CN104718213B - 5,5‑杂芳族抗感染化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一系列5，5‑杂芳族化合物、其合成、其组合物以及使用此类化合物和组合物的方法。各个实施方案提供了杀伤和/或抑制结核分枝杆菌和/或禽分枝杆菌生长的方法，以及治疗、预防和/或减轻受试者中结核分枝杆菌和/或禽分枝杆菌感染的方法。在各个实施方案中，所述5，5‑杂芳族化合物是N‑(4‑(4‑氯苯氧基)苄基)‑2，6‑二甲基咪唑并[2，1‑b]噻唑‑5‑甲酰胺。

Description

5,5-杂芳族抗感染化合物
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2012年7月18日提交的美国临时专利申请号61/672,968的优先权，其通过引用并入本文。
政府支持
本发明在美国国立卫生研究院授予的资助号R01AI 054193的政府支持下进行。美国政府具有本发明的某些权利。
发明背景
对抗由细菌结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)引起的结核病(TB)的战斗已经持续了千年。纵观历史，TB已经夺走了超过十亿人的生命，并且目前感染了世界人口的三分之一。每年死亡310万，TB作为单一致病物是感染类疾病的头号杀手。TB的传播受到二十世纪中期出现的几种化疗剂的显著影响。然而，自从二十世纪八十年代以来，TB一直在增加。目前，每年增加800万新病例。
在TB/HIV共感染病例的增加以及多药物抗性TB(MDR-TB，对一线药物异烟肼和利福平具有抗性的菌株)和广泛药物抗性TB(XDR-TB，对异烟肼和利福平以及任何氟喹诺酮和三种可注射的二线药物例如阿米卡星、卡那霉素或缠霉素的至少一种具有抗性的菌株)的传播正在使事件恶化。比以往更迫切需要开发新的抗TB药物以对抗TB传播，特别是其难以杀伤的多药抗性和潜伏形式。
概述
本发明提供了一系列5，5-杂芳族化合物、其合成、其组合物以及使用此类化合物和组合物的方法。各个实施方案提供了杀伤和/或抑制细菌例如结核分枝杆菌和/或禽分枝杆菌(M.avium)及其某些抗性菌株生长的方法。本发明还提供了治疗、预防和/或减轻受试者中结核分枝杆菌和/或禽分枝杆菌感染的方法。
因此，本发明提供了式(A)的化合物：
其中
X1是CH、CR4或N；
X2是S、亚硫酰基(S(＝O))、磺酰基(S(＝O)2)、CH2、CHR1、O、NH或NR4；
Z是-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)C(＝O)-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-NH-C(＝O)NH-；并且
n是0至4。
在本文描述的式中，“R”基团(例如，R1、R2、R3、R4等)可以定义如下：
R1是H、烷基、环烷基、杂环、烷氧基、芳基、杂芳基、卤基或胺；
R2是H、烷基、环烷基、杂环、烷氧基、芳基、杂芳基、卤基或胺；
R3是H、烷基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环、芳基、芳氧基或杂芳基；并且
每个R4独立为H、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
其中R1、R2、R3或R4的烷基、环烷基、杂环、芳基、芳氧基、杂芳基、烷氧基或胺任选地被一个或多个取代基，例如约一个至约五个取代基取代。上述或本文描述的R基团的值的任何一个也可以从要求保护的发明的特定R基团定义或式中排除。
本发明还提供了本文所述式的任何一个或多个的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R基团(例如，R1、R2、R3或R4)的烷基、环烷基、杂环、芳基、芳氧基、杂芳基、烷氧基或胺可以是未经取代的，或者可选地被一至五个取代基取代，所述取代基例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯烃、(C1-C6)炔烃、环氧化物、氧代、烷基羧酸酯、烷氧基、甲醛、卤基、OH、CN、NO2或SH基团或其组合的一个或多个。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，n是4。
在各个实施方案中，R3是苯基、吡啶基、吲哚基、二氢苯并呋喃基或苯并[d]噁唑基，其中每个R3可以是未经取代的，或者如本文所述取代。
在各个实施方案中，R3是被一、二或三个烷基、烷氧基、卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、二嗪基、三嗪基或吡咯烷基(pyrollidinyl)取代的苯基或吡啶基。
在某些实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、卤基或三氟甲基。
在某些实施方案中，R2是(C1-C6)烷基或三氟甲基。
在某些实施方案中，X1是CH，X2是S，Z是-C(＝O)NH-或-C(＝O)O-。
在某些实施方案中，Z是-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，Z是-C(＝O)O-。
在某些实施方案中，Z是-C(＝O)C(＝O)-。
在某些实施方案中，Z是-CH2C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-NH-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，R1是甲基、三氟甲基、氯代或氟代。
在某些实施方案中，R2是甲基、三氟甲基或乙基。
在某些实施方案中，Z是-C(＝O)NH-，n是1-4，R1是甲基、三氟甲基、氯代或氟代，并且R2是甲基、三氟甲基或乙基。
在各个实施方案中，例如，具有上述或本文描述的要素的任意组合的实施方案中，R3可以是：
(a)OR4或NHR4；
(b)
其中每个Y独立为CH或N；R6是H、CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是1-4；
(c)
其中Y是CH或N；并且R7是杂环，其中所述杂环是任选取代的呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、噻唑、噻唑啉、三唑、吡啶、吡嗪、吡唑、二酮哌嗪、喹啉、异喹啉或噁唑烷酮(oxazolindinone)；
(d)
其中Y是CH或N；并且R8是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、腈或任选取代的烷氧基、胺、苯基或杂环；并且m是0-3；
(e)
其中A是杂环，其中所述杂环是呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、噻唑、噻唑啉、三唑、吡啶、吡嗪、二酮哌嗪、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或噁唑烷酮；R9是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；Y是CH或N；m是0-5；并且p是0-4；
(f)
其中B是杂环，其中所述杂环是哌嗪或哌啶；R9是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；Y是CH或N；并且m是0-4；
(g)
其中每个Y独立为CH或N；R6是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是0-4；或
(h)
其中结构(Ih)在位置2、6或7连接至式A的结构；R6当存在时位于位置2、6或7或其组合，条件是结构(Ih)不在相同位置连接至式A的结构；X是CH2、NH、NR4、S或O；Y是CH或N；R6是CF3、OCF3、卤基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是0-3。
在一个实施方案中，式(A)的化合物是式(B)的化合物：
其中Y是NH、O或直接键；或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式(B)的化合物是式(C)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
而在另一实施方案中，式(B)的化合物是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在上述和本文描述的式的某些实施方案中，R2是烷基或烷氧基。在某些具体实施方案中，R2是-Me、-Et或-CF3。
在各个实施方案中，本文描述的式的5，5-杂芳族化合物是N-(4-(4-氯苯氧基)苄基)-2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺。在其它实施方案中，该化合物是落入一个特定描述式的范围内的表1示例的化合物的一种或多种。在一些实施方案中，式、组合物或方法不包括WO2008/38251或美国专利公开号2010/222600公开的任何化合物。在本文描述的式和化合物的各个实施方案中，杂环不是通过羰基部分直接连接在一起的。
因此，本发明提供了本文描述的式的新型化合物，用于合成本文描述的式的化合物的中间体，以及制备本文描述的式的化合物的方法。本发明还提供了本文描述的式的化合物，其用作合成其它有用的化合物的中间体。本发明提供了本文描述的式的化合物用于制造用于治疗哺乳动物例如人中细菌感染的药剂的用途。
本发明还提供了本文描述的化合物和组合物用于杀伤细菌或抑制细菌生长以及用于药物治疗的用途。药物治疗可以是治疗感染，例如细菌感染或多药物抗性细菌感染。本发明还提供了如本文描述的组合物用于制造以治疗哺乳动物疾病，例如人的细菌感染的药剂的用途。所述组合物或药剂可以包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
附图简述
以下附图构成说明书的一部分并且被包括以进一步说明本发明的某些实施方案或各个方面。在一些情况下，本发明的实施方案可以通过参考附图结合本文提供的详细描述而得到最好的理解。说明书和附图可以突出本发明的某个具体实施例或某个方面。然而，本领域技术人员将理解，部分实施例或方面可以与本发明的其它实施例或方面组合使用。
图1.N-(4-(4-氯苯氧基)苄基)-2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺(ND-010081)确定的X射线晶体结构。
详述
定义
如本文使用的，引用的术语具有以下含义。本说明书中使用的所有其它术语和短语具有其本领域技术人员所理解的通常含义。此类通常含义可以参考技术词典例如Hawley’s Condensed Chemical Diction ary第14版，R.J.Lewis，John Wiley&Sons，NewYork，N.Y.，2001而获得。
说明书中对“一个实施方案(one embodiment)”或“一实施方案(an embodiment)”等的提及指示描述的实施方案可以包括特定方面、特征、结构、部分或特点，但不是每一个实施方案必然包括该方面、特征、结构、部分或特点。而且，此类短语可以但不必然指说明书其它部分中提及的相同实施方案。而且，当结合实施方案描述特定方面、特征、结构、部分或特点时，无论是否明确描述，用其它实施方案影响或联系此类方面、特征、结构、部分或特点都在本领域技术人员的知识范围内。
除非上下文明确另外指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括多个此类化合物，使得一种化合物X包括多个化合物X。还要注意，可以撰写权利要求书以排除任何任选要素。这样，本声明预期用作有关排他性术语例如“唯一”、“仅”等与本文描述的任何要素结合使用、和/或权利要求要素引述或“否定”限制使用的先行基础。
术语“和/或”表示事项的任何一个、事项的任何组合、或与该术语相关的全部事项。短语“一个或多个”容易被本领域技术人员理解，特别是当在其使用的上下文中阅读时。例如，苯环上的一个或多个取代基指一至五个、或一至四个取代基(例如如果所述苯环是双取代的)。
术语“约”可以指指定值的±5％、±10％、±20％或±25％的变化。例如，“约50％”可以在一些实施方案中具有45至55％的变化。对于整数范围而言，术语“约”可以包括大于和/或小于该范围各端引述的整数的一个或两个整数。除非本文另外指明，否则术语“约”意欲包括所引述范围附近与单个成分、组合物或实施方案的功能性方面等同的值，例如重量百分比。术语约还可以如本段上面讨论来修饰引述范围的端点。
如技术人员所理解的，所有数值(包括表示成分量、性质例如分子量、反应条件等的那些)是近似值，并且要理解为在所有情况下被术语“约”任选修饰。这些值可以根据本领域技术人员利用本说明书的教导寻求获得的期望性质而变化。还要理解，此类值固定地包含在其各自测试测量值中存在的标准偏差必然导致的变化。
各操作可以以可对理解实施方案有帮助的方式被描述为多个轮流的分离的操作。然而，说明的顺序不应当被解释成暗示了这些操作是有赖于顺序的。
说明书中可使用术语“一个实施方案”或“一些实施方案”，其可各自指一个或多个相同或不同的实施方案。此外，“包含”，“包括”，“具有”等术语，在涉及实施方案而使用时，是同义的。
如本领域技术人员理解的，出于任何和所有目的，特别是在提供书面说明方面，本文引用的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合，以及构成所述范围的单个值，特别是整数值。引述的范围(例如，重量百分比或碳基团)包括所述范围内的每个具体值、整数、小数或本体。任何列出的范围可以容易地被认为成充分描述并实现分解成至少相等的二分、三分、四分、五分或十分的相同范围。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地被分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。还如本领域技术人员理解的，所有语言，例如“多达”、“至少”、“大于”、“小于”、“超过”、“或更多”等包括引述的数值，并且此类术语指可以随后分解成如上讨论的子范围的范围。以相同方式，本文引述的所有比值还包括落入较宽比值内的所有子比值。因此，针对自由基、取代基和范围引述的具体值仅为了示例说明；它们不排除其它定义值或自由基和取代基定义范围内的其它值。
本领域技术人员还容易理解，当成员以常见方式分组在一起，例如在马库什组中时，本发明不仅涵盖作为整体列出的完整组，而且还单独涵盖该组的每个成员和主组的所有可能的亚组。此外，为所有目的，本发明不仅涵盖主组，而且涵盖缺乏一个或多个组成员的主组。因此，本发明设想明确排除引述组的任何一个或多个成员。因此，该条件可适用于公开的类别或实施方案的任何一个，藉此，可以将引述的要素、物类或实施方案的任何一个或多个从所述类别或实施方案中排除例如用于明确否定的限制。
术语“接触”指触碰、进行接触或形成直接或紧密靠近的动作，包括在细胞或分子水平，例如以例如在溶液中、在反应混合物中、体外或体内带来生理反应、化学反应或物理变化。
“有效量”指有效治疗疾病、疾患和/或病症，或者带来引述效果的量。例如，有效量可以是有效减少正治疗病症或症状进展或严重度的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员能力内，特别是鉴于本文提供的公开内容。术语“有效量”意欲包括本文描述的化合物的量或者本文描述的例如有效治疗或预防宿主的疾病或疾患或者治疗所述疾病或疾患的症状的化合物的组合量。因此，“有效量”一般表示提供所需效果的量。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”包括(i)防止疾病、病理或医学病症发生(例如，预防)；(ii)抑制疾病、病理或医学病症，或阻止其发展；(iii)减轻疾病、病理或医学病症；和/或(iv)减少与所述疾病、病理或医学病症相关的症状。因此，术语“治疗”、“治疗”和“治疗”可以扩展至预防，并且可以包括防止(prevent)、防止(prevention)、防止(preventing)、降低、停止或逆转正治疗的病症或症状的进展或严重度。这样，术语“治疗”可以包括(视情况而定)医疗性、治疗性和/或预防性施用。
术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”和“抑制(inhibition)”指减缓、阻止或逆转疾病、感染、病症或细胞组的生长或进展。与不存在治疗或接触下发生的生长或进展相比，抑制可以例如大于约20％、40％、60％、80％、90％、95％或99％。
术语“卤素”或“卤基”指氟、溴、氯和碘取代基。
术语“烷基“指仅包含碳和氢的环状、支链或直链的烷基基团，并且除非另有说明，否则包含一至十二个碳原子。该术语可以通过以下基团进一步示例：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊酰(pivalyl)、庚基、金刚烷基和环戊基。烷基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基为例如卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、羟基、巯基、羧基、芳氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、或形成“取代的烷基”或“官能化烷基”的其它官能团。
因此，烷基可以是分支或未分支的烃，其具有例如1-20个碳原子，并且通常具有1-12个、1-10个、1-8个、1-6个或1-4个碳原子。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(异丙基)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基等。烷基可以是未取代的，或者例如被如针对本文化合物或式描述的取代基或者下述取代基取代。烷基还可以是任选部分或完全不饱和的。这样，烷基的引述可以包括烯基和炔基。烷基可以是如上描述并示例的单价烃基团，或者其可以是二价烃基团(即，亚烷基)。
术语“取代的”指示在使用“取代的”的表达中指示的基团上的一个或多个氢原子被“取代基”替代。‘一个或多个’所引用的数目可以由取代基存在的部分而变得明显。例如，一个或多个可以指例如1、2、3、4、5或6个；在一些实施方案中，指1、2或3个；而在其它实施方案中，指1或2个，并且如果取代基是氧代基团，则两个氢原子被存在的取代基所替代。取代基可以是所示基团的选择之一，或者其可以是以下引述或本领域技术人员已知的适当基团，条件是不超过取代的原子的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。适当的取代基包括例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、芳酰基、(芳基)烷基(例如苄基或苯基乙基)、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫、二氟甲基、酰基氨基、硝基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、杂环亚硫酰基、杂环磺酰基、磷酸根、硫酸根、羟基胺、羟基(烷基)胺和氰基，以及本公开的方案和附图中示例的部分及其组合。此外，适当的取代基可以是例如-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-OP(＝O)(OH)(OR)、-P(＝O)(OH)(OR)、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR或-C(NR)NRR，其中每个X独立为卤素(“卤基”)：F、Cl、Br或I；并且每个R独立为H、烷基、芳基、(芳基)烷基(例如苄基)、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环、杂环(烷基)或保护基。如本领域技术人员容易理解的，当取代基是酮基(＝O)或硫代(＝S)等时，被取代的原子上的两个氢原子被替代。在一些实施方案中，上述取代基中的一个或多个可以从被取代基团上取代基的潜在值的组排除。本公开的方案和附图中的各个R基团可以是上述的一个或多个取代基，由此此类R基团(包括R1、R2、R3等)的某些变量的列表是代表性而非穷尽的，并且可以用上述一个或多个取代基补充。
烷基链可以任选地例如被一个或多个杂原子中断。术语“中断的”指示使用术语“中断的”的表达中提及的特定碳链的两个相邻碳原子和它们连接的氢原子(例如甲基(CH3)、亚甲基(CH2)或次甲基(CH))之间插入另一基团，条件是不超过每个指示原子的正常化合价，并且中断产生稳定的化合物。可以中断碳链的适当基团包括例如具有一个或多个非过氧化物氧基(-O-)、硫代(-S-)、亚氨基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH2O-)、羰基(-C(＝O)-)、羧基(-C(＝O)O-)、羰基二氧基(-OC(＝O)O-)、羧基(-OC(＝O)-)、亚胺(C＝NH)、亚硫酰基(SO)和磺酰基(SO2)。烷基可以被前述适当基团的一个或多个(例如，1、2、3、4、5或约6个)中断。中断位置还可以在烷基的碳原子和烷基连接的碳原子之间。被其杂原子中断的烷基形成杂烷基。
当烷基可以被取代时，其由此可以是“取代的烯丙基。”术语“取代的烷基”指可包含1-4个选自以下的取代基的烷基部分：卤素、het、环烷基、环烯基、芳基、氨基、氰基、硝基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q 10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-S(O)2-N＝S(O)(Q10)2、-S(O)2-N＝S(Q10)2、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(S)NQ10Q10、-N(Q10)C(S)NQ10Q 10、-C(O)NQ10Q10、-C(S)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10和-SNQ10Q10。het、环烷基、环烯基以及芳基各自可以任选地被1-4个独立地选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“环烷基”指环状烷基部分。除非另有说明，否则环烷基部分包括约3至约8、9或10个碳原子。因此，术语“环烷基”指例如3至10个碳原子的环烷基，其具有单环或多个稠环。环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或者多环结构，例如金刚烷基等。环烷基可以是未经取代或取代的。环烷基可以是单价或二价(例如，将两个基团连接在一起)，并且可以任选地如针对烷基所述被取代。环烷基可以任选地包括一个或多个不饱和引用，例如，环烷基可以包括一个或多个碳-碳双键，例如1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。
术语“烯烃”指包含一或多个双键的通式为CnH2n的烃分子。
术语“炔烃”指通式为C2H2n-2的对应于包含碳-碳三键的碳链的部分。
术语“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如本文定义。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。烷氧基可以是未经取代或取代的。
术语“醇”指其中羟基(-OH)与烷基或取代的烷基基团的碳原子结合的任意有机化合物。简单非环状醇的通式是CnH2n+1OH。
术语“环氧化物”指具有三元环的任何一类环状醚有机化合物。
术语“酮”指包含与其它碳原子相连的羰基＞C＝O的有机化合物。
术语“酯”指羧酸和醇的反应产物。
术语“醚”指包含官能团RO-R’的有机化合物，其中R和R’是例如烷基或芳基的有机基团。
术语“醛”指包含-CHO基团的有机化合物。
术语“腈”指包含氰基基团-CN的任何一类有机化合物。
术语“硫醇”指包括键合的硫和氢原子(-SH)的分子基团。
术语“硫酯”指由硫和酰基键合得到的化合物，其具有通式R-S-CO-R’。硫酯是羧酸和硫醇(相对于常规酯中的醇)酯化的产物。
术语“硫化物”指包含键合至碳的硫的有机化合物。术语“二硫化物”指由一个连接对的硫原子构成的结构单元。
术语“砜”指包含与两个碳原子相连的磺酰基官能团的化合物。中心硫原子与氧两次双键键合，并且具有两个另外的烃取代基。通用结构式是R-S(＝O)2R’，其中R和R’是有机基团，例如烷基或芳基，或本文描述的式的一部分。例如，二甲基砜基团是-S(＝O)2Me基团。
术语“亚砜”指包含与两个碳原子相连的磺酰基官能团的化合物。亚砜可以被认为是氧化的硫化物。
术语“胺”指NH2、NHR或NR2。除非另外说明，否则R可为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、het或芳基。
术语“酰胺”指包含-CONH-基团的有机化合物。
术语“脲”指化学式为(NH2)2CO或RNHCONHR’的有机化合物，其中R和R’是有机基团，例如烷基或芳基，或本文描述的式的一部分。
术语“氨基甲酸酯”指与一般结构-NH(CO)O-共享通用官能团的任何一组有机化合物。氨基甲酸酯是氨基甲酸NH2COOH的酯。因为氨基甲酸包含与羧基相连的氮，所以它也是酰胺。因此，氨基甲酸酯可以具有在氮或酰胺官能上取代的烷基或芳基。例如，氨基甲酸乙酯是未取代的，而N-甲基氨基甲酸乙酯具有与氮相连的甲基。
术语“芳基”指从母体芳族环系的单个碳原子去除至少一个氢原子而得到的芳族烃基。基团连接位点可以在母体环系的饱和或不饱和碳原子处。芳基可以具有6至30个碳原子，例如约6-10个碳原子。芳基可以具有单环(例如苯基)或多个稠(稠)环，其中至少一个环是芳族的(例如，萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。典型的芳基包括但不限于源自苯、萘、蒽、联苯等的基团。芳基可以是未经取代的或者如针对烷基所述任选地取代。因此，术语“芳基”可以指苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基。
术语“杂环”指饱和或部分不饱和的环系，其包含至少一个选自基团氧、氮、硅和硫的杂原子，并且任选地被如针对术语“取代的”定义的一个或多个基团取代。杂环可以是单环、双环或三环基团。杂环基团还可以含有与环连接的氧代基团(＝O)或硫代(＝S)基团。杂环基团的非限制性实例包括1，3-二氢苯并呋喃、1，3-二噁茂烷、1，4-二-噁烷、1，4-二噻烷、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃基和硫代吗啉。
通过实例而非限制的方式，碳键合的杂环可以在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基等。前述位置的各种组合包括在本文描述的化合物中。
作为例子而非限制，氮键合的杂环可以在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。在一个实施方案中，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环”的其它实例包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、4-氧代-2-咪唑基、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、2-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮(1，2，4-dithiazolone)、邻苯二甲酰亚胺、喹啉基、吗啉基、苯并咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、萘啶基)、氮杂环丁基、吡咯烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、氧硫杂戊环基(oxathiolanyl)、二氧戊环基、咪唑烷基、氮杂二环[2.2.1]庚基、2-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，3-二甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、3-甲基-1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，以及2，4-二甲基-1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷。
术语“杂环的”、“杂环”和“het”可互换使用并且由此指环结构内含有至少一个碳原子和至少一个不同于碳的元素例如硫、氧或氮的有机化合物。这些结构可以包含简单的芳族环或者非芳族环。每个单环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的。双环环系可以包括含有与环烷基或芳基稠合的一个或多个杂原子的单环。双环环系还可以包括含有与另一单环环系稠合的一个或多个杂原子的单环。
术语“杂芳基”指单环、双环或三环环系，其含有一、二或三个芳族环并且在芳族环中含有至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基可以是未经取代的或者例如被一个或多个并且特别是一至三个取代基取代的，如在“取代的”定义中所描述的。除了一个或多个杂原子以外，典型的杂芳基的环骨架中还包含2-20个碳原子。杂芳基的实例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基(carbolinyl)、咔唑基、色烯基、噌啉基、二苯并[b，d]呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、咪唑基(imidizolyl)、吲唑基、吲嗪基(indolisinyl)、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、夹氧硫蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。在一个实施方案中，术语“杂芳基”表示含有五个或六个环原子的单环芳族环，所述环原子包括碳和1、2、3或4个独立地选自非过氧化氧、硫和N(Z)的杂原子，其中Z不存在或为H、O、烷基、芳基或(C1-C6)烷基芳基。在一些实施方案中，杂芳基表示从其衍生的约八至十个环原子的单边稠合的双环杂环，特别是苯基衍生物或者通过稠合至其的亚丙基、三亚甲基、四亚甲基或1，2-亚甲二氧基双基团而衍生的衍生物。
因此，术语“杂芳基”可以指其中一个或多个环是芳族的单环或二环的het。术语“取代的杂芳基”指被选自卤素、烷基、羟基、氨基、烷氧基、氰基和硝基的一个或多个官能团或本文描述的另一个取代基取代的杂芳基部分。
术语“吗啉”指化学式为O(CH2CH2)2NH的环状有机化合物或部分。该杂环以同时具有胺和醚官能团为特征。由于胺，吗啉是碱；所以它的共轭酸称为吗啉鎓(morpholinium)。例如，当吗啉被盐酸中和时，获得了吗啉盐酸盐。吗啉可以是有机基团例如烷基和芳基的取代基。
术语“硫代吗啉”指C4H9NS并且是包含氮和硫的杂环化合物。它可被认为是吗啉的硫代衍生物。
术语“哌嗪”指由包含两个相对的氮原子的六元环构成的有机化合物。
术语“哌啶”指分子式为(CH2)5NH的有机化合物。该杂环胺由包含5个亚甲基单元和一个氮原子的六元环构成。
术语“酰基”指RCO-形式的任何基团或原子团，其中R是有机基团，例如烷基或芳基。
术语“呋喃”指包含四个碳原子和一个氧原子的环的任何一类芳族杂环化合物；例如，C4H4O。术语“硝基呋喃”指具有硝基取代基的呋喃环。
术语“噻吩”指式为C4H4S的杂环化合物。由一个平面五元环组成，如其大量的取代反应所表明的是芳族的。与噻吩相关的是苯并噻吩和二苯并噻吩，其分别包含与一个和两个苯环稠合的噻吩环。术语“硝基噻吩”指具有硝基取代基的噻吩环。与噻吩类似的化合物包括呋喃(C4H4O)和吡咯(C4H4NH)。
术语“咪唑”指式为C3H4N2的有机化合物。该芳族杂环被归类为生物碱。咪唑指母体化合物，而咪唑类是具有相似环结构但取代基不同的一类杂环。硝基咪唑是包含硝基的咪唑衍生物。
术语“噁唑”指具有三个碳原子、一个氧原子、一个氮原子和两个双键的五元杂环；1，3-异构体是芳族的。
术语“噁唑啉”指包含一个五元环、两个双键、一个氮原子和一个氧原子的不饱和杂环化合物；以及该化合物的任何衍生物。
术语“噻唑”指包含三个碳原子、一个硫原子和一个氮原子的环的任何一类不饱和杂环化合物；例如最简单的一个，C3H3SN。
术语“噻唑啉”指包含一个五元环、两个双键、一个氮原子和一个硫原子的不饱和杂环化合物；以及该化合物的任何衍生物。
术语“三唑”指分子式为C2H3N3具有两个碳原子和三个氮原子的五元环的一对异构的化合物中的任何一个。
术语“吡啶”指包含具有五个碳原子和一个氮原子的环的任何一类芳族杂环化合物；例如最简单的一个，C5H5N。
术语“吡嗪”指其中两个氮原子在对位的二嗪。
术语“萘”指具有式C10H8和两个稠合苯环的结构的一种芳族、白色、固态烃。
术语“二酮哌嗪”指由两个氨基酸之间的肽键为形成内酰胺所产生的一类环状有机化合物。它们是可能的最小的环状肽。
术语“喹啉”指包含与具有五个碳原子和一个氮原子的环稠合的苯环的任何一类芳族杂环化合物；例如最简单的一个，C9H7N。异喹啉，也被称为苯并[c]吡啶或2-benzanine，是一种杂环芳族有机化合物。它是喹啉的结构异构体。异喹啉和喹啉是苯并吡啶类，其是由与吡啶环稠合的苯环组成。广义上，术语异喹啉被用来表示异喹啉衍生物。
术语“噁唑烷酮”指在5元环中包含氮和氧的一类杂环有机化合物。
因此，术语“取代的芳基”指有1-3个选自以下的取代基的芳基部分：卤素、het、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、氰基、硝基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-S(O)2-N＝S(O)(Q10)2、-S (O)2-N＝S(Q10)2、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(S)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-NQ10C(O)Q10、-N(Q10)C(S)NQ10Q10、-N(Q10)C(S)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10和-SNQ10Q 10。Het、环烷基、环烯基、烯基、炔基以及芳基都任选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基而取代。
每个Q10独立地选自H、烷基、环烷基、het、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基以及芳基均任选地被1-3个选自卤基和Q13的取代基取代。
每个Q11独立地选自H、卤素、烷基、芳基、环烷基，以及het。烷基、芳基、环烷基以及het均任选地被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、＝S、＝0以及Q14的取代基取代。
每个Q13独立地选自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-S(O)2-N＝S(O)(Q11)2、-S(O)2-N＝S(Q11)2、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-(S)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、-NQ11C(S)Q11、-NQ11C(O)NQ11Q11、-NQ11C(S)NQ11Q11、-S(Q)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11。
每个Q14独立地选自H、烷基、环烷基、苯基或萘基，每个任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-C(S)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(S)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-NQ16C(S)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16以及-NQ16S(O)2Q16。烷基、环烷基和环烯基进一步被＝O或＝S任选取代。
每个Q15独立地选自H、烷基、环烷基、杂芳基、苯基或萘基，每个任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-S(O)2-N＝S(O)(Q16)2、-S(O)2-N＝S(Q16)2、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(S)NQ16Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(S)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-NQ16C(S)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q 16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S任选取代。
每个Q16独立地选自H、烷基和环烷基。烷基和环烷基任选地包括1-3个卤素。
本公开的各个实施方案提供了新型杂芳族化合物，例如5，5-杂芳族类。一些实施方案涉及用于治疗和预防分枝杆菌属感染，例如由结核分枝杆菌和禽分枝杆菌引起的那些的化合物及方法。其它实施方案提供了公开的5，5-杂芳族化合物的合成。
在各个实施方案中，本公开的5，5-杂芳族化合物可用于治疗或预防受试者中的分枝杆菌属感染。可以通过标准测试程序例如在H37Rv TB筛选中评估公开的化合物的体外活性。
在一些实施方案中，本文描述的5，5-杂芳族化合物可用于治疗(例如，改善或预防)受试者中的结核分枝杆菌感染，例如多药抗性(MDR)TB或非MDR TB，和/或禽分枝杆菌感染。可以将该化合物局部或全身性地施用给受试者。在各个实施方案中，可以胃肠外，例如皮下、静脉内或肌肉内施用5，5-杂芳族化合物，或者其可以口服或通过吸入施用。在各个实施方案中，此类5，5-杂芳族化合物可以单独使用或与其它抗分枝杆菌剂组合使用。在一些实施方案中，5，5-杂芳族化合物可以不同的浓度施用，取决于感染对正施用的化合物的易感性、疾病的程度、感染是潜伏还是活性的、感染是否是药物抗性的、以及受试者的总体健康状况。
在各个实施方案中，可以将一种或多种5，5-杂芳族化合物掺入至药物组合物中。本公开的实施方案涵盖了本公开化合物的任何外消旋形式、旋光形式、多晶型形式、互变异构形式或立体异构形式或其混合物，其具有本文所述的有用性质。
在化合物是足够碱性或酸性以形成稳定的无毒的酸式盐或碱式盐的情况下，化合物作为药学上可接受的盐的用途可能是适当的。在本文实施方案范围内的药学上可接受的盐的实例包括与形成生理上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐和无机盐。
根据本公开实施方案的药物组合物可以通过利用标准和常规技术将所公开的化合物与固体或液体药学上可接受的载体以及任选地，与药学上可接受的佐剂和赋形剂组合来制备。固体形式组合物包括粉剂、片剂、分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂、片剂崩解剂以及包囊剂(encapsulating agent)起作用的物质。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点蜡、可可脂等。液体形式组合物包括溶液、悬液和乳液。例如，可提供溶解在水中和水-丙二醇体系的本文公开的化合物的溶液，任选地包含合适的常规着色剂、调味剂、稳定剂、和/或增稠剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以利用常规技术以单位剂量形式提供，所述单位剂量形式包括有效量或适当量的一种或多种活性组分。在各个实施方案中，在药物组合物和其单位剂量形式中的活性组分(化合物)的量可以较宽泛地改变或调整，取决于具体应用、具体化合物的效价以及所需浓度。在一个示例性实施方案中，活性组分的量的范围可以为组合物的0.5重量％至90重量％。
在各个实施方案中，在治疗、改善、预防或对抗受试者的分枝杆菌属感染，例如由结核分枝杆菌或禽分枝杆菌引起的感染的治疗用途中，化合物或其药物组合物可以以获得并维持活性成分在正经历治疗的动物中治疗有效的浓度或血液水平的剂量口服、胃肠外、和/或通过吸入施用。在一个实施方案中，活性成分的此种治疗有效量/剂量范围可以为约0.1至约300mg/kg，或者约0.1至约100mg/kg，例如，约0.1至约50mg/kg，或者约0.1至约10mg/kg体重/天。要理解，剂量可以根据患者的需要、感染的严重度、具体的分枝杆菌种、感染是潜伏还是活性的、菌株的药物抗性、被治疗的感染的持续时间、以及所用的具体化合物而改变。而且，要理解，为了快速实现所需的血液水平，可以将所施用的最初剂量增加超过上述上限水平，或者最初剂量可以小于最佳，并且日剂量可以根据具体情况在治疗过程中逐渐增加。如果需要的话，还可以将日剂量分为多个剂量来施用，例如，每天二至四次。
在一个实施方案中，提供一种初始5，5-杂芳族化合物，并且其作为本文公开的新的5，5-杂芳族化合物类别的抗分枝杆菌剂的示例性成员而被测试。该初始化合物在下文中被鉴定为化合物ND-010081，并且该化合物的结构显示在下表1中，连同一系列其它示例性5，5-杂芳族化合物。5，5-杂芳族的分子类别在TB和禽分枝杆菌文献中无提及，而且由于原料的低成本以及容易由其合成强效的(＜1μg/ml)抗分枝杆菌属化合物，这种骨架是非常吸引人的。
表1.5，5-杂芳族化合物。
许多现有的用于TB治疗的临床候选物是现有骨架的衍生物(例如，莫西沙星和加替沙星)，其产生更易出现抗性的药物。其它临床候选物是复杂的化合物，其生产困难并且生产成本高(例如抗TB候选物TMC207、PA-824、OPC-67683以及LL-3858)。本文描述的化合物提供了用于杀伤细菌、抑制细菌生长和用于治疗包括TB在内的细菌感染的新型且有效的备选方案。
一般合成方法
本发明涉及各种5，5杂芳基化合物及其制备方法。可以外消旋或富含对映体的形式制备化合物。用于其制备和修饰的某些单独合成转化是本领域熟知的。许多这些已知技术详述于Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley&Sons，New York)，第1卷，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1971；第2卷，Ian T.Harrison和ShuyenHarrison，1974；第3卷，Louis S.Hegedus和Leroy Wade，1977；第4卷，Leroy G.Wade，Jr.，1980；第5卷，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和第6卷；以及标准有机参考书，例如March’sAdvanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版，M.B.Smith和J.March(John Wiley&Sons，New York，2001)；Comprehensive OrganicSynthesis.Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry.在9卷中，Barry M.Trost，总编辑(Pergamon Press，New York，1993年印刷)；Advanced OrganicChemistry，PartB：Reactions and Synthesis，第二版，Cary和Sundberg(1983)；Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Greene，T.W.，和Wutz，P.G.M.，JohnWiley&Sons，New York；和Comprehensive Organic Transformations，Larock，R.C.，第2版，John Wiley&Sons，New York(1999)。
本文提供了用于制备本发明化合物和组合物的许多示例性方法。这些方法预期示例说明此类制备的性质而不是要限制可用方法的范围。
一般而言，反应条件例如温度、反应时间、溶剂、工序等是本领域中针对要进行的特定反应常见的那些。引用的参考材料连同其中引用的材料包含此类条件的详细描述。通常，温度是-100℃至200℃，这对目标反应是必要的，根据所需条件溶剂是非质子或质子的，并且反应时间可以是大约1分钟至约2天。工序通常由以下组成：猝灭任何未反应的试剂，随后在水/有机层体系之间分配(萃取)并分离含有目标产物的层。
通常在接近室温(大约23℃)的温度下进行氧化和还原反应，但是对于金属氢化物还原，通常温度减到0℃至-100℃。适当时还可以使用加热。对于还原而言，溶剂通常是非质子的，而对于氧化而言，溶剂可以是质子的或非质子的。调节反应时间以实现所需转化。
通常在接近室温的温度下进行缩合反应，但是对于降低温度(0℃至-100℃)的非平衡的动力学控制的缩合也是常见的。溶剂可以是质子的(平衡反应中常见)或非质子的(动力学控制的反应中常见)。标准的合成技术例如共沸去除反应副产物以及使用无水反应条件(例如，惰性气体环境)是本领域常见的，并且可以在适用时应用。
保护基团。术语“保护基团”、“封闭基团”或“PG”指结合至羟基或其它杂原子时防止该基团发生不希望的反应并且可以通过常规的化学或酶促步骤去除以恢复羟基或杂原子的任何基团。采用的特定可去除的封闭基团不总是关键的，并且优选的可去除的羟基封闭基团包括常规基团，例如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫代苄基、亚苄基、苯甲酰甲基、甲基甲氧基、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基-二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))，以及可以化学引至羟基官能团并且之后在与产物性质相容的温和条件下通过化学或酶促方法选择性去除的任何其它基团。本文各个方案和式的R基团还可以是保护基团，例如上述以及本文引用的各文献中的保护基团。
适当的保护基团是本领域技术人员已知的，并且更详细公开于T.W.Greene，Protecting Groups In Organic Synthesis；Wiley：New York，1981(“Greene”)以及其中引用的参考文献，和Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme VerlagStuttgart，New York，1994)，两者均通过引用并入本文。
保护基团是可用的、通常已知的和使用的，并且任选用于防止被保护基团在合成程序中的副反应，所述合成程序即通过本文描述的方法制备各个化合物的路线或方法。大多数情况下，哪些基团要保护的决定、何时安装和去除保护基、以及化学保护基团“PG”的性质将取决于待防止的反应的化学(例如，酸性的、碱性的、氧化的、还原的或是其它情况)以及合成的预期产物。
如果化合物经多个PG取代，则保护基团不需要并且一般不相同。一般而言，使用PG以保护官能团例如羧基、羟基、硫代或氨基，并且由此防止副反应或者以其它方式促进合成效率。产生游离的、脱保护基团的脱保护顺序可能取决于合成的预期产物以及待遇到的反应条件，并且可以由技术人员决定的任何顺序进行。
本发明化合物的各官能团可以得到保护。例如，-OH基团(无论是羟基、羧酸还是其它官能团)的保护基团包括“成醚或成酯基团”。许多成醚或成酯基团能够在本文提出的合成方案中发挥化学保护基的作用。然而，如本领域技术人员理解的，一些羟基和硫代保护基不是成醚基团也不是成酯基团。有关羧酸保护基团和其它酸的保护基团的进一步细节，参见上文引用的Greene。此类基团包括例如但不限于酰胺、酰肼等。
对于含有一个或多个取代基的本文描述的化合物和式的任何一个，自然要理解，此类基团不含有空间上不实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式。要理解，化合物可以含有不对称取代的碳原子，并且因此可以旋光形式或外消旋形式制备和分离。本文描述的化合物的所有手性、非对映异构体和外消旋形式以及所有几何异构体形式单独和/或共同地作为本发明的一部分。
一个非对映异构体可以表现出与另一个相比优良的活性。需要时，可以通过使用手性柱的高效液相色谱(HPLC)或者通过使用例如氯代樟脑酸(camphonic chloride)的拆分剂的拆分来实现外消旋材料的分离，如Thomas J.Tucker等人，J.Med.Chem.1994，37，2437-2444。手性化合物还可以使用手性催化剂或手性配体直接合成(参见例如MarkA.Huffman，等人，J.Org.Chem.1995，60，1590-1594)或者通过本文描述的技术直接合成。
一般而言，可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术和/或根据本文提供的合成方案对本文描述的化合物和式进行修饰。需要时，主题化合物的合成可以开始于商业途径可获得的化学品，化学文献中描述的化合物，或者本文描述的反应产物和方法。商业途径可获得的化合物可以获自标准商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh Pa.)、Aldrich Chemical(Milwaukee Wis.，包括Sigma Chemical和Fluka)、Eastman OrganicChemicals，Eastman Kodak Company(Rochester N.Y.)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh Pa.)、ICN Biomedicals，Inc.(Cos ta Mesa Calif.)、Lancaster Synthesis(Windham N.H.)、TCI America(Portland Oreg.)和Wako Chemicals USA，Inc.(RichmondVa.)。
药物制剂
例如，通过将化合物与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合，可将本文描述的化合物用于制备治疗性药物组合物。可以向载体添加盐或溶剂化物形式的化合物。例如，在化合物足够碱性或酸性以形成稳定无毒的酸或碱盐的情况下，化合物作为盐的施用可能是适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和β-甘油磷酸盐。还可以形成适合的无机盐，包括盐酸盐、卤化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可以使用本领域熟知的标准程序获得药学上可接受的盐，例如通过使足够碱性的化合物例如胺与适当的酸反应以提供生理上可接受的离子化合物。还可以通过类似方法制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如，钙)盐。
可以将本文描述的式的化合物配制成药物组合物并且以多种形式施用给哺乳动物宿主，例如人患者。所述形式可以特别适应于选择的施用途径，例如口服或胃肠外施用、通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径。
本文描述的化合物可以与药学上可接受的媒介物例如惰性稀释剂或可同化食用的载体组合而全身施用。对于口服施用，可以将化合物包封于硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊，压成片剂或者直接掺入患者饮食的食物中。化合物还可以与一种或多种赋形剂组合，并且以可摄取的片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆、糯米纸囊剂(wafers)等形式使用。此类组合物和制品通常含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制品的百分比可以变化并且可以适宜为给定单位剂量形式的重量的约0.5％至约60％、约1％至约25％、或约2％至约10％。此类治疗有用的组合物中活性化合物的量可以是使得可以获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下的一种或多种：粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；和润滑剂，例如硬脂酸镁。可以添加甜味剂例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂量形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，其还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以作为涂层存在，或者以其它方式修饰固体单位剂型的物理形式。例如，可以用明胶、蜡、紫胶或糖等将片剂、丸剂或胶囊包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，颜料和调味剂例如樱桃或橙味。制备任何单位剂量形式中使用的任何材料应该是药学上可接受的，并且在使用的量是基本上无毒的。此外，可以将活性化合物掺入缓释制剂和装置中。
可以通过输注或注射在静脉内或腹膜内施用活性化合物。可以在水中任选地与无毒的表面活性剂混合来制备活性化合物或其盐的溶液。可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精或其混合物中或者在药学上可接受的油中制备分散液。在储存和使用的普通条件下，制剂可以含有防止微生物生长的防腐剂。
适合注射或输注的药物剂型可以包括包含适于临时制备无菌可注射或输注溶液或分散液的活性成分任选地包封在脂质体中的无菌水溶液、分散液或无菌粉剂，。最终剂型应该是无菌的、流动的并且在生产和储存条件下是稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其适当的混合物。可以例如，通过形成脂质体，通过维持所需粒径(分散液情况下)，或者通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌和/或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等引起预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和/或明胶引起可注射组合物的延长吸收。
可以通过将所需量的活性化合物按需要掺入至上述列举的各种其它成分的适当溶剂中，任选地随后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加溶液中存在的任何其它所需成分的粉末。
对于局部施用，可以纯形式应用化合物，例如当它们是液体时。然而，一般希望以例如与皮肤病学上可接受的载体组合的组合物或制剂将活性剂施用至皮肤，所述组合物或制剂可以是固体、液体、凝胶等。
有用的固体载体包括细粒固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、二甲亚砜(DMSO)、醇、二醇或水-醇/二醇混合物，其中化合物可以任选地在无毒的表面活性剂的帮助下以有效水平溶解或分散。可以添加佐剂，例如芳香剂和其它抗微生物剂，以针对给定用途优化性质。可以由用于浸渍绷带和其它敷料的吸收垫应用得到的液体组合物，或者使用泵型或气雾剂喷雾器将其喷至受累区域。
还可以与液体载体一起使用增稠剂，例如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质，以形成可分布的糊、凝胶、软膏、肥皂等，用于直接应用至使用者的皮肤。
用于将活性剂递送至皮肤的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的；例如，参见美国专利号4,992,478(Geria)、4,820,508(Wortzman)、4,608,392(Jacquet等人)和4,559,157(Smith等人)。可以将此类皮肤病学组合物与本文描述的化合物组合使用，其中此类组合物的成分可以任选地被本文描述的化合物替代，或者本文描述的化合物可以添加至组合物中。
可以通过对比其体外活性以及动物模型中的体内活性来确定本文描述的化合物的有用剂量。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的；例如参见美国专利号4,938,949(Borch等人)。用于治疗的所需化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随选择的特定化合物或盐而改变，而且随施用途径、正治疗病症的性质以及患者的年龄和病症而改变，并且最终由主治医师或临床医生来判断。
化合物可以适宜地以单位剂量形式施用，例如每个单位剂量形式含有5至1000mg/m2，适宜地10至750mg/m2，最适宜地50至500mg/m2的活性成分。所需剂量可以适宜地以单剂量或作为分次剂量呈现，所述分剂以例如每日二、三、四或更多亚剂量的适当间隔施用。所述亚剂量本身可以进一步分成例如许多不连续的松散间隔的施用。
本文描述的化合物可以是有效的抗微生物剂，例如抗引起TB的各种微生物。本发明提供了治疗哺乳动物中的细菌和/或TB感染的治疗方法，其涉及给具有感染的哺乳动物施用有效量的本文描述的化合物或组合物。哺乳动物包括灵长类动物、人、啮齿类动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、羊族动物、马科动物、猪、山羊、牛科动物等。
可以通过本领域熟知的测定来确定本发明化合物杀伤微生物或细菌，抑制其生长，和/或治疗相关感染的能力。例如，治疗方案的设计、毒性评价、数据分析、细胞杀伤的定量和各种筛选使用的生物显著性是已知的。此外，化合物治疗感染的能力可以使用以下描述的测试来确定。
以下实施例预期示例说明上述发明，并且不应该解释为缩小其范围。本领域技术人员容易理解，实施例表明可以实施本发明的许多其它方式。应该理解，可以进行许多变化和调整同时保持其在本发明的范围内。
实施例
实施例1.5，5-杂芳族和ND-010081的制备
本文描述的化合物可以根据以下一般程序合成。例如，可以通过几个合成步骤由容易获得的廉价试剂制备ND-010081。为了评价以多克规模制备该化合物的潜在可获得性和可提供性，使用以下程序以千克规模制备了ND-010081(方案1，下文)。
方案1.ND-010081的多克合成。
试剂：a)1，2-二甲氧基乙烷，NaHCO3，回流，24小时；(b)1N LiOH，EtOH，回流，20小时；(c)EDC-HCl，DMAP和4-(4-氟苯氧基)苄胺盐酸盐，16小时。
在合成ND-010081的该具体实施例中，2-氨基-5-甲基噻唑(5.0g，42.9mmol)和2-氯乙酰乙酸甲酯(2.75mL，21.5mmol)在无水1，2-二甲氧基乙烷(45ml)中的溶液在氩下回流加热48小时。通过过滤从溶液去除所得固体，减压去除溶剂，并将橙色油状残余物从乙醇重结晶或者通过使用CH2Cl2/EtOAc(2∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化以产生产物2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸甲酯(1.6g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.91(3H，s)，2.58(3H，s)，2.44(3H，d，J＝1.35Hz)，7.76(1H，m)。
将2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸甲酯(1.55g，7.4mmol)溶解于15mL乙醇(95％)并添加1N LiOH(7mL，7mmol)，加热反应回流20小时。使所得溶液浓缩至干，然后通过添加4N HCl成酸性(pH～3)；过滤收集所得固体并严格干燥以产生1.1克2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的灰白色固体。将2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(0.2克，0.96mmol)溶解于6mL乙腈，随后溶解1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，186mg，0.96mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，118mg，0.096)和4-(4-氟苯氧基)苄胺盐酸盐(270mg，1.06mmol)。该反应在室温氩下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干并溶解于CH2Cl2，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2x)、稀释的酸性酸溶液洗涤(2x)和盐水洗涤。有机物经Na2SO4干燥，滤掉干燥剂，并浓缩有机物为橙色固体。固体从热乙腈重结晶或者通过用1∶10(EtOAc∶CH2Cl2)至10∶1(EtOAc∶CH2Cl2)梯度洗脱的硅胶柱纯化以59％产率产生225mg为灰白色固体的N-(4-(4-氯苯氧基)苄基)-2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺(ND-010081)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.3Hz)，7.98(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08-6.90(6H，m)。
确定N-(4-(4-氯苯氧基)苄基)-2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺X射线晶体结构(图1)。C21H18FN3O2S的晶体数据；Mr＝395.44；三斜晶；空间群P-1； α＝81.961(3)°；β＝86.418(3)°；γ＝75.515(3)°； Z＝4；T＝200(2)K；μ(Mo-K α)＝0.201mm-1；dcalc＝1.374g.cm-3；31413个收集的反射；9091个独特的(Rint＝0.0334)；对于具有[I＞2σ(I)]的5320个数据产生R1＝0.0471，wR2＝0.1153，并且对于所有9091个数据产生R1＝0.0914，wR2＝0.1306。剩余电子密度max/min：0.271/-0.328。
对于图1的结构，在无色棒状晶体上收集数据的任意球，在使用0.5°的ω-和扫描的组合的Bruker Kappa X8-APEX-II衍射仪上具有的大致尺寸为0.42×0.15×0.06mm。收集有关吸收和偏振效应的数据并分析空间群确定。通过直接方法解析结构并常规扩展。通过针对所有反射的F2的全矩阵最小二乘分析改进模型。用各向异性的热位移参数改进所有非氢原子。除非另外指明，否则计算的位置中包括氢原子。将氢的热参数与它们键合的原子的各向异性热参数联系起来(对于甲基1.5×，对于所有其它原子1.2×)。
实施例2.本发明各个化合物的制备
用于制备各种5，5-杂环衍生物(“ITA”表示咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺，“IOA”表示咪唑并[2，1-b]噁唑-5-甲酰胺，“ITDA”表示咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-甲酰胺，“IODA”表示咪唑并[2，1-b][1，3，4]噁二唑-5-甲酰胺，“PIA”表示吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺，“IPYA”表示咪唑并[1，2-b]吡唑-3-甲酰胺)的一般合成程序如下：
可以制备六种不同的羧酸中间体(IT-OH、IO-OH、ITD-OH、IOD-OH、PA-OH、IPY-OH)，其被加工成所示通用结构的一组关注的抗结核剂(“ITA”表示咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺，“IOA”表示咪唑并[2，1-b]噁唑-5-甲酰胺，“ITDA”表示咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-甲酰胺，“IODA”表示咪唑并[2，1-b][1，3，4]噁二唑-5-甲酰胺，“PIA”表示吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺，“IPYA”表示咪唑并[1，2-b]吡唑-3-甲酰胺)。这些化合物可以良好的总体产率以直接两步合成容易地制备。首先，适当取代的氨基-杂环(B、C、D、E、F或H)与2-氯乙酰乙酸乙酯(或结构A的任何试剂)在适当溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或乙醇中反应，随后用氢氧化钠皂化以及酸性工序，产生游离酸(IT-OH、IO-OH、ITD-OH、IOD-OH、PA-OH、IPY-OH)。然后，所有这些羧酸中间体通过分类EDC介导的偶联反应以良好产率容易转化成各种酰胺类似物(ITA、IOA、ITDA、IODA、PIA和IPYA)。
结构A的试剂可以通过Organic Syntheses，Coll.第4卷，第590页(1963)；第33卷，第43页(1953)以及WO 2011/113606的方法制备。
取代的吡唑-3-胺杂环(H)处于有限的商业可获得性，但是可以通过来自OrganicSyntheses，第89卷，第537页(2012)的改进的程序制备，其中肼与3-氨基丁-2-烯腈在碱性条件下反应以产生结构H的吡唑-3-胺。
使用的各个NH-R3(优选取代的苄胺，“-NH-CH2-苯基”)是商业途径可获得的，但是全部可以合成制备。
4、4a、4’、4’a、4”(用不同的环杂烷基(杂环)如吗啉、哌啶和哌嗪在不同位置取代的苄胺)的一般合成。
如WO 2011/113606中以及部分地由De La Hoz等人的“Reprod ucibility andScalability of Microwave-Assisted Reactions，”DOI：10.5772/19952描述的。
如Tet.Lett.199940(6)，第1219-1222页中描述的。
如Tet.Lett.2005 46(15)，第2571-2575页(对于前者)和美国专利号6,689,882(对于后者)中描述的。
如Tet.Lett.1999 40(6)，第1219-1222页中描述的。
通过以下方案可以将一般结构4、4a、4’、4’a、4”、4’b的取代的苄胺加工成化合物ND-020032和ND-020033等：
取代的二芳基醚苄胺9和13的一般合成：
如WO 2001/027068A1的方法改良以及Chem.Commun.，2012，48，8553-8555或Applied Organometallic Chemistry，2012，26(8)，第445-447页(DOI：10.1002/aoc.2886)的改良方法描述的。
可以通过以下方法将一般结构9和13的化合物加工成化合物ND-010081和ND-020058等：
试剂：a)1，2-二甲氧基乙烷，NaHCO3，回流，24小时；(b)1N LiOH，EtOH，回流，20小时；(c)EDC-HCl，DMAP，和4-(4-氟苯氧基)苄胺盐酸盐，16小时。
使用制备ND-010081(以上实施例1)描述的方法，可以制备其它化合物如ND-020058，此时3-(4-氯苯氧基)苄胺；CAS号：154108-30-2：
取代的联芳化合物16和16’c的一般合成：
如WO 2011/113606中所述和从EP 1,656,370B1的方法改良或者通过如J.Org.Chem.，2012，77(15)，第6608-6614页；AppliedO rganometallic Chemistry，2012，26(8)，第401-405页(DOI：10.1002/aoc.2852)，第417-424页(DOI：10.1002/aoc.2868)和第425-429页(DOI：10.1002/aoc.2875)所述的铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联。
(4-(4-氯苯氧基)苯基)甲胺的制备：
用迪安-斯塔克分离器(dean-stark trap)将4-氯苯酚(173.4mmol)和KOH(173.4mmol)溶解于22mL DMSO和100mL甲苯。加热反应至回流(～120℃)以馏出水持续3小时，随后收集残余甲苯。一旦收集所有水，去除剩余甲苯并调节反应温度至100℃。在100℃下滴加4-氟苯甲醛(165.2mmol)，在这里搅拌12h。此时，冷却反应混合物并将其倾入冰中以沉淀产物。过滤收集沉淀以收集50.5克4-(4-氯苯氧基)苯甲醛。
在乙醇(7mL)中合并4-(4-氯苯氧基)苯甲醛(3.2mmol)和盐酸羟胺(3.8mmol)。然后小心添加碳酸氢钠(267mg，3.2mmol)，加热反应混合物至回流持续2h或者直至通过TLC显示完成。热过滤反应混合物以去除无机盐，浓缩滤液至1/3体积。静置后形成固体并过滤收集以产生4-(4-氯苯氧基)苯甲醛肟。
将4-(4-氯苯氧基)苯甲醛肟(20.2mmol)溶解于乙酸(40mL)，然后缓慢添加锌粉(80.8mmol)，其在室温搅拌过夜。过滤反应混合物以去除无机盐，然后蒸发至接近干燥。残余物悬浮于二氯甲烷并用NaOH水溶液洗涤直至碱性。过滤有机层以收集沉淀。真空下经KOH干燥收集的固体以产生(4-(4-氯苯氧基)苯基)甲胺。
可以通过以下方法将一般结构16和16’c的化合物加工成如ND- 02043等的化合物：
氧代乙酰胺化合物IT-O-A的一般合成：
将氨基-噻唑B(4.5mmol)溶解于10ml DCE(无水)并用冰浴冷却至0℃。通过加料漏斗经1小时缓慢添加含草酰氯(5.8mmol)的3mL DCE(无水)。使反应升温至室温，在这里搅拌4h。经15分钟缓慢添加含三乙基胺(5.8mmol)的5mL DCE并将反应在35℃搅拌2.5小时。然后添加所需的胺(5.4mmol)，并将反应在35℃保持过夜。浓缩反应，然后重新溶解于DCM并用饱和NaHCO3溶液(2x)、乙酸(2x)、盐水洗涤，然后有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至棕色半固体。通过硅胶柱用30％EtOAC：DCM分离产物(IT-O-A)以收集主要的下层斑点。
还可以通过用于合成结构A的试剂的方法制备式I的试剂，但是许多是商业途径可获得的，如氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯。
或者，可以在与所需苄胺衍生物偶联以产生所需产物(IT-O-A)之前分离氧代乙酸(IT-O-OH)。这通过以下进行：用水猝灭并用25％NaOH成碱性，随后用DCE萃取并用乙酸调节pH至4-5，而不是仅仅添加所需的胺以偶联。这些方法描述于US 8,183,377B2(制备咪唑并吡啶的方法)。
此外，所述氧代乙酸(IT-O-OH)也可以通过描述于US 8,183,377B2中的方法(制备咪唑并吡啶的方法)经由水合肼和氢氧化钾还原以产生乙酸衍生物(IT-CH2-OH)。乙酸衍生物(IT-CH2-OH)可以通过EDC介导的偶联与苄胺反应以产生一般结构IT-CH2-A的相应产物。
在一个直接方法中，可以通过以下制备一般结构IT-CH2-A的化合物(特别是ND-010081的合成)：氨基-噻唑(B)与一般结构J的试剂反应，随后皂化并通过先前描述的方法与所需的胺进行EDC介导的偶联。还可以通过先前描述的用于合成结构A的试剂的方法来制备式I的试剂。
当X2是亚硫酰基(S(＝O))时的化合物的制备：
当X2是磺酰基(S(＝O)2)时的化合物的制备：
通过S.Rozen在J.Org.Chem.，1997，62(5)，第1457-1462页中描述的方法。
关于制备的一系列有效抗微生物化合物的数据包括以下，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.66(2H，d，J＝5.76Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.4Hz)，7.99(1H，m)，7.49-7.16(5H，m)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.64(2H，d，J＝5.7Hz)，3.81(3H，s)，2.57(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.4Hz)，7.06-6.75(3H，m)，7.99(1H，m)，7.32-7.24(1H，m)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.66(2H，d，J＝5.8Hz)，2.59(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.3Hz)，7.98(1H，m)，7.32(1H，m)，7.19-6.93(3H，m)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.69(2H，d，J＝6.0Hz)，2.59(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.3Hz)，7.98(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2h，d，J＝8.4Hz)。
(300MHz，CDCl3)δppm4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.3Hz)，7.98(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08-6.90(6H，m)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.64(2H，d，J＝5.7Hz)，2.56(3H，s)，2.44(3H，d，J＝1.3Hz)，7.99(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10-6.95(6H，m)
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm4.65(2H，d，J＝5.8Hz)，2.54(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.3Hz)，3.14(4H，t，J＝4.8Hz)，3.85(4H，t，J＝4.8Hz)，7.98(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2h，d，J＝8.8Hz)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，2.54(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.3Hz)，3.00-3.05(4H，m)，3.83-3.87(4H，m)，6.99(1H，dJ＝8.0Hz)，7.21(dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.37(1H，m)，7.99(1H，m)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.68(2H，d，J＝5.6Hz)，2.54(3H，s)，2.46(3H，d，J＝1.4Hz)，3.21-3.44(6H，m)，7.99(1H，m)，7.22-7.30(2H，m)，6.56(2H，d，J＝8.4Hz)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.69(2H，d，J＝6.0Hz)，1.99-2.04(m，4H)，3.29-3.38(2H，m)，2.43(3H，d，J＝1.3Hz)，7.98(1H，m)，6.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.31(2H，m)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.65(2H，d，J＝5.76Hz)，2.58(3H，s)，2.43(3H，d，J＝1.4Hz)，7.99(1H，m)，7.49-7.16(5H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)。
实施例3.抗微生物活性的测定
ND-010081，N-(4-(4-氯苯氧基)苄基)-2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺(基于本文描述的5，5-杂芳族骨架的初始“击中”)具有与目前临床候选物相当的对抗H37RvTB的体外活性，以及对于体内治疗的足够治疗窗口。
根据各个实施方案，表2示例说明了几个示例性化合物对抗结核分枝杆菌H37Rv的效价。根据各个实施方案，表3示例说明了几个示例性化合物对抗MDR-和XDR-结核分枝杆菌的几个临床药物抗性菌株的效价。
表2.代表性咪唑并[2，1-b]噻唑对抗结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv的效价。
表2活性分级：
A＝≤2μM
B＝＜2μM-10μM
C＝＜10μM-20μM
D＝＜20μM-32μM
E＝≤32μM
GAS培养基是用于结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv生长的含有甘油的生长培养基。7H12是不含甘油作为碳源的用于结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv生长的生长培养基。VERO是对从非洲绿猴提取的肾上皮细胞的毒性的评估。
表3.咪唑并[2，1-b]噻唑对抗临床MDR和XDR-Mtb菌株的效价。
在7H9/葡萄糖/甘油/BSA/0.05％吐温80中进行MIC以及三次单独测量的平均值。缩写：H＝异烟肼，R＝利福平，E＝乙胺丁醇，Z＝吡嗪酰胺，S＝链霉素，K＝卡那霉素，P＝对氨基水杨酸，Rb＝利福布丁，O＝氧氟沙星(oflxacin)。
通过确定对抗复制TB的MIC90值的Microplate Alamar Blue测定(MABA)描述TB(GAS1，GAST2，7H121)。
使用利福平和PA-824作为阳性对照，通过MABA评估测试化合物对抗Mtb H37Rv(ATCC#27294)的MIC。在DMSO中以128μM的浓度制备化合物储液，并且最终测试浓度范围从128μM至0.5μM。化合物的两倍稀释液在96孔微板(BD OptiluxTM，96孔微板，黑色/透明平底)中的100μL体积的甘油-丙氨酸-盐培养基中制备用于GAS测定，在GAST测定中在添加有20％吐温80的缺铁性甘油-丙氨酸-盐培养基中制备，并且在96孔微板(BD OptiluxTM，96孔微板，黑色/透明平底)中的100μL体积的Middlebrook 7H12培养基(含有0.1％w/v酪蛋白胨、5.6μg/mL棕榈酸、5mg/mL牛血清白蛋白、4mg/mL过氧化氢酶的7H9肉汤)中制备用于7H12测定。向培养基添加TB培养物(100μL 2×105cfu/mL的接种物)，产生200μL最终测试体积。板在37℃下孵育。在孵育的第七天，向测试板的孔中添加12.5μL 20％吐温80和20μL Alamar Blue(Invitrogen BioSourceTM)。在37℃下孵育16-24h之后，在530nm(激发)和590nm(发射)测量孔的荧光。将MIC定义为实现相对于重复的仅细菌对照的平均值，荧光减少≥90％的最低浓度。
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实施例4.药物组合物和剂型
以下制剂示例说明可用于本文描述的式的化合物、本文具体公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(下文称为‘化合物X’)的治疗性或预防性施用的代表性药物剂型：
可以通过药学领域熟知的常规方法制备这些制剂。要理解，上述药物组合物可以根据熟知的药学技术改变以适应不同量和类型的活性成分‘化合物X’。气雾剂制剂(vi)可与标准的计量剂量的气雾剂分配器结合使用。此外，具体成分和比例用于示例说明目的。根据目标剂型的所需性质，成分可以更换为适当的等同物，并且比例可以变化。
虽然已经参考公开的实施方案和实施例描述了具体实施方案，但是此类实施方案仅是示例性的，并且不限制本发明的范围。可以根据本领域普通技术进行变化和修改而不在如以下权利要求限定的其较宽方面偏离本发明。
所有出版物、专利和专利文件通过引用并入本文，如同单独地通过引用并入一般。要理解其中没有与本公开不一致的限制。已经参考各个具体且优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应该理解，可以在本发明的精神和范围内进行许多变化和修改。

Claims (14)

1.一种式(A)的化合物：
其中
X1是CH；
X2是S；
Z是-C(＝O)NH-；
n是1；
R1是(C1-C6)烷基、卤基或三氟甲基；
R2是(C1-C6)烷基或三氟甲基；
R3是苯基、吡啶基、吲哚基、二氢苯并呋喃基或苯并[d]噁唑基；或者R3是被一、二或三个(C1-C6)烷基、(C1-C12)烷氧基、卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、二嗪基、三嗪基或吡咯烷基取代的苯基或吡啶基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是三氟甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2是三氟甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基、氯代或氟代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基、三氟甲基或乙基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基、氯代或氟代，并且R2是甲基、三氟甲基或乙基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
9.一种化合物，所述化合物是N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)-2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺。
10.一种组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的权利要求1或权利要求9所述的化合物。
11.有效致死量或抑制量的权利要求1或权利要求9所述的化合物在制备用于杀伤或抑制细菌生长的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述细菌为结核分枝杆菌。
13.权利要求1或权利要求9所述的化合物在制备用于杀伤或抑制细菌生长或者用于治疗细菌感染的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述细菌或细菌感染为结核分枝杆菌或结核分枝杆菌细菌感染。
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