JP2005162612A - アシルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、高血圧および動脈硬化症の治療に有効なACC活性阻害剤を提供すること。
【解決手段】下記式のアシルスルホンアミド誘導体、その類縁体またはその医薬的に許容する塩は、有効なACC活性阻害作用を有する。
【化1】
【解決手段】下記式のアシルスルホンアミド誘導体、その類縁体またはその医薬的に許容する塩は、有効なACC活性阻害作用を有する。
【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アシルスルホンアミド誘導体に係わり、詳細には、acetyl CoA carboxylase(以下、ACC略記する場合もある)阻害活性を有する新規なアシルスルホンアミド誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【従来の技術】
近年、肥満は、動脈硬化性疾患、特に冠動脈疾患の主要なリスクファクターであることが明らかとなってきた。すなわち、肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から、脂肪酸やTNF-α等の種々の因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。更に、インスリン抵抗性によって代償的に上昇した血中のインスリンは、耐糖能異常、更には糖尿病を引き起こすだけではなく、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進や交感神経の活性化を介して、末梢血管抵抗を上昇させ、最終的に高血圧状態を形成する。肥満によってもたらされた高脂血症、糖尿病および高血圧は、脳血管障害や冠動脈疾患などの動脈硬化症に基づく血管障害を惹起し、生命予後に深刻な影響を与えるものと考えられている。
肥満治療の基本は運動療法と食事療法であるが、人間の根源的な欲求との対立、労働時間との兼ね合い、ストレスの増加など様々な要因から、設定した目標を達成することには多大の困難が伴う。極度の肥満患者には胃縮小術、胃バイパス術などの外科治療が適応されることがあるが、肥満者は開腹手術をすると感染、脂肪融解などの創合併症をしばしば起こし、多大な時間の喪失、苦痛を伴うのが現状である。従って、安全かつ簡便に食事・運動療法を補完することのできる医薬品の併用が必要とされている。現在、抗肥満薬として使用されている医薬品として、マジンドール、シブトラミンなどの中枢性食欲抑制剤と、膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットが挙げられる。中枢作働性の薬剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴・幻視など重篤な副作用が出現することがあり、また、オルリスタットでは、下痢、失禁、放屁などの消化管における副作用が認められている。概ね、これらの抗肥満薬については、副作用の出現しない投与量では効果は緩やかであり、長期にわたる使用の安全性は未だ確立されておらず、肥満に深く関わるインスリン抵抗性などに対する有益な作用はほとんど認められていないのが現状である。
【0002】
インスリン抵抗性に関しては、ビグアナイド剤やペルオキシゾーム増殖関連レセプター(以下、PPARと略する)ガンマのアゴニストを使用した治療が広く行われている。ビグアナイド剤に関しては、主に非インスリン依存性糖尿病患者に対して、インスリン抵抗性の改善に加え、血糖降下作用や高脂血症改善作用を示すことが報告されている。しかしながら、その単独での治療効果は不十分であり、また、上腹部不快感、嘔気、下痢などの消化器症状に加え、乳酸アシドーシス等の生命の危険を伴う副作用を示すことが明らかとなっている。PPARガンマアゴニストに関しては、ビグアナイド剤と同じく、非インスリン依存性糖尿病患者のインスリン抵抗性、高血糖、高脂血症および高血圧を改善するが、副作用(肥満、劇症肝炎)の点で、未だ満足できるものとは言い難い。
ACCは、Acetyl CoAより、Malonyl CoAの合成を触媒する酵素であり、長鎖脂肪酸の合成における律速酵素である。また、ACCにより、Acetyl CoAから合成されたMalonyl CoA自体は、遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源としての消費に関与するCarnitine acyltransferaseを負に制御していることが知られている。更に、内臓脂肪組織における脂肪酸合成の活性化には、ACCの活性化が関与しているものと考えられている。従って、ACCを阻害する薬剤は、生体内における長鎖脂肪酸および中性脂肪の新たな合成を抑制するだけではなく、既存の脂肪組織を減少させることにより、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患の治療薬および予防薬としての可能性を有する。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症)の治療に有効なACC活性阻害を有する新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、該化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、はかかる課題を解決するために、鋭意検討した結果、下記一般式(I)で表される新規骨格を有するアシルスルホンアミド誘導体に優れたACC阻害活性が認められることを見出し、本発明を完成するに至った。従って、本発明は、新規なアシルスルホンアミド誘導体を有効成分とする医薬組成物、特にACC活性阻害剤およびそれを用いた治療用医薬組成物を提供する。
【0004】
【化5】
【0005】
(式中、R1は、
置換もしくは無置換のC1〜C20のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C20のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニルオキシ基またはR2−O−で表される基(式中、R2は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり)、
Yは、-CR3=CR4-、-N=CR3-もしくは-CR3=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
一般式(1)中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ同じでも異なってもよく、
R3、R4、R5、R6、R7、R8は、それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基、またはシアノ基であり、
環Aは、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アルケ二ル基、置換または無置換の環状アルキル基であり、
環Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換である環の員数が4から9の複素環、無置換または置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケ二ル基を含み、
Xは、上記一般式(2)、(3)、(4)、R19のいずれかで表され、
【0006】
【化6】
【0007】
【化7】
【0008】
【化8】
【0009】
(一般式(2)、(3)、(4)中のR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ同じでも異なってもよく、それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基であり、
Zは-CR9=CR10-、-N=CR9-もしくは-CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
Qは-CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
環Cは、
ピリジン環、フラン環、チオフェン環をのぞいた置換または無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケニル基を含む。)
R19は、
置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基である。
尚、R7とR8は、R3、R4、R5、R6あるいは一般式(2)、(3)、(4)中のR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18のいずれかと共有結合して、環構造をとるものも含む。)
本発明は、上記アシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするACC活性阻害剤及び医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記アシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、高血圧、動脈硬化症の予防および/または治療薬又は血糖降下剤を提供する。
本発明は、又、上記アシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分とする肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、高血圧、動脈硬化症の予防および/または治療薬又は血糖降下剤を提供する。
A:インスリン、スルホニルウレア剤、アルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-ガンマアゴニスト、PPAR-ガンマアンタゴニスト、PPAR-アルファアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明のアシルスルホンアミド誘導体について更に詳細に説明する。
本明細書中にいては、「C1〜C12のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、シクロブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、シクロペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、シクロヘキシル、n−ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、4,4−ジメチルペンチル、1−プロピルブチル、2−エチルペンチル、シクロヘキシルメチル、1,1−ジエチルプロピル、シクロヘプチル、n−オクチル、1−メチルオクチル、6−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、2−エチルヘキシル、2−ヘキシルエチル、5,5−ジメチルヘキシル、シクロオクチル、n−ノニル、1−メチルオクチル、7−メチルオクチル、6,6−ジメチルヘプチル、n−デシル、1−メチルノニル、8−メチルノニル、7,7−ジメチルオクチル、n−ウンデカシル、1−メチルデシル、1−メチルデシル、9−メチルデシル、8,8−ジメチルノニル、n−ドデシル、1−メチルウンデシル、10−メチルウンデシル、5−メチルウンデシル、9,9−ジメチルデシル等を例示することができる。これらのうち炭素数1〜9のアルキル基が好ましい。また、これらのアルキル基には更に種々の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、シリル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、チオール基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル、ナフチル基、の等の芳香族炭化水素基、チエニル、フリル、ピリジル基等の芳香族複素環基を例示することができる。また、これらの芳香族炭化水素および芳香族複素環基には、さらに前記ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキル基、アルコキシ基、チオール基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、水酸基等の置換基を有することもできる。
【0011】
また、「C1〜C20のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、上記したような例示に加え、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等を例示することができ、これらのアルキル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記の「C1〜C12のアルキル基」への置換基と同一の置換基を挙げることができる。
また、「C2〜C20、C2〜C12等のアルケニル基、アルキニル基、アルコシキル基、アルキルチオ基」としては、直鎖状環状、分岐鎖状のいずれでもよく、アルキル基の場合と同様に例示でき、これらアルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記のC1からC12へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げることができる。
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルチオ基の例としては、次のものがあげられる。
アルケニル基の例:1−メチルー1−プロペニル、1−ヘキセニル、エテニル、4,4−ジメチル−1−ペンテニル、デセニル、イコセニル等があげられる。
アルキニル基の例:1−プロピニル、2−プロピニル、1,3−ヘキサニルジイニル、2−ヘキシニル、イコサトリイニル等。
アルコキシ基の例:メトキシ、エトキシ、n−ヘキシルオキシ、3−メチルブトキシ、イコシルオキシ、ノナデシオキシ等。
アルキルチオ基の例:メチルチオ、エチルチオ、2−メチル2−プロピルチオ、3−メチルブチルチオ、n−ヘキシルチオ等。
【0012】
また、「置換アミノ基」としては、窒素原子に本明細書において示す置換あるいは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基が1ないし2置換した基であり、さらにこれらアルキル、アルケニル基は結合する窒素原子と一体となり、5,6,7員の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環を形成することもできる。この置換アミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノ、2−プロペニルアニノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、パーヒドロアゼピニル、フェンニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルアミノ、フリルアミノ、チエニルアミノ、ピペリジノ、1−ピロリジニル、3−ブテニルアミノ等をあげることができる。
また、「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基」とは、単環式または多環式であり、さらに環状に1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいい、たとえばフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、メルカプトフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができる。
また、「置換もしくは無置換の芳香族複素環基」とは、構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子、リン原子等のヘテロ原子を少なくとも1個以上含む、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環または9員環の基であり、これらは、ベンゼン環と縮合していてもよく、さらに環上に1個以上の種々の置換基を有していてもいい、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ホモピペラジニル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ピロリル等を挙げることができる。
【0013】
本発明が提供する前記一般式(1)で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、
環Aは、1,2位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位を置換位置とする芳香族複素環基, 1,2位を置換位置とするアルケニル基、または1,1位を置換基とする環状アルキル基のいずれかが好ましい。
また、環Aが置換または無置換のフェニル基であるアシルスルホンアミド誘導体も好ましい。
環Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換である環の員数が4から9の複素環、無置換または置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケ二ル基を含む。例えば、環Bは、以下の(5)に示すような環があげられる。
【化9】
【0014】
これらのうち、一般式(1)の中の環Bは、環の員数が4から9の置換もしくは無置換である複素環で示される基が好ましく、特に環の員数が5の複素環で示される基、更にはチアゾール環もしくはオキサジアゾール環で示される基が好ましい。
Xは、一般式(2)、(3)、(4)のいずれかで示される基が好ましく、特に一般式(2)で示される基が好ましい。更に一般式(2)の場合は、Zが-CR9=CR10-で示される基が好ましい。ここで特にR9及びR10が水素原子であるのが好ましい。
また、R7とR8は、一般式(1)中のR3、R4、R5、R6あるいは一般式(2)、(3)、(4)中のR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18のいずれかと共有結合して、環構造をとるものも含む。
R9〜R18が、ハロゲン原子またはハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基または、ハロゲン原子置換C1〜C12のアルコキシル基であるのが好ましく、特にフッ素原子または、フッ素原子置換C1〜C12のアルキル基または、フッ素原子置換C1〜C12のアルコキシル基であるのが好ましい。
環Cは、ピリジン環、フラン環、チオフェン環を除いた置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケ二ル基である。これらのうち、5〜6員環である芳香族複素環基が好ましい。
又、一般式(1)中のXが、R19で表され、R19がハロゲン原子またはハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基が好ましく、特にフッ素原子またはフッ素原子置換C1〜C12のアルキル基が好ましい。また、(1)式中のYは、-CR3=CR4-、硫黄原子または酸素原子で示されるいずれかの基が好ましく、特に-CR3=CR4-が好ましい。ここで特にR3及びR4が水素原子であるのが好ましい。
上記一般式(1)で示される化合物のうち、好ましい化合物として例えば、以下の化合物をあげることができる。
【0015】
【化10】
【0016】
【化11】
【0017】
【化12】
【0018】
【化13】
【0019】
前記一般式(1)のアシルスルホンアミド誘導体は、例えば下記に化学式で示す製造方法によって合成することができる。
【化14】
【0020】
(式中のR1、R5、R6、R7、R8,A、BおよびXは、前記定義のとおりであり、Jは、合成反応に用いる通常のエステル保護基であり、例えば、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基等であり、D、Eは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、N−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。)
工程1(STEP1)では、アミン(6)とカルボニル化合物(7)を縮合させて、アミド化合物(8)を製造する行程である。例えば(7)が、酸クロリドの場合は、適当な塩基を存在させアミン(6)と縮合する方法、或いは(7)がカルボン酸である場合は、p−トルエンスルホン酸クロリド、クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド等で酸無水物とし、適当な塩基を存在させアミン(6)と縮合する方法等が挙げられる。
また反応には、アミン(6)と、カルボニル化合物(7)をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ0℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1ないし25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。また、縮合剤の使用量は、カルボニル化合物(7)に対してほぼ1.2倍当量添加させるのが好ましい。
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン;ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、カルボン酸化合物に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
【0021】
本工程は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素;ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。工程2(STEP2)は、アミド化合物(8)中のスルホンアミド基へのアシル化行程である。
本工程で使用するR1−CO−Eで示されるアシル化合物において、Eは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、N−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。
使用する塩基としては前記の工程1と同じ塩基を用いることができ、その使用量はカルボン酸化合物に対して1〜10当量使用することが好ましい。
反応には、(8)で示されるスルホンアミド化合物と、R1−CO−Eで示されるアシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。また、反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ0℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1乃至25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。
【0022】
反応は不活性溶媒中で行うことができる。この不活性溶媒としては工程1と同じ溶媒を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
一般式(I)で示されるアシルスルホンアミド誘導体には、これらの各種の塩、水和物や溶媒和物の形態にあるもの、特に医薬的に許容される形態にあるものを含む。
本発明は、一般式(I)で示される化合物を含むことを特徴とする肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症)の治療薬、或いはその治療法である。更に、本発明は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症)の予防、治療、進展防止を目的とする薬剤及び治療法である。
また、一般式(I)で示される化合物と他の医薬、例えば抗糖尿病薬や血糖降下剤が、混合された製剤として、或いはそれぞれの成分を別個に含む2種の製剤として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。
【0023】
一般式(I)で示される化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤しては、例えばインスリン、例えばリスプロ、glargineなどのインスリンアナログ、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリピザイド、グリメピリドなどのインスリン分泌促進剤、例えばナテグリニド、レパグリニドなどの速効性インスリン分泌促進剤、例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどのアルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、例えばメトォルミン、フェンフォルミンなどのビグアナイド剤、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのチアゾリジン骨格あるいはGI-262570、JTT-501、YM-440などの非チアゾリジン骨格のPPAR-ガンマアゴニストおよびPPAR-ガンマアンタゴニストなどのインスリン抵抗性改善剤、例えばクロフィブラートなどのPPAR-アルファアゴニスト、例えばT-1095などのSGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤などの血糖降下剤、例えばエパルレスタット、フィダレスタット、ゼネレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、例えばメコバラミン、メキシチレンなどの糖尿病性神経障害治療薬、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばリポ酸、プロブコールなどの抗酸化剤、例えばカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤などの降圧剤、例えばオルリスタット、シブトラミンなどの抗肥満薬、例えばオプティファーストなどの低エネルギー食などがある。食事療法、運動療法も含め、例示していない既存の医薬及び開発・基礎研究中の医薬なども、上記の医薬品と同様に肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高脂血症、高血圧、動脈硬化症)の治療を目的として一般式(I)で示される化合物と併用される場合は本発明に含まれる。
【0024】
一般式(I)で示される化合物を含有する医薬をヒトに投与する場合、年齢および対象疾患の症状等により異なるが、1製剤あたりでは、好ましくは一般式(I)の化合物0.01〜1000 mg程度を含有することができる。実際に好ましい投与方法、順序及び間隔は、使用される個々の薬剤の製剤、薬効発現時間、処置される個々の患者の状態(体重、体脂肪率、ボディマスインデックス、血液生化学指標など)によって、慣用技術を駆使して、及び本明細書に記載の情報を考慮して適宜選択され得る。すなわち、より好ましくは、一般式(I)で表される化合物は、その有効量、例えば、通常1日に1〜100mgを1〜3回に分け、経口投与するのが好ましい。
一般式(I)と他剤の併用にあたっては、両者を同時に投与することもでき、また時を異にして投与することもできる。それぞれの薬剤について1日3回までの投与が好ましく、連続投与に伴う禁忌症が認められない限り、また個々の患者において設定される目標が得られるまで治療を繰り返すことができる。
【0025】
一般式(I)を含有する医薬は、種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投与製剤とすることができる。これらの製剤化は、それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、本発明の前記一般式(I)の化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤;軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を製造することができる。また、本発明の医薬は、注射剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散または可溶化しておいてもよいし、あるいはまた、必要時にその都度分散または可溶化し得るように注射用結晶製剤または凍結乾燥製剤としておいてもよい。上記の水担体には、pH調整剤や安定化剤を任意成分として添加してもよい。かかる注射剤の投与量および投与経路は特に限定されず、病状や患者の特性に合わせて、静脈内、動脈内、皮下または腹腔内に安全かつ必要な量を、一気にまたは点滴等により投与することができる。
【0026】
一般式(I)と他剤の併用にあたっては、有効成分を全て同一製剤に含める必要はなく、各成分について、或いは複数成分について、適切な一又は複数の製剤中に含めることができる。その場合、公知の又は将来開発される様々な医薬製剤の形態、例えば、経口投与製剤、注射剤などに調製することができるが、調製にあたっては、公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。以下に、合成実施例と薬理試験実施例を記す。
合成実施例1〜7(構造を下記に示す化合物の合成例)
【0027】
【化15】
【0028】
実施例1
合成実施例1の合成中間体であるチアゾール環を持つ下記に示す安息香酸誘導体の合成
【化16】
【0029】
Wangレジン(0.91mmol/g)2.0gをNMPに懸濁させ室温で3時間放置した。余分な溶媒を除き、そこに、NMP30ml、4−シアノ安息香酸 1.6g、ピリジン1.45ml、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド1.56mlを加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。続いて、
得られた樹脂に、THF:水=4:1液を50ml加え、さらに、ジチオホスフォリックアシッド O,O−ジエチルエステル10mlを加え、80℃で12時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、
【0030】
得られたチオアミドレジンに、NMPを50ml加え、さらに、4−(トリフルオロメトキシ)フェナンシルブロマイド2.5gを加え、80℃で12時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、100%トリフルオロ酢酸50mlを加え、1時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して合成実施例1の合成中間体であるチアゾール環を持つ安息香酸誘導体0.93gを得た。
続いて、
アルゴン雰囲気下で、得られた安息香酸誘導体563mg(1.54mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide265mg(1.54mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で18時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物498mg(収率62%)を得た。
続いて、
アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド465mg(1.13mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン216mg(1.77mmol)とn-hexanoyl chloride0.148ml(1.06mmol)を加え60℃で30分攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物1 432mg(収率79%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) :
0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.07-1.19( 4H, m ), 1.37-1.46( 2H, m ), 2.24( 2H, t, J=7.2 ), 7.41-7.46 ( 1H, m ), 7.45-7.51( 2H, m ), 7.75-7.81( 1H,m ), 7.95-7.98( 1H, m ), 8.11-8.24( 6H, m ), 8.38-8.41( 1H, m ), 8.38( 1H, s ), 10.50( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 618 ( MH+ )
【0031】
実施例2
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸603mg(1.73mmolに対しチオニルクロライド2mlを加え70℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide297mg(1.73mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物571mg(収率66%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物571mg(1.13mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン277mg(2.27mmol)とn-hexanoyl chloride0.19ml(1.36mmol)を加え60℃で30分攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物2 566mg(収率83%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.24( 2H, t, J=7.2 ), 7.41-7.46 ( 1H, m ), 7.61-7.81( 1H, m ), 7.86-7.89( 2H,m ), 7.95-7.98( 1H, m ), 8.13-8.15( 1H, m ), 8.25-8.33( 2H, m ), 8.39-8.43( 1H, m ), 8.54( 1H, s ), 10.51( 1H, s )MS(ESI) m/z : 602 ( MH+ )
【0032】
実施例3
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸535mg(1.90mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide327mg(1.90mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物607mg(収率73%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物500mg(1.15mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン281mg(2.30mmol)とn-hexanoyl chloride0.192ml(1.38mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物3 420mg(収率68%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.35-1.44( 2H, m ), 2.18-2.26( 2H, m ), 7.33-7.55 ( 4H, m ), 7.75-7.81( 1H, m ), 7.91-7.99( 2H ,m ), 8.03-8.41( 7H, m ), 10.50( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 534 ( MH+ )
【0033】
実施例4
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸777mg(1.86mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え70℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide320mg(1.86mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物472mg(収率44%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物457mg(0.800mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン195mg(1.60mmol)とn-hexanoyl chloride0.134ml(0.960mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物4 402mg(収率75%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=6.9Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.5 ), 7.39-7.44 ( 1H, m ), 7.74-7.79( 1H, m ), 7.94-7.96( 1H,m ), 8.13-8.16( 3H, m ), 8.29-8.31( 2H, m ), 8.40-8.43( 1H, m ), 8.75-8.82( 1H, m ), 10.59( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 670 ( MH+ )
【0034】
実施例5
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸554mg(1.85mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え70℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide319mg(1.85mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で2時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物375mg(収率45%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物370mg(0.819mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン199mg(1.63mmol)とn-hexanoyl chloride0.137ml(0.979mmol)を加え60℃で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物5 303mg(収率67%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=6.9Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.5 ), 7.31-7.45 ( 3H, m ), 7.75-7.80( 1H, m ), 7.94-7.98( 1H,m ), 8.11-8.29( 7H, m ), 8.39-8.42( 1H, m ), 10.52( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 552( MH+ )
【0035】
実施例6
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸810mg(2.55mmol)に対しチオニルクロライド5mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide439mg(2.55mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で2時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物702mg(収率58%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物700mg(1.48mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン362mg(2.96mmol)とn-hexanoyl chloride0.247ml(1.77mmol)を加え60℃で3時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物6 402mg(収率48%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.5 ), 7.24-7.48 ( 3H, m ), 7.75-7.80( 1H, m ), 7.95-7.97( 1H,m ), 8.11-8.41( 7H, m ), 10.51( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 571 ( MH+ )
【0036】
実施例7
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸1217mg(3.91mmol)に対しチオニルクロライド3mlを加え60℃で1時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン12mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide673mg(3.91mmol)の20mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で14時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物883mg(収率49%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物880mg(1.89mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン462mg(3.78mmol)とn-hexanoyl chloride0.317ml(2.27mmol)を加え60℃で6時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をPTLCにより精製し、実施例化合物7 280mg(収率26%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.76( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.07-1.17( 4H, m ), 1.34-1.42( 2H, m ), 2.19( 2H, t, J=7.2 ), 3.81( 3H, s ), 7.02-7.05 ( 2H, m ), 7.35-7.41( 1H, m ), 7.70-7.78( 1H,m ), 7.91-8.01( 3H, m ), 8.07-8.12( 3H, m ), 8.20-8.22( 2H, m ), 8.37-8.40( 1H, m ), 10.57( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 564( MH+ )
【0037】
合成実施例8〜9(構造を下記に示す化合物の合成例)
【化17】
【0038】
実施例8
合成実施例8の合成中間体であるオキサジアゾール環を持つ下記に示す安息香酸誘導体の合成
【化18】
【0039】
Wangレジン(0.91mmol/g)4.0gをNMPに懸濁させ室温で3時間放置した。余分な溶媒を除き、そこに、NMP60ml、4−シアノ安息香酸 3.2g、ピリジン2.9ml、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド3.12mlを加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP60mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ60mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。続いて、得られた樹脂に、エタノールを30ml加え、さらに、炭酸カリウム10g、ヒドロキシルアミン、1塩酸塩10gを加え、70℃で12時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、得られたヒドロキシアミジンレジンに、NMPを50ml加え、さらに、3―トリフルオロメチルベンゾイルクロリド5mlを加え、30℃で12時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、NMPを20ml加え、さらに、ジメチルアミノピリジン5gを加え、99℃で5時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、100%トリフルオロ酢酸50mlを加え、1時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して合成実施例1の合成中間体であるオキサジアゾール環を持つ安息香酸誘導体0.616gを得た。
【0040】
続いて、アルゴン雰囲気下で、得られた安息香酸誘導体615mg(1.84mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で20時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide319mg(1.84mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で18時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物 767mg(収率85%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、1で製造したクルードのアリールスルフォンアミド767mg(1.57mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン384mg(3.14mmol)とn-hexanoyl chloride0.263ml(1.88mmol)を加え60℃で20時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物8 617mg(収率67%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.76( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.07-1.17( 4H, m ), 1.38-1.42( 2H, m ), 2.22( 2H, t, J=7.2 ), 7.40-7.45 ( 1H, m ), 7.74-7.79( 1H, m ), 7.88-7.96( 2H,m ), 8.09-8.52( 8H, m ), 10.50( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 587( MH+ )
【0041】
実施例9
アルゴン雰囲気下で、実施例8と同様に合成して得た対応するカルボン酸453mg(1.36mmol)に対しチオニルクロライド3mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide233mg(1.36mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で16時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物は精製を行なわず次工程で用いた。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン332mg(2.72mmol)とn-hexanoyl chloride0.152ml(1.09mmol)を加え50℃で4時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をPTLCにより精製し、実施例化合物9 284mg(収率36%,2steps)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.08-1.19( 4H, m ), 1.36-1.46( 2H, m ), 2.19( 2H, t, J=7.5 ), 7.38-7.43 ( 1H, m ), 7.72-7.77( 1H, m ), 7.93-7.96( 1H,m ), 8.06-8.08( 2H, m ), 8.20-8.33( 4H, m ), 8.36-8.39( 1H, m ), 8.42-8.45( 2H, m ), 10.68( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 587 ( MH+ )
【0042】
合成実施例10(構造を下記に示す化合物の合成例)
【化19】
【0043】
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸300mg(1.03mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で22時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide177mg(1.03mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で8時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物398mg(収率90%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物398mg(0.9.31mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン227mg(1.86mmol)とn-hexanoyl chloride0.156ml(1.12mmol)を加え60℃で6時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物10 409mg(収率84%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.07-1.21( 4H, m ), 1.36-1.46( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.8 ), 7.41-7.64 ( 1H, m ), 7.75-7.81( 1H, m ), 7.95-7.98( 1H,m ), 8.11-8.23( 4H, m ), 8.36-8.39( 1H, m ), 8.67( 1H, s ), 10.51( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 526 ( MH+ )
【0044】
薬理試験例1:ACC阻害活性の測定
1.ACCの精製
雄性SD系ラットを2日間絶食後、高ショ糖食(成分)を2日間与え、エーテル麻酔下に下大静脈を切開し、放血した後、速やかに肝臓を取り出した。氷冷した緩衝液A(225 mM mannitol、75 mM sucrose、10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.05 mM EDTA、5 mM potassium citrate、2.5 mM MgCl2、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、1 mM PMSF)中で、ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズした。肝重量に対して、9倍量の緩衝液Aを加え、1000 gで10分間遠心分離した後、上清を採取し、更に、17000 gにて10分間遠心分離した。
得られた上清に、35%飽和となるよう硫酸アンモニウムを加え、45分間撹拌した後、17000 gにて10分間遠心分離した。得られた沈殿に緩衝液B(100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、10% glycerol、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、0.5 mM PMSF)を加え、溶解した後、40000 gにて20分間遠心分離した。上清を緩衝液C(100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、5% glycerol)に対して一晩透析した。透析した上清を5 μMのフィルターで濾過した後、monomeric avidin sepharoseカラムにアプライし、緩衝液Bで洗浄した後、2 mM d-biotinを含む緩衝液BでACCを溶出した。
【0045】
2.ACC阻害活性の測定
前記実施例で製造した化合物をそれぞれDMSOに溶解し、ガラスバイアルに入れ、ACCを含む250 μlの反応液1(40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、40 mM MgCl2、40 mM sodium citrate、2 mM DTT)を加え、恒温槽にて37℃で30分間加温した後、氷冷した。反応液1に、[14C]-NaHCO3を含む250 μlの反応液2(40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、2 mM DTT、8 mM ATP、0.5 mM acetyl CoA)を加え、37℃で10分間加温した後、1N HClを100 μl添加し、反応を停止させた。遠心エバポレーターにて反応液中の水分を除去した後、シンチレーターを加え、固体成分を溶解し、液体シンチレーションカウンターにて14Cの放射能を測定した。各化合物のACC阻害活性を、以下の式より算出し、50%阻害が得られる濃度(IC50)を求めた。その結果を表1に示す。
ACC阻害率(%) = {1 (a-c)/(b-c)} x 100
a:被験薬添加時の放射能
b:被験薬非添加時の放射能
c:ブランク*
*反応液1と反応液2を混合する前に、あらかじめ反応液1に1N HCl 100 μlを加えたもの
【0046】
薬理試験例2:糖尿病モデルKK-Ayマウスにおける抗肥満作用、高脂血症改善効果、血糖降下作用および耐糖能改善効果
雄性KK-Ayマウスを血糖値および血漿中トリグリセライド値について、群間で差がでないように群分けを行い、前記実施例で製造した化合物58.3〜175 mg/kgを1日に2回4日間強制経口投与した。対照としてKK-Ayマウスに賦形剤のみを投与した。投与最終日に摂食下にて血漿中トリグリセライド、血糖および体重を測定した。更に、投与終了後に一晩絶食した後、経口糖負荷試験(2 g/kgのグルコースを強制経口投与し、投与180分後まで、経時的に血糖を測定)を行い、耐糖能を評価した。抗肥満作用については、投与初日の体重を100%として、投与終了日の相対体重を百分率で求め、評価した(表2)。また、高脂血症改善効果および血糖降下作用については、以下の式に従い、投与終了後の低下率を求め、評価した(表3:高脂血症改善効果、表4:血糖降下作用)。
血漿中トリグリセライド(または血糖)低下率(%) = {1-a/b}x 100
a:化合物投与群の血漿中トリグリセライド濃度(または全血中グルコース濃度)
b:対照群の血漿中トリグリセライド濃度(または全血中グルコース濃度)
体重耐糖能改善効果については、グルコース投与180分後までの血糖推移曲線から血糖のAUCを算出した後、ΔAUCを指標に評価した。尚、ΔAUCは、以下の式より算出した。その結果を表5に示す。
ΔAUC = (対照群のAUCの平均値) - (化合物投与群のAUCの平均値)
【0047】
【表1】 表1 ACC阻害活性
【0048】
【表2】 表2 抗肥満作用
【0049】
【表3】 表3 高脂血症改善効果
【0050】
【表4】 表4 血糖降下作用
【0051】
【表5】 表5 耐糖能改善効果
【0052】
【発明の効果】
本発明のアシルスルホンアミド誘導体は、従来の抗肥満薬およびインスリン抵抗性改善薬とは異なるメカニズムで、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症など)、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これら疾患の治療薬として極めて有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アシルスルホンアミド誘導体に係わり、詳細には、acetyl CoA carboxylase(以下、ACC略記する場合もある)阻害活性を有する新規なアシルスルホンアミド誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【従来の技術】
近年、肥満は、動脈硬化性疾患、特に冠動脈疾患の主要なリスクファクターであることが明らかとなってきた。すなわち、肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から、脂肪酸やTNF-α等の種々の因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。更に、インスリン抵抗性によって代償的に上昇した血中のインスリンは、耐糖能異常、更には糖尿病を引き起こすだけではなく、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進や交感神経の活性化を介して、末梢血管抵抗を上昇させ、最終的に高血圧状態を形成する。肥満によってもたらされた高脂血症、糖尿病および高血圧は、脳血管障害や冠動脈疾患などの動脈硬化症に基づく血管障害を惹起し、生命予後に深刻な影響を与えるものと考えられている。
肥満治療の基本は運動療法と食事療法であるが、人間の根源的な欲求との対立、労働時間との兼ね合い、ストレスの増加など様々な要因から、設定した目標を達成することには多大の困難が伴う。極度の肥満患者には胃縮小術、胃バイパス術などの外科治療が適応されることがあるが、肥満者は開腹手術をすると感染、脂肪融解などの創合併症をしばしば起こし、多大な時間の喪失、苦痛を伴うのが現状である。従って、安全かつ簡便に食事・運動療法を補完することのできる医薬品の併用が必要とされている。現在、抗肥満薬として使用されている医薬品として、マジンドール、シブトラミンなどの中枢性食欲抑制剤と、膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットが挙げられる。中枢作働性の薬剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴・幻視など重篤な副作用が出現することがあり、また、オルリスタットでは、下痢、失禁、放屁などの消化管における副作用が認められている。概ね、これらの抗肥満薬については、副作用の出現しない投与量では効果は緩やかであり、長期にわたる使用の安全性は未だ確立されておらず、肥満に深く関わるインスリン抵抗性などに対する有益な作用はほとんど認められていないのが現状である。
【0002】
インスリン抵抗性に関しては、ビグアナイド剤やペルオキシゾーム増殖関連レセプター(以下、PPARと略する)ガンマのアゴニストを使用した治療が広く行われている。ビグアナイド剤に関しては、主に非インスリン依存性糖尿病患者に対して、インスリン抵抗性の改善に加え、血糖降下作用や高脂血症改善作用を示すことが報告されている。しかしながら、その単独での治療効果は不十分であり、また、上腹部不快感、嘔気、下痢などの消化器症状に加え、乳酸アシドーシス等の生命の危険を伴う副作用を示すことが明らかとなっている。PPARガンマアゴニストに関しては、ビグアナイド剤と同じく、非インスリン依存性糖尿病患者のインスリン抵抗性、高血糖、高脂血症および高血圧を改善するが、副作用(肥満、劇症肝炎)の点で、未だ満足できるものとは言い難い。
ACCは、Acetyl CoAより、Malonyl CoAの合成を触媒する酵素であり、長鎖脂肪酸の合成における律速酵素である。また、ACCにより、Acetyl CoAから合成されたMalonyl CoA自体は、遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源としての消費に関与するCarnitine acyltransferaseを負に制御していることが知られている。更に、内臓脂肪組織における脂肪酸合成の活性化には、ACCの活性化が関与しているものと考えられている。従って、ACCを阻害する薬剤は、生体内における長鎖脂肪酸および中性脂肪の新たな合成を抑制するだけではなく、既存の脂肪組織を減少させることにより、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患の治療薬および予防薬としての可能性を有する。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症)の治療に有効なACC活性阻害を有する新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、該化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、はかかる課題を解決するために、鋭意検討した結果、下記一般式(I)で表される新規骨格を有するアシルスルホンアミド誘導体に優れたACC阻害活性が認められることを見出し、本発明を完成するに至った。従って、本発明は、新規なアシルスルホンアミド誘導体を有効成分とする医薬組成物、特にACC活性阻害剤およびそれを用いた治療用医薬組成物を提供する。
【0004】
【化5】
【0005】
(式中、R1は、
置換もしくは無置換のC1〜C20のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C20のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニルオキシ基またはR2−O−で表される基(式中、R2は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり)、
Yは、-CR3=CR4-、-N=CR3-もしくは-CR3=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
一般式(1)中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ同じでも異なってもよく、
R3、R4、R5、R6、R7、R8は、それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基、またはシアノ基であり、
環Aは、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アルケ二ル基、置換または無置換の環状アルキル基であり、
環Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換である環の員数が4から9の複素環、無置換または置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケ二ル基を含み、
Xは、上記一般式(2)、(3)、(4)、R19のいずれかで表され、
【0006】
【化6】
【0007】
【化7】
【0008】
【化8】
【0009】
(一般式(2)、(3)、(4)中のR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ同じでも異なってもよく、それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基であり、
Zは-CR9=CR10-、-N=CR9-もしくは-CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
Qは-CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
環Cは、
ピリジン環、フラン環、チオフェン環をのぞいた置換または無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケニル基を含む。)
R19は、
置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基である。
尚、R7とR8は、R3、R4、R5、R6あるいは一般式(2)、(3)、(4)中のR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18のいずれかと共有結合して、環構造をとるものも含む。)
本発明は、上記アシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするACC活性阻害剤及び医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記アシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、高血圧、動脈硬化症の予防および/または治療薬又は血糖降下剤を提供する。
本発明は、又、上記アシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分とする肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、高血圧、動脈硬化症の予防および/または治療薬又は血糖降下剤を提供する。
A:インスリン、スルホニルウレア剤、アルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-ガンマアゴニスト、PPAR-ガンマアンタゴニスト、PPAR-アルファアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明のアシルスルホンアミド誘導体について更に詳細に説明する。
本明細書中にいては、「C1〜C12のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、シクロブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、シクロペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、シクロヘキシル、n−ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、4,4−ジメチルペンチル、1−プロピルブチル、2−エチルペンチル、シクロヘキシルメチル、1,1−ジエチルプロピル、シクロヘプチル、n−オクチル、1−メチルオクチル、6−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、2−エチルヘキシル、2−ヘキシルエチル、5,5−ジメチルヘキシル、シクロオクチル、n−ノニル、1−メチルオクチル、7−メチルオクチル、6,6−ジメチルヘプチル、n−デシル、1−メチルノニル、8−メチルノニル、7,7−ジメチルオクチル、n−ウンデカシル、1−メチルデシル、1−メチルデシル、9−メチルデシル、8,8−ジメチルノニル、n−ドデシル、1−メチルウンデシル、10−メチルウンデシル、5−メチルウンデシル、9,9−ジメチルデシル等を例示することができる。これらのうち炭素数1〜9のアルキル基が好ましい。また、これらのアルキル基には更に種々の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、シリル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、チオール基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル、ナフチル基、の等の芳香族炭化水素基、チエニル、フリル、ピリジル基等の芳香族複素環基を例示することができる。また、これらの芳香族炭化水素および芳香族複素環基には、さらに前記ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキル基、アルコキシ基、チオール基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、水酸基等の置換基を有することもできる。
【0011】
また、「C1〜C20のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、上記したような例示に加え、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等を例示することができ、これらのアルキル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記の「C1〜C12のアルキル基」への置換基と同一の置換基を挙げることができる。
また、「C2〜C20、C2〜C12等のアルケニル基、アルキニル基、アルコシキル基、アルキルチオ基」としては、直鎖状環状、分岐鎖状のいずれでもよく、アルキル基の場合と同様に例示でき、これらアルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記のC1からC12へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げることができる。
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルチオ基の例としては、次のものがあげられる。
アルケニル基の例:1−メチルー1−プロペニル、1−ヘキセニル、エテニル、4,4−ジメチル−1−ペンテニル、デセニル、イコセニル等があげられる。
アルキニル基の例:1−プロピニル、2−プロピニル、1,3−ヘキサニルジイニル、2−ヘキシニル、イコサトリイニル等。
アルコキシ基の例:メトキシ、エトキシ、n−ヘキシルオキシ、3−メチルブトキシ、イコシルオキシ、ノナデシオキシ等。
アルキルチオ基の例:メチルチオ、エチルチオ、2−メチル2−プロピルチオ、3−メチルブチルチオ、n−ヘキシルチオ等。
【0012】
また、「置換アミノ基」としては、窒素原子に本明細書において示す置換あるいは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基が1ないし2置換した基であり、さらにこれらアルキル、アルケニル基は結合する窒素原子と一体となり、5,6,7員の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環を形成することもできる。この置換アミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノ、2−プロペニルアニノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、パーヒドロアゼピニル、フェンニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルアミノ、フリルアミノ、チエニルアミノ、ピペリジノ、1−ピロリジニル、3−ブテニルアミノ等をあげることができる。
また、「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基」とは、単環式または多環式であり、さらに環状に1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいい、たとえばフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、メルカプトフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができる。
また、「置換もしくは無置換の芳香族複素環基」とは、構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子、リン原子等のヘテロ原子を少なくとも1個以上含む、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環または9員環の基であり、これらは、ベンゼン環と縮合していてもよく、さらに環上に1個以上の種々の置換基を有していてもいい、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ホモピペラジニル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ピロリル等を挙げることができる。
【0013】
本発明が提供する前記一般式(1)で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、
環Aは、1,2位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位を置換位置とする芳香族複素環基, 1,2位を置換位置とするアルケニル基、または1,1位を置換基とする環状アルキル基のいずれかが好ましい。
また、環Aが置換または無置換のフェニル基であるアシルスルホンアミド誘導体も好ましい。
環Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換である環の員数が4から9の複素環、無置換または置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケ二ル基を含む。例えば、環Bは、以下の(5)に示すような環があげられる。
【化9】
【0014】
これらのうち、一般式(1)の中の環Bは、環の員数が4から9の置換もしくは無置換である複素環で示される基が好ましく、特に環の員数が5の複素環で示される基、更にはチアゾール環もしくはオキサジアゾール環で示される基が好ましい。
Xは、一般式(2)、(3)、(4)のいずれかで示される基が好ましく、特に一般式(2)で示される基が好ましい。更に一般式(2)の場合は、Zが-CR9=CR10-で示される基が好ましい。ここで特にR9及びR10が水素原子であるのが好ましい。
また、R7とR8は、一般式(1)中のR3、R4、R5、R6あるいは一般式(2)、(3)、(4)中のR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18のいずれかと共有結合して、環構造をとるものも含む。
R9〜R18が、ハロゲン原子またはハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基または、ハロゲン原子置換C1〜C12のアルコキシル基であるのが好ましく、特にフッ素原子または、フッ素原子置換C1〜C12のアルキル基または、フッ素原子置換C1〜C12のアルコキシル基であるのが好ましい。
環Cは、ピリジン環、フラン環、チオフェン環を除いた置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケ二ル基である。これらのうち、5〜6員環である芳香族複素環基が好ましい。
又、一般式(1)中のXが、R19で表され、R19がハロゲン原子またはハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基が好ましく、特にフッ素原子またはフッ素原子置換C1〜C12のアルキル基が好ましい。また、(1)式中のYは、-CR3=CR4-、硫黄原子または酸素原子で示されるいずれかの基が好ましく、特に-CR3=CR4-が好ましい。ここで特にR3及びR4が水素原子であるのが好ましい。
上記一般式(1)で示される化合物のうち、好ましい化合物として例えば、以下の化合物をあげることができる。
【0015】
【化10】
【0016】
【化11】
【0017】
【化12】
【0018】
【化13】
【0019】
前記一般式(1)のアシルスルホンアミド誘導体は、例えば下記に化学式で示す製造方法によって合成することができる。
【化14】
【0020】
(式中のR1、R5、R6、R7、R8,A、BおよびXは、前記定義のとおりであり、Jは、合成反応に用いる通常のエステル保護基であり、例えば、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基等であり、D、Eは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、N−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。)
工程1(STEP1)では、アミン(6)とカルボニル化合物(7)を縮合させて、アミド化合物(8)を製造する行程である。例えば(7)が、酸クロリドの場合は、適当な塩基を存在させアミン(6)と縮合する方法、或いは(7)がカルボン酸である場合は、p−トルエンスルホン酸クロリド、クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド等で酸無水物とし、適当な塩基を存在させアミン(6)と縮合する方法等が挙げられる。
また反応には、アミン(6)と、カルボニル化合物(7)をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ0℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1ないし25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。また、縮合剤の使用量は、カルボニル化合物(7)に対してほぼ1.2倍当量添加させるのが好ましい。
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン;ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、カルボン酸化合物に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
【0021】
本工程は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素;ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。工程2(STEP2)は、アミド化合物(8)中のスルホンアミド基へのアシル化行程である。
本工程で使用するR1−CO−Eで示されるアシル化合物において、Eは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、N−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。
使用する塩基としては前記の工程1と同じ塩基を用いることができ、その使用量はカルボン酸化合物に対して1〜10当量使用することが好ましい。
反応には、(8)で示されるスルホンアミド化合物と、R1−CO−Eで示されるアシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。また、反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ0℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1乃至25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。
【0022】
反応は不活性溶媒中で行うことができる。この不活性溶媒としては工程1と同じ溶媒を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
一般式(I)で示されるアシルスルホンアミド誘導体には、これらの各種の塩、水和物や溶媒和物の形態にあるもの、特に医薬的に許容される形態にあるものを含む。
本発明は、一般式(I)で示される化合物を含むことを特徴とする肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症)の治療薬、或いはその治療法である。更に、本発明は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症)の予防、治療、進展防止を目的とする薬剤及び治療法である。
また、一般式(I)で示される化合物と他の医薬、例えば抗糖尿病薬や血糖降下剤が、混合された製剤として、或いはそれぞれの成分を別個に含む2種の製剤として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。
【0023】
一般式(I)で示される化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤しては、例えばインスリン、例えばリスプロ、glargineなどのインスリンアナログ、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリピザイド、グリメピリドなどのインスリン分泌促進剤、例えばナテグリニド、レパグリニドなどの速効性インスリン分泌促進剤、例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどのアルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、例えばメトォルミン、フェンフォルミンなどのビグアナイド剤、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのチアゾリジン骨格あるいはGI-262570、JTT-501、YM-440などの非チアゾリジン骨格のPPAR-ガンマアゴニストおよびPPAR-ガンマアンタゴニストなどのインスリン抵抗性改善剤、例えばクロフィブラートなどのPPAR-アルファアゴニスト、例えばT-1095などのSGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤などの血糖降下剤、例えばエパルレスタット、フィダレスタット、ゼネレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、例えばメコバラミン、メキシチレンなどの糖尿病性神経障害治療薬、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばリポ酸、プロブコールなどの抗酸化剤、例えばカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤などの降圧剤、例えばオルリスタット、シブトラミンなどの抗肥満薬、例えばオプティファーストなどの低エネルギー食などがある。食事療法、運動療法も含め、例示していない既存の医薬及び開発・基礎研究中の医薬なども、上記の医薬品と同様に肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患(耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高脂血症、高血圧、動脈硬化症)の治療を目的として一般式(I)で示される化合物と併用される場合は本発明に含まれる。
【0024】
一般式(I)で示される化合物を含有する医薬をヒトに投与する場合、年齢および対象疾患の症状等により異なるが、1製剤あたりでは、好ましくは一般式(I)の化合物0.01〜1000 mg程度を含有することができる。実際に好ましい投与方法、順序及び間隔は、使用される個々の薬剤の製剤、薬効発現時間、処置される個々の患者の状態(体重、体脂肪率、ボディマスインデックス、血液生化学指標など)によって、慣用技術を駆使して、及び本明細書に記載の情報を考慮して適宜選択され得る。すなわち、より好ましくは、一般式(I)で表される化合物は、その有効量、例えば、通常1日に1〜100mgを1〜3回に分け、経口投与するのが好ましい。
一般式(I)と他剤の併用にあたっては、両者を同時に投与することもでき、また時を異にして投与することもできる。それぞれの薬剤について1日3回までの投与が好ましく、連続投与に伴う禁忌症が認められない限り、また個々の患者において設定される目標が得られるまで治療を繰り返すことができる。
【0025】
一般式(I)を含有する医薬は、種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投与製剤とすることができる。これらの製剤化は、それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、本発明の前記一般式(I)の化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤;軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を製造することができる。また、本発明の医薬は、注射剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散または可溶化しておいてもよいし、あるいはまた、必要時にその都度分散または可溶化し得るように注射用結晶製剤または凍結乾燥製剤としておいてもよい。上記の水担体には、pH調整剤や安定化剤を任意成分として添加してもよい。かかる注射剤の投与量および投与経路は特に限定されず、病状や患者の特性に合わせて、静脈内、動脈内、皮下または腹腔内に安全かつ必要な量を、一気にまたは点滴等により投与することができる。
【0026】
一般式(I)と他剤の併用にあたっては、有効成分を全て同一製剤に含める必要はなく、各成分について、或いは複数成分について、適切な一又は複数の製剤中に含めることができる。その場合、公知の又は将来開発される様々な医薬製剤の形態、例えば、経口投与製剤、注射剤などに調製することができるが、調製にあたっては、公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。以下に、合成実施例と薬理試験実施例を記す。
合成実施例1〜7(構造を下記に示す化合物の合成例)
【0027】
【化15】
【0028】
実施例1
合成実施例1の合成中間体であるチアゾール環を持つ下記に示す安息香酸誘導体の合成
【化16】
【0029】
Wangレジン(0.91mmol/g)2.0gをNMPに懸濁させ室温で3時間放置した。余分な溶媒を除き、そこに、NMP30ml、4−シアノ安息香酸 1.6g、ピリジン1.45ml、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド1.56mlを加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。続いて、
得られた樹脂に、THF:水=4:1液を50ml加え、さらに、ジチオホスフォリックアシッド O,O−ジエチルエステル10mlを加え、80℃で12時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、
【0030】
得られたチオアミドレジンに、NMPを50ml加え、さらに、4−(トリフルオロメトキシ)フェナンシルブロマイド2.5gを加え、80℃で12時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、100%トリフルオロ酢酸50mlを加え、1時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して合成実施例1の合成中間体であるチアゾール環を持つ安息香酸誘導体0.93gを得た。
続いて、
アルゴン雰囲気下で、得られた安息香酸誘導体563mg(1.54mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide265mg(1.54mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で18時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物498mg(収率62%)を得た。
続いて、
アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド465mg(1.13mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン216mg(1.77mmol)とn-hexanoyl chloride0.148ml(1.06mmol)を加え60℃で30分攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物1 432mg(収率79%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) :
0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.07-1.19( 4H, m ), 1.37-1.46( 2H, m ), 2.24( 2H, t, J=7.2 ), 7.41-7.46 ( 1H, m ), 7.45-7.51( 2H, m ), 7.75-7.81( 1H,m ), 7.95-7.98( 1H, m ), 8.11-8.24( 6H, m ), 8.38-8.41( 1H, m ), 8.38( 1H, s ), 10.50( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 618 ( MH+ )
【0031】
実施例2
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸603mg(1.73mmolに対しチオニルクロライド2mlを加え70℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide297mg(1.73mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物571mg(収率66%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物571mg(1.13mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン277mg(2.27mmol)とn-hexanoyl chloride0.19ml(1.36mmol)を加え60℃で30分攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物2 566mg(収率83%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.24( 2H, t, J=7.2 ), 7.41-7.46 ( 1H, m ), 7.61-7.81( 1H, m ), 7.86-7.89( 2H,m ), 7.95-7.98( 1H, m ), 8.13-8.15( 1H, m ), 8.25-8.33( 2H, m ), 8.39-8.43( 1H, m ), 8.54( 1H, s ), 10.51( 1H, s )MS(ESI) m/z : 602 ( MH+ )
【0032】
実施例3
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸535mg(1.90mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide327mg(1.90mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物607mg(収率73%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物500mg(1.15mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン281mg(2.30mmol)とn-hexanoyl chloride0.192ml(1.38mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物3 420mg(収率68%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.35-1.44( 2H, m ), 2.18-2.26( 2H, m ), 7.33-7.55 ( 4H, m ), 7.75-7.81( 1H, m ), 7.91-7.99( 2H ,m ), 8.03-8.41( 7H, m ), 10.50( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 534 ( MH+ )
【0033】
実施例4
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸777mg(1.86mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え70℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide320mg(1.86mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物472mg(収率44%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物457mg(0.800mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン195mg(1.60mmol)とn-hexanoyl chloride0.134ml(0.960mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物4 402mg(収率75%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=6.9Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.5 ), 7.39-7.44 ( 1H, m ), 7.74-7.79( 1H, m ), 7.94-7.96( 1H,m ), 8.13-8.16( 3H, m ), 8.29-8.31( 2H, m ), 8.40-8.43( 1H, m ), 8.75-8.82( 1H, m ), 10.59( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 670 ( MH+ )
【0034】
実施例5
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸554mg(1.85mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え70℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide319mg(1.85mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で2時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物375mg(収率45%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物370mg(0.819mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン199mg(1.63mmol)とn-hexanoyl chloride0.137ml(0.979mmol)を加え60℃で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物5 303mg(収率67%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=6.9Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.5 ), 7.31-7.45 ( 3H, m ), 7.75-7.80( 1H, m ), 7.94-7.98( 1H,m ), 8.11-8.29( 7H, m ), 8.39-8.42( 1H, m ), 10.52( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 552( MH+ )
【0035】
実施例6
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸810mg(2.55mmol)に対しチオニルクロライド5mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide439mg(2.55mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で2時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物702mg(収率58%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物700mg(1.48mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン362mg(2.96mmol)とn-hexanoyl chloride0.247ml(1.77mmol)を加え60℃で3時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物6 402mg(収率48%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1.44( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.5 ), 7.24-7.48 ( 3H, m ), 7.75-7.80( 1H, m ), 7.95-7.97( 1H,m ), 8.11-8.41( 7H, m ), 10.51( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 571 ( MH+ )
【0036】
実施例7
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸1217mg(3.91mmol)に対しチオニルクロライド3mlを加え60℃で1時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン12mlに溶解し、これを2-aminobenzene-sulfonamide673mg(3.91mmol)の20mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で14時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物883mg(収率49%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物880mg(1.89mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン462mg(3.78mmol)とn-hexanoyl chloride0.317ml(2.27mmol)を加え60℃で6時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をPTLCにより精製し、実施例化合物7 280mg(収率26%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.76( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.07-1.17( 4H, m ), 1.34-1.42( 2H, m ), 2.19( 2H, t, J=7.2 ), 3.81( 3H, s ), 7.02-7.05 ( 2H, m ), 7.35-7.41( 1H, m ), 7.70-7.78( 1H,m ), 7.91-8.01( 3H, m ), 8.07-8.12( 3H, m ), 8.20-8.22( 2H, m ), 8.37-8.40( 1H, m ), 10.57( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 564( MH+ )
【0037】
合成実施例8〜9(構造を下記に示す化合物の合成例)
【化17】
【0038】
実施例8
合成実施例8の合成中間体であるオキサジアゾール環を持つ下記に示す安息香酸誘導体の合成
【化18】
【0039】
Wangレジン(0.91mmol/g)4.0gをNMPに懸濁させ室温で3時間放置した。余分な溶媒を除き、そこに、NMP60ml、4−シアノ安息香酸 3.2g、ピリジン2.9ml、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド3.12mlを加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP60mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ60mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。続いて、得られた樹脂に、エタノールを30ml加え、さらに、炭酸カリウム10g、ヒドロキシルアミン、1塩酸塩10gを加え、70℃で12時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、得られたヒドロキシアミジンレジンに、NMPを50ml加え、さらに、3―トリフルオロメチルベンゾイルクロリド5mlを加え、30℃で12時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、NMPを20ml加え、さらに、ジメチルアミノピリジン5gを加え、99℃で5時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をNMP30mlで2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ30mlずつ用いて、3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、100%トリフルオロ酢酸50mlを加え、1時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して合成実施例1の合成中間体であるオキサジアゾール環を持つ安息香酸誘導体0.616gを得た。
【0040】
続いて、アルゴン雰囲気下で、得られた安息香酸誘導体615mg(1.84mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で20時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide319mg(1.84mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で18時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物 767mg(収率85%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、1で製造したクルードのアリールスルフォンアミド767mg(1.57mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン384mg(3.14mmol)とn-hexanoyl chloride0.263ml(1.88mmol)を加え60℃で20時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物8 617mg(収率67%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.76( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.07-1.17( 4H, m ), 1.38-1.42( 2H, m ), 2.22( 2H, t, J=7.2 ), 7.40-7.45 ( 1H, m ), 7.74-7.79( 1H, m ), 7.88-7.96( 2H,m ), 8.09-8.52( 8H, m ), 10.50( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 587( MH+ )
【0041】
実施例9
アルゴン雰囲気下で、実施例8と同様に合成して得た対応するカルボン酸453mg(1.36mmol)に対しチオニルクロライド3mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide233mg(1.36mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で16時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物は精製を行なわず次工程で用いた。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン332mg(2.72mmol)とn-hexanoyl chloride0.152ml(1.09mmol)を加え50℃で4時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をPTLCにより精製し、実施例化合物9 284mg(収率36%,2steps)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.08-1.19( 4H, m ), 1.36-1.46( 2H, m ), 2.19( 2H, t, J=7.5 ), 7.38-7.43 ( 1H, m ), 7.72-7.77( 1H, m ), 7.93-7.96( 1H,m ), 8.06-8.08( 2H, m ), 8.20-8.33( 4H, m ), 8.36-8.39( 1H, m ), 8.42-8.45( 2H, m ), 10.68( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 587 ( MH+ )
【0042】
合成実施例10(構造を下記に示す化合物の合成例)
【化19】
【0043】
アルゴン雰囲気下で、実施例1と同様に合成して得た対応するカルボン酸300mg(1.03mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で22時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide177mg(1.03mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で8時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スルホンアミド化合物398mg(収率90%)を得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、得られたスルホンアミド化合物398mg(0.9.31mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン227mg(1.86mmol)とn-hexanoyl chloride0.156ml(1.12mmol)を加え60℃で6時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物10 409mg(収率84%)を得た。
1H-NMR( DMSO ) : 0.78( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.07-1.21( 4H, m ), 1.36-1.46( 2H, m ), 2.23( 2H, t, J=7.8 ), 7.41-7.64 ( 1H, m ), 7.75-7.81( 1H, m ), 7.95-7.98( 1H,m ), 8.11-8.23( 4H, m ), 8.36-8.39( 1H, m ), 8.67( 1H, s ), 10.51( 1H, s )
MS(ESI) m/z : 526 ( MH+ )
【0044】
薬理試験例1:ACC阻害活性の測定
1.ACCの精製
雄性SD系ラットを2日間絶食後、高ショ糖食(成分)を2日間与え、エーテル麻酔下に下大静脈を切開し、放血した後、速やかに肝臓を取り出した。氷冷した緩衝液A(225 mM mannitol、75 mM sucrose、10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.05 mM EDTA、5 mM potassium citrate、2.5 mM MgCl2、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、1 mM PMSF)中で、ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズした。肝重量に対して、9倍量の緩衝液Aを加え、1000 gで10分間遠心分離した後、上清を採取し、更に、17000 gにて10分間遠心分離した。
得られた上清に、35%飽和となるよう硫酸アンモニウムを加え、45分間撹拌した後、17000 gにて10分間遠心分離した。得られた沈殿に緩衝液B(100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、10% glycerol、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、0.5 mM PMSF)を加え、溶解した後、40000 gにて20分間遠心分離した。上清を緩衝液C(100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、5% glycerol)に対して一晩透析した。透析した上清を5 μMのフィルターで濾過した後、monomeric avidin sepharoseカラムにアプライし、緩衝液Bで洗浄した後、2 mM d-biotinを含む緩衝液BでACCを溶出した。
【0045】
2.ACC阻害活性の測定
前記実施例で製造した化合物をそれぞれDMSOに溶解し、ガラスバイアルに入れ、ACCを含む250 μlの反応液1(40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、40 mM MgCl2、40 mM sodium citrate、2 mM DTT)を加え、恒温槽にて37℃で30分間加温した後、氷冷した。反応液1に、[14C]-NaHCO3を含む250 μlの反応液2(40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、2 mM DTT、8 mM ATP、0.5 mM acetyl CoA)を加え、37℃で10分間加温した後、1N HClを100 μl添加し、反応を停止させた。遠心エバポレーターにて反応液中の水分を除去した後、シンチレーターを加え、固体成分を溶解し、液体シンチレーションカウンターにて14Cの放射能を測定した。各化合物のACC阻害活性を、以下の式より算出し、50%阻害が得られる濃度(IC50)を求めた。その結果を表1に示す。
ACC阻害率(%) = {1 (a-c)/(b-c)} x 100
a:被験薬添加時の放射能
b:被験薬非添加時の放射能
c:ブランク*
*反応液1と反応液2を混合する前に、あらかじめ反応液1に1N HCl 100 μlを加えたもの
【0046】
薬理試験例2:糖尿病モデルKK-Ayマウスにおける抗肥満作用、高脂血症改善効果、血糖降下作用および耐糖能改善効果
雄性KK-Ayマウスを血糖値および血漿中トリグリセライド値について、群間で差がでないように群分けを行い、前記実施例で製造した化合物58.3〜175 mg/kgを1日に2回4日間強制経口投与した。対照としてKK-Ayマウスに賦形剤のみを投与した。投与最終日に摂食下にて血漿中トリグリセライド、血糖および体重を測定した。更に、投与終了後に一晩絶食した後、経口糖負荷試験(2 g/kgのグルコースを強制経口投与し、投与180分後まで、経時的に血糖を測定)を行い、耐糖能を評価した。抗肥満作用については、投与初日の体重を100%として、投与終了日の相対体重を百分率で求め、評価した(表2)。また、高脂血症改善効果および血糖降下作用については、以下の式に従い、投与終了後の低下率を求め、評価した(表3:高脂血症改善効果、表4:血糖降下作用)。
血漿中トリグリセライド(または血糖)低下率(%) = {1-a/b}x 100
a:化合物投与群の血漿中トリグリセライド濃度(または全血中グルコース濃度)
b:対照群の血漿中トリグリセライド濃度(または全血中グルコース濃度)
体重耐糖能改善効果については、グルコース投与180分後までの血糖推移曲線から血糖のAUCを算出した後、ΔAUCを指標に評価した。尚、ΔAUCは、以下の式より算出した。その結果を表5に示す。
ΔAUC = (対照群のAUCの平均値) - (化合物投与群のAUCの平均値)
【0047】
【表1】 表1 ACC阻害活性
【0048】
【表2】 表2 抗肥満作用
【0049】
【表3】 表3 高脂血症改善効果
【0050】
【表4】 表4 血糖降下作用
【0051】
【表5】 表5 耐糖能改善効果
【0052】
【発明の効果】
本発明のアシルスルホンアミド誘導体は、従来の抗肥満薬およびインスリン抵抗性改善薬とは異なるメカニズムで、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症など)、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これら疾患の治療薬として極めて有用である。
Claims (24)
- 下記一般式(1)で示されるアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
置換もしくは無置換のC1〜C20のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C20のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニルオキシ基またはR2−O−で表される基(式中、R2は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり)、
Yは、-CR3=CR4-、-N=CR3-もしくは-CR3=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
一般式(1)中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ同じでも異なってもよく、
R3、R4、R5、R6、R7、R8は、それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基であり、環Aは、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アルケニル基、置換または無置換の環状アルキル基であり、
環Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換である環の員数が4から9の複素環、無置換または置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケニル基を含み、
Xは、上記一般式(2)、(3)、(4)、R19のいずれかで表され、
Zは-CR9=CR10-、-N=CR9-もしくは-CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
Qは-CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
環Cは、
ピリジン環、フラン環、チオフェン環をのぞいた置換または無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換の環状アルキル基、無置換または置換の環状アルケ二ル基を含む。)
R19は、
置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基である。
尚、R7とR8は、R3、R4、R5、R6あるいは一般式(2)、(3)、(4)中のR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18のいずれかと共有結合して、環構造をとるものも含む。) - 環Aが、1,2位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位を置換位置とする芳香族複素環基、1,2位を置換位置とする環状アルケニル基、または1,1位を置換基とする環状アルキル基で示される請求項1記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 環Aが置換または無置換のフェニル基である請求項1記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)中のXが、一般式(2)で示される請求項2又は3記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)中のXが、一般式(2)で示され、(2)式中のZが-CR9=CR10-で示される請求項3記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)中のXが、一般式(2)で示され、(2)式中のZが-CR9=CR10-で示さ、(1)式中のYが-CR3=CR4-または硫黄原子もしくは酸素原子で示される請求項3記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)の中の環Bが、置換もしくは無置換である環の員数が4から9の複素環で示される請求項6記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)の中の環Bが、置換もしくは無置換である環の員数が5の複素環で示される請求項7記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)の中の環Bが、チアゾール環もしくはオキサジアゾール環で示される請求項8記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- R9〜R18が、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基又はハロゲン原子置換C1〜C12のアルコキシル基である請求項1〜9のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)中のXが、R19で表され、R19がハロゲン原子又はハロゲン原子置換C1〜C12のアルキル基である請求項1〜3のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするACC活性阻害剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする肥満症の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする糖尿病性合併症の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする高血圧および動脈硬化症の予防および/または治療薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分とする肥満症、高脂血症、脂肪肝の予防および/または治療薬。
A:インスリン、スルホニルウレア剤、アルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-ガンマアゴニスト、PPAR-ガンマアンタゴニスト、PPAR-アルファアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分とする耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症の予防および/または治療薬。
A:インスリン、スルホニルウレア剤、アルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-ガンマアゴニスト、PPAR-ガンマアンタゴニスト、PPAR-アルファアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分とする高血圧、動脈硬化症の予防および/または治療薬。
A:インスリン、スルホニルウレア剤、アルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-ガンマアゴニスト、PPAR-ガンマアンタゴニスト、PPAR-アルファアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分とする血糖降下剤。
A:インスリン、スルホニルウレア剤、アルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-ガンマアゴニスト、PPAR-ガンマアンタゴニスト、PPAR-アルファアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α1遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
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