KR20150003766A - 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피리다진 유도체 - Google Patents

혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피리다진 유도체 Download PDF

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엘던 스캇 프리스틀리
쇼샤나 엘. 포시
프랑수아 트랑블라이
알렝 마르텔
안느 마리니에
알. 마이클 로렌스
마이클 엠. 밀러
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
유니버시떼 드 몬트리얼
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이미다조티아디아졸 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르 또는 용매화물 형태를 제공한다. 이들 화합물은 혈소판 응집의 억제제이며, 따라서 혈전색전성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00397

상기 식에서, W, Y, R0, R2, R4, Ra, Rb, X1, X2, X3 및 X4는 본원에 정의된 바와 같고, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (PAR4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피리다진 유도체 {IMIDAZOTHIADIAZOLE AND IMIDAZOPYRIDAZINE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4 (PAR4) INHIBITORS FOR TREATING PLATELET AGGREGATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2012년 4월 26일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/638,567을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규 이미다조티아디아졸 및 그의 유사체를 제공하며, 이는 혈소판 응집의 억제제이고, 혈전색전성 장애를 예방 또는 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은 항응고제, 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH) 및 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제, 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 유용성에도 불구하고 선진국에서 주요 사망 원인으로 남아 있다.
현재 항혈소판 요법은 증가된 출혈 위험성 뿐만 아니라 부분적인 효능 (상대적으로 심혈관 위험의 감소가 20 내지 30% 범위)을 포함하는 한계를 갖는다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 또는 비경구 항혈전제를 발견하여 개발하는 것이 중요한 목표로 남아 있다.
알파-트롬빈은 혈소판 응집 및 탈과립화의 가장 강력한 공지된 활성화제이다. 혈소판의 활성화는 아테롬성혈전성 혈관 폐쇄에 인과적으로 수반된다. 트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체 (PAR)라 불리는 G-단백질 연결된 수용체를 절단함으로써 혈소판을 활성화한다. PAR은 N-말단 세포외 도메인에 존재하는 그 자체의 잠재 리간드를 제공하며, 이는 단백질분해적 절단에 의해 비차폐되고, 이어서 수용체에 분자내 결합하여 신호전달을 유도한다 (테더드 리간드 메카니즘; 문헌 [Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)]). 단백질분해적 활성화시 새롭게 형성되는 N-말단의 서열을 모방한 합성 펩티드는 수용체 절단과는 독립적으로 신호전달을 유도할 수 있다. 혈소판은 아테롬성혈전성 사건의 핵심 수행자이다. 인간 혈소판은, 통상적으로 PAR1 및 PAR4로 지칭되는 적어도 2종의 트롬빈 수용체를 발현한다. PAR1의 억제제는 광범위하게 연구되어 왔고, 보라팍사르 및 아토팍사르를 비롯한 몇몇 화합물이 임상 시험의 마지막 단계까지 진행되었다. 최근에, ACS 환자에서의 트레이서(TRACER) III상 시험에서 보라팍사르는 심혈관 사건을 유의하게 감소시키지 못했지만, 주요 출혈 위험을 유의하게 증가시켰다 (문헌 [Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)]). 따라서, 증가된 효능을 갖고 출혈 부작용은 감소된 새로운 항혈소판제를 발견할 필요가 있다.
PAR4 억제제의 전임상 연구에 대한 몇몇 초기 보고서가 존재한다. 문헌 [Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)]은 요약서에서 하기 화합물이 "프로테아제-활성화 수용체 유형 4 (PAR4)-의존성 혈소판 활성화의 선택적이고 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다"고 개시하고 있다.
Figure pct00001
화합물 58은 또한 문헌 [Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)]에서 YD-3으로 지칭된다. 또한, 문헌 [Chen, H.S. et al., "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)]을 참조한다.
EP1166785 A1 및 EP0667345는 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 피라졸 유도체를 개시하고 있다.
본 발명에 따른 이미다조티아디아졸 화합물이 감마-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하는 PAR4 길항제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물(들)은 알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 PAR4 길항제이고 혈소판 응집의 선택적 억제제로서 유용한, 신규 이미다조티아디아졸 및 그의 유사체, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하는 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 1.5 nM 알파-트롬빈에 의해 자극된 인간 세척된 혈소판의 응집을 억제하는데 있어서 시간의 경과에 따른 실시예 13 화합물의 유효성을 보여주는 그래프이고;
도 2는 알파-트롬빈-유발된 혈소판 응집을 억제하는데 있어서 실시예 13 화합물의 IC50을 보여주는 그래프이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 이미다조티아디아졸 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물,
<화학식 I>
Figure pct00002
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 서용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
R0은 R1 또는 R1a이고;
Y는 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1은 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
C1-C4 알킬NH-,
(C1-C4 알킬)2N-,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
C1-C4 알킬NH-,
(C1-C4 알킬)2N-,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬,
할로-C1-C2 알콕시,
CN, 및
OH
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
R2는
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시, 및
시아노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure pct00003
는 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
Figure pct00004
고리는 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
B는 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, C6-C10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴옥시; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, C1-C4-알콕시페닐-C1-C4-알콕시, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴옥시 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C2-C4 알케닐,
C2-C4 알키닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알킬카르보닐아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알킬아미노페닐,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R6 및 R7은, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R10은 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1은, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p는, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IAA의 화합물인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IAA>
Figure pct00005
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 O인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
Figure pct00006
가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
Figure pct00007
고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
Figure pct00008
가
Figure pct00009
의 메타 위치에 부착되고, C6-C10 아릴 고리, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 고리 또는 C3-C6-원 시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의
Figure pct00010
고리가 0 내지 3개의 Rb 기로 치환되고;
R1이
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬, 및
C1-C4 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬, 및
C1-C4 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
C1-C4 알킬,
할로,
C1-C4 알콕시,
CF3,
CF3O,
CHF2, 및
OH
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2이
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시, 및
시아노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, 할로, CF3O, CHF2O, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Ra가, 각 경우에, 독립적으로
H, 할로, OCF3, NR6R7, OCHF2, 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 할로-C1-C2-알킬, CF3,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
OH,
CN,
NO2,
COOH,
C1-C4 알콕시카르보닐,
C(=O)NR6R7,
C1-C4 알킬술포닐, 및
S(=O)2NR6R7
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가, 각 경우에, 독립적으로
H, 할로, OCF3, NR6R7, OCHF2, 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 할로-C1-C2-알킬, CF3,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
OH,
CN,
NO2,
COOH,
C1-C4 알콕시카르보닐,
C(=O)NR6R7,
C1-C4 알킬술포닐, 및
S(=O)2NR6R7
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R7가, 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬, 및
-(CH2)n 1 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R6 및 R7가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 탄소 원자 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C4 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Y가 S 또는 CH=CH-이고;
X1이 CH 또는 N이고;
X2, X3 및 X4가 각각 독립적으로 CR3이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
R1 및 R1a가 독립적으로
C1-C4 알킬,
C1-C4 알킬티오,
C1-C4 알콕시, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H이고;
R3이
C1-C4 알콕시,
H, 및
할로
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 각각 H인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA 및 IB의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IA>
Figure pct00011
및
<화학식 IB>
Figure pct00012
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC, ID, IE 및 IF의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IC>
Figure pct00013
,
<화학식 ID>
Figure pct00014
,
<화학식 IE>
Figure pct00015
, 및
<화학식 IF>
Figure pct00016
.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IG, IH, IJ 및 IK의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IG>
Figure pct00017
,
<화학식 IH>
Figure pct00018
<화학식 IJ>
Figure pct00019
, 또는
<화학식 IK>
Figure pct00020
.
상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 C-(Ra)0-2 또는 N으로부터 선택되고, W, X, Y 및 Z 중 적어도 1개는 N이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IL 및 IM의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IL>
Figure pct00021
, 또는
<화학식 IM>
Figure pct00022
.
상기 식에서,
Het A는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00023
는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IP 및 IQ의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IP>
Figure pct00025
, 또는
<화학식 IQ>
Figure pct00026
.
상기 식에서,
Het A는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00027
는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IC의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 ID의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IE의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IF의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IG의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IH의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IJ의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IK의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IL의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IM의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IP의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IQ의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Ra가 H, 할로, OCF3, OCHF2, NR6R7, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알킬술포닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가 H, 할로, OCF3, OCHF2, NR6R7, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알킬술포닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Ra 및 Rb가 독립적으로
OH;
CN;
NO2;
NR6R7;
카르복시;
할로;
OCF3;
OCHF2;
C1-C4 알킬;
1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 할로-C1-C2-알킬;
C1-C4 알콕시;
C1-C4 알콕시카르보닐;
C(=O)NR6R7;
C1-C4 알킬술포닐;
S(=O)2NR6R7;
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, CF2CH3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 아릴;
아릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 아릴옥시;
아릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 아릴티오;
아릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 아릴-C1-C4-알콕시;
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬;
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알콕시;
헤테로아릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬;
헤테로아릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C4-알콕시;
아릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 아릴-C1-C4-알킬;
헤테로시클릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐;
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
헤테로시클릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬;
헤테로시클릴이 할로, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, OCHF2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00029
가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00030
가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00032
가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00033
가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O 또는 S이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬, 및
할로-C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬, 및
할로-C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
OH
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로,
C1-C4 알킬, 및
C1-C4 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure pct00035
가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
Figure pct00036
고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C2-C4 알케닐,
C2-C4 알키닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알킬카르보닐아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알킬아미노페닐,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O 또는 S이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬, 및
할로-C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로,
C1-C3 알킬, 및
C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure pct00037
가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
Figure pct00038
고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C2-C4 알케닐,
C2-C4 알키닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O 또는 S이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬, 및
할로-C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
플루오로,
클로로, 및
CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure pct00039
가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
Figure pct00040
고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R6 및 R7가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C2 알킬,
시클로프로필,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C2 알킬,
시클로프로필,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
플루오로,
클로로,
C1-C3 알킬,
C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가 H이고;
X1이 CH 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
Figure pct00041
가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐, 및
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
C1-C2 알킬,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
플루오로,
클로로,
C1-C2 알킬,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
플루오로,
클로로,
CH3,
OCH3,
CF3, 및
CHF2
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가 H이고;
X1이 CH 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 X4가 CH이고;
X3이 CR3이고;
R3이 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure pct00042
가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00043
가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐, 및
페닐카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C3 알킬, 및 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CH=CH-이고;
R1이 독립적으로
CH3,
OCH3,
SCH3,
CHFCH3, 및
CF2CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
클로로,
CH3, 및
OCH3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 H이고;
X1이 CH이고;
X2 및 X4가 CH이고;
X3이 CR3이고;
R3이 OCH3, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
Figure pct00045
가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00046
가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
Figure pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, 및
C1-C4-알콕시카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, 옥소, 히드록시-C1-C2-알킬, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH 또는 N이고;
R1이 C1-C3 알콕시, 또는 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬이고;
R2가 H이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
Figure pct00048
가 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
Figure pct00049
가
a) 페닐;
b) 할로, OH, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬, CN, NO2,
Figure pct00050
, N(알킬)2, CF3, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 Rb 치환기로 치환된 페닐;
c) 헤테로시클로 기에 융합된 페닐;
d) 1개의 산소 원자,
2개의 질소 원자,
2개의 황 원자,
1개의 질소 원자,
1개의 황 원자,
1개의 산소 원자,
또는 그의 조합을 함유하는 5 또는 6개의 고리원을 함유하고, 할로, CN, NO2, OH, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시,
Figure pct00051
, N(알킬)2, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴카르보닐로부터 선택된 0 내지 2개의 Rb 치환기로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴; 및
e) 8 또는 9개의 고리원을 함유하고, 고리 내에 황 원자, 질소 원자 또는 그의 조합을 함유하는 비시클릭 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시예로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00055
Figure pct00056
로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 PAR4 화합물은 FLIPR 검정 (이하 기재됨)에서 약 10 μM, 바람직하게는 5 μM 이하, 보다 바람직하게는 500 nM 이하, 및 보다 더 바람직하게는 10 nM 이하의 IC50을 갖는다. 수 많은 이들 화합물에 대한 활성 데이터는 실시예 F에서 표로 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 단독으로 또는 또 다른 치료제와의 조합물로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 P2Y12 길항제 및/또는 아스피린이다. 바람직하게는, P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 티카그렐로르 또는 프라수그렐이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항응고제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항응고제(들)는 FXa 억제제, FXIa 억제제 또는 트롬빈 억제제이다. 바람직하게는, FXa 억제제는 아픽사반 또는 리바록사반이다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 다비가트란이다. 본 발명에서 유용할 수 있는 FXIa 억제제의 예는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2011/10040을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색, 비-ST-상승 심근경색, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 암-관련 혈전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 및 절차로부터 유발되는 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색 및 비-ST-상승 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 일과성 허혈 발작 및 졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 말초 동맥 질환인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 것인, 상기 기재된 바와 같은 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체 (예컨대 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물인 PAR4 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 치료 유효량의 화합물 (예컨대 본 발명의 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 수반하며, 여기서 상기 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 것인 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 그리고 모든 실시양태는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해한다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적인 실시양태임을 이해한다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 그리고 모든 다른 요소와 조합되는 것으로 의도된다.
화학
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 또한 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하이성질체가 화합물 중에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배위 (시스-, 트랜스-, 또는 R 또는 S)에 관한 특정 언급이 없는 경우, 이성질체 중 임의의 하나, 또는 하나 초과의 이성질체의 혼합물이 의도된다. 제조 방법에서는 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 여기서 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여, 결과적으로 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 분자량은 바람직하게는 몰당 약 800 그램 미만이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 1 내지 10개의 탄소 또는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 뿐만 아니라 그의 쇄 이성질체 등, 뿐만 아니라 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로, 예를 들어 F, Br, Cl, 또는 I, 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오 뿐만 아니라 (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-C4 알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-C4 알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-C4 알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬 (여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, CO2H, CO2(알킬), C3-C7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4 내지 7-원 헤테로시클로 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 연결되어 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, Rc는 Ra 및 Rb와 동일한 기로부터 선택되지만 수소는 아님)를 임의로 포함할 수 있는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 각각의 기 Ra 및 Rb (수소 이외의 것인 경우), 및 각각의 Rc 기는 Ra, Rb, 및/또는 Rc의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 3개 이하의 추가의 치환기를 임의로 가지며, 상기 치환기(들)는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-C6 알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-C6 알킬), CO2H, CO2(C1-C6 알킬), NHCO2(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(CH3)3 +, SO2(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C4 알킬렌)NH2, C(=O)(C1-C4 알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1-C4 알킬렌)N(C1-C4 알킬)2, C3-C7 시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 4 내지 7-원 헤테로시클로 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환된 알킬이 아릴, 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기로 치환된 경우, 상기 고리계는 하기 정의된 바와 같고, 따라서 또한 하기 정의된 바와 같은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐-아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도되고, 이는 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 또는 알콕시 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
"할로알킬"은 1 내지 7개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 4개의 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸 , 1-플루오로에틸 , 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1 내지 7개의 플루오린 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로-C1-C2-알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 -6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기를 포함하며, 이는 고리를 형성하는 총 3 내지 10개의 탄소를 함유하는 (C3-C10 시클로알킬) 모노시클릭 알킬, 비시클릭 알킬 (또는 비시클로알킬), 및 트리시클릭 알킬을 포함하고, 이는 아릴에 대해 기재된 바와 같이 1 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있으며, 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐, 노르보르닐,
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을 포함하고, 이러한 기 중 임의의 것은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오 및/또는 알킬에 대한 치환기 중 임의의 것, 뿐만 아니라 2개의 유리 결합을 포함하여 연결기가 되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
"아릴" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 페난트라닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 -10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭" 기는 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 4- 내지 14-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 그의 펜던트 기에 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정할 경우, OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, =O, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 스피로 및 가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
바람직한 헤테로시클로 기는
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를 포함하며, 이는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, =O, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 가교된 고리는 또한 헤테로아릴의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
바람직한 헤테로아릴 기는
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등을 포함한다.
고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에서 용어 "불포화"가 사용되는 경우에, 이러한 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
용어 "아실"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 유기 라디칼에 연결된 카르보닐기, 보다 특히 기 C(=O)Re, 뿐만 아니라 유기 라디칼에 연결된 2가 기 -C(=O)- 또는 -C(=O)Re-를 지칭한다. 기 Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐, 또는 적절한 경우에, 상응하는 2가 기, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌 등으로부터 선택될 수 있다.
고리 또는 다른 기에 부착된 표식
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은 유리 결합 또는 연결기를 지칭한다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
본원에서 지칭된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 모이어티 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우에 (예를 들어, 아민), 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구하는 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물 내에 4급 탄소 원자가 존재하는 경우에, 이들은 Si-N 또는 Si-O 결합을 형성하지 않는다는 조건 하에, 규소 원자에 의해 대체될 수 있다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 생성되는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 3개의 R3a로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R3a 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R3a은 R3a의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 지정하지 않고 치환기가 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V. Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 확인되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 것인 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다:
a) 문헌 [Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)];
b) 문헌 [Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)];
c) 문헌 [Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)];
d) 문헌 [Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)];
e) 문헌 [Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]; 및
f) 문헌 [Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011].
전구약물의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 즉 기재된 원자 중 1개 이상이 그 원자의 동위원소로 대체된 것 (예를 들어, 12C가 13C 또는 14C에 의해 대체된 것; 및 삼중수소 및 중수소를 포함하는 수소의 동위원소)이 또한 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서의 표준물 또는 시약, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 표준물 또는 시약으로서의 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은, 그의 제조 후에, 바람직하게 단리 및 정제되어 98 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량%의 ("실질적으로 순수한") 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물로 수득되며, 이후 본원에서 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기든지 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "SM"은 출발 물질, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "tlc"는 박층 크로마토그래피. "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 당업자가 인지하는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 종사자에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명서는 문헌 [Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))]이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 아민의, 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트 및 보호기 PG, 예컨대 벤질을 함유하는 화학식 IV의 케톤과의 축합에 의해 수득할 수 있다. 화학식 III 및 IV의 화합물은 둘 다 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 축합은 열적인 또는 바람직하게는 마이크로웨이브 조사에 의한 가열에 의해 촉진된다. 보호기는 당업계에 공지되어 있는 방법, 예컨대 펜타메틸벤젠의 존재 하에 -78℃에서 BCl3에 의해 제거할 수 있다. 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 알콜 VI를 사용하거나, 또는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 브로마이드 VII를 사용한 후속 알킬화는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 알콜 및 브로마이드 VI 및 VII은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00064
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 IX의 화합물로부터, 티오메틸 기의 활성화시에 술폰 X로 산화시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 이는 무용매 중에서 또는 극성, 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에 기 R0로서 다양한 친핵체, 예컨대 알콜, 티올 및 아민의 도입을 가능하게 하여 화합물 XI를 제공한다. 화합물 XI는 반응식 1에 논의된 바와 같이 보호기 (PG)의 제거 및 알킬화에 의해 화학식 I (여기서 X3은 CR3임)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00065
2-위치에 α-브로모케톤 치환기를 보유하는 치환된 벤조푸란 (XV)은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. o-히드록시 벤즈알데히드 XII는 유기 합성 업계의 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있고, 이를 이탈기 Q, 예컨대 클로로, 브로모 또는 토실옥시를 보유하는 화학식 XIII의 케톤과 축합시켜 벤조푸란 XIV을 수득할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물의 브로민화는 브로모케톤 XV를 제공하고, 이를 반응식 1에 따라 치환된 아미노헤테로사이클 III과 축합시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 브로모케톤 XV는 반응식 1의 화합물 IV의 특정한 하위세트이다.
<반응식 3>
Figure pct00066
화학식 I의 벤족사졸 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 치환된 아미노헤테로사이클 III 및 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트를 함유하는 화학식 XVI의 피루베이트 에스테르로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 III 및 XVI의 화합물은 둘 다 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 입수할 수 있다. 후속 축합 및 에스테르 XVII의 비누화로 산 XVIII을 형성하고, 화학식 XIX의 아미노 페놀과 커플링시켜 화학식 XX의 아미드를 형성하고, 이를 산 촉매작용 하에 고리화하여 화학식 XXI의 벤족사졸 화합물을 형성할 수 있다. 이를 반응식 1에 나타낸 바와 같이 탈보호하고 알킬화하여 화학식 I (여기서 X3은 CR3임)의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00067
아미노헤테로사이클 XXIV는 이황화탄소 (XXII)로부터 티오크산테이트 중간체 XXIII을 통해 제조할 수 있다. 이러한 아미노헤테로사이클은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다.
<반응식 5>
Figure pct00068
화학식 I (여기서 Y = -CH2CH2-임)의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 아미노헤테로사이클 XXX는 케토에스테르 XXV로부터 제조할 수 있다. 히드라진에 의한 고리화에 이어 브로민에 의한 XXVI의 산화는 피리다지논 XXVII를 제공한다. 염소화하여 XXVII을 형성하고, 히드라진으로 치환하여 XXIX를 형성하고, 후속해서 수소화하여 아미노헤테로사이클 XXX를 제공하며, 이는 반응식 1에서 화합물 III의 특정한 하위세트이다. 이에 따른 이러한 아미노헤테로사이클은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다.
<반응식 6>
Figure pct00069
실시예
본원에 개시된 방법을 사용하여 하기 본 발명의 화합물을 제조하고, 단리하고, 특성화하였다. 이들은 본 발명의 부분적인 범주임이 입증되었고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실험 절차에서, 용액 비는 달리 언급되지 않는 한 부피 관계로 표현한다. NMR 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고한다. 생성물은 하기 방법을 사용하여 역상 분석용 HPLC에 의해 분석하였다:
방법 A: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) 19x100mm, 5um C18, 이동상: A=5:95 아세토니트릴:물, B=95:5 아세토니트릴:물, 개질제=0.05%TFA, 파장 : 220nm.
방법 B: 칼럼 조르박스(ZORBAX)® XDB-C18 3.5 마이크로미터, 4.6 x 30 mm; 이동상: A=MeOH:H2O:TFA (95:5:05), B=MeOH:H2O:TFA (5:95:05).
방법 C: 선파이어C18(SunfireC18) 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm) 2 min 동안 3 mL/min으로 용리됨. 구배 100% A에서 100% B까지 (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm).
방법 D: 이클립스(Eclipse) XDB-C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm) 2 min 동안 3 mL/min으로 용리됨. 구배 100% A에서 100% B까지 (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm).
방법 E: 이클립스 XDB-C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm) 2 min 동안 3 mL/min으로 용리됨. 구배 100% A에서 100% B까지 (A: 5% 아세토니트릴, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm).
실시예 1
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00070
1A. 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온
Figure pct00071
N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중 5-히드록시-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (30.00 g, 0.134 mol)의 용액을 분말 무수 탄산칼륨 (19.41 g, 0.14 mol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 두고, 벤질 브로마이드 (24.03 g, 0.14 mol)를 15 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다 (tlc에 의하면 출발 물질이 잔존하지 않음). 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 헥산 (150 mL)으로부터 결정화하여 35.17 g의 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온을 대형의 무색 각기둥체로서 수득하였다. 실리카 겔 상에서 모액을 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0-5%)하여 6.64 g의 추가의 물질을 수득하여 총 41.81 g (99%)의 수율을 수득하였다.
Figure pct00072
1B. 2-(벤질옥시)-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00073
디클로로메탄 (120 mL) 중 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (실시예 1A, 6.76 g, 21.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 M 용액 43 mL (64.5 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)을 15 분에 걸쳐 조심스럽게 적가하고, 이어서 1N 염산 (50 mL)을 15 분에 걸쳐 적가하여 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 추가의 1N 염산 150 mL를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상 (pH ~1)을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 테트라히드로푸란 (70 mL)으로 희석하고, 0.1N 염산 10 mL로 처리하고, 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜, 투명한 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔)하여 표제 알데히드 4.08 g (73% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였고, 이를 정치시켜 응고시켰다.
Figure pct00074
1C. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00075
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (실시예 1B, 3.46 g, 13.4 mmol)의 용액을 분말 무수 탄산세슘 (4.58 g, 14.05 mmol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 두고, 클로로아세톤 (1.74 g, 18.7 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다 (tlc에 의하면 출발 알데히드가 잔존하지 않고, 중간체 알킬화 알데히드가 형성됨). 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 이 시럽을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.2 g)로 처리하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다 (tlc는 중간체 알킬화 알데히드가 벤조푸란으로 완전히 고리화되었음을 나타냄). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 2-4%)하여 표제 벤조푸란 3.51 g (88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 재결정화하여 표제 물질을 대형의 황색 각기둥체 (3.15 g)로서 수득하였다.
Figure pct00076
1D. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00077
250-mL, 3구 플라스크에 자기 교반 막대를 장착하고, 질소 분위기로 퍼징하고, 무수 테트라히드로푸란 (25 mL)에 이어서 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 9.3 mL (9.3 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 1C, 2.40 g, 8.1 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로트리메틸실란 (1.18 mL, 9.31 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 30 분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트 용액 (200 mL), 포화 중탄산나트륨 (30 mL) 및 얼음을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 급속 건조시키고 (자기 교반), 진공 하에 증발시켜, 실릴 엔올 에테르를 오일로서 수득하였고, 이를 톨루엔 (20 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 실릴 엔올 에테르를 건조 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨 (0.10 g)에 이어서 N-브로모숙신이미드 (1.44 g, 8.1 mmol)를 15 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 2 시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0-5%)하여 표제 브로모메틸케톤 2.62 g (86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 재결정화하여 황색 각기둥체 (2.30 g)를 수득하였다.
Figure pct00078
1E. 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00079
이소프로판올 (100 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 1D, 3.00 g, 8.0 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.65 g, 9.16 mmol)의 혼합물을 자기 교반 막대가 장착된 압력 플라스크에서 78-80℃에서 18 시간 동안 가열하였다 (20 분 후 균질해졌고, 이어서 2 시간 후에 침전물이 형성됨). 이어서, 냉각된 혼합물을 5개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음, 마이크로웨이브 장치에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 각각의 바이알을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 오렌지색-갈색 잔류 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 불량한 용해도로 인해 디클로로메탄으로 천천히 용리)하여 약간의 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논으로 오염된 표제 이미다조티아디아졸 2.96 g을 수득하였다. 고체 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 순수한 표제 이미다조티아디아졸 2.34 g (64% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00080
1F. 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00081
디클로로메탄 (180 mL) 및 메탄올 (45 mL)의 혼합물 중 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 1E, 2.30 g, 5.04 mmol)의 용액을 22℃에서 메탄올 중 소듐 메톡시드의 25 wt% 용액 4.2 mL (0.2 mmol)를 한 번에 첨가하여 처리하였다. 추가의 메탄올 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 25 mL에 이어서 포화 중탄산나트륨 20 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 0-4%에 의한 용리)하여 표제 화합물 1.70 g (83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (그램당 30 mL, 80% 회수율) 백색 침상물을 수득하였다.
Figure pct00082
1G. 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00083
디클로로메탄 (200 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 1F, 1.250 g, 3.06 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (3.17 g, 21.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 중 삼염화붕소의 1 M 용액 8 mL (8 mmol)를 3 분에 걸쳐 적가하여 즉시 처리하였다 (결정화를 피하기 위함). 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 중 중탄산나트륨 (6 g)의 용액을 한 번에 첨가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (50 m) 및 디클로로메탄 (50 mL)으로 연속 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올 (15 ml)에 침액시킨 다음, 흡입 건조시켰다. 이어서, 수득된 백색 고체를 진공 하에 24 시간 동안 건조시켜 순수한 표제 물질 0.788 g (80% 수율)을 수득하였다 (hplc에 의하면 > 95%). 합한 여과물 및 세척물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석하고, 현탁액 중에 어떤 겉보기 고체도 존재함이 없이 유기 상이 투명해질 때까지 따뜻한 수조 내에서 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여전히 따뜻한 상태에서 재빨리 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물 (생성물 및 헥사메틸벤젠)을 톨루엔 (20 mL)으로 연화처리하고, 고체를 수집하고, 톨루엔 (20 mL)으로 세척하여 표제 물질 0.186 g (19% 수율, 99% 합한 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다 (hplc에 의하면 > 95%).
Figure pct00084
실시예 1. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00085
16x100mm 위튼(Wheaton) 튜브에 (3-(피리미딘-5-일)페닐)메탄올 (28mg, 0.150mmol)에 이어서 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 16mg, 0.050mmol) 및 트리페닐포스핀 (26mg, 0.100mmol)을 첨가하였다. 바이알을 격막 캡으로 캡핑하였다. 이어서 공기를 배기하고, 바이알을 N2로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIAD (39 μL, 0.200 mmol)를 시린지를 통해 첨가한 다음, THF (0.5mL, 0.1M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 스피드백(SPEEDVAC)®에 두어 2시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 조 물질을 DMF (1.5mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (HPLC 워터스 시스템, 칼럼: 워터스 엑스브리지 19x100mm, 5um C18, 이동상: A=5:95 아세토니트릴:물, B=95:5 아세토니트릴:물, 개질제=0.05%TFA, 파장: 220nm) 상에서 정제하여 표제 물질 (0.63 mg, 2%)을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 2
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00087
2A. (3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올
Figure pct00088
4mL 바이알에서, 아세트산팔라듐 (II) (1.3 mg, 5.79 μmol), 트리페닐포스핀 (4 mg, 0.015 mmol), 탄산나트륨의 2M 수용액 (0.56 mL, 1.120 mmol) 및 물 (0.37 mL, 20.54 mmol)을 1-프로판올 (1.5 mL, 19.97 mmol) 중 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (161 mg, 0.848 mmol) 및 (3-아이오도페닐)메탄올 (0.1 mL, 0.787 mmol)의 혼합물에 질소 하에 연속 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 포화 NaHCO3:물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코(ISCO) 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (Hex/EtOAc)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (192 mg, 97%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 2. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00090
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 벤젠을 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 28 mg, 0.088 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 초음파처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 절차를 1회 반복하여 출발 물질 중의 미량의 물을 제거하였다. 트리페닐포스핀 (58 mg, 0.221 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. 이 혼합물에 (3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 (실시예 3A, 70 mg, 0.278 mmol) 및 THF (1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 초음파처리하였다. 이어서 THF (1 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.045 ml, 0.231 mmol)의 용액을 5 분간 적가하고, 황색 용액을 30 분 동안 초음파처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하여 ACN/물 중에서의 동결건조 이후에 표제 물질 (28 mg, 58%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091
벤질계 알콜의 제조
실시예 2A에 기재된 절차에 따라 (3-아이오도페닐)메탄올 및 상응하는 보론산을 사용하여 하기 벤질계 알콜을 제조하였고, 이를 나타낸 바와 같은 실시예의 화합물을 제조하는데 사용하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 3
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-2-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00094
3A. (3-(피리미딘-2-일)페닐)메탄올
Figure pct00095
4mL 바이알에서, 아세트산팔라듐 (II) (0.9 mg, 4.01 μmol), 트리페닐포스핀 (2.7 mg, 10.29 μmol), 탄산나트륨의 2M 수용액 (0.55 ml, 1.100 mmol) 및 물 (0.3 ml, 16.65 mmol)을 1-프로판올 (1.5 ml, 19.97 mmol) 중 2-브로모피리미딘 (120 mg, 0.755 mmol) 및 (3-(히드록시메틸)페닐)보론산 (121 mg, 0.796 mmol)의 혼합물에 질소 하에 연속 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (Hex/EtOAc)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (52 mg, 37%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 3. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-2-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00097
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 벤젠을 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 30 mg, 0.095 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 초음파처리하고, 진공 하에 농축시켜, 출발 물질 중의 미량의 물을 제거하였다. 트리페닐포스핀 (62 mg, 0.236 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. (3-(피리미딘-2-일)페닐)메탄올 (실시예 4A, 50 mg, 0.269 mmol) 및 THF (1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 초음파처리하였다. THF (1 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.045 ml, 0.231 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 황색 용액을 30 분 동안 초음파처리하고, 주말 내내 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 이 물질 (92% 순도)을 DMF 중에 용해시키고, 역상 조르박스® SB-C18 칼럼 21.2 x 100 mm 상에서 정제하고, MeOH-물-0.1% TFA를 사용하여 50%에서 100% MeOH의 구배로 6 분에 걸쳐 용리하였다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시키고, ACN/물 중에서 동결건조시켜, 표제 물질 (20 mg, 44%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
벤질계 알콜의 제조
실시예 3A에 기재된 절차에 따라 (3-(히드록시메틸)페닐)보론산 및 상응하는 브로민화물 또는 요오드화물을 사용하여 하기 벤질계 알콜을 제조하였고, 이를 나타낸 바와 같은 실시예의 화합물을 제조하는데 사용하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 4 내지 61
실시예 1 내지 3에 개시된 방법을 사용하고 앞서 기재된 적절한 벤질계 알콜을 사용하여 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 62
6-(4-((3-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-2-일)벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00161
62A. 3-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조산
Figure pct00162
4 mL 바이알에서, 아세트산팔라듐 (4.9 mg, 0.022 mmol), 트리페닐포스핀 (12.1 mg, 0.046 mmol), 탄산나트륨의 2M 수용액 (0.96 ml, 1.920 mmol) 및 물 (0.3 ml, 16.65 mmol)을 1-프로판올 (1.5 ml, 19.97 mmol) 중 2-브로모-5-메톡시피리딘 (0.1 ml, 0.814 mmol) 및 3-카르복시-5-플루오로페닐보론산 (148 mg, 0.805 mmol)의 혼합물에 질소 하에 연속 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 수성 상을 NaOH 10%를 사용하여 pH 7로 중화시키고, AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수성 상 내의 현탁액 중 백색 고체를 여과하고, 2종의 생성물을 함께 혼합하여, 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 그대로 사용하였다.
Figure pct00163
62B. (3-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)메탄올
Figure pct00164
0℃에서 질소 하에, 수소화알루미늄리튬 (115 mg, 3.03 mmol)을 THF (6 ml, 73.2 mmol) 중 3-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조산 (실시예 62A, 150 mg, 0.607 mmol)에 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (1.5 mL)로 켄칭하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이것을 셀라이트® 상에서 여과하고, AcOEt로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (Hex/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 SiO2에 흡착시켰다. 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 물질을 황색 오일 (96 mg, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 62. 6-(4-((3-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-2-일)벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00166
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 51 mg, 0.161 mmol), (3-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-2-일)페닐)메탄올 (실시예 62B, 96 mg, 0.412 mmol) 및 트리페닐포스핀 (106 mg, 0.404 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. THF (1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 초음파처리하였다. THF (1.0 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.08 ml, 0.411 mmol)를 15 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 황색 용액을 30 분 동안 초음파처리하고, 1시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 SiO2에 흡착시켰다. 분획을 농축시키고, ACN 중에서 1회 연화처리하고, ACN/물 중에서 동결건조시켜, 표제 물질을 베이지색 고체 (58 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 62A 및 62B에 기재된 절차에 따라 3-카르복시-5-플루오로페닐보론산 또는 (3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 및 상응하는 브로민화물을 사용하여 하기 벤질계 알콜을 제조하였다.
Figure pct00168
실시예 63
2-(1,1-디플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00169
63A. 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00170
일반적 방법: 문헌의 절차를 변형하여 사용하였다 (문헌 [He, J. et al., Chinese Chemical Letters, 19:1281 (2008)] 참조). 즉, 디옥산 (45 mL) 중 티오세미카르바지드 (4.97 g, 54.5 mmol)의 빙냉 현탁액에 디옥산 (5 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (4.50 g, 40.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 농후한 회백색 슬러리에 POCl3 (4.99 mL, 54.5 mmol)을 적가한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 90-95℃ (오일조 온도)에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 얼음 물 (150 mL)에 부었다. 이 혼합물을 40% 수성 NaOH를 사용하여 약 pH 9로 염기성화시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물에 이어서 에테르 및 최종적으로 헥산으로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.31 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00171
63B. 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00172
반응물을 2개의 20 mL 바이알에 분할하였다. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 1D, 775mg, 2.065 mmol) 및 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 63A, 450 mg, 2.72 mmol)을 2-프로판올 (24 ml, 312 mmol) 중에 현탁시키고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 5 분 후, 용액이 균질해졌고, 밤새 교반 후 침전물이 출현하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 2개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음, 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 합하고, CH2Cl2 (200 mL) 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 수득한 오렌지색 고체를 MeOH 중에서 2회 연화처리하여, 표제 물질 (539 mg, 59%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00173
63C. 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올
Figure pct00174
디클로로메탄 (80 ml, 1243 mmol) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 63B, 0.534 g, 1.210 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (1.264 g, 8.53 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 중 삼염화붕소의 1.0M (3.2 ml, 3.20 mmol)을 3 분에 걸쳐 적가하여 즉시 처리하였다 (결정화를 피하기 위함). 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 삼염화붕소 (DCM 중 1.0M, 1.0 ml, 1.00 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 추가의 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (40 mL) 중 중탄산나트륨 (2.4 g)의 용액을 한 번에 첨가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 연속 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올에 침액시키고, 흡입 건조시켰다. 수득한 백색 고체를 진공 하에 P2O5 상에서 주말 내내 건조시켜 표제 물질 (312 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 63. 2-(1,1-디플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00176
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 벤젠을 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 63C, 26 mg, 0.074 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 초음파처리하고, 진공 하에 농축시켜 출발 물질 중의 미량의 물을 제거하였다. 트리페닐포스핀 (49 mg, 0.187 mmol) 및 (3-(피리미딘-5-일)페닐)메탄올 (43 mg, 0.231 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. THF (1.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 초음파처리하였다. THF (0.8 mL) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.035 ml, 0.180 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 황색 용액을 주말 내내 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 SiO2에 흡착시켰다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시키고, ACN/물 중에서 동결건조시켜, 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 64
(S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00178
64A. (S)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00179
350 mL 밀봉가능한 압력 용기에 티오세미카르바지드 (11.17 g, 122.5 mmol) 및 건조 디옥산 (100 mL)을 채우고, 혼합물을 0℃에서 N2 분위기 하에 냉각시켰다. 이러한 급속 교반 혼합물에 디옥산 (10 mL) 중 (S)-2-플루오로프로판산 (9.40 g, 102.1 mmol, 문헌 [Fritz-Langhals, E., Tetrahedron Asymmetry, 981 (1994)]로부터의 것)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물에 POCl3 (11.22 mL, 122.5 mmol)을 적가한 다음, 냉각조를 제거하고, 농후한 백색 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 90-95℃ (오일조 온도)에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하고 (주: 이것은 단지 편의를 위한 것이며 임의적임), 이어서 상청액 (2-상 혼합물)을 경사분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 하부 상을 얼음 물 (250 mL)에 천천히 부은 다음, 농축물을 또한 첨가하였다. 이 혼합물을 본질적으로 균질한 (혼탁한) 용액이 될 때까지 급속 교반한 다음, 40% 수성 NaOH를 사용하여 pH 9-9.5로 염기성화시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 물로 세척하였다 (주: 이러한 베이지색 고체의 LC는 단지 미량의 목적 생성물을 함유하는 것으로 나타났으므로, 추가 조사하지 않았음). 이어서, 합한 여과물을 EtOAc (x3)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 크림색 고체 (10.58 g, 70%)를 수득하였고, 이는 LC 및 LCMS에 따르면 본질적으로 순수한 생성물이었다. 이 물질을 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 분석 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 [이스코/0-20% (MeOH-NH4OH, 9:1)-DCM]에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00180
64B. (S)-6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00181
20 mL 바이알에서, 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 1D, 407 mg, 1.085 mmol) 및 (S)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (202 mg, 1.373 mmol)을 2-프로판올 (10 ml, 130 mmol) 중에 현탁시키고, 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 5 분 후, 용액이 균질해졌다. ON 교반 후, 침전물이 나타났다. 냉각된 혼합물을 20 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음 30 분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 합하고, CH2Cl2 (200 mL) 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 40 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 SiO2에 흡착시켰다. 분획을 수집하고, 수득된 오렌지색 고체를 ACN 중에서 2회 연화처리하여, 표제 물질인 담황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00182
64C. (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올
Figure pct00183
디클로로메탄 (24 ml, 373 mmol) 중 (S)-6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 64B, 0.152 g, 0.359 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.374 g, 2.52 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 중 삼염화붕소 1.0M (1 ml, 1.000 mmol)을 3 분에 걸쳐 적가하여 즉시 처리하였다 (결정화를 피하기 위함). 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (12 mL) 중 중탄산나트륨 (0.71 g)의 용액을 한 번에 첨가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (8 mL) 및 디클로로메탄 (8 mL)으로 연속 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올에 침액시키고, 흡입 건조시켰다. 수득된 백색 고체를 진공 하에 P2O5 상에서 36 시간 동안 건조시켰다.
Figure pct00184
실시예 64. (S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((3-(피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00185
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 벤젠을 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 64C, 17 mg, 0.051 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 초음파처리하고, 진공 하에 농축시켜 출발 물질 중 미량의 물을 제거하였다. 트리페닐포스핀 (30 mg, 0.114 mmol) 및 (3-(피리미딘-5-일)페닐)메탄올 (33 mg, 0.177 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. THF (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. THF (0.5 mL) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.025 ml, 0.129 mmol)를 5 분간 적가하고, 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 SiO2에 흡착시켰고, 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시키고, ACN으로 1회 연화처리하고, ACN/물 중에서 동결건조시켜 표제 물질을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 65
6-(4-((5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00187
65A. (5-브로모피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00188
메탄올 (15 ml, 371 mmol) 중 에틸 5-브로모니코티네이트 (1.003 g, 4.36 mmol)의 차가운 용액에 수소화붕소나트륨 (0.652 g, 17.23 mmol)을 조금씩 10 분간 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 80g 실리사이클(SILICYCLE)® 칼럼 (Hex/EtOAc)을 사용하여 정제하고, 표제 물질 (0.477 g, 54%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00189
65B. (5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00190
2mL 바이알에서, 아세트산팔라듐 (5.5 mg, 0.024 mmol), 트리페닐포스핀 (13.2 mg, 0.050 mmol), 탄산나트륨의 2M 수용액 (0.63 ml, 1.260 mmol) 및 물 (0.35 ml, 19.43 mmol)을 1-프로판올 (1.75 ml, 23.30 mmol) 중 푸란-3-일보론산 (실시예 65A, 112 mg, 1.001 mmol) 및 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올 (170 mg, 0.904 mmol)의 혼합물에 질소 하에 연속 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 30 분 동안 교반하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (Hex/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 분획의 농축 이후에 표제 물질을 담황색 오일로서 수득하였다 (149 mg, 94%).
Figure pct00191
실시예 65. 6-(4-((5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00192
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 45 mg, 0.142 mmol) 및 트리페닐포스핀 (100 mg, 0.381 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. THF (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 초음파처리하였다. THF (1.5 mL) 중 (5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)메탄올 (실시예 65B, 61 mg, 0.348 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.08 ml, 0.411 mmol)의 혼합물을 10 분간 조금씩 첨가하고, 황색 용액을 20 분 동안 초음파처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 분획을 농축시키고, ACN 중에서 2회 연화처리하여 불순한 베이지색 고체를 수득하였다. 잔류물을 두 번째로 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 분획을 농축시키고, ACN 중에서 연화처리하고, ACN/물 중에서 동결건조시켜 표제 물질 (12 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 65A 및 65B에 기재된 절차에 따라 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올 및 상응하는 보론산을 사용하여 하기 벤질계 알콜을 제조하였고, 이를 나타낸 바와 같은 실시예의 화합물을 제조하는데 사용하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 66
6-(4-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00196
66A. (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄올
Figure pct00197
붕소 메틸 술피드 복합체 (1.4 ml, 14.00 mmol)를 THF (20 ml, 244 mmol) 중 3-브로모-5-메톡시벤조산 (0.866 g, 3.75 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 물을 적가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 중에 희석시키고, 1N NaOH, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (Hex/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 분획의 농축 이후에 표제 물질 (0.746g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
66B. (3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시페닐)메탄올
Figure pct00199
4 mL 바이알에서, 아세트산팔라듐 (II) (0.0051 g, 0.023 mmol), 트리페닐포스핀 (0.012 g, 0.046 mmol), 2M 탄산나트륨 (0.62 ml, 1.240 mmol) 및 물 (0.3 ml, 16.65 mmol)을 1-프로판올 (1.5 ml, 19.97 mmol) 중 (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄올 (실시예 66A, 0.191 g, 0.880 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-일)보론산 (0.151 g, 0.960 mmol)의 혼합물에 질소 하에 연속 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 30 분 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 생성물을 AcOEt로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 40g 실리사이클® 칼럼 (Hex/EtOAc)을 사용하여 정제하여, 목적 화합물 (0.055g, 25%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 66. 6-(4-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00201
20 mL 바이알에서, 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.044 g, 0.139 mmol) 및 (3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시페닐)메탄올 (실시예 66A, 0.055 g, 0.220 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 고진공 하에 건조시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (0.085 ml, 0.345 mmol) 및 THF (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 질소 하에 초음파처리하였다. THF (1.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.088 g, 0.349 mmol)의 용액을 10 분 동안 적가하고, 불균질 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 다시 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 분획의 농축 및 CAN/물 중에서의 동결건조 이후에 목적 생성물 (0.056g, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 66A 및 66B에 기재된 절차에 따라 (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄올 및 상응하는 보론산을 사용하여 하기 벤질계 알콜을 제조하였고, 이를 실시예 71의 화합물을 제조하는데 사용하였다.
Figure pct00203
실시예 67 내지 80
상기 개시된 방법을 사용하여 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
실시예 81
4-((3-(푸란-3-일)벤질)옥시)-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00211
81A. 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00212
350 mL 밀봉가능한 용기 내의 2-아미노-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸 (25 g, 0.17 mol), 에틸 3-브로모피루베이트 (23.7 mL, 0.189 mol) 및 에탄올 (125 mL)의 혼합물을 150℃ (오일조 온도)에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-포화 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄의 최소 부피에 녹이고, 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 약간의 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 아미노-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸 (3.72 g, 15%)을 회수하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 뜨거운 에탄올의 최소 부피로부터 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 결정질 고체 (10.8 g, 0.044 mol, 26%)로서 수득하였다.
Figure pct00213
81B. 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산
Figure pct00214
THF (4 mL) 중 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 (실시예 81A, 0.106 g, 0.434 mmol)의 교반 용액에 NaOTMS (0.608 mL, 0.608 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, AcOH를 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, H2O로 연화처리하였다 (1분 동안 초음파처리함). 생성된 담황색 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하여 표제 물질 (58 mg, 0.27 mmol, 62%)을 수득하였다.
Figure pct00215
81C. 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드
Figure pct00216
DCM (350 mL) 중 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산 (실시예 81B, 15 g, 0.070 mol)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (29.5 mL, 0.348 mol)에 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 농축 건조시켜 담황색 고체를 수득하였고, 정량적 수율을 추정하여 그대로 사용하였다.
Figure pct00217
81D. N-(2,6-디히드록시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00218
DMF (160 mL) 중 2-아미노-1,3-벤젠디올 (4.28 g, 34.2 mmol) 및 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드 (실시예 81C, 8g, 34.2 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 (9.53 mL, 68.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 계속해서 교반하면서 빙조가 비워지게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 메탄올로 연화처리하여 표제 물질 (4.61g, 14.3 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure pct00219
81E. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올
Figure pct00220
N-(2,6-디히드록시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (실시예 81D, 3 x 1.5g, 13.95 mmol)를 마이크로웨이브처리가 가능한 바이알에 TFA (5 mL) 및 아세트산 (5 mL)과 함께 넣었다. 반응물을 200℃에서 10 분 동안 가열하였다. 모든 3종의 반응 혼합물을 합하고, 거의 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 고체 물질을 여과하였다. 이어서, 고체를 뜨거운 DMF 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 물질을 회백색 고체 (1.28g, 4.19 mmol, 30%)로서 수득하였다.
Figure pct00221
81F. 2-(2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올
Figure pct00222
TFA (10 ml, 130 mmol) 중 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올 (실시예 81E, 610 mg, 2.004 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로퍼아세트산 (1.002 ml, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 밤새 (~16 시간) 동결기 내에 저장하였다. 트리플루오로퍼아세트산 (0.5 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 계속해서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 혼합물을 MeOH로 연화처리하고, 여과하여, 표제 물질을 갈색빛 고체 (600 mg, 1.784 mmol, 89% 수율)로서 수득하였고, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
81G. 2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올
Figure pct00223
메탄올 (10 ml, 247 mmol) 중 2-(2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올 (실시예 81F, 600 mg, 1.784 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 (385 mg, 1.784 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 이것은 HPLC에 의하면 불완전한 것으로 여겨졌다. 소듐 메톡시드 (385 mg, 1.784 mmol)를 다시 첨가하고, 반응물을 1시간 더 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 불용성 물질을 여과하였다. 불용성 물질을 DCM 중에 현탁시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 밝은 분홍색 고체 (136 mg, 0.472 mmol, 26.4% 수율)로서 수득하였다. 이어서, 칼럼을 DCM 중 10% 9:1 MeOH:NH4OH로 플러싱하였고, 이는 보다 많은 화합물이 칼럼으로부터 떨어지게 하였다. 이러한 분획들을 농축시켜 목적 생성물을 황갈색 고체 (85 mg, 0.295 mmol, 16.53% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 81. 4-((3-(푸란-3-일)벤질)옥시)-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00225
2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올 (실시예 81G, 44 mg, 0.153 mmol), (3-(푸란-3-일)페닐)메탄올 (80 mg, 0.458 mmol) 및 트리페닐포스핀 (120 mg, 0.458 mmol)이 담긴 불꽃-건조된 10 ml 둥근 바닥 플라스크를 감압 하에 30 분 동안 건조시킨 다음, THF (4 ml)를 N2 분위기 하에 채웠다. 이어서, 교반 혼합물에 THF (1 ml) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.089 ml, 0.458 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 채웠다. 불균질 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였고, 이후 약 10 분 동안 균질해졌고, 이어서 침전물이 출현하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 콤비플래쉬에 의해 25 g 칼럼 및 DCM 중 0에서 15% Et2O의 구배를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 MeOH로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 생성된 백색 고체를 MeOH에 이어서 에테르로 헹구었다. 고체 물질을 DMF 중에 용해시키고, CH3CN/물 중에 완충된 TFA 중에서 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시키고, 아세토니트릴 / 물 중에 현탁시키고, 동결시키고, 동결건조시켜 표제 물질을 무정형 백색 고체 (15.2 mg, 0.034 mmol, 22.41% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 82
2-(6-메톡시-4-((3-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00227
82A: 2-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00228
150 mL 압력 플라스크 내의 6-메틸피리다진-3-아민 (1.52 g, 13.93 mmol), 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 1D, 5.00 g, 13.33 mmol) 및 2-프로판올 (110 mL)의 혼합물을 65℃에서 가열하였다. 가열 30 분 후에 혼합물이 거의 균질해졌고, 40 분 후에 다시 침전되었다. 혼합물을 총 48 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 오렌지색 갈색 고체를 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 9 cm, 0-5% 에틸 아세테이트-DCM에 의한 용리)하여 생성물 (3.64 g)을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL, 부분적으로 가용성)와 함께 비등시키고, 실온에서 2 시간 동안 정치시켰다. 여과에 의해 결정을 수집하고 밤새 진공 하에 건조시켜 표제 물질 (3.440 g, 67%)을 연한 황갈색 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00229
82B: 6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00230
1 L 플라스크 내의 디클로로메탄 (420 mL) 및 메탄올 (150 mL)의 혼합물 중 2-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (1.00 g, 2.59 mmol)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 (0.30 g) 상에서 1 atm의 수소 하에 6 시간 동안 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 2 분 동안 유지시키고, 최종적으로 질소로 플러싱하였다. 촉매를 여과하고, 따뜻한 디클로로메탄-메탄올 (8:2, 100 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (30 mL)과 함께 비등시키고, 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 고체를 여과하고 (NMR에 의하면 메탄올을 함유함), 진공 하에 120℃에서 12 시간 동안 건조시켜, 표제 물질 (0.760 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 82: 2-(6-메톡시-4-((3-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00232
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-올 (0.050 g, 0.169 mmol), (3-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐)메탄올 (0.099 g, 0.458 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.120 g, 0.458 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. 이어서, 건조 THF (1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 초음파처리하였다. THF (1 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.090 mL, 0.463 mmol)를 15 분간 적가하고, 이어서 황색 용액을 30 분 동안 초음파처리하고, 최종적으로 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 12 g 실리사이클® 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여, 아세토니트릴에 의한 연화처리 및 아세토니트릴-물로부터의 동결건조 이후에 표제 화합물 (0.040 g, 48%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 83
6-(4-((3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00234
83A: (3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)페닐)보론산
Figure pct00235
환류 응축기가 구비되고 메탄올 (16 mL) 중 3-카르복시-5-플루오로페닐보론산 (0.53 g, 2.88 mmol)이 채워진 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 황산의 6 M 수용액 (0.33 mL, 1.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 디에틸 에테르 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜 표제 물질 (0.535 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
83B: 메틸 및 n-프로필 3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤조에이트
Figure pct00237
20 mL 바이알에서, 아세트산팔라듐 (II) (0.0084 g, 0.037 mmol), 트리페닐포스핀 (0.018 g, 0.068 mmol), 2 M 수성 탄산나트륨 (0.90 mL, 1.80 mmol) 및 물 (0.6 mL, 33.3 mmol)을 1-프로판올 (2.8 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리미딘 (0.246 g, 1.302 mmol) 및 (3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (0.278 g, 1.404 mmol)의 혼합물에 질소 하에 연속 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 40 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 메틸 3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤조에이트 (0.236 g, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00238
추가로 용리하여 n-프로필 3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤조에이트 (0.026 g, 6.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
83C: (3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐)메탄올
Figure pct00240
질소 하의 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 수소화알루미늄리튬 (0.075 g, 1.976 mmol)을 건조 THF (10 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤조에이트 (0.235 g, 0.896 mmol) 및 프로필 3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤조에이트 (0.025 g, 0.086 mmol)의 용액에 0℃에서 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 이것을 물 0.08 mL에 이어서, 15% 수성 NaOH 0.08 mL 및 최종적으로 물 0.24 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 무수 Na2SO4를 첨가하고, 교반을 실온에서 30 분 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 40 g 실리사이클® 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (0.048 g, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 83: 6-(4-((3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00242
20 mL 바이알에서, 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.040 g, 0.126 mmol) 및 (3-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐)메탄올 (0.048 g, 0.205 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 5 분 동안 건조시켰다. 질소 분위기 하에, 트리-n-부틸포스핀 (0.080 mL, 0.324 mmol) 및 THF (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 초음파처리하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.081 g, 0.321 mmol)의 용액을 10 분간 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 초음파처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여, 아세토니트릴에 의한 연화처리 및 아세토니트릴/물로부터의 동결건조 이후에 표제 화합물 (0.048 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 84
5-(3-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)페닐)피콜린산
Figure pct00244
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 5-(3-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)페닐)피콜리네이트 (실시예 60, 0.023 g, 0.039 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 중에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 아세토니트릴-물로부터의 동결건조 이후에, 표제 화합물 (TFA 염, 0.025 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 85
5-(3-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00246
질소 하의 10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DIEA (0.025 mL, 0.143 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 5-(3-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)페닐)피콜린산, TFA 염 (0.025 g, 0.039 mmol) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (0.005 mL, 0.047 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, HATU (0.016 g, 0.042 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 몇 방울의 아세트산으로 켄칭하고, 샘플을 DMSO로 희석하고, 용액을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다 (방법 X: 조르박스® SB-C18 칼럼 21.2 x 100 mm, MeOH - 물 - 0.1% TFA에 의해 용리함. 구배: 3 분 동안 등용매 50%, 이어서 8 분에 걸쳐 100% MeOH까지의 구배). 생성물-함유 분획을 증발시키고, 아세토니트릴-물로부터 잔류물의 동결건조 이후에 표제 화합물 (0.014 g, 60%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 86
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00248
86A. 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄올
질소 하의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 수소화붕소나트륨 (0.390 g, 10.31 mmol)을 2-프로판올 (10 mL) 및 물 (4 mL) 중 5-아세틸-2-브로모피리딘 (0.515 g, 2.57 mmol)의 용액에 조금씩 5 분간 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물을 농축물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 25g 실리사이클® 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (0.470 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00250
86B. 2-브로모-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘
Figure pct00251
질소 하의 20 mL 바이알에서, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.007 g, 0.037 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄올 (0.259 g, 1.282 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0.58 mL, 6.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (0.355 g, 97%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
Figure pct00252
86C. (3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)페닐)메탄올
Figure pct00253
20 mL 바이알에서, 아세트산팔라듐 (II) (0.007 g, 0.030 mmol), 트리페닐포스핀 (0.016 g, 0.059 mmol), 수성 탄산나트륨 (2 M, 0.86 mL, 1.72 mmol) 및 물 (0.4 mL, 22.2 mmol)을 1-프로판올 (2.1 mL) 중 2-브로모-5-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘 (0.353 g, 1.234 mmol) 및 (3-(히드록시메틸)페닐)-보론산 (0.207 g, 1.362 mmol)의 혼합물에 질소 하에 연속 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각된 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 40 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (0.288 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
Figure pct00254
실시예 86. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00255
35 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.199 g, 0.627 mmol) 및 (3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)페닐)메탄올 (0.288 g, 0.919 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 15 분 동안 건조시킨 다음, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 이어서 질소 분위기 하에, 트리-n-부틸포스핀 (0.38 mL, 1.540 mmol) 및 건조 THF (10 mL)를 첨가하였다. 이어서 THF (6 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.394 g, 1.562 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 후속해서 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 80 g 실리사이클® 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (0.273 g, 71%)을 베이지색 고체로서 수득하였고, 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
Figure pct00256
실시예 87. 1-(6-(3-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)페닐)피리딘-3-일)에탄올
Figure pct00257
20 mL 바이알에서, 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(5-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.100 g, 0.163 mmol)을 아세트산-THF-물의 4:2:1 혼합물 5.6 mL 중에서 45℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여, 아세토니트릴-물로부터의 동결건조 이후에 표제 물질 (0.097 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00258
벤질계 알콜의 제조
실시예 86에 기재된 절차에 따라 (3-(히드록시메틸)페닐)보론산 및 상응하는 브로민화물 또는 염화물을 사용하여 하기의 추가의 벤질계 알콜을 제조하였고, 이를 나타낸 바와 같은 실시예의 화합물을 제조하는데 사용하였다.
Figure pct00259
Figure pct00260
실시예 88 내지 91
실시예 86 및 87에 개시된 방법을 사용하고 앞서 기재된 적절한 벤질계 알콜을 사용하여 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 92
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00265
92A. (3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)메탄올
Figure pct00266
질소 하의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 1.45 M, 1.90 mL, 2.76 mmol)을 THF (5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.39 mL, 2.74 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (7.5 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.23 mL, 2.481 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 -78℃에 두었다. 이 혼합물에 THF (5 ml) 중 2-(N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노)-5-클로로피리딘 (1.082 g, 2.76 mmol)의 용액을 15 분 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 Et2O (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 15% 수성 NaOH 및 염수로 연속 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0에서 20% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 칼럼 (22 mm x 80 mm) 상에서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 하여 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.307 g, 53%)를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00267
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 수득된 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.307 g, 1.322 mmol) 및 플루오린화칼륨 (0.270 g, 4.65 mmol)을 THF (7.5 ml) 중 (3-(히드록시메틸)페닐)보론산 (0.250 g, 1.645 mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기하고, 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.024 g, 0.029 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 66 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.131 g, 52%)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00268
92B. (3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)메탄올
Figure pct00269
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 에탄올 (10 mL) 중 (3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)메탄올 (0.101 g, 0.531 mmol) 및 탄소상 5% 팔라듐 (0.033 g, 0.016 mmol)의 혼합물을 45 분 동안 수소화하였다 (1 atm H2). 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터-케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.070 g, 69%)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 92. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00271
질소 하의 35 mL 둥근 바닥 플라스크에서, THF (2.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.141 g, 0.559 mmol)의 용액을 건조 THF (3 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.073 g, 0.230 mmol), (3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)메탄올 (0.070 g, 0.364 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.145 mL, 0.588 mmol)의 혼합물에 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여, 아세토니트릴-물로부터의 동결건조 이후에 표제 화합물 (0.066 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00272
알콜의 제조
실시예 92에 기재된 절차에 따라 하기 추가의 알콜을 제조하였다.
Figure pct00273
실시예 93 내지 95
실시예 92에 개시된 방법을 사용하고 앞서 기재된 적절한 알콜을 사용하여 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 96
4-(6-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00276
96A. 2-브로모-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘
Figure pct00277
질소 하의 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸클로로디메틸실란 (1.54 g, 10.22 mmol)을 DMF (8 mL) 중 (6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (1.27 g, 6.75 mmol) 및 이미다졸 (0.545 g, 8.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 실리사이클® 80 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (1.97 g, 96%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00278
96B. 4-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00279
75 mL 압력 용기에서, 톨루엔 (6 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물 중 2-브로모-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)피리딘 (0.197 g, 0.652 mmol), (4-(디메틸카르바모일)페닐)보론산 (0.197 g, 1.021 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.032 g, 0.039 mmol)의 용액을 질소 버블의 스트림으로 15 분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 수성 탄산나트륨 (2 M, 0.41 mL, 0.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 이노플래쉬(Innoflash) 25 g 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 물질 (0.214 g, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00280
96C. 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00281
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF (8 mL) 중 4-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.214 g, 0.578 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.45 mL, 2.76 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 5 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 이노플래쉬 12 g 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.121 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 96. 4-(6-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00283
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.050 g, 0.158 mmol), 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.051 g, 0.199 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.12 mL, 0.486 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 유지시키고, 질소로 역충전하고, 건조 THF (1.5 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서 THF (1.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.095 g, 0.377 mmol)의 용액을 10 분간 적가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여, 아세토니트릴-물로부터의 동결건조 후에 표제 화합물 (0.068 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 97
6-(4-((2-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00285
97A. 메틸 2-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00286
15 mL 압력 용기에서, 톨루엔 (4 mL) 및 에탄올 (3 mL)의 혼합물 중 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (0.048 g, 0.278 mmol), (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 (0.060 g, 0.426 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.013 g, 0.016 mmol)의 용액을 고진공 하에 탈기하고, 질소로 3회 역충전하였다. 이어서, 탄산나트륨의 수용액 (2 M, 0.18 mL, 0.360 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 1 M 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (x1)에 이어서 디클로로메탄 (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 THF (3 mL)에 녹이고, 디아조메탄 용액 (Et2O 중 0.77 M, 1 mL, 0.77 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.020 g, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00287
97B. (2-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-4-일)메탄올
Figure pct00288
질소 하의 0℃의 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 수소화붕소나트륨 (0.007 g, 0.185 mmol) 및 메탄올 (0.01 mL, 0.25 mmol)을 THF (2 mL) 중 메틸 2-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복실레이트 (0.020 g, 0.086 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 적가하여 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.012 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 97. 6-(4-((2-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00290
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.014 g, 0.044 mmol), (2-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-4-일)메탄올 (0.011 g, 0.054 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.040 mL, 0.162 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 유지시킨 다음, 플라스크를 질소로 역충전하고, 건조 THF (1 mL)를 첨가하였다. 이어서 건조 THF (1 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.035 g, 0.139 mmol)의 용액을 10 분간 적가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼을 사용하여 2회 정제하여 (CH2Cl2-EtOAc에 의한 용리에 이어서, 헥산-EtOAc에 의한 용리), 아세토니트릴-물로부터의 동결건조 이후에 표제 화합물 (0.0057 g, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00291
알콜의 제조
실시예 97에 기재된 절차에 따라 하기 추가의 중간체 알콜을 제조하였다.
Figure pct00292
실시예 98 내지 100
실시예 97에 개시된 방법에 따라 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure pct00293
Figure pct00294
실시예 101
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-페닐피리미딘-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00295
101A. 에틸 2-페닐피리미딘-4-카르복실레이트
Figure pct00296
에탄올 (5 mL) 중 벤즈이미드아미드 히드로클로라이드 (0.156 g, 0.996 mmol)의 빙냉 용액에 리튬 2-메틸프로판-2-올레이트의 용액 (THF 중 1 M, 1 mL, 1.00 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, (E)-에틸 4-에톡시-2-옥소부트-3-에노에이트 (0.223 g, 1.295 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 140℃ (마이크로웨이브)에서 20 분 동안 가열하였다. 생성된 암색 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)와 염수 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 재-추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 수득된 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.048 g, 21%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00297
101B: (2-페닐피리미딘-4-일)메탄올
Figure pct00298
질소 하에 THF (3 mL) 중 에틸 2-페닐피리미딘-4-카르복실레이트 (0.048 g, 0.210 mmol)의 빙냉 용액을 NaBH4 (0.032 g, 0.841 mmol) 및 메탄올 (0.051 mL, 1.262 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼탁한 용액을 빙조에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였고, 이를 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.034 g, 87%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 101. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-페닐피리미딘-4-일)메톡시)벤조-푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00300
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (0.050 g, 0.158 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.194 mL, 0.788 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 20 분 동안 펌핑하였다. 이어서, 이 혼합물에 실온에서 질소 하에 THF (4 mL) 중 (2-페닐피리미딘-4-일)메탄올 (0.0323 g, 0.173 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 THF (3 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.099 g, 0.394 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반한 다음, 이것을 디클로로메탄 (75 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 2회 세척하고, 최종적으로 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 반고체를 수득하였고, 이를 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (헥산-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 정제하여 약간 불순한 생성물을 수득하였다. 이 물질을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼 (디클로로메탄-EtOAc에 의한 용리)을 사용하여 재정제하고, 수득된 물질을 아세토니트릴 (1 mL)로 추가로 연화처리하고, 생성된 고체를 아세토니트릴-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.046 g, 60.1%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00301
알콜의 제조
실시예 101에 기재된 절차에 따라 하기 추가의 중간체 알콜을 제조하였다.
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 102 내지 105
실시예 101에 개시된 방법에 따라 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure pct00304
Figure pct00305
실시예 106
(2-(3-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)메탄올
Figure pct00306
106A. (2-브로모-5-메틸티아졸-4-일)메탄올
Figure pct00307
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 2-브로모-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.24 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (0.343 mL, 8.47 mmol)에 이어서 수소화붕소리튬 (0.185 g, 8.47 mmol)을, 둘 다 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 30 분 후, 냉각조를 제거하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 아세트산 (6 방울) 및 물 (1 mL)로 켄칭하고, 10 분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.83 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00308
106B. 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸
Figure pct00309
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (10 mL) 중 조 (2-브로모-5-메틸티아졸-4-일)메탄올 (0.825 g, 3.96 mmol)의 용액을 진공 (2 mbar) 하에 10 분 동안 유지시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 이미다졸 (0.540 g, 7.93 mmol)에 이어서 TBS-Cl (0.896 g, 5.95 mmol)을, 둘 다 한 번에 첨가하여 채웠다. 생성된 투명한 용액을 23℃에서 18 시간 동안 교반한 후, DMF를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 12 cm, 톨루엔에 의한 용리)하여 표제 화합물 (1.05 g, 82%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00310
106C. (3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)페닐)메탄올
Figure pct00311
75 mL 유리 압력 바이알에서, 톨루엔 (14 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)-5-메틸티아졸 (0.400 g, 1.241 mmol), (3-(히드록시메틸)페닐)보론산 (0.283 g, 1.861 mmol)의 혼합물을 2 M Na2CO3 (0.745 mL, 1.489 mmol)으로 처리하고, 생성된 불균질 혼합물을 10 분 동안 질소로 플러싱하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2.DCM (0.061 g, 0.074 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 바이알을 95℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 시럽을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔-에틸 아세테이트, 9:1에서 7:3에 의한 구배 용리)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.365 g (84%) 수득하였다.
Figure pct00312
106D. 6-(4-((3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00313
첨가 깔대기가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.070g, 0.221 mmol) 및 (3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)페닐)메탄올 (0.081 g, 0.232 mmol)의 혼합물을 진공 하에 5 분 동안 유지시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 건조 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.110 mL, 0.441 mmol)을 한 번에 첨가하여 채웠다. 이 불균질 혼합물에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (0.067 g, 0.265 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 추가로 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 담황색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔 - 에틸 아세테이트, 95:5에서 9:1에 의한 용리)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.116 g (66%) 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 106. (2-(3-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)메탄올
Figure pct00315
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 6-(4-((3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.090 g, 0.139 mmol)의 용액을 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.11 mL, 0.69 mmol)를 한 번에 모두 첨가하여 처리하고, 생성된 투명한 용액을 23℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 역추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.069 g (93%) 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 107
6-(6-클로로-4-((3-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00317
107A. 4-클로로-2,6-디메톡시벤즈알데히드
Figure pct00318
N2 분위기 하에 -78℃에서 디에틸 에테르 (100 mL, 962 mmol) 중 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠 (5 g, 29.0 mmol) 및 TMEDA (4.37 mL, 29.0 mmol)의 용액에 시린지 펌프를 사용하여 30 분에 걸쳐 BuLi (19.91 mL, 31.9 mmol)를 한 방울씩 채웠다. -78℃에서 4 시간 동안 교반한 후, DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 계속해서 교반한 후, 1N HCl (~30 mL)을 첨가하였다 (모두 -78℃). 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산/EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (1.97 g, 9.82 mmol, 33.9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00319
107B. 4-클로로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00320
-78℃에서 DCM (20 mL, 311 mmol) 중 4-클로로-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (1.95 g, 9.72 mmol)의 교반 용액을 천천히 삼브로민화붕소 (9.72 mL, 9.72 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 반응 진행을 LCMS로 모니터링하면서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 s.m.이 소모되면, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 표제 물질 (1.79 g, 9.59 mmol, 99% 수율)을 자주색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00321
107C. 1-(6-클로로-4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00322
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL, 9.59 mmol) 중 4-클로로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (1.79 g, 9.59 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.75 g, 11.51 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (0.975 mL, 11.51 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉가능한 용기에서 65℃에서 7 시간 동안 가열하고, 와트만 여과지 상에서 DCM으로 헹구면서 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.43 g, 6.37 mmol, 66% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
107D. 1-(6-클로로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00324
클로로벤젠 (15 mL, 148 mmol) 중 1-(6-클로로-4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (1.43 g, 6.37 mmol)의 교반 용액에 염화알루미늄 (3.40 g, 25.5 mmol)을 10 분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 40 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 부었다 (EtOAc로 교반용 막대를 헹굼). 이를 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.18 g, 5.60 mmol, 88% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
107E. 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00326
실온에서 건조 DMF (10 mL, 129 mmol) 중 1-(6-클로로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (1.18 g, 5.60 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.774 g, 5.60 mmol) 및 DMF를 채웠다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.57 g, 5.22 mmol, 93% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00327
107F. 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00328
교반용 막대가 장착된 질소 분위기 하의 불꽃 건조된 200 ml 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (12 mL)에 이어서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.22 mL, 6.22 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (6ml + 2ml 세척물) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)에타논 (1.56 g, 5.19 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반한 다음 트리메틸클로로실란 (0.769 mL, 6.02 mmol)을 5 분에 걸쳐 시린지 펌프에 의해 적가하여 채우고, 이어서 추가로 20 분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 30 분 동안 +10 ℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트 (80 mL), 포화 NaHCO3 (12 mL) 및 얼음의 혼합물로 켄칭하였다. ~5 분 동안 교반하면서 유기 상을 건조시켜 (MgSO4) 모든 미량의 물을 제거하고, 여과하고, 농축 건조시켜 실릴 엔올 에테르를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 톨루엔 (4 mL)과 공증발시켰다. 실릴 엔올 에테르를 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, -30℃로 냉각시키고 (드라이 아이스를 사용하여 1:1 CaCl2:물로 제조한 냉각조를 사용함, 조는 약 -30 내지 -45℃로 안정화됨), NaHCO3으로 처리하고 (~50 mg), 이어서 N-브로모숙신이미드 (0.923 g, 5.19 mmol)를 15 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 0℃로 가온되도록 하고 (LCMS에 의해 모니터링함), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.48 g, 3.51 mmol, 67.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00329
107G. 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00330
밀봉가능한 용기를 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (1.48 g, 3.51 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.632 g, 3.51 mmol) 및 IPA (25 mL, 324 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 오일조에서 80℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 마이크로웨이브에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 정치시키고, 불용성 물질을 여과하고, MeOH로 헹구어 목적 생성물을 갈색 고체 (1.19 g, 2.58 mmol, 73.6% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00331
107H. 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00332
DCM (40 mL, 622 mmol) 및 메탄올 (10 mL, 247 mmol) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (1.18 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 (1.164 mL, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 모니터링하면서 1시간 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고 (초음파처리), 고체 물질을 여과하고, MeOH로 헹구고, 흡입 건조시켜 목적 화합물을 갈색 고체 (859 mg, 2.086 mmol, 81% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00333
107I. 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00334
N2 분위기 하의 DCM 중 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.85 g, 2.064 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (2.142 g, 14.45 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이후 삼염화붕소 (5.16 mL, 5.16 mmol)를 ~4 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 용리액으로서 1:1 헥산-EtOAc를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 물 (40 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)의 혼합물을 첨가하고 (-78℃), 주위 온도가 될 때까지 혼합물을 교반하였다 (냉각조로부터 제거). 고체 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 헹군 다음, 밤새 건조되도록 하여 표제 물질 (441 mg, 1.371 mmol, 66.4% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 여과물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 DCM / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (25 mg, 0.078 mmol, 3.77% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 107. 6-(6-클로로-4-((3-(2-메톡시피리미딘-5-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00336
건조 THF (4 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (0.025 g, 0.078 mmol) 및 (3-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐)메탄올 (0.042 g, 0.194 mmol)이 담긴 불꽃-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리-n-부틸포스핀 (0.050 mL, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 건조 THF (1 mL) 중 ADDP (0.049 g, 0.194 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 실온에서 1.5 시간 동안의 교반에 이어 환류 하에 2 시간 동안 가열한 후, 트리-n-부틸포스핀 (0.050 mL, 0.194 mmol) 및 ADDP (0.049 g, 0.194 mmol)를 다시 첨가하고, 환류 하의 가열을 1.5 시간 동안 계속하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 농축 건조시키고, 잔류물을 이스코 (구배, 0에서 10% 디에틸 에테르-DCM)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴로 추가로 연화처리하여 (여과 및 진공 하의 건조 이후에) 표제 화합물 (0.026 g, 64.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 108
6-(6-클로로-4-((3-(5-메톡시피라진-2-일)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00338
표제 화합물을 상기 실시예 107에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00339
실시예 109
4-(6-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조-푸란-4-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00340
109A. 2-브로모-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘
Figure pct00341
N2 하의 DMF (50 mL) 중 (6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (2.27 g, 12.07 mmol) 및 이미다졸 (2.466 g, 36.2 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (2.002 g, 13.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류 오일을 EtOAc-H2O를 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 2-브로모-6-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)피리딘 (3.65 g, 100%)을 거의 무색의 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00342
109B. 4-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00343
건조 THF (7 mL) 중 2-브로모-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘 (1.209 g, 4.000 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.45 M, 3.03 mL, 4.40 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (2 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.443 mL, 4.80 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켜 연호박색 용액을 수득하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-40% EtOAc-헥산)하여 4-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.728 g, 56.3%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00344
109C. 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00345
N2 하의 건조 THF (10 mL) 중 4-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 XB, 0.403 g, 1.246 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.014 mL, 6.23 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.199 g, 76%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 정치시켜 응고시켰다.
Figure pct00346
실시예 109. 4-(6-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00347
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.052 g, 0.165 mmol) 및 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.052 g, 0.248 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.107 mL, 0.413 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.105 g, 0.413 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 DCM의 최소 부피로 연화처리하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 DCM에 이어서 MeOH 및 최종적으로 DCM으로 세척하였다. 필터-케이크를 진공 하에 건조시켜 순수한 4-(6-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)-메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.055 g, 65.5%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 110
(S)-4-(6-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure pct00349
불꽃-건조된 플라스크에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 64C, 0.045 g, 0.135 mmol) 및 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 109C, 0.034 g, 0.162 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.088 mL, 0.337 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.086 g, 0.337 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-40% 에테르-DCM)하여 (S)-4-(6-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아-디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)-메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.060 g, 85%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 111
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00351
111A. 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘
Figure pct00352
N2 하의 건조 THF (1 mL) 중 수소화나트륨 (0.047 g, 1.168 mmol) [주: 오일 중 60% NaH를 헥산 (x2)으로 오일을 세척 제거한 후, 건조 THF를 반응 플라스크에 첨가함]의 현탁액에 건조 THF (4 mL) 중 4-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 109B, 0.189 g, 0.584 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 담황색 혼탁한 혼합물을 수득하였고, 더 이상의 기체 발생은 관찰되지 않았다. 생성된 혼합물에 아이오도메탄 (0.044 mL, 0.701 mmol)을 적가하고, 교반을 실온에서 18 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-50% EtOAc-헥산)하여 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘 (0.175 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00353
111B. (6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00354
N2 하의 건조 THF (10 mL) 중 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘 (0.171 g, 0.507 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.412 mL, 2.53 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 (6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메탄올 (0.112 g, 99%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 정치시켜 결정화하였다. 이 물질은 본질적으로 순수하였고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00355
실시예 111. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00356
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1G, 0.048 g, 0.150 mmol) 및 (6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메탄올 (0.042 g, 0.188 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.097 mL, 0.375 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.096 g, 0.375 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 슬러리를 수득하였고, 이를 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 DCM-MeOH에 녹이고, 용액을 실리카 겔 예비-칼럼 상에 로딩하고, 후속하여 이를 공기의 흐름 하에 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-30% 에테르-DCM)하여 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.077 g, 98%)을 연황색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 112
(S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00358
불꽃-건조된 플라스크에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 64C, 0.050 g, 0.150 mmol) 및 (6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메탄올 (실시예 111B, 0.042 g, 0.188 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.097 mL, 0.375 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.096 g, 0.375 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 담황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-30% 에테르-DCM)하여 (S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((6-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.074 g, 92%)을 연황색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 MeCN-물로부터 회백색 고체로서 동결건조시켰다.
Figure pct00359
실시예 113
6-(4-((6-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00360
N2 하의 DCM (2 mL) 중 4-(6-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 109, 0.015 g, 0.029 mmol)의 빙냉 혼합물에 DAST (4.87 μL, 0.037 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DAST의 또 다른 분취액 (9.45 μl, 0.071 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 냉각조를 제거하고, 30 분 후 DAST의 또 다른 분취액 (9.45 μl, 0.071 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 1 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 격렬히 교반한 다음 냉각조를 제거하고, 혼합물을 DCM-포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 더 이상의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-100% EtOAc-헥산)하여 6-(4-((6-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시-벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.009 g, 59.8%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 114
(S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(4-((6-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시벤조-푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00362
N2 하의 DCM (2 mL) 중 (S)-4-(6-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 110, 0.015 g, 0.029 mmol)의 빙냉 혼합물에 DAST (9.45 μL, 0.072 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 실온으로 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, DAST의 또 다른 분취액 (4.73 μL, 0.036 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 30 분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 격렬히 교반한 다음 냉각조를 제거하고, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 더 이상의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반을 계속하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)하여 (S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(4-((6-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시-벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.011 g, 73.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00363
생물학
용어 "PAR4 길항제"는 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 혈소판 응집의 억제제를 나타낸다. 전형적으로, PAR4 활성은 대조군 세포에서의 활성과 비교하여 용량 의존적인 방식으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 만큼 감소된다. 대조군 세포는 화합물로 처리하지 않은 세포이다. PAR4 활성은 본원에 기재되어 있는 것을 비롯한 당업계의 임의의 표준 방법에 의해 결정된다 (예를 들어 PAR4 발현 세포에서의 칼슘 동원, 혈소판 응집, 예를 들어 칼슘 동원, p-셀렉틴 또는 CD40L 방출을 측정하는 혈소판 활성화 검정, 또는 혈전증 및 지혈 모델). 용어 "PAR4 길항제"는 또한 PAR1 및 PAR4 둘 다를 억제하는 화합물을 포함한다.
예로서 주어진 것으로 이에 제한되지는 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항혈소판제와 비교하여 유익하고 개선된 특성을 갖는 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기 및 클리어런스를 포함하는 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요구치; (d) 혈액 농도 최고치-대-최저치 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적인 약물-약물 상호작용 경향을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 포함하는 유해한 부작용의 가능성을 감소시키는 인자; (h) 보다 낮은 출혈 경향을 갖는 개선된 치료 지수; 및 (h) 제조 비용 또는 가능성을 개선시키는 인자.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 자연 발생적이거나 인위적으로 유래된 화학 물질을 의미한다. 화합물은, 예를 들어 펩티드, 폴리펩티드, 합성 유기 분자, 자연 발생 유기 분자, 핵산 분자, 펩티드 핵산 분자 및 그의 성분 및 유도체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 PAR4 길항제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 나이의 인간 또는 심혈관 질환의 한 에피소드를 이미 겪은 환자를 포함한다. 공통적인 위험 인자는 연령, 남성 성별, 고혈압, 흡연 또는 흡연 경력, 트리글리세리드의 상승, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 상승을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR1 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 인간, 비-인간 영장류 및 기니 피그를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR3 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 설치류 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 치료를 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 2차 예방은 동일하거나 또는 유사한 임상 질환 상태의 두 번째 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 PAR4를 억제 및/또는 길항하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 혈전의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 응괴 또는 이물질에 의해 동맥이 갑작스럽게 차단되는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질에 의한 혈관 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 특정 장애를 포함한다. 의료 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 밸브, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 단락, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실, 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회로, 경피 관상동맥 개입 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증에서 비롯되는 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함함에 주의한다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 고정화, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 포함하나 이에 제한되지 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 앓는 환자와 빈번하게 연관된다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 연령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 심방 세동 및 속발성 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 보다 통상적인 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 공복 글루코스 장애 또는 글루코스 내성 검사 장애, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관되어 있다. 최근의 연구는 혈전증 환자에서 암의 빈도가 일반적 인구에서 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사한다. (문헌 [Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)]). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 흔한 암은 남성에서 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련될 가능성이 높다. 혈전증 위험이 있는 암 환자는 임의의 또는 모든 하기의 위험 인자를 보유할 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술 및 화학요법을 비롯한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 진행성 종양을 가진 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 혈전색전성 장애를 예방하는 통상적인 임상 행위이다. 수많은 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인받았다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 치료적 또는 생물학적 활성제를 함유하고 환자에 투여하는데 적합한 임의의 조성물을 의미한다. 임의의 이러한 제제는 당업계에 널리 공지되고 용인되는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)]을 참조한다.
본 발명은 대상체에게 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 화합물 (본원에서 "PAR4 길항제" 또는 "치료 화합물"로 지칭함)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 제제 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 사용되는 모든 투여 형태는 제약 업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
PAR4 길항제의 바람직한 용량은 생물학적으로 활성인 용량이다. 생물학적으로 활성인 용량은 PAR4의 절단 및/또는 신호전달을 억제하고 항혈전 효과를 가질 용량이다. 바람직하게는, PAR4 길항제는 PAR4의 활성을 비처리 대조군 수준보다 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 만큼, 또는 100%를 초과하여 감소시키는 능력을 갖는다. 혈소판에서 PAR4의 수준은, 예를 들어, 수용체 결합 검정, 혈소판 응집, 혈소판 활성화 검정 (예를 들어, FACS에 의한 p-셀렉틴 발현), PAR4 절단 감수성 항체를 사용한 웨스턴 블롯 또는 ELISA 분석을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정된다. 대안적으로, PAR4의 생물학적 활성은 PAR4에 의해 도출되는 세포 신호전달을 평가하는 것에 의해 측정된다 (예를 들어, 칼슘 동원 또는 다른 제2 메신저 검정).
일부 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 100 mg/kg 미만, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg 또는 1 mg/kg 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 5 mg/kg 미만이다. 가장 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 1 mg/kg 미만이다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 유효 용량은 투여 경로 및 부형제 용법에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
전형적으로 화합물은, 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는, 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄하여 제약 담체로서 지칭함)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우에, 활성 약물 성분을 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며; 액체 형태로의 경구 투여의 경우에, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 소정 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요할 경우에, 완충 물질을 함유할 수 있다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 단독으로 또는 조합물로 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 대표적인 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같이 예시될 수 있다:
캡슐
표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐에 각각 100 mg의 분말화된 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘을 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
식용 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 젤라틴 내에 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 상기 캡슐은 세척하고 건조시켜야 한다.
정제
정제를 통상의 절차에 따라 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스이도록 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
분산액
당업자에게 공지된 방법에 의해 경구 투여용 스프레이 건조 분산액을 제조할 수 있다.
주사제
1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 이 용액은 염화나트륨으로 등장성으로 만들고 멸균해야 한다.
현탁액
수성 현탁액은 경구 투여용으로 각 5 mL가 100 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5 mg의 벤조산나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P. 및 0.025 mL의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제를 화학식 I, IAA, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, IP 또는 IQ의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 114로부터 선택된 화합물과 함께 투여하는 경우에 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여 형태 내의 각 성분의 양은, 조합물로 투여될 때 치료제의 추가적 또는 상승작용 효과의 고려하면, 단독으로 투여될 때의 작용제의 통상의 투여량에 비해 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 실시예의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합됨에도 불구하고, 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화 (즉, 감소)시키도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한, 위장관 전반에 걸쳐 지속 방출을 달성하고 또한 조합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화하도록 작용하는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지에 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 당업자에게 용이하게 분명할 것이다.
또한, 본원에 개시된 특정 화합물은 다른 화합물의 대사물로서 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 유용할 수 있고, 또한 이어서 제약 조성물에 혼입될 수 있거나, 또는 상기 화합물의 전구약물의 투여 후에 생성되는 대사물로서 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 유용하게 됨으로써 대사물로서 유용할 수 있다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 다양한 시험관내 검정으로 측정할 수 있다. 예시적인 검정을 이하의 실시예에 나타낸다.
FLIPR 검정은 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 측정하기 위한 예시적인 시험관내 검정이다. 본 검정에서, 세포내 칼슘 동원은 PAR4 발현 세포에서 PAR4 효능제에 의해 유도되고, 칼슘 동원은 모니터링된다. 예를 들어, 실시예 A를 참조한다.
AYPGKF는 공지된 PAR4 효능제이다. 대안적인 PAR4 효능제는 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2이다. 하기 실시예 B에 나타난 바와 같이, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 PAR4 효능제인 것으로 확인되었다. AYPGKF 대 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180 화합물의 IC50 값을 병렬 비교하였다. 그 결과 2가지 검정 사이에 강력한 상관관계가 입증되었다. 추가로, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 AYPGKF에 비해 개선된 효능제 활성을 가지며, FLIPR 검정에서 EC50이 AYPGKF에 대한 EC50보다 10 배 더 낮다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
FLIPR 검정은 또한 PAR1 및 PAR4를 둘 다 발현하는 세포주에서 효능제 활성 또는 PAR1 길항제 활성을 시험하기 위한 카운터스크린으로서 사용될 수 있다. PAR1 길항제 활성은 PAR1 효능제 펩티드 SFLLRN 또는 다른 PAR1 효능제 펩티드에 의해 유도되는 칼슘 동원을 억제하는 화합물의 능력에 의해 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 실시예 C에 나타낸 바와 같이, 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내에서 시험될 수 있다. PAR1과 더 이상 상호작용하지 않는 알파-트롬빈의 단백질분해 산물인 감마-트롬빈은, PAR4를 선택적으로 절단하고 활성화시킨다 (문헌 [Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)]). 혈소판 응집은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 또는 표준 혈소판 응집측정기를 사용하여 모니터링할 수 있다. 또한, PAR4 효능제 펩티드, PAR1 효능제 펩티드, ADP, 또는 트롬복산 유사체 U46619에 의해 유발되는 혈소판 응집을 억제하는 것에 대한 화합물의 선택성을 시험하기 위해 응집 검정을 사용할 수 있다.
실시예 D는 알파-트롬빈-유발된 혈소판 응집 검정이다. 알파-트롬빈은 PAR1 및 PAR4를 둘 다 활성화한다. 본 발명의 선택적인 PAR4 길항제, 실시예 13의 혈소판 응집을 억제하는 능력은 표준 광학 응집측정기를 사용하여 측정하였다. 실시예 13에 의한 알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집의 억제를 도 1 및 2에 나타낸다. 데이터는 PAR4 길항제가 단독으로 혈소판 응집을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여준다. PAR4 길항제에 의한 혈소판 억제의 정도는 PAR1 길항제에 대해 이전에 기재된 것과 적어도 필적한다.
실시예 E는 조직 인자-유발된 혈소판 응집 검정이다. 본 검정에서의 조건은 혈전 형성 동안의 생리학적 사건을 모방한다. 본 검정에서, 인간 PRP에서의 혈소판 응집은 조직 인자 및 CaCl2의 첨가에 의해 개시되었다. 외인성 응고 캐스케이드의 개시자인 조직 인자는 인간 아테롬성동맥경화판에서 매우 상승된다. 아테롬성동맥경화성 부위에서 혈액이 조직 인자에 노출되면 강력한 트롬빈 생성이 촉발되고, 폐쇄성 혈전의 형성이 유발된다.
도 1 및 2는 실시예 13의 화합물 (본 발명의 PAR4 길항제), 뿐만 아니라 트랜스-신나모일-Phe(4-F)-Phe(4-구아니디노)-Leu-Arg-Arg-NH2 (PAR1 길항제)에 의한 조직 인자-유발된 혈소판 응집의 효과적인 억제를 보여준다. PAR4 길항제는, PAR1 길항제와 유사하게, 본 검정에서 조직 인자 유발된 혈소판 응집을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 본 발명의 PAR4 길항제가 트롬빈 매개된 혈소판 응집을 효과적으로 억제할 수 있으며, 항혈전제로서 작용할 수 있음을 입증한다. 따라서, PAR4 길항제는 혈전성 사건 동안 트롬빈에 의한 강력한 혈소판 활성화를 방지하는 신규 클래스의 항혈전제를 대표한다.
혈전증을 예방하는데 있어서 본 발명의 PAR4 길항제의 효능은 또한 다양한 생체내 검정으로 측정할 수 있다. 항혈전제로서 본 발명의 PAR4 길항제의 유효성을 시험하기 위한 혈전증 및 지혈 모델을 제공할 수 있는 예시적인 포유동물은 기니 피그 및 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 효능 모델은 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증, FeCl3-유발된 경동맥 혈전증 및 동정맥-단락 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신장 출혈 시간, 신장부 출혈 시간 및 다른 출혈 시간 측정 모델을 사용하여 본 발명에 기재된 항혈전제의 출혈 위험성을 평가할 수 있다. 실시예 G는 시노몰구스 원숭이에서 동맥 혈전증의 생체내 모델을 기재한다. 본 발명의 화합물은 이 모델에서 경동맥의 전해질 손상에 의해 유발된 혈전 형성을 억제하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 이 모델에서 효능의 입증은 혈전색전성 질환의 치료를 위한 본 발명의 PAR4 길항제의 유용성을 지지한다.
검정
물질
1) PAR1 및 PAR4 효능제 펩티드
SFFLRR은 공지된 고 친화도 PAR1 선택적 효능제 펩티드이다. (참조: 문헌 [Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996)]). PAR4 효능제 펩티드 AYPGKF 및 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 합성하였다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정 (EC50이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 8 μM이고 AYPGKF의 경우에 60 μM임) 및 세척된 혈소판 응집 검정 (EC50가 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 0.9 μM이고 AYPGKF의 경우에 12 μM임)에서 AYPGKF보다 개선된 PAR4 효능제 활성을 나타내었다.
2) PAR4 발현 세포
인간 F2R23 cDNA 발현 벡터의 형질감염의 표준 방법 또는 아더시스 인크.(Athersys Inc.) (오하이오주 클리블랜드)의 RAGE 기술에 의해 PAR4를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 생성하고, mRNA 발현의 PAR4 단백질 발현에 기초하여 선택하였다. 이들 세포는 FLIPR® (형광측정 영상화 플레이트 판독기; 몰레큘라 디바이시스 코포레이션 (Molecular Devices Corp).)에 의해 PAR4 효능제 펩티드-유발된 세포내 칼슘 상승에 대한 기능적 반응이 입증되었다. 이들 세포는 내인성 PAR1을 발현하고, PAR1 효능제 펩티드에 의한 자극시 칼슘 신호를 도출할 수 있다. 세포를 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM) (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드, 10%FBS, 1% PSG, 3 μg/ml 퓨로마이신 및 25 nM 메토트렉세이트)에서 37℃에서 5% CO2 하에 성장시켰다.
3) 혈소판 풍부 혈장 (PRP)의 제조
인간 혈액을 3.8% 시트르산나트륨 중에 혈액 9 ml당 1 ml의 비율로 수집하였다. 170 g에서 14 분 동안 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장을 단리하였다.
4) 세척된 혈소판 (WP)의 제조
인간 혈액을 ACD (85 mM 시트르산삼나트륨, 78 mM 시트르산, 110 mM D-글루코스, pH 4.4) 중에 혈액 10 ml당 1.4 ml의 비율로 수집하였다. 170 g에서 14 분 동안 원심분리하여 PRP를 단리하고, 1300 g에서 6 분 동안 원심분리하여 혈소판을 추가로 펠릿화하였다. 혈소판을 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 10 ml ACD로 1회 세척하였다. 혈소판을 타이로드(Tyrode) 완충제 (137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 20 mM HEPES pH 7.4) 중에 ~2.5X108/ml로 재현탁시켰다.
실시예 A
PAR4-발현 HEK293 세포에서의 FLIPR 검정
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 PAR4 발현 세포에서 플루오-4에 의한 FDSS6000 (하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics), 일본)을 사용하여 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-유발된 세포내 칼슘 동원을 모니터링함으로써 시험하였다. 효능제 활성 및 PAR1 길항제 활성에 대한 카운터 스크린을 또한 수행하였다. 간략하게, HEK293 EBNA PAR4 클론 20664.1J 세포를 384 웰, 폴리-D-리신 코팅된 흑색의 투명 바닥 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 노스캐롤라이나주 먼로)에 실험 24 시간 전에 도포하였다. 세포를 20 μl 성장 배지에 20,000 세포/웰로 도포하고, 37℃에서 5% CO2 하에 밤새 인큐베이션하였다. 검정 시, 배지를 40 μl 1x 행크 완충 염수 용액 (HBSS) (10 mM HEPES 함유)으로 대체하고, 또한 효능제 측정을 위해 1X HBSS 완충제 중에 희석된 20 μl 시험 화합물을 다양한 농도로, 그리고 FDSS에 대해서는 0.67% DMSO 최종 농도로 첨가하였다. 이어서 세포를 30 분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, FDSS 상에서의 길항제 측정을 위해 20 μl의 효능제 펩티드를 첨가하였다. PAR4 길항제 스크린을 위한 효능제 펩티드 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 또는 PAR1 카운터 스크린을 위한 SFFLRR은 검정에서 EC50에서의 반응을 보장하기 위해 정기적으로 시험되었다 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 ~2.5 μM 및 SFFLRR의 경우에 600 nM).
실시예 B
PAR4 효능제로서 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 확인
FLIPR 검정에서 PAR4 효능제로서 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 확인하기 위해, AYPGKF 대 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180 화합물의 IC50 값을 병렬 비교하였다. 그 결과 2개의 검정 사이에 강력한 상관관계가 입증되었다 (스피어맨(Spearman)의 순위 상관 계수 rho= 0.7760, p<0.0001). HEK293 세포에서 FLIPR 검정의 관련성은 세척된 혈소판 검정에 대한 직접 검정 연결성에 의해 확인하였다. AYPGKF FLIPR 검정으로부터의 ~200 화합물의 IC50 값은 AYPGKF 세척된 혈소판 응집 검정으로부터의 그것과 강력하게 서로 관련되었다 (스피어맨의 순위 상관 계수 rho= 0.836, p<0.001). H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용한 FLIPR 및 세척된 혈소판 데이터를 비교하여 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 C
감마 트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
본 발명의 화합물이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 시험하였다. 간략하게, PRP 또는 세척된 혈소판 현탁액 (100 μl)을 다양한 농도의 화합물과 함께 5 분 동안 실온에서 사전-인큐베이션하였다. 응집은 ~10-50 nM 감마 트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies), 버몬트주 에섹스 정션)에 의해 개시되었고, 80% 혈소판 응집이 달성되기 까지 매일 적정하였다. 감마 트롬빈 샘플에 레플루단을 1 U/mL (버렉스(Berlex), 뉴저지주 몬트빌)로 첨가하여 잔여 알파-트롬빈 오염에 의해 유발되는 PAR1 활성화를 방지하였다. 이어서, 플레이트를 37℃ 몰레큘라 디바이시스 (캘리포니아주 서니베일) 스펙트라맥스(SPECTRAMAX)® 플러스 플레이트 판독기에 두었다. 플레이트를 405 nM에서의 1차 판독 전 10 초 동안, 그리고 각각의 판독 사이의 50 초 동안 (15분 까지) 혼합하였다. 데이터를 소프트맥스(SOFTMAX)® 4.71 소프트웨어로 수집하였다. 플레이트는 또한 비처리 대조 샘플을 포함하였고, 이를 ODmax로 하는 한편, 혈소판을 함유하지 않는 완충제는 ODmin으로 하였다. 혈소판 응집은 100% 응집 값에 대해 ODmin에서 ODmax를 차감하여 결정하였다. 실험 샘플에서, 관찰된 투과는 최소 값에서 차감한 다음 100% 응집 값과 비교하여 응집 백분율을 결정하였다. IC50 값은 엑셀 맞춤 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
응집 검정은 또한 PAR1의 경우에 SFFLRR, 콜라겐 수용체의 경우에 콜라겐 (크로노-로그(Chrono-Log, 팬실베니아주 하버타운), P2Y1 및 P2Y12의 경우에 ADP 및 트롬복산 수용체의 경우에 U46619 (케이만 케미칼(Cayman Chemical), 미시간주 앤 하버)를 사용함으로써 다른 혈소판 수용체에 대한 화합물의 선택성을 시험하는데 사용할 수 있었다.
실시예 D
알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
PAR4 길항제 (실시예 13) 화합물의 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 인간 세척된 혈소판을 사용하여 시험하였다. 실시예 13을 세척된 혈소판과 함께 20 분 동안 사전-인큐베이션하였다. 응집은 1000 rpm의 교반 속도에서 300 μl의 세척된 혈소판에 1.5 nM 알파-트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션)을 첨가하는 것에 의해 개시되었다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 (크로노-로그, 팬실베니아주 하버타운)를 사용하여 모니터링하였고, 6 분에서의 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다. 0% 억제로서 비히클 대조군을 사용하여 IC50을 계산하였다. 도 1은 실시예 13 화합물을 0 nM, 3 nM, 100 nM 및 300 nM의 양으로 사용한, 1.5 nM 알파-트롬빈에 의해 유발된 인간 세척된 혈소판의 시간의 경과에 따른 응집 %를 보여준다. 1.5 nM 알파-트롬빈을 사용한 실시예 13에 의한 혈소판 응집의 억제에 대한 IC50은 11 nM인 것으로 계산되었다 (도 2).
실시예 E
조직 인자-유발된 혈소판 응집 검정
PAR1 또는 PAR4 길항제가 내인성 트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 조직 인자 기여 응집 검정에서 시험할 수 있다. 응집은 CaCl2 및 재조합 인간 조직 인자를 첨가하는 것에 의해 개시되었고, 이는 혈장에서 응고 경로의 활성화를 통해 트롬빈이 생성되게 한다. 항응고제, 예컨대 옥수수 트립신 억제제 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션) 50 μg/ml 및 페파블록(PEFABLOC)® FG (센터켐(Centerchem), 코네티컷주 노워크)를 또한 샘플에 첨가하여 연구 기간 동안 피브린 응괴 형성을 방지하였다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 또는 임피던스 응집측정기를 비롯한 표준 기기를 사용하여 모니터링하였다.
실시예 F
하기 표는 FLIPR 및 혈소판 응집 검정 (PRP 검정)에서 시험된 다양한 본 발명의 화합물을 사용하여 수득한 결과를 기재한다. 상기 나타낸 바와 같이, 시험관내 검정인 FLIPR 검정은 실시예 A에 기재된 바와 같이 시험된 화합물의 PAR4 길항제 활성을 측정하였다. PRP에서의 γ-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정은, 실시예 C에 기재된 바와 같이 시험된 화합물의 PAR4 길항제 활성을 측정하였다.
<표 1>
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
<표 2>
Figure pct00368
실시예 G
시노몰구스 원숭이 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증 모델
건강한 시노몰구스 원숭이를 연구에 사용하였다. 이러한 원숭이는 다른 약동학적 및 약역학적 연구로부터 퇴거시켰고, 적어도 4-주의 약효세척 기간을 가졌다.
연구일에, 화합물 또는 비히클을 경구로 실험 1 내지 2 시간 전에 투여하였다. 이어서, 기관내 관의 배치가 용이하도록 0.2 mg/kg 아트로핀, 5 mg/kg 텔라졸(TELAZOL)® (틸레타민/졸라제팜) 및 0.1 mg/kg 히드로모르폰을 근육내 투여하여 원숭이를 진정시켰다. 탈수를 방지하기 위해 유체 투여를 위한 정맥내 카테터를 좌측 요측피 정맥에 위치시켰다. 이어서 동물에 흡입 마취제, 이소플루란 (효과적이도록 1-5%) 및 산소를 투여하고, 환기시키고, 체온이 37℃로 유지되도록 온도 제어 가열 패드 상에 위치시켰다. 전신 마취를 흡입용 이소플루란 및 산소를 사용하는 외과적 수준으로 유지시켰다. 좌측 상완 동맥에 캐뉼러를 삽입하여 혈압 및 심박수를 기록하였다. 혈압 및 심박수를 모니터링하여 정상 활력 징후를 유지시켰다.
원숭이의 경동맥 동맥 혈전증 모델은 문헌 [Wong et al. (Wong, P.C. et al., "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002).)]에 기재되어 있는 바와 같은 토끼 동맥 혈전증 모델을 기초로 하였다. 혈전증은 외부 스테인레스 스틸 양극성 전극을 사용하여 경동맥을 5 분 동안 10 mA로 전기 자극하는 것에 의해 유발되었다. 경동맥 혈류는 적절한 크기의 트랜소닉(TRANSONIC)® 유량 프로브 및 트랜소닉® 혈관주변 유량계 (TS420 모델, 트랜소닉 시스템스 인크.(Transonic Systems Inc.), 뉴욕주 이타카)로 측정하였다. 90 분에 걸쳐 계속적으로 기록하여 혈전증-유발된 폐쇄를 모니터링하였다. 통합 경동맥 혈류는 유량-시간 곡선하 면적으로 측정하였다. 이는 전체 대조 경동맥 혈류의 퍼센트로 표현되며, 대조 혈류가 계속해서 90 분 동안 유지될 경우에 결과가 산출될 것이다. 또한, 손상된 동맥으로부터 혈전을 떼어내고, 칭량 페이퍼 상에 2회 블롯팅하여 잔류 유체를 제거하고, 칭량하였다.
개시된 본 출원의 실시양태가 상기 언급된 목적을 달성하는데 매우 적합하다는 것은 분명할 것이나, 당업자에 의해 다양한 변형 및 다른 실시양태가 구현될 수 있으며, 첨부된 특허청구범위는 모든 그러한 변형 및 실시양태를 포괄하며 이는 본 출원의 실질적인 취지 및 범위 내에 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00369

    상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고;
    R0은 R1 또는 R1a이고;
    Y는 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1은 독립적으로
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    C1-C4 알킬티오,
    C1-C4 알킬NH-,
    (C1-C4 알킬)2N-,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    C1-C4 알킬티오,
    C1-C4 알킬NH-,
    (C1-C4 알킬)2N-,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬,
    할로-C1-C2 알콕시,
    CN, 및
    OH
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
    R2는
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시, 및
    시아노
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure pct00370
    는 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
    Figure pct00371
    고리는 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
    B는 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
    Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, C6-C10 아릴, 5-6-원 헤테로아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴옥시; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, C1-C4-알콕시페닐-C1-C4-알콕시, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴옥시 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
    C2-C4 알케닐,
    C2-C4 알키닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알킬카르보닐아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알킬아미노페닐,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R6 및 R7은, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R10은 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1은, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    p는, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IAA의 화합물인 화합물.
    <화학식 IAA>
    Figure pct00372
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1 또는 R1a이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    Figure pct00373
    가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
    Figure pct00374
    고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
    Figure pct00375
    가
    Figure pct00376
    의 메타 위치에 부착되고, C6-C10 아릴 고리, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 고리 또는 C3-C6-원 시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의
    Figure pct00377
    고리가 0 내지 3개의 Rb 기로 치환되고;
    R1이
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬, 및
    C1-C4 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬, 및
    C1-C4 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로,
    C1-C4 알콕시,
    CF3,
    CF3O,
    CHF2, 및
    OH
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2이
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시, 및
    시아노
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알콕시, 할로, CF3O, CHF2O, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Ra가, 각 경우에, 독립적으로
    H, 할로, OCF3, NR6R7, OCHF2, 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 할로-C1-C2-알킬, CF3,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    OH,
    CN,
    NO2,
    COOH,
    C1-C4 알콕시카르보닐,
    C(=O)NR6R7,
    C1-C4 알킬술포닐, 및
    S(=O)2NR6R7
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb가, 각 경우에, 독립적으로
    H, 할로, OCF3, NR6R7, OCHF2, 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 할로-C1-C2-알킬, CF3,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    OH,
    CN,
    NO2,
    COOH,
    C1-C4 알콕시카르보닐,
    C(=O)NR6R7,
    C1-C4 알킬술포닐, 및
    S(=O)2NR6R7
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7가, 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬, 및
    -(CH2)n 1 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R6 및 R7가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 탄소 원자 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C4 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물인 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure pct00378
    또는
    <화학식 IB>
    Figure pct00379
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 O 또는 S이고;
    R0이 R1 또는 R1a이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬, 및
    할로-C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬, 및
    할로-C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    OH
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬, 및
    C1-C4 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure pct00380
    가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
    Figure pct00381
    고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
    B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
    Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
    C2-C4 알케닐,
    C2-C4 알키닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알킬카르보닐아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알킬아미노페닐,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 O 또는 S이고;
    R0이 R1 또는 R1a이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬, 및
    할로-C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로,
    C1-C3 알킬, 및
    C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure pct00382
    가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
    Figure pct00383
    고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
    B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
    Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
    C2-C4 알케닐,
    C2-C4 알키닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 O 또는 S이고;
    R0이 R1 또는 R1a이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬, 및
    할로-C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    플루오로,
    클로로, 및
    CH3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure pct00384
    가 페닐, 또는 1개 이상의 고리원이 질소인 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기
    Figure pct00385
    고리가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
    B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
    Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R6 및 R7가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1 또는 R1a이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    할로,
    C1-C2 알킬,
    시클로프로필,
    C1-C2 알콕시,
    C1-C2 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C2 알킬,
    시클로프로필,
    C1-C2 알콕시,
    C1-C2 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    플루오로,
    클로로,
    C1-C3 알킬,
    C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가 H이고;
    X1이 CH 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    Figure pct00386
    가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 불포화를 함유할 수 있는 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 3개의 Rb 기에 의해 치환되고;
    Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐, 및
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1 또는 R1a이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    C1-C2 알킬,
    C1-C2 알콕시,
    C1-C2 알킬티오, 및
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 독립적으로
    H,
    플루오로,
    클로로,
    C1-C2 알킬,
    C1-C2 알콕시,
    C1-C2 알킬티오, 및
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    플루오로,
    클로로,
    CH3,
    OCH3,
    CF3, 및
    CHF2
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가 H이고;
    X1이 CH 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2 및 X4가 CH이고;
    X3이 CR3이고;
    R3이 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Figure pct00387
    가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00388
    가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
    Figure pct00389
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐, 및
    페닐카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C3 알킬, 및 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1 또는 R1a이고;
    Y가 S 또는 -CH=CH-이고;
    R1이 독립적으로
    CH3,
    OCH3,
    SCH3,
    CHFCH3, 및
    CF2CH3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 독립적으로
    클로로,
    CH3, 및
    OCH3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2가 H이고;
    X1이 CH이고;
    X2 및 X4가 CH이고;
    X3이 CR3이고;
    R3이 OCH3, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    Figure pct00390
    가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00391
    가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴,
    Figure pct00392
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb가, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로, 할로-C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2, NR6R7, COOH, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR6R7, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬술피닐, S(=O)2NR6R7, N(R13)(C=O)NR6R7, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR6R7, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, 및
    C1-C4-알콕시카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R6 및 R7이, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, 옥소, 히드록시-C1-C2-알킬, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH 또는 N이고;
    R1이 C1-C3 알콕시, 또는 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬이고;
    R2가 H이고;
    R3이 H, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
    Figure pct00393
    가 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두가 0 내지 2개의 Ra 기로 치환되고;
    Figure pct00394
    가
    a) 페닐;
    b) 할로, OH, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬, CN, NO2,
    Figure pct00395
    , N(알킬)2, CF3, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 Rb 치환기로 치환된 페닐;
    c) 헤테로시클로 기에 융합된 페닐;
    d) 1개의 산소 원자,
    2개의 질소 원자,
    2개의 황 원자,
    1개의 질소 원자,
    1개의 황 원자,
    1개의 산소 원자,
    또는 그의 조합을 함유하는 5 또는 6개의 고리원을 함유하고, 할로, CN, NO2, OH, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시,
    Figure pct00396
    , N(알킬)2, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴카르보닐로부터 선택된 0 내지 2개의 Rb 치환기로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴; 및
    e) 8 또는 9개의 고리원을 함유하고, 고리 내에 황 원자, 질소 원자 또는 그의 조합을 함유하는 비시클릭 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물.
  13. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  14. 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법.
  15. 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PAR4 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법.
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