CN104640869B - 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪衍生物 - Google Patents

作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式I的咪唑并噻二唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物形式；其中W、Y、R0、R2、R4、Ra、Rb、X1、X2、X3和X4如本文所定义，其中所有的变量如本文所定义。这些化合物是血小板聚集的抑制剂，因此可用作用于治疗或预防血栓栓塞病症的药物。

Description

作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂 的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月26日提交的美国临时申请序列号61/638,567的权益，所述申请通过引用以其整体予以结合。
发明领域
本发明提供新的咪唑并噻二唑和其类似物，其为血小板聚集的抑制剂并且用于预防或治疗血栓栓塞病症。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。
发明背景
尽管可获得抗凝剂例如华法林(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成的戊多糖和抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(PLAVIX®)，但血栓栓塞疾病在发达国家仍是死亡的主要原因。
目前抗-血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及不完全有效(相对心血管风险降低20-30%的范围)。因此，发现和开发安全和有效的口服或胃肠外抗血栓形成药用于预防和治疗广泛的血栓栓塞病症仍是一个重要的目标。
α-凝血酶是血小板聚集和脱粒的最有效的已知活化剂。血小板的激活的原因涉及动脉粥样化血栓性血管闭塞。凝血酶通过切割G蛋白偶联受体(称为蛋白酶激活受体(PAR))激活血小板。PAR提供存在于N-末端胞外域中的其自身的隐藏配体，其通过蛋白水解切割而暴露，随后与受体分子内结合以诱导信号转导(系留配体机制；Coughlin, S.R., Nature,407:258-264 (2000))。模拟蛋白水解激活时新形成的N-末端的序列的合成肽可诱导不依赖于受体切割的信号转导。血小板在动脉粥样化血栓性事件中起关键作用。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PAR1和PAR4。PAR1的抑制剂已被广泛研究，并且数种化合物包括vorapaxar和atopaxar已进入后期临床试验。最近，在ACS患者的TRACER III期试验中，vorapaxar未显著降低心血管事件，但显著增加大出血的风险(Tricoci, P.等, N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)。因此，仍存在发现具有增加功效和降低出血副作用的新的抗血小板剂的需要。
存在PAR4抑制剂的临床前研究的数个早期报告。Lee, F-Y.等，“作为新的抗血小板剂的1-苄基-3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)吲唑类似物的合成”, J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)在摘要中公开了化合物
“经发现是选择性和有效的抑制剂或蛋白酶-激活受体4型(PAR4)-依赖性血小板激活”。
在Wu, C-C.等, "YD-3选择性抑制蛋白酶-激活受体4-依赖性血小板激活",Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)中化合物58亦称为YD-3。还参见Chen, H.S.等,"合成和血小板活性", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)。
EP1166785 A1和EP0667345公开了多种吡唑衍生物，其用作血小板聚集的抑制剂。
发明简述
已发现，本发明的咪唑并噻二唑化合物是PAR4拮抗剂，其在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集。此外，本发明的一种或多种化合物已显示在α-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集。
因此，本发明提供新的咪唑并噻二唑和其类似物，其为PAR4拮抗剂和用作血小板聚集的选择性抑制剂，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
本发明还提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的方法和中间体。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的药物组合物。
本发明还提供用于治疗或预防血栓栓塞病症的方法，包括给予需要所述治疗或预防的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
本发明还提供用于疗法的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯在制备用于治疗或预防血栓栓塞病症的药物中的用途。
根据以下详述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将显而易见。
附图简述
图1是显示随时间变化，实施例13化合物抑制通过1.5 nM α-凝血酶刺激的人洗涤血小板聚集的功效的图；和
图2是显示实施例13化合物抑制α-凝血酶诱导的血小板聚集的IC50的图。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供具有以下结构的式I的咪唑并噻二唑化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯，其中：
W是O或S；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CR8=CR9-；
R1独立选自：
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，
四氢呋喃-2-基，
C1-C4烷硫基，
C1-C4烷基NH-，
(C1-C4烷基)2N-，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，
卤素-C1-C2烷氧基和
卤素-C1-C2烷硫基；
R1a独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，
四氢呋喃-2-基，
C1-C4烷硫基，
C1-C4烷基NH-，
(C1-C4烷基)2N-，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，
卤素-C1-C2烷氧基和
卤素-C1-C2烷硫基；
R8和R9独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
卤素-C1-C2烷基，
卤素-C1-C2烷氧基，
CN和
OH；
前提是R1a、R8和R9的至少一个不是H；
R2选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基和
氰基；
X1选自CH、N或CR10；
X2、X3和X4独立选自CR3或N；
R3选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、OH、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷氧基、包含1-5个卤素的卤素-C1-C3-烷基；被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的苄氧基和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1-苯基；
R4和R5独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基和C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；或R4和R5可与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；
是苯基或至少一个环成员是氮的6-元杂芳基环，其中环被0-2个Ra基团取代；
B选自C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基；包含碳原子和1-4个选自N、O和S的其它杂原子的4-至10-元杂环基；和可包含不饱和的C3-C8环烷基；其所有被0-3个Rb基团取代；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7、N(R13)(C=O)NR6R7、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR6R7、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、C6-C10芳基、5-6-元杂芳基、4-至10-元杂环氧基和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基、C1-C4-烷氧基苯基-C1-C4-烷氧基、4-至10-元杂环氧基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
C1-C4亚烷氧基-C1-C4-亚烷基，
C2-C4烯基，
C2-C4炔基，
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CR14R14)n 1-苯基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-C3-C6-环烷基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-4-至10-元杂环基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-5-至10-元杂芳基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷基氨基苯基，
羟基-C1-C4-烷基，
氰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基，
C1-C4-烷基羰基，
苯基羰基，
C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基羰基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基羰基，
氨基-C1-C4-烷基羰基，
4-至10-元杂环基-羰基，和
或者，当与同一个氮连接时，R6和R7组合形成4-至8-元杂环，包含被0-3个独立选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代的碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子；
R13在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)苯基；
R14在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基氨基、(C6-C10芳基羰基氨基)、(5-至10-元杂芳基羰基氨基)和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1苯基；
R10选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和含有1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
n1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IAA的化合物：
。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中W是O。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
W是O；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CR8=CR9-；
是苯基或至少一个环成员是氮的6-元杂芳基环，其中环被0-2个Ra基团取代；
连接在的间位上，并选自C6-C10芳基环、5-至10-元杂芳基环、4-至10-元杂环基环或C3-C6-元环烷基环，其中每个环被0-3个Rb基团取代；
R1选自：
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，和
C1-C4烷硫基；
R1a选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，和
C1-C4烷硫基；
R8和R9独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素，
C1-C4烷氧基，
CF3，
CF3O，
CHF2，和
OH；
前提是R1a、R8和R9的至少一个不是H；
R2选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，和
氰基；
X1选自CH、N或CR10；
X2、X3和X4独立选自CR3或N；
R3选自H、C1-C4烷氧基、卤素、CF3O、CHF2O和包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基；
R4和R5独立选自H和C1-C6烷基，或R4和R5可与它们所连接的碳一起形成C3-C6环烷基环；
Ra在每次出现时独立选自：
H、卤素、OCF3、NR6R7、OCHF2、被1-5个氟取代的卤素-C1-C2-烷基、CF3，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C4烷硫基，
OH，
CN，
NO2，
COOH，
C1-C4烷氧基羰基，
C(=O)NR6R7，
C1-C4烷基磺酰基，和
S(=O)2NR6R7；
Rb在每次出现时独立选自：
H、卤素、OCF3、NR6R7、OCHF2、被1-5个氟取代的卤素-C1-C2-烷基、CF3，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C4烷硫基，
OH，
CN，
NO2，
COOH,
C1-C4烷氧基羰基，
C(=O)NR6R7，
C1-C4烷基磺酰基，和
S(=O)2NR6R7；或
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，和
-(CH2)n 1苯基，
或者，当与同一个氮连接时，R6和R7组合形成包含碳原子和1-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子的4-至6-元杂环；
R13在每次出现时独立选自H、C1-C4烷基和-(CH2)苯基；
n1在每次出现时选自0、1、2、3、4和5；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Y是S或CH=CH-；
X1是CH或N；
X2、X3和X4各自独立为CR3；
R0是R1或R1a；
R1和R1a独立选自：
C1-C4烷基，
C1-C4烷硫基，
C1-C4烷氧基，和
包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基；
R2是H；
R3选自：
C1-C4烷氧基，
H，和
卤素；和
R4和R5各自为H。
在仍又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IA和IB的化合物：
和
。
在一个实施方案，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IC、ID、IE和IF的化合物：
、
、
和
。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IG、IH、IJ和IK的化合物：
、
、
或
，
其中：W、X、Y和Z独立选自C-(Ra)0-2或N，W、X、Y和Z的至少一个是N。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IL和IM的化合物：
其中：
Het A选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；和
选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、和。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IP和IQ的化合物：
其中：
Het A选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；和
选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、和。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IA的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IB的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IC的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式ID的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IE的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IF的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IG的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IH的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IJ的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IK的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IL的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IM的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IP的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物是式IQ的化合物。
在又一个实施方案中个，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Ra选自H、卤素、OCF3、OCHF2、NR6R7、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷基磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基和C3-C6-环烷基的基团取代的C1-C5烷基；和
Rb选自H、卤素、OCF3、OCHF2、NR6R7、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷基磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基和C3-C6-环烷基的基团取代的C1-C5烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中Ra和Rb独立选自：
OH；
CN；
NO2；
NR6R7；
羧基；
卤素；
OCF3；
OCHF2；
C1-C4烷基；
被1-5个氟取代的卤素-C1-C2-烷基；
C1-C4烷氧基；
C1-C4烷氧基羰基；
C(=O)NR6R7；
C1-C4烷基磺酰基；
S(=O)2NR6R7；
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、CF2CH3、OCHF2和氰基的基团取代的芳基；
芳氧基，其中芳基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
芳硫基，其中芳基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
芳基-C1-C4-烷氧基，其中芳基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代的C3-C6环烷基；
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代的C3-C6环烷氧基；
5-至10-元杂芳基-C1-C4-烷基，其中杂芳基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
5-至10-元杂芳基-C1-C4-烷氧基，其中杂芳基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
芳基-C1-C4-烷基，其中芳基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
4-至10-元杂环基羰基，其中杂环基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
4-至10-元杂环基，其被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；
4-至10-元杂环基-C1-C4-烷基，其中杂环基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代；和
4-至10-元杂环基-C1-C4-烷氧基，其中杂环基被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、环丙基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基的基团取代。
在又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
在仍又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、和。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；和
选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、和。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
W是O或S；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CR8=CR9-；
R1独立选自：
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，
四氢呋喃-2-基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1至5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，和
卤素-C1-C2烷氧基；
R1a独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，
四氢呋喃-2-基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，和
卤素-C1-C2烷氧基；
R8和R9独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
卤素-C1-C2烷基，
卤素-C1-C2烷氧基，和
OH；
前提是R1a、R8和R9的至少一个不是H；
R2选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，和
C1-C4烷氧基；
X1选自CH、N或CR10；
X2、X3和X4独立选自CR3或N；
R3选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、OH、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷氧基、包含1-5个卤素的卤素-C1-C3-烷基和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1-苯基；
R4和R5独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基和C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，或R4和R5可与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；
是苯基或至少一个环成员是氮的6-元杂芳基环，其中环被0-2个Ra基团取代；
B选自C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、包含碳原子和1-4个选自N、O和S的其它杂原子的4-至10-元杂环基和可包含不饱和的C3-C8环烷基，其所有被0-3个Rb基团取代；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7、N(R13)(C=O)NR6R7、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR6R7、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6元杂芳基和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
C1-C4亚烷氧基-C1-C4-亚烷基，
C2-C4烯基，
C2-C4炔基，
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CR14R14)n 1-苯基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-C3-C6-环烷基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-4-至10-元杂环基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-5-至10-元杂芳基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷基氨基苯基，
羟基-C1-C4-烷基，
氰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基，
C1-C4-烷基羰基，
苯基羰基；和
或者，当与同一个氮连接时，R6和R7组合形成4-至6-元杂环，包含被0-3个独立选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代的碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子；
R13在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)苯基；
R14在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基氨基、(C6-C10芳基羰基氨基)和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1苯基；
R10选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
n1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
W是O或S；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CR8=CR9-；
R1独立选自：
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，
四氢呋喃-2-基；
C1-C4烷硫基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，
卤素-C1-C2烷氧基，和
卤素-C1-C2烷硫基；
R1a独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，
四氢呋喃-2-基；
C1-C4烷硫基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，
卤素-C1-C2烷氧基，和
卤素-C1-C2烷硫基；
R8和R9独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
卤素-C1-C2烷基，和
卤素-C1-C2烷氧基；
前提是R1a、R8和R9的至少一个不是H；
R2选自：
H，
卤素，
C1-C3烷基，和
C1-C2烷氧基；
X1选自CH、N或CR10；
X2、X3和X4独立选自CR3或N；
R3选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、OH、CN、OCF3、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷氧基、包含1-5个卤素的卤素-C1-C3-烷基、被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的苄氧基和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1-苯基；
R4和R5独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基和C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，或R4和R5可与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；
是苯基或至少一个环成员是氮的6-元杂芳基环，其中环被0-2个Ra基团取代；
B选自C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、包含碳原子和1-4个选自N、O和S的其它杂原子的4-至10-元杂环基，和可包含不饱和的C3-C8环烷基，其所有被0-3个Rb基团取代；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7、N(R13)(C=O)NR6R7、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR6R7、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6-元杂芳基和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
C1-C4亚烷氧基-C1-C4-亚烷基，
C2-C4烯基，
C2-C4炔基，
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CR14R14)n 1-苯基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-C3-C6-环烷基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-4-至10-元杂环基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-5-至10-元杂芳基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
氰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基，
C1-C4-烷基羰基，
苯基羰基，
C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基羰基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基羰基，
氨基-C1-C4-烷基羰基，
4-至10-元杂环基-羰基，和
或者，当与同一个氮连接时，R6和R7组合形成4-至8-元杂环，包含被0-3个独立选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代的碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子；
R13在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)苯基；
R14在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基氨基、(C6-C10芳基羰基氨基)、(5-至10-元杂芳基羰基氨基)和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1苯基，
R10选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
n1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
W是O或S；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CR8=CR9-；
R1独立选自：
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C4烷硫基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，
卤素-C1-C2烷氧基，和
卤素-C1-C2烷硫基；
R1a独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C3-C4环烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C4烷硫基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，
卤素-C3-C4环烷基，
卤素-C1-C2烷氧基，和
卤素-C1-C2烷硫基；
R8和R9独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
卤素-C1-C2烷基，和
卤素-C1-C2烷氧基；
前提是R1a、R8和R9的至少一个不是H；
R2选自：
H，
氟，
氯，和
CH3；
X1选自CH、N或CR10；
X2、X3和X4独立选自CR3或N；
R3选自H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤素、OH、CN、OCF3和包含1-5个卤素的卤素-C1-C3-烷基；
R4和R5独立选自H、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基和C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，或R4和R5可与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；
是苯基或至少一个环成员是氮的6-元杂芳基环，其中环被0-2个Ra基团取代；
B选自C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、包含碳原子和1-4个选自N、O和S的其它杂原子的4-至10-元杂环基，和可包含不饱和的C3-C8环烷基，其所有被0-3个Rb基团取代；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7、N(R13)(C=O)NR6R7、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR6R7、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6-元杂芳基和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
C1-C4亚烷氧基-C1-C4-亚烷基，
C2-C4烯基，
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CR14R14)n 1-苯基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-C3-C6-环烷基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-4-至10-元杂环基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-5-至10-元杂芳基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
氰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基，
C1-C4-烷基羰基，
苯基羰基，
C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基羰基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基羰基，
氨基-C1-C4-烷基羰基，
4-至10-元杂环基-羰基，和
或者，当与同一个氮连接时，R6和R7组合形成4-至8-元杂环，包含被0-3个独立选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代的碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子；
R13在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)苯基；
R14在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基氨基、(C6-C10芳基羰基氨基)和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1苯基，
R10选自C1-C4烷基、卤素和包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
n1在每次出现时选自0、1、2、3或4；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在仍又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
W是O；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CR8=CR9-；
R1独立选自：
卤素，
C1-C2烷基，
环丙基，
C1-C2烷氧基，
C1-C2烷硫基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，和
卤素-C3-C4环烷基；
R1a独立选自：
H，
卤素，
C1-C2烷基，
环丙基，
C1-C2烷氧基，
C1-C2烷硫基，
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl，和
卤素-C3-C4环烷基；
R8和R9独立选自：
H，
氟，
氯，
C1-C3烷基，
C1-C2烷氧基，和
卤素-C1-C2烷基；
前提是R1a、R8和R9的至少一个不是H；
R2是H；
X1选自CH或N；
X2、X3和X4独立选自CR3；
R3选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟、氯、OCF3和包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基；
R4和R5独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基和C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；
选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；
B选自C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、包含碳原子和1-2个选自N、O和S的其它杂原子的4-至10-元杂环基和可包含不饱和的C3-C6环烷基，其所有被0-3个Rb基团取代；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7、N(R13)(C=O)NR6R7、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR6R7、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6-元杂芳基和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
C2-C4烯基，
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CR14R14)n 1-苯基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-C3-C6-环烷基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-4-至10-元杂环基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-5-至10-元杂芳基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
氰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基，
C1-C4-烷基羰基，
苯基羰基；
C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基羰基，和
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基羰基，
或者，当与同一个氮连接时，R6和R7组合形成4-至8-元杂环，包含被0-3个独立选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代的碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子；
R13在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)苯基；
R14在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、卤素-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基氨基和被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CH2)n 1苯基，
n1在每次出现时选自0、1、2或3；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
W是O；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CR8=CR9-；
R1独立选自：
C1-C2烷基，
C1-C2烷氧基，
C1-C2烷硫基，和
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl；
R1a独立选自：
H，
氟，
氯，
C1-C2烷基，
C1-C2烷氧基，
C1-C2烷硫基，和
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl；
R8和R9独立选自：
H，
氟，
氯，
CH3，
OCH3，
CF3，和
CHF2；
前提是R1a、R8和R9的至少一个不是H；
R2是H；
X1选自CH或N；
X2和X4是CH；
X3是CR3；
R3选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟、氯、OCF3和包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基；
R4和R5独立选自H和C1-C6烷基；
选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；
选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7、N(R13)(C=O)NR6R7、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR6R7、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6-元杂芳基和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
C2-C4烯基，
被0-3个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基和氰基的基团取代的-(CR14R14)n 1-苯基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-C3-C6-环烷基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-4-至10-元杂环基，
被0-3个独立选自卤素、CF3、OCF3、5-或6-元杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4烷基的基团取代的-(CHR13)n 1-5-至10-元杂芳基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
氰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基，
C1-C4-烷基羰基，和
苯基羰基；
或者，当与同一个氮结合时，R6和R7组合形成4-至8-元杂环，包含被0-3个独立选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5-或6-元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代的碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子；
R13在每次出现时独立选自H和C1-C3烷基；
R14在每次出现时独立选自H、C1-C3烷基和卤素-C1-C2-烷基；
n1在每次出现时选自0、1、2或3；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
W是O；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CH=CH-；
R1独立选自：
CH3，
OCH3，
SCH3，
CHFCH3，和
CF2CH3；
R1a独立选自：
氯，
CH3，和
OCH3；
R2是H；
X1是CH；
X2和X4是CH；
X3是CR3；
R3选自OCH3、氟和氯；
R4和R5独立选自H和CH3；
选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；
选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、S(=O)2NR6R7、N(R13)(C=O)NR6R7、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR6R7、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6-元杂芳基和被0-7个独立选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基苯基-C1-C4-烷基、(二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、苯基和C1-C4烷硫基的基团取代的C1-C5烷基；
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基，
二-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
氰基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基，和
C1-C4-烷氧基羰基；
或者，当与同一个氮连接时，R6和R7组合形成4-至7-元杂环，包含被0-2个独立选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、OH、氧代、羟基-C1-C2-烷基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代的碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的其它杂原子；
R13在每次出现时独立选自H和C1-C3烷基；
R14在每次出现时独立选自H和C1-C3烷基；
n1在每次出现时选自0、1、2或3；和
p在每次出现时选自0、1和2。
在又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
X1是CH或N；
R1是C1-C3烷氧基或包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基；
R2是H；
R3是H、C1-C4烷氧基或卤素；
选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其所有被0-2个Ra基团取代；
选自：
a)苯基；
b)被1-2个选自卤素、OH、包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基、CN、NO2、、N(烷基)2、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的Rb取代基取代的苯基；
c)与杂环基稠合的苯基；
d)包含5或6个环成员的单环杂芳基，所述环成员包含：
1个氧原子，
2个氮原子，
2个硫原子，
1个氮原子，
1个硫原子，
1个氧原子，
或其组合，其中单环杂芳基被0-2个选自卤素、CN、NO2、OH、C1-C4烷基、卤素-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素-C1-C4烷氧基、、N(烷基)2、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、COOH、C1-C4烷氧基羰基、杂环基或杂环基羰基的Rb取代基取代；和
e)包含8或9个环成员并在环中包含硫原子、氮原子或其组合的双环杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自实施例，优选选自实施例3-114的化合物。
在仍又一个实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自：
。
优选地，本发明的PAR4化合物在FLIPR测定(下文中描述)中具有约10 μM的IC50，优选5 μM或更低，更优选500 nM或更低，和甚至更优选10 nM或更低。大量这些化合物的活性数据在实施例F中的表格中提供。
在一些实施方案中，本发明提供至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和单独或与另一种治疗剂组合的治疗有效量的式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ的化合物，优选选自实施例之一的化合物，更优选选自实施例3-114的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其还包含另外一种或多种治疗剂。在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述另外的一种或多种治疗剂是抗-血小板药或其组合。优选所述一种或多种抗-血小板药是P2Y12拮抗剂和/或阿司匹林。优选地，P2Y12拮抗剂是氯吡格雷、替格瑞洛(ticagrelor)或普拉格雷(prasugrel)。在另一优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中另外的一种或多种治疗剂是抗凝剂或其组合。优选地，抗凝剂是FXa抑制剂、FXIa抑制剂或凝血酶抑制剂。优选地，FXa抑制剂是阿哌沙班(apixaban)或利伐沙班(rivaroxaban)。优选地，凝血酶抑制剂是达比加群(dabigatran)。关于可用于本发明的FXIa抑制剂的实例，参见国际专利申请公布号WO 2011/10040。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗或预防血栓栓塞病症的方法，所述方法包括给予需要所述治疗或预防的受试者(例如，人)有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗血栓栓塞病症或初级或二级预防血栓栓塞病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ的化合物的步骤，所述化合物优选选自实施例之一，更优选所述化合物选自实施例3-114或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、脑血管血栓栓塞病症和心脏各房室或外周循环中的血栓栓塞病症。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗血栓栓塞病症或初级或二级预防血栓栓塞病症的方法，所述方法给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ化合物的步骤，优选所述化合物选自实施例之一，更优选所述化合物选自实施例3-114或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或其溶剂合物，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、ST-升高的心肌梗塞、非-ST-升高的心肌梗塞、心房颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、癌症相关的血栓形成和由医学植入物、装置和手术(其中将血液暴露给促进血栓形成的人造表面)造成的血栓形成。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗血栓栓塞病症或初级或二级预防血栓栓塞病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ的化合物的步骤，优选所述化合物选自实施例之一，更优选所述化合物选自实施例3-114或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、ST-升高的心肌梗塞和非-ST-升高的心肌梗塞。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗血栓栓塞病症或初级或二级预防血栓栓塞病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ的化合物的步骤，优选所述化合物选自实施例之一，更优选所述化合物选自实施例3-114或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞病症选自短暂性缺血发作和中风。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗血栓栓塞病症或初级或二级预防血栓栓塞病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ的化合物的步骤，优选所述化合物选自实施例之一，更优选所述化合物选自实施例3-114或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞病症是外周动脉疾病。
在一些实施方案中，本发明包括上文所述的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由医学植入物、装置或手术(其中将血液暴露给促进血栓形成的人造表面)造成的血栓形成。
在一些实施方案中，本发明包括抑制或预防血小板聚集的方法，其包括给予有需要的受试者(例如，人)治疗有效量的PAR4拮抗剂的步骤，所述拮抗剂是式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ的化合物，优选所述化合物选自本发明的实施例之一，更优选所述化合物选自实施例3-114。
本发明的其它实施方案
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的方法。
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的中间体。
在一些实施方案中，本发明提供治疗或预防血栓栓塞病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者(例如，人)治疗有效量的化合物，所述化合物结合PAR4 (例如本发明的式I的化合物)和抑制PAR4裂解和/或信号转导，其中所述受试者具有双重PAR1/PAR4血小板受体库。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯，其用于治疗或预防血栓栓塞病症的疗法。
在一些实施方案中，本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯在制备用于治疗或预防血栓栓塞病症的药物中的用途。
在不脱离其精神或基本属性的情况下，本发明可以其它具体形式表现。本发明包括本文所述的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其它一个或多个实施方案结合，以描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独的要素是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意指与来自任何实施方案的任何和所有其它要素组合，以描述另外的实施方案。
化学
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本发明化合物的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式包括在本发明中。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体亦可存在于化合物中，并且所有这样的稳定异构体预期在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并可作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。本发明的化合物可以光学活性形式或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过外消旋形式的拆分或通过自光学活性起始物质合成。预期所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式和所有几何异构体形式的结构，除非明确指明具体的立体化学或异构体形式。当未具体提及化合物的(或不对称碳的)构型(顺式-、反式-或R或S)时，则预期任何一个异构体或超过一个异构体的混合物。制备方法可使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始物质。用于制备本发明的化合物和其中所制备的中间体的所有方法被认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物，它们可通过常规方法分离，例如通过色谱或分步结晶。本发明的化合物和其盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子被换位至分子的其它部分，并且分子的原子间的化学键因而被重排。应理解，所有的互变异构体形式，在它们可存在的范围内，包括在本发明中。
本发明化合物的分子量优选少于约800克/摩尔。
本文所用的术语"烷基"或"亚烷基"，单独或作为其它基团的一部分，意指包括具有1-10个碳或特定数量的碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团两者。例如，"C1-10烷基"(或亚烷基)意指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如"C1-C6烷基"表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的，或至少一个氢被另一化学基团置换而取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如n-丙基和异丙基)、丁基(例如n-丁基、异丁基、t-丁基)和戊基(例如n-戊基、异戊基、新戊基)以及其链异构体等，以及可任选包括1-4个取代基的这样的基团，所述取代基例如卤素，例如F、Br、Cl或I，或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷基硫基、芳氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基以及(=O)、ORa、SRa、(=S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(=O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C(=O)NRaRb、-C(=O)(C1-C4亚烷基)NRaRb、-C(=O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-C4亚烷基)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-C4亚烷基)CO2Rb、=N-OH、=N-O-烷基，其中Ra和Rb相同或不同并独立选自氢、烷基、烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-C7环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、萘基、4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基，或当与同一氮原子连接时可结合形成杂环基或杂芳基，和Rc选自与Ra和Rb相同的基团但不是氢。每个基团Ra和Rb(当不是氢时)和每个Rc基团任选具有至多三个在Ra、Rb和/或Rc的任何可得的碳或氮原子上连接的其它取代基，所述取代基是相同或不同的，并且独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、CF3、O(C1-C6烷基)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1-C6烷基)、CO2H、CO2(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-C6烷基)、C(=O)(C1-C4亚烷基)NH2、C(=O)(C1-C4亚烷基)NH(烷基)、C(=O)(C1-C4亚烷基)N(C1-C4烷基)2、C3-C7环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苄氧基、萘基、4-至7-元杂环基或5-至6-元杂芳基。当被取代的烷基被芳基、杂环基、环烷基或杂芳基取代时，所述环系统如下文所定义，因此可具有0、1、2或3个亦如下文所定义的取代基。
"烯基"或"亚烯基" (alkenylene)，单独或作为其它基团的一部分，意指包括具有直链或支链构型和具有一个或多个碳-碳双键的烃链，所述双键可存在于沿链上的任何稳定的点。例如"C2-6烯基"(或亚烯基)意指包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-丙烯基，并且其可任选被1-4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基。
"炔基"或"亚炔基" (alkynylene)，单独或作为另一基团的一部分，意指包括具有直链或支链构型和具有一个或多个碳-碳三键的烃链，所述三键可存在于沿链上的任何稳定的点。例如，"C2-6炔基"(或亚炔基)，意指包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，并且其可任选被1-4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基。
术语"烷氧基"或"烷基氧基"，单独或作为另一基团的一部分，指-O-烷基，其中烷基如上文所定义。"C1-6烷氧基" (或烷基氧基)，意指包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如n-丙氧基和异丙氧基)和t-丁氧基。类似地，"烷基硫基"或"硫基烷氧基"，单独或作为另一基团的一部分，表示如上定义的烷基或烷氧基，其具有通过硫桥连接的指定数量的碳原子；例如甲基-S-和乙基-S-。
"卤素"，单独或作为另一基团的一部分，包括氟、氯、溴和碘。
"卤代烷基"意指包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团两者，其被1-7个卤素、优选1-4个卤素、优选F和/或Cl取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、1,1-二氟乙基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟丙基和五氯丙基。卤代烷基的实例还包括"氟烷基"，其意指包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团两者，其被1-7个氟原子、优选1-4个氟原子取代。
"卤素-C1-C2-烷氧基"或"卤代烷基氧基"表示如上定义的卤代烷基，其具有通过氧桥连接的指定数量的碳原子。例如，"C1-6卤代烷氧基"意指包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，"卤代烷基硫基"或"硫基卤代烷氧基"表示如上定义的卤代烷基，其具有通过硫桥连接的指定数量的碳原子；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
除非另外指明，否则本文所用的术语"环烷基"，单独或作为另一基团的一部分，包括包含1-3个环的饱和或部分非饱和(含有1或2个双键)的环状烃基团，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，其包含形成环的共3-10个碳(C3-C10环烷基)，并且其可与1或2个上文对于芳基定义的芳环稠合，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、降莰烷基(norbornyl)、
所述基团的任一个可任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基，和/或针对烷基的任何取代基，以及包括2个自由键的这样的基团，因此是连接基团。
本文所用的"碳环"或"碳环残基"意指任何稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环，其任一个可以是饱和的、部分非饱和的、不饱和的或芳香族的。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所示，桥环亦包括在碳环的定义内(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另外指明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语"碳环"时，其意指包括"芳基"。当一个或多个碳原子连接两个非邻接碳原子时，存在桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。注意，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，对于环所述的取代基亦可存在于桥上。
"芳基"基团指单环或多环芳族烃，包括例如苯基、萘基和菲基。芳基部分是众所周知的，并描述于例如Lewis, R.J.编辑, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 第13版, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)。"C6-10芳基"是指苯基和萘基。除非另外指明，否则"芳基"、"C6-10芳基"或"芳族残基"可以是未取代的或被1-3个基团取代，所述基团选自OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H和CO2CH3。
本文所用的术语"杂环"、"杂环基"或"杂环的"基团意指稳定的4-至14-元单环、双环或三环杂环，其是饱和的或部分不饱和的，并且其由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成，和包括其中上文定义的杂环的任一个与苯环稠合的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或另一取代基，如果已定义的话)。杂环可在任何杂原子或碳原子上与其侧基连接，形成稳定的结构。本文所述的杂环可任选在碳或氮原子上被1-3个基团取代，只要所得的化合物是稳定的，所述基团选自OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、=O、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H和CO2CH3。杂环上的氮可任选被季铵化。优选当杂环中的S和O原子的总数量超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选杂环中的S和O原子的总数量不超过1。螺和桥环亦包括在杂环的定义内。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非邻接碳或氮原子时，存在桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，对于环所述的取代基亦可存在于桥上。当使用术语"杂环"时，不意指包括杂芳基。
实例性单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环氧丙烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。
实例性双环杂环基包括奎宁环基。
优选的杂环基包括
，其任选可以被取代。
本文所用的术语"芳族杂环基"或"杂芳基"意指稳定的单环和多环芳族烃，其包括至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮。杂芳基包括而不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧环戊烷基和苯并二噁烷。杂芳基是未取代的或被1-3个基团取代，所述基团选自OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、=O、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H和CO2CH3。氮原子是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R为H或另一取代基，如果已定义的话)。氮和硫杂原子可任选是被氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。桥环亦包括在杂芳基的定义内。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非邻接碳或氮原子时，存在桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。注意，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，对于环所述的取代基亦可存在于桥上。
优选的杂芳基包括
等。
当术语"不饱和的"在本文用于指环或基团时，所述基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
术语"酰基"，单独或作为另一基团的一部分，是指与有机基团连接的羰基，更特别是指基团C(=O)Re以及二价基团-C(=O)-或-C(=O)Re-，其与有机基团连接。基团Re可选自如本文所定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、被取代的烷基、被取代的烯基或被取代的炔基，或当合适时，选自相应的二价基团例如亚烷基、烯基等。
与环或其它基团连接的符号""或""或""是指自由的键或连接基团。
说明书全文中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物以及用作药学上可接受的化合物的化合物和/或用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。
术语"抗衡离子"用于表示带负电的物类例如氯离子、溴离子、氢氧根、醋酸根和硫酸根。
本文提及的术语"取代的"意指至少一个氢原子被非-氢基团置换，条件是保持正常的原子价并且取代产生稳定的化合物。当取代基是酮(即，=O)时，则原子上的2个氢被置换。酮取代基不存在于芳族部分上。本文所用的环双键是在两个邻接的环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些原子可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理转化成N氧化物以提供本发明的其它化合物。因此，显示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮和其N氧化物(N→O)衍生物两者。在本发明的化合物中存在季碳原子的情况下，这些原子可被硅原子置换，前提是它们不形成Si-N或Si-O键。
当化合物的任何组分或式中的任何变量出现超过一次时，其定义在每次出现时独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-3个R3a取代，则所述基团可任选被至多三个R3a基团置换，和在每次出现时R3a独立选自R3a的定义。同时，只有在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物的情况下，所述组合才是允许的。
当取代基的键显示与连接环上的两个原子的键交叉时，则这样的取代基可与环上的任何原子键合。当列出取代基而未指出所述取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则这样的取代基可通过这样的取代基上的任何原子键合。只有在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。
短语"药学上可接受的"在本文用于指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断范围内适用于与人和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相当。
本文所用的"药学上可接受的盐"是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸式盐或碱式盐而修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机或有机酸式盐；和酸性基团例如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如自无毒无机或有机酸形成。例如，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸(sulfamic)、磷酸和硝酸的那些；和自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自母体化合物合成，所述母体化合物含有碱性或酸性部分。通常这样的盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应而制成；通常无水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可参见Allen, L.V. Jr.编辑, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, PharmaceuticalPress, London, UK (2012)，其公开内容通过引用予以结合。
此外，式I的化合物可具有前药形式。在体内被转化以提供生物活性剂(即，式I的化合物)的任何化合物都是本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药是本领域熟知的。这样的前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H.编辑, 前药设计, Elsevier (1985)和Widder, K.等编辑,酶 学方法, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章, "前药的设计和应用", Krosgaard-Larsen, P.等编辑, A Textbook of Drug Design and Development, 第113-191页, Harwood AcademicPublishers (1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
d) Bundgaard, H.等, J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
e) Kakeya, N.等, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；和
f) Rautio, J (编辑). 前药和靶向递送 (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011。
前药的制备是本领域熟知的和描述于例如King, F.D.编辑, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry,Cambridge, UK (第2版, 2006年再版)；Testa, B.等, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH,Zurich, Switzerl和 (2003)；Wermuth, C.G.编辑, The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。
本文还提供同位素标记的本发明化合物，即其中所述原子的一个或多个被该原子的同位素置换(例如，12C被13C或14C置换；和氢的同位素包括氚和氘)。这样的化合物具有各种潜在用途，例如作为确定潜在药物化合物结合靶蛋白或受体的能力的标准品和试剂，或用于使与生物受体体内或体外结合的本发明化合物成像。
本发明化合物在其制备后，优选进行分离和纯化以获得包含重量等于或大于98%、优选99%的量的本发明化合物的组合物("基本上纯的")，然后其如本文所述使用或配制。这样的"基本上纯的"化合物在本文中亦预期是本发明的一部分。
"稳定的化合物"和"稳定的结构"意指表示足够稳健而成功自反应混合物分离至可用纯化程度和配制成有效治疗剂的化合物。优选本发明的化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语"溶剂合物"意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合，所述溶剂分子无论是有机还是无机的。该物理缔合包括氢键合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入至晶体固体的晶格中时，溶剂合物能够分离。"溶剂合物"包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。实例性的溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
本文所用的缩略语如以下定义："1 x"指一次；"2 x"指两次；"3 x"指三次；"℃"指摄氏度；"eq"指当量；"g"指克；"mg"指毫克；"L"指升；"mL"指毫升；"μL"指微升；"N"指摩尔当量；"M"指摩尔；"mmol"指毫摩尔；"min"指分钟；"h"指小时；"rt"指室温；"RT"指保留时间；"atm"指大气压；"psi"指磅/平方英寸；"conc."指浓缩；"sat"或"sat'd "指饱和的；"MW"指分子量；"mp"指熔点；"MS"或"Mass Spec"指质谱法；"ESI"指电喷射电离质谱法；"HR"指高分辨率；"HRMS"指高分辨率质谱法；"LCMS"指液相色谱质谱法；"HPLC"指高压液相色谱法；"RP HPLC"指反相HPLC；"TLC"指薄层色谱法；"SM"指原料；"NMR"指核磁共振光谱法；"1H"指质子；"δ"指delta；"s"指单峰；"d"指双重峰；"t"指三重峰；"q"指四重峰；"m"指多重峰；"br"指峰宽；"Hz"指赫兹；和"tlc"指薄层色谱法。"α"、"β"、"R"、"S"、"E"和"Z"是本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员已知的多种方法制备。本发明的化合物可使用下文所述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法合成，或通过本领域技术人员所理解的对其各种变化而合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些。在适于所用试剂和材料和适于正进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能度应与所提出的转化相一致。这有时需要判断以修改合成步骤的次序或选择一种相对于另一种来说特定的方法流程，以获得所需的本发明化合物。
还将认识到，本领域中设计任何合成路线的另一个主要考虑是正确选择用于保护存在于本发明所述化合物上的活性官能团的保护基。为受训从业者描述许多备选方案的权威记载是Wuts等(Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 第4版, Wiley-Interscience (2006))。
本发明的式I化合物可通过式III的胺与式IV的酮(其含有离去基团Z例如溴化物、碘化物或甲苯磺酸酯和保护基团PG例如苄基)缩合而获得，如流程1中所示。式III和IV的化合物两者是市售可得的，或可通过本领域技术人员已知的方法制备。该缩合反应通过加热(加热或优选通过微波辐射)促进。保护基可通过本领域已知的方法除去，例如在五甲基苯存在下在-78℃下BCl3。随后在Mitsunobu条件下使用醇VI或在碱例如碳酸钾存在下使用溴化物VII进行烷基化，提供式I化合物。醇和溴化物VI和VII是市售可得的或可通过本领域已知的方法制备。
流程1
或者，式I化合物可通过氧化成砜X而激活甲硫基后自式IX化合物制备，如流程2所示。这允许在碱例如碳酸钾或氢化钠存在下(纯的或在极性、质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中)引入多种亲核物质作为基团R0例如醇、巯基和胺，得到化合物XI。化合物XI可通过除去保护基(PG)和烷基化转化成式I化合物(其中X3是CR3)，如流程1中所述。
流程2
在2位上带有α-溴酮取代基的被取代的苯并呋喃(XV)可如流程3所示制备。o-羟基苯甲醛XII可通过有机合成领域技术人员已知的方法制备，和可与带有离去基团Q例如氯、溴或甲苯磺酰基氧基的式XIII的酮缩合，得到苯并呋喃XIV。式XIV化合物的溴化得到溴酮XV，其可按流程1与被取代的氨基杂环III缩合，得到式I化合物。在流程1中，溴酮XV是化合物IV的特定子集。
流程3
式I的苯并噁唑化合物可自被取代的氨基杂环III和式XVI的丙酮酸酯(其包含离去基团Z例如溴化物、碘化物或甲苯磺酸酯)开始制备，如流程4所示。式III和XVI的化合物两者可市售获得或通过本领域技术人员已知的方法获得。酯XVII经缩合和皂化形成酸XVIII后，式XIX的氨基酚偶联形成式XX的酰胺，其可在酸催化下环化形成式XXI的苯并噁唑化合物。这些可经脱保护和烷基化，如流程1所示，得到式I化合物(其中X3是CR3)。
流程4
氨基杂环XXIV可通过硫代黄原酸盐中间体XXIII自二硫化碳(XXII)制备。这些氨基杂环可用于制备式I化合物。
流程5
氨基杂环XXX，其为用于制备式I化合物(其中Y = -CH2CH2-)的中间体，可自酮酯XXV制备。用肼环化后，通过用溴氧化XXVI，得到哒嗪酮XXVII。氯化形成XXVII，用肼置换形成XXIX和随后氢化，得到氨基杂环XXX，其为流程1中的化合物III的特定子集。同样地，这些氨基杂环可用于制备式I的化合物。
流程6
实施例
使用本文公开的方法制备、分离和表征以下本发明的化合物。它们例证本发明的部分范围和不意指限制本发明的范围。在实验流程中，溶液比例表示体积关系，除非另外说明。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)报告。通过反相分析型HPLC分析产物，使用以下方法：
方法A：柱: Waters Xbridge 19x100mm, 5um C18，流动相: A=5:95 乙腈 :水, B=95:5 乙腈 :水，调节物=0.05%TFA，波长 : 220nm。
方法B：柱ZORBAX® XDB-C18 3.5微米, 4.6 x 30 mm; 流动相: A=MeOH:H2O:TFA(95:5:05), B=MeOH:H2O:TFA (5:95:05)。
方法C：SunfireC18 3.5微米柱(4.6 x 30 mm)，以3 mL/min洗脱2 min，梯度自100% A至100% B (A: 5%甲醇, 94.95% 水, 0.05% TFA; B: 5% 水, 94.95%甲醇, 0.05%TFA, UV 220 nm)。
方法D：Eclipse XDB-C18 3.5微米柱(4.6 x 30 mm)，以3 mL/min洗脱2 min，梯度自100% A至100% B (A: 5%甲醇, 94.95% 水, 0.05% TFA; B: 5% 水, 94.95%甲醇,0.05% TFA, UV 220 nm)。
方法E：Eclipse XDB-C18 3.5微米柱(4.6 x 30 mm)，以3 mL/min洗脱2 min，梯度自100% A至100% B (A: 5% 乙腈, 94.95% 水, 0.05% TFA; B: 5% 水, 94.95% 乙腈,0.05% TFA, UV 220 nm)。
实施例1
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
1A. 5-(苄氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮
将含5-羟基-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮(30.00g, 0.134 mol)的N,N-二甲基甲酰胺(400 mL)溶液用一次性全部加入的无水碳酸钾粉末(19.41 g, 0.14 mol)处理。得到的混合物在真空下搅拌10 min，然后用氮吹洗。将反应烧瓶置于水浴(22℃)中，用逐滴添加的苄基溴(24.03 g, 0.14 mol)处理15 min。得到的混合物然后在22℃下搅拌18 h (通过tlc无原料剩余)。滤出固体，并用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。真空蒸发滤液，残余油用乙酸乙酯(500 mL)稀释，用冷的0.1 N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠的浆液。自乙酸乙酯(50 mL)和己烷(150 mL)结晶，得到35.17 g 5-(苄氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮，为大的无色棱晶。母液在硅胶上的色谱法(4 x 13 cm, 洗脱液甲苯 – 乙酸乙酯0-5%)得到6.64 g 额外物质，得到总收率41.81 g (99%)。HRMS(ESI)计算值C18H19O5 [M+H]+ m/ z 315.1227，实测值315.1386。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 1.68 (s, 6H), 3.77 (s,3H), 5.19 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.04 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.03Hz, 1H), 7.27 (峰宽t, 1H), 7.36 (峰宽t, 2H), 7.52 (峰宽d, 2H)。
1B. 2-(苄氧基)-6-羟基-4-甲氧基苯甲醛
将含5-(苄氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例1A, 6.76 g, 21.5 mmol)的二氯甲烷(120 mL)溶液冷却至-78℃和用经20 min逐滴添加的43 mL (64.5 mmol)含1.5 M二异丁基氢化铝的甲苯溶液处理。得到的混合物然后在-78℃下搅拌3 h。将反应混合物通过经15 min小心逐滴添加甲醇(5 mL)，然后经15 min逐滴添加1N 盐酸(50 mL)来淬灭。然后除去冷却浴和经20 min添加额外的150 mL 1N盐酸。然后在22℃下搅拌混合物2 h和用二氯甲烷(400 mL)稀释。收集有机相和用二氯甲烷(3 x50 mL)萃取水相(pH ~1)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。残余油用四氢呋喃(70 mL)稀释，用10 mL 0.1N盐酸处理和在20℃下搅拌2 h。反应混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空蒸发得到澄清油。硅胶柱色谱法(4 x 13 cm, 洗脱液甲苯)得到4.08 g (73%收率)的标题醛，为澄清油，其静置固化。LC (方法C): 2.237 min。HRMS(ESI)计算值C15H15O4 [M+H]+ m/z 259.0965，实测值259.1153。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 3.80 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.97 (d, J =2.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.3 – 7.4 (m, 5 H), 10.15 (s, 1H),12.49 (s, 1H)。
1C. 1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
将含2-(苄氧基)-6-羟基-4-甲氧基苯甲醛(实施例1B, 3.46 g, 13.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)的溶液用一次性全部加入的无水碳酸铯粉末(4.58 g, 14.05mmol)处理。得到的混合物在真空下搅拌10 min和然后用氮吹洗。将反应烧瓶置于水浴(22℃)中，用经5 min逐滴添加的氯乙酮(1.74 g, 18.7 mmol)处理。得到的混合物然后在22℃下搅拌18 h (经tlc无起始醛剩余和形成中间体烷基化的醛)。滤出固体并用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。真空蒸发滤液和残余油用乙酸乙酯(300 mL)稀释，用冷的0.1 N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠的浆液。该浆液用四氢呋喃(50mL)和乙酸乙酯(50 mL)稀释，在20℃下用p-甲苯磺酸一水合物(0.2 g)处理和搅拌1 h(tlc指示中间体烷基化醛完全环化成苯并呋喃)。将反应混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠的浆液。硅胶色谱法(4x 12 cm, 洗脱液甲苯 – 乙酸乙酯2-4%)得到3.51 g (88%收率)的标题苯并呋喃，为黄色固体。自乙酸乙酯(10 mL)和己烷(20 mL)再结晶，得到标题物质，为大的黄色棱晶(3.15g)。LC (方法A)：2.148 min。HRMS(ESI)计算值C18H17O4 [M+H]+ m/z 297.1121, 实测值297.1092。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 2.51 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.13 (s, 2H),6.37 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.63 (峰宽s, 1H), 7.34 (峰宽t, 1H), 7.39 (峰宽t,2H), 7.44 (峰宽d, 2H), 7.55 (d, J = 0.7 Hz,1H)。
1D. 1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
将250-mL的三颈烧瓶装配有磁力搅拌棒和用氮气鼓泡，装填无水四氢呋喃(25mL)然后9.3 mL (9.3 mmol)含1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。将混合物冷却至-78℃和用经10 min逐滴添加的含1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例1C, 2.40 g, 8.1 mmole)的四氢呋喃(20 mL)溶液处理。得到的混合物然后在-78℃下搅拌45 min。然后经5 min逐滴添加氯三甲基甲硅烷(1.18 mL, 9.31 mmol)，将得到的溶液在-78℃下搅拌另外20 min。然后除去冷却浴和经30 min将混合物升温至室温。然后添加冷的乙酸乙酯(200 mL)溶液、饱和碳酸氢钠(30 mL)和冰将反应混合物淬灭。有机相快速经无水硫酸镁干燥(磁力搅拌)和真空蒸发，得到甲硅烷基烯醇醚，为油状物，其与甲苯(20 mL)共蒸发。然后将甲硅烷基烯醇醚溶于无水四氢呋喃(40 mL)，冷却至-20℃和用固体碳酸氢钠(0.10 g)，然后经15 min小批添加N-溴琥珀酰亚胺(1.44 g, 8.1 mmol)处理。经2h将反应混合物升温至0℃，然后通过添加乙酸乙酯(300 mL)和饱和碳酸氢钠淬灭。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和蒸发得到橙色油。硅胶色谱法(4 x 12 cm, 洗脱液甲苯 – 乙酸乙酯0-5%)得到2.62 g (86%收率)的标题溴甲基酮，为黄色固体。自乙酸乙酯(10 mL)和己烷(20 mL)再结晶，得到黄色棱晶(2.30 g)。LC (方法B)：1.977 min。HRMS(ESI)计算值C18H16BrO4 [M+H]+ m/z 375.0226, 实测值375.0277。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 3.84 (s,3H), 4.33 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.38 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.64 (峰宽s, 1H),7.35 (峰宽t, 1H), 7.40 (峰宽t, 2H), 7.44 (峰宽d, 2H), 7.70 (s, 1H)。
1E. 6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例1D, 3.00 g, 8.0mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.65 g, 9.16 mmol)在异丙醇(100 mL)中的混合物在装备有磁力搅拌棒的压力烧瓶中在78-80℃下加热18 h (20 min后均质，然后2 h后形成沉淀)。然后将冷却的混合物转移至五个20 mL微波小管中，然后在微波装置中加热至150℃达30 min。然后将每个小管用二氯甲烷(250 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(25 mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。合并各流分，真空浓缩。对橙褐色残余固体进行硅胶色谱(4 x10 cm, 用二氯甲烷慢洗脱，因为差的溶解性)，得到2.96 g的标题咪唑并噻二唑，其污染有一些1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮。将固体物质用乙酸乙酯(20 mL)研磨，过滤，用乙酸乙酯(10 ml)洗涤和真空干燥，得到2.34 g (64%收率)的纯标题咪唑并噻二唑，为灰白色固体，将其原样用于下一步骤。LC (方法B)：2.188 min。HRMS(ESI)计算值C20H15BrN3O3S [M+H]+ m/z 456.00175, 实测值456.00397。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ3.82 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.38 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 6.66 (峰宽s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.31 (峰宽t, 1H), 7.38 (峰宽t, 2H), 7.45 (峰宽d, 2H), 8.02 (s, 1H)。
1F. 6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例1E, 2.30 g, 5.04 mmol)在二氯甲烷(180 mL)和甲醇(45 mL)的混合物中的溶液在22℃下用以一份添加的4.2 mL含25 wt.%甲醇钠的甲醇(0.2 mmol)溶液处理。添加更多甲醇(45 mL)和将混合物搅拌1 h。反应混合物通过添加25 mL 1N盐酸然后20 ml饱和碳酸氢钠来淬灭。在减压下蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(400 mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空蒸发。残余物在硅胶上色谱(3 x 10 cm, 用二氯甲烷 – 乙酸乙酯0-4%洗脱)，得到1.70 g (83%收率)的标题化合物，为白色固体。该物质自乙酸乙酯(30 mL/克,80%回收率)再结晶，得到白色针状物。LC (方法A): 2.293 min。HRMS(ESI)计算值C21H18N3O4S [M+H]+ m/z 408.1013, 实测值408.1024。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 3.81(s, 3H), 4.18 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.37 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 6.67 (峰宽s,1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (峰宽t, 1H), 7.37 (峰宽t, 2H), 7.45 (峰宽d, 2H), 7.81(s, 1H)。
1G. 6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
将6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例1F, 1.250 g, 3.06 mmol)和五甲基苯(3.17 g, 21.4 mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物在氮气氛下冷却至-78℃，然后立即(避免结晶)用经3 min逐滴添加的8 mL(8 mmol)含1 M三氯化硼的二氯甲烷溶液处理。得到的混合物在-78℃下搅拌1 h。然后将反应混合物通过以一份添加含碳酸氢钠(6 g)的水溶液(100 mL)淬灭。除去冷却浴，将得到的混合物在室温下搅拌1 h。滤出形成的固体，用水(50 m)和二氯甲烷(50 mL)连续洗涤。使滤饼用无水乙醇(15 ml)浸渍和然后吸干。获得的白色固体然后在真空下干燥24 h，得到0.788 g (80%收率)的纯标题物质(> 95%，通过hplc)。合并的滤液和洗涤液用二氯甲烷(600 mL)稀释，在温水浴中搅拌直到有机相澄清，且无明显固体悬浮。收集有机相，经无水硫酸镁干燥和快速过滤，同时保持温热。蒸发滤液和将残余物(产物和六甲基苯)用甲苯(20mL)研磨，收集固体和用甲苯(20 mL)洗涤，得到0.186 g (19%收率, 99%合并收率)的标题物质，为黄褐色固体(> 95%，通过hplc)。LC (方法B): 1.444 min。HRMS(ESI)计算值C14H12N3O4S [M+H]+ m/z 318.0543, 实测值318.0578。1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 3.71(s, 3H), 4.16 (s, 3H), 6.21 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 6.61 (峰宽s, 1H), 6.95 (s,1H), 8.29 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。
实施例1. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向16x100mm Wheaton试管中添加(3-(嘧啶-5-基)苯基)甲醇(28mg, 0.150mmol)，然后添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 16mg, 0.050mmol)和三苯基膦(26mg, 0.100mmol)。将小管用隔膜盖封盖。然后抽空空气和用N2鼓泡小管。然后向反应混合物通过注射器添加DIAD (39 μL, 0.200 mmol)，然后THF (0.5mL, 0.1M)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后置于SPEEDVAC®中在40℃下干燥2h。粗物质溶于DMF (1.5mL)和在制备型HPLC (HPLC Waters System, 柱: WatersXbridge 19x100mm, 5um C18, 移动相: A=5 :95 乙腈 :水, B=95 :5 乙腈:水, 调节剂=0.05%TFA, 波长 : 220nm)上纯化，得到标题物质(0.63 mg, 2%)。LC (方法A): 2.75 min。MS(ESI)计算值C25H19N5O4S [M+H]+ m/z 485.1158, 实测值486.04。
实施例2
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
2A. (3′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲醇
在4mL小管中，将乙酸钯(II) (1.3 mg, 5.79 µmol)、三苯基膦(4 mg, 0.015mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.56 mL, 1.120 mmol)和水(0.37 mL, 20.54 mmol)在氮气下连续添加至(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(161 mg, 0.848 mmol)和(3-碘苯基)甲醇(0.1 mL,0.787 mmol)在1-丙醇(1.5 mL, 19.97 mmol)的混合物中。将混合物在95℃下搅拌4 h。将混合物用水淬灭和将产物用AcOEt萃取三次。将合并的有机层用1:1 sat. NaHCO3:水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经无水MgSO4干燥和浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP®Gold 12 g柱(Hex/EtOAc)，得到标题物质(192 mg, 97%)，为澄清油。LC (方法B): 2.099min。MS(ESI)计算值C14H10F3 [M+H]+- H2O m/z 235.0813, 实测值235.0753。1H NMR (400MHz, 丙酮-d6) ppm 7.91 - 8.01 (m, 2 H) 7.67 - 7.78 (m, 3 H) 7.61 (dt, J=7.4,1.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 1 H) 4.74 (d, J=5.9 Hz, 2H) 4.30 (t, J=5.9 Hz, 1 H)。
实施例2. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在10 mL圆底烧瓶中，将苯添加至6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 28 mg, 0.088 mmol)中，将混合物超声处理30秒，和真空中浓缩。重复该程序一次，以除去原料中的痕量水。添加三苯基膦(58 mg, 0.221mmol)，将混合物在高真空中干燥10 min。向该混合物中添加(3′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲醇(实施例3A, 70 mg, 0.278 mmol)和THF (1.5 mL)，将混合物超声处理5min。然后经5 min逐滴添加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.045 ml, 0.231 mmol)的THF (1 mL)溶液，和将黄色溶液超声处理30 min，在室温下搅拌18 h。将反应混合物在CH2Cl2中稀释，用饱和NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(CH2Cl2/EtOAc)，得到标题物质(28 mg, 58%)，在ACN/水中冻干后为浅褐色固体。LC (方法B): 2.59 min。MS(ESI)计算值C28H21F3N3O4S [M+H]+ m/z552.1199, 553.123, 实测值552.1221, 552.1241. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm8.38 (s, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.70 - 7.78(m, 3 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.00 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=2.0, 0.8Hz, 1 H) 6.57 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 4.20 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H)。
苄型醇的制备
以下苄型醇按照实施例2A中所述程序使用(3-碘苯基)甲醇和相应的硼酸制备，并用于制备所示实施例中的化合物。
实施例3
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
3A. (3-(嘧啶-2-基)苯基)甲醇
在4mL小管中，将乙酸钯(II) (0.9 mg, 4.01 µmol)、三苯基膦(2.7 mg, 10.29 µmol)、2M碳酸钠水溶液(0.55 ml, 1.100 mmol)和水(0.3 ml, 16.65 mmol)在氮气下连续添加至2-溴嘧啶(120 mg, 0.755 mmol)和(3-(羟甲基)苯基)硼酸(121 mg, 0.796 mmol)在1-丙醇(1.5 ml, 19.97 mmol)中的混合物中。将混合物在95℃下搅拌2.5小时。将混合物用水淬灭和将产物用AcOEt萃取三次。将合并的有机层用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(Hex/EtOAc)，得到标题物质(52 mg, 37%)，为澄清油。LC (方法B): 1.372 min。MS(ESI)计算值C11H12N2O [M+H]+ m/z 187.0866, 实测值187.0898. 1H NMR (400 MHz, 丙酮) ppm8.87 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 8.47 - 8.55 (m, 1 H) 8.37 (dt, J=7.4, 1.6 Hz, 1 H)7.42 - 7.56 (m, 2 H) 7.38 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.9 Hz, 1 H)。
实施例3. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在10 mL圆底烧瓶中，将苯添加至6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 30 mg, 0.095 mmol)中，将混合物超声处理30秒并真空浓缩以除去原料中的痕量水。添加三苯基膦(62 mg, 0.236 mmol)和将混合物在高真空下干燥10 min。添加(3-(嘧啶-2-基)苯基)甲醇(实施例4A, 50 mg, 0.269 mmol)和THF (1.5 mL)和将混合物超声处理5 min。经5 min逐滴添加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.045ml, 0.231 mmol)的THF (1 mL)和将黄色溶液超声处理30 min并在室温下搅拌过周末。然后将反应混合物在CH2Cl2中稀释，用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。将该物质(92%纯度)溶于DMF和在反相ZORBAX® SB-C18柱21.2 x 100 mm上纯化和用MeOH-水-0.1%TFA洗脱，梯度为50%至100% MeOH经6分钟。收集流分，真空下浓缩和在ACN/水中冻干，得到标题物质(20 mg, 44%)，为淡黄色固体。LC (方法B): 2.384 min。MS(ESI)计算值C25H20N5O4S [M+H]+ m/z 486.1231, 实测值486.1251. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm8.93 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 8.50 - 8.60 (m, 1 H) 8.33 - 8.42 (m, 2 H) 7.65 - 7.73(m, 1 H) 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=0.8 Hz, 1H) 6.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 4.20(s, 3 H) 3.79 (s, 3 H)。
苄型醇的制备
以下苄型醇按照实施例3A中所述程序使用(3-(羟甲基)苯基)硼酸和相应的溴化物或碘化物制备，并用于制备所示实施例的化合物。
实施例4-61
以下另外的实施例使用实施例1-3中公开的方法，使用前文所述的合适苄型醇制备、分离和表征。
实施例62
6-(4-((3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
62A. 3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸
在4 mL小管中，将乙酸钯(4.9 mg, 0.022 mmol)、三苯基膦(12.1 mg, 0.046mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.96 ml, 1.920 mmol)和水(0.3 ml, 16.65 mmol)在氮气下连续添加至2-溴-5-甲氧基吡啶(0.1 ml, 0.814 mmol)和3-羧基-5-氟苯基硼酸(148 mg,0.805 mmol)在1-丙醇(1.5 ml, 19.97 mmol)的混合物中。将混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物用1N HCl淬灭，并将产物AcOEt萃取三次。将水相用NaOH 10%中和至pH 7和用AcOEt萃取两次。将合并的有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。过滤重悬于水相中的白色固体，并将两次产物混合在一起得到标题物质，为原样使用的白色固体。LC (方法B): 1.747 min。1H NMR (400 MHz, 丙酮) δ ppm 8.54 - 8.58 (m, 1H)8.41 (dd, J=3.1, 0.8 Hz, 1H) 8.07 (ddd, J=10.3, 2.7, 1.7 Hz, 1H) 8.03 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J=9.0, 2.6, 1.4 Hz, 1H) 7.50 (dd, J=8.8, 2.9 Hz,1H) 3.96 (s, 3H)。
62B. (3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲醇
在0℃下在氮气下，经10 min分批添加氢化铝锂(115 mg, 3.03 mmol)至含3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例62A, 150 mg, 0.607 mmol)的THF (6 ml, 73.2mmol)中，并将混合物在室温下搅拌24h。将反应用水(1.5 mL)淬灭，和在室温下搅拌30min。在CELITE®上过滤，用AcOEt洗涤和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP®Gold 24 g柱(Hex/EtOAc)。将粗产物吸附在SiO2上。收集流分，和浓缩，得到标题物质，为黄色油(96 mg, 96%)。LC (方法B): 1.346 min。MS(ESI)计算值C13H13FNO2 [M+H]+ m/z234.0925, 实测值234.0962. 1H NMR (400 MHz, 丙酮) δ ppm 8.35 - 8.39 (m, 1H)7.91 (dd, J=8.6, 0.8 Hz, 1H) 7.85 - 7.89 (m, 1H) 7.63 - 7.70 (m, 1H) 7.45(dd, J=8.6, 3.1Hz, 1H) 7.10 - 7.16 (m, 1H) 4.73 (d, J=5.9 Hz, 2H) 4.40 (t, J=5.9 Hz, 1H) 3.94 (s, 3H)。
实施例62. 6-(4-((3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在10 mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 51 mg, 0.161 mmol)、(3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲醇(实施例62B, 96 mg, 0.412 mmol)和三苯基膦(106 mg, 0.404 mmol)的混合物在高真空下干燥10 min。添加THF (1.5 mL)和将混合物超声处理15 min。经15 min分批添加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.08 ml, 0.411 mmol)的THF (1.0 mL)，将黄色溶液超声处理30min和在室温下搅拌1h30。将混合物在CH2Cl2中稀释，用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。将粗产物吸附在SiO2上。浓缩流分，在ACN中研磨一次和在ACN/水中冻干，得到标题物质，为浅褐色固体(58 mg, 68%)。LC (方法B): 2.376 min。MS(ESI)计算值C27H22FN4O5S [M+H]+ m/z 533.1328, 实测值533.1318。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.40 (d, J=3.1 Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.04 (t, J=1.6 Hz, 1H) 8.01 (d, J=8.6 Hz,1H) 7.77 - 7.83 (m, 1H)7.51 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H) 7.32 - 7.38 (m, 1H) 7.02- 7.05 (m, 1H) 6.83 - 6.87 (m, 1H) 6.55 (d, J=1.6 Hz, 1H) 5.35 (s, 2H) 4.21(s, 3H) 3.89(s, 3H) 3.80 (s, 3H)。
以下苄型醇按照实施例62A和62B所述程序使用3-羧基-5-氟苯基硼酸或(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸和相应的溴化物制备。
实施例63
2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
63A. 5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
通用方法：使用改良的文献步骤(参考He, J.等, Chinese Chemical Letters,19:1281 (2008))。因此，向氨基硫脲(4.97 g, 54.5 mmol)在二噁烷的冰冷的混悬液(45mL)中缓慢添加含2,2-二氟丙酸(4.50 g, 40.9 mmol)的二噁烷溶液(5 mL)。向所得的浓稠灰白色浆液中逐滴添加POCl3 (4.99 mL, 54.5 mmol)，然后除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌1 h。然后将容器密封，将混合物在90-95℃ (油浴温度)加热5 h。将所得浑浊混合物在减压下浓缩，将浓缩液倾入冰水(150 mL)中。使用40%NaOH水溶液将该混合物碱化至约pH9，并将所得浆液过滤，残余物用水洗涤，然后用乙醚洗涤，最终用己烷洗涤。将残余物在真空下干燥，得到标题化合物(4.31 g, 64%)，为白色固体，其原样用于下一步骤。LC (方法A): 1.045 min。LCMS: 分析计算值C4H5F2N3S: 165.02; 实测值: 166.04 (M+1)+。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 2H), 2.06 (t, J= 19.0 Hz, 3H)。
63B. 6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将反应物分到两个20 mL小管中。将1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例1D, 775mg, 2.065 mmol)和5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例63A, 450 mg, 2.72 mmol)悬浮于2-丙醇(24 ml, 312 mmol)和在80℃下加热17h。在5min后，溶液变成均质，和搅拌过夜后出现沉淀。然后将冷却的混合物转移至两个20 mL微波小管中，然后在150℃下加热30 min。合并混合物，在CH2Cl2 (200 mL)中稀释和用sat.NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。将获得的橙色固体在MeOH中研磨两次，得到标题物质(539 mg, 59%)，为浅黄色固体。LC (方法B): 2.457 min。MS(ESI)计算值C22H18F2N3O3S[M+H]+ m/z 442.1031, 实测值442.1064。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.72 (s, 1H)7.48 - 7.56 (m, 2H) 7.42 (tt, J=7.4, 1.6 Hz, 2H) 7.35 (tt, J=7.4, 1.8 Hz, 1H)7.12 (d, J=0.8 Hz, 1H) 6.85 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H) 6.55 (d, J=2.0 Hz, 1H)5.27 (s, 2H) 3.80 (s, 3H) 2.24 (t, J=19.4 Hz, 3H)。
63C. 2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇
将含6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例63B, 0.534 g, 1.210 mmol)和五甲基苯(1.264 g, 8.53 mmol)的混合物的二氯甲烷(80 ml, 1243 mmol)在氮气氛下冷却至-78℃，然后立即(避免结晶)用经3 min逐滴添加的含三氯化硼1.0M的二氯甲烷(3.2 ml, 3.20 mmol)处理。将得到的混合物在-78℃下搅拌1h。再次添加三氯化硼(1.0M于DCM中, 1.0 ml, 1.00 mmol)和将混合物搅拌另外1.5 hr。然后将反应混合物通过以一份添加碳酸氢钠(2.4 g)水溶液(40 mL)淬灭。除去冷却浴和将得到的混合物在室温下搅拌1h。滤出所得固体，用水(20 mL)和二氯甲烷(20 mL)连续洗涤。滤饼用无水乙醇浸湿和吸干。获得的白色固体在真空下在P2O5上干燥过周末，得到标题物质(312 mg, 73%)。LC (方法B): 2.134 min。MS(ESI)计算值C15H12F2N3O3S [M+H]+ m/z 352.0562, 实测值352.0579. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm10.09 (s, 1H) 8.67 (s, 1 H) 7.13 (s, 1H) 6.68 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H) 6.27(d, J=2.0 Hz, 1H) 3.76 (s, 3H) 2.24 (t, J=19.4 Hz, 3H)。
实施例63. 2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在10 mL圆底烧瓶中，将苯添加至2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(实施例63C, 26 mg, 0.074 mmol)中，和将混合物超声处理30秒和真空浓缩以除去原料中的痕量水。添加三苯基膦(49 mg, 0.187 mmol)和(3-(嘧啶-5-基)苯基)甲醇(43 mg, 0.231 mmol)，将混合物在高真空下干燥10 min。添加THF(1.2 mL)和将混合物超声处理5 min。经5 min逐滴添加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.035 ml,0.180 mmol)的THF (0.8 mL)和在室温下将黄色溶液搅拌过周末。将反应混合物在CH2Cl2中稀释，用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。将粗产物吸附在SiO2上。收集流分，在真空下浓缩和在ACN/水中冻干，得到标题物质，为白色固体。LC (方法B): 2.426min。MS(ESI)计算值C26H20F2N5O3S [M+H]+ m/z 520.1249, 实测值520.1248. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 9.21 (s, 1H) 9.18 (s, 2H) 8.71 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.81(d, J=7.0 Hz, 1H) 7.51 - 7.71 (m, 2H) 7.17 (s, 1H) 6.80 - 6.93 (m, 1H) 6.60(d, J=1.6 Hz, 1H) 5.35 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.23 (t, J=19.4 Hz, 3H)。
实施例64
(S)-2-(1-氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
64A. (S)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
在350 mL可密封压力容器中装填氨基硫脲(11.17 g, 122.5 mmol)和无水二噁烷(100 mL)，和将混合物在0℃在N2气氛下冷却。向该快速搅拌的混合物中缓慢添加含(S)-2-氟丙酸(9.40 g, 102.1 mmol，得自Fritz-Langhals, E., Tetrahedron Asymmetry, 981(1994))的二噁烷(10 mL)溶液。向得到的混合物中逐滴添加POCl3 (11.22 mL, 122.5mmol)，然后除去冷却浴和在室温下将稠的白色浆液搅拌1 h。然后将容器密封和将混合物在90-95℃ (油浴温度)加热5 h。将冷却的混合物在室温下搅拌14 h (注意:这仅为了方便 并且是任选的)，然后将上清液(两相混合物)滗析和在减压下浓缩。将下相缓慢倾入至冰水(250 mL)中，然后还添加浓缩液。将该混合物快速搅拌直到其基本上为均质(浑浊)溶液，然后使用40%NaOH水溶液将其碱化至pH 9-9.5。所得浆液过滤，滤饼用水洗涤(注意: 该灰褐 色固体的LC显示其仅含有痕量的所需产物，因此没有对其做进一步的研究)。然后将合并的滤液用EtOAc (x3)萃取，将有机相干燥(Na2SO4)和蒸发，得到乳膏状固体(10.58 g, 70%)，按照LC和LCMS其基本上为纯的产物。将该物质原样使用无需进一步纯化。通过快速色谱法[Isco/0-20% (MeOH-NH4OH, 9:1)-DCM]纯化分析的样品，得到白色固体。LC (方法B):0.608 min。MS(ESI)计算值C4H6FN3S m/z: 147.03; 实测值: 148.05 [M+H]+。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 2H), 5.82 (dq, J= 6.4, 48.0 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=6.4, 24.0 Hz, 3H). Chiral LC: S:R= 95:5。
64B. (S)-6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在20 mL小管中，将1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例1D, 407 mg, 1.085 mmol)和(S)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(202 mg, 1.373mmol)悬浮于2-丙醇(10 ml, 130 mmol)和在80℃加热18h。5 min后，溶液变成均质。在ON搅拌后出现沉淀。将冷却的混合物转移至20 mL微波小管中，然后在150℃加热30 min。合并混合物，在CH2Cl2 (200 mL)中稀释和用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 40 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。将粗产物吸附在SiO2上。收集流分，将获得的橙色固体在ACN中研磨两次，得到标题物质，为浅黄色固体。LC (方法B): 2.403 min。MS(ESI)计算值C22H19FN3O3S [M+H]+ m/z: 424.1126; 实测值:424.1146。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (s, 1H) 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H)7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.35 (t, J=7.0 Hz, 1H) 7.08 (s, 1 H) 6.83 - 6.85(m,1H) 6.54 (d, J=1.2 Hz, 1H) 6.16 (dq, J=47.1, 6.4 Hz, 1H) 5.26 (s, 2H) 3.80(s, 3H) 1.79 (dd, J=24.5, 6.8 Hz, 3H)。
64C. (S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇
将含(S)-6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例64B, 0.152 g, 0.359 mmol)和五甲基苯(0.374 g, 2.52 mmol)的混合物的二氯甲烷(24 ml, 373 mmol)在氮气氛下冷却至-78℃，然后立即(避免结晶)用经3 min逐滴添加的含三氯化硼1.0M的二氯甲烷(1 ml, 1.000 mmol)处理。将得到的混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物通过以一份添加碳酸氢钠(0.71 g)水溶液(12 mL)淬灭。除去冷却浴，将得到的混合物在室温下搅拌1h。滤出形成的固体，用水(8 mL)和二氯甲烷(8mL)连续洗涤。滤饼用无水乙醇浸渍和吸干。获得的白色固体在真空下在P2O5上干燥36h。LC(方法B): 2.038 min。MS(ESI)计算值C15H13FN3O3S [M+H]+ m/z: 334.0656; 实测值:334.0680。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 7.09 (s,1H) 6.67 (s, 1H) 6.26 - 6.28 (m, 1H) 6.16 (dq, J=46.9, 6.4 Hz, 1H) 3.76 (s,3H) 1.80 (dd, J=24.7, 6.3 Hz, 3H)。
实施例64. (S)-2-(1-氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((3-(嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在10 mL圆底烧瓶中，将苯添加至(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(实施例64C, 17 mg, 0.051 mmol)，将混合物超声处理30秒和真空浓缩，以除去原料中的痕量水。添加三苯基膦(30 mg, 0.114 mmol)和(3-(嘧啶-5-基)苯基)甲醇(33 mg, 0.177 mmol)，将混合物在高真空下干燥10 min。添加THF(1.0 mL)和将混合物搅拌直到完全溶解。在5 min内逐滴添加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.025 ml, 0.129 mmol)的THF (0.5 mL)和将黄色溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在CH2Cl2中稀释，用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。将粗产物吸附在SiO2上，并收集流分，真空浓缩，用ACN研磨一次和在ACN/水中冻干，得到标题物质，为浅黄色固体。LC(方法B): 2.331 min。MS(ESI)计算值C26H21FN5O3S [M+H]+ m/z: 502.1344; 实测值:502.1353。
实施例65
6-(4-((5-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
65A. (5-溴吡啶-3-基)甲醇
向含5-溴烟酸乙酯(1.003 g, 4.36 mmol)的冷的甲醇(15 ml, 371 mmol)溶液中在10分钟内分批添加硼氢化钠(0.652 g, 17.23 mmol)。将反应物在0℃下搅拌30 min。用水淬灭反应，和用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥和浓缩。残余物在ISCO上纯化，使用80g SILICYCLE®柱(Hex/EtOAc)，得到标题物质(0.477 g, 54%)，为澄清油。LC (方法B): 0.756 min。MS(ESI)计算值C6H7BrNO [M+H]+ m/z: 187.97; 实测值:190.0, 191.0。1H NMR (400 MHz, 丙酮) δ ppm 8.50 - 8.58 (m, 2H) 7.93 - 7.98 (m,1H) 4.67 - 4.74 (m, 2H) 4.48 - 4.56 (m, 1H)。
65B. (5-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)甲醇
在2mL小管中，将乙酸钯(5.5 mg, 0.024 mmol)、三苯基膦(13.2 mg, 0.050mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.63 ml, 1.260 mmol)和水(0.35 ml, 19.43 mmol)在氮气下连续添加至含呋喃-3-基硼酸(实施例65A, 112 mg, 1.001 mmol)和(5-溴吡啶-3-基)甲醇(170 mg, 0.904 mmol)混合物的1-丙醇(1.75 ml, 23.30 mmol)中。将混合物在95℃下搅拌30 min，将反应物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，和将产物用AcOEt萃取三次。将合并的有机层用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。残余物在硅胶上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(Hex/EtOAc)。流分浓缩后获得标题物质(149 mg,94%)，为浅黄色油。LC (方法B): 0.702 min。MS(ESI)计算值C10H10NO2 [M+H]+ m/z: 176.07;实测值: 176.2。1H NMR (400 MHz, 丙酮) δ ppm 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H) 8.46 (d, J=2.0 Hz, 1H) 8.11 - 8.17 (m, 1H) 7.90 - 7.95 (m, 1H) 7.67 - 7.72 (m, 1H) 6.97(dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H) 4.71 (d, J=6.3 Hz, 2H) 4.38 (t, J=5.7 Hz, 1H)。
实施例65. 6-(4-((5-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在10 mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 45 mg, 0.142 mmol)和三苯基膦(100 mg, 0.381 mmol)的混合物在高真空下干燥10 min。添加THF (1.0 mL)和将混合物超声处理10 min。将含(5-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)甲醇(实施例65B, 61 mg, 0.348 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.08 ml, 0.411 mmol)的混合物的THF (1.5 mL)在10分钟内分批加入，和将黄色溶液超声处理20 min和在室温下搅拌2h。将混合物在CH2Cl2中稀释，用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。浓缩流分，在ACN中研磨两次，得到不纯的灰褐色固体。将残余物在ISCO上第二次纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。浓缩流分，在ACN中研磨和在ACN/水中冻干，得到标题物质(12 mgs, 18%)，为白色固体。LC (方法B): 2.096 min。MS(ESI)计算值C24H19N4O5S [M+H]+ m/z: 475.1071; 实测值: 475.1224。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) d ppm: 8.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H)8.36 - 8.37 (m, 1 H) 8.16 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 7.82 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.10(dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H) 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 4.20 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H)。
以下苄型醇按照实施例65A和65B所述程序使用(5-溴吡啶-3-基)甲醇和相应的硼酸制备，并用于制备所示实施例的化合物。
实施例66
6-(4-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲氧基苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1b][1,3,4]噻二唑
66A. (3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
将甲基硫化硼复合物(1.4 ml, 14.00 mmol)在氮气下在室温下逐滴添加至含3-溴-5-甲氧基苯甲酸(0.866 g, 3.75 mmol)的THF (20 ml, 244 mmol)溶液中。将得到的混合物在65℃搅拌5h。在0℃，逐滴添加水并将反应混合物在真空浓缩。将残余物在AcOEt中稀释，并用1N NaOH、1N HCl、sat. NaHCO3和盐水连续洗涤，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(Hex/EtOAc)。获得标题物质(0.746g,92%)，在流分浓缩后为白色固体。LC (方法B): 1.749 min。1H NMR (400 MHz, 丙酮) δppm 7.11 (dq, J=2.1, 0.9 Hz, 1H) 6.97 (t, J=2.2 Hz, 1H) 6.93 (dq, J=2.3, 1.1Hz, 1H) 4.57 - 4.63 (m, 2H) 4.33 (t, J=5.9 Hz, 1H) 3.81 (s, 3H)。
66B. (3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲氧基苯基)甲醇
在4 mL小管中，将乙酸钯(II) (0.0051 g, 0.023 mmol)、三苯基膦(0.012 g,0.046 mmol)、2M碳酸钠(0.62 ml, 1.240 mmol)和水(0.3 ml, 16.65 mmol)在氮气下连续添加至含(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(实施例66A, 0.191 g, 0.880 mmol)和6-氯吡啶-3-基)硼酸(0.151 g, 0.960 mmol)的混合物的1-丙醇(1.5 ml, 19.97 mmol)中。将混合物在85℃搅拌30 min和用水淬灭。将产物用AcOEt萃取三次，将合并的有机层用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用40gSILICYCLE®柱(Hex/EtOAc)，得到所需化合物(0.055g, 25%)，为无色油。LC (方法B):1.797 min。MS(ESI)计算值C13H13ClNO2 [M+H]+ m/z: 250.06; 实测值: 250.0。1H NMR (400MHz, 丙酮) δ ppm 8.68 (dd, J=2.7, 0.8 Hz, 1H) 8.10 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H)7.53 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H) 7.24 - 7.28 (m, 1H)7.13 (t, J=2.0 Hz, 1H) 7.04(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H) 4.70 (d, J=5.9 Hz, 2H) 4.29 (t, J=5.9 Hz, 1H) 3.88(s, 3H)。
实施例66. 6-(4-((3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲氧基苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1b][1,3,4]噻二唑
在20 mL小管中，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.044 g, 0.139 mmol)和(3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲氧基苯基)甲醇(实施例66A, 0.055 g, 0.220 mmol)在高真空中干燥5 min。添加三-n-丁基膦(0.085 ml, 0.345 mmol)和THF (3 mL)，并将混合物在氮气下超声处理10 min。经10分钟逐滴添加含1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.088 g, 0.349 mmol)的THF (1.5 mL)溶液，和将异质混合物在室温下搅拌3h。将混合物在CH2Cl2中稀释，用sat. NaHCO3洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(CH2Cl2/EtOAc)。合并流分和浓缩，得到残余物，其再次在ISCO上使用REDISEP® Gold 24 g柱(CH2Cl2/EtOAc)纯化。获得所需产物(0.056g, 74%)，在流分浓缩并在ACN/水中冻干后为灰白色固体。LC (方法B): 2.518 min。MS(ESI)计算值C27H22ClN4O5S [M+H]+ m/z:549.0994; 实测值: 549.1006 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 - 8.79 (m, 1H)8.38 (s, 1H) 8.20 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H) 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.45 (t, J=1.4 Hz, 1H) 7.27 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1H) 6.99 - 7.03 (m, 1H)6.81 - 6.86 (m, 1H) 6.56 (d, J=1.6 Hz, 1H) 5.29 (s, 2H) 4.20 (s, 3H) 3.86 (s,3H) 3.80 (s, 3H)。
以下苄型醇按实施例66A和66B所述程序使用(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇和相应的硼酸制备，并用于制备实施例71的化合物。
实施例67-80
以下另外的实施例使用上述方法制备、分离和表征。
实施例81
4-((3-(呋喃-3-基)苄基)氧基)-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
81A. 2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯
将含2-氨基-5-甲基硫代-1,3,4-噻二唑(25 g, 0.17 mol)、3-溴丙酮酸乙酯(23.7 mL, 0.189 mol)和乙醇(125 mL)的混合物的350 mL可密封容器在150℃ (油浴温度)加热20 min。将冷却的混合物浓缩至干，和将残余物用乙酸乙酯-饱和NaHCO3进行分配。将有机相洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干。将残余物溶于最小体积的二氯甲烷中，和将所得浆液过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。将固体在真空下干燥，得到回收的氨基-5-甲基硫代-1,3,4-噻二唑(3.72 g, 15%)。将滤液浓缩至干，和将残余物自最小体积的热乙醇中结晶，得到标题化合物，为浅褐色晶体固体(10.8 g, 0.044 mol, 26%)。LC (方法E): 1.267 min. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.28 (t, J= 7.2Hz, 3H)。
81B. 2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸
向2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯(实施例81A, 0.106g, 0.434 mmol)在THF (4 mL)的搅拌溶液中添加NaOTMS (0.608 mL, 0.608 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用AcOH酸化至pH=3。将反应混合物浓缩至干，和用H2O研磨(超声处理1分钟)。将所得浅黄色沉淀滤出，和用Et2O洗涤，得到标题物质(58 mg,0.27 mmol, 62%)。LC (方法E): 0.912 min; LCMS: 分析计算值C6H5N3O2S2: 214.98; 实测值: 215.99 (M+1)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (b.s, 1H), 8.66 (s,1H), 2.79 (s, 3H)。
81C. 2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羰基氯
向2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸(实施例81B, 15 g,0.070 mol)在DCM (350 mL)的搅拌溶液中添加草酰氯(29.5 mL, 0.348 mol)，然后添加DMF (1滴)。观察到放出气体，和将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。然后浓缩悬浮液至干，得到浅黄色固体，并通过估计定量收率原样使用。LC (方法D): 1.686 min; 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1 H) 2.78 (s, 3H)。
81D. N-(2,6-二羟基苯基)-2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
向2-氨基-1,3-苯二醇(4.28 g, 34.2 mmol)和2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羰基氯(实施例81C, 8g, 34.2 mmol)在DMF (160 mL)的搅拌悬浮液中在0℃下添加三乙基胺(9.53 mL, 68.4 mmol)。移除冰浴，同时反应混合物继续搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，和用甲醇研磨，得到标题物质(4.61g, 14.3 mmol, 42%)。LC (方法D): 1.949 min. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.91 (s, 1H),8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H),6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。
81E. 2-(2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇
将N-(2,6-二羟基苯基)-2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺(实施例81D, 3 x 1.5g, 13.95 mmol)置于含TFA (5 mL)和乙酸(5 mL)的微波小管中。将反应物在200℃加热10分钟。合并全部三次反应混合物，和浓缩至几乎干燥。将残余物用甲醇研磨，和滤出固体物质。然后将固体溶于热DMF中，并滤出不溶物质。浓缩滤液至干燥，并用水和饱和碳酸氢钠研磨。滤出所得固体，和在减压下干燥，得到标题物质，为灰白色固体(1.28g, 4.19 mmol, 30%)。LC (方法D): 1.937. MS(ESI)计算值C12H9N4O2S2 [M+H]+ m/z:305.01; 实测值: 305.04. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1H), 9.95(s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.76 (dd, J 1 = 0.6Hz, J 2 = 7.8Hz, 1H), 2.81 (s, 3H)。
81F. 2-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇
向2-(2-(甲基硫代)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇(实施例81E, 610 mg, 2.004 mmol)在TFA (10 ml, 130 mmol)的搅拌溶液中添加三氟过乙酸(1.002 ml, 4.01 mmol)。将所得棕色溶液在室温下搅拌3小时，然后储藏于冰箱中过夜(~16小时)。再次添加三氟过乙酸(0.5 ml)，和将混合物持续搅拌2小时，然后浓缩至干。将混合物用MeOH研磨并滤出，得到标题物质，为褐色固体(600 mg, 1.784 mmol, 89%收率)，将其原样用于下一反应。
81G. 2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇
向2-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇(实施例81F, 600 mg, 1.784 mmol)在甲醇(10 ml, 247 mmol)的搅拌溶液中添加甲醇钠(385 mg, 1.784 mmol)。将所得棕色溶液在室温下搅拌1小时，然后通过HPLC确认未完成。再次添加甲醇钠(385 mg, 1.784 mmol)和将反应物搅拌另外1小时。然后用饱和NH4Cl淬灭反应和滤出不溶物质。将不溶物质悬浮于DCM中，并吸附至硅胶上。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(CH2Cl2/EtOAc)，得到所需产物，为浅粉红色固体(136 mg,0.472 mmol, 26.4%收率)。然后将柱用含10% 9:1 MeOH:NH4OH的DCM冲洗，其迫使更多化合物流出柱。这些流分经浓缩，得到所需产物，为黄褐色固体(85 mg, 0.295 mmol, 16.53%收率)。LC (方法B): 1.816. MS(ESI)计算值C12H9N4O3S [M+H]+ m/z: 289.039; 实测值:289.0384. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.23 (s, 3H)。
实施例81. 4-((3-(呋喃-3-基)苄基)氧基)-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
将包含2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇(实施例81G, 44 mg, 0.153 mmol)、(3-(呋喃-3-基)苯基)甲醇(80 mg, 0.458 mmol)和三苯基膦(120 mg, 0.458 mmol)的经火焰干燥的10 ml圆底烧瓶在减压下干燥30分钟，然后在氮气气氛下装有THF (4 ml)。然后经30分钟向搅拌的混合物中添加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.089 ml, 0.458 mmol)的THF (1 ml)溶液。将异质反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后其成为均质约10分钟，之后显示出沉淀。将反应混合物用DCM稀释，用sat. NaHCO3然后盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干。将残余物吸附在二氧化硅上，和通过combiflash纯化，使用25 g柱和含0-15% Et2O的DCM的梯度，得到白色固体(其用MeOH研磨)。滤出固体，和所得白色固体用MeOH然后乙醚漂洗。将固体物质溶于DMF和通过制备型HPLC在TFA缓冲的CH3CN/水中纯化。将包含所需产物的流分浓缩至干，悬浮于乙腈/水中，冷冻和冻干得到标题物质，为无定型白色固体(15.2 mg, 0.034 mmol, 22.41%收率)。LC (方法B): 2.322. MS(ESI)计算值C23H17N4O4S [M+H]+ m/z: 445.0965; 实测值: 445.0968. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79(br. S, 1H), 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 – 7.41 (m, 2H),7.35 – 7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 2.0Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (s, 3H)。
实施例82
2-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪
82A: 2-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪
将含6-甲基哒嗪-3-胺(1.52 g, 13.93 mmol)、1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例1D, 5.00 g, 13.33 mmol)和2-丙醇(110 mL)的混合物的150mL压力烧瓶在65℃加热。加热30分钟后，混合物几乎均质，和40分钟后再次出现沉淀。加热混合物总共48 h。将冷却的反应混合物用二氯甲烷(600 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。蒸发得到橙棕色油，其在硅胶上经色谱(4 x 9 cm, 用0-5% 乙酸乙酯-DCM洗脱)得到产物(3.64 g)，为橙棕色固体。将该固体用乙酸乙酯(30 mL, 部分可溶)沸腾，使其在室温下静置2 h。通过过滤收集晶体，和真空干燥过夜，得到标题物质(3.440 g, 67%)，为浅黄色-棕色针状物。LC (方法A): 2.279 min. HRMS(ESI)计算值C23H20N3O3 [M+H]+ m/z 386.1505, 实测值386.1532. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm2.59 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.43 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.75 (brd, 1H), 6.94 (d, J= 9.39 Hz, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 2H),7.50 (br d, J= 7.43 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 9.39 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H)。
82B: 6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇
将在1 L烧瓶中含2-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.00 g, 2.59 mmol)的二氯甲烷(420 mL)和甲醇(150 mL)的混合物的溶液经10%披钯碳(0.30 g)在1 atm氢气下氢化6 h。然后将反应混合物维持在真空下2 min，最终用氮气冲洗。滤出催化剂，用温热二氯甲烷-甲醇(8:2, 100 mL)洗涤，将合并的滤液在减压下浓缩。黄色残余物用1,2-二氯乙烷(30 mL)沸腾，并使之室温静置18 h。滤出固体(含有甲醇，通过NMR)和在120℃真空干燥12 h，得到标题物质(0.760 g, 99%)，为黄色固体。LC (方法A): 1.844 min. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.54 (s, 3H), 3.77 (s, 3H),6.28 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 1.96, 1.17 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.39Hz, 1H), 7.24 (d, J= 0.78 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 9.78 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H),10.10 (br s, 1H)。
实施例82: 2-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪
在10 mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇(0.050 g, 0.169 mmol)、(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)甲醇(0.099 g, 0.458mmol)和三苯基膦(0.120 g, 0.458 mmol)的混合物在高真空下干燥10 min。然后添加无水THF (1.5 mL)，和将混合物超声处理15 min。在15 min内逐滴添加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.090 mL, 0.463 mmol)的THF (1 mL)，然后将黄色溶液超声处理30 min和最终在室温下搅拌1.5 h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将所得残余物在ISCO上纯化，使用12 g SILICYCLE®柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.040 g, 48%)，用乙腈研磨和自乙腈-水冻干后为浅黄色固体。LC (方法B): 2.319 min. HRMS(ESI): 计算值C28H24N5O4 [M+H]+ m/z 494.1828, 实测值494.1860.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.94 - 8.99 (m, 2H) 8.55 (s, 1H) 8.01 (d, J=9.4 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.69 - 7.75 (m, 1H) 7.52 - 7.61 (m, 2H) 7.30 (s, 1H)7.19 (d, J= 9.4 Hz, 1H) 6.87 - 6.90 (m, 1H) 6.57 - 6.63 (m, 1H) 5.34 (s, 2H)3.97 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 2.53 (s, 3H)。
实施例83
6-(4-((3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
83A: (3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸
向装配有回流冷凝器和装有含3-羧基-5-氟苯基硼酸(0.53 g, 2.88 mmol)的甲醇(16 mL)的50 mL圆底烧瓶中添加6 M硫酸水溶液(0.33 mL, 1.98 mmol)，并将混合物加热至回流过夜。将冷却混合物用水稀释，将产物用乙醚萃取(x3)。将合并的有机萃取物浓缩，得到标题物质(0.535 g, 94%)，为白色固体。LC (方法B): 1.596 min. LCMS (APCI):计算值C8H7BFO4 [M-H]- m/z 197.043, 实测值197.2. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm8.34 (s, 1 H) 7.80 (ddd, J= 9.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H) 7.72 (ddd, J= 9.4, 2.7, 1.6Hz, 1H) 7.56 (s, 2H) 3.91 (s, 3H)。
83B: 3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯和n-丙酯
在20 mL小瓶中，将乙酸钯(II) (0.0084 g, 0.037 mmol)、三苯基膦(0.018 g,0.068 mmol)、2 M碳酸钠水溶液(0.90 mL, 1.80 mmol)和水(0.6 mL, 33.3 mmol)在氮气下连续添加至5-溴-2-甲氧基嘧啶 (0.246 g, 1.302 mmol)和(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.278 g, 1.404 mmol)在1-丙醇(2.8 mL)的混合物中。将混合物在95℃搅拌1 h和在室温下保持过夜。然后用水淬灭混合物，和将产物用EtOAc (x3)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 40 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)纯化，得到3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(0.236 g, 69%)，为白色固体。LC (方法B): 1.856 min. LCMS(APCI): 计算值C13H12FN2O3 [M+H]+ m/z 263.083, 实测值263.1. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm 8.96 (s, 2 H) 8.13 (t, J= 1.4 Hz, 1 H) 7.82 (ddd, J= 9.6, 2.5, 1.8Hz, 1 H) 7.73 (ddd, J= 9.0, 2.5, 1.4 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H)。进一步的洗脱液提供3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸n-丙酯(0.026 g, 6.9%)，为白色固体。LC (方法B): 2.119 min. LCMS (APCI): 计算值C15H16FN2O3 [M+H]+ m/z 291.114,实测值291.2. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm 8.96 (s, 2H) 8.14 (t, J= 1.6 Hz,1H) 7.81 (ddd, J= 9.6, 2.6, 1.6 Hz, 1H) 7.75 (ddd, J= 9.0, 2.6, 1.4 Hz, 1H)4.32 (t, J= 6.5 Hz, 2H) 4.02 (s, 3H) 1.82 (sext, J= 7.1 Hz, 2H) 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
83C: (3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)甲醇
在25 mL圆底烧瓶中在氮气下，在0℃经10分钟分批添加氢化铝锂(0.075 g,1.976 mmol)至含3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(0.235 g, 0.896 mmol)和3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酸丙酯(0.025 g, 0.086 mmol)的无水THF (10 mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌5 h，然后通过添加0.08 mL水，然后添加0.08 mL 15% NaOH水溶液和最终添加0.24 mL水来淬灭。在室温下搅拌混合物30 min，然后添加无水Na2SO4和在室温下持续搅拌30分钟。滤出得到的混合物，用EtOAc洗涤滤饼和浓缩滤液。将残余物在ISCO上纯化，使用40 g SILICYCLE®柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题物质(0.048 g, 21%)，为白色固体。LC (方法B): 1.557 min. LCMS (APCI): 计算值C12H12FN2O2 [M+H]+ m/z235.088, 实测值235.2. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm 8.88 (s, 2 H) 7.49 -7.53 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 4.74 (d, J= 5.9 Hz, 2H) 4.45 (t, J= 5.9 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H)。
实施例83: 6-(4-((3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在20 mL小管，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.040 g, 0.126 mmol)和(3-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)甲醇(0.048 g, 0.205 mmol)的混合物在高真空下干燥5 min。在氮气气氛下，添加三-n-丁基膦(0.080 mL, 0.324 mmol)和THF (2 mL)，和将混合物超声处理10 min。然后经10分钟逐滴添加含1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.081 g, 0.321 mmol)的THF (1 mL)，将混合物超声处理30 min和然后在室温下搅拌1 h。将得到的混合物用CH2Cl2稀释和用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.048 g, 71%)，用乙腈研磨和自乙腈/水冻干后为白色固体。LC (方法B): 2.394 min. HRMS(ESI): 计算值C26H21FN5O5S [M+H]+ m/z 534.1247, 实测值534.1259. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 9.01 (s, 2H) 8.38 (s, 1H) 7.76 (t, J= 1.6 Hz, 1H) 7.61 - 7.68 (m, 1H)7.37 - 7.43 (m, 1H) 7.06 (d, J= 0.8 Hz, 1H) 6.85 (dd, J= 1.6, 0.8 Hz, 1H)6.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H) 5.33 (s, 2H) 4.20 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 3.80 (s, 3H)。
实施例84
5-(3-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)吡啶甲酸
在10 mL圆底烧瓶中，将5-(3-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)吡啶甲酸叔-丁酯(实施例60, 0.023 g,0.039 mmol)在二氯甲烷(0.5 mL)和三氟乙酸(0.5 mL)中在室温下搅拌5 h。然后添加甲苯和将混合物在减压下浓缩。这提供标题化合物(TFA盐, 0.025 g, 91%)，自乙腈-水冻干后为白色固体。LC (方法B): 2.313 min. LCMS (APCI): 计算值C27H21N4O6S [M+H]+ m/z529.118, 实测值529.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.05 (dd, J= 2.3, 0.8Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.30 (dd, J= 7.8, 2.3 Hz, 1H) 8.14 (dd, J= 8.2, 0.8 Hz,1H) 7.96 (t, J= 1.8 Hz, 1H) 7.80 (dt, J= 7.3, 1.6 Hz, 1H) 7.56 - 7.67 (m, 2H)7.02 (d, J= 0.8 Hz, 1H) 6.84 (dd, J= 2.0, 0.8 Hz, 1H) 6.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H)5.35 (s, 2 H) 4.20 (s, 3H) 3.80 (s, 3H)。
实施例85
5-(3-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶酰胺
在10 mL圆底烧瓶中在氮气下，添加DIEA (0.025 mL, 0.143 mmol)至搅拌的5-(3-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)吡啶甲酸、TFA盐(0.025 g, 0.039 mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.005 mL,0.047 mmol)的DMF (0.5 mL)溶液中，和将该溶液在室温下搅拌5 min。然后添加HATU(0.016 g, 0.042 mmol)和将反应物在室温下搅拌45 min。然后将反应混合物用几滴乙酸淬灭，将样品用DMSO稀释，和使用制备型HPLC (方法X: ZORBAX® SB-C18柱21.2 x 100mm, 用MeOH - 水 - 0.1% TFA洗脱. 梯度: 等度50% 3 min, 然后经8 min梯度至100%MeOH)纯化溶液。将含产物的流分蒸发和获得标题化合物(0.014 g, 60%)，在残余物自乙腈-水冻干后为浅黄色固体。LC (方法B): 2.347 min. HRMS(ESI): 计算值C31H30N5O6S [M+H]+ m/z 600.1917, 实测值600.1948. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm 8.91 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) 8.21 (dt, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.97 (t, J= 1.8Hz, 1H) 7.73 - 7.78 (m, 1H) 7.64 - 7.73 (m, 2H) 7.57 - 7.63 (m, 1H) 7.06 (s,1H) 6.77 (dd, J= 2.0, 0.8 Hz, 1H) 6.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H) 5.39 (s, 2H) 4.26(s, 3H) 3.85 (s, 3H) 3.54 - 3.74 (m, 4H) 3.09 - 3.37 (m, 6H)。
实施例86
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
86A. 1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇
在50 mL圆底烧瓶中在氮气下，在5分钟内分批添加硼氢化钠(0.390 g, 10.31mmol)至含5-乙酰基-2-溴吡啶(0.515 g, 2.57 mmol)的2-丙醇(10 mL)和水(4 mL)的溶液中，和将混合物在室温下搅拌30 min。然后将混合物真空浓缩，并添加水至浓缩物中。将混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，和合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥和浓缩。获得的残余物在ISCO上纯化，使用25g SILICYCLE®柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题物质(0.470 g,90%)，为无色油。LC (方法B): 1.233 min. LCMS (APCI): 计算值C7H9BrNO [M+H]+ m/z201.986, 实测值202.0. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm 8.38 (d, J= 2.7 Hz, 1H)7.71 - 7.77 (m, 1H) 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H) 4.92 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 1.43 (d,J= 6.7 Hz, 3H)。
86B. 2-溴-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶
在20 mL小管中，在氮气下将p-甲苯磺酸一水合物(0.007 g, 0.037 mmol)添加至含1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇(0.259 g, 1.282 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.58 mL, 6.36mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，和将混合物在室温下搅拌1 h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将获得的残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题物质(0.355 g, 97%)，为无色油，其为非对映体的混合物。LC (方法B): 2.014 min.LCMS (APCI): 计算值C12H17BrNO2 [M+H]+ m/z 286.044, 实测值286.0. 1H NMR (400 MHz,丙酮-d6): δ ppm 8.41 - 7.55 (3H) 4.93 - 3.31 (4H) 1.85 - 1.48 (6H) 1.46 -1.42 (3H)。
86C. (3-(5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-2-基)苯基)甲醇
在20 mL小管中，将乙酸钯(II) (0.007 g, 0.030 mmol)、三苯基膦(0.016 g,0.059 mmol)、碳酸钠水溶液(2 M, 0.86 mL, 1.72 mmol)和水(0.4 mL, 22.2 mmol)在氮气下连续添加至含2-溴-5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶(0.353 g, 1.234mmol)和(3-(羟甲基)苯基)-硼酸(0.207 g, 1.362 mmol)的混合物的1-丙醇(2.1 mL)中。将混合物在95℃搅拌1 h，然后用水淬灭冷却的混合物，将产物用EtOAc (x3)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 40 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题物质(0.288 g, 75%)，为无色油，其为非对映体的混合物。LC (方法B): 1.603 min, 1.673min. LCMS (APCI): 计算值C19H24NO3 [M+H]+ m/z 314.175, 实测值314.2. 1H NMR (400MHz, 丙酮-d6): δ ppm 8.70 - 740 (m, 7H) 4.98 - 3.33 (m, 7H) 1.90 - 1.47 (m,9H)。
实施例86. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在35 mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.199 g, 0.627 mmol)和(3-(5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-2-基)苯基)甲醇(0.288 g, 0.919 mmol)的混合物在高真空下干燥15min，然后用氮气冲洗烧瓶。在氮气气氛下，然后添加三-n-丁基膦(0.38 mL, 1.540 mmol)和无水THF (10 mL)。然后经10分钟逐滴添加含1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394 g,1.562 mmol)的THF (6 mL)溶液和将混合物在室温下搅拌3 h。随后将反应混合物用CH2Cl2稀释和用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将获得的残余物在ISCO上纯化，使用80 g SILICYCLE®柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题物质(0.273 g, 71%)，为浅褐色固体，其为非对映体的混合物。LC (方法B): 2.361 min, 2.410min. LCMS (APCI): 计算值C33H33N4O6S [M+H]+ m/z 613.212, 实测值613.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.68 - 6.56 (m, 11H) 5.35 (m, 3H) 4.94 - 3.43 (m, 4H)4.20 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 1.75 - 1.43 (m, 9H)。
实施例87. 1-(6-(3-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙醇
在20 mL小管中，将2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.100g, 0.163 mmol)在45℃下在5.6 mL乙酸-THF-水4:2:1混合物中搅拌过夜。将冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将获得的残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题物质(0.097 g, 88%)，在自乙腈-水冻干后为白色固体。LC (方法B): 2.157 min.HRMS(ESI): 计算值C28H25N4O5S [M+H]+ m/z 529.1546, 实测值529.1581. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.20 - 8.25 (m, 1H)8.03 (dt, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H) 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H) 7.84 (dd, J= 8.4, 2.2Hz, 1H) 7.49 - 7.60 (m, 2H) 7.00 (s, 1H) 6.80 - 6.87 (m, 1H) 6.57 (d, J= 1.6Hz, 1H) 5.31 - 5.39 (m, 3H) 4.83 (dq, J= 6.5, 4.5 Hz, 1H) 4.20 (s, 3H) 3.79(s, 3H) 1.39 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
苄型醇的制备
以下另外的苄型醇按照实施例86所述程序使用(3-(羟甲基)苯基)硼酸和相应的溴化物或氯化物制备，并用于制备所示实施例的化合物。
实施例88-91
以下另外的实施例使用实施例86和87中公开的方法，使用上述合适的苄型醇制备、分离和表征。
实施例92
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
92A. (3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲醇
在50 mL圆底烧瓶中在氮气下，将n-丁基锂(1.45 M在己烷中, 1.90 mL, 2.76mmol)的溶液在0℃逐滴添加至含二异丙基胺(0.39 mL, 2.74 mmol)的THF (5 mL)溶液中，和将得到的混合物搅拌15 min。然后将反应混合物冷却至-78℃和将含二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.23 mL, 2.481 mmol)的THF (7.5 mL)溶液缓慢加入，和将混合物置于-78℃另外2 h。向该混合物中经15 min添加含2-(N,N-双(三氟甲基磺酰基)氨基)-5-氯吡啶(1.082g, 2.76 mmol)的THF (5 ml)溶液，然后将混合物升温至0℃和搅拌3 h。然后用水(15 mL)淬灭反应，和用Et2O (x3)萃取混合物。将合并的有机萃取物用15% NaOH水溶液和盐水连续洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。对粗产物进行硅胶柱色谱(22 mm x 80 mm)，用含0-20% EtOAc的己烷洗脱。这得到3,6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲烷磺酸酯(0.307 g,53%)，为无色油，其原样用于下一步骤。1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm 6.01 (tt, J=2.8, 1.5 Hz, 1 H) 4.25 (q, J= 3.0 Hz, 2 H) 3.88 (t, J= 5.5 Hz, 2 H) 2.48(ttd, J= 5.5, 2.8, 1.4 Hz, 2 H)。在25 mL圆底烧瓶中，将获得的3,6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲烷磺酸酯(0.307 g, 1.322 mmol)和氟化钾(0.270 g, 4.65 mmol)添加至含(3-(羟甲基)苯基)硼酸(0.250 g, 1.645 mmol)的THF (7.5 ml)溶液中，将烧瓶抽空和用氮气吹洗三次。然后以一份添加双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.024 g,0.029 mmol)，将混合物在室温下搅拌66 h。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，通过CELITE®过滤和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.131 g, 52%)，为黄色油。LC (方法B): 1.614 min. LCMS (APCI):计算值C12H13O [M+H]+ - H2O m/z 173.096, 实测值173.2. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6):δ ppm 7.46 (s, 1H) 7.22-7.36 (m, 3H) 6.21 (tt, J= 3.0, 1.5 Hz, 1H) 4.64 (d, J= 5.9 Hz, 2H) 4.24 (q, J= 3.0 Hz, 2H) 4.17 (t, J= 5.7 Hz, 1H) 3.86 (t, J= 5.5Hz, 2H) 2.49 (ttd, J= 5.4, 2.8, 1.6 Hz, 2H)。
92B. (3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲醇
在25 mL圆底烧瓶中，将含(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲醇(0.101 g,0.531 mmol)和5%披钯碳(0.033 g, 0.016 mmol)的乙醇(10 mL)氢化(1 atm H2) 45 min。将混合物过滤通过CELITE®，用乙酸乙酯漂洗滤饼和浓缩滤液。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.070 g, 69%)，为浅黄色油。LC (方法B): 2.157 min. HRMS(ESI): 计算值C28H25N4O5S [M+H]+ m/z 529.1546, 实测值529.1581. 1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6): δ ppm 7.22-7.30 (m, 2H) 7.16-7.21 (m,1H) 7.13 (dt, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H) 4.62 (d, J= 5.9 Hz, 2H) 4.11 (t, J= 5.9 Hz,1H) 3.97 (dt, J= 11.3, 3.1 Hz, 2H) 3.42-3.52 (m, 2H) 2.75-2.78 (m, 1H) 1.69-1.77 (m, 4H)。
实施例92. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在35 mL圆底烧瓶中在氮气下，经10 min逐滴添加含1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.141 g, 0.559 mmol)的THF (2.5 mL)溶液至含6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.073 g, 0.230 mmol)、(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲醇(0.070 g, 0.364 mmol)和三-n-丁基膦(0.145 mL, 0.588 mmol)的混合物的无水THF (3 mL)中，将混合物在室温下搅拌3 h。将反应混合物然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 24 g柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.066g, 58%)，在自乙腈-水冻干后为白色固体。LC (方法B): 2.436 min. HRMS(ESI): 计算值C26H26N3O5S [M+H]+ m/z 492.1593, 实测值492.1633. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm8.38 (s, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.32-7.38 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H) 6.97 (s, 1H)6.80-6.85 (m, 1H) 6.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H) 5.22 (s, 2H) 4.20 (s, 3H) 3.90-3.99(m, 2 H) 3.79 (s, 3H) 3.38-3.49 (m, 2H) 2.80 (tt, J= 10.6, 5.3 Hz, 1H) 1.60-1.76 (m, 4H)。
醇的制备
以下另外的醇按照实施例92所述程序制备。
实施例93-95
以下另外的实施例使用实施例92中公开的方法，使用上述合适的醇制备、分离和表征。
实施例96
4-(6-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
96A. 2-溴-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶
在25 mL圆底烧瓶中在氮气下，将叔-丁基氯二甲基硅烷(1.54 g, 10.22 mmol)添加至含(6-溴吡啶-2-基)甲醇(1.27 g, 6.75 mmol)和咪唑(0.545 g, 8.01 mmol)的DMF(8 mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后将混合物用水稀释，将产物用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将获得的残余物在ISCO上纯化，使用SILICYCLE® 80 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题物质(1.97 g, 96%)，为无色液体。LC (方法B): 2.422 min. LCMS (APCI): 计算值C12H21BrNOSi [M+H]+ m/z 302.057, 实测值302.0. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.71(t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 0.78, 7.83 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 0.78, 7.83Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
96B. 4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
在75 mL压力容器中，将含2-溴-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基)吡啶(0.197 g, 0.652 mmol)、(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(0.197 g, 1.021 mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.032 g, 0.039 mmol)的甲苯(6 mL)和乙醇(2 mL)混合物的溶液用氮气泡流吹洗15 min。向该混合物中添加碳酸钠水溶液(2 M, 0.41 mL, 0.82 mmol)和将混合物在95℃加热过夜。将冷却的混合物用水稀释，将产物用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将获得的残余物在ISCO上纯化，使用Innoflash 25 g柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题物质(0.214 g, 89%)，为黄色油。LC (方法B): 2.330 min. LCMS (APCI): 计算值C21H31N2O2Si[M+H]+ m/z 371.215, 实测值371.2. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.09 (d, J= 7.83Hz, 2H), 7.91 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m,3H), 4.89 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)。
96C. 4-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
在25 mL圆底烧瓶中，将含4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.214 g, 0.578 mmol)和三乙基胺三氢氟化物(0.45 mL,2.76 mmol)的无水THF (8 mL)溶液在室温下在氮气下搅拌19 h。然后将反应通过添加5 mL甲醇来淬灭，和将混合物浓缩。浓缩物用乙酸乙酯稀释，和将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。将获得的残余物在ISCO上纯化，使用Innoflash 12 g柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.121 g, 82%)，为白色固体。LC (方法B): 1.110 min. LCMS (APCI): 计算值C15H17N2O2 [M+H]+ m/z 257.129, 实测值257.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 7.96-8.02(m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (dd, J=0.98, 1.76 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.21 (s, 3H),3.79 (s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 2.95 (br s, 3H)。
实施例96. 4-(6-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
在25 mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.050 g, 0.158 mmol)、4-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.051 g, 0.199 mmol)和三-n-丁基膦(0.12 mL, 0.486 mmol)的混合物保持在高真空下10 min，用氮气回填，和悬浮于无水THF (1.5 mL)中。然后在10分钟内逐滴添加含1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.095 g, 0.377 mmol)的THF (1.5 mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌4.5 h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释和用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，在无水Na2SO4上干燥和浓缩。将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP®Gold 24 g柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.068 g, 78%)，在自乙腈-水冻干后为白色固体。LC (方法B): 2.237 min. HRMS(ESI): 计算值C29H26N5O5S [M+H]+ m/z556.1655, 实测值556.1649. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.96-8.02 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.07 (s,1H), 6.85 (dd, J= 0.98, 1.76 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H),4.21 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 2.95 (br s, 3H)。
实施例97
6-(4-((2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
97A. 2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在15 mL压力容器中，将含2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(0.048 g, 0.278 mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(0.060 g, 0.426 mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM (0.013 g, 0.016 mmol)的甲苯(4 mL)和乙醇(3 mL)混合物的溶液在高真空下脱气和用氮气回填三次。然后添加碳酸钠水溶液(2 M, 0.18 mL, 0.360 mmol)和将混合物在105℃加热过夜。将冷却的混合物用水稀释，将得到的混合物用乙酸乙酯(x3)洗涤。分离水层，用1 M盐酸酸化至pH 1和用乙酸乙酯(x1)和然后二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将粗残余物溶于THF (3 mL)，用重氮甲烷溶液(0.77 M在Et2O中, 1 mL, 0.77mmol)处理，将混合物在室温下搅拌64 h。然后真空下除去挥发物，将残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® 4 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.020 g, 31%)，为白色固体。LC (方法B): 1.691 min. LCMS (APCI): 计算值C11H9FN3O2 [M+H]+ m/z 234.067, 实测值234.2. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.20 (d, J= 4.70 Hz, 1H), 8.33-8.41 (m,2H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J= 4.70 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
97B. (2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
在25 mL圆底烧瓶中在氮气下在0℃，将硼氢化钠(0.007 g, 0.185 mmol)和甲醇(0.01 mL, 0.25 mmol)添加至含2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.020 g, 0.086mmol)的THF (2 mL)溶液中，然后将混合物在室温下搅拌18 h。将混合物在冰浴中再冷却，和通过逐滴添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。产物用乙酸乙酯(x3)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将粗残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® 4 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.012 g, 65%)，为白色固体。LC (方法B): 1.406min. LCMS (APCI): 计算值C10H9FN3O [M+H]+ m/z 206.072, 实测值206.2. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 8.92 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 5.48 Hz, 1H), 8.29(td, J= 1.47, 5.28 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 4.79 (s,2H)。
实施例97. 6-(4-((2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在25 mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.014 g, 0.044 mmol)、(2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(0.011 g, 0.054 mmol)和三-n-丁基膦(0.040 mL, 0.162 mmol)的混合物保持在高真空下10 min，然后将烧瓶用氮气回填和添加无水THF (1 mL)。然后在10分钟内逐滴添加含1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.035 g, 0.139 mmol)的无水THF (1 mL)溶液，和将混合物在室温下搅拌17 h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释和将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经无水Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在ISCO纯化两次，使用REDISEP® Gold 12 g柱(用CH2Cl2-EtOAc洗脱，然后用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.0057g, 26%)，在自乙腈-水冻干后为白色固体。LC (方法B): 2.507 min. HRMS(ESI): 计算值C24H18FN6O4S [M+H]+ m/z 505.1094, 实测值505.1092. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.07 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (td, J= 1.66, 5.28 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H),6.88 (s, 1H), 6.58 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.80 (s,3H)。
醇的制备
以下另外的中间体醇按照实施例97所述程序制备。
实施例98-100
以下另外的实施例按照实施例97公开的方法制备、分离和表征。
实施例101
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基嘧啶-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
101A. 2-苯基嘧啶-4-甲酸乙酯
向含盐酸苯甲亚胺酰胺(benzimidamide)(0.156 g, 0.996 mmol)的乙醇(5 mL)的冰冷溶液中逐滴添加2-甲基丙-2-醇锂的溶液(1 M在THF中, 1 mL, 1.00 mmol)。将混合物搅拌5 min，然后添加(E)-乙基4-乙氧基-2-氧代丁-3-烯酸酯(0.223 g, 1.295 mmol)。然后将混合物在140℃加热(微波) 20 min。将得到的深色混合物在旋转蒸发器上浓缩和将残余物在乙酸乙酯(40 mL)和盐水(20 mL)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯(2 x 20 mL)在萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。将合并的残余物在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.048 g, 21%)，为固体。LC (方法F): 2.099 min. LCMS (APCI): 计算值C13H13N2O2 [M+H]+ m/z 229.097, 实测值229.2. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 9.03 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 6.7,3.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 4.53 (d, J= 7.0Hz, 2H), 1.49 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
101B: (2-苯基嘧啶-4-基)甲醇
在氮气下，将含2-苯基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.048 g, 0.210 mmol)的THF (3 mL)的冰冷溶液用NaBH4 (0.032 g, 0.841 mmol)和甲醇(0.051 mL, 1.262 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌12 h，之后将混合物在室温下搅拌18 h。将所得浑浊溶液在冰浴中再冷却和用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭，用乙酸乙酯(40 mL)稀释。分离水层，用乙酸乙酯(2 x 20mL)再萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到油状残余物，将其在ISCO上纯化，使用REDISEP®Gold 4 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到标题化合物(0.034 g, 87%)，为油状物。LC (MethodF): 1.688 min. LCMS (APCI): 计算值C11H11N2O [M+H]+ m/z 187.087, 实测值187.2. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.42 - 8.54 (m, 2H), 7.48 -7.56 (m, 3H), 7.18 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.87(m, 2H), 3.62 (t, J= 5.1Hz, 1H)。
实施例101. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基嘧啶-4-基)甲氧基)苯并-呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(0.050 g, 0.158 mmol)和三-n-丁基膦(0.194 mL, 0.788 mmol)的混合物在高真空下泵气20 min。然后在室温下在氮气下向该混合物中添加含(2-苯基嘧啶-4-基)甲醇(0.0323g, 0.173 mmol)的THF (4 mL)溶液，然后经20分钟逐滴添加含1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.099 g, 0.394 mmol)的THF (3 mL)溶液。将混合物在室温下搅拌另外3 h，然后用二氯甲烷(75 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)、水(20 mL)和盐水(20 mL)洗涤两次，最终干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到半固体，将其在ISCO上纯化，使用REDISEP® Gold 12 g柱(用己烷-EtOAc洗脱)，得到稍不纯的产物。将该物质在ISCO上再纯化，使用REDISEP® Gold 12g柱(用二氯甲烷-EtOAc洗脱)，获得的物质进一步用乙腈(1 mL)研磨，将得到的固体自乙腈-水冻干，得到标题化合物(0.046 g, 60.1%)，为固体。LC (方法F): 2.692 min. HRMS(ESI): 计算值C25H20N5O4S [M+H]+ m/z 486.1236, 实测值486.1217. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.95 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.41-8.46 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.87 (d, J= 0.8 Hz,1H), 6.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2 H), 4.21 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。
醇的制备
以下另外的中间体醇按照实施例101所述程序制备。
实施例102-105
以下另外的实施例按照实施例101公开的方法制备、分离和表征。
实施例106
(2-(3-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇
106A. (2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇
将含2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(1.00 g, 4.24 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液在氮气下冷却至0℃和用甲醇(0.343 mL, 8.47 mmol)然后用硼氢化锂(0.185 g, 8.47mmol)处理，两者均一次性加入。30 min后，除去冷却浴，将所得黄色溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物再冷却至0℃，用乙酸(6滴)和水(1 mL)淬灭并剧烈搅拌10 min。然后将得到的混合物用二氯甲烷(200 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到标题化合物(0.83 g, 94%)，为白色固体，其原样用于下一步骤。HRMS(ESI): 计算值C5H7BrNOS [M+H ]+ m/z 207.9426; 实测值207.9424. 1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 4.63 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (br s, 1H)。
106B. 2-溴-4-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑
在250 mL圆底烧瓶中，在真空(2 mbar)下将含粗制(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(0.825 g, 3.96 mmol)的DMF (10 mL)溶液保持10 min。然后将烧瓶用氮气冲洗和添加咪唑(0.540 g, 7.93 mmol)，然后加入TBS-Cl (0.896 g, 5.95 mmol)，两者在一批内加入。将得到的澄清溶液在23℃搅拌18 h，然后在减压下蒸发DMF和将残余物用乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液分配。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将获得的油状物经硅胶色谱(3 x 12 cm, 用甲苯洗脱)，得到标题化合物(1.05 g, 82%)，为澄清油。LCMS (APCI): 计算值C11H21BrNOSSi [M+H]+ m/z 322.03, 实测值322.0. 1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ ppm 4.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
106C. (3-(4-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)甲醇
在75 mL玻璃压力容器中，将含2-溴-4-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基)-5-甲基噻唑(0.400 g, 1.241 mmol)、(3-(羟甲基)苯基)硼酸(0.283 g, 1.861 mmol)混合物的甲苯(14 mL)和EtOH (4 mL)用2 M Na2CO3 (0.745 mL, 1.489 mmol)处理，将所得异质混合物用氮气冲洗10 min。然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM (0.061 g, 0.074 mmol)和将密封的小管在95℃加热3 h。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(200 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。获得的棕色浆液经硅胶色谱(梯度，用甲苯-乙酸乙酯9:1至7:3洗脱)，得到0.365 g (84%)标题化合物，为白色固体。LC (方法B): 2.375 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.89 (brs, 1H), 7.78 - 7.82 (m 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.76 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.73 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s,6H)。
106D. 6-(4-((3-(4-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将在装配有额外漏斗的50 mL圆底烧瓶中的6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.070g, 0.221 mmol)和(3-(4-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)甲醇(0.081 g, 0.232mmol)的混合物在真空下维持5 min。然后将烧瓶用氮气冲洗和加入无水四氢呋喃(8 mL)和三-n-丁基膦(0.110 mL, 0.441 mmol)，以一批将其加入。经1 h向该异质混合物中逐滴添加含(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮) (0.067 g, 0.265 mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。在室温下搅拌另外4 h后，将反应混合物在乙酸乙酯(200 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到玻璃状浅黄色残余物。将该残余物经硅胶色谱(用甲苯 - 乙酸乙酯95:5至9:1洗脱)得到0.116 g(66%)标题化合物，为白色固体。LC (方法B): 2.829 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.5 Hz,1H), 7.44 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.41 (d, J= 1.6Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.53 (s,3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
实施例106. (2-(3-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇
在100 mL圆底烧瓶中，将含6-(4-((3-(4-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.090 g, 0.139 mmol)的四氢呋喃(3 mL)溶液用三乙基胺三氢氟化物(0.11 mL, 0.69 mmol)处理，全部一次加入，和所得澄清溶液在23℃下搅拌18 h。然后将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)和二氯甲烷(100 mL)淬灭，和将混合物搅拌30 min。分离水相和用二氯甲烷(2 x 30 mL)反萃取，和将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到白色固体。该物质自乙腈结晶，得到0.069 g (93%)标题化合物，为白色固体。LC (方法B): 2.456 min. HRMS(ESI): 计算值C26H23N4O5S2 [M+H]+ m/z 535.1104; 实测值535.1114. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6): δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.84 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz,1H), 7.02 (br d, 1H), 6.84 - 6.87 (m, 1H), 6.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s,2H), 5.13 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.81 (s,3H), 2.50 (s, 3H)。
实施例107
6-(6-氯-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
107A. 4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛
将含1-氯-3,5-二甲氧基苯(5 g, 29.0 mmol)和TMEDA (4.37 mL, 29.0 mmol)的乙醚(100 mL, 962 mmol)溶液在-78℃在N2气氛下经30分钟时间使用注射泵逐滴添加BuLi(19.91 mL, 31.9 mmol)。在-78℃搅拌4小时后，添加DMF和将反应混合物继续搅拌1.5小时，之后添加1N HCl (~30 mL) (全部在-78℃)。将反应混合物升温至室温和用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干。将残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。包含所需产物的流分经浓缩至干得到标题物质(1.97 g, 9.82 mmol, 33.9%收率)，为浅黄色固体。LC (方法B): 1.924 min. LCMS (APCI): 计算值C9H10ClO3 [M+H]+ m/z201.03, 实测值201.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 10.28 (s, 1H), 6.87 (s,2H), 3.86 (s, 6H)。
107B. 4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛
向含4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛(1.95 g, 9.72 mmol)的DCM (20 mL, 311 mmol)的搅拌溶液在-78℃缓慢添加三溴化硼(9.72 mL, 9.72 mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌1小时，同时通过LCMS监测反应进程。一旦所有原料被消耗，用水淬灭反应，和用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干，得到标题物质(1.79 g, 9.59 mmol, 99%收率)，为紫色固体。LC (方法B): 2.199 min。LCMS(APCI): 计算值C8H8ClO3 [M+H]+ m/z 187.02, 实测值187.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 11.89 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 6.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H),3.91 (s, 1H)。
107C. 1-(6-氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向含4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(1.79 g, 9.59 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15 mL, 9.59 mmol)的搅拌溶液中添加碳酸铯(3.75 g, 11.51 mmol)和1-氯丙烷-2-酮(0.975 mL, 11.51 mmol)。将反应混合物在可密封容器中在65℃加热7小时，经Whatman滤纸过滤，以除去不溶物，用DCM漂洗，然后用sat. NaHCO3洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干。将残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。包含所需产物的流分经浓缩得到标题物质(1.43 g, 6.37 mmol, 66%收率)，为浅黄色固体。LC (方法A): 1.952min. LCMS (APCI)计算值C11H10ClO3 [M+H]+ m/z 225.03, 实测值225.0. 1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ ppm: 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H),6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
107D. 1-(6-氯-4-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮
向含1-(6-氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(1.43 g, 6.37 mmol)的氯苯(15mL, 148 mmol)的搅拌溶液中经10分钟时间分批添加氯化铝(3.40 g, 25.5 mmol)。然后将反应容器密封，和在100℃加热40分钟，然后冷却至室温和倾倒在碎冰上(用EtOAc漂洗搅拌棒)。将其搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干。将残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。包含所需产物的流分经浓缩得到标题物质(1.18 g, 5.60 mmol, 88%收率)，为浅棕色固体。LC (方法A): 1.783 min. LCMS(APCI): 计算值C10H8ClO3 [M+H]+ m/z 211.02, 实测值211.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ ppm 11.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)。
107E. 1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)乙酮
向含1-(6-氯-4-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮(1.18 g, 5.60 mmol)的无水DMF (10mL, 129 mmol)的搅拌溶液在室温下添加K2CO3 (0.774 g, 5.60 mmol)和DMF。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干。将残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。包含所需产物的流分经浓缩得到标题物质(1.57 g, 5.22 mmol, 93%收率)，为琥珀色油。LC (方法B): 2.420min. LCMS (APCI): 计算值C17H14ClO3 [M+H]+ m/z 301.06, 实测值301.0. 1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)。
107F. 1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
向装配有搅拌棒的火焰干燥的200 ml圆底烧瓶在氮气氛下添加无水THF (12mL)，然后添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(6.22 mL, 6.22 mmol)。将混合物冷却至-78℃和用含1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)乙酮(1.56 g, 5.19 mmol)的THF (6ml + 2ml洗涤)溶液经10分钟通过注射泵逐滴添加处理。将得到的混合物在-78℃搅拌45分钟，然后经5分钟通过注射泵逐滴添加三甲基氯硅烷(0.769 mL, 6.02 mmol)，然后搅拌另外20分钟。除去冷却浴和将混合物升温至+10℃达30分钟。将反应混合物用冷的乙酸乙酯(80 mL)、sat. NaHCO3 (12 mL)和冰的混合物淬灭。将有机相干燥(MgSO4)，搅拌~5分钟以除去所有痕量水，过滤和浓缩至干得到甲硅烷基烯醇醚，为黄色油，将其与甲苯(4 mL)共蒸发。将甲硅烷基烯醇醚溶于无水THF (20 mL)，冷却至-30℃ (使用自1:1 CaCl2: 水制成的冷却浴，使用干冰，冷却浴在-30至-45℃附近稳定)和用NaHCO3 (~50 mg)处理，然后通过经15分钟分小批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.923 g, 5.19 mmol)处理。经2小时将反应混合物升温至0℃(通过LCMS监测)和然后通过添加乙酸乙酯(100 mL)和sat. NaHCO3淬灭。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发，得到橙色固体，其通过ISCO纯化，使用己烷/ EtOAc作为洗脱液。包含所需产物的流分经浓缩得到标题物质(1.48 g, 3.51 mmol, 67.6%收率)，为黄色固体。LC (方法B): 2.528 min. LCMS (APCI): 计算值C17H13BrClO3 [M+H]+ m/z 378.97, 实测值379.0。
107G. 6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向可密封容器中添加1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(1.48 g,3.51 mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.632 g, 3.51 mmol)和IPA (25 mL, 324 mmol)。将反应混合物在80℃油浴中加热6小时，然后在150℃微波中加热1小时。将反应混合物静置1小时和滤出不溶物质和用MeOH漂洗，得到所需产物，为棕色固体(1.19 g, 2.58 mmol,73.6%收率)。LC (方法A): 2.549 min. LCMS (APCI): 计算值C19H12BrClN3O2S [M+H]+ m/z459.95, 实测值460.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.55 - 7.50(m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz,1H), 5.32 (s, 2H)。
107H. 6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向含6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(1.18 g, 2.56 mmol)的DCM (40 mL, 622 mmol)和甲醇(10 mL, 247 mmol)的搅拌溶液中添加甲醇钠(1.164 mL, 5.12 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1 h 15 min，同时通过TLC监测(7:3 己烷: EtOAc)。将反应混合物用1N HCl淬灭和用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至干。残余物用MeOH (超声)研磨和滤出固体物质，用MeOH漂洗和吸干，得到所需化合物，为棕色固体(859 mg, 2.086 mmol, 81%收率)。LC (方法A):2.478 min. LCMS (APCI): 计算值C20H15ClN3O3S [M+H]+ m/z 412.05, 实测值412.0. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8.50 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H),4.21 (s, 3H)。
107I. 6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
将含6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.85 g, 2.064 mmol)和五甲基苯(2.142 g, 14.45 mmol)的DCM的搅拌溶液在N2气氛下冷却至-78℃，之后经约4分钟逐滴添加三氯化硼(5.16 mL, 5.16 mmol)。反应通过TLC使用1:1己烷-EtOAc作为洗脱液监测。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，之后添加水(40 mL)和饱和NaHCO3 (5 mL)的混合物(在-78℃)和将混合物搅拌直到达到室温(除去冷却浴)。滤出固体沉淀，和用乙醚漂洗，然后干燥过夜，得到标题物质(441 mg, 1.371 mmol, 66.4%收率)，为浅褐色固体。滤液用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩至干。将残余物通过ISCO纯化，使用DCM / EtOAc作为洗脱液。包含所需产物的流分经浓缩得到标题物质(25 mg, 0.078 mmol, 3.77%收率)，为浅褐色固体。LC (方法A): 2.167 min. LCMS(APCI): 计算值C13H9ClN3O3S [M+H]+ m/z 322.00, 实测值322.0. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 10.50 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H),7.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H)。
实施例107. 6-(6-氯-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向在火焰干燥的100 mL圆底烧瓶中包含6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(0.025 g, 0.078 mmol)和(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)甲醇(0.042 g, 0.194 mmol)的无水THF (4 mL)中添加三-n-丁基膦(0.050 mL, 0.194mmol)。经30 min向该混合物中逐滴 (通过注射泵)添加含ADDP (0.049 g, 0.194 mmol)的无水THF (1 mL)溶液。在室温下搅拌1.5 h，然后加热回流2 h后，再次添加三-n-丁基膦(0.050 mL, 0.194 mmol)和ADDP (0.049 g, 0.194 mmol)和继续加热回流1.5 h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，然后浓缩至干和残余物使用ISCO纯化(梯度，0-10%乙醚-DCM)。包含所需产物的流分经浓缩得到浅褐色固体，其进一步用乙腈研磨，得到(过滤和真空干燥后)标题化合物(0.026 g,64.4%)，为白色固体。LC (方法A): 2.476 min. HRMS(ESI): 计算值C25H19ClN5O4S [M+H]+ m/z 520.0846, 实测值520.0865. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 8.97 (s, 2H),8.49 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.73 (dt, J= 2.3, 5.9 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m,2H), 7.39 (br s, 1H), 7.13 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 0.4, 1.6 Hz, 1H),5.37 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。
实施例108
6-(6-氯-4-((3-(5-甲氧基吡嗪2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
标题化合物按照上文实施例107所述方法制备。LC (方法A): 2.601 min. HRMS(ESI): 计算值C25H18ClN5O4S [M+H]+ m/z 520.0841, 实测值520.0845. 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ ppm 8.84 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, J= 1.6 Hz,1H), 8.18 (m, 1H), 8.01 (dt, J= 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.60–7.54 (m, 2H), 7.38(dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H),5.39 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
实施例109
4-(6-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并-呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
109A. 2-溴-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶
向含(6-溴吡啶-2-基)甲醇(2.27 g, 12.07 mmol)和咪唑(2.466 g, 36.2 mmol)的DMF (50 mL)溶液中在N2下添加叔-丁基二甲基氯硅烷(2.002 g, 13.28 mmol)，和得到的混合物在室温下在N2下搅拌18 h。然后将溶液在减压下浓缩和残余油用EtOAc-H2O分配。分离有机相，洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发得到2-溴-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)甲基)吡啶(3.65 g, 100%)，为几乎无色油，其原样用于下一步骤。LC (方法A):2.446 min. LCMS (APCI): 计算值C12H21BrNOSi [ M+H]+ m/z 302.058, 实测值302.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.83 Hz, 1H),7.22 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
109B. 4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将2-溴-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(1.209 g, 4.000 mmol)的无水THF (7 mL)溶液在N2下冷却至-78℃，然后逐滴添加n-丁基锂(1.45 M在己烷中,3.03 mL, 4.40 mmol)。将得到的混合物搅拌30 min，得到棕色溶液。向该混合物中缓慢添加含二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.443 mL, 4.80 mmol)的无水THF (2 mL)溶液，和将混合物保持在-78℃达1 h，得到淡琥珀色溶液。然后将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(5 mL)淬灭，和将混合物用EtOAc-水分配。分离有机相，水相用EtOAc反萃取和合并的有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到浅黄色油。快速色谱(Isco/ 0-40% EtOAc-己烷)得到4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.728 g,56.3%)，为无色油。LC (方法A): 2.084 min. HRMS(ESI): 计算值C17H30NO3Si [M+H]+ m/z324.1995, 实测值324.2076. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (t, J= 7.83 Hz,1H), 7.45 (d, J= 7.43 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.43 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 2.07 (ddd, J= 5.87, 11.74, 12.91 Hz, 2H), 1.32(d, J= 11.74 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
109C. 4-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
向含4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(实施例XB, 0.403 g, 1.246 mmol)的无水THF (10 mL)溶液中在N2下逐滴添加三乙基胺三氢氟化物(1.014 mL, 6.23 mmol)，和将混合物在室温下搅拌16 h。然后将混合物用DCM稀释和将溶液洗涤(饱和NaHCO3水溶液)，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到4-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.199 g, 76%)，为无色胶状物，其静置后固化。LC (方法A):1.252 min. HRMS(ESI): 计算值C11H16NO3 [M+H]+ m/z 210.1130; 实测值210.1132. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.43 Hz, 1H),7.29 (d, J= 7.43 Hz, 1H), 5.32 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.48 Hz, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.38 (d, J= 12.13 Hz, 2H)。
实施例109. 4-(6-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
向火焰干燥的烧瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.052 g, 0.165 mmol)和4-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.052 g, 0.248 mmol)，然后用N2冲洗烧瓶和添加无水THF (3 mL)。向得到的悬浮液中添加三-n-丁基膦(0.107 mL, 0.413 mmol)，然后经30分钟逐滴添加1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.105 g, 0.413 mmol)的无水THF (2 mL)溶液(经由注射泵)。将得到的混合物在室温下搅拌另外30 min，和然后用EtOAc稀释，洗涤(饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发得到浅黄色固体。该物质用最小体积的DCM研磨，将所得悬浮液过滤，用DCM然后MeOH和最后DCM洗涤滤饼。滤饼在真空干燥，得到纯的4-(6-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)-甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.055 g, 65.5%)，为乳膏状固体。LC (方法A): 2.241 min. HRMS(ESI): 计算值C25H25N4O6S [M+H]+ m/z 509.1495; 实测值509.1517. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.83 Hz, 1H),7.43 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.51 (d, J= 1.57 Hz,1H), 5.28 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.75 (s,3H), 2.19 (m, 2H), 1.43 (d, J= 12.91 Hz, 2H)。
实施例110
(S)-4-(6-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
向火焰干燥的烧瓶中添加(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(实施例64C, 0.045 g, 0.135 mmol)和4-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(实施例109C, 0.034 g, 0.162 mmol)，然后将烧瓶用N2冲洗和添加无水THF (3 mL)。向得到的悬浮液中添加三-n-丁基膦(0.088 mL, 0.337 mmol)和然后经30分钟逐滴添加1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.086 g, 0.337 mmol)的无水THF (2mL)溶液(通过注射泵)。将得到的混合物在室温下搅拌另外1 h，然后其用EtOAc稀释，洗涤(饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发得到黄色胶状物。快速色谱(Isco/0-40%乙醚-DCM)得到(S)-4-(6-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻-二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)-甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.060 g, 85%)，为乳膏状固体。LC (方法A): 2.283 min. HRMS(ESI): 计算值C26H26FN4O5S [M+H]+ m/z525.1608; 实测值525.1646. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 7.83 (t,J= 7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.10 (s,1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 6.13 (dq, J= 6.26, 46.95 Hz,1H), 5.29 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.75 (s, 3H),2.20 (m, 2H), 1.76 (dd, J= 6.26, 24.65 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 12.52 Hz, 2H)。
实施例111
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
111A. 2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶
向含氢化钠(0.047 g, 1.168 mmol) [注意：含60% NaH的油用己烷(x2)洗涤成不含油，然后将无水THF添加至反应烧瓶]的无水THF (1 mL)的悬浮液中在N2下添加含4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(实施例109B,0.189 g, 0.584 mmol)的无水THF (4 mL)溶液，和将混合物在室温下搅拌30 min得到浅黄色浑浊混合物，未观察到更多气体放出。向得到的混合物中逐滴添加碘甲烷(0.044 mL,0.701 mmol)，和在室温下继续搅拌18 h。然后将反应混合物通过小心添加饱和NH4Cl水溶液(5 mL)来淬灭，和将混合物用EtOAc-水分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)和蒸发得到浅黄色胶状物。快速色谱(Isco/ 0-50% EtOAc-己烷)得到2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(0.175 g, 89%)，为无色油，其原样用于下一步骤。LC (方法A): 2.397 min. HRMS(ESI): 计算值C18H32NO3Si [M+H]+ m/z 338.2151; 实测值: 338.2205. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.29(d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.57 (dd, J=2.74, 8.22 Hz, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.05 (dt, J= 8.22, 13.69 Hz, 4H), 1.79 (m,2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
111B. (6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲醇
向含2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(0.171 g, 0.507 mmol)的无水THF (10 mL)溶液中在N2下逐滴添加三乙基胺三氢氟化物(0.412 mL, 2.53 mmol)，和将混合物在室温下搅拌16 h。然后将混合物用DCM稀释，和将溶液洗涤(饱和NaHCO3水溶液)，干燥(Na2SO4)和蒸发得到(6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲醇(0.112 g, 99%)，为无色胶状物，其静置后结晶。该物质基本上是纯的，将其原样用于下一步骤。LC (方法A): 0.869 min. HRMS(ESI): 计算值C12H16NO3 [M+H]+ m/z 224.1287; 实测值224.1304. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (t, J= 7.83Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 5.33 (t, J= 5.48Hz, 1H), 4.52 (d, J= 5.48 Hz, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.05 (m, 2H),1.79 (m, 2H)。
实施例111. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向火焰干燥的烧瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例1G, 0.048 g, 0.150 mmol)和(6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲醇(0.042 g, 0.188 mmol)，然后用N2冲洗烧瓶，并添加无水THF (2mL)。向所得悬浮液中添加三-n-丁基膦(0.097 mL, 0.375 mmol)，然后经30 min逐滴添加1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.096 g, 0.375 mmol)的无水THF (2 mL)溶液(通过注射泵)。将得到的混合物在室温下搅拌1 h，得到浆液，其用EtOAc稀释，洗涤(饱和的NaHCO3水溶液)，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到固体残余物。将该物质溶于DCM-MeOH，将该溶液负载到硅胶前置柱上，其随后用空气流干燥。快速色谱(Isco/ 0-30%乙醚-DCM)得到2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.077 g, 98%)，为浅黄色胶状物。该物质自MeCN-水冻干，得到白色固体。LC (方法A): 2.376 min. HRMS(ESI): 计算值C26H27N4O6S [M+H]+ m/z 523.1651;实测值523.1672. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.87 (t, J= 7.43Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.43 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H),6.79 (s, 1H), 6.51 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.75 (s,3H), 3.65 (dd, J= 2.35, 7.83 Hz, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.09 (dt, J= 7.83, 14.09Hz, 2H), 1.84 (d, J= 12.91 Hz, 2H)。
实施例112
(S)-2-(1-氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向火焰干燥的烧瓶中添加(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(实施例64C, 0.050 g, 0.150 mmol)和(6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲醇(实施例111B, 0.042 g, 0.188 mmol)，然后用N2冲洗烧瓶，并添加无水THF (2 mL)。向得到的悬浮液中添加三-n-丁基膦(0.097 mL, 0.375mmol)，然后经30分钟逐滴添加1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.096 g, 0.375 mmol)的无水THF (2 mL)溶液(经注射泵)。将得到的混合物在室温下搅拌另外30 min，然后将其用EtOAc稀释，洗涤(饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到浅黄色胶状物。快速色谱(Isco/ 0-30%乙醚-DCM)得到(S)-2-(1-氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((6-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并-[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.074 g, 92%)，为浅黄色胶状物。该物质自MeCN-水冻干为灰白色固体。LC (方法A):2.395 min. HRMS(ESI): 计算值C27H28FN4O5S [M+H]+ m/z 539.1764; 实测值539.1787. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 7.84 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.49 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 6.10 (dq, J= 6.65, 46.95 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.72 (s,3H), 3.62 (dd, J= 2.74, 7.83 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.06 (dt, J= 7.43, 14.09Hz, 2H), 1.81 (d, J= 12.13 Hz, 2H), 1.73 (dd, J= 6.65, 24.65 Hz, 3H)。
实施例113
6-(4-((6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向含4-(6-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(实施例109, 0.015 g, 0.029mmol)的DCM (2 mL)的冰冷混合物中在N2下逐滴添加DAST (4.87 µL, 0.037 mmol)，将得到的混合物在0℃搅拌1 h。添加另一等分的DAST (9.45 µl, 0.071 mmol)，在0℃继续搅拌另外1 h。除去冷却浴和30 min后，添加另一等分的DAST (9.45 µl, 0.071 mmol)，在室温下继续搅拌1 h。然后将反应混合物在0℃再冷却和通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(1 mL)淬灭。将混合物在0℃下剧烈搅拌5 min，然后除去冷却浴，将混合物用DCM-饱和的NaHCO3水溶液稀释和继续搅拌直到不再观察到有气体放出。然后分离有机相，干燥(Na2SO4)和蒸发得到浅黄色胶状物。快速色谱(Isco/0-100% EtOAc-己烷)得到6-(4-((6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.009 g, 59.8%)，为无色胶状物，其自MeCN-水冻干得到白色固体。LC (方法A):2.421 min. HRMS(ESI): 计算值C25H24FN4O5S [M+H]+ m/z 511.1451; 实测值511.1468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.48 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.81 (dd, J= 5.89, 11.74 Hz,2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (t, J= 11.74 Hz, 2H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.78 (t, J=13.30 Hz, 2H).
实施例114
(S)-2-(1-氟乙基)-6-(4-((6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并-呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向含(S)-4-(6-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(实施例110, 0.015 g,0.029 mmol)的DCM (2 mL)的冰冷混合物中在N2下逐滴添加DAST (9.45 µL, 0.072mmol)，将得到的混合物在0℃搅拌至室温达1.5 h。然后添加另一等份DAST (4.73 µL,0.036 mmol)，在室温下继续搅拌另外30 min。然后将反应混合物在0℃再次冷却和通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(1 mL)来淬灭。将混合物在0℃下剧烈搅拌5 min，然后除去冷却浴，将混合物用DCM稀释，添加饱和NaHCO3水溶液，并继续搅拌直到不再观察到有气体放出。分离有机相，干燥(Na2SO4)和蒸发得到浅黄色胶状物。快速色谱(Isco/ 0-100% EtOAc-己烷)得到(S)-2-(1-氟乙基)-6-(4-((6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.011 g, 73.0%)，为灰白色固体。LC (方法A): 2.433 min. HRMS(ESI): 计算值C26H25F2N4O4S [M+H]+ m/z 527.1565; 实测值527.1590. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (t, J= 7.83 Hz, 1H),7.53 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (s,1H), 6.50 (d, J= 1.57 Hz, 1H), 6.10 (dq, J= 6.26, 46.95 Hz, 1H), 5.28 (s,2H), 3.81 (dd, J= 6.26, 11.74 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (t, J= 11.74 Hz,2H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.73 (dd, J= 6.26, 24.65 Hz, 3H)。
生物学
术语"PAR4拮抗剂"表示血小板聚集的抑制剂，其结合PAR4和抑制PAR4切割和/或信号转导。通常，与对照细胞中的活性相比，PAR4活性以剂量依赖方式降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。对照细胞是未用所述化合物处理的细胞。PAR4活性通过本领域的任何标准方法测定，包括本文中描述的那些(例如，PAR4表达细胞中的钙动员、血小板聚集、血小板激活测定法，测量例如钙动员、p-选择素或CD40L释放，或凝血和止血模型)。术语"PAR4拮抗剂"还包括抑制PAR1和PAR4两者的化合物。
期需在给出作为实例并不意指限制的以下类别中的一个或多个中，找到与已知抗-血小板药相比具有有利和改进特征的化合物：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度、半寿期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量要求；(d)降低血液浓度峰-谷特征的因素；(e)增加受体上的活性药物浓度的因素；(f)降低对临床药物-药物相互作用的易感性的因素；(g)降低不良副作用可能性的因素，所述副作用包括相对其它生物靶标的选择性；(h)改善的治疗指数，具有较低出血倾向；和(h)改善制造成本或可行性的因素。
本文所用的术语"化合物"意指化学品，其是天然存在的或人工来源的。化合物可包括例如肽、多肽、合成的有机分子、天然存在的有机分子、核酸分子、肽核酸分子和其组分和衍生物。
本文所用的术语"患者"包括所有哺乳动物物种。
本文所用的术语"受试者"指任何人或非人生物，其可潜在地获益于用PAR4拮抗剂的治疗。示例性的受试者包括具有心血管疾病的风险因素的任何年龄的人类，或已经历一次心血管疾病发作的患者。常见的风险因素包括但不限于年龄、男性、高血压、吸烟或吸烟史、甘油三酯升高、总胆固醇或LDL胆固醇升高。
在一些实施方案中，受试者是具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的物种。本文所用的术语"双重PAR1/PAR4血小板受体库"意指受试者在血小板中表达PAR1和PAR4或它们的前体。具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的示例性的受试者包括人类、非人灵长类和豚鼠。
在其它实施方案中，受试者是具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的物种。本文所用的术语"双重PAR3/PAR4血小板受体库"意指受试者在血小板中表达PAR3和PAR4或它们的前体。具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的示例性的受试者包括啮齿类和兔。
如本文所用，"治疗"涵盖治疗哺乳动物特别是人中的疾病状态，并包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态的消退。
如本文所用，"预防"或"阻止"包括预防性治疗哺乳动物特别是人的亚临床疾病状态，其目的在于减少临床疾病状态发生的可能性。基于与一般人群相比已知增加患有临床疾病状态的风险的因素，选择患者用于预防性疗法。"预防"疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗尚未呈现出临床疾病状态的受试者，而二级预防定义为预防所述临床疾病状态或类似临床疾病状态的二次复发。
如本文所用，"风险降低"包括降低临床疾病状态发生的发生率的疗法。因此，初级和二级预防疗法是风险降低的实例。
"治疗有效量"意指包括一定量的本发明化合物，其当单独或组合给予时有效抑制和/或对抗PAR4和/或预防或治疗本文所述病症。当应用于组合时，该术语是指活性成分的组合量，其产生预防或治疗效果，而不论是组合、连续或同时给予。
本文所用的术语"血栓形成"意指在血管内形成或存在血栓，其可引起由血管供给的组织的局部缺血或梗塞。本文所用的术语"栓塞"意指血块或外源物质(通过血流将其带到其沉积位点)突然封闭动脉。本文所用的术语"血栓栓塞"是指由血流从原始位点携带的凝血物质阻塞另一血管的血管阻塞。术语"血栓栓塞病症"包括"凝血"和"栓塞"病症两者(上文定义)。
本文所用的术语"血栓栓塞病症"包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞病症和心脏各房室内或在外周循环中的血栓栓塞病症。本文所用的术语"血栓栓塞病症"还包括选自但不限于以下的具体病症：不稳定心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由医学植入物、装置或手术引起的血栓形成(其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面)。所述医学植入物或装置包括但不限于：假瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液氧发生器、旁通管、血管通口(vascularaccess port)、心室辅助装置和人造心脏或心脏房室、和血管移植物。所述手术包括但不限于：心肺分流术、经皮冠状动脉介入和血液透析。在另一个实施方案中，术语"血栓栓塞病症"包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗血栓栓塞病症的方法，其中血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由医学植入物、装置或手术引起的血栓形成(其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面)。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗血栓栓塞病症的方法，其中血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房颤动和由医学植入物和装置导致的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供用于初级预防血栓栓塞病症的方法，其中血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由医学植入物、装置或手术引起的血栓形成(其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面)。在另一个实施方案中，本发明提供用于初级预防血栓栓塞病症的方法，其中血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成和由医学植入物和装置导致的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供用于二级预防血栓栓塞病症的方法，其中血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、复发性心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由医学植入物、装置或手术引起的血栓形成(其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面)。在另一个实施方案中，本发明提供用于二级预防血栓栓塞病症的方法，其中血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房颤动和静脉血栓形成。
本文所用的术语"中风"是指栓子中风或动脉粥样化血栓性中风，其产生自颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉的阻塞性血栓形成。
应注意，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流术后)和再闭塞(例如在经皮腔内冠状动脉成形术期间或其后)。血栓栓塞病症可产生自包括但不限于以下的病况：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、延长的固定、心房颤动、先天血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用和妊娠并发症。
血栓栓塞病症经常与患有动脉粥样硬化的患者有关。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质病症和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时是动脉粥样硬化的并发症即血栓栓塞病症的风险因素。
类似地，心房颤动经常与血栓栓塞病症有关。心房颤动和后续的血栓栓塞病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏疾病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压性心血管疾病、慢性肺疾病和各种各样的心脏异常情况以及甲状腺毒症。
糖尿病经常与动脉粥样硬化和血栓栓塞病症有关。较常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族史、肥胖、身体不活动、族类/种族、先前的禁食葡萄糖或葡萄糖耐量测试受损、妊娠糖尿病史或"巨婴"分娩、高血压、低HDL胆固醇和多囊性卵巢综合征。
血栓形成与多种肿瘤类型有关，例如胰腺癌、乳腺癌、脑癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性肿瘤和霍奇金或非霍奇金淋巴癌。最近的研究表明，血栓形成的患者的癌症频率反映了一般人群中特定癌症类型的频率(Levitan, N.等, Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M.等, N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996);Blom, J.W.等, JAMA, 293(6):715-722 (2005))。因此，与男性血栓形成有关的最常见的癌症是前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，而在女性中是乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中，静脉血栓栓塞(VTE)的实测比率是显著的。不同肿瘤类型之间VTE的比率改变很可能与患者人群的选择性有关。具有血栓形成风险的癌症患者可具有任何或全部以下风险因素：(i)癌症的阶段(即转移的存在情况)；(ii)存在中央静脉导管；(iii)手术和抗癌症疗法，包括化学疗法；和(iv)激素和抗血管生成药。因此，常见的临床实践是给予患有晚期肿瘤的患者肝素或低分子量肝素以阻止血栓栓塞病症。多种低分子量肝素制剂已获得FDA批准用于这些适应症。
本文所用的术语"药物组合物"意指任何组合物，其含有至少一种治疗或生物活性剂，并适合给予患者。任何这些制剂可通过本领域熟知和已接受的方法制备。参见例如Gennaro, A.R.编辑, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版,Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)。
本发明包括给予受试者药物组合物，所述药物组合物包含结合PAR4和抑制PAR4切割和/或信号转导的化合物(本文是指"PAR4拮抗剂"或"治疗化合物")。
本公开内容的化合物可以口服剂型例如片剂、胶囊剂(每个胶囊含有持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂给予。它们还可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内方式给予，全都使用制药领域普通技术人员熟知的剂型。它们可单独给予，但通常与药物载体一起给予，所述药物载体的选择基于所选的给药途径和标准药物实践。
PAR4拮抗剂的优选剂量是生物活性剂量。生物活性剂量是抑制PAR4的切割和/或信号转导并具有抗-血栓形成作用的剂量。希望的是，PAR4拮抗剂具有减少PAR4活性低于未处理对照水平至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或超过100%的能力。血小板中的PAR4水平通过本领域已知的任何方法测量，包括例如受体结合测定法、血小板聚集、血小板激活测定法(例如通过FACS的p-选择素表达)、使用PAR4切割敏感性抗体的蛋白质印记或ELISA分析。或者，PAR4的生物活性通过评价由PAR4引发的细胞信号转导测量(例如，钙动员或其它第二信使测定法)。
在一些实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量优选为大约少于100 mg/kg、50 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kg、1 mg/kg或少于1 mg/kg。在更优选的实施方案，PAR4化合物的治疗有效量少于5 mg/kg。在最优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量少于1 mg/kg。如本领域技术人员所知，有效剂量的改变取决于给药途径和赋形剂的使用。
本发明的化合物可以鼻内形式通过局部使用合适的鼻内溶媒或通过经皮途径使用经皮的皮肤贴剂给予。当以经皮递送系统的形式给予时，在整个剂量方案中，剂量给予将当然是持续的，而非间断的。
化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为药物载体)混合给予，其根据给药的预期形式而合适选择，即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等，并与常规药物实践一致。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给予，活性药物成分可与口服的非毒性、药物可接受惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式的口服给予，口服药物组分可与任何口服非毒性、药物可接受的惰性载体组合，例如乙醇、甘油、水等。此外，当需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂亦可掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬质酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统的形式给予，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可自各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物还可与可溶性聚合物例如可寻靶的药物载体偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可与一类生物可降解聚合物偶联，用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适用于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约100毫克的活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量计，活性成分通常以约0.5-95%重量的量存在。
明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体例如乳酸、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂两者可制备为持续释放产品以提供在数小时的时间内药物的连续释放。压制片剂可以是糖包衣或膜包衣的，以掩盖任何难闻的味道和保护片剂远离大气，或是肠包衣的，以在胃肠道内选择性崩解。
口服给予的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以增加患者的接受度。
通常，水、合适的油、盐、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的合适载体。胃肠外给药的溶液可含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和如果需要，含有缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或组合，是合适的稳定剂。还使用柠檬酸和其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
合适的药物载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Company，其为本领域的标准参考书。
用于给予本发明化合物的代表性的有用药物剂型如下所述：
胶囊剂
大量的单位胶囊可通过填充标准的两片硬明胶胶囊而制备，每个胶囊含有100毫克活性成分粉末、150毫克乳酸、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。
软明胶胶囊
可制备在可消化油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的活性成分混合物，并通过容积式泵将其注入到明胶中，形成软明胶胶囊，其包含100毫克活性成分。将胶囊洗涤和干燥。
片剂
片剂可通过常规程序制备，使得剂量单位为100毫克的活性成分、0.2毫克的胶质二氧化硅、5毫克的硬脂酸镁、275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。可应用合适的包衣以增加适口性或延迟吸收。
分散体
通过本领域技术人员已知的方法可制备喷雾干燥的分散体用于口服给予。
注射剂
通过在10%体积的丙二醇和水中搅拌1.5%重量的活性成分，可制备适于通过注射给予的胃肠外组合物。用氯化钠将溶液制成等渗并灭菌。
混悬剂
可制备用于口服给予的含水混悬剂，使得每5 mL含有100 mg的细分活性成分、200mg的羧甲基纤维素钠、5 mg的苯甲酸钠、1.0 g的山梨醇溶液、U.S.P.和0.025 mL的香草醛。
在两种或更多种前述第二治疗剂与式I、IAA、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL、IM、IP或IQ的化合物、优选选自实施例之一的化合物、更优选选自实施例3-114的化合物一起给予时，考虑到当组合给予时治疗剂的加成或协同作用，通常在典型的日剂量和典型的剂型中每种成分的量相对于当单独给予时该药剂的通常剂量可降低。
特别是当以单一剂量单位提供时，组合的活性成分间可能存在化学相互作用。为此，当实施例的化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，它们经配制使得尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触被最小化(即减少)。例如，一种活性成分可被肠包衣。通过肠包衣一种活性成分，有可能不仅使组合的活性成分间的接触最小化，而且有可能在胃肠道中控制释放这些组分之一使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。一种活性成分还可被在整个胃肠道中实现持续释放的材料包衣，并且所述材料亦用于将组合的活性成分间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可另外被肠包衣，使得该组分的释放只在肠中发生。又一方法涉及配制组合产品，其中一种组分被持续释放和/或肠释放聚合物包衣，而其它组分亦被聚合物例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它合适的材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成额外的屏障以防止与其它组分相互作用。
将本发明的组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其它方法，无论在单一剂型中给予还是以分开形式但同时以相同方式给予，一旦具备本公开内容，对本领域技术人员而言将是显而易见的。
另外，本文公开的某些化合物可用作其它化合物的代谢物。因此在一个实施方案中，化合物可用作基本上纯的化合物(其可然后掺入到药物组合物中)，或可用作在所述化合物的前药给予后产生的代谢物。在一个实施方案中，化合物可用作用于治疗本文所述病症的代谢物。
本发明的PAR4拮抗剂的活性可以多种体外测定法来测量。示例性的测定法显示于下文的实施例中。
FLIPR测定法是用于测量本发明的PAR4拮抗剂活性的示例性体外测定法。在该测定法中，在表达PAR4的细胞中通过PAR4激动剂诱导细胞内钙动员，并监测钙动员。参见例如实施例A。
AYPGKF是已知的PAR4激动剂。备选的PAR4激动剂是H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。如下文实施例B中所示，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2为FLIPR测定法中的有效PAR4激动剂。使用AYPGKF vs H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2进行约180种化合物的IC50值的并列比较。结果表明两种测定间的强相关性。另外，在FLIPR测定法中，与AYPGKF相比，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2已改进了激动剂活性，其EC50为AYPGKF的EC50的1/10。H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2可使用本领域技术人员已知的方法合成。
FLIPR测定亦可用作复筛(counterscreen)以在表达PAR1和PAR4两者的细胞系中测试激动剂活性或PAR1拮抗剂活性。PAR1拮抗剂活性可通过化合物抑制通过PAR1激动剂肽SFLLRN或其它PAR1激动剂肽诱导的钙动员的能力而测试。
本发明的化合物可体外测试其抑制血小板聚集的能力，所述血小板聚集通过如实施例C所示的γ-凝血酶诱导。γ-凝血酶为α-凝血酶的蛋白水解产物，其不再与PAR1相互作用，选择性切割和激活PAR4 (Soslau, G.等, "Unique pathway of thrombin-inducedplatelet aggregation mediated by glycoprotein Ib (通过糖蛋白Ib介导的凝血酶诱导的血小板聚集的独特途径)", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001))。血小板聚集可在96-孔微量板聚集测定模式中监测，或使用标准血小板凝集计监测。聚集测定法还可用于检测化合物抑制血小板聚集的选择性，所述聚集由PAR4激动剂肽、PAR1激动剂肽、ADP或血栓烷类似物U46619引起。
实施例D是α-凝血酶诱导的血小板聚集测定法。α-凝血酶激活PAR1和PAR4两者。本发明的选择性PAR4拮抗剂(实施例13)抑制血小板聚集的能力使用标准光学血小板凝集计测量。实施例13对α-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制显示在图1和2中。数据显示PAR4拮抗剂单独可有效抑制血小板聚集。PAR4拮抗剂对血小板抑制的程度与先前对PAR1拮抗剂已描述的抑制程度至少是相当的。
实施例E是组织因子诱导的血小板聚集测定法。该测定法的条件模拟血栓形成期间的生理事件。在该测定法中，在人PRP中的血小板聚集通过添加组织因子和CaCl2而启动。组织因子(外部凝固级联的引发剂)在人动脉粥样硬化斑中高度提高。在动脉粥样硬化位点将血液暴露于组织因子触发稳健的凝血酶产生，和诱导形成阻塞性血栓。
图1和2显示通过实施例13 (本发明的PAR4拮抗剂)的化合物以及通过反式-肉桂酰基-Phe(4-F)-Phe(4-胍基)-Leu-Arg-Arg-NH2 (PAR1拮抗剂)有效抑制组织因子诱导的血小板聚集。PAR4拮抗剂，像PAR1拮抗剂一样，显示在该测定法中有效抑制组织因子诱导的血小板聚集。该数据显示，本发明的PAR4拮抗剂可有效抑制凝血酶介导的血小板聚集和可作为抗血栓形成药。因此，PAR4拮抗剂代表新的一类抗血栓形成药，其阻止在血栓形成事件期间凝血酶的稳健血小板激活。
本发明的PAR4拮抗剂在预防血栓形成中的功效亦可在多种体内测定法中测量。可提供血栓形成和止血模型以测试本发明PAR4拮抗剂作为抗血栓形成药的功效的示例性哺乳动物包括但不限于豚鼠和灵长类。相关的功效模型包括但不限于电解质损伤诱导的颈动脉血栓形成、FeCl3-诱导的颈动脉血栓形成和动静脉瘘血栓形成。肾出血时间、肾脏出血时间和其它出血时间测量模型可用于评估本发明所述抗血栓形成药的出血风险。实施例G描述食蟹猴的动脉血栓形成的体内模型。本发明的化合物可在该模型中测试其抑制通过颈动脉的电解质损伤诱导的血栓形成的能力。该模型中的功效论证支持本发明的PAR4拮抗剂用于治疗血栓栓塞疾病的效用。
测定法
材料
1) PAR1和PAR4激动剂肽
SFFLRR是已知的高亲和力PAR1选择性激动剂肽(参见Seiler, S.M., "凝血酶受体拮抗剂(Thrombin receptor antagonists)", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996).)。合成PAR4激动剂肽AYPGKF和H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2显示相对于AYPGKF改进的PAR4激动剂活性，在FLIPR测定法中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50为8 μM，AYPGKF的EC50为60 μM)和在洗涤血小板聚集测定法中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50为0.9 μM，AYPGKF的EC50为12 μM)。
2) 表达PAR4的细胞
稳定表达PAR4的HEK293细胞通过转染人F2R23 cDNA表达载体的标准方法产生，或通过来自Athersys Inc. (Cleveland, OH)的RAGE技术产生，并基于mRNA表达的PAR4蛋白表达进行筛选。使用FLIPR® (Fluorometric Imaging Plate Reader; MolecularDevices Corp.)，这些细胞显示出对PAR4激动剂肽-诱导的细胞内钙升高的功能反应。这些细胞表达内源PAR1和在用PAR1激动剂肽刺激时可引发钙信号。将细胞在Dulbecco'sModified Eagle's Medium (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA), 10%FBS, 1% PSG, 3µg/ml嘌呤霉素和25 nM氨甲喋呤)中在37℃和5% CO2中培养。
3) 富含血小板血浆(PRP)的制备
以1 ml/9 ml血液的比率在3.8%柠檬酸钠中收集人血。富含血小板血浆通过在170g离心14分钟分离。
4) 洗涤血小板(WP)的制备
以1.4 ml/10 ml血液的比率在ACD (85 mM柠檬酸三钠, 78 mM柠檬酸, 110 mMD-葡萄糖, pH 4.4)中收集人血。PRP通过在170 g离心14分钟分离，和通过在1300 g离心6分钟将血小板进一步沉淀。将血小板用包含1 mg/ml牛血清白蛋白的10 ml ACD洗涤一次。将血小板以~2.5X108/ml重悬于Tyrode's缓冲液(137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2,1 mM CaCl2, 5 mM葡萄糖, 20 mM HEPES pH 7.4)。
实施例A
在表达PAR4的HEK293细胞中的FLIPR测定法
使用FDSS6000 (Hamamatsu Photonics, Japan)通过fluo-4，通过监测H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-诱导的细胞内钙动员，在表达PAR4的细胞中，对本发明的PAR4拮抗剂的活性进行测试。还对激动剂活性和PAR1拮抗剂活性进行复筛(Counter screen)。简言之，将HEK293 EBNA PAR4克隆20664.1J细胞平板培养24小时，然后在384孔聚-D-赖氨酸包被的黑色透明底平板(Greiner Bio-one, Monroe, NC)上进行实验。将细胞以20,000细胞/孔在20 µl生长培养基中培养和在37℃和5% CO2中孵育过夜。在测定时，用40 µl 1x Hank's缓冲盐水溶液(HBSS) (含10 mM HEPES)置换培养基，并以各种浓度添加亦在1X HBSS缓冲液中稀释的20 µl测试化合物和0.67% DMSO终浓度用于在FDSS上激动剂测量。然后在室温下将细胞孵育30分钟，接着添加20 µl激动剂肽用于在FDSS上的拮抗剂测量。用于PAR4拮抗剂筛选的激动剂肽H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2或用于PAR1复筛的SFFLRR经常规测试以确保在测定中EC50的反应(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2为~2,5 µM，SFFLRR为600 nM)。
实施例B
H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2作为PAR4激动剂的验证
在FLIPR测定法中为了验证H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2为PAR4激动剂，使用AYPGKF vs H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，进行约180种化合物的IC50值的并列比较。结果证实两种测定法之间强相关(Spearman's秩相关系数rho= 0.7760, p<0.0001)。在HEK293细胞中的FLIPR测定法的关联性通过与洗涤血小板测定法的直接测定连通性得到证实。来自AYPGKF FLIPR测定法的约200种化合物的IC50值与来自AYPGKF洗涤血小板聚集测定法的IC50值强相关(Spearman's秩相关系数rho= 0.836, p<0.001)。使用H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，比较FLIPR和洗涤血小板数据，获得类似的结果。
实施例C
γ凝血酶诱导的血小板聚集测定法
本发明的化合物抑制通过γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力在96-孔微量板聚集测定模式中进行测试。简单的讲，PRP或洗涤血小板悬浮液(100 μl)在室温下与各种浓度的化合物预孵育5分钟。通过~10-50 nMγ凝血酶(Haematologic Technologies, EssexJunction, VT)引发凝聚，每日逐渐增加γ凝血酶以获得80%血小板聚集。将1 U/mL的来匹卢定(Refludan) (Berlex, Montville, NJ)添加至γ凝血酶样品中以防止通过残余α-凝血酶污染诱导的PAR1激活。然后将板置于37℃ Molecular Devices (Sunnyvale, CA)SPECTRAMAX® Plus Plate Reader。将板混合10秒钟，然后在405 nM首次读值，每次读值之间50秒钟，持续至多15分钟。用SOFTMAX® 4.71软件收集数据。板还包括未处理的对照样品，其作为ODmax，而不包含血小板的缓冲液为ODmin。对于100%聚集值，血小板聚集通过自ODmin减去ODmax来确定。在实验样品中，从最小值中减去观察到的传输值，然后与100%聚集值比较以确定百分比聚集。IC50值使用Excel Fit软件确定。
通过使用对于PAR1的SFFLRR、对于胶原受体的胶原(Chrono-Log, Havertown,PA)、对于P2Y1和P2Y12的ADP以及对于血栓烷受体的U46619 (Cayman Chemical, AnnArbor, MI)，聚集测定法还用于测试化合物针对其它血小板受体的选择性。
实施例D
α-凝血酶诱导的血小板聚集测定法
使用人洗涤血小板测试PAR4拮抗剂(实施例13)化合物抑制通过α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。实施例13与洗涤血小板预孵育20 min。通过添加1.5 nM α-凝血酶(Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)至300 μl洗涤血小板引发聚集，搅拌速度为1000 rpm。血小板聚集使用Optical Aggregometer (Chrono-Log, Havertown,PA)监测，和测量在6 min的曲线下面积(AUC)。使用作为0%抑制的溶媒对照计算IC50。图1显示通过1.5 nM α-凝血酶诱导的人洗涤血小板随时间的%聚集，使用0 nM、3 nM、100 nM和300 nM的量的实施例13化合物。使用1.5 nM α-凝血酶，通过实施例13的血小板聚集抑制的IC50经计算为11 nM (图2)。
实施例E
组织因子-诱导的血小板聚集测定法
PAR1或PAR4拮抗剂抑制通过内源凝血酶诱导的血小板聚集的能力可在组织因子驱动的凝聚测定中进行测试。通过添加CaCl2和重组人组织因子引发凝聚，这导致通过激活血浆的凝固途径产生凝血酶。抗凝剂例如50 μg/ml的玉米胰蛋白酶抑制剂(HaematologicTechnologies, Essex Junction, VT)和PEFABLOC® FG (Centerchem, Norwalk, CT)也添加至样品中以防止在研究期间的纤维蛋白凝块形成。血小板聚集使用标准装置监测，包括光学血小板凝集计或阻抗血小板凝集计。
实施例F
以下表格显示了使用本发明的各种化合物在FLIPR和血小板聚集测定法(PRP测定法)中测试获得的结果。如上所示，FLIPR测定法，一种体外测定法，测量了按实施例A中所述测试的化合物的PAR4拮抗剂活性。在PRP中γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定法测量了按实施例C中所述测试的化合物的PAR4拮抗剂活性。
表1
实施例编号 PAR4 FLIPR测定法(IC50, nM)
1 1.06
2 4.35
3 3.08
4 9.35
5 2.36
6 1.86
7 1.29
8 1.69
9 1.26
10 3.55
11 3.66
12 3.76
13 1.74
14 1.53
15 6.40
16 67.00
17 3.78
18 3.50
19 2.42
20 8.54
21 7.34
22 23.56
24 6.31
25 2.04
27 4.29
32 0.57
33 0.67
34 0.48
35 0.49
36 0.38
37 0.36
38 0.68
39 0.53
40 0.47
41 8.68
42 1.05
43 0.60
44 1.21
45 1.03
46 1.64
47 0.69
48 1.03
49 2.02
50 1.88
51 1.19
52 0.56
53 1.48
54 1.47
55 0.69
56 0.74
57 1.66
58 1.22
59 4.81
60 4.18
61 1.00
62 0.84
63 4.04
65 1.08
66 0.57
67 4.54
68 3.37
70 1.48
71 0.50
72 7.19
73 2.18
74 1.57
75 2.14
76 6.66
77 2.18
78 0.95
80 3133
81 22.13
82 1.32
83 0.39
84 65.01
85 1.49
86 0.56
87 1.11
88 1.10
89 0.79
90 4.91
91 9.05
92 0.72
93 0.71
94 2.21
95 0.69
96 0.23
97 0.36
98 0.29
99 48.66
100 0.76
101 0.92
102 0.72
103 1.39
104 0.85
105 1.06
106 1.59
107 1.09
108 1.43
109 0.45
110 0.41
111 0.23
112 0.36
113 0.35
114 0.31
表2
实施例编号 PRP测定法(γ凝血酶IC50, nM)
2 4459.00
13 4.91
18 68.19
23 628.80
26 970.30
28 24.55
29 93.41
30 124.60
31 49.90
32 2773.00
40 2.86
48 65.88
53 3.63
59 2670.00
60 81.35
63 2426.00
64 489.70
68 2230.00
69 13.08
71 3.61
81 4996.00
93 105.10
97 2.97
98 1.67
100 1.80
110 87.64
实施例G
食蟹猴电解质损伤-诱导的颈动脉血栓形成模型
健康食蟹猴用于本研究。这些猴子退出了其它药代动力学和药效学研究并具有至少4-周的清除期。
在研究日，在实验前1-2小时将化合物或溶媒口服给予。然后将猴子通过肌内给予0.2 mg/kg阿托品、5 mg/kg TELAZOL® (噻环乙胺/唑拉西泮)和0.1 mg/kg氢化吗啡酮镇静以利于安置气管内导管。静脉内导管安置在左头静脉内，用于流体给予以防止脱水。然后给予动物吸入麻醉剂异氟烷(1-5%起作用)和氧气，通风和放置在恒温控制的加热垫上以保持体温在37℃。使用吸入的异氟烷和氧气，在手术平面上保持全身麻醉。左臂动脉经插管以记录血压和心率。监测血压和心率以维持正常生命体征。
猴子中的颈动脉血栓形成基于兔动脉血栓形成模型，如Wong等所述(Wong, P.C.等, "Nonpeptide factor Xa inhibitor: II. antithrombotic evaluation in arabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002).)。使用外部不锈钢双极电极，通过以10mA电刺激颈动脉5 min而诱导血栓形成。用合适大小的TRANSONIC®流动探针和TRANSONIC®外周血管流速计(TS420 Model, Transonic Systems Inc., Ithaca, NY)测量颈动脉血流。在90-min期间持续记录以监测血栓形成诱导的闭塞。通过流量-时间曲线下面积测量整体颈动脉血流。其表示为总对照颈动脉血流的百分比，如果对照血流持续维持90分钟则产生所述总对照颈动脉血流。此外，自损伤动脉除去血栓，在称量纸上吸干两次，以除去残留的流体并称重。
尽管显而易见的是，本文公开的申请的实施方案良好适于满足上述目的，但应理解各种修改和其它实施方案可由本领域技术人员实施，并且所附权利要求书旨在包括所有这样的修改和实施方案，其落入本申请的真实精神和范围内。

Claims (14)

1.式I的化合物：
I
或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
W是O；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CH=CH-；
R1独立选自:
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，和
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl；
R1a独立选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，和
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl；
R2是H；
X1是CH或N；
X3选自CR3或N；
X2和X4独立地是CH；
R3选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素；
R4和R5独立为H；
标示为A的环是苯基、吡啶或嘧啶环；
B选自嘧啶环、苯环、苯并噻吩环、异噁唑环、呋喃环、吡啶环、噻吩环、吡唑环、噻唑环、、苯并噻二唑环、、、、、吡嗪环、异噻唑环、六氢吡喃环、、、、环丙基和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素、和C1-C4烷氧基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、-(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、包含一个氧杂原子环成员的5到6元杂芳基、四氢吡喃基氧基取代的C1-C5烷基、羟基取代的C1-C5烷基、和噻唑基；和
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、和苯基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IAA的化合物：
IAA。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：
W是O；
R0是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
Y是S或-CH=CH-；
标示为A的环是苯基或吡啶或嘧啶环，其中环A被0-2个Ra基团取代；
选自嘧啶环、苯环、苯并噻吩环、异噁唑环、呋喃环、吡啶环、噻吩环、吡唑环、噻唑环、、苯并噻二唑环、、、、、吡嗪环、异噻唑环、六氢吡喃环、、、、环丙基和；
R2是H；
X1是CH或N；
X3是CR3；
X2和X4独立地是CH；
R3选自H、C1-C4烷氧基和卤素；
R4和R5独立地是H；
Ra在每次出现时独立选自：
H、卤素和
C1-C4烷氧基；
Rb在每次出现时独立选自：
H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、-(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、包含一个氧杂原子环成员的5到6元杂芳基、四氢吡喃基氧基取代的C1-C5烷基、羟基取代的C1-C5烷基、和噻唑基；和R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、和苯基。
4.权利要求1-2中任一项的化合物，其中所述化合物是式IA或IB的化合物：
或
。
5.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：
W是O；
R0是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
Y是S或-CH=CH-；
R2是H；
X1是CH或N；
X3是CR3；
X2和X4独立地是CH；
R3选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素；
R4和R5独立地是H；
标示为A的环是苯基、吡啶基或嘧啶基环，其中环A被0-2个Ra基团取代；
B选自嘧啶环、苯环、苯并噻吩环、异噁唑环、呋喃环、吡啶环、噻吩环、吡唑环、噻唑环、、苯并噻二唑环、、、、、吡嗪环、异噻唑环、六氢吡喃环、、、、环丙基和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素和C1-C4烷氧基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、-(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、包含一个氧杂原子环成员的5到6元杂芳基、四氢吡喃基氧基取代的C1-C5烷基、羟基取代的C1-C5烷基、和噻唑基；和
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、和苯基。
6.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：
W是O；
R0是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
Y是S或-CH=CH-；
R2是H；
X1是CH或N；
X3是CR3；
X2和X4独立地是CH；
R3选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素；
R4和R5独立地是H；
标示为A的环是苯基、吡啶或嘧啶环，其中环A被0-2个Ra基团取代；
B选自嘧啶环、苯环、苯并噻吩环、异噁唑环、呋喃环、吡啶环、噻吩环、吡唑环、噻唑环、、苯并噻二唑环、、、、、吡嗪环、异噻唑环、六氢吡喃环、、、、环丙基和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素和C1-C4烷氧基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、-(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、包含一个氧杂原子环成员的5到6元杂芳基、四氢吡喃基氧基取代的C1-C5烷基、羟基取代的C1-C5烷基、和噻唑基；和
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、和苯基。
7.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：
W是O；
R0是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基，其中卤素是F或Cl；
Y是S或-CH=CH-；
R2是H；
X1选自CH或N；
X3是CR3；
X2和X4独立地是CH；
R3选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟和氯；
R4和R5独立地是H；
标示为A的环选自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述环被0-2个Ra基团取代；
B选自嘧啶环、苯环、苯并噻吩环、异噁唑环、呋喃环、吡啶环、噻吩环、吡唑环、噻唑环、、苯并噻二唑环、、、、、吡嗪环、异噻唑环、六氢吡喃环、、、、环丙基和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素和C1-C4烷氧基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、-(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、包含一个氧杂原子环成员的5到6元杂芳基、四氢吡喃基氧基取代的C1-C5烷基、羟基取代的C1-C5烷基、和噻唑基；和
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、和苯基。
8.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：
W是O；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CH=CH-；
R1独立选自：
C1-C2烷基，
C1-C2烷氧基和
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl；
R1a独立选自：
H，
氟，
氯，
C1-C2烷基，
C1-C2烷氧基和
卤素-C1-C2-烷基，其包含1-5个卤素，其中卤素是F或Cl；
R2是H；
X1选自CH或N；
X2和X4是CH；
X3是CR3；
R3选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟和氯；
R4和R5独立地是H；
标示为A的环选自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述环被0-2个Ra基团取代；
选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、、和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素和C1-C4烷氧基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、-(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、包含一个氧杂原子环成员的5到6元杂芳基、四氢吡喃基氧基取代的C1-C5烷基、羟基取代的C1-C5烷基、和噻唑基；和
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、和苯基。
9.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：
W是O；
R0是R1或R1a；
Y是S或-CH=CH-；
R1独立选自：
CH3，
OCH3，
CHFCH3和
CF2CH3；
R1a独立选自：
氯，
CH3和
OCH3，
R2是H；
X1是CH；
X2和X4是CH；
X3是CR3；
R3选自OCH3、氟和氯；
R4和R5独立地是H；
标示为A的环选自苯基、吡啶基、嘧啶基，所述环被0-2个Ra基团取代；
选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、、、、和；
Ra在每次出现时独立选自H、卤素和C1-C4烷氧基；
Rb在每次出现时独立选自H、卤素、卤素-C1-C4烷氧基、OH、CN、NO2、NR6R7、COOH、C1-C4烷氧基、-(C=O)NR6R7、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、包含一个氧杂原子环成员的5到6元杂芳基、四氢吡喃基氧基取代的C1-C5烷基、羟基取代的C1-C5烷基、和噻唑基；和
R6和R7在每次出现时独立选自：
H，
C1-C4烷基，
卤素-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、和苯基。
10.权利要求1-2中任一项的化合物，其中：
X1是CH或N；
R1是C1-C3烷氧基或包含1-5个卤素的卤素-C1-C2-烷基；
R2是H；
R3是H、C1-C4烷氧基或卤素；
标示为A的环选自苯基、吡啶基和嘧啶基，所有这些被0-2个Ra基团取代；
选自：
a) 苯基；
b) 被1-2个Rb取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、OH、CN、NO2、、N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基；
c) 苯并噻吩环、、苯并噻二唑环、、、、、吡嗪环、异噻唑环、六氢吡喃环、、、、环丙基和，其中所述环被0-2个Rb取代基取代，所述取代基选自卤素、CN、NO2、OH、C1-C4烷氧基、卤素-C1-C4烷氧基、、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、和COOH。
11.选自以下的化合物：
。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其单独或与另一治疗剂组合。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐或者权利要求12的药物组合物在制备用于治疗血栓栓塞病症或初级或二级预防血栓栓塞病症的药物中的用途，所述治疗或预防包括给予有需要的患者治疗有效量的所述药物的步骤，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、脑血管血栓栓塞病症和在心脏的各房室中或在外周循环中的血栓栓塞病症。
14.权利要求1-11中任一项所定义的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐或者权利要求12的药物组合物在制备用于抑制或预防血小板聚集的药物中的用途，所述抑制或预防包括给予有需要的受试者治疗有效量的所述药物的步骤。
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