ES2688395T3 - Derivados de bencimidazol novedosos como inhibidores de cinasa - Google Patents

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Ewelina WINCZA
Marta PROKOP
Katarzyna WIKLIK
Aleksandra Sabiniarz
Wieslaw Marek Cholody
Raymond Horvath
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo y -C(>=O)OT4; Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; X3 es isopropilo o etilo; X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-; R4 se selecciona de H y -alquilo C1-6; Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, - OT1, -N(T2)(T3), -C(>=O)N(T2)(T3), -C(>=O)OT1, -ST1, -S(>=O)2T1, -S(>=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, - OT1, -N(T2)(T3), -C(>=O)N(T2)(T3), -C(>=O)OT1, -ST1, -S(>=O)2T1, -S(>=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros; T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, - ST7, ciano, -C(>=O)OT7, -C(>=O)N(T5)(T6), -OC(>=O)N(T5)(T6), -S(>=O)2T7, -S(>=O)2OT8 y - S(>=O)2N(T5)(T6); T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, ciano, -C(>=O)OT7, -C(>=O)N(T5)(T6), - OC(>=O)N(T5)(T6), -S(>=O)2T8, -S(>=O)2OT7 y -S(>=O)2N(T5)(T6); T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de bencimidazol novedosos como inhibidores de cinasa Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de bencimidazol novedosos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales derivados son inhibidores potentes de determinadas serina/treonina y tirosina cinasas y en particular de las cinasas PIM1-3 y DYRK1A. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, en las que las composiciones farmacéuticas son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la cinasa PIM1-3 y la cinasa DYRK1A tales como cánceres (en particular leucemias, linfomas y tumores sólidos), enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y trastornos neurodegenerativos.
Antecedentes de la invención
Las cinasas son enzimas que modifican a otras proteínas añadiéndolas químicamente grupos fosfato (un proceso denominado fosforilación). La fosforilación de las proteínas seleccionadas como diana da como resultado un cambio funcional en su actividad, pero también puede modificar la asociación con otras proteínas, el transporte y la ubicación subcelular. Se estima que hasta el 30% de todas las proteínas pueden modificarse por cinasas. Por este motivo, las cinasas son reguladores clave de la mayoría de las rutas celulares, especialmente de las implicadas en la transducción de señales. Las cinasas son actualmente una de las dianas de fármacos más interesantes e investigadas más ampliamente. Entre la nuevas dianas de cinasas para inhibición terapéutica buscadas actualmente, las cinasa PIM son una de las dianas moleculares emergentes más interesantes. La familia PIM de serina-treonina cinasas está compuesta por tres proteínas altamente homólogas PIM-1, 2 y 3 que desempeñan un papel importante en la señalización intracelular y contribuyen a rutas implicadas en la supervivencia celular, la inflamación, el movimiento celular y la respuesta al estrés (para revisiones recientes, véase Blanco-Aparicio Biochem Pharmacol. 5 de octubre de 2012, Nawijn, Nat Rev Cancer. Enero de 2011; 11 (1):23-34).
Con respecto a los mecanismos moleculares de la implicación de PIM-1 en la transformación oncogénica y el desarrollo de cáncer, pueden señalarse varios procesos que se regulan por la cinasa PIM-1 como la estimulación de la progresión del ciclo celular, coactivación de la ruta de mTOR, inhibición de la apoptosis, coactivación transcripcional de c-Myc, estimulación de la resistencia a fármacos y la migración celular y metástasis. Se ha notificado la sobreexpresión de cinasas PIM en una variedad de tipos de cáncer, que van desde tumores malignos hematopoyéticos tales como linfoma difuso de células B, leucemia linfocítica crónica y leucemia mielógena aguda hasta tumores sólidos tales como cáncer de próstata y pancreático. La adquisición de mutaciones en el gen PIM-1 puede ser uno de los mecanismos moleculares implicados en la transformación histológica del linfoma folicular (FL) y la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL) para dar linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) (Rossi et al., Heamatologica, 2006, vol 91, n.° 10, págs. 1405-9). También se han detectado mutaciones del gen PIM-1 en casos de linfoma no Hodgking asociado con SiDa (Gaidano et al., blood, 2003, vol 102, n.° 5, págs. 1833-1841), pacientes de NHL de células B infectados por VHC (Libra et al., J. Pathology, 2005, vol 206, Iss 1, págs. 87-91), linfomas del sistema nervioso central (PCNSL) (Montesinos-Rongen et al., Blood, 1 de marzo de 2004, vol. 103, n.° 5 1869-1875), casos extranodales de DLBCL y linfoma de células B de zona marginal cutáneo primario (PCMZL) (Deutsch et al., J Invest Dermatol. Febrero de 2009; 129(2):476-9; Deutsch et al., Blood, 15 de abril de 2007, vol. 109, n.° 8 3500-3504), linfoma de células B grandes mediastínico primario (PMLBCL) (Martelli et al., Crit Rev Oncol Hematol. Diciembre de 2008; 68(3):256-63.). La cinasa PIM-1 está regulada por incremento en células B infectadas por el virus de Epstein Barr donde potencia la actividad transcripcional de la proteína EBNA2, esencial para la transformación de crecimiento y la inmortalización de células B infectadas. Este mecanismo de acción de las cinasas PIM-1 puede predisponer a la célula B inmortalizada a experimentar transformación maligna (Rainio et al., Virology. 15 de marzo de 2005; 333(2):201-6.).
PIM-1 parece desempeñar también un papel crucial en el desarrollo de leucemias mieloides agudas (AML). Varios informes señalaron un papel de la cinasa PIM-1 en la señalización posterior de la cinasa FLT3 (tirosina cinasa 3 similar a Fms). Las mutaciones por duplicación interna en tándem (ITD) que se activan constitutivamente de la tirosina cinasa receptora FLT3 desempeñan un papel importante en la leucemogénesis, y su presencia está asociada con un mal pronóstico en AML. La señalización constitutiva de FLT3 regula por incremento los niveles de PIM-1 en células de leucemia y el dominio yuxtamembrana de FLT3 es un dominio crítico requerido para esta regulación por incremento (Kim et al., Blood. 15 de febrero de 2005; 105(4):1759-67; Vu et al., Biochem Biophys Res Commun. 5 de junio de 2009; 383(3):308-13). Resulta interesante que esta señalización posterior sea independiente de la señalización de STAT5, Akt y MAPK. La regulación por incremento de la cinasa PIM-1 contribuye a las rutas proliferativas y antiapoptóticas inducidas por la señalización de FLT3, y el principal mecanismo de acción antiapoptótico es la fosforilación de Bad dependiente de PIM-1 (Kim et al., Br J Haematol. Septiembre de 2006; 134(5):500-9). De manera similar a FLT3, la cinasa PIM-1 también se regula por incremento por la proteína de fusión Bcr-Abl, una causa principal
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de la leucemia mielógena crónica. Una interacción mediada por SH3 /SH2 de la cinasa Bcr/Abl con la cinasa Hck (cinasa de células hematopoyéticas) conduce a la activación de Hck y a la fosforilación de STAT5B en el residuo de Tyr699 crítico. STAT5B activada estimula la expresión de efectores posteriores como la cinasa PIM-1 y la proteína A1, factores clave esenciales para la transformación in vitro y la leucemogénesis in vivo mediada por Bcr/Abl. (Klejman et al., EMBO J. 1 de noviembre de 2002; 21(21):5766-74; Nieborowska- Skorska et al., Blood. 15 de junio de 2002; 99(12):4531-9). Mientras que la inhibición de PIM-1 parece no ser suficiente para superar la transformación mediada por Bcr/Abl en células cancerosas, un elegante estudio realizado por Adam et al., demostró que PIM-1 y PIM-2 desempeñan aquí papeles redundantes y que la selección como diana simultánea de las dos cinasas puede ser una alternativa terapéutica interesante para superar la resistencia frente a inhibidores de tirosina cinasa de molécula pequeña (Nosaka y Kitamura, Exp Hematol. Julio de 2002; 30(7):697-702; Adam et al., Cancer Res. 1 de abril 2006; 66(7):3828-35.). La implicación de la cinasa PIM-1 en el desarrollo del cáncer de próstata se ha estudiado ampliamente a lo largo de los últimos años y se han proporcionado varios ejemplos de importancia clínica y fundamento para la indicación terapéutica. Ya en 2001, en un examen de microalineamientos, se demostró que la expresión de PIM-1 estaba correlacionada con el desenlace clínico de la enfermedad y se sugirió que era un marcador mejor que la prueba de diagnóstico convencional para los niveles de PSA en suero (Dhanasekaran et al., Nature. 23 de agosto de 2001; 412(6849):822-6). Esto se confirmó adicionalmente en estudios realizados por otros grupos (Cibull et al., J Clin Pathol. Marzo de 2006; 59(3):285-8; Xu et al., J Surg Oncol. 15 de diciembre de 2005; 92(4):326-30; Thompson et al., Lab Invest. Septiembre de 2003; 83(9):1301-9.; Valdman et al., Prostate. 1 de septiembre de 2004; 60(4):367-71). La sobreexpresión de PIM-1 en células de cáncer de próstata humanas induce inestabilidad genómica alterando el punto de control del huso mitótico, la amplificación del centrosoma, la agregación errónea del cromosoma y la poliploidía. Cuando la cinasa PIM-1 se sobreexpresa en células humanas inmortalizadas, no tumorigénicas, estas células se convierten en tumorigénicas (Roh et al., PLoS One. 2 de julio de 2008; 3(7):e2572; Roh et al., Cancer Res. 1 de diciembre de 2003; 63(23):8079-84). Un hallazgo muy interesante realizado por Zemskova y colaboradores respalda adicionalmente el uso de inhibidores de cinasa PIM-1 en el tratamiento del cáncer de próstata. Sorprendentemente, el tratamiento de células de cáncer de próstata con docetaxel, un tratamiento de referencia, induce la fosforilación de STAT3 y la regulación transcripcional por incremento del gen PIM-1. La expresión de la cinasa PIM-1 fue crucial para la supervivencia de estas células tras el tratamiento con docetaxel, tal como se muestra mediante experimentos de silenciamiento e inhibidores. Estos datos apoyan someter a prueba adicionalmente inhibidores de cinasa de molécula pequeña, novedosos en terapias de combinación con pacientes con resistencia a docetaxel (Zemskova et al., J Biol Chem. 25 de julio de 2008; 283(30):20635-44). En un amplio estudio realizado por Beier et al., el experimento de inmunohistoquímica realizado en células comparado con tejido no neoplásico mostró la sobreexpresión de la proteína PIM-1 en el 98% (41/42) de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) invasivos. Este estudio se repitió usando tumores primarios y biopsias de metástasis que muestran una correlación casi significativa de la expresión de PIM-1 con tumor histológico, subrayando el papel de PIM-1 en el desarrollo de HNSCC (Beier et al., Int J Oncol. Junio de 2007; 30(6):1381-7).
PIM-2 es un segundo miembro de la familia de la cinasa PIM. Funcionalmente, se ha observado que PIM-2 se solapa con la ruta de Akt/mTOR, pero se regula independientemente. Tanto la cinasa PIM-2 como Akt1 regulan la transcripción dependiente de NFkB por la fosforilación de la cinasa Cot (Kane et al., Mol Cell Biol. Agosto de 2002 Aug; 22(16):5962-74; Hammerman et al., Cancer Res. 15 de noviembre de 2004; 64(22):8341-8). Se ha indicado que la expresión de PIM-2 mantiene altos niveles de actividad de NF-kB y se requiere la activación de NF-kB por PIM-2 para su función antiapoptótica. Además, los datos han sugerido que puede producirse la activación dependiente de Cot de NFkB por medio de la inducción transcripcional de PIM-2 en lugar de ser un resultado directo de una cascada de cinasa iniciada por receptor. Varios informes mostraron que PIM-2 puede sustituir o actuar conjuntamente en cierto grado con PIM-1 en la activación de la tumorigénesis. Dado que ambas cinasas comparten algunas de las dianas, como la proteína Bad, actúan ambas como cinasas que promueven la supervivencia impidiendo la inducción de apoptosis (Yan et al., J Biol Chem. 14 de noviembre de 2003; 278(46):45358-67; Aho et al., FEBS Lett. 30 de julio de 2004; 571 (1 -3):43- 9). Dado que tanto PIM-1 como 2 se inducen transcripcionalmente por señalización anterior 5’ (como señalización por FLT3 o Bcr-Abl), pueden actuar conjuntamente y son esenciales en la transformación neoplásica de células B por el oncogén v-Abl (Chen et al., Blood. 1 de febrero de 2008; 111 (3):1677-85). De manera similar a PIM-1, la coexpresión de PIM-2 y el transgén c-Myc induce la transformación maligna (Allen et al., Oncogene. 4 de septiembre de 1997; 15(10):1133-41). Además, el efecto sobre la inhibición del ciclo celular tanto para PIM-1 como para PIM-2 parece sinergizar en la aceleración de la proliferación celular y la progresión del ciclo celular tal como se muestra en la bibliografía, aunque el mecanismo molecular de la regulación del ciclo celular sólo se describe en detalle para la cinasa PIM-1 (Dai et al., Prostate. 1 de noviembre de 2005; 65(3):276-86; Chen et al., Mol Cancer Res. Agosto de 2005; 3(8):443-51) Sin embargo, también parece haber diferencias entre las dos cinasas. Aunque publicaciones recientes sobre la hipoxia señalan su papel emergente en la formación de tumores sólidos y quimiorresistencia, no se conocen informes similares para la cinasa PIM-2 y es necesario investigar este papel. Por otra parte, en la publicación de Tamburini, se realiza un énfasis especial en el papel de PIM-2 en la fosforilación del factor de transcripción crucial 4EBP1 (en la serina S65) (Tamburini et al., Blood. 20 de agosto de 2009; 114(8):1618-27). Tal como se muestra en esta publicación, la expresión de PIM-1 en muestras clínicas no se correlacionó con el
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hallazgo anterior, proporcionando una prueba para el papel no solapante de PIM-1 y PIM-2 en la regulación de la fosforilación de 4EBP1, la regulación de la síntesis de proteínas y la estimulación de la transformación neoplásica. Fox y sus colaboradores ya notificaron hallazgos similares, recalcando un papel crucial de la cinasa PIM-2 en el control de la traducción independientemente de la ruta de Akt/mTOR y señalando la inhibición de la cinasa PIM-1 como opción atractiva para el desarrollo de nuevas terapias, especialmente en la leucemia mielógena aguda (Fox et al., Genes Dev. 1 de agosto de 2003; 17(15):1841 -54).
De manera similar a PIM-1, se ha documentado la sobreexpresión de PIM-2 en varios tipos de tumores humanos. Uno de los informes distintivos es la implicación de PIM-2 en la tumorigénesis del carcinoma hepatocelular (HCC) (Gong et al., J Surg Res. 1 de mayo de 2009; 153(1 ):17-22). Se investigó la expresión del gen de PIM-2 y sus niveles de proteína en tejidos de cáncer de hígado humano y células HepG2 (línea celular de carcinoma de hígado hepatocelular humano). En ambos casos, la expresión del gen y la proteína PIM-2 fue mayor que en la línea celular de hígado inmortalizada L02, lo que indica su papel en un biomarcador tumoral. Experimentos adicionales indicaron que la expresión de PIM-2 y su actividad cinasa son dependientes de IL-3; sin embargo, su papel en la inhibición apoptótica es independiente de IL-3. También se encontró que la protección frente a la apoptosis realizada por PIM-2 es dependiente de glucosa, por lo que las células hepáticas que crecen in vivo, rodeadas por una alta concentración de glucosa y factores de crecimiento, tienen condiciones favorables para expresar PIM-2, sin embargo PIM-2 no pudo impedir la apoptosis tras la privación de glucosa. Por tanto, una vez sobreexpresada en células hepáticas, PIM-2 puede ser un factor importante en la tumorigénesis.
PIM-3 es el tercer miembro de la familia de cinasas PIM. De manera similar a PIM-2 y PIM-1, PIM-3 actúa promoviendo la supervivencia impidiendo la apoptosis mediante la fosforilación de Bad. Sin embargo, a diferencia de PIM-1/2, PIM-3 parece ser menos específica al residuo de Ser112, fosforilando preferiblemente Ser136, Ser155 y Ser170 (Macdonald et al., BMC Cell Biol. 10 de enero de 2006; 7:1). PIM-3 fue la cinasa más eficaz en la fosforilación del residuo Ser136, que parece ser crucial para las etapas de fosforilación posteriores y la interacción con la proteína Bcl-XL anti-apoptótica. Por tanto, se encontró que la fosforilación por PIM de Bad promueve la unión 14-3-3 y la inhibición de la unión de Bcl-XL. De manera similar a PIM-1, PIM-3 también parece estar implicada en promover la formación de vasos y la angiogénesis (Zippo et al., Blood. 15 de junio de 2004; 103(12):4536-44; Zhang et al., J Cell Physiol. Julio de 2009; 220(1):82-90). La angiogénesis es un proceso fisiológico que implica el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos ya existentes. Esta característica desempeña un papel significativo en la tumorigénesis porque la angiogénesis habitualmente precede a la metástasis. Aunque es un proceso normal en el crecimiento y el desarrollo, también es una etapa fundamental en la transición de tumores desde un estado inactivo hasta uno maligno. Se encontró que PIM-3 se expresa en gran cantidad tanto a nivel del ARNm como de proteínas en células endoteliales y la proteína se localiza conjuntamente en la cinasa focal (FAK) de lamelipodios celulares, una cinasa implicada en la los procesos de diseminación y adhesión celulares. FAK normalmente se ubica en estructuras conocidas como adhesiones focales; son estructuras de múltiples proteínas que unen la matriz extracelular al citoesqueleto citoplasmático. Se recluta como participante en la dinámica de adhesión focal entre células y desempeña un papel en la movilidad y la supervivencia celular. FAK también tiene actividad tirosina cinasa y originalmente se identifica como sustrato para la proteína oncogénica. Tras el tratamiento con citocalasina D que altera los microfilamentos de actina, PIM-3 se dispersó de los lamelipodios, lo que sugiere una fuerte interacción de PIM-3 con el citoesqueleto. Además el silenciamiento de PIM-3 mediante ARNip tuvo efectos significativos sobre la migración, proliferación y formación de brotes de células endoteliales. A la luz de este hallazgo, la cinasa PIM-3 parece ser una diana nueva y prometedora para inhibidores novedosos de la angiogénesis.
Se ha observado la sobreexpresión de PIM-3 en varios cánceres humanos, principalmente en tumores sólidos como los cánceres gastrointestinal, de colon o de hígado donde la expresión de PIM-3 también parece ser un marcador de mal pronóstico, sin embargo su papel en el desarrollo de adenocarcinoma pancrático se ha estudiado en más detalle (Popivanova et al., Cancer Sci. Marzo de 2007; 98(3):321-8; Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol. Abril de 2008; 134(4):481-8). Se encontró que PIM-3 se expresa en lesiones malignas del páncreas pero no en tejido pancreático normal (Li et al., Cancer Res. 1 de julio de 2006; 66(13):6741-7). En línea con este hallazgo, el ARNm y la proteína de PIM-3 se expresaron constitutivamente en todas las líneas celulares de cáncer pancreático humano examinadas. El silenciamiento de los niveles de ARNm de PIM-1 dio como resultado apoptosis de las células, lo que demuestra el papel esencial de PIM-3 en la inhibición de la apoptosis en líneas celulares de cáncer pancreático. Experimentos adicionales demostraron que la expresión de PIM-3 en líneas celulares pancreáticas está controlada por la unión de la proteína Ets-1 a la región flanqueante en 5’ del gen PIM-3 humano entre las pb -249 y -183 (Li et al., Cancer Sci. Marzo de 2009; 100(3):396-404). La sobreexpresión del factor de transcripción de Ets-1 pudo estimular la transcripción y la traducción de la cinasa PIM-3. Estas observaciones indican que el factor de transcripción Ets-1 can puede inducir la expresión aberrante de PIM-3 e impedir posteriormente la apoptosis en células de cáncer pancreático humano. Pese al hecho de que PIM-3 es una cinasa de papel emergente en el desarrollo del cáncer, los resultados anteriores presentados implican los papeles importantes y diversificados que puede desempeñar PIM-3 en la tumorigénesis y proporcionan un fundamento para el desarrollo adicional de inhibidores de PIM-3 para el tratamiento del cáncer.
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La cinasa DYRK1A/MNB es un miembro de la familia de cinasas reguladas por la fosforilación de tirosina de doble (DYRK), que cataliza la fosforilación de residuos de serina y treonina en sus sustratos, así como la autofosforilación en un residuo de tirosina en el bucle de activación (Himpel et al, Biochem J. 1 de noviembre de 2001; 359(Pt 3):497-505, Kentrup et al, J Biol Chem. 16 de febrero de 1996; 271(7):3488-95). DYRK1A desempeña papeles diferentes durante el desarrollo, con un papel importante en el control del crecimiento del cerebro a través de la proliferación y neurogénesis neuronales (Becker FEBS J. Enero de 2011; 278(2):222, Tejedor FEBS J. Enero de 2011; 278(2):223-35). Niveles superiores a los normales de DYRK1A están asociados con la patología de enfermedades neurodegenerativas. En especial, la sobreexpresión de Dyrk1A asociada con la trisomía del 21 se ha implicado en algunas alteraciones neurobiológicas del síndrome de Down, tal como el retraso mental (Park Cell Mol Life Sci. Octubre de 2009; 66(20):3235-40). Además de su papel en el desarrollo, está reconociéndose cada vez más que la sobreexpresión de DYRK1A en el adulto puede contribuir a deficiencias cognitivas y a la degeneración de tipo Alzheimer en el síndrome de Down (Wegiel FEBS J. Enero de 2011; 278(2):236-45). La fosforilación potenciada de proteínas implicada en el transporte de vesículas (dinamina, anfifisina, sinaptojanina) podría contribuir a la desregulación sináptica observada en ratones que sobreexpresan DYRK1A (Murakami J Biol Chem. 18 de agosto de 2006; 281(33):23712-24, Adayev Biochem Biophys Res Commun. 29 de diciembre de 2006; 351(4):1060-5, Xie PLoS One. 2012; 7(4):e34845). Además, la sobreexpresión de DYRK1A produce hiperfosforilación de la proteína tau asociada con microtúbulos y la posterior formación de ovillos neurofibrilares, uno de los sellos distintivos patológicos principales de la enfermedad de Alzheimer o la demencia senil (Wegiel FEBS J. Enero de 2011; 278(2):236-45). También se han identificado otros sustratos de DYRK1A como componentes de agregados de proteínas que son los sellos distintivos de enfermedades neurodegenerativas, tales como las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer y los cuerpos de Lewy en la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy (Kim J Biol Chem. 3 de noviembre de 2006; 281(44):33250-7). Dyrk1 fosforila la proteína tau asociada con microtúbulos humanos en Thr212 in vitro, un residuo que se fosforila en la tau fetal y que se hiperfosforila en la enfermedad de Alzheimer (AD) y en taupatías, incluyendo la enfermedad de Pick (Ferrer Neurobiol Dis. Noviembre de 2005; 20(2):392-400). Recientemente se demostró que el polimorfismo de DYRK1A altera el riesgo de desarrollar una demencia asociada con alfa-sinucleína (Jones Neurodegener Dis. 2012; 10(1-4):229-31). La expresión de Dyrk1A está elevada en cerebros con AD, cuando se compara con cerebros humanos no enfermos (Ferrer Neurobiol Dis. Noviembre de 2005; 20(2):392-400; Kimura Hum Mol Genet. 1 de enero de 2007; 16(1):15-23). Edward B. Skibo et al. (Journal of Medicinal Chemistry vol 37. N.° 1, 1994 78-92) dan a conocer agentes de escisión de ADN basados en bencimidazol.
El documento FR 1 469 504 da a conocer un derivado de bencimidazol como controles de plagas.
El documento WO 99/16755 A1 da a conocer inhibidores de tirosina cinasa de fórmula (I) útiles para el tratamiento del cáncer.
El documento WO 03/020698 da a conocer inhibidores de tirosina cinasa basados en bencimidazol útiles en el tratamiento del cáncer.
Objetos y sumario de la invención
Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente entre otras cosas que los compuestos de fórmula (I) según se definen en el presente documento muestran una actividad inhibidora fuerte frente a PIM1-3- y DYRK-cinasas.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
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en la que
X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo y -C(=O)OT4;
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Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; X3 es isopropilo o etilo;
X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-;
R4 se selecciona de H y -alquilo C
1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O^T\ -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros;
T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T)(t6), -OT, -ST, ciano, -C(=O)OT C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T)(T);
T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
de F, -N(T)(T), -OT S(=O)2N(T)(T);
-ST7, ciano, -C(=O)OT, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT y -
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y
T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realizaciones preferidas de los compuestos de la invención son según se definen en las reivindicaciones 2 a
8.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso como un medicamento, en el que la composición comprende un compuesto de fórmula (I):
en la que
X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo y -C(=O)OT4;
Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6 están
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opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3);
X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-;
R4 se selecciona de H y -alquilo C1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros;
T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, ciano, -C(=O)OT7, - C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y - S(=O)2N(T5)(T6);
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y
T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realizaciones preferidas de los compuestos para su uso según la presente invención se definen en las reivindicaciones 10 y 11.
La presente solicitud da a conocer también un compuesto de fórmula (I):
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en la que
X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 y S(=O)2T4;
Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -alquilo C1-3 y trifluorometilo, con la condición de que Z y X2 no sean ambos -alquilo C1-3; X3 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -
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S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos -alquilo Ci-6, -alquenilo Ci-6 y -alquinilo Ci-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, - ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3);
X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-
R4 se selecciona de H y -alquilo Cm
1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros;
T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y
uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con
OT7, -ST7, ciano, -C(=O)OT7
T4 es
de F,
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
-N(T°)(T°), ■ S(=O)2N(T5)(T6);
OT7, -ST7, ciano, -C(=O)OT7
-C(=O)N(T5)(T6),
OC(=O)N(T5)(T6),
-S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y
T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida de la divulgación, X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, metilo y trifluorometilo. En una realización incluso más preferida, X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano y trifluorometilo. Se prefiere particularmente que X1 es nitro.
En otra realización preferida de la divulgación, Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, metilo y trifluorometilo, con la condición de que Z y X2 no sean ambos metilo.
En otra realización preferida de la divulgación, Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y trifluorometilo.
Según la presente invención, Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I. En una realización preferida, Z y X2 son cada uno Br.
Con respecto a la definición de X3, puede preferirse que dicho carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros según se define para X3 se seleccione del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
En aún otra realización preferida, X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C2-6, -alquenilo C2-6, - alquinilo C2-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -
-C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos -alquilo C2-6
N(T2)(T3)
alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3). Se prefiere particularmente que X3 se selecciona de -alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de F, -OT1
-N(T2)(T3),
C(=O)N(T2)(T3),
-C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y
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S(=O)2N(T2)(T3). En una realización incluso más preferida, X3 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, en el que dicho etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -ST1 y -S(=O)2N(T2)(T3).
En todavía otra realización preferida, X3 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6, en el que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3). Se prefiere particularmente que X3 se selecciona del grupo que consiste en H y -C1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y - S(=O)2N(T2)(T3). En una realización incluso más preferida, X3 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, en el que dicho metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -ST1 y -S(=O)2N(T2)(T3).
En aún otra realización preferida, X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, - alquinilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -
-C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos -alquilo C1-6
N(T2)(T3)
alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están sustituidos con un carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y - S(=O)2N(T2)(T3). Se prefiere particularmente que X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-3 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dicho -alquilo C1-3 está sustituido con un carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T y -S(=O)2N(T2)(T3).
En aún otra realización preferida, X3 es un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3). Puede preferirse adicionalmente que X3 es un heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3). Puede preferirse que dicho heterociclo de 3 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina y tiomorfolina. Puede preferirse también que dicho heterociclo de 3 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
En aún otra realización preferida, X4 o bien está ausente o bien es -NR4- siendo R4 preferiblemente H.
Con respecto a la definición de Y1, puede preferirse que dicho carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros según se define para Y1 se selecciona del grupo que consiste en ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepan, oxepan, tiepan, homopiperazina, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina.
En aún otra realización preferida, X4 es -NR4
el que dicho -alquilo independientemente de Se
y se selecciona del grupo que consiste en H y -alquilo C1-6, en C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(
............C(=O)Nfn(n
prefiere particularmente que X4 es -NR4- y 1 es - alquilo C1-4, en el que dicho - alquilo C1-4 está
O)2N(T2)(T3).
opcionalmente sustituido N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3) que R4, T1, T2 y T3 se seleccionen de H.
con uno o más sustituyentes -ST1, -S(=O)2T1 y -S( '
O)2N(T2)(T3).
seleccionados independientemente de -OT1, - Ante estos antecedentes, puede preferirse
En todavía otra realización preferida, Y1 es un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4
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a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o - N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros. En realización tal, puede preferirse particularmente que X4 está ausente.
En otra realización preferida, Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, - S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros. Puede preferirse que dicho carbociclo o heterociclo saturado de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepan, oxepan, tiepan y homopiperazina. En una realización tal, puede preferirse particularmente que X4 está ausente.
En aún otra realización preferida, Y1 es un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho heterociclo de 4 a 7 miembros o está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3),
-C(=O)N(T2)(T3),
-C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3),
oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros. Puede preferirse que dicho heterociclo saturado de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepan, oxepan, tiepan y homopiperazina. En una realización tal, puede preferirse particularmente que X4 está ausente.
En una realización preferida particularmente, X4 está ausente y 1 es un heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 4 a 7 miembros, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepan y homopiperazina, más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepan y homopiperazina, y siendo lo más preferiblemente piperazina, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo es nitrógeno, en el que dicho heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, - S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros.
En todavía otra realización preferida, X4 se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)- y 1 es un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y oxo.
En otra realización preferida, T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -N(T5)(T6) y - OT7, en la que T5, T6 y T7 se seleccionan independientemente preferiblemente del H y -alquilo C1-3.
En todavía otra realización preferida
T4 es
seleccionados independientemente de -N(T5)(T6) y -OT7 independientemente preferiblemente del H y -alquilo C1-3.
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en los que T5, T6 y T7 se seleccionan
En aún otra realización preferida, T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1- 3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino y hidroxilo.
En otra realización preferida, T8 se selecciona de -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino y hidroxilo.
En una realización preferida particularmente de la presente divulgación, X1 se selecciona del grupo que
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consiste en nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 y -S(=O)2T4; Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y trifluorometilo; X3se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6, en el que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y - alquinilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3); y 1 es un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O^T\ - S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7 y -N(T2)(T3).
En aún otra realización particularmente preferida de la presente divulgación, X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 y -S(=O)2T4; Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y trifluorometilo; X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y - S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están sustituidos con un carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3); y 1 es un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O^T\ -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7 y -N(T2)(T3).
En las realizaciones preferidas (A) del primer aspecto, la presente divulgación revela que:
(A)1. un compuesto de fórmula (I):
imagen4
en la que
X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 y - S(=O)2T4;
Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -alquilo C1-3 y trifluorometilo, con la condición de que Z y X2 no sean ambos -alquilo C1-3;
X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3);
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X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-
R4 se selecciona de H y -alquilo Cm
1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1,
S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros;
T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T )(T ), -OT C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con
-ST7, ciano, -C(=O)OT7
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
T4 es
de F, -N(T°)(TD), ■ S(=O)2N(T5)(T6);
OT7, -ST7, ciano, -C(=O)OT7
-C(=O)N(T5)(T6),
OC(=O)N(T5)(T6),
-S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y
T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(A)2. un compuesto según (A)1, en el que X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, -C(=O)T1, y -S(=O)2T4.
(A)3. un compuesto según (A)1 o (A)2, en el que X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano y trifluorometilo.
(A)4. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)3, en el que X1 es nitro.
(A)5. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)4, en el que Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y trifluorometilo.
(A)6. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)5, en el que Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, y I.
(A)7. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)6, en el que Z y X2 son Br.
(A)8. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)7, en el que X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6, en los que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3).
(A)9. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)8, en el que X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6.
(A)10. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)9, en el que X3 es un -alquilo C1-6, preferiblemente un -alquilo C1-3 o un -alquilo C1-2, más preferiblemente isopropilo o etilo.
(A)11. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)10, en el que Y1 es un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros.
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(A)12. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)11, en el que Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1- 3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, - N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros.
(A)13. un compuesto según (A)11 o (A)12, en el que X4 está ausente.
(A)14. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)13, en el que X4 está ausente y 1 es un heterociclo o carbociclo saturado de 6 miembros, en el que dicho 6 miembros carbociclo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3.
(A)15. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)14, en el que X4 está ausente y 1 es un heterociclo saturado de 6 miembros, en el que dicho heterociclo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, - ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3.
(A)16. un compuesto según uno cualquiera de (A)1 a (A)15, en el que X4 está ausente y 1 es piperidin o piperazina.
(A)17. un compuesto según (A)1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol; 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol; (3S)-1 -(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piperidin-3-amina; 5,6- dibromo-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1 -il]-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol; y 5,6-dibromo-4-nitro-2- (piperidin-4-il)-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol.
(A)18. un compuesto según A(17), en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol; 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol; y 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol.
En otra realización preferida, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Se prefiere particularmente la sal clorhidrato.
En un segundo aspecto, la presente invención se interesa por una composición farmacéutica para su uso como un medicamento que comprende el compuesto según el primer aspecto o los compuestos de la divulgación según se ha explicado anteriormente, que incluyen todas las realizaciones preferidas mencionadas anteriormente. Las realizaciones preferidas del segundo aspecto se refieren a la descripción de la presente invención más detalladamente.
En un tercer aspecto, la presente invención se interesa por una composición farmacéutica según la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades específicas, particularmente en el tratamiento de cáncer, una enfermedad autoinmunitaria y una enfermedad inflamatoria tal y como se explicará a continuación con más detalle.
Con respecto al tercer aspecto y los compuestos explicados anteriormente en realizaciones (A), los compuestos de las realizaciones (A) son en una realización preferida del tercer aspecto para su uso en el tratamiento de leucemias tales como leucemia mielógena aguda (AML), linfomas de Hodgkin y linfomas no Hodgkin tales como linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) y mieloma múltiple (MM).
En un cuarto aspecto, la presente divulgación pertenece a un método in vitro para modular o regular y preferiblemente inhibir serina/treonina o tirosina cinasas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en PIM1-3, FLT3 y DYRK1A y más preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en PIM1-3 y DYRK1A o seleccionadas del grupo que consiste en PIM1-3 y FLT3 que incluyen FLT3 de tipo natural y FLT3 cinasas mutantes, en el que dichas serina/treonina o tirosina cinasas se exponen a al menos un compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente (que incluyen todas las realizaciones preferidas según se define anteriormente) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un quinto aspecto, la presente divulgación pertenece al uso de un compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente (que incluyen todas las realizaciones preferidas según se define anteriormente) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como agente modulador y preferiblemente inhibidor de
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serina/treonina o tirosina cinasa, en el que dicha cinasa se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en PIM1-3, FLT3 y DYRK1A y más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en PIM1-3 y DYRK1A.
Descripción de las figuras
Figura 1: biomarcadores de PIM-cinasa en células MV4-11 en incubación de las células con compuesto 1A de la presente invención (para detalles adicionales véase el ejemplo 3.14).
Figura 2: biomarcadores de PIM-cinasa en células MV4-11 en incubación de las células con compuesto 2A de la presente invención (para detalles adicionales véase el ejemplo 3.14).
Figura 3: biomarcadores de PIM-cinasa en células MV4-11 en incubación de las células con compuesto 1BI de la presente invención (para detalles adicionales véase el ejemplo 3.14).
Figura 4: biomarcadores de PIM-cinasa en MOLM-16 células en incubación de las células con compuesto 1BI de la presente invención (para detalles adicionales véase el ejemplo 3.14).
Figura 5: Cinética de volumen tumoral y cinética de peso corporal para xenoinjertos MOLM16 con compuesto 2A (para detalles adicionales véase el ejemplo 3.15).
Figura 6: Cinética de volumen tumoral y cinética de peso corporal para xenoinjertos MV-4-11 con compuesto 26A solo y en combinación con Citarabina (para detalles adicionales véase el ejemplo 3.15).
Descripción detallada de la invención
Los inventores de la presente invención entre otras cosas han tenido éxito en identificar nuevos compuestos que inhiben eficazmente PIM1-3- y DYRK1A-cinasas. Los compuestos de la presente invención por tanto pueden usarse particularmente en el tratamiento de cáncer, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias.
Antes de describir en más detalle algunas de las realizaciones de la presente invención, se presentan las siguientes definiciones.
1. Definiciones
Definiciones generales
Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas en singular de “un(o)” y “una” también incluyen los plurales correspondientes a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Se aplica lo mismo para formas en plural usadas en el presente documento, que también incluyen las formas en singular a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
Los términos “aproximadamente” y “de manera aproximada” en el contexto de la presente invención indican un intervalo de precisión que un experto en la técnica entenderá que garantiza todavía un efecto técnico de la característica en cuestión. El término indica normalmente una desviación con respecto al valor numérico indicado de ±10% y preferiblemente ±5%.
Es necesario entender que el término “que comprende” no es limitante. Con los fines de la presente invención, se considera que el término “que consiste en” es una realización preferida del término “que comprende”. Si a continuación en el presente documento se define un grupo que comprende al menos un determinado número de realizaciones, esto también pretende englobar un grupo que consiste preferiblemente en estas realizaciones solamente.
El término “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-6 indica que el grupo puede tener desde 1 hasta 6 (inclusive) átomos de carbono en el mismo. Si no hay indicación de átomos de carbono del alquilo, el término “alquilo” se refiere a un alquilo C1-15, preferiblemente un alquilo C1-10, y más preferiblemente un alquilo C1-4.
En general, el número de átomos de carbono presente en un grupo dado se designa como “Cx-y” donde x e y son los límites inferior y superior, respectivamente. Por ejemplo, un grupo designado como “C1-5” contiene desde 1 hasta 5 (inclusive) átomos de carbono. El número de carbonos tal como se usa en las definiciones en el presente documento se refiere una estructura principal carbonada y ramificaciones carbonadas, pero no incluye los átomos de carbono de los sustituyentes. Los ejemplos generales de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo. Por ejemplo, el término
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“alquilo C1-3” se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-3 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo e isopropilo. Por ejemplo, el término “alquilo C6-10” se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C6-10 incluyen, pero no se limitan a, hexilo, octilo y decilo.
“Alquenilo” es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) doble enlace carbono-carbono. “Alquinilo” es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) triple enlace carbono-carbono.
El término “heterociclo” se refiere a una estructura cíclica que comprende átomos de carbono y al menos un heteroátomo. El término “heteroátomo” tal como se usa en el presente documento se refiere preferiblemente a átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Un heterociclo puede contener generalmente diferentes heteroátomos. Para la presente invención, puede preferirse nitrógeno como heteroátomo. Además, para la presente invención, puede preferirse que un heterociclo comprenda uno o dos heteroátomos. Si se hace referencia a un heterociclo específico en el presente documento (tal como, por ejemplo, una piperazina), ha de entenderse que esta referencia está relacionada con la estructura definida y usada habitualmente de dicho heterociclo en el campo de la química.
Si, por ejemplo, se hace referencia en el presente documento a un “carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros”, es necesario entender que el término “aromático” se usa en combinación con el término “insaturado” únicamente; por tanto, la definición anterior también puede considerarse una definición corta de un “carbociclo o heterociclo aromático, insaturado de 4 a 7 miembros o saturado no aromático de 4 a 7 miembros”. Por supuesto, el término “aromático” tal como se usa en la definición corta no ha de leerse en combinación con el término “saturado” puesto que si no se haría referencia a un inexistente “carbociclo o heterociclo aromático saturado”.
El término “halógeno” incluye flúor, bromo, cloro o yodo. El término “amino” representa -NH2, el término “hidroxilo” es -OH, el término “tiol” es -SH, el término “nitro” es -NO2-, el término “ciano” es -CN y “oxo” es =O. “Ramificaciones carbonadas” o “alquilo ramificado” significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo, reemplazan uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH2- de una cadena de alquilo lineal.
Si un sustituyente no se define como el sustituyente final sino más bien como un sustituyente de formación de puente (tal como, por ejemplo, la definición de X4 de “-NR4(CH2)-”), la definición se usa preferiblemente en términos de la orientación en un compuesto de la presente invención de izquierda a derecha en la estructura global. Esto significa, por ejemplo, para “-NR4(CH2)-” que el nitrógeno se une al resto bencimidazol, mientras que el -CH2- se une al sustituyente Y1.
Si se hace referencia en el presente documento a un punto de unión en un heterociclo, esto se refiere a un átomo en el heterociclo, al que se une el resto que queda del compuesto. En algunos casos de la presente invención, esto puede referirse a la unión de X4 al heterociclo en la posición Y1 o, alternativamente, si X4 no está presente, a la unión del resto bencimidazol en la posición 2 al heterociclo en la posición Y1 (enlace directo). En otros casos de la presente invención, esto puede referirse a la unión de un heterociclo en la posición X3 al átomo de nitrógeno del resto bencimidazol.
La invención dada a conocer en el presente documento pretende englobar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos dados a conocer, particularmente las sales a las que se hizo referencia anteriormente. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metal tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de amina orgánica tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácido orgánico tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y similares; sales de aminoácido tales como arginato, asparginato, glutamato y similares. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida puede seleccionarse del grupo que consiste en el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y pamoato. La sal de clorhidrato se prefiere particularmente para compuestos de la presente invención.
Los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden conducir a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende englobar todas de tales posibles formas así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas, a menos que se especifique de otro modo. Cuando los compuestos
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descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, pretende incluir ambos isómeros geométricos E y Z. También se pretende que estén englobados por la presente invención todos los tautómeros.
Tal como se usa en el presente documento, el término “estereoisómeros” es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que son imágenes especulares entre sí (diastereómeros). El término “centro quiral” se refiere a un átomo al que se unen cuatro grupos diferentes. El término “enantiómero” o “enantiomérica” se refiere a una molécula que no es superponible a su imagen especular y, así, es ópticamente activa en la que el enantiómero rota el plano de luz polarizada en un sentido y su imagen especular rota el plano de luz polarizada en el sentido opuesto. El término “racémico” se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva. El término “resolución” se refiere a la separación o concentración o reducción de uno de las dos formas enantioméricas de una molécula.
“Agente farmacéuticamente activo” tal como se usa en el presente documento significa que un compuesto es potente en la modulación de una respuesta en un ser humano o animal in vivo. Cuando se hace referencia a un compuesto como “el único agente farmacéuticamente activo”, esto pretende describir que la actividad de una composición farmacéutica correspondiente se debe a dicho agente activo únicamente.
El término “excipiente farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos comprendidos habitualmente en composiciones farmacéuticas, que conoce el experto en la técnica. Tales compuestos o excipientes se enumeran a modo de ejemplo a continuación. En vista de la definición de “agente farmacéuticamente activo” facilitada anteriormente, un excipiente farmacéuticamente aceptable puede definirse como farmacéuticamente inactivo.
Descripción de composiciones farmacéuticas según la presente invención
Una composición farmacéutica según la presente invención puede formularse para aplicación oral, bucal, nasal, rectal, tópica, transdérmica o parenteral. Puede preferirse la aplicación oral. También puede preferirse la aplicación parenteral e incluye administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. El compuesto según la fórmula (I) debe aplicarse en cantidades farmacéuticamente eficaces, por ejemplo en las cantidades expuestas a continuación en el presente documento.
Una composición farmacéutica de la presente invención también puede designarse como formulación o forma de dosificación. Un compuesto de fórmula (I) también puede designarse en lo siguiente como agente (farmacéuticamente) activo o compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formas de dosificación sólidas o líquidas o pueden tener un carácter intermedio, por ejemplo similar a un gel, dependiendo entre otras cosas de la vía de administración.
En general, las formas de dosificación de la invención pueden comprender diversos excipientes farmacéuticamente aceptables que se seleccionarán dependiendo de qué funcionalidad ha de obtenerse para la forma de dosificación. Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” en el significado de la presente invención puede ser cualquier sustancia usada para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas, incluyendo materiales de recubrimiento, materiales formadores de película, cargas, agentes, materiales modificadores de liberación, materiales portadores, diluyentes, agentes de unión y otros adyuvantes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables típicos incluyen sustancias como sacarosa, manitol, sorbitol, almidón y derivados de almidón, lactosa, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes y tamponantes.
El término “portador” indica sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables con las que se combina el principio activo para facilitar la aplicación. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agua, disoluciones salinas, alcoholes, aceites, preferiblemente aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, tensioactivos, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos petroetrales, hidroximetil-celulosa, polivinilpirrolidona y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes, aromatizantes y/o aromáticas y similares que no reaccionan de manera perjudicial con el compuesto activo.
Si se consideran formas de dosificación líquidas para la presente invención, estas pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones y jarabes farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como agua. Estas formas de dosificación pueden contener, por ejemplo celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes/aromatizantes.
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Para aplicación parenteral, vehículos particularmente adecuados consisten en disoluciones, preferiblemente disoluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes. Se prefieren particularmente formulaciones farmacéuticas para administración parenteral e incluyen disoluciones acuosas de los compuestos de fórmula (I) en forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden presentar suspensiones de los compuestos de fórmula (I) como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano.
Formas de dosificación particularmente preferidas son preparaciones inyectables de un compuesto de fórmula (I). Por tanto, pueden formularse por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles según la técnica conocida usando agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión adecuados. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden usarse están el agua y disolución isotónica de cloruro de sodio. También se usan de manera convencional aceites estériles como disolvente o medio de suspensión.
Pueden prepararse supositorios para la administración rectal de un compuesto de fórmula (I) mezclando, por ejemplo, el compuesto con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, triglicéridos sintéticos y polietilenglicoles que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura rectal de tal manera que se fundirán en el recto y liberarán el compuesto según la fórmula (I) de dichos supositorios.
Para la administración mediante inhalación, los compuestos según la presente invención pueden suministrarse de manera conveniente en forma de una pulverización en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formas de dosificación oran pueden ser líquidas o sólidas e incluyen por ejemplo comprimidos, trociscos, pastillas, cápsulas, polvos, formulaciones efervescentes, grageas y gránulos. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral como excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después añadiendo agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimido o gragea. Excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Las formas de dosificación oral pueden formularse para garantizar una liberación inmediata del compuesto de fórmula (I) o una liberación sostenida del compuesto de fórmula (I).
Una forma de dosificación sólida puede comprender un recubrimiento de película. Por ejemplo, la forma de dosificación de la invención puede ser en forma de un denominado comprimido pelicular. Una cápsula de la invención puede ser una cápsula de gelatina dura de dos piezas, una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa de dos piezas, una cápsula de dos piezas compuesta por celulosa vegetal o basada en plantas o una cápsula de dos piezas compuesta por polisacárido.
La forma de dosificación según la invención puede formularse para aplicación tópica. Formas de aplicación farmacéuticas adecuadas para tal aplicación pueden ser una pulverización nasal tópica, formas de administración sublingual y parches cutáneos de liberación controlada y/o sostenida. Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar que se formulan de manera convencional.
Las composiciones pueden presentarse de manera conveniente en formas de dosificación unitarias y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los métodos pueden incluir la etapa de poner los compuestos en asociación con un portador que constituye uno o más componentes auxiliares. En general, las composiciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima los compuestos con un portador líquido, un portador sólido finamente dividido, o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto. Las unidades de dosis líquidas son viales o ampollas. Las unidades de dosis sólidas son comprimidos, cápsulas y supositorios.
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En lo que respecta a pacientes humanos, el compuesto de fórmula (I) puede administrarse a un paciente en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg al día.
Indicaciones para las que pueden usarse los compuestos de la presente invención
Los compuestos según la presente invención pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en leucemia mieloide (tanto aguda como crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); adenocarcinoma, linfoma, leucemia de riñón, tumor de Wilm, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, nefroma, teratoma, sarcoma de riñón, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma de vejiga y uretra, sarcoma de próstata, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma de testículo; angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma de corazón; astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos de cerebro, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma de médula espinal, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante del cráneo, meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis de meninges; adenocarcinoma de células escamosas de células pequeñas no diferenciadas, de células escamosas de células grandes no diferenciadas, carcinoma alveolar, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma de bronquios; linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma de intestino delgado, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma de intestino grueso; carcinoma, leiomiosarcoma, linfoma de esófago, linfoma, leiomiosarcoma de estómago, adenocarcinoma ductal de células escamosas, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma de páncreas; carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma de hígado; sarcoma osteogénico, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno tal como sarcoma de células del retículo, mieloma múltiple, tumor de células gigantes malignas, cordoma, osteocondroma tal como exostosis osteocartilaginosas, condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; carcinoma endometrial, carcinoma cervicouterino, displasia cervicouterina pretumoral, carcinoma de ovario tal como cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar, tumores de células granulosas-de la teca, tumores de células de Sertoli/Leydig, disgerminoma, teratoma maligno de ovario, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma de vulva, carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide tal como rabdomiosarcoma embrionario de vagina, carcinoma de trompas de Falopio), de mama; y melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, rechazo de trasplante de médula ósea, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes mellitus tipo I y esclerosis múltiple.
Puesto que los compuestos de la presente invención son inhibidores de PIM-cinasa, pueden usarse particularmente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PIM-cinasa. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de cáncer, en particular tumores malignos hematopoyéticos tales como linfoma de células B difuso, leucemia linfocítica crónica y leucemia mielógena aguda, linfoma folicular (FL) y leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL), linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), linfoma no Hodgkin asociado a SIDA, NHL de células B infectada por VHC, linfomas primarios del sistema nervioso central (PCNSL), DLBCL extranodal, linfoma primario de células B de zona marginal cutánea (PCMZL), linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMLBCL); leucemias mieloides agudas (AML); leucemia mielógena crónica; carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello invasivos (HNSCC); tumores sólidos tales como cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado; y carcinoma hepatocelular (HCC). Además, los compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en particular artritis reumatoide, lupus, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria del intestino.
Algunos compuestos de la presente invención no sólo inhiben PIM-cinasas sino también la FLT3-cinasa. Cuando se hace referencia en la presente solicitud a la FLT3-cinasa, esto pretende incluir versiones mutantes de la misma. FLT3 (tirosina cinasa similar a FMS) desempeña un papel crucial en la patogenia de la leucemia mieloide aguda (AML) que es el tipo más habitual leucemias agudas en adultos y en el 20% de los casos de leucemia infantil. La inhibición de FLT3 cinasa, que se sobreexpresa y se muta frecuentemente (por ejemplo, mutación de ITD que se asocia habitualmente con un mal pronóstico) en pacientes con AML es una diana prometedora para la terapia. Además de la propia inhibición de FLT3 que debe ser beneficiosa en el tratamiento de AML, la combinación de actividad inhibidora frente a FLT3 y PIM que están en la misma ruta de señalización, debe ser un modo especialmente deseado de actuación frente a tumores malignos hematológicos que ayuda a superar, por ejemplo, la resistencia a fármacos. Por tanto, los compuestos según
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la presente invención que inhiben PIM-cinasas y la FLT3-cinasa pueden usarse particularmente en el tratamiento de AML; puede preferirse especialmente tratar pacientes con AML que albergan una mutación de ITD, D835H, D835Y o N8411 en FLT3 con tales compuestos.
Se describe un papel de DYRK1 en el cáncer. DYRK1A potencia la actividad transcripcional Gli1 (homólogo 1 de oncogén asociado a 1), un factor de transcripción que es un efector terminal de la señalización de Hedgehog, que es un ruta clave para la embriogénesis, mantenimiento de células madre y tumorigénesis (J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3829-3845). DYRK1A actúa como regulador negativo de la apoptosis. (FEBS J., 2008, 275(24), 6268-6280) Por tanto se propuso la inhibición de la actividad de DYRK1A en células cancerosas como nueva estrategia para combatir el pronóstico funesto asociado con cánceres que presentan resistencia a estímulos proapoptóticos. STAT3, que se sobreexpresa en diversos cánceres y representa una diana interesante para impedir la progresión del cáncer, también se activa por DYRK1A (Curr Cancer Drug Targets. Feb. de 2010;10(1):117-26; Anticancer Agents Med Chem. Sep. de 2010;10(7):512-9.). Los compuestos de la presente invención pueden usarse, por tanto, para tratar cáncer, en particular glioblastoma, cáncer de mama, gliomas, melanomas, cáncer de esófago, cáncer de páncreas y cánceres de pulmón de células no pequeñas.
También se cree que DYRK1A está implicado en la diferenciación neural. (Neurobiol Dis. Abr. de 2012;46(1 ):190-203) Está bien establecido el papel de la cinasa DYRK1A en la neurodegeneración, por tanto también pueden tratarse enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y otras taupatías tales como parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, encefalopatía traumática crónica y demencia frontotemporal con los compuestos según la presente solicitud. (FEBS J. ene. de 2011;278(2):236-45; J Neuropathol Exp Neurol. ene. de 2011;70(1):36-50). La cinasa DYRK1A también se asoció con el desarrollo de patología en demencias por a-sinucleína tales como demencia con cuerpos de Lewy y demencia por enfermedad de Parkinson (J Biol Chem. Nov. de 2006 3;281(44):33250-7; Neurodegener Dis. 2012;10(1-4):229-31).
Lo más preferiblemente, los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en leucemias incluyendo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia linfocítica crónica, linfoma, mieloma, trastorno mieloproliferativo, rechazo de aloinjerto, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.
En una realización preferida relativa a las composiciones farmacéuticas de la presente invención, dicha composición farmacéutica comprende dicho compuesto como único agente farmacéuticamente activo.
Alternativamente, dicha composición farmacéutica comprende al menos un agente farmacéuticamente activo independiente adicional además de dicho compuesto. Según se ha explicado anteriormente, la composición farmacéutica según la presente invención puede usarse particularmente en el tratamiento de cáncer, una enfermedad autoimmunitaria o una inflamatoria o trastornos neurodegenerativos de tal manera que puede estar presente al menos un agente farmacéuticamente activo independiente adicional dirigido al tratamiento de tal enfermedad particular.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como adyuvantes al tratamiento del cáncer, por ejemplo. Pueden usarse en combinación con uno o más fármacos adicionales, por ejemplo un agente quimioterápico que actúa mediante el mismo mecanismo de acción o mediante uno diferente. Tales fármacos se enumeran en la sección de ejemplos de la presente solicitud y comprenden tanto agentes dirigidos tales como inhibidores de cinasa de la ruta de PI3K/Akt/mTOR o la ruta de jAk/STAT, pero también agentes para quimioterapia convencionales tales como citarabina y vosaroxina. En particular, los compuestos de realizaciones preferidas (A) establecidas anteriormente pueden usarse en terapia contra el cáncer (por ejemplo para su uso en el tratamiento de leucemia mielógena aguda (AML), linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) y mieloma múltiple (MM)) en combinación con un agente quimioterápico tal como un inhibidor de PI3K, un inhibidor de JAK cinasa, citarabina, vosaroxina y combinaciones de los mismos. Sn embargo, también pueden usarse otro agentes para terapia contra el cáncer dirigidos tales como, por ejemplo, inhibidores de cinasa, en combinación con compuestos de la presente invención.
2. Formulaciones alternativas
También puede hacerse referencia al contenido de la presente invención de la siguiente manera:
Compuestos según la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de las enfermedades dadas a conocer en el presente documento mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definió anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas). Compuestos según la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PIM1-3 y/o FLT3 y/o DYRK1A que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definió
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anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
Compuestos según la presente invención para su uso en el tratamiento de un cáncer relacionado con PIM1-3 y/o FLT3 y/o DYRK1A, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definió anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
Compuestos según la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio relacionado con PIM1-3 y/o FLT3 y/o DYRK1A, que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definió anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
Compuestos según la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario relacionado con PIM1-3 y/o FLT3 y/o DYRK1A, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definió anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
Compuestos según la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo relacionado con PIM1-3 y/o FLT3 y/o DYRK1A, que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definió anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
A continuación, se exponen ejemplos de realizaciones de la presente invención.
3. Ejemplos
3.1. Compuestos del ejemplo 1:
imagen5
clorhidrato de 5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 1 A):
se disolvió 2,5,6-tribromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (150mg, 0,35mmol) y BOC piperazina (260mg, 1,4mmol) en EtOH (3,0ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura de 170°C en condiciones de microondas hasta que se completó la reacción (20min) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1). Se disolvió el producto en 1,4-dioxano (3,0ml) y se añadió HCl 4M en dioxano (1,0ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (18hrs) mediante CL/EM. Se añadió dietil éter (5,0ml), se eliminó el producto por filtración, se lavó con dietil éter y se secó para dar clorhidrato de 5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-2- (piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol (41mg, 0,087mmol). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,59 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,58 (m, 4H), 3,25 (s, 4H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 433,8; tr 2,4 min.
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del ejemplo 1A, usando los materiales de partida apropiados (MDP):
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
1C
clorhidrato de N-(3- aminopropil)-5,6-dibromo-1 - etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,17 (s, 4H), 8,04 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3,46 (dd, J= 11,6, 6,0 Hz, 2H), 2,88 (tt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 421,8 2,5 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
0 „ .0- 'N* BrV"^Nv 11 5; '\V... NH B- N X-----y f*i_i ..1 NH., no2 1 7—Br Br \ ^CHg
Método 3A
y N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1D
clorhidrato de N-(3- aminopropil)-5,6-dibromo-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,81 (p, J = 6,8 Hz, 2H). 393,8 2,2 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
O, .0' ' i ‘ rNH* ¡| } 7— NH no2 VtV»
Método 2A y N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1E
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,41 (bs, 1H), 7,72 (s, 1 H), 3,84 (dd, J= 15,7, 10,4 Hz, 4H), 3,22 (bs, 4H). 405,8 2,4 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
0 . Cr " N* N /-----y J| í NH NH X-----7 N02 Ti Br'^Ví^NH
Método 2A
y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Comercial)
1 F
clorhidrato de 1-(5,6-dibromo- 1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)piperidin-3- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,42 (bs, 3H), 8,17 (s, 1 H), 4,17 (tt, J = 13,8, 7,0 Hz, 2H), 3,79 (dd, J= 12,4, 3,4 Hz, 1H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 3,10 - 3,04 (m, 1H), 2,04 (dd, J= 8,8, 3,9 Hz, 1H), 1,91 (dd, J= 8,8, 4,3 Hz, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 447,9 2,4 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
r|"‘" nh2 ’&Hl
no2 Y | \ CH3
Método 3A
y N-(piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (comercial)
1G
clorhidrato de 1-amino-3- [(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il)amino]propan-2-ol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,89 (s, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 3H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 4H), 437,9 2,4 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
2,78 (dd, J = 12,9, 3,8 Hz, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (s, 1 H). NOj J: 1 y— Br DH" ■ '■ A ^ch3
fSIOn i jf™ fyHg }| 1 y— NH OH Br>Av^A-N^ ^CHg
Método 3A
y N-(3-amino-2- hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1H
clorhidrato de 1-N-(5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)ciclohexano- 1,4-diamina 461,9 2,7 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
NO2. T | V-Br ^~ch3
NH, wo2 / \ Y Y V* A ■ CHg
Método 3A
y N-(4- aminociclohexil)carbamato de terc-butilo
1I
clorhidrato de 1-(5,6-dibromo- 1-etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)piperidin-4- amina 447,9 2,6 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
ng2 T 1 ^ch3
~0.. tO N* BrYVv^», JJ * \ / *■ F. ' - N X----t \ CH3
Método 3A
y N-(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (comercial)
1 L
clorhidrato de N-(3- aminopropil)-5,6-dibromo-4- nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,05 (bs, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (bs, 1H), 4,79 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,46 (bs, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 435,9 2,6 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 6H). m/z tr MDP
Q,« (í0‘ 'l'* nh2 1 1 MH / - ChL h3c j
no2 Br''-^4s^N 'T Br X^CH, HgC
Método 3B
y N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butilo
1M
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 - propil-1 H-1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,62 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 4,13 - 4,08 (m, 2H), 3,60 - 3,57 (m, 4H), 3,24 (s, 4H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 447,9 2,5 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - propil-1 H-1,3-benzodiazol
-0, .0 N*' \ f 1 V" N NH V__/ s ch3 no2 IT Ver / ch3
Método 3F
y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Comercial)
1N
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (2-metilpropil)-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,55 (bs, 2H), 8,32 (s, 1H), 4,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 4H), 3,23 (bs, 4H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 461,9 2,8 2,5,6-tribromo-1-(2- metilpropil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
o. ,.o~ ' N + BrvW-N /^, ¡1 T y~ n nh Br [ij V™/ CH 3 HX
M02 XT>» CHg
Método 3D
y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Comercial)
1P
clorhidrato de N-(3- aminopropil)-5,6-dibromo-4- nitro-1 -propil-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,10 (bs, 1H), 8,05 (bs, 2H), 7,95 (s, 1 H), 6,74 (bs, 1H), 4,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 11,8, 6,1 Hz, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 418,9 3,6 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - propil-1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
-Q, .0 ^ r NHj Ti í \Y_ nh s ch3 no2 IT Ver / ch3
Método 3F
y N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butilo (Comercial)
1Q
clorhidrato de N-(azepan-4- il)-5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro- 1H-1,3-benzodiazol-2-amina 440,9 3,8 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
H no2 / \ V—' jf jT NH \ ^CHg
no2 Y y y-Br ^ch3
Método 3A
y 4-aminoazepan-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
1R
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (ciclopropilmetil)-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 16,8, 11,6 Hz, 4H), 3,28 - 3,21 (m, 4H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 0,51 - 0,44 (m, 2H), 0,41 - 0,37 (m, 2H). 445,9 2,7 2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
-o, -0 N*' ^yVN y----v | T T™’ N NH Br ' N ^^ <i hq2 | í T—Br </
Método 3C
y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Comercial)
1S
clorhidrato de 1-(5,6-dibromo- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)piperidin-3-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,28 (s, 3H), 7,67 (s, 1H), 4,19 (dd, J= 12,7, 3,3 Hz, 1 H), 3,79 (dt, J = 12,7, 4,2 Hz, 1H), 3,39 - 3,25 (m, 3H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,85 (dd, J= 9,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,70 - 1,57 (m, 2H). 461,9 2,8 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
ljl02 NH2 BrY^YY.„N^\
mo2 I I VBr
Método 2A
y N-(piperidin-3-il)carbamato
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
de terc-butilo (comercial)
1T
clorhidrato de 1-[5,6-dibromo- 4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]piperidin-3- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,40 (bs, 3H), 8,25 (s, 1 H), 4,60 (hept, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,27 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 12,3, 8,7 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J= 15,8, 6,3 Hz, 1 H), 2,02 (dd, J= 9,1, 3,6 Hz, 1H), 1,92 (dd, J= 9,6, 3,9 Hz, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 2H), 1,55 (dd, J= 10,8, 6,9 Hz, 6H). 461,9 2,5 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
no2 |T Ver /"~CH, h3c
^2 NH, “rrvtí Br ^"' ^ N S—J /^CH, h3c
Método 3B
y N-(piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (comercial)
1U
clorhidrato de 1-(5,6-dibromo- 4-nitro-1 -propil-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)piperidin-3- amina 475,9 2,9 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - propil-1 H-1,3-benzodiazol
^°2 NHj Br M /—{ YlV\ ) <> ch3 N02 IT V* ? ch3
Método 3F
y N-(piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (comercial)
1V
clorhidrato de 1-[5,6-dibromo- 1-(2-metilpropil)-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2-il]piperidin- 3-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,37 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 8,29 (s, 1 H), 4,05 - 3,96 (m, J = 22,2, 14,6, 7,2 Hz, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,54 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 1H), 3,07 (dd, J= 12,3, 9,8 Hz, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,18 (dp, J= 13,9, 6,8 Hz, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,70 - 1,54 (m, 427,8 2,8 2,5,6-tribromo-1-(2- metilpropil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
M02 XJ>B CHg
Ejemplo
Nombre y estructura n°2 nh2 /---( I IV\ ) HgC^/ ch3 1H RMN (400MHz) 2H), 0,77 (dd, J= 6,3 Hz, 5H). m/z tr MDP
Método 3D y N-(piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (comercial)
1W
clorhidrato de 1-amino-3- {[5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2- il]amino}propan-2-ol 451,8 5,2 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
/•““ NH<| Br'YTfr---\ /—{ 1 [ Vnh oh /^'CHg h3c j
no2 0r'^4s_-N lí 1 '/~Br A CH, HgC Método 3B y N-(3-amino-2- hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1X
clorhidrato de 1-amino-3- [(5,6-dibromo-4-nitro-1 -propil- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il)amino]propan-2-ol 465,9 6,3 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - propil-1 H-1,3-benzodiazol
NOj j- NH2 Bry4v'N /—( 1 í ^— nh oh ch3
no2 X X gr^^~N <> CHg Método 3F y N-(3-amino-2- hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1Y
clorhidrato de 1-amino-3- {[5,6-dibromo-1-(2- metilpropil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2- il]amino}propan-2-ol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,97 (s, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,95 (m, 2H), 3,49 (dt, J = 13,5, 5,9 Hz, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 2,95 (ddd, J = 12,8,5,9,3,3 Hz, 1H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,11 (dp, J = 14,1, 6,9 Hz, 1 H), 0,88 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 6H). 447,9 2,7 2,5,6-tribromo-1-(2- metilpropil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
/— NH-» &yVv_ / ^ [1 [ y— NH OH Br'X^U'bi h3c y CHg
no2 Ti VBr ^CHg CHg Método 3D y N-(3-amino-2- hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1Z
clorhidrato de [1 -(5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)pirrolidin-2- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,14 (s, 3H), 8,05 (s, 1H), 4,39 (dd, J= 11,4, 6,0 Hz, 457,9 2,2 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura iljmetanamina 1H RMN (400MHz) 1H), 4,31 (dq, J= 14,4, 7,1 Hz, 1 H), 4,15 (dq, J= 14,3, 7.0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J= 15,4, 7,2 Hz, 1 H), 3,65 (dd, J= 9,8, 6,3 Hz, 1 H), 3,10 - 3.01 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). m/z tr MDP
no2 ... ,-'L _.r. I I V)-Br CH3
Método 3A y N-(pirrolidin-2- ilmetil)carbamato de terc- butilo
no2 HjN Br N ) h3c
1AA
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- etil-4-nitro-N-[(3S)-piperidin- 3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2- amina 481,9 2,2 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
ng2 BrvV\ f V-Br ch3
'O ,0 hn —\ T < > || í %” NH ^ch3
Método 3A y (3S)-3- aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butilo
1AB
clorhidrato de N-(3- aminopropil)-5,6-dibromo-1 - (ciclopropilmetil)-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,03 (bs, 3H), 7,97 (s, 1H), 4,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 1,91 (p, 2H), 1,26 - 1,18 (m, 1H), 0,48 - 0,42 (m, 4H). 430 2,1 2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
m2 IT V» </
’O _ - 0 ’f ’ r~ NHi 0íY^Vn /—' I! F 'V— nh
Método 3C y N-(3-aminopropil) carbamato de butilo
1AC
clorhidrato de N-(azepan-4- - 447,9 2,6 2,5,6-tribromo-1-(2-
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
il)-5,6-dibromo-1-(2- metilpropil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina metilpropil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
no2 jf X Vnh CHg
wo2 1X ^0r CHg
Método 3D
y 4-aminoazepan-1- carboxilato de terc-butilo
1AD
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- etil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,57 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 3,87 (td, J = 6,6, 3,6 Hz, 1H), 3,47 (dt, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 3,38 (dt, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,36 - 3,31 (m, 1H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 3,06 (dt, J = 10,5, 6,5 Hz, 1 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 448,8 3,2 TT v» Br V CHg 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
^2 HgC v>— N NH RA/Nr w CH3
Método 3A y 3- metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
1AE
clorhidrato de 1-(5,6-dibromo- 1-etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)azepan-3- amina 433,8 2,7 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
ng2 X y v- Br ^•CHg
no2 aAvn HgC^ NH =
Método 3A
y N-(azepan-3-il)carbamato de terc-butilo
1AF
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- etil-4-nitro-N-(pirrolidin-3-il)- 1 H-1,3-benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,96 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,31 - 3.21 (m, 2H), 2,25 (dt, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,08 (td, J = 13,2, 5,8 Hz, 1 H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 434,8 3 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
N02 /^'NH &YYV V I 1 y— nh ) HgC ng2 Y y \)_Br Yhj
Método 3A y 3- aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1AG
clorhidrato de (3R)-1-(5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)pirrolidin-3- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 9,6, 7,8 Hz, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 2,32 (td, J = 13,7, 8,2 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J = 16,3, 7,6, 4,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H). 447,8 2,7 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
wo2 Br Y.-i- ^ch3
-Q. .0 N*' 2 ' V_ ■ ■ ■ ch3
Método 3A y N-[(3R)- pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
1AH
clorhidrato de (3S)-1-(5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)piperidin-3- amina 447,9 2,6 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
ng2 Y i 3r Y- >•, ^ch3
'O „ ¿ Q T NH, i .«■ a ^ CHa
Método 3A y N-[(3R)- piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
1 AI
clorhidrato de (3R)-1-(5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)piperidin-3- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,36 (bs, 3H), 8,17 (s, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 2H), 3,78 (dd, J= 12,4, 3,3 Hz, 1H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,04 (dd, J= 8,9, 3,4 Hz, 1H), 1,91 (dd, J= 9,3, 4,0 Hz, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 433,8 2,5 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
NOj Y T ^Br V ■ ch3
~0„ ,0 f 1*2 Br••..•••''i.-;r- N /—(P.) J| [ -y N ^ ^’CHa
Método 3A y N-[(3R)- piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
1AJ
clorhidrato de (3S)-1-(5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)pirrolidin-3- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,45 (bs, 3H), 8,02 (s, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 3H), 3,79 434,8 2,9 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
(dt, J = 9,1, 4,9 Hz, 2H), 2,32 (td, J = 13,9, 8,3 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J= 12,2, 7,6, 4,1 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). no2 N U CH3
"O „ ^0 N* Ti>-« f \ .. • ^ ch;3
Método 3A
y N-[(3R)-pirrolidyn-3- il]carbamato de terc-butilo
1AK
clorhidrato de N-(2- aminoetil)-5,6-dibromo-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- amina 407,9 2,5 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
no2 1 j' [ \ ^EawMEgr p-^j J~
o, .o- V T ¡T "y1— NH
Método 2A y N-(2- aminoetil)carbamato de terc-butilo
1AL
clorhidrato de N-(2- aminoetil)-5,6-dibromo-1 -etil- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,15 (s, 3H), 8,06 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 447,9 2,8 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
ng2 Brv^4^,N | y \)_Br 0r^N^'N ^-ch3
"0 _ .0 N*" Br'Y^Wr' N I II i T^jjiiiKMms'.. pvj |—| 0r^X^N ^ ^ CH3 NH2
Método 3A
y N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo
1AM
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- etil-4-nitro-N-(pirrolidin-2- ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol-2- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,43 (bs, 1H), 9,15 (bs, 1H), 8,17 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (td, J = 13,5, 6,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 1 H), 2,04 (td, J =12,6, 7,6 Hz, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,72 (dq, J= 12,9, 8,1 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 462,8 3,3 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
no2 ■W- ^ch3
no2 hn BrVv\ | 1 NH N ) HgC
Método 3A
y 2-(aminometil)pirrol idina- 1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
1AN
clorhidrato de 5,6-dibromo-2- (1,4-diazepan-1 -il)-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,02 (s, 1 H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 - 3,66 (m, 4H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 1,91 (dt, J = 11,5, 5,9 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 461,9 3,1 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
'0„ -0 N* 1 TL Tx Íh
nq2 BrvV\ j: 1 y— Br x CHg
2,8
Método 3A
y 1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
1AO
clorhidrato de 5,6-dibromo-2- [(2R)-2-metilpiperazin-1 -il]-4- nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,95 (bs, 2H), 8,39 (s, 1 H), 4,80 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,53 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 12,6, 8,5 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 461,9 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
"O „ .0 r x 1 I y— N NH V—/ XcH- H3C
N02 I í V-Br XcH, H3C
Método 3B
y (3R)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo
1AP
clorhidrato de (3S)-1-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]piperidin-3-amina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,35 (s, 3H), 8,24 (s, 1H), 4,57 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,25 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J= 12,2, 8,6 Hz, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 6,8, 5,4 Hz, 6H). 461,9 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
-q „ a f nh2 0r N /—(S) jj í '*')— N ) y^ HX .■
NO, 0r\Av-n Y Y %-Br Xa-1, h3c
Método 3B
y N-[(3S)-piperidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1AQ
clorhidrato de {4-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]morfolin-2-il}metanamina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,28 (s, 1H), 8,15 (s, 3H), 4,66 - 4,60 (m, 1H), 4,00 - 3,97 (m, 1H), 3,96 - 3,91 (m, 1H), 3,79 (td, J = 11,5, 2.3 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 12,4 Hz 1H), 3,34 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3,09 (ddd, J = 11,3, 8,1, 3,6 Hz, 2H), 2,94 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 1H), 2,92 - 2,86 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 477,8 5,7 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
H,N NO, ‘ \ Br J. N _/ i» \\ * V II [ /—N 0 Bi.AXn x—/ h3c 3
ng2 BrvJv-N IT Ver XcH, H3C 3 Método 3B
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
y N-(morfolin-2- ilmetil)carbamato de terc- butilo
1AR
clorhidrato de 5,6-dibromo-N- (morfolin-2-ilmetil)-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 461,9 3 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
W02 N /---\ ) [| [ — NH O—f r~'U .yrig HgC no2 lí 1 '/~Br CH, HgC
Método 3B
y 2-(aminometil)morfolin-4- carboxilato de terc-butilo
1AS
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-N-[(3S)-piperidin-3-il]-1- (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,76 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (hept, J 461,8 2,9 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
y ( nh rsy—/ |[ I ^— NH 0r'A'^'N CH3 = 6,9 Hz, 1 h), 4,13 (qd, J = 10,5, 5,4 Hz, 1 H), 3,43 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 1 H), 1,91 (dd, J= 14,2, 3,6 Hz, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 2H), 1,50 (dd, J= 6,9, 1,0 Hz, 6H). M02 tí 1 — Br / “ CH, HgC
Método 3B
y (3S)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butilo
1AT
clorhidrato de (3R)-1-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]piperidin-3-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,38 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 8,26 (s, 1 H), 4,64 - 4,56 (m, 1 H), 3,59 (dd, J= 12,3, 3,2 475,9 3 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
-O. /.Q Y NHj (K) I j | pj y y~- ch, h3c j Hz, 1H), 3,39 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,27 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 12,4, 8,7 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J= 15,8, 6,3 Hz, 1 H), 2,02 (dd, J= 8,9, 3,5 Hz, 1H), 1,92 (dd, J= 9,5, 3,9 Hz, 1H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,55 (dd, J= 10,7, 6,9 Hz, 6H). no2 ií y CH, HgC
Método 3B
y N-[(3R)-piperidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1AU
clorhidrato de (3R)-1-[5,6- dibromo-1 -(2-metilpropil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]piperidin-3-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,31 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 8,29 (s, 1H), 4,02 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 473,9 3,1 2,5,6-tribromo-1-(2- metilpropil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
3.5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3,54 (d, J =
Ejemplo
imagen6
1H RMN (400MHz)
12,9 Hz, 1 H), 3,31 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = 12,3, 9,8 Hz, 1H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,18 (dt, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 9,8, 3,7 Hz, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,54 (m, 1H), 0,77 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
m/z
1AV
clorhidrato de (3S)-1-[5,6- dibromo-1 -(ciclopropilmetil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]piperidin-3-amina
imagen7
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,28 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 8,25 (s, 1H), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,35 (ddd, J= 14,2, 9,1,4,9 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 12,4, 9,5 Hz, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,89 (dd, J= 9,0, 4,5 Hz, 1H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,59 (dt, J = 10,8, 6,6 Hz, 1H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 0,51 - 0,47 (m, 2H), 0,41 - 0,36 (m, 2H).
473,9
1AW
clorhidrato de (3R)-1-[5,6- dibromo-1 -(ciclopropilmetil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]piperidin-3-amina
imagen8
imagen9
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,25 (bs, 4H), 4,08 (d, J =
7.0 Hz, 2H), 3,80 (dd, J= 12,3, 3,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,35 (dd, J= 9,2, 4,3 Hz, 1H), 3,11 (dd, J= 12,4, 9,5 Hz, 1H), 3,06 -
3.00 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,88 (dd, J= 9,1, 4,5 Hz, 1H), 1,67 (ddd, J= 13,7, 10,5, 5,5 Hz, 1H), 1,59 (dt, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 1,30 - 1,21 (m, 1H), 0,51 - 0,47 (m, 2H), 0,41 - 0,36 (m, 2H).
461,8
tr
MDP
imagen10
CHg
Método 3D
y N-[(3R)-piperidin-3-
il]carbamato de terc-butilo
3
2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
imagen11
Br
Método 3C
y N-[(3S)-piperidin-3-
il]carbamato de terc-butilo
2,9
2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
imagen12
Br
Método 3C
1AX
y N-[(3R)-piperidin-3-
il]carbamato de terc-butilo
clorhidrato de 5,6-dibromo-2- [(2S)-2-metilpiperazin-1 -il]-4- nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol
imagen13
r~- ch,
h3c 3
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,91 (bs, 2H), 8,39 (s, 1H), 4,81 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 4H), 3,05 (dd, J = 12,7, 8,5 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 1 H).
447,8
2,7
2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
imagen14
imagen15
imagen16
Método 3B
y (3S)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
1AY
clorhidrato de (3R)-1-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]pirrolidin-3-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,43 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,78 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 2,29 (td J = 13,5, 7,2 Hz, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,55 (dd, J = 16,1,6,9 Hz, 2H). 447,8 5,5 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
’O, -Q- N4" BryVyN^fNH2 HgC .
no2. ¿Ay* /"CH, h3c
Método 3B
y N-[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1AZ
clorhidrato de (3S)-1-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]pirrolidin-3-amina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,39 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 4,76 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J= 17,1, 6,9 Hz, 3H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 2,25 (dt, J = 13,5, 6,6 Hz, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,53 (dd, J= 7,8, 7,1 Hz, 6H 447,9 2,9 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
'"O. - 0 ‘ N*' Br. JL M _ - Nl-L | T y. / fS /*" CH. h3c
no2 0r'^4s_-N lí 1 '/~Br 0rA^V ChU HgC
Método 3B
y N-[(3S)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1BA
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-1-(propan-2-il)-N- (pirrolidin-3-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,98 (s, 1 H), 4,83 (hept, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,57 - 4,51 (m, 1H), 3,45 -3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,19 (m, 2H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,08 (td, J = 13,2, 5,9 Hz, 1 H), 1,50 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 6H). 462,8 3,4 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
N02 /"''nh Bl N }[ T NH CHo h3c N02 |T Ver /"~CH, h3c
Método 3B y 3- aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1BB
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (2-metoxietil)-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol 463,8 2,6 2,5,6-tribromo-1-(2- metoxietil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
-o „ - 0 N* BrvV\ ^ 1 y— M NH Br N\_^---^ 0 - ch3
fJ02 II V» Ir ' N,. ? P Hgd
Método 3E
y piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (Comercial)
1BC
clorhidrato de trans-1-N-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]ciclohexano-1,4-diamina 475,9 3,3 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
NOj |T Ver /"~CH, h3c
nh2 NOj / \ i T V /"CH, HgC J
Método 3B y N-[trans-4- aminociclohexil]carbamato de terc-butilo
1BD
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-1 -(propan-2-il)-N-[(3S)- pirrolidin-3-il]-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,43 (bs, 1H), 9,12 (bs, 1H), 7,98 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,81 (hept, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,25 (tt, J = 13,1, 6,4 Hz, 2H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 6H). 447,8 2,9 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
H ~0„ -0 N f ^ 1 í| i X..NH h ch3
mo2. Y T VBr h3c
Método 3B
y (3S)-3-aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1BF
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-1 -(propan-2-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,47 (bs, 1H), 9,16 (bs, 1H), 7,98 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,82 (hept, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,53 (dt, J = 11,4, 5,6 Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 2,08 (td, J = 13,3, 5,9 Hz, 1H), 1,50 (dd, J= 6,9, 1,7 Hz, 6H). 447,8 2,7 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
H "CU «0 N = 1 O Br'V^Us^ N (R) T JT ^'"NH h c/‘~ch3
NOj I T v* / " CH, h3c
Método 3B y (3R)-3- aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1BG
clorhidrato de (3R)-1-[5,6- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 459,9 2,9 2,5,6-tribromo-1-
Ejemplo
Nombre y estructura
1H RMN (400MHz)
m/z
MDP
dibromo-1 -(ciclopropilmetil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]pirrolidin-3-amina
5 8,32 (s, 3H), 8,07 (s, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,94 - 3,88 (m, 3H), 3,83 - 3,76 (m, 2H), 2,33 (td, J = 13,7,
8.1 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J= 12,3, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 1,30 - 1,23 (m, 1 H), 0,47 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 0,40 - 0,37 (m, 2H).
(ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
imagen17
imagen18
Método 3C y N-[(3R)- pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
1BH
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (propan-2-il)-2- {[(3R)pirrolidin-3-il]amino}- 1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
imagen19
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,64 (m, J = 13,8, 6,9 Hz, 1 H), 4,63 - 4,57 (m, J = 12,2, 6,1 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J= 12,0, 6,7 Hz, 1H), 3,41 - 3,40 (m, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 2H), 3,24 (dd, J= 11,9,5,4 Hz, 1 H), 2,31 (td, J = 14,8, 7,2 Hz, 1H), 2,10 (td, J = 13,4, 6,5 Hz, 1H), 1,49 (dd, J= 6,8, 2,3 Hz, 6H).
427,8
2,7
2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
imagen20
Método 8B
y (3R)-3-aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1BI
clorhidrato de 2-[(3R)-3- aminopirrolidin-1 -il]-5,6- dibromo-1-(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,54 (bs, 3H), 8,11 (s, 1 H), 4,79 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 3H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,54 (dd, J = 19,0, 6,9 Hz, 6H).
427,8
2,6
2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
imagen21
Método 8B
imagen22
y N-[(3S)-pirrolidin-3-
il]carbamato de terc-butilo
1BJ
clorhidrato de 2-[(3S)-3- aminopiperidin-1 -il]-5,6- dibromo-1-(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,30 (s, 1H), 8,06 (bs, 2H), 4,55 (hept, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,65 (dd, J = 12,3, 3,3
441,9
2,8
2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
tr
Ejemplo
Nombre y estructura
1H RMN (400MHz)
m/z
MDP
Hz, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 3,16 (dd, J= 12,4, 8,8 Hz, 1H), 3,09 - 3,03 (m, 1 H), 2,04 (dd, J= 13,0, 4,5 Hz, 1H), 1,91 (dd, J= 9,4, 4,5 Hz, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,56 (m, 1H), 1,53 (dd, J= 7,3, 1,3 Hz, 6H).
imagen23
imagen24
Método 8B
y N-[(3S)-piperidin-3-
il]carbamato de terc-butilo
1BK
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (propan-2-il)-2-{[(3S)- pirrolidin-3-il]amino}-1 H-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
imagen25
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,25 (bs, 1H), 8,99 (bs, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,75 (hept, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,66 - 4,60 (m, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,29 (td, J = 11,9, 6,9 Hz, 2H), 2,30 (dt, J = 15,1, 7,1 Hz, 1H), 2,11 (dt, J = 13,3, 6,0 Hz, 1 H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
427,9
2,8
2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
imagen26
Método 8B
y (3S)-3-aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1BL
clorhidrato de 5,6-dibromo-2- (piperazin-1 -il)-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,51 (bs, 2H), 8,32 (s, 1 H), 4,61 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,54 - 3,50 (m, 4H), 3,29 (bs, 4H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
427,8
2,7
2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
imagen27
imagen28
Método 8B
piperazina-1 -carboxilato terc-butilo (Comercial)
de
1BM
clorhidrato de 2-[2- (aminometil)morfolin-4-il]-5,6- dibromo-1-(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,31 (s, 1H), 8,16 (s, 3H), 4,62 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,81 (td, J = 11,5, 2,4 Hz, 1H),
457,9
2,7
2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
tr
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) 3,51 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 3,01 (dd, J= 12,6, 10,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,88 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). m/z tr MDP
CN XX .A"ch3 HgC J
Método 8B
y N-(morfolin-2- ilmetil)carbamato de terc- butilo
CN jp— NH2 B,rvvo /"CH., HgC
1BN
clorhidrato de 5,6-dibromo-2- [(morfolin-2-ilmetil)amino]-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,16 (bs, 1H), 9,12 (bs, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,70 (hept, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,03 - 3,97 (m, 2H) 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 2H), 3,17 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 457,9 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
CN 0r'^4^-N [j [ %— Br 0rA>^ HgC
CN NH BrvVv r~^ a~ch3 HgC J
Método 8B
y 2-(aminometil)morfolin-4- carboxilato de terc-butilo
IBS
clorhidrato de 1-[5,6-dibromo- 4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H- 1,3-benzodiazol-1 -il]propan- 2-ol 463,8 2,3 hq2 N |¡ X Br ** N ^,CHg OH
Método 5A y piperazina-1- carboxilato de terc-butilo (Comercial)
no2 Br^As_,N /----V jj T" ^>— N NH HgC OH
1BT
clorhidrato de 5,6-dibromo-2- {[(3R)-piperidin-3-il]amino}-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,19 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 7,99 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,81 (hept, J 441,8 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) = 6,8 Hz, 1 H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 3,43 (d, J = 12,5 Hz 1 H), 3,17 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 19,0, 9,5 Hz, 1H), 2,88 (dd, J= 19,1, 9,3 Hz, 1 H), 2,01 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 1H), 1,95 (dd, J= 9,5, 4,9 Hz, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,48 (dd, J= 6,8, 3,4 Hz, 6H). m/z tr MDP
M III /~\ ( ,NH Br • N (R)—' I 1 Vnh h3c 3
CN -!| . (•. T 1 Ver a ' n . / Ula H3C 3
Método 8B
y (3R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butilo
1BV
clorhidrato de 2-[(3R)-3- aminopiperidin-1 -il]-5,6- dibromo-1-(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo 441,9 2,7 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
CN ^CHg h3c
N II ■¿vo ^ CH, NH2 HgC
Método 8B
y N-[(3R)-piperidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1CA
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-N-[(3R)-piperidin-3-il]-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 9,02 (bs, 1H), 8,79 (bs, 1H), 7,96 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,76 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,01 - 1,84 (m, 2H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 461,8 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
no2 1 T Ver /"~CH, h3c
_Q # Q /—\ l" < nh ^1 %- NH 0rA^V /'CHt Hf
Método 3B
y (3R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butilo
1CD
clorhidrato de 5,6-dibromo-N- 477,8 3,2 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4-
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
[(3S,4S)-4-metoxipirrolidin-3- il]-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol-2-amina nitro-1 H-1,3-benzodiazol
mo2 T T /"ch3 HgC
H “Q„ ,Q N f O m- (s) J| [ NH 0 - CH3 Br'''V'v^~~N YcH, h3c j
Método 3B
y (3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1CE
clorhidrato de (3S,4S)-4- {[5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2- il]amino}pirrolidin-3-ol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,35 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 7,99 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,82 (hept, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,42 - 4,40 (m, 1H), 4,29 (dt, J = 5,7, 3,0 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 12,7, 6,5 Hz, 2H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 463,8 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
H no s 40 N • f O ril -1'. (S)-(S) | í "J)— NH OH N CH, HgC ^
NOj 0rv^-Y--N Y Y %-Br Ych, h3c
Método 3B
y (3S,4S)-3-amino-4- hidroxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1CH
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (ciclopropilmetil)-4-nitro-N- [(3R)-piperidin-3-il]-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 473,9 6,4 2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
N (P.)^ j[ j %_ NH V
□j ra 4, 'ib Y UJ
Método 3C
y (3R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butilo
1CI
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (ciclopropilmetil)-4-nitro-N- [(3S)-pirrolidin-3-il]-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 459,8 6,2 2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
H "CU -0 ¡ < 1 N fS,H I t U" nh
no2 jj íT ^—Br =i! ' t. 4
Método 3C
y (3S)-3-aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1CJ
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- (ciclopropilmetil)-4-nitro-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 459,8 2,9 2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
H ~0, -0 W . I O BrvU^N ffiW |j 1 V- NH ^'N Xf
N02 N || | V-Br <Í
Método 3C
y (3R)-3-aminopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo
1CK
clorhidrato de (3S)-1-[5,6- dibromo-1 -(ciclopropilmetil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]pirrolidin-3-amina 459,8 2,7 2,5,6-tribromo-1- (ciclopropilmetil) -4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
no2 Y 1 0r''U¿U'-'N 4
’O „ - 0 N*' Br JL ., . NH, YtV. 1 A /“N, J <f
Método 3C
y N-[(3S)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1CL
clorhidrato de 5-bromo-6- fluoro-4-nitro-2-(piperazin-1 - il)-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol 387,9 2,5 2,5-dibromo-6-fluoro-4-nitro- 1-(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
-Q „ ,0 N*' /—\ y— N NH p N >-<*, n,c '
NO, svVn XX A oh, h3c
Método 13
y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
1CM
clorhidrato de (3R)-1-(5,6- dibromo-4-nitro-1 -propil-1 H- 1,3-benzodiazol-2-il)pirrolidin- 3-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,43 (bs, 3H), 8,07 (s, 1H), 4,17 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 3H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 447,9 2,6 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - propil-1 H-1,3-benzodiazol
no2 BrvT-N Ti t- <> ch3
"O v .0 rr ITV-n I g, N \ s CHa Método 3F y N-[(3R)- pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
1CN
clorhidrato de 5,6-dicloro-1- etil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)- 1H-1,3-benzodiazol 343,9 2,5 2-bromo-5,6-dicloro-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
"O„ -O N ' ciyV\ II | y***” N NH Cl ’A N ^^ Ah,
NOj | T y_Br Cl CH3
Método 2B
y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
1CO
clorhidrato de (3R)-1-(5,6- dicloro-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)pirrolidin-3- amina 343,9 2,5 2-bromo-5,6-dicloro-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
'O _ . 0 N*' Cl Jt ,, .NH, A' ciTTn^ ^ ’ ' ’ CHg
NO^ Cl •- N Y T \yBr X CHj
Método 2B
y N-[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
1CP
clorhidrato de 1-[5,6-dibromo- 4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]piperidin-4- amina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,22 (s, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 3H), 4,47 (dt, J = 13,8, 6.8 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3,32 - 3,16 (m, 1H), 3,12 - 2,99 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 461,9 2,6 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
"0 .0 N+ ‘¿TVO-. CH-, H £ 1
ng2 IT /■"CU, HgC 3
Método 3B
y N-(piperidin-4- il)carbamato de terc-butilo
1CQ
clorhidrato de cis-1-N-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]ciclohexano-1,4-diamina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,02 (bs, 3H), 7,92 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4,1 Hz, 4,87 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,18 - 3,02 (m, 1H), 2,04 - 1,91 (m, J = 9,8 Hz, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 4H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 475,9 3,0 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
NHg - ri‘ Brrtv»r ■/"CH, HaC 3
NOj. byVv- OH, HgC 3
Método 3B
y N-(4- aminociclohexil)carbamato de cis-terc-butilo
1CR
clorhidrato de N-(azetidin-3- il)-5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-amina 433,8 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
'')□ -0 fsl-1’* NH &yVV"nh X" CH, hf 3
no2 0r'^4s_-N lí 1 '/~Br T" CH, HgC Método 3B
y 3-aminoazetidina-1- carboxilato de terc-butilo
1CS
clorhidrato de (3R)-1-[5,6- dibromo-1 -(2-metoxietil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il]pirrolidin-3-amina 463,8 2,5 2,5,6-tribromo-1-(2- metoxietil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
~0'N¿° BrvVv /'m™2 II A V \ j a, ' N ■• •• s 0 ’CH3
fJ02 Xxv- -¡r' N, O' h3c
Método 3E
y N-[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1CT
clorhidrato de (3S)-1-(5,6- dicloro-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)piperidin-3- amina 357,9 2,6 2-bromo-5,6-dicloro-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
■o, ¿0 r »NH2 Cl N f~(S) n m A CIA// W \ CHa
wo2 Cl N ^■CHj
Método 2B
y N-[(3S)-piperidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1CX
clorhidrato de 1-[5-bromo-6- metil-4-nitro-1 -(propan-2-il)- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il]azetidin-3-amina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,51 (bs, 3H), 8,11 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 9,1, 8,7 Hz, 2H), 4,39 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 433,8 2,5 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
no2 b,tS:v»c>-»^ /^"CHg HgC
MOj BrvXN IT w Br N T'CH, HgC J
Método 3B
y N-(azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo
1CY
clorhidrato de (3R)-1-[5- bromo-6-fluoro-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]pirrolidin-3- amina 387,9 2,5 2,5-dibromo-6-fluoro-4-nitro- 1-(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol
N02 IT Ver HgC
Método 13
y N-[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
'0 .. 0 N*' Br JL u ,NH, YVV /Y Jl 1 ■}- N J. F X~ CH, HjC
1 DA
clorhidrato de 5,6-dicloro-1- etil-2-[(2S)-2-metilpiperazin- 1 -il]-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol 358,0 2,6 2-bromo-5,6-dicloro-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
no2 Y Y \y_Br i wch3
~o„ -0 f H,C CIV^V;IV I j N NH pi N ^^ wch3
Método 2B
y (3S)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo
1 DC
clorhidrato de (3R)-1-(5,6- dibromo-1 -ciclobutil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il)pirrolidin-3-amina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,37 (bs, 3H), 8,10 (s, 1H), 5,00 - 4,86 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 3H), 3,62 (dd, J = 11,1, 7,5 Hz, 2H), 2,79 -2,60 (m, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1 H). 459,8 2,6 2,5,6-tribromo-1 -ciclobutil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
*0. *0- N4' "yVvh^i ^NK,
■~o x „ O PY Brs T T Y* 0rY^N
Método 5C
y N-[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
1 DF
clorhidrato de 3-{2-[(3R)-3- aminopirrolidin-1 -il]-5,6- dibromo-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-1 -il}propan-1 -ol 463,8 2,2 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 -[3- (oxan-2-iloxi)propil]-1 H-1,3- benzodiazol
ho2 Br^ N TX v- V / 0 O
Método 3K
y N-[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butilo
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
-o, - 0 N*' Br Jk ,NH, YtV i J, / NV J 'OH
1DG
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- ciclobutil-4-nitro-2-(piperazin- 1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,34 (bs, 2H), 8,11 (s, 1H), 4,81 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,44 - 3,42 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 4H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H). 459,8 2,8 2,5,6-tribromo-1 -ciclobutil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
"G ^ -0 ■N4' Br'Y^í;r-- N /--- I í "V- N MH 6 "O „ , O - n1" 0rY^vV || 1 y—Br b
Método 5C y piperazina-1- carboxilato de terc-butilo
1DJ
clorhidrato de 2-[5,6-dibromo- 4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H- 1,3-benzodiazol-1 -il]etan-1 -ol 449,8 2,2 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 -[2- (oxan-2-iloxi)etil]-1 H-1,3- benzodiazol
0 „ ,0' N‘ El faij | T N NH N V-V S OH
no2 (1 'V- Br _ r3 r'Ny^-Q
Método 3L
y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
1 DK
clorhidrato de 5,6-dibromo-4- nitro-N-(piperidin-4-il)-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,08 - 8,99 (m, 1H), 8,87 - 8,80 (m, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 461,8 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
"0 „Q NH -x. p 1 1 / NH V • /**'“’>. r*i_i p Pn.-. h3c ng2 Br^-7s^N Y 7 Ver / ■' Ch., h3c
Método 3B
y 4-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butilo
1DN
clorhidrato de [1 -(5,6- dibromo-1 -isopropil-4-nitro- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazin-2-il]metanol 477,9 5,4 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
■0. .0 í H0 ~\ m y—y Tj J N NH y"- ch»
N02 Y Y v& h3c 3
Método 3B
y 3-(hidroximetil)pipe razina-1-carboxilato de terc- butilo
1 DO
clorhidrato de cis-1-N-(5,6- dibromo-1 -etil-4-nitro-1,3- benzodiazol-2-il)ciclohexano- 1,4-diamina 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,05 (bs, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,10 (s, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 4H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 461,9 2,8 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
ng2 Y 1 7Br 3, ' »• \ ^-CH3
m2 N02 / \; er^4^ N )—^ ¡j | NH '~“CH3
Método 3A
y N-(4- aminociclohexil)carbamato de cis-terc-butilo
1 DP
clorhidrato de 5,6-dibromo-1- etil-2-[(2S)-2-metilpiperazin- ,3-benzodiazol-4- carbonitrilo 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,97 (bs, 2H), 8,33 (s, 1 H), 4,17 (dt, J = 12,3, 7,3 Hz, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 10,6, 4,9 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 3,6 427,9 2,3 2,5,6-tribromo-1 -etil-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
Ejemplo
Nombre y estructura
imagen29
1H RMN (400MHz)
Hz, 1H), 3,26 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,11 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
m/z
MDP
imagen30
Método 8C
y (3S)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butilo
1DQ
clorhidrato de 2-[(3S)-3- aminopiperidin-1 -il]-5,6- dibromo-1 -etil-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
imagen31
1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,24 (bs, 3H), 8,19 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 3,24 - 3,04 (m, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 21,5, 13,9 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
427,8
2,5
2,5,6-tribromo-1 -etil-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
imagen32
Método 8C
y N-[(3S)-piperidin-3-
il]carbamato de terc-butilo
1 DR
clorhidrato de 2-[(3R)-3- aminopirrolidin-1 -il]-5,6- dibromo-1 -etil-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,38 (bs, 3H), 8,03 (s, 1H), 4,24 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 3,99 - 3,89 (m, 3H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
413,8
2,4
2,5,6-tribromo-1 -etil-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
imagen33
imagen34
Método 8C y N-[(3R)- pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
1DS
2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5,6- dibromo-1 -etil-1 H-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
427,9
4,9
2,5,6-tribromo-1 -etil-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
imagen35
imagen36
tr
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
Método 8C
y N-(piperidin-4- il)carbamato de terc-butilo
1DT
2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5,6- dibromo-1-(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo 441,9 5,6 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
N II j WHj & Vch3..... h3c 3
CN 0r-s^WN il Ver Hr “ N ¡r»íi_j h3c 3
y N-(piperidin-4- il)carbamato de terc-butilo
1 DU
1 -N-(5,6-dibromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)trans-ciclohexano-1,4- diamina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,88 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,04 - 2,00 (m, 2H), 2,001,95 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 461,9 2,3 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
NH2 W02 / \ N >---' jj j' NH BrAAN '"CH3 no2 0rN^-A, N 115-» Br N CH3
y N-(4- aminociclohexil)carbamato de trans-terc-butilo
1 DV
5,6-dibromo-1 -etil-2-{[trans-4- aminociclohexil] amino }-1 H- 1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo 441,9 2,3 2,5,6-tribromo-1 -etil-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
NH2 CM / \ Brs/L, n \—/ T Tvní Br'A^A'N V CH3
N II Br A . N x>—Br Br-^5^N > h3c
Método 8C
y N-(4- aminociclohexil)carbamato de trans-terc-butilo
1 DW
5,6-dibromo-2-[(3R)-3- (metilamino)pirrolidi n-1 -il]-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
N 1 BriVvo Br>X^N N-''\'CH3 A~ch3 h HgC 3
CN 1 j v& /~CH, HgC
y N-metil-N-[(3R)-pirrolidin- 3-il]carbamato de terc-butilo
1DY
5,6-dibromo-1 -(propan-2-il)-2- {[trans-4- aminociclohexil]amino }-1 H- 1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
nh2 CN / \ ' | | %— NH /"CH, h3c 3
CN ¥ T v* /"~CH, HgC
y N-(4- aminociclohexil)carbamato de trans-terc-butilo
1 DZ
(3S)-1 -(5,6-dibromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)-N-metilpiperidin-3-amina 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
°v jo- ¿t>Q ch3 ^_ch3 nq2 jj 1 —Br A CHg
y (3S)-terc-butilo N-metil-N- (piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo
1 EA
5,6-dibromo-2-[(2S)-2- etilpiperazin-1-il] -4-nitro-1- (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
n. 0" CHo ^ / ch3 h3c
N02 0rvl,N ¥ W /"CHg HgC 3
Método 3B
y 3-etilpiperazina-1- carboxilato de (3S)-terc- butilo
1 EB
1 -[5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]-trans-4- 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
Ejemplo
Nombre y estructura 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
metoxipirrolidin-3-amina
.XÍX'^cC», /^CH3 h3c
MOj if i V-Br H3C
Método 3B
y trans-4-metoxipirrolidin-3- amina
3.2. Compuestos del ejemplo 2:
imagen37
clorhidrato de 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 2A):
5
se disolvió 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Método 4A) (0,4mmol, 200mg) en acetonitrilo (5ml). A continuación, se añadió NaOH (0,5mmol, 19 mg). Se agitó la 10 mezcla a TA durante 0,5 h. Entonces se añadió 2-Iodopropano (32mmol, 538mg) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a 85°C en un tubo sellado hasta que se completó la reacción (18 horas) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se llevo el producto a acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:4). El producto obtenido (0,3mmol, 180mg) se disolvió en MeOH (3ml), 15 entonces se añadió cloruro de hidrógeno, (4M en 1,4-dioxano,1ml) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a TA durante la noche. Se filtró el sólido y se lavó con Et2O para dar clorhidrato de 5,6-dibromo-4-nitro-2- (piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (130mg). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,37 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 4,62 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,47 - 3,44 (m, 4H), 3,28 - 3,26 (m, 4H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6H); m/z 472; tr 2,4.
20
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del ejemplo 2A, usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
2B
clorhidrato de 5,6-dibromo- 4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 - (prop-2-yn-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,52 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 5,10 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 3,65 - 3,62 (m, 4H), 3,61 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,28 (s, 4H). 443, 9 2,5 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Método 4A
~Q ... * O ' hr Brv^Vw^ /—\ 1 T N NH Br '■ S'^ 'M. ^
ng2 h' A-v.- N /----\ O jf N N —^ H3C “7\ H3C CH3
y bromuro de propargilo (comercial)
2C
clorhidrato de 5,6-dibromo- 4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 - [2-(piperazin-1 -il)etil]-1 H- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,92 (bs, 2H), 473, 9 3,0 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
1,3-benzodiazol 9.44 (bs, 2H), 8.45 (s, 1 H), 4,68 - 4,56 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 8H), 3,56 - 3,49 (m, 8H). terc-butilo Método 4A
~0. -0 * N4 Br'Y^V'N.x ^ Jj 1 y— N NH s ^ NH
NO2. C' N /---\ O Jl jC N n H3C^ HgC CHg
y 4-(2-cloroetil)piperazina-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
2D
clorhidrato de 5,6-dibromo- 1 -ciclopentil-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,41 (bs, 2H), 7,99 (s, 1 H), 4,72 (p, J= 9,0 Hz, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 4H), 3,313,22 (m, 4H), 2,12 - 2,00 (m, 4H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,73 (dt, J = 11,2, 4,6 Hz, 2H). 473, 9 6,6 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Método 4A
-Q. -0 N* 0rYyWrN /—\ ! '/K“ N NH Rl •) V-V 6
no2 jf T V-N N NH 'l¡'‘—..0 HgC HgC CHg
y ciclopentilo yoduro de (comercial)
2E
clorhidrato de 5,6-dibromo- 1 -(3-metilbut-2-en-1 -il)-4- nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H- 1,3-benzodiazol 473, 9 3,3 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Método 4A
-o„ . 0 N*' y---\ j T V- N NH R XXjí^N \~J s cr, h3c j N02 b' N /----V ,° jf T /^W HgC HgC CHg
y 1-bromo-3-metil-but-2-eno (comercial)
2F
clorhidrato de 5,6-dibromo- 1 -(ciclobutilmetil)-4-nitro-2- (piperazin-1-il)-1H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,20 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 5,9, 3,9 Hz, 4H), 2,89 - 2,85 (m, 4H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 4H), 1,75 - 1,68 (m, 2H). 459, 9 2,9 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Método 4A
-o „ .0 N*' BT'yÁtr-» f---\ I i :| N NH Rr ^ N * / □r ^ .
NOj BrV/W-N /------\ 0 jf '/*— N N —^ H3C“t{ HgC CHg
y bromuro de metilciclobutilo
2G
clorhidrato de N-(3- aminopropil)- 5,6-dibromo- - 461, 9 3,2 N-{3-[(5,6-dibromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol-2-
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
4-nitro-1 -(prop-2-in-1 -il)- 1H-1,3-benzodiazol-2- amina il)amino]propil} carbamato de terc-butilo
"0... ¿Q ^ r— WH2 Br N /---' ' ¡1 jT X"” NH .Br" ^^rCH h3c HgC A— O H,C A— NH NOj O ) Tj VNH
Método 4C y bromuro de propargilo
2H
clorhidrato de N-(3- aminopropil)-5,6-dibromo- 1 -ciclopentil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 463 2,3 N-{3-[(5,6-dibromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il)amino]propil}carbamato de terc-butilo
-0_ ,0 |‘ >-NHs Br«^Í^Y„N. f—‘ b
; HgC, HgC A>— O HgC NH no2 q‘ \ XX
Método 4C y yoduro de ciclopentilo
21
clorhidrato de 5,6-dibromo- 1 -(butan-2-il)-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol 486, 9 3,4 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Método 4A
no2 y-- N f---’y II [ A— N NH BrA^N^ W h3c~J^ch3
N02 »VVV AA ff I 1 y— N ...N—\ Bp' ' NH Í Q h3c-tÍ HgC CHg
y bromuro de 2-butilo
2J
clorhidrato de 3-[5,6- dibromo-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol-1 -il]propan-1 - amina 462, 9 1,9 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Método 4A
N02 Br N /----\ f |f — N NH HjN no2 .. N /----X o T X r: * ' NH V---/ o HgCX HgC CHg
y N-(3- bromopropil)carbamato de
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
terc-butilo
2L
2-[5,6-dibromo-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3- benzodiazol-1 -il]acetamida 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo Método 4A
NH, J O ^\ Br'Y-^r-N /---x . Nt 0' '0~
no3 BYVV //° j| 1 y—N N —^ NH v---/ o h3c-?{ h3c ch3
y 2-bromoacetamida
3.3. Compuestos del ejemplo 3:
imagen38
(3R)-1 -[1 -(3-aminopropil)-5,6-dibromo-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidin-3-amina (Ejemplo 3A):
Se agitó una suspensión de 3-{2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-1- il}propan-1-ol (53,2 mg, 0,115 mmol) en MeOH/trietilamina (7:1 v/v, 3,1 mL) a 0 °C durante 10 min. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (67,8 mg, 0,264 mmol) en MeOH (1,3 mL) lentamente durante 10 min bajo una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 16 h hasta compleción (comprobado mediante TLC, AcOEt-Hex : 4-1). Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el sólido obtenido en CH2Cl2 (4 mL) y la disolución resultante se lavó con agua (3 mL x 3). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para dar N-[(3R)-1-[5,6-dibromo-1-(3- hidroxipropil)-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (62,9 mg, 0,108 mmol, 97 %). Se disolvió sin ninguna purificación adicional en tetrahidrofurano anhidro (1,1 mL) con trifenilfosfina (32,3 mg, 2,0 mmol) y ftalimida (58,0 mg, 2,0 mmol). Se añadió una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (48 ^L, 2,2 mmol) en tetrahidrofurano (0,4 mL) gota a gota con agitación durante la noche a temperatura ambiente. De este modo, se eliminó el disolvente mediante evaporación y el residuo se llevó a CH2Cl2 (4 mL), se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre magnesio sulfato, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice se eluyó con mezcla de acetato de etilo -hexano (4:1) para obtener N-[(3R)-1-{5,6-dibromo-1-[3-(1,3- dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il)propil]-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo (72,6 mg, 0,102 mmol, 99 %). m/z = 693,0, tr = 3,7 min. Se suspendió en etanol absoluto (3,0 mL) y se añadió lentamente una disolución de monohidrato de hidrazina (50,4 ^L, 1,017 mmol) en etanol absoluto (1,0 mL). La mezcla se puso a reflujo durante 2,0 h. La evaporación del disolvente dio un sólido que se disolvió añadiendo HCl 4,4 M en etanol (4,0 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (18 h) mediante LC-MS. Se añadió dietil éter (5,0ml), se eliminó por filtración el producto, se lavó con dietil éter, se secó y se purificó mediante HPLC preparativa para dar (3R)-1-[1-(3-aminopropil)-5,6-dibromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidin-3-amina. m/z 462,9; tr 1,8 min.
Se preparó el compuesto siguiente mediante el procedimiento del ejemplo 3A, usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
3B
(3S)-1 -[1 -(2-aminoetil)-5,6- dibromo-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]pirrolidin-3- 2-{2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1 - il]-5,6-dibromo-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-1 -il}etan-1 -ol
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z tr MDP
amina
-o_ ,0 N*' BvSrV I I: Vj™»: | _ Kl: Br N. ? m2 ~QK ,0 N4* Br X M ^NH, TTVn^ S OH
3.4. Compuestos del ejemplo 4:
imagen39
5-metil-6-bromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 4A) y 5-bromo-6-metil- 4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 4B (no reivindicado)):
Se suspendió 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 2A) (0,08mmol, 50mg) en una mezcla de 1,4-dioxano/H2O (10:1) (1,5ml). Se añadieron ácido metil borónico (0,2mmol,39,5mg) y Cs2CO3 (0,16mmol, 34,5mg). La mezcla de reacción se lavó con argón durante 5 min. Entonces se añadió [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). Se agitó la mezcla resultante a 130qC hasta que se completó la reacción (16 horas) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se filtró a través de Celite. Se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el producto en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificaron los productos sobre HPLC para dar 5-bromo-6-metil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol trifluoroacetato (10 mg). m/z 383,9; tr 2,5; 5-metil-6-bromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (5mg) m/z 383,9, tr 2,6; 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 9,19 (bs, 2H), 8,13 (s, 1H), 4,59 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 3,31 - 3,21 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
3.5. Compuestos del ejemplo 8:
imagen40
clorhidrato de 5,6-dibromo-1 -etil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo (Ejemplo 8A):
Se disolvió 4-(5,6-dibromo-4-ciano-1-etil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Método 8A) (900mg, 2,18mmol) en 1,4-dioxano (5,0ml) y se añadió HCl 4M en dioxano(2,0ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (18hrs) mediante CL/EM. Se añadió dietil éter (10,0ml), se eliminó el producto por filtración, se lavó con dietil éter y se secó para dar clorhidrato de 5,6- dibromo-1-etil-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo (820mg, 1,8mmol) 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,47 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 4H), 3,29 (s, 4H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), m/z 413,9; tr 2,2.
Se preparó el ejemplo siguiente mediante el procedimiento del ejemplo 8A, usando los materiales de partida apropiados:
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
8G
2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]- 5,6-dibromo-1-[(3S)- pirrolidin-3-il]-1 H-1,3- 454,9 1,6 (3S)-3-{5,6-dibromo-2-[(3R)-3- {[(terc-butoxi)carbonil]amino }pirrolidin-1 -il]-4-ciano-1 H-1,3-
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
benzodiazol-4-carbonitrilo benzodiazol-1 -il}pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butilo
N II 0 \__NH N II "O, ¿
3.6. Compuestos del ejemplo 9:
5
imagen41
clorhidrato de 5,6-dibromo-1-etil-2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-1 H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 9A):
Se disolvieron 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-iodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (150mg, 0,24mmol) 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,092ml, 0,73mmol) y yoduro de cobre (I) 10 (4,7mg, 0,024mmol) en DMF (3,0ml). Se agitó la mezcla resultante a 150°C en condiciones de microondas
hasta que se completó la reacción (10min) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1). Se disolvió el producto en 1,4-dioxano (1,0ml) y se añadió HCl 4M en dioxano(1,0ml). Se agitó la mezcla a 15 temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (18hrs) mediante CL/EM. La mezcla se concentró a vacío y se purificó sobre HPLC para dar clorhidrato de 5,6-dibromo-1-etil-2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)- 1H-1,3-benzodiazol (22mg, 0,05mmol). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,21 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 - 3,55 (m, 4H), 3,29 (bs, 4H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); m/z 456,8; tr 3,1.
20 Se preparó el ejemplo siguiente mediante el procedimiento del ejemplo 9A, usando los materiales de partida apropiados (no reivindicado):
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
9B
6-bromo-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 - (propan-2-il)-5- (trifluorometil)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (300 MHz, dmso) 5 8,94 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 3,27 (s, 4H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 421,9 2,7 N-[1 -(4-amino-5,6-dibromo-1 - etil-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo:
no2 F3C N /---\ I í V“ N NH CHn h3c HgC CHg HgC i | V-N N Á HgC
Método 12A
5
10
15
20
25
30
35
3.7. Compuestos del ejemplo 21:
imagen42
trifluoroacetato de 5,6-dibromo-1-ciclopropil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1 H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 21 A):
Se disolvió 4-(5,6-dibromo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (150mg, 0,33mmol) en dicloroetano (5,0ml). Se añadieron ácido ciclopropilborónico (56mg, 0,65mmol), acetato de cobre (II) (59mg, 0,33mol), 2,2'-bipiridina (51mg, 0,65mmols) y carbonato de sodio (70mg, 0,65mmol). Se agitó la mezcla resultante a 60°C hasta que se completó la reacción (3 días) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se llevo el producto a DMC y se lavó con agua. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:4). Se disolvió el producto en ácido sulfúrico (conc.) (2,0ml) y se agitó a 0°C durante 30min, entonces se añadió nitrato de potasio (12mg, 0,12mmol) de una vez y se agitó a 0qC durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción (16hrs). Se vertió la mezcla en hielo. Se llevo el producto a DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto sobre HPLC para dar trifluoroacetato de 5,6-dibromo-1-ciclopropil-4-nitro-2- (piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol (3,2mg, 0,007mmol); m/z 455,9; tr 3 min.
3.8. Compuestos del ejemplo 22:
imagen43
4-(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-2-ona (Ejemplo 22A):
Se disolvieron 2,5,6-tribromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (100mg, 0,23mmol) y 2-piperazinona (117mg, 1,17mmol) en EtOH (3,0ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura de 170en condiciones de microondas hasta que se completó la reacción (20min) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se eliminó el producto por filtración, se lavó con EtOH y se secó para dar-(5,6-dibromo- 1 -etil-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-2-ona (97mg, 0,22mmol); m/z 462,9; tr 3,1 min.
Se prepararon los ejemplos siguientes mediante el procedimiento del ejemplo 22A, usando los materiales de partida apropiados:
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
22B
4-[(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il)amino]ciclohexan -1-ol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,85 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (dtd, J = 15,2, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 21,1, 13,6, 7,2 Hz, 1H), 1,92 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 1,85 (d, J= 10,9 Hz, 2H), 1,44- 1,34 (m, 2H), 1,29 - 1,21 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 447,9 2,6 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3- benzodiazol
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
OH no2 / \ Br N )---^ f| í ‘V™" NH CH3 nq2 jj 1 ^—Br 3r ‘' N \ ^-CHj
Método 3A
y 4-aminociclohexan-1 -ol
22F
(3S)-1 -(5,6-dibromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)pirrolidin-3-ol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,96 (s, 1H), 5,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,50 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,00 (dtd, J = 12,9, 8,8, 4,4 Hz, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 379,8 2,2 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
”0 _ . 0 M* Br JL m .OH YtV-n V ^ch3
N02 Hr" N \ CHj
Método 3A
y (3 S)-pirrolidin-3-ol
22G
1 -[5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]piperidin-3-ol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,18 (s, 1H), 4,93 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,55 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 12,2, 3,6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 12,5, 10,0, 2,8 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 12,2, 8,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 6H), 1,44 - 1,34 (m, 1 H). 476,9 3,5 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
N°2 oh Tccv<3 p-"1 X/ N' ’rmmw-* >-ch3 h3c nq2 Tt v* Br'^^N /~~CH, HgC
Método 3B
y piperidin-3-ol
22H
{1 -[5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]piperidin-3- il}metanol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,19 (s, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 3.54 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 10,6, 8,1 Hz, 1H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 12,4, 10,0 Hz, 1H), 1,83 - 1,61 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 20,4, 6,9 428,9 3 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
nq2 IT V0r X*~oh3 h3c
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
Hz, 6H), 1,21 - 1,13 (m, 1 H).
HQ nq2 \ BrXjVO ChU h3c 3 Método 3B
y piperidin-3-il-metanol
221
(3S)-1 -[5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]piperidin-3-ol 465,9 2,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
-0 ^ ,0 M4*- 7 OH 1 • f— (S) JL \ / Bp ' NáP N ^...* >-c„, h3c
NOj ¡I Y v» «í|_i .. / c*n<a h3c
Método 3B (3S)-piperidin-3- ol
22J
N-[2-(2-aminoetoxi)etil]-5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-2- amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,04 (bs, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (t, J= 5,4 Hz, 1 H), 4,84 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 4H), 3,56 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97 (bs, 2H), 1,48 (d, J= 6,9 Hz 6H). 448,8 3,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
-o. -o -r~ nh N1 ' 0 - CH, h3c ,3
NOj Br\A^N Ti ¿)i ' " N / CH3 h3c
Método 3B
y 2-(2- aminoetoxi)etanamina
22K
5,6-dibromo-2-(morfolin-4-il)- 4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,23 (s, 1H), 4,61 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 5H), 3,23 - 3,20 (m, 4H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 427,9 5,8 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
-o, -0 N1' /—\ I y—N o \---/ >~ch3 Hj|C 5
NOj Bfx/L'N ¡I Y v» «í|_i .. / c>n<a h3c
Método 3B
y morfolina
22L
1 -N-(5,6-dibromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)ciclohexano-1,2-diamina 461,9 2,9 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3- benzodiazol
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP no2 BrvA^_,N y y VBr v. -ch3
no2 / \ i r nh wHa ' «Ll
Método 3A
y 1,2-ciclohexanodiamina
22M
5,6-dibromo-1 -etil-2-(4-metil- 1,4-diazepan-1 -il)-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,01 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 6,2, 3,4 Hz, 2H), 2,56 - 2,54 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95- 1,90 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 461,9 2,5 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
NOj y x VB|- Br y ch3
Método 3A
13. ,0 N* Br'^íSS^'N 'v-^'N'CH3 V CHa y N-metilhomopiperazina
22N
1 -N-(5,6-dibromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)benceno-1,2-diamina 455,8 3,2 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
nq2 BrYYN || y—£¡r Br ' N 'V. ^ch3
'0„ - o r,—fv n1' ) ^TtV ^ 0rAA'N ■■ V ■ ^ CHrá.
Método 3A y orto- fenilenodiamina
22O
5,6-dibromo-N-({1-[2- (dimetilamino)etil]pirrolidin-3- il}metil)-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 519 2,3 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
NOj »vi-N yT v* N \ ^-CHg
Método 3A
y {1-[2- (dimetilamino)etil]pirrolidin- 3-il}metanamina
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
ch3 h3c > »yLN /---<^J jj T — NH ^ch3
22P
5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-N- [3-(pirrolidin-1 -il)propil]-1 H- 1,3-benzodiazol-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,87 (s, 1H), 7,59 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,07 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 12,3, 6,8 Hz, 2H), 2,54 (d, J= 12,3 Hz, 6H), 1,81 - 1,77 (m, 2H), 1,71 (bs, 4H), 1,18 (t, J= 7,1 Hz, 3H). 475,9 2,7 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
no2 Brv^W-N, X X VBr ^ch3
~Q ' N Br n jj i y~ nh «Y
Método 3A
3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 - amina
22R
5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-2- {4-[3-(piperazin-1- il)propil]piperazin-1-il}-1 H- 1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,83 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 4,20 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,86 - 3,71 (m, 16H), 3,33 - 3,26 (m, 4H), 2,29 - 2,22 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 560 2,2 no2 - T T V» Br V ^ch3 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3- benzodiazol
-0 ,-D UN. \ Y Br vV- N /---v > jj T j)— N N —* BrA^N V..V V. Ch3
Método 3A
y 1-[3-(piperazin-1- il)propil]piperazina
22V
1 -N-(5,6-dibromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2- il)benceno-1,3-diamina 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,10 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,29 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,31 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 462 2,5 2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
ng2 TI V» V. oh3
Método 3A
y meta-fenilenodiamina
Ejemplo
Compuesto
imagen44
1H RMN (400MHz)
m/z
RT
MDP
22W
5,6-dibromo-2-(3,3- dimetilpiperazin-1 -il)-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,25 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 6H), 1,39 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
447,9
2,5
2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
imagen45
Método 3A
imagen46
y 2,2-dimetilpiperazina
22X
5,6-dibromo-1 -etil-2-(3- metilpiperazin-1 -il)-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,35 (bs, 2H), 8,22 (s, 1H), 4,19 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,46 (ddd, J = 9,9, 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 22,3, 9,7 Hz, 2H), 3,26 - 3,14 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
433,9
1,6
2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol
imagen47
Método 3A
imagen48
y 2-metilpiperazina
22Z
5,6-dibromo-2-[(3S)-3- metilpiperazin-1 -il]-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol
imagen49
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,20 (s, 1H), 4,54 (dq, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 2,88 (tdd, J = 13,5, 10,0, 7,2 Hz, 4H), 2,58 (dd, J = 11,8, 10,3 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
477,9
2,8
2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
imagen50
Método 3B y (2S)-2- metilpiperazina
22AA
5,6-dibromo-2-[(3R)-3- metilpiperazin-1- il]-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol
461,8
2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
3
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
NOj TI VBr N GHg h3c
"O„ .„o ■ T Br ■ M /“■“fflj . I y™ - fsj pJH v_/ X™ CH, h3c ■ ■
Método 3B y (2R)-2- metilpiperazina
22AB
N-(3-amino-2-metoxipropil)- 5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-amina 465,8 2,7 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
^2 t— NHg BrvV Nw ¡ y— NH Q ~ CHq 0rA^V ' /^CH, h3c 3 nq2 0r-sJv- N Xx /~~CH, HgC
Método 3B
y 2-metoxi-1,3- diaminopropano
22AC
2-[(3-amino-2- metoxipropil)amino]-5,6- dibromo-1 -(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo 445,9 2,3 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol-4- carbonitrilo
N N H2N CH, 0 “ CH3 h3c
CN ¥ I Ver . . ,f wllg h3c
Método 8B
y 2-metoxi-1,3- propilenodiamina
22AD
{4-[5,6-dibromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]piperazin-2- il}metanol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 9,19 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1H), 8,30 (s, 1 H), 5,52 (bs, 1H), 4,63 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 11,7, 4,5 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 11,6,5,6 Hz, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 3,26 (ddd, J = 14,1, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 13,6, 10,7 Hz, 1H), 1,54 (dd, J = 26,9, 477,9 2,6 2,5,6-tribromo-1 -(2-propil)- 4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
no2 0r-^W-N YT ,/^CHg HgC
Método 3B
y piperazin-2-ilmetanol
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
6,9 Hz, 6H).
O „ * O" ' N4 Bf w f\| I: \ 'V- N NH Hf 1
22AE
5,6-dibromo-2-[(1 R,4R)-2,5- diazabiciclo[2,2.1]heptan-2- il]-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H- 1,3-benzodiazol nq2 Y T bA^'N /‘"CH, H3C 3
Método 3B
y (1 R,4R)-2,5- diazabiciclo[2,2.1] heptano
“O., ,0 1 || hJ C3sr! /■"CH, H3C '
3.9. Compuestos del ejemplo 26:
imagen51
5
5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol (Ejemplo 26A):
4.5- dibromo-1 -N-(propan-2-il)benceno-1,2-diamina (2,8g, 9,1mmol) y ácido isonipecónico (1,17g, 9,1mmol) se llevaron a ácido fosfórico (17,82g, 0,18mol). Se agitó la mezcla resultante a 180qC durante 3,5 horas. Se dejó
10 enfriar la mezcla hasta TA y se diluyó con agua hasta 200ml. La disolución se basificó hasta pH 14,0 usando
NaOH sólido. El precipitado resultante se eliminó por filtración a continuación y se lavó varias veces con
MeOH. El filtrado se concentró a vacío. Se purificó el producto sobre ALO3 (básico) usando DCM/MeOH/NH3 sat. en MEOH (25:15:1). El producto obtenido (8,7mmol, 3,9g) se disolvió en H2SO4 conc. (30ml). A continuación se añadió KNO3 (8,7mmol, 0,89g) de una vez a 0q C. Se agitó la mezcla resultante a 0qC 15 durante 3h y a TA durante la noche. Entonces se vertió la mezcla en hielo. Se filtró el producto y se lavó con
agua. Se purificó el producto sobre ALO3 (básico) usando DCM/MeOH/NH3 sat. en MEOH (25:15:1) para dar
5.6- dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (1,9g). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,74 (bs, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,35 (bs, 1H), 4,94 (hept, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,52 - 3,46 (m, 1 H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,08 (bs, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 4H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 6H). m/z 446,8; tr 2,7min.
20
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del ejemplo 26A, usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
26B
Diaestereoisómero I de 3-[5,6-dibromo- 4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]ciclohexan-1-amina ácido 3- aminociclohexano-1 - carboxílico
Ejemplo
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
“O * , O f nh2 ' v^lll . H,c
26C
Diaestereoisómero II de 3-[5,6- dibromo-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-2-il]ciclohexan-1-amina ácido 3- aminociclohexano-1 - carboxílico
"O ^ , Q r Br'YJ^T" N /—\ /"CH, HaC '
26D
4-[5,6-dibromo-4-nitro-1-(propan-2-il)- 1 H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclohexan-1 - amina ácido 4- aminociclohexano-1 - carboxílico
hx V, ch3 Br"T^VN\ , n*„ O ' O"
3.10. Compuestos del ejemplo 27:
imagen52
5
5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol (27A):
Se disolvió 4-[5,6-dibromo-1 -({1 -[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-il}metil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1 - carboxilato de terc-butilo (Método 16A) (0,04mmol, 20 mg) en H2SO4 concentrado (1ml). Entonces se añadió 10 KNO3 (0,07mmol, 6,6 mg) de una vez a 0° C. Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 3h y a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en hielo. Se purificó el producto sobre HPLC preparativa para dar el compuesto trifluoroacetato de 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1 -(piperidin-4-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol (10mg).; m/z 502,0; tr 1,9 min.
15 3.11. Métodos para preparar compuestos según la presente invención
3.11.1. Método 1:
imagen53
2,5,6-tribromo-1 H-1,3-benzodiazol:
5
10
15
20
25
30
35
40
Se suspendió 2-bromo-1H-1,3-benzodiazol (170 mmol, 33,5 g) en acetonitrilo (400ml). Entonces se añadió NBS (357mmol, 63,55g) en acetonitrilo (300ml). Se agitó la mezcla resultante a TA hasta que se completó la reacción (24 horas) mediante CL/EM. Se filtró el producto y se lavó con acetonitrilo. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:4) para dar el compuesto 2,5,6-tribromo-1H-1,3-benzodiazol (56g). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,95 (s, 1H).; m/z 356,7; tr 3,0 min.
3,11,2. Método 2A:
imagen54
2,5,6-tribromo-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol:
Se disolvió 2,5,6-tribromo-1H-1,3-benzodiazol (Método 1)(1,4mmol, 500mg) en H2SO4 concentrado (4ml). Entonces se añadió KNO3 (1,7mmol, 171 mg) de una vez a 0° C. Se agitó la mezcla resultante a 0qC durante 3h y a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en hielo. Se filtró el producto y se lavó con agua para dar el compuesto 2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (487mg). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 14,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H).; m/z 399,7; tr 3,0min.
Se preparó el compuesto siguiente mediante el procedimiento de Método 2A, usando los materiales de partida apropiados:
Método
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
2B
2-bromo-5,6-dicloro-1 -etil-4- nitro-1,3-benzodiazol 339,7 3,5 2-bromo-5,6-dicloro-1 -etil- 1,3-benzodiazol
NOj jj I í— E¡l ch3
IT y-Br qi N ^ch3
Método 3J
3.11.3. Método 3A:
imagen55
2,5,6-tribromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol
Se disolvió 2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (Método2) (28mmol, 10g) en acetonitrilo (200ml),y se añadió entonces NaOH (33,8mmol, 1,35g). Se agitó la mezcla resultante a temperatura durante 0,5h. A continuación se añadió 2-yodoetano (225mmol, 35,16g), y la mezcla se calentó hasta 85°C hasta que se completó la reacción (20h) mediante Cl/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se llevo el producto a acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1) para dar el compuesto 2,5,6- tribromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (mg). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,58 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 427,8; tr 3,5min.
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del método 3A, usando los materiales de partida apropiados:
Método
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
3B
2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - (propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol 441,7 3,7 2,5,6-tribromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol:
Método
Compuesto
1H RMN (400MHz)
m/z
RT
MDP
3C
imagen56
-Br
CHg
2,5,6-tribromo-1- (cidopropilmetilo )-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,62 (s, 1H), 4,25 (d, J = 7,2 Hz,

2H), 1,35 - 1,27 (m,

1H), 0,55 - 0,51 (m,

2H), 0,50 - 0,48 (m,
2H).
455,8
4,0
imagen57
Método 2A y yoduro de Isopropilo (comercial)
2,5,6-tribromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol:
3D
3E
imagen58
Br
imagen59
Método 2A y yoduro de
metilciclopropilo
(comercial)
2,5,6-tribromo-1-(2- metilpropil)-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
imagen60
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,60 (s, 1H), 4,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
455,8
3,9
ch3
2,5,6-tribromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol:
imagen61
Método 2A y yoduro de isobutilo (comercial)
2,5,6-tribromo-1-(2- metoxietil)-4-nitro-1 H-1,3- benzodiazol
457,7
15,4
2,5,6-tribromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol:
imagen62
imagen63
Método 2A y 1-Bromo 2-metoxietano
3F
(comercial)
2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - propil-1 H-1,3-benzodiazol
1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,60 (s, 1H), 4,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
441,8
3,7
2,5,6-tribromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol:
imagen64
Método 2A y yoduro de
Método
Compuesto no2 BrY^r^N N, s ch3 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
1 -propilo (comercial)
3G
2,5,6-tribromo-1 -(propan- 2-il)-1 H-1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,25 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,91 (hept, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 6H). 396,7 3,7 2,5,6-tribromo-1 H-1,3- benzodiazol
1 | I. J" 0rAx-NH
Jl X ^Br 'N /l~ch3 h3c
Método 1 y yoduro de isopropilo
3H
2,5,6-tribromo-1 -etil-1 H- 1,3-benzodiazol 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 8,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,29 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 384,7 3,4 2,5,6-tribromo-1 H-1,3- benzodiazol
XX v* v_CH
|| í V ^^ BrAX NH
Método 1 y yoduro de etilo
3J
2-bromo-5,6-dicloro-1 - etil-1,3-benzodiazol 294,7 2-bromo-5,6-dicloro-3H- 1,3-benzodiazol
XX v* n ■ ’ l c '“CH3
i! I ^ |” c|'AxX'nh
Método 14A y yoduro de etilo
3K
2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - [3-(oxan-2-iloxi)propil]- 1 H-1,3-benzodiazol 543,7 3,8 2,5,6-tribromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol:
no2 0rvXN T l V» ,X»; (X
no2 BrvXwN Jl .xL Br grXXNH
Método 2A y 2-(3- bromopropoxi)oxano (comercial)
3L
2,5,6-tribromo-4-nitro-1 - [2-(oxan-2-iloxi)etil]-1 H- 1,3-benzodiazol 527,7 3,7 2,5,6-tribromo-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol:
Método
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
NOj lí JC ^~Br
no2 IT w ^ r3
Método 2A y 2-(3- bromoetoxi)oxano (comercial)
3,11,4. Método 4A:
imagen65
5
4-(5,6-dibromo-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo:
Se disolvió 2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (Método 2A) (17,5mmol,7g) en EtOH (30ml) con N-Boc- piperazina (52,5mmol, 9,78g). Se agitó la mezcla resultante a 120qC hasta que se completó la reacción (8h) 10 mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (99:1) para dar 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butilo (6g). m/z 405,8; tr 2,4 min.
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del ejemplos 4A, usando los materiales 15 de partida apropiados:
Método
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
4B
4-(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1 - carboxilato de terc-butilo 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,09 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,55-3,47 (m, 4H), 3,24-3,20 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 533,9 3,9 2,5,6-tribromo-1-etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
h3c CHj NOj H3C /—*\ 0 IlH /K V, CH3
mo2 ! 1 y™Br
Método 3A y piperazina-1- carboxilato de terc-butilo
4C
N-{3-[(5,6-dibromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol-2- il)amino]propil}carbamato de terc- butilo 494,1 3,5 2,5,6-tribromo-4-nitro-1 H- 1,3-benzodiazol
no2 Xj>*
Método 2A y N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butilo
Método
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
ch3 HgC ^—0 CH3 no2 30/ \ XX¿rm
4D
N-[1 -(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro- 1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperidin- 3-il]carbamato de terc-butilo 548,0 3,9 2,5,6-tribromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
no2 J IT & ^~GHg
H«C . CH* hA 3 0 o—^ ^°2 NH \---/ V CHg
Método 3A y N-(piperidin- 3-il)carbamato de terc- butilo
4E
N-{3-[(5,6-dibromo-1-etil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il)amino]propil} carbamato de terc-butilo 522,0 3,6 2,5,6-tribromo-1 -etil-4- nitro-1 H-1,3-benzodiazol
no2 | V-Br Y CH3
CHg H3C+V no2 CH3^NX BVV\ rl ( 7—NH \ CHg
Método 3A y N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butilo
4F
4-(5,6-dibromo-1 -etil-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)piperazina-1 - carboxilato de terc-butilo 489,0 3,5 2,5,6-tribromo-1 -etil-1 H- 1,3-benzodiazol (Método 3H)
Y T v» Br>^L~N ^~CHg
Método 3H y piperazina-1- carboxilato de terc-butilo
Método
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
h3C chs /—\ O P N A. Jl f \ / v R ^ N * 0 V r*l_i u-ig
4G
N-{3-[(5,6-dibromo-1 -etil-1 H-1,3- benzodiazol-2-il)amino]propil} carbamato de terc-butilo 476,9 2,8 2,5,6-tribromo-1 -etil-1 H- 1,3-benzodiazol
T T v* BrAAV \ ch3-
Método 3H
GHg O X HgC: 0' MH y— mh V . CH3 y N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butilo
4H
(3S)-3-{5,6-dibromo-2-[(3R)-3- {[(terc-butoxi)carbonil]amino }pirrolidin-1 -il]-1 H-1,3- benzodiazol-1 -il}pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butilo 630,1 3,2 (3S)-3-(2,5,6-tribromo-1 H- 1,3-benzodiazol-1- il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo Método 17A
Br \ r <X “
’ "bk Boc
3.11.5. Método 5A:
5
imagen66
1 -(2,5,6-tribromo-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-1 -il)propan-2-ol:
Se disolvió 1,2,4-tribromo-5-nitrobenceno (10mmol, 2,5g) en THF (75ml). Se añadieron trietilamina (7,6mmol, 773mg) y amino-2-propanol (7,6 mmol, 574 mg). Se agitó la mezcla resultante a 45qC hasta que se completó 10 la reacción (24 horas) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:4). El producto obtenido (1,5g, 4mmol) se suspendió en una mezcla de EtOH, AcOH y H2O (2:2:1), entonces se añadieron virutas de hierro (17mmol, 0,947mg). La mezcla se sonicó durante 5 horas. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1). El producto obtenido se suspendió en EtOH (30ml), y se añadió H2O (2ml). A continuación se añadió xantogenato de 15 potasio etilo (3,8mmol, 608mg) de una vez. Se agitó la mezcla resultante a 85qC hasta que se completó la
5
10
15
20
25
30
35
reacción (24 horas) mediante CL/EM. Se enfrió la reacción hasta 60qC, y se añadió H2O (30ml), seguido de la adición de H2O/AcOH (2:1) . Se dejó enfriar la mezcla hasta TA, y se filtró el sólido y se lavó con H2O. El producto obtenido (2mmol, 740mg) se disolvió en MeOH (20ml).La mezcla de reacción se enfrió hasta 0qC y se añadió ácido hidrobrómico (0,4ml), entonces se añadió bromo (8mmol, 1,3g). Se agitó la mezcla resultante a TA durante la noche, entonces se añadió Na2SO4. A continuación se evaporó el MeOH. Se extrajo la capa acuosa con DCM. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1). El producto obtenido (1mmol, 400mg) se disolvió en H2So4 concentrado (7ml). A continuación se añadió KNO3 (1,1mmol, 118mg) de una vez a 0q C. Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 3h y a TA durante la noche. Entonces se vertió la mezcla en hielo. Se filtró el producto y se lavó con agua. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (95:5) para dar 2,5,6-tribromo-1-(propan-2-ol)-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (200mg). m/z 457,7; tr 3,3.
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del método 5A, usando los materiales de partida apropiados:
Método
Compuesto 1H RMN (400MH z) m/z RT MDP
5B
2,5-dibromo-6-fluoro-1-(propan-2- il)-1 H-1,3-Benzodiazol - 336,8 3,4 1 -bromo-2,4-difluoro-5- nitrobenceno
T i /^Br fA/n h3c F P
Comercial y isopropilo amina
5C
2,5,6-tribromo-1-ciclobutil-4-nitro- 1 H-1,3-benzodiazol 453,7 3,8 1,2,4-tribromo-5- nitrobenceno
~Ü % •, 0 N4' &vV-N T T v* 6
Br N02 Br~
comercial y ciclobutil amina
3.11.6. Método 7A:
imagen67
4-(5,6-dibromo-1-etil-4-iodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo:
Se disolvió 4-(5,6-dibromo-1-etil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (6mmol, 3g) en THF anhidro (20ml). La mezcla resultante se enfrió hasta - 78°C, entonces se añadió complejo de magnesio/cloruro de cloro-2,26,6-tetrametilpiperidina-litio gota a gota a esta temperatura. Se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 2 horas. La mezcla se dejó templar hasta -20°C y se añadió una disolución 1M de I2 en THF gota a gota. La mezcla se templó hasta TA y se agitó durante 1,5h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo/NH4Cl, entonces se añadió Na2SO3 saturado. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo.
Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1) para dar 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-iodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5g). m/z 614,8; tr 4,4 min.
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del método 7A, usando los materiales de partida apropiados:
Método
Compuesto 1H RMN (400MHz) m/z RT MDP
7B
2,5,6-tribromo-4-iodo-1-(propan-2- il)-1 H-1,3-benzodiazol 524,6 4,0 2,5,6-tribromo-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol
i T I Ver A’*™. / L-'tlo HgC
W JL .• ¿ ' Ach3 HgC
Método 3G
7C
N-{3-[(5,6-dibromo-1-etil-4-iodo- 1 H-1,3-benzodiazol-2- il)amino]propil} carbamato de terc- butilo 602,9 4,3 N-{3-[(5,6-dibromo-1 -etil-1 H-1,3- benzodiazol-2- il)amino]propil}carbamato de terc- butilo
CH« 0 H3A a HgC" 0' ■MH AA . CH3
CHq O HaCA A HgC 0 NH WnA J / NH
Método 4G
7E
2,5,6-tribromo-1 -etil-4-iodo-1,3- benzodiazol 510,6 3,6 2,5,6-tribromo-1 -etil-1 H-1,3- benzodiazol
BrWN X x If-An \ ... ^CHg
i XX v* ) HgC
Método 3H
7F
(3S)-3-{5,6-dibromo-2-[(3R)-3- {[(terc-butoxi)carbonil]amin o}pirrolidin-1 -il]-4-iodo-1 H-1,3- benzodiazol-1 -il}pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butilo 756 4,3 (3S)-3-{5,6-dibromo-2-[(3R)-3-{[(terc- butoxi)carbonil]amino }pirrolidin-1 -il]- 1 H-1,3-benzodiazol-1 -il}pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butilo Método 4H
.¿CAA Ó, “
B='. Br /A \/N'T5oc
3.11.7. Método 8A:
imagen68
4-(5,6-dibromo-1 -etil-4-ciano-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo:
Se disolvió 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-iodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 5 (0,2mmol, 100mg) en acetonitrilo (1,5ml). Entonces se añadió cianuro de cobre (I). Se llevó a cabo la reacción
en un microondas a 160°C durante 25min.
La mezcla se concentró a vacío. Se llevo el producto a acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando 10 EA/hex (1:4) para dar 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-ciano-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butilo (80mg). m/z 423,7; tr 3,3 min.
15
Se prepararon los compuestos siguientes mediante el procedimiento del método 8A, usando los materiales de partida apropiados:
Método
Compuesto
1H RMN (400MH z)
m/z
RT
MDP
8B
2,5,6-tribromo-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3- benzodiazol-4-carbonitrilo
423,
7
3,5
2,5,6-tribromo-4-iodo-1-(propan-2-il)- 1 H-1,3-benzodiazol Método 7B
imagen69
imagen70
8C
2,5,6-tribromo-1 -etil-1,3-benzodiazol- 4-carbonitrilo
409.
7
3,2
2,5,6-tribromo-1 -etil-4-iodo-1,3- benzodiazol Método 7E
imagen71
imagen72
8D
(3S)-3-{5,6-dibromo-2-[(3R)-3-{ [(terc- butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1 -il]-4- ciano-1 H-1,3-benzodiazol-1 - il}pirrolidina-1 -carboxilato de terc- butilo
654,
9
4,3
(3S)-3-{5,6-dibromo-2-[(3R)-3-{ [(terc- butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il]-4- iodo-1 H-1,3-benzodiazol-1 - il}pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo Método 7F
imagen73
imagen74
3.11.8. Método 13:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen75
2,5-dibromo-6-fluoro-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol:
Se disolvió 2,5-dibromo-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Método 5B) (0,15 mmol, 50mg) en TFA (0,5 ml).Entonces se añadió lentamente HNO3 (2,9 mmol, 0,12 ml) a TA. Se agitó la mezcla resultante a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en hielo. Se filtró el producto y se lavó con agua para dar compuesto
2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (487mg). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 14,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H).; m/z 381; tr 3,4.
3.11.9. Método 14A:
imagen76
2-bromo-5,6-dicloro-1 H-1,3-benzodiazol:
Se disolvió 5,6-dicloro-2,3-dihidro-1 H-1,3-benzodiazol-2-tiona (2mmol, 438mg) en MeOH (20ml).La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió ácido bromhídrico (0,4ml), entonces se añadió bromo (8mmol, 1,3g). Se agitó la mezcla resultante a TA durante la noche, entonces se añadió Na2SO4. A continuación se evaporó el MeOH. Se extrajo la capa acuosa con DCM. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1) para dar sólido amarillo (1 mmol, 260mg), m/z 266,7; tr 2,8 min.
3.11.10. Método 15A:
imagen77
se disolvió 1,2,4-tribromo-5-nitrobenceno (14mmol, 5g) en i-PrOH (130ml). Se añadieron trietilamina (15,3mmol, 1,55g) y 2-aminopropano (15,3mmol, 0,91g). Se agitó la mezcla resultante a 90qC hasta que se completó la reacción (24 horas) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:4). El producto obtenido (3,33g, 9,85mol) se suspendió en una mezcla de EtOH, AcOH y H2O (2:2:1), entonces se añadieron virutas de hierro (49,3mmol, 2,75g). La mezcla se sonicó durante 5 horas. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1). Rendimiento (2,8g) m/z 308, tr. 3,2min.
3.11.11. Método 16A:
imagen78
4-[5,6-dibromo-1 -({1 -[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-il}metil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (16A):
Se agitaron 4,5-dibromobenceno-1,2-diamina (100mg, 0,38mmol) y 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc- butilo (160mg, 0,76mmol) durante 1 hora en 2,2,2 trifluoroetanol. Entonces se evaporó el disolvente y se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1/1).Rendimiento: 20mg. m/z 657,1, tr. 4,2 min.
3.11.12. Método 17A:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen79
(3S)-3-(2,5,6-tribromo-1 H-1,3-benzodiazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (17A):
Se disolvió 1,2,4-tribromo-5-nitrobenceno (4,4 mmol, 1,6 g) en THF (75ml). Se añadieron trietilamina (7,6mmol, 773mg) y (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,4 mmol, 828 mg). Se agitó la mezcla resultante a 100qC hasta que se completó la reacción (72 horas) mediante CL/EM. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:4). El producto obtenido (1,86g, 4mmol) se suspendió en una mezcla de EtOH, AcOH y H2O (2:2:1), entonces se añadieron virutas de hierro (17mmol, 0,947mg). La mezcla se sonicó durante 5 horas. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1). El producto obtenido se suspendió en EtOH (30ml), y se añadió H2O (2ml). A continuación se añadió xantogenato de potasio etilo (3,8mmol, 608mg) de una vez. Se agitó la mezcla resultante a 85°C hasta que se completó la reacción (24 horas) mediante CL/EM. La reacción se enfrió hasta 60°}, y se añadió H2O (30ml), seguido mediante la adición de H2O/AcOH (2:1) . Se dejó enfriar la mezcla hasta TA, y se filtró el sólido y se lavó con H2O. El producto obtenido (2mmol, 954mg) se disolvió en MeOH (20ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°} y se añadió ácido bromhídrico (0,4ml), entonces se añadió bromo (8mmol, 1,3g). Se agitó la mezcla resultante a TA durante la noche, entonces se añadió Na2SO4. A continuación se evaporó el MeOH. Se extrajeron las capas acuosas con DCM. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EA/hex (1:1). Rendimiento 200 mg, m/z: 523,8, tr: 3,2min.
3.12. Determinación de la actividad inhibidora in vitro
Se ensayaron compuestos de la presente invención para ver su actividad inhibidora frente a Pim-1, Pim-2, Pim-3, Flt3wt, Flt3 ITD, CDK2/E y DYRK1. El ensayo de los compuestos se llevó a cabo usando el ensayo de la cinasa ADP-Glo™ de Promega Corporación (Madison, WI, EE.UU.). Se determinó la inhibición porcentual a concentración 1 pM para los compuestos y los resultados se muestran en la tabla 1A.
El ensayo de la cinasa ADP-Glo™ es un ensayo de detección de ADP luminiscente para medir actividad cinasa cuantificando la cantidad de ADP producida durante una reacción cinasa. El ensayo de cinasa se lleva a cabo en tampón de ensayo de cinasa (MOPS 5 mM, pH 7,5, MgCh 5 mM, EDTA 0,4 mM, DTT 1,5 mM). Las muestras de prueba disueltas inicialmente en DMSO a 10 mM se diluyeron con el tampón de ensayo a 1000 nM. Un volumen de 30 pl/pocillo de una mezcla de sustratos que contienen ATP (la concentración final de ATP en cada ensayo de cinasa era igual a su Km de ATP aparente).
Se usó Pim-1 (Biocentrum, Cracovia, Polonia) en una concentración de 3 ng/pocillo y el péptido KKRNRTLTV (Lipopharm, Gdansk, Polonia) como un sustrato a la concentración de 80 pM, la Km de ATP determinada fue 50 pM.
Se usó Pim-2 (Biocentrum, Cracovia, Polonia) en una concentración de 120 ng/pocillo y el péptido RSRHSSYPAGT (Lipopharm, Gdansk, Polonia) como un sustrato a la concentración de 10 pM, la Km de ATP determinada fue 6 pM.
Se usó Pim-3 (Biocentrum, Cracovia, Polonia) en una concentración de 80 ng/pocillo y el péptido KKRNRTLTV (Lipopharm, Gdansk, Polonia) como un sustrato a la concentración de 150 pM, la Km de ATP determinada fue 36,6 pM.
Se usó Flt3wt (Carna Bioscience, Kobe, Japón) en una concentración de 75 ng/pocillo y el péptido EAIYAAPFAKKK (Lipopharm, Gdansk, Polonia) como un sustrato a la concentración de 40 pM, la Km de ATP determinada fue 65 pM.
Se usó FLT3-ITD (FLT3 humana, fragmento C-terminal, aminoácidos R571-S993; número de producto: 0778
0000-1, Proqinase, Alemania) en una concentración de 70 ng/pocillo, el péptido EAIYAAPFAKKK (Lipopharm, Gdansk, Polonia) como un sustrato a la concentración de 250 pM, la Km de ATP determinada fue 70 pM.
Se usó CDK2/E (Millipore Billerica, MA, EE.UU.) en una concentración de 20 ng/pocillo y el péptido PKTPKKAKKL (Lipopharm, Gdansk, Polonia) como un sustrato a la concentración de 108 pM, la Km de ATP determinada fue 130 pM.
Se usó DYRK1 (Milipore, Billerica, MA, EE.UU.) en una concentración de 50 ng/pocillo y el péptido
KKISGRLSPIMTEQ (Lipopharm, Gdansk, Polonia) como un sustrato a la concentración de 36 pM, la Km de ATP determinada fue 35 pM.
Se llevó a cabo el ensayo en dos etapas: primero, después de la reacción cinasa, se añadió un volumen igual 5 de reactivo ADP-Glo™ se añadió para finalizar la reacción cinasa y deplecionar el ATP restante. Segundo, se añadió el reactivo de detección de cinasa para convertir simultáneamente ADP a ATP y se permitió medirse el ATP recién sintetizado usando una reacción de luciferasa/luciferina. La señal luminiscente generada era proporcional a la concentración de ADP producida y se correlacionó con actividad cinasa. Se usó un espectrofotómetro de microplaca (lector de microplaca multimodal Synergy 2 [BioTek]) para detectar la 10 luminiscencia. Se normalizaron los datos y se obtuvo el porcentaje de inhibición según la siguiente ecuación:
inhibición - 100% -
% de inhibición - porcentaje de inhibición 15
Lumcpd - valor de luminiscencia del compuesto (en RLU)
LumPc - valor de luminiscencia del control positivo (en RLU)
20 Tabla 1A: actividad inhibidora in vitro de compuestos de la presente invención
Ejemplo
% de INH de Pim-1 (1 pM) % de INH de Pim-2 (1 pM) % de INH de Pim-3 (1 pM) % de INH de Flt3wt (1 pM) % de INH de Flt3ITD (1 pM) % de INH de CDK2/E (1 pM) % de INH de DYRK1A (1 pM)
1A
81 22 65 26 81 <5 66
1AA
>95 53 >95 11 <5 40
1AB
>95 46 87 <5 <5
1AC
94 18 72 <5 <5
1AD
>95 52 >95 18 26 72
1AE
91 20 >95 <5 <5 66
1AF
>95 23 71 <5 <5 47
1AG
>95 51 77 11 43 62
1AH
>95 55 >95 9 29 6 39
1AI
>95 22 >95 <5 9 13
1AJ
>95 41 83 <5 28 37
1AK
92 17 >95 <5 16 75
1AL
>95 42 >95 <5 <5 49
1AM
85 53 <5 12
1AN
80 39 88 <5 <5 19
1AO
95 59 26 15
1AP
>95 80 93 56 13 70
1AQ
>95 40 83 <5 <5 22
1AR
>95 30 52 <5 <5 13
1AS
>95 77 93 22 <5 70
1AT
>95 85 >95 45 <5 45
1AU
>95 52 68 7 <5
1AV
>95 54 91 37 12 46
1AW
>95 38 73 <5 <5 37
1AX
>95 77 95 83 96 >95
Ejemplo
% de INH de Pim-1 (1 MM) % de INH de Pim-2 (1 MM) % de INH de Pim-3 (1 MM) % de INH de Flt3wt (1 MM) % de INH de Flt3ITD (1 MM) % de INH de CDK2/E (1 MM) % de INH de DYRK1A (1 MM)
1AY
>95 89 >95 60 87
1AZ
>95 70 94 48 38 72
1BA
>95 51 82 15 6 52
1BB
>95 12 65 33 29 61
1BC
79 16 46 <5 <5 14
1BD
>95 65 88 28 <5 53
1BG
>95 82 >95 23 <5 >95
1BH
83 13 60 <5 <5 22
1BI
>95 82 95 27 22 79
1BJ
>95 82 >95 31 <5 54
1BK
>95 63 92 20 <5 48
1BL
>95 33 81 54 7 75
IBM
>95 62 <5 <5
1BN
>95 29 77 <5 <5 21
1BS
>95 21 48 39 21 66
1BT
70 16 56 23 26 22
1BV
>95 82 91 39 11 80
1C
85 28 70 <5 <5
1CA
77 64
1CD
>95 62 72 5 <5 19
1CE
>95 53 76 12 <5 37
1CH
82 10 32 17 9 14
1CI
>95 64 75 19 10 57
1CK
>95 30 24 23
1CL
82 45
1CM
>95 26 95
1CN
76 27
1CO
>95 25 69 12 27 30
1CP
>95 32 39 44
1CQ
>95 17 50 28
1CR
>95 44 70
1CS
>95 23 56 10 9 37
1CT
>95 28 64 7 6 22
1CX
>95 44 73
1CY
>95 <5
1 D
>95 41 57 <5 21 16
1 DA
91 36
1 DC
>95 52 >95
1 DF
>95 18 55
1 DG
>95 92
Ejemplo
% de INH de Pim-1 (1 MM) % de INH de Pim-2 (1 MM) % de INH de Pim-3 (1 MM) % de INH de Flt3wt (1 MM) % de INH de Flt3ITD (1 MM) % de INH de CDK2/E (1 MM) % de INH de DYRK1A (1 MM)
1DJ
95 >95
1DK
>95 25
1 DN
>95 55 38
1 DO
93
1 DP
>95 57 >95
1 DQ
>95 53 86 <5 <5 38
1 DR
>95 59 91 18 50 28 65
1 DS
>95 54 8 47 23
1 DT
>95 <5 46 34
1 DU
>95 12 53 39
1 DV
>95 <5 50 95
1DW
>95 8 48
1 DY
>95 18 62 <5 7 20
1 DZ
>95
1 EA
>95
1 EB
>95
1 F
90 36 83 6 <5 20
1G
76 34 57 6 <5 12
1H
58 25 38 <5 <5 9
1L
>95 58 >95 21 32 47
1M
>95 44 73 46 <5 >95
1N
>95 69 >95 55 39 >95
1P
>95 36 77 37 <5 23
1Q
86 22 >95 <5 6 11
1 R
>95 61 >95 54 25 >95
1T
>95 81 >95 21 7 27
1U
>95 37 >95 9 <5 35
1V
>95 >95 <5 <5 11
1W
89 92 <5 <5 40
1X
>95 36 >95 <5 17 16
1Y
>95 25 86 <5 6
1Z
67 92 <5 <5
21A
87 42 71 37 5 50
22A
65 28 8 <5
22AA
>95 36 88 49 11 43
22AB
>95 31 76 <5 <5 17
22AC
>95 30 61 7 <5 16
22AD
>95 31
22AE
76 95
22G
>95 47 87 13 5
Ejemplo
% de INH de Pim-1 (1 pM) % de INH de Pim-2 (1 pM) % de INH de Pim-3 (1 pM) % de INH de Flt3wt (1 pM) % de INH de Flt3ITD (1 pM) % de INH de CDK2/E (1 pM) % de INH de DYRK1A (1 pM)
22H
>95 71 <5 16
22I
>95 28 84 <5 <5 20
22J
>95 31 79 <5 5 <5 16
22K
>95 40 85 23 <5 28
22L
80 >95 <5 <5 17
22M
74 18 29 <5 <5
22N
82 23 44 <5 <5 21
22W
80 57 <5 <5
22X
74 56 <5 <5 39
22Z
>95 37 85 73 63
26A
>95 68 90 65 93 36 >95
26B
>95 43 36
26C
>95 55 55
26D
>95 38 36
27A
56
2A
>95 49 89 66 93 44 >95
2B
53 <5 <5 61
2D
>95 53 >95 55 21 >95
2E
79 63 56 25 15 72
2F
>95 70 89 78 15 >95
2G
71 34 10 <5 25
2H
>95 56 >95 <5 <5 62
2I
>95 75 >95 89 60 >95
2L
67
3A
>95 <5 20
3B
>95 18
4A
81
4B (no reivindicado)
>95 51
8A
82 14 92 11 <5 46
8G
>95
9A
>95 15 66 76 <5 77
9B (no reivindicado)
59 33
Basándose en la actividad mostrada en las pruebas in vitro, los compuestos de la presente invención son inhibidores de cinasas PIM útiles ya que inhiben Pim-1 en un grado alto (>50% cuando se ponen a prueba a 1 pM). Los compuestos según la presente invención también inhiben Pim-2 y Pim-3 en un grado bastante alto. 5 Algunos de los compuestos inhiben Flt3wt, mientras que otros no muestran una actividad inhibidora frente a Flt3wt. Los compuestos de la presente invención fallan en inhibir sustancialmente CDK2/E, mientras que los compuestos de la presente invención exhiben una eficacia inhibidora bastante fuerte frente a DYRK1.
Se ensayaron los compuestos seleccionados sobre sus propiedades de unión frente a mutantes de cinasa 10 FLT3 usando ensayos in vitro adecuados (llevados a cabo según ensayos patrón en DiscoveRx Corporation).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los compuestos muestran unión fuerte a los principales mutantes oncogénicos de la cinasa FLT3, véase tabla 1B.
Tabla 1B: actividad de unión de compuestos 1A y 2A a FLT de tipo natural y mutantes de cinasas
Kd [nM]
1A 2A
FLT3wt
400 130
FLT3(ITD)
74 18
FLT3(D835H)
120 28
FLT3(D835Y)
46 15
3,13. Determinación de la actividad inhibidora de crecimiento en líneas celulares de cáncer Se obtuvieron y usaron en pruebas las siguientes líneas celulares, según se resume a continuación:
• Células MV4-11 de leucemia bifenotípica, mielomonocítica humana (que albergan una mutación Flt3-ITD);
• Células MOLM16 de leucemia mieloide aguda humana;
• Células MOLM13 de leucemia mieloide aguda humana (que albergan una mutación Flt3-ITD);
• Células KG-1 de leucemia mieloide humana;
• Células HEL92 de eritroleucemia humana;
• Células Jeko-1 de linfoma de células del manto humano;
• Células HepG2 de carcinoma hepatocelular humano; y
• Células SW-480 de adenocarcinoma de colon humano.
Se llevaron a cabo los ensayos según el siguiente protocolo, que se describe como un ejemplo para las células MV4-11:
Se inocularon diez mil células MV4-11 dentro de cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos (elaborada por Corning Corp.) usando medio MDM de Iscove (medio de cultivo) que contenía suero bovino fetal (FCS) al 10%. El mismo día, se diluyó adicionalmente una disolución de dimetilsulfóxido (DMSO) de cada compuesto de prueba preparado en una concentración de 10 mmol/l con DMSO a las concentraciones deseadas (0,1, 0,5, 1, 2,5, 5 y 10 micromol/l), y la disolución diluida se añadió a cada pocillo. Los pocillos individuales se cultivaron adicionalmente en dióxido de carbono al 5% a 37° C durante 72 horas. Tras esta incubación, se llevó a cabo un ensayo de MTS patrón según las instrucciones del fabricante (ensayo de proliferación celular de una disolución CellTiter96® AQueous, Promega). En pocas palabras, se añadieron a cada pocillo 10 pl de MTS (3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-5-(carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, y se llevó a cabo el cultivo en dióxido de carbono al 5% a 37°C durante 2 horas. Después de esta incubación y usando un espectrofotómetro de microplaca (lector de microplaca multimodal Synergy 2 (BioTek)), la absorbancia de cada pocillo se midió a 490 nm. El valor para células no incubadas con un compuesto de prueba se designó como el 100%. Comparando estos valores con la diferencia de absorbancias obtenida en el pocillo en el que se añadió cada compuesto de prueba, se calculó la viabilidad celular (% de viabilidad) después del tratamiento con el compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Actividad inhibidora de compuestos de la presente invención sobre el crecimiento celular oncogénico
Ejemplo
DE50 en MV4-11 (pM) DE50 en HEL92 (pM) DE50 en HepG2 (pM) DE50 en Jeko-1 (pM) DE50 en SW- 480 (pM) DE50 en MOLM 16 (pM) DE50 en MOLM 13 (pM) DE50 en KG- 1 (pM)
1A
0,5 2,6 1,3 0,8 2,5 0,5 0,7
1AA
1,3 4,6 2,1 1,8 5,5
1AB
2,8 5,8 2,3 1,2 3,2
Ejemplo
DE50 en MV4-11 (MM) DE50 en HEL92 (MM) DE50 en HepG2 (MM) DE50 en Jeko-1 (MM) DE50 en SW- 480 (MM) DE50 en MOLM 16 (mM) DE50 en MOLM 13 (mM) DE50 en KG- 1 (MM)
1AC
1,5 5,0 1,5 0,6 2,7
1AD
0,5 0,5 0,6 0,4 0,7
1AE
0,7 5,8 1,6 2,6 3,8
1AF
1,2 8,5 1,8 2,3 5,2
1AG
2,0 3,2 2,0 1,4 2,7
1AH
0,6 6,0 2,2 1,9 7,0 0,2 1,8 0,65
1AI
1,1 3,8 1,4 3,1 4,6
1AJ
0,9 3,1 1,8 1,6 2,9
1AK
7,5
1AL
2,2 5,3 1,4 2,3 5,3
1AM
2,6 8,0 2,7 2,8
1AO
0,6 3,8 1,7
1AP
0,3 2,4 0,9 1,3 2,4
1AQ
2,5 9,6 4,9
1AR
7,8
1AS
0,6 5,4 1,4 1,1
1AT
1,0 5,2 2,0
1AU
2,4 5,8 1,9
1AV
1,4 4,5
1AW
4,5 4,2
1AX
0,1 0,1 0,1 >0,1 0,02 0,06 0,12
1AY
0,5 1,9 1,5 0,9
1AZ
1,1 2,6 2,2
1BA
1,1 6,9 1,9
1BB
0,7 5,4 2,0 3,0
1BC
3,2 7,9 3,0
1BD
0,7 5,5 3,3 1,6 2,1
1BF
2,0 7,6 2,3
1BG
1,6 4,0
1BH
4,6 5,6
1BI
0,6 5,1 1,5 0,7 0,08 3,25 0,09
1BJ
0,6 4,8
1BK
0,8 5,2 0,06
1BL
0,4 2,4 1,4 1,0
1BM
4,9 4,5
1BN
1,9 5,1
1BS
0,9 4,6 3,6
1BT
0,5 5,7 1,2
1BV
5,1 5,3 2,9
1C
3,1 >10 4,1 7,4
Ejemplo
DE50 en MV4-11 (MM) DE50 en HEL92 (MM) DE50 en HepG2 (MM) DE50 en Jeko-1 (MM) DE50 en SW- 480 (MM) DE50 en MOLM 16 (mM) DE50 en MOLM 13 (mM) DE50 en KG- 1 (MM)
1CA
2,6 9,7 1,8
1CD
2,4 5,5 5,3
1CE
2,8 3,2
1CH
5,0 5,7 2,2
1CI
1,6 6,1 1,4
1CJ
5,5 5,5 5,3
1CK
2,0 6,9 5,3
1CL
1,0 2,4 1,5
1CM
0,8 5,2 2,6
1CN
3,3 9,4 4,5
1CO
4,3 3,9
1CP
0,6 5,8 1,2
1CQ
1,7 6,0 2,0
1CR
1,1 8,7 1,9
1CS
4,8 4,7
1CT
2,7 6,0
1CX
1,2 4,1 3,1
1CY
2,1 8,9 2,8
1 D
5,9 8,2 6,2 6,2
1 DA
0,5 1,1 0,9
1 DC
0,2 2,0 1,0 0,16
1 DF
2,0 3,7
1DG
0,2 1,8 0,4
1 DJ
0,6 6,7 2,1
1 DK
5,5 5,8 5,7
1 DN
0,5 4,5 0,9
1 DO
4,3 2,2
1 DP
0,1 0,5 0,2
1DQ
0,9 7,6 1,4 1,6 0,1 2,8 0,5
1 DR
1,0 6,2 1,2 1,3 0,1 3,9 0,14
1 DS
0,8 5,8 0,6 1,4 0,32 9,9 0,2
1 DT
1,5 1,0 0,3
1 DU
1,0 5,5 1,3 0,9
1 DV
2,1 2,9 1,5
1DW
5,1 0,3
1 DY
2,3 2,8 1,1 6,4 1,9
1 E
3,3 6,8 8,1
1 F
2,3 5,0 3,3 3,3
1H
2,3 7,6 2,7 3,4
1I
5,1 4,3 5,6
Ejemplo
DE50 en MV4-11 (MM) DE50 en HEL92 (MM) DE50 en HepG2 (MM) DE50 en Jeko-1 (MM) DE50 en SW- 480 (MM) DE50 en MOLM 16 (mM) DE50 en MOLM 13 (mM) DE50 en KG- 1 (MM)
1L
1,2 5,7 1,6 3,3
1M
0,6 2,2 1,8 2,1
1N
0,6 1,4 1,7 1,2
1P
1,4 7,0 1,5 2,9
1Q
6,9 8,2 1,1 5,4 5,3
1R
0,6 1,5 1,1 0,5 1,4
1S
3,0 >10 3,3 8,9 8,5
1T
0,6 5,1 1,3 1,7 3,2
1U
0,6 4,7 1,5 1,8 3,3
1V
0,7 5,6 0,9 2,9 3,1
1X
1,2 4,3
1Y
1,4 3,4
1Z
1,7 6,4 5,6 6,9
21A
0,5 1,9 1,6 0,6 3,2
22AA
0,5 1,2 1,8
22AB
3,2 5,1
22AC
4,1 7,2
22AD
0,7 6,2 1,2
22AE
2,7 >10 2,8
22B
7,9 8,8 >10 3,0 6,0
22G
4,8
221
5,4
22J
2,8 4,7
22K
4,1
22L
1,9 3,2 1,3 1,2
22M
3,7 6,5 5,0 4,7
22N
2,6 4,2
220
2,8 2,5 1,4 1,4
22P
2,9 5,9 2,7 2,5
22R
1,1 2,9 1,2 0,5
22W
1,7 9,5 1,5 4,9
22X
0,7 8,7 2,3 5,0
22Z
0,7 2,4 1,6
26A
0,2 0,9 0,6 0,3 0,22 0,32 0,47
26B
0,4 6,1 0,1
26C
0,1 3,0 0,2
26D
0,8 9,7 1,0
2A
0,3 0,7 0,6 0,4 0,8 0,14 0,25 0,63
2B
3,1 6,7 1,4 5,5
2C
2,8 7,0 6,2
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo
DE50 en MV4-11 (pM) DE50 en HEL92 (pM) DE50 en HepG2 (pM) DE50 en Jeko-1 (pM) DE50 en SW- 480 (pM) DE50 en MOLM 16 (pM) DE50 en MOLM 13 (pM) DE50 en KG- 1 (pM)
2D
0,6 4,7 0,7 0,6
2E
5,5 5,4 0,9 1,6 1,8
2F
0,3 2,1 1,8
2G
2,3 6,0 1,3 3,1
2H
2,0 6,8 1,5 1,4
21
0,2 0,8 1,3
2L
6,1 3,1
3A
2,3 6,3 1,9
3B
1,3 1,5
4A
1,0 8,7
4B (no reivindicado)
1,2 4,1 1,8
8A
1,3 4,8 1,7 1,4 4,7
9A
0,3 1,5
9B (no reivindicado)
5,9 2,7 7,29
Si un compuesto muestra una DE50 < 10 pM, el compuesto se considera como que inhibe eficazmente el crecimiento celular. Los ensayos establecen que los compuestos según la presente invención son eficaces en inhibir crecimiento celular oncogénico en líneas celulares de cáncer humanas según se describe anteriormente.
3.14. Análisis de biomarcadores de cinasas Pim en respuesta a tratamiento celular con compuestos de la presente invención
Se puso a prueba la eficacia de los compuestos 1A y 2A sobre inhibición de cinasas Pim en células MV4-11 (véase anteriormente). Las células se trataron con cada compuesto a concentraciones de 0,25, 0,5, 1,2,5 y 5 pM durante 4 y 24 h. El control positivo Ref. A (el inhibidor disponible comercialmente SGI-1776 [obtenido de Selleck Bio]) se usó a una concentración de 5 pM. Se usó DMSO (dimetilsulfóxido) como un control negativo. Se valoraron los niveles de los siguientes biomarcadores de cinasa Pim-1 clásicos: c-Myc, fosfo-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) y S6 fosforilado (Ser235). Los niveles de proteína c-myc, 4EBP1 fosforilado y pS6 se regularon a la baja tanto después de 4 como después de 24 horas de tratamiento, de una manera dependiente de la dosis (en la prueba que usa compuesto 2A, la fosforilación de pS6 se aumenta de nuevo a concentraciones más altas y tiempos de incubación más largos; este efecto es inespecífico debido a apoptosis masivas, lo que puede reconocerse a partir de escisión de PARP aumentada drásticamente). Además, se valoraron los niveles de biomarcadores pro-apoptóticos y pro-supervivencia. Primero, se observó inducción de apoptosis, reconocible como una aparición y expresión aumentada de la forma escindida de la proteína PARP, tanto a 4 como a 24 horas después de estimulación con compuestos a concentraciones altas. El análisis de Mcl-1, una proteína pro-supervivencia, mostró regulación a la baja de proteína dependiente de la dosis después de 4 y 24 h. Se valoraron los niveles de tubulina como un control de carga de referencia. De manera adicional, se valoraron los niveles de p44/42 fosforilado (Erk1/2) a medida que se valoraba el biomarcador Flt3; como puede deducirse de las figuras 1 y 2, los niveles de p44/42 fosforilado también se regularon a la baja.
Se muestran los resultados para compuesto 1A en la figura 1, mientras que los resultados para el compuesto 2A se muestran en la figura 2.
Se puso a prueba la efectividad de compuesto 1BI sobre inhibición de las cinasas Pim en células MV4-11. Las células se trataron con compuesto 1BI a concentraciones de 0,25, 0,5, 1,2,5 y 5 pM durante 4 y 24 h. Se usaron los controles positivos Ref. A (SGI-1776, véase anteriormente) y Ref. B (el inhibidor disponible comercialmente Sunitinib [obtenido de Ark Pharm]) a concentración de 5 pM. Se usó DMSO (dimetilsulfóxido) como un control negativo. Se valoraron los niveles de los siguientes biomarcadores de cinasa Pim-1 clásicos: c-myc, fosfo-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) y S6 fosforilado (Ser235/236). Los niveles de proteína c-myc y 4EBP1 fosforilado (Ser65, Thr37/46 a concentraciones más altas y a 24 h) se regularon a la baja tanto después de 4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
como después de 24 horas de tratamiento, de una manera dependiente de la dosis. Los niveles de S6 fosforilado se disminuyeron casi por completo tanto después de 4 como después de 24 horas de tratamiento en todas las concentraciones. Se valoraron además los niveles de biomarcadores pro-apoptóticos y prosupervivencia. Primero, se observó inducción de apoptosis, presentada como una aparición y expresión aumentada de la forma escindida de la proteína PARP, en la concentración más alta a 4 horas después de la estimulación con compuestos. El análisis de Mcl-1, una proteína pro-supervivencia, mostró regulación a la baja de proteína dependiente de la dosis después de 4 y 24 horas. Se valoraron los niveles de tubulina como un control de carga de referencia. De manera adicional, se valoraron los niveles de p44/42 fosforilado (Erk1/2) a medida que se valoraba el biomarcador Flt3; como puede deducirse de la figura 3, los niveles de p44/42 fosforilado también se regularon a la baja.
Se muestran los resultados para compuesto 1BI en la figura 3.
Se puso a prueba también la efectividad de compuesto 1BI sobre inhibición de las cinasas Pim en células MOLM-16 (una línea celular de leucemia mieloide aguda). Las células se trataron con compuesto 1BI a concentraciones de 0,1,0,25, 0,5, 1 y 2,5 pM durante 4 y 24 h. Se usaron los controles positivos Ref. A (SGI- 1776, véase anteriormente) y Ref. B (Sunitinib, véase anteriormente) a concentración de 5 pM. Se usó DMSO (dimetilsulfóxido) como un control negativo. Se valoraron los niveles de los siguientes biomarcadores de cinasa Pim-1 clásicos: c-myc, fosfo-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) y S6 fosforilado (Ser235/236). Los niveles de proteína c-myc y 4EBP1 fosforilado (Ser65 y Thr37/46) se regularon a la baja tanto después de 4 como después de 24 horas de tratamiento, de una manera dependiente de la dosis. Los niveles de S6 fosforilado se disminuyeron casi por completo tanto después de 4 como después de 24 horas de tratamiento en todas las concentraciones. Se valoraron los niveles de un biomarcador pro-apoptótico; se observó la inducción de apoptosis, presentada como una aparición y expresión aumentada de la forma escindida de la proteína PARP. Se valoraron los niveles de tubulina como un control de carga de referencia.
Se muestran los resultados para compuesto 1A en células MOLM-16 en la figura 4.
El análisis anterior establece claramente que los compuestos según la presente invención son capaces de inhibir cinasas PIM in vivo ya que las dianas de las cinasas PIM posteriores se afectan claramente.
3.15. Determinación de actividad in vivo frente a tumores de xenoinjerto implantados en animales inmunosuprimidos
Se han estudiado varios compuestos de la presente invención en un xenoinjerto en ratones, un modelo de transplante de tumor in vivo usado para investigar los factores involucrados en transformación maligna, invasión y metástasis, así como para examinar respuesta a terapia. Con el propósito de la aceptación de células leucémicas del donante (células MV4-11 o MOLM16 células), se usaron ratones inmunocomprometidos, concretamente en particular ratones inmunodeficientes comprometidos gravemente (NOD/scid, SCID/beige). Cuando los tumores desarrollaron tamaño de aproximadamente 50-200 mm3, los compuestos según se indican a continuación en las tablas 3 y 3a se administraron oralmente cada día durante 2-3 semanas, en un programa de una vez al día (QD) o de dos veces al día (BID). Durante el curso del experimento, se monitorizaron los ratones y se midieron los dos parámetros siguientes: el factor de inhibición de crecimiento tumoral (TGI) como una medida de la efectividad terapéutica y el factor de cambio en peso corporal (ABW) como una medida de la posible toxicidad de compuestos. Los resultados se representan en las tablas 3 y 3a.
Tabla 3: resultados de xenoinjerto de MV4-11 .TGI - inhibición de crecimiento tumoral, ABW - cambio en peso corporal, QD - una vez al día, BID - dos veces al día.
Ejemplo
TGI [%] ABW [%] mg/kg admin. Dosificación Comentario
1A
73 5,4 75 BID
1N
52 -6,5 150 QD
2A
99 -4,4 150 QD interrumpida después de 8
días debido a las remisiones
1M
76 9,2 150 BID
2D
88 -3,5 150 QD
1 R
61 -8 150 QD
1AH
74 0,6 150 QD
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo
TGI [%] ABW [%] mg/kg admin. Dosificación Comentario
1AP
99 11,7 150 QD
1AX
97 -2,2 100 QD
1AZ
76 -0,2 150 QD
1BI
87 3,8 150 QD
Entre los compuestos puestos a prueba, los compuestos 2A, 1AP y 1AX mostraron la mejor actividad anticancerígena con tGi excediendo del 97%. Los compuestos 2D y 1BI mostraron TGI muy buena por encima del 87%. Los compuestos 1A, 1M, 1AH y 1AZ condujeron a más inhibición de más del 70% de crecimiento tumoral y pueden por tanto clasificarse como compuestos con efectividad buena. Los compuestos 1N y 1R mostraron TGI moderada que alcanzó hasta el 70%. Todos los compuestos ensayados no provocaron gran toxicidad según se valoraron monitorizando el cambio en peso corporal. Si se observó pérdida de peso corporal, está pérdida no excederá el 10% de forma que todos los compuestos se consideraron como que no eran tóxicos.
Se puso a prueba compuesto 2A adicionalmente, junto con otros ejemplos en células MOLM16 xenoinjertadas en ratones inmunocomprometidos. Se presenta a continuación uno de los resultados obtenidos. El tratamiento con compuesto 2A resultó en inhibición > 99% del crecimiento tumoral como puede deducirse de la tabla 3a y la figura 5.
Tabla 3a: resultados de xenoinjerto de MOLM16. TGI - inhibición de crecimiento tumoral, ABW - cambio en peso corporal, QD - una vez al día.
Ejemplo
TGI (%) ABW (%) mg/kg admin. Dosificación Comentario
2A
>99 -8,6 100 QD
A continuación, se evaluó compuesto 26A en un estudio de xenoinjerto de leucemia mieloide aguda (MV-4- 11), solo o en un tratamiento combinativo con citarabina in vivo (tabla 3b; figura 6). El compuesto 26A se ensayó en dos dosis (50 y 25 mg/kg) y se administró dos veces al día (BID); se administró citarabina a dosis de 50 mg/kg tres veces en una semana (TIW). Durante 15 días de administración de compuesto se mostró actividad anticancerígena dependiente de la dosis de compuesto 26A (administrado solo). La inhibición de crecimiento tumoral alcanzó -82% y -77%, respectivamente. Además, el tratamiento combinativo con citarabina mostró efectos sinérgicos, dependiente de la dosis de forma similar, y dio como resultado TGI del - 99% y -89%. El tratamiento con citarabina sola dio como resultado inhibición del crecimiento tumoral del - 60%, moderada.
Tabla 3b: resultados de xenoinjerto de MV-4-11. TGI - inhibición de crecimiento tumoral, ABW - cambio en peso corporal, BID - dos veces al día, TIW - tres veces a la semana.
Compuestos
TGI (%) ABW (%) mg/kg admin. Dosificación Comentario
26A
87 -3 50 BID
26A
77 -6 25 BID
Citarabina
60 -2 50 TIW
26A + citarabina
99 -4 50/50 BID/TIW
26A + citarabina
89 2 50/25 BID/TIW
3.16. Interacciones sinérgicas y aditivas con agentes anticancerígenos
Se añadieron, con el fin de determinar la eficacia de los compuestos de la presente invención en la inhibición del crecimiento de células cancerosas en combinación con agentes anticancerígenos disponibles comercialmente, los compuestos 1A y 26A en combinación con un agente anticancerígeno a células según se indica en la tabla 4. Los agentes anticancerígenos se indican también en la tabla 4.
Se estudiaron las combinaciones a concentraciones fijadas, en las que el compuesto 1A o el compuesto 26A se ensayaron a dos concentraciones constantes - una que correspondía al valor de DE50 (para el compuesto 1A en la línea celular especificada (es decir para HEL-92: 5,46 pM; U-937: 6,64 pM; MV4-11: 0,50 pM; PC3: 2,91 pM, Mino: 1,7pM); para el compuesto 26A en MV4-11: 0,1 pM; MOLM-16: 0,4 pM y una por debajo del valor de DE50 por ejemplo el doble de bajos (véase tabla 4), mientras que los agentes terapéuticos indicados en la tabla 4 se ensayaron en un intervalo de seis concentraciones en aumento (tabla 4). Las células se
incubaron con la combinación de compuestos durante 72 horas. Después de esta incubación, se llevó a cabo un ensayo de viabilidad celular según las instrucciones del fabricante (ensayo de proliferación celular no radiactivo de una disolución CellTiter 96® AQueous, Promega). Los resultados se expresaron como porcentaje de células viables tras el tratamiento con los fármacos individuales o la combinación comparada 5 con las células tratadas con vehículo (DMSO).
Se determinaron los valores del índice de combinación (IC) basándose en estos datos, usando software CompuSyn (ComboSyn Software Incorporated, Paramus, NJ). Con el fin de indicar el efecto de las combinaciones, se implementaron las siguientes directrices: valor de IC < 1 indica sinergia, valor de IC = 1 10 indica efecto aditivo y valor de IC > 1 indica antagonismo.
Tabla 4. Estudio de combinaciones - Ejemplos 1A y 26A.
Compuesto
Fármaco Concentraciones de fármaco [pM] Línea celular Efecto
1A
Rapamicina 0,0005; 0,001; 0,0025; PC3 Sinérgico
0,005; 0,01; 0,025 (Cáncer de próstata)
1A
Wortmanina 0,1; 0,25; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0 PC3 (cáncer de próstata) Sinérgico
1A
GDC-0941 0,01; 0,025; 0,05; 0,1; 0,25; 0,5 PC3 (cáncer de próstata) Sinérgico/Aditivo
1A
CP690550 0,25; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10 HEL92 (eritroleucemia) Sinérgico
1A
Cyt387 0,25; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10 HEL92 (eritroleucemia) Sinérgico
1A
Ruxolitinib 0,25; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10 HEL92 (eritroleucemia) Sinérgico/Aditivo
1A
Obatoclax 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0 U937 (linfoma histiocítico) Sinérgico
1A
ABT737 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10 U937 (linfoma histiocítico) Sinérgico
1A
CAL-101 0,25; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10 MV4-11 (leucemia mieloide aguda) Sinérgico
1A
CAL-101 0,25; 0,5; 1; 2,5; 5; 10 PC3 (cáncer de próstata) Sinérgico
1A
PD0332991 0,005; 0,01; 0,025; 0,05; 0,1; 0,25 Mino (linfoma de células del manto) Sinérgico
26A
C 0,1; 0,25; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0 MV4-11 (leucemia mieloide aguda) Sinérgico
26A
C 0,01; 0,1; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0 MOLM-16 (leucemia mieloide aguda) Sinérgico
26A
V 0,01; 0,027;0,067; 0,0168, 0,42; 1,05 MV4-11 (leucemia mieloide aguda) Sinérgico
26A
V 0,022; 0,054; 0,136; 0,34; 0,85;2,13 MOLM-16 (leucemia mieloide aguda) Sinérgico
15 Los resultados anteriores indican que los compuestos de la presente invención actúan de manera sinérgica o aditiva con agentes anticancerígenos establecidos o inhibidores anticancerígenos marcados como diana de rutas de PI3K/Akt/mTOR o Jak/STAT en inhibir el crecimiento celular en las líneas celulares de cáncer puestas a prueba (C: citarabina; V: vosaroxina).
20 3.17. Determinación de una actividad posible en hERG
El canal de hERG (gen humano relacionado con el gen éter a-go-go) corresponde a un anti-diana importante para nuevos fármacos potenciales dado que su inhibición puede conducir a muerte súbita. Con el fin de probar si los compuestos de la presente invención actúan sobre hERG, se llevó a cabo el siguiente 25 experimento.
Se evaluaron los efectos in vitro de los compuestos indicados en la tabla 5 sobre la corriente del canal de potasio de hERG (un sustituto para IKr, corriente de potasio cardiaca con carácter rectificador tardío, que se
activa rápidamente) expresado en células de mamífero a temperatura ambiente usando el QPatch HT® (Sophion Bioscience A/S, Dinamarca), un sistema de pinzamiento zonal paralelo automático. Cada compuesto indicado en la tabla 5 se evaluó a 0,1, 1, 3, 10 y 30 pM con cada concentración puesta a prueba en un mínimo de dos células (n > 2). La duración de la exposición a cada concentración de compuesto fue 3 5 minutos. Se muestra un sumario de los resultados en la tabla 5. El control positivo (E-4031) confirmó la sensibilidad del sistema de prueba a inhibición de hERG (98,6% de inhibición a 0,5 pM). Generalmente, compuestos que manifiestan una CI50 > aproximadamente 0,5 pM se considera que no actúan sobre hERG y por tanto como seguros.
10 Tabla 5. Determinación de CI50 de hERG en ensayo de pinzamiento zonal automatizado.
Ejemplo
CI50 de hERG [pM]
1A
1,6
8A
0,77
22L
0,85
22R
1,78
1M
0,52
1N
1,28
2A
3,06
1P
1,88
2C
2,5
2D
1,6
1X
20,42
1Y
16,91
1AA
2,27
22A
10,09
1AB
8,93
1AC
1,86
1AD
1,42
1AE
0,4
1AH
4,99
1AI
0,44
1AL
2,42
1AM
1,46
1AP
1,82
1AQ
1,86
1AR
4,17
1AS
5,77
1AX
1,23
1AY
3,88
1AZ
1,88
22J
11,91
1BI
5,17
1BD
4,34
22AB
2,02
1BM
0,74
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Como puede deducirse de los resultados representados en la tabla 5, los compuestos de la presente invención no seleccionan sustancialmente como diana hERG y pueden por tanto considerarse como seguros con respecto al riesgo de muerte súbita conectada a una inhibición de hERG.
3.18. Determinación de una actividad posible en CYP
En general, los fármacos preferiblemente no deben inhibir enzimas del citocromo P450 de forma que la biotransformación no se vea influida negativamente. Por tanto, los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayos sobre su actividad sobre tales enzimas (CYP).
Los ensayos para inhibición del citocromo P450 facilitan la identificación de fármacos candidatos con potencial bajo para interacciones fármaco-fármaco (inhibidores de enzimas débiles). Se realizaron experimentos in vitro para determinar si un fármaco inhibe una enzima CYP específica. Los experimentos comprendieron la incubación del fármaco con sustratos de sonda para las enzimas CYP, en los que se emplearon las siguientes isoformas del citocromo P450 recombinante: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, junto con diversos sustratos de sonda que permiten detección de fluorescencia. El protocolo usa una concentración de sustrato única cerca de la Km aparente y múltiples concentraciones de compuestos. Se determina una CI50 como el punto donde tiene lugar inhibición al 50% de la actividad catalítica de las enzimas.
Se llevó a cabo el ensayo en placas de microtitulación de 96 pocillos. Las designaciones de las filas fueron de A a H y las designaciones de las columnas fueron de 1 a 12. Este diseño experimental particular fue para llevar a cabo una determinación de CI50 en filas duplicadas de 12 pocillos. Cada compuesto (véase la tabla 6 para los compuestos puestos a prueba) se añadió a los pocillos en la columna 1 y se diluyó en serie para los pocillos en la columna 8. Los pocillos 9 y 10 fueron pocillos de control que no contenían ningún compuesto de prueba (por tanto no hubo inhibición -se detectó la inhibición señal total). Los pocillos en columnas 11 y 12 fueron blancos, donde la disolución de PARADA se añadió antes de la adición de la mezcla de enzima/sustrato al sistema de regeneración de NADPH (la única señal presente en estos pocillos es el ruido de fondo). El ensayo se llevó a cabo en un volumen final de 0,2 ml por pocillo.
Se prepararon las disoluciones madre de los compuestos puestos a prueba en DMSO a concentración de 10 mM. Se prepararon las disoluciones madre de todos los compuestos (puestos a prueba y control) a 500 veces la concentración deseada en el ensayo y se diluyeron 500 veces con el tampón A de disolución. Se usaron las siguientes 8 concentraciones de los compuestos para determinación de CI50: 0,009, 0,027, 0,082, 0,247, 0,741, 2,22, 6,67 y 20 pM. Después de mezclar los compuestos con disolución que contiene cofactores de NADPH, la placa mezclada se preincubó en un incubador de 37°C durante al menos 10 minutos; a continuación, se midió la fluorescencia de compuestos que usa filtros de excitación/emisión recomendados con el fin de eliminar los resultados falsos que se originan a partir de la autofluorescencia de los compuestos. En la siguiente etapa, la mezcla de enzima/sustrato se añadió a las columnas 1 a 10 y las placas se incubaron 37°C durante tiempos específicos que dependen del CYP puesto a prueba (los tiempos de incubación oscilaron desde 30 hasta 45 minutos). Después de añadir la disolución de PARADA a todos los pocillos y la mezcla de enzima/sustrato respectiva a los pocillos en columnas 11 y 12, la placa se exploró con un escáner de placas fluorescentes. Los filtros de excitación/emisión usados para los ensayos específicos se describen en el manual de instrucciones del kit de selección de GenTest. La CI50 se calcula por medio de interpolación lineal a partir de los datos de fluorescencia, en los que se usó la siguiente clasificación: Inhibición fuerte: < 1,1 pM; Inhibición moderada: 1, 1 -3,3 pM; Inhibición suave: 3,3-10 pM; Inhibición débil: > 10 pM.
Tabla 6: Resultados de selección de CYP 3A4
Ejemplo
inhibición de CYP
1D
Débil
1A
Suave
2A
Suave
1Q
Suave
2H
Suave
1AA
Moderada
1AE
Moderada
1AF
Débil
1AH
Débil
5
10
15
20
25
Ejemplo
inhibición de CYP
22G
Débil
21
Suave
1AS
Suave
1AX
Moderada
221
Débil
22J
Suave
1BH
Débil
1BI
Moderada
1BK
Débil
1BC
Suave
1BD
Débil
22AB
Suave
1BM
Moderada
26A
Débil
1M
Moderada
2D
Moderada
1AH
Moderada
Los resultados mostrados en la tabla 6 muestran que los compuestos de la presente invención son Inhibidores de CYP débiles.
También se dan a conocer:
1. Un compuesto de fórmula (I):
imagen80
en la que
X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, -C(=O)T1, -C(=O)OT4 y - S(=O)2T4;
Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -alquilo C1-3 y trifluorometilo, con la condición de que Z y X2 no sean ambos -alquilo C1-3;
X3 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 más sustituyentes seleccionados independientemente de ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos -
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 saturado de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o
1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6 y un carbociclo o de que el punto de unión en dicho heterociclo sea miembros está opcionalmente sustituido con uno o F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, - alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están seleccionados independientemente de F, -OT1, - , -S(=O)2N(T2)(T3) y un carbociclo o heterociclo heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, 2 3 C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3);
C(=O)N(T2)(T3)
-OT1, -N(T2)(T3),
X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-
R4 se selecciona de H y -alquilo Cm
1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros;
T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T )(T ), -OT C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con
-ST7, ciano, -C(=O)OT7
T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente rSw-Hñ -OT7, -ST7, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y
de F, -N(T5)(T6), - -S(=O)2N(T5)(T6);
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y
T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según el punto 1, en el que Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y trifluorometilo.
3. Compuesto según el punto 1 ó 2, en el que X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C2-6, - alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
F, -OT1, -N(T2)(T3)
-C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos
alquilo C2-6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, - S(=O)2N(T2)(T3) y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3).
4. Compuesto según el punto 1 ó 2, en el que X3 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, - alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6, en el que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3).
5. Compuesto según el punto 1 ó 2, en el que X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, - alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
F, -OT1, -N(T2)(T3)
-C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3), y en el que dichos
alquilo C1-6, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6 están sustituidos con un carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, - ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3).
6. Compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que X4 es -NR4- y 1 se selecciona del grupo que consiste en H y -alquilo C1-6, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7. Compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que Y1 es un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros.
8. Compuesto según el punto 7, en el que Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, - S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros.
9. Compuesto según el punto 7 u 8, en el que X4 está ausente.
10. Compuesto según el punto 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
5.6- dibromo-1 -etil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol;
5.6- dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol;
2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1 -il]-5,6-dibromo-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo;
2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1 -il]-5,6-dibromo-1 -etil-1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo;
5,6-dibromo-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1 -il]-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol; trans-1 -N-[5,6-dibromo-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclohexano-1,4-diamina; clorhidrato de 5,6-dibromo-1 -ciclopentil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol;
5.6- dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 -propil-1 H-1,3-benzodiazol;
5.6- dibromo-1 -(2-metilpropil)-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol;
5.6- dibromo-1 -(ciclopropilmetil)-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol; (3S)-1 -(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piperidin-3-amina;
(3S)-1 -[5,6-dibromo-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidin-3- amina;
(3S)-1 -[5,6-dibromo-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidin-3- amina;
(3R)-1 -[5,6-dibromo-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidin-3-amina;
clorhidrato de 5,6-dibromo-4-nitro-1 -(propan-2-il)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-amina;
clorhidrato de 2-[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]-5,6-dibromo-1 -etil-1,3-benzodiazol-4-carbonitrilo;
clorhidrato de 5,6-dibromo-4-nitro-N-[(3S)-piperidin-3-il]-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol-2-amina; y clorhidrato de 5,6-dibromo-1 -(2-metilpropil)-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol.
11. Compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 10, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en el clorhidrato de, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.
12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 11.
13. Composición farmacéutica según el punto 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad
seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad autoinmunitaria y una enfermedad inflamatoria.
14. Composición farmacéutica según el punto 12 ó 13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad 5 seleccionada del grupo que consiste en leucemias incluyendo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia linfocítica crónica, linfoma, mieloma, trastorno mieloproliferativo, rechazo de aloinjerto, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.
10 15. Método para modular o regular y preferiblemente inhibir serina/treonina o tirosina cinasas, preferiblemente
seleccionadas del grupo que consiste en PIM1-3, FLT3 y DYRK1A y más preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en PIM1-3 y DYRK1A, en el que dichas serina/treonina o tirosina cinasas se exponen a al menos un compuesto de fórmula (I) según uno cualquiera de los puntos 1 a 11, en el que dicho método se realiza preferiblemente fuera del cuerpo humano o animal.
15
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según uno cualquiera de los puntos 1 a 11 como agente de modulación y preferiblemente de inhibición de serina/treonina o tirosina cinasas, en el que dicha cinasa se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en PIM1-3, FLT3 y DYRK1A y más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en PIM1-3 y DYRK1A.
20

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1.
  2. 2.
    Compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    en la que
    X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo y -C(=O)OT4;
    Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; X es isopropilo o etilo;
    X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-;
    R4 se selecciona de H y -alquilo C1-6;
    Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros;
    T , T y T se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, -
    ST7, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6),
    S(=O)2N(T5)(T6);
    -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y
    T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, ciano, -C(=O)OT, -C(=O)N(T5)(T6), - OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y -S(=O)2N(T5)(T6);
    T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y
    T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano y trifluorometilo.
    Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y1 es un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
  3. 4.
    10
  4. 5.
    15
  5. 6.
    20
  6. 7.
    25
    30
  7. 8.
    35
    40
  8. 9.
    45
    50
    independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, - S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros.
    Compuesto según la reivindicación 3, en el que Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho - alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros.
    Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en el que X4 está ausente.
    Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X4 está ausente y 1 es un heterociclo saturado de 6 miembros en el que dicho heterociclo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
  9. 5.6- dibromo-1 -etil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 H-1,3-benzodiazol;
  10. 5.6- dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol;
    (3S)-1 -(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piperidin-3-amina;
  11. 5.6- dibromo-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1 -il]-4-nitro-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol; y
  12. 5.6- dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1 -(propan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en el clorhidrato de, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.
    Composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento mediante terapia, en la que la composición comprende un compuesto de fórmula (I):
    imagen2
    en la que
    X1 se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo y -C(=O)OT4;
    Z y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
    X3 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    N(T2)(T3), -C(
    =O)N(T2)(T3), -C(=
    =O)2N(T2)(T3)
    dichos -
    y en el que
    sustituidos con uno o más
    -N(T2)(T3),
    -C(=O)N(T2)(T3),
    O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(:
    alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1
    C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un carbociclo o heterociclo saturado de 3 a 6 miembros, en el que dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT, -ST1, -S(=O)2T1 y -S(=O)2N(T2)(T3);
    X4 o bien está ausente o bien se selecciona de -NR4- y -N(R4)(CH2)-
    R4 se selecciona de H y -alquilo C1-6;
    Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -N(R4)(CH2)-, en el que dicho -alquilo C1-6 está
    opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en el que dicho carbociclo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1, -S(=O)2T1, -S(=O)2N(T2)(T3), oxo y -alquilo C1-3, en el que dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OT7, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 6 miembros;
    T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, - ST7, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y - S(=O)2N(T5)(T6);
    T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
    ■ 1________i- _______. r\-rl 0t7 ■_____ 0/ r\\r\Tf ^ ^\m/t^wt6\
    independientemente de F, -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y -S(=O)2N(T5)(T6);
    ciano, -C(=O)OT', -C(=O)N(T5)(T6),
    T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano; y
    T8 se selecciona de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, amino, hidroxilo, tiol y ciano;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad autoinmunitaria y una enfermedad inflamatoria.
    Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 ó 10, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en leucemias incluyendo leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia linfocítica crónica, linfoma incluyendo linfoma de células B grandes difuso, mieloma incluyendo mieloma múltiple, trastorno mieloproliferativo, rechazo de aloinjerto, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.
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