CN107427506A - 低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途 - Google Patents

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M·赫德里克
R·阿尔迪奇
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J·邹
S·R·甘吉
S·斯坦福
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Abstract

本申请特别提供能够调节低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的活性水平的化合物及使用其的方法。在实施方案中，化合物具有根据式(IA)的结构，

Description

低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途
交叉参考相关申请
本申请要求2014年10月14日提交的美国专利申请No.62/063,937的权益，其全部内容通过引用并入本文。
关于发明权的声明
联邦资助研究与开发
本发明是由NIH授予NIHR03DA033986-01的政府支持下进行的。政府对发明有一定的权利。
背景技术
代谢和心血管异常的现象常常使肥胖复杂化，称为代谢综合征，这显著增加受影响个体的发病率和死亡率。胰岛素抵抗是代谢综合征的重要组成部分。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)调节胰岛素信号，原则上是胰岛素抵抗综合征，包括由ACP1基因编码的低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(low molecular weight protein tyrosine phosphatase，LMPTP)，的优良治疗靶点。LMPTP在肝、肌肉、脂肪细胞、心脏和其他组织中高度表达。有强烈的体外和体内证据表明，LMPTP是胰岛素信号传导的负调节因子和肥胖和心力衰竭中有希望的药物靶标。人类遗传关联研究支持LMPTP对胰岛素抵抗和肥胖代谢并发症的负面作用。在体内，通过特异性反义寡核苷酸(ASO)的LMPTP表达的部分敲减导致饮食诱导的肥胖C57BL/6小鼠中血糖和脂质变化的改善和胰岛素抵抗降低。有趣的是，抗LMPTP ASO在瘦小鼠(lean mice)中不诱导任何代谢表型。此外全局缺失LMPTP在小鼠中保护小鼠免受心脏肥大、纤维化和心力衰竭。
据估计，美国每年有超过700亿美元用于治疗肥胖相关病症，每年可能导致近30万例死于肥胖的并发症。肥胖患者经常显示多种代谢和心血管异常，称为“代谢综合征”，包括葡萄糖不耐受、高脂血症(特别是低HDL的高甘油三酯)和高血压。
发明内容
本文特别提供能够调节低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的活性水平的化合物及其使用方法。
在一个方面，提供了具有下式的化合物(I-A)或(I-B)
或其药学上可接受的盐；
X独立地为N或CR7；
Y独立地为N或CR8；
Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)或-C(O)-O-；
L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚环烃基、取代或未取代的亚杂环烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；
R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、-CN、SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCHX6 2、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28各自独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基；
X3、X4、X5和X6各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
m3、m4、m5和m6各自独立地为1或2；
n3、n4、n5和n6各自独立地为0～3的整数；
v3、v4、v5和v6各自独立地为1或2。
在一方面，提供了包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一方面，提供一种抑制低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性的方法，包括使低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)与本文所述的化合物接触。
在一方面，提供了治疗与低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施方案中，疾病或病症是糖尿病(diabetes)、心脏病(heart disease)、冠状动脉疾病(coronary arterydisease)、高脂血症(hyperlipidemia)、脂肪营养不良(lipodystrophy)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、风湿性疾病(rheumatic disease)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、心肌梗塞(myocardial infarction)、中风(stroke)、高血压(高血压)、肥胖(obesity)、空腹血糖升高(el evated fasting plasma glucose)、高血清甘油三酸酯(high serum triglycerides)、升高的血液胆固醇(elevated blood cholesterol)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、心力衰竭(heart failure)(例如肥大诱导的心力衰竭(hypertrophy-induced heart failure))或代谢综合征(metabolic syndrome)。
附图说明
图1A显示了用于产生LMPTP敲除小鼠Acp1基因中的小鼠的基因陷阱(gene-trap)的定位。外显子3和外显子4被选择性地剪接以产生Lmptp-A和-B同种型(isoform)。
图1B显示使用对于基因陷阱5'的正向引物，基因陷阱内的正向引物和对于基因陷阱3'的反向引物的基于PCR的小鼠基因分型。
图1C显示了使用从KO小鼠和杂合和野生型(WT)同窝出物的肝脏提取的RNA的Lmptp引物的RT-PCR。
图1D显示KO小鼠和杂合和WT同窝出生的肝裂解物的抗Lmptp蛋白质印迹和对照抗微管蛋白印迹。
图2A-2D显示LMPTP KO减少了肥胖小鼠的糖尿病。
图2A示出了在HFD过程中的重量曲线。
图2B显示在开始HFD之前的2个月龄的小鼠上进行腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)。将小鼠禁食过夜并注射1g葡萄糖/kg体重，并在指定时间测量血糖水平。
图2C显示了在3个月HFD后对小鼠进行IPGTT。
图2D显示通过ELISA评估空腹血清胰岛素水平。
图3显示用反义寡核苷酸(ASO)敲减Lmptp会损害3T3-L1细胞的脂肪形成。
图4显示LMPTP-A同种型使IR去磷酸化。
图5显示ML400(化合物D1)以非竞争性的作用机制抑制LMPTP。
图6显示LMPTP抑制剂(表2的登录号41)增加了HepG2细胞中胰岛素受体的磷酸化。
图7显示化合物D1抑制3T3-L1细胞的脂肪形成。
图8显示用化合物D1进行的治疗改善了肥胖小鼠的葡萄糖耐量。
图9显示用化合物D1治疗不影响肾功能。
图10显示用化合物D1处理不影响肝功能。
图11显示LMPTP抑制剂(化合物G53)通过等温量热法(isothermal calorimetry)与LMPTP结合。
图12显示化合物D1在室温下在1X PBS和1:1PBS:ACN中的稳定性。
图13显示iv(5mg/kg)，ip(10mg/kg)或po(30mg/kg)给药后，化合物D1的小鼠药代动力学。
图14显示了使用OMFP和pNPP作为底物的LMPTP酶抑制测定中的化合物D1的剂量反应曲线，以及LYP-1和VHR-1磷酸酶选择性测定中的剂量反应曲线。
图15描述了喹唑啉酮系列的SAR策略。
图16描述了喹啉系列的SAR策略。
具体实施方式
一、定义
本文使用的缩写在化学和生物学领域中具有其常规含义。本文提出的化学结构和配方根据化学领域已知的化学价态的标准规则构建。
如果取代基由其常规化学式由左至右书面规定，则它们同样包括由右至左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-相当于-OCH2-。
术语“烃基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，是指可以完全饱和的直链(即非支链)或支链碳链(或碳)或其组合，单-或多不饱和的并且可以包括具有指定碳原子数(即，C1-C10表示一至十个碳)的单-、二-和多价基团。烃基是一个非环状链。饱和烃基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、同系物和异构体等基团，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和烃基是具有一个或多个双键或三键的烃基。不饱和烃基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及较高的同系物和异构体。烃氧基是通过氧连接体(-O-)与分子的其余部分连接的烃基。
除非另有说明，术语“亚烃基”，本身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自烃基的二价基团，其例示但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烃基(或亚烃基)基团具有1至24个碳原子，其中在本文中优选具有10个或更少碳原子的基团。
“低级烃基”或“低级亚烃基”是通常具有8个以下碳原子的短链烃基或亚烃基。术语“亚烯基”，本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，是指衍生自烯烃的二价基团。
除非另有说明，术语“杂烃基”，本身或与另一术语组合，是指稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个选自以下基团的杂原子：O、N、P、Si和S，其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S、B、As和Si可以置于杂烃基的任何内部位置，或烃基连接到分子剩余部分的位置。杂烃基是一个非环状的链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3，-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，除非另有说明，术语“亚杂烃基”，本身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自杂烃基的二价基团，如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烃基，杂原子也可以占据链末端(例如亚烃氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)中的一端或两端。此外，对于亚烃基和亚杂烃基连接基团，连接基团的取向不被连接基团的式所写的方向所暗示。例如，式-C(O)2R'代表-C(O)2R'和-R'C(O)2-。如上所述，本文所用的杂烃基包括通过杂原子连接到分子的其余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在引用“杂烃基”，随后列举特定的杂烃基如-NR'R等情况下，应理解术语杂烃基和-NR'R”不是多余的或相互排斥的。相反，列举特定的杂烃基表达清楚。因此，本文中不应将术语“杂烃基”解释为排除特定的杂烃基，例如-NR'R”等。
除非另有说明，术语“环烃基”和“杂环烃基”，本身或与其它术语组合，是指分别为“烃基”和“杂烃基”的环状形式。环烃基和杂环烃基不是芳族的。另外，对于杂环烃基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独或作为另一取代基的一部分，“亚环烃基”和“亚杂环烃基”分别表示衍生自环烃基和杂环烃基的二价基团。
术语“卤素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烃基”的术语意图包括一卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语“卤代(C1-C4)烃基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“酰基”是指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳族烃取代基，其可以是稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的单环或多环(优选1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是芳环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠合的环杂芳基(即稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环)。5,6-稠合环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环为5元环，另一个环为6元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠合亚环杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环为6元环，另一个环为6元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠合亚环杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环为6元环，另一个环为5元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个上述芳基和杂芳基环系的取代基选自下述可接受的取代基。单独或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”分别表示衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基基团取代基可以-O-键合到环杂原子氮上。
螺环是两个或更多个环，其中相邻的环通过单个原子连接。螺环内的各个环可以相同或不同。螺环中的各个环可以是取代的或未取代的，并且可以与一组螺环内的其它单个环具有不同的取代基。螺环中单个环的可能取代基是当不是螺环的一部分时(例如环烃基或杂环烃基环的取代基)是相同环的可能取代基。环烃基环可以是取代或未取代的环烃基、取代或未取代的亚环烃基、取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂环亚烃基，并且螺环基团内的各个环可以是任何前述的那些，包括具有一种类型的所有环(例如全部环是取代的杂环亚烃基，其中每个环可以是相同或不同的取代的杂环亚烃基)。当提到螺环体系时，杂环式的四环是指其中至少一个环是杂环的螺环，其中每个环可以是不同的环。当提及螺环系时，取代的螺环是指至少一个环被取代，并且每个取代基可以任选地不同。
符号“”表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
本文所用的术语“氧代”是指与碳原子双键连接的氧。
术语“烃基亚芳基”是指亚芳基部分共轭键合到亚烃基部分(本文中也称为亚烃基连接基)。在实施方案中，烃基亚芳基具有下式：
烃基亚芳基部分可以在亚烃基部分或亚芳基连接体(例如在碳原子数2,3,4或6上)上被下列取代基取代：卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烃基、或取代或未取代的2至5元杂烃基。在实施方案中，烃基亚芳基是未取代的。
上述术语(例如，“烃基”、“杂烃基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个都包括指定基团的取代的和未被取代形式。下面提供每种类型基团的优选取代基。
烃基和杂烃基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自以下的各种基团中的一种或多种：但不限于：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R"R″′、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)NR'、-NR'-C(O)C(O)NR"R″′、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R″′)＝NR″′、-NR-C(NR'R")＝NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R″′、ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR″′R""、-CN、-NO2、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其数目为0至(2m'+1)，其中m'是这样基团的碳原子总数。R、R'、R"、R″′和R""各自优选独立地表示氢、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基(例如，芳基被1-3个卤素取代)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烃基、烃氧基或硫代烃氧基或芳基烃基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，当化合物包括多于一个R基团时，R基团各自独立地选自R'、R"、R″′和R""。当R'和R"连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R"包括但不限于1-吡咯烃基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员将理解，术语“烃基”意在包括与氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，例如卤代烃基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于烃基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自例如：-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R"R″′、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR'C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R″′、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R″′)＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NRR'R"R″′、-ORR'R"、-NR'C(O)NR"NR″′R""、-CN、-NO2,-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烃氧基和氟(C1-C4)烃基、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其数量范围从零到芳香环体系上的开价总数；并且其中R'、R"、R″′和R""优选独立地选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，当化合物多于一个R基团时，R基团各自独立地选自R'、R"、R″′和R""。
环(例如环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、亚环烃基、杂环亚烃基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以被描述为在环上而不是环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以连接到任何环原子(遵循化学价态的规则)；在稠环或螺环的情况下，与稠合环或螺环的一个原子相关的取代基(单个环上的浮动取代基)可以是任何稠合环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基连接到环上而不是特定原子(浮动取代基)时，取代基的下标为大于1的整数，多个取代基可以在相同的原子上，相同的环上，不同的原子上，不同的原子稠环上，不同的螺环上，并且各取代基可以任选地不同。当环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子；在稠环或螺环的情况下，可以为任何稠环或螺环的任何原子，同时服从化学价态的规则。当环，稠环或螺环含有一个或多个环杂原子，并且所述环，稠合环或螺环具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子的其余部分的连接点)，所述浮动取代基可以键合到杂原子。当具有浮选取代基的结构或式中，环杂原子与一个或多个氢(例如具有两个与环原子的键和第三个连在氢上键)连接，杂原子与连接浮动取代基时，取代基将被理解为代替氢，同时服从化学价态的规则。
两个或更多个取代基可以任选地连接形成芳基，杂芳基，环烃基或杂环烃基。这种所谓的成环取代基通常但无需连接附着于环状基础结构上。在一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的相邻单元上。例如，连接到环状基础结构的相邻单元上的两个成环取代基形成稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的单个原子上。例如，连接到环状基团结构的单个原子上的两个成环取代基形成螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的不相邻的单元上。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-TC(O)-(CRR')qU-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、--NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR'-，或单键，r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R“')d-的取代基取代，其中s和d独立地为0至3的整数，X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"和R″′优选独立地选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
本文所用的“取代基”是指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基，被至少一个选自以下的取代基取代：
(ⅰ)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基；和
(ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2NO2SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、OCHF2、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基；和
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中描述的每个取代基团被至少一个取代基团取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中描述的每个取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烃基、取代的亚杂烃基、取代的亚环烃基、取代的亚杂环烃基、取代的亚芳基被至少一个取代基取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个尺寸限制的取代基取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个取代或未取代的烃基可以是取代或未取代的C1-C20烃基，每个取代或未取代的杂烃基是取代或未取代的2至20元杂烃基，每个取代或未取代的环烃基是取代或未取代的C3-C8环烃基，每个取代或未取代的杂环烃基是取代或未取代的3至8元杂环烃基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5至10元杂芳基。
在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烃基是取代或未取代的C1-C20亚烃基，每个取代或未取代的杂亚烃基是取代或未取代的2至20元杂亚烃基，每个取代或未取代的亚环烃基是取代或未取代的C3-C8亚环烃基，每个取代或未取代的杂环亚烃基是取代或未取代的3至8元杂环亚烃基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元杂亚芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烃基是取代或未取代的C1-C8烃基，每个取代或未取代的杂烃基是取代或未取代的2至8元杂烃基，每个取代或未取代的环烃基是取代或未取代的C3-C7环烃基，每个取代或未取代的杂环烃基是取代或未取代的3至7元杂环烃基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烃基是取代或未取代的C1-C8亚烃基，每个取代或未取代的杂亚烃基是取代或未取代的2至8元杂亚烃基，每个取代或未取代的亚环烃基是取代或未取代的C3-C7亚环烃基，每个取代或未取代的杂环亚烃基是取代或未取代的3至7元杂环亚烃基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是在实施例部分，附图或表中列出的化学物质。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；作为(R)-或(S)-或作为(D)-或(L)-氨基酸的绝对立体化学定义的对映异构体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，并且各个异构体包括在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知的过于不稳定而不能合成和/或分离的那些。本发明意在包括外消旋和光学纯的形式的化合物。可以使用手性合成物或手性试剂制备光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体，或使用常规技术进行拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，化合物包括E和Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，因此具有相同分子量但相对于原子的结构排列或构型不同的化合物。
本文所用的术语“互变异构体”是指两个或多个结构异构体中的一种，它们以平衡形式存在，并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所有这些化合物的互变异构形式都在本发明的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构还意在包括结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的R和S配置。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映体混合物在本发明的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构还意在包括差别仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，除了通过氘或氚代替氢之外，具有本发明结构的化合物或通过富含13C-或14C的碳代替碳的化合物在本发明的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构也意在包括差别仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，除了通过氘或氚代替氢之外，具有本发明结构的化合物或通过富含13C-或14C的碳代替碳的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射标记，例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化，无论是放射性还是放射性的都包括在本发明的范围内。
应当注意，在整个申请中，替代方式被写成马库什组方式，例如每个氨基酸位置包含多于一种可能的氨基酸。具体考虑到马库什组的每个成员应分开考虑，从而包括另一个实施方式，并且马库什组不作为单个单元读取。
“类似物”或“类似物”根据其在化学和生物学中的普通含义使用，并且是指在结构上类似于另一种化合物的化学化合物(即所谓的“参考”化合物)，但是组成不同，例如，用不同元素的原子替换一个原子，或在特定官能团的存在下，或用另一个官能团取代一个官能团，或一个或多个绝对立体化学参考化合物的手性中心。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或相当的化合物，但其结构或来源与参考化合物不同或不相当。
本文中使用的术语“a”或“an”表示一个或多个。此外，如本文所用，术语“被[n]取代”是指所指定的基团可以被一个或多个任何或全部所述取代基取代。例如，当基团例如烃基或杂芳基“被未取代的C1-C20烃基或未取代的2至20元杂烃基取代时，该基团可以含有一个或多个未取代的C1-C20烃基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烃基。此外，当部分被R取代基取代时，该基团可以被称为“R-取代的”。当部分是R-取代时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基可选地不同。在特定R基团存在于化学属(例如式(I))的描述中，可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每个外观。例如，当存在多个R13取代基时，每个R13取代基可被区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等各自定义在R13，并任选地不相同。
本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原理的限制。因此，当基团可以被一个或多个取代基取代时，选择这样的取代以符合化学键合的原理，并且得到的化合物并不本来不稳定的和/或得到的化合物对于本领域的技术人员来说在环境条件下可能是不稳定的，例如水性、中性和几种已知的生理条件。例如，杂环烃基或杂芳基通过环杂原子连接到分子的其余部分，符合本领域技术人员已知的化学键合原理，从而避免了本来不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以将这种化合物的中性形式与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将这种化合物的中性形式与足量的所需酸(纯的或合适的惰性溶剂)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的无机酸，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸如精氨酸盐等的盐，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖酸等的有机酸的盐(参见例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journalof Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物含有使化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
因此，本发明的化合物可以以盐形式存在，例如与药学上可接受的酸一起存在。本发明包括这些盐。这些盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物、外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸和季铵盐(例如甲基碘、乙基碘等)的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物再生。化合物的母体形式可能与各种盐形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解度。除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。本文所述化合物的前药可以在给药后在体内转化。此外，前体药物可以通过化学或生物化学方法在离体环境例如当与合适的酶或化学试剂接触时转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，并且旨在在本发明的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于对受试者施用活性剂和吸收的物质，并且可以包含在本发明的组合物中而不引起显着的不良毒理作用在病人身上药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏氏体、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香料、盐溶液(如林格氏溶液)、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜色等。这种制剂可以灭菌，并且如果需要，与助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂，用于影响渗透压的盐，缓冲剂，着色剂和/或芳族物质等不会有害反应与本发明的化合物。本领域技术人员将认识到，其它药物赋形剂可用于本发明。
术语“制剂”旨在包括具有作为载体的包封材料的活性化合物的制剂，其提供胶囊，其中具有或不具有其它载体的活性组分被载体包围，从而与其一起。同样地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体剂型。
“低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)抑制剂”或“LMPTP化合物”或“LMPTP抑制剂”是指降低低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性的化合物(例如本文所述的化合物)。
根据其普通的含义使用“接触”，并且是指允许至少两种不同物质(例如包括生物分子或细胞的化学化合物)变得足够接近以反应、相互作用或物理接触的方法。然而，应该理解，所得反应产物可以直接从所添加的试剂之间的反应或来自可在反应混合物中产生的一种或多种添加的试剂的中间体产生。
术语“接触”可以包括允许两种物质反应、相互作用或物理接触，其中两种物质可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与参与信号传导途径的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质的术语“激活”、“激活”、“激活”等指从初始无活性或失活状态将蛋白质转化为生物活性衍生物。这些术语参考激活或激活，增敏或上调信号转导或酶活性或蛋白质量在疾病中减少。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制”、“抑制”、“抑制”等意味着相对于在没有抑制剂的情况下蛋白质的活性或功能，对蛋白质的活性或功能有负面影响(例如降低)。在实施方案中，抑制意味着相对于在不存在抑制剂的情况下，蛋白质的浓度或水平而负面影响(例如降低)蛋白质的浓度或水平。在实施方案中，抑制是指减少疾病或疾病症状。在实施方案中，抑制是指特定蛋白质靶的活性的降低。因此，抑制至少部分或部分地部分或完全阻断刺激，减少、预防或延迟激活，或灭活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质量。在实施方案中，抑制是指由直接相互作用(例如抑制剂结合靶蛋白)导致的靶蛋白的活性降低。在实施方案中，抑制是指来自间接相互作用(例如抑制剂结合激活靶蛋白的蛋白质从而防止靶蛋白活化)的靶蛋白的活性降低。“低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)抑制剂”和“LMPTP抑制剂”是这样的化合物，其相对于在不存在抑制剂的情况下低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的活性或功能，对低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的活性或功能有负面影响(例如降低)(例如，其中LMPTP抑制剂结合LMPTP)。
在实施方案中，低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)抑制剂是变构抑制剂。如本文所用，变构抑制剂结合到除了LMPTP的活性位点之外的变构位点，从而抑制LMPTP的活性。
术语“低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶”和“LMPTP”是指具有低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的蛋白质(包括同源物(homologs)，同种型和其功能片段)。该术语包括低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)任何重组或天然形式，或保持低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的变体(例如与野生型低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)相比，具有至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性)。在实施方案中，LMPTP是人LMPTP。
术语“疾病”或“病症”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的身体状况或健康状况。在实施方案中，疾病或病症是糖尿病、心脏病、冠状动脉疾病、高脂血症、脂肪营养不良、胰岛素抵抗、风湿性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、高血压(高血压)、肥胖、空腹血糖升高、高血清甘油三酸酯、升高的血液胆固醇、心脏肥大、心力衰竭(例如肥大诱导的心力衰竭)或代谢综合征。
为了本公开的目的，术语“肥胖”通常定义为体重指数(BMI)超过30；任何受试者，包括体重指数数小于30的受试者，需要或希望减少体重或防止体重增加被包括在“肥胖”的范围内。因此，BMI小于30和25以上(被认为超重)或低于25的受试者也包括在本发明的主题中。病态肥胖是指BMI为40以上。
在实施方案中，疾病或病症是代谢疾病或病症，包括可通过控制血浆葡萄糖水平、胰岛素水平和/或胰岛素分泌而减轻的代谢疾病或病症，例如糖尿病和糖尿病相关病症，以及包括但不限于高血压、血脂异常、心血管或心脏病、进食障碍、胰岛素抵抗、肥胖症和任何类型的糖尿病，包括1型、2型和妊娠糖尿病。
“代谢综合征”是指受试者具有由增加的甘油三酸酯，降低的高密度脂蛋白(HDL)，升高的血压，增加的空腹血浆葡萄糖或2型糖尿病或肥胖中的至少两种的特征的病症。
“心脏肥大”是指任何不期望的心肌生长，相对于身体尺寸增加心室重量，或者在正常或增加的腔室体积时增加心室壁厚度。
术语“心脏病”和“心血管疾病”是指心脏和血管的病症，并且包括动脉、静脉、小动脉、小静脉和毛细血管的紊乱。心脏病包括：动脉粥样硬化；自身免疫性心肌炎、慢性心脏缺氧、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病和心脏细胞功能障碍(例如主动脉平滑肌细胞活化；心脏细胞凋亡；以及心脏细胞功能的免疫调节)。
术语“治疗”或“治疗”是指在治疗或改善损伤、疾病、病理或病症方面成功的任何标记，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；症状减轻或损伤，病理或病症对患者更为可耐受；退化或衰退的速度减慢；使退化的最终点不那么虚弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查，神经精神检查和/或精神评估的结果。术语“治疗”及其缀合可以包括预防损伤，病理，病症或疾病。
“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易于发生疾病或病症的生物体，其可通过施用本文提供的药物组合物进行治疗。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。
“有效量”是化合物相对于化合物不存在而实现所述目的的量(例如达到其施用的效果，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，减少信号通路，或减少疾病或病症的一种或多种症状)。“有效量”的例子是足以有助于治疗，预防或减轻疾病症状或症状的量，也可以称为“治疗有效量”。“减少”症状或症状(以及此短语的语法等效物)意指降低症状的严重程度或频率，或消除症状。药物的“预防有效量”是当对受试者施用时将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤，疾病，病理或病症的发作(或再发生)或减少损伤，疾病，病理或病症或其症状发生(或再发生)的可能性。完全的预防效果不一定通过给予一个剂量而发生，并且可以仅在施用一系列剂量后才发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。本文所用的“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂而降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所用的“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂而破坏酶或蛋白质功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且本领域技术人员可以使用已知技术来确定(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(vol.1-3,1992)；Lloyd，The Art，(1999)；Pickar，Dosage Calculations(1999)；Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版，2003，Gennaro，Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins)。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定法确定。目标浓度将是能够实现本文描述的方法的活性化合物的浓度，使用本文所述或本领域已知的方法测量。
如本领域众所周知的，也可以从动物模型确定用于人的治疗有效量。例如，可以配制人的剂量以达到发现在动物中有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性和向上或向下调节剂量来调节人的剂量。基于上述方法和其他方法调节剂量以达到人类的最大功效在本领域普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者和正在使用的化合物的要求而变化。在本发明的上下文中给予患者的剂量应足以在患者中随着时间的推移实现有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在，性质和程度决定。针对特定情况的适当剂量的确定属于从业者的技能。通常，以较小的剂量开始治疗，其量小于化合物的最佳剂量。此后，剂量以小增量增加，直到达到最佳效果。可以单独调整剂量和间隔时间，以提供给予治疗化合物水平对于所治疗的特定临床症状有效。这将提供与个体疾病状态的严重性相称的治疗方案。
本文所用的术语“给药”是指口服给药，作为栓剂给药、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给药、或植入缓释装置、例如，一个微型渗透泵，一个主题。给药是通过任何途径，包括与制剂相容的胃肠外和经粘膜(例如颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠胃外给药包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。
如本文所用，术语“共施用”是指本文所述的组合物在施用一种或多种另外的治疗之前或之后同时施用。本发明的化合物可以单独施用或可以共同施用于患者。共同施用是指单独或组合(多于一种化合物)同时或顺序施用化合物。因此，当需要时，还可以将制剂与其它活性物质(例如降低代谢降解)结合。本发明的组合物可通过局部途径透皮给药，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、凝胶剂、膏、粉剂和气溶胶。
本文所用的“细胞”是指执行足以保留或复制其基因组DNA的代谢或其它功能的细胞。细胞可以通过本领域公知的方法鉴定、包括例如完整膜的存在，特定染料的染色，产生后代的能力，或在配子的情况下与第二配子结合的能力以产生可行的后代。细胞可包括原核和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物，昆虫(例如，草地贪夜蛾)和人细胞。当细胞天然非粘附或经治疗时不能粘附于表面，例如通过胰蛋白酶消化，细胞可能是有用的。
根据其普通的含义使用“对照”或“对照实验”，并且是指实验中实验的受试者或试剂按平行实验进行的处理，除了省略程序，试剂，或实验的变量。在某些情况下，控制用作评估实验效果的比较标准。在一些实施方案中，对照是在不存在如本文所述的化合物(包括实施方案和实施例)下测量蛋白质的活性。
术语“调节剂”是指增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能或分子的靶的物理状态的组合物。在一些实施方案中，低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)相关疾病调节剂是降低与低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)相关疾病的一种或多种症状的严重性的化合物。低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)调节剂是增加或降低低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的活性或功能或功能水平或功能水平的化合物。
术语“调节”根据其普通的含义使用，并且是指改变或改变一个或多个属性的动作。“调节”是指改变或改变一个或多个属性的过程。例如，应用于调节剂对靶蛋白的作用，调节通过增加或减少靶分子的性质或功能或靶分子的量来改变的手段。
在与疾病相关的物质或物质活性或功能的上下文中(例如蛋白质相关疾病，与低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性相关的癌症，或与低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)相关疾病或病症)，术语“相关的”或“与…相关”是指该疾病是(全部或部分)由物质或物质活性或功能引起的，或该疾病的症状是(全部或内部)由物质或物质活性或功能引起的。例如，与低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性或功能相关的疾病或病症可能是(完全或部分)由低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)功能异常(例如酶活性，蛋白质-蛋白质相互作用，信号通路)导致的疾病，或者疾病或病症的特定症状是(完全或部分)由低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性或功能异常引起的疾病或病症。如本文所用，与疾病相关的描述，如果是致病因子，可以是治疗疾病的靶标。例如，在增加的低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性或功能导致疾病或病症的情况下，可用低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)调节剂或低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)抑制剂来治疗与低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性或功能相关的疾病或病症，或低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)相关的疾病或病症。
本文所用的术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活性或蛋白质功能时，异常是指大于或小于正常对照或正常非患病对照样品的平均值的活性或功能。异常活动可以指导致疾病的一定量的活动，其中将异常活动返回到正常或非疾病相关量(例如通过施用化合物或使用本文所述的方法)导致疾病或一种或多种疾病症状减少。
本文所用的术语“信号传导途径”是指细胞和任选的细胞外组分(例如蛋白质，核酸，小分子，离子，脂质)之间的一系列相互作用，其将一个组分的变化传递给一个或多个更多的其它组分，其又可以将变化传递到另外的组分，其可选地传播到其它信号传导途径组分。例如，低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)与本文所述的化合物的结合可能降低低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)催化反应的产物含量或下游衍生物的产物含量，或者结合可以减少低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)酶或低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)反应产物与下游效应物或信号通路组分之间的相互作用，导致细胞生长、增殖或存活。
化合物
本文公开了低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)的小分子抑制剂的集合。用于初级和次级筛选的测定法被设计用于鉴定LMPTP的变构抑制剂。所有这些化合物都能体外抑制LMPTP，并显示出对其他两种蛋白酪氨酸磷酸酶，淋巴样磷酸酶(the lymphoidphosphatase，LYP)和VH1相关磷酸酶(the VH1-related phosphatase，VHR)较低的抑制作用。化合物的结构被进一步优化以产生一系列LMPTP-A异构型的抑制剂，相对于LMPTP-B异构型，LYP和VHR具有高选择性，并且具有细胞活性。在一方面提供了具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
X独立地为N或CR7；
Y独立地为N或CR8；
Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)或-C(O)-O-；
L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚环烃基、取代或未取代的亚杂环烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；
R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地是氢、-OR2B、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基\或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、-CN、SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCHX6 2、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2B独立地是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28各自独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基。
X3、X4、X5和X6各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
m3、m4、m5和m6各自独立地为1或2；
n3、n4、n5和n6各自独立地为0～3的整数；
v3、v4、v5和v6各自独立地为1或2；
在实施方案中，X独立地为N。在实施方案中，X独立地为CR7。
在实施方案中，Y独立地为N。在实施方案中，Y独立地为CR8。
在实施方案中，X是N，Y是CR8。在实施方案中，X和Y各自为N。
在实施方案中，化合物具有根据式(I-A)的结构。
在实施方案中，化合物具有根据式(I-B)的结构。
在实施方案中，当X和Y各自为N时，Z为-NH-，R3-R6各自为氢，L1为取代或未取代的C1-3亚烃基，R2为未取代的吗啉、未取代的吡啶、未取代的苯基、未取代的咪唑、未取代的四氢呋喃、未取代的环戊烷或二甲氧基苯时，则R1不是-C6H5、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-FC6H4或4-OiPrC6H4。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为-NH-，R3-R6各自为氢，L1为取代或未取代的C1-6亚烃基，R2为未取代的吗啉、未取代的吡啶、未取代的苯基、未取代的咪唑、未取代的四氢呋喃、未取代的环戊烷或二甲氧基苯时，则R1不是-C6H5、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-FC6H4或4-OiPrC6H4。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为-NH-，R3-R6各自为氢，L1为取代或未取代的C1-6亚烃基，R2为未取代的吗啉、未取代的吡啶、未取代的苯基、未取代的咪唑、环戊烷或二甲氧基苯，R1为芳基时，则R1不为未取代的苯基或仅被1或2个选自卤素、未取代的烃基或未被取代的烃氧基的基团取代的苯基。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为-NH-，R3-R6各自为氢，L1为取代或未取代的C1-6亚烃基(例如未取代的C1-3亚烃基)、R2为未取代的吗啉、未取代的吡啶、苯基、未取代的咪唑、未取代的四氢呋喃、未取代的环戊烷或二甲氧基苯，R1为芳基(例如苯基)时，则R1包含酰胺取代基(如本文所述的-C(O)NR1CR1D)。
在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为NH，R3-R6各自为氢，L1为键，R2为-C6H4CO2H或未取代的环戊烷时，则R1不为未取代的苯基或4-NO2C6H4。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为NH，R3-R6各自为氢，L1为取代或未取代的亚烃基，R2为-C6H4CO2H或未取代的环戊烷时，则R1不为未取代的苯基或4-NO2C6H4。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为NH，R3-R6各自为氢，L1为键或取代或未取代的亚烃基，R2为-C6H4CO2H或未取代的环戊烷，R1为苯基时，R1包含两个或更多取代基。
在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为NH，R3-R6各自为氢，-L1-R2为-(CH2)3O(iPr)，-(CH2)6CO2H或-(CH2)3OCH2CH3时，那么R1不是未取代的苯基。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为NH，R3-R6各自为氢，-L1-R2为-(CH2)3O(iPr)，-(CH2)6CO2H或-(CH2)3OCH2CH3时，那么，R1包括2个以上的取代基。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为NH，R3-R6各自为氢，-L1-R2结合形成未取代的杂亚烃基，并且R1为苯基时，则R1包含1个或更多个(例如1个或更多个或2个或更多个)取代基。在实施方案中，当X和Y各自为N，Z为NH，R3-R6各自为氢，-L1-R2结合形成具有羧酸或羧酸酯取代基的烃基，R1为苯基时，则R1包含1个或更多个(例如1个以上或2个以上)取代基。
在实施方式中，当X为N，Y为CH，R3-R6分别为H，-Z-L1-R2为(-NH(CH2)2N(CH2)5)或(-N(CH2)5)时,那么R1不是未取代的苯基。在实施方案中，当X为N，Y为CH，R3-R6各自为H，R2为未取代的哌啶时，则R1不为未取代的苯基。在实施方案中，当X为N，Y为CH，R3-R6各自为H，R2为未取代的哌啶时，则R1不为未取代的苯基。在实施方案中，当X是N，Y是CH，R3-R6各自为H，R2为未取代的哌啶，R1为芳基(例如苯基)时，则R1包含酰胺取代基(例如，本文所述的-C(O)NR1CR1D)。
在实施方案中，Z是键，O或-NR9。
在实施方案中，Z是-NH，L1是取代或未取代的C1-C6亚烃基，并且R2选自： 其中a1是0、1、2或3，取代或未取代的烃基，取代或未取代的杂烃基，取代或未取代的环烃基，取代或未取代的杂环烃基，取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，-Z-L1-R2选自：
其中a1是0、1、2或3；b1为0、1或2；取代或未取代的烃基，取代或未取代的杂烃基，取代或未取代的环烃基，取代或未取代的杂环烃基，取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，-Z-L1-R2是-C(O)NR2BR2C或-C(O)OR2。
在实施方案中，R1是未被取代的苯基。在实施方案中，R1是包含(例如，1,2,3,4或5个取代基)选自F、Cl、Br、-CN、-NR4R5、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、取代或未取代的C1-C6烃基和-O(取代或未取代的C1-C6烃基)。在实施方案中、R1是-(取代或未取代的C1-C6烃基)(O)(CF3)、-(取代或未取代的C1-C6烃基)(O)(取代或未取代的C1-C6烃基)、-(取代或未取代的C1-C6烃基)NH(取代或未取代的C1-C6烃基)、-(取代或未取代的C1-C6烃基)NR1BR1C、-C(＝O)(取代或未取代的C1-C6烃基)、-(取代或未取代的环烃基)C1-C6烃基、CO2H、-C(＝O)OR1B、C(＝O)NH2、C(＝O)NR1BR1C，或苯基的相邻碳原子上的两个基团与相邻的碳原子结合形成-O(CH2)c1O-环。在实施方案中，R1是C(＝O)[(CH2)d1]NR1BR1C、C(＝O)[(CH2)d1]哌啶、C(＝O)[(CH2)d1]吗啉或C(＝O)[(CH2)d1]哌嗪，其中d1是0、1、2、3、4、5或6。在实施方案中，R1选自
其中a1是0、1、2或3。在实施方案中，R1选自 其中e1为0、1或2。在实施方案中，R1选自S(＝O)e1R1B、NHC(＝O)R1B、NR1BC(＝O)R1C、NR1BC(＝O)N(R1C)2、NHC(＝O)NR1BR1C。
在实施方案中，R1为5-或6-元未取代的杂芳基。在实施方案中，R1是任选取代的5或6元杂芳基，其包含(例如，1,2或3个取代基)选自h F、Cl、Br、-CN、-NR4R5、-NO2、-CF3-OCF3、-OH、-C1-C6烃基或-OC1-C6烃基的取代基。在实施方案中，R1是任选取代的双环杂芳基环(例如苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚，羟基吲哚或苯并咪唑)。在实施方案中，R1是取代或未取代的烃基、取代或未取代的环烃基、或取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1是取代或未取代的烃氧基。在实施方案中，R1是卤代烃基或卤代烃氧基。
在实施方案中，R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5或6元杂芳基、取代或未取代的烃基、取代或未取代的环烃基、和取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2是-O(取代或未取代的烃基)。在实施方案中，R2是卤代烃基或卤代烃氧基。
在实施方案中，R3独立地是氢、F、Cl、Br、-CN、-CF3、-OCF3或-OH。在实施方案中，R3是取代或未取代的C1-C6烃基、-O(取代或未取代的C1-C6烃基)，-C(＝O)(取代或未取代的C1-C6烃基)或CO2H。在实施方案中，R3是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R3是-NR13R14、-OR16、-C(O)NR13R14或-C(O)OR15。
在实施方案中，R4独立地为氢、F、Cl、Br、-CN、-CF3、-OCF3或-OH。在实施方案中，R4是取代或未取代的C1-C6烃基、-O(取代或未取代的C1-C6烃基)、-C(＝O)(取代或未取代的C1-C6烃基)或CO2H。在实施方案中，R4是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R4是-NR17R18、-OR20、-C(O)NR17R18或-C(O)OR19。
在实施方案中，R5独立地是氢、F、Cl、Br、-CN、-CF3、-OCF3或-OH。在实施方案中，R5是取代或未取代的C1-C6烃基、-O(取代或未取代的C1-C6烃基)、-C(＝O)(取代或未取代的C1-C6烃基)或CO2H。在实施方案中，R5是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5是-NR21R22、-OR24、-C(O)NR21R22或-C(O)OR23。
在实施方案中，R6独立地是氢、F、Cl、Br、-CN、-CF3、-OCF3或-OH。在实施方案中，R6是取代或未取代的C1-C6烃基、-O(取代或未取代的C1-C6烃基)、-C(＝O)(取代或未取代的C1-C6烃基)或CO2H。在实施方案中，R6是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R6是-NR25R26、-OR28、-C(O)NR25R26或-C(O)OR27。
在实施方案中，化合物具有根据下式的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；
L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚杂烃基、取代或未取代的亚环烃基、取代或未取代的亚杂环烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；
R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、-CN、-SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCHX6 2、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
每个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的取代基R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19可任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基；
每个X3、X4、X5和X6独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
每个m3、m4、m5和m6独立地为1或2；
每个n3、n4、n5和n6独立地为0-3的整数；
每个v3、v4、v5和v6独立地为1或2。
在实施方案中，当R3-R6各自为H且-Z-L1-R2为
(-NH(CH2)2N(CH2)5)或(-N(CH2))，则R1不是未取代的苯基。在实施方案中，当X为N，Y为CH，R3-R6各自为H，R2为未取代的哌啶时，则R1为未取代的苯基。在实施方案中，当X为N，Y为CH，R3-R6各自为H，R2为未取代的哌啶时，则R1不为未取代的苯基。在实施方案中，当X是N，Y是CH，R3-R6各自为H，R2为未取代的哌啶，R1为芳基(例如苯基)时，则R1包含酰胺取代基(例如，本文所述的-C(O)NR1CR1D)。
在实施方案中，Z独立地为共价键或-NR9-；L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基，取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基；并且R2独立地是取代或未取代的烃基，取代或未取代的杂烃基，取代或未取代的环烃基，取代或未取代的杂环烃基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，Z独立地是-NR9-；L1独立地为取代或未取代的亚烃基或取代或未取代的亚芳基；并且R2独立地是取代或未取代的烃基或取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，Z独立地为-NH-；L1独立地是取代或未取代的C3-C6亚烃基；并且R2是取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，Z独立地为-NH-；L1独立地为取代或未取代的亚芳基；R2独立地为包含取代基R2A的C1-C3烃基；R2A独立地是-NR2BR2C、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；并且R2B和R2C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或其中R2B和R2C结合形成取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R1是包含取代基基团R1A的芳基或杂芳基；R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基；R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R1D独立地为取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，R1是包含取代基-C(O)NR1CR1D的苯基。
在实施方案中，化合物具有根据下式的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R1是取代或未取代的杂芳基或包含取代基基团R1A的苯基；
R2是取代或未取代的环烃基或取代或未取代的杂环烃基；
R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；
R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，化合物具有根据下式的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R1是取代或未取代的杂芳基或包含取代基R1A的苯基；
L1独立地为取代或未取代的亚芳基；和
R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；和
R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基；
R2A独立地是-NR2BR2C、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和
R2B和R2C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或其中R2B和R2C结合形成取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，R1是包含取代基基团R1A的苯基；且R1A为-C(O)NR1CR1D。
在实施方案中，R1A是与喹啉部分连接的碳的对位。
在实施方案中，化合物具有根据下式的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R1C独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，Z独立地为-NR9-；并且L1独立地是取代或未取代的亚烃基或取代或未取代的亚芳基。
在实施方案中，R3、R4、R5、R6和R8各自为氢。
在实施方案中，化合物具有根据下式的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
X独立地为N或CR7；
Y独立地为N或CR8；
Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；
L1是键，R2是未取代的烃基、或取代或未取代的杂环烃基；或L1为取代或未取代的C2-C6亚烃基，且R2为或取代或未取代的杂环烃基，其中所述杂环烃基不为未取代的吗啉；
R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX33、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、-CN、-SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCHX6 2、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
每个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为氢、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19取代基可任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基；
每个X3、X4、X5和X6独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
每个m3、m4、m5和m6独立地为1或2；
每个n3、n4、n5和n6独立地为0-3的整数；和
每个v3、v4、v5和v6独立地为1或2。
在实施方案中，R3、R4、R5、R6和R8各自为氢。
在实施方案中，Z独立地为共价键。在实施方案中，Z独立地为-O-。在实施方案中，Z独立地是-NR9-。在实施方案中，Z独立地为-NR9C(O)-。在实施方案中，Z独立地为-C(O)NR9-。在实施方案中，Z独立地为-O-C(O)-。在实施方案中，Z独立地为-C(O)-O-。
在实施方案中，L1独立地为键。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的亚烃基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的杂亚烃基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的亚环烃基。在实施方案中，L1独立地是取代或未取代的杂环亚烃基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的亚芳基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中，L1是独立取代的亚烃基。在实施方案中，L1是独立取代的杂亚烃基。在实施方案中，L1独立地为取代的亚环烃基。在实施方案中，L1是独立的取代的杂环亚烃基。在实施方案中，L1是独立取代的亚芳基。在实施方案中，L1是独立取代的杂亚芳基。在实施方案中，L1独立地为未取代的亚烃基。在实施方案中，L1独立地为未取代的杂亚烃基。在实施方案中，L1独立地为未取代的亚环烃基。在实施方案中，L1独立地是未取代的杂环亚烃基。在实施方案中，L1独立地为未取代的亚芳基。在实施方案中，L1独立地是未取代的亚杂芳基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的C1-C6亚烃基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的2至6元亚杂烃基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的C3-C8亚环烃基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的3至8元杂环亚烃基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的C6亚芳基。在实施方案中，L1独立地为取代或未取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中，L1独立地为取代的C1-C6亚烃基。在实施方案中，L1独立地为取代的2至6元亚杂烃基。在实施方案中，L1是独立取代的C3-C8亚环烃基。在实施方案中，L1是独立取代的3至8元亚杂环烃基。在实施方案中，L1独立地为取代的C6亚芳基。在实施方案中，L1独立地为取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中，L1独立地为未取代的C1-C6亚烃基。在实施方案中，L1独立地为未取代的2至6元亚杂烃基。在实施方案中，L1独立地是未取代的C3-C8亚环烃基。在实施方案中，L1独立地为未取代的3至8元亚杂环烃基。在实施方案中，L1独立地为未取代的C6亚芳基。在实施方案中，L1独立地为未取代的5至6元亚杂芳基。
在实施方案中，R1独立地为氢。在实施方案中，R1独立地为-NR10R11。在实施方案中，R1独立地为-OR12。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R1独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1是独立取代的烃基。在实施方案中，R1独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R1为独立取代的环烃基。在实施方案中，R1是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R1为独立取代的芳基。在实施方案中，R1是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R1独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R1独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R1独立地是取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R1独立地是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R1是独立地取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R1独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R1独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R1是独立地被取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R1是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R1独立地是取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R1独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R1独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R1独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R2独立地为氢。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R2是独立取代的烃基。在实施方案中，R2是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R2为独立取代的环烃基。在实施方案中，R2是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R2为独立取代的芳基。在实施方案中，R2是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R2独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R2独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R2独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R2独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。
在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R2独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R2是独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R2为独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R2为独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R2为独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R2是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R2独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R2独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R2独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R2独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R2独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R2独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R2独立地为未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R3独立地是氢。在实施方案中，R3独立地为卤素。在实施方案中，R3独立地为-CX3 3。在实施方案中，R3独立地是-CHX3 2。在实施方案中，R3独立地是-CH2X3。在实施方案中，R3独立地为-OCX3 3。在实施方案中，R3独立地为-OCHX3 2。在实施方案中，R3独立地为-OCH2X3。在实施方案中，R3独立地为-CN，-SOn3R16。在实施方案中，R3独立地为-SOv3NR13R14。在实施方案中，R3独立地为-NHC(O)NR13R14。在实施方案中，R3独立地为-N(O)m3。在实施方案中，R3独立地为-NR13R14，-C(O)R15。在实施方案中，R3独立地为-C(O)OR15。在实施方案中，R3独立地为-C(O)NR13R14。在实施方案中，R3独立地为-OR16。在实施方案中，R3独立地为-NR13SO2R16。在实施方案中，R3独立地是-NR13C(O)R15。在实施方案中，R3独立地为-NR13C(O)OR15。在实施方案中，R3独立地为-NR13OR15。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R3独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R3是独立取代的烃基。在实施方案中，R3是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R3是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R3是独立取代的芳基。在实施方案中，R3是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R3独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R3独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R3独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R3独立地是取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R3独立地是取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R3独立地是取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R3独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R3独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R3是独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R3是独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R3是独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R3是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R3独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R3独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R3独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R3独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R3独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R3独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R3独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R4独立地为氢。在实施方案中，R4独立地为卤素。在实施方案中，R4独立地为-CX4 3。在实施方案中，R4独立地是-CHX4 2。在实施方案中，R4独立地是-CH2X4。在实施方案中，R4独立地为-OCX4 3。在实施方案中，R4独立地为-OCHX4 2。在实施方案中，R4独立地为-OCH2X4。在实施方案中，R4独立地为-CN。在实施方案中，R4独立地为-SOn4R20。在实施方案中，R4独立地为-SOv4R17R18。在实施方案中，R4独立地为-NHC(O)NR17R18。在实施方案中，R4独立地为-N(O)m4。在实施方案中，R4独立地是-NR17R18。在实施方案中，R4独立地为-C(O)R19。在实施方案中，R4独立地为-C(O)OR19。在实施方案中，R4独立地为-C(O)NR17R18。在实施方案中，R4独立地为-OR20。在实施方案中，R4独立地为-NR17SO2R20。在实施方案中，R4独立地为-NR17C(O)R19。在实施方案中，R4独立地是-NR17C(O)OR19。在实施方案中，R4独立地为NR17OR19。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R4独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，R4独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R4是独立取代的烃基。在实施方案中，R4为独立取代的杂烃基。在实施方案中，R4是独立取代的环烃基。在实施方案中，R4独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R4为独立取代的芳基。在实施方案中，R4是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R4独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R4独立地是未取代的杂烃基。在实施方案中，R4独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R4独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R4独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R4独立地是取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R4独立地是取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4是独立地被取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R4独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R4是独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R4是独立地被取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R4是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R4独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R4独立地是未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R4独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R4独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，在实施方案中，R4独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R5独立地为氢。在实施方案中，R5独立地为卤素。在实施方案中，R5独立地为-CX5 3。在实施方案中，R5独立地是-CHX5 2。在实施方案中，R5独立地是-CH2X5。在实施方案中，R5独立地为-OCX5 3。在实施方案中，R5独立地为-OCHX5 2。在实施方案中，R5独立地为-OCH2X5。在实施方案中，R5独立地为-CN。在实施方案中，R5独立地为-SOn3R24。在实施方案中，R5独立地为SOV5NR21R22。在实施方案中，R5独立地为-NHC(O)NR21R22。在实施方案中，R5独立地为-N(O)m5。在实施方案中，R5独立地为-NR21R22。在实施方案中，R5独立地为-C(O)R23。在实施方案中，R5独立地为-C(O)OR23。在实施方案中，R5独立地为-C(O)NR21R22。在实施方案中，R5独立地为-OR24。在实施方案中，R5独立地为-NR21SO2R24。在实施方案中，R5独立地为-NR21C(O)R23。在实施方案中，R5独立地为-NR21C(O)OR23。在实施方案中，R5独立地为-NR21OR23。在实施方案中，R5独立地是取代或未取代的烃基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R5独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5为独立取代的烃基。在实施方案中，R5为独立取代的杂烃基。在实施方案中，R5是独立取代的环烃基。在实施方案中，R5是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R5是独立取代的芳基。在实施方案中，R5是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R5独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R5独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R5独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R5独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R5独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R5独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R5独立地是取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R5独立地是取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R5是独立地被取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R5是独立地被取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R5是独立地取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R5是独立地被取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R5是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R5是独立地被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R5独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R5独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R5独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R5独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方式中，在实施方案中，R5独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R6独立地为氢。在实施方案中，R6独立地为卤素。在实施方案中，R6独立地为-CX6 3。在实施方案中，R6独立地是-CHX6 2。在实施方案中，R6独立地是-CH2X6。在实施方案中，R6独立地为-OCX6 3。在实施方案中，R6独立地为-OCHX6 2。在实施方案中，R6独立地为-OCH2X6。在实施方案中，R6独立地为-CN。在实施方案中，R6独立地为-SOn6R28。在实施方案中，R6独立地为-SOv6NR25R26。在实施方案中，R6独立地为-NHC(O)NR25R26。在实施方案中，R6独立地为-N(O)m6。在实施方案中，R6独立地为-NR25R26。在实施方案中，R6独立地为-C(O)R27。在实施方案中，R6独立地为-C(O)OR27。在实施方案中，R6独立地为-C(O)NR25R26。在实施方案中，R6独立地为-OR28。在实施方案中，R6独立地是-NR25SO2R28。在实施方案中，R6独立地是-NR25C(O)R27。在实施方案中，R6独立地是-NR25C(O)OR27。在实施方案中，R6独立地为-NR25OR27。实施方案中，R6独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R6是独立的或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R6是独立取代的烃基。在实施方案中，R6是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R6是独立取代的环烃基。在实施方案中，R6是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R6是独立取代的芳基。在实施方案中，R6是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R6独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R6独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R6独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R6独立地为未取代的芳基。在实施方案中，R6独立地为未取代的杂芳基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R6是独立地取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R6是独立地被取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R6是独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R6为独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R6是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R6是独立地被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R6独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R6独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R6独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R6独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R6独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R6独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R7独立地为氢。在实施方案中，每个R7独立地为-CX3。在实施方案中，每个R7独立地为-CN。在实施方案中，每个R7独立地是-COOH。在实施方案中，每个R7独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R7独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R7独立地为-CH2X。在实施方案中，各R7独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R7独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R7为独立取代的烃基。在实施方案中，R7为独立取代的杂烃基。在实施方案中，R7为独立取代的环烃基。在实施方案中，R7为独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R7为独立取代的芳基。在实施方案中，R7为独立取代的杂芳基。在实施方案中，R7独立地是未取代的烃基。实施方案中，R7独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R7独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R7独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R7为独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R7为独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R7为独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R7为独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R7为独立取代的C6芳基。在实施方案中，R7为独立取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R7独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R7独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R7独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，在实施方案中，R7独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R8独立地为氢。在实施方案中，每个R8独立地为-CX3。在实施方案中，每个R8独立地为-CN。在实施方案中，每个R8独立地是-COOH。在实施方案中，每个R8独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R8独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R8独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R8独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R8独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R8独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R8独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R8独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R8独立地是取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8为独立取代的烃基。在实施方案中，R8是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R8为独立取代的环烃基。在实施方案中，R8为独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R8为独立取代的芳基。在实施方案中，R8是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R8独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R8独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R8独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R8独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R8独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R8独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R8独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R8独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R8独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R8独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R8独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R8独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R8为独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R8是独立地被取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R8独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R8为独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R8为独立取代的C6芳基。在实施方案中，R8是独立地被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R8独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R8独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R8独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R8独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R8独立地是未取代的C6芳基。在实施方案中，R8独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R9独立地为氢。在实施方案中，每个R9独立地为-CX3。在实施方案中，每个R9独立地为-CN。在实施方案中，每个R9独立地为-COOH。在实施方案中，每个R9独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R9独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R9独立地为-CH2X。在实施方案中，各R9独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R9独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，各R9独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R9独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R9独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R9独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R9为独立取代的烃基。在实施方案中，R9为独立取代的杂烃基。在实施方案中，R9为独立取代的环烃基。在实施方案中，R9为独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R9为独立取代的芳基。在实施方案中，R9为独立取代的杂芳基。在实施方案中，R9独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R9独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R9独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R9独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R9独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R9独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R9独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R9独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R9为独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R9为独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R9为独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R9为独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R9为独立取代的C6芳基。在实施方案中，R9为独立取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R9独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R9独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R9独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R9独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，在实施方案中，R9独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R10独立地为氢。在实施方案中，每个R10独立地为-CX3。在实施方案中，每个R10独立地为-CN。在实施方案中，每个R10独立地是-COOH。在实施方案中，每个R10独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R10独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R10独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R10独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R10独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R10独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R10独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R10独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R10独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R10是独立取代的烃基。在实施方案中，R10独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R10是独立取代的环烃基。在实施方案中，R10独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R10是独立取代的芳基。在实施方案中，R10是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R10独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R10独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R10独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R10独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R10独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R10独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R10独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R10独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R10独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R10独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R10独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R10独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R10是独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R10独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R10独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R10独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R10是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R10独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R10独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R9独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R10独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R10独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R10独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R10独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R11独立地为氢。在实施方案中，每个R11独立地为-CX3。在实施方案中，每个R11独立地为-CN。在实施方案中，每个R11独立地为-COOH。在实施方案中，每个R11独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R11独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R11独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R11独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R11独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R11独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R11独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R11独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R11独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R11是独立取代的烃基。在实施方案中，R11独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R11独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R11独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R11是独立取代的芳基。在实施方案中，R11独立地是取代的杂芳基。在实施方案中，R11独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R11独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R11独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R11独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R11独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R11独立地为未取代的杂芳基。在实施方案中，R11独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R11独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R11独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R11独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R11独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R11独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R11独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R11独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R11独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R11独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R11独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R11独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R11独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R11独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R11独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R11独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R11独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R11独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R12独立地为氢。在实施方案中，每个R12独立地为-CX3。在实施方案中，每个R12独立地为-CN。在实施方案中，每个R12独立地为-COOH。在实施方案中，每个R12独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R12独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R12独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R12独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R12独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R12独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R12独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R12独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R12是独立的或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R12是独立取代的烃基。在实施方案中，R12是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R12是独立取代的环烃基。在实施方案中，R12是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R12是独立取代的芳基。在实施方案中，R12是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R12独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R12独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R12独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R12独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R12独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R12独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R12独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R12独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R12独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R12独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R12独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R12独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R12独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R12独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R12独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R12是独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R12是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R12独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R12独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R12独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R12独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R12独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R12独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R12独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R13独立地为氢。在实施方案中，每个R13独立地为-CX3。在实施方案中，每个R13独立地为-CN。在实施方案中，每个R13独立地是-COOH。在实施方案中，每个R13独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R13独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R13独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R13独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R13独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R13独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R13独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R13独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R13独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R13是独立取代的烃基。在实施方案中，R13独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R13独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R13独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R13是独立取代的芳基。在实施方案中，R13是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R13独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R13独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R13独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R13独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R13独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R13独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R13独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R13独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R13独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R13独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R13独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R13独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R13独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R13独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R13独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R13独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R13独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R13独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R13独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R13独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R13独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R13独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R13独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R13独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R14独立地为氢。在实施方案中，每个R14独立地为-CX3。在实施方案中，每个R14独立地为-CN。在实施方案中，每个R14独立地是-COOH。在实施方案中，每个R14独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R14独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R14独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R14独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R14独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R14独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R14独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R14独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R14独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R14是独立地被取代的烃基。在实施方案中，R14是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R14独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R14是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R14是独立取代的芳基。在实施方案中，R14是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R14独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R14独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R14独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R14独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R14独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R14独立地为未取代的杂芳基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R14独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R14是独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R14独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R14独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R14独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R14独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R14独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R14独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R14独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R15独立地为氢。在实施方案中，每个R15独立地为-CX3。在实施方案中，每个R15独立地为-CN。在实施方案中，每个R15独立地为-COOH。在实施方案中，每个R15独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R15独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R15独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R15独立地是取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R15独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R15独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R15独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R15独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R15独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R15是独立取代的烃基。在实施方案中，R15是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R15独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R15独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R15是独立取代的芳基。在实施方案中，R15是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R15独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R15独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R15独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R15独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R15独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R15独立地为未取代的杂芳基。在实施方案中，R15独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R15独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R15独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R15独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R15独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R15独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R15独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R15独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R15独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R15独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R15独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R15独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R15独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R15独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R15独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R16独立地为氢。在实施方案中，每个R16独立地为-CX3。在实施方案中，每个R16独立地为-CN。在实施方案中，每个R16独立地是-COOH。在实施方案中，每个R16独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R16独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R16独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R16独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R16独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R16独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R16独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R16独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R16是独立的或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R16是独立取代的烃基。在实施方案中，R16是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R16是独立取代的环烃基。在实施方案中，R16是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R16是独立取代的芳基。在实施方案中，R16是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R16独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R16独立地是未取代的杂烃基。在实施方案中，R16独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R16独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R16独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R16独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R16独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R16独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R16独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R16独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R16独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R16独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R16是独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R16是独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R16独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R16是独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R16是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R16独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R16独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R16独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R16独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R17独立地为氢。在实施方案中，每个R17独立地为-CX3。在实施方案中，每个R17独立地为-CN。在实施方案中，每个R17独立地是-COOH。在实施方案中，每个R17独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R17独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R17独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R17独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R17独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R17独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R17独立地是取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R17独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R17独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R17独立地为被取代的烃基。在实施方案中，R17独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R17独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R17独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R17独立地为取代的芳基。在实施方案中，R17独立地为取代的杂芳基。在实施方案中，R17独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R17独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R17独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R17独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R17独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R17独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R17独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R17独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R17独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R17独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R17独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R17独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R17是独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R17是独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R17是独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R17是独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R17是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R17独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R17独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R17独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R17独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R17独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R17独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R17独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R18独立地为氢。在实施方案中，每个R18独立地为-CX3。在实施方案中，每个R18独立地为-CN。在实施方案中，每个R18独立地是-COOH。在实施方案中，每个R18独立地是-CONH2。在实施方案中，每个R18独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R18独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R18独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R18独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R18独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R18独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R18独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R18独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R18是独立取代的烃基。在实施方案中，R18独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R18是独立取代的环烃基。在实施方案中，R18独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R18是独立取代的芳基。在实施方案中，R18是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R18独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R18独立地是未取代的杂烃基。在实施方案中，R18独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R18独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R18独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R18独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R18独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R18独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R18独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R18独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R18独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R18独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R18独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R18独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R18独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R18独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R18是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R18独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R18独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R18独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R18独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R18独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R18独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R18独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R19独立地为氢。在实施方案中，每个R19独立地为-CX3。在实施方案中，每个R19独立地为-CN。在实施方案中，每个R19独立地是-COOH。在实施方案中，每个R19独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R19独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R19独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R19独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R19独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R19独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R19独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R19独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R19独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R19独立地是取代的烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的芳基。在实施方案中，R19独立地是取代的杂芳基。在实施方案中，R19独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R19独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R19独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R19独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R19独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R19独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R19独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R19独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R19独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R19独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R19独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R19独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R19独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R19独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R19独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R19独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R19独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R19独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R19独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R19独立地是未取代的C6芳基。在实施方案中，R19独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R20独立地为氢。在实施方案中，每个R20独立地为-CX3。在实施方案中，每个R20独立地为-CN。在实施方案中，每个R20独立地是-COOH。在实施方案中，每个R20独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R20独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R20独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R20独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R20独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R20独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R20独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R20独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R20独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R20是独立取代的烃基。在实施方案中，R20是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R20独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R20独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R20是独立取代的芳基。在实施方案中，R20是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R20独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R20独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R20独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R20独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R20独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R20独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R20独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R20独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R20独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R20独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R20独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R20独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R20独立地为取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R20独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R20独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R20独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R20是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R20独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R20独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R20独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R20独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R20独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R20独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R20独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R21独立地为氢。在实施方案中，每个R21独立地为-CX3。在实施方案中，每个R21独立地为-CN。在实施方案中，每个R21独立地是-COOH。在实施方案中，每个R21独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R21独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R21独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R21独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R21独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R21独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R21独立地是取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R21独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R21是独立的或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R21是独立取代的烃基。在实施方案中，R21是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R21是独立取代的环烃基。在实施方案中，R21是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R21是独立取代的芳基。在实施方案中，R21是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R21独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R21独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R21独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R21独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R21独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R21独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R21独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R21独立地是取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R21独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R21独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R21独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R21独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R21是独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R21是独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R21是独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R21是独立取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R21是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R21独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R21独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R21独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R21独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R21独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R21独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R21独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R22独立地为氢。在实施方案中，每个R22独立地为-CX3。在实施方案中，每个R22独立地为-CN。在实施方案中，每个R22独立地是-COOH。在实施方案中，每个R22独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R22独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R22独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R22独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R22独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R22独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R22独立地是取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R22独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R22独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R22是独立地被取代的烃基。在实施方案中，R22独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R22独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R22独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R22是独立取代的芳基。在实施方案中，R22是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R22独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R22独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R22独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R22独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R22独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R22独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R22独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R22独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R22独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R22独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R22独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R22独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R22独立地为取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R22独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R22独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R22独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R22独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R22独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R22独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R22独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R22独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R22独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R22独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R22独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R23独立地为氢。在实施方案中，每个R23独立地为-CX3。在实施方案中，每个R23独立地为-CN。在实施方案中，每个R23独立地为-COOH。在实施方案中，每个R23独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R23独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R23独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R23独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R23独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R23独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R23独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R23独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R23是独立的或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R23是独立取代的烃基。在实施方案中，R23是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R23独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R23是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R23是独立取代的芳基。在实施方案中，R23是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R23独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R23独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R23独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R23独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R23独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R23独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R23独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R23独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R23独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R23独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R23独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R23独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R23是独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R23是独立取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R23独立地是取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R23独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R23是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R23是独立取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R23独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R23独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R23独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R23独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R23独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R23独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R24独立地为氢。在实施方案中，每个R24独立地为-CX3。在实施方案中，每个R24独立地为-CN。在实施方案中，每个R24独立地是-COOH。在实施方案中，每个R24独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R24独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R23独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R24独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R24独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R24独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R24独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R24独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R24独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R24是独立取代的烃基。在实施方案中，R24独立地是取代的杂烃基。在实施方案中，R24独立地是取代的环烃基。在实施方案中，R24独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R24是独立取代的芳基。在实施方案中，R24是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R24独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R24独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R24独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R24独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R24独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R24独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R24独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R24独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R24独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R24独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R24独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R24独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R24独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R24独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R24独立地是取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R24独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R24独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R24独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R24独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R24独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R24独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R24独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R24独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R24独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R25独立地为氢。在实施方案中，每个R25独立地为-CX3。在实施方案中，每个R25独立地为-CN。在实施方案中，每个R25独立地是-COOH。在实施方案中，每个R25独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R25独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R25独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R25独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R25独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R25独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R25独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R25独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R25独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R25是独立地被取代的烃基。在实施方案中，R25独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R25是独立取代的环烃基。在实施方案中，R25独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R25是独立取代的芳基。在实施方案中，R25是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R25独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R25独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R25独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R25独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R25独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R25独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R25独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R25独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R25独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R25独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R25独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R25独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R25独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R25独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R25是独立取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R25独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R25是独立取代的C6芳基。在实施方案中，R25独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R25独立地为未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R25独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R25独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R25独立地为未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R25独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R25独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R26独立地是氢。在实施方案中，每个R26独立地为-CX3。在实施方案中，每个R26独立地为-CN。在实施方案中，每个R26独立地为-COOH。在实施方案中，每个R26独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R26独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R26独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R26独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R26独立地是取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R26独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R26独立地是取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R26独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R26独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R26是独立取代的烃基。在实施方案中，R26是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R26独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R26是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R26是独立取代的芳基。在实施方案中，R26是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R26独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R26独立地是未取代的杂烃基。在实施方案中，R26独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R26独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R26独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R26独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R26独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R26独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R26独立地是取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R26独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R26独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R26独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R26独立地是取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R26独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R26独立地为取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R26独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R26独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R26独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R26独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R26独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R26独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R26独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R26独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R26独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R27独立地为氢。在实施方案中，每个R27独立地为-CX3。在实施方案中，每个R27独立地为-CN。在实施方案中，每个R27独立地是-COOH。在实施方案中，每个R27独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R27独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R27独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R27独立地是取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R27独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R27独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R27独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R27独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R27独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R27是独立取代的烃基。在实施方案中，R27是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R27独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R27独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R27是独立取代的芳基。在实施方案中，R27是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R27独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R27独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R27独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R27独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R27独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R27独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R27独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R27独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R27独立地是取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R27独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R27独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R27独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R27是独立取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R27独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R27独立地是取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R27独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R27独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R27独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R27独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R27独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R27独立地是未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R27独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R27独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R27独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，每个R28独立地为氢。在实施方案中，每个R28独立地为-CX3。在实施方案中，每个R28独立地为-CN。在实施方案中，每个R28独立地为-COOH。在实施方案中，每个R28独立地为-CONH2。在实施方案中，每个R28独立地为-CHX2。在实施方案中，每个R28独立地为-CH2X。在实施方案中，每个R28独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，每个R28独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，每个R28独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，每个R28独立地是取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，每个R28独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，每个R28独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R28是独立取代的烃基。在实施方案中，R28独立地是取代的杂烃基。在实施方案中，R28独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R28独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R28是独立取代的芳基。在实施方案中，R28是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R28独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R28独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R28独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R28独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R28独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R28独立地是未取代的杂芳基。在实施方案中，R28独立地为取代或未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R28独立地为取代或未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R28独立地为取代或未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R28独立地为取代或未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R28独立地为取代或未取代的C6芳基。在实施方案中，R28独立地为取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R28独立地为取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R28独立地为取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R28独立地是取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R28独立地为取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R28独立地为取代的C6芳基。在实施方案中，R28独立地为取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R28独立地是未取代的C1-C6烃基。在实施方案中，R28独立地为未取代的2至6元杂烃基。在实施方案中，R28独立地为未取代的C3-C8环烃基。在实施方案中，R28独立地是未取代的3至8元杂环烃基。在实施方案中，R28独立地为未取代的C6芳基。在实施方案中，R28独立地为未取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R1A独立地为卤素。在实施方案中，R1A独立地为-CN。在实施方案中，R1A独立地为-OR1B。在实施方案中，R1A独立地为-SR1B。在实施方案中，R1A独立地为-NR1CR1D。在实施方案中，R1A独立地为-NR1C(O)R1B。在实施方案中，R1A独立地为-C(O)NR1CR1D。在实施方案中，R1A独立地为-CO2R1B。在实施方案中，R1A独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R1A独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R1A独立地是取代的烃基。在实施方案中，R1A独立地是取代的杂烃基。在实施方案中，R1A独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R1A独立地为未取代的杂烃基。
在实施方案中，R1B独立地为氢。在实施方案中，R1B独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R1B独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R1B独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R1B独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1B独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R1B独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1B是独立取代的烃基。在实施方案中，R1B是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R1B是独立取代的环烃基。在实施方案中，R1B是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R1B是独立取代的芳基。在实施方案中，R1B是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R1B独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R1B独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R1B独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R1B独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1B独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R1B独立地是未取代的杂芳基。
在实施方案中，R1C独立地为氢。在实施方案中，R1C独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R1C独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R1C独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R1C独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1C独立地是取代或未取代的芳基。在实施方案中，R1C独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1C独立地是取代的烃基。在实施方案中，R1C独立地为取代的杂烃基。在实施方案中，R1C独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R1C独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R1C独立地为取代的芳基。在实施方案中，R1C独立地是取代的杂芳基。在实施方案中，R1C独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R1C独立地是未取代的杂烃基。在实施方案中，R1C独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R1C独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1C独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R1C独立地是未取代的杂芳基。
在实施方案中，R1D独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R1D独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R1D独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R1D独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1D独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R1D是独立的或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1D是独立取代的烃基。在实施方案中，R1d是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R1D独立地是取代的环烃基。在实施方案中，R1D是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R1D是独立取代的芳基。在实施方案中，R1D是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R1D独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R1D独立地为未取代的杂烃基。在实施方案中，R1D独立地为未取代的环烃基。在实施方案中，R1D独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R1D独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R1D独立地是未取代的杂芳基。
在实施方案中，连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代的杂环烃基。在实施方案中，连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成未取代的杂环烃基。
在实施方案中，R2A独立地是-NR2BR2C。在实施方案中，R2A独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R2A独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2A独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R2A独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R2A是独立取代的环烃基。在实施方案中，R2A是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R2A是独立取代的芳基。在实施方案中，R2A是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R2A独立地是未取代的环烃基。
在实施方案中，R2A独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2A独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R2A独立地是未取代的杂芳基。
在实施方案中，R2B独立地为氢。在实施方案中，R2B独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R2B独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R2B独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R2B独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2B独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R2B独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R2B是独立取代的烃基。在实施方案中，R2B是独立取代的杂烃基。在实施方案中，R2B是独立取代的环烃基。在实施方案中，R2B是独立取代的杂环烃基。在实施方案中，R2B是独立取代的芳基。在实施方案中，R2B是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R2B独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R2B独立地是未取代的杂烃基。在实施方案中，R2B独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R2B独立地为未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2B独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R2B独立地是未取代的杂芳基。
在实施方案中，R2C独立地为氢。在实施方案中，R2C独立地为取代或未取代的烃基。在实施方案中，R2C独立地为取代或未取代的杂烃基。在实施方案中，R2C独立地为取代或未取代的环烃基。在实施方案中，R2C独立地为取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2C独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R2C独立地是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R2C是独立取代的烃基。在实施方案中，R2C独立地是取代的杂烃基。在实施方案中，R2C独立地为取代的环烃基。在实施方案中，R2C独立地为取代的杂环烃基。在实施方案中，R2C是独立取代的芳基。在实施方案中，R2C是独立取代的杂芳基。在实施方案中，R2C独立地是未取代的烃基。在实施方案中，R2C独立地是未取代的杂烃基。在实施方案中，R2C独立地是未取代的环烃基。在实施方案中，R2C独立地是未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2C独立地是未取代的芳基。在实施方案中，R2C独立地是未取代的杂芳基。
在实施方案中，R2B和R2C结合形成取代或未取代的杂环烃基。在实施方案中，R2B和R2C结合形成取代的杂环烃基。在实施方案中，R2B和R2C结合形成未取代的杂环烃基。
与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成取代或未取代的杂环烃基。可以连接与相同氮原子键合的R6和R7取代基以形成取代或未取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成取代的杂环烃基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成未取代的杂环烃基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成未取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成取代或未取代的3至8元杂环烃基。可以连接与相同氮原子键合的R6和R7取代基以形成取代或未取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成取代的3至8元杂环烃基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成未取代的3至8元杂环烃基。与相同氮原子键合的R6和R7取代基可以连接形成未取代的5至6元杂芳基。
与相同氮原子键合的R10和R11取代基可以连接形成取代或未取代的杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R10和R11取代基连接形成取代或未取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R10和R11取代基可以连接形成取代的杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R10和R11取代基连接形成取代的杂芳基。可以将与相同氮原子键合的R10和R11取代基连接形成未取代的杂环烃基。与相同氮原子键合的R10和R11取代基可以连接形成未取代的杂芳基。可以将与相同氮原子键合的R10和R11取代基连接形成取代或未取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R10和R11取代基连接形成取代或未取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R10和R11取代基可以连接形成取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R10和R11取代基连接形成取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R10和R11取代基可以连接形成未取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R10和R11取代基连接形成未取代的5至6元杂芳基。
与相同氮原子键合的R14和R15取代基可以连接形成取代或未取代的杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R14和R15取代基连接形成取代或未取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R14和R15取代基可以连接形成取代的杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R14和R15取代基连接形成取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R14和R15取代基可以连接形成未取代的杂环烃基。与相同氮原子键合的R14和R15取代基可以连接形成未取代的杂芳基。可以将与相同氮原子键合的R14和R15取代基连接形成取代或未取代的3至8元杂环烃基。与相同氮原子键合的R14和R15取代基可以连接形成取代或未取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R14和R15取代基可以连接形成取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R14和R15取代基连接形成取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R14和R15取代基可以连接形成未取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R14和R15取代基连接形成未取代的5至6元杂芳基。
可以将与相同氮原子结合的R18和R19取代基连接形成取代或未取代的杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R18和R19取代基连接形成取代或未取代的杂芳基。可以将与相同氮原子结合的R18和R19取代基连接形成取代的杂环烃基。与相同氮原子键合的R18和R19取代基可以连接形成取代的杂芳基。可以将与相同氮原子结合的R18和R19取代基连接形成未取代的杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R18和R19取代基连接形成未取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R18和R19取代基可以连接形成取代或未取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子结合的R18和R19取代基连接形成取代或未取代的5至6元杂芳基。可以将与相同氮原子键合的R18和R19取代基连接形成取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子键合的R18和R19取代基连接形成取代的5至6元杂芳基。与相同氮原子键合的R18和R19取代基可以连接形成未取代的3至8元杂环烃基。可以将与相同氮原子结合的R18和R19取代基连接形成未取代的5至6元杂芳基。
每个X3独立为-F。每个X3独立地为-Cl。每个X3独立-Br。每个X3都是独立的-I。
每个X4独立地为-F。每个X4独立地为-Cl。每个X4独立为-Br。每个X4都是独立的-I。
每个X5独立地为-F。每个X5独立地为-Cl。每个X5独立为-Br。每个X5都是独立的-I。
每个X6独立地为-F。每个X6独立地为-Cl。每个X6独立为-Br。每个X6都是独立的-I。
每个m3独立地为1。每个m3独立地为2。每个m4独立地为1。每个m4独立地为2。每个m5独立地为1。各个m5独立地为2。每个m6独立地为1。每个m6独立地为2。
每个n3独立地为0。每个n3独立地为1。每个n3独立地为2。每个n3独立地为3。每个n4独立地为0。每个n4独立地为1。每个n4独立地为2。每个n4独立地为3。每个n5独立地为0。每个n5独立地为1。每个n5独立地为2。每个n5独立地为3。每个n6独立地为0。每个n6独立地为1。每个n6独立地为2，每个n6独立地为3。
每个v3独立地为1。每个v3独立地为2。每个v4独立地为1。每个v4独立地为2。每个v5独立地为1。每个v5独立地为2。每个v6独立地为1。每个v6独立地为2。
在实施方案中，L1独立地为键，R29-取代或未取代的亚烃基，R29-取代或未取代的杂亚烃基，R29-取代或未取代的亚环烃基，R29-取代或未取代的杂环亚烃基，R29取代或未取代的亚芳基或R29取代或未取代的亚杂芳基。
R29独立地是氧代、卤素、-CX29 3、-CHX29 2、-CH2X29、-OCX29 3、-OCHX29 2、-OCH2X29、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R30-取代或未取代的烃基、R30-取代或未取代的杂烃基、R30-取代或未取代的环烃基、R30-取代或未取代的杂环烃基、R30-取代或未取代的芳基、或R30-取代或未取代的杂芳基。X29是卤素。在实施方案中，X29是F。
R30独立地是氧代、卤素、-CX30 3、-CHX30 2、-CH2X30、-OCX30 3、-OCHX30 2、-OCH2X30、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH3、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R31-取代或未取代的烃基、R31-取代或未取代的杂烃基、R31-取代或未取代的环烃基、R31-取代或未取代的杂环烃基、R31-取代或未取代的芳基、或R31-取代或未取代的杂芳基。X30是卤素。在实施方案中，X30是F。
在实施方案中、R1独立地为氢、-NR10R11、-OR12、R32-取代或未取代的烃基、R32-取代或未取代的杂烃基、R32-取代或未取代的环烃基、R32-取代或未取代的杂环烃基、R32-取代或未取代的芳基或R32-取代或未取代的杂芳基。
R32独立地是氧代、卤素、-CX32 3、-CHX32 2、-CH2X32、-OCX32 3、-OCH2X32、-OCH2X32、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R33-取代或未取代的烃基、R33-取代或未取代的杂烃基、R33-取代或未取代的环烃基、R33-取代或未取代的杂环烃基、R33-取代或未取代的芳基、或R33-取代或未取代的杂芳基。X32是卤素。在实施方案中，X32是F。
R33独立地是氧代、卤素、-CX33 3、-CHX33 2、-CH2X33、-OCX33 3、-OCHO33 2、-OCH2X33、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R34-取代或未取代的烃基、R34-取代或未取代的杂烃基、R34-取代或未取代的环烃基、R34-取代或未取代的杂环烃基、R34-取代或未取代的芳基、或R34-取代或未取代的杂芳基。X33是卤素。在实施方案中，X33是F。
在实施方案中，R2独立地为氢、R35-取代或未取代的烃基、R35-取代或未取代的杂烃基、R35-取代或未取代的环烃基、R35-取代或未取代的杂环烃基、R35-取代或未取代的芳基或R35-取代的或未取代的杂芳基。
R35独立地是氧代、卤素、-CX35 3、-CHX35 2、-CH2X35、-OCX35 3、-OCHX35 2、-OCH2X35、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R36-取代或未取代的烃基、R36-取代或未取代的杂烃基、R36-取代或未取代的环烃基、R36-取代或未取代的杂环烃基、R36-取代或未取代的芳基、或R36-取代或未取代的杂芳基。X35是卤素。在实施方案中，X35是F。
R36独立地是氧代、卤素、-CX36 3、-CHX36 2、-CH2X36、-OCX36 3、-OCHX36 2、-OCH2X36、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R37-取代或未取代的烃基、R37-取代或未取代的杂烃基、R37-取代或未取代的环烃基、R37-取代或未取代的杂环烃基、R37-取代或未取代的芳基、或R37-取代或未取代的杂芳基。X36是卤素。在实施方案中，X36是F。
在实施方案中，R3独立地是氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、R38-取代或未取代的烃基、R38-取代或未取代的杂烃基、R38-取代或未取代的环烃基、R38-取代或未取代的杂环烃基、R38-取代或未取代的芳基、或R38-取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、R39-取代或未取代的烃基、R39-取代或未取代的杂烃基、R39-取代或未取代的杂环烃基、R39-取代或未取代的芳基、或R39-取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R5独立地为氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、-CN、-SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、R40-取代或未取代的烃基、R40-取代或未取代的杂烃基、R40-取代或未取代的环烃基、R40-取代或未取代的杂环烃基、R40-取代或未取代的芳基、或R40-取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R6独立地是氢、卤素、-CX63、-CHX62、-CH2X6、-OCX63、-OCHX6 2、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、R41-取代或未取代的烃基、R41-取代或未取代的杂烃基、R41-取代或未取代的环烃基、R41-取代或未取代的杂环烃基、R41-取代或未取代的芳基、或R41-取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，每个R7独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R42-取代或未取代的烃基、R42-取代或未取代的杂烃基、R42-取代或未取代的环烃基、R42-取代或未取代的杂环烃基、R42-取代或未取代的芳基、或R42-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R42独立地是氧代、卤素、-CX42 3、-CHX42 2、-CH2X42、-OCHX42 2、-OCX42 3、-OCH2X42、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R43-取代或未取代的烃基、R43-取代或未取代的杂烃基、R43-取代或未取代的环烃基、R43-取代或未取代的杂环烃基、R43-取代或未取代的芳基、或R43-取代或未取代的杂芳基。X42是卤素。在实施方案中，X42是F。
R43独立地是氧代、卤素、-CX43 3、-CHX43 2、-CH2X43、-OCHX43 2、-OCX43 3、-OCH2X43、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R44-取代或未取代的烃基、R44-取代或未取代的杂烃基、R44-取代或未取代的环烃基、R44-取代或未取代的杂环烃基、R44-取代或未取代的芳基、或R44-取代或未取代的杂芳基。X43是卤素。在实施方案中，X43是F。
在实施方案中，每个R8独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R45-取代或未取代的烃基、R45-取代或未取代的杂烃基、R45-取代或未取代的环烃基、R45-取代或未取代的杂环烃基、R45-取代或未取代的芳基、或R45-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R45独立地是氧代、卤素、-CX45 3、-CHX45 2、-CH2X45、-OCHX45 2、-OCX45 3、-OCH2X45、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH4、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R46-取代或未取代的烃基、R46-取代或未取代的杂烃基、R46-取代或未取代的环烃基、R46-取代或未取代的杂环烃基、R46-取代或未取代的芳基、或R46-取代或未取代的杂芳基。X45是卤素。在实施方案中，X45是F。
R46-独立地是氧代、卤素、-CX46 3、-CHX46 2、-CH2X46、-OCHX46 2、-OCX46 3、-OCH2X46、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH4、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R47-取代或未取代的烃基、R47-取代或未取代的杂烃基、R47-取代或未取代的环烃基、R47-取代或未取代的杂环烃基、R47-取代或未取代的芳基、或R47-取代或未取代的杂芳基。X46为卤素。在实施方案中，X46是F。
在实施方案中，每个R9独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R48-取代或未取代的烃基、R48-取代或未取代的杂烃基、R48-取代或未取代的环烃基、R48-取代或未取代的杂环烃基、R48-取代或未取代的芳基、或R48-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R48独立地是氧代、卤素、-CX48 3、-CHX48 2、-CH2X48、-OCHX48 2、-OCX48 3、-OCH2X48、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2OH、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R49-取代或未取代的烃基、R49-取代或未取代的杂烃基、R49-取代或未取代的环烃基、R49-取代或未取代的杂环烃基、R49-取代或未取代的芳基、或R49-取代或未取代的杂芳基。X48是卤素。在实施方案中，X48是F。
R49独立地是氧代、卤素、-CX49 3、-CHX49 2、-CH2X49、-OCHX49 2、-OCX49 3、-OCH2X49、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R50-取代或未取代的烃基、R50-取代或未取代的杂烃基、R50-取代或未取代的环烃基、R50-取代或未取代的杂环烃基、R50-取代或未取代的芳基、或R50-取代或未取代的杂芳基。X49是卤素。在实施方案中，X49是F。
在实施方案中，每个R10独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R51-取代或未取代的烃基、R51-取代或未取代的杂烃基、R51-取代或未取代的环烃基、R51-取代或未取代的杂环烃基、R51-取代或未取代的芳基、或R51-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R51独立地是氧代、卤素、-CX51 3、-CHX51 2、-CH2X51、-OCHX51 2、-OCX51 3、-OCH2X51、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、OH-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R52-取代或未取代的烃基、R52-取代或未取代的杂烃基、R52-取代或未取代的环烃基、R52-取代或未取代的杂环烃基、R52-取代或未取代的芳基、或R52-取代或未取代的杂芳基。X51是卤素。在实施方案中，X51是F。
R52独立地是氧代、卤素、-CX52 3、-CHX52 2、-CH2X52、-OCHX52 2、-OCX52 3、-OCH2X52、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R53-取代或未取代的烃基、R53-取代或未取代的杂烃基、R53-取代或未取代的环烃基、R53-取代或未取代的杂环烃基、R53-取代或未取代的芳基、或R53-取代或未取代的杂芳基。X52是卤素。在实施方案中，X52是F。
在实施方案中，每个R11独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R54-取代或未取代的烃基、R54-取代或未取代的杂烃基、R54-取代或未取代的环烃基、R54-取代或未取代的杂环烃基、R54-取代或未取代的芳基、或R54-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R54独立地是氧代、卤素、-CX54 3、-CHX54 2、-CH2X54、-OCHX54 2、-OCX54 3、-OCH2X54、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R55-取代或未取代的烃基、R55-取代或未取代的杂烃基、R55-取代或未取代的环烃基、R55-取代或未取代的杂环烃基、R55-取代或未取代的芳基、或R55-取代或未取代的杂芳基。X54是卤素。在实施方案中，X54是F。
R55独立地是氧代、卤素、-CX55 3、-CHX55 2、-CH2X55、-OCHX55 2、-OCX55 3、-OCH2X55、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R56-取代或未取代的烃基、R56-取代或未取代的杂烃基、R56-取代或未取代的环烃基、R56-取代或未取代的杂环烃基、R56-取代或未取代的芳基、或R56-取代或未取代的杂芳基。X55是卤素。在实施方案中，X55是F。
在实施方案中，每个R12独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R57-取代或未取代的烃基、R57-取代或未取代的杂烃基、R57-取代或未取代的环烃基、R57-取代或未取代的杂环烃基、R57-取代或未取代的芳基、或R57-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R57独立地是氧代、卤素、-CX57 3、-CHX57 2、-CH2X57、-OCHX57 2、-OCX57 3、-OCH2X57、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R58-取代或未取代的烃基、R58-取代或未取代的杂烃基、R58-取代或未取代的环烃基、R58-取代或未取代的杂环烃基、R58-取代或未取代的芳基、或R58-取代或未取代的杂芳基。X57是卤素。在实施方案中，X57是F。
R58独立地为氧代、卤素、-CX58 3、-CHX58 2、-CH2X58、-OCHX58 2、-OCX58 3、-OCH2X58、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R59-取代或未取代的烃基、R59-取代或未取代的杂烃基、R59-取代或未取代的环烃基、R59-取代或未取代的杂环烃基、R59-取代或未取代的芳基、或R59-取代或未取代的杂芳基。X58是卤素。在实施方案中，X58是F。
在实施方案中，每个R13独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R60-取代或未取代的烃基、R60-取代或未取代的杂烃基、R60-取代或未取代的环烃基、R60-取代或未取代的杂环烃基、R60-取代或未取代的芳基、或R60-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R60独立地是氧代、卤素、-CX60 3、-CHX60 2、-CH2X60、-OCHX60 2、-OCX60 3、-OCH2X60、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R61-取代或未取代的烃基、R61-取代或未取代的杂烃基、R61-取代或未取代的环烃基、R61-取代或未取代的杂环烃基、R61-取代或未取代的芳基、或R61-取代或未取代的杂芳基。X60是卤素。在实施方案中，X60是F。
R61独立地是氧代、卤素、-CX61 3、-CHX61 2、-CH2X61、-OCHX61 2、-OCX61 3、-OCH2X61、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R62-取代或未取代的烃基、R62-取代或未取代的杂烃基、R62-取代或未取代的环烃基、R62-取代或未取代的杂环烃基、R62-取代或未取代的芳基、或R62-取代或未取代的杂芳基。X61是卤素。在实施方案中，X61是F。
在实施方案中，每个R14独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R63-取代或未取代的烃基、R63-取代或未取代的杂烃基、R63-取代或未取代的环烃基、R63-取代或未取代的杂环烃基、R63-取代或未取代的芳基、或R63-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R63独立地是氧代、卤素、-CX63 3、-CHX63 2、-CH2X63、-OCHX63 2、-OCX63 3、-OCH2X63、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R64-取代或未取代的烃基、R64取代或未取代的杂烃基、R64-取代或未取代的环烃基、R64-取代或未取代的杂环烃基、R64-取代或未取代的芳基、或R64-取代或未取代的杂芳基。X63是卤素。在实施方案中，X63是F。
R64独立地是氧代、卤素、-CX64 3、-CHX64 2、-CH2X64、-OCHX64 2、-OCX64 3、-OCH2X64、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R65-取代或未取代的烃基、R65-取代或未取代的杂烃基、R65-取代或未取代的环烃基、R65-取代或未取代的杂环烃基、R65-取代或未取代的芳基、或R65-取代或未取代的杂芳基。X64是卤素。在实施方案中，X64是F。
在实施方案中，每个R15独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R66-取代或未取代的烃基、R66-取代或未取代的杂烃基、R66-取代或未取代的环烃基、R66-取代或未取代的杂环烃基、R66-取代或未取代的芳基、或R66-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R66独立地是氧代、卤素、-CX66 3、-CHX66 2、-CH2X66、-OCHX66 2、-OCX66 3、-OCH2X66、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R67-取代或未取代的烃基、R67取代或未取代的杂烃基、R67-取代或未取代的环烃基、R67-取代或未取代的杂环烃基、R67-取代或未取代的芳基、或R67-取代或未取代的杂芳基。X66是卤素。在实施方案中，X66是F。
R67独立地是氧代、卤素、-CX67 3、-CHX67 2、-CH2X67、-OCHX67 2、-OCX67 3、-OCH2X67、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R68-取代或未取代的烃基、R68-取代或未取代的杂烃基、R68-取代或未取代的环烃基、R68-取代或未取代的杂环烃基、R68-取代或未取代的芳基、或R68-取代或未取代的杂芳基。X67是卤素。在实施方案中，X67是F。
在实施方案中，每个R16独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R69-取代或未取代的烃基、R69-取代或未取代的杂烃基、R69-取代或未取代的环烃基、R69-取代或未取代的杂环烃基、R69-取代或未取代的芳基、或R69-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R69独立地是氧代、卤素、-CX69 3、-CHX69 2、-CH2X69、-OCHX69 2、-OCX69 3、-OCH2X69、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R70-取代或未取代的烃基、R70-取代或未取代的杂烃基、R70-取代或未取代的环烃基、R70-取代或未取代的杂环烃基、R70-取代或未取代的芳基、或R70-取代或未取代的杂芳基。X69是卤素。在实施方案中，X69是F。
R70独立地是氧代、卤素、-CX70 3、-CHX70 2、-CH2X70、-OCHX70 2、-OCX70 3、-OCH2X70、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OHNHOH、R71-取代或未取代的烃基、R71-取代或未取代的杂烃基、R71-取代或未取代的环烃基、R71-取代或未取代的杂环烃基、R71-取代或未取代的芳基、或R71-取代或未取代的杂芳基。X70是卤素。在实施方案中，X70是F。
在实施方案中，每个R17独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R72-取代或未取代的烃基、R72-取代或未取代的杂烃基、R72-取代或未取代的环烃基、R72-取代或未取代的杂环烃基、R72取代或未取代的芳基、或R72取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R72独立地是氧代、卤素、-CX72 3、-CHX72 2、-CH2X72、-OCHX72 2、-OCX72 3、-OCH2X72、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R73-取代或未取代的烃基、R73-取代或未取代的杂烃基、R73-取代或未取代的环烃基、R73-取代或未取代的杂环烃基、R73-取代或未取代的芳基、或R73-取代或未取代的杂芳基。X72是卤素。在实施方案中，X72是F。
R73独立地是氧代、卤素、-CX73 3、-CHX73 2、-CH2X73、-OCHX73 2、-OCX73 3、-OCH2X73、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R74-取代或未取代的烃基、R74-取代或未取代的杂烃基、R74-取代或未取代的环烃基、R74-取代或未取代的杂环烃基、R74-取代或未取代的芳基、或R74-取代或未取代的杂芳基。X73是卤素。在实施方案中，X73是F。
在实施方案中，每个R18独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R75-取代或未取代的烃基、R75-取代或未取代的杂烃基、R75-取代或未取代的环烃基、R75-取代或未取代的杂环烃基、R75-取代或未取代的芳基、或R75-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R75独立地是氧代、卤素、-CX75 3、-CHX75 2、-CH2X75、-OCHX75 2、-OCX75 3、-OCH2X75、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R76-取代或未取代的烃基、R76-取代或未取代的杂烃基、R76-取代或未取代的环烃基、R76-取代或未取代的杂环烃基、R76-取代或未取代的芳基、或R76-取代或未取代的杂芳基。X75是卤素。在实施方案中，X75是F。
R76独立地是氧代、卤素、-CX76 3、-CHX76 2、-CH2X76、-OCHX76 2、-OCX76 3、-OCH2X76、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、NHOH、R77-取代或未取代的烃基、R77-取代或未取代的杂烃基、R77-取代或未取代的环烃基、R77-取代或未取代的杂环烃基、R77-取代或未取代的芳基、或R77-取代或未取代的杂芳基。X76是卤素。在实施方案中，X76是F。
在实施方案中，每个R19独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R78-取代或未取代的烃基、R78-取代或未取代的杂烃基、R78-取代或未取代的环烃基、R78-取代或未取代的杂环烃基、R78-取代或未取代的芳基、或R78-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R78独立地是氧代、卤素、-CX78 3、-CHX78 2、-CH2X78、-OCHX78 2、-OCX78 3、-OCH2X78、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R79-取代或未取代的烃基、R79-取代或未取代的杂烃基、R79-取代或未取代的环烃基、R79-取代或未取代的杂环烃基、R79-取代或未取代的芳基、或R79-取代或未取代的杂芳基。X78是卤素。在实施方案中，X78是F。
R79独立地是氧代、卤素、-CX79 3、-CHX79 2、-CH2X79、-OCHX79 2、-OCX79 3、-OCH2X79、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R80-取代或未取代的烃基、R80-取代或未取代的杂烃基、R80-取代或未取代的环烃基、R80-取代或未取代的杂环烃基、R80-取代或未取代的芳基、或R80-取代或未取代的杂芳基。X79为卤素。在实施方案中，X79是F。
在实施方案中，每个R20独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R81-取代或未取代的烃基、R81-取代或未取代的杂烃基、R81-取代或未取代的环烃基、R81-取代或未取代的杂环烃基、R81-取代或未取代的芳基、或R81-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R81独立地是氧代、卤素、-CX81 3、-CHX81 2、-CH2X81、-OCHX81 2、-OCX81 3、-OCH2X81、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R82-取代或未取代的烃基、R82-取代或未取代的杂烃基、R82-取代或未取代的环烃基、R82-取代或未取代的杂环烃基、R82-取代或未取代的芳基、或R82-取代或未取代的杂芳基。X81是卤素。在实施方案中，X81是F。
R82独立地是氧代、卤素、-CX82 3、-CHX82 2、-CH2X82、-OCHX82 2、-OCX82 3、-OCH2X82、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH3、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R83-取代或未取代的烃基、R83-取代或未取代的杂烃基、R83-取代或未取代的环烃基、R83-取代或未取代的杂环烃基、R83-取代或未取代的芳基、或R83-取代或未取代的杂芳基。X82是卤素。在实施方案中，X82是F。
在实施方案中，每个R21独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R84-取代或未取代的烃基、R84-取代或未取代的杂烃基、R84-取代或未取代的环烃基、R84-取代或未取代的杂环烃基、R84-取代或未取代的芳基、或R84-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R84独立地是氧代、卤素、-CX84 3、-CHX84 2、-CH2X84、-OCHX84 2、-OCX84 3、-OCH2X84、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R85-取代或未取代的烃基、R85-取代或未取代的杂烃基、R85-取代或未取代的环烃基、R85-取代或未取代的杂环烃基、R85-取代或未取代的芳基、或R85-取代或未取代的杂芳基。X84是卤素。在实施方案中，X84是F。
R85独立地是氧代、卤素、-CX85 3、-CHX85 2、-CH2X85、-OCHX85 2、-OCX85 3、-OCH2X85、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R86-取代或未取代的烃基、R86-取代或未取代的杂烃基、R86-取代或未取代的环烃基、R86-取代或未取代的杂环烃基、R86-取代或未取代的芳基、或R86-取代或未取代的杂芳基。X85是卤素。在实施方案中，X85是F。
在实施方案中，每个R22独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R87-取代或未取代的烃基、R87-取代或未取代的杂烃基、R87-取代或未取代的环烃基、R87-取代或未取代的杂环烃基、R87-取代或未取代的芳基、或R87取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R87独立地是氧代、卤素、-CX87 3、-CHX87 2、-CH2X87、-OCHX87 2、-OCX87 3、-OCH2X87、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R88-取代或未取代的烃基、R88-取代或未取代的杂烃基、R88-取代或未取代的环烃基、R88-取代或未取代的杂环烃基、R88-取代或未取代的芳基、或R88-取代或未取代的杂芳基。X87是卤素。在实施方案中，X87是F。
R88独立地是氧代、卤素、-CX88 3、-CHX88 2、-CH2X88、-OCHX88 2、-OCX88 3、-OCH2X88、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R89-取代或未取代的烃基、R89-取代或未取代的杂烃基、R89-取代或未取代的环烃基、R89-取代或未取代的杂环烃基、R89-取代或未取代的芳基、或R89-取代或未取代的杂芳基。X88是卤素。在实施方案中，X88是F。
在实施方案中，每个R23独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R90-取代或未取代的烃基、R90-取代或未取代的杂烃基、R90-取代或未取代的环烃基、R90-取代或未取代的杂环烃基、R90-取代或未取代的芳基、或R90-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R90独立地是氧代、卤素、-CX90 3、-CHX90 2、-CH2X90、-OCHX90 2、-OCX90 3、-OCH2X90、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NH2、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R91-取代或未取代的烃基、R91-取代或未取代的杂烃基、R91-取代或未取代的环烃基、R91-取代或未取代的杂环烃基、R91-取代或未取代的芳基、或R91-取代或未取代的杂芳基。X90是卤素。在实施方案中，X90是F。
R91独立地是氧代、卤素、-CX91 3、-CHX91 2、-CH2X91、-OCHX91 2、-OCX91 3、-OCH2X91、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R92-取代或未取代的烃基、R92-取代或未取代的杂烃基、R92-取代或未取代的环烃基、R92-取代或未取代的杂环烃基、R92-取代或未取代的芳基、或R92-取代或未取代的杂芳基。X91是卤素。在实施方案中，X91是F。
在实施方案中，每个R24独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R93-取代或未取代的烃基、R93-取代或未取代的杂烃基、R93-取代或未取代的环烃基、R93-取代或未取代的杂环烃基、R93-取代或未取代的芳基、或R93-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R93独立地是氧代、卤素、-CX93 3、-CHX93 2、-CH2X93、-OCHX93 2、-OCX93 3、OCH2X93、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R94-取代或未取代的烃基、R94取代或未取代的杂烃基、R94-取代或未取代的环烃基、R94-取代或未取代的杂环烃基、R94-取代或未取代的芳基、或R94-取代或未取代的杂芳基。X93是卤素。在实施方案中，X93是F。
R94独立地是氧代、卤素、-CX94 3、-CHX94 2、-CH2X94、-OCHX94 2、-OCX94 3、-OCH2X94、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R95-取代或未取代的烃基、R95-取代或未取代的杂烃基、R95-取代或未取代的环烃基、R95-取代或未取代的杂环烃基、R95-取代或未取代的芳基、或R95-取代或未取代的杂芳基。X94是卤素。在实施方案中，X94是F。
在实施方案中，每个R25独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R96-取代或未取代的烃基、R96-取代或未取代的杂烃基、R96-取代或未取代的环烃基、R96-取代或未取代的杂环烃基、R96-取代或未取代的芳基、或R96-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R96独立地是氧代、卤素、-CX96 3、-CHX96 2、-CH2X96、-OCHX96 2、-OCX96 3、-OCH2X96、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R97-取代或未取代的烃基、R97取代或未取代的杂烃基、R97-取代或未取代的环烃基、R97-取代或未取代的杂环烃基、R97-取代或未取代的芳基、或R97-取代或未取代的杂芳基。X96是卤素。在实施方案中，X96是F。
R97独立地是氧代、卤素、-CX97 3、-CHX97 2、-CH2X97、-OCHX97 2、-OCX97 3、-OCH2X97、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R98-取代或未取代的烃基、R98-取代或未取代的杂烃基、R98-取代或未取代的环烃基、R98-取代或未取代的杂环烃基、R98-取代或未取代的芳基、或R98-取代或未取代的杂芳基。X97是卤素。在实施方案中，X97是F。
在实施方案中，每个R26独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R99-取代或未取代的烃基、R99-取代或未取代的杂烃基、R99-取代或未取代的环烃基、R99-取代或未取代的杂环烃基、R99-取代或未取代的芳基、或R99取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R99独立地是氧代、卤素、-CX99 3、-CHX99 2、-CH2X99、-OCHX99 2、-OCX99 3、-OCH2X99、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R100-取代或未取代的烃基、R100-取代或未取代的杂烃基、R100-取代或未取代的环烃基、R100-取代或未取代的杂环烃基、R100-取代或未取代的芳基、或R100-取代或未取代的杂芳基。X99是卤素。在实施方案中，X99是F。
R100独立地是氧代、卤素、-CX100 3、-CHX100 2、-CH2X100、-OCHX100 2、-OCX100 3、-OCH2X100、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R101-取代或未取代的烃基、R101-取代或未取代的杂烃基、R101-取代或未取代的环烃基、R101-取代或未取代的杂环烃基、R101-取代或未取代的芳基、或R101-取代或未取代的杂芳基。X100是卤素。在实施方案中，X100是F。
在实施方案中，每个R27独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R102-取代或未取代的烃基、R102-取代或未取代的杂烃基、R102-取代或未取代的环烃基、R102-取代或未取代的杂环烃基、R102-取代或未取代的芳基、或R102-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R102独立地是氧代、卤素、-CX102 3、-CHX102 2、-CH2X102、-OCHX102 2、-OCX102 3、-OCH2X102、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R103-取代或未取代的烃基、R103-取代或未取代的杂烃基、R103-取代或未取代的环烃基、R103-取代或未取代的杂环烃基、R103-取代或未取代的芳基、或R103-取代或未取代的杂芳基。X102是卤素。在实施方案中，X102是F。
R103独立地是氧代、卤素、-CX103 3、-CHX103 2、-CH2X103、-OCHX103 2、-OCX103 3、-OCH2X103、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R104-取代或未取代的烃基、R104-取代或未取代的杂烃基、R104-取代或未取代的环烃基、R104-取代或未取代的杂环烃基、R104-取代的或未取代的芳基、或R104-取代或未取代的杂芳基。X103是卤素。在实施方案中，X103是F。
在实施方案中，每个R28独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、R105-取代或未取代的烃基、R105-取代或未取代的杂烃基、R105-取代或未取代的环烃基、R105-取代或未取代的杂环烃基、R105-取代或未取代的芳基、或R105-取代或未取代的杂芳基。每个X独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X为-F。
R105独立地是氧代、卤素、-CX105 3、-CHX105 2、-CH2X105、-OCHX105 2、-OCX105 3、-OCH2X105、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R106-取代或未取代的烃基、R106-取代或未取代的杂烃基、R106-取代或未取代的环烃基、R106-取代或未取代的杂环烃基、R106-取代或未取代的芳基、或R106-取代或未取代的杂芳基。X105是卤素。在实施方案中，X105是F。
R106独立地是氧代、卤素、-CX106 3、-CHX106 2、-CH2X106、-OCHX106 2、-OCX106 3、-OCH2X106、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R107-取代或未取代的烃基、R107-取代或未取代的杂烃基、R107-取代或未取代的环烃基、R107-取代或未取代的杂环烃基、R107-取代或未取代的芳基、或R107-取代或未取代的杂芳基。X106是卤素。在实施方案中，X106是F。
在实施方案中，R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、-R108取代或未取代的烃基或R108-取代或未取代的杂烃基。
在实施方案中，R108独立地是氧代、卤素、-CX108 3、-CHX108 2、-CH2X108、-OCHX108 2、-OCX108 3、-OCH2X108、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R109-取代或未取代的烃基、R109-取代或未取代的杂环烃基、R109-取代或未取代的环烃基、R109-取代或未取代的杂环烃基、R109-取代或未取代的芳基、或R109-取代或未取代的杂芳基。X108是卤素。在实施方案中，X108是F。
在实施方案中，R109独立地为氧代、卤素、-CX109 3、-CHX109 2、-CH2X109、-OCHX109 2、-OCX109 3、-OCH2X109、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R110-取代或未取代的烃基、R110-取代或未取代的杂烃基、R110-取代或未取代的环烃基、R110-取代或未取代的杂环烃基、R110-取代或未取代的芳基、或R110-取代或未取代的杂芳基。X109是卤素。在实施方案中，X109是F。
在实施方案中，R1B独立地是氢、R111-取代或未取代的烃基、R111-取代或未取代的杂烃基、R111-取代或未取代的环烃基、R111-取代或未取代的杂环烃基、R111-取代或未取代的芳基、或R111-取代的或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R111独立地为氧代、卤素、-CX111 3、-CHX111 2、-CH2X111、-OCHX111 2、-OCX111 3、-OCH2X111、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R112-取代或未取代的烃基、R112-取代或未取代的杂烃基、R112-取代或未取代的环烃基、R112-取代或未取代的杂环烃基、R112-取代或未取代的芳基、或R112-取代或未取代的杂芳基。X111是卤素。在实施方案中，X111为F。
在实施方案中，R112独立地为氧代、卤素、-CX112 3、-CHX112 2、-CH2X112、-OCHX112 2、-OCX112 3、-OCH2X112、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R113-取代或未取代的烃基、R113-取代或未取代的杂环烃基、R113-取代或未取代的环烃基、R113-取代或未取代的杂环烃基、R113-取代或未取代的芳基、或R113-取代或未取代的杂芳基。X112是卤素。在实施方案中，X112为F。
在实施方案中，R1C独立地是氢、R114取代或未取代的烃基、R114-取代或未取代的杂烃基、R114-取代或未取代的环烃基、R114-取代或未取代的杂环烃基、R114-取代或未取代的芳基、或R114-取代的或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R114独立地是氧代、卤素、-CX114 3、-CHX114 2、-CH2X114、-OCHX114 2、-OCX114 3、-OCH2X114、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R115-取代或未取代的烃基、R115-取代或未取代的杂烃基、R115取代或未取代的环烃基、R115-取代或未取代的杂环烃基、R115取代或未取代的芳基、或R115-取代或未取代的杂芳基。X114是卤素。在实施方案中，X114是F。
在实施方案中，R15A独立地是氧代、卤素、-CX115 3、-CHX115 2、-CH2X115、-OCHX115 2、-OCX115 3、-OCH2X115、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R116-取代或未取代的烃基、R116-取代或未取代的杂环烃基、R116-取代或未取代的环烃基、R116-取代或未取代的杂环烃基、R116-取代或未取代的芳基、或R116-取代或未取代的杂芳基。X115是卤素。在实施方案中，X115是F。
在实施方案中，R1D独立地是R117-取代或未取代的烃基、R117-取代或未取代的杂烃基、R117-取代或未取代的环烃基、R117-取代或未取代的杂环烃基、R117取代或未取代的芳基、或R117取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R117独立地是氧代、卤素、-CX117 3、-CHX117 2、CH2X117、-OCHX117 2、-OCX117 3、-OCH2X117、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R118-取代或未取代的烃基、R118-取代或未取代的杂烃基、R118-取代或未取代的环烃基、R118-取代或未取代的杂环烃基、R118-取代或未取代的芳基、或R118-取代或未取代的杂芳基。X117是卤素。在实施方案中，X117是F。
在实施方案中，R118独立地是氧代、卤素、-CX118 3、-CHX118 2、-CH2X118、-OCHX118 2、-OCX118 3、-OCH2X118、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R119-取代或未取代的烃基、R119-取代或未取代的杂环烃基、R119-取代或未取代的环烃基、R119-取代或未取代的杂环烃基、R119-取代或未取代的芳基、或R119-取代或未取代的杂芳基。X118是卤素。在实施方案中，X118是F。
在实施方案中，连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成R120取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，R120独立地是氧代、卤素、-CX120 3、-CHX120 2、-CH2X120、-OCHX120 2、-OCX12O 3、-OCH2X120、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R121-取代或未取代的烃基、R121-取代或未取代的杂烃基、R121-取代或未取代的环烃基、R121-取代或未取代的杂环烃基、R121-取代或未取代的芳基、或R121-取代或未取代的杂芳基。X120是卤素。在实施方案中，X120是F。
在实施方案中，R121独立地是氧代、卤素、-CX121 2、-CHX121 2、-CH2X121、-OCHX121 2、-OCX121 3、-OCH2X121、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R122-取代或未取代的烃基、R122-取代或未取代的杂烃基、R122-取代或未取代的环烃基、R122-取代或未取代的杂环烃基、R122-取代或未取代的芳基、或R122-取代或未取代的杂芳基。X121是卤素。在实施方案中，X121是F。
在实施方案中，R2A独立地是-NR2BR2C、R123-取代或未取代的环烃基、R123-取代或未取代的杂环烃基、R123-取代或未取代的芳基、或R123-取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R123独立地为氧代、卤素、-CX123 3、-CHX123 2、-CH2X123、-OCHX123 2、-OCX123 3、-OCH2X123、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R124-取代或未取代的烃基、R124-取代或未取代的杂烃基、R124-取代或未取代的环烃基、R124-取代或未取代的杂环烃基、R124-取代或未取代的芳基、或R124-取代或未取代的杂芳基。X123是卤素。在实施方案中，X123是F。
在实施方案中，R124独立地为氧代、卤素、-CX124 3、-CHX124 2、-CH2X124、-OCHX1242、-OCX124 3、-OCH2X124、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R125-取代或未取代的烃基、R125-取代或未取代的杂环烃基、R125-取代或未取代的环烃基、R125-取代或未取代的杂环烃基、R125-取代或未取代的芳基、或R125-取代或未取代的杂芳基。X124是卤素。在实施方案中，X124是F。
在实施方案中，R2B独立地是氢、R126-取代或未取代的烃基、R126-取代或未取代的杂烃基、R126-取代或未取代的环烃基、R126-取代或未取代的杂环烃基、R126-取代或未取代的芳基、或R126-取代的或未取代的杂芳基
在实施方案中，R126独立地为氧代、卤素、-CX126 3、-CHX126 2、-CH2X126、-OCHX126 2、-OCX126 3、-OCH2X126、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R127-取代或未取代的烃基、R127-取代或未取代的杂环烃基、R127-取代或未取代的环烃基、R127-取代或未取代的杂环烃基、R127-取代或未取代的芳基、或R127-取代或未取代的杂芳基。X126是卤素。在实施方案中，X126是F。
在实施方案中，R127独立地为氧代、卤素、-CX127 3、-CHX127 2、-CH2X127、-OCHX127 2、-OCX127 3、-OCH2X127、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R128-取代或未取代的烃基、R128-取代或未取代的杂烃基、R128-取代或未取代的环烃基、R128-取代或未取代的杂环烃基、R128-取代或未取代的芳基、或R128-取代或未取代的杂芳基。X127是卤素。在实施方案中，X127是F。
在实施方案中，R2C独立地是氢、R121-6取代或未取代的烃基、R121-6取代或未取代的杂烃基、R121-6取代或未取代的环烃基、R121-6取代或未取代的杂环烃基、R121-6取代或未被取代的芳基、或R121-6取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R126独立地为氧代、卤素、-CX126 3、-CHX126 2、-CH2X126、-OCHX126 2、-OCX126 3、-OCH2X126、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R130-取代或未取代的烃基、R130-取代或未取代的杂烃基、R130-取代或未取代的环烃基、R130-取代或未取代的杂环烃基、R130-取代或未取代的芳基、或R130-取代或未取代的杂芳基。X129是卤素。在实施方案中，X129是F。
在实施方案中，R30独立地为氧代、卤素、CX1203、CHX1302、CH2X130、-OCHX1302、-OCX1303、-OCH2X130、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R131-取代或未取代的烃基、R131-取代或未取代的杂烃基、R131-取代或未取代的环烃基、R131-取代或未取代的杂环烃基、R131-取代或未取代的芳基、或R131-取代或未取代的杂芳基。X130是卤素。在实施方案中，X130是F。
在实施方案中，连接到相同氮原子上的R2B和R2C任选地结合形成R132-取代或未取代的杂环烃基。
在实施方案中，R132独立地是氧代、卤素、-CX132 3、-CHX132 2、-CH2X132、-OCHX132 2、-OCX132 3、-OCH2X132、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R133-取代或未取代的烃基、R133-取代或未取代的杂烃基、R133-取代或未取代的环烃基、R133-取代或未取代的杂环烃基、R133-取代或未取代的芳基、或R133-取代或未取代的杂芳基。X132是卤素。在实施方案中，X132是F。
在实施方案中，R133独立地是氧代、卤素、-CX133 3、-CHX133 2、-CH2X133、-OCHX133 2、-OCX133 3、-OCH2X133、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、R134-取代或未取代的烃基、R134-取代或未取代的杂烃基、R134-取代或未取代的环烃基、R134-取代或未取代的杂环烃基、R134-取代或未取代的芳基、或R134-取代或未取代的杂芳基。X133是卤素。在实施方案中，X133是F。
R31、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R44、R47、R50、R53、R56、R59、R62、R65、R68、R71、R74、R77、R80、R83、R86、R89、R92、R98、R101、R104、R107、R110、R113、R116、R119、R122、R125、R128和R131独立地是氢、氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以包括X和/或其它变量的多种形式。例如，各X不同时，其可为Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi、Xj、Xk、X1、Xm、Xn、Xo、Xp、Xq、Xr、Xs、Xt、Xu、Xv、Xw、Xx、Xy、Xz、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff；Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv、Xww、Xxx、Xyy、Xzz、Xaaa、Xbbb、Xccc、Xddd、Xeee、Xfff、Xggg、Xhhh、Xiii、Xjjj、Xkkk、Xlll、Xmmm和Xnnn。X的定义可用于以下基团：Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi、Xj、Xk、X1、Xm、Xn、Xo、Xp、Xq、Xr、Xs、Xt、Xu、Xv、Xw、Xx、Xy、Xz、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff；Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv、Xww、Xxx、Xyy、Xzz、Xaaa、Xbbb、Xccc、Xddd、Xeee、Xfff、Xggg、Xhhh、Xiii、Xjjj、Xkkk、Xlll、Xmmm和Xnnn。X定义中所使用的变量和/或其他变量可以出现多次并且是不同的，这些变量可以类似地被适当地标记以使各基团区分得更清楚。
在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物(例如，在一个方面，实施方案，实施例，权利要求书，表格，方案，附图或图中所述的化合物)。
在实施方案中，除非另有说明，本文所述的化合物是所有立体异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有说明，本文所述的化合物是所有对映异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有说明，本文所述的化合物是两种相对的立体异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有说明，本文所述的化合物是两个相对的对映异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有说明，本文所述的化合物是单一立体异构体。在实施方案中，除非另有说明，本文所述的化合物是单一对映异构体。在实施方案中，化合物是本文所述的化合物(例如，在一个方面、实施方案、实施例、图、表、方案或权利要求中所描述的)。
在实施方案中，本文所述的化合物可以获得或用作其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物、互变异构体、药学上可接受的前药或N氧化物。
III.药物组合物
在一方面，提供了包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在药物组合物的实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量被包含。
在药物组合物的实施方案中，药物组合物包括第二药物(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的第二药物(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，第二药物是用于治疗癌症的药物。在实施方案中，第二药物是抗癌剂。在实施方案中，第二药物是化学治疗剂。
IV.合成方法
在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成使用化学文献中描述的方法，使用本文所述的方法或其组合来实现。此外，本文呈现的溶剂，温度和其它反应条件可以变化。
在其它实施方案中，用于合成本文所述化合物的原料和试剂是合成的或从商业来源获得，例如但不限于Sigma-Aldrich，FisherScientific(FisherChemicals)和AcrosOrganics。
在另外的实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本文所述的技术和材料以及本领域公认的那些合成，例如在Fieser和Fieser's Reagers有机合成，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd's Chemistry of Carbon化合物s，VoL1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)，Larock's Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)，March，Advanced Organic Chemistry4th Ed.(Wiley 1992)；Carey and Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000,2001)和Green and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd Ed。(Wiley 1999)(所有这些都通过引用并入本文)。用于制备本文公开的化合物的一般方法可以衍生自反应，并且可以通过使用合适的试剂和条件来修饰反应，以引入本文提供的式中发现的各种部分。作为指导，可以使用以下合成方法。
在所述的反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基，氨基，亚氨基，硫基或羧基，在最终产物中需要这些基团，以避免它们不期望地参与反应。Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999和Kocienski，Protective Groups，Inc。中描述了适用于产生保护基团及其除去的技术的详细描述。Thieme Verlag，New York，NY，1994，其通过引用并入本文)。
V.治疗方法
在一个方面，提供了治疗疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。
在实施方案中，疾病或病症是糖尿病、心脏病、冠状动脉疾病、高脂血症、脂肪营养不良、胰岛素抵抗、风湿性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、高血压(高血压)、肥胖、空腹血糖升高、高血清甘油三酸酯、升高的血液胆固醇、心脏肥大、心力衰竭(例如，肥大诱导的心力衰竭)或代谢综合征。
在一方面，提供了一种治疗与低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施方案中，该疾病与异常的低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性相关。例如，研究已经表明抑制低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性可能是心脏疾病(例如心力衰竭)的靶标。参见例如Wade等人，J.Pathol。，2015，第1-13页(DOI：10.1002/path.4594)，其全部内容通过引用并入本文。
在实施方案中，所述方法包括施用第二药物(例如治疗剂)。在实施方案中，该方法包括以治疗有效量施用第二药物(例如治疗剂)。第二药物的实例包括本领域已知的用于治疗糖尿病、心脏病、冠状动脉疾病、高脂血症、脂肪营养不良、胰岛素抵抗、风湿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、高血压(高血压)、肥胖症、升高的空腹血浆葡萄糖、高血清甘油三酸酯、升高的血液胆固醇、心脏肥大、心力衰竭(例如，肥大诱导的心力衰竭)或代谢综合征。因此，在实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物与用于治疗糖尿病、心脏病、冠状动脉疾病、高脂血症、脂肪营养不良、胰岛素抵抗的第二治疗剂的组合、风湿性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、高血压(高血压)、肥胖症、空腹血糖升高、血清甘油三酯升高、血胆固醇升高、心脏肥大、心力衰竭(例如肥大诱发的心力衰竭)或代谢综合征。
V.抑制方法
在一方面，提供了抑制低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性的方法，包括使低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)与本文所述的化合物接触。在实施方案中，低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)是人低分子量蛋白质酪氨酸磷酸酶(LMPTP)。
在实施方案中，抑制是竞争性抑制。在实施方案中，抑制不是竞争性抑制。在实施方案中，抑制是非竞争性抑制。在实施方案中，抑制是不可逆的。在实施方案中，抑制是可逆的。
在实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐是变构抑制剂。
六、实施例
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案1所示制备。
方案1
化合物VI的合成可以通过方案1中所示的反应来完成。在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，在0℃至50℃之间的温度下，用含有胺碱的酰氯II处理化合物I)产生化合物III。或者，通过偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基苯并三唑(HOBt))在溶剂如DMF或乙腈中活化式II的羧酸，所述的溶剂包含胺碱如N,N-二异丙基乙胺，三乙胺或其它有机碱；然后用化合物I处理该混合物，得到式III化合物。通过1-丙烷膦酸酐溶液，2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)，羰基咪唑，BOP试剂，二环己基碳二亚胺(DCC)或HATU替代偶联剂EDC产生化合物III。
在0℃至100℃的温度下，在溶剂如叔丁醇，DMF或DMSO中，用强碱如叔丁醇钾，氢化钠处理化合物III产生化合物IV。化合物IV用三氯氧磷或亚硫酰氯在25℃至100℃之间的温度下处理，产生化合物V。最后，将化合物V在含有有机碱如三乙胺、或强碱如叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾的惰性有机溶剂如THF、DMF、DMA中，与式HZR2的醇或胺化合物处理产生式VI化合物。反应优选在25℃至150℃的温度下进行。
哌嗪-1-羧酸叔丁酯结构III的制备
一般方法A：
实施例A1：N-(2-乙酰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备：
在冰浴中向1-(2-氨基苯基)乙酮(5.0g，37mmol)和DIPEA(13mL，74mmol)的200mLTHF溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯(7.5mL，56mmol)。在0℃下30分钟后，将混合物在室温下搅拌过夜，倒入50mL冰水中。收集沉淀物，用水，然后用甲醇洗涤。将固体真空干燥，得到8.0g N-(2-乙酰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(80％产率)。MS(EI)m/z 270[(M+1)+]。
结构IV的化合物的制备
一般方法B：
实施例B1：2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-醇的制备：
将N-(2-乙酰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(4.0g，15mmol)悬浮于100mL叔丁醇中。加入叔丁醇钾(3.3g，30mmol)。将混合物在氮气氛下于75℃加热过夜。当通过HPLC测定反应完成时，将反应混合物冷却并倒入50mL冰水中。加入10％HCl水溶液直至pH＝6。收集固体并用水洗涤数次，得到3.1g2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-醇(84％产率)。MS(EI)m/z252[(M+1)+]。
结构V的化合物的制备
一般方法C：
实施例C1：4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉的制备：
将2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-醇(3.1g，12.4mmol)加入到三氯氧化磷POCl3(50mL，540mmol)中，得到暗色溶液，然后加入几滴DMF。将反应物在90℃下加热过夜。当通过HPLC确定反应完成时，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得油状物用1N NaOH溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩至粗产物，将其在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯和二氯甲烷(0:100至30:70梯度)洗脱，得到2.0g产物4(61％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d)δ3.84(s，3H)，7.09(m，2H)，7.70(m，1H)，7.88(m，1H)，8.09(m，1H)，8.18(m，1H)，8.27(m，2H)，8.36(m，1H)。MS(EI)m/z[(M+1)+]。
结构VI的化合物的制备
一般方法D：
实施例D1：2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹啉-4-胺的制备：
将叔丁醇钾(50mg，0.5mmol))加入到4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)喹啉4(1.0g，3.7mmol)和3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(1.1g，7.7mmol)在无水DMA(50ml)中的溶液。将反应在氮气气氛下在135℃下加热过夜。当通过HPLC确定反应完成时，将反应混合物冷却至室温并真空蒸发，得到残余物。加入20mL水，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到0.8g 2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(哌啶-1-基)(基)丙基)喹啉-4-胺(57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δ1.44(m，2H)，1.60(m，4H)，1.97(m，2H)，2.72(m，6H)，3.45(m，2H)3H)，4.94(s，2H)，6.91(s，1H)，7.04(m，2H)，7.39(m，2H)，7.61(m，1H)，7.82(m，1H)，8.13，3H)，8.26(s，2H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d)δ(ppm)22.8,23.7,24.1,53.0,55.3,94.5,113.8,117.7,121.5,123.6,128.6,129.3,132.0,147.7,150.9,156.0,160.2,164.4。MS(EI)m/z 376[(M+1)+]。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案2所示制备。
方案2
化合物XI的合成可以通过方案2中所示的反应来完成。在25℃至100℃的温度下用三氯氧磷或亚硫酰氯处理化合物VII和化合物VII的混合物产生化合物VIII。使用钯零价物如Pd(PPh3)4与碳酸钾水溶液或碳酸钠在惰性溶剂如乙腈或甲苯中，使用标准Suzuki偶联条件，使化合物VIII与芳族硼酸IX进行Suzuki偶合产生化合物X。反应优选在25℃至150℃的温度下进行。在该反应中产生的主要异构体是在喹啉环上进行C2加合反应。最后，在含有有机碱如三乙胺或强碱如叔丁醇钾，氢化钠或氢化钾的惰性有机溶剂如THF，DMF，DMA中，用式HZR2的醇或胺化合物处理化合物X产生式XI化合物。反应优选在25℃至150℃的温度下进行。
结构VIII的化合物的制备
一般方法E：
实施例E1：2,4-二氯喹啉的制备
将苯胺(10g，108mmol)和丙二酸(11g，108mmol)悬浮于POCl3(100mL)中。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物在摇动下倒入碎冰中。将混合物在水(150mL)和EA(150mL)之间分配。水相用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机相用水(250mL×2)和盐水(250mL)洗涤，并用NaSO4干燥。过滤后，除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50/1)纯化，得到2,4-二氯喹啉(4.3g，收率：20％)，为白色固体。MS(EI)：m/z 197.8[(M+1)+]。
结构X的化合物的制备
实施例F1:4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉的制备
向2,4-二氯-喹啉(300mg，1.51mmol)在CH3CN(12mL)和H2O(4mL)的混合物中加入2-(三氟甲基)苯基硼酸(232mg，1.66mmol)，K2CO3(417mg，3.02mmol)和Pd(PPh3)4(36mg，0.03mmol)。将悬浮液在减压下脱气并用N2气吹扫数次。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在水(30mL)和EA(30mL)之间分配。水相用EA(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(80mL×2)洗涤，用NaSO4干燥。过滤后，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(PE/EA＝50/1)纯化，得到4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉(400mg，收率：86％)，为白色固体。MS(EI)：m/z308.3[(M+1)+]。
结构XI的化合物的制备
一般方法G：
实施例G1：(3-哌啶-1-基-丙基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺
向4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉(61mg，0.197mmol)在DMA(2.5mL)中的混合物中加入t-BuOK(1.3mg，0.012mmol)和3-哌啶-1-基-丙胺(112mg，0.788mmol)。将所得混合物在180℃下通过微波搅拌4小时。将混合物在水(30mL)和EA(30mL)之间分配，用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL×2)洗涤，并用NaSO4干燥。过滤后，除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化，用2N HCl冷冻干燥，得到(3-哌啶-1-基-丙基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺(10mg，产率：23％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝6.8Hz,2H),7.63-7.55(m,3H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),6.45(s,1H),3.31(t,J＝6.8Hz,2H),2.43-2.40(m,6H),1.87-1.84(m,2H),1.53-1.49(m,4H),1.40-1.38(m,2H).MS(EI):m/z414.2[(M+1)+].
实施例G2：(3-哌啶-1-基-丙基)-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,2H),7.73-7.67(m,2H),7.60-7.53(m,2H),6.97(s,1H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),3.51-3.46(m,2H),3.21-3.16(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.23-2.16(m,2H).1.86-1.79(m,2H),1.77-1.73(m,3H),1.44-1.41(m,1H).MS:m/z 430.2[(M+1)+].
实施例G3：(3-哌啶-1-基-丙基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.88(m,3H),7.86(s,1H),7.72-7.64(m,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(s,1H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),3.50-3.47(m,2H),3.21-3.17(m,2H),2.89-2.84(m,2H),2.26-2.18(m,2H).1.86-1.69(m,5H),1.44-1.40(m,1H).MS:m/z 430.2[(M+1)+].
实施例G4：(3-哌啶-1-基-丙基)-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H),8.05-8.03(m,2H),7.81-7.78(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(s,1H),3.85(t,J＝7.2Hz,2H),3.62-3.59(m,2H),3.38-3.29(m,2H),3.00-2.98(m,2H),2.35-2.30(m,2H),1.97-1.84(m,5H),1.59-1.55(m,1H).MS:m/z 430.2[(M+1)+].
实施例G5：N,N-二甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(s,1H),3.49(s,6H),.MS:m/z 333.1[(M+1)+].
实施例G6:[2-(2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.75(s,1H),3.65-3.62(m,2H),3.03-2.92(m,4H),2.24-2.20(m,2H),2.15-1.90(m,4H),1.66-1.62(m,2H),1.28-1.23(m,2H).MS:m/z 364.2[(M+1)+].
实施例G7:[2-(3-氟-苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.78-7.71(m,2H),3.74(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.16(s,1H),3.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.34-3.31(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.39-2.34(m,2H).1.99-1.87(m,5H),1.57-1.54(m,1H).MS:m/z 364.2[(M+1)+].
实施例G8:[2-(4-氟-苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.13-8.10(m,2H),8.07-8.01(m,2H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,1H),3.86(t,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.34-3.31(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.37-2.33(m,2H),1.99-1.87(m,5H),1.60-1.50(m,1H).MS:m/z 364.2[(M+1)+].
实施例G9:(3-哌啶-1-基-丙基)-(2-间-甲苯基-喹啉-4-基)-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),3.56-3.54(m,2H),2.91-2.88(m,2H),2.85-2.72(m,4H),2.34(s,3H),2.15-2.13(m,2H),1.85-1.81(m,4H),1.60-1.50(m,2H).MS:m/z 360.2[(M+1)+].
实施例G10:[2-(4-二甲基氨基苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.69-7.61(m,3H),7.06(s,1H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.51-3.49(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.20(s,6H),2.93-2.86(m,2H),2.27-2.23(m,2H),1.87-1.73(m,5H),1.45-1.42(m,1H).MS:m/z 389.2[(M+1)+].
实施例G11:[2-(4-二甲基氨基苯基)-喹啉-4-基]-二甲基-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.19-8.15(m,2H),8.08(d,J＝8.4,1Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.68(m,3H),7.15(s,1H),3.62(s,6H),3.34(s,6H).MS:m/z 292.1[(M+1)+].
实施例G12:(2-呋喃-2-基-喹啉-4-基)-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.87-7.83(m,1H),7.74(d,J＝3.6Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.13(s,1H),6.76-6.75(m,1H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.51-3.48(m,2H),3.23-3.20(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.24-2.17(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.75-1.72(m,3H),1.44-1.41(m,1H).MS:m/z 336.1[(M+1)+].
实施例G13:(2-呋喃-2-基-喹啉-4-基)-二甲基-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.27(s,1H),6.86(t,J＝1.2Hz,1H),3.59(s,6H).MS:m/z 239.1[(M+1)+].
实施例G14:(2-呋喃-3-基-喹啉-4-基)-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.03(s,1H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.51-3.48(m,2H),3.23-3.20(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.23-2.20(m,2H),1.87-1.75(m,5H),1.48-1.40(m,1H).MS:m/z 336.2[(M+1)+].
实施例G15:(2-呋喃-3-基-喹啉-4-基)-二甲基-胺:
(2-呋喃-3-基-喹啉-4-基)-二甲基-胺
标题化合物是通过3-哌啶-1-基-丙基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺的一般步骤制备的。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.49(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.72(t,J＝1.2,1H),7.54(td,J＝8.4,1.2,1H),7.15(s,1H),7.03(s,1H),3.46(s,6H).MS:m/z 239.1[(M+1)+].
实施例G16:(3-哌啶-1-基-丙基)-(2-噻吩-2-基-喹啉-4-基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.84-7.60(m,1H),7.28(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),6.95(s,1H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.25-2.17(m,2H),1.90-1.68(m,5H),1.44-1.41(m,1H).MS:m/z 352.1[(M+1)+].
实施例G17:二甲基-(2-噻吩-2-基-喹啉-4-基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.26(t,J＝4.8Hz,1H),6.98(s,1H),3.47(s,6H).MS:m/z 255.1(M+H+).
实施例G18:[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.73(d,J＝6.8Hz,1H),8.42-8.40(m,2H),8.01-7.94(m,2H),7.73-7.69(m,1H),7.12(s,1H),4.08(s,3H),3.83(t,J＝6.8Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.34-3.30(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.36-2.30(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.91-1.83(m,3H),1.58-1.53(m,1H).MS:m/z 350.2[(M+1)+].
实施例G19:[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.50(s,1H),8.26-8.23(m,2H),7.92-7.87(m,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),3.94(s,3H),3.44(s,6H).MS:m/z253.1[(M+1)+].
实施例G20:[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.55-8.53(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.04(m,1H),3.80(t,J＝6.8Hz,2H),3.62-3.59(m,2H),3.31-3.29(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.87(s,3H),2.62(s,3H),2.35-2.29(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.92-1.86(m,3H),1.58-1.53(m,1H).MS:m/z 381.1[(M+1)+].
实施例G21:[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-4-基]-二甲基-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.48(d,J＝8.4,1H),8.02-7.94(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.04(s,1H),3.62(s,6H),2.90(s,3H),2.62(s,3H).MS:m/z284.0[(M+1)+].
实施例G22:(3-哌啶-1-基-丙基)-[2-(1H-吡啶-2-基)-喹啉-4-基]-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.40(m,1H),7.31(s,1H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),6.49-6.47(m,1H),3.83(t,J＝6.8Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.36-3.33(m,2H),3.02-2.98(m,2H),2.34-2.31(m,2H),1.97-1.85(m,5H),1.59-1.51(m,1H).MS:m/z 335.2[(M+1)+].
实施例G23:二甲基-[2-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-4-基]-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.15(t,J＝1.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.34(dd,J＝3.6,2.8Hz,1H),3.41(s,6H).MS:m/z 238.2[(M+1)+].
实施例G24:[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.30(s,1H),8.02-7.99(m,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(s,1H),3.96(s,3H),3.83(t,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.43-3.30(m,2H),3.02-2.99(m,2H),2.63(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.00-1.85(m,5H),1.60-1.49(m,1H).MS:m/z 390.2[(M+1)+].
实施例G25:[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.88-7.84(m,3H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(s,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.50-3.48(m,2H),3.22-3.19(m,2H),2.90＝2.84(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.87-1.73(m,5H),1.46-1.40(m,1H).MS:m/z 406.2[(M+1)+].
实施例G26:[7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.37(d,J＝9.6Hz,1H),8.00(dd,J＝12.0,3.2Hz,2H),7.44-7.42(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.23(dd,J＝12.0,3.2Hz,2H),6.98(s,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.62-3.59(m,2H),3.43-3.30(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.35-2.27(m,2H),2.01-1.82(m,5H),1.60-1.52(m,1H).MS:m/z 406.2[(M+1)+].
实施例G27:[6-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.08-8.00(m,4H),7.55(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(s,1H),3.89(s,3H),3.49-3.47(m,2H),2.67-2.55(m,5H),2.06-1.99(m,3H),1.90-1.82(m,6H).MS:m/z 410.1[(M+1)+].
实施例G28:[2-(4-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.95(s,1H),8.23-8.20(m,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),7.19(s,1H),3.97(s,3H),3.87(t,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.53-3.31(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.37-2.33(m,2H),1.96-1.87(m,5H),1.60-1.51(m,1H).MS:m/z 444.2[(M+1)+].
实施例G29:[2-(4-甲氧基-苯基)-6-硝基-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝9.41(s,1H),8.60(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.08(s,1H),3.84(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.21-3.20(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.25-2.23(m,2H),1.87-1.74(m,5H),1.50-1.41(m,1H).MS:m/z 421.2[(M+1)+].
实施例G30:[6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.29(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.11(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),8.03(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H),7.86-7.81(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(s,1H),3.96(s,3H),3.84(t,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.43-3.31(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.35-2.31(m,2H),2.00-1.86(m,5H),1.60-1.53(m,1H).MS:m/z 394.2[(M+1)+].
实施例G31:[2-(4-甲氧基-苯基)-6-三氟甲氧基-喹啉-4-基]-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.50(s,1H),8.19-8.16(m,1H),8.07-8.04(m,2H),7.94(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.15(s,1H),3.99(s,3H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.37-3.31(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.38-2.31(m,2H),1.99-1.87(m,5H),1.32-1.30(m,1H).MS:m/z 460.2[(M+1)+].
实施例G32:3-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-苄腈:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.35(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.52(m,9H),7.09(s,1H).MS:m/z 390.1[(M+1)+].
实施例G33:苯基-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.13(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.66-7.57(m,3H),7.43-7.36(m,4H),7.15-7.12(m,1H),6.93(s,1H).MS:m/z 365.1[(M+1)+].
实施例G34:(4-氟-苯基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.10(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.66-7.56(m,3H),7.40-7.37(m,2H),7.27-7.23(m,2H),6.78(s,1H).MS:m/z 383.1[(M+1)+].
实施例G35:[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-苯基-胺:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.99(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.91(m,3H),7.70(t,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.52-7.41(m,6H),7.18-7.06(m,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,2H),3.80(s,3H).MS:m/z 327.1[(M+1)+].
实施例G36:[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.90(m,3H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.63-7.59(m,3H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(s,1H),3.78(s,3H).MS:m/z 395.1[(M+1)+]
实施例G37:[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.26(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.71(m,3H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.82(s,3H).MS:m/z395.1[(M+1)+].
实施例G38:3-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基氨基]-苄腈:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.20(s,1H),8.31-8.29(m,1H),8.06-8.03(m,2H),7.98-7.95(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.64-7.52(m,4H),7.05(d,J＝11.6Hz,2H),3.83(s,3H).MS:m/z 352.1[(M+1)+].
实施例G63:[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-2-基-胺:
向4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉(100mg，0.37mmol)，Pd2(dba)3(34mg，0.04mmol)，xantphos(35mg，0.07mmol)，Cs2CO3(241mg，0.74mmol)的二噁烷(5mL)混合溶液中加入吡啶-2-基胺(35mg，0.37mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，将残余物在水(20mL)和DCM(20mL)之间分配。用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用NaSO4干燥。过滤后，除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化，得到[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-2-基-胺(40mg，产率：33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.44(s,1H),8.98(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.39-8.38(m,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.72(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.09(m,2H),7.00-6.99(m,1H),3.84(s,3H).MS:m/z328.1[(M+1)+].
实施例G64:(4-氯-苄基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-胺:
向4-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉(150mg，0.560mmol)在DMA(2.5mL)的混合物中加入t-BuOK(3.7mg，0.034mmol)和4-氯-苄胺(316mg，2.240mmol)。将所得混合物在180℃下通过微波搅拌4小时。将混合物在水(30mL)和EA(30mL)之间分配，用EA(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(80mL×2)洗涤，用NaSO4干燥。过滤后，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到(4-氯-苄基)-[2-(4-甲氧基-苯基)喹啉-4-基]-胺(34mg，产率：16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.34(m,3H),7.30-7.20(m,3H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.72(d,J＝5.2Hz,2H),3.79(s,3H).MS:m/z 375.1[(M+1)+]
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案3所示制备。
方案3
化合物XV的合成可以通过方案3中所示的反应来完成。在含有有机碱如三乙胺或强碱如叔丁醇钾，丁醇盐，氢化钠或氢化钾的惰性有机溶剂如THF，DMF，DMA中，用式HZR2的醇或胺化合物反应，处理化合物XII得到式ⅩⅢ化合物。反应优选在25℃至150℃的温度下进行。在该反应中产生的主要异构体是在芳环上C4添加。该反应产物的结晶仅允许分离C4异构体。使用标准的Suzuki偶联条件化合物XIII与芳族硼酸XIV进行偶合，使用钯零价物如Pd(PPh3)4，采用碳酸钾水溶液或碳酸钠在惰性溶剂如乙腈或甲苯的溶液中反应产生化合物XV。反应优选在25℃至150℃的温度下进行。
制备结构XIII的化合物
一般方法H：
实施例H1：2-氯-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹啉-4-胺的制备
向2,4-二氯喹啉(5g)，3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(3.5g)，碳酸钾(6.96g)的混合物中加入DMA(100ml)。将反应物加热20小时，冷却并在真空下除去溶剂。残余物用DCM/水萃取，用硫酸钠干燥。所得固体用硅胶纯化，用70％DCM/30％MeOH洗脱。将所得固体从MeOH中重结晶，得到2-氯-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹啉-4-胺(4g，产率：63％)，为白色/棕褐色固体，MS(EI):m/z304[(M+1)+]。
制备结构XV的化合物
一般方法I：
实施例I1：制备N,N-二乙基-4-(4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯甲酰胺
向2-氯-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹啉-4-胺(1.72g)，4-二乙基氨基硼酸(1.87g)的混合物中加入10ml 2M碳酸钠，10ml甲苯和10ml EtOH。将反应混合物用氮气吹扫，然后加入Pd(500mg)，将反应物加热至85℃6小时。将反应混合物冷却并用EtOAc/水萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残余物用硅胶纯化，用70％DCM/30％MeOH至30％DCM/70％MeOH的梯度洗脱，得到N,N-二乙基-4-(4-((3-(哌啶-1-基)-基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯甲酰胺(1.1g，收率33％)，为白色/棕褐色固体，MS(EI)：m/z 445[(M+1)+]。
实施例2：LMPTP主要筛选规程
该试验用以鉴定LMPTP-A(低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶-A)酶的抑制剂。它以1536孔模式运行，并通过荧光强度测量。
提供了材料的列表：
项目，来源，登录号。
LMPTP-A酶存储溶液(4.22mg/ml或206.8μM)，SBMRI蛋白质设备，N/A
OMFP，Sigma，M2629-100MG
Bis-Tris pH 6.0，Fisher Sci，BP301-100
Triton-X100，Sigma，T9284
DTT，Sigma，D9779
Mol.Grade Water，Mediatech，Inc.，46-000-CM
1536-孔黑色high base不透明底板，Nexus Biosystems，00019120
最终测定条件是：
0.625nM LMPTP-A酶
400μMOMFP
50mM Bis-Tris pH 6.0
1mM DTT
0.01％Triton-X 100
20μM试验化合物
3％DMSO(2％来自底物，1％来自化合物)
6μL反应体积
室温下温育50分钟
试验步骤
1.准备试剂，如第F节所述。清单。
2.使用LabCyte Echo，将来自2mM测试化合物源板的60nL转移到测定板Col 5-58(测试化合物的终浓度为20μM)。60nL的DMSO应该转移到对照1-4作为阳性和阴性对照孔。
3.在离心机中以1000rpm旋转板1分钟。
4.使用Beckman Coulter Bioraptr，向第1列和第2列添加3μL/孔的对照缓冲液。
5.使用Bioraptr，加入3μL/孔酶溶液至对照3-48。
6.使用Bioraptr，将3μL/孔的底物溶液加入至对照1-48。
7.在离心机中以1000rpm旋转板1分钟。
8.将板在黑暗中室温温育50分钟。
9.使用FI规程在PerkinElmer Viewlux上读取板。
实施例3
使用上述实施例1的方法A-I制备以下化合物，并使用实施例2的方法获得IC 50值。根据下面的范围对IC50值进行分类。
A:IC50>200nM-<800nM
B:IC50>801nM-<5000nM
C:IC50>5001nM
表A
实施例4：SAR分析
选择两种初始化合物(方案4)。
方案4
发现最有效的结构是喹啉化合物(IC50＝3.49μM)。鉴定的第二个范围是喹唑啉酮化合物(IC50＝7.12μM)。
初始SAR策略集中在喹唑啉酮系列。喹唑啉酮系列的SAR策略如图15所示。
首先，在R1位置，发明人研究了改变链长度的作用，观察链上的支链的影响，在链上加入芳族和杂芳族的取代基；发明人研究了环氨基在烃基链上的取代。对于R2基团，发明人研究了电子给体和吸电子基团对母体系列活性的影响。对于以下所示的所有SAR表：P＝购买的化合物，CP＝拣选(cherry pick)10μM DMSO溶液，来自NIH MLSMR Libruary；S＝合成化合物。
表1总结了喹唑啉系列化合物的研究。
获得了表1中的初始命中化合物(登录号1)，并显示了与溶液筛选样品(LMPTP(OMFP)IC50＝13.5μM)相似的效力。本发明人在筛选收集中发现了另外20个类似物，并合成了喹唑啉酮系列的另外18个类似物。从这些类似物，本发明人首先测试了其中R1基团被固定为3-吗啉代丙-1-胺的四种类似物，并且检查了苯环上不同的R2取代基。通常苯基C-2位的取代是有利的，此位置的供电子基团也是优选的(登录号1-4)。当R1基团固定并且C-2位置具有氟原子相对于氢原子时，注意到类似的观察结果，2-F类似物更有效。(登录号9和14以及登录号15和20)。本发明人检查了缩短在R1位的链长并且在链上具有芳族/杂芳族基团；对于这些化合物，本发明人观察到与先导结构CID1566769相比，其效力几乎没有变化(登录号5-7、9、13-14、16-17)。一个有趣的观察是，当环烃基或环杂烃基直接连接到环上而没有碳隔离基时，化合物是无活性的(登录号22-26、28、33)。当R1基团是含有2-4个碳原子的支链或直链的胺时，所有化合物具有相似的效力(登录号27、29-31)。最后，对具有相似R1基团、仅差别在链上的一个碳原子的化合物比较时，其效力相似(登录号35和39，登录号37和38)。
表2总结了quinolone系列化合物的研究。
将类似的SAR策略应用于喹诺酮系列(图16)。
对于R1基团，发明人集中在环状氮原子和环烃基或杂环烃基尾基之间的2或3个碳间隔基。研究了有限数量的R2基团，并合成了一小组R3类似物。
独立地购买和合成了筛选命中物CID2728458(登录号41)，并且所购买和合成的化合物的活性分别相似于LMPTP(OMFP)IC50＝2.86μM，LMPTP(OMFP)IC50＝3.70μM。筛选登录号42显示效力小于筛选命中物(screen hit)。
总的来说，本发明人合成了喹啉系列中的21种化合物，最终选择登录号50(CID73050863)用于SAR研究。
对于第一组SAR类似物，本发明人选择将R2和R3固定为氢原子并改变R1位置。这组类似物(登录号41-47)中最活跃的成员是3-(哌啶-1-基)丙-1-胺类似物，登录号46(LMPTP(OMFP)IC50＝1.56μM)。接下来，我们将R1基团固定为3-(哌啶-1-基)丙-1-胺部分，R3基团作为氢原子并改变R2取代。在苯基取代基R2周围的取代几乎没有显示出对于吸电子部分相对于含有给电子基团的类似物是优选，各自的LMPTP(OMFP)IC50值范围为1.12-2.86μM范围。(表2；登录号48-51、53-57)。另外，关于效力，没有确定关于位置(邻，间，对)的强烈优选，值得注意的是2-Cl类似物登录号52，LMPTP(OMFP)IC＝11.2μM。第三组类似物将R1基团固定为3-(哌啶-1-基)丙-1-胺部分，R2基团作为氢原子并改变R3取代。所合成的化合物在喹啉环的C-6或C-6，C-7位具有取代基，并且具有这些修饰的所有化合物都失去显著效力(表2；登录号58-61)。最后，本发明人用氧或硫原子代替直接与登录号50(实施例1的化合物D1)的喹啉环连接的氮原子，化合物是无活性的(登录号63-64)。
实施例5：基于细胞的活性和功效
在胰岛素基小鼠3T3-L1脂肪形成测定中也描述了探针化合物D1。在该测定中，3T3-L1前脂肪细胞在具有10％牛小牛血清的DMEM中汇合后培养2天后，在用含1μg/ml胰岛素、1μM地塞米松和含有10％胎牛血清(FBS)的DMEM中的0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤的诱导混合物刺激2天后诱导分化为脂肪细胞。22天后，用10％FBS和1μg/ml胰岛素的DMEM置换培养基，再过2天后，用含10％FBS的DMEM替代培养基2天，此时使用来自Lonza的AdipoRed脂肪生成测定试剂测量脂肪形成，根据制造商的说明书。简言之，将测定试剂加入到含有细胞的孔中，其参与到分化的脂肪细胞的脂肪滴(fat droplet)，并且在572nm处发射可以用读板器检测的荧光。为了测试探针化合物D1的作用，将细胞接种到48孔板中，使其生长至汇合。然后用10μM化合物D1或0.025％DMSO处理细胞，2天后在10μM化合物D1或0.025％DMSO存在下诱导分化。在每次培养基更换期间加入新鲜的化合物或DMSO。如图7所示，发现用10μM化合物D1处理完全消除3T3-L1脂肪形成。
ADME/T分析测定
在该研究过程中，发现许多在LMPTP(OMFP)测定中具有相似效力的化合物。为了确定哪种化合物将是体内研究的最佳候选物，在这些化合物上使用abbreviated ADME Panel，下表3中列出了该组化合物上最令人感兴趣的数据的列表。从肝微粒体稳定性数据中，选择用于体内研究的候选物是化合物D1。
表3：所选LMPTP抑制剂的体外ADME性质概述
化合物D1在5.0-7.4的pH范围内在水性缓冲液中实现非常好的浓度18-20×IC50。在PBS中溶解度相当。参见图12。
血浆稳定性是血浆中小分子和肽的稳定性的量度，并且是可以强烈影响测试化合物的体内功效的重要参数。药物候选物暴露于血浆中的酶过程(蛋白酶，酯酶)，并且它们可以经历分子内重排或不可逆地(共价地)结合蛋白质。化合物D1在人血浆和小鼠血浆中表现出良好的稳定性。
通常使用微粒体稳定性测定法根据其代谢稳定性对化合物进行分级。该测定法解决了母体化合物在体内在血浆中保持多久的药理学问题。化合物D1在1小时后在人和小鼠肝微粒体中显示出适度的稳定性。
实施例6：啮齿动物药代动力学
本发明人还研究了ML400(本文中也描述为MLS-0472870或化合物D1)用于其啮齿动物药代动力学。探针化合物D1在雄性C57BL/6小鼠中研究型，对于研究的每组(IV，IP和PO组)，n＝3。使用的制剂为在DMSO：吐温80：水＝5:5:90中为1.00mg/mL，得到清澈的溶液。从IV组观察到低清除率和大体积分布，PO和IP研究的生物利用度非常好。该化合物也观察到肠肝循环。该化合物具有未来体内研究的可接受参数(参见表4和图13)。
实施例7：剂量反应
LYP-1和VHR-1剂量反应测定以评估化合物D1对这些非同源(non-homologous)磷酸酶的选择性。该数据总结在图14中。
实施例8
Acp1基因座(locus)的基因捕获消除Lmptp表达
图1A显示了基因陷阱在Acp1基因中的定位。外显子3和外显子4被选择性地剪接以产生Lmptp-A和-B同种型。图1B显示使用对于基因陷阱5'的正向引物，基因陷阱内的正向引物和对于基因陷阱3'的反向引物的基于PCR的小鼠基因分型。图1C显示了使用从KO小鼠和杂合和野生型(WT)同窝(littermates)的肝脏提取的RNA的Lmptp引物的RT-PCR。图1D显示KO小鼠和杂合和WT同窝的肝裂解物的抗Lmptp蛋白质印迹和对照抗微管蛋白印迹。
LMPTP KO减少肥胖小鼠的糖尿病
图2A-2D显示LMPTP的遗传缺失减轻了肥胖小鼠的糖尿病。(A-D)将C57BL/6背景的雄性野生型(WT)和LMPTP KO小鼠从2个月龄开始放置在高脂肪饮食(HFD；来自脂肪的60％kcal)上3个月。(A)HFD过程中的重量曲线。(B)在HFD开始之前，对2个月龄的小鼠进行腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)。将小鼠禁食过夜并注射1g葡萄糖/kg体重，并在指定时间测量血糖水平。(C)3个月HFD后对小鼠进行IPGTT。(D)通过ELISA评估空腹血清胰岛素水平。(A-D)显示平均值±SEM。*p<0.05；NS，无显着性：Two-Way ANOVA(A，B，C)或Wilcoxon matched-pairssigned rank检验(D)。
LMPTP敲减会损害脂肪形成
图3显示用反义寡核苷酸(ASO)敲减Lmptp会损害3T3-L1细胞的脂肪形成。在10μM非靶向(Ctl)或Lmptp ASO的存在下，3T3-L1细胞进行胰岛素刺激的脂肪形成(如实施例5所述，描述基于细胞的活性和功效)。使用Lonza AdipoRed Assay Reagent测量细胞内脂质积累。显示平均±SD相对荧光单位(RFU)。*，p<0.05。
LMPTP-A同种型使胰岛素受体(IR)去磷酸化
LMPTP-A同种型将IR去磷酸化。将IR从用胰岛素刺激5分钟(5U心内)的小鼠的肝脏匀浆中免疫沉淀。在5mM重组LMPTP-A，LMPTP-B或PTP1B或无酶，在37℃，50mM Bis-Tris，pH6.0,1mM DTT中温育30分钟后，显示WB免疫沉淀物。参见图4。
化合物D1以非竞争性的作用机制来抑制LMPTP
化合物D1(ML400)以非竞争性的作用机制抑制LMPTP，降低Vmax和KM两者。在增加浓度的ML400存在下，OMFP底物上20nM LMPTP的活性。反应在37℃，50mM Bis-Tris，pH6.0中具有1mM DTT和0.01％Triton X-100进行。平均值±SD显示。线条显示数据拟合Michaelis-Menten方程。注意随着抑制剂浓度的增加，Vmax和KM两者都减少。参见图5。
LMPTP抑制剂增加HepG2细胞中胰岛素受体的磷酸化
表2的化合物41显示细胞测定中的功效。在10μM的表2的化合物41或DMSO的存在下，在血清饥饿培养基(含有0.1％的胎牛血清)中温育过夜的人HepG2肝细胞的IR免疫沉淀的WB。在裂解前，细胞用1.76微摩尔胰岛素刺激5分钟。参见图6。
化合物D1治疗改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量
将雄性C57BL/6小鼠保持在含有60kcal％脂肪的HFD上3个月，随后每日IP给予30mg/kg化合物D1或溶媒。4周后，使用2g葡萄糖/kg体重进行IPGTT。平均值±SEM显示。*，p<0.05，Two-Way ANOVA。见图8。
化合物D1治疗不影响肾功能
使用BioAssay Systems的QuantiChrom肌酸酐测定试剂盒评估用化合物D1(ML400)或溶媒处理的小鼠(图9所示的小鼠)的血清肌酸酐水平。
化合物D1治疗不影响肝功能
使用BioAssay Systems的EnzyChrom Assay试剂盒评价来自用化合物D1(ML400)或载体(图10所示的小鼠)处理的小鼠的血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平。
LMPTP抑制剂通过等温量热法与LMPTP结合
ML400类似物G53(表A)与LMPTP结合。使用重组人LMPTP-A和化合物D1的衍生物G53.Kd＝0.9microM进行ITC。
实施例9
表5、6、7和8中提供了附加信息(ML400＝D1).
表5
表6
表7
表8
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且对本领域技术人员将提出其各种修改或改变，并且将被包括在本申请的精神和范围内，所附权利要求的范围。本文引用的所有出版物，专利和专利申请的全部内容通过引用并入本文。

Claims (25)

1.具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；
L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚杂烃基、取代或未取代的亚环烃基、取代或未取代的亚杂环烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；
R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地是氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、-CN、-SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCHX6 2、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
每个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19取代基可任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基；
每个X3、X4、X5和X6独立地为-F、-Cl、Br或-I；
每个m3、m4、m5和m6独立地为1或2；
每个n3、n4、n5和n6独立地为0-3的整数；
每个v3、v4、v5和v6独立地为1或2；和
当R3-R6各自为H、-Z-L1-R2为-NH(CH2)2N(CH2)5或-N(CH2)5时，R1为未取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中
Z独立地为共价键或-NR9-；
L1独立地为键、取代或未取代的亚烃基、取代或未取代的亚杂烃基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的亚杂芳基；和
R2独立地是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中
Z独立地是-NR9-；
L1独立地为取代或未取代的亚烃基、或取代或未取代的亚芳基；和
R2独立地是取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂环烃基。
4.权利要求1的化合物，其中
Z独立地为-NH-；
L1独立地是取代或未取代的C3-C6亚烃基；和
R2是取代或未取代的杂环烃基。
5.权利要求1的化合物，其中
Z独立地为-NH-；
L1独立地为取代或未取代的亚芳基；和
R2独立地为包含取代基R2A的C1-C3烃基；
R2A独立地是-NR2BR2C、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和
R2B和R2C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或其中R2B和R2C结合形成取代或未取代的杂环烃基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
R1是包含取代基R1A的芳基或杂芳基；
R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；和
R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地为取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。
8.权利要求7的化合物，其中R1是包含取代基-C(O)NR1CR1D的苯基。
9.权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是取代或未取代的杂芳基或包含取代基R1A的苯基；
R2是取代或未取代的环烃基或取代或未取代的杂环烃基；
R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；
R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地为取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。
10.权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是取代或未取代的杂芳基或包含取代基R1A的苯基；
L1独立地为取代或未取代的亚芳基；和
R1A独立地为卤素、-CN、-OR1B、-SR1B、-NR1CR1D、-NR1CC(O)R1B、-C(O)NR1CR1D、-CO2R1B、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；和
R1B和R1C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地为取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基；
R2A独立地是-NR2BR2C、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和
R2B和R2C各自独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或其中R2B和R2C结合形成取代或未取代的杂环烃基。
11.权利要求9或10的化合物，其中
R1是包含取代基R1A的苯基；和
R1A是-C(O)NR1CR1D。
12.权利要求11的化合物，其中R1A是与连接到喹啉部分的碳对位。
13.权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中
R1C独立地为氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地为取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或其中连接到相同氮原子上的R1C和R1D任选地结合形成取代或未取代的杂环烃基。
14.权利要求13的化合物，其中
Z独立地是-NR9-；和
L1独立地是取代或未取代的亚烃基、或取代或未取代的亚芳基。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R8各自为氢。
16.具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X独立地为N或CR7；
Y独立地为N或CR8；
Z独立地为共价键、-O-、-NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-O-C(O)-或-C(O)-O-；
L1是键，R2是未取代的烃基、或取代或未取代的杂环烃基；或L1为取代或未取代的C2-C6亚烃基，且R2为或取代或未取代的杂环烃基，其中所述杂环烃基不为未取代的吗啉；
R1独立地是氢、-NR10R11、-OR12、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地是氢、卤素、-CX33、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、-CN、-SOn3R16、-SOv3NR13R14、-NHC(O)NR13R14、-N(O)m3、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、-NR13SO2R16、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR15、-NR13OR15、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、-CN、-SOn4R20、-SOv4NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-N(O)m4、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、-NR17SO2R20、-NR17C(O)R19、-NR17C(O)OR19、-NR17OR19、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、-CN、-SOn5R24、-SOv5NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-N(O)m5、-NR21R22、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR21R22、-OR24、-NR21SO2R24、-NR21C(O)R23、-NR21C(O)OR23、-NR21OR23、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R6独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCHX6 2、-OCH2X6、-CN、-SOn6R28、-SOv6NR25R26、-NHC(O)NR25R26、-N(O)m6、-NR25R26、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)NR25R26、-OR28、-NR25SO2R28、-NR25C(O)R27、-NR25C(O)OR27、-NR25OR27、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
每个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28独立地为氢、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R6和R7、R10和R11、R14和R15以及R18和R19取代基可任选地连接形成取代或未取代的杂环烃基、或取代或未取代的杂芳基；
每个X3、X4、X5和X6独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
每个m3、m4、m5和m6独立地为1或2；
每个n3、n4、n5和n6独立地为0-3的整数；和
每个v3、v4、v5和v6独立地为1或2。
17.如表A所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
19.一种抑制低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶(LMPTP)活性的方法，所述方法包括：使LMPTP与有效量的权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
20.权利要求19的方法，其中所述化合物是LMPTP的变构抑制剂。
21.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述疾病或病症是糖尿病、心脏病、冠状动脉疾病、高脂血症、脂肪营养不良、胰岛素抵抗、风湿性疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、高血压(高血压)、肥胖症、升高的空腹血浆葡萄糖、高血清甘油三酸酯、血液胆固醇升高、心脏肥大、心力衰竭或代谢综合征。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病或病症是心力衰竭。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述心力衰竭是肥大诱发的心力衰竭。
24.权利要求21的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病或高脂血症。
25.权利要求21的方法，其中所述疾病或病症是代谢综合征。
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