CN107921044B - 用于治疗疾病的gls1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

在此披露的是在治疗GLS1介导的疾病诸如癌症中有用的、具有化学式(I)的结构的化合物和组合物，还提供了抑制人或动物受试者中的GLS1活性的方法。

Description

用于治疗疾病的GLS1抑制剂
背景技术
本申请要求2015年6月30日提交的美国临时申请号62/187,160；和2015年12月21日提交的美国临时申请号62/270,355的优先权益，这些临时申请的公开内容通过引用如同在此写出其全部内容一样并入本文。
本披露涉及新的杂环化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药物的应用。还针对疾病诸如癌症的治疗提供了在人或动物受试者中抑制GLS1活性的方法。
代谢失调是癌症的标志，因为肿瘤表现出对营养物和大分子的增加的需求，以促进其快速增殖。谷氨酰胺(Gln)是循环中最丰富的氨基酸，在向癌细胞提供支持增殖和存活所需的生物合成中间体方面起重要作用。具体地，谷氨酰胺分解或谷氨酰胺到谷氨酸的酶促转化为增殖性癌细胞提供了用于氨基酸和核苷酸合成的氮源，并且通过TCA循环为燃料ATP和NADPH合成提供了碳骨架。除了支持细胞生长，谷氨酰胺代谢在维持细胞氧化还原稳态中起关键作用，因为谷氨酸可以转化为谷胱甘肽(主要的细胞内抗氧化剂)。
谷氨酰胺分解由线粒体谷氨酰胺酶(GLS)调节，线粒体谷氨酰胺酶是催化Gln转化为谷氨酸和氨的速率限制酶。哺乳动物细胞含有2个编码谷氨酰胺酶的基因：肾型(GLS1)和肝型(GLS2)酶。每种都已在多种组织类型中检测到，其中GLS1广泛分布在整个身体中。GLS1是作为两种主要剪接变体(长形式(称为KGA)和短形式(GAC))存在于人中的磷酸激活酶，这两者仅在其C-末端序列上不同。认为两种形式的GLS1都在哺乳动物细胞中与线粒体的内膜结合，尽管至少一个报道表明谷氨酰胺酶可能存在于膜内的空间中，从膜上解离。GLS在人肿瘤中经常过表达，并且已显示受癌基因诸如Myc的正调节。与观察到的癌细胞系对谷氨酰胺代谢的依赖性一致，GLS的药理学抑制提供了靶向Gln成瘾肿瘤的潜力。
因此，需要特异性且能够配制用于体内使用的谷氨酰胺酶抑制剂。
因此，在此披露了用于抑制谷氨酰胺酶活性新的组合物和方法。
提供了一种具有结构式I的化合物
Figure BDA0001554587680000021
或其盐，其中：
n选自1和2；
R1选自NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、C(O)N(R3)2、和N(R3)2；
每个R3独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代，其中两个R3基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个Rx基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
R2选自NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、C(O)N(R4)2、和N(R4)2；
每个R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个Rx基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
每个Rx基团独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、和C(O)R5；
每个R5独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，R5可任选地被一至三个Rz基团取代；
Rz选自烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基；
A是可任选地被一至三个Rz基团取代的单环杂芳基；
并且Z是可任选地被一至三个Rz基团取代的单环杂芳基。
提供了包含具有化学式I的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。
提供了抑制生物样品中GLS1活性的方法，包括使该生物样品与具有化学式I的化合物接触。
提供了在对其有需要的受试者中治疗GLS1介导的疾病的方法，包括向受试者给予具有化学式I的化合物的步骤。
提供了在对其有需要的受试者中治疗GLS1介导的障碍的方法，该方法包括顺序或共给予具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、以及另一种治疗剂。
提供了用于人类疗法的任何具有化学式I的化合物。
提供了用于治疗GLS1介导的疾病的任何化学式I的化合物。
提供具有化学式I的化合物在生产用于治疗GLS1介导的疾病的药物中的用途。
具体实施方式
缩写与定义
为了促进对本披露的理解，如在此使用的大量术语和缩写定义如下：
当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的要素时，冠词“一种/个(a、an)”、“该(the)”和“所述(said)”旨在表示存在这些要素中的一个或多个。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在为包括在内的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
当术语“和/或”在两项或更多个项的列表中使用时，意指所列出项的任何一项可以单独或与所列出项的任何一项或多项组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B之一或二者，即单独A、单独B或A和B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独A、单独B、单独C、A和B组合、A和C组合、B和C组合或A、B和C组合。
当披露数值范围，以及使用符号“从n1…到n2”或“在n1…和n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外说明，该符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个、以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM、以及之间所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围以及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
术语“酰基”用于本文时，单独或组合，是指连接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、或任何其他部分上的羰基，其中连接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指–C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
术语“烯基”用于本文时，单独或组合，是指具有一个或多个双键和包含2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，该烯基将包括从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指连接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(–CH＝CH–)、(–C::C–)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
术语“烷氧基”用于本文时，单独或组合，是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“烷基”用于本文时，单独或组合，是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，烷基将包括从1至10个碳原子。在另外的实施例中，烷基将包括从1至6个碳原子。烷基可以如本文限定的可任选地进行取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。术语“亚烷基”用于本文时，单独或组合，是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(–CH2–)。除非另外说明，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
术语“烷基氨基”用于本文时，单独或组合，是指通过氨基附接至母体分子部分的烷基。适合的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，像例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
术语“亚烷基”用于本文时，单独或组合，是指烯基，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所附接的部分。
术语“烷硫基”用于本文时，单独或组合，是指烷基硫醚(R–S–)基，其中该术语烷基是如以上限定的，并且其中该硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
术语“炔基”用于本文时，单独或组合，是指具有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，炔基包括从2至6个碳原子。在另外的实施例中，炔基包括从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指连接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(–C:::C–、–C≡C–)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
术语“酰胺基”和“氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指如下所述通过羰基基团连接至亲本分子部分的氨基，或反之亦然。如在此单独或组合使用的，术语“C酰胺基”是指C(O)N(RR’)基团，其中R和R’是如在此所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如在此单独或组合使用的，术语“N酰胺基”是指RC(O)N(R’)基团，其中R和R’是如在此所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH–)。
术语“氨基”用于本文时，单独或组合，是指—NRR’，其中R和R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、以及杂环烷基，这些基团中的任何基团可以本身被任选地取代。此外，R和R’可以结合形成杂环烷基，这两个基团中的任一基团可任选地被取代。
术语“芳基”用于本文时，单独或组合，意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环系统被融合在一起。术语“芳基”包括芳香族基如苯基、萘基、蒽基、以及菲基。
术语“芳基烯基”或“芳烯基”用于本文时，单独或组合，是指通过烯基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”用于本文时，单独或组合，是指通过烷氧基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”用于本文时，单独或组合，是指通过烷基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基炔基”或“芳炔基”用于本文时，单独或组合，是指通过炔基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基(aralkanoyl)”或“芳酰基(aroyl)”用于本文时，单独或组合，是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
术语芳氧基用于本文时，单独或组合，是指通过氧附接至母体分子部分的芳基。
术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”用于本文时，单独或组合，是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
术语“氨基甲酸酯”用于本文时，单独或组合，是指氨基甲酸的酯(–NHCOO–)，其可以从氮或酸端附接至母体分子部分，并且其可以如本文限定的可任地进行选取代。
术语“O-氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“N-氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’是如本文限定的。
如在此使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[–C(O)H]，并且当组合时是–C(O)–基团。
术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”用于本文时，是指C(O)OH或相应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O–基团，其中R是如本文限定的。“C-羧基”基团是指–C(O)OR基团，其中R是如本文限定的。
术语“氰基”用于本文时，单独或组合，是指–CN。
术语“环烷基”、或可替代地“碳环”用于本文时，单独或组合，是指饱和的或部分地饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可任选地是如本文限定的可任选取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，环烷基将包括从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文使用的，“二环的”和“三环的”旨在包括两种稠合环系统，如十氢萘、八氢萘以及多环的(多中心的)饱和或部分不饱和类型。通常，异构体的后者类型通过以下各项来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。
术语“酯”用于本文时，单独或组合，是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基。
术语“醚”用于本文时，单独或组合，是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基。
术语“卤”或“卤素”用于本文时，单独或组合，是指氟、氯、溴、或碘。
术语“卤代烷氧基”用于本文时，单独或组合，是指通过氧原子附接至母体分子部分的卤代烷基。
术语“卤代烷基”用于本文时，单独或组合，是指具有如以上限定的相同含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括的是单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基。举一个例子，单卤代烷基可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤代烷基可以具有2个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(–CFH–)、二氟甲基醚(–CF2–)、氯甲基(–CHCl–)等。
术语“杂烷基”用于本文时，单独或组合，是指稳定的直链烃基或支链烃基、或环烃基、或其组合，其为完全饱和的或含有从一至三个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自O、N、和S的杂原子组成，并且其中可以将氮和硫原子任选地氧化并且可以将氮杂原子任选地季铵化。杂环原子O、N和S可以放置在杂烷基的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，像例如-CH2-NH-OCH3。
术语“杂芳基”用于本文时，单独或组合，是指3至15元不饱和的杂单环、或者稠合的单环、二环、或三环系统，其中稠环中至少一个是芳香族的，其含有至少一个选自下组的原子，该组由O，S和N组成。在某些实施例中，杂芳基将包含从5至7个碳原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”用于本文时，单独或组合，每个是指含有至少一个杂原子作为环原子的饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧、和硫。在某些实施例中，该杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，该杂环烷基包括从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，该杂环烷基在每个环中包括从3至8个环成员。在另外的实施例中，该杂环烷基在每个环中包括从3至7个环成员。在另外的实施例中，该杂环烷基在每个环中包括从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物和碳环稠合环系统以及苯并稠合环系统；此外，这两个术语还包括如下系统，其中杂环与如在此所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，可以将杂环基团任选地进行取代。
术语“肼基”用于本文时，单独或组合，是指由单键接合的两个氨基，即，–N–N–。
术语“羟基”用于本文时，单独或组合，是指–OH。
术语“羟基烷基”用于本文时，单独或组合，是指通过烷基附接至母体分子部分的羟基。
术语“亚氨基”用于本文时，单独或组合，是指＝N–。
术语“亚氨基羟基”用于本文时，单独或组合，是指＝N(OH)和＝N–O–。
短语“在主链中”是指起始于基团的附着点至本文披露的化学式中任一项的化合物的碳原子的最长连续链或邻链。
术语“异氰酸基”是指–NCO基团。
术语“异硫氰酸基”是指–NCS基团。
短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
若没有明确其他定义，术语“低级”用于本文时，单独或组合，意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子。
术语“低级芳基”用于本文时，单独或组合，意指苯基或萘基，其如所提供的可任选地进行取代。
术语“低级杂芳基”用于本文时，单独或组合，意指1)包括5个或6个环成员的单环杂芳基，其中在1和4个之间的这些成员可以是选自下组的原子，该组有以下各项组成：O、S、和N，或2)二环杂芳基，其中每个稠环包括5个或6个环成员，这些稠环在其中包括1至4个选自下组的原子，该组有以下各项组成：O、S、和N。
术语“低级环烷基”用于本文时，单独或组合，意指具有在3个和6个环成员之间的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“低级杂环烷基”用于本文时，单独或组合，意指具有在3个和6个环成员之间的单环杂环烷基，其中的1个和4个之间的成员可以是选自下组的原子，该组有以下各项组成：O、S、和N。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、重氮烷基、哌啶基、哌嗪和吗啉。低级杂环烷基可以是不饱和的。
术语“低级氨基”用于本文时，单独或组合，是指—NRR’，其中R和R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、低级烷基、以及低级杂烷基，这些基团中的任何基团可以被任选地取代。此外，低级氨基基团的R和R’可以结合以形成五元或六元杂环烷基，其中的任一者可以任选地被取代。
如在此单独或组合使用的，术语“巯基”是指RS–基团，其中R是如在此所定义的。
术语“硝基”用于本文时，单独或组合，是指–NO2。
术语“氧基”或“氧杂”用于本文时，单独或组合，是指–O–。
术语“氧代”用于本文时，单独或组合，是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基，其中所有的氢原子都被卤原子代替。
术语“全卤代烷基”用于本文时，单独或组合，是指烷基，其中所有的氢原子都被卤原子代替。
术语“磺酸盐(酯)、磺酸、磺酸的”用于本文时，单独或组合，是指-SO3H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。
术语“硫烷基”用于本文时，单独或组合，是指–S–。
如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指–S(O)–。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指–S(O)2–。
术语“N磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR’基团，其中R和R’是如本文所定义的。
术语“S磺酰胺基”是指S(＝O)2NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指–S–基团或醚，其中氧被硫代替。硫代基团的被氧化的衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。
术语“硫醇”用于本文时，单独或组合，是指–SH基团。
术语“硫代羰基”用于本文时，当单独时包括硫代甲酰基–C(S)H，并且当组合时是–C(S)–基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(S)NR’–基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“O-硫代氨基甲酰基”是指–OC(S)NRR’基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“氰硫基”是指–CNS基团。
术语“三卤甲烷磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR–基团，其中X是氢并且R是如本文限定的。
术语“三卤甲烷磺酰基”是指X3CS(O)2–基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO–基团，其中X是卤素。
术语“三取代甲硅烷”用于本文时，单独或组合，是指硅酮基团，该基团在其三个自由原子价处被本文的在取代的氨基定义下列举的基团所取代。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷、三苯基等。
本文任何定义可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接于母体部分的元素。例如，复合基团烷基酰胺基代表通过酰胺基附接于母体分子的烷基，并且术语烷氧基烷基代表通过烷基附接于母体分子的烷氧基。
当基团定义为“无”，意指该基团是不存在的。
术语“可任选取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下组或具体指定基团组的一种或多种取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、氨基、硝基、硫醇、低级烷基硫代、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯、以及低级脲。可以将两个取代基连接在一起，以形成稠合的五元、六元或七元的由零至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或在完全取代和单取代之间的一定水平的取代(例如，-CH2CF3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。此外，至具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧随其后短语“任选地被取代”。
除非另有定义，术语R或术语R’，独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自下组的部分，该组由以下各项组成：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一者可以任选地被取代。应当理解的是，此类R和R’基团如在此所定义的任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基以及每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在化学式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当是独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员应进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。因此，仅通过举例，不对称的基团如–C(O)N(R)–可以在碳或氮处附接到母体部分上。
在本文披露的化合物中存在不对称中心。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于该手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是本披露涵盖了所有立体化学同分异构形式，这些形式报包括非对映异构体的、对映异构体的、以及差向异构体的形式，连同d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映体的混合物随后分离或重结晶、层析技术、直接在手性层析柱上的对映异构物的分离，或本领域中已知的任何其他适当的方法制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域中已知的技术进行制备并拆分。此外，在此披露的化合物可以作为几何异构体存在。本披露包括所有的顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适当的混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构的异构体。此外，在此披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子、或两个部分之间的共价键。除非另外说明，键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置处可以存在或不存在。
如本文使用的术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“症状”和“病症”(在医学症状时)互换使用，其中所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。
术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的疾病或障碍。这种给予包括以基本上同时的方式共给予这些治疗剂，诸如具有固定比例活性成分的单个胶囊或者针对每种活性成分的多个分开的胶囊。此外，这种给予还包括以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
本文使用的GLS1抑制剂是指显示出关于GLS1活性不多于约100μM和更典型地不多于约50μM的IC50的化合物，如总体上在下文所述的GLS1酶试验中测量的。IC50是减少酶(例如，GLS1)的活性至最大水平的一半的抑制剂的浓度。已经发现本文披露的某些化合物显示出针对GLS1的抑制。在某些实施例中，化合物将显示出关于GLS1的不多于约10μM的IC50；在另外的实施例中，化合物将显示出关于GLS1的不多于约5μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于GLS1的不多于约1μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于GLS1的不多于约200nM的IC50，如在此所述的GLS1结合测定中测量的。
短语“治疗有效的”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，它们具有合理受益/风险比，可有效用于预定用途。
用于本文时，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
通常术语“患者”与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物还可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology[在药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学、以及酶学](Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,苏黎世，瑞士2003)中所描述。此处所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。此外，于离体环境下，通过化学方法或生物化学方法，可将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用适宜的酶试剂或化学试剂可将前药缓慢转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物、或母体药物更容易进行给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而这种母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域中已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的那些。前药的实例(但不限于)是作为酯(该“前药”)给予的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
本文披露的化合物可以作为治疗学上可接受盐存在。本披露包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。适合的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以是在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。针对盐的制备和选择的更完整的讨论，参考药用盐：性质、选择与使用(Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use)(Stahl,P.Heinrich和Wermuth,Camile G.,Wiley-VCHA，苏黎世，瑞士，2002)。
如本文使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物的与适合的酸反应分别地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、匹伐酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(p-托西酸盐)、以及十一烷酸盐。并且，可以将在本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基、以及丁基的氯化物、溴化物、以及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露考虑了在此披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物最后的分离和纯化过程中制备，通过将羧基与适合的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗学上可接受盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，连同无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、以及N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
化合物的盐可以通过将适当的游离碱形式的化合物与适当的酸反应来制备。
化合物
本披露提供了具有结构式I的化合物：
Figure BDA0001554587680000241
或其盐，其中：
n选自1和2；
R1选自NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、C(O)N(R3)2、和N(R3)2；
每个R3独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代，其中两个R3基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个Rx基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
R2选自NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、C(O)N(R4)2、和N(R4)2；
每个R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个Rx基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
每个Rx基团独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、和C(O)R5；
每个R5独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，R5可任选地被一至三个Rz基团取代；
Rz选自烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基；
A是可任选地被一至三个Rz基团取代的单环杂芳基；并且
Z是可任选地被一至三个Rz基团取代的单环杂芳基。
在一些实施例中，该化合物具有结构式II：
Figure BDA0001554587680000261
或其盐，其中：
n选自1和2；
A1选自S和HC＝CH；
Z1选自S、CH、和HC＝CH；
当Z1是CH时Z2是N，并且当Z1是S或HC＝CH时Z2是C；
R1选自NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、C(O)N(R3)2、和N(R3)2；
每个R3独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代，其中两个R3基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个Rx基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
R2选自NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、C(O)N(R4)2、和N(R4)2；
每个R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个Rx基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
每个Rx基团独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、和C(O)R5；
每个R5独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，R5可任选地被一至三个Rz基团取代；并且
Rz选自烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基；
在某些实施例中，A1是S。
在某些实施例中，A1是HC＝CH。
在某些实施例中，Z1是S；并且Z2是C。
在某些实施例中，Z1是CH；并且Z2是N。
在某些实施例中，Z1是HC＝CH；并且Z2是C。
在某些实施例中，R1选自NR3C(O)R3和C(O)N(R3)2。
在某些实施例中，R2选自NR4C(O)R4和C(O)N(R4)2。
在一些实施例中，该化合物具有结构式III：
Figure BDA0001554587680000291
或其盐，其中：
n选自1和2；
R3独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代；
每个Rx基团独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、和C(O)R5；
每个R5独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，R5可任选地被一至三个Rz基团取代；并且
Rz选自烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基；
在一些实施例中，该化合物具有结构式IV：
Figure BDA0001554587680000311
或其盐，其中：
n选自1和2；
R3独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代；
每个Rx基团独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、和C(O)R5；
每个R5独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，R5可任选地被一至三个Rz基团取代；
并且Rz选自烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基；
如权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有结构式V：
Figure BDA0001554587680000321
或其盐，其中：
n选自1和2；
R3独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代；
每个Rx基团独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、和C(O)R5；
每个R5独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，R5可任选地被一至三个Rz基团取代；并且
Rz选自烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基。
如权利要求2所述的化合物，其中该化合物具有结构式VI：
Figure BDA0001554587680000341
或其盐，其中：
n选自1和2；
R3独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代；
每个Rx基团独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、和C(O)R5；
每个R5独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，R5可任选地被一至三个Rz基团取代；并且
Rz选自烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基。
在具体实例中，化合物或其盐选自本文披露的实例1-53。
还提供了一些实施例，其中上文段落[0006]和[00107]–[0120]中的任何上述实施例可与这些实施例中任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。
药用组合物
虽然本披露的化合物可能作为原始化学物质给予，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，在此提供了药物配制品，这些药物配制品包含在此披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是‘可接受的’。适当的配制品取决于所选择的给予途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且是本领域已知的；例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]中。在此披露的药物组合物可以用任何本领域中已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、包囊、包埋或压缩方法进行制造。
这些配制品包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下以及眼内)给药的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可方便地以单位剂型存在，且可通过配药学领域公知的任何方法制备。典型地，这些方法包括使本文披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体相关联的步骤。通常配制品通过以下步骤制备：均匀地并密切地将活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，然后如果需要的话，使得到的产物成形，得到所希望的配制品。
本文所述的化合物可以如下施用：
口服给药
本发明的化合物可以口服给予，包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括舌下或口腔含化给予，使化合物从口直接吸收到血液流。
用于口服给药的合适的组合物包括固体配制品如片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂、以及硬或软的胶囊，其可含有液体、凝胶，粉末或颗粒。
在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按重量计从约0.05％至约95％的剂型，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。
此外，片剂或胶囊可以含有崩解剂，其包含按重量计从约0.5％至约35％的剂型，更典型地从约2％至约25％的剂型。崩解剂的实例包括甲基纤维素、钠或钙羧甲基纤维素、交联羧甲基钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
在片剂中使用的合适的粘合剂，包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。在片剂中使用的合适的稀释剂，包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇和淀粉。
在片剂或胶囊中使用的合适的表面活性剂和助流剂可以按重量计从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
在片剂或胶囊中使用的合适的润滑剂可以按重量计从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。
可通过任选地与一种或多种附加成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制的片剂，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在适合的机器中将用液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑而制造。可将染料或颜料添加至到片剂中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可在软或硬的胶囊中使用。这种配制品可以包括药学上可接受的载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素、或油。该配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或助悬剂。
用于口服给药的组合物可以配制为即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放，任选地具有肠溶包衣。
在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
肠胃外给药
本发明的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外给药的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外给药的合适的装置包括喷射器(包括带针和无针注射器)和输液装置。该配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。
大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质和碳水化合物的水溶液。
肠胃外配制品也可以脱水的形式(例如通过冻干法)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与合适的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可用于制备肠胃外溶液。
用于肠胃外给药的组合物可被配制成即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放。还可将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予。因此，例如，这些化合物可以与适合的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的盐。
局部给药
本发明的化合物可以局部施用(例如施用于皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮施用。用于局部给药的配制品可以包括但不限于洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部给药的药学上可接受的载体可包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部给药还可以通过(例如)电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。
典型地，局部给予的活性成分可以是配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，该活性成分可以是多达10％w/w；小于5％w/w；从2％w/w至5％w/w；是配制品的从0.1％至1％w/w。
用于局部给药的组合物可以配制为即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放。
经直肠、经颊、和经舌下给予
用于本发明化合物的直肠给药的栓剂可通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单-、二-、或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此熔化于直肠和释放药物。
对于经颊或经舌下给予，这些组合物可采用常规方式配制为片剂、糖锭、锭剂或凝胶剂的形式。这类组合物可包括在一种调味基料(如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分。
吸入给予
针对通过吸入给予，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾或粉末的方便的手段来递送。加压包可以包含适合的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量的量的阀门来确定。可替代地，用于通过吸入或吹入给予，根据本披露的化合物可以采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可借助于吸入器或吹入器给药。
也可使用其他制药领域所公知的载体材料和给药方式。本发明的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，例如有效配制和给药程序。优选的单位剂量配制品是包含活性成分的(如本文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。此外，给予途径可以取决于病症及其严重程度而变化。关于有效配制和给药程序的上述考虑在本领域中是众所周知的，并且在标准教科书中有描述。药物的配制品在例如以下文献中描述：Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学],Mack PublishingCo.,Easton,Pa.[宾夕法尼伊斯顿亚州麦克出版公司],1975；Liberman等人编辑，Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型],Marcel Decker,New York,N.Y.[纽约州纽约市马塞尔德克尔公司],1980；以及Kibbe等人编辑，Handbook of PharmaceuticalExcipients(3rd Ed.)[药物赋形剂手册第3版],American Pharmaceutical Association,Washington[华盛顿美国医药学会],1999。
处理方法
本披露提供抑制谷氨酰胺酶活性(特别是GLS1活性)的化合物和药物组合物，因此这些化合物和药物组合物在治疗或预防与GLS1有关的障碍中是有用的。本披露的化合物和药物组合物选择性地调节GLS1，因此可用于治疗或预防与GLS1相关的一系列障碍，并且包括但不限于与GLS1相关的癌症、免疫性或神经性障碍。
神经性障碍
在一些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防神经性障碍。
最常见的神经递质是谷氨酸，衍生自谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶的酶转化。高水平的谷氨酸已被证明是神经毒性的。在对神经元细胞的创伤性损伤后，发生神经递质(特别是谷氨酸)释放的增加。因此，已经假设谷氨酰胺酶的抑制作为缺血损伤后诸如中风的治疗手段。
亨廷顿舞蹈病是一种进行性的、致命的神经系统病症。在亨廷顿病的遗传小鼠模型中，观察到疾病的早期表现与谷氨酸释放失调相关(Raymond等人，Neuroscience[神经科学]，2011)。在HIV相关性痴呆中，HIV感染的巨噬细胞表现出上调的谷氨酰胺酶活性和增加的谷氨酸释放，导致神经元损伤(Huang等人，J.Neurosci.[神经科学杂志]，2011)。类似地，在另一种神经性障碍中，瑞特综合征中的活化的小胶质细胞释放谷氨酸，引起神经元损伤。过量谷氨酸的释放与谷氨酰胺酶的上调相关(Maezawa等人，J.Neurosci.[神经科学杂志]，2010)。在培育具有减少的谷氨酰胺酶水平的小鼠中，对精神刺激药物(例如安非他明)的敏感性显著降低，因此表明谷氨酰胺酶抑制可能有益于精神分裂症的治疗(Gaisler-Salomon等人，Neuropsychopharmacology[神经精神药理学]，2009)。双相性精神障碍是一种破坏性疾病，其特征是反复发作的躁狂和抑郁症。这种疾病用诸如锂和丙戊酸钠的情绪稳定剂来治疗；然而，长期使用这些药物似乎增加了谷氨酸受体的丰度(Nanavati等人，J.Neurochem.[神经科学杂志]，2011)，这可能导致药物的效力随时间的降低。因此，替代治疗可以是通过抑制谷氨酰胺酶来减少谷氨酸的量。这可以或可以不与情绪稳定剂结合。美金刚，N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的部分拮抗剂，是治疗阿尔茨海默氏病的已批准的治疗剂。目前，正在进行研究以美金刚作为治疗血管性痴呆和帕金森病的方法(Oliverares等人，Curr.Alzheimer Res.[最新阿尔茨海默研究]，2011)。由于美金刚已显示部分阻断NMDA谷氨酸受体，所以推测通过抑制谷氨酰胺酶降低谷氨酸水平也可治疗阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和帕金森病并不是不合理的。阿尔茨海默氏病、双相性精神障碍、HIV相关性痴呆、亨廷顿病、缺血性损伤、帕金森病、精神分裂症、中风、外伤性损伤和血管性痴呆仅是与谷氨酸水平升高相关的几种神经性障碍。因此，用本文所述的化合物抑制谷氨酰胺酶可以减少或预防神经性障碍。因此，在某些实施例中，这些化合物可用于治疗或预防神经性障碍。
免疫性障碍
在一些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防免疫性疾病。
T淋巴细胞的激活诱导细胞生长，增殖和细胞因子产生，从而对细胞产生能量和生物合成需求。谷氨酰胺作为用于核苷酸合成的胺基供体，且谷氨酸(谷氨酰胺代谢的第一组分)在氨基酸和谷胱甘肽合成中起直接作用，并且能够进入克雷布斯循环用于能量产生(Carr等人，J.Immunol.[免疫学杂志]，2010)。促分裂原诱导的T细胞增殖和细胞因子产生需要高水平的谷氨酰胺代谢，因此抑制谷氨酰胺酶可以作为免疫调节的手段。在多发性硬化(一种炎性自身免疫疾病)中，活化的小胶质细胞表现出上调的谷氨酰胺酶并释放增加的细胞外谷氨酸水平。谷氨酰胺水平通过败血症、损伤、烧伤、手术和耐力运动降低(Calder等人，Amino Acids[氨基酸]，1999)。这些情况使个体处于免疫抑制的风险中。事实上，一般来说，谷氨酰胺酶基因表达和酶活性在T细胞活性期间都增加。在骨髓移植后给予谷氨酰胺的患者导致较低的感染水平和减少的移植物抗宿主病(克罗塞(Crowther)，营养学会论文集(Proc Nutr Soc)，2009)。T细胞增殖和活化涉及许多免疫性疾病，例如炎性肠病、克罗恩病、败血症、牛皮癣、关节炎(包括类风湿性关节炎)、多发性硬化、移植物宿主病、感染、狼疮和糖尿病。在本发明的一个实施例中，本文所述的化合物可用于治疗或预防免疫性疾病。
癌症
在一些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防癌症。
除了作为蛋白质合成的基本结构单元之外，已经显示氨基酸有助于对生长和分裂细胞关键的许多过程，并且这对于癌细胞尤其如此。癌症的几乎所有定义包括参考失调增殖。许多关于癌症中谷氨酰胺代谢的研究表明许多肿瘤是狂热的谷氨酰胺消费者(Souba,Ann.Surg.,1993；Collins等人，J.Cell.Physiol.[细胞生理学杂志],1998；Medina,J.Nutr.,2001；Shanware等人，J.Mol.Med.[分子医学],2011)。本发明的一个实施例是本文所述的化合物用于治疗癌症的用途。
在一些实施例中，本披露的化合物可用于预防或治疗癌症，其中该癌症是以下各项中的一种或变体：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症(卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)和淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤(诸如星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质细胞瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中级分化的松质实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤)、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、类癌瘤、原发灶不明的转移癌、中枢神经系统(诸如非典型畸胎样/横纹肌样瘤、胚胎性肿瘤和淋巴瘤)、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、原发性皮肤的T细胞淋巴瘤(蕈样真菌病和塞加里综合症)，胆管、胆汁(肝外)、导管原位癌(DCIS)，胚胎性肿瘤(中枢神经系统)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing Sarcoma Family ofTumors)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、骨纤维组织细胞瘤(包括恶性骨肉瘤)胆囊癌症、胃部(胃)癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤(颅外、外阴、卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌症、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤(内分泌、胰腺)、卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)、肾脏(包括肾细胞)、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans CellHistiocytosis)、喉癌、白血病(包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、毛细胞)、唇癌和口腔癌、肝癌(原发)、小叶原位癌(LCIS)、肺癌(非小细胞和小细胞)、淋巴瘤(艾滋病相关、伯基特、皮肤的T细胞(蕈样真菌病和塞加里综合征)、霍奇金、非霍奇金、原发性中枢神经系统(CNS)、巨球蛋白血症、瓦尔登斯特伦病
Figure BDA0001554587680000471
男性乳癌、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤(包括眼内(眼))、梅克尔细胞癌(Merkel CellCarcinoma)、间皮瘤(恶性)、具隐匿性原发灶的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、嘴癌、多发性内分泌腺瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、粒细胞性白血病、慢性粒细胞白血病(CML)、髓性白血病、急性髓性白血病(AML)、骨髓瘤和多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病(慢性)、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌(诸如上皮、生殖细胞肿瘤、和低恶性潜能肿瘤)、胰腺癌(包括胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤样增生、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、中级分化的松质实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠期乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(如尤文肉瘤家族肿瘤、卡波西、软组织、子宫肿瘤)、塞加里综合征(Sézary Syndrome)、皮肤癌(诸如黑色素瘤、梅克尔细胞癌、非黑色素瘤)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、具隐匿性原发灶的鳞状颈癌、转移性胃(胃部)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤(皮肤的、蕈样真菌病和塞加里综合征)、睾丸癌、咽喉癌、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤(妊娠)、未知原发灶的、童年异常癌症、输尿管和肾盂癌、移行细胞癌、尿道癌症、子宫癌、子宫内膜肉瘤、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
Figure BDA0001554587680000481
Macroglobulinemia)或威尔姆氏瘤(Wilms Tumor)。
在某些实施例中，待治疗的癌症是对T细胞具有特异性的癌症，诸如T细胞淋巴瘤和淋巴母细胞性T细胞白血病。
在一些实施例中，本文所述的方法被用于治疗疾病病症，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中该病症是已发展成对化疗药物和/或电离辐射产生抗性的癌症。
组合物与组合疗法
本发明的化合物可单独或与其他药学活性化合物组合用于治疗(例如)先前在上文描述的那些病症。本发明的一种或多种化合物与一种或多种其他药学活性化合物可同时(以相同的剂型或以不同的剂型)或顺序给予。相应地，在一个实施例中，本发明包括通过给予受试者治疗有效量的本发明的一种或多种化合物和一种或多种另外的药学活性化合物来治疗病症的方法。
在另一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种或多种本发明的化合物、一种或多种另外的药学活性化合物和药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，该一种或多种另外的药学活性化合物是选自下组，该组由以下各项组成：抗癌药物、抗增生药物、和抗炎症药物。
本文所述的GLS1抑制剂组合物还任选地与其他治疗试剂组合使用，这些其他治疗试剂是根据他们对于待治疗的病症的治疗值来选择的。通常，本文所述的化合物和在应用组合疗法的实施例中的其他药剂没有必要以相同的药物组合物来给予，并且因为不同的物理和化学性质任选地通过不同途径来给予。通常，首次给药是根据已建立的方案来进行，然后是基于观察到的效果，剂量、给药的模式和给药的时间随后进行改变。在某些情况下，如本文所述，适合将GLS1抑制剂化合物与其他治疗剂组合给予。仅通过实例，GLS1抑制剂的治疗有效性通过给予另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)被提高。不管正在治疗何种疾病、障碍或病症，患者经历的整体益处是两种治疗剂的简单加和或患者经历增加的(即，协同)益处。可替代地，如果在此披露的化合物具有副作用，则可能适当的是给予药物以减少副作用；或者本文所述化合物的治疗效果可通过给予佐剂来增强。
当药物在组合治疗中使用时，有效的剂量会改变。用实验方法测定在组合治疗方案中使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量的方法被记录称为方法论。组合治疗进一步包括在不同的时间启动和停止以辅助患者的临床管理的周期治疗。在任何情况下，多种治疗剂(其中之一是本文所述的GLS1抑制剂)可以任何顺序给予，或同时给予。如果是同时给药，多种治疗剂任选地以单一、统一的形式或以多种形式(仅通过举例的方式，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。
在一些实施例中，治疗剂中的一种以多剂量给出，或者两者都以多剂量给出。如果不是同时给药，多剂量之间的时间任选地在大于0周到小于12周之间变化。
此外，组合方法、组合物和配制品不限于仅使用两种试剂，也设想使用多种治疗组合。可以理解的是，治疗、预防和改善一种或多种病症(从中观察到缓解的病症)的剂量方案根据各种因素任选地改变。这些因素包括受试者患有的障碍，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食、和医疗状况。因此，在一些实施例中，实际应用的剂量方案变化很大，从而偏离本文所述的剂量方案。
本文披露的构成组合疗法的药物制剂是任选的组合剂型或旨在基本上同时给药的分开的剂型。构成组合疗法的药物制剂任选地依次给予，其中任一药剂通过要求两步给予的方案来给予。两步给药方案任选地要求活性药剂的顺序给药或分开的活性剂的间隔给药。多次给药步骤之间的时间范围从几分钟到几个小时，取决于各药物制剂的性质，例如药物制剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学情况。
在另一个实施例中，GLS1抑制剂任选地与给患者提供另外的益处的程序组合使用。GLS1抑制剂和任何另外的疗法任选地在疾病或病症的发生之前、过程中或之后给予，并且给予包含GLS1抑制剂的组合物的时间在一些实施例中是变化的。因此，例如，GLS1抑制剂用作预防，并且对倾向发展病症或疾病的受试者连续给予以防止疾病或病症的发生。GLS1抑制剂和组合物任选地给予症状发作期间或症状刚刚发作之后的受试者。虽然已经示出和在本文所述了本发明的实施例，仅通过举例的方式来提供这样的实施例对本领域技术人员将是显而易见的。许多变化、改变和替换将会对本领域的技术人员发生而不脱离本发明的范围。应当理解的是，在本发明的一些实施例中，本文所描述的实施例的各种替代在实施本发明中应用。
GLS1抑制剂可以与抗癌药物组合使用，这些抗癌药物包括但不限于以下类别：烷化剂、抗代谢药、植物碱和萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、血管生成抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。
为了用于癌症和肿瘤疾病，GLS1抑制剂可最佳地与抗癌剂的以下非限制性实例中的一个或多个一起使用：(1)烷化剂，包括但不限于顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲霉素(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)和环磷酰胺(ENDOXAN)；(2)抗代谢药，包括但不限于巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、阿糖胞苷(ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(CARAC)、亚叶酸(FUSILEV)和甲氨蝶呤(RHEUMATREX)；(3)植物碱和萜类化合物，包括但不限于长春新碱(ONCOVIN)、长春碱和紫杉酚(TAXOL)；(4)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)和依托泊苷(EPOSIN)；(5)细胞毒性抗生素，包括但不限于放线菌素D(COSMEGEN)、多柔比星(ADRIAMYCIN)、博来霉素(BLENOXANE)和丝裂霉素(MITOSOL)；(6)血管生成抑制剂，包括但不限于舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；以及(7)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(lapatininb)(TYKERB)和阿西替尼(INLYTA)。
当受试者正在遭受或具有遭受炎性病症的风险时，本文所述的GLS1抑制剂化合物可以任选地与治疗炎性病症的一种或多种药剂或方法以任意组合一起使用。用于治疗自身免疫和/或炎性病症的治疗剂/治疗，包括但不限于以下实例：(1)皮质类固醇，包括但不限于可的松、地塞米松、和甲泼尼龙；(2)非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于布洛芬、萘普生、扑热息痛、阿司匹林、非诺洛芬(NALFON)、氟比洛芬(ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦(DAYPRO)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾(CATAFLAM)、依托度酸(LODINE)、吲哚美辛(INDOCIN)、酮咯酸(TORADOL)、舒林酸(CLINORIL)、托美丁(TOLECTIN)、甲氯芬那酸(MECLOMEN)、甲芬那酸(PONSTEL)、萘丁美酮(RELAFEN)和吡罗昔康(FELDENE)；(3)免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、来氟米特(ARAVA)、硫唑嘌呤(IMURAN)、环孢菌素(NEORAL、SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺(CYTOXAN)；(4)CD20阻断剂，包括但不限于利妥昔单抗(RITUXAN)；(5)肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，包括但不限于依那西普(ENBREL)、英利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)；(6)白介素-1受体拮抗剂，包括但不限于阿那白滞素(KINERET)；(7)白介素-6抑制剂，包括但不限于托珠单抗(ACTEMRA)；(8)白介素-17抑制剂，包括但不限于AIN457；(9)Janus激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼(tasocitinib)；以及(10)syk抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)。
化合物合成
本发明的化合物可使用在一般合成方案和下面详细描述的实验程序中阐明的方法来制备。一般合成方案和实验程序是为了说明的目的，而不是旨在进行限制。用于制备本发明化合物的起始原料是商购的或可以使用本领域中已知的常规方法制备。
缩写列表
Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；AIBN＝偶氮二异丁腈；aq.＝水溶液；Bu3SnH＝三丁基氢化锡；CD3OD＝氘代甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝1,1′-羰基二咪唑；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO-d6＝氘代二甲亚砜；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；EDC.HCl＝EDCI.HCl＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化铝锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(Ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基团；制备型-HPLC＝制备型高效液相色谱；PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和的；ss＝饱和溶液；t-BuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酐；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；Tol＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
制备化合物的通用方法
以下方案可以用来实践本发明。
实例1：N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001554587680000551
标题化合物通过与实例13相似的程序合成。MS(ES+)C19H21N7OS要求：395，实测值：396[M+H]+。
实例2：2-苯基-N-(6-(3-(5-(2-苯基乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000552
标题化合物通过与实例14相似的程序合成。MS(ES+)C27H27N7O2S要求：513，实测值：514[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ：8.28(d,J＝10.2Hz,1H),7.92(d,J＝10.2Hz,1H),7.30-7.37(m,8H),7.22-7.29(m,2H),4.30-4.37(m,1H),4.01(m,1H),3.75-3.83(m,5H),3.47-3.57(m,2H),2.26-2.35(m,1H),1.98-2.08(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.75-1.86(m,1H)。
实例3：2-苯基-N-(6-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000561
标题化合物通过与实例14相似的程序合成。MS(ES+)C26H26N8O2S要求：514，实测值：515[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.80(br s,1H),11.03(br s,1H),8.58(d,J＝4.5Hz,1H),8.09(d,J＝9.8Hz,1H),7.93(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(m,1H),7.30-7.36(m,4H),7.20-7.28(m,1H),4.41(br d,1H),3.99-4.13(m,3H),3.72(s,2H),3.35-3.50(m,2H),3.25(br t,1H),2.17(m,1H),1.76-1.93(m,2H),1.58-1.72(m,1H)。
实例4：N-(6-(3-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001554587680000562
标题化合物通过与实例14相似的程序合成。MS(ES+)C21H23N7O2S要求：437，实测值：438[M+H]+。
实例6：N-甲基-1-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000563
标题化合物通过与实例8步骤9相似的程序合成。MS(ES+)C21H21F3N8O3要求：490，实测值：491[M+H]+。
实例7：N-(吡啶-2-基甲基)-1-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000571
标题化合物通过与实例8步骤9相似的程序合成。MS(ES+)C27H26F3N9O3要求：581，实测值：582[M+H]+。
实例8：N-(吡啶-2-基甲基)-1-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000572
步骤1-9
Figure BDA0001554587680000573
步骤1：(6-碘哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯
在氮气下，在冰浴中，向6-碘哒嗪-3-胺(3g，13.57mmol)和DIEA(2.85ml，16.29mmol)在氯仿(8ml)中的混合物中滴加氯甲酸苄酯(2.78g，16.29mmol)，并且将反应物在冰浴中搅拌10分钟，然后允许将混合物温热至室温过夜。过滤反应混合物并且用最少的DCM洗涤所得固体。滤液中形成更多固体，并且通过过滤回收这些固体。用最少的DCM洗涤灰白色固体以给出产物(2.46g)。在经由硅胶色谱法(在EtOAc中的0％-60％己烷；0.5g白色固体)纯化后，从滤液中分离出另外的产物以给出为灰白色固体的标题化合物(总合并，3g，62％)。MS(ES+)C12H10IN3O2要求：355，实测值：356[M+H]+。
步骤2：(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯
向含有(6-碘哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯(1g，2.82mmol)、吡咯烷-3-醇(0.294g，3.38mmol)、L-脯氨酸(65mg，0.563mmol)、K3PO4(1.793g，8.45mmol)、和碘化亚铜(I)(0.054g，0.282mmol)的小瓶中加入DMSO(5ml)(预先用氮气脱气)并且将所得混合物在50℃下搅拌20小时。向该混合物中加入碘化亚铜(I)(0.108g，0.564mmol)和K3PO4(0.161g，1.69mmol)、和2-(二甲基氨基)乙酸(0.058g，0.563mmol)，并且将反应物在50℃下加热2天。将反应物倾倒入水(200ml)中并且用DCM(100ml)稀释，并且过滤所得混合物并用DCM洗涤所得黑色固体。将滤液混合物分离并且用DCM(3×100ml)萃取水层。将有机层合并、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、通过烧结玻璃漏斗过滤、浓缩，并且将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-30％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH)纯化以给出为白色固体的标题化合物(225mg，25％)。MS(ES+)C16H18N4O3要求：314，实测值：315[M+H]+。
步骤3：1-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
向在氮气下在冰浴中冷却的(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯(61mg，0.194mmol)和DIEA(0.051ml，0.291mmol)在DCM(2ml)中的悬浮液中加入甲磺酰氯(0.023ml，0.291mmol)，并且将所得混合物在冰浴中搅拌3分钟然后取出并温热至室温。向反应物中加入在冰浴中冷却的DIEA(47μl，0.269mmol)，加入甲磺酰氯(14μL，0.180mmol)，并且搅拌反应物并允许将其温热至室温4小时。将反应物在冰浴中冷却并且加入DIEA(47μl，0.269mmol)和甲磺酰氯(14μL，0.180mmol)，并且搅拌反应物并允许将其历经1小时温热至。将完成的反应物用DCM稀释、用水和饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥、过滤，并且浓缩以给出标题化合物(79mg，88％)。MS(ES+)C17H20N4O4S要求：392，实测值：393[M+H]+。
步骤4：(6-(3-叠氮基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯
向1-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(76mg，0.194mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入叠氮化钠(25.2mg，0.387mmol)，并且将所得混合物在50℃下搅拌60小时。将反应物浓缩、用DCM稀释、用水和饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥、过滤，并且浓缩以给出为灰白色固体的标题化合物(43.9mg，66％)。MS(ES+)C16H17N7O2要求：339，实测值：340[M+H]+。
步骤5：1-(1-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三 唑-4-羧酸叔丁酯
向(6-(3-叠氮基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯(41mg，0.121mmol)、DIEA(2.110μl，0.012mmol)、AcOH(0.692μl，0.012mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入丙炔酸叔丁酯(18.29mg，0.145mmol)和CuI(1.150mg，6.04μmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用DCM稀释并且用稀释的NH4OH水溶液和饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥、过滤，并且浓缩以给出为浅棕色固体的标题化合物(45.6mg，81％)。MS(ES+)C23H27N7O4要求：465，实测值：466[M+H]+。
步骤6：1-(1-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三 唑-4-羧酸
向1-(1-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸叔丁酯(41mg，0.088mmol)在DCM(0.5ml)中的悬浮液中加入TFA(0.339ml，4.40mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应物浓缩并且由DCM/甲苯和DCM/己烷多次干燥以给出为灰白色固体的TFA盐(1:1)的标题化合物(46mg，100％)。MS(ES+)C19H19N7O4要求：409，实测值：410[M+H]+。
步骤7：实例5：(6-(3-(4-((吡啶-2-基甲基)氨甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡 咯烷-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0001554587680000601
向1-(1-(6-(((苄氧基)羰基)氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸化合物与2,2,2-三氟乙酸(1:1)(23mg，0.044mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入吡啶-2-基甲胺(14.26mg，0.132mmol)、DIEA(46μl，0.264mmol)、和HATU(50mg，0.132mmol，并且将反应物在室温下搅拌直至完成。将反应物浓缩，负载在硅藻土上并且通过硅胶色谱法(在DCM中的0％-50％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为灰白色固体的标题化合物(11.7mg，53％)。MS(ES+)C25H25N9O3要求：499，实测值：500[M+H]+。
步骤8：1-(1-(6-氨基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3- 三唑-4-甲酰胺
将(6-(3-(4-((吡啶-2-基甲基)氨甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)氨基甲酸苄酯(9mg，0.018mmol)在MeOH(1ml)中的溶液用氮气吹扫并且然后加入10％钯碳(2mg，1.8μm)。将所得混合物暴露于氢气(1atm)4小时。将反应物通过硅藻土过滤、用DCM/MeOH冲洗并且浓缩滤液。用10％钯碳(3mg，2.8μm)，但加入浓缩的HCl(10μl)将残余物应用于相同的氢化程序2小时。将反应物通过硅藻土过滤、用DCM/MeOH冲洗滤饼、浓缩滤液并且由DCM/己烷干燥以给出在下一步骤中按原样使用的标题化合物。MS(ES+)C21H21F3N8O3要求：365，实测值：366[M+H]+。
步骤9：N-(吡啶-2-基甲基)-1-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪- 3-基)吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
向1-(1-(6-氨基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(9mg，0.025mmol)在DMF(100μl)中的溶液中加入2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(10.84mg，0.049mmol)和吡啶(11.95μl，0.148mmol)，随后加入T3P(在EtOAc中的50％溶液，62μl，0.099mmol)，并且将所得混合物在80℃下搅拌3小时。向该反应物中加入2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(33mg，0.15mmol)、吡啶(36μl，0.45mmol)，随后加入T3P(在EtOAc中的50％溶液，186μl，0.30mmol)，并且将反应物在80℃下搅拌过夜。将反应物浓缩，负载在硅藻土上并且通过快速色谱法(在DCM中的0％-60％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出产物。通过反相制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-60％；12分钟；柱：Y)进一步纯化该产物以给出为灰白色固体的标题化合物(2.3mg，16％)。MS(ES+)C26H24F3N9O3要求：567，实测值：568[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.02(br s,1H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.54(d,J＝4.5Hz,1H),8.10(d,J＝9.4Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),7.31-7.40(m,4H),7.20-7.28(m,2H),5.55-5.57(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.99-4.10(m,2H),3.81(s,2H),3.68-3.74(m,2H),2.64-2.69(m,1H),2.54-2.61(m,1H)。
实例9：2-(吡啶-2-基)-N-(6-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000621
步骤1-4
Figure BDA0001554587680000631
步骤1：1-(6-氨基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲腈
向含有6-碘哒嗪-3-胺、吡咯烷-3-腈盐酸盐、L-脯氨酸((S)-吡咯烷-2-羧酸)(20.84mg，0.181mmol)、K3PO4(768mg，3.62mmol)、和碘化亚铜(I)(17.24mg，0.090mmol)的小瓶中加入DMSO(2ml)(预先用氮气脱气)并且将所得混合物在50℃下搅拌20小时。将反应物用MeOH稀释并且用AcOH酸化。将混合物装载在SCX树脂上，并且通过与TetrahedronLetters[四面体通讯],55(2014),5186–5190所述相似的程序分离产物以给出粗产物(80mg)。将粗产物负载在硅藻土上并且经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-100％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(55mg，19％)。MS(ES+)C9H11N5要求：189，实测值：190[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-氰基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
向含有1-(6-氨基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲腈(55mg，0.180mmol)的圆底烧瓶中加入DMF(1ml)、2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(101mg，0.582mmol)、和DIEA(0.203ml，1.161mmol)，将溶液在N2下在冰浴中冷却，并且向其中滴加T3P(在EtOAc中的50％溶液，0.370ml，0.581mmol)。允许将反应物温热至室温过夜。向反应物中加入饱和NaHCO3(50ml)，并且将所得混合物搅拌30分钟，并且将沉淀滤出并用水和己烷洗涤。将黄色固体溶解在DCM/MeOH中，吸附到硅藻土上并且经由快速色谱法(在DCM中的0％-100％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为黄色固体的标题化合物(26mg，46.8％)。MS(ES+)C16H16N6O要求：308，实测值：309[M+H]+。
步骤3：N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(吡 啶-2-基)乙酰胺
向N-(6-(3-氰基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(23mg，0.075mmol)在TFA(200μl，2.60mmol)中的溶液中加入肼硫代甲酰胺(7.48mg，0.082mmol)，并且将所得混合物在60℃下搅拌17小时并在80℃下搅拌2小时。将反应物浓缩并且从DCM/EtOH、DCM/MeOH/NH4OH、和DCM/己烷共沸。将残余物负载在硅藻土上并且经由快速色谱法(在DCM中的0％-50％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为灰白色固体的标题化合物(25mg，88％)。MS(ES+)C17H18N8OS要求：382，实测值：383[M+H]+。
步骤4：2-(吡啶-2-基)-N-(6-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑- 2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺
向N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(20mg，0.052mmol)在DMF(0.2ml)中的悬浮液中加入2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(18.16mg，0.105mmol)和DIEA(0.037ml，0.209mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌5分钟直至形成澄清的黄色溶液。将反应物放置在N2下并且在冰浴中冷却。向其中滴加T3P(在EtOAc中的50％溶液，0.067ml，0.105mmol)，并且允许将反应物温热至室温过夜。将反应物浓缩、与饱和NaHCO3水溶液混合、过滤，并且用水和DCM冲洗过滤器。分离含有产物的滤液混合物并且用DCM萃取水层两次。将DCM层合并并且用饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥、过滤、浓缩，并且将残余物吸附到硅藻土上并经由快速色谱法(在DCM中的0％-20％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为白色固体的标题化合物(2.5mg，9％)。MS(ES+)C24H23N9O2S要求：501，实测值：502[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ：8.50-8.56(m,2H),8.18(d,J＝9.8Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.28-7.36(m,2H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),4.00-4.09(m,4H),3.97(s,2H),3.81-3.86(m,1H),3.73-3.80(m,1H),3.62-3.69(m,1H),2.56-2.66(m,1H),2.36-2.40(m,1H)。
实例10：N-(吡啶-2-基甲基)-5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001554587680000651
步骤1-4
Figure BDA0001554587680000661
步骤1：5-溴-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(483mg,2.037mmol)的悬浮液中加入吡啶-2-基甲胺(0.210ml，2.037mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应物，并且经由硅胶色谱法(在己烷中的25％-100％EtOAc，Rf＝0.7100％EtOAc)纯化残余物以给出为白色固体的标题化合物(300mg，49％)。MS(ES+)C9H7BrN4OS要求：299，实测值：299,301[M+H]+。
步骤2：3-(5-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,5-二氢- 1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在N2下将在水中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(296mg，1.003mmol)、5-溴-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(300mg，1.003mmol)和碳酸钠2M的悬浮液(1.5ml，3.01mmol)用PdCl2(dppf)-DCM(82mg，0.100mmol)处理并且加热至90℃并搅拌2.5小时。蒸发混合物，并且经由硅胶色谱法(在己烷中的0％-100％EtOAc)纯化残余物以给出为黄色无定形物质的标题化合物(262mg，67％)。MS(ES+)C18H21N5O3S要求：387测值：388[M+H]+。
步骤3：N-(吡啶-2-基甲基)-5-(吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
向3-(5-((吡啶-2-基甲基)氨甲酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.142mmol)在乙醇(1.5ml)中的溶液中加入钯碳(10％，7.5mg，0.071mmol)(在经过真空和氮气的3次迭代之后)并且使所得混合物经受在真空和氮气搅拌下的3次迭代随后在帕尔振动器中经受氢气(45psi)6小时。将催化剂滤出并且向溶液中加入钯碳(10％，50mg)和乙酸(0.033ml，0.568mmol)。使反应混合物在帕尔振动器中经受氢气(40psi)48小时。将反应物通过硅藻土过滤并且蒸发滤液。将残余物直接溶解在1.6ml DCM和0.4ml TFA中，并且将混合物搅拌20分钟。将反应物蒸发并且将残余物溶解在甲醇中，并且通过MP-HCO3柱(Agilent PL3540-C603，PL-HCO3MP SPE 500mg/6ml)通过用MeOH冲洗洗脱来中和。将洗脱液在真空下蒸发以给出为黄色固体的标题化合物。MS(ES+)C13H15N5OS要求：289实测值：290[M+H]+。
步骤4：N-(吡啶-2-基甲基)-5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪- 3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向N-(吡啶-2-基甲基)-5-(吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(7.05mg，0.024mmol)在乙腈(0.5ml)中的溶液中加入N-(6-溴哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(11mg，0.029mmol)和TEA(3.40μl，0.024mmol)，并且将所得混合物在160℃的微波中加热2小时。将混合物过滤并且通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)纯化以给出为棕色固体的标题化合物(0.94mg，1.346μmol，5％)。MS(ES+)C26H23F3N8O3S要求：584实测值：585[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.10(s,1H),9.75(t,J＝5.5Hz,1H),8.57-8.52(m,1H),8.21-8.15(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.58-7.18(m,6H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.63-4.59(m,2H),4.30-4.23(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.82(s,2H),3.75-3.61(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.38-2.30(m,1H)。
实例11：N-(6-(3-(4-乙酰氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000681
步骤1-7
Figure BDA0001554587680000682
步骤1：3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10.68mmol)在DCM(93ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。在氮气下加入DIEA(3.73ml，21.36mmol)随后加入甲磺酰氯(1.835g，16.02mmol)。在45分钟后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释、用DCM萃取(3次)、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥，并且浓缩以给出为浓琥珀色油状的标题化合物(2.8g，99％)。MS(ES+)C10H19NO5S要求：265，实测值：288[M+Na]+。
步骤2：3-叠氮基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.417g，5.34mmol)在DMF(25ml)中的正在搅拌溶液中加入叠氮化钠(0.694g，10.68mmol)，并且将反应物在40℃下搅拌19小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入饱和碳酸氢钠和DCM(100ml)，并且将层分离。将水相用DCM(3×100ml)萃取并且将有机层合并、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤，并且在减压下浓缩以给出标题化合物粗品(1.8g，98％产率)。MS(ES+)C9H16N4O2要求：212,实测值：235[M+Na]+.
步骤3：3-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯
向3-叠氮基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.356mmol)在DCM(4.7ml)中的溶液中加入2-乙炔基异吲哚啉-1,3-二酮(484mg，2.83mmol)、DIEA(0.041ml，0.236mmol)、乙酸(0.013ml，0.236mmol)、和碘化亚铜(I)(31.4mg，0.165mmol)，并且允许将反应物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，并且将滤液浓缩并经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-10％MeOH)纯化以给出为白色固体的标题化合物(823mg，91％)。MS(ES+)C19H21N5O4要求：383，实测值：384[M+H]+。
步骤4：3-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(617.7mg，1.611mmol)在MeOH(16ml)中的正在搅拌溶液中加入水合肼(0.157ml，3.22mmol)，并且将反应物在80℃下加热直至完成。将反应混合物浓缩、用MeOH稀释，并且滴加TFA酸化。将所得白色固体滤出并且将滤液用水稀释并冻干以给出为灰白色半固体的标题化合物(500mg，73％)。MS(ES+)C11H19N5O2要求：253，实测值：254[M+H]+。
步骤5：3-(4-乙酰氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.395mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.064ml，0.790mmol)，并且将反应物在冰浴中冷却。向反应物中加入乙酰氯(0.056ml，0.790mmol)，并且允许将反应混合物历经20小时温热至室温。将反应混合物浓缩、用DCM稀释，并且用水(3次)、饱和碳酸氢钠(3次)和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，并且浓缩以给出为灰白色固体的标题化合物(54.5mg，46.7％)。MS(ES+)C13H21N5O3要求：295，实测值：318[M+Na]+。
步骤6：N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰胺
向3-(4-乙酰氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(54.5mg，0.185mmol)在DCM(0.923ml)中的搅拌溶液中滴加TFA(0.284ml，3.69mmol)，并且允许将反应物搅拌3小时。将反应混合物浓缩以给出淡黄色固体的标题化合物(51mg，90％)。MS(ES+)C8H13N5O要求：195，实测值：196[M+H]+。
步骤7：N-(6-(3-(4-乙酰氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)- 2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在含有N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(20mg，0.060mmol)、N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰胺(11.77mg，0.060mmol)、和TEA(84μl，0.603mmol)的小瓶中进行搅拌，并且在100℃下加热48小时。将反应物用MeOH/DMSO稀释、用TFA酸化，并且通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-50％；12分钟；柱：C18)纯化以给出为黄色粉末的标题化合物。MS(ES+)C21H21F3N8O3要求：490实测值：491[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：10.97(br s,1H),10.86(s,1H),8.20(s,1H),8.06(br s,1H),7.40-7.49(m,1H),7.33-7.39(m,2H),7.18-7.30(m,2H),5.42(br s,1H),3.89-4.05(m,2H),3.80(s,2H),3.61-3.70(m,2H),2.57-2.65(m,2H),2.03(s,3H)。
实例12：N-(6-(3-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000711
标题化合物通过与用于实例14的相似的程序合成。MS(ES+)C19H20N8O2S要求：424，实测值：425[M+H]+。
实例14：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000721
步骤1-4
Figure BDA0001554587680000722
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
向含有2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(13.59g，61.8mmol)的圆底烧瓶中加入亚硫酰氯(9.01ml，124mmol)，并且将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩并且然后与DCM/甲苯的混合物以及随后DCM/己烷的混合物共沸。向含有与NMP(50ml)混合的6-氯哒嗪-3-胺(4g，30.9mmol)的圆底烧瓶中经由加料漏斗滴加溶解在NMP(10ml)中的2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氯(7.37g，30.9mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。然后将反应物50℃下加热3.5小时。将反应混合物滴入饱和NaHCO3(200ml)和冰的溶液中。将混合物转移至更大的烧瓶中、用更饱和的NaHCO3和水稀释并搅拌直至所有的冰融化，并且将混合物温热至室温。将固体滤出并且用饱和NaHCO3、水、和己烷洗涤以给出为灰白色固体的标题化合物(6.24g，61％)。MS(ES+)C13H9ClF3N3O2要求：331，实测值：332[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在小瓶中加入N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺(2g，6.03mmol)、哌啶-3-甲腈(0.731g，6.63mmol)、和TEA(1ml，7.24mmol)，并且将反应物在100℃的沙浴中搅拌并加热过夜。然后将反应物在微波反应器中在150℃下加热2.5小时。向反应物中加入哌啶-3-甲腈(0.44g，4.0mmol)和TEA(0.5ml，3.6mmol)，并且在干燥块中在120℃下加热过夜。将反应物用DCM和饱和NaHCO3稀释、分离各相，并且将DCM层用水和盐水洗涤。将每个水层用DCM萃取两次。将有机层合并、用MgSO4干燥、过滤、浓缩并且将残余物溶解在最少的DCM中，并且经由硅胶色谱法(在己烷中的0％-100％EtOAc)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(397mg，16％)。MS(ES+)C19H18F3N5O2要求：405，实测值：406[M+H]+。
步骤3：实例13：N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)- 2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000731
在含有N-(6-(3-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(396mg，0.977mmol)的圆底烧瓶中加入TFA(2ml，26mmol)和肼硫代甲酰胺(116mg，1.28mmol)。将反应物在干燥块中在80℃下加热30分钟(冷却至室温过夜)并且在60℃下加热4小时，然后历经2天冷却至室温。将反应物加热至80℃持续30分钟，并且然后冷却至室温，用EtOH稀释并浓缩。将稠油从DCM/己烷浓缩，并且将残余物吸附到硅藻土上并经由快速色谱法(在DCM中的0％-50％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为黄色固体的标题化合物(381mg，81％)。MS(ES+)C20H20F3N7O2S要求：479，实测值：480[M+H]+。
步骤4：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪- 3-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
将含有溶解在DMF(2ml)中的N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺、DIEA(146μl，0.834mmol)和2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(72.4mg，0.417mmol)的小瓶放置在氮气下并且在冰浴中冷却。向此混合物中滴加T3P(在DMF中的50％溶液，131μl，0.417mmol)。允许将反应物历经4.5小时温热至室温。将反应物用MeOH和水稀释，并且将黄色溶液浓缩成稠油。将残余物吸附到硅胶上并且经由快速色谱法(己烷，然后是在DCM中的0％-50％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为黄色固体的标题化合物(64.9mg，52.0％)。MS(ES+)C27H25F3N8O3S要求：598，实测值：599[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.73(s,1H),10.97(s,1H),8.49(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),8.00(d,J＝9.8Hz,1H),7.77(t d,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.44-7.49(m,1H),7.33-7.44(m,4H),7.23-7.31(m,2H),4.43(br d,J＝11.0Hz,1H),3.97-4.08(m,3H),3.80(s,2H),3.33-3.38(m,2H),3.11-3.21(m,1H),2.12-2.20(m,1H),1.74-1.89(m,2H),1.54-1.69(m,1H)。
实例15：N-(6-(3-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000751
标题化合物通过与实例14相似的程序合成。MS(ES+)C22H22F3N7O3S要求：521，实测值：522[M+H]+。
实例17：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001554587680000752
步骤1-3
Figure BDA0001554587680000753
步骤1：N-(6-(3-氰基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在微波小瓶中加入N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(1000mg，3.01mmol)、吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(600mg，4.52mmol)、氟化铯(458mg，3.01mmol)和DMSO(4ml)。将小瓶密封，并且将反应混合物在微波反应器中加热至130℃持续6小时(60％转化率)。将混合物蒸发并且溶于EtOAc中、用饱和NaHCO3和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-100％EtOAc)纯化以给出为绿色固体的标题化合物(240mg，20％)。MS(ES+)C18H16F3N5O2要求：391，实测值：392[M+H]+。
步骤2：实例19：N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3- 基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000761
向N-(6-(3-氰基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(240mg，0.613mmol)在TFA(1ml)中的溶液中加入肼硫代甲酰胺(61.5mg，0.675mmol)，并且将所得混合物在70℃下搅拌6小时。将混合物蒸发并且溶解在含有甲醇(10％-15％)的DCM中，并且然后用1:1混合物饱和NaHCO3:H2O洗涤。并且然后将水相用DCM洗涤，并且合并全部有机相并在真空下蒸发。将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-7％MeOH，并且然后是在DCM中的等度7％甲醇)纯化以给出为黄色固体的标题化合物(182mg，64％)。MS(ES+)C18H16F3N5O2S要求：465，实测值：466[M+H]+。
步骤3：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3- 基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在0℃下向N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(40mg，0.086mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(44.8mg，0.258mmol)和DIEA(0.090ml，0.516mmol)，然后加入T3P(50％DMF，0.149ml，0.258mmol)，并且允许使混合物达到室温。在3小时后，将混合物用水稀释，并且用DCM/MeOH(10％-15％)萃取。将有机相蒸发、再溶解于DMSO中、用HCl水溶液(6N，几滴)酸化并且通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-60％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(23mg，0.033mmol，38％产率)。MS(ES+)C26H23F3N8O3S要求：584，实测值：585[M+H]+。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ：12.82(s,1H),11.13(br s,1H),8.53(d,J＝4.6Hz,1H),8.21(br d,J＝5.8Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.43(m,3H),7.38-7.33(m,3H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),4.06(s,2H),4.05-3.99(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.82(s,2H),3.74-3.68(m,1H),3.67-3.61(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.35-2.26(m,1H)。
实例18：IACS-005992 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001554587680000771
该化合物通过实例20的程序制备，2-(2-氟苯基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-60％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(8mg，26％)。MS(ES+)C25H24F3N9O3S要求：587，实测值：588[M+H]+。
实例20：2-(2-氟苯基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001554587680000781
在0℃下向N-(6-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(15mg，0.032mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入2-(2-氟苯基)乙酸(14.90mg，0.097mmol)和DIEA(0.034ml，0.193mmol)，然后加入T3P(50％DMF，0.056ml，0.097mmol)，并且允许使混合物历经30分钟达到室温。将反应物浓缩并且通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(10mg，43％)。MS(ES+)C27H23F4N7O3S要求：601，实测值：602[M+H]+1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.79(s,1H),11.00(br s,1H),8.06(br s,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.30(m,4H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.03(m,3H),4.07-4.01(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.89(s,2H),3.80(s,2H),3.79-3.73(m,2H),3.68-3.52(m,1H),2.35-2.48(m,1H),2.29-2.22(m,1H)。
实例21：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000791
步骤1-2
Figure BDA0001554587680000792
步骤1：N-(6-(1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)-2-(3- (三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
该化合物通过实例22步骤5的程序制备。将该混合物溶于EtOAc中并且用水洗涤。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出标题化合物(直接用于下一步骤)。MS(ES+)C19H18F3N7O2S要求：465，实测值：466[M+H]+。
步骤2：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪- 3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
向N-(6-(1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(20mg，0.043mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(22.38mg，0.129mmol)和DIEA(0.045ml，0.258mmol)，并且在冰浴中冷却。向反应物中加入T3P(在DMF中的50％溶液，0.075ml，0.129mmol)，并且允许使混合物达到RT。在完成后，在减压下去除挥发物，并且通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝40％-60％；20分钟；柱：C18)纯化以给出标题化合物(2.4mg，9％)。MS(ES+)C26H23F3N8O3S要求：584，实测值：585[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),11.37(s,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.01-7.94(m,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.93-3.80(m,2H),3.86(s,2H),3.72-3.65(m,1H),3.65-3.58,(m,1H),3.58-3.51(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.30-2.22(m,1H)。
实例22：N-(吡啶-2-基甲基)-5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000801
步骤1-5
Figure BDA0001554587680000802
步骤1：3-(6-氨基哒嗪-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.694mmol)、6-溴哒嗪-3-胺(246mg，1.412mmol)和2M碳酸钠(2.117ml，4.23mmol)的悬浮液用PdCl2(dppf)-DCM加合物(115mg，0.141mmol)处理、搅拌并且加热至90℃持续2.5小时。在减压下去除挥发物，并且将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-10％MeOH)纯化以给出标题化合物(263mg，71％)。MS(ES+)C13H18N4O2要求：262，实测值：263[M+H]+。
步骤2：3-(6-氨基哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛下在反应容器中加入3-(6-氨基哒嗪-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(263mg，1.003mmol)、乙酸(0.115ml、2.005mmol)和乙醇(3.0ml)。将悬浮液用氮气脱气并且用氢气吹扫(3次)。使反应混合物在帕尔振动器中经受在40psi下的氢气48小时。将反应混合物用氮气吹扫并且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-10％MeOH)纯化以给出为灰白色无定形物质的标题化合物(140mg，52％)。MS(ES+)C13H20N4O2要求：264，实测值：265[M+H]+。
步骤3：3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
向3-(6-氨基哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.265mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(117mg，0.530mmol)、HATU(151mg，0.397mmol)和DIEA(0.185ml，1.059mmol)，并且将所得混合物在RT下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除。将残余物溶于EtOAc中并且用水洗涤。萃取水相并且将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-20％MeOH)纯化以给出在下一步骤中按原样使用的为橙色固体的标题化合物。MS(ES+)C22H25F3N4O4要求：466，实测值：467[M+H]+。
步骤4：N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
将3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在DCM(0.8ml)中的溶液用TFA(0.2ml)处理，并且搅拌1小时。将挥发物在减压下去除。将残余物溶解在MeOH中并且使用MP-HCO3柱中和。将洗脱液在减压下浓缩以给出标题化合物(100mg，100％)。MS(ES+)C17H17F3N4O2要求：366，实测值：367[M+H]+。
步骤5：N-(吡啶-2-基甲基)-5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪- 3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
在微波小瓶中加入N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(15mg，0.041mmol)、5-溴-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(12.25mg，0.041mmol)(通过与5-溴-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺相似的程序合成)、CsF(6.22mg，0.041mmol)和DMSO(0.25ml)。将小瓶密封，并且将反应混合物在微波中在120℃下加热20分钟。将混合物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色无定形物质的标题化合物(2.6mg，10％)。MS(ES+)C26H23F3N8O3S要求：584，实测值：585[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.43(t,J＝6.0Hz,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.26(d,J＝9.3Hz,1H),8.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(t,J＝6.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(d,J＝6.1Hz,2H),4.03-3.97(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.87(s,2H),3.82-3.77(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.67-3.61(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.35-2.27(m,1H)。
实例23：2-(2-氟苯基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000831
标题化合物通过与实例14相似的程序合成。MS(ES+)C28H25F4N7O3S要求：615，实测值：616[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.75(brs,1H),10.97(s,1H),8.00(d,J＝9.8Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),7.31-7.43(m,5H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),4.43(d,J＝11.0Hz,1H),4.03(d,J＝12.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.79(s,2H),3.36-3.45(m,1H),3.12-3.21(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.73-1.90(m,2H),1.57-1.69(m,1H)。
实例24：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000832
标题化合物通过与实例14相似的程序合成。MS(ES+)C26H26F3N9O3S要求：601，实测值：602[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.59(brs,1H),10.97(s,1H),8.00(d,J＝9.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.44-7.49(m,1H),7.41(d,J＝9.8Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.32(s,1H),7.25(br d,1H),4.42(d,J＝10.6Hz,1H),4.03(br d,1H),3.75-3.83(m,6H),3.61(s,2H),3.30-3.35(m,1H),3.12-3.21(m,1H),2.11-2.20(m,1H),1.74-1.90(m,2H),1.57-1.68(m,1H)。
实例25：N-(5-(3-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000841
标题化合物通过与实例26步骤4相似的程序合成(3.6mg，23％)。MS(ES+)C20H20F3N7O3S2要求：527，实测值：528[M+H]+。
实例26：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000842
步骤1-4
Figure BDA0001554587680000843
步骤1：1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-3-甲腈
向含有5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(200mg，1.111mmol)、哌啶-3-甲腈(245mg，2.222mmol)、和K2CO3(307mg，2.222mmol)的微波小瓶中加入DMF(1ml)。将小瓶在微波反应器中在120℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩、用DCM稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水层用DCM萃取(2次)。将有机层合并、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且浓缩以给出为暗绿色半固体的粗产物。将含有产物的水层用MeOH稀释，并且将所得沉淀滤出。将滤液浓缩并且与DCM研磨以给出另外的粗产物。将两批粗产物合并以给出浅棕色半固体。将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-50％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为浅灰色半固体的标题化合物。MS(ES+)C8H11N5S要求：209，实测值：210[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氰基哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯 基)乙酰胺
向2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(245mg，1.112mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入CDI(180mg，1.112mmol)，并且将反应物在室温下搅拌1小时。向反应物中加入1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-3-甲腈(194mg，0.927mmol)，并且将反应物搅拌并加热至60℃持续1小时，并且然后至40℃持续20小时。将反应混合物浓缩、用DCM稀释，并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将水层用DCM萃取(2次)。将有机层合并、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥，并且浓缩以给出为黄色半固体的粗产物。将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-25％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出所希望的产物。将分离的不纯级分通过相同的程序再次纯化，并且与第一次分离合并以给出为白色固体的标题化合物(74mg，19％)。MS(ES+)C17H16F3N5O2S要求：411，实测值：412[M+H]+。
步骤3：实例16：N-(5-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)-1,3,4-噻二 唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000861
向含有N-(5-(3-氰基哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(49.1mg，0.119mmol)的小瓶中加入TFA(211μl，2.75mmol)和肼硫代甲酰胺(15.23mg，0.167mmol)，并且将反应物在80℃下搅拌1小时，并且然后允许将其冷却至RT过夜。然后将反应物80℃下加热21小时。将反应混合物浓缩，并且经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-50％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出标题化合物(39mg，68％)。MS(ES+)C18H18F3N7O2S2要求：485，实测值：486[M+H]+。
步骤4：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3, 4-噻二唑-2-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
向在冰浴中冷却的N-(5-(3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(19.4mg，0.040mmol)在DMF(0.200ml)中的搅拌溶液中加入2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(24.97mg，0.144mmol)，随后滴加T3P(在DMF中的50％溶液，0.105ml，0.180mmol)，并且然后滴加TEA(0.050ml，0.360mmol)，并且将反应物温热至室温并搅拌15小时。将反应混合物浓缩、用DCM稀释、用碳酸氢钠洗涤(2次)、用盐水洗涤，并且浓缩以显露亮黄色固体。将粗产物吸附到硅胶上并且经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-50％80/20/1DCM/MeOH/NH4OH溶液)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(12mg，51％)。MS(ES+)C25H23F3N8O3S2要求：604，实测值：605[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.74(br s,1H),12.34(br s,1H),8.49(d,J＝4.53Hz,1H),7.77(t,J＝7.55Hz,1H)；7.43-7.49(m,1H)；7.39(d,J＝7.93Hz,1H)；7.31-7.35(m,2H)；7.24-7.30(m,2H)；4.02-4.06(m,1H)；4.01(s,2H)；3.82(s,2H)；3.57-3.67(m,1H)；3.2-3.5(m,3H),2.06-2.17(m,1H),1.64-1.87(m,3H)。
实例27：N-(6-(1-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000871
将N-(6-(1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(20mg，0.043mmol)在吡啶(0.5ml)中的溶液在冰浴中冷却并且滴加乙酸酐(4.46μl，0.047mmol)。将所得混合物搅拌并且历经1小时温热至室温。在减压下去除挥发物，并且通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色泡沫状固体的标题化合物(2.6mg，12％)。MS(ES+)C21H20F3N7O3S要求：507，实测值：508[M+H]+。1H NMR(600MHz,TFA+DMSO-d6)δ12.81(br s,1H),11.46(s,1H),8.32(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.35(s,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.89(s,2H),3.81-3.72(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.21(s,3H)。
实例28：[此实例有意留空]
实例29：N-(6-(3-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000881
该化合物通过与实例27相同的程序制备。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(5.5mg，10.84μmol，16.8％产率)。MS(ES+)C21H20F3N7O3S要求：507，实测值：508[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),11.13(br s,1H),8.20(br d,J＝9.7Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.82(s,2H),3.74-3.68(m,1H),3.67-3.60(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.17(s,3H)。
实例30：2-(2-苯基噻唑-4-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000891
该化合物通过与实例21步骤2相同的程序制备。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出标题化合物(6.8mg，24％)。MS(ES+)C30H25F3N8O3S2要求：666，实测值：667[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.98(br s,1H),8.06(br s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.52-7.44(m,4H),7.38-7.33(m,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(br s,1H),4.08-4.03(m,1H),4.05(s,2H),3.99-3.92(m,1H),3.79(s,2H),3.78-3.73(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.31-2.24(m,1H)。
实例31：2-(噻唑-4-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000892
该化合物通过与实例21步骤2相同的程序制备。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝40％-60％；20分钟；柱：C18)纯化以给出标题化合物(3.9mg，15％)MS(ES+)C24H21F3N8O3S2要求：590，实测值：591[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.80(br s,1H),11.22(s,1H),9.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝9.9Hz,1H),7.63(br d,J＝9.2Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.14-4.03(m,2H),4.03(s,2H),3.91-3.85(m,1H),3.84(s,2H),3.77-3.71(m,1H),3.71-3.64(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.35-2.27(m,1H)。
实例32：IACS-0060862-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000901
标题化合物通过与实例26相似的程序合成。MS(ES+)C24H21F3N8O3S2要求：590，实测值：591[M+H]+。
实例33：2-(2,4-二氟苯基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000902
该化合物通过与实例20相似的程序合成。2-(2-氟苯基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出标题化合物(2mg，6％)。MS(ES+)C27H22F5N7O3S要求：619，实测值：620[M+H]+
实例34：2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000911
该化合物通过与实例20相似的程序合成。2-(2-氟苯基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为白色固体的标题化合物(7mg，16％)。MS(ES+)C26H28F3N7O4S要求：591，实测值：592[M+H]+。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ：12.46(s,1H),11.00(br s,1H),8.07(br s,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.08(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.80(s,2H),3.82-3.74(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.62-3.54(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.62-2.49(m,3H),2.32-2.23(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.62-1.57(m,1H),1.51-1.35(m,3H),1.27-1.17(m,1H)。
实例36：2-(苯并[d]异噁唑-3-基)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000912
该化合物通过与实例20相似的程序合成。MS(ES+)C28H23F3N8O4S要求：624，实测值：625[M+H]+。
实例37：N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000921
步骤1-3
Figure BDA0001554587680000922
步骤1：3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向在冰浴中冷却的3-(6-氨基哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.681mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(236mg，1.362mmol)和DIEA(0.476ml，2.72mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入T3P(在DMF中的50％溶液，0.867ml，1.362mmol)，并且将反应物搅拌15分钟，允许其达到RT并搅拌2小时。将该混合物溶于DCM/MeOH(10％)中并且用水洗涤。将水相用DCM/MeOH(10％)萃取两次。将合并的有机层浓缩，并且将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的0％-10％MeOH)纯化以给出标题化合物(244mg，93％)。MS(ES+)C20H25N5O3要求：383，实测值：384[M+H]+。
步骤2：2-(吡啶-2-基)-N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺
向3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(244mg，0.636mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中加入TFA(0.75ml)，并且将所得混合物在RT下搅拌1小时。将挥发物在减压下去除。将水加入残余物中并且将水层用EtOAc/MeOH(10％)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出按原样使用的标题化合物。MS(ES+)C15H17N5O要求：283，实测值：284[M+H]+。
步骤3：N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒 嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
该化合物通过实例22步骤5的程序制备。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色无定形物质的标题化合物(13.4mg，37％)。MS(ES+)C23H24N10O2S要求：504，实测值：505[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.06(t,J＝6.1Hz,1H),8.74(d,J＝5.1Hz,1H),8.29-8.16(m,2H),7.80-7.73(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.58-7.55(m,1H),6.12(d,J＝1.8Hz,1H),4.36(d,J＝6.1Hz,2H),4.22(s,2H),4.02-3.89(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.73-3.58(m,2H),2.55-2.48(m,1H),2.34-2.27(m,1H)。
实例38：5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000931
该化合物通过实例37步骤3的程序制备。由5-溴-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(通过与5-溴-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺相似的程序合成)制备N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-30％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为白色粉末的标题化合物(9.5mg，24％)。MS(ES+)C25H22F3N9O2S要求：569，实测值：570[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.42(t,J＝6.0Hz,1H),8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.66(brd,J＝4.2Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(br s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.54(br s,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),4.14(s,2H),4.03-3.90(m,2H),3.83-3.77(m,1H),3.74-3.59(m,2H),2.57-2.47(m,1H),2.35-2.27(m,1H)。
实例39：5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000941
该化合物通过与实例37步骤3相似的程序由5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(通过与5-溴-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺相似的程序合成)来制备。MS(ES+)C18H18F3N8O2S要求：410，实测值：411[M+H]+。
实例40：N-甲基-5-(3-(6-(2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000951
步骤1-5
Figure BDA0001554587680000952
步骤1：2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯
向1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(2.6g，10.8mmol)的溶液中加入在DMSO(50ml)中的甲基2-(1H-咪唑-4-基)乙酸盐(1.5g，10.8mmol)、CuI(205mg，1.08mmol)、吡啶甲酸(133mg，1.08mmol)、Cs2CO3(10.5g，32.4mmol)，用氩气吹洗，在120℃下搅拌过夜。将反应物用水(100ml)稀释并且将溶液用EtOAc洗涤。将有机相分离并且将水层用EtOAc(100ml×3)萃取。将有机层合并、用盐水(100ml)洗涤、浓缩并且通过硅胶色谱法柱(在己烷中的从30％至70％EtOAc)纯化以给出为浅棕色固体的标题化合物(980mg，25％)。MS(ES+)C13H11F3N2O3要求：300，实测值：301[M+H]+。
步骤2：2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸(MDA3462)
将在HCl(4N，10ml)中的2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(980mg，3.27mmol)的混合物在75℃下搅拌过夜，并且通过LCMS监测。将混合物浓缩以给出为浅黄色固体的标题化合物(900mg，90％)。MS(ES+)C12H9F3N2O3要求：286，实测值：287[M+H]+。
步骤3-4：N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)-2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪 唑-4-基)乙酰胺
该化合物通过与实例37步骤1相似的程序合成。
步骤5：N-甲基-5-(3-(6-(2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰氨 基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
该化合物通过与实例8步骤5相似的程序由5-溴-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(通过与5-溴-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺相似的程序合成)来制备。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为橙色固体的标题化合物(2.5mg，12％)。MS(ES+)C24H22F3N9O3S要求：573，实测值：574[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.98(br-s,1H),8.75-8.69(m,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),4.01-3.89(m,4H),3.78(t,J＝8.2Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.54-2.47(m,1H),2.34-2.26(m,1H)。
实例41：N-甲基-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000971
该化合物通过与实例37步骤3相似的程序制备。MS(ES+)C19H20F3N8O2S要求：424，实测值：425[M+H]+。
实例42：2-(吡啶-2-基)-N-(6-(3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680000972
该化合物使用实例17的程序制备以给出标题化合物。MS(ES+)C26H23F3N8O3S要求：584，实测值：585[M+H]+。
实例43：5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000973
步骤1
Figure BDA0001554587680000981
该化合物通过与实例22步骤5相似的程序制备。将混合物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为白色固体的标题化合物(1.6mg，3％)。MS(ES+)C26H23F3N8O3S要求：584，实测值：585[M+H]+。
实例44：(R)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680000991
步骤1-10
Figure BDA0001554587680000992
步骤1：4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,3-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001001
在-78℃下向双(三甲基甲硅烷基)氨基纳(2M，在THF中，27.5ml，55mmol)在THF(200ml)中的搅拌溶液中滴加3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(9.25g，50mmol)在THF(100ml)中的溶液。在搅拌15分钟后，加入在THF(100ml)中的三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(17.8g，50mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌3h，并且然后在RT下搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥，并且浓缩。将粗产物经由硅胶色谱法(在石油醚中的20％-25％EtOAc)纯化以给出为黄色油状的标题化合物(14.5g，92％)。MS(ES+)C10H14F3NO5S要求：317，实测值：262[M-56+H]+。
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡 咯-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001002
将4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,3-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(14.5g，45.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(12.8g，50.3mmol)、KOAc(13.4g，137mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.67g，2.3mmol)在二噁烷(200ml)中的混合物在Ar下在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至RT，并且将混合物经由硅胶色谱法(在石油醚中的20％-25％EtOAc)纯化以给出为黄色油状的标题化合物(12.5g，93％)。MS(ES+)C15H26BNO4要求：295，实测值：240[M-56+H]+。
步骤3：5-溴-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯
Figure BDA0001554587680001011
在5℃下向氢溴酸水溶液(48％，17ml)的溶液中加入5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(5.71g，33mmol)，随后以使得将反应混合物保持在≤11℃的温度下的速率加入溴(12.8ml，0.24mol)。以使得将反应混合物保持在约5℃下的速率加入亚硝酸钠(6.0g，85mmol)在水(8.5ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下保持2小时。加入水并且用EtOAc萃取。将有机层用饱和Na2S2O3和盐水洗涤、干燥并且浓缩。将粗产物经由硅胶色谱法(在石油醚中的20％-25％EtOAc)纯化以提供为白色固体的标题化合物(3.2g，41％)。MS(ES+)C5H5BrN2O2S要求：236，实测值：237[M+H]+。
步骤4：5-溴-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001012
将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(2.0g，8.4mmol)、(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(2.1g，8.4mmol)和Et3N(2.13g，21.1mmol)在MeOH(30ml)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物经由硅胶色谱法(在石油醚中的20％-35％EtOAc)纯化以提供为米黄色固体的标题化合物(2.0g，65％)。MS(ES+)C10H6BrF3N4OS要求：366，实测值：367[M+H]+。
步骤5：N-(6-溴哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680001021
将2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(28g，160mmol)、6-溴哒嗪-3-胺(23.3g，134mmol)、T3P(102g，161mmol，在DMF中的50重量％)和DIPEA(26g，200mmol)在DMF(400ml)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应物缓慢加入到饱和NaHCO3(300ml)和冰(300ml)的混合物中。通过过滤收集沉淀的固体以给出为棕色固体的标题化合物(29g，74％)。MS(ES+)C11H9BrN4O要求：292，实测值：293[M+H]+。
步骤6：3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2H-吡咯-1(5H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001022
将N-(6-溴哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(25.6g，87.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(38.6g，131mmol)、Na2CO3(37g、350mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.0g，8.2mmol)在1,4-二噁烷(500ml)和H2O(25ml)中的混合物在Ar下在110℃下加热过夜。将反应物冷却至RT、用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥，并且浓缩。将残余物经由硅胶色谱法(在DCM中的2％-5％MeOH)纯化以给出为米黄色固体的标题化合物(17.2g，52％)。MS(ES+)C20H23N5O3要求：381，实测值：382[M+H]+。
步骤7：3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001031
将3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2H-吡咯-1(5H)-羧酸叔丁酯(7.0g，18mmol)和Pd/C(3g)在MeOH(1400ml)中的混合物在H2下在RT下搅拌过夜。将混合物过滤并且将滤液浓缩以提供为棕色油状的标题化合物(6.5g，93％)。MS(ES+)C20H25N5O3要求：383，实测值：384[M+H]+。
步骤8：(S)-3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和 (R)-3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001032
将3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g)通过手性SFC(Thar/水SFC-80，柱：OJ 4.6×250mm，80:20CO2/MeOH，具有0.2％NH3，80g/分钟流速)分离以给出为灰白色固体的标题化合物(第一次洗脱：270mg，27％；第二次洗脱：230mg，23％)。
步骤9：(R)-2-(吡啶-2-基)-N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680001041
将3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁(230mg，0.60mmol，来自步骤8的第一次洗脱产物)和TFA(1ml)在DCM(1ml)中的混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以提供不经纯化而在下一步骤中使用的为棕色油状的标题化合物(238mg，100％，TFA盐)。MS(ES+)C15H17N5O要求：283，实测值：284[M+H]+。
为了确定两种对映异构体的绝对立体化学，根据Hoye、T.R.和Renner,M.K.,J.Org.Chem.[生物化学杂志]1996,61,2056-2064和J.Org.Chem.[生物化学杂志]1996,61,8489-8495遵循Mosher酰胺方案。
步骤9a：2-(吡啶-2-基)-N-(6-((R)-1-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰 基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(S-Mosher酰胺)
Figure BDA0001554587680001042
在RT下向2-(吡啶-2-基)-N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(25mg，0.063mmol)和DIEA(38μl，0.22mmol)在CH2Cl2(629μl)中的溶液中加入(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(29.4μl，0.157mmol)，并且将所得混合物在RT下搅拌1小时。将挥发物在减压下去除。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)纯化以给出为淡黄色固体的标题化合物(TFA盐，约90％纯度)。将产物经由硅胶色谱法(在己烷中的0％-100％EtOAc(含有10％MeOH))再次纯化以给出为无色无定形物质的标题化合物(23mg，73％)。MS(ES+)C25H24F3N5O3要求：499，实测值：500[M+H]+。1H NMR(500Mhz，氯仿-d，顺式/反式旋转异构体的约1:1混合物)δ11.12(br s,0.5H),11.07(br s,0.5H),8.67(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,0.5H,反式),8.20(d,J＝9.2Hz,0.5H,顺式),7.74–7.68(m,1H),7.58–7.52(m,1H),7.45–7.36(m,2.5H),7.33–7.20(m,4H),6.74(d,J＝9.2Hz,0.5H,顺式),4.13(dd,J＝12.6,7.9Hz,0.5H,反式),3.97(s,2H),3.96–3.87(m,1H),3.82(dd,J＝11.9,6.9Hz,0.5H,顺式),3.73–3.60(m,4H),3.57–3.51(m,0.5H,顺式),3.48–3.41(m,0.5H,反式),2.92(dd,J＝11.8,6.3Hz,0.5H,顺式),2.64(dt,J＝11.5,7.3Hz,0.5H,反式),2.28–2.14(m,1.5H),2.08(dtd,J＝12.5,7.0,5.6Hz,0.5H,反式)。
步骤9b：2-(吡啶-2-基)-N-(6-((R)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰 基)吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(R-Mosher酰胺)
Figure BDA0001554587680001051
用(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(39.7mg，0.157mmol)起始，使用以上S-Mosher酰胺的程序，获得为无色无定形物质的标题化合物(8.0mg，26％)。MS(ES+)C25H24F3N5O3要求：499，实测值：500[M+H]+。1H NMR(500Mhz，氯仿-d，顺式/反式旋转异构体的约1:1混合物)δ11.12(br s,0.5H,顺式),11.08(br s,0.5H,反式),8.70–8.64(m,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,0.5H,反式),8.37(d,J＝9.2Hz,0.5H,顺式),7.74–7.68(m,1H),7.57–7.51(m,2H),7.40–7.35(m,3H),7.31–7.24(m,1.5H),7.17(d,J＝9.2Hz,0.5H,顺式),4.12(dd,J＝12.5,8.0Hz,0.5H,反式),3.96(s,1H,反式),3.94(s,1H,顺式),3.93–3.89(m,0.5H,顺式),3.86(dd,J＝12.5,8.9Hz,0.5H,反式),3.76–3.69(m,1.5H),3.65–3.60(m,1.5H),3.59–3.52(m,0.5H,反式),3.39(ddd,J＝11.6,9.6,6.6Hz,0.5H,反式),3.29(dd,J＝11.6,7.3Hz,0.5H,顺式),3.20(tt,J＝9.5,6.9Hz,0.5H,顺式),3.02(ddd,J＝11.4,7.8,3.3Hz,0.5H,反式),2.30–2.09(m,1.5H),2.01–1.90(m,0.5H,反式)。
使用DEPT、COSY、NOESY、和HSQC光谱结合预期的化学位移预测(ChemDrawProfessional，v15.0)对H1-H8进行质子分配。使用此数据和Mosher酰胺苯环将相邻质子高磁场移动的假设将顺式/反式旋转异构体分组，具体地，对于(S)-Mosher酰胺：顺式＝H2(向下)屏蔽和反式＝H5(向上)屏蔽；对于(R)-Mosher酰胺：顺式＝H2(向上)屏蔽和反式＝H5(向下)屏蔽。
Figure BDA0001554587680001061
Figure BDA0001554587680001062
Figure BDA0001554587680001071
使用Mosher酰胺方案，计算的δ(S-R)值在H2、H3、和H7/8下的顺式旋转异构体中最大，而对于反式旋转异构体，仅H5受到显著影响。如图所示这些值与H3下为(R)的立体化学一致。
步骤10：(R)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N- ((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001072
将(R)-2-(吡啶-2-基)-N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(240mg，0.60mmol)、5-溴-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(184mg，0.500mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)在DMF(3ml)中的混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并且依次用水和盐水洗涤。将有机层干燥并且浓缩。将粗产物用EtOAc洗涤以提供为米黄色固体的标题化合物(230mg，81％)。MS(ES+)C25H22F3N9O2S要求：569，实测值：570[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),9.44(t,J＝6.0Hz,1H),8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.78-7.67(m,4H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),4.08–3.87(m,4H),3.85–3.77(m,1H),3.75–3.60(m,2H),2.60–2.52(m,1H),2.39–2.25(m,1H)。手性HPLC分析(含有0.1％二乙胺的50:50EtOH/己烷，柱：ChiralPak Ia，4.6x250mm，5uM，1.0ml/分钟，温度：40℃)：>99％ee,Rt＝18.2分钟。
实例45：(S)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001081
使用来自实例44步骤9和10的程序，由(S)-3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.60mmol，来自实例44步骤8的第二次洗脱产物)起始，获得为米黄色固体的标题化合物(250mg，73％)。MS(ES+)C25H22F3N9O2S要求：569，实测值：570[M+H]+。手性HPLC分析(含有0.1％二乙胺的50:50EtOH/己烷，柱：ChiralPak Ia，4.6x250mm，5uM，1.0ml/分钟，温度：40℃)：>99％ee,Rt＝14.3分钟。
实例46：(R)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001082
步骤1：5-溴-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001091
向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(150mg，0.633mmol)和吡啶-2-基甲胺盐酸盐(91mg，0.63mmol)在MeOH(2.5ml)的溶液中加入iPr2NEt(276μl，1.58mmol)，并且将所得混合物在RT下搅拌2小时。将混合物浓缩。将残余物经由硅胶色谱法(在己烷中的0％-100％EtOAc(含有10％MeOH))再次纯化以给出为白色固体的标题化合物(169mg，89％)。MS(ES+)C9H7BrN4OS要求：298，实测值：299[M+H]+。
步骤2：(R)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(吡 啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001092
向(R)-2-(吡啶-2-基)-N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺二盐酸盐(50mg，0.14mmol)在DMF(638μl)中的悬浮液中加入5-溴-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(38mg，0.13mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)，并且将所得混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(3ml)稀释并且用水(3ml)和盐水(3ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。将挥发物在减压下去除。将残余物经由硅胶色谱法(含有0.5％NH4OH的在DCM中的0％-10％MeOH)纯化以给出为黄色固体的标题化合物(25mg，39％)。MS(ES+)C24H23N9O2S要求：501，实测值：502[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.31(t,J＝6.1Hz,1H),8.56–8.47(m,2H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.79–7.71(m,3H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),4.04–3.98(m,3H),3.98–3.90(m,1H),3.80(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.75–3.68(m,1H),3.68–3.60(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.36–2.26(m,1H)。
实例47：(R)-N-((4-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001101
步骤1：(4-环丙基吡啶-2-基)甲胺
Figure BDA0001554587680001102
将(4-溴吡啶-2-基)甲胺(200mg，1.07mmol)、溴化环丙基锌(II)(10.7ml，5.35mmol，0.5M，在THF中)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(44mg，0.054mmol)的脱气溶液在65℃下搅拌3小时。将挥发物在减压下去除。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝0％-30％；20分钟；柱：C18)纯化以给出为灰白色固体的标题化合物(99mg，35％，TFA盐)。MS(ES+)C9H12N2要求：148，实测值：149[M+H]+。
步骤2：5-溴-N-((4-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001111
使用实例46步骤1中的程序，获得为淡黄色固体的标题化合物(101mg，78％)。MS(ES+)C12H11BrN4OS要求：338，实测值：339[M+H]+。
步骤3：(R)-N-((4-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基) 哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001112
使用实例46步骤2中的程序，获得为黄色固体的标题化合物(7mg，9％)。MS(ES+)C27H27N9O2S要求：541，实测值：542[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.22(t,J＝6.1Hz,1H),8.51(d,J＝3.4Hz,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.96(d,J＝3.6Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),4.03–3.98(m,3H),3.98–3.90(m,1H),3.80(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),3.74–3.67(m,1H),3.67–3.61(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.36–2.26(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.09–1.01(m,2H),0.80–0.72(m,2H)。
实例48：(R)-N-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001121
步骤1：((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001122
在0℃下向6-甲基-4-(三氟甲基)皮考啉腈(100mg，0.537mmol，根据EP 1362850A1,2003,第38页制备)、二碳酸二叔丁酯(176mg，0.806mmol)和六水合氯化镍(II)(31.9mg，0.134mmol)在MeOH(2.7ml)中的溶液中分批加入NaBH4(81mg，2.1mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟并且允许将其温热至RT。然后加入N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(58μl，0.54mmol)，在RT下搅拌30分钟，并且浓缩。将残余物在EtOAc(6ml)和水(6ml)之间分配。将有机层分离并且用NaHCO3水溶液(6ml)、盐水(6ml)洗涤，并用MgSO4干燥。将挥发物在减压下去除。将残余物经由硅胶色谱法(在己烷中的0％-100％EtOAc)纯化以给出为淡黄色液体的标题化合物(138mg，88％)。MS(ES+)C13H17F3N2O2要求：290，实测值：235[M-tBu+H]+。
步骤2：(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001554587680001123
在RT下将在二噁烷中的HCl(538μl，2.15mmol，4M，在二噁烷中)加入到((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.431mmol)中，并且允许将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物与Et2O(2×4ml)研磨以给出为灰白色固体的标题化合物(98mg，100％)。MS(ES+)C8H9F3N2要求：190，实测值：191[M+H]+。
步骤3：5-溴-N-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰 胺
Figure BDA0001554587680001131
使用实例46步骤1中的程序，获得为灰白色固体的标题化合物(106mg，67％)。MS(ES+)C11H8BrF3N4OS要求：380，实测值：381[M+H]+。
步骤4：(R)-N-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2- 基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001132
使用实例46步骤2中的程序，获得为黄色固体的标题化合物(24mg，32％)。MS(ES+)C26H24F3N9O2S要求：583，实测值：584[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.43(t,J＝6.2Hz,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.79–7.72(m,2H),7.55(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.28(dd,J＝7.4,5.1Hz,1H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),4.03–3.97(m,3H),3.97–3.90(m,1H),3.80(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.73–3.67(m,1H),3.67–3.61(m,1H),2.58(s,3H),2.56–2.51(m,1H),2.35–2.27(m,1H)。
实例49：5-(3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001141
步骤1-5
Figure BDA0001554587680001142
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001554587680001143
在小瓶(20ml，聚四氟乙烯隔片)中加入2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，1.33mmol)、3-氯-6-碘哒嗪(352mg，1.46mmol)、碳酸铯(868mg，2.66mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(24mg，0.067mmol)、Xantphos(154mg，0.266mmol)、和二噁烷(6.6ml)。通过向悬浮液中鼓入N2使混合物脱气5分钟，并且然后在50℃下加热搅拌12小时。将反应物过滤并且在减压下去除挥发物。将残余物经由硅胶色谱法(在己烷中的0％-100％EtOAc(含有10％MeOH))再次纯化以给出为棕色无定形物质的标题化合物(283mg，81％)。MS(ES+)C12H11ClN4O要求：262，实测值：285[M+Na]+。
步骤2：3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯- 1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001151
向含有N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.761mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(337mg，1.14mmol)、Cs2CO3(248mg，0.761mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl加合物(62mg，0.076mmol)的小瓶(20ml，聚四氟乙烯隔片)中加入二噁烷(3.8ml)和水(69μl，3.8mmol)。将反应混合物用N2吹扫5分钟并且在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却、用DCM(10ml)稀释，并且过滤。将挥发物在减压下去除。将残余物经由快速色谱法(在己烷中的0％-100％EtOAc(含有10％MeOH))以给出为棕色固体的标题化合物(151mg，50％)。MS(ES+)C21H25N5O3要求：395，实测值：396[M+H]+。
步骤3：3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001152
在N2气氛下，在反应容器中加入10％Pd-C(81mg，0.076mmol)、3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.379mmol)和乙醇(3.8ml)。将悬浮液用N2脱气5分钟并且用H2吹扫5分钟。将反应混合物在1atm的H2气氛下在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用N2吹扫、通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩。将残余物经由硅胶色谱法(含有0.5％NH4OH的在MeOH中的0％-10％DCM)纯化以给出为橙色无定形物质的标题化合物(126mg，84％)。MS(ES+)C21H27N5O3要求：397，实测值：398[M+H]+。
步骤4：2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-(6-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-基)乙酰胺2,2,2-三 氟乙酸盐
Figure BDA0001554587680001161
向3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.302mmol)在CH2Cl2(604μl)中的溶液中加入三氟乙酸(581μl，7.55mmol)，并且将所得混合物在RT下搅拌30分钟。将挥发物在减压下去除以给出为棕色油状的标题化合物(124mg，100％)。MS(ES+)C16H19N5O要求：297，实测值：298[M+H]+。
步骤5：5-(3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N- ((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001171
使用实例46步骤2中的程序，获得为灰白色固体的标题化合物(42mg，71％)。MS(ES+)C26H24F3N9O2S要求：583，实测值：584[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.44(t,J＝6.1Hz,1H),8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.70–7.63(m,3H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),4.04–3.98(m,1H),3.97–3.90(m,3H),3.85–3.78(m,1H),3.74–3.68(m,1H),3.68–3.61(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.45(s,3H),2.36–2.26(m,1H)。
实例50：5-(3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001172
步骤1：5-溴-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001173
使用实例46步骤1中的程序，获得为黄色液体的标题化合物(117mg，59％)。MS(ES+)C10H9BrN4OS要求：312，实测值：313[M+H]+。
步骤2：5-(3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N- ((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001181
使用实例46步骤2中的程序，获得为淡黄色无定形物质的标题化合物(22mg，41％)。MS(ES+)C26H27N9O2S要求：529，实测值：530[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.32(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),4.49(d,J＝6.1Hz,2H),4.03–3.97(m,1H),3.97–3.91(m,3H),3.80(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.73–3.67(m,1H),3.67–3.60(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.45(s,3H),2.45(s,3H),2.35–2.27(m,1H)。
实例51：5-(3-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001182
步骤1-4
Figure BDA0001554587680001183
步骤1：2,6-二氯-4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶。
在0℃下向NaH(8.88g，60％在矿物油中，222mmol)在THF(800ml)中的悬浮液中在10分钟内滴加3,3-二氟环丁醇(20g，19mmol)。在添加完成后，分批加入2,6-二氯-4-硝基吡啶(35.7g，185mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和NH4Cl水溶液(200ml)和水(800ml)，并且将层分离。将水相用EtOAc(3×500ml)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在己烷中的0％-8％EtOAc)纯化以给出为白色结晶固体的标题化合物(45.0g，96％)。MS(ES+)C9H7Cl2F2NO要求：253，实测值：254[M+H]+。
步骤2：2-氯-4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶。
在0℃下向2,6-二氯-4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶(45g，177mmol)、THF(800ml)、NMP(200ml)和乙酰丙酮铁(1.87g，5.31mmol)的溶液中滴加甲基溴化镁(3M在乙醚中，77ml，230mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(4mL)在0℃下淬灭，添加水(900ml)，并且将层分离。将水相用EtOAc(3×500ml)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在己烷中的0％至-20％EtOAc)纯化以给出为无色液体的标题化合物(36.5g，88％)。MS(ES+)C10H10ClF2NO要求：233，实测值：234[M+H]+。
步骤3：2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯。
将2-氯-4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶(33.0g，141mmol)、(2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.5M在THF中，706ml，350mmol)、Pd2(dba)3(6.47g，7.06mmol)和XPhos(3.37g，7.06mmol)的脱气溶液在50℃下搅拌1小时。允许将反应混合物冷却至RT，并且添加饱和NH4Cl水溶液(100ml)和水(900ml)。通过过滤去除沉淀，并且将滤液层分离。将水相用EtOAc(3×500ml)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在己烷中的0％至-60％EtOAc)纯化以给出为黄色液体的标题化合物(27.8g，69％)。MS(ES+)C14H17F2NO3要求：285，实测值：286[M+H]+。
步骤4：2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。
在耐压瓶中将2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(27.8g，97.0mmol)和NH3在MeOH(7M，557ml，390mmol)中的溶液在85℃下搅拌20小时。允许将反应混合物冷却至RT，然后在减压下浓缩。将所得固体与乙醚研磨并且通过过滤分离以给出为灰白色固体的标题化合物(22.4g，90％)。MS(ES+)C12H14F2N2O2要求：256，实测值：257[M+H]+。
步骤5：N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰 胺
Figure BDA0001554587680001201
使用实例49步骤1中的程序，获得为棕色液体的标题化合物(278mg，77％)。MS(ES+)C16H15ClF2N4O2要求：368，实测值：369[M+H]+。
步骤6：3-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3- 基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001211
使用实例49步骤2中的程序，获得为橙色固体的标题化合物(243mg，72％)。MS(ES+)C25H29F2N5O4要求：501，实测值：502[M+H]+。
步骤7：3-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3- 基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001554587680001212
使用实例49步骤3中的程序，获得为橙色固体的标题化合物(210mg，87％)。MS(ES+)C25H31F2N5O4要求：503，实测值：504[M+H]+。
步骤8：2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-(6-(吡咯烷-3-基)哒 嗪-3-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001554587680001213
使用实例49步骤4中的程序，获得为橙色固体的标题化合物(206mg，100％)。MS(ES+)C20H23F2N5O2要求：403，实测值：404[M+H]+。
步骤9：5-(3-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪- 3-基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001221
使用实例46步骤2中的程序，获得为黄色固体的标题化合物(19mg，32％)。MS(ES+)C29H29F2N9O3S要求：621，实测值：622[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.31(t,J＝6.1Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.81–7.66(m,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),4.88–4.77(m,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),4.00(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.94(dt,J＝15.2,7.4Hz,1H),3.89(s,2H),3.80(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),3.73–3.68(m,1H),3.67–3.61(m,1H),3.28–3.19(m,2H),2.77–2.65(m,2H),2.56–2.51(m,1H),2.40(s,3H),2.35–2.26(m,1H)。
实例52：5-(3-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001222
使用实例46步骤2中的程序，获得为淡黄色固体的标题化合物(20mg，30％)。MS(ES+)C30H28F5N9O3S要求：689，实测值：690[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.43(t,J＝6.1Hz,1H),8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),4.88–4.78(m,1H),4.66(d,J＝6.1Hz,2H),4.00(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.97–3.91(m,1H),3.89(s,2H),3.80(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.74–3.68(m,1H),3.68–3.61(m,1H),3.29–3.19(m,2H),2.76–2.65(m,2H),2.56–2.51(m,1H),2.40(s,3H),2.36–2.27(m,1H)。
实例53：5-(3-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001231
使用实例46步骤2中的程序，获得为淡黄色固体的标题化合物(23mg，32％)。MS(ES+)C30H31F2N9O3S要求：635，实测值：636[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),9.30(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.03–6.81(m,2H),4.90(s,1H),4.50(d,J＝6.1Hz,2H),4.04–3.90(m,4H),3.80(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),3.73–3.61(m,2H),3.30–3.21(m,2H),2.82–2.70(m,2H),2.56–2.51(m,1H),2.48–2.44(m,6H),2.35–2.27(m,1H)。
表1：合成的化合物
Figure BDA0001554587680001232
Figure BDA0001554587680001241
Figure BDA0001554587680001251
Figure BDA0001554587680001261
Figure BDA0001554587680001271
Figure BDA0001554587680001281
Figure BDA0001554587680001291
Figure BDA0001554587680001301
Figure BDA0001554587680001311
下表2报道了每个实例的观察到的分子离子(ES+)(质谱)[M+H]+，以及可以通过参考其合成基本上相似的每个实例制备每种化合物的方法(如果必要的话，本领域技术人员可以使用该方法在本领域中已知的变体)。
表2：实例的观察到的分子量和合成
Figure BDA0001554587680001321
另外的化合物
以下化合物可能还没有被制备或测试，这些化合物可如本文所公开的那样制备，并且预期具有类似于所制备和测试的那些化合物的活性。
实例54：(R)-N-((4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(3-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001554587680001331
生物活性试验
以下是可用于评价具有化学式(I)的化合物的生物效力的测定。
GLS1酶活性测定
通过双偶联酶促测定来评估通过不同浓度的抑制剂对纯化的重组人GAC的抑制。通过谷氨酰胺酶反应产生的谷氨酸盐被谷氨酸氧化酶用于产生α-酮戊二酸、氨和过氧化氢，随后在阿普勒克斯超红(Amplex UltraRed)存在下，该过氧化氢被辣根过氧化物酶用于产生试卤灵(resorufin)。测定缓冲液由50mM HEPES(pH 7.4)、0.25mM EDTA和0.1mMTriton X-100组成。在与抑制剂孵育(在室温下10分钟)之前，将GAC与磷酸钾(室温下10分钟)一起孵育。最终反应条件如下：2nM GAC、50mM磷酸钾、100mU/ml谷氨酸氧化酶(Sigma)、1mM谷氨酰胺(Sigma)、100mU/ml辣根过氧化物酶(Sigma)、75μM Amplex UltraRed(美国生命技术公司)和1％(v/v)DMSO。在动力学或终点模式(在20分钟处)，在珀金埃尔默预想(PerkinElmer Envision)板读数器(激发530nm，发射590nm)上监测试卤灵的产生。使用四参数对数曲线拟合计算IC50值。
增殖测定
使用湿润的培养箱(37℃，5％CO2和环境O2)常规地将A549细胞维持在补充有10％透析的胎牛血清的RPMI 1640培养基(吉博科目录号(Gibco catalog number)11875-093)中。在活力测定准备中，将细胞以1000细胞/孔的密度接种到384孔黑色培养板(铂金埃尔默公司(Perkin Elmer))中，体积为40μl。在37℃，5％CO2和环境O2下孵育24小时后，用最终DMSO浓度为0.5％(v/v)的化合物(10μl)处理细胞。然后将微板孵育72小时(37℃，5％CO2和环境O2)。随后添加细胞滴度荧光剂(Cell Titer Fluor)(普洛麦格公司(Promega))(10μl6x试剂)，并且在室温下混合15分钟。然后将板孵育30分钟(37℃，5％CO2和环境O2)，随后在珀金埃尔默预想板读数器上读取荧光。使用四参数对数曲线拟合计算EC50值。
下表3报告了针对GLS1的IC50和针对A549细胞增殖的EC50，两者均以纳摩尔浓度表示，并且在这两者中，A＝<100nM，B＝100-500nM，且C＝500-5000nM。
表3：GLS1IC50数据和A549EC50数据
Figure BDA0001554587680001351
其他实施例
提供以上列出的详细说明以帮助本领域的技术人员实践本披露。然而，在此描述和要求保护的披露不限于本文披露的特定实施例的范围，因为这些实施例旨在作为本披露几个方面的说明。任何等价的实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了本文示出并且描述的那些，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员来说也将变得清楚，这不偏离本发明的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (36)

1.一种结构式V的化合物：
Figure FDA0003314049510000011
或其盐，
n为1；
R3选自烷基、芳基烷基、氢、和杂芳基烷基，其中每个R3可任选地被一至三个Rx基团取代；
R4选自烷基、芳基烷基、和杂芳基烷基，其中每个R4可任选地被一至三个Rx基团取代；并且
每个Rx基团独立地选自烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和卤代环烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中该化合物选自
Figure FDA0003314049510000012
Figure FDA0003314049510000021
Figure FDA0003314049510000031
3.一种组合物，或其盐，该组合物包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂、或媒介物。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐在制备治疗GLS1介导的障碍的药物中的用途，该用途包括向受试者给予如权利要求1所述的化合物或其盐的步骤。
5.根据权利要求4所述的用途，其中该受试者是人。
6.根据权利要求4所述的用途，其中该GLS1介导的障碍选自癌症、免疫性障碍和神经性障碍。
7.根据权利要求4所述的用途，其中该GLS1介导的障碍是癌症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中该癌症选自肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、肛门癌、阑尾癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、脊索瘤、结肠癌、导管原位癌、食管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌症、胃部癌、生殖细胞肿瘤、神经胶质瘤、心脏癌症、组织细胞增多症、胰岛细胞肿瘤、肾脏癌、白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、小叶原位癌、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、涉及NUT基因的中线道癌、多发性内分泌腺瘤、骨髓瘤、鼻咽癌、乳头瘤样增生、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺癌、甲状腺癌、滋养细胞肿瘤、尿道癌症、子宫癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和威尔姆氏瘤。
9.权利要求8所述的用途，其中，所述白血病选自急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病；所述脑肿瘤选自星形细胞瘤、脑干胶质细胞瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中级分化的松质实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤；所述胆管癌为肝外胆管癌；所述乳腺癌为妊娠期乳腺癌或男性乳癌；所述淋巴瘤选自艾滋病相关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤；所述肉瘤选自横纹肌肉瘤、尤文肉瘤家族肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤和子宫肿瘤；所述眼癌选自眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤；所述生殖细胞肿瘤选自颅外生殖细胞肿瘤和性腺外生殖细胞肿瘤；所述滋养细胞肿瘤是妊娠滋养细胞肿瘤；所述组织细胞增多症为朗格汉斯细胞组织细胞增多症；所述胰岛细胞肿瘤选自内分泌胰岛细胞肿瘤和胰腺胰岛细胞肿瘤；所述肾脏癌为肾细胞癌；所述肝癌为原发肝癌；所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌；所述间皮瘤是恶性间皮瘤；以及所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
10.权利要求8所述的用途，其中，所述骨纤维组织细胞瘤包括恶性骨肉瘤；以及所述皮肤癌选自黑色素瘤、梅克尔细胞癌和非黑色素瘤。
11.权利要求8所述的用途，其中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤；所述神经胶质瘤是鼻腔神经胶质瘤；所述肝癌为肝细胞癌；所述白血病是慢性粒细胞性白血病，以及所述肉瘤为子宫肉瘤。
12.权利要求11所述的用途，其中，所述T细胞淋巴瘤选自皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和塞加里综合症。
13.权利要求7所述的用途，其中，该癌症选自脑和脊髓肿瘤、胰腺癌、喉癌、瓦尔登斯特伦病、嘴癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、胃肠道间质肿瘤、和卵巢癌。
14.权利要求7所述的用途，其中，该癌症选自骨癌、结肠直肠癌、头颈癌、胃肠道类癌肿瘤、成神经细胞瘤、口癌和子宫内膜肉瘤。
15.根据权利要求14的用途，其中所述骨癌选自骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤。
16.根据权利要求7的用途，其中该癌症为骨髓增生性疾病。
17.根据权利要求16的用途，其中所述骨髓增生性疾病为慢性骨髓增殖性疾病。
18.根据权利要求7的用途，其中该癌症为骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤或下咽癌。
19.根据权利要求7的用途，其中该癌症选自骨髓增生异常综合征、鼻腔及副鼻窦癌、口腔癌和转移性胃癌。
20.根据权利要求7的用途，其中该癌症选自浆细胞肿瘤、子宫内膜癌以及唇和口咽癌。
21.根据权利要求7的用途，其中该癌症为类癌瘤。
22.根据权利要求7的用途，其中该癌症为原发灶不明的转移癌。
23.根据权利要求7的用途，其中该癌症为儿童癌症。
24.如权利要求1所述的化合物或其盐在制备治疗GLS1介导的障碍的药物中的用途，该用途包括顺序或共给予如权利要求1所述的化合物或其盐、以及另一种治疗剂。
25.根据权利要求24所述的用途，其中该治疗剂是选自紫杉烷、bcr-abl抑制剂、EGFR抑制剂、DNA损伤剂、和抗代谢物。
26.根据权利要求24所述的用途，其中该治疗剂选自氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖孢苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、脱甲绿胶酶素、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、苏拉明、三苯氧胺、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛、和长春瑞滨。
27.如权利要求7所述的用途，其中该用途进一步包括给予癌症治疗的非化学方法。
28.如权利要求27所述的用途，其中该用途进一步包括给予放射疗法。
29.如权利要求27所述的用途，其中该用途进一步包括施用手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或其任何组合。
30.如权利要求1中所述的化合物或其盐，用于在人类疗法中使用。
31.如权利要求1中所述的化合物或其盐，用于在治疗GLS1介导的疾病中使用。
32.如权利要求1中所述的化合物或其盐用于制造用于治疗GLS1介导的疾病的药物的用途。
33.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R3是芳基烷基，可任选地被一至三个Rx基团取代。
34.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R3是杂芳基烷基，可任选地被一至三个Rx基团取代。
35.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是芳基烷基，可任选地被一至三个Rx基团取代。
36.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是杂芳基烷基，可任选地被一至三个Rx基团取代。
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