KR20150095908A - 키나제 억제제로서의 신규 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서의 신규 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 벤즈이미다졸의 유도체 뿐만 아니라 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유도체는 세린/트레오닌 및 티로신 키나제-억제제, 특히 PIM1-3- 및 DYRK1A-키나제의 억제제이고, 특히 이들 키나제와 연관된 질환, 예컨대 예를 들어 백혈병, 림프종, 고형 종양 및 자가면역 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

키나제 억제제로서의 신규 벤즈이미다졸 유도체 {NOVEL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 신규 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 유도체는 특정 세린/트레오닌 및 티로신 키나제, 특히 PIM1-3- 및 DYRK1A-키나제의 강력한 억제제이다. 본 발명은 추가로 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 특히 PIM1-3-키나제- 및 DYRK1A-키나제-관련 장애, 예컨대 암 (특히 백혈병, 림프종 및 고형 종양), 자가면역 질환, 염증성 질환 및 신경변성 장애의 치료에 유용하다.
키나제는 다른 단백질에 포스페이트 기를 화학적으로 첨가함으로써 (인산화로 불리는 과정) 다른 단백질을 변형시키는 효소이다. 표적화된 단백질의 인산화는 그의 활성의 기능적인 변화를 초래하지만, 또한 다른 단백질과의 회합, 트래픽킹 및 세포내 국재화를 변형시킬 수 있다. 모든 단백질의 최대 30%가 키나제에 의해 변형될 수 있는 것으로 추정된다. 이러한 이유 때문에, 키나제는 대부분의 세포 경로, 특히 신호 전달에 관련된 것들의 핵심 조절자이다. 키나제는 현재 가장 관심있고 가장 광범위하게 조사되는 약물 표적 중 하나이다. 현재 추구되는 치료적 억제에 대한 새로운 키나제 표적 중에서, PIM 키나제는 가장 관심있고 떠오르는 분자 표적 중 하나이다. 세린-트레오닌 키나제의 PIM 패밀리는 세포내 신호전달에서 중요한 역할을 하고 세포 생존, 염증, 세포 운동 및 스트레스 반응에 관련된 경로에 기여하는 3종의 고도로 상동성인 단백질 PIM-1, -2 및 -3으로 구성된다 (최근의 검토는 문헌 [Blanco-Aparicio Biochem Pharmacol. 2012 Oct 5, Nawijn, Nat Rev Cancer. 2011 Jan;11(1):23-34] 참조).
종양원성 형질전환 및 암 발병에서의 PIM-1 관여의 분자 메카니즘에 관해서, PIM-1 키나제에 의해 조절되는 몇몇의 과정, 예컨대 세포 주기 진행의 자극, mTOR 경로의 동시활성화, 아폽토시스의 억제, c-Myc의 전사 동시활성화, 약물 내성의 촉진 및 세포 이동 및 전이를 언급할 수 있다. PIM 키나제 과다발현은 조혈 악성종양, 예컨대 미만성 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 급성 골수 백혈병 내지 고형 종양, 예컨대 전립선 및 췌장암 범위의 다양한 암 유형에서 보고되었다. PIM-1 유전자에서의 돌연변이의 획득은 여포성 림프종 (FL) 및 B-만성 림프구성 백혈병 (B-CLL)의 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로의 조직학적 형질전환에 관련된 분자 메카니즘 중 하나일 수 있다 (Rossi et al.,Heamatologica, 2006, vol 91, no 10, pp 1405-9). PIM-1 유전자의 돌연변이는 또한 AIDS-관련 비-호지킨 림프종 (Gaidano et al.,Blood, 2003, vol102, no 5, pp 1833-1841), HCV-감염된 B-세포 NHL 환자 (Libra et al.,J. Pathology, 2005, vol 206, Iss 1, pp 87-91), 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL) (Montesinos-Rongen et al., Blood, March 1, 2004 vol. 103 no. 5 1869-1875), 림프절외 DLBCL 사례 및 원발성 피부 변연부 B-세포 림프종 (PCMZL) (Deutsch et al., J Invest Dermatol. 2009 Feb;129(2):476-9; Deutsch et al., Blood April 15, 2007 vol. 109 no. 8 3500-3504), 원발성 종격 거대 B-세포 림프종 (PMLBCL) (Martelli et al., Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Dec;68(3):256-63.)의 사례에서 검출되었다. PIM-1 키나제는 엡스타인 바르 바이러스 감염된 B-세포에서 상향조절되며, 이는 감염된 B-세포의 성장 형질전환 및 불멸화에 필수적인 EBNA2 단백질의 전사 활성을 증진시킨다. PIM-1 키나제의 이 작용 메카니즘은 불멸화 B-세포가 악성 형질전환을 겪기 쉽도록 할 수 있다 (Rainio et al., Virology. 2005 Mar 15;333(2):201-6.).
PIM-1은 또한 급성 골수성 백혈병 (AML)의 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 몇몇 보고는 FLT3 (Fms-유사 티로신 키나제 3) 키나제에 의한 하류 신호전달에서의 PIM-1 키나제의 역할을 언급하고 있다. 수용체 티로신 키나제 FLT3의 구성적으로 활성화하는 내부 탠덤 중복 (ITD) 돌연변이는 백혈병유발에서 중요한 역할을 하고, 그의 존재는 AML에서의 불량한 예후와 연관된다. 구성적 FLT3 신호전달은 백혈병 세포에서 PIM-1 수준을 상향조절하고, FLT3의 막근접 도메인은 이 상향조절을 위해 요구되는 중요한 도메인이다 (Kim et al., Blood. 2005 Feb 15;105(4):1759-67; Vu et al., Biochem Biophys Res Commun. 2009 Jun 5;383(3):308-13). 흥미롭게도, 이 하류 신호전달은 STAT5, Akt 및 MAPK 신호전달과 무관한 것으로 보인다. PIM-1 키나제의 상향조절은 FLT3 신호전달에 의해 유도되는 증식성 및 항아폽토시스 경로에 기여하고, 주요 항아폽토시스 작용 메카니즘은 PIM-1 의존성 Bad 인산화이다 (Kim et al., Br J Haematol. 2006 Sep;134(5):500-9). FLT3와 유사하게, PIM-1 키나제는 또한 만성 골수 백혈병의 주요 원인인 Bcr-Abl 융합 단백질에 의해 상향조절된다. Bcr/Abl 키나제와 Hck 키나제 (조혈 세포 키나제)의 SH3/SH2 매개된 상호작용은 Hck의 활성화 및 중요 Tyr699 잔기 상의 STAT5B의 인산화를 유도한다. 활성화된 STAT5B는 Bcr/Abl에 의해 매개되는 시험관내 형질전환 및 생체내 백혈병유발에 필수적인 핵심 요소인 PIM-1 키나제 및 A1 단백질과 같은 하류 이펙터의 발현을 자극한다. (Klejman et al., EMBO J. 2002 Nov 1;21(21):5766-74; Nieborowska-Skorska et al., Blood. 2002 Jun 15;99(12):4531-9). PIM-1의 억제는 암 세포에서 Bcr/Abl 매개된 형질전환을 극복하기에 충분하지 않은 것으로 보이지만, 아담(Adam) 등에 의한 정밀한 연구는 PIM-1 및 PIM-2가 중복되는 역할을 하므로, 2종의 키나제의 동시 표적화는 소분자 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 극복하는 흥미로운 치료적 대안일 수 있다는 것을 나타내었다 (Nosaka and Kitamura, Exp Hematol. 2002 Jul;30(7):697-702; Adam et al., Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3828-35.). 전립선암의 발병에서의 PIM-1 키나제의 관여는 지난 수년간 광범위하게 연구되어 왔고, 치료 적응증에 대한 임상적 중요성 및 근거의 몇몇 예가 제공되었다. 이미 2001년에, 마이크로어레이 스크린에서 PIM-1 발현은 질환의 임상 결과와 상관관계가 있는 것으로 나타났고, 혈청 중 PSA 수준에 대해 표준 진단 시험보다 우수한 마커라는 것이 시사되었다 (Dhanasekaran et al., Nature. 2001 Aug 23;412(6849):822-6). 이것은 다른 그룹에 의해 수행된 연구에서 추가로 확인되었다 (Cibull et al., J Clin Pathol. 2006 Mar;59(3):285-8; Xu et al., J Surg Oncol. 2005 Dec 15;92(4):326-30; Thompson et al., Lab Invest. 2003 Sep;83(9):1301-9.; Valdman et al., Prostate. 2004 Sep 1;60(4):367-71). 인간 전립선암 세포에서의 PIM-1의 과다발현은 유사분열 방추 체크포인트, 중심체 증폭, 염색체 분리 및 배수성을 와해시킴으로써 게놈 불안정성을 유도한다. PIM-1 키나제가 불멸화 비-종양발생 인간 세포에서 과다발현되는 경우, 이들 세포는 종양발생성이 된다 (Roh et al., PLoS One. 2008 Jul 2;3(7):e2572; Roh et al., Cancer Res. 2003 Dec 1;63(23):8079-84). 젬스코바(Zemskova) 및 동료들에 의한 매우 흥미로운 발견은 전립선암 치료에서의 PIM-1 키나제 억제제의 추가의 용도를 지지한다. 놀랍게도, 표준 치료인 도세탁셀을 이용한 전립선암 세포의 치료는 STAT3 인산화 및 PIM-1 유전자의 전사 상향조절을 유도한다. PIM-1 키나제의 발현은 녹다운 및 억제제 실험에 의해 나타난 바와 같이 도세탁셀 치료 후에 이들 세포의 생존에 중요하다. 이 데이터는 도세탁셀 내성을 갖는 환자에서 조합 요법으로의 신규의 소분자 키나제 억제제의 추가 시험을 지지한다 (Zemskova et al., J Biol Chem. 2008 Jul 25;283(30):20635-44). 베이어(Beier) 등에 의한 광범위한 연구에서, 세포 상에서 수행된 면역조직화학 실험은 비-신생물성 조직과 비교하여 침습성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)의 98% (41/42)에서 PIM-1 단백질의 과다발현을 나타내었다. 이 연구를 원발성 종양 및 전이 생검을 사용하여 반복하였고, 이는 PIM-1 발현과 조직학적 종양과의 거의 유의한 상관관계를 나타내었고, HNSCC 발병에서 PIM-1의 역할을 분명히 보여주었다 (Beier et al., Int J Oncol. 2007 Jun;30(6):1381-7).
PIM-2는 PIM 키나제 패밀리의 제2 구성원이다. 기능적으로, PIM-2는 Akt/mTOR 경로와 중첩되지만, 독립적으로 조절되는 것으로 알려져 있다. PIM-2 및 Akt1 키나제 둘 다는 NFκB-의존성 전사를 Cot 키나제의 인산화에 의해 조절한다 (Kane et al., Mol Cell Biol. 2002 Aug;22(16):5962-74; Hammerman et al., Cancer Res. 2004 Nov 15;64(22):8341-8). PIM-2 발현은 높은 수준의 NF-κB 활성을 유지하고, 그의 항아폽토시스 기능을 위해 PIM-2에 의한 NF-κB 활성화가 요구된다는 것이 나타나있다. 더욱이, 데이터는 NFκB의 Cot-의존성 활성화가 수용체-개시된 키나제 캐스케이드의 직접적인 결과로서보다는 PIM-2의 전사 유도를 통해 발생할 수 있다는 것을 시사하였다. 몇몇 보고는 종양발생을 유도하는데 PIM-2가 어느 정도는 PIM-1을 대체하거나 또는 이와 협력할 수 있다는 것을 나타내었다. 키나제 둘 다가 Bad 단백질과 같은 표적의 일부를 공유하기 때문에, 그들은 둘 다 아폽토시스의 유도를 예방하는 생존촉진 키나제로서의 작용을 한다 (Yan et al., J Biol Chem. 2003 Nov 14;278(46):45358-67; Aho et al., FEBS Lett. 2004 Jul 30;571(1-3):43-9). PIM-1 및 2 둘 다 상류 신호전달 (예컨대, FLT3 또는 Bcr-Abl 신호전달)에 의해 전사 유도되기 때문에, 그들은 협력할 수 있고, v-Abl 종양유전자에 의한 B-세포의 신생물 형질전환에 필수적이다 (Chen et al., Blood. 2008 Feb 1;111(3):1677-85). PIM-1과 유사하게, PIM-2 및 c-Myc 트랜스진의 공발현은 악성 형질전환을 유도한다 (Allen et al., Oncogene. 1997 Sep 4;15(10):1133-41). 또한, 세포 주기 조절의 분자 메카니즘이 PIM-1 키나제에 대해서만 상세하게 기재되어 있지만, PIM-1 및 PIM-2 둘 다에 대한 세포 주기 억제의 효과는 문헌에 나타난 바와 같이 세포 증식 및 세포 주기 진행을 촉진시키는데 상승작용하는 것으로 보인다 (Dai et al., Prostate. 2005 Nov 1;65(3):276-86; Chen et al., Mol Cancer Res. 2005 Aug;3(8):443-51). 그러나, 2종의 키나제 사이에 또한 차이가 존재하는 것으로 보인다. 저산소 상태에 관련한 최근 간행물이 고형 종양 형성 및 화학요법저항성에서의 그의 떠오르는 역할을 지적하였지만, 연구될 필요가 있는 PIM-2 키나제 및 그의 역할에 대해서는 어떤 유사한 보고도 알려져 있지 않다. 다른 한편으로, 탐부리니(Tamburini)에 의한 간행물에서는 중요한 4EBP1 전사 인자의 (세린 S65 상에서의) 인산화에서 PIM-2의 역할에 특히 중점을 두고 있다 (Tamburini et al., Blood. 2009 Aug 20;114(8):1618-27). 이 간행물에서 나타난 바와 같이, 임상 샘플에서의 PIM-1의 발현은 상기 발견과 상관관계가 존재하지 않았으며, 이는 4EBP1 인산화의 조절, 단백질 합성의 조절 및 신생물 형질전환의 촉진에서의 PIM-1 및 PIM-2의 중첩되지 않는 역할에 대한 증거를 제공한다. Akt/mTOR 경로와 독립적으로 번역을 제어하는데 PIM-2 키나제의 중요한 역할을 강조하고, 특히 급성 골수 백혈병에서의 새로운 요법의 개발에 대한 매력적인 옵션으로서 PIM-1 키나제의 억제를 지적한 유사한 발견이 이미 폭스(Fox) 및 동료들에 의해 보고되었다 (Fox et al., Genes Dev. 2003 Aug 1;17(15):1841-54).
PIM-1과 유사하게, PIM-2의 과다발현이 몇몇 인간 종양 유형에서 기록되어 왔다. 독특한 보고 중 하나는 간세포성 암종 (HCC)의 종양발생에서 PIM-2의 관여이다 (Gong et al., J Surg Res. 2009 May 1;153(1):17-22). 인간 간암 조직 및 HepG2 세포 (인간 간세포 간 암종 세포주)에서 PIM-2 유전자 발현 및 그의 단백질 수준을 조사하였다. 둘 다의 경우에서 PIM-2 유전자 및 단백질의 발현이 불멸화 간 세포주 L02에서보다 높았고, 이는 종양 바이오마커로서의 그의 역할을 나타낸다. 추가의 실험은 PIM-2 발현 및 그의 키나제 활성은 IL-3 의존성이지만; 그의 아폽토시스 억제 역할은 IL-3-비의존성임을 나타내었다. 또한, PIM-2에 의한 아폽토시스에 대한 보호는 글루코스-의존성이고, 따라서 높은 글루코스 및 성장 인자 농도에 둘러싸여 생체내 성장하는 간 세포는 PIM-2를 발현하기에 유리한 조건을 갖지만, 글루코스 박탈시 PIM-2는 아폽토시스를 예방할 수 없다는 것이 발견되었다. 따라서, 간 세포에서 과다발현되면, PIM-2는 종양발생에서 중요한 요인일 수 있다.
PIM-3는 PIM 키나제 패밀리의 제3 구성원이다. PIM-2 및 PIM-1과 유사하게, PIM-3는 Bad의 인산화에 의해 아폽토시스를 예방하는 생존촉진 방식으로 작용한다. 그러나, PIM-1/2와 달리, PIM-3는 Ser112 잔기에 덜 특이적이고, 바람직하게는 Ser136, Ser155 및 Ser170을 인산화하는 것으로 보인다 (Macdonald et al., BMC Cell Biol. 2006 Jan 10;7:1). PIM-3은 후속적 인산화 단계 및 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질과의 상호작용에 중요한 것으로 보이는 Ser136 잔기를 인산화하는데 가장 효과적인 키나제였다. 따라서, Bad의 PIM 인산화는 14-3-3 결합, 및 Bcl-XL 결합의 억제를 촉진하는 것으로 발견되었다. PIM-1과 유사하게, PIM-3는 또한 혈관 형성 및 혈관신생을 촉진하는데 관련된 것으로 보인다 (Zippo et al., Blood. 2004 Jun 15;103(12):4536-44; Zhang et al., J Cell Physiol. 2009 Jul;220(1):82-90). 혈관신생은 이미 존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관의 성장에 관련된 생리학적 과정이다. 혈관신생은 통상적으로 전이에 선행하기 때문에, 이 양상은 종양발생에서 유의한 역할을 한다. 혈관신생은 성장 및 발육에서 정상적인 과정이지만, 이는 또한 휴면 상태에서 악성 상태로의 종양의 전이에서 기본적인 단계이다. PIM-3는 내피 세포에서 mRNA 및 단백질 수준에서 고도로 발현되고, 단백질은 세포 부착 및 확산 과정에 관련된 키나제인 세포 라멜리오포디아 국소 키나제 (FAK)에서 공동-국재화된다는 것이 발견되었다. FAK는 국소 부착으로 공지된 구조에 전형적으로 위치하며; 이들은 세포외 매트릭스를 세포질 세포골격에 연결하는 다중-단백질 구조이다. 이는 세포 사이 국소 부착 역학에서 참여자로서 동원되고, 운동성 및 세포 생존에서 역할을 한다. FAK는 또한 티로신 키나제 활성을 가지고 있고, 본래 종양유전자 단백질에 대한 기질로서 확인되었다. 액틴 미세섬유를 파괴하는 시토칼라신 D로의 처리 후, PIM-3는 라멜리오포디아로부터 분산되고, 이는 PIM-3와 세포골격의 강한 상호작용을 시사한다. 또한, siRNA에 의한 PIM-3의 녹다운은 내피 세포 이동, 증식 및 발아의 형성에 유의한 영향을 갖는다. 이러한 발견에 비추어 보아, PIM-3 키나제는 혈관신생의 신규 억제제로서 새롭고 유망한 표적인 것으로 보인다.
PIM-3의 발현이 또한 불량한 예후 마커인 것으로 보이는 몇몇 인간 암, 주로 고형 종양, 예컨대 위장암, 결장암 또는 간암에서 PIM-3 과다발현이 관찰되었지만, 췌장 선암종의 발병에서의 그의 역할은 보다 상세하게 연구되고 있다 (Popivanova et al., Cancer Sci. 2007 Mar;98(3):321-8; Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Apr;134(4):481-8). PIM-3는 췌장의 악성 병변에서 발현되지만, 정상 췌장 조직에서는 발현되지 않는 것으로 밝혀졌다 (Li et al., Cancer Res. 2006 Jul 1;66(13):6741-7). 이 발견과 일치하게, PIM-3 mRNA 및 단백질은 모든 시험된 인간 췌장암 세포주에서 구성적으로 발현되었다. PIM-1 mRNA 수준의 녹다운은 세포의 아폽토시스를 유발하였고, 이는 췌장암 세포주에서 아폽토시스의 억제에서의 PIM-3의 필수적인 역할을 입증한다. 추가의 실험은 췌장 세포주에서의 PIM-3의 발현은 Ets-1 단백질이 -249와 -183 bp 사이의 인간 PIM-3 유전자의 5'-플랭킹 영역에 결합함으로써 제어된다는 것을 나타내었다 (Li et al., Cancer Sci. 2009 Mar;100(3):396-404). Ets-1 전사 인자의 과다발현은 PIM-3 키나제의 전사 및 번역을 자극할 수 있었다. 이러한 관찰은 전사 인자 Ets-1이 인간 췌장암 세포에서 비정상적인 PIM-3 발현을 유도하고, 후속적으로 아폽토시스를 예방할 수 있음을 나타낸다. PIM-3가 암 발생에서 떠오르는 역할의 키나제라는 사실에도 불구하고, 상기 제시된 결과는 PIM-3가 종양발생에서 얼마나 중요하고 다양화된 역할을 수행하는지를 암시하며, 암 치료에 대한 PIM-3 억제제의 추가적 개발에 대한 근거를 제시한다.
DYRK1A/MNB 키나제는 그의 기질에서의 세린 및 트레오닌 잔기의 인산화 뿐만 아니라 활성화 루프에서의 티로신 잔기의 자가인산화를 촉매작용하는 이중-특이성 티로신 인산화-조절된 키나제 (DYRK) 패밀리의 구성원이다 (Himpel et al, Biochem J. 2001 Nov 1;359(Pt 3):497-505, Kentrup et al, J Biol Chem. 1996 Feb 16;271(7):3488-95). DYRK1A는 발생 동안, 뉴런 증식 및 신경발생을 통해 뇌 성장을 제어하는 중요한 역할을 포함하여 다양한 역할을 한다 (Becker FEBS J. 2011 Jan;278(2):222, Tejedor FEBS J. 2011 Jan;278(2):223-35). DYRK1A의 정상 수준보다 높은 수준은 신경변성 질환의 병리상태와 관련된다. 특히, 21번 삼염색체증-관련된 Dyrk1A 과다발현이 다운 증후군의 일부 신경생물학적 변경, 예컨대 정신지체와 관련이 있었다 (Park Cell Mol Life Sci. 2009 Oct;66(20):3235-40). 발생 중에서의 그의 역할 이외에, 성인에서의 DYRK1A의 과다발현이 다운 증후군에서 인지 결핍 및 알츠하이머-유사 신경변성의 원인이 될 수 있다는 것이 점점 인지되고 있다 (Wegiel FEBS J. 2011 Jan;278(2):236-45). 소포 수송과 관련된 단백질 (다이나민, 암피피신, 시냅토자닌)의 증진된 인산화는 DYRK1A-과다발현 마우스에서 관찰되는 시냅스 조절이상에 원인이 될 수 있다 (Murakami J Biol Chem. 2006 Aug 18;281(33):23712-24, Adayev Biochem Biophys Res Commun. 2006 Dec 29;351(4):1060-5, Xie PLoS One. 2012;7(4):e34845). 더욱이, DYRK1A의 과다발현은 미세관-연관된 타우 단백질의 과인산화, 및 알츠하이머병 또는 노인성 치매의 주요 병적 특징 중 하나인 신경원섬유 엉킴의 후속적 형성을 유발한다 (Wegiel FEBS J. 2011 Jan;278(2):236-45). DYRK1A의 다른 기질은 또한 신경변성 질환의 특징인 단백질 응집체의 성분, 예컨대 알츠하이머병에서 아밀로이드 플라크 및 파킨슨병과 루이 소체 치매에서 루이 소체로서 확인되었다 (Kim J Biol Chem. 2006 Nov 3;281(44):33250-7). Dyrk1은, 태아 타우에서 인산화되고 알츠하이머병 (AD) 및 타우병증, 예컨대 픽병에서 과인산화되는 잔기인 Thr212에서 인간 미세관-연관된 타우 단백질을 시험관내 인산화한다 (Ferrer Neurobiol Dis. 2005 Nov;20(2):392-400). DYRK1A 다형성은 알파-시누클레인-연관 치매 발생의 위험성을 변화시키는 것으로 최근 증명되었다 (Jones Neurodegener Dis. 2012;10(1-4):229-31). Dyrk1A의 발현은 비-발병 인간 뇌와 비교시에 AD 뇌에서 상승되었다 (Ferrer Neurobiol Dis. 2005 Nov;20(2):392-400; Kimura Hum Mol Genet. 2007 Jan 1;16(1):15-23).
본 발명의 대상 및 개요
본 발명의 발명자들은 특히 놀랍게도 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 PIM1-3- 및 DYRK-키나제에 대해 강한 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -C1- 3알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Z 및 X2 둘 다가 -C1-3알킬인 것은 아니고;
X3은 H, -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X4는 부재하거나, 또는 -NR4- 및 -N(R4)(CH2)-로부터 선택되고;
R4는 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
Y1은 H, -C1- 6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1-6알킬은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
T4는 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
T8은 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이다.
바람직한 실시양태에서, X1은 니트로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, X1은 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. X1이 니트로인 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Z 및 X2 둘 다가 메틸인 것은 아니다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, Z 및 X2는 각각 Br이다.
X3의 정의와 관련하여, X3에 대해 정의된 바와 같은 상기 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X3은 -C2- 6알킬, -C2- 6알케닐, -C2- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C2- 6알킬, -C2- 6알케닐 및 -C2- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. X3이 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C2- 6알킬로부터 선택되는 것이 특히 바람직할 수 있다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, X3은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸은 -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -ST1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X3은 H, -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. X3이 H, 및 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직할 수 있다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, X3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸은 -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -ST1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X3은 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. X3이 -C1- 3알킬 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점이 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C1- 3알킬은 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X3은 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. X3이 3- 내지 6-원 포화 헤테로사이클이고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것이 추가로 바람직할 수 있다. 상기 3- 내지 6-원 헤테로사이클이 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다. 또한 상기 3- 내지 6-원 헤테로사이클이 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 부재하거나, 또는 -NR4-이고 여기서 R4는 바람직하게는 H이다.
Y1의 정의와 관련하여, Y1에 대해 정의된 바와 같은 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 옥세판, 티에판, 호모피페라진, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4가 -NR4-이고, Y1은 H 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. X4는 -NR4-이고, Y1은 -C1- 4알킬이고, 여기서 상기 -C1- 4알킬은 -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것이 특히 바람직할 수 있다. 이 중에, R4, T1, T2 및 T3이 H로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태에서, X4가 부재한 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Y1은 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 상기 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 옥세판, 티에판 및 호모피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시양태에서, X4가 부재한 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Y1은 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 상기 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 옥세판, 티에판 및 호모피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시양태에서, X4가 부재한 것이 특히 바람직할 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, X4는 부재하고, Y1은 바람직하게는 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판 및 호모피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제판 및 호모피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 피페라진인 4- 내지 7-원 포화 질소-함유 헤테로사이클이고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 질소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 -NR4- 및 -N(R4)(CH2)-로부터 선택되고, Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 -N(T5)(T6) 및 -OT7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택되고, 여기서 T5, T6 및 T7은 바람직하게는 H 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T4는 -N(T5)(T6) 및 -OT7으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 3알킬이고, 여기서 T5, T6 및 T7은 바람직하게는 H 및 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 아미노 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 3알킬로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T8은 아미노 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 3알킬로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서, X1은 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 H, -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1-6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, X1은 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3은 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
제1 측면의 바람직한 실시양태 (A)에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(A)1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -C1- 3알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Z 및 X2 둘 다가 -C1-3알킬인 것은 아니고;
X3은 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X4는 부재하거나, 또는 -NR4- 및 -N(R4)(CH2)-로부터 선택되고;
R4는 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
Y1은 H, -C1- 6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1-6알킬은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
T4는 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
T8은 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이다.
(A)2. (A)1에 있어서, X1이 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
(A)3. (A)1 또는 (A)2에 있어서, X1이 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
(A)4. (A)1 내지 (A)3 중 어느 하나에 있어서, X1이 니트로인 화합물.
(A)5. (A)1 내지 (A)4 중 어느 하나에 있어서, Z 및 X2가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
(A)6. (A)1 내지 (A)5 중 어느 하나에 있어서, Z 및 X2가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
(A)7. (A)1 내지 (A)6 중 어느 하나에 있어서, Z 및 X2가 Br인 화합물.
(A)8. (A)1 내지 (A)7 중 어느 하나에 있어서, X3이 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1-6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
(A)9. (A)1 내지 (A)8 중 어느 하나에 있어서, X3이 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1-6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
(A)10. (A)1 내지 (A)9 중 어느 하나에 있어서, X3이 -C1- 6알킬, 바람직하게는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 2알킬, 보다 바람직하게는 이소프로필 또는 에틸인 화합물.
(A)11. (A)1 내지 (A)10 중 어느 하나에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1-3알킬이 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
(A)12. (A)1 내지 (A)11 중 어느 하나에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
(A)13. (A)11 또는 (A)12에 있어서, X4가 부재한 것인 화합물.
(A)14. (A)1 내지 (A)13 중 어느 하나에 있어서, X4는 부재하고, Y1이 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
(A)15. (A)1 내지 (A)14 중 어느 하나에 있어서, X4는 부재하고, Y1이 6-원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 상기 6-원 헤테로사이클이 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
(A)16. (A)1 내지 (A)15 중 어느 하나에 있어서, X4는 부재하고, Y1이 피페리딘 또는 피페라진인 화합물.
(A)17. (A)1에 있어서,
5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
(3S)-1-(5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페리딘-3-아민;
5,6-디브로모-2-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸; 및
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
(A)18. (A)17에 있어서,
5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸; 및
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 히드로클로라이드 염이 특히 바람직할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 모든 바람직한 실시양태를 포함하여 상기 요약된 바와 같은 제1 측면에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제2 측면의 바람직한 실시양태는 본 발명을 보다 상세하게 기재할 때 언급된다.
제3 측면에서, 본 발명은 특정 질환의 치료, 특히 암, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 또한 하기에 보다 상세하게 기재될 것이다.
제3 측면 및 실시양태 (A)에서 상기 요약된 화합물과 관련하여, 실시양태 (A)의 화합물은 백혈병, 예컨대 급성 골수 백혈병 (AML), 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 다발성 골수종 (MM)의 치료에 사용하기 위한 제3 측면의 바람직한 실시양태에 속한다.
제4 측면에서, 본 발명은, 바람직하게는 PIM1-3, FLT3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PIM1-3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 PIM1-3, 및 FLT3 야생형 및 FLT3 돌연변이체 키나제를 비롯한 FLT3으로 이루어진 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제를 조정하거나 또는 조절하고, 바람직하게는 억제하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제는 상기 정의된 바와 같은 (상기 정의된 모든 바람직한 실시양태 포함) 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 노출되며, 여기서 상기 방법은 바람직하게는 인간 또는 동물 신체 외부측에서 수행된다.
제5 측면에서, 본 발명은 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제 조절제 및 바람직하게는 억제제로서의 상기 정의된 바와 같은 (상기 정의된 모든 바람직한 실시양태 포함) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 키나제는 바람직하게는 PIM1-3, FLT3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PIM1-3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1: MV4-11 세포를 본 발명의 화합물 1A와 인큐베이션시의 MV4-11 세포에서의 PIM-키나제 바이오마커 (추가의 세부사항에 대해서는 실시예 3.14 참조).
도 2: MV4-11 세포를 본 발명의 화합물 2A와 인큐베이션시의 MV4-11 세포에서의 PIM-키나제 바이오마커 (추가의 세부사항에 대해서는 실시예 3.14 참조).
도 3: MV4-11 세포를 본 발명의 화합물 1BI와 인큐베이션시의 MV4-11 세포에서의 PIM-키나제 바이오마커 (추가의 세부사항에 대해서는 실시예 3.14 참조).
도 4: MOLM-16 세포를 본 발명의 화합물 1BI와 인큐베이션시의 MOLM-16 세포에서의 PIM-키나제 바이오마커 (추가의 세부사항에 대해서는 실시예 3.14 참조).
도 5: 화합물 2A에 의한 MOLM16 이종이식편에 대한 종양 부피 동역학 및 체중 동역학 (추가의 세부사항에 대해서는 실시예 3.15 참조).
도 6: 화합물 26A 단독으로 및 시타라빈과의 조합으로의 MV-4-11 이종이식편에 대한 종양 부피 동역학 및 체중 동역학 (추가의 세부사항에 대해서는 실시예 3.15 참조).
본 발명의 발명자들은 특히 PIM1-3- 및 DYRK1A-키나제를 효율적으로 억제하는 신규 화합물을 확인하는 것에 성공하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 암, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태를 보다 상세하게 기재하기 전에, 하기 정의가 제공된다.
1. 정의
일반적 정의
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "하나의" 및 "한"이라는 단수형은, 문맥에서 명확하게 달리 명시하지 않는 한, 상응하는 복수형도 포함한다. 본원에 사용된 복수형에도 동일하게 적용되며, 문맥에서 명확하게 달리 명시하지 않는 한 단수형 또한 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "약" 및 "대략"은 통상의 기술자가 해당 특징의 기술적 효과를 보장하기 위해 이해하는 정확도의 범위를 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 지시된 수치와의 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
용어 "포함하는"은 비제한적인 것으로 이해할 필요가 있다. 본 발명의 목적상, 용어 "이루어진"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 고려된다. 하기에서, 한 군이 적어도 일정한 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 포괄하는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-6은 그 안에 1 내지 6개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있는 기를 나타낸다. 알킬의 탄소 원자가 명시되지 않은 경우, 용어 "알킬"은 C1- 15알킬, 바람직하게는 C1- 10알킬, 보다 바람직하게는 C1- 4알킬을 지칭한다.
일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-y" (여기서, x 및 y는 각각 하한 및 상한임)로 지정된다. 예를 들어, "C1-5"로 지정된 기는 1 내지 5개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 함유한다. 본원에서 정의에 사용된 탄소 수는 탄소 백본 및 탄소 분지를 지칭하지만, 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 알킬 기의 일반적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1- 3알킬"은 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1 - 3알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "C6- 10알킬"은 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. C6 - 10알킬 기의 예는 헥실, 옥틸 및 데실을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐"은 적어도 1개 (바람직하게는 단지 1개)의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄이다. "알키닐"은 적어도 1개 (바람직하게는 단지 1개)의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄이다.
용어 "헤테로사이클"은 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 구조를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 바람직하게는 질소, 황 및 산소 원자를 지칭한다. 헤테로사이클은 일반적으로 다양한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본 발명에 대해, 헤테로원자로서 질소가 바람직할 수 있다. 또한, 본 발명에 대해, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클이 바람직할 수 있다. 본원에서 특정 헤테로사이클을 지칭하는 경우 (예컨대 예를 들어, 피페라진), 화학의 분야에서 통상적으로 사용되고 정의되는 상기 헤테로사이클의 구조에 관한 것을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어, 본원에서 "4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클"을 지칭하는 경우, 용어 "방향족"은 오로지 용어 "불포화"와의 조합으로 사용되어야 함을 이해할 필요가 있으며; 따라서, 상기 정의는 또한 "4- 내지 7-원 포화 비-방향족 또는 4 내지 7-원 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클"의 짧은 정의로 간주될 수 있다. 물론, 짧은 정의에서 사용된 용어 "방향족"은 존재하지 않는 "포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클"을 지칭할 수 있기 때문에, 용어 "포화"와의 조합으로 읽어서는 안 된다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘을 포함한다. 용어 "아미노"는 -NH2를, 용어 "히드록실"은 -OH를, 용어 "티올"은 -SH를, 용어 "니트로"는 -NO2를, 용어 "시아노"는 -CN을, 및 "옥소"는 =O를 나타낸다. "탄소 분지화" 또는 "분지형 알킬"은 1개 이상의 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄의 -CH2-의 1 또는 2개의 수소를 대체하는 것을 의미한다.
치환기가 최종 치환기가 아니라 오히려 가교 치환기로서 정의되는 경우 (예컨대 예를 들어, "-NR4(CH2)-"의 X4 정의), 정의는 본 발명의 화합물의 배향의 관점에서 전체 구조에서 좌측에서 우측으로 사용되는 것이 바람직하다. 이것은, 예를 들어 "-NR4(CH2)-"에 대해, 질소는 벤즈이미다졸-모이어티에 부착되어 있는 한편, -CH2-는 치환기 Y1에 부착되어 있는 것을 의미한다.
헤테로사이클 상의 부착 지점이 본원에서 언급되는 경우, 이것은 화합물의 나머지 모이어티가 부착되어 있는 헤테로사이클의 원자를 지칭한다. 본 발명의 일부 경우에서, 이것은 Y1 위치에서의 헤테로사이클에 대한 X4의 부착, 또는 대안적으로, X4가 존재하지 않는 경우에, Y1 위치에서의 헤테로사이클에 대한 위치 2에서의 벤즈이미다졸-모이어티의 부착 (직접 결합)을 지칭할 수 있다. 본 발명의 다른 경우에서, 이것은 벤즈이미다졸-모이어티의 질소-원자에 대한 X3 위치에서의 헤테로사이클의 부착을 지칭할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 모든 제약상 허용되는 염, 특히 상기 언급된 염을 포괄하는 것으로 의도된다. 또한, 제약상 허용되는 염은 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기 산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등을 포함한다. 특히 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 히드로클로라이드 염이 본 발명의 화합물에 대해 특히 바람직하다.
본원에 개시된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 유도할 수 있다. 본 발명은 또한 달리 명시되지 않는 한 모든 이러한 가능한 형태 뿐만 아니라 그의 라세미 형태 및 분해 형태 및 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고 달리 명시되지 않는 한, 이는 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변이성질체가 또한 본 발명에 포괄되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간에서 단지 개별 분자의 원자의 배향만이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 거울상이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다. 용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착된 원자를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체적"은 그의 거울상이 비-중첩가능하고 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전하고, 그의 거울상은 편광면을 그 반대 방향으로 회전한다. 용어 "라세미체"는 동일한 분량의 거울상이성질체의 혼합물을 지칭하며, 이는 광학적으로 불활성이다. 용어 "분해"는 분자의 2종의 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.
본원에 사용된 "제약 활성제"는 화합물이 인간 또는 동물 생체내에서 반응을 조절하는 효력이 있다는 것을 의미한다. 화합물이 "단독의 제약 활성제"인 것으로 지칭되는 경우, 이것은 상응하는 제약 조성물의 활성이 상기 활성제 단독에 의한 것임을 기재하는 것으로 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 통상의 기술자에게 공지된 제약 조성물에 일반적으로 포함된 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물 또는 부형제가 예시적으로 하기 나열되어 있다. 상기 주어진 정의 "제약 활성제"에 비추어, 제약상 허용되는 부형제는 제약상 불활성인 것으로 정의될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 설명
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 협측, 비강, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 적용을 위해 제제화될 수 있다. 경구 적용이 바람직할 수 있다. 비경구 적용이 또한 바람직할 수 있고, 이는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 포함한다. 화학식 I에 따른 화합물은 제약 유효량, 예를 들어 본원에서 하기에 기재된 양으로 적용되어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 제제 또는 투여 형태로 지정될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 (제약상) 활성제 또는 활성 화합물로서 하기에서 지정될 수 있다.
제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태일 수 있거나, 또는 특히 투여 경로에 따라 중간형태, 예를 들어 겔-유사 특징을 가질 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 투여 형태는 다양한 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있고, 이는 투여 형태에 대해 어떠한 기능성이 달성될지에 의존하여 선택될 것이다. 본 발명의 의미에서 "제약상 허용되는 부형제"는 코팅 물질, 필름-형성 물질, 충전제, 붕해제, 방출-개질 물질, 담체 물질, 희석제, 결합제 및 다른 아주반트를 포함하여, 제약 투여 형태의 제조에 사용되는 임의의 물질일 수 있다. 전형적인 제약상 허용되는 부형제는 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 및 전분 유도체, 락토스 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 붕해제 및 완충제와 같은 물질을 포함한다.
용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 물, 염 용액, 알콜, 오일, 바람직하게는 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 계면활성제, 퍼퓸 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고, 원하는 경우에 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
액체 투여 형태를 본 발명에 고려하는 경우에, 이들은 물과 같이 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액 및 시럽을 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서 메틸셀룰로스 및 감미제/향미제를 함유할 수 있다.
비경구 적용을 위해, 특히 적합한 비히클은 용액, 바람직하게는 유성 용액 또는 수용액, 뿐만 아니라 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트로 이루어진다. 비경구 투여를 위한 제약 제제가 특히 바람직하고, 이는 수용성 형태의 화학식 I의 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방성 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다.
특히 바람직한 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 주사가능한 제제이다. 따라서, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은, 예를 들어 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서 사용가능한 것은 물 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 멸균 오일은 또한 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
화학식 I의 화합물의 직장 투여를 위한 좌제는, 예를 들어 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 그들이 직장에서 용융되고 상기 좌제로부터 화학식 I에 따른 화합물을 방출할 수 있도록 화합물을 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
경구 투여 형태는 액체 또는 고체이고, 예를 들어 정제, 트로키, 환제, 캡슐, 분말, 발포성 제제, 당의정 및 과립을 포함할 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제로서 획득될 수 있고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 획득한다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다. 경구 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 즉시 방출 또는 화학식 I의 화합물의 지속 방출을 보장하기 위해 제제화될 수 있다.
고체 투여 형태는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 투여 형태는 소위 필름 정제 형태일 수 있다. 본 발명의 캡슐은 2-피스 경질 젤라틴 캡슐, 2-피스 히드록시프로필메틸셀룰로스 캡슐, 채소 또는 식물-기재 셀룰로스로 제조된 2-피스 캡슐 또는 폴리사카라이드로 제조된 2-피스 캡슐일 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태는 국소 적용을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 적용을 위한 적합한 제약 적용 형태는 국소 비강 스프레이, 설하 투여 형태 및 제어 및/또는 지속 방출 피부 패치일 수 있다. 협측 투여를 위해, 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법은 화합물을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 화합물을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 제품을 성형함으로써 제조된다. 액체 용량 단위는 바이알 또는 앰플이다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐 및 좌제이다.
인간 환자와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 하루에 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 하루에 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 하루에 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 적응증
본 발명에 따른 화합물은 골수성 백혈병 (급성 및 만성 둘 다), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 신장의 선암종, 림프종, 백혈병, 신장의 윌름 종양, 신세포 암종, 신우 암종, 신종, 기형종, 육종, 방광 및 요도의 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 전립선의 육종, 고환의 정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종; 심장의 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 뇌의 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수의 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종, 두개골의 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막의 수막종, 수막육종, 신경교종증; 기관지의 미분화 소세포 편평 세포, 미분화 대세포 편평 세포, 선암종, 폐포 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 소장의 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 대장의 선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종; 식도의 선암종, 평활근육종, 림프종, 위의 림프종, 평활근육종, 췌장의 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종; 간의 간세포성 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골형성 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종, 예컨대 세망 세포 육종, 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종, 예컨대 골연골성 외골종, 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 난소의 난소 암종, 예컨대 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종, 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리/라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종, 외음부의 편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종, 질의 투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종, 예컨대 배아성 횡문근육종, 난관 암종, 유방; 및 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 골수 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선, 제I형 당뇨병 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 PIM-키나제 억제제이기 때문에, 이들은 특히 PIM-키나제 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 특히 조혈 악성종양, 예컨대 미만성 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 급성 골수 백혈병, 여포성 림프종 (FL) 및 B-만성 림프구성 백혈병 (B-CLL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), AIDS-관련 비-호지킨 림프종, HCV-감염된 B-세포 NHL, 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL), 림프절외 DLBCL, 원발성 피부 변연부 B-세포 림프종 (PCMZL), 원발성 종격 대 B-세포 림프종 (PMLBCL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 골수 백혈병; 침습성 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC); 고형 종양, 예컨대 전립선암, 췌장암, 위장암, 결장암, 간암; 및 간세포성 암종 (HCC)의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 염증성 질환, 특히 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 PIM-키나제 뿐만 아니라 FLT3-키나제도 억제한다. 본원에서 FLT3-키나제에 대해 언급하는 경우, 이는 그의 돌연변이체 형태를 포함하는 것을 의미한다. FLT3 (FMS-유사 티로신 키나제)는 성인에서 및 소아 백혈병 사례의 20%에서 가장 흔한 급성 백혈병 유형인 급성 골수성 백혈병 (AML)의 발병기전에서 중요한 역할을 한다. AML 환자에서, 빈번하게 과다발현되고 돌연변이 (예를 들어, 통상적으로 불량한 예후와 연관된 ITD 돌연변이)되는 FLT3 키나제의 억제는 요법에 대한 유망한 표적이다. AML 치료에서 유익한 FLT3 그 자체 억제 뿐만 아니라, 동일한 신호전달 경로에 있는 FLT3 및 PIM에 대한 억제 활성의 조합이, 예를 들어 약물 내성을 극복하도록 돕는 혈액 악성종양에 대한 특히 바람직한 작용 방식일 것이다. 따라서, PIM-키나제 및 FLT3-키나제를 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 특히 AML의 치료에 사용될 수 있고; 이러한 화합물로 FLT3에서 ITD 돌연변이, D835H, D835Y 또는 N841I를 보유하는 AML 환자를 치료하는 것이 특히 바람직할 수 있다.
암에서의 DYRK1의 역할이 기재된다. DYRK1A는 헷지호그 신호전달의 말단 이펙터인 전사 인자인 전사 활성 Gli1 (신경교종-연관 종양유전자 상동체 1)을 강화시키며, 이는 배아발생, 줄기 세포 유지 및 종양발생에 대한 주요 경로이다 (J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3829-3845). DYRK1A는 아폽토시스의 음성 조절제로서 작용한다 (FEBS J., 2008, 275(24), 6268-6280). 따라서, 암 세포에서 DYRK1A 활성을 억제하는 것이 아폽토시스촉진 자극에 대한 내성을 나타내는, 암과 연관된 불량한 예후를 치료하는 새로운 전략으로서 제시되었다. 다양한 암에서 과다발현되고, 암 진행을 방해하는 흥미로운 표적을 제시하는 것인 STAT3이 또한 DYRK1A에 의해 활성화된다 (Curr Cancer Drug Targets. 2010 Feb;10(1):117-26; Anticancer Agents Med Chem. 2010 Sep;10(7):512-9.). 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 특히 교모세포종, 유방암, 신경교종, 흑색종, 식도암, 췌장암 및 비소세포 폐암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
DYRK1A는 또한 신경 분화와 관련된 것으로 여겨진다. (Neurobiol Dis. 2012 Apr;46(1):190-203). 신경변성에서의 DYRK1A 키나제의 역할은 널리 확립되어 있고, 따라서 알츠하이머병, 다운 증후군 및 다른 타우병증, 예컨대 진행성 핵상 마비, 픽병, 만성 외상성 뇌병증 및 전두측두엽 치매가 또한 본원에 따른 화합물로 치료될 수 있다. (FEBS J. 2011 Jan;278(2):236-45; J Neuropathol Exp Neurol. 2011 Jan;70(1):36-50). DYRK1A 키나제는 또한 α-시누클레인 치매, 예컨대 루이 소체 치매 및 파킨슨병 치매에서의 병리상태의 발병과 연관된다 (J Biol Chem. 2006 Nov 3;281(44):33250-7; Neurodegener Dis. 2012;10(1-4):229-31).
가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 골수종, 골수증식성 장애, 동종이식편 거부, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 알츠하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물과 관련한 바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 단독의 제약 활성제로서 상기 화합물을 포함한다.
대안적으로, 상기 제약 조성물은 상기 화합물 뿐만 아니라 적어도 하나의 추가의 독립적 제약 활성제를 포함한다. 상기 요약된 바와 같이, 본 발명에 따른 제약 조성물은 특히 암, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 신경변성 장애의 치료에서 이러한 특정 질환의 치료에 관련된 적어도 하나의 추가의 독립적 제약 활성제가 추가로 존재할 수 있도록 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 암 치료에 아주반트로서 유용할 수도 있다. 이들은 하나 이상의 추가의 약물, 예를 들어 동일하거나 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 약물은 본원의 실시예 섹션에 나열되어 있고, 표적화된 작용제, 예컨대 PI3K/Akt/mTOR 경로 또는 JAK/STAT 경로의 키나제 억제제, 뿐만 아니라 표준 화학요법제, 예컨대 시타라빈, 및 보사록신 둘 다를 포함한다. 특히, 상기 언급된 바람직한 실시양태 (A)의 화합물은 화학요법제, 예컨대 PI3K 억제제, JAK 키나제 억제제, 시타라빈, 보사록신 및 그의 조합과 조합하여 암 요법 (예를 들어, 급성 골수 백혈병 (AML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 다발성 골수종 (MM)의 치료에 사용하기 위함)에서 사용될 수 있다. 그러나, 다른 표적화된 암 요법제, 예컨대 키나제 억제제도 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
2. 대안적 제제
본 발명의 대상은 또한 하기와 같이 언급될 수 있다:
유효량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 방법.
유효량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 본원에 개시된 바와 같은 질환으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 본원에 개시된 바와 같은 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 암을 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 염증성 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 자가면역 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PIM1-3- 및/또는 FLT3- 및/또는 DYRK1A-관련 신경변성 장애를 치료하는 방법.
하기에, 본 발명의 실시양태의 실시예가 요약되어 있다. 그러나, 상기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
3. 실시예
3.1 실시예 1의 화합물:
Figure pct00003
5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸 히드로클로라이드 (실시예 1A):
2,5,6-트리브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 (150mg, 0,35mmol) 및 BOC 피페라진 (260mg, 1,4mmol)을 EtOH (3,0ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (20분) 마이크로웨이브 조건 하에 170℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 1,4-디옥산 (3,0ml) 중에 용해시키고, 디옥산 (1,0ml) 중 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (18시간) 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (5,0ml)를 첨가하고, 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸 히드로클로라이드 (41mg, 0,087mmol)를 수득하였다.
Figure pct00004
하기 화합물을 적절한 출발 물질 (SM)을 사용하여 실시예 1A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
3.2. 실시예 2의 화합물:
Figure pct00060
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 히드로클로라이드 (실시예 2A):
Tert-부틸 4-(5,6-디브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (방법 4A)(0,4mmol, 200mg)를 아세토니트릴 (5ml) 중에 용해시켰다. 다음에, NaOH (0,5mmol, 19 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-아이오도프로판 (32mmol, 538mg)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (18시간) 밀봉된 튜브 내에서 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:4)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 (0,3mmol, 180mg)을 MeOH (3ml) 중에 용해시킨 다음, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4M, 1ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여 5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 히드로클로라이드 (130mg)를 수득하였다.
Figure pct00061
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
3.3. 실시예 3의 화합물:
Figure pct00067
(3R)-1-[1-(3-아미노프로필)-5,6-디브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피롤리딘-3-아민 (실시예 3A):
MeOH/트리에틸아민 (7:1 v/v, 3.1 mL) 중 3-{2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5,6-디브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일}프로판-1-올 (53.2 mg, 0.115 mmol)의 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. MeOH (1.3 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (67.8 mg, 0.264 mmol)를 아르곤 분위기 하에 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간에 이어서 실온에서 완결까지 16시간 동안 교반하였다 (TLC에 의해 확인함, AcOEt-헥스: 4-1). 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 (3 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 tert-부틸 N-[(3R)-1-[5,6-디브로모-1-(3-히드록시프로필)-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 황색 고체 (62.9 mg, 0.108 mmol, 97%)로서 수득하였다. 이것을 임의의 추가 정제 없이 트리페닐포스핀 (32.3 mg, 2.0 mmol) 및 프탈이미드 (58.0 mg, 2.0 mmol)와 함께 건조 테트라히드로푸란 (1.1 mL) 중에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (48 uL, 2.2 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하면서 적가하였다. 이와 같이, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL)에 녹이고, 중탄산나트륨의 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (4:1)의 용리로 크로마토그래피하여 tert-부틸 N-[(3R)-1-{5,6-디브로모-1-[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로필]-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피롤리딘-3-일]카르바메이트 (72.6 mg, 0.102 mmol, 99%)를 수득하였다. m/z = 693.0, rt = 3.7 min. 이를 무수 에탄올 (3.0 mL) 중에 현탁시키고, 무수 에탄올 (1.0 mL) 중 1수화물 히드라진 (50.4 μL, 1.017 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2.0시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 에탄올 (4.0 mL) 중 4.4 M HCl에 용해시키고, 이를 첨가하였다. 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (18시간) 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (5,0ml)를 첨가하고, 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시키고, 정제용 HPLC 상에서 정제하여 (3R)-1-[1-(3-아미노프로필)-5,6-디브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피롤리딘-3-아민을 수득하였다. m/z 462.9; rt 1.8 min.
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 3A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00068
3.4. 실시예 4의 화합물:
Figure pct00069
5-메틸-6-브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (실시예 4A) 및 5-브로모-6-메틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (실시예 4B):
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (실시예 2A) (0,08mmol, 50mg)을 1,4-디옥산/ H2O (10:1) (1,5ml)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 메틸 보론산 (0,2mmol,39,5mg) 및 Cs2CO3 (0,16mmol, 34,5mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (16시간) 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 HPLC 상에서 정제하여 5-브로모-6-메틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 트리플루오로아세테이트 (10 mg)를 수득하였다. m/z 383.9; rt 2.5; 5-메틸-6-브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (5mg).
Figure pct00070
3.5. 실시예 8의 화합물:
Figure pct00071
5,6-디브로모-1-에틸-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸-4-카르보니트릴히드로클로라이드 (실시예 8A):
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-4-시아노-1-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (방법 8A) (900mg, 2,18mmol)를 1,4-디옥산 (5,0ml) 중에 용해시키고, 디옥산(2,0ml) 중 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (18시간) 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (10,0ml)를 첨가하고, 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 5,6-디브로모-1-에틸-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (820mg, 1,8mmol)를 수득하였다.
Figure pct00072
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 8A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00073
3.6. 실시예 9의 화합물:
Figure pct00074
5,6-디브로모-1-에틸-2-(피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸히드로클로라이드 (실시예 9A):
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-아이오도-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (150mg, 0,24mmol) 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0,092ml, 0,73mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (4,7mg, 0,024mmol)를 DMF (3,0ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (10분) 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 1,4-디옥산 (1,0ml) 중에 용해시키고, 디옥산(1,0ml) 중 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (18시간) 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC 상에서 정제하여 5,6-디브로모-1-에틸-2-(피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 히드로클로라이드 (22mg, 0,05mmol)를 수득하였다.
Figure pct00075
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 9A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00076
3.7. 실시예 21의 화합물:
Figure pct00077
5,6-디브로모-1-시클로프로필-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸 트리플루오로아세테이트 (실시예 21A):
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (150mg, 0,33mmol)를 디클로로에탄 (5,0ml) 중에 용해시켰다. 시클로프로필보론산 (56mg, 0,65mmol), 아세트산구리 (II) (59mg, 0,33mol), 2,2'-비피리딘 (51mg, 0,65mmols) 및 탄산나트륨 (70mg, 0,65mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (3일) 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 DMC에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:4)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 황산 (진한) (2,0ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 질산칼륨 (12mg, 0,12mmol)을 한 번에 첨가하고, 0℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 반응이 완결될 때까지 (16시간) 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 생성물을 DCM에 녹이고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 HPLC 상에서 정제하여 5,6-디브로모-1-시클로프로필-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸 트리플루오로아세테이트 (3,2mg, 0,007mmol)를 수득하였다.
Figure pct00078
3.8. 실시예 22의 화합물:
Figure pct00079
4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-2-온 (실시예 22A):
2,5,6-트리브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 (100mg, 0,23mmol) 및 2-피페라지논 (117mg, 1,17mmol)을 EtOH (3,0ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (20분) 마이크로웨이브 조건 하에 170℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-2-온 (97mg, 0,22mmol)을 수득하였다.
Figure pct00080
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 22A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
3.9. 실시예 26의 화합물:
Figure pct00091
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (실시예 26A):
4,5-디브로모-1-N-(프로판-2-일)벤젠-1,2-디아민 (2,8g, 9,1mmol) 및 이소니페콘산 (1,17g, 9,1mmol)을 인산 (17,82g, 0,18mol)에 녹였다. 생성된 혼합물을 180℃에서 3,5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 200ml까지 희석하였다. 용액을 고체 NaOH를 사용하여 pH 14.0으로 염기성화시켰다. 이어서, 생성된 침전물을 여과하고, MeOH로 반복해서 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 Al2O3 (염기성)에 의해 MEOH 중 DCM/MeOH/NH3 포화 (25:15:1)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 (8,7mmol, 3,9g)을 진한 H2SO4 (30ml) 중에 용해시켰다. 다음에, KNO3 (8,7mmol, 0,89g)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 부었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 Al2O3 (염기성) 상에서 MEOH 중 DCM/MeOH/NH3 포화 (25:15:1)를 사용하여 정제하여 5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (1,9g)을 수득하였다.
Figure pct00092
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 26A의 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
3.10. 실시예 27의 화합물:
Figure pct00095
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페리딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 (27A):
tert-부틸 4-[5,6-디브로모-1-({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (방법 16A)(0,04mmol, 20 mg)를 진한 H2SO4 (1ml) 중에 용해시켰다. 이어서, KNO3 (0,07mmol, 6,6 mg)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 화합물 5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페리딘-4-일)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸 트리플루오로아세테이트 (10mg)를 수득하였다.
Figure pct00096
3.11. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법
3.11.1. 방법 1:
Figure pct00097
2,5,6-트리브로모-1H-1,3-벤조디아졸:
2-브로모-1H-1,3-벤조디아졸 (170 mmol, 33,5 g)을 아세토니트릴 (400ml) 중에 현탁시켰다. 이어서, 아세토니트릴 (300ml) 중 NBS (357mmol, 63,55g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (24시간) 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:4)를 사용하여 정제하여 화합물 2,5,6-트리브로모-1H-1,3-벤조디아졸 (56g)을 수득하였다.
Figure pct00098
3.11.2. 방법 2A:
Figure pct00099
2,5,6-트리브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸:
2,5,6-트리브로모-1H-1,3-벤조디아졸(방법 1)(1,4mmol, 500mg)을 진한 H2SO4 (4ml) 중에 용해시켰다. 이어서, KNO3 (1,7mmol, 171mg)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 화합물 2,5,6-트리브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 (487mg)을 수득하였다.
Figure pct00100
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 2A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00101
3.11.3. 방법 3A:
Figure pct00102
2,5,6-트리브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸
2,5,6-트리브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸(방법2)(28mmol, 10g)을 아세토니트릴 (200ml) 중에 용해시킨 다음, NaOH (33,8mmol, 1,35g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 온도에서 0,5시간 동안 교반하였다. 다음에, 2-아이오도에탄(225mmol, 35,16g)을 첨가하고, 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (20시간) 85℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하여 화합물 2,5,6-트리브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 (mg)을 수득하였다.
Figure pct00103
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 3A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
3.11.4. 방법 4A:
Figure pct00108
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트:
2,5,6-트리브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 (방법 2A)(17,5mmol,7g)을 N-Boc- 피페라진 (52,5mmol, 9,78g)과 함께 EtOH (30ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (8시간) 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 DCM/MeOH (99:1)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(5,6-디브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6g)를 수득하였다.
Figure pct00109
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 4A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
3.11.5. 방법 5A:
Figure pct00113
1-(2,5,6-트리브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)프로판-2-올:
1,2,4-트리브로모-5-니트로벤젠 (10mmol, 2,5g)을 THF (75ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (7,6mmol, 773mg) 및 아미노-2-프로판올 (7,6 mmol, 574 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (24시간) 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:4)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 (1,5g, 4mmol)을 EtOH, AcOH 및 H2O (2:2:1)의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 철 가루 (17mmol, 0,947mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 초음파처리하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물을 EtOH (30ml) 중에 현탁시키고, H2O (2ml)를 첨가하였다. 다음에, 칼륨 에틸 크산토게네이트 (3,8mmol, 608mg)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (24시간) 85℃에서 교반하였다. 반응물을 60℃로 냉각시키고, H2O (30ml)를 첨가하고, 이어서 H2O/AcOH (2:1)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 고체를 여과하고, H2O로 세척하였다. 수득된 생성물 (2mmol, 740mg)을 MeOH (20ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브로민화수소산 (0,4ml)을 첨가한 다음, 브로민 (8mmol, 1,3g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, Na2SO4를 첨가하였다. 다음에, MeOH를 증발시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 (1mmol, 400mg)을 농축 H2SO4 (7ml) 중에 용해시켰다. 다음에, KNO3 (1,1mmol, 118mg)을 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 부었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 DCM/MeOH (95:5)을 사용하여 정제하여 2,5,6-트리브로모-1-(프로판-2-올)-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 (200mg)을 수득하였다.
Figure pct00114
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 5A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00115
3.11.6. 방법 7A:
Figure pct00116
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-아이오도-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트:
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6mmol, 3g)를 건조 THF (20ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 - 78℃로 냉각시킨 다음, 마그네슘 클로로-2,26,6-테트라메틸피페리딘 염화리튬 착물을 이 온도에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 가온되도록 하고, THF 중 I2의 1M 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1,5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/NH4Cl의 혼합물에 부은 다음, 포화 Na2SO3을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-아이오도-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1,5g)를 수득하였다.
Figure pct00117
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 7A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00118
Figure pct00119
3.11.7. 방법 8A:
Figure pct00120
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-시아노-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트:
tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-아이오도-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0,2mmol, 100mg)를 아세토니트릴 (1,5ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 시안화구리 (I)를 첨가하였다. 반응을 마이크로웨이브에서 160℃에서 25분 동안 수행하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:4)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(5,6-디브로모-1-에틸-4-시아노-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (80mg)를 수득하였다.
Figure pct00121
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 8A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00122
Figure pct00123
3.11.8. 방법 13:
Figure pct00124
2,5-디브로모-6-플루오로-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸:
2,5-디브로모-6-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (방법 5B) (0.15 mmol, 50mg)을 TFA (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, HNO3 (2.9 mmol, 0.12 ml)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 화합물 2,5,6-트리브로모-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸 (487mg)을 수득하였다.
Figure pct00125
3.11.9. 방법 14A:
Figure pct00126
2-브로모-5,6-디클로로-1H-1,3-벤조디아졸:
5,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-티온 (2mmol, 438mg)을 MeOH (20ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브로민화수소산 (0,4ml)을 첨가한 다음, 브로민 (8mmol, 1,3g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, Na2SO4를 첨가하였다. 다음에, MeOH를 증발시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하여 황색 고체 (1mmol, 260mg)를 수득하였다.
Figure pct00127
3.11.10. 방법 15A:
Figure pct00128
1,2,4-트리브로모-5-니트로벤젠 (14mmol, 5g)을 i-PrOH (130ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (15,3mmol, 1,55g) 및 2-아미노프로판 (15,3mmol, 0,91g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (24시간) 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:4)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 (3,33g, 9,85mol)을 EtOH, AcOH 및 H2O (2:2:1)의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 철 가루 (49,3mmol, 2,75g)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 초음파처리하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 수율 (2,8g).
Figure pct00129
3.11.11. 방법 16A:
Figure pct00130
tert-부틸 4-[5,6-디브로모-1-({1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (16A):
4,5-디브로모벤젠-1,2-디아민 (100mg, 0,38mmol) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (160mg, 0,76mmol)를 2,2,2트리플루오로에탄올 중에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1/1)를 사용하여 정제하였다. 수율: 20mg.
Figure pct00131
3.11.12. 방법 17A:
Figure pct00132
tert-부틸 (3S)-3-(2,5,6-트리브로모-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17A):
1,2,4-트리브로모-5-니트로벤젠 (4,4 mmol, 1,6 g)을 THF (75ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (7,6mmol, 773mg) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (4,4 mmol, 828 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (72시간) 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:4)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 (1,86g, 4mmol)을 EtOH, AcOH 및 H2O (2:2:1)의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 철 가루 (17mmol, 0,947mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 초음파처리하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물을 EtOH (30ml) 중에 현탁시키고, H2O (2ml)를 첨가하였다. 다음에, 칼륨 에틸 크산토게네이트 (3,8mmol, 608mg)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS에 의해 반응이 완결될 때까지 (24시간) 85℃에서 교반하였다. 반응물을 60℃로 냉각시키고, H2O (30ml)를 첨가하고, 이어서 H2O/AcOH (2:1)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 고체를 여과하고, H2O로 세척하였다. 수득된 생성물 (2mmol, 954mg)을 MeOH (20ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브로민화수소산 (0,4ml)을 첨가한 다음, 브로민 (8mmol, 1,3g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, Na2SO4을 첨가하였다. 다음에, MeOH을 증발시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 EA/헥스 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 수율 200 mg.
Figure pct00133
3.12. 시험관내 억제 활성의 결정
본 발명의 화합물을 Pim-1, Pim-2, Pim-3, Flt3wt, Flt3 ITD, CDK2/E 및 DYRK1에 대한 그의 억제 활성에 대해 시험하였다. 화합물의 시험은 프로메가 코포레이션(Promega Corporation) (미국 위스콘신주 매디슨)으로부터의 ADP-글로(ADP-Glo)™ 키나제 검정을 사용하여 수행하였다. 1 μM 농도에서의 퍼센트 억제를 화합물에 대해 결정하고, 결과를 표 1A에 나타내었다.
ADP-글로™ 키나제 검정은 키나제 반응 동안 생성되는 ADP의 양을 정량화함으로써 키나제 활성을 측정하는 발광 ADP 검출 검정이다. 키나제 검정은 키나제 검정 완충제 중에서 수행된다 (5mM MOPS, pH 7.5, 5mM MgCl2, 0.4mM EDTA, 1.5mM DTT). 초기에 DMSO 중에 용해시킨 시험 샘플 10 mM을 검정 완충제로 1000 nM까지 희석하였다. ATP를 함유하는 기질의 혼합물 30μL 부피/웰 (각각의 키나제 검정에서 최종 ATP 농도는 그의 겉보기 ATP Km과 동일함).
Pim-1 (바이오센트룸(Biocentrum), 폴란드 크라쿠프)을 농도 3 ng/웰로 사용하고, 펩티드 KKRNRTLTV (리포팜(Lipopharm), 폴란드 그단스크)를 기질로서 농도 80 μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 50 μM이었다.
Pim-2 (바이오센트룸, 폴란드 크라쿠프)를 농도 120 ng/웰로 사용하고, 펩티드 RSRHSSYPAGT (리포팜, 폴란드 그단스크)를 기질로서 농도 10 μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 6 μM이었다.
Pim-3 (바이오센트룸, 폴란드 크라쿠프)를 농도 80 ng/웰로 사용하고, 펩티드 KKRNRTLTV (리포팜, 폴란드 그단스크)를 기질로서 농도 150 μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 36.6 μM이었다.
Flt3wt (카르나 바이오사이언시스(Carna Bioscience), 일본 고베)를 농도 75 ng/웰로 사용하고, 펩티드 EAIYAAPFAKKK (리포팜, 폴란드 그단스크)를 기질로서 농도 40 μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 65 μM이었다.
FLT3-ITD (인간 FLT3, C-말단 단편, 아미노산 R571-S993; 제품 번호: 0778-0000-1, 프로퀴나제(Proqinase), 독일)를 농도 70 ng/웰로 사용하고, 펩티드 EAIYAAPFAKKK (리포팜, 폴란드 그단스크)를 기질로서 농도 250 μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 70 μM이었다.
CDK2/E (밀리포어(Millipore), 미국 매사추세츠주 빌러리카)를 농도 20 ng/웰로 사용하고, 펩티드 PKTPKKAKKL (리포팜, 폴란드 그단스크)을 기질로서 농도 108 μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 130 μM이었다.
DYRK1 (밀리포어, 미국 매사추세츠주 빌러리카)을 농도 50 ng/웰로 사용하고, 펩티드 KKISGRLSPIMTEQ (리포팜, 폴란드 그단스크)를 기질로서 농도 36 μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 35 μM이었다.
검정을 2단계로 수행하였다: 첫번째로, 키나제 반응 후에, 동등 부피의 ADP-글로™ 시약을 첨가하여 키나제 반응을 종결하고, 잔류 ATP를 고갈시켰다. 두번째로, 키나제 검출 시약을 첨가하여 동시에 ADP를 ATP로 전환시키고, 새롭게 합성된 ATP가 루시페라제/루시페린 반응을 사용하여 측정되도록 하였다. 생성된 발광 신호는 생성된 ADP 농도에 비례했고, 키나제 활성과 상관관계가 있었다. 마이크로플레이트 분광광도계 (시너지(Synergy) 2 멀티-모드 마이크로플레이트 판독기 [바이오텍])를 사용하여 발광을 검출하였다. 데이터를 정규화하고, 억제 퍼센트를 하기 방정식에 따라 얻었다:
Figure pct00134
%억제 - 억제 퍼센트
LumCpd - 화합물의 발광의 값 (RLU 단위)
LumPC - 양성 대조군의 발광의 값 (RLU 단위)
표 1A: 본 발명의 화합물의 시험관내 억제 활성
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
시험관내 시험에서 나타난 활성에 기초하여, 본 발명의 화합물은 그들이 Pim-1을 고도로 (1 μM에서 시험시 >50%) 억제하기 때문에 유용한 PIM-키나제 억제제이다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 Pim-2 및 Pim-3을 상당히 고도로 억제한다. 화합물 중 일부는 Flt3wt을 억제하는 반면, 다른 것들은 Flt3wt에 대한 억제 활성을 나타내지 않는다. 본 발명의 화합물은 CDK2/E를 실질적으로 억제하는데 실패한 반면, 본 발명의 화합물은 DYRK1에 대해 상당히 강력한 억제 효능을 나타낸다.
선택된 화합물을 또한 그의 FLT3 키나제 돌연변이체에 대한 결합 특성에 대해 적합한 시험관내 검정을 사용하여 시험하였다 (디스커버엑스 코포레이션(DiscoveRx Corporation)에서 표준 검정에 따라 수행함). 화합물은 FLT3 키나제의 주요 종양원성 돌연변이체에 대한 강력한 결합을 나타내었다, 표 1B 참조.
표 1B: FLT 야생형 및 키나제 돌연변이체에 대한 화합물 1A 및 2A의 결합 활성
Figure pct00141
3.13. 암 세포주에서의 성장 억제 활성의 결정
하기 세포주를 하기 요약한 바와 같이 입수하고, 시험에 사용하였다:
- 인간 골수단핵구성, 이중표현형 백혈병 MV4-11 세포 (Flt3-ITD 돌연변이를 보유함);
- 인간 급성 골수성 백혈병 MOLM16 세포;
- 인간 급성 골수성 백혈병 MOLM13 세포 (Flt3-ITD 돌연변이를 보유함);
- 인간 골수성 백혈병 KG-1 세포;
- 인간 적백혈병 HEL92 세포;
- 인간 외투 세포 림프종 Jeko-1 세포;
- 인간 간세포성 암종 HepG2 세포; 및
- 인간 결장 선암종 SW-480 세포.
MV4-11 세포에 대한 실시예로서 기재된 하기 프로토콜에 따라 검정을 수행하였다:
만개의 MV4-11 세포를 10% 소 태아 혈청 (FCS)을 함유하는 이스코브의 MDM 배지 (배양 배지)를 사용하여 96-웰 마이크로플레이트 (코닝 코포레이션(Corning Corp.)에 의해 제조됨)의 각각의 웰에 접종하였다. 동일한 날, 각각의 시험 화합물의 디메틸 술폭시드 (DMSO) 용액을 10 mmol/L의 농도로 제조하고, 목적하는 농도 (0.1, 0.5, 1, 2.5, 5 및 10 마이크로몰/L)까지 DMSO로 추가로 희석하고, 희석 용액을 각 웰에 첨가하였다. 개별 웰을 5% 이산화탄소 중에서 37℃에서 72시간 동안 추가로 배양하였다. 이 인큐베이션에 이어서, 제조업체의 지침에 따라 (셀타이터(CellTiter)96® 애퀴어스 원 솔루션(AQueous One Solution) 세포 증식 검정, 프로메가) 표준 MTS 검정을 수행하였다. 간략하게, 10 μl MTS (3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-5-(카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨을 각 웰에 첨가하고, 배양을 5% 이산화탄소 중에서 37℃에서 2시간 동안 수행하였다. 이 인큐베이션 후에, 마이크로플레이트 분광광도계 (시너지 2 다중-모드 마이크로플레이트 판독기 (바이오텍))를 사용하여, 각 웰의 흡광도를 490 nm에서 측정하였다. 시험 화합물과 인큐베이션하지 않은 셀에 대한 값을 100%로 지정하였다. 이들 값을 각각의 시험 화합물을 첨가한 셀에서 획득한 흡광도 차이와 비교함으로써 시험 화합물로의 처리 후 세포 생존율 (% 생존율)을 계산하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2: 종양원성 세포 성장에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
화합물이 ED50 < 10 μM을 나타내는 경우, 그 화합물은 세포 성장을 효율적으로 억제하는 것으로 간주된다. 검정은 본 발명에 따른 화합물이 상기 기재된 바와 같이 인간 암 세포주에서의 종양원성 세포 성장을 억제하는데 효과적이라는 것을 입증한다.
3.14. 본 발명의 화합물로의 세포 처리에 반응하는 Pim-키나제 바이오마커의 분석
Pim 키나제-억제에 대한 화합물 1A 및 2A의 효능을 MV4-11 세포 (상기 참조)에서 시험하였다. 세포를 4 및 24시간 동안 0.25, 0.5, 1, 2.5 및 5 μM의 농도에서 각각의 화합물로 처리하였다. 양성 대조군 참조 A (상업적으로 입수가능한 억제제 SGI-1776 [셀렉 바이오(Selleck Bio)로부터 입수함])를 5 μM의 농도로 사용하였다. DMSO (디메틸 술폭시드)를 음성 대조군으로서 사용하였다. 하기 전형적 Pim-1 키나제 바이오마커의 수준을 평가하였다: c-Myc, 포스포-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) 및 인산화 S6 (Ser235). c-myc 단백질, 인산화 4EBP1 및 pS6의 수준은 처리 4 및 24시간 후 둘 다에서 용량-의존성으로 하향조절되었다 (화합물 2A를 사용한 시험에서, pS6 인산화는 보다 높은 농도 및 보다 긴 인큐베이션 시간에서 다시 증가하였고; 이 효과는 비특이적이고, 급격하게 증가된 PARP-절단으로부터 인지될 수 있는 대량 아폽토시스에 기인함). 또한, 아폽토시스촉진 및 생존촉진 바이오마커의 수준을 평가하였다. 첫째로, PARP 단백질의 절단된 형태의 출현 및 증가된 발현으로부터 인지가능한 아폽토시스의 유도가 고농도에서 화합물 자극 4 및 24시간 후 둘 다에서 관찰되었다. 생존촉진 단백질 Mcl-1의 분석은 4 및 24시간 후 용량-의존성 단백질 하향-조절을 나타내었다. 튜불린의 수준을 참조 부하 대조군으로서 평가하였다. 또한, Flt3 바이오마커로서의 인산화 p44/42 (Erk1/2)의 수준을 평가하고; 도 1 및 2로부터 도출할 수 있는 바와 같이, 인산화 p44/42의 수준이 또한 하향조절되었다.
화합물 1A에 대한 결과를 도 1에 나타내었고, 화합물 2A에 대한 결과를 도 2에 나타내었다.
Pim 키나제-억제에 대한 화합물 1BI의 효능을 MV4-11 세포에서 시험하였다. 세포를 4 및 24시간 동안 0.25, 0.5, 1, 2.5 및 5 μM의 농도에서 화합물 1BI로 처리하였다. 양성 대조군 참조 A (SGI-1776, 상기 참조) 및 참조 B (상업적으로 입수가능한 억제제 수니티닙 [아크 팜 (Ark Pharm)으로부터 입수함])를 5 μM 농도로 사용하였다. DMSO (디메틸 술폭시드)를 음성 대조군으로서 사용하였다. 하기 전형적 Pim-1 키나제 바이오마커의 수준을 평가하였다: c-myc, 포스포-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) 및 인산화 S6 (Ser235/236). c-myc 단백질 및 인산화 4EBP1 (Ser65, Thr37/46, 보다 높은 농도 및 24시간에서)의 수준은 처리 4 및 24시간 후 둘 다에서 용량-의존성 방식으로 하향조절되었다. 인산화 S6의 수준은 모든 농도에서 처리 4 및 24시간 후 둘 다에서 거의 완전히 감소되었다. 또한, 아폽토시스촉진 및 생존촉진 바이오마커의 수준을 평가하였다. 첫째로, PARP 단백질의 절단된 형태의 출현 및 증가된 발현으로서 나타난 아폽토시스의 유도가 가장 높은 농도로 화합물 자극 후 4시간에서 관찰되었다. 생존촉진 단백질 Mcl-1의 분석은 4 및 24시간 후 용량-의존성 단백질 하향-조절을 나타내었다. 튜불린의 수준을 참조 부하 대조군으로서 평가하였다. 또한, Flt3 바이오마커로서의 인산화 p44/42 (Erk1/2)의 수준을 평가하고; 도 3으로부터 도출할 수 있는 바와 같이, 인산화 p44/42의 수준이 또한 하향조절되었다.
화합물 1BI에 대한 결과를 도 3에 나타내었다.
Pim 키나제-억제에 대한 화합물 1BI의 효능을 또한 MOLM-16 세포 (급성 골수성 백혈병 세포주)에서 시험하였다. 세포를 4 및 24시간 동안 0.1, 0.25, 0.5, 1 및 2.5 μM의 농도에서 화합물 1BI로 처리하였다. 양성 대조군 참조 A (SGI-1776, 상기 참조) 및 참조 B (수니티닙, 상기 참조)를 5 μM 농도로 사용하였다. DMSO (디메틸 술폭시드)를 음성 대조군으로서 사용하였다. 하기 전형적 Pim-1 키나제 바이오마커의 수준을 평가하였다: c-myc, 포스포-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) 및 인산화 S6 (Ser235/236). c-myc 단백질 및 인산화 4EBP1 (Ser65 및 Thr37/46)의 수준은 처리 4 및 24시간 후 둘 다에서 용량-의존성 방식으로 하향조절되었다. 인산화 S6의 수준은 모든 농도에서 처리 4 및 24시간 후 둘 다에서 완전히 감소되었다. 아폽토시스촉진 바이오마커의 수준을 평가하고; PARP 단백질의 절단된 형태의 출현 및 증가된 발현으로서 나타난 아폽토시스의 유도가 관찰되었다. 튜불린의 수준을 참조 부하 대조군으로서 평가하였다.
MOLM-16 세포에서의 화합물 1A에 대한 결과를 도 4에 나타내었다.
하류 PIM-키나제 표적이 분명히 영향을 받았기 때문에, 상기 분석은 본 발명에 따른 화합물이 PIM-키나제를 생체내 억제할 수 있음을 분명하게 입증하였다.
3.15. 면역억제 동물에 이식된 이종이식 종양에 대한 생체내 활성의 결정
악성 형질전환, 침습 및 전이와 연관된 요인을 조사하기 위해서 뿐만 아니라 요법에 대한 반응을 검사하기 위해서 사용된 생체내 종양 이식 모델 이종이식편 마우스에서 본 발명의 몇몇 화합물을 연구하였다. 공여자 백혈병성 세포 (MV4-11 또는 MOLM16 세포)의 허용(acceptance)을 위해, 면역손상 마우스, 즉 특히 중증으로 손상된 면역결핍 마우스 (NOD/scid, SCID/베이지)를 사용하였다. 종양이 대략 50-200 mm3의 크기로 발생한 경우, 하기 표 3 및 3a에 나타난 바와 같은 화합물을 경구로 매일 2-3주 동안, 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 스케줄로 투여하였다. 실험의 기간 동안, 마우스를 모니터링하고, 하기 2개의 파라미터를 측정하였다: 치료 효능의 측정치로서 종양 성장 억제 (TGI) 인자, 및 가능한 화합물 독성의 측정치로서 체중 변화 (ΔBW) 인자. 결과를 표 3 및 3a에 도시하였다.
표 3: MV4-11 이종이식편 결과. TGI - 종양 성장 억제, ΔBW - 체중 변화, QD - 1일 1회, BID - 1일 2회.
Figure pct00148
시험된 화합물 중에, 화합물 2A, 1AP 및 1AX가 97%를 초과하는 TGI를 갖는 가장 우수한 항암 활성을 나타내었다. 화합물 2D 및 1BI는 87% 초과의 매우 우수한 TGI를 나타내었다. 화합물 1A, 1M, 1AH 및 1AZ는 70% 초과의 종양 성장 억제를 유도하였고, 따라서 우수한 효능을 갖는 화합물로 분류될 수 있다. 화합물 1N 및 1R은 70%까지에 이르는 중등도의 TGI를 나타내었다. 모든 시험된 화합물은 체중 변화의 모니터링에 의해 평가된 바와 같이 주요 독성을 유발하지 않았다. 체중 감소가 관찰되는 경우, 이 감소는 10%를 초과하지 않았고, 모든 화합물은 독성이 아닌 것으로 간주되었다.
추가로, 다른 실시예와 함께 화합물 2A를 면역손상 마우스에 이종이식된 MOLM16 세포에서 시험하였다. 얻어진 결과 중 하나를 하기에 나타내었다. 화합물 2A로의 처리는 표 3a 및 도 5로부터 도출될 수 있는 바와 같이 >99%의 종양 성장 억제를 유발하였다.
표 3a: MOLM16 이종이식편 결과. TGI - 종양 성장 억제, ΔBW - 체중 변화, QD - 1일 1회.
Figure pct00149
다음에, 화합물 26A를 단독으로 또는 생체내 시타라빈과의 조합 처리로 급성 골수성 백혈병 (MV-4-11)의 이종이식편 연구에서 평가하였다 (표 3b; 도 6). 화합물 26A를 2가지 용량 (50 및 25 mg/kg)으로 시험하고, 1일 2회 (BID) 투여하고; 시타라빈을 50 mg/kg의 용량으로 1주 3회 (TIW) 투여하였다. 화합물 투여 15일 동안, 화합물 26A (단독 투여)의 용량-의존성 항암 활성이 나타났다. 종양 성장 억제는 각각 -82% 및 -77%에 도달하였다. 또한, 시타라빈과의 조합 처리는 유사하게 용량 의존성인 상승작용 효과를 나타내었고, -99% 및 -89% TGI를 유발하였다. 시타라빈 단독으로의 처리는 중등도의 -60% 종양 성장 억제를 유발하였다.
표 3b: MV-4-11 이종이식편 결과. TGI - 종양 성장 억제, ΔBW - 체중 변화, BID - 1일 2회, TIW - 1주 3회.
Figure pct00150
3.16. 항암제와의 상승작용적 및 상가적 상호작용
본 발명의 화합물의 암 세포 성장 억제에 대한 효능을 상업적으로 입수가능한 항암제와의 조합으로 결정하기 위해, 화합물 1A 및 26A를 표 4에 나타난 바와 같은 세포에 대한 항암제와 조합하여 첨가하였다. 항암제를 또한 표 4에 나타내었다.
조합물을 고정 농도에서 연구하였으며, 여기서 화합물 1A 또는 화합물 26A를 2개의 일정한 농도 - 1개는 ED50 값에 상응 (특정 세포주에서의 화합물 1A에 대해, (즉, HEL-92: 5,46 μM; U-937: 6,64 μM; MV4-11: 0,50 μM; PC3: 2,91μM, Mino: 1,7μM); 화합물 26A에 대해 MV4-11: 0,1 μM; MOLM-16: 0,4 μM) 및 1개는 ED50 값 미만, 예를 들어 2배만큼 낮음 (표 4 참조) - 에 대해 시험하고, 한편 표 4에 나타낸 치료제를 6개의 증가하는 농도의 범위에서 시험하였다 (표 4). 세포를 화합물의 조합물과 함께 72시간 동안 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 후, 세포 생존율 검정을 제조업체의 지침에 따라 (셀타이터96® 애퀴어스 비-방사성 세포 증식 검정, 프로메가) 수행하였다. 결과를 비히클 (DMSO) 처리된 세포와 비교하여 개별 약물 또는 조합물로의 처리 시의 생존 세포의 백분율로 나타내었다.
이들 데이터에 기초하여, 컴퓨신 소프트웨어(CompuSyn Software) (콤보신 소프트웨어 인코포레이티드(ComboSyn Software Incorporated), 뉴저지주 파라머스)를 사용하여 조합 지수 (CI) 값을 결정하였다. 조합의 효과를 나타내기 위해, 하기 가이드라인을 구현하였다: CI 값 < 1은 상승작용을 나타내고, CI 값 = 1은 상가 효과를 나타내고, CI 값 > 1은 길항작용을 나타낸다.
표 4. 조합 연구 - 실시예 1A 및 26A.
Figure pct00151
Figure pct00152
상기 결과는 본 발명의 화합물이 시험된 암 세포주에서 세포 성장을 억제하는데 PI3K/Akt/mTOR 또는 Jak/STAT 경로의 확립된 항암제 또는 표적화된 항암 억제제와 상승작용적으로 또는 상가적으로 작용한다는 것을 나타내었다 (C: 시타라빈; V: 보사록신).
3.17. hERG에 대한 가능한 활성의 결정
hERG (인간 에테르-a-go-go-연관 유전자) 채널은 이들의 억제가 돌연사를 유발할 수 있기 때문에 잠재적인 새로운 약물에 대한 중요한 항-표적에 상응한다. 본 발명의 화합물이 hERG에 대해 작용하는지 여부를 입증하기 위해, 하기 실험을 수행하였다.
포유동물 세포에서 발현된 hERG 칼륨 채널 전류 (신속하게 활성화하는 지연 정류 심장 칼륨 전류 IKr에 대한 대용물)에 대한 표 5에 나타낸 화합물의 시험관내 효과를 자동화 병렬 패치 클램프 시스템인 큐패치 HT(QPatch HT)® (소피온 바이오사이언스(Sophion Bioscience) A/S, 덴마크)를 사용하여 실온에서 평가하였다. 표 5에 나타낸 각각의 화합물을 0.1, 1, 3, 10 및 30 μM에서 평가하였고, 각각의 농도는 최소 2개 세포 (n ≥ 2)에서 시험하였다. 각각의 화합물 농도에 대한 노출 지속시간은 3분이었다. 결과의 개요를 표 5에 나타내었다. 양성 대조군 (E-4031)으로 hERG 억제에 대한 시험 시스템의 감도를 확인하였다 (0.5 μM에서 98.6% 억제). 일반적으로, IC50 > 약 0,5 μM을 나타내는 화합물은 hERG에 대해 작용하지 않고, 따라서 안전한 것으로 간주된다.
표 5. 자동화 패치 클램프 검정에서의 hERG IC50 결정.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
표 5에 도시된 결과로부터 유도될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 실질적으로 hERG를 표적화하는데 실패하였고, 따라서 hERG-억제와 연관된 돌연사의 위험에 대해 안전한 것으로 간주될 수 있다.
3.18. CYP에 대한 가능한 활성의 결정
일반적으로, 약물은 바람직하게는 생체변환이 부정적인 영향을 받지 않도록 시토크롬 P450 효소를 억제하지 않아야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 이러한 효소 (CYP)에 대한 그의 활성에 대해 검정하였다.
시토크롬 P450 억제에 대한 검정은 약물-약물 상호작용에 대한 보다 낮은 잠재력을 갖는 약물 후보 (약한 효소 억제제)의 확인을 용이하게 한다. 약물이 특정 CYP 효소를 억제하는지 여부를 결정하기 위해 시험관내 실험을 수행하였다. 실험은 약물을 CYP 효소에 대한 프로브 기질과 함께 인큐베이션하는 것을 포함하며, 여기서 형광 검출을 가능하게 하는 다양한 프로브 기질과 함께 하기 재조합 시토크롬 P450 이소형을 사용하였다: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4. 프로토콜은 겉보기 Km에 근접한 단일 기질 농도 및 다중 화합물 농도를 사용한다. IC50을 효소 촉매 활성의 50% 억제가 발생하는 시점에서 결정하였다.
검정을 96-웰마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 열은 A 내지 H로 지정하고, 칼럼은 1 내지 12로 지정하였다. 이 특정한 실험 설계는 IC50 결정을 12개 웰의 2중 열로 수행하기 위해서였다. 각각의 화합물 (시험된 화합물에 대해서는 표 6 참조)을 칼럼 1의 웰에 첨가하고, 칼럼 8의 웰까지 연속적으로 희석하였다. 웰 9 및 10은 시험 화합물을 함유하지 않은 대조군 웰이었다 (따라서, 억제 없음 - 전체 신호가 검출됨). 칼럼 11 및 12에서의 웰은 블랭크이고, 여기서 NADPH 재생 시스템에 효소/기질 믹스를 첨가하기 전에 STOP 용액을 첨가한다 (이들 웰에 존재하는 유일한 신호는 배경 잡음임). 검정을 웰당 0.2 ml의 최종 부피로 수행하였다.
시험된 화합물의 원액을 DMSO 중 10 mM 농도에서 제조하였다. 모든 화합물 (시험 및 대조군)의 원액을 검정에서 목적하는 농도의 500배로 제조하고, 용액 완충제 A로 500배 희석하였다. 하기 8개 농도의 화합물을 IC50 결정에 사용하였다: 0.009, 0.027, 0.082, 0.247, 0.741, 2.22, 6.67 및 20 μM. 화합물을 NADPH-보조인자를 함유하는 용액과 혼합한 후, 혼합된 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 적어도 10분 동안 미리인큐베이션하고; 다음에, 화합물의 자가형광으로부터 발생한 가성 결과(false result)를 제거하기 위해 권장 여기/방출 필터를 사용하여 화합물의 형광을 측정하였다. 다음 단계에서, 효소/기질 믹스를 칼럼 1 내지 10에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 시험되는 CYP에 따라 특정 시간 동안 인큐베이션하였다 (인큐베이션 시간 범위는 30 내지 45분임). STOP 용액을 모든 웰에 및 각각의 효소/기질 믹스를 칼럼 11 및 12의 웰에 첨가한 후, 플레이트를 형광 플레이트 스캐너를 이용하여 스캐닝하였다. 특정 검정에 사용된 여기/방출 필터는 젠테스트 스크리닝 키트 지시 매뉴얼에 기재되어 있다. 형광 데이터로부터 선형 내삽을 통해 IC50을 계산하고, 하기 분류를 사용하였다: 강한 억제: < 1,1 μM; 중등도 억제: 1,1-3,3 μM; 경도 억제: 3,3-10 μM; 약한 억제: > 10 μM.
표 6: CYP 3A4 스크리닝 결과
Figure pct00156
Figure pct00157
표 6에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물이 약한 CYP-억제제라는 것을 입증한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기에 관한 것이다:
1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00158
상기 식에서,
X1은 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -C1- 3알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Z 및 X2 둘 다가 -C1-3알킬인 것은 아니고;
X3은 H, -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X4는 부재하거나, 또는 -NR4- 및 -N(R4)(CH2)-로부터 선택되고;
R4는 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
Y1은 H, -C1- 6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1- 6알킬은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
T4는 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
T8은 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이다.
2. 1에 있어서, Z 및 X2가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
3. 1 또는 2에 있어서, X3이 -C2- 6알킬, -C2- 6알케닐, -C2- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C2- 6알킬, -C2- 6알케닐 및 -C2- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
4. 1 또는 2에 있어서, X3이 H, -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐이 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
5. 1 또는 2에 있어서, X3이 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
6. 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, X4는 -NR4-이고, Y1이 H 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬이 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
7. 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
8. 7에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
9. 7 또는 8에 있어서, X4가 부재한 것인 화합물.
10. 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5,6-디브로모-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-4-카르보니트릴;
2-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5,6-디브로모-1-에틸-1,3-벤조디아졸-4-카르보니트릴;
5,6-디브로모-2-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
트랜스-1-N-[5,6-디브로모-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]시클로헥산-1,4-디아민;
5,6-디브로모-1-시클로펜틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸 히드로클로라이드;
5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸;
5,6-디브로모-1-(2-메틸프로필)-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5,6-디브로모-1-(시클로프로필메틸)-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
(3S)-1-(5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페리딘-3-아민;
(3S)-1-[5,6-디브로모-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피페리딘-3-아민;
(3S)-1-[5,6-디브로모-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피롤리딘-3-아민;
(3R)-1-[5,6-디브로모-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피롤리딘-3-아민;
5,6-디브로모-4-니트로-1-(프로판-2-일)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민 히드로클로라이드;
2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6-디브로모-1-에틸-1,3-벤조디아졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드;
5,6-디브로모-4-니트로-N-[(3S)-피페리딘-3-일]-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민 히드로클로라이드; 및
5,6-디브로모-1-(2-메틸프로필)-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸 히드로클로라이드.
11. 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
12. 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
13. 12에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
14. 12 또는 13에 있어서, 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 골수종, 골수증식성 장애, 동종이식편 거부, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 알츠하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
15. 바람직하게는 PIM1-3, FLT3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PIM1-3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제를 조정하거나 또는 조절하고, 바람직하게는 억제하는 방법이며, 여기서 상기 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제는 적어도 하나의 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 노출되며, 상기 방법은 바람직하게는 인간 또는 동물 신체 밖에서 수행되는 것인 방법.
16. 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물의 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제 조절제, 바람직하게는 억제제로서의 용도이며, 여기서 상기 키나제는 바람직하게는 PIM1-3, FLT3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PIM1-3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    X1은 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 및 X2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -C1- 3알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Z 및 X2 둘 다가 -C1-3알킬인 것은 아니고;
    X3은 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 3- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    X4는 부재하거나, 또는 -NR4- 및 -N(R4)(CH2)-로부터 선택되고;
    R4는 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    Y1은 H, -C1- 6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1-6알킬은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    T4는 F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이고;
    T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
    T8은 F, 아미노, 히드록실, 티올 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(=O)T1, 및 -S(=O)2T4로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z 및 X2가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1-6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐 및 -C1- 6알키닐은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 및 -S(=O)2N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 -C1- 6알킬, 바람직하게는 -C1- 3알킬 또는 -C1-2알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -N(R4)(CH2)-인 경우에 상기 헤테로사이클 상의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT7, -N(T2)(T3) 및 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, X4가 부재한 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 부재하고, Y1이 6-원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 상기 6-원 헤테로사이클은 F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), 옥소 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
    5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페라진-1-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
    (3S)-1-(5,6-디브로모-1-에틸-4-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페리딘-3-아민;
    5,6-디브로모-2-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-4-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸; 및
    5,6-디브로모-4-니트로-2-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종, 골수종, 예컨대 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 동종이식편 거부, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 알츠하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  15. 바람직하게는 PIM1-3, FLT3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PIM1-3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제를 조정하거나 또는 조절하고, 바람직하게는 억제하는 방법이며, 여기서 상기 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제는 적어도 하나의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 노출되며, 상기 방법은 바람직하게는 인간 또는 동물 신체 밖에서 수행되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 세린/트레오닌 또는 티로신 키나제 조절제, 바람직하게는 억제제로서의 용도이며, 여기서 상기 키나제는 바람직하게는 PIM1-3, FLT3 및 DYRK1A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PIM1-3 및 DYRK1A로 이루어진 군, 또는 PIM1-3, 및 FLT3 야생형 및 FLT3 돌연변이체 키나제를 비롯한 FLT3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
EP3094326A4 (en) 2014-01-14 2017-07-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2015108861A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
CA2997556C (en) * 2015-09-03 2020-12-22 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk1a and uses thereof
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
EP3519401B1 (en) 2016-09-30 2021-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
IL277491B (en) 2016-12-09 2022-08-01 Vertex Pharma Modulatory modulation of transmembrane conductance in cystic fibrosis, pharmaceutical preparations, treatment methods, and a process for creating the modulator
US9855255B1 (en) 2017-05-26 2018-01-02 King Saud University Substituted naphthyridinyl hydrazines as anti-liver cancer agents
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
EP3697410A4 (en) 2017-10-19 2021-08-11 Amgen Inc. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USES
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
KR20210059663A (ko) * 2019-11-15 2021-05-25 가천대학교 산학협력단 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
CN113491691B (zh) * 2020-04-02 2023-04-14 深圳贝瑞生物医药科技有限公司 一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3η蛋白抑制剂的化合物
KR20210131855A (ko) 2020-04-23 2021-11-03 런엑스 주식회사 R-point 조절 단백질 복합체를 유효성분으로 포함하는 폐암 치료용 약학적 조성물, 상기 복합체의 형성 여부를 이용한 폐암 치료제 스크리닝 방법 및 폐암 진단 방법
WO2023241627A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Insilico Medicine Ip Limited Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
WO2024023279A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Ryvu Therapeutics S.A. Cancer combination therapy including a bcl-2 inhibitor
WO2024023278A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Ryvu Therapeutics S.A. Cancer combination therapy including a flt3-inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1469504A (fr) 1964-10-22 1967-02-17 Fisons Pest Control Ltd Composés insecticides
GB1122988A (en) 1964-10-22 1968-08-07 Fisons Pest Control Ltd Benzimidazole derivatives
DE3227893A1 (de) * 1982-07-26 1984-01-26 Macherey-Nagel & Co Chemikalienhandel, 5160 Düren Verwendung von benzimidazolderivaten zum nachweis von blut und anderen peroxidatisch wirksamen substanzen in koerperfluessigkeiten und ausscheidungsprodukten, insbesondere als diagnostikum in form eines testpapiers
GB9600142D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
EP1017682A4 (en) * 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
AU764216B2 (en) * 1998-11-27 2003-08-14 Basf Aktiengesellschaft Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2006134318A1 (en) 2005-06-11 2006-12-21 Vernalis R & D Limited Pyrazole-substituted benzimidazole derivatives for use in the treatment of cancer and autoimmune disorders
EP2408449A4 (en) * 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTION WITH A FLAVIVIRIDAE FAMILY VIRUS
CA2780031A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Selvita S.A. A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
WO2014037340A1 (de) * 2012-09-05 2014-03-13 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 2-amidobenzimidazole, 2-amidobenzoxazole und 2-amidobenzothiazole oder deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

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