CN101679365A - 作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了有益于疾病和/或疾病状况的预防、控制、治疗、进展控制或辅助治疗的吡咯－2－甲酰胺衍生物和它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物、可药用的盐及其制剂，在所述疾病和/或疾病状况中葡萄糖激酶的激活是有益的。本发明还提供了这些吡咯－2－甲酰胺的制备方法。

Description

作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
技术领域
本公开涉及一系列新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物及其可药用的盐和制剂。本公开还涉及具有葡萄糖激酶激活效果的取代吡咯-2-甲酰胺衍生物的制备方法，其中所述取代吡咯-2-甲酰胺衍生物对其中葡萄糖激酶激活将是有益的疾病和/或疾病状况的预防、控制、治疗、进展控制或辅助治疗是有益的，例如糖尿病、血脂异常、代谢综合征和/或与糖尿病有关的并发症包括视网膜病、肾病、神经病变、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、β细胞功能障碍，以及它们作为肥胖症的治疗剂和/或预防剂是有益的。
本公开还涉及由本发明的同时待审的申请409/CHE/2007所述方法鉴定的具有葡萄糖激酶部分活性的本公开的式(I)的化合物，所述化合物可用于治疗哺乳动物中的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征等，并且具有最小低血糖可能性。
本公开还涉及具有肝脏选择性葡萄糖激酶激活的化合物，所述化合物可用于治疗哺乳动物中的高血糖、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征等，并且具有最小低血糖可能性。
背景技术
糖尿病是以复发性或持久性高血糖症(高血糖)和其他体症为特征的代谢紊乱，有别于单一疾病或状况。葡萄糖水平异常会导致严重长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、(数种类型的)神经损伤、微血管损害和肥胖症。
1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，其特征为丧失了胰岛胰腺的产生胰岛素的β-细胞，导致胰岛素缺乏。2型糖尿病以前称为成人发病型糖尿病、成熟期发病型型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，该病是由于增多的肝脏葡萄糖输出、有缺陷的胰岛素分泌和胰岛素抵抗或降低的胰岛素敏感度(对胰岛素的有缺陷的组织应答)的组合所导致。
慢性血糖升高导致血管受损。在糖尿病中，由此产生的问题分为“微血管病变”(由于小血管受损导致)和“大血管病变”(由于动脉受损导致)。微血管病变的实例包括糖尿病性视网膜病变、神经病和肾病，而大血管病变的实例包括冠心病、中风、周围血管病变和糖尿病性肌坏死。
糖尿病性视网膜病变的特征是视网膜中弱血管的增长以及黄斑水肿(黄斑的肿胀)，可导致严重的视力减退或失明。视网膜损伤(源自微血管病)是美国非老年人失明的最常见的原因。糖尿病性神经病的特征是下肢中的神经功能受损。糖尿病性神经病与受损的血管结合起来会导致糖尿病足。糖尿病性神经病的其他存在形式可以为单神经炎或自主神经病。糖尿病肾病的特点是肾脏受损，导致慢性肾功能衰竭，最终需要透析。糖尿病是世界范围内成人肾功能衰竭的最常见的原因。高糖饮食(也就是，由提供高餐后血糖的膳食构成的饮食)已知是造成肥胖症发展的致病因素之一。
葡糖激酶(GK)也称为己糖激酶IV或D，是称为己糖激酶的四个葡萄糖磷酸酶之一，这些酶用于在脊椎动物组织中催化醣酵解的第一步，将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖(G6P)。GK发挥双重作用功效，在胰腺和肝脏中具有独特功能；(a)在产生胰岛素的胰腺β-细胞中作为分子葡萄糖传感器，和(b)作为高容量酶处理步骤，引发糖原形式的葡萄糖在肝脏中的存储和高血糖症时的葡萄糖的摄取。因此，GK在葡萄糖的动态平衡中通过使肝脏中的葡萄糖磷酸化，并调节胰腺中的胰岛素分泌起到至关重要的作用(Postic，C.等(1999)J.Biol.Chem.274：305-315)。GK还可用作胃肠道中的其他内分泌细胞和包括下丘脑中特定细胞的各种不同脑细胞中的传感器(Jetton，T.A.等(1994)J.Biol.Chem.269：3641-3654)。
人血浆中的葡萄糖的生理浓度在禁食条件下大约为5.5mM，在进食状态下升至约12mM。该浓度取决于GK的活性并由其维持，该物质感知葡萄糖并控制关键细胞类型中的代谢通量。GK活性为其最大速度或Vmax的一半时的葡萄糖的浓度定义为其S0.5。对于葡萄糖的GK的S0.5位于葡萄糖的生理浓度范围的一半，大约为8mM，允许该酶用作对于葡萄糖的动态平衡至关重要的分子葡萄糖传感器。GK的有限组织分布和独特的动力学特性允许其在胰腺β-细胞胰岛素分泌和肝葡萄糖利用中扮演重要角色。GK与其他的哺乳动物己糖激酶家族成员的不同之处在于其相对于葡萄糖的独特的反曲(sigmoidal)动力学、位于葡萄糖生理浓度范围内的较高的S0.5(其他三个哺乳动物己糖激酶具有的S0.5值小于0.5mM)、缺乏通过G6P的产物抑制及其在被认为对不断变化的血糖水平做出反应的细胞类型中的组织分布。
已经观察到在肝脏中调节GK和在胰腺中调节GK存在组织特异性差异。在肝脏中，GK受到葡糖激酶调节蛋白(GKRP)的别构抑制，导致其在核中游离，且随后免于蛋白降解。这种抑制作用通过高葡萄糖浓度和果糖1-磷酸盐反转，并通过6-磷酸果糖加强。在胰腺β-细胞中，GK表达被视为结构性的。此外还已知GK可在下丘脑中表达，此处其可对进食行为产生影响，以及在小肠K细胞和L细胞中表达，此处其有助于诸如胰高血糖素样多肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)等肠促胰素的分泌(Matschinsky F.M.等，(2006)Diabetes 55：1-12；Theodorakis M.J.等，(2006)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.290：E550-E559)。鉴于GK作为分子葡萄糖传感器的作用，则GK突变对于葡萄糖的动态平衡具有深刻影响并不令人惊讶。已经识别的人类中的大约2000GK突变导致葡萄糖介导的胰岛素分泌受损，以及2型青年发病的成人型糖尿病(MODY-2)。这些突变中的一部分造成肝糖原的累积减少，而其他的则通过降低酶的稳定性或通过降低其Vmax而使得GK的活性下降。导致GK激活的突变涉及婴儿持续性高胰岛素性低血糖症(PHHI)的发作。不同于酶的底物结合位的区域中的点突变(例如V62M、D158A、Y214A、V455M和F456V)导致GK的活性的调节(Glaser，B.等，(1998)N.Engl.J.Med.338：226-230；Gloyn，A.L.(2003)Hum.Mutat.22：353-362；Gloyn，A.L.等，(2003)Diabetes 52：2433-2440)。这些观测结果强调了GK活性可通过变构调制进行调节。
小鼠中GK的纯合敲除导致严重的糖尿病和死亡，而杂合缺失导致温和型糖尿病，降低了肝脏葡萄糖的摄取，损害了葡萄糖应答的胰岛素分泌。相反地，GK在肥胖引发的糖尿病和非糖尿病小鼠中的过度表达提高了葡萄糖耐量。肝脏中过表达GK的转基因小鼠显示出禁食GK活性的适度增大(20％)，这与较低的空腹血糖和胰岛素相关，而且还提高了葡萄糖耐量(Hariharan，N.等，(1997)Diabetes 46：11-16)。
GK的酶特性可根据其速度(即，将葡萄糖转化为G6P的速率)及其对于葡萄糖的S0.5(即，GK以其最大速度一半将葡萄糖转化为G6P时的表观葡萄糖浓度)来描述。人的对于葡萄糖的GK的S0.5在酶基测试中大约为8mM。通过降低对于葡萄糖的GK的S0.5、增大其Vmax，或者通过组合两种作用，GKA促使利用GK使葡萄糖更多的转换为G6P，并且可以潜在地降低血糖浓度至低血糖水平。
一些专利申请和出版物描述了变构调节或激活GK活性的小分子葡萄糖激酶激活剂(GKA)的发现(Kamata，K.等，(2004)Structure 12：429-438；WO 2003/055482A1；WO 2005/123132A2；WO 2004/002481A2；US 6,486,184B2；WO 2006/040528A1；Fyfe，M.C.T.(2007)Diabetologia，50：1277-1287；McKerrecher，D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2103-2106；Efanov，A.M.等，(2005)Endocrinology 146：3696-3701；Printz，R.L.和Granner，D.K.(2005)Endocrinology 146：3693-3695；Brocklehurst，K.J.等，(2004)Diabetes，53：535-541；Grimsby，J.等，(2003)Science 301：370-373)。这些GKA通过降低其对于葡萄糖的S0.5，并且在一些情况中还增大其Vmax而增大了GK活性。然而，对于许多这样的化合物来说，在动物研究中已经报道了低血糖症，这可能是过度激活GK的后果。例如，类似Ro-28-1675的GK激活剂在动物疗效模型中导致低血糖(Kamata，K.等(2004)Structure 12：429-438)。在更高剂量的另一个GK激活剂PSN-GK1中发现类似的低血糖可能性(Fyfe，M.C.T.(2007)Diabetologia，50：1277-1287)。
大鼠肝葡萄糖激酶受长链乙酰CoA抑制。这种抑制的去抑制也可能导致葡萄糖激酶的激活(Tippett P.S.等，(1982)J.Biol.Chem.25712839-12845；Tippett P.S.等，(1982)J.Biol.Chem.257，12846-12852)。
在专利申请WO 2005/123123中已经提到通过肝脏选择性葡萄糖激酶激活来使低血糖可能性最小化的概念，其中，WO 2004/002481中所描述的化合物被鉴定为肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂，其增加肝脏中的葡萄糖利用而不诱导响应于葡萄糖的胰岛素分泌的增加。
本公开提供了一类特征为葡萄糖激酶激活剂或调节剂的新型化合物，以及它们作为预防性或治疗性治疗高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合症等的药物的潜在应用。
发明内容
本公开涉及作为葡萄糖激酶激活剂(GKA)的一系列式(I)的吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐及制剂；
Figure G2008800165929D00051
其中，
环A是独立地选自环烷基、芳基、杂芳基及其部分/完全饱和环的单环或双环；
环A任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基；此外，所述环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基任选地取代有常见取代基；
p＝0～2；n＝0～4；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地取代有常见取代基；
R8和R9独立地选自氢、氟、氯、OR6、直链和支链烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常见取代基；其中芳基任选地取代有常见取代基；
W和Y独立地表示：
-(X)m(CR8R9)n(X)o-，
其中X选自C(O)、O、S(O)p和NR6，
R6、R8、R9如上所述，
m和o独立地为0或1，
n选自数字0～4，
p选自数字0～2；
Z是非氢基团并且选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、四唑基团和四唑基烷基；
其中，p＝0～2；；n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述；
R1和R2独立地选自氢、烷基、全氟烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基还取代有常见取代基；
其中，n＝0～4；
R6如上所述；
R3选自氢、烷基和全氟烷基；
环B是任选取代的环中至少含有1个氮的4～10元单环或双环部分，条件是式(I)的酰胺氮不与环B的任何杂原子相连；
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6)；其中R4和R5各自任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基；
其中n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述；
除R4和R5以外，环B还能任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基。
本公开还涉及取代的式(I)的吡咯-2-甲酰胺衍生物的制备方法。
这些GKA在葡萄糖激酶的激活有益时对于如糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征和/或包括视网膜病、肾病、神经病变、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、β细胞功能障碍的糖尿病相关并发症等疾病和/或疾病状况的预防、控制、治疗、控制进展或辅助治疗以及作为用于肥胖症的治疗剂和/或预防剂是有益的。
本公开还涉及作为GK部分激活剂的式(I)的化合物。经鉴定的这些GK部分激活剂可以用于治疗哺乳动物中的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征并且具有最小的低血糖可能性。
本公开还涉及作为肝脏选择性GK激活剂的式(I)的化合物。这些肝脏选择性GK激活剂可以用于治疗哺乳动物中的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征并且具有最小的低血糖可能性。
参考以下描述和所附权利要求将使本主题的这些特点、方面和优点以及其它特点、方面和优点更好理解。本发明内容被提供来以简化形式有选择地介绍部分概念。本发明内容并非旨在确定所要求主题的主要特点或关键特点，亦非旨在用于限制所要求主题的范围。
附图说明
参考以下描述、所附权利要求和附图将使本主题的上述特点、方面和优点以及其它特点、方面和优点更好理解，其中：
图1说明了来自通式I的两个典型实例在葡萄糖激酶对葡萄糖的％ΔS0.5的剂量依赖影响。实心圆(●)的图代表具有EC50：0.2uM和Emax：95％的葡萄糖激酶全效激活剂；而空心圆(○)的图代表具有EC50：0.2μM和Emax：65％的葡萄糖激酶部分激活剂。
具体实施方式
定义
在此处和整个本公开中给出的结构式中，下列术语具有所指示的含义：
本文中使用的术语“任选地取代”是指所提及的基团或者未被取代，或者取代有一个或更多个指定的取代基。当提及的基团取代有多于一个的取代基时，这些取代基可以相同也可以不同。
术语“单环部分或双环部分”指的是碳环、芳基、杂环或杂芳基，其可以是具有芳香性或不具有芳香性的，饱和或不饱和的，包含0～5个独立地选自S、N、O的杂原子的3～18元环体系；所述环可任选地取代有常见取代基。
单独地或结合任何其他术语的术语“芳基”指的是包含碳环原子的单环或多环芳香环体系，例如苯基、联苯基、萘基或蒽基，其可选的具有一个或更多个取代基，优选为一个至三个，各取代基独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基氨基甲酰基、氨基羰基、环烷基、环烯基、酰基、氰基、氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、杂芳基、杂环基、硝基、SO2烷基和SO2环烷基等。
单独或与其它术语组合的术语“杂芳基”是指包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子的含5～6个环原子的单环芳环结构或带有8～12个原子的双环芳基，所述单环芳环结构或双环芳基任选地取代有1～3个基团或取代基，例如卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、任选地单取代或二取代有烷基、芳基或杂芳基的氨基、甲脒基、任选地取代有烷基、芳基、杂芳基或杂环基的脲、任选地N-单取代或N，N-二取代有烷基、芳基或杂芳基的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等。“杂芳基”也意欲包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和环叔氮的N-氧化物。碳或杂原子是杂芳基环结构的连接点由此可以保持稳定的芳环。杂芳基的实例是氮杂环庚烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋吖基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、萘啶基、噻二唑基、三唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并三嗪基、噻唑并吡嗪基和喹喔啉基等。具有取代基的杂芳基包含于可供利用的碳或杂原子处连接的取代基以形成稳定化合物。“杂芳基”也意图包括其中杂芳基与另一个非芳香芳基、环基或杂环连接的化合物。非限制性实例包括苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢苯并硫代吡喃基砜、1，3-二氧戊环基、苯并呋喃基等。
本文中使用的“杂环”或“杂环基”指的是稳定的4～7元单环或稳定的8～11元双环杂环非芳香环，其为饱和或不饱和的，由碳原子和1～5个选自N、O和S的杂原子构成。“杂芳环”也意图包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和环叔氮的N-氧化物。杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接，从而形成稳定结构。非限制性实例包括咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹喔啉基、二氢咪唑酮、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、硫代吗啉基亚砜、噻唑啉基、噻唑烷、苯并噁嗪酮、苯并噻嗪酮、异噁唑啉、噁唑烷和二氢吡啶基二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吡啶基和二氢苯并二氮杂环庚烯酮。
“烷基”指的是具有1～10个碳原子的直链或支链，其还可以取代有一个或更多个常见取代基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
“环烷基”指的是包含3～15个碳原子的环或多环烷基，这些碳原子进一步取代有一个或更多个常见取代基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、双环[4.4.0]癸烷、金刚烷基等。“环烷基”还意图包括与诸如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基等芳基连接的环烷基。
单独的或组合的“烯基”指的是直链、支链、单环或多环的不饱和烃，其优选包含2～10个碳原子，并具有1～5个双键，优选为1个双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、双环[2.2.1]庚烯等。
单独的或结合任何其他术语的“炔基”是指直链或支链烃，其包含2～10个碳原子，可含有1～3个碳碳三键且至少一个碳碳三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
单独的或结合任何其他术语的“卤”或“卤素”是指诸如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)等卤素。
常见取代或常见取代基定义为卤代、直链或支链的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6、-NR6R7。
本公开的化合物可以具有以超过一种形式结晶的能力，这种特性称为多晶型性，并且所有这种多晶型性形式(“多晶型物”)都涵盖于本公开的范围内。多晶型性通常可能作为对温度、压力或两者的改变的响应而发生，并且还可能因结晶过程中的变化而造成。可以通过各种物理特性来区分多晶型物，并且通常用化合物的X射线衍射图案、溶解行为和熔点来区分多晶型物。
本文所述化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可能作为如几何异构体、对映异构体或非对映异构体等立体异构体存在。因而，本文所述化学结构涵盖了包括立体异构纯形式(例如，几何异构纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构混合物和立体异构混合物的所示化合物或所鉴定化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体。可以使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术来将对映异构混合物和立体异构混合物拆分为其组分对映异构体或立体异构体。所述化合物也可能以包括烯醇式、酮式及其混合物的数种互变异构形式存在。因而，本文所述化学结构涵盖了所示化合物或所鉴定化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可能以非溶剂合形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，化合物可以被水合、溶剂合或为N氧化物。某些化合物可以以多晶形式或无定形形式存在。此外，在本公开的范围内还设想了所述化合物的同系物、类似物、水解产物、代谢物和前体或前体药物。通常，除非另外指出，所有物理形式对于本文所设想的应用等价并且旨在包含于本公开的范围内。
“前体药物”是指需要在体内转化以释放活性药物的药物分子衍生物，例如，酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯。前体药物在被转化为母体药物之前往往但并非必然是无活性的。可以通过将前体部分(promoiety，本文所定义)通常经由官能团与药物键合来获得前体药物。
“前体部分”是指经可在特定使用条件下切割的键与药物、通常是药物的官能团相连的基团。药物和前体部分之间的键可以通过酶促方式或非酶促方式切割。在使用条件下，例如对患者施用后，可以切割药物和前体部分之间的键以释放母体药物。前体部分的切割可以如通过水解反应而同时进行，或可诸如通过酶、光、酸或者物理或环境参数的改变(如温度、pH值等的改变)或暴露于物理或环境参数等来由另一种试剂催化或诱导。所述试剂对于使用条件可以是内源性的，诸如存在于前体药物所施用的系统循环中的酶或胃的酸性环境，或可将所述试剂外源性供给。
本公开涉及可用作葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物。本公开的化合物由式(I)所描述
Figure G2008800165929D00121
其中，
环A是独立地选自环烷基、芳基、杂芳基及其部分/完全饱和环的单环或双环；
环A任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基；此外，所述环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基任选地取代有常见取代基；
p＝0～2；n＝0～4；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地取代有常见取代基；
R8和R9独立地选自氢、氟、氯、OR6、直链和支链烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常见取代基；其中芳基任选地取代有常见取代基；
W和Y独立地表示：
-(X)m(CR8R9)n(X)o-、
其中X选自C(O)、O、S(O)p和NR6，
R6、R8、R9如上所述，
m和o独立地为0或1，
n选自数字0～4，
p选自数字0～2；
Z是非氢基团并且选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、四唑基团和四唑基烷基；
其中，p＝0～2；n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述；
R1和R2独立地选自氢、烷基、全氟烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基还取代有常见取代基；
其中，n＝0～4；
R6如上所述；
R3选自氢、烷基和全氟烷基；
环B是任选取代的环中至少含有1个氮的4～10元单环或双环部分，条件是式(I)的酰胺氮不与环B的任何杂原子相连；
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6)；其中R4和R5各自任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基；
其中n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述；
除R4和R5以外，环B还能任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物，其中环A选自
Figure G2008800165929D00141
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物，其中环B选自
Figure G2008800165929D00142
根据一个优选实施方式，本公开涉及式(I)的化合物，其中环A是
Z选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
本公开还涉及式(I)的化合物的制备方法。
根据一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物或溶剂合物的制备方法，所述方法包括：
将式(II)的酸
与式(III)的化合物
Figure G2008800165929D00153
在适当的酰胺偶联试剂的存在下反应，任选地进行水解并且还任选地与式NHR6R7的胺偶联以获得式(I)的化合物。
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物或溶剂合物的制备方法，所述方法包括：
在0℃～150℃的温度范围内，在低级醇、THF、乙酸或水中，通过用催化剂FeCl2、Pd-C或雷尼镍将式(Ib)的化合物
氢化，或用Li、Na、K、NH3、LiH、BH3、LiBH4、SnCl4、NaBH4、NaBH3CN或LiHBEt3将式(Ib)的化合物还原从而将式(Ib)的化合物转化为式(I)的化合物，
Figure G2008800165929D00161
其中Y是-CH(OH)。
可以如下列反应式及其描述以及本领域技术人员可以使用的相关文献方法所示来制备式I的化合物。用于这些反应的示例性试剂和步骤见于下文和可正常实现的实施例中。下图中的保护和脱保护可以通过本领域内的公知方法来进行(见例如，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，1999[Wiley])。
可以如反应式1～4所概括的那样制备式(I)的化合物：
方案1：在酰胺偶联反应条件下从式(II)和(III)的化合物合成式(I)的化合物的一般路线：
Figure G2008800165929D00162
方案2：在将羰基官能团还原为醇的条件下从式(Ib)的化合物合成式(Ia)的化合物(其中Y在式I中为-CH(OH)-)的一般路线。
Figure G2008800165929D00163
方案3：在酯水解条件下从式(Id)的化合物(其中R4或R5是-(CR8R9)n(COOR))合成式(Ic)的化合物(其中R4或R5是-(CR8R9)n(COOH))的一般路线。R是合适的烷基。
Figure G2008800165929D00171
方案4：在酰胺偶联条件下从式(Ic)的化合物(其中R4或R5是-(CR8R9)n(COOH))合成式(Ie)的化合物(其中R4或R5是式(I)中的-(CR8R9)n(CONR6R7))的一般路线。
一般结构II的中间化合物可以如方案5概括的那样制备。
方案5：在酯水解条件下从式(IV)的化合物合成式(II)的化合物(其中W是-(X)m(CR8R9)n(X)o-)的一般路线。式(IV)的化合物可以在吡咯氮上的亲核取代条件下从式(V)和(VI)的化合物获得。LG是如氯、溴、碘、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基等合适离去基团：
方案6：在Friedel Craft反应(Eur.J.Med.Chem 1993，28，481-498)条件下从取代吡咯-2-甲酸酯(VII)合成式(V)的化合物(其中Y是-C(O)-或-S(O)2-)的一般路线。
Figure G2008800165929D00174
方案7：在将羰基官能团还原为烯基亚甲基(arylic methylene)的条件下从式(Vb)的化合物合成式(Va)的化合物的一般路线。
Figure G2008800165929D00181
酰胺偶联条件：可以使用如草酰氯、亚硫酰氯、BOP-Cl、DCC、HOBt、EDCI或烷基氯甲酸酯等任何适合的活化试剂来进行上述酰胺偶联。可以使用如二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、二甲基乙酰胺、THF、乙腈或其混合物等溶剂。可以使用如三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N，N-二甲基氨基吡啶、DBU、DABCO以及其它受阻胺和吡啶等有机非亲核性碱。反应可以在-5℃～150℃的温度范围内进行。
替代性地，也可通过使甲酸酯(IV)(其中R是如甲基或乙基等烷基)与式(III)的胺在如三烷基铝等试剂和如甲苯和THF等溶剂的存在下在60℃～150℃的温度范围内反应来形成酰胺键。这类反应也可在微波条件下进行(Chem.Comm.2008，1100-1102)。
亲核取代条件：可以使用任何合适的有机碱或无机碱来进行上述亲核取代反应。有机碱可以选自单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，特别是甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或三乙胺。无机碱可以选自碱金属和碱土金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐及其混合物。该反应所用溶剂可以选自低级醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、THF、甲苯或其混合物。所述反应可以在0℃～150℃的温度范围内进行。
酯水解：在选自水、甲醇、乙醇、THF和乙醚或其混合物的溶剂的存在下，可以使用采用选自碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐(例如，氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)的无机碱的普通皂化条件进行上述水解反应。
Fridel Craft反应：在如氯化铝、氯化铁(III)、三氟化硼、五氯化铌或镧系元素三氟化物(如三氟化镱(III))等路易斯酸的存在下，可以使用合适的有机酰氯或卤代烷进行上述Fridel Craft反应。
还原-1：可以在0℃～150℃的温度范围内，在如低级醇、THF、乙酸或水等溶剂中采用在如FeCl2、Pd-C和雷尼镍等合适催化剂的存在下的氢化或者通过如Li、Na、K和NH3等金属以及如LiH、BH3、LiBH4、SnCl4、NaBH4、NaBH3CN、LiHBEt3等金属氢化物的还原来进行上述还原-1。这类反应也可通过使用适当的手性试剂以对映选择性方式进行。
还原-2：可以在HCl存在下用锌，或在TFA、BF3、AlCl3、BF3、OEt2等的存在下用氢化三乙基甲硅烷进行上述还原-2。这类反应也可用分子氢或环己烯在如Pd-C、Pt-C、FeCl3或雷尼镍等催化剂的存在下在水性醇中进行。
当需要或必要时，在任何上述过程中，可以将任何式(I)的化合物转化为可药用的盐，反之可以将一种盐转化为另一种可药用的盐形式。
根据一个实施方式，本公开涉及作为葡萄糖激酶激活剂的式(I)的化合物和它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐及制剂，它们对其中葡萄糖激酶激活将是有益的疾病和/或疾病状况的预防、控制、治疗、进展控制或辅助治疗是有益的，例如糖尿病、血脂异常、代谢综合征和/或与糖尿病有关的并发症包括视网膜病、肾病、神经病变、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、β细胞功能障碍，以及它们作为肥胖症的治疗剂和/或预防剂是有益的。
根据另一个实施方式，本公开涉及式(I)的化合物和它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐及制剂，其具有可用于治疗哺乳动物中的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征等的葡萄糖激酶部分激活作用，并且具有最小的低血糖可能性。
葡萄糖激酶部分激活的概念以及作为葡萄糖激酶部分激活剂的化合物的鉴定方法已在本发明的同时待审的申请409/CHE/2007中进行了描述，此处通过参考将其并入。
GK激活和血糖降低效果背后的分子机制是双重的：(i)胰腺分泌更多的胰岛素，和(ii)肝脏中有效的糖原沉积。然而，过度的葡糖激酶活化伴随低血糖可能性。因此，使用本公开鉴别的GK部分激活剂可用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征等，同时具有最小风险的低血糖可能性。
葡萄糖激酶的酶促性质可以根据其速度(即其转化葡萄糖为G6P的速率)和其对葡萄糖的S0.5(即GK以其最大速度的一半转化葡萄糖为G6P时的表观葡萄糖浓度)进行描述。使用重组人类GK的体外测试中的葡萄糖的S0.5约为8mM。GK激活剂通过降低GK对葡萄糖的S0.5来诱导GK对葡萄糖向G6P的转化增加。
对于理解本公开而言的一个重要概念是葡萄糖激酶全效激活剂和葡萄糖激酶部分激活剂在基于酶的葡萄糖激酶激活测试中表现不同，现给出如下：
■当在基于酶的体外测试中分析对葡萄糖激酶的葡萄糖S0.5降低的剂量依赖效果时，如Ro-28-1675等葡萄糖激酶激活剂显示出S0.5从约8mM葡萄糖一直下降至约1.0mM以下。
■申请人提出如下概念，可以通过在体外测试中监测GK激活剂对葡萄糖激酶对葡萄糖的S0.5的降低(ΔS0.5)来预测GK激活剂的低血糖可能性：
○使葡萄糖激酶的S0.5变化90％以上的GK激活剂是全效激活剂；和
○使葡萄糖激酶的S0.5变化在20％～90％的范围内的GK激活剂被划分为葡萄糖激酶部分激活剂。
本公开的另一方面提供了鉴定式(I)的葡萄糖激酶部分激活剂的方法，所述方法包括
i.确定葡萄糖激酶激活剂对％ΔS0.5的剂量依赖效果，并获得EC50和Emax值；
ii.将所得Emax与已知可引起低血糖的经良好表征的葡萄糖激酶全效激活剂进行比较；
iii.选择与全效激活剂相比具有处在90％～20％中的Emax的化合物。
如此定义的GK部分激活剂的Emax应明显小于所述良好表征的全效激活剂的Emax。在此将使葡萄糖激酶的S0.5变动超过90％的化合物划分为全效激活剂。将使葡萄糖激酶的S0.5变动在90％～20％的化合物划分为葡萄糖激酶部分激活剂。
根据再一个实施方式，本公开涉及作为肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂的式(I)的化合物和它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐及制剂，其可用于治疗哺乳动物的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征等，并且具有最小的低血糖可能性。
本公开的另一个实施方式包括了葡萄糖激酶激活剂介导的疾病的治疗方法，所述方法通过对需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物来进行。
本文中使用的“可药用的盐”涵盖了由包括无机或有机碱和无机或有机酸在内的可药用的无毒碱或酸制备而成的式(I)的化合物的盐。无机碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。来自可药用的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，具有取代基的胺包括天然产生的具有取代基的胺、环胺，以及碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。固体形式的盐可能存在多于一种的晶体结构，也可以为水合物的形式。本发明的化合物为碱性时，盐可以由可药用的无毒酸制备，这些酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选盐酸、马来酸、磷酸、柠檬酸、氢溴酸、硫酸、富马酸和酒石酸
本公开中的“治疗有效量”是指足够有效治疗肥胖症和/或II型糖尿病的式(I)的化合物、其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物的量。本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在较宽的界限内变化。剂量将取决于各具体情况中的个体需求，包括待使用的特定化合物、施用的方式、待处理的状况的严重性以及待治疗的患者，可由本领域的技术人员容易地进行确定。
在将式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物用于治疗性或预防性目的时，指定要求分剂量情况下，通常进行施用使得每日剂量的范围为，例如每kg体重为约0.01mg～100mg。通常，采用肠胃外途径时施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内施用，例如通常使用的剂量为每kg体重为约0.01mg～30mg。类似地，对于通过吸入来施用，将采用的剂量范围，例如，每kg体重为约0.01mg～30mg。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于通过葡萄糖激酶激活来治疗疾病。
本公开还涉及用于式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐通过葡萄糖激酶调制或调节来治疗疾病。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于通过葡萄糖激酶去抑制来治疗疾病。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于预防性或治疗性治疗高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于在表现出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于组合治疗或预防糖尿病和肥胖症。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于治疗或预防肥胖症。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于增强如GLP-1和GIP等肠促胰岛素(enteroincretin)从而控制与肠促胰岛素的分泌调节相关的疾病或病症，如高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐量低减、肥胖症、胃排空、胃轻瘫、饱腹感、瘦素抗性、血脂异常、伤口愈合以及如肾病、视网膜病、神经病变和白内障等糖尿病并发症。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在预防性或治疗性治疗血脂异常中的使用。
本公开还涉及鉴定式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物，它们对其中葡萄糖激酶激活将是有益的疾病和/或疾病状况的预防、控制、治疗、进展控制或辅助治疗是有益的，例如糖尿病(I型和II型)、肥胖症、血脂异常、代谢综合征X和/或与糖尿病有关的并发症，以及它们作为肥胖症的治疗剂和/或预防剂是有益的，代谢综合征X包括II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压和动脉粥样硬化等。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物用于制造用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征X、胰岛素抗性、葡萄糖耐量低减和血脂异常的药物。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在用于激活葡萄糖激酶的药物的制造中的应用。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在用于预防表现出前驱糖尿病型高血糖或葡萄糖耐量低减的人类中的糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物的制造中的使用。
本公开还涉及预防性或治疗性治疗高血糖症或糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物的步骤。
本公开还涉及用于预防表现出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中的糖尿病，尤其是II型糖尿病的方法，所述方法包括施用有效预防量的式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物的步骤。
本公开还涉及通过对需要治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐来组合治疗糖尿病和肥胖症的方法。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在预防表现出前驱糖尿病性高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中的糖尿病，尤其是II型糖尿病中的应用。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物作为药物在预防性或治疗性治疗高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病中的应用。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在用于预防性或治疗性治疗高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物的制造中的应用。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在用于组合治疗或预防糖尿病和肥胖症的药物的制造中的应用。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在疾病的预防性或治疗性治疗中的应用，所述疾病选自需要葡萄糖激酶激活作用的疾病、需要葡萄糖激酶去抑制作用的疾病、高血糖症、IGT、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常、高脂血症、高血压、胰岛素抗性、葡萄糖耐量低减、肥胖症、胃排空、胃轻瘫、饱腹感、瘦素抗性、血脂异常、伤口愈合、肾病、视网膜病、神经病变和白内障。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在降低食物摄取量、调节食欲、调节摄食行为、增强如GLP-1和GIP等肠促胰岛素的分泌中以及作为其中Emax在60％～90％的范围内的葡萄糖激酶部分激活剂的应用。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在预防表现出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人的糖尿病，尤其是II型糖尿病中和预防肥胖症以及预防血脂异常中的应用。
本公开还涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在组合治疗或预防糖尿病和肥胖症中的应用。
本公开的化合物和组合物任选地可以与一种或多种来自当前疗法或未来疗法的其它抗糖尿病剂或抗高血糖剂组合使用，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂包括例如，(a)胰岛素促分泌素如酰脲类(例如，亚莫利(Amaryl)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列皮脲(glipyride)、格列吡嗪(glipizide)等)；(b)促胰岛素磺酰脲受体配体如美格列奈(meglitinide)类(例如，那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(rapaglinide))；(c)双胍类(例如，二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍等)；(d)胰高血糖素拮抗剂(例如，肽或非肽胰高血糖素拮抗剂)；(e)葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(acrbose)、米格列醇(miglito1)等)；(f)葡萄糖敏感型促胰岛素剂(例如，GLP-1，GLP-1模拟物如Exendin-4)；(g)胰岛素增敏剂(例如，特洛格列氮酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等)；(h)二肽基肽酶-IV抑制剂(例如，西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin))；等。将所述其他治疗剂以约0.01mg/kg体重～100mg/kg体重的剂量添加。
本发明的化合物和组合物还可以任选地在与一种或更多种根据目前或未来疗法的抗肥胖症药剂(例如西布曲明(sibutramine)、奥利司他(orlistat)、利莫那班(rimonabant)等)等的组合中采用。
本发明的化合物和组合物还可以任选地在与一种或更多种根据目前或未来疗法的血脂异常药剂的组合中采用，这些药剂例如包括：(a)贝特类(frbrate)(例如，吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate))；(b)烟酸(Niacin)；(c)他汀类(statin)(例如，罗苏伐他汀(rosuvatatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin))；(d)胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝(Ezetimibe))；(e)胆酸螯合剂(例如，消胆胺(cholestyramine))等。
本公开的化合物和组合物还可以任选地与一种或多种来自目前疗法或未来疗法的抗高血压剂组合使用，所述抗高血压剂如：(a)利尿剂(例如，氢氯噻嗪、甘露醇、吲哒帕胺、呋塞米)；(b)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，卡托普利、依那普利)；(c)血管紧张素II受体I型阻滞剂(ARB)(例如，氯沙坦、依贝沙坦)；(d)凝乳酶抑制剂(例如，阿利克仑)；(e)肾上腺素能受体阻滞剂(例如，阿替洛尔、美托洛尔)；(f)钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、硝苯地平)；(g)醛固酮受体拮抗剂(例如，螺内酯)；(h)醛固酮合成酶抑制剂(例如，FAD286)。将所述额外治疗剂以约0.01mg/kg体重～100mg/kg体重的剂量添加。
本发明的化合物和组合物以及如上所述的其他治疗剂可以同时、顺次或分别施用。
本发明的药物组合物包含以任何适宜比例的作为活性组分的式(I)的化合物、其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物，可药用的载体和任选的其他治疗活性剂。这些治疗活性剂可选自抗糖尿病药剂、降脂剂、抗肥胖症药剂、降压剂和用于治疗由糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症的药剂。
包含式(I)的化合物、其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物的本发明的药物组合物可以通过本领域种已知的方式制造，例如，利用常规混合、包封、溶解、颗粒化、乳化、包埋、糖衣制造或冻结真空干燥过程。这些药物制剂可以用治疗上惰性的、无机或有机载体进行配制，这些载体例如有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、云母、硬脂酸或其盐等可作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸和硬胶囊的载体。对于软胶囊，适宜的载体包括植物油、蜡和脂肪。用于制造溶液和糖浆的适宜的载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。用于注射剂的适宜的载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。用于栓剂的适宜的载体是天然油或硬化油、蜡、脂肪和半液体多元醇
药物制剂还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂布剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的有治疗价值的物质，包括除了式(I)的化合物、其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物之外的其他的活性组分。
包含式(I)的化合物、其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物作为活性组分的药物组合物可以采用适宜口服的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳化液剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂；无菌注射水性或油质悬浮液；栓剂；局部使用的形式，例如，乳膏、软膏、凝胶剂、包括漱口水和含漱液的溶液或悬浮液等。这些组合物可以通过本领域中的任何已知方法将活性成分与无毒的可药用的赋形剂组合而制造。
虽然已经参考特定优选实施方式对本公开进行了描述和说明，但本领域技术人员可以理解，可以在不背离本公开的主旨和范围之下在其中进行各种改变、修改和取代。例如，所观察到的具体药理学响应可能根据并依赖于所选特定活性化合物或是否存在药物载体以及制剂类型和所采用的施用模式而有所不同，而结果中的这种预期的改变或差异将被认为符合本公开的目的和实践。
缩写
在实施例和本文其它地方采用以下缩写：
BOP-Cl：二(2-氧代-3-噁唑烷基1)次磷酰氯
DABCO：1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷
DBU：1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC：N，N-二环己基碳化二亚胺
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
HOBT：1-羟基苯并三唑
实施例
通过下列实施例对本公开进行进一步说明，而所述实施例不应被视为对本公开的进一步限制。本领域技术人员容易理解，所述具体方法和结果仅为说明性。本公开的化合物的所有立体异构体，不管是共混物形式、纯化形式或基本纯化形式都已被考虑到。本公开的化合物可能在任何碳原子处具有不对称中心，因此式(I)的化合物可能以对映异构形式、非对映异构形式或其混合物的形式存在。制备方法可以利用外消旋物、对映异构体或非对映异构体作为起始材料。当获得非对映异构产物或对映异构产物的混合物时，可以通过如色谱或分步结晶等常规方法对其进行分离。
中间体和最终化合物的结构由质子核磁共振谱(1H NMR)和LCMS来确定。
实施例(A1)：4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
Figure G2008800165929D00281
4-环戊基羰基-1-H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-I)：
将干燥DCM中的环戊基酰氯与氯化铝的混合物在0℃～5℃的惰性氛围下搅拌15分钟。在0℃～5℃搅拌下向其中逐滴加入1H-吡咯-2-甲酸乙酯的干燥DCM溶液，在室温下再搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中并用DCM萃取，用1N NaOH然后用水和盐水洗涤DCM层。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发以得到4-环戊基羰基-1-H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-I)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64～1.66(m，2H)，1.71～1.75(m，2H)，1.88～1.93(m，4H)，3.40～3.46(m，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，7.30～7.31(m，1H)，7.54～7.55(m，1H)。
4-环戊基甲基-1-H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-II)：
在0℃～5℃搅拌下向4-环戊基羰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-I)与三氟乙酸的混合物中逐滴加入氢化三乙基甲硅烷。在0℃～25℃继续再搅拌20小时。减压除去三氟乙酸并用乙醚稀释残留物，分离乙醚层并用1N NaOH接着用盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发以产生4-环戊基甲基-1-H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-II)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13～1.22(m，2H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)，1.49～1.54(m，2H)，1.55～1.66(m，2H)，1.70～1.78(m，2H)，1.99～2.07(m，1H)，2.45(d，J＝7.6Hz 2H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.75(s，1H)，8.95(bs，1H)。
MS(EI)m/z：222(M+1)。
4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-III)：
在40℃～50℃将4-环戊基甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-II)与碳酸铯的混合物在干燥DMF中搅拌10分钟。在50℃向其中添加1-溴甲基-2，4-二氟苯并将反应搅拌18小时。向反应中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以获得4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-III)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12～1.21(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49～1.54(m，2H)，1.57～1.65(m，2H)，1.70～1.77(m，2H)，1.98～2.05(m，1H)，2.4(d，J＝7.2Hz，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，5.51(s，2H)，6.69(s，1H)，6.74～6.84(m，3H)，6.86～6.93(m，1H)。
MS(EI)m/z：348(M+1)。
4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(A1-IV)：
将4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-III)溶于乙醇。向其中加入氢氧化钾水溶液并回流反应18小时。蒸发除去乙醇；用水稀释残留物并用乙醚洗涤。用稀HCl酸化水层并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以得到4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(A1-IV)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.11～1.20(m，2H)，1.49～1.53(m，2H)，1.57～1.63(m，2H)，1.69～1.77(m，2H)，1.97～2.05(m，1H)，2.41(d，J＝7.2Hz，2H)，5.50(s，1H)，6.75～6.84(m，3H)，6.92～6.98(m，2H)。
MS(EI)m/z：320(M+1)。
4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(A1)：
将4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(A1-IV)溶于二氯乙烷中并在0℃～5℃加入一滴DMF，接着添加亚硫酰氯。将反应混合物在70℃～80℃加热3～4小时。1，2-二氯乙烷在惰性氛围中完全挥发。在0℃～5℃搅拌下将形成的酰氯添加至4-氯-2-氨基噻唑的1，2-二氯乙烷溶液和吡啶的混合物中。在40℃将反应再搅拌4～5小时。向反应混合物中加入水；用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到残留物，用柱色谱纯化所述残留物以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12～1.19(m，2H)，1.50～1.55(m，2H)，1.58～1.63(m，2H)1.69～1.76(m，2H)，1.99～2.01(m，1H)，2.41(d，J＝7.2Hz，2H)，6.71～6.85(m，4H)，7.10～7.14(m，1H)，7.21(s，1H)，9.95(bs，1H)。
MS(EI)m/z：436(M+1)。
以与实施例(A1)类似的方式由适当的中间体制备实施例A2～A125。
  实施例编号   IUPAC名称
  A2   4-异丙基-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A3   4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A4   4-异丙基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A5   4-(3-甲基丁基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A6   4-(3-甲基丁基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A7   4-异丙基-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A8   4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A9   4-异丙基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A10   4-(3-甲基丁基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A11   4-(3-甲基丁基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A12   4-(4-氯苄基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A13   4-(4-氯苄基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A14   4-(4-氯苄基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A15   4-(4-氯苄基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A16   4-(4-氯苄基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A17   4-(4-氯苄基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)
  酰胺
  A18   4-异丙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A19   4-(3-甲基丁基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A20   1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A21   4-(4-氯苄基)-1-环戊基甲基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A22   4-(4-氯苄基)-1-环戊基甲基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A23   4-(4-氯苄基)-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A24   4-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A25   1-(2，4-二氟苄基)-4-(3-甲基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A26   4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
  A27   4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(6-氟苯并噻唑-2-基)酰胺
  A28   4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(4-苯基噻唑-2-基)酰胺
  A29   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(6-氟苯并噻唑-2-基)酰胺
  A30   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
  A31   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A32   1-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
  A33   4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
  A34   4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A35   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A36   1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A37   4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A38   1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  A39   1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A40   1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A41   1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A42   1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A43   1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  A44   4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A45   4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A46   4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  A47   4-环戊基甲基-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A48   4-环戊基甲基-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A49   4-环戊基甲基-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  A50   1-(2，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A51   1-(2，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A52   1-(2，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
 A53   1-(4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A54   1-(3，5-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A55   1-(3，5-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A56   1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(4-甲基噻唑-2-基)酰胺
 A57   1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-甲基噻唑-2-基)酰胺
 A58   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
 A59   1-[2-(3，4-二氟苯氧基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A60   1-[2-(3，4-二氟苯氧基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A61   1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A62   1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A63   1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
 A64   1-[2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A65   4-异丙基-1-(2，3，4-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A66   4-异丙基-1-(2，3，4-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A67   1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A68   1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A69   1-(2，6-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A70   1-(2，6-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A71   1-(3-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A72   1-(3-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A73   1-(3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A74   1-(3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A75   1-(2-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A76   1-(2-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A77   4-异丙基-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A78   4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A79   4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A80   1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A81   1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A82   4-异丙基-1-(4-甲基硫烷基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A83   1-(3，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A84   1-(3，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A85   1-(3-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A86   1-(3-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 A87   1-(4-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 A88   1-(4-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A89   1-(2，3-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A90   1-(2，3-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A91   1-苄基-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A92   4-异丙基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A93   4-异丙基-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A94   1-(2-氯-6-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A95   1-(2-氯-6-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A96   1-(2，5-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A97   1-(2，5-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A98   1-(3，4-二氟苄基)-4-丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  A99   1-(3，4-二氟苄基)-4-丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A100   1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A101   1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A102   4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  A103   1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)酰胺
  A104   1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)酰胺
  A105   1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  A106   1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑
  -2-基)酰胺
  A107   1-(3，4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  A108   (5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A109   6-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
  A110   (2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A111   6-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
  A112   (2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A113   (2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A114   (2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A115   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A116   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A117   3-(2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-丙酸乙酯
  A118   (5-氯-2-{[1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A119   (5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A120   6-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
  A121   (5-氯-2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨
  基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A122   (2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A123   (5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A124   (5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  A125   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
实施例(B1)：1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
Figure G2008800165929D00371
4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B1-I)：
在0℃～5℃将异丁酰氯和氯化铝在干燥DCM中的混合物在惰性氛围中搅拌15分钟。在0℃～5℃搅拌下向其中逐滴加入1H-吡咯-2-甲酸甲酯的干燥DCM溶液并在室温再搅拌4小时。反应完成后，将反映混合物倒入冰水中并用DCM萃取，用1N NaOH接着用水和盐水洗涤DCM层。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发以得到4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B1-I)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，3.20～3.23(m，1H)，3.90(s，3H)，7.31～7.32(m，1H)，7.57～7.58(m，1H)，9.7(bs，1H)。
MS(EI)m/z：196(M+1)。
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B1-II)：
在40℃～50℃将4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B1-I)与碳酸铯的混合物在干燥DMF中搅拌10分钟。向其中加入1-溴甲基-3，4-二氟苯并将反应在50℃搅拌18小时。向反应中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以获得1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(B1-II)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，3.19～3.22(m，1H)，3.82(s，3H)，5.52(s，2H)，6.89～6.91(m，1H)，6.95～7.00(m，1H)，7.10～7.14(m，1H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.50(d，J＝2Hz，1H)。
MS(EI)m/z：322.1(M+1)。
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(B1-III)：
将1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(B1-II)溶于乙醇。向其中加入氢氧化钾水溶液并回流反应18小时。蒸发除去乙醇；用水稀释残留物并用乙醚洗涤。用稀HCl酸化水层并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以得到1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(B1-III)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝6.8Hz，6H)，3.20～3.23(m，1H)，5.52(s，2H)，6.90～6.92(m，1H)，6.97～7.01(m，1H)，7.10～7.17(m，1H)，7.52～7.55(m，2H)。
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺(B1)：
将1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(B1-III)溶于二氯乙烷中并在0℃～5℃加入一滴DMF，接着添加亚硫酰氯。将反应混合物在70℃～80℃加热3～4小时。1，2-二氯乙烷在惰性氛围中挥发。在0℃～5℃搅拌下将形成的酰氯添加至2-氨基噻唑的1，2-二氯乙烷溶液和吡啶的混合物中。在40℃将反应再搅拌4～5小时。向反应混合物中加入水；用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到残留物，用柱色谱纯化所述残留物以得到标题化合物(B1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18(d，J＝8.8Hz，6H)，3.08～3.16(m，1H)，5.63(s，2H)，6.98～6.99(m，2H)，7.02～7.14(m，2H)，7.35(s，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，10.6(bs，1H)。
MS(EI)m/z：390(M+1)。
以与实施例(B1)类似的方式从适当的中间体制备实施例B2～B11。
  实施例编号   IUPAC名称
  B2   4-环丙基羰基-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  B3   4-环丙基羰基-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  B4   1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  B5   1-(2，3-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  B6   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  B7   (5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  B8   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  B9   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  B10   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  B11   (5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
实施例(C1)：1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
Figure G2008800165929D00391
将1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-酰胺(B1)溶于乙醇中并在0℃～5℃向其中加入硼氢化钠并搅拌5小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液。蒸发除去乙醇并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以得到粗产物，并通过制备TLC纯化所述粗产物以得到1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺(C1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88((d，J＝6.4Hz，2H)，0.98(d，J＝6.8Hz，2H)，1.92～1.94(m，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，1H)，5.59(s，2H)，6.89～6.91(m，3H)，6.95～6.99(m，2H)，7.09～7.11(m，1H)，7.41～7.42(m，1H)，10.2(bs，1H).MS(EI)m/z：392(M+1)。
以与实施例(C1)类似的方式从适当的中间体制备实施例C2～C16。
  实施例编号 IUPAC名称
  C2   1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  C3   1-(2，3-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  C4   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  C5   (5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  C6   4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
  C7   4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  C8   4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  C9   1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  C10   1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  C11   1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲
  酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 C12   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
 C13   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
 C14   1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
 C15   (5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
 C16   (5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
实施例(D1)：1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
Figure G2008800165929D00411
4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(D1-I)：
在0℃～5℃向噻吩-2-磺酰氯的二氯甲烷溶液中加入氯化铝，并缓慢加入1H-吡咯-2-甲酸甲酯的二氯甲烷溶液。将反应混合物从室温至60℃搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物导入碎冰中并用二氯甲烷萃取，将有机层用1N NaOH溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(D1-I)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.85(s，3H)，7.06～7.08(m，1H)，7.18(bs，1H)，7.54～7.55(m，1H)，7.61～7.62(m，1H)，7.68～7.69(m，1H)，9.65(bs，1H)。
MS(EI)m/z：271.9(M+1)。
1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(D1-II)：
在40℃～50℃向4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(D1-I)的干燥二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯。向其中添加3，4-二氟苄溴并在40℃～50℃搅拌过夜。将反应混合物溶入水中并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(D1-II)。
MS(EI)m/z：397.9(M+1)。
1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(D1-III)：
向1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(D1-II)的乙醇溶液中加入氢氧化钾水溶液并在室温搅拌过夜。减压除去溶剂；将残留物置于水中并用乙醚洗涤。用稀HCl酸化水层并用乙酸乙酯萃取沉淀。将有机层用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(D1-III)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.48(s，2H)，6.92(bs，1H)，7.06～7.37(m，3H)，7.72(bs，1H)，7.95～7.96(m，1H)，8.05(bs，1H)，13.0(bs，1H)。
MS(EI)m/z：383.9(M+1)。
1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(D1)：
在0℃～5℃向1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(D1-3)的二氯乙烷溶液中加入催化量的二甲基甲酰胺和亚硫酰氯。将反应混合物在80℃加热6小时并在惰性氛围中浓缩，将所得残留物溶于二氯甲烷并在0℃逐滴加入吡啶(1ml)和5-氯噻唑-2-胺盐酸盐的混合物中。将反应在40℃～50℃保持过夜。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(D1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.53(s，2H)，6.85～7.07(m，3H)，7.44(s，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58～7.61(m，2H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，12.2(bs，1H)。
MS(EI)m/z：499.8(M+1)。
以与实施例(D1)类似的方式从适当中间体制备实施例D2～D7
  实施例编号   IUPAC名称
  D2   1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  D3   1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  D4   1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
  D5   1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
  D6   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
  D7   (5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
实施例(E1)：(5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
Figure G2008800165929D00431
将(5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯置于THF和甲醇中并向其中加入一水合氢氧化锂水溶液并在室温搅拌16～18小时。反应完成后，蒸发溶剂；将残留物用水稀释并用乙醚洗涤。用1N HCl酸化水层并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂以得到标题化合物(5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸(E1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83((d，J＝6.4Hz，6H)，1.66～1.70(m，1H)，2.23(d，J＝6.8Hz，2H)，3.62(s，2H)，5.55(s，2H)，6.66(bs，1H)，6.68～6.76(m，2H)，6.91～6.92(m，1H)，6.96～7.02(m，1H)。
MS(EI)m/z：467.9(M+1)。
以与实施例(E1)类似的方式从适当中间体制备实施例E2～E48
  实施例编号   IUPAC名称
  E2   (5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E3   6-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸
  E4   (2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E5   6-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸
  E6   (2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E7   (2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E8   (2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E9   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E10   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E11   3-(2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-丙酸
  E12   (5-氯-2-{[1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E13   (5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E14   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E15   6-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸
  E16   (5-氯-2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E17   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E18   (5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E19   (2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E20   (5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E21   (5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E22   (5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E23   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E24   (5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E25   (5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E26   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E27   (5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E28   (2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E29   (5-氯-2-{[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E30   (2-{[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯
  -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E31   (5-氯-2-{[1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E32   (2-{[1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E33   (5-氯-2-{[1-(3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E34   (2-{[1-(3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E35   (5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E36   (2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E37   (5-氯-2-{[1-(2，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E38   (2-{[1-(2，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E39   (5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E40   (2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E41   (5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E42   (2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E43   (5-氯-2-{[1-(4-氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E44   (2-{[1-(4-氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
  E45   (5-氯-2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-
  羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
 E46   (2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
 E47   (5-氯-2-{[1-(4-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
 E48   (2-{[1-(4-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
手性分离：使用手性HPLC分离带有手性中心的化合物。所用条件和分离的化合物如下：
  实施例   IUPAC   分离条件
  F1   (+)(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸(-)(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸   柱：Daicel ChiralcelOJRH 21×250mm，带保护罩溶剂：90∶10的甲醇与0.1％甲酸水溶液
  F2   (+)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺(-)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺   柱：Daicel ChiralcelOJRH 21×250mm，带保护罩(5u)溶剂：40∶60的水与乙腈
  F3   (+)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(-)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺   柱：Daicel ChiralcelOJRH 21×250mm，带保护罩(5u)溶剂：40∶60的水与乙腈
葡萄糖激酶活性的测定：
使用偶联酶测定法(参考：Hariharan等(1997)Diabetes 46：11-16)已经测定了体外的葡糖激酶(GK)的活性。GK催化第一步，在ATP的存在下将葡萄糖转化为6-磷酸-葡萄糖(gulcose-6-phosphate，G6P)。G6P随之通过6-磷酸-葡萄糖脱氢酶(G6PD)转化为6-磷酸葡萄糖酸(6-phosphogluconate)，该过程需要NAD，导致NADH的形成。由于GK催化步是该偶联酶法的限速步，因此6-磷酸葡萄糖酸和NADH的累积速率与通过GK的葡萄糖磷酸化的速率成正比。因而，通过监测在340nm处的NADH吸光率的增大可以测定GK催化反应的速率。
测定法根据Hariharan等(1997)，Diabetes 46：11-16中概述的方案进行。简而言之，在包含25mM HEPES(pH 7.2)、10mM MgCl2、100mMKCl、5mM ATP、2mM DTT、0.5mM NAD、1U/ml肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)G6PD、0.3U/ml纯化的人重组GK和不同浓度的葡萄糖的反应混合物中温育测试化合物。由初始反应速度计算酶活性，该速度根据NADH的吸光率作为时间的函数的变化而测定。
在上述的纯化人重组葡糖激酶测定法中测试浓度范围为1.0nM～500μM的式(I)中描述的化合物。
如果在化合物的可测试的浓度范围内得到的葡萄糖磷酸化速率高于在不存在该化合物时的葡萄糖磷酸化速率，则该化合物可视为葡糖激酶激活剂。
本发明的一些具有代表性的化合物的葡糖激酶活化数据是描述性的，而不应当理解为限制本发明的范围或精神，在下表1中给出这些数据。
表I：葡萄糖激酶激活数据(在5mM葡萄糖下GK激活的)
  实施例  EC50(μM)
  C6  0.6
  C8  0.43
  C2  0.63
  E23  0.3
体外葡萄糖激酶测试对葡萄糖激酶部分激活剂的表征：
在体外GK酶促测试中对来自通式(I)的感兴趣的化合物进行测试以监测不同的葡萄糖浓度下在如上所述的葡萄糖激酶激活(动力学模式)上的剂量依赖效果。在本发明的同时待审的申请409/CHE/2007中已对用于评估葡萄糖激酶部分激活的最大疗效(Emax)和效能(EC50)进行了定义。此处也使用相同定义。从以下Michaelis-Menten方程的修改形式来计算在各个感兴趣的化合物的不同浓度下葡萄糖激酶对葡萄糖的S0.5：V＝Vmax[S]n/(S0.5 n+[S]n)，其中[S]是葡萄糖浓度而n是Hill系数(取为1.7以说明葡萄糖激酶对于葡萄糖的反曲动力学)。将S0.5对化合物浓度的对数作图。通过从载剂对照中的S0.5减去各个化合物浓度下的S0.5来计算葡萄糖激酶对于葡萄糖的S0.5变化(ΔS0.5)。然后将ΔS0.5标准化为百分比尺度，其中将载剂对照中的S0.5设定为0％并将0mM葡萄糖设定为100％。然后将％ΔS0.5对化合物浓度的对数作图。从数据的反曲拟合获得％S0.5变化的EC50。
图1中显示了对来自通式(I)的一个葡萄糖激酶部分激活剂和一个葡萄糖激酶全效激活剂的浓度对数所作的％ΔS0.5的典型图。在全效激活剂的情形中(实心圆)，ΔS0.5在所述化合物的饱和浓度下改变了95％。这意味着在所述全效激活剂的饱和浓度下，对于最大酶活性的一半而言，GK仅需要该化合物不存在时所需葡萄糖的5％。在部分激活剂的情形中(空心圆实例)，ΔS0.5在所述化合物的饱和浓度下改变了65％。换言之，在所述部分激活剂的饱和浓度下，对于最大酶活性的一半而言，GK的葡萄糖需求降至不存在该化合物时所需葡萄糖的35％。在两种情形中，从ΔS0.5曲线的反曲拟合计算的S0.5降低的效能相同(0.2μM)。
本发明的某些代表性葡萄糖激酶部分激活剂的表征数据于表2中给出，所述数据为说明性而非限制性。
表II：GK部分激活剂的Emax和EC50(对于％ΔS0.5而言)
  实施例  EC50(μM)   ％Emax
  A116  0.3   70
  A40  0.2   65
  A31  0.22   40
尽管已经参考某些优选实施方式相当详细地对本发明的主题进行了描述，但也可以有其它实施方式。为此，所附权利要求的主旨和范围不应受本文包括的优选实施方式的描述的限制。

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物，
或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用盐，其中，
环A是独立地选自环烷基、芳基、杂芳基及其部分/完全饱和环的单环或双环；
环A任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基；而且，所述环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基任选地取代有常见取代基；
p＝0～2；n＝0～4；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地取代有常见取代基；
R8和R9独立地选自氢、氟、氯、OR6、直链和支链烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常见取代基；其中芳基任选地取代有常见取代基；
W和Y独立地表示：
-(X)m(CR8R9)n(X)o-，
其中X选自C(O)、O、S(O)p和NR6，
R6、R8、R9如上所述，
m和o独立地为0或1，
n选自数字0～4，
p选自数字0～2；
Z是非氢基团并且选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、四唑基团和四唑基烷基；
其中，p＝0～2；n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述；
R1和R2独立地选自氢、烷基、全氟烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基还取代有常见取代基；
其中，n＝0～4；
R6如上所述；
R3选自氢、烷基和全氟烷基；
环B是任选取代的环中至少含有1个氮的4～10元单环或双环部分，条件是式(I)的酰胺氮不与环B的任何杂原子相连；
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6)；其中R4和R5各自任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基；
其中n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述；
除R4和R5以外，环B还能任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，
其中环A选自
Figure A2008800165920004C1
3.如权利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，
其中环B选自
Figure A2008800165920005C1
4.如权利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其中环A选自
Figure A2008800165920005C2
Z选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是
4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(3-甲基丁基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(3-甲基丁基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(3-甲基丁基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(3-甲基丁基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(3-甲基丁基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-环戊基甲基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-环戊基甲基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-(3-甲基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(6-氟苯并噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(4-苯基噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(6-氟苯并噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-环戊基甲基-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
4-环戊基甲基-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-环戊基甲基-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-环戊基甲基-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，5-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3，5-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(4-甲基噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-甲基噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-[2-(3，4-二氟苯氧基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-[2-(3，4-二氟苯氧基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
(+)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
(-)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-[2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(2，3，4-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(2，3，4-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，6-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2，6-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(4-甲基硫烷基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(4-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，3-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2，3-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-苄基-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2-氯-6-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2-氯-6-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，5-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(2，5-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(4-三氟甲基噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)酰胺；
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
6-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯；
(2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
6-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯；
(2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
3-(2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-丙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
6-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯；
(5-氯-2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-环丙基羰基-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-环丙基羰基-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，3-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
(+)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
(-)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，3-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-(2，3-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-(2，3-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(+)(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(-)(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
(+)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
(-)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(+)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(-)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(+)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(-)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
(+)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
(-)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(+)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(-)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(+)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(-)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(+)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(-)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(+)(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(-)(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；
(5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
6-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸；
(2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
6-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸；
(2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
3-(2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-丙酸；
(5-氯-2-{[1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
6-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸；
(5-氯-2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；和
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(2，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(2，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(4-氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(2-{[1-(3，4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
(5-氯-2-{[1-(4-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；和
(2-{[1-(4-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸。
6.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于通过葡萄糖激酶激活作用来治疗疾病。
7.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于通过葡萄糖激酶的去抑制作用来治疗疾病。
8.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病的预防性或治疗性治疗。
9.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于在表现出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是II型糖尿病。
10.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于组合治疗或预防糖尿病和肥胖症。
11.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于治疗或预防肥胖症。
12.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于治疗或预防血脂异常。
13.一种对葡萄糖激酶激活剂介导的疾病进行预防性或治疗性治疗的方法，所述方法向需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
14.一种组合治疗糖尿病和肥胖症的方法，所述方法向对需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
15.一种治疗肥胖症的方法，所述方法向对需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
16.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于治疗高血糖症、IGT、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常或高脂血症、高血压，治疗或预防肥胖症，降低食物摄取量，调节食欲，调节摄食行为。
17.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于增强GLP-1和GIP等肠促胰岛素的分泌从而控制与肠促胰岛素的分泌调节相关的疾病或病症，如高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐量低减、肥胖症、胃排空、胃轻瘫、饱腹感、瘦素抗性、血脂异常、伤口愈合以及肾病、视网膜病、神经病变和白内障等糖尿病并发症。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐作为活性成分，并且包含一种或多种可药用的载体或赋形剂。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐作为活性组分，并且包含一种或多种可药用的治疗活性剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述可药用的治疗活性剂选自抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗肥胖症剂、抗高血压剂或抗血脂异常剂。
21.如权利要求19或20所述的药物组合物，其中所述可药用的治疗活性剂选自以下：如选自亚莫利、格列本脲、格列美脲、格列皮脲、格列吡嗪的磺酰脲等胰岛素促分泌素；如选自那格列奈、瑞格列奈的美格列奈等促胰岛素磺酰脲受体配体；如二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍等双胍类；如肽胰高血糖素拮抗剂或非肽胰高血糖素拮抗剂等胰高血糖素拮抗剂；如阿卡波糖、米格列醇等葡萄糖苷酶抑制剂；如GLP-1、exendin-4等GLP-1模拟物等葡萄糖敏感性促胰岛素剂；如特洛格列氮酮、罗格列酮、吡格列酮等胰岛素增敏剂；如西他列汀、维格列汀等二肽基肽酶-IV抑制剂；西布曲明、奥利司他、利莫那班；如吉非贝齐、非诺贝特等贝特类；烟酸；罗苏伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类；如依泽替米贝等胆固醇吸收抑制剂；如消胆胺等胆酸螯合剂；如氢氯噻嗪、甘露醇、吲哒帕胺、呋塞米等利尿剂；如卡托普利、依那普利等血管紧张素转化酶ACE抑制剂；如氯沙坦、依贝沙坦等血管紧张素II受体I型阻滞剂ARB；如阿利克仑等凝乳酶抑制剂；如阿替洛尔、美托洛尔等肾上腺素能受体阻滞剂；如氨氯地平、硝苯地平等钙通道阻滞剂；如螺内酯等醛固酮受体拮抗剂；如FAD286等醛固酮合成酶抑制剂。
22.一种用于制备如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物或溶剂合物的方法，所述方法包括：
将式(II)的酸
Figure A2008800165920022C1
与式(III)的化合物
Figure A2008800165920022C2
在适当的酰胺偶联试剂的存在下反应，任选地进行水解，并且还任选地与式NHR6R7的胺偶联以获得式(I)的化合物。
23.一种用于制备如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物或溶剂合物的方法，所述方法包括：
在0℃～150℃的温度范围内，在低级醇、THF、乙酸或水中，通过用催化剂FeCl2、Pd-C或雷尼镍将式(Ib)的化合物
氢化，或用Li、Na、K、NH3、LiH、BH3、LiBH4、SnCl4、NaBH4、NaBH3CN或LiHBEt3将式(Ib)的化合物还原从而将式(Ib)的化合物转化为式(I)的化合物，
Figure A2008800165920023C2
其中Y是-CH(OH)。
24.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其作为葡萄糖激酶部分激活剂，其中Emax在60％～90％的范围内。
25.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其作为葡萄糖激酶部分激活剂，其中Emax在40％～60％的范围内。
26.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其作为葡萄糖激酶部分激活剂，其中Emax在20％～40％的范围内。
27.一种治疗葡萄糖激酶激活剂介导的疾病的方法，所述方法向需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的葡萄糖激酶部分激活剂。
28.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物用于预防性或治疗性地治疗选自需要葡萄糖激酶激活的疾病、需要葡萄糖激酶抑制去除的疾病、高血糖症、IGT、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常、高脂血症、高血压、胰岛素抗性、葡萄糖耐量低减、肥胖症、胃排空、胃轻瘫、饱腹感、瘦素抗性、血脂异常、伤口愈合、肾病、视网膜病、神经病变和白内障的疾病的应用。
29.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物用于降低食物摄取量、调节食欲、调节摄食行为、增强如GLP-1和GIP等肠促胰岛素的分泌，以及用作其中Emax在60％～90％的范围内的葡萄糖激酶部分激活剂的应用。
30.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物用于在表现出前驱糖尿病高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是是II型糖尿病，以及用于预防肥胖症以及预防血脂异常的应用。
31.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物用于组合治疗或预防糖尿病和肥胖症的应用。
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