2Н, м).
Пример 50.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-4,6-диметилпиримидин
' Н ЯМР (СВСЬ): δ 7,88 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,27 (1Н, с), 5,24 (2Н, с),
4,96 (2Н, м), 3,28 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,99 (2Н, м), 2,29 (6Н, с), 2,19 (2Н, м), 1,80 (2Н, м).
- 45 016720
Пример 51.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (2Н, с), 7,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,84 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,47 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 2,22 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,20 (3Н, т, 1=7,2 Гц).
Пример 52.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
'Н ЯМР (ДМСО-ё6): δ 9,98 (1Н, с), 8,24 (2Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,20 (2Н, с), 4,67 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,43 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 2,07 (2Н, м), 1,59 (2Н, м), 1,11 (3Н, т, 1=7,2 Гц).
Пример 53.
2-{4-[4-(6-Тетразол-1-илпиридин-3-илоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-фторпиримидин
'Н ЯМР (ДМСО-06): δ 10,07 (1Н, с), 8,43 (2Н, с), 8,41 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=9,2, 3,2 Гц), 7,71 (1Н, с), 5,30 (2Н, с), 4,58 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,59 (2Н, м).
Пример 54.
5-Бром-2- {4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил} пиримидин
' Н ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (1Н, с), 8,29 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=9,0 Гц),
5,23 (2Н, с), 4,81 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,21 (2Н, м), 1,79 (2Н, м).
Пример 55.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-фторпиримидин
' Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,20 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=8,6 Гц),
5,23 (2Н, с), 4,78 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,21 (2Н, м), 1,83 (2Н, м).
Пример 56.
4,5-Дихлор-2- {4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил} пиримидин
С1 ' Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,23 (2Н, с), 4,62 (2Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,18 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 1,98 (2Н, м).
- 46 016720
Пример 57.
5-Метил-2-{4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-4-хлорпиримидин
С1 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,90 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,23 (2Н, с), 4,80 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,19 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 1,81 (2Н, м).
Пример 58.
5-Метил-4-{4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-2-хлорпиримидин
С1 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,92 (1Н, с), 7,96 (1Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,23 (2Н, с), 4,17 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,26 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 1,95 (2Н, м).
Пример 59.
2- {4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-5-(4-хлорфенил)пиримидин
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,97 (1Н, с), 8,71 (2Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,67 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,21 (2Н, с), 4,76 (2Н, м), 3,37 (1Н, м), 3,13 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 1,66 (2Н, м).
Пример 60.
2- {4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-5-хлорпиримидин
1Н ЯМР (СРС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,23 (2Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,24 (2Н, с), 4,82 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,07 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 1,81 (2Н, м).
Пример 61.
5-Гептил-2-{4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин
1Н ЯМР (СРС13): δ 8,16 (2Н, с), 7,87 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,42 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 2,21 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,28 (8Н, м), 0,89 (3Н, т).
Пример 62.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пентилпиримидин
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,16 (2Н, с), 7,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,42 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,21 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,56 (2Н, м), 1,32 (4Н, м), 0,90 (3Н, т).
Пример 63.
5-Гептил-2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин
- 47 016720 'Н ЯМР (СРС13): δ 8,90 (1Н, с), 8,16 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, С), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,82 (2Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,42 (2Н, т), 2,20 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,53 (2Н, м), 1,28 (8Н, м), 0,87 (3Н, т).
Пример 64.
5-Пентил-2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин
' Н ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (1Н, с), 8,16 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,23 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,42 (2Н, т), 2,20 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,54 (2Н, м), 1,30 (4Н, м), 0,89 (3Н, т).
' Н ЯМР (СОС13): δ 8,94 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,24 (2Н, с), 4,82 (2Н, д), 3,30 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 1,81 (2Н, м).
Пример 66.
5-(4-Метоксифенил)-2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1ил} пиримидин
' Н ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (1Н, с), 8,52 (с, 2Н), 7,61 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25 (1Н, с),
7,17 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,99 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,92 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,34 (1Н, м), 3,12 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 1,85 (2Н, м).
' Н ЯМР (СБС1э): δ 8,9 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,24 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,4 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,22 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,58 (2Н, м), 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц).
Пример 68.
5-Метокси-2 -{4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2 -ил] пиперидин-1-ил} пиримидин
'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,93 (1Н, с), 8,11 (2Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
5,24 (2Н, с), 4,74 (2Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,31 (1Н, м), 3,03 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 1,82 (2Н, м).
- 48 016720
Пример 69.
5'-Метил-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,03 (1Н, м), 7,61 (2Н, м), 7,33 (1Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,18 (2Н, м), 6,65 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,33 (2Н, м), 3,25 (1Н, м), 2,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 1,89 (2Н, м).
Пример 70.
4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-5',6-бис-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2';6',2]трипиридин
К3с 1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 8,81 (1Н, м), 8,39 (1Н, м), 8,13 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,76 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,59 (2Н, м), 7,25 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,8 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,19 (2Н, с), 4,48 (2Н, д), 3,37 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,11 (2Н, м), 1,65 (2Н, м).
Пример 71. 4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,98 (1Н, с), 8,40 (1Н, м), 7,81-7,75 (3Н, м), 7,66 (1Н, с), 7,28 (2Н, д), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 5,21 (2Н, с), 4,48 (2Н, д), 3,37 (1Н, м), 3,1 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 1,65 (2Н, м).
Пример 72.
4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'карбальдегид
1Н ЯМР (ДМСОЧ): δ 9,98 (1Н, с), 9,72 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=9,2, 2 Гц), 7,8 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 5,2 (2Н, с), 4,58 (2Н, д), 3,41 (1Н, м), 3,17 (2Н, м), 2,13 (2Н, м), 1,65 (2Н, м).
Пример 73. 1-(3-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,87 (2Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,11 (2Н, м), 5,23 (2Н, с), 4,76- 4,68 (1Н, м), 4,26-4,18 (1Н, м), 3,4-3,3 (2Н, м), 3,2-3,04 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,32-2,2 (2Н, м), 2,00-1,86 (2Н, м), 1,36 (6Н, д, 1=7,2 Гц).
- 49 016720
Пример 74.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}бензоксазол
2Н ЯМР (СЭС13): δ 7,87 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,01-7,19 (6Н, м), 5,24 (2Н, с), 4,42 (2Н, м), 3,30 (3Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,27 (2Н, м), 1,95 (2Н, м).
Пример 75.
4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил
Р
Ή ЯМР (СЭС13): δ 8,4 (1 Н, с), 7,87 (2Н, д), 7,63 (1Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,12 (2Н, д), 6,69 (1Н, д), 5,23 (2Н, с), 4,55-4,50 (2Н, м), 3,38-3,28 (1Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,30-2,20 (2Н, м), 1,90-1,80 (2Н, м).
Пример 76.
2-{4-[4-(4-Метансульфонил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
Р
Ή ЯМР (СЭС13): δ 8,18 (2Н, с), 7,65-7,70 (2Н, м), 7,21-7,26 (2Н, м), 5,30 (2Н, с), 4,81-4,84 (2Н, м), 3,25-3,28 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 3,00-3,07 (2Н, м), 2,44 (2Н, кв), 2,21 (2Н, м), 1,77-1,81 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 77.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,96 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 7,55-7,25 (4Н, м), 5,31 (2Н, с), 4,82 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,47 (2Н, кв), 2,23 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,20 (3Н, т).
Пример 78.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-метил-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфиры 4-циано-пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,52 г, 20 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили ИНМЭЗ в ТГФ (24 мл, 24 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавили Ме1 (5,7 г). Реакционную смесь держали при 0°С 2 ч, затем разделили между ЕЮАс и Н2О. После концентрирования смеси в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/гексан, получая целевой продукт.
- 50 016720
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-карбамоил-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-метил-4-циано-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,24 г, 10 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили ДМСО (1 мл), водный 1н. Να(.)Ι I (12 мл, 12 ммоль) и Н2О2 (4 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделили между ЕЮЛс и Н2О. Органический слой последовательно промыли Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№2БО4) растворитель отогнали, получая целевой продукт.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-метил-4-тиокарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-карбамоил-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2,1 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили реагент Ьа^еззоп'а (3,5 г, 8,7 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отогнали в вакууме, а остаток разделили между ЕЮЛс и Н2О. Органический слой промыли насыщенным ΝηΙ 1СО3 и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№2БО4) растворитель отогнали в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮЛс/гексан, получая целевой продукт.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 4-метил-4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-метил-4-тиокарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 4 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавили этилбромпируват (0,78 г, 4 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отогнали в вакууме. Остаток растворили в хлористом метилене (15 мл), к раствору добавили 1Χ3Ν (1 мл) и дитрет-бутил-дикарбонат (1,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промыли Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (Ш2БО4) растворитель отогнали в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮЛс/гексан, получая целевой продукт.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир 4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-метил-4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (0,6 г, 1,7 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавили ΕΐΆ1Η4 (0,1 г, 2,6 ммоль) при 0°С. Смесь выдерживали при 0°С 2 ч и реакцию останавливали ЕЮН. Растворитель упаривали и остаток разбавляли ЕЮЛс, промывали 1н. №ОН, насыщенным солевым раствором. После высушивания (№2БО4) растворитель отогнали в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮЛс/гексан, получая целевой продукт.
Стадия 6. трет-Бутиловый эфир 4-(4-метансульфонилоксиметилтиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты (0,42 г, 1,3 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) добавили метансульфонилхлорид (0,19 г, 1,7 ммоль) и триэтиламин (0,2 г, 2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь разбавили ЕЮЛс и промыли Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№2БО4) растворитель отогнали в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮЛс/гексан, получая целевой продукт.
- 51 016720
Стадия 7. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-метансульфонилоксиметилтиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты (0,2 г, 0,5 ммоль), 4-метансульфонилфенола (86 мг, 0,5 ммоль) и С§2СО3 (170 мг, 0,52 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали до 40°С в течение ночи. После охлаждения твердый осадок отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, 1:1), получая целевой продукт.
' Н ЯМР (СЭС13): δ 7,83 (2Н, м), 7,23 (1Н, с), 7,09 (2Н, м), 5,2 (2Н, с), 3,64-3,54 (2Н, м), 3,3-3,24 (2Н, м), 2,99 (3Н, с), 2,2-2,1 (2Н, м), 1,72-1,64 (2Н, м), 1,41 (9Н, с), 1,36 (3Н, с).
Пример 79.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)-5-метилтиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксиметил-5-метилтиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (0,18 г, 0,6 ммоль), 4-метансульфонилфенола (0,1 г, 0,6 ммоль) и РРЬ3 (0,19 г, 0,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ) (0,22 г, 0,72 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Растворитель отогнали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 7,9 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,09 (2Н, д, 1=9 Гц), 5,2 (2Н, с), 4,28-4,10 (2Н, м), 3,14-3,04 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,9-2,8 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,1-2 (2Н, м), 1,76-1,64 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 80.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[1-(4-метансульфонилфенокси)этил]-5-метилтиазол-2-ил}пиперидин-1карбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(1-гидроксиэтил)-5-метилтиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-метил-4-формилтиазол-2-ил)пиперидинкарбоновой кислоты (0,31 г, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили МеМд1 (1 мл, 3 ммоль) в ЕГО при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Реакцию остановили насыщенным водным Ν^Η и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промыли Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания над №ь8О.| растворитель отогнали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[1-(4-метансульфонилфенокси)этил]-5-метилтиазол-2
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(1-гидроксиэтил)-5-метилтиазол-2-ил]пиперидин-1- 52 016720 карбоновой кислоты (0,15 г, 0,46 ммоль), 4-метансульфонилфенола (0,08 г, 0,46 ммоль) и 1Т1ъ (0,14 г, 0,55 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили диэтилазодикарбоксилат (ОГАО) (0,1 г, 0,55 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Растворитель отогнали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,79 (2Н, м), 6,94 (2Н, м), 5,59 (1Н, кв, 1=6 Гц), 4,2-4,04 (2Н, м), 3,04-2,94 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 2,86-2,72 (2Н, м), 2,39 (3Н, с), 2,04-1,96 (2Н, м), 1,67 (3Н, д, 1=6 Гц), 1,66-1,58 (2Н, м), 1,42 (9Н, с).
Пример 81.
трет-Бутиловый эфир 4-[3-(4-метансульфонилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Стадия 1. №Гидрокси-2-(4-метансульфонилфенокси)ацетамидин
К смеси (4-метансульфонилфенокси)ацетонитрила (2 г, 9,5 ммоль), К2СО3 (1,3 г, 9,5 ммоль) в Н2О (30 мл) и Ε!ОΗ (15 мл) добавили гидроксиламина гидрохлорид (1,32 г, 19 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и отгоняли этанол в вакууме, а остаток экстрагировали Ε!ОΑс (150 мл). Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№2ВО.|) растворитель отгоняли, получая целевой продукт.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[3-(4-метансульфонилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (2,06 г, 9 ммоль), ΝΕ!3 (1,2 г, 12 ммоль) в толуоле (150 мл) добавили изобутилхлорформиат (1,23 г, 9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1,5 ч. К смеси добавили №гидрокси-2-(4метансульфонилфенокси)-ацетамидин (1,5 г, 6 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и смесь последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№2ВО) |) растворитель отгоняли. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,98 (2Н, м), 7,14 (2Н, м), 5,24 (2Н, с), 4,2-4,05 (2Н, м), 3,14 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,95 (2Н, м), 2,12-2,04 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 82.
трет-Бутиловый эфир 4-[5-(4-метансульфонилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира 4-циано-пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,3 г, 30 ммоль), К2СО3
- 53 016720 (4,2 г, 30 ммоль) в Н2О (50 мл) и Е!ОН (30 мл) добавили гидроксиламин гидрохлорид (4,17 г, 30 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и отгоняли этанол в вакууме. Остаток экстрагировали Е!ОАс (300 мл). Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (Ν,28Ο4) растворитель отгоняли, получая целевой продукт.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-((5-гидроксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору гидроксиуксусной кислоты (1,67 г, 22 ммоль), Ν1·13 (4,4 г, 44 ммоль) в толуоле (150 мл) добавили изобутилхлорформиат (6 г, 44 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1,5 ч. К смеси добавили трет-бутиловый эфир 4-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (5,35 г, 22 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры; смесь последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (Ν,28Ο4) растворитель отгоняли. Остаток растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли водный №О11 (10 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и разбавляли Е!ОАс (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, после высушивания (Ν,28Ο4) растворитель отгоняли в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/гексан, получая целевой продукт.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-((5-метансульфонилоксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-
К раствору трет-бутилового эфира 4-((5-гидроксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (0,2 г, 0,7 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) добавили метансульфонилхлорид (0,1 г, 0,9 ммоль) и триэтиламин (0,14 г, 1,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь разбавили Е!ОАс и промыли Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (Ν,28Ο4) растворитель отогнали в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/гексан, получая целевой продукт.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(4-метансульфонилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-
Смесь трет-бутилового эфира 4-((5-метансульфонилоксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,33 ммоль), 4-метансульфонилфенола (86 мг, 0,5 ммоль) и Ск2СО3 (0,33 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали до 50°С в течение 2 ч. После охлаждения твердый осадок отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (Е!ОАс-гексан, 1:1), получая целевой продукт.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 7,9 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,34 (2Н, с), 4,2-4,05 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 3,04-2,85 (3Н, м), 2,05-1,96 (2Н, м), 1,8-1,7 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).
Пример 83.
трет-Бутиловый эфир 4-(5-бензилоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору бензилоксиуксусной кислоты (5 г, 30 ммоль), №Е!3 (3,6 г, 36 ммоль) в толуоле (150 мл) добавили изобутилхлорформиат (4,1 г, 30 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1,5 ч. К смеси добавили трет-бутиловый эфир 4-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1- 54 016720 карбоновой кислоты (7,3 г, 30 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и смесь последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. После высушивания (На28О4) растворитель отогнали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,4-7,3 (5Н, м), 4,7 (2Н, с), 4,69 (2Н, с), 4,2-4,04 (2Н, м), 3,02-2,84 (3Н, м), 2,041,94 (2Н, м), 1,84-1,7 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 84. 2-{4-[3-(4-Метансульфонилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-5этилпиримидин
К сырой НС1 соли (0,18 г, ~0,5 ммоль) 4-[3-(4-метансульфонилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидина, полученного обработкой трет-бутилового эфира 4-[3-(4-метансульфонилфеноксиметил)[1,2,4]-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 81) 4н. раствором НС1 в диоксане, добавили 2-пропанол (3 мл), а затем Э1РЕА (0,13 г, 1 ммоль) и 2-хлор-5-этилпиримидин (0,14 г, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70° С в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/гексан, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СРС13): δ 8,18 (2Н, с), 7,89 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,15 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,75-4,65 (2Н, м), 3,3-3,2 (1Н, м), 3,2-3,1 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,47 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,22-2,16 (2Н, м), 1,96-1,84 (2Н, м), 1,19 (3Н, т, 1=7,6 Гц).
Пример 85.
трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-[4-(4-метилсульфанилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Стадия 1. 4-(4-Метилсульфанилфеноксиметил)тиазол
Смесь 4-хлорметилтиазол гидрохлорида (3,0 г, 17,6 ммоль), 4-метилсульфанилфенола (2,5 г, 1 экв.) и К2СО3 (6,1 г, 2,5 экв.) в ацетоне (60 мл) нагревали до кипения в течение 48 ч. После охлаждения твердый осадок отфильтровали. Фильтрат упарили досуха в вакууме. Сырой продукт растворили в диэтиловом эфире. Раствор дважды промыли 2н. раствором НаОН, а затем Н2О. После высушивания над №28О4 растворитель отогнали и получили целевой продукт в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-[4-(4-метилсульфанилфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 4-(4-метансульфанилфеноксиметил)тиазола (3,92 г, 16,5 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С добавили п-ВиЫ (1,73 мл, 1,05 экв., 10,0 М в гексане). Полученный раствор перемешивали при той же температуре 30 мин. Затем по каплям добавили раствор 1-Вос-4-пиперидона (3,30 г, 1 экв.) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали 30 мин. Реакцию остановили добавлением Н2О (5 мл). Большую часть ТГФ отогнали в вакууме. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Nа28Θ4. После отгонки растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=2:3), получая целевой продукт в виде пены.
1Н ЯМР (СРС13): δ 7,27 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,26 (1Н, с), 6,93 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,14 (2Н, с), 4,02 (2Н, уш), 3,27 (2Н, уш), 2,97 (1Н, уш), 2,45 (3Н, с), 2,11 (2Н, м), 1,86 (2Н, м), 1,48 (9Н, с).
- 55 016720
Пример 86.
трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-[4-(4-метилсульфанилфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 85, 6,8 г, 15,6 ммоль) в СН2С12 (150 мл) при комнатной температуре порциями добавили т-СРВА (8,4 г, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали 30 мин, затем дважды промыли его 2н. раствором №О11 и высушили над \а28О4. После упаривания растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=3:2), получая целевой продукт в виде белой пены.
Н ЯМР (СЭС13): δ 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,24 (2Н, с), 4,03 (2Н, уш), 3,27 (2Н, уш), 3,04 (3Н, с), 2,13 (2Н, м), 1,86 (2Н, м), 1,48 (9Н, с).
Пример 87.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 86, 5,29 г, 11,3 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавили ΏΑ8Τ (1,8 мл, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали 30 мин, а затем реакцию остановили, добавляя насыщенный раствор №11СО3 (20 мл). Органическую фазу отделили и высушили над ЫагЗОд. После упаривания растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=2:3), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,86 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,10 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,22 (2Н, с), 4,08 (2Н, уш), 3,19 (2Н, уш), 3,02 (3Н, с), 2,05-2,32 (4Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 88.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин о
Стадия 1. 4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин гидрохлорид
ΗΝ
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 87, 4,24 г, 9,01 ммоль) в метаноле (50 мл) добавили 4н. НС1 в диоксане (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Затем смесь упарили досуха в вакууме, получая целевой продукт в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 2- {4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин-1-ил}-5этилпиримидин
Раствор 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин гидрохлорида (4,0 г,
9,01 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (1,55 г, 1,2 экв.) и Э1РЕА (4,7 г, 4 экв.) в 2-пропаноле (30 мл) в запаянной ампуле под давлением перемешивали при 160°С (температура масляной бани) в течение ночи. После охлаждения растворитель отогнали в вакууме. Остаток разделили между водой и ЕЮАс. Органическую фазу дважды промыли насыщенным солевым раствором и высушили над ЫагЗОд. После упаривания растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=1:1), получая целевой продукт в виде твердого белого вещества.
- 56 016720 ‘Н ЯМР (СПС13): δ 8,19 (2Н, с), 7,87 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,10 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,69 (2Н, м), 3,44 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,48 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,15-2,39 (4Н, м), 1,21 (3Н, т, 1=7,6 Гц).
Пример 89.
трет-Бутиловый эфир 4-[5-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин-1карбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-тиазол-2-илпиперидин-1-карбоновой кислоты
О /—\ ьк
-^-0 ^он 3^
К охлажденному (-78°С) и перемешиваемому раствору п-ВиП (2,6 мл, 1,05 экв., 10,0 М в гексане) в сухом Е!2О (20 мл) по каплям добавили раствор 2-бромтиазола (4,0 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) за период 10 мин. После того как желтая смесь перемешивалась при -78° С в течение 30 мин, медленно прибавили раствор 1-Вос-4-пиперидона (4,9 г, 1 экв.) в ТГФ (20 мл). Смесь продолжали перемешивать еще 30 мин, а затем реакцию остановили, добавляя воду (5 мл). Смесь нагрели до комнатной температуры и экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу отделили, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над №28О4. После упаривания растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (45% Е!ОАс в гексане), получая целевой продукт в виде вязкого масла.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-тиазол-2-ил-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты
-IV
К раствору трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-тиазол-2-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (4,36 г, 15,3 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при 0°С добавили ЭА8Т (2,4 мл, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали 30 мин, а затем реакцию остановили, добавляя насыщенный раствор №1 Ю(')3 (20 мл). Органическую фазу отделили и высушили над №28О4. После упаривания растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (Е!ОАс:гексан=1:4), получая целевой продукт в виде желтого масла.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты
К охлажденному (-78°С) и перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-тиазол-2-ил-4фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (3,65 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили п-ВиП (1,33 мл, 1,05 экв., 10,0 М в гексане). Смесь перемешивали при той же температуре 30 мин. Затем к ней добавили суспензию параформальдегида (383 мг, 1 экв.) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь продолжали перемешивать при -78°С еще 30 мин, а затем постепенно в течение ночи довели температуру до комнатной. Реакцию остановили, добавляя воду (10 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором и высушили над №28О4. После упаривания растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (60% Е!ОАс в гексане), получая целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 4-фтор-4-(5-хлорметилтиазол-2-ил)пиридин-1-карбоновой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира 4-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,34 г, 4,24 ммоль) и пиридина (426 мг, 1,3 экв.) в СН2С12 (30 мл) при 0°С добавили МкС1 (631 мг, 1,3 экв.). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором №1 Ю(')3 и высушили над №28О4. Упаривание растворителя привело к целевому продукту, который применяли в следующей реакции прямо без дополнительной очистки.
- 57 016720
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-
Смесь трет-бутилового эфира 4-фтор-4-(5-хлорметилтиазол-2-ил)пиридин-1-карбоновой кислоты (1,42 г, 4,24 ммоль), 4-метансульфонилфенола (731 мг, 1,0 экв.) и К2СО3 (878 мг, 1,5 экв.) в ацетоне (30 мл) нагревали до кипения в течение ночи. После охлаждения твердый осадок отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле (Е1ОАс:гексан=1:1), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 7,86 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,10 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,22 (2Н, с), 4,08 (2Н, уш), 3,19 (2Н, уш), 3,02 (3Н, с), 2,05-2,32 (4Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 90.
2-{4-[5-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
Стадия 1. 4-[5-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидина гидрохлорид
К раствору трет-бутилового эфира 4-[5-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 89, 1,30 г, 2,76 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили 4н. раствор НС1 в диоксане (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Затем смесь упарили досуха в вакууме, получая целевой продукт в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 2-{4-[5-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидин-1-ил}-5этилпиримидин
Раствор 4-[5-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-фторпиперидина гидрохлорида (1,2 г, 2,76 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (425 мг, 1,1 экв.) и Э1РЕА (1,4 г, 4 экв.) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи под давлением в запаянном сосуде при 160°С (температура масляной бани). После охлаждения растворитель отогнали в вакууме. Остаток разделили между водой и ЕЮАс. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором и высушили над №:8О.|. После упаривания растворителя сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=1:1), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (2Н, с), 7,90 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,73 (1Н, д), 7,10 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,31 (2Н, с), 4,67 (2Н, м), 3,44 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,48 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,13-2,38 (4Н, м), 1,20 (3Н, т, 1=7,6 Гц).
Пример 91.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
О
- 58 016720
Смесь этилового эфира 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты (1,4 г, 5,93 ммоль), трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,16 г, 1,05 экв.) и РЧРРА (1,15 г, 1,5 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали до кипения в течение ночи. После охлаждения растворитель упарили в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=1:4), получая целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,15 г, 3,37 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С обработали ЫАНд (128 мг, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем реакцию остановили, прибавив 2н. раствор \аО11. Твердое вещество отфильтровали через слой целита и промыли ЕЮАс (100 мл). Фильтрат промыли водой и высушили над \а28О4. Упаривание растворителя дало целевой продукт в виде масла.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (848 мг, 2,83 ммоль) и ЭРРЕА (550 мг, 1,5 экв.) в 0Η2Ο2 (10 мл) добавили по каплям МдС1 (285 мл, 1,3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=1:4), получая целевой продукт в виде масла.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (700 мг,
2,20 ммоль), 4-метансульфонилфенола (417 мг, 1,1 экв.) и К2СО3 (609 мг, 2 экв.) в ацетоне (30 мл) нагревали до кипения в течение ночи. После охлаждения твердый осадок отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=1:1), получая целевой продукт в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,59 (1Н, с), 5,05 (2Н, с), 3,56 (4Н, м), 3,48 (4Н, м), 3,04 (3Н, с), 1,49 (9Н, с).
Пример 92.
1-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиперазин
Стадия 1. 1-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил] пиперазина гидрохлорид
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты (пример 91, 430 мг, 0,95 ммоль) в метаноле (4 мл) добавили 4н. раствор 11С1 в диоксане (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь упарили досуха в вакууме, получая целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]-4-(2-метилпропан-1сульфонил)пиперазин
- 59 016720
К раствору 1-[4-(4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперазина гидрохлорида (100 мг, 0,26 ммоль) и ОШЕА (134 мл, 3 экв.) в СН2С12 (5 мл) добавили изобутансульфонилхлорид (41 мл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали 1 ч, затем реакционный раствор прямо очищали на силикагеле (ЕЮАс:гексан=1:1), получая целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СРС13): δ 7,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,62 (1Н, с), 5,05 (2Н, с), 3,61 (4Н, м), 3,39 (4Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,78 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 2,32 (1Н, м), 1,12 (6Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 93.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-метил-5-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-гидроксиметил-4-метилтиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (1,00 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (6,4 мл) добавили 4-тетразол-1-илфенол (0,52 г, 3,2 ммоль), полимерсвязанный трифенилфосфин (3 ммоль/г, 1,6 г). К этому раствору добавили ди-третбутилазодикарбоксилат (1,1 г, 4,8 ммоль), перемешивали в течение 4 ч и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СБС13): δ 9,01 (1Н, с), 7,66 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 5,21 (2Н, с), 4,19 (2Н, м), 3,10 (1Н, м), 2,86 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,08 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 94.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[(6-фторпиридин-3-иламино)метил]тиазол-2-ил}пиперидин-1карбоновой кислоты
5-Амино-2-фторпиридин (0,476 г, 4,2 ммоль) добавили к трет-бутиловому эфиру 4-(4формилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,84 г, 2,8 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл). Затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (0,9 г, 4,2 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре под Ν2. Органический слой промыли 2 М раствором ХаО11, водой, насыщенным солевым раствором, высушили (Мд8О4) и растворитель отогнали в вакууме. Материал очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/метанол 10:1 объем/объем), получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,59-7,60 (1Н, м), 7,06-7,10 (1Н, м), 7,02 (1Н, с), 6,76 (1Н, дд, 1=8,8, 3,6 Гц), 4,4 (2Н, д), 4,20-4,31 (3Н, м), 3,09-3,17 (1Н, м), 2,8-2,95 (2Н, м), 2,07-2,10 (2Н, м), 1,77-1,47, (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 95.
1-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин Стадия 1. 4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонитрил
К смеси 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидина (1,00 г, 2,92 ммоль) и карбоната калия (1,5 г, 10,9 ммоль) в хлороформе (25 мл) добавили бромистый циан (0,371 г, 3,5 ммоль). Мутную взвесь кипятили в течение 48 ч, затем еще перемешивали при комнатной температуре 48 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (1:1 гексан/ЕЮАс), получая целевое соединение.
- 60 016720
Стадия 2. 1-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин
К раствору 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонитрила (0,450 г, 1,22 ммоль) и Ν-гидроксиизобутирамидина (0,150 г, 1,47 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавили 1 М раствор хлорида цинка в ТГФ (1,47 мл, 1,47 ммоль) за 15 мин. Суспензию отставили стоять на 15 мин и белый осадок отделили фильтрованием и растворили в 4н. растворе НС1 в этаноле и воде (1:1). Раствор кипятили в течение 1 ч, охладили и твердый осадок отфильтровали. Фильтрат нейтрализовали, добавляя избыток карбоната натрия. Избыток отфильтровали и фильтрат разбавили ЕЮАс. Раствор промыли водой, отделили, высушили (Ж28О4), отфильтровали и концентрировали. Получившееся масло хроматографировали на силикагеле (1:1 гексан/ЕЮАс), получая целевое соединение.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,92 (1Н, с), 7,62 (2Н, д), 7,28 (1Н, с), 7,19 (2Н, д), 5,24 (2Н, с), 4,26 (2Н, м), 3,20 (3Н, м), 2,89 (1Н, м), 2,26 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,30 (6Н, д).
Следующие три примера были синтезированы способом, аналогичным тому, который описан для примера 95, используя требуемый гидроксиамидин и 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1-карбонитрил.
Пример 96.
4- [4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-1-(3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,85 (1Н, с), 7,57 (2Н, д), 7,28 (1Н, с), 7,19 (2Н, д), 5,17 (2Н, с), 4,22 (2Н, м), 3,22 (3Н, м), 2,55 (2Н, кв), 2,17 (2Н, м), 1,89 (2Н, м), 1,35 (3Н, т).
Пример 97.
4- [4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-1-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (1Н, с), 7,61 (2Н, д), 7,27 (1Н, с), 7,17 (2Н, д), 5,23 (2Н, с), 4,22 (2Н, м), 3,22 (3Н, м), 2,25 (2Н, м), 1,88 (3Н, м), 0,96 (4Н, м).
Пример 98.
4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-1-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,92 (1Н, с), 7,60 (2Н, д), 7,23 (1Н, с), 7,16 (2Н, д), 5,21 (2Н, с), 4,25 (2Н, м), 4,15 (2Н, м), 3,22 (1Н, м), 2,90 (2Н, м), 2,18 (2Н, м).
Пример 99.
Амид 4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Стадия 1. 4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонитрил
К смеси 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидина (1,00 г, 2,92 ммоль) и карбоната калия (1,5 г, 10,9 ммоль) в хлороформе (25 мл) добавили бромистый циан (0,371 г, 3,5 ммоль). Мутную
- 61 016720 взвесь кипятили в течение 48 ч, затем еще перемешивали при комнатной температуре 48 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (1:1 гексан/Е!ОАс), получая целевое соединение.
Стадия 2. Амид 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбонитрил (1,07 г, 2,92 ммоль) растворили в 4н. НС1 в смеси этанол/вода (1:1). Раствор кипятили 1 ч, охладили и отфильтровали твердый осадок.
Фильтрат нейтрализовали, добавляя избыток карбоната натрия. Избыток карбоната натрия отфильтровали и фильтрат разбавили Е!ОАс. Раствор промыли водой, отделили, высушили (Ν28Ο4), отфильтровали и концентрировали. Получившееся масло хроматографировали на силикагеле (1:1 гексан/Е!ОАс), получая целевое соединение.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,92 (1Н, с), 7,60 (2Н, д), 7,23 (1Н, с), 7,167 (2Н, д), 5,21 (2Н, с), 4,25 (2Н, м), 4,15 (2Н, м), 3,22 (1Н, м), 2,90 (2Н, м), 2,18 (2Н, м).
Пример 100.
4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксамидин
Смесь 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидина (300 мг, 0,876 ммоль), пиразол1-карбоксамидина гидрохлорид (0,128 г, 0,876 ммоль) и триэтиламина (0,122 мл, 0,876 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок отделили фильтрованием и промыли эфиром, получая ожидаемый продукт.
2Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 10,02 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 7,82 (2Н, м), 7,70 (1Н, с), 7,60 (2Н, уш), 7,28 (2Н, м), 5,20 (2Н, с), 3,95 (2Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,15 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,66 (2Н, м).
Пример 101.
трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]азетидин-1-карбоновой ки слоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 3-тиокарбамоилазетидин-1-карбоновой кислоты (0,800 г, 3,7 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавили 1,3-дихлорацетон (0,611 г, 4,81 ммоль), Мд8О4 (0,67 г, 5,6 ммоль) и МдСО3 (3,12 г, 3,7 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и отфильтровывали через целит. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток растворяли в Е!ОАс (20 мл). Полученный раствор последовательно промывали 5% №118О3, насыщенным №11СО3 и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№28О.|) растворитель упаривали, получая целевой продукт, который использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]азетидин-1карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты (из стадии 1) (386 мг, 1,34 ммоль), 4-тетразол-1-илфенола (217 мг, 1,34 ммоль), Ск2СО3 (655 мг, 2,01 ммоль) и К! (22 мг, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали до кипения в течение 4 ч. После охлаждения твердый осадок отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (Е!ОАс-гексан, 1:1), получая целевой продукт.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,92 (1Н, с), 7,61 (2Н, д), 7,32 (1Н, с), 7,19 (2Н, д), 5,25 (2Н, с), 4,39 (2Н, м), 4,18
- 62 016720 (2Н, м), 4,14 (1Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 102.
трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 3-тиокарбамоилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,06 г, 4,60 ммоль) в ацетоне (25 мл) добавили 1,3-дихлорацетон (0,76 г, 5,98 ммоль), Мд8О4 (0,83 г, 6,1 ммоль) и МдСО3 (3,87 г, 4,6 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и отфильтровывали через целит. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток растворяли в ЕЮЛс (20 мл). Полученный раствор последовательно промывали 5% ЫаН8О3, насыщенным ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. После высушивания (Ыа28О4) растворитель упаривали, получая целевой продукт, который использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пирролидин-1карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (из стадии 1) (775 мг, 2,56 ммоль), 4-тетразол-1-илфенола (415 мг, 2,56 ммоль), Сз2СО3 (1,25 мг, 3,84 ммоль) и ΚΊ (44 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до кипения в течение ночи. После охлаждения твердый осадок отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (ЕЮЛс-гексан, 1:1), получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,92 (1Н, с), 7,63 (2Н, д), 7,27 (1Н, с), 7,17 (2Н, д), 5,24 (2Н, с), 3,87 (1Н, м), 3,79 (1Н, м), 3,65 (2Н, м), 3,45 (1Н, м), 2,40 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 103. 2-{3-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-5-этилпиримидин.
Стадия 1. 1-[4-(2-Пирролидин-3-илтиазол-4-илметокси)фенил]-1Н-тетразол
Раствор трет-бутилового эфира 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пирролидин-1карбоновой кислоты (из примера 102) (411 мг, 0,959 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (2 мл) обработали 1 мл 4н. НС1 в диоксане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отогнали в вакууме, получая целевой продукт в виде НС1 соли.
Стадия 2. 2-{3-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-5-этилпиримидин
Смесь 1-[4-(2-пирролидин-3-илтиазол-4-илметокси)фенил]-1Н-тетразола гидрохлорида (из стадии 1) (350 мг, 0,959 ммоль), 2-хлорметилпиримидина (0,23 мл, 2 экв.) и К2СО3 (398 мг, 2,88 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч. Добавили воду и раствор экстрагировали этилацетатом, отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (50:50 ЕЮЛс/гексан), получая целевой продукт.
- 63 016720 1Н ЯМР (СОС1з): δ 8,91 (1Н, с), 8,21 (2Н, с), 7,62 (2Н, д), 7,27 (1Н, с), 7,17 (2Н, д), 5,24 (2Н, с), 4,12
Пример 104.
трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
•С1
К раствору трет-бутилового эфира 3-тиокарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2,2 г,
9,02 ммоль) в ацетоне (45 мл) добавили 1,3-дихлорацетон (1,49 г, 11,7 ммоль), МдЗО4 (1,63 г, 13,5 ммоль) и МдСО3 (0,76 г, 9,02 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение ночи, охлаждали и отфильтровывали через целит. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл). Полученный раствор последовательно промывали 5% NаН8О3, насыщенным NаНСО3 и насыщенным солевым раствором. После высушивания (Ка28Од) растворитель упаривали, получая целевой продукт, который использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-нл]пиперидин-1карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (из стадии 1) (300 мг, 0,946 ммоль), 4-тетразол-1-илфенола (155 мг, 0,946 ммоль), СзСО3 (467 мг, 1,42 ммоль) и К! (16 мг, 0,095 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали до кипения в течение 4 ч. После охлаждения твердый осадок отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (ЕЮАс-гексан, 1:1), получая целевой продукт.
1Н ЯМР (СРС13): δ 8,91 (1Н, с), 7,63 (2Н, д), 7,26 (1Н, с), 7,17 (2Н, д), 5,24 (2Н, с), 4,30 (1Н, уш), 4,02 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,10 (1Н, уш), 2,88 (1Н, т), 2,21 (1Н, м), 1,77 (2Н, м), 1,61 (1Н, м), 1,47 (9Н, с). Пример 105.
2-{3-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-нл}-5-этилпиримидин. Стадия 1. 3-[4-(4-Тетразол-1-нлфеноксиметнл)тиазол-2-ил]пиперидин
ΗΝ·
Раствор трет-бутилового эфира 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (500 мг, 1,13 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (2 мл) обработали 2 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отогнали в вакууме, получая целевой продукт в виде НС1 соли.
Стадия 2. 2-{3-[4-(4-Тетразол-1-нлфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
- 64 016720
Смесь 3-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидина гидрохлорида (150 мг, 0,407 ммоль), 2-хлорпиримидина (0,074 мл, 2,0 экв.) и ЫаНСО3 (171 мг, 2,03 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч. Добавили воду и раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (50:50 ЕЮЛс/гексан), получая целевой продукт.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 7,63 (2Н, м), 7,26 (1 Н, с), 7,17 (2Н, м), 5,25 (2Н, с), 4,97 (1 Н, м), 4,62 (1Н, м), 3,25 (2Н, м), 3,07 (1Н, м), 2,46 (2Н, кв), 2,28 (1Н, м), 1,88 (2Н, м), 1,68 (1Н, м), 1,20 (3Н, т).
Пример 106.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонилбензилоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Гидроксибензил-4-метилсульфон (1,7 экв.) растворили в безводном ДМФА (10 мл), охладили до 0°С и в одну порцию добавили ЫаН (2 экв.). Реакцию оставили перемешиваться при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Добавили трет-бутиловый эфир 4-(4хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (интермедиат 1) (0,632 ммоль) и реакцию перемешивали в течение ночи. Реакцию остановили водой и экстрагировали ЕЮЛс, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан 1:1), получая целевой продукт.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 7,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,57 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,14 (1Н, с), 4,71 (2Н, с), 4,66 (2Н, с), 4,19 (2Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,05 (3Н, с), 2,86 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).
Пример 107.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-иламин
5-Нитро-2-{4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил} пиримидин (пример 192) (1,07 ммоль), хлорид аммония (3 экв.) и порошковое железо (3 экв.) суспендировали в ЕЮН:ТНР:Н2О (40:20:10) и нагревали до 100°С в течение 5 ч. Горячую реакционную смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Полученное масло растворили в ДМФА и воде и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН 98:2), получая ожидаемый продукт.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,96 (1Н, с), 7,97 (2Н, м), 7,90 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 5,19 (2Н, с), 4,44 (2Н, м), 3,73 (1Н, м), 2,97 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,95 (2Н, м).
Пример 108.
Ν-(2-{4- [4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил} пиримидин-5-ил)ацетамид
Н
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-иламин (пример 107) (0,321 ммоль) растворили в ДХМ и добавили триэтиламин (2 экв.). Реакцию охладили до 0°С, по каплям добавили ацетилхлорид (1 экв.) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили воду и смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под уменьшенным давлением. После хроматографирования полученного масла на силикагеле (ДХМ/МеОН) получили ожидаемый продукт.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,84 (1Н, с), 8,36 (2Н, с), 7,55 (2Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,11 (2Н, м), 6,94 (1Н, с), 5,16 (2Н, с), 4,77 (2Н, м), 3,25 (1Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,16 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 1,75 (2Н, м).
- 65 016720
Пример 109.
трет-Бутиловый эфир 4- [4-(4-тетразол-1 -илфенилкарбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(4-карбокситиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,28 ммоль) растворили в безводном ДМФА (20 мл). К раствору добавили триэтиламин (4 экв.) и О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурониума тетрафторборат (ΤΒΤϋ) (1,5 экв.). Реакцию оставили перемешиваться при комнатной температуре на 5 мин, а затем добавили 4-тетразол-1-илфениламин (1,2 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи, останавливали водой, экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и отфильтровывали. Органический фильтрат концентрировали в вакууме и получившееся масло очищали колоночной хроматографией (ИОАСге'ксан), получая ожидаемый продукт.
1Н ЯМР (СЭС1з): δ 9,37 (1Н, с), 9,02 (1Н, с), 8,14 (1Н, с), 7,96 (2Н, д), 7,72 (2Н, д), 4,23 (2Н, м), 3,20 (1Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 1,79 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).
Пример 110.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-трифторметансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-трифторметансульфанилфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 134) (1,12 ммоль) в ДХС (20 мл) при комнатной температуре добавили 3-хлорпербензойную кислоту (2 экв.). Реакцию оставили перемешиваться на 1,5 ч, а затем к реакционной смеси добавили дополнительную порцию 3-хлорпербензойной кислоты (1 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температуре еще 4 ч. Органический раствор промыли бикарбонатом натрия, органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и сырой продукт очищали колоночной хроматографией, получая ожидаемые продукты: сульфон и сульфоксид.
Сульфон:
1Н ЯМР (ДМСО-дб): δ 8,05 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,44 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 5,32 (2Н, с), 3,98 (2Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,86 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,56 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).
Пример 111.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-трифторметансульфинилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Данное соединение было выделено из реакционной смеси в предыдущем примере.
1Н ЯМР (ДМСО-дб): δ 8,02 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,75 (1Н, с), 7,32 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 5,31 (2Н, с), 3,96 (2Н, м), 3,20 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,50 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).
Примеры 112-145 были синтезированы из трет-бутилового эфира 4-(4-хлорметилтиазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (интермедиат 1), 2-[4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-5этилпиримидина (интермедиат 2) или трет-бутилового эфира 4-(4-хлорметилоксазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (интермедиат 14) с соответствующими фенолом, тиофенолом, амином или анилином способом, аналогичным тому, который описан в примере 1. Специалисту в области органического синтеза будут понятны, какие выбрать условия, такие как растворитель (например, ДМФА, С113С\); температура, основание (например, ΝΕ!3, К2СО3, №НСО3, Ж2СО3, СуСО3) и концентрация, с помощью обычного экспериментирования, чтобы оптимизировать выход. Кроме того, могут применяться альтернативные способы соединения веществ, которые хорошо известны в области органического синтеза.
- 66 016720
Пример 112.
трет-Бутиловый эфир 4- [4-(2,6-дифтор-4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил] пиперидин-1карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СЭС13): δ 8,98 (1Н, с), 7,34 (2Н, м), 7,30 (1Н, с), 5,36 (2Н, с), 4,19 (2Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,87 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 113.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-пиррол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СЭС13): δ 7,24 (3Н, м), 7,01 (4Н, м), 6,31 (2Н, м), 5,17 (2Н, с), 4,21 (2Н, м), 3,14 (1Н, м), 2,87 (2Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 114.
трет-Бутиловый эфир 4- {4- [(4-тетразол-1 -илфениламино)метил]тиазол-2-ил } пиперидин-1карбоновой кислоты
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,85 (1Н, с), 7,40 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,72 (2Н, м), 4,76 (1Н, с), 4,44 (2Н, с), 4,15 (2Н, м), 3,08 (1Н, м), 2,83 (2Н, м), 2,04 (2Н, м), 1,66 (2Н, м), 1,43 (9Н, с).
Пример 115.
2- {4-[4-(4-Тетразол-1 -ил-3-хлорфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-5-этилпиримидин
Ή ЯМР (СЭС13): δ 8,93 (1Н, с), 8,18 (2Н, с), 7,48 (1Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,08 (2Н, м), 5,22 (2Н, с), 4,82 (2Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,46 (2Н, кв), 2,21 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,18 (3Н, т).
Пример 116.
N-(4-{2-[1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметокси}фенил)формамид
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,55-8,30 (1Н, м), 8,18 (2Н, с), 7,50-6,90 (6Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,03 (2Н, м), 2,46 (2Н, кв), 2,20 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 117.
N-(4-{2-[1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметокси}фенил)метансульфонамид
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,20 (с, 2Н), 7,21 (м, 3Н), 6,95 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,81 (м, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 3,06 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,47 (кв, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,19 (т, 3Н).
- 67 016720
Пример 118. трет-Бутиловый карбоновой кислоты эфир
4- [4-(2-метил-4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,89 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,43 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,05 (1Н, м), 5,27 (2Н, с), 4,27 (2Н, м), 3,18 (1Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,21 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 119.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-трифторметилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5 этилпиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,97 (1Н, с), 8,18 (2Н, с), 7,92 (1Н, м), 7,84 (1Н, м), 7,33 (1Н, м), 7,26 (1Н, с), 5,38 (2Н, с), 4,81 (2Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,46 (2Н, кв), 2,19 (2Н, м), 1,79 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 120.
2-{4-[4-(Тетразол-1-ил-2-хлорфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (ацетон-б6), δ 9,68 (1Н, с), 8,24 (2Н, с), 8,01 (1Н, с), 7,86 (1Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,59 (1Н, с), 5,40 (2Н, с), 4,82 (2Н, м), 3,36 (1Н, м), 3,08 (2Н, м), 2,48 (2Н, кв), 2,17 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,18 (3Н, т).
Пример 121.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)оксазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,94 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,60 (2Н, м), 7,13 (2Н, м), 5,01 (2Н, с), 4,08 (2Н, м), 2,94 (3Н, м), 2,03 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,43 (9Н, с).
Пример 122.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)оксазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,88 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 7,45 (1Н, м), 7,36 (1Н, м), 7,23 (1Н, м), 5,05 (2Н, с), 4,04 (2Н, м), 2,85 (3Н, м), 1,97 (2Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,40 (9Н, с).
Пример 123.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилфеноксиметил)оксазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,16 (2Н, с), 7,84 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,08 (2Н, м), 5,02 (2Н, с), 4,67 (2Н, м), 3,08
- 68 016720 (3Н, м), 3,01 (3Н, с), 2,44 (2Н, кв), 2,12 (2Н, м), 1,84 (2Н, м), 1,17 (3Н, т). Пример 124.
трет-Бутиловый эфир карбоновой кислоты
4- [4-(2,6-дифтор-4-пропионилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,51 (2Н, д), 7,27 (1Н, с), 5,37 (2Н, с), 4,18 (2Н, м), 3,14 (1Н, м), 2,92 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 2,88 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,21 (3Н, т, 1=7,4 Гц).
Пример 125.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-ацетил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,70-7,72 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,09-7,13 (1Н, м), 5,30 (2Н, с), 4,20 (2Н, м), 3,17 (1Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,10 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 126.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-фтор-4-цианофеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,31-7,42 (2Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,13-7,17 (1Н, м), 5,28 (2Н, с), 4,20 (2Н, м), 3,15 (1Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 127.
трет-Бутиловый эфир 4- [4-(6-тетразол-1 -илпиридин-3-илоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СБС13): δ 9,41 (1Н, с), 8,27 (1Н, д), 8,01 (1Н, д,), 7,58 (1Н, дд,), 7,28 (1Н, с), 5,27 (2Н, с),
4,20 (2Н, м), 3,14-3,20 (1Н, м), 2,87 (2Н, м), 2,09-2,12 (2Н, м), 1,68-1,78 (2Н, м), 1,46 (9Н, с)
Пример 128.
трет-Бутиловый эфир 4- [4-(4- [1,2,3 ]триазол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,92 (1Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,65 (2Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,11 (2Н, д), 5,22 (2Н, с), 4,21 (2Н, уш), 3,18 (1Н, м), 2,88 (2Н, уш), 2,12 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
- 69 016720
Пример 129.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-этоксикарбонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,01 (2Н, д), 7,23 (1Н, с), 7,01 (2Н, д), 5,22 (2Н, с), 4,36 (2Н, кв), 4,22 (2Н, уш), 3,17 (1Н, м), 2,87 (2Н, уш), 2,12 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,39 (2Н, т).
Пример 130.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-трет-бутоксикарбониламинофеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,28 (2Н, д), 7,19 (1Н, с), 6,92 (2Н, д), 6,40 (1Н, с), 5,12 (2Н, с), 4,22 (2Н, уш), 3,17 (1Н, м), 2,87 (2Н, уш), 2,12 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,50 (9Н, с), 1,47 (9Н, с).
1Н ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,86 (2Н, д), 7,64 (1Н, с), 7,10 (2Н, д), 5,17 (2Н, с), 3,96 (2Н, м), 3,18 (1Н, м), 2,87 (2Н, уш), 1,96 (2Н, м), 1,49 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).
Пример 132.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2,6-дифтор-4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,42 (2Н, д), 7,21 (1Н, 8), 5,25 (2Н, с), 4,12 (2Н, уш), 3,17 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 2,87 (2Н, уш), 1,98 (2Н, м), 1,71 (2Н, м).
Пример 133.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-морфолин-4-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,19 (1Н, с), 6,92 (4Н, м), 5,12 (2Н, с), 4,20 (2Н, уш), 3,85 (4Н, уш), 3,16 (1 Н, м),
3,07 (4Н, м), 2,86 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
- 70 016720
Пример 134.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-трифторметилсульфанилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): δ 7,64 (1Н, с), 7,63 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 5,17 (2Н, с), 3,99 (2Н, м), 3,18 (1Н, м), 2,83 (2Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).
Пример 135.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-бензилоксифеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (ДМСОЧ): δ 7,55 (1Н, с), 7,41 (5Н, м), 6,92 (4Н, м), 5,12 (4Н, с), 3,98 (2Н, м), 3,20 (1Н, м), 2,84 (2Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).
Пример 136.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-ацетиламино-4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты
1 Н ЯМР (СРС13): δ 8,81 (1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,53 (1Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,09 (1Н, д), 5,24 (2Н, с), 4,16 (2Н, м), 3,10 (3Н, м), 2,83 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,04 (2Н, д), 1,66 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,19 (3Н, т).
Пример 137.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-феноксиметилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СВОД: δ 7,28 (2Н, м), 7,19 (1Н, с), 6,93 (3Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,19 (2Н, с), 3,15 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,07 (2Н, д), 1,67 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).
Пример 138.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[(4-метансульфонилфениламино)метил]тиазол-2-ил}пиперидин-1карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,99 (1Н, с), 6,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,07 (1Н, м), 4,45 (2Н,
д), 4,18 (2Н, с), 3,13 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 2,85 (2Н, м), 2,04 (2Н, д), 1,68 (2Н, м), 1,44 (9Н, с).
- 71 016720
Пример 139.
Изопропиловый эфир 4-{4-[(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)метил]тиазол-2-ил}пиперидин1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СОС13): δ 7,55 (2Н, м), 7,05 (1Н, с), 6,76 (1Н, м), 5,12 (1Н, м), 4,52 (2Н, д), 4,19 (2Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,05 (3Н, с), 2,86 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 140.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-бромфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,36 (2Н, м), 7,17 (1Н, с), 6,82 (2Н, м), 5,10 (2Н, с), 4,18 (2Н, с), 3,13 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,09 (2Н, д), 1,75 (2Н, м), 1,43 (9Н, с).
Пример 141. (4-Метансульфонил-2-фторфенил)-{2-[1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4илметил } амин
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,16 (2Н, с), 7,52 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,74 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 4,83 (2Н, м), 4,51 (2Н, д), 3,26 (1Н, м), 3,02 (5Н, м), 2,46 (2Н, м), 2,19 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 142.
трет-Бутиловый эфир 4- {4- [(4-метансульфонилбензиламино)метил]тиазол-2-ил }пиперидин-1карбоновой кислоты
Оч /Χ-Ζ и Н [ I ] О
-А—о 1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,85 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,95 (1Н, с), 4,14 (2Н, с), 3,87 (2Н, с), 3,83 (2Н, с), 3,11 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,86 (2Н, м), 2,07 (3Н, м), 1,67 (2Н, м), 1,42 (9Н, с).
Пример 143.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-{[1-(4-метансульфонилфенил)этиламино]метил}тиазол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,87 (1Н, с), 4,22 (2Н, м), 3,90 (1Н, с), 3,66 (2Н, с), 3,09 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,82 (3Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,29 (3Н, д).
- 72 016720
Пример 144.
трет-Бутиловый эфир 3 -метил-4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил] пиперидин-1карбоновой кислоты
Ν~Ν 2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,93 (1Н, с), 7,61 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,12 (2Н, м), 5,22 (2Н, м), 4,2 (1Н, м), 3,95 (1Н, м), 3,33 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,8 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 1,89 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 0,85 (3Н,
м).
Пример 145.
трет-Бутиловый эфир 3-метил-4-[4-(4-тетразол-1 -ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (СЭС13): δ 9,07 (1Н, с), 7,51 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,23 (2Н, м), 5,25 (2Н, с), 4,16 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 2,8 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,39 (9Н, с), 0,76 (3Н, м).
Примеры 146-157 были синтезированы из одного из интермедиатов 3-13 или интермедиатов 15-25 с соответствующими сульфонилхлоридом, алкилхлоридом, алкилбромидом, хлорформиатом, ацилхлоридом, карбамилхлоридом или изоцианатом способом, аналогичным тому, который описан в примере 22. Специалисту в области органического синтеза будут понятны, какие выбрать условия, такие как растворитель (например, ДМФА, ΟΗ3Ο\); температура, основание (например, \Е13, К2СО3, \аЖО3, \а2СО3, 0δ20Ο3) и концентрация, с помощью обычного экспериментирования, чтобы оптимизировать выход. Кроме того, могут применяться альтернативные способы соединения веществ, которые хорошо известны в области органического синтеза.
Пример 146.
Аллиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (СЭС13), δ 9,00 (1Н, с), 7,54 (1Н, м), 7,45 (1Н, м), 7,29 (2Н, м), 5,95 (1Н, м), 5,30 (3Н, м), 5,22 (1Н, м), 4,61 (2Н, м), 4,28 (2Н, м), 3,20 (1Н, м), 2,98 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 1,78 (2Н, м).
Пример 147.
Циклогексиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 7,60 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,16 (2Н, м), 5,22 (2Н, с), 4,68 (1Н, м), 4,36 (2Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 1,88 (6Н, м), 1,40 (6Н, м).
Пример 148.
Изопропиловый эфир 4-[4-(4-метансульфонил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
2Н ЯМР (СЭС13): δ 7,64-7,70 (2Н, м), 7,20-7,26 (2Н, м), 5,29 (2Н, с), 4,89-4,95 (1Н, м), 4,24 (2Н, м),
- 73 016720
3,13-3,19 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,86-2,93 (2Н, м), 2,11 (2Н, м), 1,69-1,78 (2Н, м), 1,23 (6Н, д, 1=6,4 Гц). Пример 149.
1-Изопропил-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,98 (1Н, с), 7,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,19 (2Н, с), 2,91 (1Н, м), 2,82 (2Н, м), 2,68 (1Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,63 (2Н, м), 0,94 (6Н, д, 1=6,4 Гц).
Пример 150.
1-Пропил-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин 5Х/°
N
Ν
Ν=Ν 1Н ЯМР (ДМСО-ё6): δ 9,97 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,20 (2Н, с), 2,94 (1Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,22 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 1,99 (4Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,41 (2Н, м), 0,83 (3Н, т, 3=7,2 Гц).
Пример 151.
3,3-Диметил-1-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-бутан-2-он
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,98 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,20 (2Н, с), 3,41 (2Н, с), 2,95 (1Н, м), 2,82 (2Н, м), 2,18 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,07 (9Н, с).
Пример 152.
1-Бутил-4- [4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил] пиперидин ίο
N
1Н ЯМР (ДМСО-ё6): δ 9,97 (1 Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,20 (2Н, с), 2,94 (1Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,26 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 1,98 (4Н, м), 1,66 (2Н, м), 1,39 (2Н, м), 1,26 (2Н,
м), 0,86 (3Н, т, 1=7,2 Гц).
Пример 153.
2- {4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил }-1-(4-
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,97 (1Н, с), 8,14 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 8,02 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,20 (2Н, с), 3,84 (2Н, с), 2,98 (1Н, м), 2,93 (2Н, м), 2,38 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,68 (2Н, м).
Пример 154.
1-Метансульфонил-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин
- 74 016720 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,98 (1Н, с), 7,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,21 (2Н, с), 3,60-3,63 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,12-3,18 (1Н, м), 2,83-2,90 (2Н, м), 2,14-2,17 (2Н, м), 1,71 (2Н, м).
Пример 155.
Гептиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,91 (1Н, с), 7,60 (2Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,19 (2Н, д), 5,24 (2Н, с), 4,26 (2Н, уш), 4,09
Пример 156.
4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]- 1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,15 (2Н, м), 5,19 (2Н, с), 3,91 (2Н, д), 2,95 (1Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,37 (2Н, м), 2,17 (2Н, д), 1,94 (2Н, м).
Пример 157.
2-трет-Бутокси-1-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон 1Н ЯМР (ДМСО-66): δ 9,99 (1Н, с), 7,81 (2Н, м), 7,26 (2Н, м), 5,20 (2Н, с), 4,36 (1Н, м), 3,97 (3Н, м),
3,28 (1Н, м), 3,12 (1Н, м), 2,71 (1Н, м), 2,04 (2Н, м), 1,67 (1Н, м), 1,46 (1 Н, м), 1,13 (9Н, с).
Примеры 158-205 были синтезированы из одного из интермедиатов 3-13 или интермедиатов 15-25 с соответствующими 2-хлорпиримидином, 2-иодпиримидином, 2-хлорпиридином, 2-фторпиридином, 2метансульфонилпиримидином, 2-хлорпиразином, 2-хлорпиридазином или другими подходящими гетероциклами способом, аналогичным тому, который описан в примере 47. Специалисту в области органического синтеза будут понятны, какие выбрать условия, такие как растворитель (например, ДМФА, ΟΗ3ΟΝ); температура, основание (например, КЕ13, К2СО3, NаΗСО3, №2СХ)3, С§2СО3) и концентрация, с помощью обычного экспериментирования, чтобы оптимизировать выход. Кроме того, могут применяться альтернативные способы соединения веществ, которые хорошо известны в области органического синтеза.
Пример 158.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-ил-3-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (СБС13): δ 9,04 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 7,78 (1Н, м), 7,28 (1Н, с), 6,70 (2Н, м), 5,23 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,47 (2Н, кв), 2,21 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,20 (3Н, т).
Пример 159.
2-{4-[4-(2,6-Дифтор-4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,95 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 7,34 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 5,35 (2Н, с), 4,76 (2Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,46 (2Н, кв), 2,16 (2Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
- 75 016720
Пример 160.
2-{4-[4-(4-Пиррол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,18 (2Н, с), 7,29 (2Н, м), 7,20 (1Н, с), 6,99 (4Н, м), 6,31 (2Н, м), 5,17 (2Н, с), 4,84 (2Н, м), 3,28 (1Н, м), 3,03 (2Н, м), 2,46 (2Н, кв), 2,21 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 161.
(4-Тетразол-1-илфенил)-{2-[1-(5-этилпиримилин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметил } амин
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,83 (1Н, с), 8,16 (2Н, с), 7,41 (2Н, м), 7,02 (1Н, с), 6,74 (2Н, м), 4,82 (1Н, с), 4,79 (2Н, с), 4,45 (2Н, м), 3,25 (1Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,44 (2Н, кв), 2,17 (2Н, м), 1,77 (2Н, м), 1,11 (3Н, т).
Пример 162.
5-Изопропил-2- {4-[4-(4-тетразол-1 -ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1ил } пиримидин
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,92 (1Н, с), 8,21 (2Н, с), 7,51 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,26 (1Н, м), 5,30 (2Н, с), 4,82 (2Н, м), 3,28 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,77 (1Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,23 (6Н, д).
Пример 163.
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,97 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 7,50 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,24 (1Н, м), 5,27 (2Н, с), 4,42 (4Н, м), 3,24 (1Н, м), 3,04 (9Н, м), 2,16 (2Н, м), 1,88 (2Н, м).
Пример 164.
2-{4-[4-(2-Метил-4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,88 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,44 (1Н, м), 7,24 (1Н, м), 7,05 (1Н, м), 5,26 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,27 (1Н, м, 3,05 (2Н, м), 2,47 (2Н, кв), 2,37 (3Н, с), 2,22 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 165.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-хлорфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин
1Н ЯМР (ацетон-б6): δ 9,68 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 8,01 (1Н, с), 7,86 (1Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,59 (1Н, с), 5,40 (2Н, с), 4,78 (2Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,16 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,77 (2Н, м).
- 76 016720
Пример 166.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-хлорфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5трифторметилпиримидин
1Н ЯМР (ацетон-бб): δ 9,68 (1Н, с), 8,62 (2Н, с), 8,01 (1Н, с), 7,86 (1Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,60 (1Н, м), 5,41 (2Н, с), 4,92 (2Н, м), 3,46 (1Н, м), 3,27 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 1,80 (2Н, м).
Пример 167.
2-{4-[4-(2-Изопропил-5-метил-4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5трифторметилпиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,73 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 6,90 (1Н, с), 5,24 (2Н, с), 4,93 (2Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,17 (2Н, м), 2,23 (2Н, м), 2,09 (3Н, с), 1,82 (2Н, м), 1,20 (6Н, д).
Пример 168.
2-{4-[4-(2-Изопропил-5-метил-4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-хлор пиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,73 (1Н, с), 8,20 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,09 (1Н, с), 6,90 (1Н, с), 5,24 (2Н, с), 4,78 (2Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,28 (1Н, м), 3,07 (2Н, м), 2,19 (2Н, м), 2,09 (3Н, с), 1,79 (2Н, м), 1,20 (6Н, д).
Пример 169.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)оксазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,18 (2Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,60 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 5,03 (2Н, с), 4,69 (2Н, м), 3,10 (3Н, м), 2,44 (2Н, кв), 2,14 (2Н, м), 1,86 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 170.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1 -ил-2-фторфеноксиметил)оксазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,93 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 7,67 (1Н, с), 7,50 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,29 (1Н, м), 5,11 (2Н, с), 4,67 (2Н, м), 3,08 (3Н, м), 2,45 (2Н, кв), 2,12 (2Н, м), 1,84 (2Н, м), 1,18 (3Н, т). Пример 171.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5трифторметилпиримидин
- 77 016720 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,49 (2Н, с), 7,52 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,29 (1Н, м), 5,32 (2Н, с), 4,95 (2Н, м), 3,37 (1Н, м), 3,15 (2Н, м), 2,24 (2Н, м), 1,81 (2Н, м).
Пример 172.
5-Децил-2-{4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил} пиримидин
1Н ЯМР (ДМСО-дб): δ 9,97 (1Н, с), 8,21 (2Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,20 (2Н, с), 4,66 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,37 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,45 (2Н, м), 1,21 (14Н, м), 0,82 (3Н, м).
Пример 173.
Метиловый эфир 6-метил-2-{4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-карбоновой кислоты
МеО2С 1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 9,97 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01 (1Н, с), 5,21 (2Н, с), 4,76 (2Н, м), 3,84 (3Н, к), 3,33 (1Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,14 (2Н, м), 1,61 (2Н, м).
Пример 174.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил }-4-хлорпиримидин
С1 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,49 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 5,22 (2Н, с), 4,85 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,07 (2Н, м), 2,21 (2Н, м), 1,80 (2Н, м).
Пример 175.
4-{4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил }-2-хлорпиримидин
С1 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (1Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,46 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,45 (2Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,15 (2Н, м), 2,27 (2Н, м), 1,85 (2Н, м).
Пример 176.
6-Метил-2-{4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил} пиримидин-4карбоновая кислота
ноос 1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 13,3 (1Н, уш), 9,97 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,98 (1Н, с), 5,21 (2Н, с), 4,79 (2Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,13 (2Н, м), 1,62 (2Н, м).
- 78 016720
Пример 177.
4,6-Дифтор-2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-5-хлорпиримидин
Е ‘Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,69 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,23 (2Н, м), 1,80 (2Н, м).
Пример 178.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-4-фторпиримидин
Е ‘Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,97 (1Н, с), 8,41 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 6,34 (1Н, м), 5,20 (2Н, с), 4,60 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,11 (2Н, м), 1,61 (2Н, м).
Пример 179.
4-{4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-2-фторпиримидин
Е ‘Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,98 (1Н, с), 8,08 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,84 (1Н, м), 5,20 (2Н, с), 4,40 (2Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,13 (2Н, м), 1,63 (2Н, м).
Пример 180.
Этиловый эфир 2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}тиазол-5карбоновой кислоты
‘Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,97 (1Н, с), 7,84 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 5,21 (2Н, с), 4,19 (2Н, т, 1=7,20 Гц), 4,03 (2Н, м), 3,35 (3Н, м), 2,15 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,23 (3Н, т, 1=7,20 Гц).
Пример 181.
4-Имидазол-1 -ил-6-{4- [4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил } пиримидин
‘Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,98 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,8
Гц), 7,67 (1Н, с), 7,27 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,14 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 5,20 (2Н, с), 4,61 (2Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,15 (2Н, м), 2,15 (2Н, м), 1,66 (2Н, м).
Пример 182.
2-{4-[4-(6-Тетразол-1 -илпиридин-3-илоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-5-этилпиримидин
‘Н ЯМР (СЭС13): δ 9,44 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,2 (2Н, с), 8,02, (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 3,0 Гц), 7,27 (1Н, с), 5,27 (2Н, с), 4,82-4,85 (2Н, м), 3,22-3,35 (1Н, м), 3,0-3,1 (2Н, м), 2,47 (2Н, кв,
- 79 016720
1=7,2 Гц), 2,2-2,23 (2Н, м), 1,76-1,86 (2Н, м), 1,19 (3Н, т, 1=7,2 Гц).
Пример 183.
5-Метил-2-{4-[4-(6-тетразол-1-илпиридин-3-илоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин
1Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 10,07 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,21 (2Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=9,2 Гц, 3,0 Гц), 7,70 (1Н, с), 5,30 (2Н, с), 4,62 (2Н, м), 3,56-3,60 (1Н, м), 2,98-3,04 (2Н, м), 2,06 (3Н, с), 1,72-1,76 (2Н, м), 1,59 (2Н, м).
Пример 184.
2-{4-[4-(6-Тетразол-1-илпиридин-3-илоксиметил)тиазол-2-ил] пиперидин-1-ил }-5-хлорпиримидин
1Н ЯМР (СЭС13) δ 9,44 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,23 (2Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=9,0 Гц, 3,0 Гц), 7,28 (1Н, с), 5,27 (2Н, с), 4,8-4,83 (2Н, м), 3,22-3,38 (1Н, м), 3,04-3,11 (2Н, м), 2,20-2,23 (2Н, м), 1,80 (2Н, м).
Пример 185.
2-{4-[4-(6-Тетразол-1-илпиридин-3-илоксиметил)тиазол-2-ил] пиперидин-1-ил }-5трифторметилпиримидин
1Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 10,07 (1Н, с), 8,68 (2Н, с), 8,42 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=9,2 Гц, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, с), 5,73 (2Н, с), 4,74-4,77 (2Н, м), 3,37-3,43 (1Н, м), 3,15-3,21 (2Н, м), 2,12-2,16 (2Н, м), 1,59-1,68 (2Н, м).
Пример 186.
6-{4-[4-(4-Тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 -ил }-3-хлорпиридазин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 5,23 (2Н, с), 4,43-4,47 (2Н, м), 3,31-3,37 (1Н, м), 3,12-3,19 (2Н, м), 2,252,28 (2Н, м), 1,90 (2Н, м).
Пример 187.
2-Тетразол-1-ил-5-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }пиразин
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 9,97 (2Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,21 (2Н, с), 4,50-4,53 (2Н, м), 3,38-3,44 (1Н, м), 3,17-3,23 (2Н, м), 2,15-2,18 (2Н, м), 1,69
- 80 016720
1,77 (2Н, м).
Пример 188.
(6-Фторпиридин-3-ил)- {2-[1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметил } амин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (2Н, с), 7,58-7,62 (1Н, м), 7,05-7,10 (1Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,75 (1Н, дд, 1=8,4 Гц, 2,8 Гц), 4,81-4,85 (2Н, м), 4,40 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 4,29 (1Н, уш.с), 3,23-3,29 (1Н, м), 3,00-3,06 (2Н, м), 2,47 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,18-2,20 (2Н, м), 1,79 (2Н, м), 1,20 (3Н, т, 1=7,6 Гц).
Пример 189.
2-{4-[4-(2,6-Дифтор-4-метансульфонилфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5этилпиримидин р
1Н ЯМР (СБС13): δ 8,19 (2Н, с), 7,51 (2Н, д), 7,25 (1Н, с), 5,40 (2Н, с), 4,82 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,06 (3Н, с), 3,03 (2Н, м), 2,48 (2Н, кв), 2,15 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,20 (3Н, т).
Пример 190.
5-Бутил-2-{4-[4-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,92 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 7,62 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,17 (2Н, м), 5,24 (2Н, с), 4,83 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,04 (2Н, м), 2,42 (2Н, т), 2,23 (2Н, м), 1,84 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,34 (2Н, м), 0,92 (3Н, м).
Пример 191.
4-(4-{2-[1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметокси}фенил)морфолин
1Н ЯМР (СБСЬ): δ 8,18 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 6,92 (4Н, м), 5,12 (2Н, с), 4,84 (2Н, м), 3,86 (4Н, уш), 3,30 (1Н, м), 3,05 (6Н, м), 2,46 (2Н, кв), 2,21 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 192.
5-Нитро-2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }пиримидин
1Н ЯМР (ДМСО-ф,): δ 9,91 (1Н, с), 9,11 (2Н, с), 7,83 (2Н, д, 4 8,.8 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,25 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,22 (2Н, с), 4,81 (2Н, м), 3,39 (1Н, м), 3,31 (2Н, м), 2,23 (2Н, с), 1,68 (2Н, м).
Пример 193.
4-[4-(4-Тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-5'-трифторметил-3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиридинил
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 7,61 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,18 (2Н, м), 5,24 (2Н, с), 4,16 (2Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,01 (2Н, м).
- 81 016720
Пример 194.
4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]-5'-трифторметил-3'-хлор-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,94 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,53 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,25 (1Н, м), 5,31 (2Н, с), 4,15 (2Н, д), 3,25 (1Н, м), 3,09 (2Н, м), 2,23 (2Н, д), 1,99 (2Н, м).
Пример 195.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1 -ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил }-5-хлорпиримидин
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,96 (1Н, с), 8,20 (2Н, с), 7,52 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,25 (1Н, м), 5,28 (2Н, с), 4,78 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,07 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,79 (2Н, м).
Пример 196.
3',5'-Дихлор-4-[4-(4-тетразол-1 - илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): δ 9,98 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 7,81 (2Н, д), 7,67 (1Н, с), 7,29 (2Н, д),
5,21 (2Н, с), 3,79 (2Н, м), 3,24 (1Н, м), 2,97 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 1,84 (2Н, м).
Пример 197.
Этиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,92 (1Н, с), 8,74 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 7,61 (2Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,17 (2Н, д), 5,23 (2Н, с), 4,37 (2Н, м), 4,22 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,08 (2Н, м) 2,26 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 1,38 (3Н, м).
Пример 198.
Метиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]-5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 7,61 (2Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,16 (2Н, д), 5,21 (2Н, с), 3,91 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,28 (1Н, м), 3,08 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,93 (2Н, м).
- 82 016720
Пример 199.
2-{3-Метил-4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
Ν=Ν
Ίΐ ЯМР (СЭС13): δ 8,90 (1Н, с), 8,18 (2Н), 7,60 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,17 (2Н, м), 5,26 (2Н), 4,89-4,51 (2Н, м), 3,49-3,20 (2Н, м), 2,92 (1Н, м), 2,65-2,45 (1Н, м), 2,45 (2Н, м), 2,17-1,81 (2Н, м), 1,20 (3Н, м), 0,820,92 (3Н).
Пример 200. 2-{3-Метил-4-[4-(4-тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5этилпиримидин
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,93 (1Н, с), 8,17 (2Н), 7,52-7,25 (4Н, м), 5,32 (2Н), 4,84-4,46 (2Н, м), 3,47-3,22 (2Н, м), 2,91 (1Н, м), 2,62-2,43 (1Н, м), 2,42 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,18 (3Н, м), 0,90-0,79 (3Н, м).
Пример 201.
2-{3-Метил-4-[4-(4-тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин
Ίΐ ЯМР (СЭС13): δ 8,93 (1Н, с), 8,19 (2Н), 7,52-7,25 (4Н, м), 5,29 (2Н), 4,82-4,51 (2Н, м), 3,46-3,21 (2Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,64-2,42 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 0,90-0,78 (3Н, м).
Пример 202.
2-{3-Метил-4-[4-(4-тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5трифторметилпиримидин
Ίΐ ЯМР (СЭС13): δ 8,94 (1Н, с), 8,47 (2Н), 7,53-7,27 (4Н, м), 5,34 (2Н), 5,02-4,62 (2Н, м), 3,52-2,97 (3Н, м), 2,73-2,47 (1Н, м), 2,17-2,01 (2Н, м), 0,94-0,78 (3Н, м).
Пример 203.
2-{4-[4-(4-Метансульфонилбензилоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин
'И ЯМР (СЭС13): δ 8,17 (2Н, с), 7,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,58 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,13 (1Н, с), 4,83 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 4,66 (2Н, с), 3,27 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,98 (2Н, м), 2,46 (2Н, м), 2,19 (2Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,19 (3Н, м).
- 83 016720
Пример 204.
2-{4-[4-(4-Тетразол-1-ил-2-фторфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-фторпиримидин
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,21 (2Н, с), 7,52 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,27 (1Н, м), 7,25 (1Н, с), 5,31 (2Н, с), 4,76 (2Н, м), 3,28 (1Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,81 (2Н, м).
Пример 205.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,91 (1Н, с), 8,49 (2Н, с), 7,61 (2Н, д), 7,27 (1Н, с), 7,17 (2Н, д), 5,24 (2Н, с), 4,96 (2Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,26 (2Н, м), 1,82 (2Н, м).
Пример 206.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-{[(4-метансульфонилфенил)метиламино]метил }тиазол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4- {4-[(4-метансульфонилфениламино)метил]тиазол-2-ил } пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 138) (0,10 ммоль) растворили в ДМФА (2 мл) и в одну порцию добавили Ка11 (2 экв.) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали 30 мин и добавили метилиодид (10 экв.). После перемешивания в течение 3 ч реакцию остановили водой и экстрагировали Ε!ОΑс. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки остатка с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/БЮАс 1:1) был получен ожидаемый продукт.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 7,73 (2Н, м), 6,78 (2Н, м), 6,76 (1Н, с), 4,70 (2Н, с), 4,20 (2Н, уш), 3,19 (3Н, с), 3,12 (1Н, м), 3,01 (3Н, с), 2,87 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Пример 207.
(4-Метансульфонил-2-фторфенил)метил-{2-[1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4илметил}амин
Пример 207 был синтезирован способом, аналогичным описанному в примере 206 с использованием (4-метансульфонил-2-фторфенил)-{2-[1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-илметил}амина (пример 141) в качестве исходного материала.
2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,19 (2Н, с), 7,47-7,57 (2Н, м), 6,94 (1Н, с), 6,91 (1Н, м), 4,80 (2Н, м), 4,62 (2Н, с), 3,24 (1Н, м), 3,09 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 3,00 (2Н, м), 2,47 (2Н, м), 2,17 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,19 (3Н, т).
Пример 208.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илоксиметил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Пример 208 был получен из трет-бутилового эфира 4-(4-хлорметилтиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (интермедиат 1) и 2-метилсульфанилпиримидин-2-ола способом, аналогичным описанному в примере 1.
- 84 016720 1Н ЯМР (СЭС1з): δ 8,35 (2Н, с), 7,23 (1Н, с), 5,19 (2Н, с), 4,22 (2Н, м), 3,16 (1Н, м), 2,87 (2Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,10 (2Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
Пример 209.
Аллиловый эфир 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперндин-1-карбоновой кислоты
Пример 209 был получен из 4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперндина (интермедиат 4) и аллилхлорформиата способом, аналогичным описанному в примере 22.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,96 (1Н, с), 7,63 (2Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,18 (2Н, м), 5,96 (1Н, м), 5,31 (1Н, м), 5,22 (3Н, м), 4,61 (2Н, м), 4,29 (2Н, м), 3,21 (1Н, м), 2,97 (2Н, м), 2,15 (2Н, м), 1,78 (2Н, м).
Пример 210.
2-{4-[4-Метил-5-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперндин-1-ил}-5трифторметилпиримидин
Стадия 1. 4-[4-Метил-5-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперндин
Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-метил-5-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 93) (500 мг, 1,10 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обработали 1,5 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 5 ч, затем все растворители отогнали в вакууме, получая целевой продукт в виде НС1 соли.
Стадия 2. 2- {4-[4-Метил-5-(4-тетразол-1 -илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперндин-1 -ил}-5трифторметилпиримидин
Это соединение было получено из метил-[5-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2-ил]пиперндина гидрохлорида способом, аналогичным описанному в примере 47.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,94 (1Н, с), 8,49 (2Н, с), 7,64 (2Н, м), 7,14 (2Н, м), 5,20 (2Н, с), 4,95 (2Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,13 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,21 (2Н, м), 1,77 (2Н, м).
Биологический пример 1.
Стимулирование цАМФ.
Соединения настоящего изобретения оценивались в тесте, демонстрирующем агонизм к ЮСРСК2. Этот тест был разработан с использованием стабильных клеточных линий, экспрессирующих ЮСРСК2, генерируемых следующим образом. Ю-СРСК2 (посл. ГО ΝΘ: 1) была клонирована в вектор СкНехуау ρΌΕ8Τ 40 ипуПгоуеп), применяя Са1ел\ау клонирующую систему (ίηνίΐΐΌμιηι) в соответствии с инструкциями производителя. Стабильные клеточные линии генерировались с помощью трансфецирования 10 см чашки клеток СНО (исходных) 8 мкг вышеупомянутого ДНК с использованием набора для трансфецирования ТгапыкСНО (М1гиз). Клетки СНО высеивались в день, предшествующий трансфецированию, с плотностью 3000000 клеток/чашку. Клоны выбирались с использованием антибиотика С418 с 500 мкг/мл. Были отобраны 23 клона, которые исследовались на экспрессию рецептора с помощью измерения изменений уровня внутриклеточного цАМФ в ответ на агонист Ю-СРСК2.
- 85 016720
Для того чтобы измерить активность цАМФ в ответ на агонист [С-СРСК2. клоны высеивались в 96луночные планшеты 17500 клеток на лунку. На следующий день после высеивания клетки инкубировались с агонистом ГС-СРСК2 с концентрацией 10 мкМ в течение 30 мин в среде Нат'к Е12 МеФа (С1Ьсо), содержащей 0,04% ДМСО. цАМФ измерялись с использованием цАМФ динамического набора от С18 Вю (ВейГогй, МА) в соответствии с инструкциями производителя. Говоря кратко, клетки лизировались и уровень цАМФ определялся с помощью конкурентного иммуноанализа с использованием Ό2 меченных цАМФ и меченных криптатом европия анти-цАМФ антител. При тесном сближении Ό2 и криптат европия претерпевают перенос резонансной энергии флуоресценции (ЕКЕТ), который измеряется как отношение флуоресценции (665 нм/620 нм). Немеченные цАМФ в клеточном лизате конкурировали с Ό2 меченным цАМФ за антитело, меченное криптатом европия. Получающееся уменьшение сигнала ЕКЕТ соответствовало уровню внутриклеточного цАМФ. Флуоресценция считывалась на ВМС ЬаЬ1есй РНЕКайаг, версия программы 1,50.
Для скрининга был выбран клон с наивысшим ответом на агонист ГС-СРСЮ.
Определение активности соединений.
Соединения растворяли в 100% ДМСО до концентрации 10 мкМ для получения базового раствора. Для определения активности по отношению к ГС-СРСЮ соединения инкубировали с клетками, стабильно экспрессирующими ГС-СРСЮ (как описано выше) в диапазоне 6-8 концентраций от 0,00003 до 10 мкмоль, в 96-луночных планшетах, в 50 мкл среды Натк И 2 в течение 30 мин. Клетки высеивали в концентрации 17500 клеток на лунку за 1 день до проведения исследования. Все соединения также скринировались по отношению к исходным СНО клеткам. цАМФ измеряли с использованием цАМФ динамического набора от С18 Вю (ВейГогй, МА) в соответствии с инструкциями производителя. Говоря кратко, клетки лизировались и уровень цАМФ определялся с помощью конкурентного иммуноанализа с использованием Ό2 меченных цАМФ и меченных криптатом европия анти цАМФ антител. При тесном сближении Ό2 и криптат европия претерпевают перенос резонансной энергии флуоресценции (ЕКЕТ), который измеряется как отношение флуоресценции (665 нм/620 нм). Немеченные цАМФ в клеточном лизате конкурировали с Ό2 меченным цАМФ за антитело, меченное криптатом европия. Получающееся уменьшение сигнала ЕКЕТ соответствовало уровню внутриклеточного цАМФ.
Активность соединений показана в табл. 1 и 2 ниже и выражена как % изменения сигнала ЕКЕТ по сравнению с контрольным ДМСО. * не наблюдалось никакой активности при 10 мкмоль, более высокие концентрации не исследовались. ΝΓ означает, что соединение не тестировалось в указанной концентрации.
- 86 016720
Таблица 1
- 87 016720
- 88 016720
Таблица 2
- 89 016720
п Примера Активность при 10 мкМ
135 66
136 *
137 35
138 64
139 ΝΤ
140 62
141 64
142 78
143 63
144 81
145 73
146 ΝΤ
147 56
148 74
149 ΝΤ
150 32
151 54
152 68
153 44
154 66
155 73
156 6
157 57
158 ΝΤ
159 78
160 77
161 79
162 79
163 ΝΤ
164 68
165 71
166 74
167 ΝΤ
168 ΝΤ
169 85
170 75
171 76
172 ΝΤ
173 75
174 ΝΤ
175 ΝΤ
176 43
177 ΝΤ
178 39
179 ΝΤ
180 59
- 90 016720
Биологический пример 2.
Секреция инсулина (островковая перфузия).
Для того чтобы определить влияние агонистов ЮОРСК2 на секрецию инсулина островками, выделялись островки у крыс 8ргадие 1)а\у1е'у. Крысы линии 8ргадие 1)а\у1е'у весом 200-250 г (лаборатория Сйаг1е§ Ктуег) содержались на обычном рационе (Риппа 5001). Перед процедурой крыс обезболивали при помощи внутрибрюшинной инъекции фенобарбитала из расчета 200 мг/кг. Желчный проток пережимали в том месте, где он входит в двенадцатиперстную кишку, затем в желчный проток между печенью и поджелудочной железой помещали катетер. В поджелудочную железу через катетер вливали раствор 0,75 мг/мл коллагеназы Р (Косйе) в ΗΒ88 буфере (Вю^ййакег), дополненный 0,1% глюкозы и 0,02% В8А. Затем поджелудочную железу крысы вырезали и помещали в 5 мл раствора коллагеназы Р на водяную баню с температурой 37°С на 8 мин. Через 8 мин переваренная поджелудочная железа интенсивно встряхивалась вручную в течение 30 с. Полученную смесь четыре раза промывали ΗΒ88 буфером, а затем подвергли прерывистому действию фиколлового градиента. Для того чтобы получить градиент, смесь суспендировали в 7,5 мл раствора фиколла ΌΕ400 (81дша) плотностью 1,108, в 15 мл пробирке. Затем для создания градиента плотности к пробирке добавили три 2 мл слоя раствора фиколла с уменьшающейся плотностью (1,096, 1,069, 1,037). Градиент центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 мин, после чего островки были выделены из двух верхних слоев. Островки четыре раза промыли ΗΒ88 буфером, затем выращивались в питательной среде ΚΓΜΣ 1640 (О1Ьсо), дополненной 1% эмбриональной бычьей сыворотки. На следующий день 25 островков, подходящих по размеру, поместили в перфузионную камеру и подвергли воздействию буфера Кребса-Рингера (ККВ; 119 мМ \аС1, 4,7 мМ КС1, 25 мМ \аΗСΟ3, 2,5 мМ СаС12, 1,2 мМ Мд8О4, 1,2 мМ К^РО4) со скоростью 1 мл/мин, используя культуральную перфузионную систему Се11ех Аси-§у§ 8. На островки воздействовали ККВ, содержащим глюкозу, при 2 мМ в течение 30 мин, а затем буфером, содержащим 16 мМ глюкозы в течение 30 мин, а затем возвратились к 2 мМ глюкозы еще на 30 мин, в присутствии 1 мкМ агониста ТС-ОРСК2 или контроля (ДМСО). Перфузат собирали с интервалом в 1 мин, используя коллектор фракций и исследовали на инсулин с использованием набора ЕЫ8А (Метсосйа и11га§еп§111уе Ка! Ϊπ^π1 ίη ЕЫ8А Кй, АЬРСО). Строили график зависимости уровня секреции инсулина в ответ на глюкозу от времени и определяли АиС кривой для того, чтобы количественно определить инсулиновый секреторный ответ на 16 мМ глюкозы во время 30-минутной перфузии. Статистическая значимость различия АиС между островками, подвергшимся воздействию и не подвергшимся воздействию, определялась с помощью парного критерия Стьюдента.
Табл. 3 ниже показывает степень стимулирования секреции инсулина, вызванной каждым из тестированных агонистов ТС-ОРСК2 при концентрации глюкозы 16 мМ. Тестируемые соединения были вы
- 91 016720 браны в качестве примеров модельных соединений. Эти результаты демонстрируют, что агонисты Ю ОРСВ2 стимулируют секрецию инсулина в ответ на глюкозу.
Таблица 3
Соединение Степень стимулирования секреции инсулина при концентрации глюкозы 16 мМ Значимость (значение р)
Агонист 1 1,66 0,01
Агонист 2 1,78 0,04
Биологический пример 3.
Допустимая доза пероральной глюкозы.
Мыши-самцы С57/61 (Наг1ап) возраста 8-10 недель содержались на обычной пищевой диете (Риппа 5001). В день эксперимента мыши голодали 6 ч, а затем случайным образом распределялись в группы (п=8) для получения тестируемых агонистов ГС-ОРСВ2 в дозовом диапазоне 3-30 мг/кг или контрольного наполнителя (1% СМС, 2% Т\\'ЕЕ\ 80). Соединения давались перорально через зонд в объеме 10 мл/кг. Уровень глюкозы в крови измерялся глюкометром (Аксепк1а Е1йе ХЬ, Вауег) во временной точке 0, перед получением соединения. Уровень глюкозы в крови измерялся снова через 30 мин, а затем мыши перорально получали глюкозу 2 г/кг в объеме 10 мл/кг. Измерение глюкозы в крови проводились с помощью глюкометра (Аксепыа Е1йе ХЬ, Вауег) через 15, 30, 60, 90 и 120 мин после получения глюкозы.
Уровень глюкозы наносили на график относительно времени и определяли инкрементную площадь под кривой (ЛЫС) возрастания глюкозы от Т0 до Т120 с использованием программы ОгарйРаб Рг1кт 5,0. В каждой временной точке определялись выпадающие значения для ООТТ для значений АиС с использованием критерия Тьюки для выпадающих значений столбчатых диаграмм. Животные с выпадающими значениями исключались из анализа и статистическая значимость различий в АиС между тестируемым соединением и контрольным наполнителем определяли с помощью непараметрического критерия Крускала-Уоллиса с повторным тестом Дунна. Различия с значением р<0,05 считались достоверными.
Табл. 4 и 5 ниже показывают процент ингибирования увеличения глюкозы при 30 и 3 мг/кг. Значения в табл. 4 и 5, которые помечены звездочкой (*), являются достоверными. Эти результаты демонстрируют, что агонисты ГС-ОРСВ2 могут снижать глюкозу в крови в ответ на пероральное введение глюкозы.
Таблица 4
- 92 016720
Таблица 5
% уменьшения А11С при 3 мг/кг
Агонист 10 51,5*
Агонист 17 29,3
Агонист 18 23,7
Агонист 19 2,5
Агонист 20 29,4
Биологический пример 4.
Тканеспецифичная экспрессия.
РНК экстрагировали из выделенных островков крыс и мышей и использовали для получения двухспиральных кДНК с использованием стандартных методик (см. 8атЬгоок е! а1., Молекулярное клонирование, лабораторное руководство (3-е издание, 2001); Современные протоколы в молекулярной биологии (АизиЬе1 е! а1., ебз., 1994)). кДНК клонировали в р/13 вектор (1пуйгодеп) и 3' концы индивидуальных клонов были секвенированы с использованием многократной циклической реакции секвенироваия. Данные последовательностей, представленные приблизительно 12000 независимыми клонами, были использованы для конструирования олигонуклеотидных проб, синтезированных на ΘΕNΕСНIΡ® (А1Туте1пх 1пс., 8ап!а С1ага, СА), производящем микроматрицы мышиных и крысиных островковых клеток. РНК из пяти препаратов крысиных островковых клеток (каждый препарат из различных мышей) и препараты из панели крысиных тканей были гибридизованы с крысиной микроматрицей. Данные экспрессии были проанализированы с помощью алгоритма А£Туше1пх МА8 4,0, давая значения относительной экспрессии генов как оценки среднего различия и оценки присутствия/отсутствия. РНК из двух препаратов из бетаклеток мыши линии ВНС-9, четырех препаратов из мышиных островковых клеток (каждый препарат из различных мышей) и препаратов из панели мышиных тканей гибридизировались с мышиными микроматрицами. Данные экспрессии были проанализированы с помощью алгоритма А1Туте1пх МА8 4,0, давая значения относительной экспрессии генов в виде сигнала и оценки присутствия/отсутствия.
Фиг. 1 (крыса) и 2 (мышь) показывают тканеспецифичную экспрессию рецептора для новых агонистов настоящего изобретения, показывая тканевую специфичность к клеткам панкреатических островков (включая также бета клетки).
Последовательность ГО ΝΟ: 1 а1ддаа1са1сШс1саШддад1да1сс11дс1д1:сс1ддсс1ссс1са1саНдс1 ас1аасасас!ад1ддс1д1ддс1д1дс1дс1дида1ссасаадаа1да1дд1д1сад1 с1с1дс11сасс!1:даа1с1ддс1д1ддс1дасассНда11дд1д1ддсса1с1с1ддс с1ас1сасадассадс1с1ссадсссНс1сддсссасасадаадассс1д1дсадсс!д сдда1ддсаШд1сас11сс1ссдсадс1дсс1с1д!сс1сасдд1са1дс1да1сасс тдасадд1ассНдсса1саадсадсссИссдс1асидаада{са1дад{ддд11с д1ддссддддсс1дсаНдссдддс1д1дд11ад1д1с11асс1са11ддсНсс1ссса с{сддаа1сссса1д11ссадсадасЧдсс1асааадддсад1дсадс11сШдс1д1а Шсассс1сас11:сд1дс1дассс1:Щсс1дсдНддсис1{сссадсса1дс1сс1:с Шд1сШсНс1ас1дсдаса{дсЯсаадаНдсс1сса1:дсасадссадсадаНсда аада1ддааса{дсаддадсса1дд<ЯддаддНа1сда1ссссасддас1:сссадсдас
Нсааадс1с1ссд1ас1д1д1с1дНс1са11дддадсШдс1с1а1сс1ддассссс
11сс11а1сас1ддса11д1дсадд1ддсс1дссаддад1д1сасс1с1асс1ад1дс1д даасдд1асс1д1ддс1дс1сддсд1дддсаас1ссс1дс1саасссас!са1с1а1дсс 1аНддсадааддадд1дсдас1дсадс1с1ассаса1ддссс1аддад1даадаадд1д с!сасс1:саНсс1сс1сШсЯсНддссаддааНд{ддсссадададдсссадддаа адисс1д1саса1сд^сас1а1с1ссадс1сададШда1ддс1аа
- 93 016720
Последовательность ΙΌ NΘ: 2
ΜΕ5δΓ8Ρ0νιυ\νυ\δυΐΑΤΝΤινΑνΑνιιυΗΚΝ00νδωπΐΝυ\νΑ0τυανΑΐδ0 ίΐτοοίδδΡδΒΡτοκτιοδίΒΜΑΓντδδΑΑΑδνιτνΜυτροΒΕΑίκαΡΕΒΥϊκίΜδΟΕ νΑ0Α0ΙΑ0ΕννΕνδΥυΘΕΙΡΕ0ΙΡΜΕααΤΑΥΚ0α0δΕΕΑνΕΗΡΗΕνΐ_ΤΙ_δ0ν0ΕΕΡΑΜΙ_Ι_
ΕνΡΡΥΟΟΜΙΚΙΑδΜΗδααϊΒΚΜΕΗΑΟΑΜΑΟΘΥΒδΡΒΤΡδΟΡΚΑΙΒΤνδνυΟδΡΑΙδννΤΡ ΕυΤΟίνανΑϋαΕΟΗΕΥΕνΕΕΒΥίννίΙΟνΟΝδΙΙΝΡυΥΑΥνναΚΕνΒίαΕΥΗΜΑΙΟνΚΚν ΕΤδΕΕΕΓΕΙΑΒΝϋΟΡΕΒΡΒΕδδΟΗΐνΤΙδδδΕΕΟΟ
Биологический пример 5.
Положительная динамика уровня глюкозы, уровня инсулина и веса тела крыс-самок ΖΏΡ, находящихся на диете с высоким содержанием жиров.
Крыса ΖΏΡ представляет собой крысу с дефицитом лептиновых рецепторов, являющуюся моделью ожирения, гиперфагии и инсулиновой невосприимчивости. У животных-самцов спонтанно, в возрасте между 9 и 11 неделями, развивается диабет из-за неспособности островков поджелудочной железы противостоять инсулиновой невосприимчивости, в то время как самки остаются не подверженными диабету, если их не помещать на диету с высоким содержанием жиров. Такая диета делает животных менее восприимчивыми к инсулину и, как считается, увеличивает потребность в инсулине для того, чтобы преодолеть недостаточность островков. Крысы-самки ΖΏΡ обычно приобретают диабет в течение 2 недель после помещения их на диету с высоким содержанием жиров (Сог8еШ е! а1.; 2000).
Крысы-самки ΖΏΡ в возрасте пяти недель были получены и акклиматизировались в течение 9 дней. Затем крыс сортировали в 8 групп исследования на основании веса тела, уровня инсулина и уровня глюкозы. Одну группу оставляли на обычной пище, а остальные 7 групп были помещены на диету с высоким содержанием жиров. Введение лекарства или контрольного наполнителя было начато одновременно с диетой. Статистическая достоверность наблюдаемых изменений оценивалась двумя способами АNΘVА с повторным тестом Бонферрони. Анализ выполнялся с помощью программы ОгарГРад Рп8т 5,0.
Агонист 2 дозировали перорально в 1% карбоксиметилцеллюлозе, 2% Тмееп 80 (наполнитель). Агонист 2 применялся в дозировках 10, 30 и 100 мг/кг. Образцы крови отбирались из хвостовой вены не натощак на 0, 7, 14, 21 и 35 дни. Образцы крови отбирались через 16 ч после ночной голодовки на 28 день. Глюкоза измерялась при помощи глюкометра (А8сеп81а ЕШе X^, Вауег); инсулин измерялся с использованием набора МегсоШа и11га8еп8Йке Ка! 1п8и1ш ЕП8А (АЬРСО). Уровни глюкозы и инсулина сравнивались с уровнями животных, получавших контрольный наполнитель для определения эффективности и статистической достоверности различий, определяемых одним способом АNΘVА.
Уровень глюкозы в плазме не натощак.
Фиг. 3 показывает уровень глюкозы в плазме животных, находящихся на диете, во время исследования. Крысы-самки ΖΏΡ, находящиеся на диете с высоким содержанием жиров, показывали постепенное увеличение уровня глюкозы в плазме на протяжении 35 дней исследования. Животные на обычной диете показывали только небольшое увеличение уровня глюкозы в плазме за весь курс исследования. Животные, получавшие агонист 2, показывали увеличение уровня глюкозы в плазме на протяжении исследования, но животные, получавшие 30 и 100 мг/кг агониста 2, имели более низкий статистически достоверный уровень глюкозы в плазме, чем контрольные животные во всех временных точках исследования. Животные, получавшие 10 мг/кг агониста 2, показывали более низкий уровень глюкозы в плазме, чем контрольные животные, находящиеся на диете с высоким содержанием жиров, получавшие наполнитель, но не достигали статистической достоверности р<0,05.
Уровень инсулина в плазме не натощак.
Фиг. 3 показывает уровень инсулина в плазме животных, находящихся на диете, во время исследования. После 7 дней нахождения на диете с высоким содержанием жиров группа животных, получавшая наполнитель, показала повышенный уровень инсулина натощак по сравнению с группой на обычном вскармливании. Животные, получавшие 30 и 100 мг/кг агониста 2, имели значительно более низкий уровень инсулина, чем группа, получавшая наполнитель, через 7 дней. После 14 дней нахождения на диете с высоким содержанием жиров животные, получавшие наполнитель, все еще имели повышенный уровень инсулина по сравнению с животными на обычном вскармливании, но уровень был ниже, чем на 7 день. Животные, получавшие агонист 2 в дозировке 10, 30 и 100 мг/кг, существенно не отличались от животных, получавших наполнитель, на 14 день. К 21 дню нахождения на диете с высоким содержанием жиров уровень инсулина у животных, получавших наполнитель, упал до уровня контрольных животных на обычном вскармливании, в то время как уровень инсулина у животных, получавших 30 мг/кг и 100 мг/кг агониста, был существенно выше. К 35 дню нахождения на диете с высоким содержанием жиров уровень инсулина у животных, получавших наполнитель, упал до уровня ниже того, который наблюдался у контрольных животных на обычном вскармливании, в то время как уровень инсулина у животных, получавших 30 мг/кг и 100 мг/кг агониста 2, был существенно выше, чем у животных, не получавших его. Животные, получавшие 10 мг/кг агониста 2, не имели уровень инсулина, существенно отличный от жи
- 94 016720 вотных, получавших наполнитель, ни в одной временной точке исследования.
Эффект 28-дневного лечения агонистом 2 на уровень глюкозы в плазме натощак и уровень инсулина натощак у крыс-самок ΖΏΡ, находящихся на диете с высоким содержанием жиров.
После 28 дней нахождения на диете с высоким содержанием жиров оценивались уровни глюкозы и инсулина в плазме натощак. Данные приведены на фиг. 5. Животные, получавшие наполнитель, находящиеся на диете с высоким содержанием жиров, имели существенно повышенный уровень глюкозы натощак по сравнению с контролем на обычном вскармливании. Животные, получавшие 30 и 100 мг/кг агониста 2, имели уровень глюкозы в плазме натощак существенно ниже, чем животные, получавшие наполнитель и аналогичный уровню контроля на обычном вскармливании. Животные, получавшие наполнитель, находящиеся на диете с высоким содержанием жиров, имели уровень инсулина натощак, аналогичный уровню контрольных животных на обычном вскармливании. Уровень инсулина у животных, получавших агонист 2 в дозировке 30 и 100 мг/кг, был существенно повышенным по сравнению с группой, получавшей наполнитель. Это отражает влияние диеты с высоким содержанием жиров на увеличение резистентности к инсулину у этих животных. В отсутствие лекарственного лечения островки становятся неспособными продолжать компенсировать инсулиновую резистентность и уровень инсулина падает. Лечение 30 и 100 мг/кг агониста 2 позволяет островкам продолжать вырабатывать инсулин, который требуется для поддержания контроля глюкозы при инсулиновой резистентности.
Изменение уровня инсулина, наблюдаемое в группе, получавшей наполнитель, находящейся на диете с высоким содержанием жиров, отражает этиологию развития диабета в этой модели. Животные становились более инсулин-резистентными из-за диеты с высоким содержанием жиров, и островковые клетки вначале были способны компенсировать увеличение инсулиновой резистентности с помощью увеличения выброса инсулина. Это отражается в более высоком уровне инсулина в плазме на день 7 и на день 14 исследования. После 14 дня уровень инсулина начинает снижаться, как результат недостаточности островковых клеток, присущей крысам-самкам ΖΏΡ. Такое уменьшение уровня инсулина совпадает с увеличением уровня глюкозы в плазме, как показано на фиг. 3. Лечение 30 и 100 мг/кг агониста 2 смягчает первоначальное увеличение секреции инсулина и предотвращает его последующее уменьшение.
Биологический пример 6.
Положительная динамика уровня триглицеридов у крыс-самок ΖΌΡ.
Крысы-самки ΖΌΡ (лаборатории СНаг1с5 К1уег) были получены в возрасте 6 недель и акклиматизировались в течение 1 недели перед помещением их на диету с высоким содержанием жиров (КО 13004, КекеагсР О1е1§). Крыс разделили на контрольную (п=10) и исследуемые группы (п=10). Соединения (агонист 2 и агонист 10) вводили крысами ежедневно с помощью зонда в 1% СМС, 2% ΤνΕΕΝ 80. Агонист 2 вводился в концентрации 30 и 100 мг/кг, агонист 10 - 10 и 30 мг/кг. Уровень триглицеридов не натощак измеряли на 28 день, а уровни глюкозы не натощак измерялись на 32 день. Глюкозу также измеряли после ночного голодания на 35 день. Глюкозу измеряли с помощью глюкометра (Аксепыа ЕШе ХЬ, Вауег), инсулин измеряли с помощью набора МегсоФа ИИгакепЦИуе Ка1 ЕъиНп ЕЫ8А (АЬРСО). Триглицериды измеряли с помощью набора 8егит Тг1д1усег1йе Ое1ептиа1юп Κίΐ (81дта ТК0100). Уровни инсулина, глюкозы и триглицеридов сравнивались с уровнями животных, получавших наполнитель, для определения эффективности и статистической достоверности одним способом АЫОУА.
Табл. 6 ниже показывает процентное изменение в уровне триглицеридов не натощак на 28 день, уровня глюкозы не натощак на 32 день и уровень глюкозы натощак на 35 день у животных, получавших лекарство по сравнению с животными, получавшими наполнитель.
Существенное снижение уровня триглицеридов не натощак наблюдалось после 28 дней лечения 100 мг/кг агониста 2 и 30 мг/кг агониста 10 по сравнению с животными, получавшими наполнитель. Существенное снижение уровня глюкозы в плазме не натощак наблюдалось после 32 дней лечения 100 мг/кг агониста 2 и 30 мг/кг агониста 10 по сравнению с животными, получавшими наполнитель. Существенное снижение уровня глюкозы в плазме натощак наблюдалось после 35 дней лечения 100 мг/кг агониста 2 и 30 мг/кг агониста 10 по сравнению с животными, получавшими наполнитель.
- 95 016720
Таблица 6
% уменьшения по сравнению с группой, получавшей наполнитель
Лечение Глюкоза в плазме не натощак Глюкоза в плазме натощак ТС в плазме не натощак
Агонист 2 30 мг/кг 22 30 19
Агонист 2 100 мг/кг 56* 52* 34*
Агонист 10 30 мг/кг 40* 52* 44*
* р<0,01 по одному способу АNΟVА.
Биологический пример 7.
Измерение инкретина.
Влияние агонистов IС-СΡСВ2 на секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) и О(Р у мышей С57/61 определяли следующим образом.
Мыши-самцы линии С57/61 (Наг1ап) в возрасте 8-10 недель содержались на обычной питательной диете (Риппа 5001). В день эксперимента мыши голодали в течение 6 ч, после чего случайно распределялись по группам (п=8). Все группы получали ингибитор ЭРР^ ситаглиптин в дозировке 100 мг/кг для предотвращения разложения СЬР-Ь Агонист ГС-СРСВ-2 дозировали в диапазоне концентраций 0,3-300 мг/кг в 1% СМС, 2% Τ^ΙίΙίΝ 80 в течение 30 мин. Ситаглиптин применяли в том же самом растворе для дозирования. Пероральная глюкоза в дозировке 2 г/кг применялись на 0 минуте. На 10 минуте после получения глюкозы животных обезболивали фенобарбиталом (40 мг/мл в 10% этаноле) и отбирали с помощью сердечной пункции в пробирки М1сго!атег (ВЬ), содержащие ЭДТА калия. Для теста СЬР-1 пробирки для сбора крови также содержали ингибитор ЭРР-^, предлагаемый в наборе для теста СЬР-1.
Инсулин измеряли с помощью набора МегсоШа тоике ЫкиНп ЕЫ8А К1! (АЬРСО) в соответствии с инструкциями производителя. Биологически активный СЬР-1 измеряли с помощью набора для исследования глюкагоноподобного пептида-1 (активного) (Ыпсо) в соответствии с инструкциями производителя.
Все патенты, заявки на патент, публикации и презентации, упоминаемые в документе, включены посредством ссылок во всей своей полноте. Любое противоречие между любой из ссылок, упоминаемых в документе, и содержанием данного описания должны решаться в пользу последнего. Аналогично, любое противоречие между признанными в области определениями слова и фразы и определениями слова или фразы, предлагаемыми в данном описании, должны решаться в пользу последнего.
- 96 016720
Перечень последовательностей <110> Метаболэкс, Инк.
<120> Небегосусббс Кесербог Адопбзбз £ог ббе Тгеабтепб о£
Ббабебез апб МеЬаЬоИс Ббзогбегз <130> 016325-02111063 <140> из 11/964,461 <141> 2007-12-26 <65О> из 60/877,903 <151> 2006-12-28 <160> 2 <170> Рабепб1п Версия 2.1 <210> 1 <211> 1008 .
<212> ДНК <213> Ното зарбепз <220>
<223> С-ргобебп соиреб гесербог (СРСК) 1С-СРСВ2, СРК119,
ΚϋΡ3 <400> 1 абддаабсаб сбббсбсабб бддадбдабс сббдсбдбсс бддссбсссб сабсаббдсб60 асбаасасас бадбддсбдб ддсбдбдсбд сбдббдабсс асаадаабда бддбдбсадб120 сбсбдсббса ссббдаабсб ддсбдбддсб дасассббда ббддбдбддс сабсбсбддс180 сбасбсасад ассадсбсбс садсссббсб сддсссасас адаадасссб дбдсадссбд240 сддабддсаб ббдбсасббс сбссдсадсб дссбсбдбсс бсасддбсаб дсбдабсасс300 бббдасаддб ассббдссаб саадсадссс ббссдсбасб бдаадабсаб дадбдддббс360 дбддссдддд ссбдсаббдс сдддсбдбдд ббадбдбсбб ассбсаббдд сббссбссса420 сбсддаабсс ссабдббсса дсадасбдсс басааадддс адбдсадсбб сбббдсбдба480 бббсасссбс асббсдбдсб дасссбсбсс бдсдббддсб бсббсссадс сабдсбссбс540 бббдбсббсб бсбасбдсда сабдсбсаад аббдссбсса бдсасадсса дсадаббсда600 аадабддаас абдсаддадс сабддсбдда ддббабсдаб ссссасддас бсссадсдас660 ббсааадсбс бссдбасбдб дбсбдббсбс аббдддадсб ббдсбсбабс сбддассссс720 ббссббабса сбддсаббдб дсаддбддсс бдссаддадб дбсассбсба ссбадбдсбд780 даасддбасс бдбддсбдсб сддсдбдддс аасбсссбдс бсаасссасб сабсбабдсс840 баббддсада аддаддбдсд асбдсадсбс бассасабдд сссбаддадб даадааддбд900 сбсассбсаб бссбссбсбб бсбсббддсс аддааббдбд дсссададад дсссадддаа960 адббссбдбс асабсдбсас бабсбссадс бсададбббд абддсбаа1008 <210> 2 <211> 335 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <220> ’ <223> С-ргобебп соиреб гесербог (СРСК) 1С-СРСК.2, ΘΡΚ.169,
К6РЗ <400> 2
Меб Сби Зег Зег РЬе Зег РЬе Сбу Уаб Не Ьеи Аба Уаб Ьеи Аба Зег 15 10 15
Ьеи 11е 11е Аба ТЬг Азп ТНг Ьеи Уаб Аба Уаб Аба Уаб Ьеи Ьеи Ьеи
- 97 016720
25 30
Не Из Ьуз 35 Азп Азр С1у Уа1 Зег 40 Ьеи Суз РЬе ТЬг Ьеи 45 Азп Ьеи А1а
Уа1 А1а Азр ТЬг Ьеи Не С1у Уа1 А1а Ь1е Зег С1у Ьеи Ьеи ТЬг Азр
50 55 60
С1п Ьеи Зег Зег Рго Зег Агд Рго ТЬг С1п Ьуз ТЬг Ьеи Суз Зег Ьеи
65 70 75 80
Агд Мер А1а РЬе Уа1 ТЬг Зег Зег А1а А1а А1а Зег Уа1 Ьеи ТЬг Уа1
85 90 95
МеР Ьеи Не ТЬг РЬе Азр Агд Туг Ьеи А1а Не Ьуз С1п Рго РЬе Агд
100 105 но
Туг Ьеи Ьуз Не Мер Зег С1у РЬе Уа1 А1а С1у А1а Суз Не А1а С1у
115 120 125
Ьеи Тгр Ьеи Уа1 Зег Туг Ьеи Не С1у РЬе Ьеи Рго Ьеи С1у Ь1е Рго
130 135 140
МеР РЬе С1п С1п ТЬг А1а Туг Ьуз С1у С1п Суз Зег РЬе РЬе А1а Уа1
145 150 155 160
РЬе Н1з Рго Н13 РЬе Уа1 Ьеи ТЬг Ьеи Зег Суз Ή1 С1у РЬе РЬе Рго
165 170 175
А1а Мер Ьеи Ьеи РЬе Уа1 РЬе РЬе Туг Суз Азр Мер Ьеи Ьуз Не А1а
180 185 190
Зег Мер Н1з Зег С1п С1п Не Агд Ьуз Мер С1и Низ А1а С1у А1а Мер
195 200 205
А1а С1у С1у Туг Агд Зег Рго Агд ТЬг Рго Зег Азр РЬе Ьуз А1а Ьеи
210 215 220
Агд ТЬг Уа1 Зег Уа1 Ьеи Не С1у Зег РЬе А1а Ьеи Зег Тгр ТЬг Рго
225 230 235 240
РЬе Ьеи Не ТЬг С1у Не Уа1 С1п Уа1 А1а Суз С1п С1и Суз Низ Ьеи
245 250 255
Туг Ьеи Уа1 Ьеи С1и Агд Туг Ьеи Тгр Ьеи Ьеи С1у Уа1 С1у Азп Зег
260 265 270
Ьеи Ьеи Азп Рго Ьеи Не Туг А1 а Туг Тгр С1п Ьуз С1и Уа1 Агд Ьеи
275 280 285
С1п Ьеи Туг Н15 Мер А1а Ьеи 61у Уа1 Ьуз Ьуз Ή1 Ьеи ТЬг Зег РЬе
290 295 300
Ьеи Ьеи РЬе Ьеи Ьеи А1а Агд Азп Суз С1у Рго С1и Агд Рго Агд С1и
305 310 315 320
Зег Зег Суз Низ Не Уа1 ТЬг Не Зег Зег Зег С1и РЬе Азр С1у
325 330 335

Claims (61)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов, характеризующиеся молекулярной массой менее 1200 и охватываемые общей формулой (I)
    Х^У где X, Υ и Ζ независимо выбраны из группы, включающей О, Ν, Ν(Κ3), 8 и С(К3), и по меньшей мере один из X, Υ и Ζ выбран из О, Ν, Ν(Κ3) и 8;
    нижний индекс г представляет собой целое число от 0 до 3;
    нижний индекс 8 представляет собой целое число от 0 до 3, а сумма г+8<4;
    нижний индекс с] представляет собой целое число от 0 до 4;
    А представляет собой С(К4) или Ν;
    Г представляет собой -(СН2)п-, где η означает целое число от 2 до 4 и по меньшей мере одна группа СН2 замещена на О, Ν(Κ5), 8, 8(О) или 8(О)2, а любая оставшаяся группа СН2 необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила и С1-4галоалкила;
    Аг представляет собой 5-10-членную арильную группу или 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, необязательно замещенные от 1 до 5 К6 заместителями;
    К1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей С1-10алкил, С1-10галоалкил, С3-7цнклоалкнл, С2-10алкенил, С2-10алкинил, -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -X1-СОNКаКь, -8О2Ка, 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, 5-10-членную арильную группу и 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, где каждая из указанных гетероциклической, арильной и гетероарильной групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, С1-10алкила, С1-10галоалкила, С3-7циклоалкила, С2-|0алкенила, С2-10алкинила, 5-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, СН NО2, -ОКа, -ΝΚ3Κ.\ -СО2Ка, -СОNКаКь, ^КаСОКь, -ЖаСО2Кь, -8(О)тКа, -\1У8(()Цк'' и -8О2^аКь, и Х1 выбран из группы, включающей связь, -С(О)- и -С(О)-(СН2)1-4-, где алифатические участки X1 необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила и С1-4галоалкила;
    каждый К2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, включающей галоген, С1-8алкил, С1-8галоалкил, С^циклоалкил, -СОКа, -СО2Ка, -ΟΝΚ^, -ОКа, -№3Кь, -^^СОК1’, -8О2Ка и ^О^К^;
    К3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей водород, галоген, С1-4алкил, С1-4галоалкил, С3-7циклоалкил, 5-10-членный арил и ОКа;
    К4 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей Н, гало, С1-6алкил, ОКа и СН
    К5 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей -Ка, -СОКа и -8О2К3;
    каждый К6 независимо выбран из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, С3-7циклоалкил, С2-10алкенил, С^оалкинил, СН №2, -ОКа, -ΝΕ3^, -СОКа, -СО2Ка, -ΟΝΕ3^, -К^СОК15, -Ж^О^, -8(О)тКа, -NКа8(О)тКь, ^О^К3^, 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, 5-10-членную арильную группу и 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, где каждая из указанных гетероциклической, арильной и гетероарильной групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гало, оксо, С1-4алкил, С1-4галоалкил, С^циклоалкил, СН NО2, -ОКа, -ХКК5, -СО2Ка, -СОNКаКь, -NКаСОКь, -NКаСО2Кь, -8(О)тКа, -NКа8О2Кь и -8О2NКаКь, где нижний индекс т означает целое число от 0 до 2;
    каждый из Ка и Кь независимо выбран из группы, включающей водород, Сь^алкил, Сь^галоалкил, С3-7циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, С2-10алкенил, С2-10алкинил, 5-10-членный арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8 и 5-10-членный арилСз^алкил, где алифатический участок каждой из указанных Ка и Кь необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей -ОКп, -ОСОНК)^ -8Кп, -8(О)Кп, -8(О)2Кп, ^(ОЖКН, -Ж^О^К11, -С(ОЖКп)2, -С(О)Кп, -МОДК11, -NКηС(О)N(Кη)2, -СОН', -NКηСО2Кη, -СН ^О^ -НКп)2 и -NКη8(О)2N(Кη)2, где каждый Кп независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил;
    где арильный и гетероарильный фрагменты необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, -ОКт, -ОС(ОМКт)2, -8Кт, -8(О)Кт, -8(ОЬКт, -NКт8(О)2Кт,
    - 99 016720
    -С(О)МКт)2, -С(О)Кт, -Н^МО)^, -Ν^^ΜΟ, -СО2Кт, -Ν^^^, -СЧ -Юъ -МО и -NКт8(Ο)2N(Кт)2, где каждый Кт независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил; и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
  2. 2. Соединения по п.1, в которых два из X, Υ и Ζ независимо выбраны из группы, включающей О, Ν, МК3) и 8.
  3. 3. Соединения по п.1, в которых каждый из X, Υ и Ζ независимо выбран из группы, включающей О, Ν, МК3) и 8.
  4. 4. Соединения по п.1, в которых ядро, содержащее X, Υ и Ζ, выбрано из группы, включающей:
    ГС
  5. 5. Соединения по п.1, в которых А представляет собой СК4.
  6. 6. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, а Аг представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-5 заместителями К6.
  7. 7. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, а Аг представляет собой 5-членный гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, необязательно замещенный 1-3 заместителями К6.
  8. 8. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, а Аг представляет собой 5-членный гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, выбранный из группы, включающей оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, фуранил, тиенил, триазолил, пирролил, изоксазолил, изотиазолил и пиразолил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 за- местителями К .
  9. 9. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, а Аг представляет собой 6-членный гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, необязательно замещенное от 1 до 3 заместителями К6.
  10. 10. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, а Аг выбран из группы, включающей пиридил, пиримидил и пиразинил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителями К6.
  11. 11. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, а η представляет собой 2.
  12. 12. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, η представляет собой 2, а одна группа СН2 в заместителе Ь замещена на О, 8 или МК5).
  13. 13. Соединения по п.1, в которых г представляет собой 1, 8 представляет собой 0 или 1, с] представляет собой 0, η представляет собой 2 и одна группа СН2 в заместителе Ь замещена на О, А выбран из группы, включающей СН, С(СН3), СР и С(ОН), а ядро, содержащее X, Υ и Ζ, выбрано из группы, включающей тиазол, оксазол, тиадиазол и оксадиазол.
  14. 14. Соединения по п.13, в которых Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями К6.
  15. 15. Соединения по п.14, в которых К1 представляет собой 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, и необязательно замещен от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, С3-7циклоалкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, СМ Ю* -ОКа, -ΝΟ, -СО2Ка, -СΟNКаКЬ, -NКаСΟКЬ, -NКаСΟ2КЬ, -8(О)тКа, -ЖМО^К6 и ^О^К^.
  16. 16. Соединения по п.15, в которых К1 представляет собой пиридин или пиримидин и необязательно
    - 100 016720 замещен от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, С3-7циклоалкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, ΟΝ, Ν), -ОКа, -ЫКаКь, -С'( )31\:, -СОХКаКь, -\1<С( )[К, -\[\:С'О;К', -8(О)тКа, -\ΊΥ8(( )ΗΥ и -8( ΓΝΙΥΙΥ.
  17. 17. Соединения по п.14, в которых К1 выбран из группы, включающей -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -X1СОЫКаКь и -8О3К:.
  18. 18. Соединения по п.17, в которых Аг замещен от 1 до 2 заместителями К6, независимо выбранными из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, СН NО2, -ОКа, -ΝΚΚ^ -СОКа, -СО2Ка, -СОХКаКь, -ЫКаСОКь, -\1< :С'( ГК', -8(О)тКа, -\1<:8(( -8( ΓΝΙΥΙΥ, 4-5-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8 и 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8.
  19. 19. Соединения по п.18, в которых каждый К6 независимо выбран из группы, включающей гало, -ОКа, -ΝΚаКь, -ΝΚаСОКь, -ΝΚаСО2Кь, -8(О)тКа, -ΝΚа8(О)тКь, -8( ΓΝΙΥΙΥ, 4-5-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8 и 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8.
  20. 20. Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов, характеризующиеся молекулярной массой менее 1200 и охватываемые общей формулой (II)
    X, Υ, и Ζ независимо выбраны из группы, включающей О, Ν, 8 и СК3, и по меньшей мере один из X, Υ и Ζ представляет собой О, Ν, ΝΚ8 или 8;
    I, К, Т и и, каждый независимо, выбраны из группы, включающей С и Ν;
    нижний индекс р представляет собой целое число от 0 до 4; нижний индекс с] представляет собой целое число от 0 до 4;
    К1 выбран из группы, включающей Н, С1-10алкил, С1-10замещенный алкил, С3-7циклоалкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -Х1-СОЫКаКь, 8О2Ка, 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, 5-10-членную арильную группу и 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, где каждая из указанных циклоалкильной, гетероциклической, арильной и гетероарильной групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10замещенный алкил, С3-7циклоалкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, СК, -ЫКаСОКь, -ЫКаСОЫКаКь, -ΝΘ2, -ОКа, ΑΊΥΙΥ, -СОКа, -СО2Ка, -С '(ЖК'К', -8(О)тКа, -\1Г8(( ))А и -8( ΓΝΙΥΙΥ, или, необязательно, Ка и Кь объединены с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца, а Х1 выбран из группы, включающей связь, С2-6алкен, С2-6алкин, -С(О)- и -С(О)-(СН2)1-4, где алифатический участок Х1 необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-4алкил, С1-4замещенный алкил и С1-4галоалкил;
    каждый К2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, включающей галоген, С1-5алкил, С1-5замещенный алкил, С3-7циклоалкил, -СОКа, -СО2Ка, -СОЫКаКь, -ОКа, -ЫКаКь, -ЫКаСОКь, -8ОКаКь, -8О2Ка и -8О2ЫКаКь, и где когда нижний индекс с] представляет собой 2 и К2 представляет собой алкил или замещенный алкил, две группы К2 могут необязательно циклизоваться с образованием кольца;
    К3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей водород, галоген, С1-4алкил и С1-4галоалкил;
    каждый К7 независимо выбран из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10замещенный алкил, С3_7циклоалкил, С-юалкенил, С-юалкинил, ΊΝ, Ν(2, -ОКа, -ΝΊΥΙΥ, -СОКа, -СО2Ка, -С'(ЖК'К', -ЫКаСОКь, -ЫКаСО2Кь, -ЫКаСОЫКаКь, -8(О)тКа, -ЫКа8(О)тКь, -8О2ЫКаКь, 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, 5-10членную арильную группу и 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, где каждая из указанных гетероциклических, арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гало, оксо, С1-4алкил и С1-4галоалкил, С3-7циклоалкил, Ή, Ν(2, -ОКа, -ЯКаКь, -СОКа, -СО2Ка, -СОЫКаКь, -ЫКаСОКь, -\1<С( ГК, -\1< :С'( )\[\:К', -8(О)тКа, -\К:8О;К'· и -8О2ЫКаКь, и где нижний индекс т означает целое число от 0 до 2, или, необязательно, Ка и Кь объеди
    - 101 016720 нены с образованием 4-, 5- или 6-членного цикла;
    К8 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, включающей водород, С1-4алкил и С1-4галоалкил;
    каждый из Ка и КЬ независимо выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, С1-10галоалкил, С3-7циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, С2-10алкенил, С2-10алкинил, 5-10-членный арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8 и 5-10-членный арилС1-4алкил, и где алифатический участок каждой из указанных Ка и КЬ необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гало, -ОКп, -ОСОКп, -ОС(ОМКп)2, -8Кп, -8(О)Кп, -8(О)2Кп, -8(С));\(К'), -\48((С)4. -С|О!\Т!, -С(О)Кп, -ΝΚΤ^Κ11, -МК^ОМК’У, -СО2Кп, АКТО^11, -С^ -ΝΘ2, -\(Кη)2 и -\Кη8(О)2N(Кη)2, где каждый Кп независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил;
    где арильные и гетероарильные участки необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -ОКт, -О^О)^^^ -8Кт, -8(О)Кт, -8(О)2Кт, ^(ОУ^К1)^ -\Кт8(Θ)2Кт, -СХОЖ!, -С(О)Кт, -\КтС(О)Кт, -\КтС(О)N(Кт)2, -СО2Кт, -\КтСО2Кт, -С^ АО^ -Ν(Κ)2 и -\Кт8(О)2N(Кт)2, где каждый Кт независимо представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил;
    и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
  21. 21. Соединения по п.20, в которых К1 выбран из группы, включающей -Х‘-СОКа, -Х‘-СО2Ка, -X1СО\КаКЬ, 8О2Ка, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, замещенный 5-10-членный арил и замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8.
  22. 22. Соединения по п.21, в которых К1 выбран из группы, включающей пиридил, замещенный пиридил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, пиразинил, замещенный пиразинил, пиридазинил, замещенный пиридазинил, фенил, замещенный фенил, имидазолил, замещенный имидазолил, триазолил, замещенный триазолил, оксазолил, замещенный оксазолил, тиазолил, замещенный тиазолил, оксадиазолил, замещенный оксадиазолил, тетразолил и замещенный тетразолил.
  23. 23. Соединения по п.22, в которых указанные пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, фе- нил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил и тетразолил дополнительно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гало, С‘-‘0алкил, С1-10галоалкил, С3-7циклоалкил, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, NΘ2, -ОКа, -ΝΗ^, -СО2Ка, -СО\КаКЬ, -8(О)тКа, и -80X44''.
  24. 24. Соединения по п.20, в которых Ό представляет собой О.
  25. 25. Соединения по п.24, в которых К‘ представляет собой -Х‘-СОКа, -Х‘-СО2Ка, -X‘-СΘ\КаКЬ, 8О2Ка, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, замещенный 5-10-членный арил или замещенный 5-10членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8.
  26. 26. Соединения по п.25, в которых К1 выбран из группы, включающей пиридил, замещенный пиридил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, пиразинил, замещенный пиразинил, пиридазинил, замещенный пиридазинил, фенил, замещенный фенил, имидазолил, замещенный имидазолил, триазолил, замещенный триазолил, оксазолил, замещенный оксазолил, тиазолил, замещенный тиазолил, оксадиазолил, замещенный оксадиазолил, тетразолил и замещенный тетразолил.
  27. 27. Соединения по п.26, в которых указанные пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, фенил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил и тетразолил дополнительно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, С3-7циклоалкил, арил, гетероарил, Ю2, -ОКа, -Ν^Π13, -СО2Ка, -СО\КаКЬ, -8(О)тКа, -NКа8(О)2КЬ и -8О2\КаКЬ.
  28. 28. Соединения по п.20, в которых I, К, Т и и все представляют собой С.
  29. 29. Соединения по п.28, в которых К1 выбран из группы, включающей -Х‘-СОКа, -Х‘-СО2Ка, -X1СО\КаКЬ, 8О2Ка, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, замещенный 5-10-членный арил и замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8.
  30. 30. Соединения по п.29, в которых К1 выбран из группы, включающей пиридил, замещенный пиридил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, пиразинил, замещенный пиразинил, пиридазинил, замещенный пиридазинил, фенил, замещенный фенил, имидазолил, замещенный имидазолил, триазолил, замещенный триазолил, оксазолил, замещенный оксазолил, тиазолил, замещенный тиазолил, оксадиазолил, замещенный оксадиазолил, тетразолил и замещенный тетразолил.
  31. 31. Соединения по п.30, в которых указанные пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, фе
    - 102 016720 нил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил и тетразолил дополнительно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, С3-7циклоалкил, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, NΟ2, -ОКа, -ΝΚ3^, -СО2Ка, -СΟNΚаΚЬ, -8(О)тКа, -Ν'ΙΚ:8(Ο)ΤΙΚ и -8О2№аКЬ.
  32. 32. Соединения по п.31, в которых нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, каждый Κ7 независимо выбран из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, ΟΝ, NΟ2, -ОКа, -ΝΊΚΗ', -СОКа, -СО2Ка, -СΟNΚаΚЬ, -ΝΊΚΚΌΙΚ, -ΝΊΚΉΤΙΚ, -8(О)тКа, -ΝΊΚ:8(Ο)...ΙΚ, -8ΟΤΝΊΚΉ , 4-7членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, 5-10-членную арильную группу и 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, где каждая из указанных гетероциклических, арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гало, оксо, С1-4алкил, С1-4галоалкил, С3-7циклоалкил, ΟΝ, ΝΌ, -ОКа, -ΝΊΚΗ', -СО2Ка, -СО ΝΊΚΗ', -ΝΙΤίΌΚ'. -МТСО-Н. -8(О)тКа, -ΝΚ.''8Ο2Κ.Ι:ι и -8Ο2ΝΚ.''Κ.Ι:ι. и где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2.
  33. 33. Соединения по п.20, в которых по меньшей мере один из 1, К, Т и и представляет собой Ν.
  34. 34. Соединения по п.33, в которых Ό представляет собой О.
  35. 35. Соединения по п.34, в которых Κ1 выбран из группы, включающей -Х1-СОКа, -Х1-СО2Ка, -X1СΟNΚаΚЬ, 8О2Ка, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, замещенный 5-10-членный арил и замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8.
  36. 36. Соединения по п.35, в которых Κ1 выбран из группы, включающей пиридил, замещенный пиридил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, пиразинил, замещенный пиразинил, пиридазинил, замещенный пиридазинил, фенил, замещенный фенил, имидазолил, триазолил, замещенный триазолил, замещенный имидазолил, тиазолил, замещенный тиазолил, оксазолил, замещенный оксазолил, оксадиазолил, замещенный оксадиазолил, тетразолил и замещенный тетразолил.
  37. 37. Соединения по п.36, в которых указанные пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, фенил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил и тетразолил дополнительно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей гало, С1-1оалкил, С1-1огалоалкил, С3-7циклоалкил, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, ΝΟ2, -ОКа, -ΝΚ/'Κ.1; -СО2Ка, -СΟNΚаΚЬ, -8(О)тКа, -ΝΊΚ:8(ΟΤΙΚ и -8ΟΤΝΊΚΉ .
  38. 38. Соединения по п.37, в которых нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, каждый Κ7 независимо выбран из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, 6Ν, ΝΟ2, -ОКа, -ΝΚ'Κ1, -СОКа, -СО2Ка, -СΟNΚаΚЬ, -ΝΉΝΌΚΚ ^КаСО2КЬ, -8(О)тКа, -ΝΙΚ:8(Ο)...ΙΚ, -8Ο2ΝΚ'Κι, 4-7членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, 5-10-членную арильную группу и 5-10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, где каждая из указанных гетероциклических, арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гало, оксо, С1-4алкил, С1-4галоалкил, С3-7циклоалкил, ϋΝ, ΝΟ2, -ОКа, -ΝΚ'Κ3, -СО2Ка, -СОМКаКЬ, -ΝΊΚΚΌΙΚ, -ΝΊΚΉΤΙΚ, -8(О)тКа, -ΝΚΕ18Ο2Κ1’ и -8Ο2ΝΚΕΙΚ1’, и где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2.
  39. 39. Соединения по п.20, в которых 1, Т и и все представляют собой С, а Ό представляет собой О.
  40. 40. Соединения по п.39, в которых каждый Κ7 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, включающей гало, С1-10алкил, С1-10галоалкил, СИ, ΝΟ2, -ОКа, -ΝΚ'Κ'3, -СОКа, -СО2Ка, -СОМКаКЬ, -ΝΚΧΌΚ , -ΝΊΚΉΤΙΚ’, -8(О)тКа, -ΝΊΚ:8(Ο)...ΙΚ, -8Ο2ΝΚΕΙΚ1’, 4-5-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8 и 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, и где нижний индекс т представляет собой целое число от 0 до 2, каждый Κ2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, включающей гало, С1-5алкил, С1-5галоалкил, а нижний индекс с.| представляет собой целое число от 0 до 2.
  41. 41. Соединения по п.40, в которых каждый Κ7 независимо выбран из группы, включающей гало, С1-5алкил, С1-5галоалкил, -8ОЕа, -8Ο2Κ3 и 5-членную гетероароматическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8.
  42. 42. Соединения по п.41, в которых каждый Κ7 независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, -СЕ3, -8О2СН1-3алкил, имидазолил, триазолил и тетразолил, и где нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 2.
  43. 43. Соединения по п.42, в которых Κ1 выбран из группы, включающей -Х1-СОЕа, -Х1-СО2Иа, -X1СΟNΚаΚЬ, 8О2Па, 5-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или 8, замещенный 5-10-членный арил и замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов,
    - 103 016720 включающей Ν, О или Б.
  44. 44. Соединения по п.43, в которых К1 выбран из группы, включающей 5-10-членный арил, 5-10членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или Б, замещенный 5-10-членный арил и замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О или Б.
  45. 45. Соединения по п.44, в которых К1 выбран из группы, включающей пиридил, замещенный пиридил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, пиразинил, замещенный пиразинил, пиридазинил, замещенный пиридазинил, фенил, замещенный фенил, имидазолил, триазолил, замещенный триазолил, замещенный имидазолил, оксазолил, замещенный оксазолил, тиазолил, замещенный тиазолил, оксадиазолил, замещенный оксадиазолил, тетразолил и замещенный тетразолил.
  46. 46. Соединения по п.43, в которых К1 выбран из группы, включающей пиримидинил, замещенный пиримидинил, оксодиазолил, замещенный оксодиазолил и -Х1-СО2Ка, где X1 представляет собой связь.
  47. 47. Соединения по п.39, в которых X представляет собой Б, Υ представляет собой С, Ζ представляет собой Ν, К1 выбран из группы, включающей пиримидинил, замещенный пиримидинил, пиридил и замещенный пиридил, а каждый К7 независимо выбран из группы, включающей фтор и тетразолил.
  48. 48. Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов, раскрытые в примерах 1-210.
  49. 49. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.20 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  50. 50. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II и метаболический синдром, в котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по п.20.
  51. 51. Способ по п.50, в котором указанное заболевание или расстройство представляет собой диабет типа II.
  52. 52. Способ стимулирования выработки инсулина у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.20.
  53. 53. Способ по п.52, в котором млекопитающее представляет собой человека.
  54. 54. Способ по п.53, в котором инсулин вырабатывается бета-клетками указанного млекопитающего.
  55. 55. Способ стимулирования глюкозозависимой секреции инсулина у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.20.
  56. 56. Способ по п.55, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.
  57. 57. Способ по п.56, в котором инсулин вырабатывается бета-клетками указанного млекопитающего.
  58. 58. Способ снижения уровня глюкозы в крови млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.20.
  59. 59. Способ по п.58, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.
  60. 60. Способ снижения уровня триглицеридов у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.20.
  61. 61. Способ по п.60, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.
EA200900896A 2006-12-28 2007-12-27 Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения диабета и метаболических расстройств, способ стимулирования выработки инсулина (варианты) и способы снижения уровня глюкозы и триглицеридов в крови посредством указанных соединений EA016720B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87790306P 2006-12-28 2006-12-28
US11/964,461 US7638541B2 (en) 2006-12-28 2007-12-26 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PCT/US2007/088978 WO2008083238A2 (en) 2006-12-28 2007-12-27 Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900896A1 EA200900896A1 (ru) 2010-04-30
EA016720B1 true EA016720B1 (ru) 2012-07-30

Family

ID=39589206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900896A EA016720B1 (ru) 2006-12-28 2007-12-27 Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения диабета и метаболических расстройств, способ стимулирования выработки инсулина (варианты) и способы снижения уровня глюкозы и триглицеридов в крови посредством указанных соединений

Country Status (14)

Country Link
US (8) US7638541B2 (ru)
EP (1) EP2111107B1 (ru)
JP (1) JP5455645B2 (ru)
KR (1) KR101539308B1 (ru)
AU (1) AU2007339772B9 (ru)
BR (1) BRPI0720675A2 (ru)
CA (1) CA2672725C (ru)
EA (1) EA016720B1 (ru)
ES (1) ES2405105T3 (ru)
HK (1) HK1136943A1 (ru)
IL (1) IL199397A (ru)
MX (1) MX2009007023A (ru)
NZ (1) NZ577996A (ru)
WO (1) WO2008083238A2 (ru)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
GB0610746D0 (en) * 2006-06-01 2006-07-12 Prosidion Ltd Method of treatment
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN101627029A (zh) * 2007-03-08 2010-01-13 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
US7751907B2 (en) 2007-05-24 2010-07-06 Smiths Medical Asd, Inc. Expert system for insulin pump therapy
US8221345B2 (en) 2007-05-30 2012-07-17 Smiths Medical Asd, Inc. Insulin pump based expert system
KR20100033419A (ko) * 2007-07-19 2010-03-29 메타볼렉스, 인코포레이티드 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ｒｕｐ3 또는 ｇｐｒ119 수용체의 작용제로서 ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체
DE102007047735A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US20090177147A1 (en) 2008-01-07 2009-07-09 Michael Blomquist Insulin pump with insulin therapy coaching
MX2010010562A (es) * 2008-03-31 2010-12-07 Metabolex Inc Compuestos de oximetilen-arilo y uso de los mismos.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
JP2011524917A (ja) * 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
US8536176B2 (en) * 2008-08-01 2013-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. GPR119 agonist
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
JP5785495B2 (ja) * 2008-10-01 2015-09-30 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 植物保護剤としてのヘテロシクリル置換チアゾール類
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20110160222A1 (en) * 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
NZ597668A (en) 2009-06-18 2014-01-31 Cadila Healthcare Ltd Novel gpr 119 agonists
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
NZ596445A (en) 2009-06-24 2013-04-26 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
WO2010149685A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
JP2011006366A (ja) * 2009-06-26 2011-01-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
WO2011051244A1 (de) * 2009-10-30 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidin und -piperazin derivate
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US8882701B2 (en) 2009-12-04 2014-11-11 Smiths Medical Asd, Inc. Advanced step therapy delivery for an ambulatory infusion pump and system
JP2013047188A (ja) * 2009-12-24 2013-03-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
CN102971304A (zh) 2010-02-01 2013-03-13 日本化学医药株式会社 Gpr119激动剂
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
GB201006167D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB201006166D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
GB2488360A (en) * 2011-02-25 2012-08-29 Prosidion Ltd Heterocyclic GPCR agonists
TW201209054A (en) 2010-05-28 2012-03-01 Prosidion Ltd Novel compounds
US20110313160A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-22 Metabolex, Inc. Preparation of 5-ethyl-2--pyrimidine
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2802541A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EA022501B1 (ru) 2010-10-08 2016-01-29 Кадила Хелзкэр Лимитед Агонисты gpr 119
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012086735A1 (ja) * 2010-12-22 2012-06-28 大正製薬株式会社 縮合複素環化合物
WO2012170867A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8722716B2 (en) 2011-11-23 2014-05-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole treatments for diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN104640869B (zh) 2012-04-26 2017-12-12 百时美施贵宝公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪衍生物
MX2014012454A (es) 2012-04-26 2015-03-13 Bristol Myers Squibb Co Derivados de imidazotiadiazol como inhibidores del receptor 4 activado de proteasa (par4) para el tratamiento de agregacion plaquetaria.
HUE048654T2 (hu) 2012-04-26 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Imidazotiadiazol és imidazopirazin származékok mint proteázaktivált receptor 4 (PAR4) inhibitorok trombocitaaggregáció kezelésére
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9238100B2 (en) 2012-06-07 2016-01-19 Tandem Diabetes Care, Inc. Device and method for training users of ambulatory medical devices
MX2016007810A (es) 2013-12-17 2016-09-07 Merck Patent Gmbh Derivados de n1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxo-2-metilpropionil)-piper idina como inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa.
EP3092236B1 (en) * 2014-01-06 2020-08-26 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel glutaminase inhibitors
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PT3164394T (pt) 2014-07-03 2020-05-08 Univ Texas Inibidores gls1 para o tratamento de doenças
LT3300500T (lt) 2015-05-20 2020-05-25 Amgen Inc. Apj receptoriaus triazolo agonistai
CN107921044B (zh) * 2015-06-30 2022-01-21 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的gls1抑制剂
WO2017078352A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
CA3009355A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Salt forms and polymorphs of (r)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-difluorocyclobutoxy)-6-methylpyridin-2-yl) acetamido) pyridazin-3-yl)-2-fluorobutyl)-n-methyl-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide
US10569016B2 (en) 2015-12-29 2020-02-25 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for switching between closed loop and open loop control of an ambulatory infusion pump
ES2797301T3 (es) 2016-03-29 2020-12-01 Merck Patent Gmbh Derivados de piperidinil-propanona
CN109071490B (zh) 2016-04-28 2021-04-06 默克专利股份公司 哌啶基衍生物
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
KR20230110650A (ko) * 2016-06-09 2023-07-24 프라마나 파마슈티컬스 인크. 벤조[d][1,3]옥사티올, 벤조[d][1,3]옥사티올 3-옥사이드또는 벤조[d][1,3]옥사티올 3,3-디옥사이드를 함유하는 화합물 및 Ｇ 단백질 커플링된 수용체 119의 작용제로서 이의 방법/용도
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
RU2020112558A (ru) 2017-10-18 2021-11-18 Боард Оф Регентс, Зе Юниверсити Оф Тексас Систем Терапия на основе ингибитора глутаминазы
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
EP3788037A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
UY39222A (es) 2020-05-19 2021-11-30 Kallyope Inc Activadores de la ampk
EP4172162A4 (en) 2020-06-26 2024-08-07 Kallyope Inc AMPK ACTIVATORS

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061489A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists
US20060142262A1 (en) * 2003-07-14 2006-06-29 Jones Robert M Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3108117A (en) 1959-02-12 1963-10-22 Mead Johnson & Co 3-benzyl-1, 2-diloweralkyl-3-pyrrolidinols
US3778443A (en) * 1969-02-13 1973-12-11 Ciba Geigy Ag 4-tetrahydro pyridyl,hydroxy alkyl pyrazoles
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2701705A1 (de) 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
WO1992018106A1 (en) * 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5817667A (en) 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
US5187677A (en) 1991-08-23 1993-02-16 Hewlett-Packard Company Waveform synthesizer through simulating multiplication
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
AU4444393A (en) 1992-09-01 1994-03-10 Zeneca Limited Pyrrolidine derivatives
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
WO1996021661A1 (en) 1995-01-12 1996-07-18 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity
EP0755923B1 (en) 1995-01-23 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor
DE19504832A1 (de) * 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
DE19519496A1 (de) 1995-05-27 1996-11-28 Lau Matthias Dipl Ing Sauerstoffsensitives Einschichtsystem und Verfahren zur Anordnung des Systems
WO1997009311A1 (de) 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
US5792769A (en) 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
WO1997015567A1 (de) 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0867183B1 (en) 1996-07-22 2004-10-06 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
DE69720732T2 (de) 1996-07-25 2004-01-29 Merck Sharp & Dohme Substituierte Triazolo-Pyridazin-Derivate als Liganden von GABA-Rezeptoren
US5880138A (en) 1996-10-01 1999-03-09 Eli Lilly And Company NMDA receptor selective antagonists
IT1297894B1 (it) 1997-07-23 1999-12-20 C T A Srl Apparecchiatura automatica per il lavaggio, disinfezione, asciugatura e stimolazione dei capezzoli di animali da latte.
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
EP1067109B1 (en) * 1998-03-10 2009-12-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6274735B1 (en) 1998-08-10 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidines
IT1303737B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
US20030017528A1 (en) * 1998-11-20 2003-01-23 Ruoping Chen Human orphan G protein-coupled receptors
CA2348377C (en) 1998-11-20 2008-12-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan g protein-coupled receptors
US6221660B1 (en) * 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
CA2368148A1 (en) 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6015712A (en) 1999-07-19 2000-01-18 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of FADD expression
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
GB9923177D0 (en) 1999-09-30 1999-12-01 Pfizer Ltd Novel polypeptide
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
YU51701A (sh) 2000-07-28 2003-12-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata
US6784185B2 (en) * 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US6770645B2 (en) * 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
JP2004534017A (ja) 2001-04-27 2004-11-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｂａｃｅのインヒビター
US20030003157A1 (en) 2001-06-06 2003-01-02 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Collagen compositions and methods for making and using the same
US7262185B2 (en) 2001-08-08 2007-08-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzazepine derivative, process for producing the same, and use
AU2003224632A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
EP1500648A4 (en) 2002-04-25 2005-12-21 Sumitomo Pharma NEW PIPERIDINE DERIVATIVES
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
GB0224919D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
US7084145B2 (en) * 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
WO2004078413A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Maus S.P.A Method of machining a brake disc
GB0308333D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1620108B1 (en) 2003-05-01 2012-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
MXPA05011775A (es) 2003-05-01 2006-02-17 Abbott Lab Sulfonamidas y pirazolamidas como moduladores de canal de sodio.
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
BRPI0411414A (pt) 2003-06-13 2006-07-25 Schering Ag derivados de quinolil amida como antagonistas de cdr-5
CN1829718A (zh) 2003-07-14 2006-09-06 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症
AU2004261250B2 (en) 2003-07-29 2009-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
FR2862647B1 (fr) * 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
US7235641B2 (en) 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP4787529B2 (ja) 2004-04-09 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
JP2007532135A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 高血糖症および関連障害の処置のための、ヒトｇタンパク質共役レセプターおよびそのモジュレーター
DE102004020186A1 (de) 2004-04-22 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla
US8710232B2 (en) 2004-04-22 2014-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors
ATE449070T1 (de) 2004-06-08 2009-12-15 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
WO2006046779A1 (ja) 2004-10-29 2006-05-04 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US20080051418A1 (en) 2004-11-26 2008-02-28 Tsuyoshi Maekawa Arylalkanoic Acid Derivative
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US8277495B2 (en) 2005-01-13 2012-10-02 Candela Corporation Method and apparatus for treating a diseased nail
KR20070107040A (ko) 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 헤테로아릴-치환된피라지닐-피페라진-피페리딘
GB0504850D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
US20060206074A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 The Procter & Gamble Company Absorbent core structures having undulations
EP1707202A1 (de) 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
KR100712289B1 (ko) 2005-04-07 2007-04-27 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 그의 제조방법
AU2006247520A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same
US20090170907A1 (en) * 2005-06-06 2009-07-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
WO2006134487A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited 3-phenylazetidine derivatives as dopamine agonists
WO2007023507A2 (en) 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
JP5114395B2 (ja) 2005-06-30 2013-01-09 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
JP2008545008A (ja) 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
JP2007045752A (ja) 2005-08-10 2007-02-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員芳香族複素環誘導体、その製造法および用途
CA2619093A1 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2021327B1 (en) 2006-05-15 2012-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
FR2902767B1 (fr) 2006-06-22 2008-09-19 J P B Creations Sa Dispositif de conditionnement d'un produit a base de colle
JP5204767B2 (ja) 2006-06-23 2013-06-05 チバ ホールディング インコーポレーテッド 可逆熱変色性組成物
WO2008008895A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Smithkline Beecham Corporation Gpr119 agonists for the treatment of diabetes and related disorders
EP2059517A1 (en) 2006-08-30 2009-05-20 Biovitrum AB (publ) Pyrimidine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2008070692A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics
EP2099754A1 (en) * 2006-12-11 2009-09-16 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Ion channel modulators
WO2008073936A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Wyeth Carboxamide derivatives as ion channel modulators
MX2009006401A (es) 2006-12-20 2009-06-23 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol como inhibidores de cinasa para el tratamiento del cancer.
CN101616586B (zh) 2006-12-28 2014-08-13 赛马拜制药公司 治疗糖尿病和代谢性病症的杂环受体激动剂
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN101627029A (zh) 2007-03-08 2010-01-13 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
JP2010526146A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
ATE502017T1 (de) 2007-05-10 2011-04-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolderivate als p2x7-modulatoren
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
PT2019104E (pt) 2007-07-19 2013-12-03 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina e sua utilização terapêutica
AU2008279776B2 (en) 2007-07-19 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
KR20100033419A (ko) * 2007-07-19 2010-03-29 메타볼렉스, 인코포레이티드 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ｒｕｐ3 또는 ｇｐｒ119 수용체의 작용제로서 ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체
UY31232A1 (es) 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101754957A (zh) 2007-07-19 2010-06-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的杂环基化合物和它们作为趋化因子拮抗剂的用途
JP2011505388A (ja) 2007-12-04 2011-02-24 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤
MX2010010562A (es) * 2008-03-31 2010-12-07 Metabolex Inc Compuestos de oximetilen-arilo y uso de los mismos.
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
JP2011524917A (ja) 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
US8536176B2 (en) 2008-08-01 2013-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. GPR119 agonist
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20110160222A1 (en) 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
US20110313160A1 (en) 2010-06-04 2011-12-22 Metabolex, Inc. Preparation of 5-ethyl-2--pyrimidine
CA2802541A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060142262A1 (en) * 2003-07-14 2006-06-29 Jones Robert M Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005061489A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008083238A2 (en) 2008-07-10
EA200900896A1 (ru) 2010-04-30
US8227495B2 (en) 2012-07-24
AU2007339772B9 (en) 2014-09-11
ES2405105T3 (es) 2013-05-30
KR101539308B1 (ko) 2015-07-24
HK1136943A1 (en) 2010-07-16
BRPI0720675A2 (pt) 2014-02-04
IL199397A (en) 2014-07-31
AU2007339772B2 (en) 2014-03-20
KR20090098898A (ko) 2009-09-17
EP2111107A2 (en) 2009-10-28
US20150239881A1 (en) 2015-08-27
EP2111107B1 (en) 2013-04-24
US20130281691A1 (en) 2013-10-24
JP2010514795A (ja) 2010-05-06
US9925189B2 (en) 2018-03-27
US20140024830A1 (en) 2014-01-23
US20180021335A1 (en) 2018-01-25
NZ577996A (en) 2012-02-24
US8975258B2 (en) 2015-03-10
US8288384B2 (en) 2012-10-16
MX2009007023A (es) 2009-09-09
CA2672725A1 (en) 2008-07-10
JP5455645B2 (ja) 2014-03-26
US20170105993A1 (en) 2017-04-20
EP2111107A4 (en) 2011-04-06
CA2672725C (en) 2018-06-12
US8921350B2 (en) 2014-12-30
US20100130511A1 (en) 2010-05-27
US20100087465A1 (en) 2010-04-08
WO2008083238A3 (en) 2008-09-04
AU2007339772A1 (en) 2008-07-10
US7638541B2 (en) 2009-12-29
US9737537B2 (en) 2017-08-22
US20090054475A1 (en) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016720B1 (ru) Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения диабета и метаболических расстройств, способ стимулирования выработки инсулина (варианты) и способы снижения уровня глюкозы и триглицеридов в крови посредством указанных соединений
CA2693169C (en) N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
ES2543358T3 (es) Compuestos de arilo de oximetileno y usos de los mismos
TWI414523B (zh) 用於治療糖尿病及代謝病症之雜環受體促效劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent