EA022501B1 - Агонисты gpr 119 - Google Patents
Агонисты gpr 119 Download PDFInfo
- Publication number
- EA022501B1 EA022501B1 EA201390488A EA201390488A EA022501B1 EA 022501 B1 EA022501 B1 EA 022501B1 EA 201390488 A EA201390488 A EA 201390488A EA 201390488 A EA201390488 A EA 201390488A EA 022501 B1 EA022501 B1 EA 022501B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxy
- methyl
- phenoxy
- pyrimidin
- ylidene
- Prior art date
Links
- 229940100607 GPR119 agonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro, formyl Chemical group 0.000 claims description 156
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 104
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 28
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 23
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000006689 (C2-C5) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 19
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 19
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 19
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HGHIDZQMSDKTLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-(4-formylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC=2C=CC(C=O)=CC=2)C(C)=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HGHIDZQMSDKTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCSEZQFSXNLBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1C(=O)CSC1=O HGCSEZQFSXNLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMLWNNMYODLLJO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)CSC1=O HMLWNNMYODLLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCKZZQZROCZTB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CS(=O)(=O)N1C(=O)CSC1=O QRCKZZQZROCZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUEYDUKUIXVKNB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=C(Cl)N=CN=C1Cl NUEYDUKUIXVKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011732 Abnormal glucose homeostasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000406 opioidergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKUMVXEUWUPKX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-(2-methylpyridin-3-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC=CC=2)C)=C1C YHKUMVXEUWUPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009892 regulation of energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- GYJOFOHIXQBZBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(Cl)N=CN=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GYJOFOHIXQBZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQMTUCEOWWDID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC=2C=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)C(C)=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LSQMTUCEOWWDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым агонистам GPR 119 общей формулы (I), их таутомерным формам, их стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения, применению этих соединений в медицине и промежуточным соединениям, включенным в их получение.
Description
Настоящее изобретение относится к новым агонистам СРК 119 общей формулы (I), их таутомерным формам, их стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения, применению этих соединений в медицине и промежуточным соединениям, включенным в их получение.
/
Κι к2
О'(СН2)п-Не1-К3
022501 Β1 (О
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым агонистам ОРК 119 общей формулы (I), их таутомерным формам, их стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения, применению этих соединений в терапии и промежуточным соединениям, предназначенным для получения
(I)
Настоящее изобретение относится к агонистам связанного с О-белком рецептора (ОРСК), которые предназначены для лечения ожирения, диабета и связанных с ними метаболических нарушений (нарушений обмена веществ).
Соединения общей формулы (I) снижают уровни глюкозы в крови, регулируют периферическое насыщение, снижают или модулируют уровни триглицеридов и/или уровни холестерина, и/или уровни липопротеинов низкой плотности (ЬОЬ) и повышают уровни липопротеинов высокой плотности (НОЬ) в плазме крови и поэтому могут использоваться для борьбы с различными болезненными состояниями, при которых такое снижение (и повышение) является полезным. Таким образом, их можно применять для лечения и/или профилактики ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, случаев атеросклеротических заболеваний, рестеноза сосудов, сахарного диабета и многих других родственных состояний.
Соединения общей формулы (I) предназначены для предотвращения или снижения риска развития атеросклероза, который приводит к таким заболеваниям и состояниям, как атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, коронарные болезни сердца, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических сосудов и родственные нарушения.
Эти соединения общей формулы (I) предназначены для лечения и/или профилактики метаболических нарушений, в общем обозначаемых как синдром X. Характерные признаки синдрома X включают в себя начальную инсулинорезистентность с последующей гиперинсулинемией, дислипидемией и ослабленной толерантностью к глюкозе. Отсутствие толерантности к глюкозе может привести к инсулинонезависимому сахарному диабету (ΝΣΌΌΜ, диабету типа 2), который характеризуется гипергликемией, которая при отсутствии борьбы с ней может привести к диабетическим осложнениям или метаболическим нарушениям, вызываемым инсулинорезистентностью. Теперь больше не считают, что диабет связан только с метаболизмом глюкозы, но считают, что он влияет на анатомические и физиологические показатели, интенсивность которых варьирует в зависимости от стадий/продолжительности и тяжести диабетического состояния. Соединения данного изобретения являются также применимыми при предотвращении, препятствии или замедлении развития или снижения риска указанных выше нарушений наряду с появившимися с ними вторичными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, подобные артериосклерозу, атеросклерозу; диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и почечное заболевание, включающее в себя диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечные заболевания в конечной стадии, подобные микроальбуминурии и альбуминурии, которые могут быть результатом гипергликемии или гиперинсулинемии.
Уровень техники изобретения
Сахарный диабет является серьезным заболеванием, поражающим более 100 миллионов человек во всем мире. В Соединенных Штатах имеется более 12 миллионов больных сахарным диабетом с 600000 новых случаев, диагностируемых каждый год.
Сахарный диабет является диагностическим термином для группы нарушений, характеризующихся аномальным гомеостазом глюкозы, приводящим к повышенному уровню сахара в крови. Существует много типов диабета, но двумя наиболее распространенными типами диабета являются тип I (известный также как инсулинозависимый сахарный диабет или ГООМ) и тип II (также известный как инсулинонезависимый сахарный диабет или ΝΓΟΌΜ).
Этиология различных типов диабета не является одинаковой, однако все люди с диабетом имеют две общие черты: сверхпродуцирование глюкозы печенью и слабая способность или отсутствие способности перемещения глюкозы из крови в клетки, где она становится основным топливом организма.
Считается, что у людей, у которых нет диабета, инсулин, гормон, образуемый в поджелудочной железе, двигает глюкозу из крови в клетки организма. Однако у людей, у которых имеется диабет, инсулин либо не продуцируется, либо они не могут эффективно использовать инсулин, который они продуцируют; поэтому они не могут двигать глюкозу в клетки. Г люкоза аккумулируется в крови, создавая тем самым состояние, называемое гипергликемией, и со временем она может создавать серьезные проблемы для здоровья.
Диабет является синдромом со взаимосвязанными метаболическими, сосудистыми и невропатическими компонентами. Метаболический синдром, обычно характеризующийся гипергликемией, включает
- 1 022501 в себя изменения в метаболизме углеводов, жиров и белков, вызванные отсутствием или заметно пониженной секрецией инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром состоит из нарушений в кровеносных сосудах, приводящих к сердечно-сосудистым, ретинальным и почечным осложнениям. Нарушения в периферической и вегетативной нервных системах также являются частью диабетического синдрома.
Приблизительно от 5 до 10% людей, которые имеют диабет, имеют диабет типа ΙΌΌΜ. В организме этих индивидуумов не продуцируется инсулин, и поэтому они должны вводить инсулин инъекцией, чтобы поддерживать нормальные уровни глюкозы у них в крови. ΙΌΌΜ характеризуется низкими или недетектируемыми уровнями продуцирования эндогенного инсулина, вызванными деструкцией продуцирующих инсулин β-клеток поджелудочной железы, характеристикой, которая легче всего отличает ΙΌΌΜ от ΝΙΌΌΜ. ΙΌΌΜ, иногда называемый юношеским сахарным диабетом, точно так же поражает молодых и пожилых взрослых людей.
Приблизительно от 90 до 95% людей с сахарным диабетом имеют диабет типа ΙΙ (или ΝΙΌΌΜ). У субъектов с ΝΙΌΌΜ вырабатывается инсулин, но клетки их тела являются инсулинорезистентными: клетки не реагируют должным образом на гормон, поэтому глюкоза накапливается в их крови. ΝΙΌΌΜ характеризуется относительным несоответствием между продуцированием эндогенного инсулина и потребностями в инсулине, что приводит к повышенным уровням глюкозы в крови. В противоположность ΕΌΌΜ всегда имеется некоторое продуцирование эндогенного инсулина при ΝΙΌΌΜ, многие пациенты с ΝΙΌΌΜ имеют нормальные или даже повышенные уровни инсулина в крови, в то время как другие пациенты с ΝΙΌΌΜ имеют недостаточное продуцирование инсулина (Ворует К. е! а1. Ν. Епд1 1. Μβά. 308, 65-71 (1983)). Большинство людей с диагностированным ΝΙΌΌΜ находятся в возрасте 30 лет или старше, и половина всех новых случаев диагностирования приходится на возраст 55 лет и старше. По сравнению с белыми людьми и азиатами ΝΙΌΌΜ более распространен среди коренных американцев, афроамериканцев, латиноамериканцев и выходцев из Латинской Америки. Кроме того, начало болезни может быть незаметным или даже клинически неочевидными, делая тем самым диагноз затруднительным.
Первичное патогенное поражение при ΝΙΌΌΜ остается трудным для диагностирования. Многие предполагают, что первичная инсулинорезистентность периферических тканей является начальным явлением. Генетические эпидемиологические исследования поддержали эту точку зрения. Аналогично этому нарушения секреции инсулина были аргументированы как первичное нарушение при ΝΙΌΌΜ. Вероятно, что оба эти симптома играют важные роли в процессе болезни (Κίιηοίη Ό.Ρ е! а1. Етегу апб Κίтот'к Ргшщркк апб Ргасйсе оГ Μеб^са1 Сепейск 31'1 Еб. 1:1401-1402 (1996)).
Многие люди с ΝΙΌΌΜ имеют сидячий образ жизни и страдают ожирением, они весят приблизительно на 20% больше, чем рекомендуемая масса для их роста и телосложения. Кроме того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, признаком, характерным для ΝΙΌΌΜ, гипертензии и атеросклероза.
Ожирение и сахарный диабет являются одними из наиболее распространенных проблем со здоровьем человека в индустриально развитых обществах. В индустриально развитых странах треть населения имеет по меньшей мере 20% избыточную массу. В Соединенных Штатах процент людей, страдающих ожирением, увеличился с 25% в конце 1970-х годов до 33% в начале 1990-х годов. Ожирение является одним из наиболее важных факторов риска развития ΝΙΌΌΜ. Определения ожирения отличаются, но в целом, субъект, весящий по меньшей мере на 20% больше, чем рекомендованная масса для его/ее роста и телосложения, считается с ожирением. Риск развития ΝΙΌΌΜ утраивается у субъектов с 30% избыточной массой, и треть-четверть субъектов с ΝΙΌΌΜ имеют избыточную массу тела.
Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходом энергии, тесно коррелирует с инсулинорезистентностью и диабетом у экспериментальных животных и человека. Однако молекулярные механизмы, которые участвуют в синдромах ожирение-сахарный диабет, являются неясными. Во время раннего развития ожирения увеличение секреции инсулина уравновешивает инсулинорезистентность и защищает пациентов от гипергликемии (Ье δΙτιιτΓΓ, е! а1. О1аЬе1ек 43, 696-702 (1989)). Однако после нескольких десятилетий функция β-клеток ухудшается и инсулинонезависимый сахарный диабет развивается приблизительно у 20% страдающей ожирением популяции (Ребегкоп Р. О1аЬ. ΜеΐаЬ. Кеу. 5, 505-509 (1989)) и (Втапсаб Р.Ь. е! а1. Атсй. БИегн. Μеб. 159, 957-963 (1999)). При наличии широкой распространенности ожирения в современном обществе ожирение таким образом становится основным фактором риска развития ΝΙΌΌΜ (НШ Ю. е! а1., 8аепсе 280, 1371-1374 (1998)). Настоящее изобретение относится к агонистам связанного с С-белком рецептора (СРСК). В частности, настоящее изобретение относится к агонистам СРК 119, которые являются применимыми для лечения ожирения, например в качестве регуляторов насыщения, и для лечения сахарного диабета.
Ожирение характеризуется избыточной массой жировой ткани относительно размера тела. Жировую массу тела клинически оценивают по индексу массы тела (ΒΜΙ; масса (кг)/рост (м)2) или по окружности талии. Лица считаются страдающими ожирением, когда ΒΜΙ превышает 30 и имеются установленные медицинские последствия избыточной массы. В течение некоторого времени была принята ме- 2 022501 дицинская точка зрения, что повышенная масса тела, особенно в результате жира брюшной полости тела, связана с повышенным риском развития сахарного диабета, гипертензии, болезней сердца и многочисленных других осложнений со здоровьем, таких как артрит, инсульт, заболевание желчного пузыря, мышечных и респираторных проблем, болей в спине и даже некоторых видов рака. Однако факторы, которые предрасполагают часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жира, остаются неизвестными.
Фармакологические подходы к лечению ожирения были в основном связаны со снижением жировой массы изменением баланса между потреблением и расходом энергии. Многие исследования четко установили связь между ожирением и кровообращением головного мозга, принимающим участие в регуляции энергетического гомеостаза. Прямые и косвенные доказательства позволяют предположить, что серотонинергические, допаминергические, адренергические, холинергические, эндоканнабиноидные, опиоидные и гистаминергические пути помимо многих нейропептидных путей (например, путей нейропептида Υ и меланокортинов) участвуют в основной регуляции потребления и расхода энергии. Гипоталамические центры способны также воспринимать периферические гормоны, участвующие в поддержании массы тела и степени ожирения, такие как инсулин и лептин, и пептиды, происходящие из жировой ткани.
Лекарственные средства, предназначенные для применения при патофизиологии, связанной с инсулинзависимым диабетом типа I и инсулинонезависимым диабетом типа II, имеют много возможных побочных действий и не предназначены адекватно для применения при дислипидемии и гипергликемии у большой части пациентов. Лечение часто фокусируется на необходимости использования отдельными пациентами диеты, физических упражнений, гипогликемических агентов и инсулина, но имеется постоянная потребность в новых антидиабетических агентах, особенно агентах, которые могут быть лучше переносимыми и могут быть с меньшими отрицательными действиями.
Аналогично этому, метаболический синдром (синдром X), который характеризуется гипертензией и связанными с ней патологиями, включающими в себя атеросклероз, липидемию, гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, связан с пониженной чувствительностью к инсулину, которая может привести к аномальным уровням сахара в крови при провоцировании такой пониженной чувствительности. Ишемия миокарда и микрососудистое заболевание являются признанными заболеваемостями, связанными с не подвергаемым лечению или подвергаемым недостаточному лечению метаболическим синдромом.
Имеется постоянная потребность в новых средствах против ожирения и антидиабетических средствах, особенно таких средствах, которые являются хорошо переносимыми и обладают незначительными отрицательными действиями.
Настоящее изобретение относится к агонистам связанного с О-белком рецептора ОРК 119, которые являются применимыми для лечения ожирения, например в качестве регуляторов насыщения, и для лечения сахарного диабета. ОРК 119 является ОРСК, идентифицированным как §ΝΘΚΡ25 в АО 00/50562, в котором описаны рецепторы как человека, так и крысы, в патенте США 6468756 описан также рецептор мыши (номера доступа ΑΑΝ95194 (рецептор человека), ΑΑΝ95195 (рецептор крысы) и ΑΝΝ95196 (рецептр мыши)). В ЕР 2210886 описан пиримидилиндолин, обладающий гипогликемическим действием. В АО 2007/035355 описан изопропиловый эфир 4-[5-метил-6-(2-метилпиридин-3-илокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты в качестве модулятора метаболизма глюкозы.
У людей ОРК 119 экспрессируется в поджелудочной железе, тонкой кишке, ободочной кишке и жировой ткани. Роль связанного с О-белком рецептора 119, экспрессируемого в клетках, при гликемической регуляции повышением глюкозазависимого высвобождения инсулина, была продемонстрирована применением агониста ОРК 119 (ЕиДосгшо1оду 148 (6):2601-2609). Далее было также показано действие против ожирения агониста ОРК 119, который подавляет потребление корма крысами и снижает прирост массы тела и отложение белой жировой ткани при почти непрерывном пероральном введении крысам, которым давали корм с высоким содержанием жира (Се11 Ме1аЪоЙ8т 3, 167-175). Таким образом, ОРК 119 представляет собой новую и перспективную потенциальную мишень для терапии ожирения и связанных с ним метаболических нарушений. В ежегодных сообщениях в МеФс1иа1 СНетМгу. уо1. 44, р. 149-70 (2009) описываются общие сведения о некоторых агонистах ОРК119.
В международных патентных заявках АО 2005/061489, АО 2007116230, АО 2007116229, АО 2007003964, АО 2007003962, АО 2007003961, АО 2006070208, АО 2008076243, АО 2008083238, АО 2009106561, АО 2009012275, АО 2009141238, АО 2009150144, АО 2010009183, АО 2010084512, АО 2010006191, АО 2010048149 описываются гетероциклические соединения в качестве агонистов рецептора ОРК 119. Однако терапевтический потенциал этих соединений для лечения заболеваний еще не доказан и поэтому остается потребность в разработке новых лекарств, которые обладают лучшей или сравнимой эффективностью при предложенных лечебных схемах, обладают меньшими побочными действиями и для применения которых требуется лечебная схема с меньшими дозами лекарственного средства.
Основной задачей настоящего изобретения является предоставление новых агонистов ОКР 119, представленных общей формулой (I), их таутомерных форм, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций, содержащих их или их смеси.
- 3 022501
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
0) их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения общей формулы (I), и к применению предложенных соединений в качестве средства, представляющего собой модулятор рецепторов ОРК. 119, а также в терапии, в частности, в качестве средства, снижающего уровень глюкозы, и в качестве средства против ожирения для людей и других теплокровных животных. Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы (I).
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения предложены предпочтительные соединения общей формулы (I), фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), их таутомерные формы, их стереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли или их смеси в сочетании с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно применяемыми при получении таких композиций.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где К1 представляет собой Н или группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкенила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, С6арила, С6ар(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфонила и С6арилсульфонила, или группы, представленные (СН2)тСО2К4, (СН2)тСОК4 или (СН2)тСОИН2, где К4 в каждом случае независимо представляет собой Н или группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, С6арила, и т равно от 0 до 3; К2 представляет собой Н, циано, нитро, формил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу; К3 представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, С6арила, С6ар(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, замещенной или незамещенной группы, представляющей собой 5- или 6-членное кольцо, выбранное из (С2-С5)гетероциклила, (С2-С5)гетероциклил(С1-С6)алкила и (С2-С5)гетероарила, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где заместители на кольце выбраны из Н, линейного или разветвленного (С1С6)алкила, галогена, гидрокси, циано, нитро, формила, (С1-С6)алкокси, или группу, представленную С(О)ОК5, С(О)К5 и 8О2К5, где К5 в каждом случае независимо представляет собой Н или группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, С6арила, С6ар(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила; п равно целому числу от 0 до 1;
А представляет собой
где р равно целому числу от 1 до 3; X представляет собой 8.
В предпочтительном варианте Κι выбран из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкенила, (С3-С6)циклоалкила, С6ар(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфонила, С6арилсульфонила или группы, представленной (СН2)тСО2К4, (СН2)тСОК4 или (СН2)тСОNН2, где К4 в каждом случае независимо представляет собой Н, группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, С6арила, и т равно от 0 до 3.
В другом предпочтительном варианте Κ1 выбран из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, галоген (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкенила, С6аралкила, (С1-С6)алкилсульфонила, С6арилсульфонила или группы, представленной (СН2)тСО2Кд, (СН2)тСОК4 или (СН2)тСОNН2, где Кд в каждом случае независимо представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, С6арила, т равно от 0 до 3.
В наиболее предпочтительном варианте К2 выбран из Н, нитро, линейного или разветвленного (С1С6)алкила, (С1-С6)алкоксигруппы.
Различные группы, радикалы и заместители, применяемые где угодно в описании изобретения, далее описаны в следующих абзацах текста.
Алкильная группа, применяемая либо отдельно, либо в комбинации с другими радикалами, озна- 4 022501 чает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода и выбранный из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, амила, трет-амила, нпентила, н-гексила и тому подобного.
Алкенильная группа, применяемая либо отдельно, либо в комбинации с другими радикалами, выбрана из радикала, содержащего от двух до шести атомов углерода, более предпочтительно групп, выбранных из винила, аллила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, 3-пентенила, 4-пентенила, 2-гексенила, 3-гексенила, 4-гексенила и тому подобного; алкенильная группа включает в себя диены и триены с линейными и разветвленными цепями.
Циклоалкильную или алициклическую группу, применяемую либо отдельно, либо в комбинации с другими радикалами, выбирают из циклического радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и тому подобного. Термин бициклоалкил означает конденсированные две или более циклоалкильных групп.
Арил означает моно- или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую в кольце атомы углерода. Предпочтительными арилами являются моноциклические или бициклические 6-10членные ароматические системы колец. Фенил и нафтил являются предпочтительными арилами.
Гетероцикл или гетероциклил относится к системе насыщенных или ненасыщенных неароматических колец или кольца, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ, Ν, и дополнительно включающей в себя окисленные формы атома серы, а именно 80 и δθ2, и подходящие алкильные группы, имеющие значения, указанные в другом месте описания изобретения и связанные с гетероциклической частью. Примеры гетероциклов включают в себя тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолин, имидазолидин, пирролидин, пирролин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.д.
Гетероарил означает моно- или полициклический, ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит по меньшей мере один гетероатом кольца, выбранный из О, δ и Ν. Г етероарилы таким образом, включают в себя гетероарилы, конденсированные с другими типами колец, такими как кольца арилов, циклоалкилов и гетероциклов, которые не являются ароматическими. Примеры гетероарильных групп включают в себя пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил и т.д. Гетероциклильные и гетероарильные группы, кольца и системы колец, содержащие 3-15 атомов углерода, включают в себя 1-3 кольца.
Алкоксигруппу, применяемую либо отдельно, либо в комбинации с другими радикалами, выбирают из групп, содержащих алкильный радикал, имеющий указанные выше значения и присоединенный посредственно к атому кислорода, более предпочтительно из групп, выбранных из метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.
Аралкильную группу, применяемую либо отдельно, либо в комбинации с другими радикалами, выбирают из групп, содержащих арильный радикал, имеющий указанные выше значения и присоединенный непосредственно к алкильному радикалу, имеющему указанные выше значения, более предпочтительно из групп, выбранных из бензила, фенетила и т.д.
Галогеналкильную группу выбирают из алкильного радикала, имеющего указанные выше значения и подходящим образом замещенного одним или несколькими атомами галогена, такого как пергалогеналкил, более предпочтительно перфтор(С1-С6)алкил, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, моно- или полигалогензамещенные метильные, этильные, пропильные, бутильные, пентильные или гексильные группы.
Оксо или карбонильная группа, применяемая либо отдельно (-С=0-), либо в комбинации с другими радикалами, такими как алкил, описанный выше, например в виде алкилкарбонила, означает карбонильный радикал (-С=0-), замещенный алкильным радикалом, описанным выше, такой как ацил или алканоил.
Группа карбоновой кислоты, применяемая отдельно или в комбинации с другими радикалами, означает группу -СООН и включает в себя производные карбоновых кислот, такие как эфиры и амиды.
Сложноэфирная группа, применяемая отдельно или в комбинации с другими радикалами, означает группу -С00- и включает в себя производные карбоновой кислоты, более предпочтительно сложноэфирные части выбирают из алкоксикарбонила, такого как метоксикарбонил, этоксикарбонил и тому подобное, которые могут быть необязательно замещены; арилоксикарбонильной группы, такой как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и тому подобное, которые могут быть необязательно замещены; аралкоксикарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и тому подобное, которые могут быть необязательно замещены; гетероарилоксикарбонила,
- 5 022501 гетероаралкоксикарбонила, у которых гетероарильная группа имеет указанные выше значения и которые могут быть замещены; гетероциклилоксикарбонила, у которого гетероциклическая группа имеет указанные выше значения и которая может быть замещена.
Сульфонильная группа или производные сульфона, применяемые либо отдельно, либо в комбинации с другими радикалами, такие как алкилсульфонил, представляет собой двухвалентный радикал -8О2- или ΚχδΟ2-, где Кх имеет указанные выше значения. Более предпочтительно группы можно выбрать из алкилсульфонила, у которого подходящие алкильные радикалы, выбранные из алкильных радикалов, имеющих указанные выше значения, присоединены к сульфонильному радикалу, такого как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.д., арилсульфонила, у которого арильный радикал, имеющий указанные выше значения, присоединен к сульфонильному радикалу, такого как фенилсульфонил и т.д.
Подходящие группы и заместители у групп могут быть выбраны из групп и заместителей, описанных в любом месте описания изобретения.
Особенно предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению выбирают из (Ζ)-трет-бутил-4-((б-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((б-(4-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;
(Ζ)-5-(4-((б-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3(метилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-этил-4-((5-метил-б-(3-((З-метил-2,4-диоксотиазолидин5-илиден)метил)фенокси)пиримидик-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-5-(3-((5-метил-б-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ) -5-(3-((б-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-5метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(2)-5-(4-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-трет-бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)- 5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(2)-5-(4-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4 -оксадиазол-5ил)пилеридин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(2)-метил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5 илиден)метил)фенокси)- 5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4- ( (6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-бензил-4-((б-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(2)-этил-4- ((6- (4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)- 5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1- 6 022501 карбоксилата;
(Ζ)-изопропил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-5-(4-((5-метил-6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-трет-бутил-2-({(6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-метил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-2-({(6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((6-(4-((3-(метилсульфонил)-2,4диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-(З-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)бензилиден!тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((5-метил-б-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-бензил-4-{(6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-бензил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-( (6- (4-((З-этил-2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидинил)окси)пиперидин-1-карбоксилата.
(Ζ)-метил-4-((6-(3-((3-изопропил-2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-метил-4 -((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-метил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-5-(4-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(4-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(4-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
- 7 022501 (Ζ)-5-(4-{(6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-трет-бутил-4-((б-(3-((2,4-диоксо-З-(2оксопропил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин·
4- ил)окси)липеридин-1-карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((б-(3-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксо-З-(2 оксопролил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-(5-хлорлиримидин-2-ил)пиперидин-4 ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4диона;
(Ζ)-5-(3-((6-({1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси) 5- метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-бензил-4-((б-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-этил-4-((б-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-этил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-изобутил-4-((б-(4-{(2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ}-5-(3-((6-{(1- (5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидии-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-6-(4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1никотинонитрила;
(Ζ)-трет-бутил-4-((б-(3-{(3-бензил-2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-аллил-2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-(2-бромэтил)-2,4диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;
(Ζ)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата;
(Ζ)-3-этил-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4 диона;
(Ζ)-5-(3-((б-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-(2оксопропил)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(4-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-(<1- (З-изопропил-1,2,4-оксадиазол-Бил) пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-(З-изопропил-1,2,4-оксадиазол-Бил) пиперидин-4-ил)окси)-5-этилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)З-метилтиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-(З-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-этилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)3-(оксопропил)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-3-изопропил-5-(3-((6-((1-(З-изопропил-1,2,4- 8 022501 оксадиазол-5-ил)пилеридин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-6-(4-({6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1ил)никотинонитрила;
(Ζ)-5-(3-((б-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5- (3- ( (6- ( (1-<5-хлорлиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(4-((6-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-3-(метилсульфонил)-5-(4-((б-((1(метилсульфонил)пииеридин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(4“({6-((1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
(Ζ)-5-(3-((6-((1-<5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение указанной выше общей формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является применение соединения согласно настоящему изобретению в качестве средства, представляющего собой модулятор рецепторов СРК 119.
В предпочтительном варианте предложенное средство используют для снижения уровня глюкозы, причем средство подходит как для людей, так и для других теплокровных животных.
В другом предпочтительном варианте предложенное средство применяют против ожирения для людей и других теплокровных животных.
Ещё одним объектом заявленного изобретения является лекарственное средство, предназначенное для применения в качестве снижающего уровень глюкозы средства для нуждающегося в этом пациента. Указанное средство содержит соединение указанной выше формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, предназначенное для применения в качестве средства против ожирения для нуждающегося в этом пациента, содержащее соединение указанной выше общей формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений указанной выше общей формулы (I) или их фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета и ожирения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение общей формулы (I) в количестве, достаточном для модулирования рецепторов СРК 119, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Наконец, ещё одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы (I), в которой К1, К2, К3, X, А и η имеют указанные выше значения, включающий стадии
ί) взаимодействия соединений общей формулы (VI), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с соединениями общей формулы (VII), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с получением соединения общей формулы ^а)
VI VII 1а тт) взаимодействия соединений общей формулы ^а), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с К! -Ь, где Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат, трифлат и тому подобное, с получением соединения общей формулы (I)
Новые соединения данного изобретения можно получить с использованием реакций и методов, описанных в разделе ниже, вместе, когда необходимо, с другими подходящими способами, известными специалистам в данной области. Реакции проводят в растворителях, подходящих для применяемых реагентов и веществ и пригодных для проводимых превращений. Специалистам в данной области понятно, что характер и порядок представленных синтетических стадий можно изменять с целью оптимизации
- 9 022501 образования соединений настоящего изобретения, а также, что некоторые стадии можно модифицировать, изменять, очевидные стадии добавлять или исключать с целью оптимизации, а также требования для получения соединений настоящего изобретения. Такие очевидные изменения следует также рассматривать как часть настоящего изобретения.
Схема. Соединения общей формулы (I), в которой Кь К2, К3, X, Не! и η имеют значения, указанные ранее, можно получить согласно схеме, описанной ниже
Способ синтеза соединений общей формулы (I) содержит стадии
ί) взаимодействия соединений общей формулы (II), в которой К2 имеет значения, указанные ранее, с соединениями общей формулы (III), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с получением соединения общей формулы (IV);
ϊϊ) взаимодействия соединений общей формулы (IV), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением (V) с получением соединения общей формулы (VI);
ίίί) взаимодействия соединений общей формулы (VI), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с соединениями общей формулы (VII), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с получением соединения общей формулы (Ш);
ίν) взаимодействия соединений общей формулы (Ш), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с К; -Ь, где Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат, трифлат и тому подобное, с получением соединения общей формулы (I).
Способ 1. Соединения формулы (IV) можно получить взаимодействием соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), соединения формулы (VI) можно получить взаимодействием соединения формулы (IV) с соединение формулы (V), и соединение формулы (I) можно получить взаимодействием соединения формулы (Ш) с К1-Ь при подходящих условиях. Реакцию можно проводить в присутствии растворителей, таких как ацетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметоксиэтан, бензол, толуол, петролейный эфир, гептан, гексан, 2-бутанон, ксилол, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, пентанол и т.д. или их смеси. Во время этой реакции можно применять основания, такие как карбонаты щелочных металлов, такие как К2СО3, Ыа2СО3, С§СО3 и тому подобное, или гидроксиды щелочных металлов, такие как ЫаОН, КОН и тому подобное, или алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-ВиОК, трет-ВиОЫа и т.д. Гидриды щелочных металлов, такие как ЫаН, КН, можно применять всякий раз, когда применяемый растворитель не является протонным или содержит карбонильную группу. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипячения с обратным холодильником применяемого растворителя(ей), и время реакции может быть в диапазоне от 1 до 48 ч.
Способ 2. Соединение формулы (Ш) можно получить конденсацией Кневенагеля между соединением формулы (IV) и соединением формулы (VII). Реакцию можно проводить в присутствии пиперидина и бензойной кислоты. Реакцию можно проводить в присутствии растворителей, таких как толуол, бензол и тому подобное или их смеси. Реакцию можно проводить при температуре кипячения с обратным холодильником растворителя(ей), и время реакции может составлять от 5 до 48 ч.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют способы получения соединений формул (Ш) и (I) согласно настоящему изобретению и представлены только для иллюстрации. Такое описание не должно никоим образом рассматриваться как ограничивающее объем настоящего изобретения.
1Н-ЯМР-спектральные данные, приведенные в примерах (см. ниже), регистрировали с применением спектрометра 400 МГц (Вгикег ΑVΑNСΕ-400) и представляли на δ-шкале химических сдвигов. Если не указано иначе, растворителем, применяемым для ЯМР, был СЭС13. Названия соединениям давали согласно системе ШРАС.
Пример 1 (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Стадия I. Получение трет-бутил-4-((6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбок- 10 022501 силата трет-Бутоксид калия (3,4 г, 0,0306 моль) добавляли к раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата (6,8 г, 0,0368 моль) и 4,6-дихлор-5-метилпиримидина (5,0 г, 0,0368 моль) в сухом ТГФ при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 15-20 ч при 30°С. Реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, собирая при этом 5,1 г не совсем белого твердого продукта.
1Н-ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,73-1,80 (м, 2Н), 1,94-2,0 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,32-3,39 (м, 2Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 5,31-5,35 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н).
Стадия II. трет-Бутил-4-((6-(4-формилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-((6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 0,00610 моль) и 4-гидроксибензальдегида (1,34 г, 0,00610 моль) в диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат цезия (4 г, 0,0122 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждали, выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом, органический экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт. Сырой продукт, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии с применением 15-20% этилацетата в гексане, получая при этом 1 г продукта в виде масла.
Ή-ЯМР: δ 1,48 (с, 9Н), 1,75-1,81 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 3,34-3,41 (м, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 5,32-5,36 (м, 1Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 7,93-7,96 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н).
Стадия III. (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-((6-(4-формилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (950 мг, 0,002298 моль), тиазолидин-2,4-диона (241 мг, 0,00206 моль) и бензойной кислоты (0,0364 мг, 0,000298 моль) в толуоле (30 мл) добавляли пиперидин (0,033 мл, 0,00344 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч с применением аппарата Дина-Старка. Затем реакционную смесь охлаждали до 30°С и твердый продукт отделяли фильтрованием, промывали охлажденным льдом толуолом и сушили, получая при этом 700 мг белого твердого продукта.
Ή-ЯМР: δ 1,46 (с, 9Н), 1,76-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,71-3,75 (м, 2Н), 5,33-5,37 (м, 1Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 2 (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,0004882 моль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (50%, 23,4 мг, 0,0004882 моль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 30°С, затем при 0°С добавляли этилбромацетат (0,08 мл, 0,000733 моль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 30°С. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт. Затем сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением 18% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая при этом продукт в виде белого твердого вещества (160 мг).
Ή-ЯМР: δ 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,76-1,81 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 3,343,41 (м, 2Н), 3,71-3,76 (м, 2Н), 4,25 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 4,48 (с,2Н), 5,33-5,35 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=9,6 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 3 (2)-5-(4-((6-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3 -(метилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион
К охлажденному льдом раствору 5-(4-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона (145 мг, 0,0002799 моль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,05 мл, 0,000335 моль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,03 мл, 0,0004198 моль) и смесь перемешивали при температуре ниже 30°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой, сушили над хлоридом кальция и упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт. Затем сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с применением 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая при этом продукт виде желтого твердого вещества (17 мг).
Ή-ЯМР: δ 1,27 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,64-1,72 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,43 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 3,59-3,63 (м, 2Н), 3,65 (м, 3Н), 4,06-4,12 (м, 2Н), 5,37-5,41 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н).
- 11 022501
Пример 4 (2)-Этил-4-((5-метил-6-(3-((3-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (2)-этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,0006198 моль) в диметилацетамиде (10 мл) добавляли К2СО3 (171 мг, 0,001239 моль) с последующим добавлением метилиодида (0,060 мл, 0,0009297 моль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали на роторном испарителе, получая при этом продукт в виде желтого твердого вещества (300 мг).
Ή-ЯМР: δ 1,28 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,79-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,423,48 (м, 2Н), 3,74-3,79 (м, 2Н), 4,16 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,35-5,37 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 5 (2)-5-(3-((5-Метил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Стадия 1. Трифторацетатная соль (2)-5-(3-((5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона
К раствору (2)-трет-бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, моль) в дихлорметане добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 30°С. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, собирая при этом сырой продукт в виде густой жидкости, и продукт применяли для следующей стадии синтеза.
Стадия 2. (2)-5-(3-((5-Метил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
К раствору трифторацетатной соли (2)-5-(3-((5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона (524 мг, 0,000974 моль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1,35 мл, 0,00974 моль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,150 мл, 0,001461 моль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 30°С. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, сушили над хлоридом кальция и упаривали при пониженном давлении, собирая при этом сырой продукт. Затем сырой продукт очищали колоночной хроматографией с использованием 1% метанола в хлороформе в качестве элюента, получая при этом 300 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,83-1,86 (м, 2Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 3,33-3,36 (м, 2Н), 5,25-5,30 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1=7,6 и 1,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н).
Пример 6 (Ζ)-5 -(3 -((6-(( 1 -Ацетилпиперидин-4-ил)окси)-5 -метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
К раствору трифторацетатной соли Щ)-5-(3-((5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 1 примера 5 (524 мг, 0,000974 моль), в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1,35 мл, 0,00974 моль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,104 мл, 0,001461 моль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 30°С. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, сушили над хлоридом кальция и упаривали при пониженном давлении, собирая при этом сырой продукт. Сырой продукт затем очищали колоночной хроматографией с использованием 1,5% метанола в хлороформе в качестве элюента, получая при этом 300 мг продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,59-1,65 (м, 1Н), 1,70-1,75 (м, 1Н), 1,89-1,98 (м, 1Н), 2,00-2,03 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 3,39-3,43 (м, 2Н), 3,64-3,68 (м, 1Н), 3,72-3,77 (м, 1Н), 5,33-5,37 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=7,60 и 1,60 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н, заменяемый).
Следующие соединения получают способом, аналогичным любому из способов, описанных в приведенных выше примерах, или подходящими комбинациями способов наряду с подходящими изменениями в реагентах, условиях реакций и количествах реагентов и т.д., что находится вполне в пределах знания специалиста в данной области.
Пример 7
Щ)-5-(4-((6-((1-(3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона
Ή-ЯМР: δ 1,30 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,92-1,99 (м, 2Н), 2,08-2,14 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 5,42-5,46 (м, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н).
- 12 022501
Пример 8 (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-метоксифенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,48 (с, 9Н), 1,78-1,97 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,35-3,42 (м, 2Н), 3,72-3,73 (м, 2Н), 3,81 (м, 3Н), 5,31-5,36 (м, 1Н), 7,05 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,0 и 1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н).
Пример 9 (2)-трет-Бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,46 (с, 9Н), 1,76-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,35-3,42 (м, 2Н), 3,71-3,75 (м, 2Н), 5,33-3,36 (м, 1Н), 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,26-7,27 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=5,2 Гц, 1Н),
7.81 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 10 (2)-5-(4-((6-((1-(3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона
Ή-ЯМР: δ 1,30 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,75-1,80 (м, 2Н), 2,04-2,09 (м, 2Н), 2,77-2,84 (м, 1Н), 3,45-3,52 (м, 2Н), 3,76-3,82 (м, 2Н), 5,30-5,34 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,8 Гц, 2Н),
7.82 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н).
Пример 11 (2)-Метил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,79-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,43-3,48 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 5,35-5,39 (м, 1Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 12 (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат;
Ή-ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 3,71-3,80 (м, 2Н), 5,295,33 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,53-7,56 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 13 (2)-Бензил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,63-1,71 (м, 2Н), 1,93-1,98 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,60-3,66 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 5,30-5,33 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,35-7,39 (м, 5Н), 7,63-7,65 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н).
Пример 14 (2)-Этил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,81 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,62-1,69 (м, 2Н), 1,91-1,96 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,60-3,66 (м, 2Н), 4,03 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,27-5,33 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 2Н),
7,80 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 12,6 (с, 1Н).
Пример 15 (2)-Изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 0,89 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,62-1,69 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 1,93-1,97 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,30-3,35 (м, 2Н), 3,60-3,66 (м, 2Н), 3,79 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 5,30-5,33 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н).
Пример 16 (2)-Изопропил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,18 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,61-1,68 (м, 2Н), 1,91-1,96 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,30-3,35 (м, 2Н), 3,60-3,66 (м, 2Н), 4,74-4,80 (м, 1Н), 5,29-5,32 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 12,6 (с, 1Н).
Пример 17 (2)-5-(4-((5-Метил-6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,67-1,71 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 3,64-3,70 (м, 2Н), 4,08-4,13 (м, 2Н), 5,395,40 (м, 1Н), 6,61 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,31-7,33 (м, 2Н), 7,64-7,66 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,35 (с, 2Н), 12,6 (с, 1Н).
Пример 18 (2)-трет-Бутил-2-(((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
- 13 022501
Ή-ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,88-2,04 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 4,15-4,27 (м, 1Н), 4,38-4,40 (м, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н).
Пример 19 (2)-трет-Бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1 -карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 3,25-3,32 (м, 2Н), 3,76-3,80 (м, 2Н), 5,285,32 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,28-7,29 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н),
7,82 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример 20 (2)-Этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,26 (т, 1=10,4 Гц, 3Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,98-2,04 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,42-3,48 (м, 2Н),
3.75- 3,79 (м, 2Н), 4,17 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 5,34-3,39 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н).
Пример 21 (2)-Метил-4-((6-(3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)фенокси)-5 -метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,79-1,85 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,44-3,48 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,75-3,76 (м, 2Н), 5,35-3,38 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 2Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=5,2 Гц, 1Н),
7,80 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 22 (2)-Изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 0,95 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 1,90-2,04 (м, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 3,43-3,49 (м, 2Н),
3.75- 3,81 (м, 2Н), 3,89 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,34-5,40 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Пример 23 (2)-трет-Бутил-2-(((6-(3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)фенокси)-5 -метилпиримидин-4ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,86-2,04 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 3,39-3,49 (м, 2Н), 4,11-4,27 (м, 1Н), 4,38-4,40 (м, 1Н), 4,48-4,51 (м, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,26-7,27 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н).
Пример 24 (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((3-(метилсульфонил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 3,54 (м, 3Н), 3,71-3,80 (м, 2Н), 5,29-5,33 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 7,29 (дд, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 25 (Ζ)-5-(3 -((6-(( 1 -(3 -Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5 -метилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,30 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,93-2,00 (м, 2Н), 2,08-2,15 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,87-2,94 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 5,42-5,46 (м, 1Н), 7,20-7,22 (м, 1Н), 7,27-7,28 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,35 (шир.с, 1Н).
Пример 26
^)-5-(3-((6-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,27 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,82-1,90 (м, 2Н), 2,05-2,12 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,48 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 4,15-4,21 (м, 2Н), 5,41-5,47 (м, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,26 (с, 1Н).
Пример 27
^)-5-(3-((6-((1-Бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин2,4-диона
Ή-ЯМР: δ 1,87-1,95 (м, 2Н), 2,08-2,14 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,49-2,51 (м, 2Н), 2,79-2,81 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 5,20-5,24 (м, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,26-7,38 (м, 7Н), 7,50 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Пример 28
^)-5-(3-((5-Метил-6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,68-1,91 (м, 2Н), 2,06-2,13 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 4,18-4,24 (м, 2Н), 5,43- 14 022501
5,48 (м, 1Н), 6,49 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,13-7,29 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=4,4 Гц, 2Н).
Пример 29 (2)-Бензил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,78 (шир.с, 2Н), 2,00 (шир.с, 2Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,82-3,85 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,305,36 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1=7,6 и 1,6 Гц, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1Н, 7,31-7,40 (м, 6Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Пример 30 (2)-Бензил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,78 (шир.с, 2Н), 2,00 (шир.с, 2Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,82-3,85 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,305,36 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,53-7,56 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример 31 (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,71-1,76 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 3,24-3,31 (м, 2Н),
3,76-3,85 (м, 4Н), 5,28-5,32 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,55-7,58 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 32 (2)-Метил-4-((6-(3-((3-изопропил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,48 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,79-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,43-3,49 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,74-3,76 (м, 2Н), 4,63-4,70 (м, 1Н), 5,33-3,39 (м, 1Н), 7,16-7,19 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 33 (2)-Изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 0,94 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,72-1,81 (м, 2Н), 1,89-2,04 (м, 3Н), 3,34-3,49 (м, 2Н), 3,81-3,84 (м, 2Н), 3,88 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 5,29-5,36 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,0 и 1,6 Гц, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н),
7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н).
Пример 34 (2)-Изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 0,94 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,72-1,81 (м, 2Н), 1,90-2,03 (м, 3Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,81-3,85 (м, 2Н), 3,88 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,30-5,36 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,8 и 2,0 Гц, 2Н),
7,80 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 35 (2)-Метил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,68-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,79 (шир.с, 2Н), 5,305,36 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,53-7,56 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 36 (2)-Метил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,72-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,02 (м, 2Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,75-3,81 (м, 2Н), 5,305,34 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1=4,0 и 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример 37 (2)-5-(4-((6-((1-Бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,83-1,93 (м, 2Н), 2,07-2,12 (м, 2Н), 2,44-2,48 (м, 2Н), 2,84-2,87 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 5,165,20 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 7,22-7,51 (м, 7Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример 38 (2)-5-(4-((6-((1-Бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,86-1,95 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,46-2,50 (м, 2Н), 2,79-2,87 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 5,21-5,24 (м, 1Н), 7,20-7,23 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н).
Пример 39 (2)-5-(3-((6-((1-Бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,86-1,96 (м, 2Н), 2,10-2,16 (м, 2Н), 2,56-2,59 (м, 2Н), 2,89-2,90 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 5,165,20 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 6Н), 7,40 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н),
- 15 022501
7,76 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
Пример 40 (2)-трет-Бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-2-метоксифенокси)пиримидин-4ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,48 (с, 9Н), 1,73-1,78 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 3,26-3,33 (м, 2Н), 3,71-3,80 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 5,29-5,33 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,4 и 2,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н).
Пример 41 (2)-5-(4-((6-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,21 (т, 1=7,61 Гц, 3Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 2,44-2,50 (м, 2Н), 3,55-3,61 (м, 2Н), 4,24-4,30 (м, 2Н), 5,37-5,42 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 7,24-7,27 (м, 2Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н).
Пример 42 (Ζ)-5 -(3 -((6-(( 1 -(Пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,60-1,68 (м, 2Н), 2,02-2,06 (м, 2Н), 3,47-3,54 (м, 2Н), 4,22-4,28 (м, 2Н), 5,335,39 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,62 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,44 (т, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 12,66 (с, 1Н).
Пример 43
^)-5-(4-((6-((1-(Пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,64-1,68 (м, 2Н), 2,02-2,06 (м, 2Н), 3,47-3,54 (м, 2Н), 4,22-4,28 (м, 2Н), 5,335,39 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,61 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,79 (с, 1Н),
8,36 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н).
Пример 44
^)-трет-Бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксо-3 -(2-оксопропил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,48 (с, 9Н), 1,76-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,70-3,75 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 5,32-5,36 (м, 1Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 45
^)-трет-Бутил-4-((6-(3-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,29 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,76-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,353,41 (м, 2Н), 3,71-3,76 (м, 2Н), 4,24 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,32-5,36 (м, 1Н), 7,20-7,22 (м, 1Н),
7,29 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 46
^)-трет-Бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксо-3-(2-оксопропил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,71-1,76 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,74-3,79 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 5,28-5,32 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 47
^)-5-(3-((6-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,60-1,68 (м, 2Н), 2,01-2,09 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 4,04-4,10 (м, 2Н), 5,38-5,43 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,40-7,41 (т, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,43 (с, 2Н), 12,66 (с, 1Н).
Пример 48 (Ζ)-5 -(3-((6-((1-(5 -Бромпиридин-2 -ил)пиперидин-4 -ил)окси) -5 -метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,85-1,93 (м, 2Н), 2,07-2,15 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,47-3,53 (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 2Н), 5,395,45 (м, 1Н), 6,61 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,50-7,55 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 49 (3К,48)-трет-Бутил-4-((6-(3-(^)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4 -ил)окси)-3 -фторпиперидин-1 -карбоксилат
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,41 (с, 9Н), 1,85-1,90 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3,01-3,20 (м, 1Н), 3,29-3,33 (м, 1Н),
3,85-3,95 (м, 1Н), 4,05-4,15 (м, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 5,36-5,43 (м, 1Н), 7,28 (дд, 1=7,2 и 1,6 Гц, 1Н), 7,41 (д,
1=1,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н).
- 16 022501
Пример 50 (2)-Бензил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,83 (шир.с, 2Н), 2,02 (шир.с, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 3,47-3,53 (м, 2Н), 3,77-3,83 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,34-5,40 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,26-7,27 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 6Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
Пример 51 (2)-Этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,27 (т, 1=9,2 Гц, 3Н), 1,72-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,04 (м, 2Н), 3,33-3,39 (м, 2Н), 3,80-3,83 (м, 2Н), 4,14 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,30-5,35 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,28-7,29 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Пример 52 (2)-Этил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,73-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 3,32-3,39 (м, 2Н), 3,80-3,83 (м, 2Н), 4,15 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,30-5,36 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 7,24-7,26 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 53 (2)-Изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 0,94 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,74-1,81 (м, 2Н), 1,91-2,04 (м, 3Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,81-3,85 (м, 2Н), 3,88 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 5,31-5,35 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н),
8,42 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н).
Пример 54 (2)-Изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 0,94 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,72-1,80 (м, 2Н), 1,89-2,04 (м, 3Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 3,88 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 5,30-5,36 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Пример 55 (2)-5-(3-((6-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР: δ 1,19 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,76-1,85 (м, 2Н), 2,06-2,50 (м, 2Н), 2,47 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 3,543,61 (м, 2Н), 4,24-4,30 (м, 2Н), 5,38-5,42 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=7,2 и 2,4 Гц, 2Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н).
Пример 56 (2)-6-(4-((6-(3-((2,4-Диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)никотинонитрил
Ή-ЯМР (ДМСО-δ..): δ 1,78-1,85 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3,65-3,71 (м, 2Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 5,40-5,44 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=7,6 и 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=9,2 и 2,4, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 57 (2)-трет-Бутил-4-((6-(3-((3-бензил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,48 (с, 9Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 5,32-3,36 (м, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,43 (м, 5Н), 7,44-7,51 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н).
Пример 58 (2)-трет-Бутил-4-((6-(3-((3-аллил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,49 (с, 9Н), 1,78-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,36-3,43 (м, 2Н), 3,71-3,76 (м, 2Н), 4,35-4,37 (м, 2Н), 5,25-5,36 (м, 3Н), 5,83-5,90 (м, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 59 (2)-трет-Бутил-4-((6-(3-((3-(2-бромэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Ή-ЯМР: δ 1,49 (с, 9Н), 1,78-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,36-3,42 (м, 2Н), 3,60 (т,
1=6,4 Гц, 2Н), 3,71-3,77 (м, 2Н), 4,17 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,34-5,37 (м, 1Н), 7,21-7,23 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=2,4
Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
- 17 022501
Пример 60 (2)-трет-Бутил-4-((6-(3-((3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат ‘Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,16 (т, 1=5,2 Гц, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,91-1,98 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,49-2,51 (м, 2Н), 3,31-3,71 (м, 4Н), 5,29-5,33 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
Пример 61 (2)-3-Этил-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР: δ 1,21 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,85-1,91 (м, 2Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,49 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 3,69-3,74 (м, 2Н), 3,83 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 5,43-5,47 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,0 и 4,8 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н),
8,21 (дд, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,27 (с, 1Н).
Пример 62 (2)-5-(3-((6-((1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-(2-оксопропил)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР: δ 1,20 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,05-2,12 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,47 (кв., 1=7,6 Гц, 3Н), 3,67-3,74 (м, 2Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 5,41-5,47 (м, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н),
7,30 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н).
Пример 63 (2)-5-(3-((6-((1-(Изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,72-1,80 (м, 2Н), 2,00-2,05 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 3,323,39 (м, 3Н), 3,46-3,52 (м, 2Н), 5,30-5,34 (м, 1Н), 7,28 (дд, 1=8,0 и 1,6 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н).
Пример 64 (2)-5-(3-((6-((1-Ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,62-1,71 (м, 1Н), 1,93-1,96 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 3,17-3,23 (м, 1Н), 3,33-3,37 (м, 1Н), 3,67-3,70 (м, 1Н), 3,86-3,90 (м, 1Н), 5,26-5,75 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 12,67 (с, N4).
Пример 65 (2)-5-(4-((6-((1-Ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,66-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 1Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 3,16-3,23 (м, 1Н), 3,32-3,37 (м, 1Н), 3,67-3,70 (м, 1Н), 3,87-3,90 (м, 1Н), 5,27-5,31 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 12,64 (с, N4).
Пример 66 (Ζ)-5 -(3 -((6-(( 1 -(3 -Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР (СПС13): δ 1,30 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,88-1,96 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 2Н), 2,86-2,93 (м, 1Н), 3,563,62 (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 2Н), 5,38-5,43 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,29 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 67 (Ζ)-5 -(3 -((6-(( 1 -(3 -Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5 -этилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)-3-метилтиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,19 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,80-1,84 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,812,84 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 3,56-3,61 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 5,37-5,39 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,44 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н).
Пример 68 (Ζ)-5 -(3 -((6-(( 1 -(3 -Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5 -этилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)-3-(2-оксопропил)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР (СПС1з): δ 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,92-2,00 (м, 2Н), 2,08-2,15 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,87-2,94 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 5,30-5,45 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,0 и
1,6 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 69
^)-3-Изопропил-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион ‘Н-ЯМР (СПС13): δ 1,30 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,48 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,93-2,00 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 2Н),
2,20 (с, 3Н), 2,87-2,94 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,84-3,89 (м, 2Н), 4,63-4,70 (м, 2Н), 5,30-5,45 (м, 1Н),
7,17-7,20 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,53 (дд, 1=8,0 и 4,4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
- 18 022501
Пример 70 (2)-6-(4-((6-(3-((2,4-Диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин1 -ил)никотинонитрил
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,70-1,72 (м, 2Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 2Н), 4,07-4,11 (м, 2Н), 5,355,39 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,44 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=9,2 и 2,4 Гц, 1Н), 8,48-8,49 (м, 2Н), 12, 67 (с, 1Н, ΝΗ).
Пример 71 (Ζ)-5 -(3 -((6-(( 1 -(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,75-1,85 (м, 2Н), 2,05-2,09 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,10-3,16 (м, 2Н), 3,36-3,39 (м, 2Н), 5,20-5,26 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,0 и 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н, ΝΗ).
Пример 72
^)-5-(3-((6-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,62-1,69 (м, 2Н), 2,03-2,05 (м, 2Н), 3,54 (т, 1=9,6 Гц, 2Н), 4,17-4,20 (м, 2Н), 5,35-5,36 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,32 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,42 (с, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н, ΝΗ).
Пример 73
^)-5-(4-((6-((1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,63-1,70 (м, 2Н), 2,02-2,05 (м, 2Н), 3,51-3,56 (м, 2Н), 4,17-4,20 (м, 2Н), 5,345,38 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,42 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н, ΝΗ).
Пример 74
^)-3-(Метилсульфонил)-5-(4-((6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,76-1,83 (м, 2Н), 2,04-2,09 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,10-3,16 (м, 2Н), 3,35-3,40 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 5,22-5,25 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=6,8 и 1,6 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Пример 75
^)-5-(4-((6-((1-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,61-1,70 (м, 2Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 3,30-3,37 (м, 2Н), 3,93-3,99 (м, 2Н), 5,305,36 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 7,66-7,69 (м, 3Н), 7,82 (с, 1Н),
8,16 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н).
Пример 76 Ό232-ΤΒΚ-010
^)-5-(3-((6-((1-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,69-1,70 (м, 2Н), 2,02-2,05 (м, 2Н), 3,32-3,37 (м, 2Н), 3,93-3,99 (м, 2Н), 5,305,36 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=7,6 и 1,6 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=10,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 12,75 (с, 1Н).
Новые соединения настоящего изобретения могут быть получены в виде подходящих фармацевтически приемлемых композиций сочетанием с подходящими эксципиентами посредством процедур и способов и концентрирований, которые являются хорошо известными. Соединения формулы (1) или содержащие их фармацевтические композиции могут использоваться в качестве лигандов рецептора СРК 119, подходящих для людей и других теплокровных животных, их можно вводить либо пероральным, местным, либо парентеральным введением. Количество активного компонента, то есть соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, в фармацевтической композиции и ее дозированной лекарственной формы можно изменять или регулировать в широких пределах в зависимости от нескольких факторов, таких как конкретный способ применения, эффективность конкретного соединения и требуемая концентрация.
Биологическая активность
Биологическую активность соединений настоящего изобретения испытывали на следующих указанных в контексте моделях ίη νίΐΓο или ίη νίνο.
Анализ цАМФ. Для исследования эффективности соединений изобретения, основанного на внутриклеточных уровнях циклического АМФ (цАМФ), с применением коммерчески доступных наборов цАМФ устанавливали и применяли стабильную клеточную линию, экспрессирующую рекомбинантный рецептор СРК 119 человека. Соединения изобретения обнаруживали зависимое от концентрации увеличение уровня цАМФ, данные представлены в табл. 1 и 2.
- 19 022501
Таблица 1. Кратное увеличение уровня циклического АМФ относительно ДМСО
| Пример | 10 нМ | 100 нМ | 1 мкМ | |
| ДМСО | 1 | |||
| 18 | 1, 50 | 2,57 | 4, 03 | |
| 10 | 1, 14 | 2,30 | 5, 06 | |
| 24 | 1, 07 | 1,11 | 2,27 | |
| 3 | 0, 64 | 0, 88 | 2, 02 | |
| 19 | 1, 31 | 1,92 | 4,24 | |
| 21 | 0, 92 | 1,06 | 2,35 | |
| 20 | 0, 59 | 2, 02 | 2,39 | |
| 23 | 0, 90 | 1,29 | 1, 11 | |
| 22 | 0, 95 | 1, 82 | 1, 66 | |
| 13 | 0, 61 | 0, 63 | 1, 42 | |
| 7 | 0, 79 | 1, 32 | 2,24 | |
| 1 | 0, 90 | 2,27 | 3, 96 | |
| 17 | 0, 84 | 1,06 | 2, 57 | |
| 16 | 1, 91 | 2, 54 | 3, 17 | |
| 8 | 0, 52 | 0, 85 | 1, 67 | |
| 15 | 1, 72 | 2, 19 | 3, 28 | |
| 14 | 1, 40 | 2, 40 | 6, 61 | |
| 12 | 2, 22 | 4, 47 | 7, 00 | |
| 9 | 2, 54 | 4,86 | 6, 57 | |
| 25 | 3, 32 | 5, 81 | 1,39 | |
| 26 | 4, 02 | 7, 17 | 9, 34 | |
| 50 | 1, 73 | 4, 66 | 5, 74 | |
| 27 | 1, 38 | 2, 89 | 4,79 | |
| 28 | 1, 32 | 2,86 | 4,56 | |
| 30 | 2,29 | 3, 59 | 7,4 | |
| 29 | 2, 09 | 3, 66 | 8, 17 | |
| 4 | 4, 52 | 4,95 | 7, 17 | |
| 54 | 1, 31 | 2,28 | 4, 11 | |
| 53 | 0, 99 | 1,79 | 3, 59 | |
| 39 | 0, 85 | 1, 38 | 2,20 | |
| 40 | 0, 87 | 1,21 | 1, 66 | |
| 11 | 1, 00 | 1, 38 | 2,51 | |
| 2 | 5, 90 | 8, 00 | 12,56 | |
| 31 | 1, 06 | 2,27 | 3, 66 | |
| 32 | 0, ΊΊ | 0, 94 | 1, 45 | |
| 33 | 0, 83 | 1,36 | 2,72 | |
| 34 | 0, 73 | 1,09 | 2,22 | |
| 35 | 0, 56 | 0, 57 | 0, 96 | |
| 3 6 | 0, 80 | 1, 38 | 2, 19 | |
| 52 | 1, 15 | 1, 94 | 3, 36 | |
| 51 | 0, 79 | 1,25 | 2, 81 | |
| 37 | 0, 97 | 1, 47 | 2, 07 | |
| 38 | 0, 34 | 0, 67 | 1, 64 | |
| 55 | 1,18 | 2,86 | 4, 77 | |
| 41 | 1, 00 | 1,58 | 3, 53 | |
| 42 | 0, 65 | 1,27 | 3, 10 | |
| 43 | 0, 94 | 1,27 | 1, 98 | |
| 46 | 1, 58 | 1, 89 | 5, 45 | |
| 45 | 1, 05 | 1, 33 | 2, 88 |
- 20 022501
Таблица 2. ЕС50 при анализе цАМФ
Исследования эффективности ίη νίνο
Испытания на толерантность к глюкозе при пероральном введении (ООТТ) у мышей С57/ВЬ6 Для этого эксперимента применяют мышей С57/ВЬ6 6-8-недельного возраста. Животных группируют на основе уровней глюкозы в сыворотке без голодания и содержат в условиях голодания на протяжении ночи (за день до ООТТ). В день эксперимента каждое животное получает перорально разовую дозу наполнителя/испытуемых соединений (30 мг/кг), через 30 мин после введения дозы у животных берут кровь для определения базального уровня глюкозы и в то же время можно перорально вводить глюкозную нагрузку (3 г/кг). Кровь отбирают во временных точках, соответствующих 20, 40, 60 и 120 мин после введения глюкозной нагрузки. Сыворотку отделяют для определения уровней глюкозы и вычисляют изменение площади под кривой для глюкозы и представляют в табл. 3 как % снижения в АИС.
Таблица 3
Испытания на толерантность к глюкозе при пероральном введении (ООТТ) у мышей 6Ь/6Ь
Для данного эксперимента применяли мышей 6Ь/6Ь 5-7-недельного возраста. Животных содержали в условиях голодания и группировали на основе уровней глюкозы в сыворотке натощак и после группирования проводили ООТТ. Каждое животное получает перорально разовую дозу наполнителя/испытуемых соединений (50 мг/кг), через 30 мин после введения дозы у животных берут кровь для определения базального уровня глюкозы и в то же время перорально вводят глюкозную нагрузку (2 г/кг). Кровь отбирают во временных точках, соответствующих 30, 60 и 120 мин после введения глюкозной нагрузки. Сыворотку отделяют для определения уровней глюкозы и изменение площади под кривой для глюкозы и движение глюкозы вычисляют из контроля-наполнителя с глюкозной нагрузкой по сравнению с водной контрольной группой без глюкозной нагрузки и представляют в табл. 4 как % снижения в АИС движения глюкозы по сравнению с контролем-наполнителем.
Таблица 4
| Пример | % снижения в АиС при 50 мг/кг |
| 1 | 56,2 |
| 2 | 47,3 |
| Ί | 22,4 |
| 9 | 69, 1 |
| 12 | 66, 7 |
Таким образом, соединения изобретения являются селективными в отношении рецептора ОРК 119 и проявляют потенциал по снижению потребления корма и тем самым обладают потенциалом для помощи регуляции/снижения ожирения. Кроме того, они обладают потенциалом действий по снижению уровня глюкозы в различной степени. Таким образом, эти соединения могут использоваться в качестве потенциальных средств для лечения диабета и/или ожирения.
Новые соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть получены в виде подходящих фармацевтически приемлемых композиций сочетанием с подходящими эксципиентами посредством процедур и способов и концентрирований, которые являются хорошо известными.
Соединения формулы (1) или содержащие их фармацевтические композиции являются подходящими для людей и других теплокровных животных, их можно вводить либо пероральным, местным, либо парентеральным введением для лечения различных патологических состояний, связанных с дислипидемией, ожирением и т.д.
Фармацевтическую композицию получают с применением общепринятых процедур. Композиция предпочтительно представляет собой дозированную лекарственную форму, содержащую эффективное количество активного компонента, то есть соединений формулы (I) согласно данному изобретению.
Количество активного компонента, то есть соединений формулы (I) согласно данному изобретению, в фармацевтической композиции и ее дозированной лекарственной формы можно изменять или регули- 21 022501 ровать в широких пределах в зависимости от конкретного способа применения, эффективности конкретного соединения и требуемой концентрации. Обычно количество активного компонента может быть в диапазоне от 0,5 до 90 мас.% композиции.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы (I) их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, где К./' представляет собой Н или группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (Ц-СДалкенила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, С6арила, С6ар(С1-С6)алкила, (Ц-СДалкилсульфонила и С6арилсульфонила, или группы, представленные (СН2)тСО2К4, (СН2)тСОК4 или (СН2)тСОИН2, где К4 в каждом случае независимо представляет собой Н или группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, С6арила, и т равно от 0 до 3; К2 представляет собой Н, циано, нитро, формил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу; К3 представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, С6арила, С6ар(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, замещенной или незамещенной группы, представляющей собой 5- или 6-членное кольцо, выбранное из (С2-С5)гетероциклила, (С2-С5)гетероциклил(С1-С6)алкила и (С2-С5)гетероарила, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где заместители на кольце выбраны из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, галогена, гидрокси, циано, нитро, формила, (С1-С6)алкокси, или группу, представленную С(О)ОК5, С(О)К5 и 8О2К5, где К5 в каждом случае независимо представляет собой Н или группу, выбранную из линейного или разветвленного (Ц-СДалкила, С6арила, С6ар(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила; п равно целому числу от 0 до 1;А представляет собой где р равно целому числу от 1 до 3; X представляет собой 8.
- (2)-5-(3-((6-((1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона.(2)-5-(4-((6-((1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-5-(4-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4диона;(Ζ)-5-(3 -((6-(( 1 -(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(Ζ)-5-(3 -((6-(( 1 -(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5 -этилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)-3-метилтиазолидин-2,4-диона;(2)-5-(3-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-5-(3-((6-((1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-(2-оксопропил)тиазолидин-2,4-диона;(2)-3-этил-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-(2-бромэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-аллил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-бензил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-6-(4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)никотинонитрила;(2)-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-этил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-бензил-4-((6-(3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)фенокси)-5 -метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-5-(3-((6-((1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-5-(3-((6-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксо-3-(2-оксопропил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-трет-бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксо-3-(2-оксопропил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилата;(2)-5-(4-((6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-5-(3-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин2,4-диона;(Ζ)-5-(4-((6-(( 1 -(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5 -метилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;^)-трет-бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;- 22 022501Щ)-5-(4-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;Щ)-метил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилата;Щ)-трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-бензил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-этил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-изопропил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-5-(4-((5-метил-6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;Щ)-трет-бутил-2-(((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата;Щ)-трет-бутил-4-(((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-метил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-трет-бутил-2-(((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата;Щ)-трет-бутил-4-((6-(4-((3-(метилсульфонил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;Щ)-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;Щ)-5-(3-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин2,4-диона;Щ)-5-(3-((5-метил-6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;Щ)-бензил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-бензил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-трет-бутил-4-((6-(4-((3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-метил-4-((6-(3-((3-изопропил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-метил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-метил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;Щ)-5-(4-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;Щ)-5-(4-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин2,4-диона;Щ)-5-(3-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4диона;Щ)-5-(4-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;- 23 022501 (2)-5-(3-((6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-5-(3-((5-метил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;(2)-этил-4-((5-метил-6-(3-((3-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;(2)-5-(4-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-(метилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона;(2)-трет-бутил-4-((6-(4-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;2. Соединения по п.1, где Κι выбран из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, галоген(С1С6)алкила, (Ц-СДалкенила, (С3-С6)циклоалкила, С6ар(С1-С6)алкила, (Ц-СДалкилсульфонила, С6арилсульфонила или группы, представленной (СН2)тСО2К4, (СН2)тСОК4 или (СН2)тСОNН2, где К4 в каждом случае независимо представляет собой Н, группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, С6арила, и т равно от 0 до 3.
- 3. Соединения по пп.1 и 2, где К1 выбран из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, (Ц-СДалкенила, С6ар(С1-С6)алкила, (Ц-СДалкилсульфонила, С6арилсульфонила или группы, представленной (СН2)тСО2К4, (СН2)тСОК4 или (СН2)тСОNН2, где К4 в каждом случае независимо представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, С6арила, т равно от 0 до 3.
- 4. Соединения по п.1, где К2 выбран из Н, нитро, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (0С6)алкоксигруппы.
- ^)-5-(4-((6-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;- 24 022501 (2)-3-(метилсульфонил)-5-(4-((6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;^)-5-(3-((6-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;^)-5-(3-((6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;^)-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-этилпиримидин-4ил)окси)бензилиден)-3-(2-оксопропил)тиазолидин-2,4-диона;(Ζ)-3 -изопропил-5-(3 -((6-(( 1 -(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;5. Соединения по п.1, выбранные из (2)-трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;
- 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.^)-6-(4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин1-ил)никотинонитрила;
- 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве средства, представляющего собой модулятор рецепторов ОРК 119.
- 8. Применение по п.7 в качестве средства, снижающего уровень глюкозы и подходящего для людей и других теплокровных животных.
- 9. Применение по п.7 в качестве средства против ожирения для людей и других теплокровных животных.
- 10. Лекарственное средство, предназначенное для применения в качестве снижающего уровень глюкозы средства для пациента, нуждающегося в этом, содержащее соединение формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.
- 11. Лекарственное средство, предназначенное для применения в качестве средства против ожирения для пациента, нуждающегося в этом, содержащее соединение формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.
- 12. Применение соединений формулы (I) по п.1 или их фармацевтических композиций по п.6 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета и ожирения.
- 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.1 в количестве, достаточном для модулирования рецепторов ОРК 119, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
- 14. Способ получения соединений формулы (I), в которой К1, К2, К3, X, А и η имеют значения, указанные в п.1, включающий стадииί) взаимодействия соединений общей формулы (VI), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с соединениями общей формулы (VII), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с получением соединения общей формулы (Ш) ϊϊ) взаимодействия соединений общей формулы (Ш), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с К1 -Ь, где Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат, трифлат и тому подобное, с получением соединения общей формулы (I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2803MU2010 | 2010-10-08 | ||
| PCT/IN2011/000694 WO2012046249A1 (en) | 2010-10-08 | 2011-10-05 | Novel gpr 119 agonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390488A1 EA201390488A1 (ru) | 2013-08-30 |
| EA022501B1 true EA022501B1 (ru) | 2016-01-29 |
Family
ID=45464048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390488A EA022501B1 (ru) | 2010-10-08 | 2011-10-05 | Агонисты gpr 119 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8785463B2 (ru) |
| EP (1) | EP2625177B1 (ru) |
| JP (1) | JP5814377B2 (ru) |
| KR (1) | KR101563793B1 (ru) |
| AP (1) | AP2013006812A0 (ru) |
| AR (1) | AR083377A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011311183B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013007904A2 (ru) |
| DK (1) | DK2625177T3 (ru) |
| EA (1) | EA022501B1 (ru) |
| ES (1) | ES2551183T3 (ru) |
| HK (1) | HK1185875A1 (ru) |
| MX (1) | MX2013003736A (ru) |
| NZ (1) | NZ608708A (ru) |
| PL (1) | PL2625177T3 (ru) |
| SG (1) | SG188547A1 (ru) |
| WO (1) | WO2012046249A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201302249B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6463631B2 (ja) | 2011-06-09 | 2019-02-06 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | Ｇｐｒ−１１９のモジュレータとしての新規化合物 |
| CN104780915A (zh) | 2012-07-11 | 2015-07-15 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物 |
| MX2022014505A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Kallyope Inc | Activadores de la ampk. |
| CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007017095A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Sandoz Ag | A process for the preparation of substituted phenyl ether compounds and rosiglitazone |
| WO2007035355A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| EP2210886A1 (en) * | 2007-10-16 | 2010-07-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrimidyl indoline compound |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221660B1 (en) | 1999-02-22 | 2001-04-24 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding SNORF25 receptor |
| WO2005061489A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Prosidion Limited | Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists |
| GB0428514D0 (en) | 2004-12-31 | 2005-02-09 | Prosidion Ltd | Compounds |
| MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| EP1910290A2 (en) | 2005-06-30 | 2008-04-16 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
| AU2006264651A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
| US20090221644A1 (en) | 2005-06-30 | 2009-09-03 | Stuart Edward Bradley | Gpcr Agonists |
| CA2646676A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Prosidion Limited | Heterocyclic gpcr agonists |
| GB0607196D0 (en) | 2006-04-11 | 2006-05-17 | Prosidion Ltd | G-protein coupled receptor agonists |
| JP2010513272A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法 |
| US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
| PL2173737T3 (pl) | 2007-07-17 | 2012-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób modulowania receptora GPR119 sprzężonego z białkiem G i wybrane związki |
| WO2009046416A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
| WO2009106561A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyrazine compounds for treating gpr119 related disorders |
| US8188098B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | GPR119 receptor agonists |
| WO2009150144A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Inovacia Ab | New gpr119modulators |
| KR101345941B1 (ko) | 2008-07-11 | 2013-12-30 | 아이알엠 엘엘씨 | Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 4-페녹시메틸피페리딘 |
| TW201006821A (en) | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
| WO2010048149A2 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
| AU2009330208A1 (en) * | 2008-12-23 | 2011-08-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
| ES2403120T3 (es) | 2008-12-24 | 2013-05-14 | Cadila Healthcare Limited | Nuevos derivados de oxima |
-
2011
- 2011-10-05 DK DK11805633.2T patent/DK2625177T3/en active
- 2011-10-05 JP JP2013532319A patent/JP5814377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-05 EA EA201390488A patent/EA022501B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 EP EP11805633.2A patent/EP2625177B1/en active Active
- 2011-10-05 PL PL11805633T patent/PL2625177T3/pl unknown
- 2011-10-05 SG SG2013019062A patent/SG188547A1/en unknown
- 2011-10-05 AP AP2013006812A patent/AP2013006812A0/xx unknown
- 2011-10-05 BR BR112013007904A patent/BR112013007904A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 ES ES11805633.2T patent/ES2551183T3/es active Active
- 2011-10-05 NZ NZ608708A patent/NZ608708A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 MX MX2013003736A patent/MX2013003736A/es active IP Right Grant
- 2011-10-05 KR KR1020137008931A patent/KR101563793B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 WO PCT/IN2011/000694 patent/WO2012046249A1/en active Application Filing
- 2011-10-05 US US13/824,552 patent/US8785463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-05 AU AU2011311183A patent/AU2011311183B2/en not_active Ceased
- 2011-10-11 AR ARP110103746A patent/AR083377A1/es unknown
-
2013
- 2013-03-26 ZA ZA2013/02249A patent/ZA201302249B/en unknown
- 2013-11-27 HK HK13113263.8A patent/HK1185875A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007017095A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Sandoz Ag | A process for the preparation of substituted phenyl ether compounds and rosiglitazone |
| WO2007035355A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| EP2210886A1 (en) * | 2007-10-16 | 2010-07-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrimidyl indoline compound |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JONES R.M. ET AL. "The Emergence of GPR 119 Agonists as Anti-Diabetic Agents", ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 149-170, XP009150079, DOI: 10.1016/S0065-7743(09)04407-8, page 157, compound 13 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2013538870A (ja) | 2013-10-17 |
| KR20130064801A (ko) | 2013-06-18 |
| DK2625177T3 (en) | 2015-10-12 |
| MX2013003736A (es) | 2013-05-09 |
| ES2551183T3 (es) | 2015-11-16 |
| HK1185875A1 (en) | 2014-02-28 |
| EP2625177A1 (en) | 2013-08-14 |
| WO2012046249A1 (en) | 2012-04-12 |
| NZ608708A (en) | 2015-05-29 |
| EA201390488A1 (ru) | 2013-08-30 |
| JP5814377B2 (ja) | 2015-11-17 |
| US8785463B2 (en) | 2014-07-22 |
| AU2011311183A1 (en) | 2013-04-04 |
| KR101563793B1 (ko) | 2015-10-27 |
| AR083377A1 (es) | 2013-02-21 |
| ZA201302249B (en) | 2013-12-23 |
| AU2011311183B2 (en) | 2014-09-25 |
| BR112013007904A2 (pt) | 2019-09-24 |
| PL2625177T3 (pl) | 2015-12-31 |
| AP2013006812A0 (en) | 2013-04-30 |
| EP2625177B1 (en) | 2015-07-29 |
| SG188547A1 (en) | 2013-04-30 |
| US20130252980A1 (en) | 2013-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4862654B2 (ja) | 芳香環縮合ピリミジン誘導体 | |
| AU2008312948B2 (en) | Pyrimidyl indoline compound | |
| US8772302B2 (en) | GPR 119 agonists | |
| JP2016522263A (ja) | 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物 | |
| WO2007007910A1 (ja) | ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体 | |
| EP2686312B1 (en) | N-cyclopropyl-n-piperidinylbenzamides as gpr119 modulators | |
| WO2009125434A2 (en) | Oxime derivatives | |
| JP6094578B2 (ja) | 代謝性障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換ピペリジン | |
| EA022501B1 (ru) | Агонисты gpr 119 | |
| EP2379542B1 (en) | Novel oxime derivatives | |
| JP2011136942A (ja) | 新規な置換ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬 | |
| KR20120018236A (ko) | 치환된 피리미디닐 유도체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |