<I.定義>
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野の中でそれ自体の従来の意味を有している。本明細書に記載される化学構造と式は、化学分野で既知の化学結合価の標準規則に従って構築される。
置換基がそれ自体の従来の化学式によって特定され、左から右に書かれる場合に、これらは、右から左に構造を書くことに起因する化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−CH2O−は−OCH2−に等しい。
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記されない限り、直線(即ち未分枝鎖)又は分枝した炭素鎖(又は炭素)、或いはそれらの組み合わせを意味しており、これは、完全に飽和、一不飽和、及び多価不飽和であり得、且つ、指定された炭素原子の数を有する一価、二価、及び多価のラジカルを含み得る(即ち、C1−C10は1から10の炭素を意味する)。アルキルは未環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例は、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチル、例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体及び異性体などの基を含む。不飽和アルキル基は、1以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、限定されないが、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、及びより高度の同族体並びに異性体を含む。アルコキシは、酸素リンカー(−O−)を介して分子の残部に結合されるアルキルである。
用語「アルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の部分として、他に明記されない限り、限定されないが−CH2CH2CH2CH2−により例示されるような、アルキルから由来する二価のラジカルを意味する。典型的に、アルキル(又はアルキレン)基は、1から24の炭素原子を有しており、そのような基は、本明細書において好ましい、10以下の炭素原子を有している。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、通常は8以下の炭素原子を有する、短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。用語「アルケニレン」は、それ自体で、又は別の置換基の部分として、他に明記されない限り、アルケン由来の二価のラジカルを意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、又は別の置換基と組み合わせて、他に明記されない限り、安定した直鎖又は分枝鎖、或いはそれらの組み合わせを意味しており、これは、少なくとも1つの炭素原子と、O、N、P、Si、及びSから成る群から選択された少なくとも1つのヘテロ原子とを含み、ここで、窒素原子と硫黄原子は随意に酸化され、窒素ヘテロ原子は随意に四級化され得る。ヘテロ原子O、N、P、S、B、As、及びSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、又は、アルキル基が分子の残部に結合される位置に配されてもよい。ヘテロアルキルは未環化鎖である。例は、限定されないが、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、−CH=CH−N(CH3)−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、及び−CNを含む。2又は3までのヘテロ原子は、例えば−CH2−NH−OCH3及び−CH2−O−Si(CH3)3のように連続してもよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の部分として、他に明記されない限り、限定されないが−CH2−CH2−S−CH2−CH2−、及び−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−により例示されるような、ヘテロアルキルから由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖の末端(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキルエンジアミノなど)の何れか又は両方を占めることができる。また更に、アルキレン及びヘテロアルキレンの連結基について、連結基の配向は、連結基の式が書かれる方向によって示唆されるものではない。例えば、式−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−と−R’C(O)2−の両方を表わす。上述のように、本明細書で使用されるようなヘテロアルキル基は、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R’’、−OR’、−SR’、及び/又は−SO2R’などのヘテロ原子を介して分子の残部に結合される基を含む、−NR’R’’などの特定のヘテロアルキル基の列挙後に、「ヘテロアルキル」が列挙される場合、用語「ヘテロアルキル」と「−NR’R’’」は冗長でなく、又は相互に排他的でないことが理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基が、明確性を加えるために列挙される。故に、用語「ヘテロアルキル」は、−NR’R’’などの特定のヘテロアルキル基を除くと、本明細書において解釈されるべきでない。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体により、又は他の用語と組み合わせて、他に明記されない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合される位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどを含む。「シクロアルキレン」と「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、又は別の置換基の部分として、それぞれシクロアルキルとヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体により、又は別の置換基の部分として、他に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むと意図されている。例えば、用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含む。
用語「アシル」は、他に明記されない限り、−C(O)Rであり、ここでRは、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
用語「アリール」は、他に明記されない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素の置換基を意味し、これは、共に融合される(即ち融合環アリール)又は共有結合される、1つの環又は複数の環(好ましくは1から3の環)であり得る。融合環アリールは、共に融合された複数の環を指し、ここで、融合環の少なくとも1つはアリール基である。用語「ヘテロアリール」は、N、O、又はSなどの少なくとも1つのヘテロ原子を含有するアリール基(又は環)を指し、ここで、窒素原子と硫黄原子は随意に酸化され、窒素原子は随意に四級化される。故に、用語「ヘテロアリール」は、融合環ヘテロアリール基(即ち、共に融合された複数の環であり、ここで、融合環の少なくとも1つは芳香族複素環である)を含む。5,6−融合環ヘテロアリーレンは、共に融合された2つの環を指し、ここで、一方の環は5員を有し、他方の環は6員を有しており、少なくとも1つの環はヘテロアリール環である。同様に、6,6−融合環ヘテロアリーレンは、共に融合された2つの環を指し、ここで、一方の環は6員を有し、他方の環は6員を有しており、少なくとも1つの環はヘテロアリール環である。そして、6,5−融合環ヘテロアリーレンは、共に融合された2つの環を指し、ここで、一方の環は6員を有し、他方の環は5員を有しており、少なくとも1つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。アリール基とヘテロアリール基の限定されない例は、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジる、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、及び6−キノリルを含む。上述のアリールとヘテロアリールの環系の各々のための置換基は、下記の許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」と「ヘテロアリーレン」は、単独で、又は別の置換基の部分として、それぞれアリールとヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環ヘテロ原子窒素に結合された−O−であり得る。
スピロ環は、隣接する環が1つの原子を介して結合される2以上の環である。スピロ環内の個々の環は、同一であり、又は異なるものでもよい。スピロ環中の個々の環は置換されるか、又は置換されない場合があり、且つ、1セットのスピロ環内の他の個々の環とは異なる置換基を有し得る。スピロ環内の個々の環のための可能な置換基は、スピロ環の部分ではない場合に、同じ環のための可能な置換基である(例えば、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキルの環のための置換基)。スピロ環は、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキレン、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキレンであり、スピロ環内の個々の環は、1つのタイプの全ての環を含む(例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じ又は異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る)、直前のリスト内の何れかであり得る。スピロ環系に言及する場合、複素環式スピロ環は、少なくとも1つの環が複素環であり、各環が異なる環である、スピロ環を意味する。スピロ環系に言及する場合、置換スピロ環は、少なくとも1つの環が置換され、各環が随意に異なり得るものを意味する。
記号
は、分子又は化学式の残部への化学部分の結合の場所を示す。
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるように、炭素原子に二重結合される酸素を意味する。
アリーレン部分としての用語「アルキルアリーレン」は、アルキレン部分(本明細書ではアルキレンリンカーとも称される)に共有結合される。実施形態において、アルキルアリーレン基は下の式を有する:
アルキルアリーレン部分は、ハロゲン、オキソ、−N3、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CN、−CHO、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2CH3、−SO3H、−OSO3H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、置換又は非置換のC1−C5アルキル、或いは置換又は非置換の2から5員のヘテロアルキルで、アルキレン部分又はアリーレンリンカー上で(例えば、炭素2、3、4、又は6にて)(例えば置換基により)置換され得る。実施形態において、アルキルアリーレンは置換されない。
上述の用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)の各々は、示されたラジカルの置換及び非置換形態の両方を含む。各タイプのラジカルに好ましい置換基は以下に提供される。
アルキル及びヘテロアルキルのラジカル(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと頻繁に称される群を含む)のための置換基は、限定されないが、ゼロから(2m’+1)までに及ぶ数で、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−NR’NR’’R’’’、−ONR’R’’、−NR’C(O)NR’’NR’’’R’’’’、−CN、−NO2、−NR’SO2R’’、−NR’C(O)R’’、−NR’C(O)−OR’’、−NR’OR’’から選択される様々な基の1以上であり得、ここで、m’はそのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。R、R’、R’’、R’’’、及びR’’’’は各々独立して、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール(例えば、1−3のハロゲンで置換されるアリール)、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、又はチオアルコキシ群、或いはアリールアルキル基を指すことが好ましい。本明細書に記載される化合物が1より多くのR基を含む場合、例えば、R基の各々は独立して、1より多くのこれらの基が存在する場合に、各々R’、R’’、R’’’、及びR’’’’の基として選択される。R’とR’’が同じ窒素原子に結合されると、それらは窒素原子に組み合わされることで、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。例えば、−NR’R’’は、限定されないが、1−ピロリジニルと4−モルホリニルを含む。上述の置換基に関する議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル(例えば−CF3及び−CH2CF3)及びアシル(例えば−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)などの水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むよう意図されることを、理解する。
アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールとヘテロアリールの基のための置換基は変更され、例えば、芳香環系上でゼロから開いた原子価の総数にまで及ぶ数で、−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−NR’NR’’R’’’、−ONR’R’’、−NR’C(O)NR’’NR’’’R’’’’、−CN、−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1−C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1−C4)アルキル、−NR’SO2R’’、−NR’C(O)R’’、−NR’C(O)−OR’’、−NR’OR’’から選択され;及び、R’、R’’、R’’’、及びR’’’’は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択されることが好ましい。本明細書に記載される化合物が1より多くのR基を含む場合、例えば、R基の各々は独立して、1より多くのこれらの基が存在する場合に、各R’、R’’、R’’’、及びR’’’’の基として選択される。
環(例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレン)のための置換基は、環の特定の原子の上ではなく環の上の置換基として表され得る(共通して浮遊置換基と称される(floating substituent))。そのような場合、置換基は(化学給合価の規則に従い)環原子の何れかに結合され、融合環又はスピロ環の場合、融合環又はスピロ環の一員に関連するとして表わされる置換基(1つの環上の浮遊置換基)は、融合環又はスピロ環の何れかの上の置換基(複数の環の上の浮遊置換基)であり得る。置換基が特定の原子(浮遊置換基)ではなく環に結合され、且つ置換基のための添字が1より大きな整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる融合環、異なるスピロ環の上にあり、各置換基は随意に異なるものでもよい。分子の残部への環の結合の場所が、1つの原子(浮遊置換基)に限定されない場合、結合の場所は、環の任意の原子であり、融合環又はスピロ環の場合は、融合環又はスピロ環の何れかの任意の原子であり得るが、化学給合価の規則に従うものとする。環、融合環、又はスピロ環が1以上の環ヘテロ原子を含む場合、環、融合環、又はスピロ環は、1以上の浮遊置換基(限定されないが、分子の残部への結合の場所を含む)と共に示され、浮遊置換基はヘテロ原子に結合され得る。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を伴う構造又は式において1以上の水素(例えば、環原子に対する2つの結合、及び水素に対して3つの結合を持つ環窒素)に結合されると示される場合、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合されると、置換基は水素を置き換えると理解されるが、化学給合価の規則に従うものとする。
2以上の置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルの基を形成するために随意に結合され得る。そのような、いわゆる環形成置換基は典型的に、必ずではないが、環状塩基構造に結合されると見出される。1つの実施形態において、環形成置換基は、塩基構造の隣接する員に結合される。例えば、環状塩基構造の隣接する員に結合される2つの環形成置換基が、融合環構造を作る。別の実施形態において、環形成置換基は、塩基構造の1つの員に結合される。例えば、環状塩基構造の1つの員に結合される2つの環形成置換基が、スピロ環構造を作る。また別の実施形態において、環形成置換基は、塩基構造の隣接していない員に結合される。
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち2つは随意に、式−T−C(O)−(CRR’)q−U−の環を形成し、ここで、TとUは独立して、−NR−、−O−、−CRR’−、又は単結合であり、qは0から3の整数である。代替的に、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち2つは随意に、式−A−(CH2)r−B−の置換基と置き換えられ得、ここで、AとBは独立して、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−、又は単結合であり、rは1から4の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうち1つは随意に、二重結合と置き換えられ得る。代替的に、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち2つは随意に、式−(CRR’)s−X’−(C’’R’’R’’’)d−の置換基と置き換えられ得、ここで、sとdは独立して0から3の整数であり、X’は−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、又は−S(O)2NR’−である。置換基R、R’、R’’、及びR’’’は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択されることが好ましい。
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を含むように意図される。
「置換基」は、本明細書で使用されるように、以下の部分から選択された群を意味する:
(A)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(B)以下(i)及び(ii)から選択された少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(ii)以下(a)及び(b)から選択された少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(b)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択された少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
幾つかの実施形態において、本明細書中の化合物において記載される各置換基は、少なくとも1つの置換基で置換される。より具体的に、幾つかの実施形態において、本明細書中の化合物において記載される、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/又は置換ヘテロアリーレンの各々は、少なくとも1つの置換基で置換される。他の実施形態において、このような基の少なくとも1つ又は全てが、少なくとも1つの大きさを制限した置換基で置換される。他の実施形態において、このような基の少なくとも1つ又は全てが、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
本明細書中の化合物の他の実施形態において、置換又は非置換のアルキルは各々置換又は非置換のC1−C20アルキルであり、置換又は非置換のヘテロアルキルは各々置換又は非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、置換又は非置換のシクロアルキルは各々置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルであり、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルは各々置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルであり、置換又は非置換のアリールは各々置換又は非置換のC6−C10アリールであり、及び/又は、置換又は非置換のヘテロアリールは各々置換又は非置換の5から10員のヘテロアリールである。本明細書中の化合物の幾つかの実施形態において、置換又は非置換のアルキレンは各々置換又は非置換のC1−C20アルキレンであり、置換又は非置換のヘテロアルキレンは各々置換又は非置換の2から20員のヘテロアルキレンであり、置換又は非置換のシクロアルキレンは各々置換又は非置換のC3−C8シクロアルキレンであり、置換又は非置換のヘテロシクロアルキレンは各々置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキレンであり、置換又は非置換のアリーレンは各々置換又は非置換のC6−C10アリーレンであり、及び/又は、置換又は非置換のヘテロアリーレンは各々置換又は非置換の5から10員のヘテロアリーレンである。
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のアルキルは各々置換又は非置換のC1−C8アルキルであり、置換又は非置換のヘテロアルキルは各々置換又は非置換の2から8員のヘテロアルキルであり、置換又は非置換のシクロアルキルは各々置換又は非置換のC3−C7シクロアルキルであり、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルは各々置換又は非置換の3から7員のヘテロシクロアルキルであり、置換又は非置換のアリールは各々置換又は非置換のC6−C10アリールであり、及び/又は、置換又は非置換のヘテロアリールは各々置換又は非置換の5から9員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のアルキレンは各々置換又は非置換のC1−C8アルキレンであり、置換又は非置換のヘテロアルキレンは各々置換又は非置換の2から8員のヘテロアルキレンであり、置換又は非置換のシクロアルキレンは各々置換又は非置換のC3−C7シクロアルキレンであり、置換又は非置換のヘテロシクロアルキレンは各々置換又は非置換の3から7員のヘテロシクロアルキレンであり、置換又は非置換のアリーレンは各々置換又は非置換のC6−C10アリーレンであり、及び/又は、置換又は非置換のヘテロアリーレンは各々置換又は非置換の5から9員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態において、化合物は、以下の実施例のセクション、図、又は表に明記される化学種である。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心又はキラル中心)或いは二重結合を有し;エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体の形態は、絶対立体化学に関して、アミノ酸のための(R)−又は(S)−、或いは(D)−又は(L)−として定義され得、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、当該技術分野においてあまりに不安定なため合成及び/分離ができないと知られるものを含まない。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態で化合物を含むことを意図される。光学活性の(R)−及び(S)−、又は(D)−及び(L)−の異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され、或いは従来の技術を使用して分離され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィンの結合又は幾何学的な不斉の他の中心を含む場合、及び別段の定めが無い限り、化合物がE及びZの幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書で使用されるように、用語「異性体」は、同数及び同種の原子、従って同じ分子量を有するが、原子の構造配列又は構成に関しては異なる化合物を指す。
用語「互変異性体」は、本明細書で使用されるように、平衡状態で存在し、1つの異性体から別のものへと容易に変換される、2以上の構造の異性体の1つを指す。
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し、該化合物のそのような互変異性形態の全ては本発明の範囲内にあることは、当業者に明白である。
他に明記されない限り、本明細書に記載される構造はまた、構造の全ての立体化学形態;即ち各不斉中心についてRとSの構成を含むことを意図される。それ故、本発明の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの形態と同様に、単一の立体化学異性体も、本発明の範囲内にある。
他に明記されない限り、本明細書に記載される構造はまた、1以上の同位体的に豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、或いは13C又は14Cの豊富な炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有している化合物は、本発明の範囲内にある。
他に明記されない限り、本明細書に記載される構造はまた、1以上の同位体的に豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、或いは13C又は14Cの豊富な炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有している化合物は、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1以上にて不自然な比率の原子の同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、又は炭素14(14C)などの放射性同位体によりと共に放射標識され得る。本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
本出願の全体にわたり、マーカッシュグループ、例えば1より多くの可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置において代案が書かれることに、注意されたい。マーカッシュグループの各員が別々に考慮され、それにより別の実施形態を含み、且つマーカッシュグループは単一のユニットとして読み取られるものではないことが、具体的に考慮される。
「アナログ」又は「類似体」は、化学及び生物学内のその単純な通常の意味に従って使用され、及び、別の化合物(即ち、いわゆる「基準」化合物)に構造上類似するが、組成、例えば異なる要素の原子による1つの原子の置換において、又は特定の官能基の存在下で、或いは別の官能基による1つの官能基の置換、又は基準化合物の1以上のキラル中心の絶対立体化学において異なる、化学化合物を指す。従って、アナログは、構造又は起源ではなく、機能及び外観において基準化合物に類似又は匹敵する化合物である。
用語「a」又は「an」は、本明細書で使用されるように、1以上を意味する。加えて、句「1つの(a[n])〜で置換される」は、本明細書で使用されるように、特定の基が、指定された置換基の何れか1以上又は全てにより置換され得ることを意味する。例えば、アルキル又はヘテロアリール等の基が、非置換C1−C20アルキル、又は非置換の2から20員のヘテロアルキルで置換される場合、基は、1以上の非置換C1−C20アルキル、及び/又は1以上の非置換の2から20員のヘテロアルキルを含み得る。
更に、部分がR置換基で置換される場合、基は「R置換される」と称され得る。部分がR置換される場合、該部分は少なくとも1つのR置換基で置換され、各R置換基は随意に異なる。特定のR基が化学的な類(式(I)など)の記載に存在する場合、ローマ字記号がその特定のR基の出現をそれぞれ区別するために使用されてもよい。例えば、複数のR13置換基が存在する場合、各R13置換基は、R13A、R13B、R13C、R13Dなどと区別され得、ここで、R13A、R13B、R13C、R13Dなどの各々は、R13の定義の範囲内で、及び随意に異なって定義される。
本発明の化合物の記載は、当業者に既知の化学結合の原理により限定される。従って、群が多くの置換基の1以上により置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、且つ、本質的に不安定でない、及び/又は水性、中性、及び様々な既知の生理的条件などの周囲条件下でおそらく不安定なものとして当業者に知られている化合物をもたらすように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従い環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され、それにより本質的に不安定な化合物を回避する。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒な酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むと意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩が、きちんとした(neat)又は適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基に接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、或いは同様の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩が、きちんとした(neat)又は適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸に接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸に由来するもの、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、コルク酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸に由来する塩を含む。また、アルギニン酸等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又ガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1−19を参照)。本発明の特定の特異的な化合物は、化合物が塩基又は酸付加塩の何れかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能性を含んでいる。
故に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸などと共に、塩として存在し得る。本発明はそのような塩を含む。前記塩の限定されない例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、及び、グルタミン酸などのアミノ酸を備えた塩、及び第四級アンモニウム塩(例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)を含む。このような塩は、当業者に既知の方法により調製され得る。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸性に接触させ、従来の方法で親化合物を分離することにより再生成されることが好ましい。化合物の親の形態は、極性溶媒における可溶性などの、特定の物理的性質において様々な塩の形態とは異なり得る。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために生理学条件下で容易に化学変化を受ける化合物である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、例えば適切な酵素又は化学試薬と接触される場合等、エキソビボの環境において化学的又は生化学的な方法により本発明の化合物に変換され得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて溶媒和形態で存在することができ、これらは水和形態を含む。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在し得る。通常、物理的形状は全て、本発明により熟考された用途にあてはまり、本発明の範囲内にあるように意図される。
「薬学的に許容可能な賦形剤」及び「薬学的に許容可能な担体」は、被験体への活性剤の投与及び被験体による吸収を補助するとともに、患者に対し著しく有害な毒物学的効果を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る、物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の限定されない例は、水、NaCl、生理食塩液、乳酸リンゲル液、標準のスクロース、標準のグルコース、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、着香料、食塩水(リンガー溶液など)、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン(polyvinyl pyrrolidine)、及び着色料などを含む。そのような調製物は滅菌され、所望される場合には、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色料、及び/又は、本発明の化合物と有害に反応しない芳香剤などの助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明に有用であることを認識する。
用語「調製」は、他の担体を含む又は含まない活性成分が担体により囲まれ、従って担体と共同する、カプセル剤を提供する担体として封入材料を備えた、活性化合物の製剤を含むように意図される。同様に、カシェ剤とトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適している固形剤形として使用され得る。
「低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)阻害剤」又は「LMPTP化合物」又は「LMPTP阻害剤」は、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性を減少させる化合物(例えば、本明細書に記載される化合物)を指す。
「接触させる」は、その単純な通常の意味に従って使用されるものであり、少なくとも2つの別種(例えば、生体分子又は細胞を含む化学化合物)が、反応、相互作用、又は物理的接触を行うのに十分に隣接することを可能にするプロセスを指す。しかし、結果として生じる反応生成物は、追加の試薬間の反応から、又は、反応混合物中に生成され得る追加の試薬の1以上からの中間体から、直接生成され得る。
用語「接触させる」は、2つの種が反応、相互作用、又は物理的接触を行うことを可能にすることを含み、ここで、2つの種は、本明細書に記載されるような化合物、及びタンパク質又は酵素であり得る。幾つかの実施形態において、接触は、本明細書に記載される化合物が、シグナル経路に関与するタンパク質又は酵素と相互作用することを可能にすることを含む。
本明細書に定義されるように、タンパク質に関して、用語「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などは、タンパク質の、初期の不活性又は不活性化状態から生物学的に活性な誘導体への変換を指す。これらの用語は、シグナル伝達、酵素完成、又は疾患におけるタンパク質減少の量の、活性化、又は活性化すること、感作させること、又は上方調節することを指している。
本明細書に定義されるように、タンパク質阻害剤の相互作用に関して、用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害剤が無い状態でのタンパク質の活性又は機能に比べて、タンパク質の活性又は機能に負に影響を及ぼす(例えば減少させる)ことを意味する。実施形態において、阻害は、阻害剤が無い状態でのタンパク質の濃度又はレベルに比べて、タンパク質の濃度又はレベルに負に影響を及ぼす(例えば減少させる)ことを意味する。実施形態において、阻害は、疾患又は疾患の症状の低減を指す。実施形態において、阻害は、特定のタンパク質標的の活性の減少を指す。故に、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、又は完全に、刺激を遮断し、活性化を減らし、防ぎ、又は遅延させ、或いは、シグナル伝達、酵素活性、又はタンパク質の量を不活性化し、脱感作し、又は下方調節することを含む。実施形態において、阻害は、直接相互作用(例えば、阻害剤が標的タンパク質に結合する)から結果として生じる標的タンパク質の活性の減少を指す。実施形態において、阻害は、間接的相互作用(例えば、阻害剤が標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより標的タンパク質活性化を妨げる)からの標的タンパク質の活性の減少を指す。「低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)阻害剤」及び「LMPTP阻害剤」は、阻害剤が無い状態(例えば、LMPTP阻害剤がLMPTPに結合する)での低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性又は機能に比べて、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性又は機能に負に影響を及ぼす(例えば減少させる)化合物である。
実施形態において、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)阻害剤はアロステリック阻害剤である。本明細書で使用されるように、アロステリック阻害剤は、LMPTPの活性部位以外のアロステリック部位に結合し、それによりLMPTPの活性を阻害する。
用語「低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ」及び「LMPTP」は、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)を含むタンパク質(同族体、アイソフォーム、及びそれらの機能性フラグメントを含む)を指す。この用語は、(例えば、野生型低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)と比較して、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、又は100%内で)低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)を維持する、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)又はその変異体の任意の組み換え型又は自然発生の形態を含む。実施形態において、LMPTPはヒトLMPTPである。
用語「疾患」又は「疾病」は、本明細書に提供される化合物又は方法による処置が可能な患者又は被験体の現状、又は健康状態を指す。実施形態において、前記疾患又は疾病は、糖尿病、心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、高血圧(高血圧症)、肥満症、空腹時血漿グルコースの上昇、血清トリグリセリドの上昇、血中コレステロールの上昇、心臓肥大、心不全(例えば、肥大症により誘発された心不全)、又はメタボリック症候群である。
用語「肥満症」は通常、30より上の体容量指数(BMI)として定義され、本開示の目的のために、体重の減少又は体重増加の予防を必要とするか或いは望んでいる、30未満の体容量指数を持つ人を含む任意の被験体は、「肥満」の範囲に含まれる。故に、BMIが30及び25未満、並びに25より上(過体重を考慮して)又は下である被験体も、本発明の主題に含まれる。病的肥満は、40以上のBMIを指す。
実施形態において、前記疾患又は疾病は、糖尿病及び糖尿病関連疾病、及び/又は、限定されないが、高血圧症、脂質異常症、心臓血管、又は心疾患、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満症、及び1型や2型を含む任意の種類の糖尿病、及び妊娠性糖尿病を含む疾病及び障害などの、血漿ブドウ糖レベル、インスリン値、及び/又はインスリン分泌の制御により緩和され得るものを含む、代謝疾患又は障害である。
「メタボリック症候群」は、少なくとも増大したトリグリセリドの増大、高密度リポタンパク質(HDL)の減少、血圧亢進、空腹時血漿グルコースの上昇、又は2型糖尿病の少なくとも2つにより特徴付けられる疾病、或いは肥満症を被験体が患っていることを意味する。
「心臓肥大症」は、任意の望ましくない心筋の成長、身体の大きさに対する心室の質量の増加、或いは標準時の心室壁の厚みの増大、又は心室堆積の増加を意味する。
用語「心疾患」及び「心血管疾患」は、心臓及び血管の障害を指し、動脈、静脈、小動脈、細静脈、及び毛細管の障害を含む。心疾患は、アテローム性動脈硬化症;自己免疫性心筋炎、慢性心臓低酸素症、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、及び心臓細胞機能不全(例えば、大動脈平滑筋細胞の活性化;心臓細胞のアポトーシス;及び心臓細胞機能の免疫修飾)を含む。
用語「処置すること」又は「処置」は、損傷、疾患、病状、又は疾病の治療又は改善の成功の任意の兆候を指し、これは、減退、寛解;損傷、病状、又は疾病の症状の減少、或いは患者がそれらを更に耐えられるようにすること;悪化又は衰退の速度の遅延;悪化の最終点をあまり消耗させなくすること;患者の身体的又は精神的幸福の改善などの、任意の他覚的又は主観的なパラメータを含む。症状の処置又は改善は、身体検査の結果、神経精神病学的な試験、及び/又は精神鑑定を含む、他覚的又は主観的なパラメータに基づき得る。用語「処置すること」及びその活用形は、損傷、病状、疾病、又は疾患の予防を含み得る。
「患者」又は「必要とする被験体」は、本明細書で提供されるような医薬組成物の投与により処置され得る疾患又は疾病を患うか、或いはそれらにかかりやすい生体を指す。
限定されない例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、カウ、シカ、及び他の非哺乳動物を含む。幾つかの実施形態において、患者はヒトである。
「有効な量」は、化合物が無い状態に比べて、化合物が明示された目的を達成するのに十分な量である(例えば、化合物が投与される効果を達成し、疾患を処置し、酵素活性を低減し、酵素活性を上昇させ、シグナル経路を減少させ、疾患又は疾病の1以上の症状を減少させる)。「有効な量」の一例は、疾患の症状の処置、予防、又は減少に起因するのに十分な量であり、これは「治療上有効な量」とも称することが出来る。症状の「減少」(及びこの句の文法上の同等物)は、症状の重症度又は頻度の低下、又は症状の排除を意味する。薬物の「予防的に有効な量」は、被験体に投与された時に、例えば、損傷、疾患、病状、又は疾病の発症(又は再発)の予防又は遅延、或いは、損傷、疾患、病状、又は疾病、又はそれらの症状の発症(又は再発)の可能性の減少といった、意図した予防効果を持つ薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも、1つの用量の投与によって生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じることがある。故に、予防的に有効な量は、1以上の投与において投与され得る。「活性を低下させる量」は、本明細書で使用されるように、アンタゴニストの無い状態に比べて、酵素の活性を減少させることを要求されるアンタゴニストの量を指す。「機能を妨害する量」は、本明細書で使用されるように、アンタゴニストの無い状態に比べて、酵素又はタンパク質の機能を妨害することを要求されるアンタゴニストの量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により解明可能となる(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1−3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999);及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照)。
本明細書に記載される任意の化合物について、治療上有効な量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の方法を用いて測定されるように、本明細書に記載される方法を達成することが出来る活性化合物の濃度である。
当該技術分野で周知のように、ヒトへの使用に治療上有効な量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトのための用量は、動物に有効であると見出された濃度を達成するように処方され得る。ヒトにおける投与量は、上述のように、化合物の効果をモニタリングして、投与量を上方又は下方に調整することにより、調製され得る。上述の方法及び他の方法に基づく、ヒトにおける最大限の効果を達成するための用量の調整は、当業者の能力内にあるのが適切である。
投与量は、患者及び利用される化合物の要件に依存して変動し得る。患者に投与される用量は、本発明との関連で、経時的に患者における有益な治療応答を達成するのに十分でなければならない。用量の大きさも、任意の副作用の存在、性質、及び範囲により決定される。特定の状況に適切な投与量の決定は従事者の技能内にある。通常、処置は、化合物の適量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、状況下での最適な効果に到達するまで、投与量はわずかな増加量により増大される。投与の量及び間隔は、処置されている特定の臨床的指標に有効な、投与された化合物のレベルをもたらすよう個々に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度と相応した治療レジメンがもたらされる。
本明細書で使用されるように、用語「投与すること」は、被験体への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、損傷内、脊髄腔内、鼻腔内又は皮下の投与、或いは除放性の装置(例えばミニ浸透圧ポンプ)の移植を意味する。投与は、調製に適した、非経口及び口腔粘膜を含む任意の経路(例えば、バッカル、舌下腺、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、又は経皮)による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内を含む。他の送達方法は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈注射、経皮パッチなどの使用を含む。
本明細書で使用されるように、用語「同時投与する」は、本明細書に記載される組成物が、1以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、又はその直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与、又は同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個々に又は組み合わせて(1より多くの化合物)の同時又は連続投与を含むように意図される。故に、調製物は、所望される場合には、(例えば代謝性の分解を減らすために)他の作用物質と組み合わせることが出来る。本発明の組成物は、局所経路により経皮的に送達され、又は、膏薬、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、顔料、粉末剤、及びエアロゾル剤として処方され得る。
本明細書に使用されるような「細胞」は、そのゲノムDNAを保存又は複製するのに十分な代謝性又は他の機能を行う細胞を指す。細胞は、当該技術分野で周知の方法により識別され得、例えば、無傷の膜の存在、特定の色素による接触、後代を生成する能力、又は配偶子の場合には生存可能な子孫を生成する第2の配偶子と結合する能力を含む。細胞は原核細胞及び真核細胞を含み得る。原核細胞は細菌を含むがこれに限定されない。真核細胞は、酵母菌、及び動植物由来の細胞、例えば、哺乳動物、昆虫(例えばspodoptera)、及びヒトの細胞を含むが、これらに限定されない。細胞は、自然に非癒着性であるか、又は、例えばトリプシン処理により表面に結合しないよう処置された場合に、有用であり得る。
「対照」又は「対照実験」は、その単純な通常の意味に従って使用され、実験の被験体又は試薬が、実験の手順、試薬、又は可変性の省略を除いた実験と並行して処理される実験を指す。幾つかの齢において、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。幾つかの実施形態において、対照は、本明細書(実施形態及び実施例を含む)に記載されるような化合物の無い状態でのタンパク質の活性の測定値である。
用語「モジュレータ」は、標的分子のレベル、標的分子の機能、又は分子の標的の物理的状態を増大させる、又は減少させる組成物を指す。幾つかの実施形態において、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)関連性疾患のモジュレータは、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)に関連する疾患の1以上の症状の重症度を低下させる化合物である。低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)モジュレータは、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性、機能、活性レベル、又は機能レベルを増大或いは低減させる化合物である。
用語「調節する」は、その単純な通常の意味に従って使用され、1以上の特性を変化又は変更する作用を指す。「調節」は、1以上の特性を変化又は変更するプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に対するモジュレータの効果に適用されるように、調節することは、標的分子の特性又は機能、或いは標的分子の量を増大又は低減することによる変化を意味する。
用語「関連した」又は「〜に関連した」は、疾患(例えば、タンパク質関連性疾患、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)活性に関連する癌、又は低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)関連性の疾患又は疾病)に関連した物質、或いは物質の活性又は機能との関連で、疾患、又は疾患の症状が、(全体的又は部分的に)物質、或いは物質の活性又は機能により引き起こされることを意味している。例えば、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性又は機能に関連した疾患又は疾病は、異常な低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)機能(例えば、酵素活性、タンパク質間相互作用、シグナル経路)から(全体的又は部分的に)結果として生じるもの、又は、その症状が異常な低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性又は機能により(全体的又は部分的に)引き起こされる疾患又は疾病であり得る。本明細書で使用されるように、疾患に関連すると記載されるものは、原因物質の場合に、疾患の処置の標的となり得る。例えば、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性又は機能に関連した疾患又は疾病、或いは、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)関連性の疾患又は疾病は、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の活性又は機能の増大により疾患又は疾病が引き起こされる例において、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)モジュレータ、又は低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)阻害剤で処置される。
本明細書に使用されるような用語「異常な」は、標準とは異なるものを指す。酵素活性又はタンパク質機能を説明するために使用される場合、異常は、標準の対照、又は標準の罹患していない対照サンプルの平均よりも大きい又はそれ未満である、活性又は機能を指す。異常な活性は、結果として疾患をもたらす活性の量を指し、ここで、(例えば、化合物の投与、又は本明細書に記載される方法の使用により)異常な活性を、標準の又は疾患に関連しない量に戻すことで、その結果疾患又は1以上の疾患症状の低減がもたらされる。
用語「シグナル経路」は、本明細書で使用されるように、細胞と、随意に過剰な細胞成分(例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質)との間の一連の相互作用を指すモノであり、これは、1つの要素における変化を1以上の他の要素に伝えて、次に更なる要素に変化を伝えて、他のシグナル経路の要素へと随意に広がり得る。例えば、本明細書に記載されるような化合物との低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の結合は、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)により触媒された反応の生成物のレベル、又は該生成物の下流の誘導体のレベルを下げ、或いは、結合は、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)酵素又は低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)反応生成物と、下流のエフェクター又はシグナル経路の要素との間の相互作用を低減し得、その結果、細胞の成長、増殖、又は生存の変化が生じる。
<II.化合物>
本明細書には、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)の小分子阻害剤の収集が開示される。第1及び第2のスクリーニングに利用されたアッセイは、LMPTPのアロステリック阻害剤を識別することを目的とする。これら化合物は全て、LMPTPをインビトロで阻害するとともに、2つの他のタンパク質チロシンホスファターゼ、即ちリンパホスファターゼ(LYP)及びVH1関連のホスファターゼ(VHR)の不十分な阻害を示す。化合物の構造は、LMPTP−Bアイソフォーム、LYP及びVHRよりも高い高選択性を持ち、且つ細胞活性を持つLMPTP−Aアイソフォームの一連の阻害剤を生成するよう更に最適化された。一態様において、以下の式を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、
Xは独立してN又はCR7であり、
Yは独立してN又はCR8であり、
Zは独立して、共有結合、−O−、−NR9−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−O−C(O)−、又は−C(O)−O−であり、
L1は独立して、単結合、置換又は非置換のアルキレン、置換又は非置換のヘテロアルキレン、置換又は非置換のシクロアルキレン、置換又は非置換のヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のアリーレン、或いは置換又は非置換のヘテロアリーレンであり、
R1は独立して、水素、−NR10R11、−OR12、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2は独立して、水素、−OR2B、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R3は独立して、水素、ハロゲン、−CX3 3、−CHX3 2、−CH2X3、−OCX3 3、−OCHX3 2、−OCH2X3、−CN、−SOn3R16、−SOv3NR13R14、−NHC(O)NR13R14、−N(O)m3、−NR13R14、−C(O)R15、−C(O)−OR15、−C(O)NR13R14、−OR16、−NR13SO2R16、−NR13C(O)R15、−NR13C(O)OR15、−NR13OR15、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R4は独立して、水素、ハロゲン、−CX4 3、−CHX4 2、−CH2X4、−OCX4 3、−OCHX4 2、−OCH2X4、−CN、−SOn4R20、−SOv4NR17R18、−NHC(O)NR17R18、−N(O)m4、−NR17R18、−C(O)R19、−C(O)−OR19、−C(O)NR17R18、−OR20、−NR17SO2R20、−NR17C(O)R19、−NR17C(O)OR19、−NR17OR19、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R5は独立して、水素、ハロゲン、−CX5 3、−CHX5 2、−CH2X5、−OCX5 3、−OCHX5 2、−OCH2X5、−CN、−SOn5R24、−SOv5NR21R22、−NHC(O)NR21R22、−N(O)m5、−NR21R22、−C(O)R23、−C(O)−OR23、−C(O)NR21R22、−OR24、−NR21SO2R24、−NR21C(O)R23、−NR21C(O)OR23、−NR21OR23、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R6は独立して、水素、ハロゲン、−CX6 3、−CHX6 2、−CH2X6、−OCX6 3、−OCHX6 2、−OCH2X6、−CN、−SOn6R28、−SOv6NR25R26、−NHC(O)NR25R26、−N(O)m6、−NR25R26、−C(O)R27、−C(O)−OR27、−C(O)NR25R26、−OR28、−NR25SO2R28、−NR25C(O)R27、−NR25C(O)OR27、−NR25OR27、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2Bは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、及びR28の各々は独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合される、R6とR7、R10とR11、R14とR15、及びR18とR19の置換基は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールを形成するために随意に結合され得、
X3、X4、X5、及びX6の各々は独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり、
m3、m4、m5、及びm6の各々は独立して1又は2であり、
n3、n4、n5、及びn6の各々は独立して、0から3までの整数であり、
v3、v4、v5、及びv6の各々は独立して1又は2である。
実施形態において、Xは独立してNである。実施形態において、Xは独立してCR7である。
実施形態において、Yは独立してNである。実施形態において、Yは独立してCR8である。
実施形態において、XはNであり、YはCR8である。実施形態において、XとYは各々Nである。
実施形態において、前記化合物は式(I−A)に従う構造を有している。
実施形態において、前記化合物は式(I−B)に従う構造を有している。
実施形態において、XとYが各々Nであり、Zが−NH−であり、R3−R6が各々水素であり、L1が置換又は非置換のC1−3アルキレンであり、R2が非置換モルホリン、非置換ピリジン、非置換フェニル、非置換イミダゾール、非置換テトラヒドロフラン、非置換シクロペンタン又はジメトキシベンゼンである場合、R1は、−C6H5、3−CH3C6H4、4−CH3C6H4、2−FC6H4、又は4−OiPrC6H4ではない。実施形態において、XとYが各々Nであり、Zが−NH−であり、R3−R6が各々水素であり、L1が置換又は非置換のC1−6アルキレンであり、R2が非置換モルホリン、非置換ピリジン、非置換フェニル、非置換イミダゾール、非置換テトラヒドロフラン、非置換シクロペンタン、又はジメトキシベンゼンである場合、R1は、−C6H5、3−CH3C6H4、4−CH6C6H4、2−FC6H4、又は4−OiPrC6H4ではない。実施形態において、XとYが各々Nであり、Zが−NH−であり、R3−R6は各々水素であり、L1が置換又は非置換のC1−6アルキレンであり、R2が非置換モルホリン、非置換ピリジン、非置換フェニル、非置換イミダゾール、非置換テトラヒドロフラン、非置換シクロペンタン、又はジメトキシベンゼンであり、R1がアリールである場合、R1は、非置換フェニル、又は、ハロゲン、非置換アルキル、又は非置換アルコキシから選択された1又は2つの基によってのみ置換されるフェニル基ではない。実施形態において、XとYが各々Nであり、Zが−NH−であり、R3−R6が各々水素であり、L1が置換又は非置換C1−6アルキレン(例えば非置換C1−3アルキレン)であり、R2が、非置換モルホリン、非置換ピリジン、非置換フェニル、非置換イミダゾール、非置換テトラヒドロフラン、非置換シクロペンタン、又はジメトキシベンゼンであり、R1はアリール(例えばフェニル)である場合、R1は、アミド置換基(例えば本明細書に記載されるような−C(O)NR1CR1D)を含む。
実施形態において、XとYが各々Nであり、ZがNHであり、R3−R6が各々水素であり、L1が単結合であり、R2が−C6H4CO2H又は非置換シクロペンタンである場合、R1は非置換フェニル又は4−NO2C6H4ではない。実施形態において、XとYが各々Nであり、ZがNHであり、R3−R6が各々水素であり、L1が単結合、或いは置換又は非置換のアルキレンであり、R2が−C6H4CO2H又は非置換シクロペンタンである場合、R1は非置換フェニル又は4−NO2C6H4ではない。実施形態において、XとYが各々Nであり、ZがNHであり、R3−R6が各々水素であり、L1が単結合、或いは置換又は非置換のアルキレンであり、R2が−C6H4CO2H又は非置換シクロペンタンであり、R1がフェニルである場合、R1は2以上の置換基を含む。
実施形態において、XとYが各々Nであり、ZがNHであり、R3−R6が各々水素であり、−L1−R2が−(CH2)3O(iPr)、−(CH2)6CO2H、又は−(CH2)3OCH2CH3である場合、R1は非置換フェニルではない。実施形態において、XとYが各々Nであり、ZがNHであり、R3−R6が各々水素であり、−L1−R2が−(CH2)3O(iPr)、−(CH2)6CO2H、又は−(CH2)3OCH2CH3であり、R1がフェニルである場合、R1は2以上の置換基を含む。実施形態において、XとYが各々Nであり、ZがNHであり、R3−R6が各々水素であり、−L1−R2が組み合わさることで非置換ヘテロアルキレンを形成し、R1がフェニルである場合、R1は1以上(例えば、1以上又は2以上)の置換基を含む。実施形態において、XとYが各々Nであり、ZがNHであり、R3−R6が各々水素であり、−L1−R2が組み合わさることで、カルボン酸又はカルボン酸エステル置換基を有するアルキルを形成し、R1がフェニルである場合、R1は1以上(例えば、1以上又は2以上)の置換基を含む。
実施形態において、XがNであり、YがCHであり、R3−R6が各々Hであり、−Z−L1−R2が
である場合、R1は非置換フェニルではない。実施形態において、XがNであり、YがCHであり、R3−R6が各々Hであり、R2が非置換ピペリジンである場合、R1は非置換フェニルではない。実施形態において、XがNであり、YがCHであり、R3−R6が各々Hであり、R2が非置換ピペリジンである場合、R1は非置換フェニルではない。実施形態において、XがNであり、YがCHであり、R3−R6が各々Hであり、R2が非置換ピペリジンであり、R1がアリール(例えばフェニル)である場合、R1はアミド置換基(例えば、本明細書に記載されるような−C(O)NR1CR1D)を含む。
実施形態において、Zは単結合、−O−、又は−NR9−である。
実施形態において、Zは−NH−であり、L1は置換又は非置換のC1−C6アルキレンであり、R2は
から選択され:ここで、a1は0、1、2、又は3であり;及びR2Bは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、−Z−L1−R2は、
から選択され:ここで、a1は0、1、2、又は3であり;b1は0、1、又は2であり;及びR2Bは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、−Z−L1−R2は、−C(O)NR2BR2C又は−C(O)OR2である。
実施形態において、R1は非置換フェニルである。実施形態において、R1は、F、Cl、Br、−CN、−NR4R5、−NO2、−CF3、−OCF3、−OH、置換又は非置換のC1−C6アルキル、及び−O(置換又は非置換のC1−C6アルキル)から選択された、置換基(例えば1、2の、3、4、又は5の置換基)を含むフェニルである。実施形態において、R1は、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)(O)(CF3)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)(O)(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)NH(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)N R1BR1C、−C(=O)(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、−(置換又は非置換のシクロアルキル)C1−C6アルキル、CO2H、−C(=O)−O−R1B、C(=O)NH2、C(=O)NR1BR1Cであり、又はフェニル基の隣接する炭素原子上の2つの基は、隣接した炭素原子と組み合わさることで−O(CH2)c1O−環を形成する。実施形態において、R1は、C(=O)[(CH2)d1]NR1BR1C、C(=O)[(CH2)d1]ピペリジン、C(=O)[(CH2)d1]モルホリン、又はC(=O)[(CH2)d1]ピペラジンであり、d1は、0、1、2、3、4、5、又は6である。実施形態において、R1は
から選択され、ここで、a1は0、1、2、又は3である。実施形態において、R1は
から選択され、ここで、e1は0、1、又は2である。実施形態において、R1は、S(=O)e1R1B、NHC(=O)R1B、NR1BC(=O)R1C、NR1BC(=O)N(R1C)2、NHC(=O)NR1BR1Cから選択される。
実施形態において、R1は、5又は6員の非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R1は随意に、h F、Cl、Br、−CN、−NR4R5、−NO2、−CF3、−OCF3、−OH、−C1−C6アルキル、又は−OC1−C6アルキルから選択された置換基(例えば、1、2、又は3の置換基)を含む、5又は6員のヘテロアリールである。実施形態において、R1は、随意に置換された二環式ヘテロアリール環(例えば、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、オキシンドール、又はベンズイミダゾール)である。実施形態において、R1は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1は、置換又は非置換のアルコキシである。実施形態において、R1はハロアルキル又はハロアルコキシである。
実施形態において、R2は、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の5又は6員のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。実施形態において、R2は−O(置換又は非置換のアルキル)である。実施形態において、R2はハロアルキル又はハロアルコキシである。
実施形態において、R3は独立して、水素、F、Cl、Br、−CN、−CF3、−OCF3、又は−OHである。実施形態において、R3は、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−O−置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C(=O)(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又はCO2Hである。実施形態において、R3は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R3は、−NR13R14、−OR16、−C(O)NR13R14、又は−C(O)−OR15である。
実施形態において、R4は独立して、水素、F、Cl、Br、−CN、−CF3、−OCF3、又は−OHである。実施形態において、R4は、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−O−置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C(=O)(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又はCO2Hである。実施形態において、R4は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R4は−NR17R18、−OR20、−C(O)NR17R18、又は−C(O)−OR15である。
実施形態において、R5は独立して、水素、F、Cl、Br、−CN、−CF3、−OCF3、又は−OHである。実施形態において、R5は、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−O−置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C(=O)(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又はCO2Hである。実施形態において、R5は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R5は−NR21R22、−OR24、−C(O)NR21R22、又は−C(O)−OR23である。
実施形態において、R6は独立して、水素、F、Cl、Br、−CN、−CF3、−OCF3、又は−OHである。実施形態において、R6は、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−O−置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C(=O)(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又はCO2Hである。実施形態において、R6は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R6は−NR25R26、−OR28、−C(O)NR25R26、又は−C(O)−OR27である。
実施形態において、前記化合物は式(II)に従う構造、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を有しており、
Zは独立して、共有結合、−O−、−NR9−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−O−C(O)−、又は−C(O)−O−であり、
L1は独立して、単結合、置換又は非置換のアルキレン、置換又は非置換のヘテロアルキレン、置換又は非置換のシクロアルキレン、置換又は非置換のヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のアリーレン、或いは置換又は非置換のヘテロアリーレンであり、
R1は独立して、水素、−NR10R11、−OR12、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R3は独立して、水素、ハロゲン、−CX3 3、−CHX3 2、−CH2X3、−OCX3 3、−OCHX3 2、−OCH2X3、−CN、−SOn3R16、−SOv3NR13R14、−NHC(O)NR13R14、−N(O)m3、−NR13R14、−C(O)R15、−C(O)−OR15、−C(O)NR13R14、−OR16、−NR13SO2R16、−NR13C(O)R15、−NR13C(O)OR15、−NR13OR15、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R4は独立して、水素、ハロゲン、−CX4 3、−CHX4 2、−CH2X4、−OCX4 3、−OCHX4 2、−OCH2X4、−CN、−SOn4R20、−SOv4NR17R18、−NHC(O)NR17R18、−N(O)m4、−NR17R18、−C(O)R19、−C(O)−OR19、−C(O)NR17R18、−OR20、−NR17SO2R20、−NR17C(O)R19、−NR17C(O)OR19、−NR17OR19、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R5は独立して、水素、ハロゲン、−CX5 3、−CHX5 2、−CH2X5、−OCX5 3、−OCHX5 2、−OCH2X5、−CN、−SOn5R24、−SOv5NR21R22、−NHC(O)NR21R22、−N(O)m5、−NR21R22、−C(O)R23、−C(O)−OR23、−C(O)NR21R22、−OR24、−NR21SO2R24、−NR21C(O)R23、−NR21C(O)OR23、−NR21OR23、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R6は独立して、水素、ハロゲン、−CX6 3、−CHX6 2、−CH2X6、−OCX6 3、−OCHX6 2、−OCH2X6、−CN、−SOn6R28、−SOv6NR25R26、−NHC(O)NR25R26、−N(O)m6、−NR25R26、−C(O)R27、−C(O)−OR27、−C(O)NR25R26、−OR28、−NR25SO2R28、−NR25C(O)R27、−NR25C(O)OR27、−NR25OR27、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、及びR28の各々は独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
同じ窒素原子に結合される、R6とR7、R10とR11、R14とR15、及びR18とR19の置換基は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールを形成するために随意に結合され得、
X3、X4、X5、及びX6の各々は独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり、
m3、m4、m5、及びm6の各々は独立して1又は2であり、
n3、n4、n5、及びn6の各々は独立して、0から3までの整数であり、
v3、v4、v5、及びv6の各々は独立して1又は2である。
実施形態において、R3−R6が各々Hであり、−Z−L1−R2が
である場合、R1は非置換フェニルではない。実施形態において、XがNであり、YはCHであり、R3−R6が各々Hであり、R2が非置換ピペリジンである場合、R1は非置換フェニルではない。実施形態において、XがNであり、YがCHであり、R3−R6が各々Hであり、R2が非置換ピペリジンである場合、R1は非置換フェニルではない。実施形態において、XがNであり、YがCHであり、R3−R6が各々Hであり、R2が非置換ピペリジンであり、R1がアリール(例えばフェニル)である場合、R1はアミド置換基(例えば、本明細書に記載されるような−C(O)NR1CR1D)を含む。
実施形態において、Zは独立して、共有結合又は−NR9−であり;L1は独立して、単結合、置換又は非置換のアルキレン、置換又は非置換のヘテロアルキレン、置換又は非置換のアリーレン、或いは置換又は非置換のヘテロアリーレンであり;及びR2は独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、Zは独立して、−NR9−であり;L1は独立して、置換又は非置換のアルキレン、或いは置換又は非置換のアリーレンであり;及びR2は独立して、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
実施形態において、Zは独立して、−NH−であり;L1は独立して、置換又は非置換のC3−C6アルキレンであり;及びR2は置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
実施形態において、Zは独立して、−NH−であり;L1は独立して、置換又は非置換のアリーレンであり;R2は独立して、置換基R2Aを含むC1−C3アルキルであり;R2Aは独立して、−NR2BR2C、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;及びR2BとR2Cの各々は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、R2BとR2Cは組み合わさることで置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、R1は、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R1は、置換基R1Aを含むアリール又はヘテロアリールであり;R1Aは独立して、ハロゲン、−CN、−OR1B、−SR1B、−NR1CR1D、−NR1CC(O)R1B、−C(O)NR1CR1D、−CO2R1B、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアルキルであり;R1BとR1Cの各々は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;R1Dは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;又は、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることで置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、R1は、置換基−C(O)NR1CR1Dを含むフェニルである。
実施形態において、前記化合物は式(II−A)に従う構造、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を有しており、
R1は、置換基R1Aを含む、置換又は非置換のヘテロアリール又はフェニルであり、
R2は、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、
R1Aは独立して、ハロゲン、−CN、−OR1B、−SR1B、−NR1CR1D、−NR1CC(O)R1B、−C(O)NR1CR1D、−CO2R1B、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアルキルであり;
R1BとR1Cの各々は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R1Dは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;又は、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることで置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、前記化合物は式(II−B)に従う構造、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を有しており、
R1は、置換基R1Aを含む、置換又は非置換のヘテロアリール又はフェニルであり、
L1は独立して、置換又は非置換のアリーレンであり;
R1Aは独立して、ハロゲン、−CN、−OR1B、−SR1B、−NR1CR1D、−NR1CC(O)R1B、−C(O)NR1CR1D、−CO2R1B、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアルキルであり;
R1BとR1Cの各々は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R1Dは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
又は、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることで置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
R2Aは独立して、−NR2BR2C、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2BとR2Cの各々は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、R2BとR2Cは組み合わさることで置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、R1は、置換基R1Aを含むフェニルであり;及びR1Aは−C(O)NR1CR1Dである。
実施形態において、R1Aは、キノリン部分に結合される炭素に対してパラ(para)である。
実施形態において、前記化合物は式(II−C)に従う構造、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を有しており、
R1Cは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R1Dは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;又は、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることで置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、Zは独立して、−NR9−であり;及びL1は独立して、置換又は非置換のアルキレン、或いは置換又は非置換のアリーレンである。
実施形態において、R3、R4、R5、R6、及びR8の各々は、水素である。
実施形態において、前記化合物は式(III)に従う構造、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を有しており、
Xは独立してN又はCR7であり、
Yは独立してN又はCR8であり、
Zは独立して、共有結合、−O−、−NR9−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−O−C(O)−、又は−C(O)−O−であり、
L1は単結合であり、R2は非置換アルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり;又はL1は置換又は非置換のC2−C6アルキレンであり、R2は置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは非置換モルホリンではなく、
R1は独立して、水素、−NR10R11、−OR12、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R3は独立して、水素、ハロゲン、−CX3 3、−CHX3 2、−CH2X3、−OCX3 3、−OCHX3 2、−OCH2X3、−CN、−SOn3R16、−SOv3NR13R14、−NHC(O)NR13R14、−N(O)m3、−NR13R14、−C(O)R15、−C(O)−OR15、−C(O)NR13R14、−OR16、−NR13SO2R16、−NR13C(O)R15、−NR13C(O)OR15、−NR13OR15、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R4は独立して、水素、ハロゲン、−CX4 3、−CHX4 2、−CH2X4、−OCX4 3、−OCHX4 2、−OCH2X4、−CN、−SOn4R20、−SOv4NR17R18、−NHC(O)NR17R18、−N(O)m4、−NR17R18、−C(O)R19、−C(O)−OR19、−C(O)NR17R18、−OR20、−NR17SO2R20、−NR17C(O)R19、−NR17C(O)OR19、−NR17OR19、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R5は独立して、水素、ハロゲン、−CX5 3、−CHX5 2、−CH2X5、−OCX5 3、−OCHX5 2、−OCH2X5、−CN、−SOn5R24、−SOv5NR21R22、−NHC(O)NR21R22、−N(O)m5、−NR21R22、−C(O)R23、−C(O)−OR23、−C(O)NR21R22、−OR24、−NR21SO2R24、−NR21C(O)R23、−NR21C(O)OR23、−NR21OR23、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R6は独立して、水素、ハロゲン、−CX6 3、−CHX6 2、−CH2X6、−OCX6 3、−OCHX6 2、−OCH2X6、−CN、−SOn6R28、−SOv6NR25R26、−NHC(O)NR25R26、−N(O)m6、−NR25R26、−C(O)R27、−C(O)−OR27、−C(O)NR25R26、−OR28、−NR25SO2R28、−NR25C(O)R27、−NR25C(O)OR27、−NR25OR27、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、及びR28の各々は独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合される、R6とR7、R10とR11、R14とR15、及びR18とR19の置換基は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールを形成するために随意に結合され得、
X3、X4、X5、及びX6の各々は独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり、
m3、m4、m5、及びm6の各々は独立して1又は2であり、
n3、n4、n5、及びn6の各々は独立して、0から3までの整数であり、
v3、v4、v5、及びv6の各々は独立して1又は2である。
実施形態において、R3、R4、R5、R6、及びR8の各々は、水素である。
実施形態において、Zは独立して、共有結合である。実施形態において、Zは独立して−O−である。実施形態において、Zは独立して、−NR9−である。実施形態において、Zは独立して、−NR9C(O)−である。実施形態において、Zは独立して、−C(O)NR9−である。実施形態において、Zは独立して、−O−C(O)−である。実施形態において、Zは独立して、−C(O)−O−である。
実施形態において、L1は独立して単結合である。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のシクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のアリーレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のヘテロアリーレンである。実施形態において、L1は独立して、置換アルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換シクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換ヘテロシクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換アリーレンである。実施形態において、L1は独立して、置換ヘテロアリーレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換アルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換シクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換ヘテロシクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換アリーレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換ヘテロアリーレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換のC6アリーレンである。実施形態において、L1は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリーレンである。実施形態において、L1は独立して、置換C1−C6アルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換C3−C8シクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、置換C6アリーレンである。実施形態において、L1は独立して、置換の5から6員のヘテロアリーレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換C1−C6アルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換C3−C8シクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換C6アリーレンである。実施形態において、L1は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリーレンである。
実施形態において、R1は独立して水素である。実施形態において、R1は独立して−NR10R11である。実施形態において、R1は独立して−OR12である。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R1は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換アリールである。実施形態において、R1は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R1は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R1は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R1は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R1は独立して、置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R1は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R1は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R1は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、R2は独立して水素である。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R2は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換アリールである。実施形態において、R2は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R2は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R2は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R2は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R2は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R2は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R2は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R2は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、R3は独立して水素である。実施形態において、R3は独立してハロゲンである。実施形態において、R3は独立して−CX33である。実施形態において、R3は独立して、−CHX3 2である。実施形態において、R3は独立して、−CH2X3である。実施形態において、R3は独立して−OCX3 3である。実施形態において、R3は独立して−OCHX3 2である。実施形態において、R3は独立して−OCH2X3である。実施形態において、R3は独立して、−CN、−SOn3R16である。実施形態において、R3は独立して−SOv3NR13R14である。実施形態において、R3は独立して、−NHC(O)NR13R14である。実施形態において、R3は独立して、−N(O)m3である。実施形態において、R3は独立して、−NR13R14、−C(O)R15である。実施形態において、R3は独立して、−C(O)−OR15である。実施形態において、R3は独立して、−C(O)NR13R14である。実施形態において、R3は独立して−OR16である。実施形態において、R3は独立して−NR13SO2R16である。実施形態において、R3は独立して、−NR13C(O)R15である。実施形態において、R3は独立して、−NR13C(O)OR15である。実施形態において、R3は独立して−NR13OR15である。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R3は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換アリールである。実施形態において、R3は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R3は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R3は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R3は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R3は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R3は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R3は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R3は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R3は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、R4は独立して水素である。実施形態において、R4は独立してハロゲンである。実施形態において、R4は独立して−CX4 3である。実施形態において、R4は独立して、−CHX4 2である。実施形態において、R4は独立して、−CH2X4である。実施形態において、R4は独立して−OCX4 3である。実施形態において、R4は独立して−OCHX4 2である。実施形態において、R4は独立して−OCH2X4である。実施形態において、R4は独立して−CNである。実施形態において、R4は独立して−SOn4R20である。実施形態において、R4は独立して−SOv4NR17R18である。実施形態において、R4は独立して、−NHC(O)NR17R18である。実施形態において、R4は独立して、−N(O)m4である。実施形態において、R4は独立して−NR17R18である。実施形態において、R4は独立して、−C(O)R19である。実施形態において、R4は独立して、−C(O)−OR19である。実施形態において、R4は独立して、−C(O)NR17R18である。実施形態において、R4は独立して−OR20である。実施形態において、R4は独立して−NR17SO2R20である。実施形態において、R4は独立して、−NR17C(O)R19である。実施形態において、R4は独立して、−NR17C(O)OR19である。実施形態において、R4は独立して−NR17OR19である。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R4は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換アリールである。実施形態において、R4は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R4は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R4は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R4は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R4は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R4は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R4は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R4は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R4は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、R5は独立して水素である。実施形態において、R5は独立してハロゲンである。実施形態において、R5は独立して−CX5 3である。実施形態において、R5は独立して、−CHX5 2である。実施形態において、R5は独立して、−CH2X5である。実施形態において、R5は独立して−OCX5 3である。実施形態において、R5は独立して−OCHX5 2である。実施形態において、R5は独立して−OCH2X5である。実施形態において、R5は独立して−CNである。実施形態において、R5は独立して−SOn5R24である。実施形態において、R5は独立して−SOv5NR21R22である。実施形態において、R5は独立して、−NHC(O)NR21R22である。実施形態において、R5は独立して、−N(O)m5である。実施形態において、R5は独立して−NR21R22である。実施形態において、R5は独立して、−C(O)R23である。実施形態において、R5は独立して、−C(O)OR23である。実施形態において、R5は独立して、−C(O)NR21R22である。実施形態において、R5は独立して−OR24である。実施形態において、R5は独立して−NR21SO2R24である。実施形態において、R5は独立して、−NR21C(O)R23である。実施形態において、R5は独立して、−NR21C(O)OR23である。実施形態において、R5は独立して−NR21OR23である。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R5は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換アリールである。実施形態において、R5は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R5は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R5は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R5は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R5は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R5は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R5は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R5は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R5は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、R6は独立して水素である。実施形態において、R6は独立してハロゲンである。実施形態において、R6は独立して−CX6 3である。実施形態において、R6は独立して、−CHX6 2である。実施形態において、R6は独立して、−CH2X6である。実施形態において、R6は独立して−OCX6 3である。実施形態において、R6は独立して−OCHX6 2である。実施形態において、R6は独立して−OCH2X6である。実施形態において、R6は独立して−CNである。実施形態において、R6は独立して−SOn6R28である。実施形態において、R6は独立して−SOv6NR25R26である。実施形態において、R6は独立して、−NHC(O)NR25R26である。実施形態において、R6は独立して、−N(O)m6である。実施形態において、R6は独立して−NR25R26である。実施形態において、R6は独立して、−C(O)NR26である。実施形態において、R6は独立して、−C(O)OR27である。実施形態において、R6は独立して、−C(O)NR25R26である。実施形態において、R6は独立して−OR28である。実施形態において、R6は独立して−NR25SO2R28である。実施形態において、R6は独立して、−NR25C(O)R27である。実施形態において、R6は独立して、−NR25C(O)OR27である。実施形態において、R6は独立して−NR25OR27である。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R6は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換アリールである。実施形態において、R6は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R6は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R6は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R6は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R6は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R6は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R6は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R6は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R6は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R7は独立して水素である。実施形態において、各R7は独立して−CX3である。実施形態において、各R7は独立して−CNである。実施形態において、各R7は独立して−COOHである。実施形態において、各R7は独立して−CONH2である。実施形態において、各R7は独立して−CHX2である。実施形態において、各R7は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R7は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R7は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R7は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R7は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R7は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R7は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R7は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換アリールである。実施形態において、R7は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R7は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R7は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R7は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R7は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R7は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R7は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R7は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R7は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R7は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R8は独立して水素である。実施形態において、各R8は独立して−CX3である。実施形態において、各R8は独立して−CNである。実施形態において、各R8は独立して−COOHである。実施形態において、各R8は独立して−CONH2である。実施形態において、各R8は独立して−CHX2である。実施形態において、各R8は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R8は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R8は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R8は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R8は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R8は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R8は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R8は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換アリールである。実施形態において、R8は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R8は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R8は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R8は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R8は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R8は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R8は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R8は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R8は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R8は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R9は独立して水素である。実施形態において、各R9は独立して−CX3である。実施形態において、各R9は独立して−CNである。実施形態において、各R9は独立して−COOHである。実施形態において、各R9は独立して−CONH2である。実施形態において、各R9は独立して−CHX2である。実施形態において、各R9は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R9は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R9は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R9は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R9は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R9は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R9は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R9は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換アリールである。実施形態において、R9は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R9は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R9は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R9は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R9は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R9は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R9は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R9は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R9は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R10は独立して水素である。実施形態において、各R10は独立して−CX3である。実施形態において、各R10は独立して−CNである。実施形態において、各R10は独立して−COOHである。実施形態において、各R10は独立して−CONH2である。実施形態において、各R10は独立して−CHX2である。実施形態において、各R10は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R10は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R10は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R10は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R10は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R10は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R10は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R10は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換アリールである。実施形態において、R10は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R10は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R10は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R10は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R10は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R10は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R10は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R10は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R10は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R9は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R10は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R10は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R11は独立して水素である。実施形態において、各R11は独立して−CX3である。実施形態において、各R11は独立して−CNである。実施形態において、各R11は独立して−COOHである。実施形態において、各R11は独立して−CONH2である。実施形態において、各R11は独立して−CHX2である。実施形態において、各R11は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R11は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R11は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R11は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R11は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R11は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R11は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R11は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換アリールである。実施形態において、R11は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R11は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R11は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R11は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R11は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R11は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R11は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R11は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R11は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R11は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R12は独立して水素である。実施形態において、各R12は独立して−CX3である。実施形態において、各R12は独立して−CNである。実施形態において、各R12は独立して−COOHである。実施形態において、各R12は独立して−CONH2である。実施形態において、各R12は独立して−CHX2である。実施形態において、各R12は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R12は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R12は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R12は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R12は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R12は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R12は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R12は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換アリールである。実施形態において、R12は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R12は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R12は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R12は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R12は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R12は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R12は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R12は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R12は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R12は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R13は独立して水素である。実施形態において、各R13は独立して−CX3である。実施形態において、各R13は独立して−CNである。実施形態において、各R13は独立して−COOHである。実施形態において、各R13は独立して−CONH2である。実施形態において、各R13は独立して−CHX2である。実施形態において、各R13は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R13は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R13は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R13は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R13は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R13は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R13は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R13は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換アリールである。実施形態において、R13は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R13は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R13は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R13は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R13は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R13は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R13は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R13は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R13は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R13は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R14は独立して水素である。実施形態において、各R14は独立して−CX3である。実施形態において、各R14は独立して−CNである。実施形態において、各R14は独立して−COOHである。実施形態において、各R14は独立して−CONH2である。実施形態において、各R14は独立して−CHX2である。実施形態において、各R14は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R14は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R14は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R14は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R14は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R14は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R14は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R14は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換アリールである。実施形態において、R14は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R14は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R14は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R14は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R14は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R14は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R14は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R14は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R14は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R14は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R15は独立して水素である。実施形態において、各R15は独立して−CX3である。実施形態において、各R15は独立して−CNである。実施形態において、各R15は独立して−COOHである。実施形態において、各R15は独立して−CONH2である。実施形態において、各R15は独立して−CHX2である。実施形態において、各R15は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R15は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R15は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R15は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R15は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R15は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R15は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R15は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換アリールである。実施形態において、R15は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R15は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R15は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R15は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R15は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R15は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R15は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R15は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R15は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R15は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R16は独立して水素である。実施形態において、各R16は独立して−CX3である。実施形態において、各R16は独立して−CNである。実施形態において、各R16は独立して−COOHである。実施形態において、各R16は独立して−CONH2である。実施形態において、各R16は独立して−CHX2である。実施形態において、各R16は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R16は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R16は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R16は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R16は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R16は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R16は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R16は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換アリールである。実施形態において、R16は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R16は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R16は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R16は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R16は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R16は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R16は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R16は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R16は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R16は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R17は独立して水素である。実施形態において、各R17は独立して−CX3である。実施形態において、各R17は独立して−CNである。実施形態において、各R17は独立して−COOHである。実施形態において、各R17は独立して−CONH2である。実施形態において、各R17は独立して−CHX2である。実施形態において、各R17は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R17は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R17は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R17は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R17は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R17は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R17は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R17は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換アリールである。実施形態において、R17は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R17は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R17は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R17は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R17は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R17は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R17は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R17は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R17は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R17は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R18は独立して水素である。実施形態において、各R18は独立して−CX3である。実施形態において、各R18は独立して−CNである。実施形態において、各R18は独立して−COOHである。実施形態において、各R18は独立して−CONH2である。実施形態において、各R18は独立して−CHX2である。実施形態において、各R18は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R18は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R18は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R18は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R18は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R18は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R18は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R18は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換アリールである。実施形態において、R18は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R18は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R18は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R18は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R18は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R18は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R18は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R18は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R18は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R18は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R19は独立して水素である。実施形態において、各R19は独立して−CX3である。実施形態において、各R19は独立して−CNである。実施形態において、各R19は独立して−COOHである。実施形態において、各R19は独立して−CONH2である。実施形態において、各R19は独立して−CHX2である。実施形態において、各R19は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R19は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R19は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R19は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R19は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R19は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R19は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R19は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換アリールである。実施形態において、R19は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R19は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R19は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R19は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R19は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R19は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R19は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R19は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R19は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R19は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R20は独立して水素である。実施形態において、各R20は独立して−CX3である。実施形態において、各R20は独立して−CNである。実施形態において、各R20は独立して−COOHである。実施形態において、各R20は独立して−CONH2である。実施形態において、各R20は独立して−CHX2である。実施形態において、各R20は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R20は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R20は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R20は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R20は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R20は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R20は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R20は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換アリールである。実施形態において、R20は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R20は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R20は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R20は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R20は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R20は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R20は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R20は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R20は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R20は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R21は独立して水素である。実施形態において、各R21は独立して−CX3である。実施形態において、各R21は独立して−CNである。実施形態において、各R21は独立して−COOHである。実施形態において、各R21は独立して−CONH2である。実施形態において、各R21は独立して−CHX2である。実施形態において、各R21は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R21は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R21は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R21は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R21は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R21は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R21は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R21は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換アリールである。実施形態において、R21は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R21は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R21は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R21は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R21は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R21は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R21は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R21は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R21は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R21は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R22は独立して水素である。実施形態において、各R22は独立して−CX3である。実施形態において、各R22は独立して−CNである。実施形態において、各R22は独立して−COOHである。実施形態において、各R22は独立して−CONH2である。実施形態において、各R22は独立して−CHX2である。実施形態において、各R22は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R22は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R22は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R22は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R22は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R22は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R22は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R22は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換アリールである。実施形態において、R22は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R22は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R22は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R22は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R22は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R22は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R22は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R22は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R22は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R22は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R23は独立して水素である。実施形態において、各R23は独立して−CX3である。実施形態において、各R23は独立して−CNである。実施形態において、各R23は独立して−COOHである。実施形態において、各R23は独立して−CONH2である。実施形態において、各R23は独立して−CHX2である。実施形態において、各R23は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R23は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R23は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R23は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R23は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R23は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R23は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R23は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換アリールである。実施形態において、R23は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R23は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R23は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R23は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R23は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R23は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R23は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R23は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R23は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R23は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R24は独立して水素である。実施形態において、各R24は独立して−CX3である。実施形態において、各R24は独立して−CNである。実施形態において、各R24は独立して−COOHである。実施形態において、各R24は独立して−CONH2である。実施形態において、各R24は独立して−CHX2である。実施形態において、各R24は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R24は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R24は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R24は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R24は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R24は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R24は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R24は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換アリールである。実施形態において、R24は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R24は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R24は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R24は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R24は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R24は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R24は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R24は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R24は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R24は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R25は独立して水素である。実施形態において、各R25は独立して−CX3である。実施形態において、各R25は独立して−CNである。実施形態において、各R25は独立して−COOHである。実施形態において、各R25は独立して−CONH2である。実施形態において、各R25は独立して−CHX2である。実施形態において、各R25は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R25は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R25は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R25は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R25は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R25は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R25は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R25は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換アリールである。実施形態において、R25は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R25は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R25は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R25は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R25は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R25は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R25は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R25は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R25は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R25は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R26は独立して水素である。実施形態において、各R26は独立して−CX3である。実施形態において、各R26は独立して−CNである。実施形態において、各R26は独立して−COOHである。実施形態において、各R26は独立して−CONH2である。実施形態において、各R26は独立して−CHX2である。実施形態において、各R26は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R26は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R26は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R26は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R26は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R26は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R26は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R26は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換アリールである。実施形態において、R26は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R26は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R26は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R26は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R26は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R26は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R26は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R26は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R26は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R26は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R27は独立して水素である。実施形態において、各R27は独立して−CX3である。実施形態において、各R27は独立して−CNである。実施形態において、各R27は独立して−COOHである。実施形態において、各R27は独立して−CONH2である。実施形態において、各R27は独立して−CHX2である。実施形態において、各R27は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R27は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R27は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R27は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R27は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R27は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R27は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R27は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換アリールである。実施形態において、R27は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R27は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R27は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R27は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R27は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R27は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R27は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R27は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R27は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R27は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、各R28は独立して水素である。実施形態において、各R28は独立して−CX3である。実施形態において、各R28は独立して−CNである。実施形態において、各R28は独立して−COOHである。実施形態において、各R28は独立して−CONH2である。実施形態において、各R28は独立して−CHX2である。実施形態において、各R28は独立して−CH2Xである。実施形態において、各R28は独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、各R28は独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、各R28は独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、各R28は独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、各R28は独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、各R28は独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R28は独立して、置換アルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換アリールである。実施形態において、R28は独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R28は独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換アリールである。実施形態において、R28は独立して、非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R28は独立して、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換又は非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換又は非置換のC3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換又は非置換のC6アリールである。実施形態において、R28は独立して、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R28は独立して、置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、置換C6アリールである。実施形態において、R28は独立して、置換の5から6員のヘテロアリールである。実施形態において、R28は独立して、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換の2から6員のヘテロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換C3−C8シクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R28は独立して、非置換C6アリールである。実施形態において、R28は独立して、非置換の5から6員のヘテロアリールである。
実施形態において、R1Aは独立してハロゲンである。実施形態において、R1Aは独立して−CNである。実施形態において、R1Aは独立して−OR1Bである。実施形態において、R1Aは独立して−SR1Bである。実施形態において、R1Aは独立して−NR1CR1Dである。実施形態において、R1Aは独立して、−NR1CC(O)R1Bである。実施形態において、R1Aは独立して、−C(O)NR1CR1Dである。実施形態において、R1Aは独立して−CO2R1Bである。実施形態において、R1Aは独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R1Aは独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは独立して、置換アルキルである。実施形態において、R1Aは独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R1Aは独立して、非置換ヘテロアルキルである。
実施形態において、R1Bは独立して水素である。実施形態において、R1Bは独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R1Bは独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R1Bは独立して、置換アルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、置換アリールである。実施形態において、R1Bは独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R1Bは独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Bは独立して、非置換アリールである。実施形態において、R1Bは独立して、非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、R1Cは独立して水素である。実施形態において、R1Cは独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R1Cは独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R1Cは独立して、置換アルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、置換アリールである。実施形態において、R1Cは独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R1Cは独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Cは独立して、非置換アリールである。実施形態において、R1Cは独立して、非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、R1Dは独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R1Dは独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R1Dは独立して、置換アルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、置換アリールである。実施形態において、R1Dは独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R1Dは独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R1Dは独立して、非置換アリールである。実施形態において、R1Dは独立して、非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることで置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることで置換ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることで非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、R2Aは独立して、−NR2BR2Cである。実施形態において、R2Aは独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R2Aは独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Aは独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R2Aは独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R2Aは独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R2Aは独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Aは独立して、置換アリールである。実施形態において、R2Aは独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R2Aは独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R2Aは独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Aは独立して、非置換アリールである。実施形態において、R2Aは独立して、非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、R2Bは独立して水素である。実施形態において、R2Bは独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R2Bは独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R2Bは独立して、置換アルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、置換アリールである。実施形態において、R2Bは独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R2Bは独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Bは独立して、非置換アリールである。実施形態において、R2Bは独立して、非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、R2Cは独立して水素である。実施形態において、R2Cは独立して、置換又は非置換のアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換又は非置換のヘテロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換又は非置換のシクロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換又は非置換のアリールである。実施形態において、R2Cは独立して、置換又は非置換のヘテロアリールである。実施形態において、R2Cは独立して、置換アルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換シクロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、置換アリールである。実施形態において、R2Cは独立して、置換ヘテロアリールである。実施形態において、R2Cは独立して、非置換アルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、非置換シクロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、R2Cは独立して、非置換アリールである。実施形態において、R2Cは独立して、非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、R2BとR2Cは組み合わさることで、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、R2BとR2Cは組み合わさることで、置換ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態において、R2BとR2Cは組み合わさることで、非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。
同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換又は非置換のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、非置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR6とR7の置換基は、非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。
同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換又は非置換のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、非置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR10とR11の置換基は、非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。
同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換又は非置換のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、非置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR14とR15の置換基は、非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。
同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換又は非置換のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、非置換ヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換又は非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、非置換の3から8員のヘテロシクロアルキルを形成するように結合され得る。同じ窒素原子に結合されるR18とR19の置換基は、非置換の5から6員のヘテロアリールを形成するように結合され得る。
X3は各々独立して−Fである。X3は各々独立して−Clである。X3は各々独立して−Brである。X3は各々独立して−Iである。
X4は各々独立して−Fである。X4は各々独立して−Clである。X4は各々独立して−Brである。X4は各々独立して−Iである。
X5は各々独立して−Fである。X5は各々独立して−Clである。X5は各々独立して−Brである。X5は各々独立して−Iである。
X6は各々独立して−Fである。X6は各々独立して−Clである。X6は各々独立して−Brである。X6は各々独立して−Iである。
m3は各々独立して1である。m3は各々独立して2である。m4は各々独立して1である。m4は各々独立して2である。m5は各々独立して1である。m5は各々独立して2である。m6は各々独立して1である。m6は各々独立して2である。
n3は各々独立して0である。n3は各々独立して1である。n3は各々独立して2である。n3は各々独立して3である。n4は各々独立して0である。n4は各々独立して1である。n4は各々独立して2である。n4は各々独立して3である。n5は各々独立して0である。n5は各々独立して1である。n5は各々独立して2である。n5は各々独立して3である。n6は各々独立して0である。n6は各々独立して1である。n6は各々独立して2である。n6は各々独立して3である。
v3は各々独立して1である。v3は各々独立して2である。v4は各々独立して1である。v4は各々独立して2である。v5は各々独立して1である。v5は各々独立して2である。v6は各々独立して1である。v6は各々独立して2である。
実施形態において、L1は独立して、単結合、R29−置換又は非置換のアルキレン、R29−置換又は非置換のヘテロアルキレン、R29−置換又は非置換のシクロアルキレン、R29−置換又は非置換のヘテロシクロアルキレン、R29−置換又は非置換のアリーレン、或いはR29−置換又は非置換のヘテロアリーレンである。
R29は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX29 3、−CHX29 2、−CH2X29、−OCX29 3、−OCHX29 2、−OCH2X29、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R30−置換又は非置換のアルキル、R30−置換又は非置換のヘテロアルキル、R30−置換又は非置換のシクロアルキル、R30−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R30−置換又は非置換のアリール、或いはR30−置換又は非置換のヘテロアリールである。X29はハロゲンである。実施形態において、X29はFである。
R30は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX30 3、−CHX30 2、−CH2X30、−OCX30 3、−OCHX30 2、−OCH2X30、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R31−置換又は非置換のアルキル、R31−置換又は非置換のヘテロアルキル、R31−置換又は非置換のシクロアルキル、R31−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R31−置換又は非置換のアリール、或いはR31−置換又は非置換のヘテロアリールである。X30はハロゲンである。実施形態において、X30はFである。
実施形態において、R1は独立して、水素、−NR10R11、−OR12、R32−置換又は非置換のアルキル、R32−置換又は非置換のヘテロアルキル、R32−置換又は非置換のシクロアルキル、R32−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R32−置換又は非置換のアリール、或いはR32−置換又は非置換のヘテロアリールである。
R32は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX32 3、−CHX32 2、−CH2X32、−OCX32 3、−OCHX32 2、−OCH2X32、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R33−置換又は非置換のアルキル、R33−置換又は非置換のヘテロアルキル、R33−置換又は非置換のシクロアルキル、R33−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R33−置換又は非置換のアリール、或いはR33−置換又は非置換のヘテロアリールである。X32はハロゲンである。実施形態において、X32はFである。
R33は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX33 3、−CHX33 2、−CH2X33、−OCX33 3、−OCHX33 2、−OCH2X33、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R34−置換又は非置換のアルキル、R34−置換又は非置換のヘテロアルキル、R34−置換又は非置換のシクロアルキル、R34−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R34−置換又は非置換のアリール、或いはR34−置換又は非置換のヘテロアリールである。X33はハロゲンである。実施形態において、X33はFである。
実施形態において、R2は独立して、水素、R35−置換又は非置換のアルキル、R35−置換又は非置換のヘテロアルキル、R35−置換又は非置換のシクロアルキル、R35−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R35−置換又は非置換のアリール、或いはR35−置換又は非置換のヘテロアリールである。
R35は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX35 3、−CHX35 2、−CH2X35、−OCX35 3、−OCHX35 2、−OCH2X35、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R36−置換又は非置換のアルキル、R36−置換又は非置換のヘテロアルキル、R36−置換又は非置換のシクロアルキル、R36−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R36−置換又は非置換のアリール、或いはR36−置換又は非置換のヘテロアリールである。X35はハロゲンである。実施形態において、X35はFである。
R36は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX36 3、−CHX36 2、−CH2X36、−OCX36 3、−OCHX36 2、−OCH2X36、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R37−置換又は非置換のアルキル、R37−置換又は非置換のヘテロアルキル、R37−置換又は非置換のシクロアルキル、R37−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R37−置換又は非置換のアリール、或いはR37−置換又は非置換のヘテロアリールである。X36はハロゲンである。実施形態において、X36はFである。
実施形態において、R3は独立して、水素、ハロゲン、−CX3 3、−CHX3 2、−CH2X3、−OCX3 3、−OCHX3 2、−OCH2X3、−CN、−SOn3R16、−SOv3NR13R14、−NHC(O)NR13R14、−N(O)m3、−NR13R14、−C(O)R15、−C(O)−OR15、−C(O)NR13R14、−OR16、−NR13SO2R16、−NR13C(O)R15、−NR13C(O)OR15、−NR13OR15、R38−置換又は非置換のアルキル、R38−置換又は非置換のヘテロアルキル、R38−置換又は非置換のシクロアルキル、R38−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R38−置換又は非置換のアリール、或いはR38−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R4は独立して、水素、ハロゲン、−CX4 3、−CHX4 2、−CH2X4、−OCX4 3、−OCHX4 2、−OCH2X4、−CN、−SOn4R20、−SOv4NR17R18、−NHC(O)NR17R18、−N(O)m4、−NR17R18、−C(O)R19、−C(O)−OR19、−C(O)NR17R18、−OR20、−NR17SO2R20、−NR17C(O)R19、−NR17C(O)OR19、−NR17OR19、R39−置換又は非置換のアルキル、R39−置換又は非置換のヘテロアルキル、R39−置換又は非置換のシクロアルキル、R39−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R39−置換又は非置換のアリール、或いはR39−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R5は独立して、水素、ハロゲン、−CX5 3、−CHX5 2、−CH2X5、−OCX5 3、−OCHX5 2、−OCH2X5、−CN、−SOn5R24、−SOv5NR21R22、−NHC(O)NR21R22、−N(O)m5、−NR21R22、−C(O)R23、−C(O)−OR23、−C(O)NR21R22、−OR24、−NR21SO2R24、−NR21C(O)R23、−NR21C(O)OR23、−NR21OR23、R40−置換又は非置換のアルキル、R40−置換又は非置換のヘテロアルキル、R40−置換又は非置換のシクロアルキル、R40−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R40−置換又は非置換のアリール、或いはR40−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R6は独立して、水素、ハロゲン、−CX6 3、−CHX6 2、−CH2X6、−OCX6 3、−OCHX6 2、−OCH2X6、−CN、−SOn6R28、−SOv6NR25R26、−NHC(O)NR25R26、−N(O)m6、−NR25R26、−C(O)R27、−C(O)−OR27、−C(O)NR25R26、−OR28、−NR25SO2R28、−NR25C(O)R27、−NR25C(O)OR27、−NR25OR27、R41−置換又は非置換のアルキル、R41−置換又は非置換のヘテロアルキル、R41−置換又は非置換のシクロアルキル、R41−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R41−置換又は非置換のアリール、或いはR41−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R7は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R42−置換又は非置換のアルキル、R42−置換又は非置換のヘテロアルキル、R42−置換又は非置換のシクロアルキル、R42−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R42−置換又は非置換のアリール、或いはR42−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R42は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX42 3、−CHX42 2、−CH2X42、−OCHX42 2、−OCX42 3、−OCH2X42、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R43−置換又は非置換のアルキル、R43−置換又は非置換のヘテロアルキル、R43−置換又は非置換のシクロアルキル、R43−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R43−置換又は非置換のアリール、或いはR43−置換又は非置換のヘテロアリールである。X42はハロゲンである。実施形態において、X42はFである。
R43は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX43 3、−CHX43 2、−CH2X43、−OCHX43 2、−OCX43 3、−OCH2X43、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R44−置換又は非置換のアルキル、R44−置換又は非置換のヘテロアルキル、R44−置換又は非置換のシクロアルキル、R44−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R44−置換又は非置換のアリール、或いはR44−置換又は非置換のヘテロアリールである。X43はハロゲンである。実施形態において、X43はFである。
実施形態において、R8は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R45−置換又は非置換のアルキル、R45−置換又は非置換のヘテロアルキル、R45−置換又は非置換のシクロアルキル、R45−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R45−置換又は非置換のアリール、或いはR45−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R45は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX45 3、−CHX45 2、−CH2X45、−OCHX45 2、−OCX45 3、−OCH2X45、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R46−置換又は非置換のアルキル、R46−置換又は非置換のヘテロアルキル、R46−置換又は非置換のシクロアルキル、R46−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R46−置換又は非置換のアリール、或いはR46−置換又は非置換のヘテロアリールである。X45はハロゲンである。実施形態において、X45はFである。
R46は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX46 3、−CHX46 2、−CH2X46、−OCHX46 2、−OCX46 3、−OCH2X46、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R47−置換又は非置換のアルキル、R47−置換又は非置換のヘテロアルキル、R47−置換又は非置換のシクロアルキル、R47−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R47−置換又は非置換のアリール、或いはR47−置換又は非置換のヘテロアリールである。X46はハロゲンである。実施形態において、X46はFである。
実施形態において、R9は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R48−置換又は非置換のアルキル、R48−置換又は非置換のヘテロアルキル、R48−置換又は非置換のシクロアルキル、R48−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R48−置換又は非置換のアリール、或いはR48−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R48は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX48 3、−CHX48 2、−CH2X48、−OCHX48 2、−OCX48 3、−OCH2X48、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R49−置換又は非置換のアルキル、R49−置換又は非置換のヘテロアルキル、R49−置換又は非置換のシクロアルキル、R49−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R49−置換又は非置換のアリール、或いはR49−置換又は非置換のヘテロアリールである。X48はハロゲンである。実施形態において、X48はFである。
R49は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX49 3、−CHX49 2、−CH2X49、−OCHX49 2、−OCX49 3、−OCH2X49、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R50−置換又は非置換のアルキル、R50−置換又は非置換のヘテロアルキル、R50−置換又は非置換のシクロアルキル、R50−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R50−置換又は非置換のアリール、或いはR50−置換又は非置換のヘテロアリールである。X49はハロゲンである。実施形態において、X49はFである。
実施形態において、R10は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R51−置換又は非置換のアルキル、R51−置換又は非置換のヘテロアルキル、R51−置換又は非置換のシクロアルキル、R51−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R51−置換又は非置換のアリール、或いはR51−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R51は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX51 3、−CHX51 2、−CH2X51、−OCHX51 2、−OCX51 3、−OCH2X51、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R52−置換又は非置換のアルキル、R52−置換又は非置換のヘテロアルキル、R52−置換又は非置換のシクロアルキル、R52−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R52−置換又は非置換のアリール、或いはR52−置換又は非置換のヘテロアリールである。X51はハロゲンである。実施形態において、X51はFである。
R52は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX52 3、−CHX52 2、−CH2X52、−OCHX52 2、−OCX52 3、−OCH2X52、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R53−置換又は非置換のアルキル、R53−置換又は非置換のヘテロアルキル、R53−置換又は非置換のシクロアルキル、R53−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R53−置換又は非置換のアリール、或いはR50−置換又は非置換のヘテロアリールである。X52はハロゲンである。実施形態において、X52はFである。
実施形態において、R11は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R54−置換又は非置換のアルキル、R54−置換又は非置換のヘテロアルキル、R54−置換又は非置換のシクロアルキル、R54−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R54−置換又は非置換のアリール、或いはR54−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R54は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX54 3、−CHX54 2、−CH2X54、−OCHX54 2、−OCX54 3、−OCH2X54、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R55−置換又は非置換のアルキル、R55−置換又は非置換のヘテロアルキル、R55−置換又は非置換のシクロアルキル、R55−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R55−置換又は非置換のアリール、或いはR55−置換又は非置換のヘテロアリールである。X54はハロゲンである。実施形態において、X54はFである。
R55は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX55 3、−CHX55 2、−CH2X55、−OCHX55 2、−OCX55 3、−OCH2X55、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R56−置換又は非置換のアルキル、R56−置換又は非置換のヘテロアルキル、R56−置換又は非置換のシクロアルキル、R56−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R56−置換又は非置換のアリール、或いはR56−置換又は非置換のヘテロアリールである。X55はハロゲンである。実施形態において、X55はFである。
実施形態において、R12は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R57−置換又は非置換のアルキル、R57−置換又は非置換のヘテロアルキル、R57−置換又は非置換のシクロアルキル、R57−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R57−置換又は非置換のアリール、或いはR57−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R57は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX57 3、−CHX57 2、−CH2X57、−OCHX57 2、−OCX57 3、−OCH2X57、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R58−置換又は非置換のアルキル、R58−置換又は非置換のヘテロアルキル、R58−置換又は非置換のシクロアルキル、R58−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R58−置換又は非置換のアリール、或いはR58−置換又は非置換のヘテロアリールである。X57はハロゲンである。実施形態において、X57はFである。
R58は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX58 3、−CHX58 2、−CH2X58、−OCHX58 2、−OCX58 3、−OCH2X58、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R59−置換又は非置換のアルキル、R59−置換又は非置換のヘテロアルキル、R59−置換又は非置換のシクロアルキル、R59−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R59−置換又は非置換のアリール、或いはR59−置換又は非置換のヘテロアリールである。X58はハロゲンである。実施形態において、X58はFである。
実施形態において、R13は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R60−置換又は非置換のアルキル、R60−置換又は非置換のヘテロアルキル、R60−置換又は非置換のシクロアルキル、R60−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R60−置換又は非置換のアリール、或いはR60−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R60は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX60 3、−CHX60 2、−CH2X60、−OCHX60 2、−OCX60 3、−OCH2X60、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R61−置換又は非置換のアルキル、R61−置換又は非置換のヘテロアルキル、R61−置換又は非置換のシクロアルキル、R61−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R61−置換又は非置換のアリール、或いはR61−置換又は非置換のヘテロアリールである。X60はハロゲンである。実施形態において、X60はFである。
R61は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX61 3、−CHX61 2、−CH2X61、−OCHX61 2、−OCX61 3、−OCH2X61、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R62−置換又は非置換のアルキル、R62−置換又は非置換のヘテロアルキル、R62−置換又は非置換のシクロアルキル、R62−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R62−置換又は非置換のアリール、或いはR62−置換又は非置換のヘテロアリールである。X61はハロゲンである。実施形態において、X61はFである。
実施形態において、R14は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R63−置換又は非置換のアルキル、R63−置換又は非置換のヘテロアルキル、R63−置換又は非置換のシクロアルキル、R63−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R63−置換又は非置換のアリール、或いはR63−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R63は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX63 3、−CHX63 2、−CH2X63、−OCHX63 2、−OCX63 3、−OCH2X63、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R64−置換又は非置換のアルキル、R64−置換又は非置換のヘテロアルキル、R64−置換又は非置換のシクロアルキル、R64−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R64−置換又は非置換のアリール、或いはR64−置換又は非置換のヘテロアリールである。X63はハロゲンである。実施形態において、X63はFである。
R64は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX64 3、−CHX64 2、−CH2X64、−OCHX64 2、−OCX64 3、−OCH2X64、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R65−置換又は非置換のアルキル、R65−置換又は非置換のヘテロアルキル、R65−置換又は非置換のシクロアルキル、R65−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R65−置換又は非置換のアリール、或いはR65−置換又は非置換のヘテロアリールである。X64はハロゲンである。実施形態において、X64はFである。
実施形態において、R15は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R66−置換又は非置換のアルキル、R66−置換又は非置換のヘテロアルキル、R66−置換又は非置換のシクロアルキル、R66−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R66−置換又は非置換のアリール、或いはR66−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R66は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX66 3、−CHX66 2、−CH2X66、−OCHX66 2、−OCX66 3、−OCH2X66、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R67−置換又は非置換のアルキル、R67−置換又は非置換のヘテロアルキル、R67−置換又は非置換のシクロアルキル、R67−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R67−置換又は非置換のアリール、或いはR67−置換又は非置換のヘテロアリールである。X66はハロゲンである。実施形態において、X66はFである。
R67は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX67 3、−CHX67 2、−CH2X67、−OCHX67 2、−OCX67 3、−OCH2X67、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R68−置換又は非置換のアルキル、R68−置換又は非置換のヘテロアルキル、R68−置換又は非置換のシクロアルキル、R68−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R68−置換又は非置換のアリール、或いはR68−置換又は非置換のヘテロアリールである。X67はハロゲンである。実施形態において、X67はFである。
実施形態において、R16は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R69−置換又は非置換のアルキル、R69−置換又は非置換のヘテロアルキル、R69−置換又は非置換のシクロアルキル、R69−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R69−置換又は非置換のアリール、或いはR69−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R69は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX69 3、−CHX69 2、−CH2X69、−OCHX69 2、−OCX69 3、−OCH2X69、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R70−置換又は非置換のアルキル、R70−置換又は非置換のヘテロアルキル、R70−置換又は非置換のシクロアルキル、R70−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R70−置換又は非置換のアリール、或いはR70−置換又は非置換のヘテロアリールである。X69はハロゲンである。実施形態において、X69はFである。
R70は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX70 3、−CHX70 2、−CH2X70、−OCHX70 2、−OCX70 3、−OCH2X70、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R71−置換又は非置換のアルキル、R71−置換又は非置換のヘテロアルキル、R71−置換又は非置換のシクロアルキル、R71−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R71−置換又は非置換のアリール、或いはR71−置換又は非置換のヘテロアリールである。X70はハロゲンである。実施形態において、X70はFである。
実施形態において、R17は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R72−置換又は非置換のアルキル、R72−置換又は非置換のヘテロアルキル、R72−置換又は非置換のシクロアルキル、R72−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R72−置換又は非置換のアリール、或いはR72−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R72は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX72 3、−CHX72 2、−CH2X72、−OCHX72 2、−OCX72 3、−OCH2X72、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R73−置換又は非置換のアルキル、R73−置換又は非置換のヘテロアルキル、R73−置換又は非置換のシクロアルキル、R73−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R73−置換又は非置換のアリール、或いはR73−置換又は非置換のヘテロアリールである。X72はハロゲンである。実施形態において、X72はFである。
R73は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX73 3、−CHX73 2、−CH2X73、−OCHX73 2、−OCX73 3、−OCH2X73、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R74−置換又は非置換のアルキル、R74−置換又は非置換のヘテロアルキル、R74−置換又は非置換のシクロアルキル、R74−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R74−置換又は非置換のアリール、或いはR74−置換又は非置換のヘテロアリールである。X73はハロゲンである。実施形態において、X73はFである。
実施形態において、R18は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R75−置換又は非置換のアルキル、R75−置換又は非置換のヘテロアルキル、R75−置換又は非置換のシクロアルキル、R75−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R75−置換又は非置換のアリール、或いはR75−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R75は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX75 3、−CHX75 2、−CH2X75、−OCHX75 2、−OCX75 3、−OCH2X75、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R76−置換又は非置換のアルキル、R76−置換又は非置換のヘテロアルキル、R76−置換又は非置換のシクロアルキル、R76−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R76−置換又は非置換のアリール、或いはR76−置換又は非置換のヘテロアリールである。X75はハロゲンである。実施形態において、X75はFである。
R76は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX76 3、−CHX76 2、−CH2X76、−OCHX76 2、−OCX76 3、−OCH2X76、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R77−置換又は非置換のアルキル、R77−置換又は非置換のヘテロアルキル、R77−置換又は非置換のシクロアルキル、R77−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R77−置換又は非置換のアリール、或いはR77−置換又は非置換のヘテロアリールである。X76はハロゲンである。実施形態において、X76はFである。
実施形態において、R19は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R78−置換又は非置換のアルキル、R78−置換又は非置換のヘテロアルキル、R78−置換又は非置換のシクロアルキル、R78−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R78−置換又は非置換のアリール、或いはR78−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R78は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX78 3、−CHX78 2、−CH2X78、−OCHX78 2、−OCX78 3、−OCH2X78、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R79−置換又は非置換のアルキル、R79−置換又は非置換のヘテロアルキル、R79−置換又は非置換のシクロアルキル、R79−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R79−置換又は非置換のアリール、或いはR79−置換又は非置換のヘテロアリールである。X78はハロゲンである。実施形態において、X78はFである。
R79は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX79 3、−CHX79 2、−CH2X79、−OCHX79 2、−OCX79 3、−OCH2X79、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R80−置換又は非置換のアルキル、R80−置換又は非置換のヘテロアルキル、R80−置換又は非置換のシクロアルキル、R80−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R80−置換又は非置換のアリール、或いはR80−置換又は非置換のヘテロアリールである。X79はハロゲンである。実施形態において、X79はFである。
実施形態において、R20は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R81−置換又は非置換のアルキル、R81−置換又は非置換のヘテロアルキル、R81−置換又は非置換のシクロアルキル、R81−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R81−置換又は非置換のアリール、或いはR81−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R81は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX81 3、−CHX81 2、−CH2X81、−OCHX81 2、−OCX81 3、−OCH2X81、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R82−置換又は非置換のアルキル、R82−置換又は非置換のヘテロアルキル、R82−置換又は非置換のシクロアルキル、R82−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R82−置換又は非置換のアリール、或いはR82−置換又は非置換のヘテロアリールである。X81はハロゲンである。実施形態において、X81はFである。
R82は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX82 3、−CHX82 2、−CH2X82、−OCHX82 2、−OCX82 3、−OCH2X82、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R83−置換又は非置換のアルキル、R83−置換又は非置換のヘテロアルキル、R83−置換又は非置換のシクロアルキル、R83−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R83−置換又は非置換のアリール、或いはR83−置換又は非置換のヘテロアリールである。X82はハロゲンである。実施形態において、X82はFである。
実施形態において、R21は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R84−置換又は非置換のアルキル、R84−置換又は非置換のヘテロアルキル、R84−置換又は非置換のシクロアルキル、R84−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R84−置換又は非置換のアリール、或いはR84−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R84は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX84 3、−CHX84 2、−CH2X84、−OCHX84 2、−OCX84 3、−OCH2X84、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R85−置換又は非置換のアルキル、R85−置換又は非置換のヘテロアルキル、R85−置換又は非置換のシクロアルキル、R85−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R85−置換又は非置換のアリール、或いはR85−置換又は非置換のヘテロアリールである。X84はハロゲンである。実施形態において、X84はFである。
R85は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX85 3、−CHX85 2、−CH2X85、−OCHX85 2、−OCX85 3、−OCH2X85、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R86−置換又は非置換のアルキル、R86−置換又は非置換のヘテロアルキル、R86−置換又は非置換のシクロアルキル、R86−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R86−置換又は非置換のアリール、或いはR86−置換又は非置換のヘテロアリールである。X85はハロゲンである。実施形態において、X85はFである。
実施形態において、R22は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R87−置換又は非置換のアルキル、R87−置換又は非置換のヘテロアルキル、R87−置換又は非置換のシクロアルキル、R87−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R87−置換又は非置換のアリール、或いはR87−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R87は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX87 3、−CHX87 2、−CH2X87、−OCHX87 2、−OCX87 3、−OCH2X87、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R88−置換又は非置換のアルキル、R88−置換又は非置換のヘテロアルキル、R88−置換又は非置換のシクロアルキル、R88−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R88−置換又は非置換のアリール、或いはR88−置換又は非置換のヘテロアリールである。X87はハロゲンである。実施形態において、X87はFである。
R88は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX88 3、−CHX88 2、−CH2X88、−OCHX88 2、−OCX88 3、−OCH2X88、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R89−置換又は非置換のアルキル、R89−置換又は非置換のヘテロアルキル、R89−置換又は非置換のシクロアルキル、R89−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R89−置換又は非置換のアリール、或いはR89−置換又は非置換のヘテロアリールである。X88はハロゲンである。実施形態において、X88はFである。
実施形態において、R23は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R90−置換又は非置換のアルキル、R90−置換又は非置換のヘテロアルキル、R90−置換又は非置換のシクロアルキル、R90−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R90−置換又は非置換のアリール、或いはR90−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R90は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX90 3、−CHX90 2、−CH2X90、−OCHX90 2、−OCX90 3、−OCH2X90、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R91−置換又は非置換のアルキル、R91−置換又は非置換のヘテロアルキル、R91−置換又は非置換のシクロアルキル、R91−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R91−置換又は非置換のアリール、或いはR91−置換又は非置換のヘテロアリールである。X90はハロゲンである。実施形態において、X90はFである。
R91は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX91 3、−CHX91 2、−CH2X91、−OCHX91 2、−OCX91 3、−OCH2X91、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R92−置換又は非置換のアルキル、R92−置換又は非置換のヘテロアルキル、R92−置換又は非置換のシクロアルキル、R92−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R92−置換又は非置換のアリール、或いはR92−置換又は非置換のヘテロアリールである。X91はハロゲンである。実施形態において、X91はFである。
実施形態において、R24は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R93−置換又は非置換のアルキル、R93−置換又は非置換のヘテロアルキル、R93−置換又は非置換のシクロアルキル、R93−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R93−置換又は非置換のアリール、或いはR93−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R93は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX93 3、−CHX93 2、−CH2X93、−OCHX93 2、−OCX93 3、−OCH2X93、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R94−置換又は非置換のアルキル、R94−置換又は非置換のヘテロアルキル、R94−置換又は非置換のシクロアルキル、R94−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R94−置換又は非置換のアリール、或いはR94−置換又は非置換のヘテロアリールである。X93はハロゲンである。実施形態において、X93はFである。
R94は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX94 3、−CHX94 2、−CH2X94、−OCHX94 2、−OCX94 3、−OCH2X94、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R95−置換又は非置換のアルキル、R95−置換又は非置換のヘテロアルキル、R95−置換又は非置換のシクロアルキル、R95−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R95−置換又は非置換のアリール、或いはR95−置換又は非置換のヘテロアリールである。X94はハロゲンである。実施形態において、X94はFである。
実施形態において、R25は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R96−置換又は非置換のアルキル、R96−置換又は非置換のヘテロアルキル、R96−置換又は非置換のシクロアルキル、R93−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R93−置換又は非置換のアリール、或いはR93−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R96は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX96 3、−CHX96 2、−CH2X96、−OCHX96 2、−OCX96 3、−OCH2X96、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R97−置換又は非置換のアルキル、R97−置換又は非置換のヘテロアルキル、R97−置換又は非置換のシクロアルキル、R97−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R97−置換又は非置換のアリール、或いはR97−置換又は非置換のヘテロアリールである。X96はハロゲンである。実施形態において、X96はFである。
R97は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX97 3、−CHX97 2、−CH2X97、−OCHX97 2、−OCX97 3、−OCH2X97、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R98−置換又は非置換のアルキル、R98−置換又は非置換のヘテロアルキル、R98−置換又は非置換のシクロアルキル、R98−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R98−置換又は非置換のアリール、或いはR98−置換又は非置換のヘテロアリールである。X97はハロゲンである。実施形態において、X97はFである。
実施形態において、R26は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R99−置換又は非置換のアルキル、R99−置換又は非置換のヘテロアルキル、R99−置換又は非置換のシクロアルキル、R99−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R99−置換又は非置換のアリール、或いはR99−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R99は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX99 3、−CHX99 2、−CH2X99、−OCHX99 2、−OCX99 3、−OCH2X99、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R100−置換又は非置換のアルキル、R100−置換又は非置換のヘテロアルキル、R100−置換又は非置換のシクロアルキル、R100−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R100−置換又は非置換のアリール、或いはR100−置換又は非置換のヘテロアリールである。X99はハロゲンである。実施形態において、X99はFである。
R100は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX100 3、−CHX100 2、−CH2X100、−OCHX100 2、−OCX100 3、−OCH2X100、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R101−置換又は非置換のアルキル、R101−置換又は非置換のヘテロアルキル、R101−置換又は非置換のシクロアルキル、R101−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R101−置換又は非置換のアリール、或いはR101−置換又は非置換のヘテロアリールである。X100はハロゲンである。実施形態において、X100はFである。
実施形態において、R27は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R102−置換又は非置換のアルキル、R102−置換又は非置換のヘテロアルキル、R102−置換又は非置換のシクロアルキル、R102−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R102−置換又は非置換のアリール、或いはR102−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R102は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX102 3、−CHX102 2、−CH2X102、−OCHX102 2、−OCX102 3、−OCH2X102、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R103−置換又は非置換のアルキル、R103−置換又は非置換のヘテロアルキル、R103−置換又は非置換のシクロアルキル、R103−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R103−置換又は非置換のアリール、或いはR103−置換又は非置換のヘテロアリールである。X102はハロゲンである。実施形態において、X102はFである。
R103は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX103 3、−CHX103 2、−CH2X103、−OCHX103 2、−OCX103 3、−OCH2X103、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R104−置換又は非置換のアルキル、R104−置換又は非置換のヘテロアルキル、R104−置換又は非置換のシクロアルキル、R104−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R104−置換又は非置換のアリール、或いはR104−置換又は非置換のヘテロアリールである。X103はハロゲンである。実施形態において、X103はFである。
実施形態において、R28は各々独立して、水素、−CX3、−CN、−COOH、−CONH2、−CHX2、−CH2X、R105−置換又は非置換のアルキル、R105−置換又は非置換のヘテロアルキル、R105−置換又は非置換のシクロアルキル、R105−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R105−置換又は非置換のアリール、或いはR105−置換又は非置換のヘテロアリールである。Xは各々独立して、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。実施形態において、Xは−Fである。
R105は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX105 3、−CHX105 2、−CH2X105、−OCHX105 2、−OCX105 3、−OCH2X105、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R106−置換又は非置換のアルキル、R106−置換又は非置換のヘテロアルキル、R106−置換又は非置換のシクロアルキル、R106−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R106−置換又は非置換のアリール、或いはR106−置換又は非置換のヘテロアリールである。X105はハロゲンである。実施形態において、X105はFである。
R106は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX106 3、−CHX106 2、−CH2X106、−OCHX106 2、−OCX106 3、−OCH2X106、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R107−置換又は非置換のアルキル、R107−置換又は非置換のヘテロアルキル、R107−置換又は非置換のシクロアルキル、R107−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R107−置換又は非置換のアリール、或いはR107−置換又は非置換のヘテロアリールである。X106はハロゲンである。実施形態において、X106はFである。
実施形態において、R1Aは独立して、ハロゲン、−CN、−OR1B、−SR1B、−NR1CR1D、−NR1CC(O)R1B、−C(O)NR1CR1D、−CO2R1B、R108−置換又は非置換のアルキル、或いはR108−置換又は非置換のヘテロアルキルである。
実施形態において、R108は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX108 3、−CHX108 2、−CH2X108、−OCHX108 2、−OCX108 3、−OCH2X108、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R109−置換又は非置換のアルキル、R109−置換又は非置換のヘテロアルキル、R109−置換又は非置換のシクロアルキル、R109−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R109−置換又は非置換のアリール、或いはR108−置換又は非置換のヘテロアリールである。X108はハロゲンである。実施形態において、X108はFである。
実施形態において、R109は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX109 3、−CHX109 2、−CH2X109、−OCHX109 2、−OCX109 3、−OCH2X109、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R110−置換又は非置換のアルキル、R110−置換又は非置換のヘテロアルキル、R110−置換又は非置換のシクロアルキル、R110−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R110−置換又は非置換のアリール、或いはR110−置換又は非置換のヘテロアリールである。X109はハロゲンである。実施形態において、X109はFである。
実施形態において、R1Bは独立して、水素、R111−置換又は非置換のアルキル、R111−置換又は非置換のヘテロアルキル、R111−置換又は非置換のシクロアルキル、R111−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R111−置換又は非置換のアリール、或いはR111−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R111は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX111 3、−CHX111 2、−CH2X111、−OCHX1112、−OCX1113、−OCH2X111、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R112−置換又は非置換のアルキル、R112−置換又は非置換のヘテロアルキル、R112−置換又は非置換のシクロアルキル、R112−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R112−置換又は非置換のアリール、或いはR112−置換又は非置換のヘテロアリールである。X111はハロゲンである。実施形態において、X111はFである。
実施形態において、R112は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX112 3、−CHX112 2、−CH2X112、−OCHX112 2、−OCX112 3、−OCH2X112、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R113−置換又は非置換のアルキル、R113−置換又は非置換のヘテロアルキル、R113−置換又は非置換のシクロアルキル、R113−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R113−置換又は非置換のアリール、或いはR113−置換又は非置換のヘテロアリールである。X112はハロゲンである。実施形態において、X112はFである。
実施形態において、R1Cは独立して、水素、R114−置換又は非置換のアルキル、R114−置換又は非置換のヘテロアルキル、R114−置換又は非置換のシクロアルキル、R114−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R114−置換又は非置換のアリール、或いはR114−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R114は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX114 3、−CHX114 2、−CH2X114、−OCHX114 2、−OCX114 3、−OCH2X114、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R115−置換又は非置換のアルキル、R115−置換又は非置換のヘテロアルキル、R115−置換又は非置換のシクロアルキル、R115−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R115−置換又は非置換のアリール、或いはR115−置換又は非置換のヘテロアリールである。X114はハロゲンである。実施形態において、X114はFである。
実施形態において、R115は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX115 3、−CHX115 2、−CH2X115、−OCHX115 2、−OCX115 3、−OCH2X115、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R116−置換又は非置換のアルキル、R116−置換又は非置換のヘテロアルキル、R116−置換又は非置換のシクロアルキル、R116−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R116−置換又は非置換のアリール、或いはR116−置換又は非置換のヘテロアリールである。X115はハロゲンである。実施形態において、X115はFである。
実施形態において、R1Dは独立して、R117−置換又は非置換のアルキル、R117−置換又は非置換のヘテロアルキル、R117−置換又は非置換のシクロアルキル、R117−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R117−置換又は非置換のアリール、或いはR117−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R117は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX117 3、−CHX117 2、−CH2X117、−OCHX117 2、−OCX117 3、−OCH2X117、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R118−置換又は非置換のアルキル、R118−置換又は非置換のヘテロアルキル、R118−置換又は非置換のシクロアルキル、R118−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R118−置換又は非置換のアリール、或いはR118−置換又は非置換のヘテロアリールである。X117はハロゲンである。実施形態において、X117はFである。
実施形態において、R118は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX118 3、−CHX118 2、−CH2X118、−OCHX118 2、−OCX118 3、−OCH2X118、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R119−置換又は非置換のアルキル、R119−置換又は非置換のヘテロアルキル、R119−置換又は非置換のシクロアルキル、R119−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R119−置換又は非置換のアリール、或いはR119−置換又は非置換のヘテロアリールである。X118はハロゲンである。実施形態において、X118はFである。
実施形態において、同じ窒素原子に結合されるR1CとR1Dは、随意に組み合わさることでR120−置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、R120は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX120 3、−CHX120 2、−CH2X120、−OCHX120 2、−OCX120 3、−OCH2X120、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R121−置換又は非置換のアルキル、R121−置換又は非置換のヘテロアルキル、R121−置換又は非置換のシクロアルキル、R121−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R121−置換又は非置換のアリール、或いはR121−置換又は非置換のヘテロアリールである。X120はハロゲンである。実施形態において、X120はFである。
実施形態において、R121は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX121 3、−CHX121 2、−CH2X121、−OCHX121 2、−OCX121 3、−OCH2X121、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R122−置換又は非置換のアルキル、R122−置換又は非置換のヘテロアルキル、R122−置換又は非置換のシクロアルキル、R122−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R122−置換又は非置換のアリール、或いはR122−置換又は非置換のヘテロアリールである。X121はハロゲンである。実施形態において、X121はFである。
実施形態において、R2Aは独立して、−NR2BR2C、R123−置換又は非置換のシクロアルキル、R123−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R123−置換又は非置換のアリール、或いはR123−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R123は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX123 3、−CHX123 2、−CH2X123、−OCHX123 2、−OCX123 3、−OCH2X123、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R124−置換又は非置換のアルキル、R124−置換又は非置換のヘテロアルキル、R124−置換又は非置換のシクロアルキル、R124−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R124−置換又は非置換のアリール、或いはR124−置換又は非置換のヘテロアリールである。X123はハロゲンである。実施形態において、X123はFである。
実施形態において、R124は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX124 3、−CHX124 2、−CH2X124、−OCHX124 2、−OCX124 3、−OCH2X124、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R125−置換又は非置換のアルキル、R125−置換又は非置換のヘテロアルキル、R125−置換又は非置換のシクロアルキル、R125−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R125−置換又は非置換のアリール、或いはR125−置換又は非置換のヘテロアリールである。X124はハロゲンである。実施形態において、X124はFである。
実施形態において、R2Bは独立して、水素、R126−置換又は非置換のアルキル、R126−置換又は非置換のヘテロアルキル、R126−置換又は非置換のシクロアルキル、R126−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R126−置換又は非置換のアリール、或いはR126−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R126は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX126 3、−CHX126 2、−CH2X126、−OCHX126 2、−OCX126 3、−OCH2X126、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R127−置換又は非置換のアルキル、R127−置換又は非置換のヘテロアルキル、R127−置換又は非置換のシクロアルキル、R127−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R127−置換又は非置換のアリール、或いはR127−置換又は非置換のヘテロアリールである。X126はハロゲンである。実施形態において、X126はFである。
実施形態において、R127は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX127 3、−CHX127 2、−CH2X127、−OCHX127 2、−OCX127 3、−OCH2X127、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R128−置換又は非置換のアルキル、R128−置換又は非置換のヘテロアルキル、R128−置換又は非置換のシクロアルキル、R128−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R128−置換又は非置換のアリール、或いはR128−置換又は非置換のヘテロアリールである。X127はハロゲンである。実施形態において、X127はFである。
実施形態において、R2Cは独立して、水素、R126−置換又は非置換のアルキル、R126−置換又は非置換のヘテロアルキル、R126−置換又は非置換のシクロアルキル、R126−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R126−置換又は非置換のアリール、或いはR126−置換又は非置換のヘテロアリールである。
実施形態において、R126は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX126 3、−CHX126 2、−CH2X126、−OCHX126 2、−OCX126 3、−OCH2X126、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R130−置換又は非置換のアルキル、R130−置換又は非置換のヘテロアルキル、R130−置換又は非置換のシクロアルキル、R130−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R130−置換又は非置換のアリール、或いはR130−置換又は非置換のヘテロアリールである。X129はハロゲンである。実施形態において、X129はFである。
実施形態において、R130は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX130 3、−CHX130 2、−CH2X130、−OCHX130 2、−OCX130 3、−OCH2X130、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R131−置換又は非置換のアルキル、R131−置換又は非置換のヘテロアルキル、R131−置換又は非置換のシクロアルキル、R131−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R131−置換又は非置換のアリール、或いはR131−置換又は非置換のヘテロアリールである。X130はハロゲンである。実施形態において、X130はFである。
実施形態において、同じ窒素原子に結合されるR2BとR2Cは、随意に組み合わさることでR132−置換又は非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態において、R132は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX132 3、−CHX132 2、−CH2X132、−OCHX132 2、−OCX132 3、−OCH2X132、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R133−置換又は非置換のアルキル、R133−置換又は非置換のヘテロアルキル、R133−置換又は非置換のシクロアルキル、R133−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R133−置換又は非置換のアリール、或いはR133−置換又は非置換のヘテロアリールである。X132はハロゲンである。実施形態において、X132はFである。
実施形態において、R133は独立して、オキソ、ハロゲン、−CX133 3、−CHX133 2、−CH2X133、−OCHX1332、−OCX1333、−OCH2X133、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、R134−置換又は非置換のアルキル、R134−置換又は非置換のヘテロアルキル、R134−置換又は非置換のシクロアルキル、R134−置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、R134−置換又は非置換のアリール、或いはR134−置換又は非置換のヘテロアリールである。X133はハロゲンである。実施形態において、X133はFである。
R31、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R44、R47、R50、R53、R56、R59、R62、R65、R68、R71、R74、R77、R80、R83、R86、R89、R92、R95、R98、R101、R104、R107、R110、R113、R116、R119、R122、R125、R128、及びR131は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような化合物は、X及び/又は他の変数の複数の例を含み得る。例えば、Xがそれぞれ異なる場合、それらは例えば、Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi、Xj、Xk、Xl、Xm、Xn、Xo、Xp、Xq、Xr、Xs、Xt、Xu、Xv、Xw、Xx、Xy、Xz、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv、Xww、Xxx、Xyy、Xzz、Xaaa、Xbbb、Xccc、Xddd、Xeee、Xfff、Xggg、Xhhh、Xiii、Xjjj、Xkkk、Xlll、Xmmm、及びXnnnと称され得、Xの定義は、Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi、Xj、Xk、Xl、Xm、Xn、Xo、Xp、Xq、Xr、Xs、Xt、Xu、Xv、Xw、Xx、Xy、Xz、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xjj、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv、Xww、Xxx、Xyy、Xzz、Xaaa、Xbbb、Xccc、Xddd、Xeee、Xfff、Xggg、Xhhh、Xiii、Xjjj、Xkkk、Xlll、Xmmm、及びXnnnの各々と仮定される。複数の例に現われるとともに異なっている、X及び/又は他の変数の定義内で使用される変数は同様に、より大きな明確性のために各群を区別するよう適切に標識化され得る。
幾つかの実施形態において、前記化合物は、本明細書(例えば、一態様、実施形態、実施例、請求項、表、模式図、図面、又は図)に記載される化合物である。
実施形態において、他に明記されない限り、本明細書に記載される化合物は、全ての立体異性体のラセミ混合物である。実施形態において、他に明記されない限り、本明細書に記載される化合物は、全てのエナンチオマーのラセミ混合物である。実施形態において、他に明記されない限り、本明細書に記載される化合物は、2つの対向する立体異性体のラセミ混合物である。実施形態において、他に明記されない限り、本明細書に記載される化合物は、2つの対向するエナンチオマーのラセミ混合物である。実施形態において、他に明記されない限り、本明細書に記載される化合物は、単一の立体異性体である。実施形態において、他に明記されない限り、本明細書に記載される化合物は、単一のエナンチオマーである。実施形態において、前記化合物は、本明細書(例えば、一態様、実施形態、実施例、図、表、模式図、又は請求項)に記載される化合物である。
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いはN−オキシドとして得られる又は使用されてもよい。
<III.医薬組成物>
一態様において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
医薬組成物の実施形態において、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、治療上有効な量で含まれている。
医薬組成物の実施形態において、前記医薬組成物は、第2の薬剤(例えば治療剤)を含む。医薬組成物の実施形態において、前記医薬組成物は、治療上有効な量で第2の薬剤(例えば治療剤)を含む。医薬組成物の実施形態において、前記第2の薬剤は、癌を処置するための薬剤である。幾つかの実施形態において、第2の薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施形態において、第2の薬剤は化学療法薬である。
<IV.合成の方法>
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、科学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は変動し得る。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Sigma−Aldrich、FisherScientific(Fischer Chemicals)及びAcrosOrganicsなどの、商用の供給源から合成され、又はそこから得られる。
更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と物質、同様に、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1−17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992);Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols.A and B(Plenum 2000,2001)、及びGreen and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)(これら全ては、そのような開示のための参照により組み込まれる)である。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものでもよく、この反応は、本明細書で提供されるような式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。ガイドとして、以下の合成法が利用されてもよい。
記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基を保護することが必要とされ、これらは、反応における望まない関与を回避するために、最終生成物において所望される。保護基の作成又はそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載は、「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999」及び「Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994」に記載されており、これら文献はこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。
<V.処置の方法>
一態様において、疾患又は疾病を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される化合物の有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含む。
実施形態において、前記疾患又は疾病は、糖尿病、心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、高血圧(高血圧症)、肥満症、空腹時血漿グルコースの上昇、高血清トリグリセリド、血中コレステロールの上昇、心臓肥大、心不全(例えば、肥大症により誘発された心不全)、又はメタボリック症候群である。
一態様において、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)活性に関連した疾患を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される化合物の有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含む。実施形態において、前記疾患は、異常な低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)活性に関連する。例えば、研究により、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)活性の阻害が心臓病(例えば心不全)の標的となり得ることが示されている。例えば、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Wade et al., J. Pathol., 2015, pages 1−13 (DOI: 10.1002/path.4594)を参照。
実施形態において、前記方法は、第2の薬剤(例えば治療剤)を投与する工程を含む。実施形態において、前記方法は、治療上有効な量で第2の薬剤(例えば治療剤)を投与する工程を含む。第2の薬剤の例は、糖尿病、心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、高血圧(高血圧症)、肥満症、空腹時血漿グルコースの上昇、高血清トリグリセリド、血中コレステロールの上昇、心臓肥大、心不全(例えば、肥大症により誘発された心不全)、又はメタボリック症候群の処置のための、当業者に既知の治療剤を含む。故に、実施形態において、前記方法は、糖尿病、心疾患、冠動脈疾患、高脂血症、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、高血圧(高血圧症)、肥満症、空腹時血漿グルコースの上昇、高血清トリグリセリド、血中コレステロールの上昇、心臓肥大、心不全(例えば、肥大症により誘発された心不全)、又はメタボリック症候群の処置のための第2の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物の治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含む。
<VI.阻害の方法>
一態様において、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)活性を阻害する方法が提供され、該方法は、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)を本明細書に記載される化合物と接触させる工程を含む。実施形態において、低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)は、ヒト低分子量タンパク質チロシンホスファターゼ(LMPTP)である。
実施形態において、阻害は競合阻害である。実施形態において、阻害は非競合阻害である。
幾つかの実施形態において、阻害は不競合阻害である。実施形態において、阻害は不可逆的である。実施形態において、阻害は可逆的である。
実施形態において、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、アロステリック阻害剤である。
VII.実施例
いくつかの実施形態では、模式図1に示されるように、本明細書に記載された化合物は調製される。
化合物のVIの合成は、模式図1に例証される反応によって実行可能である。ジクロルメタン(DCM)などの溶媒中で0°Cと50°Cの間の温度でアミン塩基を含む酸塩化物IIと化合物Iを処理することで、化合物IIIが得られた。代替的に、アミン塩基、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、または他の有機塩基などを含有する、DMFまたはアセトニトリルのような溶媒中での1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)やヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などのカップリング試薬を用いる式IIのカルボン酸の活性化と、その後の、化合物Iによるこの混合物の処理により、式IIIの化合物が得られる。1−プロパンホスホン無水物溶液、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン(trioxatriphosphorinane)−2,4,6−三酸化物(T3P)、カルボニルイミダゾール、BOP試薬、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、またはHATUによるカップリング試薬EDCの置換により、化合物IIIが生成される。
カリウムt−ブトキシド、tert−ブタノールなどの溶媒中の水素化ナトリウム、あるいは0°Cと100°Cの温度でのDMFまたはDMSOといった強塩基による化合物IIIの処理により、化合物IVが生成される。化合物IVを25°C−100°Cの温度でオキシ塩化リンまたは塩化チオニルで処理すると、化合物Vが生成される。最後に、トリエチルアミンのような有機塩基、または、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムのような強塩基を含むTHF、DMF、またはDMAといった不活性な有機溶媒中で、化合物Vを式HZR2のアルコールまたはアミン化合物で処理することで、式VIの化合物が得られる。反応は好ましくは25°Cと150°Cの間の温度で行われる。
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート構造IIIの調製
基本手順A:
実施例A1:N−(2−アセチルフェニル)−4−メトキシベンズアミドの調製:
氷浴中の200mLのTHFにおける1−(2−アミノフェニル)エタノン(5.0g、37mmol)とDIPEA(13mL、74mmol)の溶液に、4−メトキシベンゾイルクロリド(7.5mL、56mmol)を液滴で加えた。30分後に、0°Cで、混合物を室温で夜通し撹拌し、50mLの氷水中に注いだ。沈殿物を集めて、水とその後メタノールで洗浄した。固体を真空下で乾燥させることで、8.0gのN−(2−アセチルフェニル)−4−メトキシベンズアミド(80%の収率)を得た。MS (EI) m/z 270 [(M+1)+] .
構造IVの化合物の調製
基本手順B:
実施例B1:2−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−オールの調製:
N−(2−アセチルフェニル)−4−メトキシベンズアミド(4.0g、15mmol)を100mLのtert−ブチルアルコール中で懸濁させた。カリウム・tert−ブトキシド(3.3g、30mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で75°Cで夜通し加熱した。HPLCによって反応が完了していることが分かると、反応混合物を冷やし、50mLの氷水を注いだ。pH=6になるまで10%の水性のHClを加えた。固体を集めて水で数回洗浄して、3.1gの2−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−オール(84%の収率)を得た。MS (EI) m/z 252 [(M+1)+] .
構造Vの化合物の調製
基本手順C:
実施例C1:4−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)キノリンの調製:
2−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−オール(3.1g、12.4mmol)をオキシ塩化リンPOCl3(50mL(540mmol)に加えて濃い溶液を得て、その後、数滴のDMFを加えた。反応を90°Cで夜通し加熱した。HPLCによって反応が完了していると分かると、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。結果として生じた油を1NのNaOH溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機質層を減圧下で粗製生成物へ濃縮し、これをシリカゲル上でクロマトグラフィで分離し、酢酸エチルとジクロロメタン(0:100〜30:70の勾配)で溶出させて、2.0gの生成物4(61%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ 3.84 (s, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.70 (m,1H), 7.88 (m,1H), 8.09 (m,1H), 8.18 (m,1H), 8.27 (m, 2H), 8.36 (m,1H).MS (EI) m/z [(M+1)+] .
構造VIの化合物の調製
基本手順D:
実施例D1:2−(4−メトキシフェニル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−キノリン−4−アミンの調製:
カリウムtert−ブトキシド(50mg、0.5mmol)を、乾燥したDMA(50ml)中において4−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)キノリン4(1.0g、3.7mmol)と3−(ピペリジン−1−イル)プロパノ−1−アミン(1.1g、7.7mmol)の溶液に加えた。反応を窒素雰囲気下で135°Cで夜通し加熱した。HPLCによって反応が完了していると分かると、反応混合物を室温に冷まし、真空下で蒸発させて残留物を得た。20mLの水を加え、クロロホルムで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗製生成物を得て、これを分取HPLCによって精製しやすくすることで0.8gの2−(4−メトキシフェニル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−キノリン−4−アミン(57%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ 1.44 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.72 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.91 (s,1H), 7.04 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (m,1H), 7 .82 (m,1H), 8.13 (m, 3H), 8.26 (s, 2H).13C NMR (400 MHz, DMSO−d) δ(ppm) 22.8, 23.7, 24.1, 53.0, 55.3, 94.5, 113.8, 117.7, 121.5, 123.6, 128.6, 129.3, 132.0, 147.7, 150.9, 156.0, 160.2, 164.4.MS (EI) m/z 376 [(M+1)+].
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は模式図2に示されるように調製される。
化合物のXIの合成は模式図2に例証された反応によって実行可能である。化合物のVIIと化合物のVIIの混合物を25°Cから100°Cの間の温度でオキシ塩化リンまたは塩化チオニルで処置すると、化合物VIIIが得られる。アセトニトリルまたはトルエンのような不活性溶媒中の水性の炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムと共に、Pd(PPh3)4などのパラジウムゼロ種を使用する標準的なSuzukiカップリング条件を採用する芳香族ボロン酸IXによる化合物VIIIのSuzukiカップリングにより、化合物Xが生成される。反応は好ましくは25°Cと150°Cの間の温度で行われる。この反応で生成される支配的な異性体はキノリン環上のC2付加である。最後に、トリエチルアミンのような有機塩基、または、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムのような強塩基を含むTHF、DMF、またはDMAといった不活性な有機溶媒中で、化合物Xを式HZR2のアルコールまたはアミン化合物で処理することで、式XIの化合物が得られる。反応は好ましくは25°Cと150°Cの間の温度で行われる。
構造VIIIの化合物の調製
基本手順E:
実施例E1:2,4−ジクロロキノリンの調製
アニリン(10g、108mmol)とマロン酸(11g、108mmol)をPOCl3(100mL)中で懸濁させた。混合物を一晩、120°Cで撹拌した。室温に冷ました後に、混合物を振盪しながら砕いた氷のなかへ注いだ。混合物を水(150mL)とEA(150mL)とに分割した。水相をEA(200mLx2)で抽出した。結合した有機相を水(250mLx2)と塩水(250mL)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させた。濾過後に、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50/1)によって精製することで、白色固形物として、2,4−ジクロロキノリン(4.3g、収率:20%)を得た。MS (EI): m/z 197.8 [(M+1)+] .
構造Xの化合物の調製
基本手順F:
実施例F1:4−クロロ−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリンの調製
CH3CN(12mL)中の2,4−ジクロロ−キノリン(300mg、1.51mmol)とH2O(4mL)との混合物に、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(232mg、1.66mmol)、K2CO3(417mg、3.02mmol)、およびPd(PPh3)4(36mg、0.03mmol)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、数回N2雰囲気下でパージした。混合物を夜通し80°Cで撹拌した。混合物を水(30mL)とEA(30mL)の間で分割した。水相をEA(30mLx2)で抽出した。結合した有機相を塩水(80mLx2)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させた。濾過後に、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50/1)によって精製することで、白色固形物として4−クロロ−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン(400mg、収率:86%)を得た。MS (EI): m/z 308.3 [(M+1)+] .
構造XIの化合物の調製
基本手順G:
実施例G1:(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミンの調製
DMA(2.5mL)中の4−クロロ−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン(61mg、0.197mmol)の混合物に、t−BuOK(1.3mg、0.012mmol)と3−ピペリジン−1−イル−プロピルアミン(112mg、0.788mmol)を加えた。結果として生じた混合物をマイクロ波によって180°Cで4時間で撹拌した。混合物を水(30mL)とEA(30mL)の間で分割し、EA(30mLx2)で抽出した。結合した有機相を塩水(60mLx2)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を取り除き、残留物を分取HPLCによって精製し、2NのHClで凍結乾燥させることで、白色固形物として(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン(10mg、収率:23%)を得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.03 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63−7.55 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.41−7.39 (m,1H), 6.45 (s,1H), 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43−2.40 (m, 6H), 1.87−1.84 (m, 2H), 1.53−1.49 (m, 4H), 1.40−1.38 (m, 2H).MS (EI): m/z 414.2 [(M+1)+] .
実施例G2:(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.47 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.93−7.90 (m,1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.73−7.67 (m, 2H), 7.60−7.53 (m, 2H), 6.97 (s,1H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51−3.46 (m, 2H), 3.21−3.16 (m, 2H), 2.90−2.84 (m, 2H), 2.23−2.16 (m, 2H). 1.86−1.79 (m, 2H), 1.77−1.73 (m, 3H), 1.44−1.41 (m,1H).MS: m/z 430.2 [(M+1)+] .
実施例G3:(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.42 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.94−7.88 (m, 3H), 7.86 (s,1H), 7.72−7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.03 (s,1H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50−3.47 (m, 2H), 3.21−3.17 (m, 2H), 2.89−2.84 (m, 2H), 2.26−2.18 (m, 2H). 1.86−1.69 (m, 5H), 1.44−1.40 (m,1H).MS: m/z 430.2 [(M+1)+].
実施例G4:(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.49 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.16 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 8.05−8.03 (m, 2H), 7.81−7.78 (m,1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s,1H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62−3.59 (m, 2H), 3.38−3.29 (m, 2H), 3.00−2.98 (m, 2H), 2.35−2.30 (m, 2H), 1.97−1.84 (m, 5H), 1.59−1.55 (m,1H).MS: m/z 430.2 [(M+1)+] .
実施例G5:N,N,N−ジメチル−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン−4−アミン
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.35 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.87−7.85 (m,1H), 7.60−7.56 (m,1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s,1H), 3.49 (s, 6H),.MS: m/z 333.1[(M+1)+] .
実施例G6:[2−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ = 8.36 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz,1H), 8.05−8.01 (m,1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.41−7.38 (m,1H), 7.32−7.28 (m,1H), 7.19−7.14 (m,1H), 6.75 (s,1H), 3.65−3.62 (m, 2H), 3.03−2.92 (m, 4H), 2.24−2.20 (m, 2H), 2.15−1.90 (m, 4H), 1.66−1.62 (m, 2H), 1.28−1.23 (m, 2H).MS: m/z 364.2 [(M+1)+] .
実施例G7:[2−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.55 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.08−7.99 (m, 2H), 7.89−7.80 (m, 2H), 7.78−7.71 (m, 2H), 3.74 (td, J = 8.8, 2.4 Hz,1H), 7.16 (s,1H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.34−3.31 (m, 2H), 3.03−2.97 (m, 2H), 2.39−2.34 (m, 2H). 1.99−1.87 (m, 5H), 1.57−1.54 (m,1H).MS: m/z 364.2 [(M+1)+] .
実施例G8:[2−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.53 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.13−8.10 (m, 2H), 8.07−8.01 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (s,1H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.34−3.31 (m, 2H), 3.03−2.97 (m, 2H), 2.37−2.33 (m, 2H), 1.99−1.87 (m, 5H), 1.60−1.50 (m,1H).MS: m/z 364.2 [(M+1)+] .
実施例G9:(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−(2−m−トリル−キノリン−4−イル)−アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ = 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s,1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.57 (s,1H), 3.56−3.54 (m, 2H), 2.91−2.88 (m, 2H),2.85−2.72 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.15−2.13 (m, 2H), 1.85−1.81 (m, 4H), 1.60−1.50 (m, 2H).MS: m/z 360.2 [(M+1)+] .
実施例G10:[2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.42 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.89−7.85 (m,1H), 7.69−7.61 (m, 3H), 7.06 (s,1H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51−3.49 (m, 2H), 3.25−3.21 (m, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.93−2.86 (m, 2H), 2.27−2.23 (m, 2H), 1.87−1.73 (m, 5H), 1.45−1.42 (m,1H).MS: m/z 389.2 [(M+1)+] .
実施例G11:[2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−キノリン−4−イル]−ジメチル−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.45 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.19−8.15 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4, 1Hz,1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.78−7.68 (m, 3H), 7.15 (s,1H), 3.62 (s, 6H), 3.34 (s, 6H).MS: m/z 292.1 [(M+1)+] .
実施例G12:(2−フラン−2−イル−キノリン−4−イル)−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.33 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.95−7.91 (m, 2H), 7.87−7.83 (m,1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz,1H), 7.62−7.58 (m,1H), 7.13 (s,1H), 6.76−6.75 (m,1H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51−3.48 (m, 2H), 3.23−3.20 (m, 2H), 2.90−2.85 (m, 2H), 2.24−2.17 (m, 2H), 1.88−1.78 (m, 2H), 1.75−1.72 (m, 3H), 1.44−1.41 (m,1H).MS: m/z 336.1 [(M+1)+] .
実施例G13:(2−フラン−2−イル−キノリン−4−イル)−ジメチル−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.39 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz,1H), 7.95−7.91 (m,1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz,1H), 7.68−7.64 (m,1H), 7.27 (s,1H), 6.86 (t, J = 1.2 Hz,1H), 3.59 (s, 6H).MS: m/z 239.1 [(M+1)+] .
実施例G14:(2−フラン−3−イル−キノリン−4−イル)−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.63 (s,1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.82 (s,1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz,1H), 7.03 (s,1H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51−3.48 (m, 2H), 3.23−3.20 (m, 2H), 2.92−2.86 (m, 2H), 2.23−2.20 (m, 2H), 1.87−1.75 (m, 5H), 1.48−1.40 (m,1H).MS: m/z 336.2 [(M+1)+] .
実施例G15:(2−フラン−3−イル−キノリン−4−イル)−ジメチル−アミン:
3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミンの基本手順を用いて、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.49 (s,1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.83−7.79 (m,1H), 7.72 (t, J = 1.2,1H), 7.54 (td, J = 8.4, 1.2,1H), 7.15 (s,1H), 7.03 (s,1H), 3.46 (s, 6H).MS: m/z 239.1 [(M+1)+] .
実施例G16:(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−(2−チオフェン−2−イル−キノリン−4−イル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.35 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.88−7.85 (m, 2H), 7.84− 7.60 (m,1H), 7.28 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz,1H), 6.95 (s,1H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53−3.48 (m, 2H), 3.26−3.20 (m, 2H), 2.91−2.85 (m, 2H), 2.25−2.17 (m, 2H), 1.90−1.68 (m, 5H), 1.44−1.41 (m,1H).MS: m/z 352.1 [(M+1)+] .
実施例G17:ジメチル−(2−チオフェン−2−イル−キノリン−4−イル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.29 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.98 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz,1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.84−7.80 (m, 2H), 7.57−7.53 (m,1H), 7.26 (t, J = 4.8 Hz,1H), 6.98 (s,1H), 3.47 (s, 6H).MS: m/z 255.1(M+H+).
実施例G18:[2−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.73 (d, J = 6.8 Hz,1H), 8.42−8.40 (m, 2H), 8.01−7.94 (m, 2H), 7.73−7.69 (m,1H), 7.12 (s,1H), 4.08 (s, 3H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.34−3.30 (m, 2H), 3.03−2.97 (m, 2H), 2.36−2.30 (m, 2H), 2.00−1.97 (m, 2H), 1.91−1.83 (m, 3H), 1.58−1.53 (m,1H).MS: m/z 350.2 [(M+1)+] .
実施例G19:[2−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.50 (s,1H), 8.26−8.23 (m, 2H), 7.92−7.87 (m,1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.01 (s,1H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (s, 6H).MS: m/z 253.1 [(M+1)+] .
実施例G20:[2−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.55−8.53 (m,1H), 8.05−8.01 (m,1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.05−7.04 (m,1H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62−3.59 (m, 2H), 3.31−3.29 (m, 2H), 3.03−2.97 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35−2.29 (m, 2H), 2.00−1.97 (m, 2H), 1.92−1.86 (m, 3H), 1.58−1.53 (m,1H).MS: m/z 381.1 [(M+1)+] .
実施例G21:[2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−キノリン−4−イル]−ジメチル−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.48 (d, J = 8.4, 1H), 8.02−7.94 (m, 2H), 7.28−7.23 (m,1H), 7.04 (s,1H), 3.62 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).MS: m/z 284.0 [(M+1)+] .
実施例G22:(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−[2−(1H−ピロール−2−イル)−キノリン−4−イル]−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.35 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.98−7.92 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.41−7.40 (m,1H), 7.31 (s,1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz,1H), 6.49−6.47 (m,1H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.36−3.33 (m, 2H), 3.02−2.98 (m, 2H), 2.34−2.31 (m, 2H), 1.97−1.85 (m, 5H), 1.59−1.51 (m,1H).MS: m/z 335.2 [(M+1)+] .
実施例G23:ジメチル−[2−(1H−ピロール−2−イル)−キノリン−4−イル]−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.19 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.77−7.73 (m,1H), 7.49−7.45 (m,1H), 7.25−7.24 (m,1H), 7.15 (t, J = 1.6 Hz,1H), 7.02 (s,1H), 6.34 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz,1H), 3.41 (s, 6H).MS: m/z 238.2 [(M+1)+] .
実施例G24:[2−(4−メトキシ−フェニル)−6−メチル−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.30 (s,1H), 8.02−7.99 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz,1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s,1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.43−3.30 (m, 2H), 3.02−2.99 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.35−2.31 (m, 2H), 2.00−1.85 (m, 5H), 1.60−1.49 (m,1H).MS: m/z 390.2 [(M+1)+] .
実施例G25:[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 7.88−7.84 (m, 3H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (s,1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50−3.48 (m, 2H), 3.22−3.19 (m, 2H), 2.90=2.84 (m, 2H), 2.26−2.20 (m, 2H), 1.87−1.73 (m, 5H), 1.46−1.40 (m,1H).MS: m/z 406.2 [(M+1)+] .
実施例G26:[7−メトキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.37 (d, J = 9.6 Hz,1H), 8.00 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 2H), 7.44−7.42 (m,1H), 7.34−7.31 (m,1H), 7.23 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 2H), 6.98 (s,1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62−3.59 (m, 2H), 3.43−3.30 (m, 2H), 3.03−2.97 (m, 2H), 2.35 −2.27 (m, 2H), 2.01−1.82 (m, 5H), 1.60−1.52 (m,1H).MS: m/z 406.2 [(M+1)+] .
実施例G27:[6−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ = 8.08−8.00 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz,1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (s,1H), 3.89 (s, 3H), 3.49−3.47 (m, 2H), 2.67−2.55 (m, 5H), 2.06−1.99 (m, 3H), 1.90−1.82 (m, 6H).MS: m/z 410.1 [(M+1)+] .
実施例G28:[2−(4−メトキシ−フェニル)−6−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.95 (s,1H), 8.23−8.20 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.19 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.53−3.31 (m, 2H), 3.03−2.96 (m, 2H), 2.37 −2.33 (m, 2H), 1.96−1.87 (m, 5H), 1.60−1.51 (m,1H).MS: m/z 444.2 [(M+1)+] .
実施例G29:[2−(4−メトキシ−フェニル)−6−ニトロ−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 9.41 (s,1H), 8.60 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz,1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz,1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.08 (s,1H), 3.84 (s, 3H), 3.80−3.74 (m, 2H), 3.56−3.47 (m, 2H), 3.21−3.20 (m, 2H), 2.90−2.84 (m, 2H), 2.25−2.23 (m, 2H), 1.87−1.74 (m, 5H), 1.50−1.41 (m,1H).MS: m/z 421.2 [(M+1)+] .
実施例G30:[6−フルオロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.29 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz,1H), 8.11 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz,1H), 8.03 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.86−7.81 (m,1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (s,1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.43−3.31 (m, 2H), 3.03−2.96 (m, 2H), 2.35−2.31 (m, 2H), 2.00−1.86 (m, 5H), 1.60−1.53 (m,1H).MS: m/z 394.2 [(M+1)+] .
実施例G31:[2−(4−メトキシ−フェニル)−6−トリフルオロメトキシ−キノリン−4−イル]−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.50 (s,1H), 8.19−8.16 (m,1H), 8.07−8.04 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz,1H), 7.27−7.23 (m, 2H), 7.15 (s,1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63−3.60 (m, 2H), 3.37−3.31 (m, 2H), 3.03−2.96 (m, 2H), 2.38 −2.31 (m, 2H), 1.99−1.87 (m, 5H), 1.32−1.30 (m,1H).MS: m/z 460.2 [(M+1)+] .
実施例G32:3−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−イルアミノ]−ベンゾニトリル:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ = 9.35 (s,1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.81−7.52 (m, 9H), 7.09 (s,1H).MS: m/z 390.1 [(M+1)+] .
実施例G33:フェニル−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン:
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ = 9.13 (s,1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.77−7.71 (m, 2H), 7.66−7.57 (m, 3H), 7.43−7.36 (m, 4H), 7.15−7.12 (m,1H), 6.93 (s,1H).MS: m/z 365.1 [(M+1)+] .
実施例G34:(4−フルオロ−フェニル)−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ = 9.10 (s,1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.77−7.71 (m, 2H), 7.66−7.56 (m, 3H), 7.40−7.37 (m, 2H), 7.27−7.23 (m, 2H), 6.78 (s,1H).MS: m/z 383.1 [(M+1)+] .
実施例G35:[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−フェニル−アミン:
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ = 8.99 (s,1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.98−7.91 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz,1H), 7.52−7.41 (m, 6H), 7.18−7.06 (m,1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).MS: m/z 327.1 [(M+1)+] .
実施例G36:[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン:
1H NMR(400MHz、CD3OD):δ = 8.46 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.02−7.90 (m, 3H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.63−7.59 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (s,1H), 3.78 (s, 3H).MS: m/z 395.1 [(M+1)+] .
実施例G37:[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ = 9.26 (s,1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.79−7.71 (m, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.59 (s,1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).MS: m/z 395.1 [(M+1)+] .
実施例G38:3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イルアミノ]−ベンゾニトリル:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ = 9.20 (s,1H), 8.31−8.29 (m,1H), 8.06−8.03 (m, 2H), 7.98−7.95 (m,1H), 7.79−7.71 (m, 3H),7.64−7.52 (m, 4H), 7.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H ), 3.83 (s, 3H).MS: m/z 352.1 [(M+1)+] .
実施例G63:[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−ピリジン−2−イル−アミン:
ジオキサン(5mL)中の4−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン(100mg、0.37mmol)、Pd2(dba)3(34mg、0.04mmol)、キサントホス(35mg、0.07mmol)、Cs2CO3(241mg、0.74mmol)の混合物に、N2大気下でピリジン−2−イルアミン(35mg、0.37mmol)を加えた。反応混合物を3時間にわたって100°Cで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(20mL)とDCM(20mL)の間で分割した。これをDCM(20mLx3)で抽出した。結合した有機相を塩水で洗浄し、NaSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を取り除き、残留物を分取HPLCによって精製することで、白色固形物として[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−ピリジン−2−イル−アミン(40mg、収率:33%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ = 9.44 (s,1H), 8.98 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.39−8.38 (m,1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.79−7.75 (m,1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz,1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz,1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.11−7.09 (m, 2H), 7.00−6.99 (m,1H), 3.84 (s, 3H).MS: m/z 328.1 [(M+1)+] .
実施例G64:(4−クロロ−ベンジル)−[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン:
DMA(2.5mL)中の4−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン(150mg、0.560mmol)の混合物に、t−BuOK(3.7mg、0.034mmol)と4−クロロ−ベンジルアミン(316mg、2.240mmol)を得た。結果として生じた混合物をマイクロ波によって180°Cで4時間で撹拌した。混合物を水(30mL)とEA(30mL)の間で分割し、EA(30mLx2)で抽出した。結合した有機相を塩水(80mLx2)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製することで、白色固形物として(4−クロロ−ベンジル)−[2−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン(34mg、収率:16%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ = 8.62 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.57 (d, J =6.8 Hz,1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40−7.34 (m, 3H), 7.30−7.20 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (s,1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).MS: m/z 375.1 [(M+1)+]
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は模式図3に示されるように、調製される。
化合物のXVの合成は模式図3に例証された反応によって実行可能である。トリエチルアミンのような有機塩基、または、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムのような強塩基を含むTHF、DMF、またはDMAといった不活性な有機溶媒中で、化合物XIIを式HZR2のアルコールまたはアミン化合物で処理することで、式XIIIの化合物が得られる。反応は好ましくは25°Cと150°Cの間の温度で行われる。この反応で生成される支配的な異性体は芳香族環上のC4付加である。この反応の生成物の結晶化は、C4異性体だけの隔離を可能にする。アセトニトリルまたはトルエンのような不活性溶媒中の水性の炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムと共に、Pd(PPh3)4などのパラジウムゼロ種を使用する標準的なSuzukiカップリング条件を採用する芳香族ボロン酸XIVによる化合物VIIIのSuzukiカップリングにより、化合物XVが生成される。反応は好ましくは25°Cと150°Cの間の温度で行われる。
構造XIIIの化合物の調製
基本手順H:
実施例H1:2−クロロ−N(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−キノリン−4−アミンの調製
2,4−ジクロロキノリン(5g)、3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(3.5g)、炭酸カリウム(6.96g)の混合物に、DMA(100ml)を加えた。反応を20時間加熱して、冷まし、溶媒を真空下で取り除いた。残留物をDCM/水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として生じた固体を70%のDCM/30%のMeOHで溶出されたシリカゲルで精製した。結果として生じた固体をMeOHから再結晶することで、白色/黄褐色の固体として、2−クロロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)キノリン−4−アミン(4g、収率:63%)を得た。MS(EI):m/z 304 [(M+1)+] .
構造XVの化合物の調製
基本手順I:
実施例I1:N,N−ジエチル−4−(4−((3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)アミノ)キノリン−2−イル)ベンズアミドの調製
2−クロロ−N−キノリン−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)4−アミン(1.72g)および4−ジエチルアミノボロン酸(1.87g)の混合物に、10mlの2M炭酸ナトリウム、10mlのトルエン、および10mlのEtOHを加えた。反応混合物を窒素でパージし、その後、Pd(500mg)を加え、反応を6時間85°Cに加熱した。反応混合物を冷ましてEtOAc/水で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除いた。シリカゲルを使用して残留物を精製し、70%DCM/30%MeOHから30%DCM/70%MeOHの勾配で溶出させることで、白色/黄褐色の固体としてN,N−ジエチル−4−(4−((3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)アミノ)キノリン−2−イル)ベンズアミド(1.1g、収率:33%)を得た。MS(EI):m/z 445 [(M+1)+] .
実施例2:LMPTP一次スクリーニングプロトコル
このアッセイは、LMPTP−A(低分子量チロシンホスファターゼタンパク質−A)酵素の阻害剤を同定しようとするものである。これは1536ウェルのフォーマットで実行され、蛍光強度によって測定される。
材料の一覧表が提供される:
アイテム、ソース、およびカタログ番号。
LMPTP−A酵素保存溶液(4.22mg/mlまたは206.8μM)、SBMRI Protein Facility、N/A
OMFP、Sigma、M2629−100MG
Bis−Tris pH 6.0, Fisher Sci, BP301−100
トリトン−X 100、Sigma、T9284
DTT、Sigma、D9779
Mol. Grade Water, Mediatech, Inc., 46−000−CM
1536−ウェルの黒い高塩基不透明な底板(High base opaque bottom plate)、Nexus Biosystems, 00019120
最終的なアッセイ条件は以下のとおりである:
0.625nMのLMPTP−A酵素
400μMのOMFP
50mM Bis−トリス pH 6.0
1mMのDTT
0.01%のトリトン−X 100
20μMの試験化合物
3%のDMSO(基質から2%と化合物から1%)
6μLの反応量
室温での50分のインキュベーション
アッセイ手順
1. 段落FRecipeに記載されるような試薬を調製する。
2. LabCyte Echoを用いて、2mMの試験化合物源プレートからの60nLを分析プレートCol.5−48に移す(試験化合物の最終濃度は20μMである)。60nLのDMSOを、陽性と陰性の対照ウェルためのcol.1−4に移さなければならない。
3. 遠心機において1分間1000rpmでプレートを回転させる。
4. Beckman Coulter Bioraptrを使用して、カラム1と2に3μL/ウェルの対照バッファーを加える。
5. Bioraptrを使用して、col.3−48に3μL/ウェルの酵素溶液を加える。
6. Bioraptrを使用して、col.1−48に3μL/ウェルの基質溶液を加える。
7. 遠心機において1分間1000rpmでプレートを回転させる。
8. 50分間室温で暗所にてプレートをインキュベートする。
9. FIプロトコルを使用して、PerkinElmer Viewluxでプレートを読み取る。
<実施例3>
以下の化合物を上に記載される実施例1の手順A−Iを使用して調製し、実施例2の方法を使用してIC50値を得た。IC50値は以下のスケールによって分類される。
実施例4:SAR分析
当初の2つの化合物を選択した(模式図4)。
発見された最も有力なスキャフォールドはキノリン化合物(IC50=3.49μM)であった。同定第2のスキャフォールドはキナゾリノン化合物(IC50=7.12μM)であった。
当初のSAR戦略はキナゾリノンシリーズに着目した。キナゾリノンシリーズのSAR戦略が図15に概説される。
最初に、R1位置で、発明者らは、鎖上で分枝させることと、鎖に芳香族とヘテロ芳香族の両方の置換基を加えることとの効果に着目し、鎖の長さを変える効果を調査した。そして、発明者らはアルキル鎖上でのシクロアミノ基の置換を調査した。R2基について、発明者らは、親シリーズの活性に対する電子供与基と電子求引基の効果を調査した。以下に示されるすべてのSAR表について:P=購入した化合物、CP=NIHmLSMRライブラリからの10μMのDMSO溶液のチェリーピック、およびS=合成された化合物。
表1は、化合物のキナゾリンシリーズに関する研究を要約したものである。
表1(エントリー1)における最初にヒットした化合物が得られ、溶液スクリーニング・サンプル(LMPTP(OMFP)IC50=13.5μM)と類似する効能を実証した。発明者らはスクリーニング採取時に20の追加のアナログを見つけ、キナゾリノンシリーズ向けにさらに18のアナログを合成した。こうしたアナログから、発明者らは、R1基が3−モルホリノプロパン−1−アミンとして固定され、かつフェニル環上の様々なR2置換基が検査された4つのアナログを最初に試験した。一般に、フェニルのC−2位置での置換が好ましく、この位置での電子供与基も好ましい(エントリー1−4)。R1基が固定され、C−2位置でフッ素原子対水素原子があるときには同じような観察が顕著であり、2Fのアナログはより有力であった(エントリー9と14、およびエントリー15と20)。発明者らは、鎖上に芳香族/ヘテロ芳香族基を有していることと結び付けられるR1での鎖長の短縮化について検査した;こうした化合物については、発明者らは、主要な構造CID1566769を上回る効能の変化をほとんど観察しなかった(エントリー5−7、9、13−14、16−17)。1つの興味深い観察は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルの基が炭素スペーサーを伴わずに環に直接結合した時に、化合物は不活性であったことである(エントリー22−26、28、33)。R1基が分枝鎖または直鎖の2−4の炭素原子を含むアミンであった場合、化合物はすべて同様の効能を有していた(エントリー27、29−31)。最後に、鎖中でたった1つの炭素原子だけが異なる同様のR1基を含む化合物が比較されたとき、効能は類似していた(エントリー35と39、 エントリー37と38)。
表2は、化合物のキノロン・シリーズに関する研究を要約したものである。
同様のSAR戦略をキノロン系に適用した(図16)。
R1の群について、本発明者は、環が結合された窒素原子と、シクロアルキル又はヘテロアルキルの尾部の群との間の、2又は3つの炭素のスペーサーに着目した。R2の群の限定数を調べ、R3のアナログの小さなセットを合成した。
スクリーニングヒットCID2728458(エントリー41)を単独で購入且つ合成し、購入且つ合成した化合物の活性は、LMPTP(OMFP)IC50=2.86μM及びLMPTP(OMFP)IC50=3.70μMそれぞれと同様であった。エントリー42のスクリーニングは、効能がスクリーニングヒット未満であったことを示した。
全体として、本発明者は、キノリン系において21の化合物を合成し、最終的にSAR調査のためにエントリー50(CID73050863)を選択した。
SARアナログの第1のセットについて、発明者は、水素原子としてR2とR3を固定するとともに、R1の位置を変更することを選択する。アナログ(エントリー41−47)のこのセットの中で最も活性な員は、3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンのアナログ、エントリー46であった。(LMPTP(OMFP)IC50=1.56μM)。次に我々は、3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン部分としてR1の群を固定し、水素原子としてR3の群を固定して、R2置換を変更した。フェニル置換基R2の周囲での置換は、電子供与基を含有するアナログにわたる電子求引性部分に関する嗜好性をほとんど示さず、LMPTP(OMFP)IC50値はそれぞれ、1.12−2.86μMの範囲に及んでいた。(表2;エントリー48−51、53−57)。加えて、位置(オルト、メタ、パラ)に関する強い嗜好性は、効能に関しては判定されず、顕著な例外は2−Clアナログ・エントリー52、LMPTP(OMFP)IC=11.2μMであった。アナログの第3のセットは、3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン部分としてR1の群を固定し、水素原子としてのR2の群を固定して、R3置換を変更した。合成された化合物は、キノリン環のC−6、又はC−6、C−7の位置で置換基を有しており、化合物は全て、このような修飾により著しい効能を失った。(表2;エントリー58−61)。最終的に、本発明者は、エントリー50(実施例1の化合物D1)のキノリン環に直接結合された窒素原子を、酸素又は硫黄原子の何れかと置き換え、化合物は不活性であった。(エントリー63−64)。
<実施例5:細胞ベースの活性及び効果>
プローブ化合物D1の特性も、インスリンをベースとするマウス3T3−L1脂肪生成アッセイにおいて明らかにした。このアッセイにおいて、3T3−L1前脂肪細胞を、10%のウシ(bovine calf)血清を含むDMEMにおいて集合後2日目にまで成長させ、次いで、10%のウシ胎仔血清(FBS)44を含有するDMEMにおいて、1μg/mlのインスリン、1μMのデキサメタゾン、及び0.5mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチンを含有する誘導カクテルによる2日間の刺激後、脂肪細胞を分化するために誘導した。2日後、製造業者の指示に従い、培地を、10%のFBSと1μg/mlのインスリンを含むDMEMと置き換えて、更に2日後、培地を、更に2日間10%のFBSを含むDMEMと置き換えて、その時点で、脂肪生成を、LonzaからのAdipoRed脂肪生成検定用試薬を用いて測定する。要するに、検定用試薬を、細胞を含有するウェルに加え、そこで試薬は分化脂肪細胞の脂肪小滴に区分され、プレートリーダーにより検出され得るように572nmで蛍光を発する。プローブ化合物D1の効果を試験するために、細胞を48ウェルのプレートに蒔き、集密するまで成長させた。その後、細胞を10μMの化合物D1又は0.025%のDMSOにより処置し、2日後に誘導させることで10μMの化合物D1又は0.025%のDMSOの存在下で分化した。新鮮な化合物又はDMSOを各培地の置換中に加えた。図7に示されるように、10μMの化合物D1による処置は、3T3−L1脂肪生成を完全に消失したことが分かった。
<ADME/Tのプロファイリングアッセイ>
この調査の期間にわたり、LMPTP(OMFP)アッセイにおいて同様の効能を持つ多くの化合物を見出した。どの化合物がインビボでの研究に最良な候補となるかを判定するために、簡略にしたADMEパネルをこれら化合物に対して実行し(ran)、化合物のこのセット上の最も興味深いデータの集計を以下の表3に示す。肝ミクロソームの安定性のデータから、インビボでの研究のために選択された候補は化合物D1であった。
化合物D1は、5.0−7.4のpH領域間の水性緩衝液において、非常に優れた濃度18−20xIC50を達成した。可溶性はPBSにおいて同等であった。図12を参照。
血漿安定性は、血漿中の小分子及びペプチドの安定性の尺度であり且つ重要なパラメータであり、これは、試験化合物のインビボでの効果に強く影響を及ぼす場合がある。薬物候補を、血漿中での酵素法(プロテイナーゼ、エステラーゼ)に晒し、これら候補は、分子内転位を受けるか、又はタンパク質に不可逆的に(共有結合で)結合することができる。化合物D1は、ヒト血漿とマウス血漿の両方において優れた安定性を示した。
ミクロソームの安定性アッセイは、それらの代謝的安定性に従い化合物を整列させるために共通して使用される。このアッセイは、どのくらいの間、親化合物が身体内の結晶において循環したまま残るのかという薬理学的な問題に対処する。化合物D1は、1時間後にヒトとマウスの肝臓のミクロソームにおいて中位の安定性を示した。
<実施例6:げっ歯類の薬物動態>
本発明者はまた、げっ歯類の薬物動態についてML400(MLS−0472870又は化合物D1としても本明細書に記載される)を検査した。プローブ化合物D1の特性を、研究された各群(IV、IP、及びPOのアーム)について、n=3であるオスのC57BL/6マウスにおいて明らかにした。使用される製剤は、DMSO:Tween80:水=5:5:90において1.00mg/mLであり、これにより透明な溶液がもたらされる。低クリアランス及び大きな分布容積をIVアームから観察し、バイオアベイラビリティはPOとIPの研究に関しては非常に優れていた。腸肝循環もこの化合物について観察した。この化合物は、将来的なインビボでの研究のための許容可能なパラメータを有している(表4と図13を参照)。
<実施例7:用量応答>
LYP−1及びVHR−1の用量応答を分析し、これら非相同的なホスファターゼに対する化合物D1の選択性を評価する。このデータを図14に要約する。
<実施例8>
<Acp1座のジーントラップ法はLmptpの発現を消失する>
図1のAは、Acp1遺伝子における遺伝子トラップの局在化を示す。エキソン3とエキソン4は代替的に、Lmptp−A及び−Bのアイソフォームを生成するためにスプライスされる。図1のBは、遺伝子トラップに対し5’に位置付けられたフォワードプライマー、遺伝子トラップ内のフォワードプライマー、及び遺伝子トラップに対し3’に位置付けられたリバースプライマーを用いた、PCRベースのマウス遺伝子型判定を示す。図1のCは、KOマウス及びヘテロ接合且つ野生型(WT)の同腹仔の肝臓から抽出されたRNA上に、Lmptpプライマーを持つRT−PCRを示す。図1のDは、KOマウス及びヘテロ接合且つWTの同腹仔の肝臓溶解物の、抗Lmptpウェスタンブロットと、対照の抗チューブリンブロットを示す。
<LMPTP KOは、肥満のマウスの糖尿病を減少させる>
図2のA−Dは、LMPTPの遺伝子欠失が、肥満のマウスの糖尿病を弱めることを示す。(A−D)C57BL/6バックグラウンド上のオスの野生型(WT)及びLMPTP KOのマウスに、2か月齢から始めて3か月間、高脂肪食(HFD;脂肪から60% kcal)を与えた。(A)HFDの期間にわたる重量曲線。(B)腹腔内の耐糖試験(IPGTT)を、HFDの開始前に、2か月齢でマウスに対して行う。マウスを一晩絶食させ、体重1kgにつき1gのグルコースを注入し、示された時間に血中グルコース濃度を測定した。(C)IPGTTをHFDの3か月後にマウスに対して行った。(D)空腹時血清インスリン濃度をELISAにより評価した。(A−D)平均±SEMを示す。*P<0.05;NS、有意でない:2要因の分散分析(A、B、C)又はウィルコクソンの符号順位検定(Wilcoxon matched−pairs signed rank test)(D)。
<LMPTPのノックダウンは脂肪生成を害する>
図3は、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)によるLmptpのノックダウンが、3T3−L1細胞の脂肪生成を害することを示す。3T3−L1細胞を、10μMの非標的化(Ctl)又はLmptp ASOの存在下でインスリン刺激性の脂肪生成(細胞をベースとする活性及び効果を説明する実施例5に記載されるように)にさらした。細胞内の脂質蓄積を、Lonza AdipoRed検定用試薬を用いて測定した。平均±SDの相対的な蛍光ユニット(RFU)を示す。*、P<0.05。
<LMPTP−Aのアイソフォームはインスリン受容体(IR)を脱リン酸化する>
LMPTP−AのアイソフォームはIRを脱リン酸化する。IRを、インスリン(心臓内で5U)による5分の刺激にさらされたマウスの肝臓ホモジネートから免疫沈降させた。パネルは、50mMのビス−トリス、pH6.0、1mMのDTTにおいて37℃で30分間、5nMの組み換え型LMPTP−A、LMPTP−B、又はPTP1Bでのインキュベーション、或いは酵素無しでのインキュベーション後の、免疫沈殿のWBを示している。図4を参照。
<化合物D1は非競合的な作用機構によりLMPTPを阻害する>
化合物D1(ML400)は、非競合的な作用機構によりLMPTPを阻害し、VmaxとKMの両方を低下させる。ML400の増大する濃度の存在下におけるOMFP基質上での20nMのLMPTPの活性。反応を、1mMのDTT及び0.01%のTriton X−100を含む、50mMのビス−トリス、pH6.0において37℃で行なった。平均±SDを示す。線は、ミカエリス・メンテン式へのデータの適合を示す。阻害剤の濃度の増大に伴いVmaxとKMの両方の減少に注目する。図5を参照。
<LMPTP阻害剤はHepG2細胞におけるインスリン受容体のリン酸化を増大する>
表2の化合物41は細胞アッセイにおける効果を示す。ヒトHepG2肝細胞からのIR免疫沈降のWBを、10マイクロMの表2の化合物41又はDMSOの存在下で、血清節区の培養培地(0.1%のウシ胎仔血清を含有している)において一晩インキュベートした。溶解前に5分間、1.76マイクロMのインスリンで細胞を刺激した。図6を参照。
<化合物D1の処置は肥満のマウスのグルコース耐性を改善する>
オスのC57BL/6マウスを3か月間、60kcal %を含有するHFD上で維持して、その後30mg/kgの化合物D1又はビヒクルの毎日のIP投与を行った。4週後、体重1kgにつき2gのグルコースを用いてIPGTTを行った。平均±SEMを示す。*、P<0.05、2要因の分散分析。図8を参照。
<化合物D1の処置は腎臓機能に影響を及ぼさない>
化合物D1(ML400)又はビヒクルで処置したマウス(図9に示されるマウス)からの血清クレアチニンのレベルを、BioAssay SystemsからのQuantiChrom Creatinine Assay Kitを用いて評価した。
<化合物D1の処置は肝機能に影響を及ぼさない>
化合物D1(ML400)又はビヒクルで処置したマウス(図10に示されるマウス)からの血清のアラニンアミノ基転移酵素又はアスパラギン酸アミノ基転移酵素のレベルを、BioAssay SystemsからのEnzyChrom Assay Kitを用いて評価した。
<LMPTP阻害剤は等温の熱量測定によりLMPTPに結合する>
ML400アナログG53(表A)はLMPTPに結合する。組み換え型のヒトLMPTP−A、及び化合物D1、G53の誘導体を用いてITCを行った。Kd=0.9マイクロM。
<実施例9>
追加情報を、表5、6、7、及び8において提供する(ML400=化合物D1)。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的のためだけのものであり、これらに照らした様々な修正又は変更が、当業者に示唆されるとともに、本出願の精神及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきものであることが、理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のためにその全体において参照により本明細書に組み込まれる。