CN104936951A - 作为激酶抑制剂的新苯并咪唑衍生物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的新苯并咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104936951A
CN104936951A CN201380067040.1A CN201380067040A CN104936951A CN 104936951 A CN104936951 A CN 104936951A CN 201380067040 A CN201380067040 A CN 201380067040A CN 104936951 A CN104936951 A CN 104936951A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
yuan
heterocycle
compound
substituting group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380067040.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104936951B (zh
Inventor
沃伊切赫·察尔迪邦
克日什托夫·布若佐卡
米夏尔·加莱佐夫斯基
雷娜塔·温达克
马里乌什·米利克
玛格达莱娜·扎瓦兹卡
帕维尔·古济克
埃韦利纳·温恰
玛尔塔·普罗科普
卡塔日娜·维克利克
亚历山德拉·萨比尼亚日
维斯瓦夫·马雷克·乔洛迪
雷蒙德·霍尔瓦特
托马斯·日姆斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruiwu Treatment Co ltd
Original Assignee
Selvita Sp zoo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Selvita Sp zoo filed Critical Selvita Sp zoo
Publication of CN104936951A publication Critical patent/CN104936951A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104936951B publication Critical patent/CN104936951B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及如本文中所公开的式(I)的苯并咪唑衍生物以及包含所述衍生物的药物组合物。根据本发明的衍生物是丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，特别是PIM1-3激酶和DYRK1A激酶抑制剂，并且可特别地用于治疗与这些激酶相关的疾病，例如白血病、淋巴瘤、实体瘤和自身免疫病。

Description

作为激酶抑制剂的新苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新苯并咪唑衍生物及其可药用盐。这样的衍生物是某些丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶(并且特别是PIM1-3激酶和DYRK1A激酶)的有效抑制剂。本发明还涉及包含这样的衍生物的药物组合物，其中所述药物组合物特别地可用于治疗PIM1-3激酶和DYRK1A激酶相关疾病，例如癌症(特别是白血病、淋巴瘤和实体瘤)、自身免疫病、炎性疾病和神经变性疾病。
背景技术
激酶是通过化学方式向其他蛋白质添加磷酸基团(该过程称为磷酸化)来修饰所述蛋白质的酶。靶蛋白质的磷酸化不仅导致其活性的功能性改变，而且还可修饰与其他蛋白质的缔合、运输和亚细胞定位。据估计，全部蛋白质中有高达30％可被激酶所修饰。因此，激酶是大多数细胞途径(尤其是涉及信号转导的那些)的关键调节因子。激酶是当前最令人感兴趣且最广泛研究的药物靶标之一。在当前所寻找的用于治疗性抑制的新激酶靶标中，PIM激酶无疑是最令人感兴趣的新兴分子靶标之一。PIM家族的丝氨酸-苏氨酸激酶由三种高度同源的蛋白质PIM-1、PIM-2和PIM-3构成，它们在细胞内信号传导中发挥重要作用，并且在涉及细胞存活、炎症、细胞运动和应激应答的途径中具有贡献(请参考近期的综述Blanco-Aparicio Biochem Pharmacol.2012年10月5日，Nawijn，Nat RevCancer.2011年1月；11(1)：23-34)。
对于PIM-1参与癌性转化和癌症发生的分子机制，可指出由PIM-1激酶所调控的多个过程，如刺激细胞周期进程、mTOR途径的共活化、凋亡抑制、c-Myc的转录共活化、促进抗药性以及细胞迁移和转移。已在多种癌症类型中报道了PIM激酶过表达，范围从造血系统恶性肿瘤(例如，弥散性B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞源性白血病)到实体瘤(例如，前列腺癌和胰腺癌)。在PIM-1基因中获得突变可能是参与滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)和慢性B淋巴细胞白血病(B-chronic lymphocytic leukemia，B-CLL)组织学转化为弥散性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)的分子机制之一(Rossi等，Heamatologica，2006，第91卷，第10期，第1405-9页)。还在AIDS相关的非霍奇金淋巴瘤(Gaidano等，Blood，2003，第102卷，第5期，第1833至1841页)、HCV感染的B细胞NHL患者(Libra等，J.Pathology，2005，第206卷，第1期，第87至91页)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)(Montesinos-Rongen等，Blood，2004年3月1日，第103卷，第5期，第1869至1875页)、结外DLBCL病例以及原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤(primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma，PCMZL)(Deutsch等，J Invest Dermatol.2009年2月；129(2)：476-9；Deutsch等，Blood，2007年4月15日，第109卷，第8期，第3500至3504页)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMLBCL)(Martelli等，Crit Rev Oncol Hematol.2008年12月；68(3)：256-63.)的病例中检出PIM-1基因的突变。在EB病毒(EpsteinBarr virus)感染的B细胞中，PIM-1激酶上调，其中PIM-1激酶增强EBNA2蛋白的转录活性，这对于被感染B细胞的生长转化和永生化是必需的。PIM-1激酶的这种作用机制可使永生化的B细胞倾向于发生恶性转化(Rainio等，Virology.2005年3月15日；333(2)：201-6)。
PIM-1似乎还在急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)的发生中发挥关键性作用。多篇报道指出PIM-1激酶在下游FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)激酶信号传导中的作用。受体酪氨酸激酶FLT3的组成型活化之内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)突变在白血病发生中发挥重要作用，并且其存在与AML中的不良预后有关。组成型FLT3信号传导使白血病细胞中的PIM-1水平上调，并且FLT3的近膜结构域是该上调所需要的关键结构域(Kim等，Blood.2005年2月15日；105(4)：1759-67；Vu等，Biochem Biophys Res Commun.2009年6月5日；383(3)：308-13)。令人感兴趣的是，该下游信号传导似乎与STAT5、Akt和MAPK信号传导无关。PIM-1激酶的上调有利于FLT3信号传导所引起的增殖和抗凋亡途径，并且主要的抗凋亡作用机制是PIM-1依赖性的Bad磷酸化(Kim等，Br J Haematol.2006年9月；134(5)：500-9)。与FLT3类似，PIM-1激酶还被Bcr-Abl融合蛋白所上调，这是慢性髓细胞源性白血病的主要原因。SH3/SH2介导的Bcr/Abl激酶与Hck激酶(造血细胞激酶，hematopoietic cell kinase)的相互作用导致Hck的活化以及STAT5B对关键性Tyr699残基的磷酸化。活化的STAT5B刺激下游效应物(例如，PIM-1激酶和A1蛋白)的表达，其是Bcr/Abl所介导之体外转化和体内白血病发生必需的关键因子(Klejman等，EMBO J.2002年11月1日；21(21)：5766-74；Nieborowska-Skorska等，Blood.2002年6月15日；99(12)：4531-9)。而抑制PIM-1似乎不足以克服Bcr/Abl介导的癌细胞中的转化，Adam等的精巧研究显示，PIM-1和PIM-2在此发挥冗余的作用，同时靶向这两种激酶可得到令人兴奋的治疗替代方案以克服对小分子酪氨酸激酶抑制剂的抗性(Nosaka和Kitamura，Exp Hematol.2002年7月；30(7)：697-702；Adam等，Cancer Res.2006年4月1日；66(7)：3828-35)。在过去几年中，已深入研究了前列腺癌发生中PIM-1激酶的参与情况，并且提供了具有临床重要性的多个实例以及治疗适应症的基本原理。2001年，在微阵列筛选中已显示PIM-1表达与疾病临床结果相关联，并提议其为优于血清中PSA水平之标准诊断测试的更好的标志物(Dhanasekaran等，Nature.2001年8月23日；412(6849)：822-6)。这得到了由其他小组所进行之研究的进一步证实(Cibull等，J Clin Pathol.2006年3月；59(3)：285-8；Xu等，J Surg Oncol.2005年12月15日；92(4)：326-30；Thompson等，Lab Invest.2003年9月；83(9)：1301-9.；Valdman等，Prostate.2004年9月1日；60(4)：367-71)。人前列腺癌细胞中PIM-1的过表达通过破坏有丝分裂纺锤体检验点、中心粒扩增、染色体错误聚集和多倍性来诱导基因组不稳定性。当PIM-1激酶在永生化的、非致瘤的人细胞中过表达时，这些细胞变为致瘤性的(Roh等，PLoS One.2008年7月2日；3(7)：e2572；Roh等，Cancer Res.2003年12月1日；63(23)：8079-84)。Zemskova及同事的非常令人感兴趣的发现支持在前列腺癌治疗中额外地使用PIM-1激酶抑制剂。出人意料的是，用多西他赛(标准护理)处理前列腺癌细胞诱导STAT3磷酸化和PIM-1基因的转录上调。如敲低和抑制剂实验所显示的，多西他赛处理之后，PIM-1激酶的表达对于这些细胞的存活至关重要。该数据支持在多西他赛抗性患者的联合治疗中进一步测试新型小分子激酶抑制剂(Zemskova等，J BiolChem.2008年7月25日；283(30)：20635-44)。在Beier等的广泛研究中，在细胞上进行的免疫组化实验显示，与非肿瘤组织相比，在98％(41/42)的侵袭性头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)中有PIM-1蛋白过表达。使用原发性肿瘤和转移活检样品重复该研究，显示PIM-1表达与组织学肿瘤之间近乎显著的相关性，突显了PIM-1在HNSCC发生中的作用(Beier等，Int J Oncol.2007年6月；30(6)：1381-7)。
PIM-2是PIM激酶家族的第二成员。功能上，已注意到PIM-2与Akt/mTOR途径相交叉，但是其被独立地调节。PIM-2和Akt1激酶均通过Cot激酶的磷酸化调节NFκB依赖性的转录(Kane等，Mol Cell Biol.2002年8月；22(16)：5962-74；Hammerman等，Cancer Res.2004年11月15日；64(22)：8341-8)。已表明PIM-2表达维持高水平的NF-κB活性，并且PIM-2对NF-κB的活化是其抗凋亡功能所需的。此外，这些数据提示，Cot依赖性的NFκB活化可通过转录诱导PIM-2而发生，而非作为受体起始之激酶级联的直接结果。多个报道显示，在驱动肿瘤发生中，PIM-2可在某种程度上替代PIM-1或与其相配合。由于这两种激酶共有一些靶标(如Bad蛋白)，它们均作为阻止凋亡诱导的促存活激酶起作用(Yan等，J Biol Chem.2003年11月14日；278(46)：45358-67；Aho等，FEBS Lett.2004年7月30日；571(1-3)：43-9)。因为PIM-1和PIM-2均是由上游信号传导(如FLT3或Bcr-Abl信号传导)诱导转录的，所以它们可以合作并通过v-Abl癌基因在B细胞肿瘤转化中至关重要(Chen等，Blood.2008年2月1日；111(3)：1677-85)。与PIM-1类似，PIM-2和c-Myc转基因的共表达诱导恶性转化(Allen等，Oncogene.1997年9月4日；15(10)：1133-41)。此外，如文献中所示，PIM-1和PIM-2两者对细胞周期抑制的作用似乎协同加速细胞增殖和细胞周期进程，但是仅详细描述了PIM-1激酶调节细胞周期的分子机制(Dai等，Prostate.2005年11月1日；65(3)：276-86；Chen等，Mol Cancer Res.2005年8月；3(8)：443-51)。然而，这两种激酶之间似乎还存在差异。尽管最近有关缺氧的出版物指出其在实体瘤形成和化学抗性中新发现的作用，但尚无针对PIM-2激酶的类似报道，因此需要进一步研究该作用。另一方面，在Tamburini的出版物中，特别地强调PIM-2在关键性4EBP1转录因子的磷酸化(在丝氨酸S65上)中的作用(Tamburini等，Blood.2009年8月20日；114(8)：1618-27)。如该出版物所示，临床样品中PIM-1的表达与上述发现不相关，提供了PIM-1和PIM-2在调节4EBP1磷酸化、调节蛋白质合成和促进肿瘤转化中非重叠作用的证据。Fox及同事也已报道了类似的发现，强调了PIM-2激酶独立于Akt/mTOR途径之外地控制翻译的关键作用，并指出抑制PIM-1激酶作为开发新疗法(尤其在急性髓细胞源性白血病中)的有吸引力的可选方案(Fox等，Genes Dev.2003年8月1日；17(15)：1841-54)。
与PIM-1类似，已在数种人肿瘤类型中报道了PIM-2的过表达。其中一个有名的报道涉及PIM-2参与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的肿瘤发生(Gong等，J Surg Res.2009年5月1日；153(1)：17-22)。在人肝癌组织和HepG2细胞(人肝细胞肝癌细胞系)中研究PIM-2基因表达及其蛋白水平。在这两种情形中，PIM-2基因和蛋白质的表达高于经永生化之肝细胞系L02中的表达，表明其作为肿瘤生物标志物的作用。进一步的实验表明，PIM-2表达及其激酶活性是IL-3依赖性的；然而其凋亡抑制作用是IL-3非依赖性的。还发现PIM-2对凋亡的保护是葡萄糖依赖性的，所以被高浓度葡萄糖和生长因子所包绕的体内生长之肝细胞具有表达PIM-2的有利条件，而在剥夺葡萄糖后，PIM-2不能阻止凋亡。所以，一旦在肝细胞中过表达，PIM-2可以是肿瘤发生中的重要因子。
PIM-3是PIM激酶家族的第三成员。与PIM-2和PIM-1类似，PIM-3以促存活的方式起作用，其通过磷酸化Bad来阻止凋亡。然而，与PIM-1/2不同的是，PIM-3似乎对Ser112残基的特异性较低，优选磷酸化Ser136、Ser155和Ser170(Macdonald等，BMC Cell Biol.2006年1月10日；7∶1)。对于磷酸化Ser136残基，PIM-3是最有效的激酶，这似乎对于随后的磷酸化步骤和与抗凋亡Bcl-XL蛋白相互作用是至关重要的。因此，发现PIM对Bad的磷酸化促进14-3-3结合以及抑制Bcl-XL结合。与PIM-1类似地，PIM-3似乎还参与促进血管形成和血管发生(Zippo等，Blood.2004年6月15日；103(12)：4536-44；Zhang等，J Cell Physiol.2009年7月；220(1)：82-90)。血管发生是涉及从已有血管生长出新血管的生理过程。该特征在肿瘤发生中发挥重要作用，因为血管发生通常发生在转移之前。虽然血管发生是生长和发育中的正常过程，然而它也是肿瘤从休眠状态转化为恶性状态的基本步骤。已发现内皮细胞中PIM-3在mRNA和蛋白质水平均高度表达，并且该蛋白质与细胞片状伪足(lamelliopodia)黏着斑激酶(FAK)(一种参与细胞黏附和扩散过程的激酶)共定位。FAK通常位于被称为“黏着斑(focal adhesion)”的结构处；这些是连接细胞外基质与胞质细胞骨架的多蛋白质结构。在细胞之间的黏着斑动力学中，它作为参与者而被募集，并且在运动性和细胞存活中发挥作用。FAK还具有酪氨酸激酶活性，并且最初被鉴定为癌基因蛋白质的底物。用破坏肌动蛋白微丝的细胞松弛素D(cytochalasin D)处理之后，从片状伪足释放PIM-3，这表明PIM-3与细胞骨架的强相互作用。此外，通过siRNA敲低PIM-3对内皮细胞迁移、增殖和出芽形成具有显著的作用。鉴于该发现，PIM-3激酶似乎是用于血管发生新型抑制剂的有前景之新靶标。
已在数种人癌症(主要是实体瘤，如胃肠癌、结肠癌或肝癌)中观察到PIM-3过表达，其中PIM-3的表达似乎还是不良预后的标志物，而它在胰腺腺癌发生中的作用已被更详细地研究(Popivanova等，Cancer Sci.2007年3月；98(3)：321-8；Zheng等，J Cancer Res Clin Oncol.2008年4月；134(4)：481-8)。发现PIM-3表达于胰腺的恶性病变中，而不表达于正常的胰腺组织中(Li等，Cancer Res.2006年7月1日；66(13)：6741-7)。与该发现相一致的是，PIM-3 mRNA和蛋白质组成性地表达于所有被检测的人胰腺癌细胞系中。敲低PIM-1 mRNA水平导致细胞发生凋亡，这证明PIM-3在抑制胰腺癌细胞系凋亡中的关键作用。进一步的实验显示胰腺细胞系中PIM-3的表达受Ets-1蛋白与人PIM-3基因-249bp至-183bp之间5′-侧翼区的结合所控制(Li等，Cancer Sci.2009年3月；100(3)：396-404)。过表达Ets-1转录因子能够刺激PIM-3激酶的转录和翻译。这些观察结果表明，在人胰腺癌细胞中转录因子Ets-1可诱导异常的PIM-3表达，并随后阻止凋亡。尽管PIM-3是癌症发生中具有新发现之作用的激酶的事实，但上述结果表明PIM-3可在肿瘤发生中发挥的重要和多样化的作用，并且为进一步开发用于癌症治疗的PIM-3抑制剂提供了理论基础。
DYRK1A/MNB激酶是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)家族的成员，其催化在其底物中的丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化，以及催化活化环中酪氨酸残基上的自磷酸化(Himpel等，Biochem J.2001年11月1日；359(Pt 3)：497-505，Kentrup等，J Biol Chem.1996年2月16日；271(7)：3488-95)。DYRK1A在发育期间发挥不同的作用，在通过神经元增殖和神经发生来在控制脑生长中发挥着重要作用(Becker FEBS J.2011Jan；278(2)：222，Tejedor FEBS J.2011Jan；278(2)：223-35)。DYRK1A高于正常水平与神经变性疾病的病理学相关。尤其是21三体连接的Dyrk1A过表达涉及唐氏综合征(Down syndrome)的一些神经生物学改变，例如精神发育迟滞(Park Cell Mol Life Sci.2009年10月；66(20)：3235-40)。除了其在发育中的作用之外，已经逐渐认识到成人中DYRK1A的过表达可导致唐氏综合征的认知缺陷和阿尔茨海默样神经变性(Wegiel FEBS J.2011Jan；278(2)：236-45)。在DYRK1A过表达的小鼠中观察到，参与囊泡转运的蛋白质(发动蛋白(dynamin)、双栖小泡蛋白(amphiphysin)、突触小泡磷酸酶(synaptojanin))磷酸化的增强可导致突触功能失调(Murakami J Biol Chem.2006年8月18日；281(33)：23712-24，Adayev Biochem Biophys Res Commun.2006年12月29日；351(4)：1060-5，Xie PLoS One.2012；7(4)：e34845)。此外，DYRK1A过表达导致微管相关tau蛋白高度磷酸化，并随后形成神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病或老年痴呆的主要病理标志之一(Wegiel FEBS J.2011年1月；278(2)：236-45)。DYRK1A的其他底物还被鉴定为蛋白质聚集体的组分，这是神经变性疾病的标志，例如阿尔茨海默病中的淀粉样斑块和帕金森病和Lewy小体痴呆中的Lewy小体(Kim J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33250-7)。Dyrk1在体外在Thr212上磷酸化人微管相关tau蛋白，所述Thr212为在胎儿tau中被磷酸化以及在阿尔茨海默病(AD)和Tau病变(tauopathy)(包括皮克病(Pick disease))中被高度磷酸化的残基(Ferrer Neurobiol Dis.2005年11月；20(2)：392-400)。近来已证实DYRK1A多态性改变了发生α突触核蛋白相关痴呆的风险(JonesNeurodegener Dis.2012；10(1-4)：229-31)。当与未患病的人脑相比时，AD脑中Dyrk1A的表达有所升高(Ferrer Neurobiol Dis.2005年11月；20(2)：392-400；Kimura Hum Mol Genet.2007年1月1日；16(1)：15-23)。
发明目的和概述
本发明的发明人尤其出人意料地发现如本文中所定义的式(I)化合物表现出对PIM1-3激酶和DYRK激酶的强抑制活性。
在第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐：
其中
X1选自硝基、氰基、甲基、三氟甲基、-C(＝O)T1、-C(＝O)OT4和-S(＝O)2T4；
Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I、-C1-3烷基和三氟甲基，前提是Z和X2不同时为-C1-3烷基；
X3选自H、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和3至6元碳环或杂环的一个或更多个取代基所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；
X4不存在，或者选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代；
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自被F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
在一个优选实施方案中，X1选自硝基、氰基、甲基和三氟甲基。在一个甚至更优选实施方案中，X1选自硝基、氰基和三氟甲基。可特别优选的是，X1为硝基。
在另一个优选实施方案中，Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I、甲基和三氟甲基，前提是Z和X2不同时为甲基。
在另一个优选实施方案中，Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I和三氟甲基。
在又一个优选实施方案中，Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br和I。在再一个优选实施方案中，Z和X2各自为Br。
对于X3的定义，可优选的是，如X3所定义的所述3至6元饱和碳环或杂环选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉啶、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。
在又一个优选实施方案中，X3选自-C2-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C2-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和3至6元饱和碳环或杂环的一个或更多个取代基所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。可特别优选的是，X3选自-C2-6烷基，所述-C2-6烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在一个甚至更优选的实施方案中，X3选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，其中所述乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基任选地被独立地选自-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-ST1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在又一个优选实施方案中，X3选自H、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。可特别优选的是，X3选自H和-C1-4烷基，所述-C1-4烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在一个甚至更优选的实施方案中，X3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基任选地被独立地选自-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-ST1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在又一个优选实施方案中，X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基被3至6元碳环或杂环取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。可特别优选的是，X3选自-C1-3烷基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-3烷基被3至6元碳环或杂环取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在又一个优选实施方案中，X3是3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。可进一步优选的是，X3是3至6元饱和杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。可优选的是，所述3至6元杂环选自氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉啶、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。还可优选的是，所述3至6元杂环选自吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉啶、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。
在另一个优选实施方案中，X4不存在或者为-NR4-，其中R4优选为H。
对于Y1的定义，可优选的是，如Y1所定义的所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉啶、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、高哌嗪、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
在又一个优选实施方案中，X4是-NR4-并且Y1选自H和-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。可特别优选的是，X4是-NR4-并且Y1是-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被独立地选自-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在此背景下，可优选的是，R4、T1、T2和T3选自H。
在又一个优选实施方案中，Y1是4至7元饱和或不饱和的芳族碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，X4不存在。
在又一个优选实施方案中，Y1是4至7元饱和碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。可优选的是，所述4至7元饱和碳环或杂环选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉啶、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷和高哌嗪。在该实施方案中，可优选的是，X4不存在。
在又一个优选实施方案中，Y1是4至7元饱和杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。可优选的是，所述4至7元饱和杂环选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉啶、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷和高哌嗪。在该实施方案中，可特别优选的是，X4不存在。
在一个特别优选的实施方案中，X4不存在并且Y1是4至7元饱和含氮杂环，优选地选自氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉啶、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷和高哌嗪，更优选地选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷和高哌嗪，并且最优选地为哌嗪，前提是在所述杂环上的连接点是氮，其中所述4至7元杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
在又一个优选实施方案中，X4选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-，并且Y1是4至7元饱和或不饱和的芳族碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和氧代的一个或更多个取代基所取代。
在另一个优选实施方案中，T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)和-OT7的一个或更多个取代基所取代，其中T5、T6和T7优选地独立选自H和-C1-3烷基。
在又一个优选实施方案中，T4是-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)和-OT7的一个或更多个取代基所取代，其中T5、T6和T7优选地独立选自H和-C1-3烷基。
在又一个优选实施方案中，T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选地被独立地选自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。
在另一个优选实施方案中，T8选自-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选地被独立地选自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。
在一个特别优选的实施方案中，X1选自硝基、氰基、甲基、三氟甲基、-C(＝O)T1、-C(＝O)OT4和-S(＝O)2T4；Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I和三氟甲基；X3选自H、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；并且Y1是4至7元饱和或不饱和的芳族碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在又一个特别优选的实施方案中，X1选自硝基、氰基、甲基、三氟甲基、-C(＝O)T1、-C(＝O)OT4和-S(＝O)2T4；Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I和三氟甲基；X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基被3至6元碳环或杂环取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；并且Y1是4至7元饱和或不饱和的芳族碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在第一方面的一些优选实施方案(A)中，本发明涉及：
(A)1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
X1选自硝基、氰基、甲基、三氟甲基、-C(＝O)T1、-C(＝O)OT4和-S(＝O)2T4；
Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I、-C1-3烷基和三氟甲基，前提是Z和X2不同时为-C1-3烷基；
X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和3至6元饱和碳环或杂环的一个或更多个取代基所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；
X4不存在，或者选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代；
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
(A)2.根据(A)1所述的化合物，其中X1选自硝基、氰基、三氟甲基、-C(＝O)T1和-S(＝O)2T4。
(A)3.根据(A)1或(A)2所述的化合物，其中X1选自硝基、氰基和三氟甲基。
(A)4.根据(A)1至(A)3中任一项所述的化合物，其中X1是硝基。
(A)5.根据(A)1至(A)4中任一项所述的化合物，其中Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I和三氟甲基。
(A)6.根据(A)1至(A)5中任一项所述的化合物，其中Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br和I。
(A)7.根据(A)1至(A)6中任一项所述的化合物，其中Z和X2是Br。
(A)8.根据(A)1至(A)7中任一项所述的化合物，其中X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
(A)9.根据(A)1至(A)8中任一项所述的化合物，其中X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基。
(A)10.根据(A)1至(A)9中任一项所述的化合物，其中X3是-C1-6烷基，优选-C1-3烷基或-C1-2烷基，更优选异丙基或乙基。
(A)11.根据(A)1至(A)10中任一项所述的化合物，其中Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
(A)12.根据(A)1至(A)11中任一项所述的化合物，其中Y1是4至7元饱和碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
(A)13.根据(A)11或(A)12所述的化合物，其中X4不存在。
(A)14.根据(A)1至(A)13中任一项所述的化合物，其中X4不存在，并且Y1是6元饱和碳环或杂环，其中所述6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代。
(A)15.根据(A)1至(A)14中任一项所述的化合物，其中X4不存在，并且Y1是6元饱和杂环，其中所述6元杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代。
(A)16.根据(A)1至(A)15中任一项所述的化合物，其中X4不存在，并且Y1是哌啶或哌嗪。
(A)17.根据(A)1所述的化合物，其中所述化合物选自：
5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑；
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑；
(3S)-1-(5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌啶-3-胺；
5，6-二溴-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑；以及
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑。
(A)18.根据A(17)所述的化合物，其中所述化合物选自：
5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑；
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑；以及
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑。
在另一个优选的实施方案中，可药用盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。盐酸盐可以是特别优选的。
在第二方面，本发明涉及包含根据如上所列的第一方面的化合物(包括如上所提及的所有优选实施方案)的药物组合物。在更详细地描述本发明时涉及了第二方面的一些优选实施方案。
在第三方面，本发明涉及根据本发明的药物组合物，其用于治疗特定疾病，特别是治疗癌症、自身免疫病和炎性疾病(如还将在以下更详细地列出的)。
对第三方面和以上在实施方案(A)中所列的化合物而言，实施方案(A)的化合物在第三方面的一个优选实施方案中用于治疗白血病(例如急性髓细胞源性白血病(AML))、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤(例如弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))，以及多发性骨髓瘤(MM)。
在第四方面，本发明涉及用于调节或调整并优选地抑制丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶的方法，所述激酶优选地选自PIM1-3、FLT3和DYRK1A，并且更优选地选自PIM1-3和DYRK1A或选自PIM1-3和FLT3(包括FLT3野生型和FLT3突变型激酶)，其中使所述丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶暴露于如上定义的至少一种式(I)化合物(包括如上定义的所有优选的实施方案)或其可药用盐，其中所述方法优选地在人或动物身体之外进行。
在第五方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物(包括如上定义的所有优选的实施方案)或其可药用盐作为丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶调节剂并优选地作为抑制剂的用途，其中所述激酶优选地选自PIM1-3、FLT3和DYRK1A，并且更优选地选自PIM1-3和DYRK1A。
附图说明
图1：用本发明的化合物1A孵育细胞后，MV4-11细胞中的PIM-激酶生物标志物(详细参见实施例3.14)。
图2：用本发明的化合物2A孵育细胞后，MV4-11细胞中的PIM-激酶生物标志物(详细参见实施例3.14)。
图3：用本发明的化合物1BI孵育细胞后，MV4-11细胞中的PIM-激酶生物标志物(详细参见实施例3.14)。
图4：用本发明的化合物1BI孵育细胞后，MOLM-16细胞中的PIM-激酶生物标志物(详细参见实施例3.14)。
图5：使用化合物2A之MOLM16异种移植物的肿瘤体积动力学和体重动力学(详细参见实施例3.15)。
图6：单独使用或与阿糖胞苷组合使用化合物26A之MV-4-11异种移植物的肿瘤体积动力学和体重动力学(详细参见实施例3.15)。
发明详述
本发明的发明人尤其成功地鉴定了有效抑制PIM1-3激酶和DYRK1A激酶的新化合物。因此本发明的化合物可特别地用于治疗癌症、自身免疫病和炎性疾病。
在更详细地描述本发明的一些实施方案之前，介绍以下定义。
1.定义
一般定义
除非上下文另外明确地指明，否则如在说明书和权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。除非上下文另外明确地指明，否则本文中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
本发明的上下文中，术语“约”和“大约”表示本领域技术人员将理解的仍确保所讨论特征之技术效果的精确度区间。该术语通常表示偏离所指定的数值±10％，优选±5％。
需要理解的是，术语“包含”是非限制性的。就本发明的目的而言，认为术语“由......组成”是术语“包含......”的一个优选实施方案。如果在下文中一个组(group)被定义为包含至少一定数目的实施方案，则这也意在包括优选地仅由这些实施方案组成的组。
术语“烷基”指的是可以是直链或支链的烃链，其包含指定数目的碳原子。例如，C1-6表示该基团在其中可具有1至6个(包含端值)碳原子。如果没有指示烷基的碳原子，术语“烷基”指的是C1-15烷基，优选C1-10烷基，并且更优选为C1-4烷基。
一般而言，存在于给定基团中的碳原子数被指定为“Cx-y”，其中x和y分别是下限和上限。例如，指定为“C1-5”的基团包含1至5个(包含端值)碳原子。如本文在定义中使用的碳数指的是碳骨架和碳支链，但不包括取代基的碳原子。烷基的一般实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。例如，术语“C1-3烷基”指的是包含1至3个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-3烷基的实例包括但不限制于：甲基、乙基、丙基和异丙基。例如，术语“C6-10烷基”指的是包含6至10个碳原子的直链或支链饱和烃。C6-10烷基的实例包括但不限制于：己基、辛基和癸基。
“烯基”是具有至少一个(优选仅一个)碳-碳双键的烃链。“炔基”是具有至少一个(优选仅一个)碳-碳三键的烃链。
术语“杂环”指的是包含碳原子和至少一个杂原子的环状结构。本文中使用的术语“杂原子”优选指的是氮原子、硫原子和氧原子。杂环一般可包含不同的杂原子。对于本发明，可优选氮作为杂原子。此外，对于本发明，可优选的是，杂环包含一个或两个杂原子。如果本文中提及特定的杂环(例如哌嗪)，该提及应被理解为涉及化学领域中所述杂环的常用的和限定的结构。
如果例如本文提及“4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环”，需要理解的是，术语“芳族”仅与术语“不饱和的”组合使用；因此，上述定义也可被认为是“4至7元饱和的非芳族或4至7元不饱和的芳族碳环或杂环”的简短定义。当然，在简短定义中使用的术语“芳族”不与术语“饱和的”组合读出，因为该提及将产生不存在的“饱和的芳族碳环或杂环”。
术语“卤素”包括氟、溴、氯或碘。术语“氨基”表示-NH2，术语“羟基”是-OH，术语“巯基”是-SH，术语“硝基”是-NO2，术语“氰基”是-CN并且“氧代”是＝O。“碳支链”或“支链烷基”意指一个或更多个烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直链烷基链中-CH2-基团的一个或两个氢。
如果取代基没有被定义为是最终的取代基，而是作为桥连取代基(bridging substituent)(例如，X4的“-NR4(CH2)-”定义)，该定义优选用于本发明的化合物的方向为从左至右的整体结构。这意味着，例如，对于“-NR4(CH2)-”，氮被连接至苯并咪唑部分，而-CH2-被连接至取代基Y1。
如果本文中提及了杂环上的连接点，这指的是与该化合物的其余部分连接的杂环中的原子。在本发明的一些情况下，这可以指的是X4在Y1位置连接至杂环，或者，如果X4不存在，指的是苯并咪唑部分的位置2在Y1位置连接至杂环(直接键)。在本发明的另一些情况下，这可能指的是杂环以X3位置连接至苯并咪唑部分的氮原子。
本文所公开的本发明旨在涵盖所公开化合物的所有可药用盐，特别是以上所涉及的盐。此外可药用盐包括金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等。特别优选的可药用盐可选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。盐酸盐对于本发明化合物来说是特别优选的。
本文中公开的化合物可包含一个或更多个不对称中心，并因此可导致对映体、非对映体以及其他立体异构体形式。除非另外指明，否则本发明还意在涵盖所有这些可能的形式以及其外消旋和拆分的形式及其混合物。当本文中描述的化合物含有烯双键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，否则其意在包括E和Z两种几何异构体。本发明还意在涵盖所有互变异构体。
如本文中使用的术语“立体异构体”是单个分子的仅在其原子的空间取向上不同的所有异构体的通用术语。其包括对映体和彼此非镜像的具有超过一个手性中心之化合物的异构体(非对映体)。术语“手性中心”指的是连有四个不同基团的原子。术语“对映体”或“对映体的”指的是与其镜像不可重叠并因此具有光学活性的分子，其中所述对映体使偏振光的平面向一个方向旋转，而其镜像使偏振光的平面向相反的方向旋转。术语“外消旋的”指的是等份对映异构体的混合物，并且其无光学活性。术语“拆分(resolution)”指的是分离或浓缩或耗竭分子的两种对映体形式中的一种。
本文中使用的“药物活性剂”是指在体内有效调节人或动物的响应的化合物。当提及化合物为“唯一的药物活性剂”时，这意在描述相应药物组合物的活性仅归因于所述活性剂。
本文中使用的术语“可药用赋形剂”指的是技术人员已知的通常包含在药物组合物中的化合物。这样的化合物或赋形剂示例性地列举如下。考虑到上面给出的定义“药物活性剂”，可药用赋形剂可被定义为无药学活性的。
根据本发明的药物组合物的描述
可配制根据本发明的药物组合物以用于经口(oral)、口含(buccal)、经鼻、经直肠、局部、经皮或肠胃外施用。可优选经口施用。也可优选肠胃外施用且其包括静脉内、肌内或皮下施用。应当以药学上有效的量施用根据式(I)的化合物，例如下文中列出的量。
本发明的药物组合物也可被表示为制剂或剂型。在下文中，式(I)化合物还可以被表示为(药物)活性剂或活性化合物。
药物组合物可以是固体或液体剂型，或者可以具有中间剂型，例如，尤其取决于施用途径的凝胶样特征。
一般而言，本发明的剂型可包含根据其对于所述剂型将实现的功能而选择的多种可药用赋形剂。在本发明的含义中，“可药用赋形剂”可以是用于制备药物剂型的任何物质，包括包衣材料、成膜材料、填充剂、崩解剂、释放调节材料、载体材料、稀释剂、黏合剂和其他助剂。一般的可药用赋形剂包括如蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉和淀粉衍生物、乳糖和润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂和缓冲剂的物质。
术语“载体”表示可药用的有机或无机载体物质，活性成分与其组合以便于施用。合适的可药用载体包括例如水、盐溶液、醇、油(优选植物油)、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、表面活性剂、芳香油、脂肪酸甘油一酯和脂肪酸甘油二酯、石油(petroethral)脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。药物组合物可被灭菌并且如果期望的话，可与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂，影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或芳香物质等，这些助剂不与活性化合物发生有害反应。
如果本发明考虑液体剂型，则这些剂型可包括包含在本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)的可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂和糖浆剂。这些剂型可包含例如微晶纤维素以赋予体积、藻酸或藻酸钠作为助悬剂、甲基纤维素作为增黏剂和增甜剂/矫味剂。
对于胃肠外的施用，特别合适的载剂由溶液(优选油性或水性溶液)以及混悬剂、乳剂、或植入剂组成。用于肠胃外施用的药物制剂是特别优选的且包括水溶性形式的式(I)化合物的水溶液。此外，式(I)化合物的混悬剂可制备为合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油(例如芝麻油)，或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂质体。水性注射混悬剂可包含提高混悬剂黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。
特别优选的剂型是式(I)化合物的可注射制剂。因此，根据已知的技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或助悬剂可例如配制为无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。其中可使用的可接受的载剂和溶剂是水和等张氯化钠溶液。无菌油通常也用作溶剂或助悬介质。
可通过例如将该化合物与合适的非刺激性赋形剂(例如可可豆脂、合成的甘油三酯和聚乙二醇)混合来制备用于经直肠施用的式(I)化合物的栓剂。所述非刺激性赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，使得它们将在直肠中融化并从所述栓剂中释放根据式(I)的化合物。
对于通过吸入施用，可使用合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)，使根据本发明的化合物可方便地以从加压包装的气雾剂或雾化器的形式进行递送。在加压气雾剂的情况下，可通过设置定量递送阀门来确定剂量单位。可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的(例如明胶的)胶囊和药盒，其包含化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
经口剂型可以是液体或固体并且包括例如片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、泡腾制剂、糖衣丸剂和颗粒剂。用于经口施用的药物制剂可以作为固体赋形剂而得到，任选地研磨所得混合物并加工颗粒剂的混合物，如果需要的话，再添加合适的助剂之后获得片剂或糖衣丸剂片芯。合适的赋形剂特别地为填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望的话，可添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐(例如藻酸钠)。经口剂型可配制成确保立即释放式(I)化合物或持续释放式(I)化合物。
固体剂型可包含薄膜衣。例如，本发明的剂型可以是所谓的薄膜衣片剂形式。本发明的胶囊剂可以是两件式硬明胶胶囊、两件式羟丙基甲基纤维素胶囊、由植物或基于植物的纤维素制成的两件式胶囊或由多糖制成的两件式胶囊。
根据本发明的剂型可配制成用于局部施用。对于这种施用的合适的药物施用形式可以是局部喷鼻剂、舌下施用形式和控制释放和/或持续释放皮肤贴剂。对于口含施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
组合物可以方便地以单位剂量的形式方便地存在并且可通过任何药学领域中公知的方法来制备。所述方法可包括使化合物与构成一种或更多种辅助成分的载体相组合的步骤。一般而言，通过使化合物均匀且紧密地与液体载体、细颗粒固体载体或两者相组合，然后(如果必要的话)使产物成形来制备所述组合物。液体剂量单位是小瓶(vial)或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊和栓剂。
对人患者，可将式(I)化合物以每天约0.001mg至约5000mg，优选每天约0.01mg至约100mg，更优选每天约0.1mg至约50mg的量向患者施用。
可使用本发明化合物的适应症
根据本发明的化合物可用于治疗选自以下的疾病：髓性白血病(急性和慢性)，急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；肾的腺癌、淋巴瘤、白血病，肾的维尔姆斯瘤、肾细胞癌、肾盂癌、肾瘤、畸胎瘤、肉瘤，膀胱和尿道的鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌，前列腺的肉瘤，睾丸的精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤；心脏的血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质瘤、施万鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤，脊髓的神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤，颅的骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤(xanthoma)、畸形性骨炎，脑脊膜的脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤、胶质瘤病；支气管的未分化小细胞鳞状细胞癌、未分化大细胞鳞状细胞癌、腺癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatous hanlartoma)、间皮瘤；小肠的淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤，大肠的腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤(hamartoma)、平滑肌瘤；食管的鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤，胃的淋巴瘤、平滑肌肉瘤，胰的导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠多肽瘤(vipoma)；肝的肝细胞癌、胆管癌、成肝细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨原性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(例如，网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(例如，骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；子宫内膜癌、子宫颈癌、肿瘤前子宫颈不典型增生，卵巢的卵巢癌例如，浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分类的癌、粒层-泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、赛-莱细胞瘤(Sertol/Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤，外阴的鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤，阴道的明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(例如，胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管癌，乳腺癌；以及恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩(keloid)、骨髓移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和多发性硬化。
因为本发明化合物是PIM激酶抑制剂，所以其可特别地用于治疗PIM激酶相关疾病。因此，本发明化合物可用于治疗癌症，特别是造血系统恶性肿瘤，例如弥散性B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞源性白血病、滤泡性淋巴瘤(FL)和慢性B淋巴细胞白血病(B-CLL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、AIDS相关的非霍奇金淋巴瘤、HCV感染的B细胞NHL、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、结外DLBCL、原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤(PCMZL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)；急性髓性白血病(AML)；慢性髓细胞源性白血病；侵袭性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)；实体瘤，例如前列腺癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、肝癌；以及肝细胞癌(HCC)。此外，所述化合物可用于治疗炎性疾病，特别是类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化和炎性肠病。
本发明的一些化合物不仅抑制PIM激酶，而且抑制FLT3激酶。当在本申请中提及FLT3激酶时，这意指包括其突变体形式。FLT3(FMS样酪氨酸激酶)在急性髓性白血病(AML，其为在成人中最常见的白血病类型并且占儿童白血病病例的20％)的发病机制中发挥着至关重要的作用。通常对在AML患者中经常过表达且突变的FLT3(例如通常与不良预后相关的ITD突变)激酶的抑制对于治疗是很有前景的目标。除了对AML治疗有益的FLT3自身抑制之外，对在相同信号传导途径的FLT3和PIM抑制活性的组合应是对血液系统恶性肿瘤起作用的尤其期望的方式，这有助于例如克服抗药性。因此，抑制PIM激酶和FLT3激酶的根据本发明的化合物可特别地用于治疗AML；其可尤其优选用于治疗具有ITD突变(FLT3中D835H、D835Y或N841I)的AML患者。
描述了DYRK1在癌症中的作用。DYRK1A增强Gli1(胶质瘤相关的癌基因同源物1)的转录活性，所述Gli1是为hedgehog信号传导末端效应物的转录因子，所述hedgehog信号传导是胚胎发生、干细胞维持和肿瘤发生的关键途径(J.Med.Chem.，2009，52(13)，3829-3845)。DYRK1A作为凋亡的负调控因子来起作用(FEBS J.，2008，275(24)，6268-6280)。因此，提出了癌细胞中抑制DYRK1A活性是防止癌症相关较差预后的新策略，其显示出对促凋亡刺激的抗性。DYRK1A也激活了STAT3，所述STAT3在多种癌症中过表达并代表用于阻碍癌症进展的令人感兴趣的靶标(Curr Cancer Drug Targets.2010年2月；10(1)：117-26；AnticancerAgents Med Chem.2010年9月；10(7)：512-9.)。因此，本发明化合物可用于治疗癌症，特别是恶性胶质瘤、乳腺癌、胶质瘤、黑素瘤、食管癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
还认为DYRK1A涉及神经分化(Neurobiol Dis.2012年4月；46(1)：190-203)。DYRK1A激酶在神经变性中的作用是公知的，因此也可用根据本申请的化合物治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征和其他Tau病变，例如进行性核上麻痹、皮克病、慢性创伤性脑病和额颞痴呆(FEBS J.2011年1月；278(2)：236-45；J Neuropathol Exp Neurol.2011年1月；70(1)：36-50)。DYRK1A激酶还与α-突触核蛋白痴呆(例如Lewy体痴呆和帕金森病痴呆)病理状况的发生相关(J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33250-7；Neurodegener Dis.2012；10(1-4)：229-31)。
最优选地，本发明化合物可用于治疗选自以下的疾病：白血病(包括急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞源性白血病和慢性淋巴细胞白血病)、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、同种异体移植物排斥、炎性肠病、多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病和唐氏综合征。
在一个涉及本发明的药物组合物的优选实施方案中，所述药物组合物包含作为仅有的药物活性剂的所述化合物。
或者，除了所述化合物之外，所述药物组合物还包含至少一种另外的单独药物活性剂。如上所述，根据本发明的药物组合物可以特别地用于治疗癌症、自身免疫病或炎性疾病或神经变性疾病，以使得可另外存在用于治疗这样的特定疾病的至少一种另外的单独药物活性剂。
此外，可将本发明的化合物用作辅药以例如治疗癌症。其可与一种或更多种另外的药物组合使用，例如，通过相同的或不同的作用机理起作用的化学治疗剂。这样的药物列于本申请的实施例部分，并且其包含两种靶向试剂，例如PI3K/Akt/mTOR途径或JAK/STAT途径的激酶抑制剂以及标准化学治疗剂(例如阿糖胞苷和vosaroxin)。特别地，以上所列的一些优选实施方案(A)的化合物可与化学治疗剂(例如，PI3K抑制剂、JAK激酶抑制剂、阿糖胞苷、vosaroxin及其组合物)组合用于癌症治疗(例如，用于治疗急性髓细胞源性白血病(AML)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和多发性骨髓瘤(MM))。然而，其他靶向癌症治疗剂(例如激酶抑制剂)也可与本发明化合物组合使用。
2.作为替代的制剂
本发明的主题也可以被称为如下：
向有此需要的对象施用如上文所定义的有效量的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括一些优选的实施方案)的方法。
通过向有此需要的对象施用有效量的如上文所定义的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括一些优选的实施方案)以治疗选自本文中所公开疾病之疾病的方法。
用于治疗PIM1-3和/或FLT3和/或DYRK1A相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗量的如上文所定义的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括一些优选的实施方案)的步骤。
用于治疗PIM1-3和/或FLT3和/或DYRK1A相关癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗量的如上文所定义的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括一些优选的实施方案)的步骤。
用于治疗PIM1-3和/或FLT3和/或DYRK1A相关炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗量的如上文所定义的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括一些优选的实施方案)的步骤。
用于治疗PIM1-3和/或FLT3和/或DYRK1A相关自身免疫病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗量的如上文所定义的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括一些优选的实施方案)的步骤。
用于治疗PIM1-3和/或FLT3和/或DYRK1A相关的神经变性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗量的如上文所定义的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括一些优选的实施方案)的步骤。
在下文中，概述了本发明的一些实施方案的实施例。然而，所述实施例不应被解释为限制本发明的范围。
3.实施例
3.1.实施例1的化合物：
5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐(实施例1A)：
将2，5，6-三溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(150mg，0.35mmol)和BOC哌嗪(260mg，1.4mmol)溶解于EtOH(3.0ml)中。在微波条件下于170℃温度下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(20分钟)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物。将产物溶解于1，4-二氧六环(3.0ml)并且添加二氧六环中的4M HCl(1.0ml)。在室温下搅拌混合物直至通过LC/MS监测反应完成(18小时)。添加乙醚(5.0ml)，滤出产物，用乙醚洗涤并干燥，以获得5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐(41mg，0.087mmol)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.59(s，1H)，8.21(s，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60-3.58(m，4H)，3.25(s，4H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z 433.8；rt 2.4min.
使用适当的原料(SM)通过实施例1A的方法制备以下化合物：
3.2.实施例2的化合物：
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐(实施例2A)：
将4-(5，6-二溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法4A)(0.4mmol，200mg)溶解于乙腈(5ml)中。接着，添加NaOH(0.5mmol，19mg)。在RT下将混合物搅拌0.5小时。然后逐滴添加2-碘丙烷(32mmol，538mg)。在85℃下于密封管中搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(18小时)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。将产物溶入乙酸乙酯中并用水洗涤。使有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用EA/己烷(1∶4)在硅胶上纯化产物。将所得产物(0.3mmol，180mg)溶解于MeOH(3ml)，然后逐滴添加氯化氢(4M在1，4-二氧六环中，1ml)。将所得混合物在RT下搅拌过夜。过滤固体并用Et2O洗涤，以获得5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐(130mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.37(s，2H)，8.28(s，1H)，4.62(hept，J＝6.9Hz，1H)，3.47-3.44(m，4H)，3.28-3.26(m，4H)，1.54(d，J＝6.9Hz，6H)；m/z 472；rt 2.4.
使用适当的原料通过实施例2A的方法制备以下化合物。
3.3.实施例3的化合物：
(3R)-1-[1-(3-氨基丙基)-5，6-二溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基]吡咯烷-3-胺(实施例3A)：
在0℃下将3-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5，6-二溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-1-基}丙烷-1-醇(53.2mg，0.115mmol)的MeOH/三乙胺(7∶1v/v，3.1mL)混悬液搅拌10分钟。在氩气气氛下在10分钟中缓慢添加MeOH(1.3mL)中的二碳酸二叔丁酯(67.8mg，0.264mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时至完成(通过TLC检测，AcOEt-Hex：4-1)。在减压下除去溶剂。将所得固体溶解于CH2Cl2(4mL)，并用水(3mL×3)洗涤所得溶液。分离有机层，经无水Na2SO4干燥并蒸发，以得到作为黄色固体的N-[(3R)-1-[5，6-二溴-1-(3-羟丙基)-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(62.9mg，0.108mmol，97％)。将其溶解于含三苯基膦(32.3mg，2.0mmol)和邻苯二甲酰亚胺(58.0mg，2.0mmol)的无水四氢呋喃(1.1mL)中而无需任何进一步纯化。逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(48μL，2.2mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液，在室温下搅拌下过夜。因此，通过蒸发来除去溶剂并使残留物溶入CH2Cl2(4mL)，经碳酸氢钠和水的溶液洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干燥。在硅胶柱上对残留物进行色谱分离，并用乙酸乙酯-己烷混合物(4∶1)洗脱，以获得N-[(3R)-1-{5，6-二溴-1-[3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基]-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基}吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(72.6mg，0.102mmol，99％)。m/z＝693.0，rt＝3.7min。使其混悬于无水乙醇(3.0mL)中并缓慢添加肼一水合物(50.4μL，1.017mmol)的无水乙醇(1.0mL)溶液。将混合物回流2.0小时。蒸发溶剂，得到固体，添加含4.4M HCl的乙醇(4.0mL)以使固体溶解于其中。在室温下搅拌混合物直至通过LC-MS监测反应完成(18小时)。添加乙醚(5.0ml)，滤出产物，用乙醚洗涤，干燥并通过制备型HPLC纯化以获得(3R)-1-[1-(3-氨基丙基)-5，6-二溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基]吡咯烷-3-胺。m/z 462.9；rt 1.8min.
使用适当的原料通过实施例3A的方法来制备以下化合物。
3.4.实施例4的化合物：
5-甲基-6-溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑(实施例4A)和5-溴-6-甲基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑(实施例4B)：
使5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑(实施例2A)(0.08mmol，50mg)混悬于1，4-二氧六环/H2O(10∶1)的混合物(1.5ml)中。添加甲基硼酸(0.2mmol，39.5mg)和Cs2CO3(0.16mmol，34.5mg)。用氩气吹扫反应混合物5分钟。然后，添加[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)。在130℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(16小时)。使混合物冷却至RT并通过硅藻土过滤。在真空下蒸发溶剂。使产物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。使有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。在HPLC上纯化产物，以获得5-溴-6-甲基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑三氟乙酸酯(10mg)。m/z 383.9；rt 2.5；5-甲基-6-溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑(5mg)m/z 383.9，rt 2.6；
1H NMR(300MHz，dmso)δ9.19(bs，2H)，8.13(s，1H)，4.59(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.42-3.35(m，4H)，3.31-3.21(m，4H)，2.34(s，3H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H).
3.5.实施例8的化合物：
5，6-二溴-1-乙基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑-4-甲腈盐酸盐(实施例8A)：
使4-(5，6-二溴-4-氰基-1-乙基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法8A)(900mg，2.18mmol)溶于1，4-二氧六环(5.0ml)中并添加含4M HCl的二氧六环(2.0ml)。在室温下搅拌混合物直至通过LC/MS监测反应完成(18小时)。添加乙醚(10.0ml)，滤出产物，用乙醚洗涤并干燥，以获得5，6-二溴-1-乙基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑-4-甲腈盐酸盐(820mg，1.8mmol)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.47(s，2H)，8.24(s，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67-3.62(m，4H)，3.29(s，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，m/z 413.9；rt 2.2.
使用适当的原料通过实施例8A的方法来制备以下实施例。
3.6.实施例9的化合物：
5，6-二溴-1-乙基-2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐(实施例9A)：
将4-(5，6-二溴-1-乙基-4-碘-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.092ml，0.73mmol)和碘化铜(I)(4.7mg，0.024mmol)溶解于DMF(3.0ml)中。在微波条件下于150℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(10分钟)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。使有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物。将产物溶解于1，4-二氧六环(1.0ml)中并添加含4M HCl的二氧六环(1.0ml)。在室温下搅拌混合物直至通过LC/MS监测反应完成(18小时)。将混合物在真空下浓缩并在HPLC上纯化，以获得5，6-二溴-1-乙基-2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐(22mg，0.05mmol)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.21(bs，2H)，8.23(s，1H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.59-3.55(m，4H)，3.29(bs，4H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；m/z 456.8；rt 3.1.
使用适当的原料通过实施例9A的方法来制备以下实施例：
3.7.实施例21的化合物：
5，6-二溴-1-环丙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑三氟乙酸酯(实施例21A)：
将4-(5，6-二溴-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.33mmol)溶解于二氯乙烷(5.0ml)中。添加环丙基硼酸(56mg，0.65mmol)、乙酸铜(II)(59mg，0.33mol)、2，2′-联吡啶(51mg，0.65mmol)和碳酸钠(70mg，0.65mmol)。在60℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(3天)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。将产物溶入DMC中并用水洗涤。使有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用EA/己烷(1∶4)在硅胶上纯化产物。将产物溶解于硫酸(浓)(2.0ml)中并在0℃下搅拌30分钟，然后一次性添加硝酸钾(12mg，0.12mmol)并在0℃下再搅拌3小时。使反应混合物自然升温至室温并搅拌直至反应完成(16小时)。将混合物倾倒入冰中。将产物溶入DCM中，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。在HPLC上纯化产物，以获得5，6-二溴-1-环丙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑三氟乙酸酯(3.2mg，0.007mmol)；m/z 455.9；rt 3min.。
3.8.实施例22的化合物：
4-(5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-2-酮(实施例22A)：
将2，5，6-三溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(100mg，0.23mmol)和2-哌嗪酮(117mg，1.17mmol)溶解于EtOH(3.0ml)中。在微波条件下于170℃温度下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(20分钟)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。滤出产物，用EtOH洗涤并干燥，以获得(5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-2-酮(97mg，0.22mmol)；m/z 462.9；rt 3.1min.。
使用适当的原料通过实施例22A的方法来制备以下实施例：
3.9.实施例26的化合物：
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑(实施例26A)：
将4，5-二溴-1-N-(丙烷-2-基)苯-1，2-二胺(2.8g，9.1mmol)和六氢异烟酸(isonipeconic acid)(1.17g，9.1mmol)溶入磷酸(17.82g，0.18mol)中。在180℃下将所得混合物搅拌3.5小时。使混合物冷却至RT并用水稀释至200ml。用固体NaOH将溶液碱化至pH 14.0。然后滤出所得沉淀并用MeOH重复洗涤。在真空下浓缩滤出液。使用DCM/MeOH/NH3饱和的MEOH(25∶15∶1)在Al2O3(碱性)上纯化产物。将所得产物(8.7mmol，3.9g)溶解于浓H2SO4(30ml)中。接着，在0℃下一次性添加KNO3(8.7mmol，0.89g)。在0℃下将所得混合物搅拌3小时，并在RT下搅拌过夜。然后，将混合物倾倒入冰中。过滤产物并用水洗涤。使用DCM/MeOH/NH3饱和的MEOH(25∶15∶1)在Al2O3(碱性)上纯化产物，以获得5，6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑(1.9g)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.74(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.35(bs，1H)，4.94(hept，J＝6.8Hz，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.42-3.37(m，2H)，3.08(bs，2H)，2.07-1.96(m，4H)，1.60(d，J＝6.9Hz，6H).m/z 446，8；rt 2，7min.
使用适当的原料通过实施例26A的方法制备以下化合物。
3.10.实施例27的化合物：
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-1，3-苯并二唑(27A)：
将4-[5，6-二溴-1-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H-1，3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法16A)(0.04mmol，20mg)溶解于浓H2SO4(1ml)中。然后，在0℃下一次性添加KNO3(0.07mmol，6.6mg)，在0℃下将所得混合物搅拌3小时，并在RT下搅拌过夜。将混合物倾倒入冰中。在制备型HPLC上纯化产物，以获得化合物5，6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-1，3-苯并二唑三氟乙酸酯(10mg)；m/z 502.0；rt 1，9min.。
3.11.用于制备根据本发明化合物的方法
3.11.1.方法1：
2，5，6-三溴-1H-1，3-苯并二唑：
将2-溴-1H-1，3-苯并二唑(170mmol，33.5g)混悬于乙腈(400ml)中。然后，添加含NBS(357mmol，63.55g)的乙腈(300ml)。在RT下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(24小时)。过滤产物并用乙腈洗涤。使用EA/己烷(1∶4)在硅胶上纯化产物，以获得化合物2，5，6-三溴-1H-1，3-苯并二唑(56g)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.95(s，1H).；m/z 356.7；rt 3.0min.
3.11.2.方法2A：
2，5，6-三溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑：
将2，5，6-三溴-1H-1，3-苯并二唑(方法1)(1.4mmol，500mg)溶解于浓H2SO4(4ml)中。然后，在0℃下一次性添加KNO3(1.7mmol，171mg)。在0℃下将所得混合物搅拌3小时，并在RT下搅拌过夜。将混合物倾倒入冰中。过滤产物并用水洗涤，以获得化合物2，5，6-三溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(487mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ14.33(s，1H)，8.22(s，1H).；m/z 399.7；rt 3.0min.
使用适当的原料通过方法2A的方法制备以下化合物：
3.11.3.方法3A：
2，5，6-三溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑
将2，5，6-三溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(方法2)(28mmol，10g)溶解于乙腈(200ml)中，然后添加NaOH(33.8mmol，1.35g)。在室温下将所得混合物搅拌0.5小时。接着，添加2-碘乙烷(225mmol，35.16g)，并将混合物加热至85℃直至通过LC/MS监测反应完成(20小时)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。将产物溶入乙酸乙酯中并用水洗涤。使有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物，以获得化合物2，5，6-三溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z 427.8；rt 3.5min.
使用适当的原料通过方法3A的方法制备以下化合物：
3.11.4.方法4A：
4-(5，6-二溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将2，5，6-三溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(方法2A)(17.5mmol，7g)溶解于含N-Boc-哌嗪(52.5mmol，9.78g)的EtOH(30ml)中。在120℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(8小时)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。使用DCM/MeOH(99∶1)在硅胶上纯化产物以获得4-(5，6-二溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)。m/z 405.8；rt 2.4min.
使用适当的原料通过实施例4A的方法制备以下化合物：
3.11.5.方法5A：
1-(2，5，6-三溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)丙烷-2-醇：
将1，2，4-三溴-5-硝基苯(10mmol，2.5g)溶解于THF(75ml)中。添加三乙胺(7.6mmol，773mg)和氨基-2-丙醇(7.6mmol，574mg)。在45℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(24小时)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。使用EA/己烷(1∶4)在硅胶上纯化产物。使所得产物(1.5g，4mmol)混悬于EtOH、AcOH和H2O(2∶2∶1)的混合物中，然后添加铁屑(17mmol，0.947mg)。将混合物超声处理5小时。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物。使所得产物混悬于EtOH(30ml)中，并且添加水H2O(2ml)。接着，一次性添加乙基黄原酸钾(3.8mmol，608mg)。在85℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(24小时)。使反应冷却至60℃，添加H2O(30ml)，然后添加H2O/AcOH(2∶1)。使混合物冷却至RT，过滤固体并用H2O洗涤。将所得产物(2mmol，740mg)溶解于MeOH(20ml)中。使反应混合物冷却至0℃并添加氢溴酸(0.4ml)，然后添加溴(8mmol，1.3g)。将所得混合物在RT下搅拌过夜，然后添加Na2SO4。接着，蒸发MeOH。用DCM萃取水层。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物。将所得产物(1mmol，400mg)溶解于浓H2SO4(7ml)中。接着，在0℃下一次性添加KNO3(1.1mmol，118mg)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，并在RT下搅拌过夜。然后，将混合物倾倒入冰中。过滤产物并用水洗涤。使用DCM/MeOH(95∶5)在硅胶上纯化产物，以获得2，5，6-三溴-1-(丙烷-2-醇)-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(200mg)。m/z 457.7；rt 3.3.
使用适当的原料通过方法5A的方法制备以下化合物：
3.11.6.方法7A：
4-(5，6-二溴-1-乙基-4-碘-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(5，6-二溴-1-乙基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6mmol，3g)溶解于无水THF(20ml)中。使所得混合物冷却至-78℃，然后在该温度下逐滴添加氯化镁-2，2，6，6-四甲基哌啶氯化锂络合物。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。使混合物升温至-20℃并逐滴添加1M I2的THF溶液。使混合物升温至RT并搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒入冰/NH4Cl的混合物上，然后添加饱和Na2SO3。用乙酸乙酯萃取水性混合物。使有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物，以获得4-(5，6-二溴-1-乙基-4-碘-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g)。m/z 614.8；rt 4.4min.
使用适当的原料通过方法7A的方法制备以下化合物：
3.11.7.方法8A：
4-(5，6-二溴-1-乙基-4-氰基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(5，6-二溴-1-乙基-4-碘-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.2mmol，100mg)溶解于乙腈(1.5ml)。然后添加氰化铜(I)。在160℃下，将反应在微波中进行25分钟。在真空下浓缩混合物。使产物溶入乙酸乙酯并用水洗涤。使有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用EA/己烷(1∶4)在硅胶上纯化产物，以获得4-(5，6-二溴-1-乙基-4-氰基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg)。m/z 423.7；rt 3.3min.
使用适当的原料通过方法8A的方法制备以下化合物
3.11.8.方法13：
2，5-二溴-6-氟-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑：
将2，5-二溴-6-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑(方法5B)(0.15mmol，50mg)溶解于TFA(0.5ml)中。然后在RT下缓慢添加HNO3(2.9mmol，0.12ml)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将产物倾倒入冰中。过滤产物并用水洗涤，以获得化合物2，5，6-三溴-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑(487mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ14.33(s，1H)，8.22(s，1H).；m/z 381；rt 3.4.
3.11.9.方法14A：
2-溴-5，6-二氯-1H-1，3-苯并二唑：
将5，6-二氯-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-硫酮(2mmol，438mg)溶解于MeOH(20ml)中。将反应混合物冷却至0℃，并添加氢溴酸(0.4ml)，然后添加溴(8mmol，1.3g)。将所得混合物在RT下搅拌过夜，然后添加Na2SO4。接着，蒸发MeOH。用DCM萃取水层。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物，以获得黄色固体(1mmol，260mg)，m/z 266.7；rt 2.8min.
3.11.10.方法15A：
将1，2，4-三溴-5-硝基苯(14mmol，5g)溶解于i-PrOH(130ml)中。添加三乙胺(15.3mmol，1.55g)和2-氨基丙烷(15.3mmol，0.91g)。在90℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(24小时)。使混合物冷却至RT并在真空下浓缩。使用EA/己烷(1∶4)在硅胶上纯化产物。使所得产物(3.33g，9.85mol)混悬于EtOH、AcOH和H2O(2∶2∶1)的混合物中，然后添加铁屑(49.3mmol，2.75g)。将混合物超声处理5小时。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物。收率(2.8g)m/z 308，rt.3，2min.。
3.11.11.方法16A：
4-[5，6-二溴-1-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-1H-1，3-苯并二唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16A)：
将4，5-二溴苯-1，2-二胺(100mg，0.38mmol)和4-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.76mmol)在2，2，2三氟乙醇中搅拌1小时。然后蒸发溶剂，并使用EA/己烷(1/1)在硅胶上纯化产物。收率：20mg。m/z 657，1，rt.4，2min.
3.11.12.方法17A：
(3S)-3-(2，5，6-三溴-1H-1，3-苯并二唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17A)：
将1，2，4-三溴-5-硝基苯(4.4mmol，1，6g)溶解于THF(75ml)中。添加三乙胺(7.6mmol，773mg)和(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4mmol，828mg)。在100℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(72小时)。使混合物冷却至RT，在真空下浓缩。使用EA/己烷(1∶4)在硅胶上纯化产物。使所得产物(1.86g，4mmol)混悬于EtOH、AcOH和H2O(2∶2∶1)的混合物中，然后添加铁屑(17mmol，0.947mg)。将混合物超声处理5小时。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物。使所得产物混悬于EtOH(30ml)，添加H2O(2ml)。接着，一次性添加乙基黄原酸钾(3.8mmol，608mg)。在85℃下搅拌所得混合物直至通过LC/MS监测反应完成(24小时)。使反应冷却至60℃，添加H2O(30ml)，然后添加H2O/AcOH(2∶1)。使混合物冷却至RT，过滤固体并用H2O洗涤。将所得产物(2mmol，954mg)溶解于MeOH(20ml)。使反应混合物冷却至0℃，并添加氢溴酸(0.4ml)，然后添加溴(8mmol，1.3g)。将所得混合物在RT下搅拌过夜，然后添加Na2SO4。接着，蒸发MeOH。用DCM萃取水层。使用EA/己烷(1∶1)在硅胶上纯化产物。收率200mg，m/z：523，8，rt：3，2min.。
3.12.体外抑制活性的测定
测试本发明化合物针对Pim-1、Pim-2、Pim-3、Flt3wt、Flt3ITD、CDK2/E和DYRK1的抑制活性。采用来自Promega Corporation(Madison，WI，USA)的ADP-GloTM激酶测定法进行化合物的测试。确定1μM浓度化合物的百分比抑制率，结果在表1A中示出。
ADP-GloTM激酶测定法是通过对激酶反应期间产生的ADP的量进行定量来测量激酶活性的发光ADP检测测定法。在激酶测定缓冲液(5mMMOPS，pH 7.5，5mM MgCl2，0.4mMEDTA，1.5mMDTT)中进行激酶测定。使用测定缓冲液将最初溶解于DMSO中的10mM试样稀释至1000nM。30μL体积/孔的底物混合物包含ATP(各个激酶测定中的最终ATP浓度等于其表观ATP Km)。
使用3ng/孔浓度的Pim-1(Biocentrum，Kraków，Poland)并且采用80μM浓度的肽KKRNRTLTV(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为50μM。
使用120ng/孔浓度的Pim-2(Biocentrum，Kraków，Poland)并且采用10μM浓度的肽RSRHSSYPAGT(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为6μM。
使用80ng/孔浓度的Pim-3(Biocentrum，Kraków，Poland)并且采用150μM浓度的肽KKRNRTLTV(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为36.6μM。
使用75ng/孔浓度的Flt3wt(Carna Bioscience，Kobe，Japan)并且采用40μM浓度的肽EAIYAAPFAKKK(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为65μM。
使用70ng/孔浓度的FLT3-ITD(人FLT3，C-末端片段，氨基酸R571-S993；产品号：0778-0000-1，Proqinase，Germany)并且采用250μM浓度的肽EAIYAAPFAKKK(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为70μM。
使用20ng/孔浓度的CDK2/E(Millipore Billerica，MA，USA)并且采用108μM浓度的肽PKTPKKAKKL(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为130μM。
使用50ng/孔浓度的DYRK1(Milipore，Billerica，MA，USA)并且采用36μM浓度的肽KKISGRLSPIMTEQ(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为35μM。
测定分两步进行：首先，在激酶反应后，添加等体积的ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并耗尽剩余的ATP。其次，添加激酶检测试剂来同时将ADP转化为ATP并允许采用萤光素酶/萤光素反应测量新合成的ATP。产生的发光信号与产生的ADP浓度成比例并且与激酶活性相关。使用微孔板分光光度计(Synergy 2多模式微孔板读取仪[BioTek])来检测发光。将数据归一化，并根据以下公式获得抑制百分比：
％抑制-抑制百分比
LumCpd-化合物的发光值(RLU)
LumPC-阳性对照的发光值(RLU)
表1A：本发明化合物的体外抑制活性
基于体外测试中所示的活性，本发明化合物是有用的PIM-激酶抑制剂，原因是其高程度地抑制Pim-1(在1μM测试时＞50％)。根据本发明的化合物还相当高程度地抑制Pim-2和Pim-3。一些化合物抑制Flt3wt，而另一些却未示出针对Flt3wt的抑制活性。本发明化合物基本上不能抑制CDK2/E，而本发明化合物却显示出针对DYRK1的相当强的抑制效力。
还使用合适的体外测定法(根据DiscoveRx Corporation的标准测定进行)测试了所选化合物与FLT3激酶突变体的结合特性。化合物示出与FLT3激酶主要致癌性突变体的较强结合，参见表1B。
表1B：化合物1A和2A针对FLT野生型和激酶突变体的结合活性
Kd[nM] 1A 2A
FLT3wt 400 130
FLT3(ITD) 74 18
FLT3(D835H) 120 28
FLT3(D835Y) 46 15
3.13.癌细胞系中生长抑制活性的测定
获得了以下细胞系并将其用于如下所列的测定：
-人骨髓单核细胞性双表型白血病MV4-11细胞(具有Flt3-ITD突变)；
-人急性髓性白血病MOLM16细胞；
-人急性髓性白血病MOLM13细胞(具有Flt3-ITD突变)；
-人髓性白血病KG-1细胞；
-人红白血病细胞HEL92细胞；
-人套细胞淋巴瘤Jeko-1细胞；
-人肝细胞癌HepG2细胞；以及
-人结肠腺癌SW-480细胞。
根据以下方案来进行测定，将所述方案作为MV4-11细胞的实例进行描述：
使用含有10％胎牛血清(FCS)的Iscove’s MDM培养基(培养基)将一万个MV4-11细胞接种到96孔微孔板(由Corning Corp.制造)的每个孔中。同日，用二甲基亚砜(DMSO)将以10mmol/L浓度制备的各受试化合物的DMSO溶液进一步稀释至期望的浓度(0.1μmol/L、0.5μmol/L、1μmol/L、2.5μmol/L、5μmol/L和10μmol/L)，并将所稀释的溶液添加至每个孔中。在37℃下，在5％二氧化碳中，将各孔进一步培养72小时。在该孵育之后，根据制造商的说明书进行标准MTS测定(AQueous One Solution Cell Proliferation Assay，Promega)。简言之，向每孔添加10μl MTS(3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-5-(羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，并且在37℃下，在5％二氧化碳中培养2小时。在该孵育之后，使用微孔板分光光度计(Synergy 2多模式微孔板读取仪(Bio Tek))在490nm处测量每个孔的吸光度。将未用受试化合物孵育的细胞的值指定为100％。通过将这些值与在添加有各受试化合物的孔中获得的吸光度差异进行比较，计算用受试化合物处理之后的细胞生存力(％生存力)。结果在表2中示出。
表2：本发明化合物对致瘤性细胞生长的抑制活性
如果化合物表现出ED50＜10μM，则认为化合物高效地抑制细胞生长。测定表明根据本发明的化合物有效地抑制如上所述的人癌细胞系中致瘤性细胞生长。
3.14.对响应于用本发明化合物处理之细胞的Pim激酶生物标志物的分析
在MV4-11细胞中测试了化合物1A和2A对Pim激酶的抑制效力(参见上文)。用浓度为0.25μM、0.5μM、1μM、2.5μM和5μM的各化合物处理细胞4小时和24小时。使用浓度为5μM的阳性对照Ref.A(市售抑制剂SGI-1776[获自Selleck Bio])。将DMSO(二甲基亚砜)用作阴性对照。对以下典型的Pim-1激酶生物标志物的水平进行评估：c-Myc、磷酸化4EBP1(Ser65，Thr37和46)和磷酸化S6(Ser235)。在处理4小时和24小时之后，c-myc蛋白、磷酸化4EBP1和pS6的水平均以剂量依赖性方式(在使用化合物2A的测试中，在较高浓度和较长的孵育时间下，pS6磷酸化再次提高；该作用是非特异性的并且是出于大规模凋亡，其可从急剧提高的PARP切割识别出)下调。此外，评估了促凋亡和促存活生物标志物的水平。首先，在高浓度下化合物刺激4小时和24小时之后，均观察到了凋亡的诱导，这可识别为经切割形式的PARP蛋白的出现和表达提高。对促存活蛋白Mcl-1的分析示出，在4小时和24小时之后的剂量依赖性蛋白质下调。将微管蛋白水平作为参考加样对照评估。此外，评估了作为Flt3生物标志物的磷酸化p44/42(Erk1/2)水平；如可从图1和图2得出的，磷酸化p44/42的水平也是下调的。
化合物1A的结果在图1中示出，而化合物2A的结果在图2中示出。
在MV4-11细胞中测试了化合物1BI对Pim激酶的抑制效力。用浓度为0.25μM、0.5μM、1μM、2.5μM和5μM的化合物1BI细胞处理4小时和24小时。使用浓度为5μM的阳性对照Ref.A(SGI-1776，参见上文)和Ref.B(市售抑制剂舒尼替尼(sunitinib)[获自Ark Pharm])。将DMSO(二甲基亚砜)用作阴性对照。对以下典型的Pim-1激酶生物标志物的水平进行评估：c-myc、磷酸化4EBP1(Ser65，Thr37和46)和磷酸化S6(Ser235/236)。在处理4小时和24小时之后，c-myc蛋白和磷酸化4EBP1的水平(在较高浓度下并且在24小时处的Ser65、Thr37/46)均以剂量依赖性方式下调。在以所有浓度处理4小时和24小时之后，磷酸化S6的水平均几乎完全降低。此外，评估了促凋亡和促存活生物标志物的水平。首先，在以最高浓度的化合物刺激4小时之后，观察到凋亡的诱导，这表现为经切割形式的PARP蛋白的出现和表达提高。对促存活蛋白Mcl-1的分析示出，在4小时和24小时之后的剂量依赖性蛋白质下调。将微管蛋白水平评价为参考加样对照。此外，评估了作为Flt3生物标志物的磷酸化p44/42(Erk1/2)水平；如可从图3得出的，磷酸化p44/42水平也是下调的。
化合物1BI的结果在图3中示出。
还在MOLM-16细胞(急性髓性白血病细胞系)中测试了化合物1BI对Pim激酶的抑制效力。用浓度为0.1μM、0.25μM、0.5μM、1μM和2.5μM的化合物1BI处理细胞4小时和24小时。使用浓度为5μM的阳性对照Ref.A(SGI-1776，参见上文)和Ref.B(舒尼替尼，参见上文)。将DMSO(二甲基亚砜)用作阴性对照。对以下典型的Pim-1激酶生物标志物的水平进行评估：c-myc、磷酸化4EBP1(Ser65，Thr37和46)和磷酸化S6(Ser235/236)。在处理4小时和24小时之后，c-myc蛋白和磷酸化4EBP1(Ser65和Thr37/46)的水平均以剂量依赖性方式下调。在以所有浓度处理4小时和24小时之后，磷酸化S6水平均几乎完全降低。评估了促凋亡生物标志物的水平；观察到凋亡的诱导，这表现为经切割形式的PARP蛋白的出现和表达提高。将微管蛋白水平评价为参考加样对照。
MOLM-16细胞中化合物1A的结果在图4中示出。
以上分析清楚地表明根据本发明的化合物能够在体内抑制PIM激酶，原因是下游PIM激酶靶标明显受到影响。
3.15.针对植入免疫抑制动物的异种移植肿瘤之体内活性的测定
在小鼠异种移植物(用于研究参与恶性转化、侵袭和转移的因子，以及用于检查对治疗的响应之体内肿瘤异种移植模型)中研究了本发明的数种化合物。为了接受供体白血病细胞(MV4-11或MOLM16细胞)的目的，使用免疫受损的小鼠，即，特别是严重受损的免疫缺陷小鼠(NOD/scid，SCID/beige)。当肿瘤尺寸发展为约50mm3至200mm3时，按照每日一次(QD)或每日两次(BID)的方案，每天经口施用如下表3和3a所示的化合物2至3周。在实验过程中，监测小鼠并测量以下两个参数：作为治疗效力量度的肿瘤生长抑制(TGI)因子；作为可能的化合物毒性量度的体重变化(ΔBW)因子。结果在表3和3a中示出。
表3：MV4-11异种移植结果。TGI-肿瘤生长抑制，ΔBW-体重变化，QD-每日一次，BID-每日两次。
在受试化合物中，化合物2A、1AP和1AX示出最佳抗癌活性，其中TGI超过97％。化合物2D和1BI示出高于87％的优异TGI。化合物1A、1M、1AH和1AZ产生高于70％的肿瘤生长抑制，因此可归为具有良好效力的化合物。化合物1N和1R示出接近高达70％的中度的TGI。如通过监测体重变化所评估的，所有受试化合物均未产生严重毒性。如果观测到体重减轻，而该减轻未超过10％，那么认为所有化合物没有毒性。
此外，在异种移植入免疫受损小鼠的MOLM16细胞中测试了化合物2A与其他实施例。下面给出所获得的结果之一。如可从表3a和图5得出的，使用化合物2A处理导致肿瘤生长的抑制＞99％。
表3a：MOLM16异种移植结果。TGI-肿瘤生长抑制，ΔBW-体重变化，QD-每日一次。
然后，在急性髓性白血病(MV-4-11)的异种移植研究中评估了化合物26A，其在体内单独或与阿糖胞苷组合处理(表3b；图6)。以两种剂量(50mg/kg和25mg/kg)来测试的化合物26A并且以每日两次(BID)施用；以50mg/kg的剂量施用阿糖胞苷，一周三次(TIW)。在化合物施用的15天期间，示出了化合物26A(单独施用)的剂量依赖性抗癌活性。肿瘤生长抑制分别达到-82％和-77％。此外，与阿糖胞苷组合处理示出协同效应，其类似地依赖于剂量，并且导致-99％和-89％的TGI。仅用阿糖胞苷处理导致-60％的中度肿瘤生长抑制。
表3b：MV-4-11异种移植结果。TGI-肿瘤生长抑制，ΔBW-体重变化，BID-每日两次，TIW-每周三次。
3.16.与抗癌剂的协同或相加相互作用
为了测定本发明化合物与市售抗癌剂组合在癌细胞生长抑制上的效力，将化合物1A和26A与抗癌剂组合添加至细胞，如表4所示。抗癌剂也在表4中示出。
所述组合在固定浓度下研究，其中在两个恒定浓度下测试了化合物1A或化合物26A-一个对应于ED50值(对于特定细胞系中的化合物1A(即对于HEL-92：5.46μM；U-937：6.64μM；MV4-11：0.50μM；PC3：2.91μM；Mino：1.7μM)；对于MV4-11中化合物26A：0.1μM；MOLM-16：0.4μM)，一个低于ED50值，如低两倍(参见表4)，同时在六个递增浓度(表4)范围内测试表4所示的治疗剂。用化合物的组合孵育细胞72小时。在所述孵育之后，根据制造商的说明书进行细胞生存力测定(CellTiter水性非放射性细胞增殖测定(AQueous Non-RadioactiveCell Proliferation Assay)，Promega)。结果表示为与使用载剂(DMSO)处理的细胞相比，在使用单独的药物或组合处理之后活细胞的百分比。
基于这些数据，使用CompuSyn软件(ComboSyn SoftwareIncorporated，Paramus，NJ)测定组合指数(CI)值。为了表明组合效果，采用以下准则：CI值＜1表明协同，CI值＝1表明相加作用，CI值＞1表明拮抗作用。
表4.组合研究-实施例1A和26A。
以上结果表明本发明化合物与确定的抗癌剂或者PI3K/Akt/mTOR或Jak/STAT途径的靶向抗癌抑制剂在抑制所测试的癌细胞系中之细胞生长中协同地或相加地起作用(C：阿糖胞苷；V：Vosaroxin)。
3.17.对hERG的可能活性的测定
hERG(人ether-à-go-go-相关基因)通道是潜在新药的重要抗靶标，原因是其抑制可导致猝死。为了确定本发明化合物是否对hERG起作用，进行如下实验。
在室温下使用QPatch(Sophion Bioscience A/S，Denmark，自动化平行膜片钳系统)来评估表5中所示的化合物对哺乳动物细胞中表达的hERG钾通道电流(IKr的替代物，迅速激活、延迟整流心脏钾电流)的体外作用。在0.1μM、1μM、3μM、10μM和30μM下评估表5中所示的各化合物，其中在最少两个细胞(n≥2)中测试各浓度。暴露于各化合物浓度的持续时间为3分钟。结果的总结在表5中示出。阳性对照(E-4031)确认了测试系统对hERG抑制(0.5μM下的98.6％的抑制)的敏感性。通常，认为显示IC50＞约0.5μM的化合物对hERG不起作用，因此认为是安全的。
表5.自动化膜片钳测定中的hERG IC50测定
如可从表5所述的结果得出的，本发明化合物基本上不能靶向hERG，因此可认为对于与hERG抑制相关的猝死风险是安全的。
3.18.对CYP的可能活性的测定
通常，药物应优选地不抑制细胞色素P450酶，以使得生物转化不会受到不利影响。因此，测定本发明化合物对此类酶(CYP)的活性。
细胞色素P450抑制测定有利于鉴定出药物与药物相互作用可能性较低的候选药物(弱的酶抑制剂)。在体外进行实验以确定药物是否抑制特定的CYP酶。实验包括将药物与CYP酶的探针底物一起孵育，其中采用以下重组细胞色素P450同工型以及能够进行荧光检测的多种探针底物：CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。该方案使用接近表观Km的单个底物浓度和多个化合物浓度。将IC50确定为其中酶催化活性发生50％抑制的点。
在96孔微孔板中进行测定。将行指定为A至H，列指定为1至12。进行特定的实验设计以在12个孔的两行中测定IC50。将各化合物(参见表6的受试化合物)添加至列1的孔，并连续稀释至列8的孔。孔9和10为不含受试化合物的对照孔(因此完全没有检测到抑制的信号)。列11和12的孔呈空白，其中在向NADPH再生系统中添加STOP溶液后，添加酶/底混合物(这些孔中所存在的仅有的信号是背景噪音)。以0.2ml终体积/孔进行测定。
在10mM浓度下，在DMSO中制备受试化合物的储液。将所有化合物的储液(受试的和对照的)制备为测定中期望浓度的500倍，用缓冲溶液A稀释500倍。使用以下8个浓度的化合物来进行IC50测定：0.009μM、0.027μM、0.082μM、0.247μM、0.741μM、2.22μM、6.67μM和20μM。在使化合物与含NADPH-辅因子的溶液混合之后，在37℃的培养箱中将混合板预孵育至少10分钟；接着，使用推荐的激发/发射滤光器测量化合物的荧光，从而消除来源于化合物的自身荧光的错误结果。在以下步骤中，将酶/底物混合物添加至列1至10并且将板在37℃下孵育取决于CYP测试的具体时间(孵育时间为30分钟至45分钟)。在将STOP SOLUTION添加至所有孔并将各自的酶/底物混合物添加至列11和12的孔之后，用荧光板扫描仪扫描板。在GenTest筛选试剂盒使用说明书中描述了用于特定测定的激发/发射滤光器。通过线性内插法从荧光数据来计算IC50，其中使用以下分类：强抑制＜1.1μM；中等抑制：1.1μM至3.3μM；轻度抑制：3.3μM至10μM；弱抑制：＞10μM。
表6：CYP 3A4筛选结果
实施例 CYP抑制
1D 弱
1A 轻度
2A 轻度
1Q 轻度
2H 轻度
1AA 中等
1AE 中等
1AF 弱
1AH 弱
22G 弱
2I 轻度
1AS 轻度
1AX 中等
22I 弱
22J 轻度
1BH 弱
1BI 中等
1BK 弱
1BC 轻度
1BD 弱
22AB 轻度
1BM 中等
26A 弱
1M 中等
2D 中等
1AH 中等
表6中所示的结果表明本发明化合物为弱CYP抑制剂。
本发明的一些优选实施方案涉及：
1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
X1选自硝基、氰基、甲基、三氟甲基、-C(＝O)T1、-C(＝O)OT4和-S(＝O)2T4；
Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I、-C1-3烷基和三氟甲基，前提是Z和X2不同时为-C1-3烷基；
X3选自H、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和3至6元饱和碳环或杂环的一个或更多个取代基所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；
X4不存在，或者选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代；
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-CO(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
2.根据1所述的化合物，其中Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I和三氟甲基。
3.根据1或2所述的化合物，其中X3选自-C2-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C2-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和3至6元饱和碳环或杂环的一个或更多个取代基所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
4.根据1或2所述的化合物，其中X3选自H、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
5.根据1或2所述的化合物，其中X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基被3至6元碳环或杂环所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
6.根据1至5中任一项所述的化合物，其中X4是-NR4-，并且Y1选自H和-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
7.根据1至5中任一项所述的化合物，其中Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
8.根据7所述的化合物，其中Y1是4至7元饱和碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
9.根据7或8所述的化合物，其中X4不存在。
10.根据1所述的化合物，其中所述化合物选自：
5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑；
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑；
2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5，6-二溴-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑-4-甲腈；
2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5，6-二溴-1-乙基-1，3-苯并二唑-4-甲腈；
5，6-二溴-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑；
反式-1-N-[5，6-二溴-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑-2-基]环己烷-1，4-二胺；
5，6-二溴-1-环戊基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐；
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-丙基-1H-1，3-苯并二唑；
5，6-二溴-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑；
5，6-二溴-1-(环丙基甲基)-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑；
(3S)-1-(5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3S)-1-[5，6-二溴-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑-2-基]哌啶-3-胺；
(3S)-1-[5，6-二溴-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑-2-基]吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-[5，6-二溴-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑-2-基]吡咯烷-3-胺；
5，6-二溴-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-胺盐酸盐；
2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5，6-二溴-1-乙基-1，3-苯并二唑-4-甲腈盐酸盐；
5，6-二溴-4-硝基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑-2-胺盐酸盐；以及
5，6-二溴-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑盐酸盐。
11.根据1至10中任一项所述的化合物，其中所述可药用盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
12.药物组合物，其包含根据1至11中任一项所述的化合物。
13.根据12所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：癌症、自身免疫病和炎性疾病。
14.根据12或13所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：包括急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞源性白血病和慢性淋巴细胞白血病的白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，骨髓增生性疾病，同种异体移植物排斥，炎性肠病，多发性硬化症，银屑病，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，阿尔茨海默病和唐氏综合征。
15.用于调节或调整并优选地抑制丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶的方法，所述激酶优选地选自PIM1-3、FLT3和DYRK1A，并且更优选地选自PIM1-3和DYRK1A，其中使所述丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶暴露于至少一种根据1至11中任一项所述的式(I)化合物，其中所述方法优选地在人或动物身体之外进行。
16.根据1至11中任一项所述的式(I)化合物用作丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶调节剂并优选抑制剂的用途，其中所述激酶优选地选自PIM1-3、FLT3和DYRK1A，并且更优选地选自PIM1-3和DYRK1A。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
X1选自硝基、氰基、甲基、三氟甲基、-C(＝O)T1、-C(＝O)OT4和-S(＝O)2T4；
Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I、-C1-3烷基和三氟甲基，前提是Z和X2不同时为-C1-3烷基；
X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基和3至6元饱和碳环或杂环，前提是在所述杂环上的连接点是碳，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和3至6元饱和碳环或杂环的一个或更多个取代基所取代，其中所述3至6元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；
X4不存在，或者选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代；
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自F、氨基、羟基、巯基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1选自硝基、氰基、三氟甲基、-C(＝O)T1和-S(＝O)2T4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z和X2各自独立地选自F、Cl、Br、I和三氟甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X3选自-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烯基和-C1-6炔基任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1和-S(＝O)2N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X3是-C1-6烷基，优选为-C1-3烷基或-C1-2烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y1是4至7元饱和碳环或杂环，前提是如果X4是-NR4-或-N(R4)(CH2)-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT7、-N(T2)(T3)和6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中X4不存在。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X4不存在，并且Y1是6元饱和杂环，其中所述6元杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1、-S(＝O)2T1、-S(＝O)2N(T2)(T3)、氧代和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1H-1，3-苯并二唑；
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌嗪-1-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑；
(3S)-1-(5，6-二溴-1-乙基-4-硝基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌啶-3-胺；
5，6-二溴-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-硝基-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑；以及
5，6-二溴-4-硝基-2-(哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-1，3-苯并二唑。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述可药用盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
12.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：癌症、自身免疫病和炎性疾病。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：白血病，包括急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病；淋巴瘤，包括弥散性大B细胞淋巴瘤；骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤；骨髓增生性疾病；同种异体移植物排斥；炎性肠病；多发性硬化症；银屑病；类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；阿尔茨海默病和唐氏综合征。
15.用于调节或调整并优选地抑制丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶的方法，所述激酶优选地选自PIM1-3、FLT3和DYRK1A，并且更优选地选自PIM1-3和DYRK1A，其中使所述丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶暴露于至少一种根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物，其中所述方法优选地在人或动物身体之外进行。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物作为丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶调节剂并优选抑制剂的用途，其中所述激酶优选地选自PIM1-3、FLT3和DYRK1A，并且更优选地选自PIM1-3和DYRK1A或选自PIM1-3和FLT3，所述FLT3包括FLT3野生型激酶和FLT3突变型激酶。
CN201380067040.1A 2012-12-21 2013-12-20 作为激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物 Active CN104936951B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1223265.8 2012-12-21
GBGB1223265.8A GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2012-12-21 Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
PCT/EP2013/077754 WO2014096388A2 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104936951A true CN104936951A (zh) 2015-09-23
CN104936951B CN104936951B (zh) 2018-02-06

Family

ID=47682482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380067040.1A Active CN104936951B (zh) 2012-12-21 2013-12-20 作为激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9388192B2 (zh)
EP (1) EP2935244B1 (zh)
JP (1) JP6169185B2 (zh)
KR (1) KR101779272B1 (zh)
CN (1) CN104936951B (zh)
AU (1) AU2013366513B2 (zh)
BR (1) BR112015014701B8 (zh)
CA (1) CA2896156C (zh)
CY (1) CY1120692T1 (zh)
DK (1) DK2935244T3 (zh)
ES (1) ES2688395T3 (zh)
GB (1) GB201223265D0 (zh)
HR (1) HRP20181429T8 (zh)
HU (1) HUE039376T2 (zh)
IL (1) IL239193A0 (zh)
LT (1) LT2935244T (zh)
MX (1) MX369589B (zh)
PL (1) PL2935244T3 (zh)
PT (1) PT2935244T (zh)
RS (1) RS57658B1 (zh)
SI (1) SI2935244T1 (zh)
WO (1) WO2014096388A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113491691A (zh) * 2020-04-02 2021-10-12 深圳贝瑞生物医药科技有限公司 一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3η蛋白抑制剂的化合物
WO2023241627A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Insilico Medicine Ip Limited Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
EP3094326A4 (en) 2014-01-14 2017-07-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
KR20160122736A (ko) 2014-01-14 2016-10-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 헤테로아릴 및 이의 용도
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
EP3344039A4 (en) * 2015-09-03 2019-08-28 Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona SMALL DYRK1A INHIBITORY MOLECULES AND USES THEREOF
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
RS62670B1 (sr) 2016-09-30 2021-12-31 Vertex Pharma Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatora
JOP20190125B1 (ar) 2016-12-09 2022-03-14 Vertex Pharma مُعدِّل‏ لمنظم موصلية التليف الكيسي عبر الغشاء، وتركيبات صيدلانية، وطرق للعلاج، وعملية لتصنيع المُعدِّل
US9855255B1 (en) 2017-05-26 2018-01-02 King Saud University Substituted naphthyridinyl hydrazines as anti-liver cancer agents
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
KR102606188B1 (ko) 2017-08-02 2023-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피롤리딘 화합물을 제조하기 위한 공정
SG11202003502VA (en) 2017-10-19 2020-05-28 Amgen Inc Benzimidazole derivatives and their uses
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2021096314A1 (ko) * 2019-11-15 2021-05-20 가천대학교 산학협력단 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
KR20210131855A (ko) * 2020-04-23 2021-11-03 런엑스 주식회사 R-point 조절 단백질 복합체를 유효성분으로 포함하는 폐암 치료용 약학적 조성물, 상기 복합체의 형성 여부를 이용한 폐암 치료제 스크리닝 방법 및 폐암 진단 방법
WO2024023278A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Ryvu Therapeutics S.A. Cancer combination therapy including a flt3-inhibitor
WO2024023279A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Ryvu Therapeutics S.A. Cancer combination therapy including a bcl-2 inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1122988A (en) * 1964-10-22 1968-08-07 Fisons Pest Control Ltd Benzimidazole derivatives
WO2003020698A2 (en) * 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1469504A (fr) 1964-10-22 1967-02-17 Fisons Pest Control Ltd Composés insecticides
DE3227893A1 (de) * 1982-07-26 1984-01-26 Macherey-Nagel & Co Chemikalienhandel, 5160 Düren Verwendung von benzimidazolderivaten zum nachweis von blut und anderen peroxidatisch wirksamen substanzen in koerperfluessigkeiten und ausscheidungsprodukten, insbesondere als diagnostikum in form eines testpapiers
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
JP2001518470A (ja) * 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
SI1133477T1 (en) * 1998-11-27 2004-06-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
WO2006134318A1 (en) 2005-06-11 2006-12-21 Vernalis R & D Limited Pyrazole-substituted benzimidazole derivatives for use in the treatment of cancer and autoimmune disorders
US8975247B2 (en) * 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
WO2011058139A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Selvita Sp. Z O. O. A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
AU2013311826A1 (en) 2012-09-05 2015-03-26 Bayer Cropscience Ag Use of substituted 2-amidobenzimidazoles, 2-amidobenzoxazoles and 2-amidobenzothiazoles or salts thereof as active substances against abiotic plant stress
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1122988A (en) * 1964-10-22 1968-08-07 Fisons Pest Control Ltd Benzimidazole derivatives
WO2003020698A2 (en) * 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113491691A (zh) * 2020-04-02 2021-10-12 深圳贝瑞生物医药科技有限公司 一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3η蛋白抑制剂的化合物
CN113491691B (zh) * 2020-04-02 2023-04-14 深圳贝瑞生物医药科技有限公司 一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3η蛋白抑制剂的化合物
WO2023241627A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Insilico Medicine Ip Limited Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY1120692T1 (el) 2019-12-11
US9388192B2 (en) 2016-07-12
ES2688395T3 (es) 2018-11-02
HUE039376T2 (hu) 2018-12-28
PT2935244T (pt) 2018-10-22
RS57658B1 (sr) 2018-11-30
CA2896156A1 (en) 2014-06-26
BR112015014701B8 (pt) 2022-12-13
US10174013B2 (en) 2019-01-08
HRP20181429T1 (hr) 2018-11-30
BR112015014701A2 (pt) 2017-07-11
DK2935244T3 (en) 2018-09-10
EP2935244B1 (en) 2018-06-27
US20170152249A1 (en) 2017-06-01
BR112015014701B1 (pt) 2022-11-01
MX2015007057A (es) 2016-01-20
CN104936951B (zh) 2018-02-06
EP2935244A2 (en) 2015-10-28
IL239193A0 (en) 2015-07-30
GB201223265D0 (en) 2013-02-06
WO2014096388A2 (en) 2014-06-26
KR101779272B1 (ko) 2017-09-18
US20150336967A1 (en) 2015-11-26
JP2016503779A (ja) 2016-02-08
PL2935244T3 (pl) 2019-02-28
WO2014096388A3 (en) 2014-08-21
CA2896156C (en) 2018-05-22
AU2013366513B2 (en) 2016-09-01
LT2935244T (lt) 2018-10-25
KR20150095908A (ko) 2015-08-21
JP6169185B2 (ja) 2017-07-26
MX369589B (es) 2019-11-13
HRP20181429T8 (hr) 2018-12-28
AU2013366513A1 (en) 2015-06-11
SI2935244T1 (sl) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104936951A (zh) 作为激酶抑制剂的新苯并咪唑衍生物
RU2636589C2 (ru) Аминопиримидиновые ингибиторы киназ
EP3438094A1 (en) Selective c-kit kinase inhibitor
EP2499117B1 (en) A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
CA3158951A1 (en) 4-substituted aminoisoquinoline derivatives
ES2930106T3 (es) Compuesto derivado de pirrol-piridina, procedimiento para preparar el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína quinasa
JP5117374B2 (ja) Ｃｈｋ１阻害に有用なヘテロアリール尿素誘導体
WO2003026666A1 (en) 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
TW200829583A (en) Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
CN101472920A (zh) Rock蛋白激酶的选择性抑制剂及其用途
JP2016507509A (ja) タンパク質キナーゼの阻害薬としてのアザインドール誘導体
TW200524911A (en) N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl C-KIT inhibitors
JP2009520791A (ja) 酵素阻害剤
JP2008535830A5 (zh)
Wang et al. Synthesis and biological evaluation of indole-based UC-112 analogs as potent and selective survivin inhibitors
Li et al. Facile synthesis of C1-substituted β-carbolines as CDK4 inhibitors for the treatment of cancer
WO2019038683A1 (en) COMPOUNDS TARGETING BRCA1 BRCT TANDEM DOMAINS, COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
KR101118842B1 (ko) 항암제로 유용한5-(1,3-디아릴-1ｈ-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체
US20220274997A1 (en) Pim kinase inhibitor compositions and uses thereof
CN114206868A (zh) 作为hdac6抑制剂的3-(2-(杂芳基)-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑衍生物
KR101118827B1 (ko) 항암제로 유용한5-(3-아릴-1-페닐-1ｈ-피라졸-4-일메틸렌)-3-알킬카복시-로다닌 유도체
CN111138426B (zh) 吲唑类激酶抑制剂及其用途
KR101118768B1 (ko) 항암제로 유용한5-(3-아릴-1-피리딜-1ｈ-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체
TWI725041B (zh) 用於治療神經母細胞瘤及/或軟組織肉瘤之chk1/2抑制劑
EP2366695A1 (en) A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20150923

Assignee: Berlin chemistry limited-liability company

Assignor: Selvita Sp. Z. O. O.

Contract record no.: 2017990000476

Denomination of invention: Benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

License type: Exclusive License

Record date: 20171204

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Krakow

Patentee after: Ruiwu treatment Co.,Ltd.

Address before: Krakow

Patentee before: SELVITA S.A.