特定の実施形態において、これらの化合物は、式I−Rの構造、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を有する。他の実施形態において、これらの化合物は、式I−Sの構造、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を有する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含む薬学的組成物を提供する。あるこのような実施形態において、第二の医薬は、GLP−1アゴニストまたはDPPIV阻害剤である。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と第二の医薬とを含有する、薬学的組み合わせ物を提供する。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、グルカゴンレセプター、GIPレセプター、GLP−2レセプター、またはPTHレセプター、またはグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)レセプターに対する、アゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーターである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、もしくはリキシセナチドまたは他のインスリン調節ペプチドである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、DPPIV阻害剤、例えば、シタグリプチンである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、II型糖尿病の処置について医学的に必要である。種々の組み合わせ物において、この第二の医薬は、ナトリウム−グルコース共輸送物質(SGLT)阻害剤、例えば、SGLT1および/またはSGLT2阻害剤、例えば、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、エンパグリフロジン(empagliflozin)およびカナグリフロジン(canagliflozin)である。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリド)、メグリチニド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド(mateglinide))、チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボースおよびミグリトール)、胆汁酸吸着剤(例えば、コレセベラム)、ならびに/またはドパミン−2アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)である。
特定の実施形態において、本発明の化合物と第二の医薬とを含有し、この第二の医薬がダパグリフロジン、エンパグリフロジンまたはカナグリフロジンである、薬学的組み合わせ物を提供する。
特定の実施形態において、グルカゴン様ペプチド1の活性化、増強またはアゴニズムのための方法が提供され、この方法は、このレセプターを、有効量の本発明の化合物、薬学的組成物または薬学的組み合わせ物と接触させる工程を包含する。
さらなる実施形態において、GLP−1レセプターを、有効量の本発明の化合物ならびにGLP−1ペプチドGLP−1(9−36)およびGLP−1(7−36)、薬学的組成物または薬学的組み合わせ物と接触させることによる、このレセプターの活性化またはアゴニズムのための方法が提供され、ここでこのGLP−1レセプターは、生存哺乳動物内にあり、特定の実施形態において、このような哺乳動物は、ヒトである。
特定の実施形態において、有効量の本発明の化合物を被験体へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、GLP−1レセプターの活性化、増強、またはアゴニズムが医学的に必要である該被験体における異常状態の処置のための方法が提供される。なおもさらなる実施形態において、有効量の本発明の化合物を患者へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、GLP−1レセプターの活性化、増強、またはアゴニズムが医学的に必要である患者における異常状態の処置のための方法が提供され、この中で、異常状態は、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、または代謝異常を含む。特定の実施形態において、前記被験体は、患者またはヒトである。特定の実施形態において、ヒトは、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝異常からなる群から選択される疾患もしくは状態に罹患しており、または該疾患もしくは状態になるリスクがある。このような実施形態の特定のものにおいて、該疾患はI型糖尿病またはII型糖尿病である。
特定の実施形態において、本発明は、特定の化合物(本明細書中により完全に説明されるような本発明の化合物を含めて)の合成のための方法を提供する。特定の他の実施形態において、本発明は、本明細書中に説明されるような合成方法に関連する、特定の中間体化合物を提供する。
特定の実施形態において、GLP−1レセプターの活性化または阻害が医学的に必要である、障害または異常状態の処置に適した医薬の調製のための本発明の化合物の使用のための方法が提供される。特定の実施形態において、異常状態は、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝異常を含む。好ましくは、該疾患は、I型糖尿病またはII型糖尿病である。他の実施形態において、この状態異常は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。
特定の実施形態において、前記方法は、前記被験体へ、ビグアナイド、ペプチド性GLP−1アゴニストおよびDPPIV阻害剤の群から選択される第二の医薬を追加的に含み、この中で、該第二の医薬は、前記薬学的組成物または第二の薬学的組成物のいずれかの成分である。あるこのような実施形態において、第二の医薬は、メトホルミン、エクセナチドまたはシタグリプチンであり得る。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」、および「the」には、文脈に関する別段の明らかな記載がない限り、複数の指示対象が含まれる。
本明細書で使用する場合、(処置の対象などにおける)「個体」は、哺乳類および非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ならびにヤギが含まれる。非哺乳類には例えば、魚類および鳥類が含まれる。
「レセプター」は、当該技術分野で周知のように、存命の生体において、ある構造クラスのリガンドまたは単一のネイティブリガンドを特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、該レセプターの結合によって、該レセプターは、結合しているシグナルを、結合事象が生じた細胞にシグナル伝達するなどの別のタイプの生物作用へと伝達し、そのことによって、該細胞は、何らかの様式でその機能を変化させる。伝達の一例は、生細胞の細胞質における「Gタンパク質」の活性の変化を生じる、リガンドのレセプター結合である。レセプターに結合して該レセプターをシグナル伝達のために活性化する全ての分子は、天然であろうとなかろうと、「アゴニスト」または「活性化因子」と呼ばれる。レセプターに結合するがシグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果のシグナル伝達を遮断し得る全ての分子は、天然であろうとなかろうと、「アンタゴニスト」と呼ばれる。特定の分子は、レセプターに、その天然のリガンドの結合部位以外の位置で結合し、このようなアロステリズムの結合分子は、このレセプターを増強し得るか、活性化させ得るか、またはアゴナイズし得、そして天然リガンドまたは同時に投与されるリガンドの効果を増強させ得る。
「GLP−1化合物」または「GLP−1アゴニスト」または「GLP−1活性化因子」または「GLP−1阻害剤」または「GLP−1アンタゴニスト」または「GLP−1増強剤」または「GLP−1モジュレーター」は、該用語を本明細書で使用する場合、何らかの方法でGLP−1レセプターと相互作用する化合物を指す。該化合物は、アゴニスト、増強剤、もしくは活性化因子であり得、または該化合物は、アンタゴニストまたは阻害剤であり得る。本発明の「GLP−1化合物」は、GLP−1レセプターファミリーの作用について選択的であり得る。
「実質的に」は、該用語を本明細書で使用する場合、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分が「実質的にない」組成物は、該成分を全く有さないか、または該組成物のいずれかの関連する機能的特性が微量の存在によって影響されないように該微量を含有するか、または化合物が「実質的に純粋である」組成物は、無視できる微量の不純物しか存在しないものである。
実質的にエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋なとは、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーに関して少なくとも約80%、そしてより好ましくは、80%、85%、90%、95%、98%、99%、99.5%、または99.9%を超えて、1つのエナンチオマーのエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に富化されたレベルを意味する。
本明細書の意味内での「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。
「有効量」という表現は、GLP−1によって介在される障害もしくは異常状態に罹患している患者へ療法を提供する上での本発明の化合物の使用を説明するために使用する場合、個体の組織におけるGLP−1レセプターにアゴニストとしてもしくはアンタゴニストとして結合するのに有効である本発明の化合物の量を指し、この中で、該GLP−1は該障害に関係しており、この中で、該結合は、患者に及ぼす有益な治療効果を生じるのに十分な程度まで生じる。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、GLP−1活性のアゴニストとして作用することによって所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。例えば、GLP−1レセプターの活性化によって介在される異常状態を処置する文脈において、本発明のGLP−1レセプターアゴニストの治療有効量は、異常状態を制御するために、異常状態の進行を緩和するために、または該異常状態の症状を軽減するために十分な量である。そのように処置され得る異常状態の例としては、II型糖尿病、ならびにNAFLDおよびNASHが挙げられるが、これに限定されない。
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造のキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態は全て意図される。本発明において使用される化合物には、描写から明らかなように任意のまたは全ての非対称性原子において、任意の程度の富化または分割された光学異性体が含まれ得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方は、個々の光学異性体と同様に、それらのエナンチオマーのまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含有しないよう合成され得、これらは、本発明のある実施形態の範囲内の全てである。
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体(複数可)から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約80%、そして好ましくは、少なくとも80%、または少なくとも85%でさえ純粋である。他の実施形態において、単離された異性体は、重量基準で少なくとも90%純粋、または少なくとも98%純粋、または少なくとも約99%純粋である。
純粋なエナンチオマーは特定の方向に平面偏光を回転させるので、エナンチオマーは時に光学異性体と呼ばれる。光が時計回りに回転すると、エナンチオマーは右旋性について「(+)」または「d」と標識され、その対応物は、光を反時計回りに回転させ、左旋性について「(−)」または「l」と標識される。
用語「ラセミ体」および「ラセミ混合物」は、頻繁に互換的に使用される。ラセミ体は、2つのエナンチオマーの等量混合物である。ラセミ体は、光学活性がない(すなわち、ラセミ体の構成体であるエナンチオマーが互いに消し合うので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない)ので、「(±)」と標識される。
請求項内に包含される全ての構造は、「化学的に実現可能」であり、これが意味するところは、該請求項によって列挙されるよう予定された任意の置換基のいずれかの組み合わせまたは組み合わせ構成要素によって示される構造が、構造化学の法則によっておよび実験によって決定され得るような少なくともいくつかの安定性を有して存在することが物理的に可能であるということである。化学的に実現可能ではない構造は、請求される化合物セットの内にはない。さらに、図示される原子の同位体(例えば、水素の場合にはジュウテリウムおよびトリチウム)は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、1つまたはそれより多くの水素原子を有する化合物の、本明細書中での記載は、このような水素原子が、このような化合物の1つまたはそれより多くの位置で、ジュウテリウム(またはトリチウム)で置き換えられている、化合物を包含することを意図されることが理解されるべきである。このような「重水素化化合物」は、部分的(すなわち、全て未満の水素原子がジュウテリウムで置き換えられている)であれ完全(すなわち、全ての水素原子がジュウテリウムで置き換えられている)であれ、本発明の化合物の範囲内に入る。
一般に、「置換された」とは、本明細書で定義されるような有機基において含有される水素原子に対する1つ以上の結合が、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、およびI);ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の基の中の酸素原子;チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基等の基の中の硫黄原子;アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、N−酸化物、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミン等の基の中の窒素原子;ならびに他の種々の基の中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する1つ以上の結合によって置き換えられた、該有機基を指す。置換された炭素(または他の)原子に結合し得る置換基の非限定例として、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0−2NHC(O)R’、(CH2)0−2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’(R’は、水素または炭素系部分であり得、炭素系部分は、それ自体さらに置換され得る。)が挙げられる。
置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基、ならびに置換された他の基には、水素原子に対する1つ以上の結合が、炭素原子に対する、またはカルボニル基(オキソ基)、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素、ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素などのヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合を含む1つ以上の結合によって置き換えられた基も含まれる。
置換された環基には、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基が含まれる。置換された環基は、任意の利用可能な環位における1つ以上の置換基によって置換され得る。いくつかの実施形態において、置換された1つの環基の上の2つの置換基は、該置換基の結合する該環とともに1つの環を形成してもよく、それにより該2つの環が互いに縮合する。例えば、ベンゾジオキソリルは、フェニル基上のともに2つの置換基によって形成された縮合環系である。
このような置換された環基には、水素原子に対する単結合が炭素原子に対する単結合と置き換えられた環および縮合環系も含まれる。それゆえ、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるようなアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基で置換され得、これらの基はそれ自体さらに置換され得る。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、炭素との共有結合を形成し得る非炭素かつ非水素の原子であり、他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子は、N、O、およびSである。硫黄(S)に言及する場合、該硫黄が中で見いだされる酸化状態が指定されない限り、該硫黄はしたがって、スルホキシド(R−S(O)−R’)およびスルホン(R−S(O)2−R’)を含む該酸化状態のいずれかにあり得、したがって、用語「スルホン」は、硫黄のスルホン形態のみを包含し、用語「スルフィド」は、硫黄のスルフィド(R−S−R’)形態のみを包含する。「O、NH、NR’、およびSからなる群から選択されたヘテロ原子」または「[変数]がO、S…である」などの句が使用される場合、該句は、スルフィド、スルホキシド、およびスルホンの硫黄の酸化状態を全て包含するよう理解される。
シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基であり、この中で、該環は、完全に飽和である、部分的に不飽和である、または完全に不飽和であるのいずれかであり、この中で、不飽和である場合、該環におけるπ電子の共役は芳香族性を生じない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、シクロアルキル基は、3〜8環員を有し、一方、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、3〜5、3〜6、または3〜7で変動する。シクロアルキル基にはさらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などだがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどだがこれに限定されない縮合環、ならびにそれらに類するものが挙げられる。シクロアルキル基には、先に定義されたような直鎖状または分枝状アルキル基で置換された環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基だがこれらに限定されない、先に列挙された基のうちのいずれかと一置換または1回以上置換され得る。
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環原子が炭素である環構造を示す。いくつかの実施形態においては、炭素環は、3〜8環員を有し、一方、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、4、5、6、または7である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、N個もの置換基で置換され得、この中で、Nは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基を有する炭素環式環の大きさである。
シクロアルキルアルキルとも示される(シクロアルキル)アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルキル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
アルケニル基には、先に定義されるような直鎖状および分枝状および環状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも1つの二重結合は、2つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルケニル基は、2〜約20の炭素原子、および典型的には2〜12の炭素、または、いくつかの実施形態においては、2〜8の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−CH=CH2、−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、−CH=CHCH2CH3、−CH=CH(CH2)2CH3、−CH=CH(CH2)3CH3、−CH=CH(CH2)4CH3、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルケニル」は単独でまたは組み合わせで、環状アルケニル基を示し、この中で少なくとも1つの二重結合が環構造の中に存在する。シクロアルケニル基には、2つの隣接する炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基、ならびに多環式および/または有橋環系(例えば、アダマンチン)が含まれるが、これらに限定されない。
(シクロアルケニル)アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルケニル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
アルキニル基には、直鎖状および分枝状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも1つの三重結合が、2つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルキニル基は、2〜約20の炭素原子を、および典型的には2〜12の炭素を、またはいくつかの実施形態においては2〜8の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)、および−CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、該基の環部分に6〜14の炭素を含有する。句「アリール基」には、縮合芳香族−脂環系(例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれらに類するもの)など、縮合環を含有する基が含まれ、環原子のうちの1つに結合した、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基、を有する置換アリール基も含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換され得または2回以上置換され得、2置換、3置換、4置換、5置換、または6置換のフェニル基またはナフチル基などだがこれらに限定されず、先に列挙されたものを含むがこれらに限定されない基で置換され得る。
アラルキル基とは、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の水素原子が上で定義されたようなアリール気で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジル(−CH2フェニル)基、フェニルエチル(−CH2CH2フェニル)基およびフェニルエチレン(−CH=CHフェニル)基、ならびに4−エチル−インダニルなどの縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基が含まれる。アリール部分またはアルキル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分またはその両方は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基と必要に応じて置換される。
ヘテロシクリル基または複素環式基には、3環員以上を含有する芳香族および非芳香環部分が含まれ、該環員のうちの1つ以上は、N、O、S、またはPなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基には、3〜20環員が含まれ、一方、他のこのような基は、3〜15環員を有する(例えば、5個、6個または7個の環員を含む単環系が挙げられる)。少なくとも1つの環はヘテロ原子を含有するが、多環系におけるいずれの環もヘテロ原子を含有することを必要としない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系(メチレンジオキシフェニル環系)は両方とも、本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。C2−ヘテロシクリルと呼ばれるヘテロシクリル基は、2つの炭素原子および3つのヘテロ原子を有する5−環、2つの炭素原子および4つのヘテロ原子を有する6−環、などであり得る。同様に、C4−ヘテロシクリルは、1つのヘテロ原子を有する5−環、2つのヘテロ原子を有する6−環、などであり得る。炭素原子の数+ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。
用語「ヘテロシクリル」には、縮合芳香族基および非芳香族基を有するものを含む縮合環種が含まれる。該句には、キヌクリジルおよび7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどだがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系および/または橋架けも含まれ、該環員のうちの1つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書に定義されるようなヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基または、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和の環状基であり得る。ヘテロシクリル基には、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ−2H−ピラニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換され得る。代表的な置換ヘテロシクリル基は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、およびアルコキシ基を含み、そして複素環の同じ炭素原子上の2個の置換基の場合、オキソ(=O)およびチオキソ(=S)を含むがこれらに限定されない、先に列挙されたものなどの置換基と一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはより多く置換された、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する環を含むがこれに限定されず、一置換または2回以上置換され得る。
アリール基およびヘテロアリール基の追加的な例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)、N−ヒドロキシテトラゾリル、N−ヒドロキシトリアゾリル、N−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル(1−アントラセニル、2−アントラセニル、3−アントラセニル)、チオフェニル(2−チエニル、3−チエニル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、インドリル、オキサジアゾリル(1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(2−ピロリル)、ピラゾリル(3−ピラゾリル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾ−ル−1−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−2−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−4−イル、1,2,4−トリアゾ−ル−3−イル)、オキサゾリル(2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル)、ピラゾロ[1,5−α]ピリジニル、キノリル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル(2−ベンゾ[b]チオフェニル、3−ベンゾ[b]チオフェニル、4−ベンゾ[b]チオフェニル、5−ベンゾ[b]チオフェニル、6−ベンゾ[b]チオフェニル、7−ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル))、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、インダゾール(1−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル、6−ベンゾイミダゾリル、7−ベンゾイミダゾリル、8−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(1−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、カルバゾリル(1−カルバゾリル、2−カルバゾリル、3−カルバゾリル、4−カルバゾリル)、5H−ジベンザ[b,f]アゼピン(5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−1−イル、5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−2−イル、5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−3−イル、5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−4−イル、5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−5−イル)、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンザ[b,f]アゼピン(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−1−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−2−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−4−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンザ[b,f]アゼピン−5−イル)、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロシクリル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−2−イルメチル、フラン−3−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル(α−ピコリル)、ピリジン−3−イルメチル(β−ピコリル)、ピリジン−4−イルメチル(γ−ピコリル)、テトラヒドロフラン−2−イルエチル、およびインドール−2−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分、またはその両方において置換され得る。
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分、またはその両方において置換され得る。
「環系」は、該用語が本明細書で使用される場合、完全に飽和の、部分的に飽和の、完全に不飽和の、または芳香族であり得、非環基とまたは他の環系と、またはその両方で置換され得る1、2、3、またはそれより多くの環を含む部分を意味し、環系に二環以上が含まれる場合、該環は、縮合され得、架橋され得、またはスピロ環式であり得る。「スピロ環式」は、当該技術分野において周知であるように、2つの環が単一の四面体炭素原子において縮合した構造のクラスを意味する。
「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」は、該用語が本明細書で使用される場合、4n+2π電子を保有する不飽和環またはその部分的に還元した(水素化した)形態を含む環系を指す。芳香環または部分的芳香環には、それ自体芳香族でも部分的芳香族でもない追加的な縮合環、架橋環、またはスピロ環が含まれ得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」である。また、例えば、ベンゾ−[2.2.2]−ビシクロオクタンも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」であり、架橋した二環系に縮合したフェニル環を含有する。完全に飽和の環は、そこに二重結合を有さず、本明細書の意味内のヘテロ原子の存在に応じて、炭素環式または複素環式である。
2つの「R」基が、互いに連結して、または一緒になって、環を形成するといわれる場合、該R基が結合する該炭素原子または非炭素原子(例えば、窒素原子)とともに、該R基が環系を形成してもよいことが意図される。一般に、該R基は、3〜7員環または5〜7員環を形成するよう互いに結合する。非限定的な具体例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルである。
用語「アルコキシ」は、先に定義されたような、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を指す。直鎖状アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ、n−ノニルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。分枝状アルコキシの例としては、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、および該アルキル部分における酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」基は、該用語が本明細書で使用される場合、カルボニル炭素原子を介して結合する、カルボニル部分を含有する基を指す。カルボニル炭素原子は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはこれらに類するもの、の一部であり得る別の炭素原子にも結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合する特殊な場合において、該基は「ホルミル」基であり、用語が本明細書で定義される場合のアシル基である。アシル基には、カルボニル基に結合する0から約12〜20のさらなる炭素原子も含まれ得る。アシル基には、本明細書の意味内での二重結合または三重結合が含まれ得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基には、本明細書の意味内でのヘテロ原子も含まれ得る。ニコチノイル基(ピリジル−3−カルボニル基)は、本明細書の意味内でのアシル基の一例である。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基、ならびにこれらに類するものが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、該基は、「ハロアシル」基と名付けられる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
用語「を含む(comprising)」、「を含む(including)」、「を有する(having)」、「から構成される(composed of)」は、本明細書で使用される場合、開放形式の用語であり、追加的な要素または構成要素の存在を排除しない。請求項要素において、形態「を含む(comprising)」、「を含む(including)」、「を有する(having)」、または「から構成される(composed of)」の使用は、どのような要素が含まれ(comprised)、有され、含まれ(included)、または構成しようと、該語を含有する節の対象によって包含される唯一の要素である必要は必ずしもないことを意味する。
当該技術分野で周知の「塩」には、対イオンとの組み合わせでイオン形態にあるカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、およびこれらに類するものなどの陽イオンと、テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む、NH4 +または種々のアミンの陽イオンなどのアンモニウム塩と、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンおよびこれらに類するものと塩を形成し得る。「薬学的に受容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩は、ヒトの消費のために認可され、一般的には非毒性のイオンから形成された、塩化物塩またはナトリウム塩などの塩である。「双性イオン」は、少なくとも2つのイオン化可能な基(1つは陰イオンを形成し、もう1つは陽イオンを形成し、それらは互いに平衡をとるよう機能する。)を有する分子において形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在し得る。「双性イオン」は、本明細書の意味内での塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に受容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、医薬用途における有用性を与える範囲内の毒性の特性を保有する塩を指す。薬学的に受容可能でない塩は、それにもかかわらず、本発明の実施において、例えば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤化の過程における有用性などの有用性を有する高い結晶化度などの特性を保有し得る。
好適な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール基含有脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてもよく、該有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に受容可能でない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
本発明の化合物の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など、を含む金属塩が含まれる。薬学的に受容可能な塩基付加塩には、塩基性アミン、例えば、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、およびプロカインなどから生成される有機塩も含まれる。薬学的に受容可能でない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に受容可能でない塩は、医薬として一般的には有用ではないが、該塩は、例えば式Iの化合物の合成における、例えば再結晶による該塩の精製における中間体として有用であり得る。これらの塩は全て、例えば適切な酸または塩基を式Iによる化合物と反応させることによって、式Iによる対応する化合物から従来手段によって調製され得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、非毒性の無機または有機の酸付加塩および/または塩基付加塩を指し、例えば、引用により本明細書に組み込まれるLitら,Salt Selection for Basic Drugs(1986),Int J.Pharm.,33,201−217を参照されたい。
「水和物」は、水分子とともに組成物中に存在する化合物である。該組成物は、一水和物もしくは二水和物など、化学量論量で水を含み得、または無作為な量で水を含み得る。該用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形態を指しており、すなわち、水溶液中の化合物は、水和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
「溶媒和物」は、同様の組成物であるが、例外は、水以外の溶媒が水と置き換わることである。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成し、該アルコラートもまた化学量論的または非化学量論的であり得る。該用語が本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は固体形態を指し、すなわち、溶媒中溶液中の化合物は、溶媒和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
当該技術分野で周知の「プロドラッグ」は、患者へ投与され得る物質であり、ここで、該物質は、酵素など、患者の体内の生化学物質の作用によってインビボで、活性のある薬学的成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳類の血流において認められるような内在性エステラーゼによって加水分解され得るカルボン酸基のエステルが挙げられる。
「同位体」は、当該分野において周知であり、そして同じ数のプロトンを有するが、異なる数の中性子を有する原子をいう。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素12は、6個のプロトンおよび6個の中性子を有し、一方で、炭素14は、6個のプロトンおよび8個の中性子を有する。
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の任意の個々の要素または要素のサブグループの点からも説明されていることを認識する。例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されている場合、Xが臭素であることについての請求項ならびにXが臭素および塩素であることについての請求項は、完全に説明されている。その上、本発明の特色または態様が、マーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の個々の要素の、または要素のサブグループの、任意の組み合わせの点からも説明されていることを認識する。したがって、例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されており、Yが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして説明されている場合、Xが臭素であり、Yがメチルであることについての請求項は、完全に説明されている。
本発明のGLP−1化合物、その薬学的に受容可能な塩または加水分解可能なエステルは、哺乳類種における、より好ましくはヒトにおける本明細書で特に言及された生物学的状態または障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供するために、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされてもよい。これらの薬学的組成物において使用される特定のキャリアは、所望される投与のタイプ(例えば、静脈内、経口、局所的、坐剤、または非経口的)に応じて変更してもよい。
経口液体剤形(例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤)にある組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料、およびこれらに類するものなどの典型的な薬学的媒体が使用され得る。同様に、経口固体剤形(例えば、散剤、錠剤、およびカプセル剤)を調製する場合、デンプン、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、およびこれらに類するものなどのキャリアが使用され得る。
本発明の実施形態の別の局面は、本発明の化合物の、単独でかあるいは別のGLP−1アゴニストまたは別の型の治療剤もしくは第二の医薬、またはこれらの両方と組み合わせての、組成物を提供する。GLP−1レセプターアゴニストの非限定的な例としては、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、およびこれらの混合物が挙げられる。
1つの実施形態において、このGLP−1アゴニストは、エクセナチド(Byetta(登録商標))またはByetta LAR(登録商標)である。エクセナチドは、例えば、米国特許第5,424,286号;同第6,902,744号;および同第7,297,761号などに記載されており、これらの各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
1つの実施形態において、このGLP−1アゴニストは、リラグルチド(VICTOZA(登録商標))(NN−2211および[Arg34,Lys26]−(N−ε−(γ−Glu(N−α−ヘキサデカノイル))−GLP−1(7−37)とも称される)であり、配列HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG(配列番号1)を含み、そしてNovo Nordisk(Denmark)またはScios(Fremont,Calif.USA)から入手可能である。例えば、Elbrondら,2002,Diabetes Care.8月;25(8):1398404;Agersoら,2002,Diabetologia.2月;45(2):195−202)を参照のこと。
1つの実施形態において、このGLP−1アゴニストは、タスポグルチド(CAS登録番号275371−94−3)であり、そしてHoffman La−Rocheから入手可能である。例えば、米国特許第7,368,427号を参照のこと。その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
別の実施形態において、このGLP−1アゴニストは、リキシセナチド(Sanofi−Aventis/Zealand Pharma製のLyxumia(登録商標))である。
第二の医薬の非限定的な例は、上に開示されるとおりである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、またはリキシセナチド、あるいは他のインスリン調節ペプチドである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、DPPIV阻害剤である。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、II型糖尿病の処置について医学的に必要である。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸吸着剤、SGLT−2阻害剤、および/またはドパミン−2アゴニストである。
本明細書で示される場合、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩を含む塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるRemington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,1995において説明されているような従来技術によって調製され得る。該組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、または局所外用薬(topical application)で世に出ることができる。
典型的な組成物には、本発明の化合物および、キャリアもしくは希釈剤であり得る薬学的に受容可能な賦形剤が含まれる。例えば、活性な化合物は通常、キャリアと混合され、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態にあり得るキャリア内に封入される。活性な化合物がキャリアと混合される場合、または該キャリアが希釈剤として機能する場合、該活性な化合物は、該活性な化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性な化合物は、例えばサシェに含有される顆粒状固体キャリアに吸収され得る。好適なキャリアのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。同様に、該キャリアまたは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当該技術分野で公知の任意の徐放性物質が、単独でまたは蝋と組み合わされて含まれ得る。
前記製剤は、活性な化合物と有害に反応しない補助剤と混合され得る。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファーおよび/または着色物質、保存料、甘味料、または香味料が含まれ得る。組成物は、所望であれば無菌化され得る。
投与経路は、経口、鼻、肺内、頬側、真皮下、真皮内、経真皮、または非経口、例えば直腸の、デポー、皮下の、静脈内の、尿道内の、筋肉内の、鼻内の、眼科用の液剤または軟膏など、適切なまたは所望の作用部位へ本発明の活性な化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。
非経口投与のために、前記キャリアは典型的には滅菌水を含むが、溶解性を支援しまたは保存料として機能する他の成分も含まれ得る。さらに、注射可能な懸濁剤も調製され得、この場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤、およびこれらに類するものが使用され得る。
固体キャリアが経口投与に使用される場合、調製物は、粉状もしくはペレット状で硬質ゼラチンカプセルの中に錠剤化、配置され得、または該調製物は、トローチ剤もしくは舐剤の形態にあり得る。液体キャリアが使用される場合、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体の懸濁系もしくは溶液などの滅菌注射液の形態にあり得る。
注射可能な剤形には一般的に、好適な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤とを使用して調製され得る水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射可能な形態は、液相に、または溶媒もしくは希釈剤とともに調製される懸濁剤の形態にあり得る。許容可能な溶媒またはビヒクルには、滅菌された水、リンゲル液、または等張性水性塩類溶液が含まれる。あるいは、滅菌油が溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、該油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油もしくは合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドを含む。
注射のために、前記製剤はまた、先に説明されたような適切な溶液を用いる再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥した、回転乾燥した、またはスプレー乾燥した粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のために、前記製剤は必要に応じて、安定化剤、pH調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。該化合物は、ボーラス注射または連続注入などによる注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルの中にまたは複数回用量容器の中にあり得る。
本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を使用することによる患者への投与の後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延放出を提供するよう設計され得る。したがって、該製剤はまた、放出制御または緩徐な放出のために製剤化され得る。
本発明によって企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかの被包された形態を含み得、あるいは、長期の保存および/または送達効果を提供するために、長期放出形態(extended release form)で投与され得る。それゆえ、前記製剤は、ペレットまたは注射筒へと圧縮され得、デポー注射液として筋肉内にまたは皮下に埋め込まれ得る。このような埋め込み物は、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。
鼻への投与のために、前記調製物は、エアゾール投与のために、液体キャリア、好ましくは水性キャリア中に溶解または懸濁された本発明の化合物を含有し得る。該キャリアは、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチン(ホスファチジルコリン)もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存料、などの添加剤を含有し得る。
剤形は、毎日または、1日2回もしくは3回など、1日2回以上投与され得る。あるいは、剤形は、勧める価値のあることが処方医によって認められている場合、隔日または毎週など、毎日よりも低頻度で投与され得る。投薬レジメンは、例えば、処置されるべき適応症のために必要または有用な程度までであって、患者の身体がその処置を受け入れること、および/またはその処置に関連する望ましくない副作用を最小にするかもしくは回避することを可能にする、用量滴定を含む。他の剤形としては、遅延放出形態または制御放出形態が挙げられる。適切な投薬レジメンおよび/または剤形としては、例えば、Physicians’ Desk Referenceの最新版(本明細書中に参考として援用される)に記載されるものが挙げられる。
本発明の実施形態は、有効な薬理学的物質となる前に、代謝性のまたは他の生理学的なプロセスによって投与の際に化学転換を受ける本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝性のまたは他の生物学的なプロセスによる転換には、該プロドラッグの活性な薬理学的物質への酵素的な(例えば、特異的な酵素で触媒された)および非酵素的な(例えば、一般的なもしくは特定の酸もしくは塩基で誘導された)化学変換が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、該プロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に転換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、Design of Prodrugs,H.Bundgaard編,Elsevier,1985に説明されている。
別の実施形態において、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに製剤化することを含む、本明細書に説明される化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態において、該薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかの該実施形態において、該方法はさらに、該組成物を錠剤またはカプセル剤へと製剤化する工程を含み得る。他の実施形態において、該薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかの該実施形態において、該方法はさらに、凍結乾燥した調製物を形成するために該組成物を凍結乾燥させる工程を含む。
本発明の化合物は、i)1つ以上の他のGLP−1モジュレーターおよび/あるいはii)同じ剤形で経口的に、別個の経口剤形で(例えば、逐次的にもしくは非逐次的に)、または一緒にもしくは別個に(例えば、逐次的にもしくは非逐次的に)注射によって、投与され得る1つ以上の他の種類の治療薬または第二の医薬との組み合わせで、治療的に使用され得る。組み合わせ治療薬の例としては、メトホルミン、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害剤クラスの経口血糖降下薬(抗糖尿病薬)であるシタグリプチン(MK−0431,Januvia)およびインクレチン模倣薬であるエクセナチド(Byetta)が挙げられる。他の実施形態において、この第二の医薬は、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリド)、メグリチニド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボースおよびミグリトール)、胆汁酸吸着剤(例えば、コレセベラム)、ならびに/またはドパミン−2アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)である。
本発明の組み合わせには、単一の製剤におけるi)およびii)由来の化合物と、別個の製剤としてのi)およびii)由来の化合物との混合物が含まれる。本発明のいくつかの組み合わせは、キットにおける別個の製剤として包装され得る。いくつかの実施形態において、ii)由来の2つ以上の化合物は、一緒に製剤化され、一方、本発明の化合物は、別個に製剤化される。
使用されるべき他の医薬についての用量および製剤化は、適用可能である場合、引用により本明細書に組み込まれるPhysicians’Desk Referenceの最新版に詳説されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、アゴニスト様式で、または活性化剤もしくは増強剤として、GLP−1レセプターに対して高い親和性および特異性で結合する化合物を包含する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、GLP−1レセプターの陽性アロステリズムのモジュレーターとして働く。
特定の実施形態において、本発明は、GLP−1レセプターを本発明の化合物で活性化、増強、またはアゴナイズするための(すなわち、アゴニスト(agonic)効果を有するための、アゴニストとして作用するための)方法を提供する。該方法は、該レセプターの活性化をもたらすために、該レセプターを好適な濃度の本発明の化合物と接触させることを包含する。該接触は、例えば、規制当局の認可のための提出と関連した実験を受けている本発明の化合物のGLP−1レセプター活性化活性を決定するためのアッセイを実施する上で、インビトロで起こり得る。
特定の実施形態において、GLP−1レセプターを活性化するための方法は、インビボで、すなわちヒト患者または試験動物などの哺乳類の生体内で実施され得る。本発明の化合物は、先に説明されたような経路のうちの1つを介して、例えば経口的に、生体へと供給され得、または身体組織内に局所的に提供され得る。本発明の化合物の存在下で、該レセプターの活性化が起こり、その効果は研究され得る。
本発明の実施形態は、GLP−1レセプターの活性化が医学的に必要である患者における異常状態の処置方法を提供し、この中で、該患者は、本発明の化合物を、該患者に有益な効果を生じる用量、頻度、および継続時間で投与される。本発明の化合物は、任意の好適な手段によって投与され得、その例は先に説明されている。
特定の実施形態において、本発明は、クラスB GPCRのモジュレーターまたは増強剤として働くように適合された化合物に関する。これらの化合物は、単独でか、またはレセプターリガンドの存在下で、活性を有し得る。レセプターとしては、インクレチンペプチド(GLP−1(7−36)およびGLP−1(9−36)が挙げられる)が挙げられる。
本発明によって提供される処置の方法は、本発明の化合物を、単独でか、あるいは別の薬理活性剤または第二の医薬と組み合わせて、グルカゴン様ペプチド1レセプターの活性化、増強またはアゴニズムが医学的に必要である異常状態(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、食欲亢進、満腹感不足、または代謝異常)を有する被験体または患者に投与することを包含する。
別の実施形態において、本発明によって提供される処置の方法は、本発明の化合物の、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置のための投与を包含する。NAFLDは、肝臓脂質のホメオスタシスの混乱によって引き起こされると考えられており、そして患者のうちの少なくとも一部においては、NASHに進行し得る。NAFLDは、2型真性糖尿病におけるインスリン抵抗性に関連しており、そしてGLP1は、インスリン感受性を増大させ、そしてグルコース代謝を補助する。本発明の化合物は、この状況で、脂肪酸の酸化を増大させ、脂肪生成を減少させ、そして/または肝臓グルコース代謝を改善するように働くことによって、有益である(例えば、Leeら,Diabetes Metab.J.36:262−267,2012;Trevaskisら.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.302:G762−G772,2012;Kimら.Korean J.Physiol.Pharmacol.18:333−339,2014を参照のこと;および第II相試験におけるリラグルチドを用いた結果について、Armstrongら,Journal of Hepatology 62:S187−S212,2015を参照のこと)。
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。下記の実施例は、非限定的であり、本発明の種々の態様を代表しているに過ぎない。
一般方法
NMRスペクトル
1H NMR(400 MHz)および13C NMR(100 MHz)を、ジュウテリオクロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド(d6−DMSO)の溶液中で得た。NMRスペクトルを、MestReNova 6.0.3−5604を使用して処理した。
LCMSデータ
質量分析(LCMS)を、6つのシステムのうちの1つを使用して得た。システム1a:移動相Aとして0.1%のギ酸を含む水、移動相Bとして0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、移動相Cとして5mMの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Dとして5mMの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、1mL/minの流量で使用する、Thompson ODS−A,100A,5μ(50×4.6mm)カラムを備え付けたAgilent 1100/6110 HPLCシステム。方法1:2.5分間かけて20%〜100%の移動相B(80%〜0%のA)、次いで100%のBを2.5分間維持。方法2:5%の移動相B(95%のA)を1分間、9分間かけて5%〜95%のB、次いで95%のBを5分間維持。方法3:2.5分間かけて20%〜100%の移動相B(80%〜0%のA)、次いで100%のBを4.5分間維持。方法12:5%のD(95%のC)を1分間、次いで9分間かけて5%〜95%のD、そして95%のDを5分間維持。システム1b:移動相Cとして5mMの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Dとして5mMの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、1mL/minの流量で使用する、Agilent Poroshell 120 EC−C8,2.7μ(50×3mm)カラムを備え付けたAgilent 1100/6110 HPLCシステム。方法13:12分間かけて5%のD(95%のC)から95%のD、次いで95%のDを2.8分間維持、そして0.2分間かけて5%のDまで。システム1c:移動相Cとして5mMの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Dとして5mMの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、1mL/minの流量で使用する、Agilent Poroshell 120 EC−C18,2.7μ(50×3mm)カラムを備え付けたAgilent 1100/6110 HPLCシステム。方法14:12分間かけて5%のD(95%のC)から95%のD、次いで95%のDを2.8分間維持、次いで0.2分間かけて5%のDまで。方法15:3分間かけて20%のD(80%のC)から95%のD、そして95%のDを1.8分間維持、次いで0.2分間かけて20%のDまで。方法16:3.0分間かけて20%のD(80%のC)から95%のD、そして95%のDを3.8分間維持、次いで0.2分間かけて20%のD。システム1d:移動相Cとして5mMの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Dとして5mMの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、1mL/minの流量で使用する、Agilent Poroshell 120 EC−C8,2.7μ(50×3mm)カラムを備え付けたAgilent 1100/6110 HPLCシステム。方法18:12分間かけて20%のD(95%のC)から95%のD、そして95%のDを1.8分間維持、次いで0.2分間かけて20%のDまで。方法19:3.0分間かけて20%のD(80%のC)から95%のD、そして95%のDを3.8分間維持、次いで0.2分間かけて20%のDまで。方法20:12分間かけて5%のD(95%のC)から95%のD、次いで95%のDを2.8分間維持、次いで0.2分間かけて5%のDまで。システム1e:移動相Cとして5mMの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Dとして5mMの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、1mL/minの流量で使用する、Waters X−Bridge C−8,3.5μ(50 x 4.6 mm)カラムを備え付けたAgilent 1100/6110 HPLCシステム。方法25:3分間かけて20%のD(80%のC)から95%のD、次いで95%のDを3.8分間維持、次いで0.2分間かけて5%のDまで。方法26:3分間かけて20%のD(80%のC)から95%のD、そして95%のDを1.8分間維持、次いで0.2分間かけて20%のDまで。方法28:12.0分間かけて20%のD(80%のC)から95%のD、そして95%のDを2.8分間維持、次いで0.2分間かけて20%のD。システム2:移動相Aとして0.1%のギ酸を含む水、および移動相Bとして0.1%のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Agilent Zorbax Extend RRHT 1.8μm(4.6×30mm)カラムを備え付けたAgilent 1200 LCMS。方法4:3.0分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで0.5分間4.5mL/minの流量で95%を維持。方法5:14分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで0.5分間4.5mL/minの流量で95%を維持。システム3:移動相Aとして0.1%のギ酸を含む水、および移動相Bとして0.1%のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Agilent Zorbax Extend RRHT 1.8μm,(4.6×30mm)カラムを備え付けたWaters Fractionlynx LCMSシステム。方法6:3.0分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで0.5分間4.5mL/minの流量で95%を維持。方法7:14分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで0.5分間4.5mL/minの流量で95%を維持。システム4:移動相Aとして0.1%のギ酸を含む水、および移動相Bとして0.1%のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Agilent Zorbax Extend RRHT 1.8μm(4.6×30mm)カラムを備え付けたAgilent 1260 LCMS。方法8:3.0分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで0.5分間4.5mL/minの流量で95%を維持。方法9:14分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで0.5分間4.5mL/minの流量で95%を維持。システム5:移動相Aとして0.1%のギ酸を含む水、および移動相Bとして0.1%のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Waters Xselect CSH C18 3.5μm(4.6×50mm)カラムを備え付けたAgilent 1260 LCMS。方法10:その勾配は、13.0分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで、1.0分間4.5mL/minの流量で95%を維持した。方法11:その勾配は、3.0分間かけて2.5mL/minの流量で5%〜95%の移動相B、次いで0.6分間4.5mL/minの流量で95%を維持した。システム6:移動相Aとして10mMのギ酸アンモニウムを含む水、移動相Bとしてアセトニトリルを、0.5mL/minの流量で使用する、Acquity UPLC BEH C18,1.7μm(2.1×50mm)またはPhenomenex Kinetex C18,1.7μm(2.1×50mm)カラムを備え付けたWaters Acquity UPLCシステム。方法17:10%の移動相B(90%のA)を0.5分間、3分間かけて10%〜95%のB、次いで95%のBを1.1分間維持、0.1分間かけて95%〜10%のB、次いで0.3分間維持、従って、総実行時間は5分間である。方法23:20%の移動相B(80%のA)を0.5分間、3分間かけて20%〜95%のB、次いで95%のBを1.1分間維持、0.1分間かけて95%〜20%のB、次いで0.3分間維持、従って、総実行時間は5分間である。方法24:30%の移動相B(70%のA)を0.5分間、2.2分間かけて30%〜95%のB、次いで95%のBを1.9分間維持、0.1分間かけて95%〜30%のB、次いで0.3分間維持、従って、総実行時間は5分間である。方法27:40%の移動相B(60%のA)を0.5分間、1.9分間かけて40%〜95%のB、次いで95%のBを2.2分間維持、0.1分間かけて95%〜40%のB、次いで0.3分間維持、従って、総実行時間は5分間である。方法21:20%の移動相B(80%のA)を0.5分間、2.7分間かけて20%〜95%のB、次いで95%のBを1.4分間維持、0.1分間かけて95%〜20%のB、次いで0.3分間維持、従って、総実行時間は5分間である。方法22:40%の移動相B(60%のA)を0.5分間、1.6分間かけて40%〜95%のB、次いで95%のBを2.5分間維持、0.1分間かけて95%〜40%のB、次いで0.3分間維持、従って、総実行時間は5分間である。
水素化
水素化反応を、特殊化したCatCartを装備したThales Nanotechnology H−Cube反応器を使用して、または標準的な実験用技術を使用して実施した。
反応条件および略号
該手順において使用されたピリジン、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、およびトルエンは、Aldrich Sure−Seal瓶またはAcros AcroSeal無水溶媒由来であり、窒素(N2)下で維持した。全ての反応物を磁気撹拌した。温度は外部反応温度である。以下の略号が使用される:酢酸エチル(EA)、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、トリエチルアミン(TEA)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、酢酸(AcOH)、塩酸(HCl)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、tert−ブタノール(t−BuOH)、水素化ナトリウム(NaH)、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム(Na(OAc)3BH)、エタノール(EtOH)、メタノール(MeOH)、アセトニトリル(ACN)。
精製
クロマトグラフィーを、Redisep(Teledyne Isco)、Telos(Kinesis)またはGrace Resolv(Grace Davison Discovery Sciences)のシリカゲル(SiO2)カラムを備え付けたCombiflash Rfフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して行った。分取HPLC精製を、1または2のシステムを使用して実施した。システム1:Waters SunFire Prep C18 OBD、5μm(19×150mm)カラムを備え付けたVarian ProStar/PrepStarシステムであり、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水を移動相Aとして、0.05%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを移動相Bとして使用。勾配は、10分間かけて40〜95%移動相Bであり、95%で5〜10分間保持した後、18mL/分の流速で40%に2分間戻す。Varian Prostar画分回収機を使用して、254nmでのUV検出によって画分を回収し、Savant SpeedVac Plus真空ポンプまたはGenevac EZ−2を使用して蒸発させた。システム2:Agilent Prep−C18、5μm(21.2×50mm)カラムを備え付けたWaters Fractionlynxシステムであり、0.1%ギ酸を含む水を移動相Aとして、0.1%ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Bとして使用。勾配は、7.5分間かけて45〜95%移動相Bであり、95%で1分間保持した後、28mL/分の流速で1.5分間かけて45%に戻した。画分を254nmでのUV検出によって、または質量によって回収し、Genevac EZ−2を使用して蒸発させた。
キラル方法
キラル方法:エナンチオマー過剰率を、Diacel Chiralpak IA、4.6×250mmカラム、5μm粒子サイズで分離したピークの積分によって決定した。使用した溶媒は、「溶媒A」:4:1の(0.2%のTFAを含むヘキサン):DCM、および「溶媒B」:EtOHであった。その流量を1.0mL/minに維持し、以下の勾配を用いた:溶媒Bを2%から10%まで30分間かけて増大、溶媒Bを10%で15分間維持。
キラル方法2:エナンチオマー過剰率を、76%の(イソ−ヘキサン中0.2%のTFA)、19%のDCMおよび5%のEtOHの無勾配混合物を1.5mL/minの流量で流す、Daicel Chiralpak IC、4.6×250mmカラム、5μm粒子サイズで分離したピークの積分によって決定した。
キラル分取HPLC:これを、Daicel Chiralpak ICカラム、20×250mmカラム、5μm粒子サイズを備え付けたGilson preparative HPLCシステムを使用して、移動相A(60%の(イソ−ヘキサン中0.2%のTFA)および40%のDCM)の無勾配混合物を15mL/minで流し、そして移動相B(EtOH)を1.5mL/minでカラムでの希釈を流して行った。画分を、UV検出によって254nmで集め、そしてGenevac EZ−2を使用して蒸発させた。
実験手順
一般手順
一般手順1:ニトリルの調製。
臭化物またはトリフレート(1eq)、シアン化亜鉛(2eq)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1〜5mol%)の、乾燥NMP(0.5〜1M)中の撹拌溶液をN2で脱気した。この反応物をN2下で撹拌しながら100℃で18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水およびDCMに注いだ。その固体物質を濾過により除去し、そしてその濾液を水で抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順2:アミドオキシムの調製。
ニトリル(1eq)のEtOH中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン(H2O中50%溶液,5eq)およびTEA(1.1eq)を添加した。この混合物を80〜85℃で2〜12時間加熱し、次いで濃縮した。得られた固体をEAに溶解させ、水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。あるいは、ニトリル(1eq)およびTEA(2〜3eq)の、DMFまたはEtOH中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2〜3eq)を添加した。この混合物を室温から80℃で24時間まで撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をEAまたはDCMに溶解させ、水またはブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
一般手順3:酸塩化物を介するアミドの調製。
アミン(1eq)および塩基(DIEAまたはTEAのいずれか)(2〜3eq)のDCM(0.06〜0.30M)中の溶液を、適切な酸塩化物(1.0〜1.5eq)で処理した。この反応混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製した。あるいは、その粗製反応混合物をさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順4:エステルから酸への加水分解。
エステル(1eq)の、THFまたはジオキサンおよび水中の撹拌溶液に、NaOHまたはLiOH(1〜3eq)を添加した。この反応混合物を60℃で18時間まで撹拌した。この反応混合物をAcOHまたはHClで中和し、そして水での希釈または濃縮のいずれかを行った。この反応混合物を水で希釈した場合、HClを添加してこの反応混合物をおよそ2のpHにした。得られた沈殿物を濾過により単離して生成物を得、これを、クロマトグラフィーもしくは分取HPLCにより精製し得るか、または精製せずに使用し得る。この反応混合物を濃縮した場合、その粗製物質をDCMまたはEAで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製して、最終生成物を得た。あるいは、その粗製物質を精製せずに先に持ち越し得る。
メチルエステルの脱アルキル:還流しているピリジン(0.03〜0.17M)中のメチルエステル(1eq)の撹拌溶液を、LiI(10eq)で処理した。LCMS分析によってこの反応が完了したと判断されるまで、加熱を続けた。この混合物を放冷し、次いでHClで酸性にし、そしてEAまたはDCMで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートし、そしてその残渣を分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順5:酸または酸塩化物を介するオキサジアゾールの調製。酸を介するオキサジアゾール:
酸(1eq)のDMF中の溶液に、HOBt(2eq)およびEDC(2eq)を添加した。2時間撹拌した後に、アミドオキシム(2eq)を添加し、そしてこの混合物を室温で12時間まで撹拌した。次いで、この反応混合物を100℃で12時間まで加熱した。あるいは、室温で撹拌した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をEtOHに溶解させ、そしてマイクロ波中110℃で35分間加熱した。その溶媒を除去し、そしてその最終生成物を分取HPLCにより精製した。
酸塩化物を介するオキサジアゾール:酸塩化物を介してオキサジアゾールを合成するために、ジオキサンおよびDIEA(1.5eq)をアミドオキシム(1eq)の撹拌溶液に添加し、その後、酸塩化物(1.1eq)を添加した。この反応混合物を室温で30分間、次いで120℃で6時間まで撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、EAで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機物を濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順6:カルバミン酸tert−ブチルの除去。
カルバミン酸tert−ブチル(1eq)のDCM(0.06M)中の溶液を、TFA(0.16〜0.33M)またはエーテル中のHCl(0.16〜0.33M)で処理した。この反応混合物を完了するまで、室温または30℃でのいずれかで撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製した。
一般手順7:ペプチドカップリングを介するアミドの調製。
アミン(1.0eq)および塩基(DIEA、TEAまたはNMM)(0〜3.0eq)の、DCMまたはDMF中の溶液(0.08〜0.10M)を、適切なカルボン酸(1.0〜1.5eq)で処理した。この混合物に、カップリング試薬を添加した。このカップリング試薬は、必要に応じてDMAP(0.01〜1eq)を含むHATU(1.05〜2.5eq)、HOBt(1.5eq)またはDMAP(2.0eq)を含むEDC(1.5eq)、HOBt(1.1eq)を含むDCC(1.1eq)、またはDMAP(2.0eq)を含むDCC(1.5eq)であり得る。この反応混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。この反応物をEAで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順8:エステルから酸へのの脱保護、Boc−アミンの脱保護、および/または保護アルコールのプロト脱シリル
tert−ブチルエステルまたはBoc−アミン(1.00eq)のDCM(0.06M)中の溶液を、TFA(0.16〜0.33M)、またはエーテルもしくはジオキサン中1〜4NのHCl(10.0〜20.0eq)で処理した。この反応混合物を完了するまで、室温または30℃でのいずれかで撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製した。この手順は、tert−ブチル、ジメチルシリル保護アルコールのプロト脱シリルにも適用可能であった。
メチルエステル(1.00eq)のジオキサン中の溶液(0.04〜0.08M)を、1〜6Nの水性HCl(10〜100eq)で処理した。この反応混合物を、完了するまで、室温または30℃でのいずれかで撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製した。
一般手順9:トリフレートの形成。
フェノール(1.0eq)のDCM(0.25M)中の溶液を、1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.1eq)で処理した。この反応混合物を完了するまで室温で撹拌した。この反応物を、水および飽和水性NaHCO3と一緒に撹拌した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮した。この物質をクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらに精製せずに使用した。
一般手順10:パラジウムにより触媒されるカップリング反応。
ボロン酸またはボロン酸エステル(1.0〜1.3eq)、ハロゲン化物(1.0〜1.3eq)、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム十水和物(2.0〜2.5eq)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)またはPd(dppf)Cl2の溶液を、THF、アセトニトリル、またはジオキサン(0.1〜0.2M)および水(0.25〜0.50M)中で合わせた。この反応物を80から100℃で完了するまで加熱した。この反応物をEAで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取HPLCにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順11:パラジウムにより触媒されるアリールアミド化。
アリールブロミドまたはトリフレート(1.00eq)、ナトリウムtert−ブトキシドまたは炭酸セシウム(1〜2eq)およびアミン(1.0〜1.5eq)の、ジオキサンまたはTHF中の溶液(0.05M)を、N2の吹き込みを使用して10分間脱気した。Pd2(dba)3(0.10eq)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.15eq)を添加する。そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中100〜120℃で45〜60分間、または従来の加熱で18時間まで80℃まで加熱した。この反応物をEAで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取HPLCにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順12:フェノール、イミダゾール、ラクタムおよびアミンのアルキル化。
フェノール性中間体の、DMF、アセトンまたはACN中の溶液(0.1M)に、適切なブロモアルカン(1.5eq)またはトシレート、およびCs2CO3(1.5〜2.0eq)もしくはK2CO3(1.5〜2.0eq)のいずれかを添加した。この反応混合物を40〜70℃で18時間まで加熱し、次いでDCMで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取HPLCにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順13:スルホネートまたはスルホンアミドの形成。
アルコールまたはアミンのDCM中の溶液(0.02M)に、塩化スルホニル(2eq)およびトリエチルアミン(3eq)を添加した。この反応物を完了するまで室温で撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取HPLCにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順14:アリールニトロからアリールアミンへの還元。
N2でパージした、アリールニトロ(1eq)のTHF中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウムを添加した。この反応混合物をH2雰囲気に4時間まで供した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し得、そして溶媒を濃縮し得る。その粗製物質をさらに精製せずに先に持ち越した。
一般手順15:還元的アミノ化を介する第二級アミンまたは第三級アミンの調製。
アルデヒドまたはケトン(0.9〜1.0eq)の、DCMまたは1,2−ジクロロエタンまたはTHF中の撹拌溶液に、アミン(0.9〜1.1eq)を添加した。室温で2時間まで撹拌した後に、1滴の酢酸(任意)を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5〜2.0eq)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。場合によっては、この反応混合物を濾過し、再度溶解させ、そしてさらなる還元剤を添加して、この反応を完了まで駆動することが必要である。この粗製反応混合物をNaHCO3でクエンチし、そして5分間撹拌した。その水層をDCMで抽出し、そしてその有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順16:2−ヨードピリミジンの調製。
2−クロロピリミジン(1eq)の、57%の水性ヨウ化水素(1mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム(2eq)を添加した。この反応混合物を周囲温度で、出発物質が消費されるまで撹拌した。この反応混合物をNaHCO3(5mL)でクエンチし、次いでEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずにその後の工程で使用した。
一般手順17。2−ヨードピリジンの調製
2−クロロピリジン(1eq)のアセトニトリル(2mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム(6eq)を添加した。この反応混合物を40℃まで加熱し、そして塩化アセチル(0.6eq)を添加した。出発物質が消費されるまで、この反応混合物を撹拌した。この反応をNaHCO3(5mL)でクエンチし、そしてEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずにその後の工程で使用した。
一般手順18:アルケンを還元するため、またはCbz保護アミン、ベンジルエステル、もしくはベンジルアミンを脱保護するための水素化
従来の水素化:アルケン、Cbz保護アミン、ベンジル保護エステル、またはベンジル保護アミン(1.0eq)の、EA、THF、EtOH、またはMeOH中の撹拌溶液(0.01〜0.05M)に、Pd/Cを添加し、そしてこの反応物を水素下で完了するまで撹拌した。触媒を濾過し、そしてその溶媒を除去した。その生成物をクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
H−cubeを使用する水素化:アルケン、Cbz保護アミン、ベンジル保護エステル、またはベンジル保護アミン(1.0eq)の、ジオキサンまたはTHF中の溶液(0.01〜0.03M)を、Thales Nanotechnology H−Cube反応器中で10%のPd/C CatCartに1mL/minで通した。その溶媒をエバポレートし、そしてその生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
一般手順19:臭化アリールからのアリール−酸の調製
オーブンで乾燥させたギ酸リチウム(3eq)およびDIEA(2eq)の、N2下DMF中の撹拌溶液(0.1M)に、無水酢酸(2eq)を添加した。30分後、この混合物をN2吹き込み15分間により脱気し、次いで同様に脱気した、臭化アリール(1eq)およびPdCl2(dppf)(0.1eq)のDMF(0.1M)中の溶液に添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器中120℃で1時間加熱した。冷却後、この混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。得られた粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順20:アルコールのMitsunobu縮合を介するフェノールのアルキル化
フェノール(1eq)のTHF中の撹拌溶液に、アルコール(1.1eq)、トリフェニルホスフィン(1.1eq)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1eq)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そして分取HPLCにより精製した。
一般手順21:パラジウムにより触媒されるカップリング(Sonogashiraカップリング)
アルキン(1eq)、ヨウ化物(1.2eq)、およびジエチルアミン(5eq)の、無水ジエチルエーテル中の懸濁物(0.2M)に、CuI(0.1eq)を添加し、その後、Pd(PPh3)2Cl2(0.05eq)を添加した。この反応混合物をN2下室温で24時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム、次いでブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順22:メチルエステルまたはエチルエステルの形成
アミノ酸(1eq)の、MeOHまたはEtOH中の撹拌懸濁物(0.5M)に、TMS−Cl(4〜10eq)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度(室温〜還流)で4〜24時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮/精製して、所望のエステルを得た。
一般手順23:Boc保護。
アミノエステル(1eq)のDCM中の撹拌懸濁物(0.25M)に、0℃でDIEA(1.1eq)およびジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.2eq)を添加した。この反応物を4〜24時間の間撹拌し、その後、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順24:Swern酸化
塩化オキサリル(1.6eq)のDCM中の撹拌溶液(0.17M)に、−78℃でDMSO(3.2eq)を添加し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。次いで、アルコール(1eq)のDCM中の溶液をカニューレにより添加し、そしてこの反応物を−78℃で2時間撹拌し、その後、DIEA(5eq)を添加した。この溶液を0℃まで温め、さらに60分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製したか、または直接使用した。
一般手順25:水素化ホウ素ナトリウム還元
ケトン(1eq)のMeOH中の撹拌溶液(0.17M)に、−78℃でNaBH4(0.7eq)を添加した。この反応物を30分間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そして室温まで温めた。MeOHを減圧蒸留により除去し、そしてその水性物質をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順26:t−ブチルエステル形成
酸(1eq)のDME(0.5mL)中の撹拌懸濁物に、−10℃で濃硫酸(6eq)を添加し、その後、2−メチルプロパ−1−エン(100eq)を添加した。この混合物を耐圧容器内に密封し、そして0℃で18時間撹拌した。次いで、この反応物を−10℃まで冷却し、そしてこの容器を開けた。この反応物を30分間かけて室温まで温め、この時間の間に、全てのイソブチレンが蒸発した。この反応物をEAで希釈し、そして激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウムを添加してpH8にした。相を分離し、そしてその水性物質をEAで再度抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順27:ボロン酸合成。
臭化物(1eq)のTHF中の撹拌溶液(0.14M)に、−78℃でブチルリチウム(1.5eq)を添加し、そしてこの溶液を20分間撹拌した。ホウ酸トリメチル(1.1eq)を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を1NのHClおよび飽和ブライン(50ml)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順28:ヒドラジド形成
メチルエステル(1eq)の、1:1のTHF:EtOH中の撹拌溶液(0.05M)に、ヒドラジン水和物(10eq)を添加し、そしてこの溶液を16時間撹拌した。その生成物を水で沈殿させ、そして濾過により単離した。
一般手順29:オキサジアゾールチオン形成
ヒドラジド(1eq)およびDIEAのTHF中の撹拌溶液(0.027M)に、チオカルボニルジイミダゾール(1.2eq)を添加し、そしてこの溶液を2時間撹拌した。この混合物をさらに1時間にわたり45℃まで温め、次いで水性AcOHでクエンチし、そしてDCMで抽出した。その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順30:アミノアルコール合成。
ジイソプロピルアミン(1.15eq)のTHF中の撹拌溶液(0.34M)に、0℃でブチルリチウム(1.1eqのヘキサン中2.4Mの溶液)を添加した。30分後、この混合物を−78℃まで冷却し、そして2−((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸tert−ブチル(1eq)で処理した。30分後、クロロトリメチルシラン(3eq)を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。得られた溶液を、アルデヒド(1eq)および塩化亜鉛(0.05eqのジエチルエーテル中0.5Mの溶液)の中の撹拌溶液THF(0.36M)に添加した。16時間後、この混合物を10%の水性クエン酸でクエンチし、そしてさらに16時間撹拌した。その生成物を、この反応混合物の直接の強陽イオン交換イオン交換クロマトグラフィーにより単離し、そしてさらに精製せずに使用した。
一般手順31:Negishiカップリングによるチロシンアナログ
亜鉛(3eq)のDMF(1〜1.4M)中の撹拌溶液に、ヨウ素(1eq)を添加した。その色が消えたときに、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパン酸メチル(1eq)およびさらなるヨウ素(0.15eq)を入れた。30分後、ハロゲン化アリール(1eq)、Pd2dba3(2.5mol%)およびS−Phos(5mol%)を入れ、そしてこの混合物を室温でか、または50℃まで加熱して、2〜16時間撹拌した。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接単離した。
一般手順32:Stilleカップリング
ハロゲン化アリール(1eq)およびスタンナン(1eq)のDMF(0.22M)中の撹拌溶液に、フッ化セシウム(2eq)、ヨウ化銅(1eq)およびPd(PPh3)4(7mol%)を添加した。この混合物を50℃で16時間加熱し、次いでTHFおよびEAで希釈し、セライトで濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。あるいは、ハロゲン化アリール(1eq)およびスタンナン(1eq)のDMF(0.1M)中の溶液を、PdCl2(PPh3)4(10mol%)で処理し、そして80〜100℃で3〜6時間加熱した。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接単離した。
一般手順33:HWEによるチロシンアナログ
アルデヒド(1eq)および2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチルのDCM(0.27M)中の撹拌溶液に、DBU(2eq)を滴下により添加した。16時間後、この混合物をNaHCO3および水性AcOHで順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順34:ラジカルブロモ化
基質(1eq)およびN−ブロモスクシンイミド(1.1eq)の、四塩化炭素(0.29M)中の撹拌溶液に、アゾビス−イソ−ブチロニトリル(0.1eq)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱した。2時間後、この混合物を放冷し、コットンウールで濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順35:アルキル化によるチロシンアナログ
2−((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸tert−ブチル(1eq)のTHF(0.16M)中の撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.2eq)を添加した。30分後、臭化物(1eq)を添加し、そしてこの混合物を1時間かけて室温まで温めた。この混合物を水中にクエンチし、そしてEAで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順36:Ullmannカップリング
臭化アリール(1eq)およびアルコール(10eq)のトルエン(0.1M)中の撹拌溶液に、ヨウ化銅(0.1eq)、1,10−フェナントロリン(0.2eq)および炭酸セシウム(1.5eq)を添加した。この混合物を110℃で16時間加熱し、次いで水性酢酸でクエンチし、そしてEAで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順37:ケトンカップリング
臭化アリール(1eq)のジオキサン(0.06M)中の撹拌溶液に、ケトン(1〜2eq)、トシルヒドラジン(1〜2eq)、リチウムtert−ブトキシド(3〜5.5eq)、Pd2dba3(2mol%)およびXphos(8mol%)を添加した。この混合物を100℃で16時間加熱し、次いで水性酢酸でクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物を、カラムクロマトグラフィーまたはHPLCによって単離した。
一般手順38:ケトンへの有機金属付加
有機金属試薬(1.1eq)のTHF(0.4M)中の撹拌溶液に、ケトン(1eq)のTHF(1.2M)中の溶液を−5℃で添加した。1時間後、この混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順39:アルコールのケトンへの脱離
上記アルコール(1eq)のDCM(0.06〜1M)中の溶液を、TFA(0.16〜10M)で処理した。この反応混合物を、完了するまで、室温または30℃で撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製した。
一般手順40:Cbz−アミンの酸性脱保護
Cbz−アミン(1eq)のDCM(0.03M)中の溶液を、三臭化ホウ素(2eq)で処理した。2時間後、この混合物をMeOHでクエンチし、そしてメタノール性アンモニアで塩基性にした。その溶媒をエバポレートし、そしてその生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
代表的な化合物の合成
4−(ヘプチルオキシ)ベンゾニトリル
一般手順1を使用して調製した:1−ブロモ−4−(ヘプチルオキシ)ベンゼン(2.0g,7.37mmol)、シアン化亜鉛(1.73g,14.74mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(76.12mg,0.07mol)の乾燥NMP(20mL)中の撹拌溶液をN
2で脱気した。この反応物を窒素下で撹拌しながら100℃で18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水(100mL)およびDCM(20mL)に注いだ。その固体物質を濾過により除去し、そしてその濾液を水(3×20mL)で抽出した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、1.15g(73%)の4−(ヘプチルオキシ)ベンゾニトリルを明黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
14H
19NO: 217.1; found 218.1 [M+H]
+, t
R = 11.14 min (方法2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.05 - 6.83 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.12 (m, 8H), 0.90 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz CDCl
3) δ 162.47, 133.91, 132.78, 132.12, 129.13, 119.31, 115.18, 103.58, 68.41, 31.73, 28.98, 25.89, 22.58, 14.07。
(Z)−4−(ヘプチルオキシ)−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド
一般手順2を使用して調製した:4−(ヘプチルオキシ)ベンゾニトリル(1.0g,4.6mmol)のEtOH(15mL)中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.96g,13.8mmol)およびTEA(2.22g,23.0mmol)を添加した。この反応物を85℃で2時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を水(20mL)で希釈し、そしてDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製物質をイソプロパノール(20mL)から結晶化させて、1.05g(91%)の(Z)−4−(ヘプチルオキシ)−N’−ヒドロキシベンズイミドアミドを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
14H
22N
2O
2: 250.2; found 251.3 [M+H]
+, t
R = 1.70 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.45 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 5.82 - 5.48 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.05 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz CDCl
3) δ 159.19, 150.53, 126.64, 125.55, 113.87, 67.40, 31.21, 28.62, 28.40, 25.44, 22.02, 13.92。
(S)−4−(2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸メチル
(S)−2−アミノ−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)プロパン酸(500.0mg,1.88mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、0℃で塩化チオニル(447.64mg,3.77mmol)をゆっくりと添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物を飽和水性NaHCO
3(20ml)で洗浄し、そしてDCM(3×10ml)で抽出した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、425mg(95%)の(S)−4−(2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸メチルをそのHCl塩として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
12H
15NO
4: 237.1; found 238.0 [M+H]
+, t
R =1.01 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 2H)。
(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸メチル
一般手順3を使用して調製した:(S)−4−(2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸メチル(425.0mg,1.79mmol)のDCM(10mL)およびDIEA(463.0mg,3.58mmol)中の溶液に、4−(tert−ブチル)ベンゾイルクロリド(556.6mg,2.83mmol)を室温で添加した。この反応物を2時間撹拌し、そしてこの反応物をDCMと飽和水性NaHCO
3との間で分配した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、317mg(45%)の(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
23H
27NO
5: 397.2; found 398.1 [M+H]
+, t
R =2.31 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.97 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H)。
(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸(INT−1)
一般手順4を使用して調製した:(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸メチル(316.6mg,0.79mmol)のジオキサン(15mL)および水(1mL)中の撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(93.52mg,2.23mmol)を添加した。2時間後、この溶液を1MのHClでpH7.0まで中和した。この混合物をDCM(15mL)と飽和水性NaHCO
3(10mL)との間で分配した。その有機層を飽和水性NaHCO
3(3×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮して、208mg(69%)の(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸(INT−1)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
25NO
5: 383.2; found 384.1 [M+H]
+, t
R = 2.13 min. (方法1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 4.72 (ddd, J = 10.3, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.00, 167.21, 166.29, 154.39, 143.10, 130.85, 129.34, 129.27, 129.21, 129.03, 127.21, 125.39, 125.10, 53.75, 52.04, 34.64, 30.92, 30.88。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン酸メチル
一般手順5を使用して調製した:(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸,(INT−1)(10.0mg,0.026mmol)の無水DMF(1mL)中の溶液に、HOBt(5.27mg,0.39mmol)およびEDC(7.48mg,0.39mmol)を添加した。2時間撹拌した後に、(Z)−4−(ヘプチルオキシ)−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(9.76mg,0.39mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和水性NaHCO
3(5ml)とEA(5mL)との間で分配し、そして減圧下で濃縮して、中間体である(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((4−(ヘプチルオキシ)ベンズイミドアミド)オキシ)カルボニル)フェニル)プロパン酸メチルを得た。この中間体をDMF(1mL)に溶解させ、そして100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEA(5mL)と飽和水性NaHCO
3(5mL)との間で分配した。その有機層を水(2×5mL)およびブライン(5mL)で抽出した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その褐色油状物を分取HPLCにより精製して、4.5mg(29%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
43N
3O
5: 597.3; no m/z observed, t
R = 12.75 min (方法2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.87 - 4.56 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 1.74 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 4H), 1.26 (d, J = 20.2 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.00, 171.91, 167.89, 166.27, 161.21, 154.37, 143.68, 130.78, 130.30, 128.76, 127.80, 127.18, 125.07, 121.69, 118.21, 115.07, 67.72, 53.61, 52.05, 36.15, 34.60, 31.20, 30.87, 28.54, 28.39, 25.40, 22.02, 13.93。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1)
一般手順4を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン酸メチル(4.52mg,0.008mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、1NのNaOH(1mL)を添加した。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して、0.36mg(8%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
35H
41N
3O
5: 583.7; no m/z observed, t
R = 12.59 min (方法2)。
(S)−2−アミノ−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸メチル
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸(1.0g,3.44mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、0℃で塩化チオニル(818.1mg,6.89mmol)を1時間かけてゆっくりと添加した。この反応物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物を飽和水性NaHCO
3(20ml)で洗浄し、そしてDCM(3×10ml)で抽出した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、789mg(97%)の(S)−2−アミノ−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸メチルをそのHCl塩として得た。LCMS-ESI(M/z) calculated for C
11H
12N
2O
2; 204.1; found 205.0 [M+H]
+, t
R = 3.25 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.69 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.23 (qd, J = 14.4, 7.7 Hz, 2H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸メチル
一般手順3を使用して調製した:(S)−2−アミノ−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸メチル(789.2mg,3.32mmol)のDCM(15mL)およびDIEA(1.29g,9.96mmol)中の溶液に、4−(tert−ブチル)ベンゾイルクロリド(981.3mg,4.99mmol)を室温で添加した。この反応物を2時間撹拌し、そしてこの反応物をDCMと飽和水性NaHCO
3との間で分配した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、1.06g(88%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z calculated for C
22H
24N
2O
3: 364.2; found 365.3 [M+H]
+, t
R =3.55 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.60 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H), 4.85 - 4.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
(S,Z)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−2)
一般手順2を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸メチル(1.0g,2.74mmol)のEtOH(15mL)中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(572.2mg,8.22mmol)およびTEA(1.38g,13.7mmol)を添加した。この反応物を85℃で2時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を水(20mL)で希釈し、そしてDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製物質をイソプロパノール(20mL)から結晶化させて、1.04g(95%)の(S,Z)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−2)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z): calcd for: C
22H
27N
3O
4, 397.2; found 398.1 [M+1]
+, t
R = 2.26 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.79 - 4.49 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸メチル
一般手順5を使用して調製した:4−(ヘプチルオキシ)安息香酸(400.0mg,1.54mmol)の無水DMF(6mL)中の溶液に、HOBt(312.3mg,2.31mmol)およびEDC(442.75mg,2.31mmol)を添加した。2時間撹拌した後に、(S,Z)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)−プロパン酸メチル,(INT−2)(673.3mg,1.69mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和水性NaHCO
3(15mL)とEA(15mL)との間で分配し、そして減圧下で濃縮して、中間体である(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N−((4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)オキシ)カルバミミドイル)フェニル)プロパン酸メチルを得た。この中間体をDMF(10mL)に溶解させ、そして100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEA(10mL)と飽和水性NaHCO
3(50mL)との間で分配した。その有機層を水(2×10mL)およびブライン(10mL)で抽出した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その褐色油状物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、710mg(77%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
43N
3O
5: 597.3; no m/z observed, t
R = 12.80 min (方法2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 17.2 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 18.2, 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 18.6, 8.3 Hz, 4H),7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H),3.67 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 23.8, 15.7, 7.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 4H), 1.74 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 14.5 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.05, 170.87, 133.81, 165.14, 161.43, 153.21, 140.51, 129.70, 128.85, 128.78, 126.06, 125.84, 123.93, 123.39, 114.36, 114.25, 66.86, 52.66, 50.88, 34.32, 33.47, 30.06, 29.74, 27.33, 27.24, 24.23, 20.89, 12.80。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物2)
一般手順4を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸メチル(710.0mg,1.19mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、1NのNaOH(10mL)を添加した。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。得られた混合物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、218mg(31%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物2)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C35H41N3O5; 583.3; no m/z observed, tR = 12.16 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70 (ddd, J = 10.8, 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8, 10.7 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 2H) 1.42 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 14H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.16, 173.00, 167.96, 166.19, 162.55, 154.18, 142.11, 131.08, 129.95, 129.89, 127.14, 126.92, 125.01, 124.39, 115.49, 115.37, 67.98, 53.72, 36.19, 34.58, 31.19, 30.89, 28.46, 28.37, 25.36, 22.01, 13.92。
化合物3−11および13−61を、(S,Z)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−2)から、一般手順5および4を順番に使用して調製した。
化合物62〜66を、(S,Z)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−2)から、一般手順5、6、および4を順番に使用して調製した。
(S)−2−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド)酢酸(化合物67)
一般手順7および8を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物2)(10.0mg,0.017mmol)の無水DMF(1mL)中の溶液に、HOBt(3.52mg,0.027mmol)およびEDCI(4.88mg,0.027mmol)を室温で添加した。2時間後、2−アミノ酢酸tert−ブチル(3.49mg,0.027mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMS分析は、中間体への完全な転換を示した。この反応混合物を水性NaHCO3(5ml)とDCM(1mL)との間で分配し、その有機層を集め、そして減圧により濃縮し、次いで、1mLのDCMおよび0.1mLのTFAに再度溶解させた。この混合物を30℃で3時間加熱した。その最終化合物をHPLCにより精製して、9.6mg(88%)の(S)−2−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド)酢酸(化合物67)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C37H44N4O6 640.3; no m/z observed, tR = 11.51 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.15 (m, 16H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 175.12, 171.58, 171.13, 167.99, 166.02, 162.54, 154.10, 142.44, 131.16, 130.02, 129.89, 127.23, 126.81, 124.91, 124.25, 115.50, 115.36, 67.97, 54.23, 40.10, 37.12, 34.57, 31.19, 30.88, 28.46, 28.37, 25.36, 22.02, 13.93。
化合物68を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物5)から、一般手順7、および8を順番に使用して調製した。
化合物69を、(S,Z)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−2)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物70を、(S,Z)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−2)から、一般手順7および8を順番に使用して調製した。
化合物71および72を、2−アミノ−2−(4−ブロモフェニル)酢酸メチル塩酸塩から、一般手順7、1、2、5、および4を順番に使用して調製した。
化合物73および74を、(S)−2−アミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル臭化水素酸塩から、一般手順7、9、1、2、5、および4を順番に使用して調製した。
化合物75を、(S)−3−アミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル塩酸塩から、一般手順7、9、1、2、5、および4を順番に使用して調製した。
4−(ヘプチルオキシ)ベンゾヒドラジド
4−(ヘプチルオキシ)安息香酸(679mg,2.87mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(559mg,3.45mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後に、この溶液を、ヒドラジン水和物(0.729mL,5.75mmol)のTHF(2mL)中の撹拌混合物に添加し、そしてさらに2時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)に注ぎ、そして30分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により集め、水(2×10mL)、次いでアセトニトリル(3mL)で洗浄して、0.54g(71%)の4−(ヘプチルオキシ)ベンゾヒドラジドを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
14H
22N
2O
2: 250.3 found 251.0 [M+H]
+, t
R = 2.05 min. (方法4)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)ヒドラジン−カルボニル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−3)
(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸(INT−1)(260mg,0.68mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、4−メチルモルホリン(0.15mL,1.36mmol)およびクロロギ酸イソブチル(isobutyl carbonochloridate)(0.09mL,0.71mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後に、4−(ヘプチルオキシ)ベンゾヒドラジド(187mg,0.75mmol)を添加し、そして撹拌をさらに2時間続けた。この反応混合物をNaHCO
3(50mL)に注ぎ、そしてDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中100%のEA)により精製して、297mg(71%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−3)をオフホワイトの泡状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
45N
3O
6: 615.8 found 616.0 [M+H]
+, t
R = 2.89 min. (方法4)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−3)(127mg,0.21mmol)およびTEA(0.09mL,0.62mmol)のDCM(4mL)中の撹拌溶液に、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド(41.8mg,0.25mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで40℃で1時間温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3(15mL)で希釈し、振盪し、疎水性フリットに通して分離し、そしてエバポレートして、120mg(95%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C36H43N3O5: 597.8; found 598.0 [M+H]+, tR = 3.25 min. (方法4)。
化合物76を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルおよび一般手順4を使用して調製した。
2−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)エタノン(INT−4)
1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)エタノン(500mg,2.13mmol)のTHF(8.5mL)中の撹拌溶液に、窒素下で三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(842mg,2.24mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濾過し、そして捕捉した固体をTHFで洗浄した。合わせた液体を濃縮して、919mg(100%)の2−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)エタノン(INT−4)を黄色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
15H
21BrO
2: 313.2; found 313.0 [M+H]
+, t
R = 2.12 min. (方法4)。
(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチル
2−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)エタノン(INT−4)(166mg,0.45mmol)のアセトニトリル(1mL)中の溶液を、(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸(INT−1)(190mg,0.50mmol)およびTEA(75.0μl,0.54mmol)のアセトニトリル(4mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで0.5Mのクエン酸(30mL)に注ぎ、そしてEA(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をEt
2O(10mL)で摩砕し、そしてその濾液を濃縮して、159mg(49%)の(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
37H
45NO
7: 615.8; found 616.0 [M+H]
+, t
R = 2.76 min. (方法4)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(33.3μl,0.27mmol)に、アセトアミド(763mg,12.9mmol)と(S)−4−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)安息香酸2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチル(159mg,0.26mmol)との混合物を添加した。この反応混合物を140℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、EA(15mL)で希釈し、そしてNaHCO3(3×15mL)およびブライン(15mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をEt2O(5mL)から再結晶し、濾過し、そしてEt2Oですすいだ。その濾液を濃縮して、55mg(16%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを橙色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C37H44N2O5: 596.8; found 597.0 [M+H]+, tR = 3.11 min. (方法4)。
化合物77を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルから、一般手順4を使用して調製した。
4−(ヘプチルオキシ)安息香酸2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル
4−(ヘプチルオキシ)安息香酸(2.0g,8.46mmol)のアセトニトリル(30mL)中の撹拌混合物に、室温でTEA(1.24mL,8.87mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、0.05Mのクエン酸(100mL)およびEA(10mL)に注ぎ、次いで10分間撹拌した。その沈殿物を濾過により単離し、水(30mL)およびイソ−ヘキサン(2×10mL)で洗浄し、次いで空気中で乾燥させて、3.8g(98%)の4−(ヘプチルオキシ)安息香酸2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
25BrO
4: 433.3; found 455.0/457.0 [M+Na]
+, t
R = 3.21 min. (方法4)。
4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール
三フッ化ホウ素エーテラート(0.322mL,2.5mmol)に、DCM(10mL)中の4−(ヘプチルオキシ)安息香酸2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル(1.0g,2.3mmol)およびアセトアミド(4.91g,83.0mmol)を添加した。この反応混合物を50℃まで、次いで140℃で16時間加熱し、DCMを留去した。この反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、そして室温で1時間撹拌した。その沈殿物を濾過により単離して、273mg(23%)の4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾールを褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
24BrNO
2: 413.1; found 414.0 [M+H]
+, t
R = 3.00 min. (方法4)。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸メチル
DMF(1.5mL)中で撹拌している亜鉛(104mg,1.59mmol)に、ヨウ素(20.2mg,0.08mmol)を添加した。色が消えた後に、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパン酸メチル(175mg,0.53mmol)およびさらなるヨウ素(20.2mg,0.08mmol)を添加した。30分後、この混合物をN2を吹き込むことにより脱気し、次いで4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール(220mg,0.53mmol)、Pd2dba3(12.2mg,0.01mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(10.9mg,0.03mmol)で処理し、その後、THF(1mL)で処理した。この反応混合物を50℃まで2時間加熱し、室温まで冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中15%〜95%のEAの勾配)により精製して、188mg(65%)の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C31H40N2O6: 536.6; found 537.0 [M+H]+, tR = 3.72 min. (方法11)。
化合物78を、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)オキサゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸メチルおよび4−(tert−ブチル)安息香酸から、一般手順8、7、次いで4を使用して調製した。
2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール
2−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)エタノン(INT−4)(1.37g,4.38mmol)のEtOH(10mL)中の撹拌溶液に、4−ブロモベンゾチオアミド(0.95g,4.38mmol)およびイソプロパノール(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。その固体を濾過により単離し、EtOH(5mL)で洗浄し、次いでDCM(10mL)およびNaHCO
3(20mL)に溶解させ、そして室温で1時間撹拌した。その固体を濾過により単離し、水(2×10mL)およびアセトニトリル(2×4mL)で洗浄し、次いで乾燥させて、1.02g(52%)の2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾールを白色の微晶質固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
24BrNO
S: 429.1; found 430.0 [M+H]
+, t
R = 3.20 min. (方法4)。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
亜鉛(228mg,3.49mmol)のDMF(2mL)中の撹拌懸濁物に、二ヨウ素(44mg,0.17mmol)を添加した。その色が消えたら、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパン酸メチル(382mg,1.16mmol)およびさらなる二ヨウ素(44.2mg,0.17mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後に、この反応混合物を、N2を吹き込むことにより脱気し、次いで2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール(500mg,1.16mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(23.8mg,0.06mmol)、Pd2dba3(26mg,0.03mmol)およびDMF(2mL)を添加した。この反応混合物を50℃まで3時間加熱し、冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中10%〜80%のEA)により精製して、620mg(96%)の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C31H40N2O5S: 552.3; no ion observed, tR = 3.37 min. (方法4)。
化合物79を、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニルプロパン酸メチルおよび4−(tert−ブチル)安息香酸から、一般手順8、7、次いで4を使用して調製した。
4−(ヘプチルオキシ)ベンゾチオアミド
4−(ヘプチルオキシ)ベンズアミド(1.24g,5.29mmol)のDME(20mL)およびTHF(10mL)中の撹拌懸濁物に、2,4−ビス(4−フェノキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(2.80g,5.29mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をシリカ上に集中させ、そしてカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜60%のEA)により精製して、1.4g(62%)の4−(ヘプチルオキシ)ベンゾチオアミドを黄色蝋状固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
14H
21NOS: 251.4; found 252.0 [M+H]
+, t
R = 3.13 min. (方法6)。
4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール
4−(ヘプチルオキシ)ベンゾチオアミド(1.30g,5.17mmol)のイソプロパノール(20mL)中の撹拌混合物に、2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(1.44g,5.17mmol)を添加した。その沈殿物を濾過により集め、そしてEtOH(2×5mL)で洗浄した。そのフィルターケーキをNaHCO
3(2×20mL)、水(2×20mL)、次いでEtOH(2×5mL)でスラリー化し、そして乾燥させて、926mg(41%)の4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾールを淡黄色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
24BrNOS: 429.1; found 430.0 [M+H]
+, t
R = 3.41 min. (方法4)。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸メチル
亜鉛(182mg,2.79mmol)のDMF(2mL)中の撹拌混合物に、二ヨウ素(35.4mg,0.14mmol)を添加した。その色が消えたら、さらなる二ヨウ素(35.4mg,0.14mmol)および(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパン酸メチル(306mg,0.93mmol)を添加した。30分後、DMF(1mL)を添加し、そしてこの混合物を、N2を吹き込むことにより脱気した。この反応混合物に、4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール(400mg,0.93mmol)、Pd2dba3(21mg,0.02mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(19mg,0.05mmol)を添加し、この混合物をさらに脱気し、次いで50℃で3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中10%〜80%のEA)により精製した。得られた生成物をDCM(4mL)に溶解させ、そして水(20mL)で洗浄し、そして疎水性フリットに通して乾燥させた。その有機物をACN(4mL)に懸濁させ、そして濃縮して、432mg(83%)の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸メチルを黄色泡状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C31H40N2O5S: 552.7; no ion observed, tR = 3.36 min. (方法4)。
化合物80を、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸メチルおよび4−(tert−ブチル)安息香酸から、一般手順8、7、次いで4を使用して調製した。
4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
4−(チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド(349mg,1.84mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(27mg,0.07mmol)、ピバル酸(64.2μl,0.55mmol)、炭酸カリウム(382mg,2.77mmol)および酢酸パラジウム(II)(8mg,0.04mmol)のDMA(5.15mL)中の撹拌懸濁物に、窒素下で、1−ブロモ−4−(ヘプチルオキシ)ベンゼン(500mg,1.84mmol)のDMA(1mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を排気して窒素でパージすることを3回行い、次いで100℃で6時間加熱した。一旦冷却したら、この反応混合物をEA(40mL)で希釈し、水(3×40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。その有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色がかった緑色固体を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜50%のEA)により精製して、270mg(37%)の4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒドを玉虫色の黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
23H
25NO
2S: 379.5; found 380.0 [M+H]
+, t
R = 2.99 min. (方法8)。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)アクリル酸メチル
1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(86μl,0.69mmol)の撹拌混合物を、4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド(260mg,0.685mmol)および2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(185mg,0.62mmol)の無水THF(10mL)中の懸濁物に窒素下−70℃で添加した。この反応混合物を−70℃で1時間、次いで室温で18時間撹拌した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体をEA/EtOH(20mL)で摩砕し、そして集めた固体をEtOH(10mL)およびEt
2Oで洗浄して、284mg(79%)の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)アクリル酸メチルを黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
31H
38N
2O
5S: 550.7; found 551.0 [M+H]
+, t
R = 3.11 min. (方法8)。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)アクリル酸メチル(50mg,0.091mmol)をジオキサン(5mL)に溶解させた撹拌混合物を、H−Cube水素化器(10%のPd/C,30×4mm,完全水素,40℃,1mL/min)を使用して水素化した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、21mg(29%)の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C31H40N2O5S: 552.7; found 553.0 [M+H]+, tR = 1.85 min. (方法8)。
化合物81を、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルおよび4−(tert−ブチル)ベンゾイルクロリドから、一般手順8、3、次いで4を使用して調製した。
化合物82を、2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物81)と類似の様式で、4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−5−イル)ベンズアルデヒドを4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
INT−3を使用して調製した:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(65.7mg,0.16mmol)のTHF(3mL)中の撹拌溶液に、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(2−(4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)フェニル)プロパン酸メチル(INT−3)(100.0mg,0.16mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃まで加熱した。1時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中10%〜100%のEA)により精製して、37.0mg(29%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C36H43N3O4S: 613.8; no ion observed, tR = 3.31 min. (方法4)。
化合物83を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルから、一般手順4を使用して調製した。
化合物84を、3−ブロモ−5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸および(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)−オキシ)−フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−5)
一般手順9を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチル水和物(25g,64.2mmol)のDCM(100mL)中の撹拌溶液を、MgSO
4(4.01g,33.7mmol)で処理した。15分後、この混合物を濾過し、そしてDCM(2×20mL)で洗浄した。その有機物をN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(17.41g,134.7mmol)で処理し、そして撹拌した。この溶液を、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(26.44g,74.01mmol)で処理し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水(50mL)および飽和水性NaHCO
3(20mL)で処理し、そして10分間激しく撹拌した。層を分離し、そしてその有機層を飽和水性NaHCO
3(2×50mL)、水(50mL)、および飽和水性NaHCO
3(50mL)でさらに洗浄し、そして濃縮した。その化合物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、26.85g(79%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−5)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
24F
3NO
7S: 503.1; found 526.1 [M + Na]
+, t
R = 4.12 min (方法3)。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−6)
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−5)(26.85g,53.4mmol)、酢酸カリウム(15.71g,160.1mmol)、ビス−ピナコラトボラン(27.1g,106.7mmol)およびDMSO(100mL)の溶液を窒素の定常流で5分間脱気した。この溶液に、PdCl
2(dppf)(1.95g,2.67mmol)を添加し、そしてこの溶液をさらに脱気し、そして窒素の雰囲気下に維持した。この混合物を100℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてEA(50mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO
3(20mL)、水(3×30mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、11.10g(41%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−6)を油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
27H
36BNO
6: 481.3; found 504.3 [M+Na]
+, t
R = 4.21 min (方法3)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.11 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.22 - 1.13 (m, 6H)。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−7)
一般手順10を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−6)(21.7g,45.0mmol)および5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(15.4g,54.0mmol)の、ジオキサン(400mL)中の撹拌混合物(水(100mL)中の炭酸ナトリウム十水和物(25.7g,90mmol)を含む)を脱気した。PdCl
2(dppf)(0.99g,1.4mmol)を添加し、そしてこの混合物をさらに脱気し、次いで5時間加熱還流した。この混合物を、撹拌しながら一晩放冷した。この混合物を水(1L)およびEA(300mL)に注ぎ、そして30分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして層を分離した。その水層をEA(2×200mL)でさらに抽出し、そして合わせた有機層を水(2×100mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により、14.84g(63%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−7)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
25H
26BrN
3O
4: 511.1; found 534.0 [M + Na]
+, t
R = 2.97 min (方法11)。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−8)
一般手順10を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−7)(759mg,1.48mmol)、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸(455mg,1.93mmol)および重炭酸ナトリウム(311mg,3.70mmol)の、アセトニトリル(5ml)、THF(5ml)、および水(4ml)中の撹拌溶液をN
2で5分間脱気した。Pd(dppf)Cl
2(108mg,0.15mmol)を添加し、そしてこの反応物をマイクロ波中110℃で50分間加熱した。この反応物をEAおよび水で希釈し、次いで濾過した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、591mg(62%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−8)を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
38H
45N
3O
5: 623.8; no m/z observed, t
R = 3.42 min (方法8)。
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−9)
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−8)(591mg,0.95mmol)のEA(25ml)中の撹拌溶液に、Pd/C(101mg,0.09mmol)を添加し、そしてこの懸濁物をH
2で脱気した。この混合物をH
2の雰囲気下で一晩激しく撹拌し、次いでセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、405mg(83%)の(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−9)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
30H
39N
3O
3: 489.3;found: 490.2 [M+H]
+, t
R = 2.35 min (方法8)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−9)(1.34g,2.74mmol)および4−(tert−ブチル)安息香酸(0.54g,3.01mmol)の、DMF(5mL)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.01ml,5.47mmol)中の撹拌溶液を、HATU(1.09g,2.87mmol)で処理した。1時間撹拌した後に、この混合物を、水(60mL)およびイソ−ヘキサン(20mL)で処理し、そして1時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水(3×10mL)、次いでイソ−ヘキサン(10mL)で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させた。そのエステルをDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(5mL)で処理した。2時間後、この混合物を、トルエン(5mL)で処理し、そしてエバポレートした。その残渣をDMSO(6mL)に溶解させ、次いで水(20mL)で処理し、そして1時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水(3×15mL)、次いでアセトニトリル(2×5mL)で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させて、1.40g(85%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C37H43N3O4; 593.3; found: 594.0 [M+H]+, tR = 11.18 min (方法9)および97% e.e. (キラル方法)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br, s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 2H), 7.89 - 7.69 (m, 4H), 7.57 - 7.38 (m, 4H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 17H), 0.96 - 0.82 (m, 3H)。
化合物86〜102、104〜158および296を、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−8)から、一般手順3または7、その後、4または8を使用して調製した。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−10)
一般手順10を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−7)(0.96g,1.86mmol)、(4−(tert−ブチル)フェニル)ボロン酸(0.43g,2.42mmol)および重炭酸ナトリウム(0.39g,4.66mmol)の、アセトニトリル(5ml)、THF(5ml)および水(5ml)中の撹拌溶液をN
2で5分間脱気した。Pd(dppf)Cl
2(0.136g,0.186mmol)を添加し、そしてこの反応物をマイクロ波中110℃で45分間加熱した。この反応物をEA(50mL)で希釈し、そしてセライトで濾過した。その有機相を水(100mL)で洗浄し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EA/イソヘキサン)により精製して、757mg(70%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−10)を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
35H
39N
3O
4: 565.3; no m/z observed, t
R = 3.39 min (方法8)。
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパン酸tert−ブチル(INT−11)
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−10)(757mg,1.34mmol)のEA(100ml)中の撹拌溶液に、Pd/C(142mg,0.13mmol)を添加し、そしてこの懸濁物をH2で脱気した。この混合物をH2の雰囲気下で一晩激しく撹拌し、次いでセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、532mg(88%)の(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−11)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C27H33N3O2: 431.3;found: 432.0 [M+H]+, tR = 2.01 min (方法4)。
化合物159〜181を、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−11)から、一般手順3または7、その後、4または8を使用して調製した。
化合物182を、(S)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(化合物165)と類似の様式で、(R)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチルで出発して調製した。
化合物183を、(S)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−2−(4−ヒドロキシベンズアミド)プロパン酸(化合物114)から、一般手順13使用して調製した。
化合物184〜190を、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−9)から、一般手順3および8を順番に使用して調製した。
化合物191を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)と類似の様式で、(R)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチルで出発して調製した。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−9)(5.50g,11.23mmol)および5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(2.13g,11.57mmol)の、DMF(50mL)およびDIEA(6.22ml,33.70mmol)中の撹拌溶液を、HATU(4.48g,11.79mmol)で少しずつ処理した。1時間撹拌した後に、この混合物を水(200mL)およびイソ−ヘキサン(20mL)で処理し、そして10分間撹拌した。その生成物を濾過により集め、イソ−ヘキサン(2×30mL)、水(2×50mL)、次いでMeOH(20mL)およびイソ−ヘキサン(30mL)で洗浄した。そのエステルをDCM(50mL)に溶解させ、そしてTFA(10mL)で処理した。1時間後、さらなるTFA(15mL)を添加した。さらに5時間後、この混合物を、トルエン(20mL)で処理し、そして濃縮した。その残渣をアセトニトリル(25mL)で洗浄し、次いでDMSO(20mL)に溶解させ、次いで水(100mL)で処理し、そして1時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水(4×50mL)、次いでアセトニトリル(3×30mL)で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させて、5.30g(75%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)をオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C35H41N3O4S: 599.3; no m/z observed, tR = 11.10 min (方法10)。そのキラル純度は、98% e.e.であった(キラル方法)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.17 (m, 2H), 7.96 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.48 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.01 (m, 17H), 1.01 - 0.69 (m, 3H)。
化合物193を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)と類似の様式で、(R)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチルで出発して調製した。
(4−(tert−ブチル)ベンゾイル)−L−チロシンtert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。4−(tert−ブチル)安息香酸(8.3g,46.4mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、HATU(19.2g,50.6mmol)、TEA(17.6mL,126.4mmol)および(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチル(10.0g,42.1mmol)を添加した。5時間後、この反応混合物をEAで希釈し、飽和水性NaHCO
3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、12.9g(69%)の(4−(tert−ブチル)ベンゾイル)−L−チロシンtert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
24H
31NO
4: 397.5; no m/z observed, t
R = 3.59 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニルプロパン酸tert−ブチル(INT−12)
一般手順9を使用して調製した。(4−(tert−ブチル)ベンゾイル)−L−チロシンtert−ブチル(8.0g,17.9mmol)の溶液に、DIEA(3.7mL,1.2mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(7.0g,19.7mmol)を添加した。36時間撹拌した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、次いで10%の水性クエン酸および飽和水性NaHCO
3で洗浄した。その有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、そして濃縮して9.5g(100%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−12)を得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
25H
30F
3NO
6S: 529.6; no m/z observed, t
R = 4.42 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)(9.5g,24mmol)、KOAc(7.0g,72mmol)、およびビス−ピナコラトボラン(9.1g,36mmol)のDMSO(20mL)中の脱気溶液に、Pd(dppf)Cl
2(0.87g,1mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で12時間、N
2の雰囲気下で加熱した。この反応混合物をEAで希釈し、次いで飽和水性NaHCO
3およびH
2Oで洗浄した。その有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、7.2g(60%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
30H
42BNO
5: 507.5; no m/z observed, t
R = 4.53 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 3.27 (qd, J = 13.7, 5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (m, 21H)。
(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)
一般手順10を使用して調製した。(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエート(INT−13)(1.0g,2.0mmol)、NaHCO3(420mg,3.9mmol)、および5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(615mg,2.2mmol)の、2/2/1のACN/THF/H2O中の脱気溶液に、Pd(dppf)Cl2(140mg,0.2mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中110℃で1時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、DCMに溶解させ、そしてH2Oで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、630mg(58%)の(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C28H32BrN4O3: 538.5; no m/z observed, tR = 4.66 min (方法1)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.78 (s, 2H), 8.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)。
化合物194〜236を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)から、一般手順10および8を順番に使用して調製した。
(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボニル)−L−チロシンtert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(1.93g,10.0mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、HATU(4.56g,12.0mmol)およびTEA(4.18mL,30.0mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、そして(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチル(2.37g,10.0mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を400mLの氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をDCMおよびEAに溶解させ、MgSO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、3.6g(89%)の(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボニル)−L−チロシンtert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
29NO
4S: 403.2; found: 426.1 [M+Na]
+, t
R = 9.07 min (方法2)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−15)
一般手順9を使用して調製した。(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボニル)−L−チロシンtert−ブチル(3.52g,8.72mmol)の溶液に、DIEA(4.56mL,26.17mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.27g,9.16mmol)を添加した。18時間撹拌した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和水性NaHCO
3で洗浄した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して、4.10g(87.6%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−15)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
23H
28F
3NO
6S
2: 535.1; no m/z observed, t
R = 4.22 min (方法3)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−15)(3.89g,7.26mmol)、KOAc(2.14g,21.79mmol)、およびビス−ピナコラトボラン(2.40g,9.44mmol)のDMSO(50mL)中の脱気溶液に、Pd(dppf)Cl
2(0.27g,0.36mmol)を添加した。この反応混合物をN
2の雰囲気下で100℃で18時間加熱した。この反応混合物を600mLの氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その沈殿物をEAで希釈し、MgSO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、3.68g(99%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
28H
40BNO
5S: 513.3; no m/z observed, t
R = 4.51 min (方法3)。
(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)
一般手順10を使用して調製した。(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)(510mg,1.0mmol)および5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(570mg,2.0mmol)の、2/2/1のACN/THF/飽和水性NaHCO3(10mL)中の脱気溶液に、Pd(dppf)Cl2(30mg,0.4mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中120℃で1時間加熱した。この反応混合物を水(100mL)およびEA(50mL)で希釈し、そしてセライトで濾過した。その水層をEA(3×30mL)で抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、342mg(63%)の(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C26H30BrN3O3: 543.1; found: 488.0 [M-tBu+H]+, tR = 10.95 min (方法2)。
化合物237〜247を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)から、一般手順10および8を順番に使用して調製した。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−シアノピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパン酸tert−ブチル(INT−18)
一般手順1を使用して調製した。(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパノエート(INT−14)(100mg,0.190mmol)、およびZn(CN)
2(44mg,0.370mmol)の、NMP(5mL)中の脱気溶液に、Pd(PPh
3)
4(2mg,0.002mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中80℃で45分間加熱し、次いでDCMとH
2Oとの間で分配した。その有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、75mg(84%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−シアノピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−18)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
29H
32N
4O
3: 484.60; no m/z observed, t
R = 4.17 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.97 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.1, 8.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 34.5 Hz, 9H), 1.26 (d, J = 21.0 Hz, 9H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
一般手順2を使用して調製した。(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−シアノピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノエート(INT−18)(35mg,0.07mmol)、ヒドロキシルアミン(25μL,0.36mmol,H
2O中50%溶液)、およびNEt
3(11μL,0.08mmol)のEtOH(5mL)中の溶液を80℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、DCMに溶解させ、そしてH
2Oで洗浄して、22mgの(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
29H
35N
5O
4: 517.6; found 462.2 [M-
tBu+H]
+, t
R = 3.72 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.19 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, J = 22.0 Hz, 9H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(化合物248)
一般手順5を使用して調製した。ヘプタン酸(7mg,0.05mmol)、HOBt(12mg,0.09mmol)およびEDC(13mg,0.09mmol)の溶液を80℃で2時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた混合物をEtOH(2mL)に溶解させ、そしてマイクロ波反応器中80℃で45分間加熱した。この混合物を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、1.5mgの(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C36H45N5O4: 611.8; no m/z observed, tR = 5.5 min (方法1)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 2H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.9, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.28 (m, 15H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノエートを、一般手順8を使用して脱保護して、1.4mg(全体で6%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物248)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
32H
37N
5O
4: 555.68; no m/z observed, t
R = 11.03 min (方法2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.41 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.95 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 20.0, 14.0, 5.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.55 -1.22 (m, 15H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した。(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)(180mg,0.3mmol)、炭酸ナトリウム(70mg,0.7mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(55mg,0.4mmol)の、5mLの2/2/1のACN/THF/H
2O中の脱気溶液に、Pd(dppf)Cl
2(24mg,0.03mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中110℃で45分間加熱した。この混合物をセライトで濾過し、濃縮し、次いでDCMに溶解させ、そしてH
2Oで洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてprep HPLCにより精製して、131mg(78%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
32H
35N
3O
4S: 557.7; no m/z observed, t
R = 4.08 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.98 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (qd, J = 13.8, 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9.H)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(デシルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物249)
一般手順12を使用して調製した。(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(20mg,0.04mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液に、1−ブロモデカン(8μL,0.05mmol)およびK2CO3(8mg,0.05mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で18時間加熱し、次いでDCMで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質を、一般手順8を使用して脱保護し、次いで分取HPLCにより精製して、3.9mg(17%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(デシルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物249)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C38H47N3O4S: 641.9; no m/z observed, tR= 13.49 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (s, 12H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物250〜252を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順12、その後、一般手順8を使用して調製した。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物253)
一般手順11を使用して調製した。(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)(50mg,0.09mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(18mg,0.19mmol)および4−tert−ブチルピペリジンHCl(23mg,0.11mmol)のジオキサン(2.5mL)中の脱気溶液に、Pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(6mg,0.015mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中120℃で45分間加熱した。この混合物をEAで希釈し、そしてNaHCO3で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして分取HPLCにより精製した。この単離した中間体を、一般手順8を使用して脱保護して、2.9mg(6%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物253)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C33H42N4O3: 542.7; found 543.3 [M+H]+, tR = 10.79 min (純度)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (dd, J = 24.7, 12.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H)。
化合物254を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)から、一般手順11、次いで一般手順8を使用して調製した。
(S)−3−(4−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)−ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−シアノピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−18)(34mg,0.07mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、NH4Cl(7.5mg,1.4mmol)およびNaN3(7mg,0.1mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で3時間加熱し、次いでEAで希釈し、そしてNaHCO3で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、4.6mg(12%)の(S)−3−(4−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C29H33N7O3: 527.6; no m/z observed, tR = 3.83 min (方法1)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 21.0, 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 9H), 1.33 (s, 9H)。
化合物255を、(S)−3−(4−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順12、次いで一般手順8を使用して調製した。
化合物256を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オンから、一般手順10、12および8を使用して調製した。
化合物257を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)および6−ヒドロキシピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステルから、一般手順10、12および8を使用して調製した。
化合物258を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)および5−(ベンジルオキシ)−2−クロロピリミジンから、一般手順10、その後、一般手順8を使用して調製した。
化合物259および260を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)および適切なボロン酸から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−4−(ヘプチルオキシ)ベンゼン(447mg,1.65mmol)のジオキサン(5mL)中の撹拌溶液に、3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(330mg,1.65mmol)、ヨウ化銅I(31.4mg,0.17mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(234mg,1.65mmol)および炭酸カリウム(456mg,3.30mmol)を添加した。この反応混合物を120℃で16時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグに通し、EA(50mL)で溶出した。その有機物を塩化アンモニウム(25mL)、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮して、602mg(89%)の4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
34N
2O
4: 390.5; found 319.0 [M+H]
+, t
R = 2.90 min. (方法4)。
1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペラジン−2−オン
4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(540mg,1.38mmol)に、ジオキサン中4MのHCl(2.07mL,8.30mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。その沈殿物を濾過し、ヘキサン(5mL)で洗浄し、そして乾燥させた。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(79/20/1のDCM/MeOH/NH4)により精製して、325mg(80%)の1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペラジン−2−オンを無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C17H26N2O2: 290.4; found 291.0 [M+H]+, tR = 1.49 min. (方法4)。
化合物261を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)および1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペラジン−2−オンから、一般手順11および8を使用して調製した。
化合物262を、同じ様式で、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)および1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オンから、一般手順11および8を使用して調製した。
化合物263を、(S)−2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸メチル塩酸塩,4−(tert−ブチル)安息香酸および1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペリジン−4−オンを使用して、一般手順7、14、15、次いで4を使用して調製した。
4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−4−(ヘプチルオキシ)ベンゼン(668mg,2.46mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、−78℃でブチルリチウム(985μl,2.46mmol)を添加した。30分後、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(491mg,2.46mmol)のTHF(2mL)中の溶液を添加した。10分後、その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をNH
4Cl(50mL)に注ぎ、そしてEt
2O(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中5%〜70%のAcMe)により精製して、0.4g(33%)の4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
23H
37NO
4: 391.5; found 414.0 [M+Na]
+, t
R = 2.24 min. (方法4)。
4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペリジン(INT−19)
4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(388mg,0.99mmol)およびトリエチルシラン(791μl,4.95mmol)の、DCM(2mL)中の−30℃に冷却した撹拌溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(379μl,4.95mmol)を滴下の様式でゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を16時間続けた。この反応混合物を氷水/NaOH(50mL/5mL,2M)に注ぎ、そしてDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)およびNaHCO3(20mL)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートして、166mg(58%)の4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペリジン(INT−19)を白色の蝋状固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C18H29NO: 275.4; found 276.0 [M+H]+, tR = 2.88 min. (方法11)。
化合物264を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)および4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペリジン(INT−19)を使用して、一般手順11、次いで8を使用して調製した。
化合物265を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペリジン−1−イル)フェニル)プロパン酸(化合物264)と類似の様式で、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)および3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピロリジンを使用して、一般手順11、次いで8を使用して調製した。
化合物266を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)および1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンを使用して、一般手順11、次いで8を使用して調製した。
化合物267を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび1−ブロモヘプタンを使用して、一般手順12、8、11、次いで8を使用して調製した。
化合物268を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノエート(INT−12)、1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび1−ブロモ−4−(ヘプチルオキシ)ベンゼンを使用して、一般手順11、8、11、次いで8を使用して調製した。
化合物269を、5−ブロモ−2−ヨードピリジン、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)および(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸を使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
化合物270を、5−ブロモ−2−ヨードピリジン、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸および(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
化合物271を、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸および(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
化合物272を、2−ブロモ−5−ヨードピラジン、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸および(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
化合物273を、3−クロロ−6−ヨードピリダジン、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸および(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
3−(4−ブロモフェニル)−6−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン(INT−20)
4−ブロモベンゾヒドラジド(1.85g,8.62mmol)のエタノール(10mL)中の撹拌溶液に、酢酸(1mL)を添加した。この反応混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで2−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)エタノン(INT−4)(1.35g,4.31mmol)および酢酸ナトリウム(0.389g,4.74mmol)を添加し、そしてこの混合物を30分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして生じた沈殿物を濾過し、そしてたイソ−ヘキサン(20mL)で洗浄し、次いで乾燥させた。その固体をNMPに溶解させ、そして120℃で16時間加熱した。その粗製物質を室温まで冷却し、Et2O(4mL)で希釈し、濾過し、エタノール(3×2mL)で摩砕し、濾過し、そして乾燥させて、241mg(13%)の3−(4−ブロモフェニル)−6−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン(INT−20)を橙色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C22H24BrN3O: 425.1; found 426.3 [M+H]+, tR = 3.40 min (方法8)。
化合物274を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物79)と類似の様式で、3−(4−ブロモフェニル)−6−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン(INT−20)を2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)チアゾールの代わりに使用して調製した。
6−(4−ブロモフェニル)−3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン(INT−21)
4−(ヘプチルオキシ)ベンゾヒドラジド(400mg,1.60mmol)のエタノール(15mL)中の撹拌溶液に、酢酸(1mL)を添加した。この反応混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(222mg,0.80mmol)および酢酸ナトリウム(72.1mg,0.88mmol)を添加し、そしてこの溶液を2時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして生じた結晶を濾過し、イソ−ヘキサン(20mL)で洗浄し、次いで乾燥させて、108mg(31%)の6−(4−ブロモフェニル)−3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン(INT−21)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C22H24BrN3O: 425.1; found 426.1 [M+H]+, tR = 3.38 min (方法8)。
化合物275を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(6−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物274)と類似の様式で、6−(4−ブロモフェニル)−3−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン(INT−21)を3−(4−ブロモフェニル)−6−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジンの代わりに使用して調製した。
化合物276を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(6−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−トリアジン−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物274)を使用して、一般手順7および8を使用して調製した。
化合物277および278を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)および5−ブロモ−2−ヨードピリジンを使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
化合物279および280を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)および3−クロロ−6−ヨードピリダジンを使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
化合物281および282を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)および2−ブロモ−5−ヨードピラジンを使用して、一般手順10、10、および8を順番に使用して調製した。
化合物283を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(6−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリダジン−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物279)およびグリシンtert−ブチルから、一般手順7および8を順番に使用して調製した。
化合物284を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物281)およびグリシンtert−ブチルから、一般手順7および8を順番に使用して調製した。
化合物285を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物277)およびグリシンtert−ブチルから、一般手順7および8を順番に使用して調製した。
4−ブロモ安息香酸2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチル
2−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)エタノン(INT−4)(1.3g,4.2mmol)および4−ブロモ安息香酸(0.70g,3.5mmol)のACN(30mL)中の溶液に、TEA(0.72ml,5.2mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この混合物をaq.クエン酸およびEAに注ぎ、次いで10分間撹拌し、その後、その固体を濾過により集めた。そのケーキを水およびイソ−ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させて、905mg(57%)の4−ブロモ安息香酸2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated forC
22H
25BrO
4: 432.1; found 433.2 [M+H]
+, t
R = 3.24 min (方法8)。
2−(4−ブロモフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール
4−ブロモ安息香酸2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチル(905mg,2.09mmol)のトルエン(6ml)中の溶液に、CH
3COONH
4(1600mg,20.9mmol)を添加した。115℃で一晩加熱した後に、この反応混合物をaq.NaHCO
3で希釈し、そしてDCMで抽出した。その有機層を合わせ、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製反応混合物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、370mg(33%)の2−(4−ブロモフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾールを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated forC
22H
25BrN
2O: 412.1; found 413.2 [M+H]
+, t
R = 2.33min (方法8)。
2−(4−ブロモフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
2−(4−ブロモフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール(370g,900mmol)のDMF(4ml)中の溶液に、NaH(40mg,980mmol)を添加した。2時間後、THF(2ml)中の2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(160g,990mmol)を滴下により添加し、そして反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をEAで希釈し、そしてaq.NaHCO
3で洗浄した。その有機物をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、32mg(65%)の2−(4−ブロモフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾールを黄褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated forC
28H
39BrN
2O
2Si: 542.2; found 543.3 [M+H]
+, t
R = 3.35 min (方法8)。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
亜鉛(68mg,1.03mmol)のDMF(2mL)中の撹拌懸濁物を、I
2(12mg,0.05mmol)で処理した。その色が消失した後に、((R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパン酸メチル(110mg,0.34mmol)およびさらなるI
2(12mg,0.05mmol)を添加した。30分後、この混合物を脱気し、次いで2−(4−ブロモフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(170mg,0.31mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(7mg,0.02mmol)およびPd
2(dba)
3(8mg,7.8μmol)を添加した。さらに脱気した後に、DMF(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で一晩加熱した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、55mg(25%)の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを無色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated forC
37H
55N
3O
6Si: 665.9; found 666.4 [M+H]
+, t
R = 3.10 min (方法8)。
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−プロパン酸メチル
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルから、一般手順8を使用して調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated forC
26H
33N
3O
3: 435.6; found 436.3 [M+H]
+, t
R = 1.43 min (方法8)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸塩酸塩(化合物286)
4−(tert−ブチル)安息香酸(25mg,0.14mmol)、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル(55mg,0.13mmol)、およびTEA(53μl,0.38mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、HATU(53mg,0.14mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、DCMで希釈し、そしてaq.NaHCO3で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、14mg(17%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C37H45N3O4: 595.8; found 596.4 [M+H]+, tR = 2.33 min.(方法8)。
この単離したエステル中間体を、一般手順4を使用して脱保護して、14mg(17.5%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸塩酸塩(化合物286)を明黄褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
43N
3O
4: 581.8; found 582.4 [M+H]
+, t
R = 6.56 min(方法9)。
4−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール
バイアルに、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸(1.00g,4.24mmol)、4−ブロモ−1H−イミダゾール(0.31g,2.1mmol)、Cu−(TMEDA)
2(OH)
2Cl
2(0.10g,0.21mmol)およびDCM(12ml)を入れた。室温で42時間撹拌した後に、この混合物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、80mgの不純生成物を得た。クロマトグラフィー(CAN/DCM)によりさらに精製して、42mg(6%)の4−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾールを無色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
16H
21BrN
2O: 336.1; found 337.1 [M+H]
+, t
R = 2.71 min (方法8)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸(化合物287)
一般手順10を使用して調製した。2/2/1のTHF/CAN/H2O(3mL)中の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)(96mg,0.19mmol)および4−ブロモ−1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール(64mg,0.19mmol)を含むバイアルに、Na2CO3(40mg,0.38mmol)を添加した。この反応混合物を脱気し、そしてPd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)を添加した。マイクロ波反応器中120℃で30分間加熱した後に、この混合物をEAで希釈し、aq.NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、14mg(12%)の中間体である(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを白色固体として得た。
この中間体を、一般手順8に従って脱保護して、9mg(8%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(1−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸(化合物287)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
43N
3O
4: 581.3; found 582.2 [M+H]
+, t
R = 8.33 min (方法9)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(1−(4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸(化合物288)
一般手順10を使用して調製した。2/1のACN/H
2O(3mL)中の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)(100mg,0.20mmol)および4−ブロモ−1−(4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1H−ピラゾール(63mg,0.201mmol)を含むバイアルに、sat aq.NaHCO
3(670μL,0.60mmol)を添加した。この反応混合物を脱気し、そしてPd(dppf)Cl
2(15mg,0.02mmol)を添加した。マイクロ波反応器中120℃で60分間加熱した後に、この混合物をDCMで希釈し、aq.NaHCO
3で洗浄し、相分離カートリッジに通し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、58mg(47%)の中間体である(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(1−(4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
40H
43N
3O
3: 613.8; found 614.0 [M+H]
+, t
R = 3.02 min (方法8)。この中間体を4MのHCl/ジオキサン中で132時間撹拌し、そして濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、13mgの固体生成物を得た。その濾液を強陰イオン交換(SAX)カラムに装填し、MeOHで洗浄し、そしてMeOH中5%のAcOHで溶出した。溶出液体を摩砕固体と合わせ、そして減圧中で濃縮して、18mg(32%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(1−(4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)プロパン酸(化合物288)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
35N
3O
3: 557.3; found 558.0 [M+H]
+, t
R = 9.37 min (方法9)。
2−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)酢酸メチル
一般手順7を使用して調製した。2−アミノ−2−(4−ブロモフェニル)酢酸メチル,HCl(730mg,2.6mmol)、5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(480mg,2.6mmol)およびTEA(1090μl,7.8mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、HATU(1090mg,2.9mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をEA(100mL)で希釈し、そして1MのHCl(100mL)およびブラインで洗浄した。その有機層をMg
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、900mg(76%)の2−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)酢酸メチルを白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated forC
18H
20BrNO
3S: 410.3; found 412.0 [M+2]
+, t
R = 2.71 min (方法8)。
2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸メチル
一般手順10を使用して調製した。2−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノエート(900mg,2.2mmol)、KOAc(650mg,6.6mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(670mg,2.6mmol)のDMSO(10mL)中の溶液を40℃で脱気した。PdCl
2dppf(80mg,0.11mmol)を添加し、そしてこの混合物を100℃で3時間加熱した。この反応混合物をクロマトグラフィー(1%のTEAを含むEA/ヘキサン)により精製して、491mg(41%)の2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
24H
32BNO
5S: 457.4; found 458.0 [M+H]
+, t
R = 2.89 min (方法8)。
2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)酢酸
一般手順10を使用して調製した。2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸メチル(320mg,0.71mmol)および5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(220mg,0.78mmol)の、THF(2mL)およびACN(2mL)中の混合物を、飽和aq.NaHCO
3(1600μl,1.40mmol)で処理し、そして脱気した(N
2吹き込み)。PdCl
2dppf(26mg,0.04mmol)を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波反応器中120℃で30分間加熱した。この混合物をH
2O(30mL)に注ぎ、AcOHで酸性にし、そしてEA(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(1%のAcOHを含むEA/ヘキサン)により精製して、160mg(46%)の2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)酢酸を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
21H
20BrN
3O
3S: 473.0; found 474.0 [M+H]
+, t
R = 2.68 min (方法8)。
2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−2−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)酢酸(化合物289)
一般手順10を使用して調製した。2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)酢酸(160mg,0.34mmol)、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸(94mg,0.40mmol)およびsat aq.NaHCO
3(930μl,0.84mmol)の、ACN(1.5mL)およびTHF(1.5mL)中の溶液を脱気した(N
2吹き込み)。PdCl
2(dppf)(262mg,0.34mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中110℃で50分間加熱した。この反応物をEAとH
2Oとの間で分配した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(1%のAcOHを含むEA/ヘキサン)により精製して、113mg(55%)の2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−2−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)酢酸(化合物289)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
34H
39N
3O
4S: 585.3; found 586.0 [M+H]
+, t
R = 3.37 min (方法9)。
(S)−N−(1−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−(tert−ブチル)ベンズアミド
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)(245mg,0.413mmol)のDMF(5mL)中の溶液を、NH
4Cl(180mg,3.3mmol)、DIEA(760μl,4.1mmol)およびHATU(170mg,0.4mmol)で処理した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をEA(50mL)で希釈し、aq.0.5M HCl(100mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をACN(4mL)から再度スラリー化して、204mg(77%)の(S)−N−(1−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−(tert−ブチル)ベンズアミドを微細な白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
37H
44N
4O
3: 592.3; found 593.0 [M+H]
+, t
R = 3.43 min (方法6)。
(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル
一般手順7を使用して調製した。(S)−3−アミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル塩酸塩(2.1g,8.7mmol)、4−(tert−ブチル)安息香酸(1.6g,9.0mmol)およびDIEA(3.5ml,18.8mmol)の、DMF(20mL)およびDCM(20mL)中の溶液を、HATU(3.3g,8.5mmol)で処理した。1時間後、この混合物を1MのHCl(100mL)に注ぎ、そしてEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1MのHCl(50mL)、水(50mL)およびブライン(20mL)で順番に洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、2.3g(72%)の(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルを白色針状晶として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
27NO: 369.4, found 370.0 [M+H]
+, t
R = 2.52 min (方法6)。
(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−フェニル)ブタン酸メチル
一般手順9を使用して調製した。(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチル(2.30g,6.3mmol)のDCM(25mL)中の撹拌溶液を、DIEA(1.4ml,7.6mmol)、次いで1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.5g,6.9mmol)で処理した。18時間後、この反応混合物をDCM(100mL)、H
2O(50mL)およびNaHCO
3(75mL)で希釈し、そして1時間撹拌した。その有機層を単離し、NaHCO
3(100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、2.5g(75%)の(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ブタン酸メチルを濃厚油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
23H
26F
3NO
6S: 501.5, found 502 [M+H]
+, t
R = 3.20 min (方法6)。
(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタン酸メチル
バイアルに、N
2雰囲気下で、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(530mg,2.1mmol)、(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ブタン酸メチル(810mg,1.6mmol)、KOAc(280mg,4.8mmol)およびDMSO(14mL)を加えた。この溶液を脱気した。Pd(dppf)Cl
2(59mg,0.08mmol)を添加し、そしてこの溶液を80℃で6時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EA(100mL)で希釈し、そしてsat aq.NaHCO
3(50ml)およびブライン(50mL)で洗浄した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、446mg(57%)の(S)−メチル3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)を無色結晶性固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
28H
38BNO
5: 479.4, found 480.3 [M+H]
+, t
R = 2.86 min (方法6)。
(S)−4−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−ブタン酸メチル
一般手順10を使用して調製した。バイアルに、(S)−メチル3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)(390mg,0.81mmol)、5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(240mg,0.85mmol)、Na
2CO
3(170mg,1.6mmol)、THF(1.5mL)、ACN(1.5mL)およびH
2O(0.75mL)を加えた。この溶液を脱気し、そしてPdCl
2(dppf)(60mg,0.08mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中110℃で60分間加熱した。そのサンプルを冷却し、EA(50mL)で希釈し、そしてsat aq.NaHCO
3(30mL)で洗浄した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、205mg(49%)の(S)−4−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)ブタン酸メチルを無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
26H
28BrN
3O
3: 510.4, found 512.2 [M+H]
+, t
R = 2.77 min (方法6)。
(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ブタン酸(化合物291)
一般手順10および4を使用して調製した。バイアルに、(S)−4−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)ブタン酸メチル(180mg,0.35mmol)、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸(98mg,0.41mmol)、Na
2CO
3(73mg,0.69mmol)、ACN(1.2mL)、THF(1.2mL)およびH
2O(0.7mL)を加えた。この溶液を脱気し、Pd(dppf)Cl
2(25mg,0.03mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中110℃で80分間加熱した。この反応混合物をEA(50mL)で希釈し、そしてsat aq.NaHCO
3(30mL)で洗浄した。その有機物層をMgSO
4で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、44mgのメチルエステル中間体を得た。その固体をTHF(1mL)および1MのLiOH(1mL)に溶解させた。この溶液を周囲温度で1時間撹拌し、濃縮し、そして1MのHCl(1.5mL)を添加した。その固体を濾過により集め、水(2×5mL)およびヘキサン(2×5mL)で洗浄して、19mg(9%)の(S)−3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−4−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ブタン酸(化合物291)を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
38H
45N
3O
4: 607.8, found 608.4 [M+H]
+, t
R = 10.99 min (方法10)。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(500mg,2.19mmol)のMeOH(5mL)中の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシドの30%溶液(0.40mL,2.26mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を水(5mL)に溶解させ、そしてEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして濃縮して、432mg(88%)の5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジンを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
5H
4BrClN
2O: 223.4; found 224.2 [M+H]
+, t
R = 7.66 min. (方法2)。
5−ブロモ−2−ヨード−4−メトキシピリミジン
一般手順16を使用して調製した:5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(100mg,0.447mmol)の、57%のaq.HI(1.0mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム(125mg,0.838mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で16時間撹拌し、冷却し、次いでNaHCO
3(5mL)でクエンチし、そしてEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして濃縮して、22.0mg(16%)の5−ブロモ−2−ヨード−4−メトキシピリミジンをオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
5H
4BrIN
2O: 314.9; found 315.9 [M+H]
+, t
R = 8.22 min. (方法2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)。
(S)−3−(4−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)(30.0mg,0.06mmol)、5−ブロモ−2−ヨード−4−メトキシピリミジン(22.3mg,0.07mmol)、および炭酸ナトリウム(12.5mg,0.12mmol)の、アセトニトリル(0.80mL)、THF(0.80mL)およびH
2O(0.40mL)中の混合物を10分間脱気した。Pd(dppf)Cl
2:CH
2Cl
2(5mg,0.005mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波中110℃で30分間加熱した。一旦冷却したら、この反応物をNaHCO
3(5mL)で希釈し、EA(3×5mL)で抽出し、そして合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、20.0mg(60%)の(S)−3−(4−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
29H
34BrN
3O
4: 568.5; found 514.2 [M-tBu+H]
+, t
R = 11.0 min. (方法2)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した:(S)−3−(4−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(18.0mg,0.031mmol)、(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ボロン酸(10.0mg,0.042mmol)および炭酸ナトリウム(8.97mg,0.084mmol)の、アセトニトリル(0.80mL)、THF(0.80mL)およびH
2O(0.40mL)中の混合物を10分間脱気した。Pd(dppf)Cl
2:CH
2Cl
2(3.09mg,0.003mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波中110℃で30分間加熱した。一旦冷却したら、この反応物をNaHCO
3(5mL)で希釈し、そしてEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン)により精製して、20.0mg(60%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを淡黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
42H
53N
3O
5: 679.8; no ion observed, t
R = 13.83 min. (方法2)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物292)
一般手順8を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(20.0mg,0.029mmol)のDCM(1mL)中の溶液を、TFA(0.350mL)で処理した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その溶媒を濃縮し、そしてその生成物を分取HPLCにより精製して、15.0mg(82%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−4−メトキシピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物292)を淡黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C38H45N3O5: 623.8; no ion observed, tR = 12.17 min. (方法2)。
化合物293を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)および5−ブロモ−2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、一般手順10、10および8を順番に使用して調製した。
化合物294を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)および5−ブロモ−2−ヨード−4−メチルピリジンを使用して、一般手順10、10および8を順番に使用して調製した。
5−ブロモ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ピリジン
一般手順17を使用して調製した:5−ブロモ−2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(150mg,0.576mmol)のアセトニトリル(2mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム(518mg,3.45mmol)を添加した。この反応混合物を40℃まで加熱し、そして塩化アセチル(26.0mg,0.345mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で90分間撹拌した。一旦冷却したら、この反応をNaHCO3(5mL)でクエンチし、そしてEA(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、80.0mg(40%)の5−ブロモ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを白色結晶性固体として得、これを精製せずにその後の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C6H2BrF3IN: 351.9; found 352.5 [M+H]+, tR = 3.91 min. (方法1)。
化合物295を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)および5−ブロモ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いることにより、一般手順10、10および8を順番に使用して調製した。
(S)−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)グリシン(化合物297)
一般手順7および8を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)(185mg,0.312mmol)、2−アミノ酢酸tert−ブチル塩酸塩(52.2mg,0.312mmol)、およびDIEA(163μl,0.935mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、HATU(124mg,0.327mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。その粗製物質をEA(50mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、中間体であるtert−ブチルエステル(110mg)を得た。
このtert−ブチルエステルをDCM(1mL)に溶解させ、そしてTFA(2mL)を添加した。この溶液を室温で3時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物をDMSO(0.8mL)に溶解させ、そして水(3mL)の添加により沈殿させた。その沈殿物を濾過し、水(3mL)およびヘキサン(2×2mL)で洗浄して、58mg(28%)の(S)−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)グリシン(化合物297)を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
39H
46N
4O
5: 650.4; found 651.4 [M+H]
+, t
R = 10.43 min (方法10)。そのキラル純度は、計算すると92% e.e.であった(キラル方法)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 11.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.21 (m, 17H), 0.94 - 0.80 (m, 3H)。
(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸(化合物298)
一般手順7および8を使用して調製した:HATU(116mg,0.31mmol)を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)(173mg,0.29mmol)、3−アミノプロパン酸tert−ブチル塩酸塩(53mg,0.29mmol)およびDIEA(153μl,0.87mmol)のDMF(3mL)中の撹拌溶液に添加した。その粗製物質をEA(50mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、中間体であるtert−ブチルエステル(122mg)を得た。
このtert−ブチルエステルをDCM(1mL)に溶解させ、そしてTFA(2mL)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物をDMSO(0.8mL)に溶解させ、そして水(3mL)の添加により沈殿させた。その沈殿物を濾過し、水(3mL)およびヘキサン(2×2mL)で洗浄して、48mg(25%)の(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸(化合物298)を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
40H
48N
4O
5: 664.4; found 665.4 [M+H]
+, t
R = 10.36 min (方法10)。そのキラル純度は、計算すると92% e.e.であった(キラル方法,40%の溶媒A、60%の溶媒Bを用いる無勾配)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.96 - 7.65 (m, 4H), 7.65 - 7.36 (m, 4H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 17H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
(S)−4−(tert−ブチル)−N−(3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンズアミド(化合物299)
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)(78.0mg,0.13mmol)、メタンスルホンアミド(20.0mg,0.21mmol)、およびDMAP(16.1mg,0.13mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液に、EDC(40.3mg,0.21mmol)を添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEA(50mL)で希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウム(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EA)により精製して、36mg(40%)の(S)−4−(tert−ブチル)−N−(3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンズアミド(化合物299)を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C38H46N4O5S: 670.3; found 671.3 [M+H]+, tR = 11.01 min (方法10)。
化合物300〜304を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順3または7、その後、4または8を使用して調製した。
化合物305〜317を、(S)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−イソプロピルベンズアミド)プロパン酸(化合物94)から、一般手順3または7、その後、4または8を使用して調製した。
化合物318を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘキシルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物225)から、一般手順7、その後、8を使用して調製した。
(S)−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)グリシン(化合物319)
一般手順7および4を使用して調製した:TEA(93μl,0.67mmol)を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)(100mg,0.167mmol)、2−アミノ酢酸メチル塩酸塩(23.03mg,0.18mmol)およびHATU(76mg,0.20mmol)のDMF(2mL)中の溶液に添加した。この溶液を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をEA(25mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO3(2×25mL)および1MのHCl(2×25mL)で洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この固体をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、そのメチルエステル中間体を無色固体として得た。
その固体をTHF(3mL)に溶解させ、そして1MのLiOH(333μl,0.33mmol)を添加した。得られた黄色溶液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、1MのHClを使用してpH1まで酸性にし、そしてそのTHFを減圧中で除去した。その残渣を水に懸濁させ、そしてこの混合物を減圧濾過した。その固体をMeOHと共沸し、そして真空オーブン内で乾燥させて、48mg(44%)の(S)−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)グリシン(化合物319)を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
37H
44N
4O
5S: 656.3; found 657.0 [M+H]
+, t
R = 10.34 min (方法10)。そのキラル純度は、計算すると95% e.e.であった(キラル方法)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.31 (s, 17H), 0.94 - 0.81 (m, 3H)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−グルタミン(化合物320)
一般手順7および8を使用して調製した:(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)(250mg,0.42mmol)、(S)−2,5−ジアミノ−5−オキソペンタン酸tert−ブチル塩酸塩(109mg,0.46mmol)およびTEA(145μl,1.04mmol)のDMF(4mL)中の撹拌溶液に、HATU(190mg,0.50mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をEA(50mL)で希釈し、1MのHCl(50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。
この粗製生成物をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(3mL)を添加した。3時間後、トルエン(10mL)を添加し、そしてその溶媒を除去した。その化合物を分取HPLCにより精製して、78mg(25%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−グルタミン(化合物320)を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C40H49N5O6S: 727.3; found 728.0 [M+H]+, tR = 10.71 min (方法10)。そのキラル純度は、90% d.e.であった(キラル方法)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (M, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 17H), 0.93 - 0.82 (m, 3H)。
化合物321〜326を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパン酸(化合物192)から、一般手順3または7、その後、4または8を使用して調製した。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)
一般手順8を使用して調製した。(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−8)(6.4g,10.26mmol)のDCM(30mL)中の撹拌溶液に、TFA(20mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で3時間撹拌した。トルエン(50mL、次いで2×30mL)を添加し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その物質をDCM(20mL)中で超音波処理し、そしてアセトニトリル(30mL)を添加した。沈殿物が出現し始めるまで、そのDCMを気流下で部分的に除去した。この懸濁物をさらに2時間撹拌し、そしてその黄色固体を濾過により単離し、そしてさらなるイソ−ヘキサン(100mL)で洗浄した。その固体を吸引下で、次いで減圧下40℃で一晩乾燥させて、5.5g(90%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
34H
37N
3O
5: 567.3; found 568.3 [M+H]
+, t
R = 10.11 min (方法10)。
((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−23)
一般手順7を使用して調製した。(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)(1000mg,1.762mmol)および(R)−2−アミノプロパン酸tert−ブチルHCl(352mg,1.938mmol)のDMF(8mL)中の撹拌溶液。この溶液を0℃まで冷却し、そしてTEA(737μl,5.28mmol)を添加した。この混合物に、HATU(804mg,2.114mmol)を5分間かけてゆっくりと添加し、次いでこの反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をEA(150mL)で希釈し、そして1MのHCl(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄した。その有機層を単離し、そしてMgSO
4で乾燥させた。その溶媒を除去して、白色固体を得、そしてACN(50mL)を添加し、そしてその懸濁物を超音波処理した。この微細な懸濁物を30分間撹拌し、次いで濾過し、そしてイソ−ヘキサンで洗浄して、881mg(70.5%)の((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−23)を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
41H
50N
4O
6: 694.4; no m/z observed, t
R = 3.39 min (方法11)。そのキラル純度は、計算すると>99% e.e.であった(キラル方法)。
((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−24)
一般手順18を使用して調製した:((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−23)(860mg,1.238mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム(10wt%)をEtOH(4mL)中のスラリーとして添加した。この混合物に酢酸(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を4barの圧力で室温でハロゲン化した。この反応混合物をTHF(50mL)で希釈し、そしてセライトで濾過した。その粗製生成物を、MeOH/THF中5%のAcOHでカラムに装填した。このカラムをMeOH/THF/DCMで洗浄し、次いでその生成物を、MeOH/THF/DCM中0.7Mのアンモニアで溶出した。得られた混合物を減圧中で濃縮して、565mg(77%)の((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−24)を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
33H
44N
4O
4: 560.3; no m/z observed, t
R = 2.61 min (方法11)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(418mg,0.75mmol)、5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(137mg,0.75mmol)のDMF(8mL)中の撹拌溶液に、TEA(208μl,1.49mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてHATU(298mg,0.78mmol)を2回に分けて5分間かけて添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をEA(150mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO
3(100mL)、1NのHCl(100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、次いで濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(DCM中0%〜30%のACN)により精製して、382mg(69%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
42H
54N
4O
5S: 726.4; no m/z observed, t
R = 3.47 min (方法11)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニン(化合物327)
一般手順8を使用して調製した。((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(375mg,0.495mmol)のDCM(8mL)中の撹拌溶液に、TFA(4mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物をトルエン(2×30mL)と共沸して、粘性油状固体を得た。DMSO(5mL)を添加し、そしてこの溶液を超音波処理した。この溶液に水(60mL)を添加し、そしてこの混合物を5分間超音波処理し、次いで室温で20分間撹拌した。その白色固体を濾過により単離し、そしてさらなる水(20mL)およびイソヘキサン(30mL)で洗浄した。この物質を減圧下で乾燥させ、ACN(20mL)に懸濁させ、次いでジエチルエーテル(30mL)で希釈し、そして20分間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその湿った固体を減圧下で乾燥させて、189.3mg(55%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニン(化合物327)を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
38H
46N
4O
5S: 670.3; found 671.0 [M+H]
+, t
R = 13.32 min (方法10)。そのキラル純度は、計算すると>99% e.e.であった(キラル方法)。
1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 20H), 0.94 - 0.83 (m, 3H)。
(S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−25)
一般手順7を使用して調製した。(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)(419mg,0.738mmol)、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルHCl(153mg,0.738mmol)およびTEA(257μl,1.845mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液を0℃まで冷却し、そしてHATU(295mg,0.775mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を2時間室温で撹拌し、次いで1Mのクエン酸(30mL)およびイソ−ヘキサン(20mL)で希釈した。EA(100mL)を添加し、そしてその有機層を単離し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させた。その溶媒を除去し、そしてこの粗製生成物をクロマトグラフィー(DCM中0%〜20%のACN)により精製して、436mg(81%)の(S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−25)を粘性油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
43H
52N
4O
6: 720.4; no m/z observed, t
R = 11.45 min (方法10)。
(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−26)
一般手順18を使用して調製した:(S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−25)(436mg,0.6mmol)のTHF(25mL)中の溶液をH−Cube内で、10%のPd/C CatCartを使用して60℃で水素化した(完全水素,1mL/min)。この反応混合物を2回目に65℃でこの触媒上に通した。その溶媒を除去して、307mg(83%)の(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−26)を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
35H
46N
4O
4: 586.4; found 587.4 [M+H]
+, t
R = 6.99 min (方法10)。
(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(306mg,0.522mmol)および5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(106mg,0.574mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液にTEA(145μl,1.043mmol)を添加し、0℃まで冷却し、そしてHATU(218mg,0.574mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を2時間室温で撹拌し、次いでEA(70mL)で希釈し、飽和水性NaHCO
3(70mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。その溶媒をMgSO
4で乾燥させ、そして除去した。この粗製生成物をクロマトグラフィー(DCM中0%〜30%のACN)により精製して、363mg(92%)の(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルを粘着性固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
44H
56N
4O
5S: 752.4; no m/z observed, t
R = 11.99 min (方法10)。
(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(化合物328)
一般手順8を使用して調製した。(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(350mg,0.465mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、TFA(5mL)を添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物をトルエン(10mL)で希釈し、そして溶媒を除去した。その残渣をEA(50mL)、THF(5mL)およびアセトン(10mL)に溶解させ、そして飽和水性NaHCO3(10mL)とブライン(40mL)との混合物で洗浄した。その水層を除去し、そして酢酸(5mL)を添加した。その有機層をブライン(50mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。その溶媒を除去し、そして残留する酢酸を高真空下で一晩除去した。この物質をDCM(5mL)に溶解させ、そしてACN(5mL)を添加した。この物質を空気の流れの下で1時間撹拌し、そしてこの懸濁物を濾過し、そしてその固体をさらなるACN(5mL)およびイソ−ヘキサン(20mL)で洗浄して、134mg(41%)の(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(化合物328)を黄色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C40H48N4O5S: 696.3; found 697.3 [M+H]+, tR = 10.59 min (方法10)。そのキラル純度は、計算すると>93% e.e.であった(キラル方法)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.23 (m, 17H), 0.93 - 0.85 (m, 3H)。
化合物329〜350を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順3または7、その後、4または8を使用して調製した。
化合物351〜368を、(S)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(化合物165)から、一般手順7、その後、4または8を使用して調製した。
化合物369を、(S)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)プロパン酸(化合物139)から、一般手順7、その後、8を使用して調製した。
化合物370を、(S)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)プロパン酸(化合物167)から、一般手順7、その後、8を使用して調製した。
化合物371を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チアゾール−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物142)から、一般手順7、その後、8を使用して調製した。
化合物372を、(S)−2−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物143)から、一般手順7、その後、8を使用して調製した。
化合物373を、(R)−3−(4−(5−(4−(tert−ブチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(化合物182)から、一般手順7、その後、8を使用して調製した。
化合物374〜379を、(R)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物193)から、一般手順3または7、その後、4または8を使用して調製した。
化合物380を、(R)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物191)から、一般手順7、その後、8を使用して調製した。
(S)−4−(tert−ブチル)−N−(3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−1−((2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンズアミド(化合物381)
TEA(32.1μl,0.23mmol)を、(S)−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)グリシン(化合物297)(75.0mg,0.11mmol)、メタンスルホンアミド(12.1mg,0.13mmol)、HATU(52.6mg,0.14mmol)およびDMAP(1.41mg,0.01mmol)のDCM(2mL)中で合わせた懸濁物に添加した。得られた黄色懸濁物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NaHCO3(2mL)で洗浄し、そしてこの混合物を相分離カートリッジに通した。その有機相を減圧中で濃縮して、黄色固体を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン中1%のAcOH)により精製して、9mg(11%)の(S)−4−(tert−ブチル)−N−(3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−1−((2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンズアミド(化合物381)を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C40H49N5O6S: 727.3; found 728.0 [M+H]+, tR = 10.51 min (方法10)。
化合物382〜390を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順4、7、および必要に応じて8の適切な組み合わせを使用して調製した。
2−アミノ−3−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸エチル
2−((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸エチル(300mg,1.12mmol)の無水THF(3mL)中の撹拌溶液に、−78℃でトルエン中0.5MのKHMDS(2.46mL,1.23mmol)を添加した。15分間撹拌した後に、2−(4−(ブロモメチル)−2−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(353mg,1.12mmol)を添加した。この反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、そして−20℃まで温めた。この混合物に、6Nの塩酸(0.5mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水(5mL)および1NのHCl(5mL)で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。その水層を1NのNaOHで塩基性にし、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮により、177mg(46%)の2−アミノ−3−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸エチルを得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C17H25BFNO4: 337.2; found 338.2 [M+H]+, tR = 2.78 min (方法1)。
化合物391を、2−アミノ−3−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸エチルおよび5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボニルクロリドを使用して、一般手順3を使用し、その後、5−(4−(tert−ブチル)フェニル)−2−ヨードピリミジンおよび一般手順10で処理して調製した。
化合物392〜396を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、必要に応じて、一般手順4、7、および8の適切な組み合わせを使用して調製した。
(S)−2−(4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−オキソプロピル)フェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
一般手順10を使用して調製した。DMF(5mL)中のギ酸リチウム(58mg(1.1mmol)を含む、オーブン乾燥させたバイアルに、DIEA(400μL,2.2mmol)および無水酢酸(210μL,2.2mmol)を加えた。1時間撹拌した後に、この反応混合物をN
2の吹き込みにより脱気した。(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−14)(200mg,0.4mmol)およびPdCl
2(dppf)(27mg,0.04mmol)をDMF(5mL)中に含む、第二の脱気溶液を、カニューレを介して添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器中120℃で1時間加熱した。この反応混合物を10%のクエン酸で希釈し、そしてEAで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、166mg(88%)の(S)−2−(4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−オキソプロピル)フェニル)ピリミジン−5−カルボン酸を褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
29H
33BN
3O
5: 503.6; found 504.2 [M+H]
+, t
R = 3.87 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.24 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 3.32 (qd, J = 13.8, 5.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (d, J = 29.8 Hz, 9H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(2−ヘプタノイルヒドラジン−1−カルボニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。(S)−2−(4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−オキソプロピル)フェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(50mg,0.10mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に、EDC(34mg,0.20mmol)、DMAP(3mg,0.02mmol)およびヘプタンヒドラジド(16mg,0.11mmol)を添加した。18時間後、この反応混合物をNaHCO
3で希釈し、そしてDCMで抽出した(2回)。その有機層を合わせ、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、38mg(61%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(2−ヘプタノイルヒドラジン−1−カルボニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
47BN
5O
5: 629.8; no m/z observed, t
R = 3.84 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.17 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 2H), 1.59 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 4H), 1.42 - 1.22 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(2−ヘプタノイルヒドラジン−1−カルボニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(38mg,0.06mmol)のTHF(1.5mL)中の溶液に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(24mg,0.06mmol)を添加した。1.5時間後、この反応混合物を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、10mg(27%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
36H
45N
5O
5S: 627.9; no m/z observed, t
R = 3.89 min (方法1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.29 (s, 2H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 3.33 (qd, J = 13.8, 5.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J= 5.1 Hz, 10H), 1.41 - 1.23 (m, 14H), 0.96 - 0.85 (m, 3H)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物397)
一般手順8を使用して、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(5−ヘキシル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルから調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
32H
37N
5O
3S: 571.4; found 571.7 [M+H]
+, t
R = 10.66 min (方法2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.30 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz,2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 6.8 Hz,1H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 36.2, 13.9, 5.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 13H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(R)−2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。(R)−2−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(122mg,0.218mmol)、4−(tert−ブチル)安息香酸(38.8mg,0.218mmol)およびTEA(60.7μl,0.435mmol)のDMF(4mL)中の撹拌溶液を0℃まで冷却し、そしてHATU(87mg,0.228mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を2時間室温で撹拌し、次いでEA(100mL)で希釈し、飽和水性NaHCO
3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。その溶媒をMgSO
4で乾燥させ、そして除去した。この粗製生成物をクロマトグラフィー(DCM中0%〜30%のACN)により精製して、123mg(78%)の(R)−2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
44H
56N
4O
5: 720.4; no m/z observed, t
R = 3.47 min (方法11)。
(R)−2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸(化合物398)
一般手順8を使用して調製した。(R)−2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(120mg,0.166mmol)のDCM(4mL)中の撹拌溶液に、TFA(3mL)を添加し、そして2時間撹拌した。この反応混合物をトルエン(15mL)で希釈し、そして溶媒を除去した。DMSO(3mL)を添加し、そしてこの溶液を超音波処理した。この溶液を、激しく撹拌している水(30mL)に添加し、そしてその白色固体を濾過により単離し、そしてさらなるACN(10mL)で洗浄した。この物質を高真空下で24時間乾燥させて、75mg(66%)の(R)−2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸(化合物398)を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C40H48N4O5: 664.4; found 665.0 [M+H]+, tR = 12.33 min (方法10)。そのキラル純度は、計算すると>99% e.e.であった(キラル方法)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.20 (m, 2H), 7.85 - 7.68 (m, 4H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.24 (m, 20H), 0.95 - 0.80 (m, 3H)。
化合物399、400、および409を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、必要に応じて、一般手順4、7、8、および18の適切な組み合わせを使用して調製した。
化合物401〜408を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、必要に応じて、一般手順4、7、8、および18の適切な組み合わせを使用して調製した。
(S)−4−アミノ−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)ブタン酸(化合物410)
一般手順7、4、および8を使用して調製した:(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)(25mg,0.042mmol)、(S)−2−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸メチル塩酸塩(12mg,0.042mmol)、およびTEA(0.015mL,0.105mmol)の撹拌溶液を、0℃でDMF(1mL)中のHATU(17mg,0.046mmol)で処理した。この溶液を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO3(5mL)、水(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、そのメチルエステル中間体を得た。このエステルをTHF(2mL)およびMeOH(1mL)に溶解させ、そして1Nの水性NaOH(0.1ml,0.1mmol)を添加した。この溶液を60℃で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでDCM(0.5mL)に溶解させ、そしてエーテル中1NのHCl(0.42mL,0.42mmol)で処理した。この反応物を27℃で18時間撹拌した。その化合物を分取HPLCにより精製して、21mg(60.0%)の(S)−4−アミノ−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)ブタン酸(化合物410)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C39H49N5O5S: 699.4; found 700.3 [M+H]+, tR = 9.24 min (方法12)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 - 7.63 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 15H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
化合物411、412、414〜416、424〜432、438、および439を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、必要に応じて、一般手順4、7、8、および18の適切な組み合わせを使用して調製した。
化合物413、417、418、および440を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、必要に応じて、一般手順4、7、8、および18の適切な組み合わせを使用して調製した。
化合物419〜423および435を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、(S)−4−(tert−ブチル)−N−(3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−1−((2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンズアミド(化合物381)と類似の様式で調製した。
化合物433、436、および437を、(R)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(R−化合物85)から、一般手順7および8を使用して調製した。
化合物434を、(S)−2−(N−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)スルファモイル)酢酸メチル(化合物422)から、一般手順4を使用して調製した。
化合物441および442を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順3および8を使用して調製した。
化合物443を、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
化合物444〜455を、必要に応じて一般手順4、7、8、および18の適切な組み合わせを使用して、調製した。
化合物456〜458を、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
化合物459〜464を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、必要に応じて、一般手順4、7、および8の適切な組み合わせを使用して調製した。
化合物465〜466を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、必要に応じて、一般手順4、7、および8の適切な組み合わせを使用して調製した。
2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン酸(化合物467)
一般手順7、次いで4を使用して調製した。DMF(2.5mL)中の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(90mg,0.152mmol)および(S)−2−アミノ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン酸メチル(25.8mg,0.152mmol)に、TEA(52.8μl,0.379mmol)を添加し、次いで0℃まで冷却した。この混合物にHATU(57.6mg,0.152mmol)を添加し、そして室温で2時間静置した。この反応混合物を、0.1Mのクエン酸(aq.15mL)の添加によりクエンチし、そして沈殿した固体を30分間スラリー化した。その固体を濾過し、水(10mL)、イソヘキサン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させた。次いで、その固体を、THF(4mL)とMeOH(2mL)との混合物に溶解させた。この溶液に2Mのaq.NaOH(380μL,0.76mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で1時間激しく撹拌した。この反応混合物を0.1Mのaq.クエン酸(20mL)で希釈し、そして1時間撹拌した。形成した固体を濾過し、そして水(10mL)およびイソヘキサン(10mL)で洗浄した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(EA中0%〜20%のMeOH)により精製して、12mg(11%)の2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン酸(化合物467)を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C42H49N7O5: 731.9; no m/z observed, tR = 9.75 min (方法10)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.21 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 8.60 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 0.5 H), 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.87-4.74 (m, 2H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24-2.97 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 17H), 0.95-0.91 (m, 3H)。
化合物468および469を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、必要に応じて、一般手順4、7、および8の適切な組み合わせを使用して調製した。
化合物470を、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−9)から、一般手順7および8を使用して調製した。
(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸(INT−27)
一般手順8を使用して調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
24H
24BrN
3O
3: 482.3; found 481.1 [M - H]
+, t
R = 2.6 min (方法15)、および98.7% e.e. (キラル方法,2%の溶媒A、98%の溶媒Bを用いて無勾配)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.87 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 38.8, 14.0, 5.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H)。
(S)−3−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−28)
一般手順7を使用して調製した。β−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩(4.9g,27.4mmol)、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸(12.0g,24.9mmol)およびDIEA(11.1mL,62.0mmol)のDMF(200mL)中の撹拌溶液を0℃まで冷却した。HATU(9.9g,26.1mmol)のDMF(75mL)中の溶液を20分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を2時間かけて室温まで温め、次いでEAで希釈し、そしてNaHCO
3(sat aq)で洗浄した。その水性画分をEAで逆抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(Na
2SO
4)、次いでセライト上に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、11g(65%)の(S)−3−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−28)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
31H
37BrN
4O
4; 609.6; found 610.2 [M+H]
+, t
R = 3.99 min (方法15)、および87.1% e.e. (キラル方法,20%の溶媒A、80%の溶媒Bを用いて無勾配)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ8.80 (s, 2H), 8.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.14 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.2 Hz, 9H), 1.31 (d, J = 5.2 Hz, 9H)。
(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−29)
一般手順10を使用して、(S)−3−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルおよび4−ヒドロキシフェニルボロン酸から調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C37H42BN4O5: 622.8; found 621.3 [M-H]+, tR = 3.53 min. (方法15)、および80.1% e.e. (キラル方法,20%の溶媒A、80%の溶媒Bを用いて無勾配)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.39 - 3.12 (m, 2H), 2.48 - 2.15 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)。
化合物471を、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−((5−メチルヘキシル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル
一般手順12を使用して、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルおよび1−ブロモ−5−メチルヘキサンから調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
44H
56N
4O
5: 720.9; found 721.4 [M+H]
+, t
R = 5.39 min. (方法16)。
(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−((5−メチルヘキシル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸(化合物472)
一般手順8を使用して、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−((5−メチルヘキシル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルから調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C40H45N4O5: 664.9; found 664.8 [M+H]+, tR = 10.32 min. (方法14)。
化合物473を、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−プロパン酸tert−ブチルから、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル
一般手順12を使用して、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルおよび(2−ブロモエチル)シクロヘキサンから調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
45H
56N
4O
5: 732.9; found 733.5 [M+H]
+, t
R = 5.59 min. (方法16)。
(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸(化合物474)
一般手順8を使用して、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルから調製した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C41H48N4O5: 676.9 found 677.4 [M+H]+, tR = 10.61 min. (方法14)。
化合物475および476を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順7、4、次いで8を使用して調製した。
((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸1−(tert−ブチル)4−ベンジル(INT−30)
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)(594mg,1.00mmol)、L−アスパラギン酸β−ベンジルエステルα−tert−ブチルエステル塩酸塩(398.4mg,1.20mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液に、DIEA(554μl,3.00mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてDMF(4mL)中のHATU(418mg,1.10mmol)を5分間かけて添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水(200mL)に添加し、そしてその沈殿物を濾過した。この沈殿物をDCM(20mL)に溶解させ、MgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%のEA)により精製して、751mg(88%)の((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸1−(tert−ブチル)4−ベンジル(INT−30)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
52H
62N
4O
7: 854.5; found 855.5 [M+H]
+,t
R = 6.22 min (方法16)。
(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(INT−31)
一般手順18を使用して調製した:THF(2mL)中の((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸1−(tert−ブチル)4−ベンジル(INT−30)(50mg,0.058mmol)に、10%のPd/C(10mg)を添加した。この反応容器を水素ガスでフラッシュし、そしてこの反応物を水素下室温で2時間激しく撹拌した。この反応混合物を濾過して触媒を除去し、そしてその溶媒を除去して、38mg(86%)の(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(INT−31)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
45H
56N
4O
7: 764.4; found 765.4 [M+H]
+,t
R = 4.24 min (方法16)。
N
2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−N
4−メチル−L−アスパラギン(化合物477)
一般手順7および8を使用して調製した:(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(19mg,0.025mmol)、メチルアミン(水中40wt%,5.8μL,0.075mmol)のDMF(0.25mL)中の撹拌溶液に、DIEA(13.8μl,0.075mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてHATU(19mg,0.05mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水(2mL)に添加し、そしてその沈殿物を濾過した。この沈殿物をDCM(2mL)に溶解させ、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製エステルをDCM(1mL)に溶解させ、そしてTFA(0.2mL)を添加した。この反応物を一晩撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその粗製物質を分取HPLCにより精製して、5mg(25%)のN2−((s)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−N4−メチル−L−アスパラギン(化合物477)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C42H51N5O6; 721.4; found 722.4 [M+H}+, tR = 8.67 min (方法14)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.26 -3.18 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 5H), 1.80 -1.67 (m, 2H), 1.51 -1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 15H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物478〜487を、(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸から、一般手順7および8を使用して調製した。
化合物488を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順7および4を使用して調製した。
化合物489および490を、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
化合物491を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−32)
(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸(INT−27)(1.50g,3.10mmol)のDMF(15mL)中の撹拌溶液に、D−アラニンtert−ブチル(680.0mg,3.73mmol)およびEt
3N(802.3mg,6.2mmol)を添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで2mLのDMF中のHATU(877.5mg,3.37mmol)を添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで18時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液を水性NaHCO
3(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中(50%)のEA)により精製して、1.44g(76%)の((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−32)を固体の粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
31H
37BrN
4O
4: 609.6; found 610.2 [M+H]
+, t
R = 4.05 min. (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H),7.54 - 7.37 (m, 4H), 4.85 (td, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.24 - 2.97 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 9H), 1.32 - 1.17 (m, 12H)。
(S)−2−(4−(3−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−オキソプロピル)フェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(INT−33)
一般手順19を使用して調製した。オーブンで乾燥させたギ酸リチウム(136mg,2.6mmol)、DIEA(700μL,3.9mmol)、およびAc
2O(370μL,3.9mmol)を、火炎乾燥させたフラスコ内N
2下で無水DMF(10mL)に溶解させた。30分間撹拌した後に、この溶液をN
2の吹き込みにより脱気した。別のフラスコ内で、(S)−3−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−28)(400mg,0.7mmol,THFから共沸乾燥)をDMF(10mL)に溶解させ、そしてN
2の吹き込みにより脱気した。このINT−28溶液にPdCl
2(dppf)(48mg,0.07mmol)を添加し、そして得られた溶液をカニューレを介して上記ギ酸リチウム溶液に移した。このフラスコを密封し、そしてマイクロ波反応器中120℃で4時間加熱した。この反応混合物をEA(250mL)で希釈し、そして10%のクエン酸(250mL)で洗浄し、次いでH
2O(250mL)で洗浄し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、400mg(99%)の(S)−2−(4−(3−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−オキソプロピル)フェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(INT−33)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
32H
38N
4O
6: 574.7; found 575.3 [M+H]
+, t
R = 2.41 min. (方法15)。
2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)酢酸メチル
一般手順7を使用して調製した。0℃に冷却した、2−アミノ−2−(4−ブロモフェニル)酢酸メチル(421mg,1.5mmol)、4−(tert−ブチル)安息香酸(321mg,1.8mmol)、およびDIEA(831μl,4.5mmol)の、DMF(3mL)中の撹拌溶液に、HATU(380mg,1.65mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液を滴下の様式でゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を4時間続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をDCM(10mL)に溶解させ、MgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートして、532mg(88%)の2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)酢酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
20H
22BrNO
3: 403.0; found 404.1 [M+H]
+, t
R = 3.61 min. (方法16)。
2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸メチル(INT−34)
一般手順10を使用して調製した。2−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)酢酸メチル(202mg,0.5mmol)、KOAc(147mg,1.5mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(165mg,0.65mmol)のDMSO(3mL)中の溶液を脱気した。PdCl
2dppf(18mg,0.025mmol)を添加し、そしてこの混合物を90℃で1.5時間加熱した。この粗製反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をDCM(5mL)に溶解させ、MgSO
4で乾燥させ、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、71mg(31%)の2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸メチル(INT−34)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
26H
34BNO
5: 451.3; found 452.2 [M+H]
+, t
R = 3.83 min (方法16)。
(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2カルボキサミド)−プロパン酸
(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)(15.7g,28.8mmol)のDCM(30mL)中の撹拌溶液をTFA(30.0g,263.1mmol)で処理した。この反応混合物を完了するまで室温で18時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、次いでトルエン(3×20mL)と一緒に共エバポレートして、微量のTFAを除去した。この化合物を減圧下で一晩乾燥させて、13.7g(97%)の(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸を粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
22H
22BrN
3O
3S: 487.1; found 488.1 [M+H]
+, t
R = 2.55 min. (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.64 (td, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 10.7 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H)。
(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−35)
(S)−ピロリジン−3−カルボン酸メチル(357.0mg,2.16mmol)のDMF(10mL)中の撹拌溶液に、DIEA(465.26mg,3.60mmol)および(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(700.0mg,1.44mmol)を添加した。この溶液を氷浴で0℃まで冷却し、次いでHATU(677.55mg,2.88mmol)の2mLのDMF中の溶液をゆっくりと添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで2時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液をDCM(3×20mL)および水性NaHCO
3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のDCM)により精製して、501.0mg(58%)の(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−35)を粉末として得た。LCMS-ESI(m/z calculated for C
28H
31BrN
4O
4S: 598.1; found 599.3 [M+H]
+, t
R = 3.553 min. (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 18.3, 12.2, 5.4 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 17.3, 7.6 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 28.0, 15.0, 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 2.85 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (td, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H)。
((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル
D−アラニンtert−ブチル(5.60g,30.80mmol)のDMF(50mL)中の撹拌溶液に、DIEA(8.29g,64.18mmol)および(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(12.5g,25.67mmol)を添加した。この溶液を氷浴で0℃まで冷却し、次いでHATU(9.06g,38.50mmol)の、15mLのDMF中の溶液をゆっくりと添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで2時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液をDCM(3×50mL)および水性NaHCO
3(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のDCM)により精製して、14.7g(94%)の((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルを固体の粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
29H
35BRN
4O
4S: 614.2; found 615.3 [M+H]
+, t
R = 3.914 min. (方法16)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.83 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 18H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.02, 171.31, 162.28, 162.13, 161.42, 158.55, 142.27, 136.34, 134.66, 130.20, 128.82, 127.92, 123.07, 118.63, 80.90, 54.45, 48.86, 39.59, 39.38, 32.39, 28.04, 17.68。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−36)
100mlのフラスコに、(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(224.6mg,1.6mmol)、炭酸ナトリウム十水和物(96.0mg,1.6mmol)、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(500.0mg,1.6mmol)、Pd(dppf)Cl
2(58.5mg,0.08mmol)、THF(2.0mL)、CH
3CN(2.0ml)および水(1.0mL)を加えた。この溶液を、N
2の吹き込みを使用して10分間脱気した。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥させて溶媒を除去し、そしてDCM(20mL)で希釈した。この混合物を、DCM(3×20mL)および水性NaHCO
3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のDCM)により精製して、462.3mg(91%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−36)を固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
35H
40N
4O
5S: 628.3; found 629.3 [M+H]
+, t
R = 3.447 min. (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.55 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.50 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.75 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 39.3, 19.4, 11.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.23 (t, J = 11.1 Hz, 3H)。
(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−37)
10mlのフラスコに、(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(60.7mg,0.44mmol)、炭酸ナトリウム十水和物(26.4mg,0.44mmol)、(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−35)(130.0mg,0.44mmol)、Pd(dppf)Cl
2(16.09mg,0.022mmol)、THF(2.0mL)、CH
3CN(2.0ml)および水(1.0mL)を加えた。この溶液を、N
2の吹き込みを使用して10分間脱気した。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥させて溶媒を除去し、そしてDCM(20mL)で希釈した。この混合物を、DCM(3×10mL)および水性NaHCO
3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のDCM)により精製して、102.0mg(76%)の(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−37)を固体の粉末として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
34H
36N
4O
5S: 612.3; found 613.3 [M+H]
+, t
R = 3.138 min. (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.84 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 3.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 18.7, 12.0, 5.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H)。
(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)
アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(64.55mg,0.41mmol)のDMF(1mL)中の撹拌溶液に、DIEA(169.6mg,1.31mmol)、および(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(100.0mg,0.21mmol)を添加した。この溶液を氷浴で0℃まで冷却し、次いでHATU(74.11mg,1.31mmol)の、1mLのDMF中の溶液をゆっくりと添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで2時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液を、DCM(3×10mL)および水性NaHCO
3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。117.6mg(85%)の(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)を固体の粉末として得、さらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
30H
35BrN
4O
4S: 626.2; found 627.2 [M+H]
+, t
R = 3.884 min. (方法16)。
(S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル
一般手順7を使用して調製した。0℃に冷却した、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)(2082mg,2.75mmol)、(S)−ピロリジン−3−カルボン酸メチルHCl(545mg,3.30mmol)、およびDIEA(1523μl,8.25mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液に、HATU(1254mg,3.30mmol)のDMF(5mL)中の溶液を滴下の様式でゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を4時間続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をEA(50mL)に溶解させ、MgSO
4で乾燥させ、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、932mg(52%)の(S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
40H
46N
4O
6: 678.3; found 679.3 [M+H]
+, t
R = 4.50 min (方法16)。
(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−39)
一般手順18を使用して調製した:(S)−1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(962mg,1.42mmol)のMeOH(10mL)中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム(10wt%,150mg)を添加した。この反応混合物を水素でフラッシュし、そして水素下室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、752mg(97%)の(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−39)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
32H
40N
4O
4: 544.3; found 545.3 [M+H]
+, t
R = 3.61 min (方法16)。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸
一般手順8を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−7)(1.08g,2.11mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、TFA(5mL)を添加した。16時間後、この混合物をトルエン(10mL)で希釈し、エバポレートした。さらなるトルエン(2×10mL)をその残渣からエバポレートして、962mg(100%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸をオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
21H
18BrN
3O
4: 455.1; found 456.0 [M+H]
+,t
R = 5.81 min (方法10)。
((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−42)
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(962mg,2.11mmol)および(R)−2−アミノプロパン酸tert−ブチル塩酸塩(383mg,2.11mmol)のDMF(20mL)中の撹拌溶液に、DIEA(1.2mL,6.32mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてHATU(802mg,2.11mmol)を少しずつ添加した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温まで温めた。1時間後、この混合物をクエン酸(100mLの0.1Mの水溶液)およびイソ−ヘキサン(20mL)に注ぎ、そして生じた沈殿物を濾過により集め、水(2×10mL)、ACN(3mL)およびイソ−ヘキサン(2×5mL)で順番に洗浄して、1.1g(89%)の((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−42)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
28H
31BrN
4O
5: 582.2; found 605.2 [M+Na]
+, t
R = 7.94 min (方法10)。
2−アミノ−2−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)酢酸塩酸塩
2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルバルデヒド(272mg,2.17mmol)および炭酸アンモニウム(564mg,5.87mmol)の、EtOH(6mL)および水(2mL)中の撹拌溶液に、シアン化カリウム(177mg,2.72mmol)の水(3.8mL)中の溶液を50℃で20分間かけて滴下により添加した。この溶液を60℃で16時間撹拌した。このEtOHを80℃で留去し、そしてHClを添加した(0.2mLの37%水溶液)。この混合物を室温まで放冷し、そしてその沈殿物を濾過により集め、水(5mL)およびイソ−ヘキサン(2×5mL)で順番に洗浄した。これを撹拌しながらMeOH(14mL)に溶解させ、そして水酸化カリウム(5.2mLの2.5M水溶液,13.1mmol)で処理し、そしてこの溶液を60℃で100時間撹拌した。この混合物を放冷し、そしてHClで酸性にした。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をMeOH(10mL)で処理した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、205mg(55%)の2−アミノ−2−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)酢酸塩酸塩を橙色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
7H
10N
2O
3: 170.1; found 171.1 [M+H]
+,t
R = 0.23 min (方法11)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (br s, 3H), 5.13 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
2−アミノ−2−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)酢酸メチル塩酸塩(INT−43)
一般手順22を使用して調製した:2−アミノ−2−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)酢酸塩酸塩(150mg,0.726mmol)のMeOH(5mL)中の撹拌溶液に、HCl(1.2mLの37%水溶液,14.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を4時間加熱還流した。この混合物を放冷し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をMeOH(12mL)で処理し、そして濾過した。その濾液をエバポレートして、135mg(84%)の2−アミノ−2−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)酢酸メチル塩酸塩(INT−43)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
8H
12N
2O
3: 184.1; found 185.1 [M+H]
+,t
R = 0.23 min (方法11)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (br s, 3H), 5.35 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸1−(tert−ブチル)4−ベンジル(INT−47)
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)(600mg,1.00mmol)、L−アスパラギン酸β−ベンジルエステルα−tert−ブチルエステル塩酸塩(398.4mg,1.20mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液に、DIEA(554μl,3.00mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてDMF(4mL)中のHATU(418mg,1.10mmol)を5分間かけて添加した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物を水(250mL)に添加し、そしてその沈殿物を濾過した。この沈殿物をDCM(20mL)に溶解させ、MgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%のEA)により精製して、789mg(92%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸1−(tert−ブチル)4−ベンジル(INT−47)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
50H
60N
4O
7S: 860.4; found 861.4 [M+H]
+,t
R = 6.028 min (方法16)。
(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(INT−44)
一般手順18を使用して調製した:THF(5mL)中の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸4−ベンジル1−(tert−ブチル)(INT−47)(345mg,0.4mmol)に、10%のPd/C(60mg)を添加した。この反応容器を水素ガスでフラッシュし、そしてこの反応物を水素下室温で一晩激しく撹拌した。この反応混合物を濾過して触媒を除去し、その溶媒を除去し、そしてこの粗製生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%のEA)により精製して、228mg(66%)の(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(INT−44)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
43H
54N
4O
7S: 770.4; found 771.3 [M+H]
+,t
R = 4.21 min (方法16)。
((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−45)
10mlのフラスコに、(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(317.23mg,2.30mmol)、炭酸ナトリウム十水和物(138.0mg,2.3mmol)、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−32)(700.0mg,1.15mmol)、Pd(dppf)Cl
2(87.8mg,0.12mmol)、THF(10mL)、CH
3CN(10ml)および水(5mL)を加えた。この溶液を、N
2の吹き込みを使用して10分間脱気した。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。この混合物を、DCM(3×20mL)および水性NaHCO
3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のDCM)により精製して、595.0mg(83%)の((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−45)を固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
37H
42N
4O
5: 622.3; found 623.3 [M+H]
+, t
R = 3.635 min. (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (td, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 12H)。
N
2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N
4−メチル−D−アスパラギンtert−ブチル
一般手順7を使用して調製した:DMF(5mL)中の(R)−3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブタン酸(205.7mg,0.5mmol)に、0℃でHATU(380mg,1.0mmol)を添加した。3分間撹拌した後に、DIEA(277μL,1.5mmol)およびメチルアミン(水中40wt%,116μL,1.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水(75mL)に添加し、そしてその沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、201mg(95%)のN
2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N
4−メチル−D−アスパラギンtert−ブチルを無色の半固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
24H
28N
2O
5: 424.2; found 425.2 [M+H]
+,t
R = 3.22 min (方法16)。
N
4−メチル−D−アスパラギンtert−ブチル(INT−46)
DCM(0.93mL)中のN
2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N
4−メチル−D−アスパラギンtert−ブチル(200mg,0.47mmol)に、ピペリジン(233μL,2.35mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。全ての溶媒を除去して、215mgのN
4−メチル−D−アスパラギンtert−ブチル(INT−46)を、1−((9H−フルオレン−9−イル)メチル)ピペリジンとの混合物として得た。この混合物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
9H
18N
2O
3: 202.1; found 203.1 [M+H]
+,t
R = 0.534 min (方法16)。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−48)
一般手順10を使用して調製した。(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)(60mg,0.1mmol)の、ジオキサン(2mL)およびH2O(1mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム,十水和物(60mg,0.2mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(17mg,0.1mmol)およびPdCl2(dppf)(7mg,0.01mmol)を添加した。この混合物を80℃で2.5時間加熱し、次いで室温まで冷却し、H2O(100mL)で希釈し、そしてEA(2×100mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、75mg(117%)の粗製(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−48)を得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C36H40N4O5S: 640.8; found 341.3[M+H]+, tR = 3.42 min. (方法15)。
化合物492を、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)および(S)−2−アミノ−6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸メチル塩酸塩から、一般手順7、18、7、4および8を順番に使用して調製した。
化合物493、494および500を、(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(化合物328)から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物495および496を、(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(化合物328)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物497を、(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物328)から、一般手順7および8を順番に使用して調製した。
化合物498および499を、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)から、一般手順7、18、7および8を順番に使用して調製した。
化合物501、592〜602、604、607〜621、625〜629、631、633、634、636〜641、644、655、668および669を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物502を、1−(tert−ブチル)((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸4−ベンジル(INT−30)から、一般手順8を使用して調製した。
化合物503〜507、579、および580を、(S)−4−(ベンジルオキシ)−2−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(化合物502)から、一般手順7、次いで18を使用して調製した。
化合物508〜511を、(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(INT−31)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物512〜523を、(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(INT−44)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物524を、1−(tert−ブチル)((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−アスパラギン酸4−ベンジル(INT−47)から、一般手順8を使用して調製した。
化合物525〜533を、(S)−4−(ベンジルオキシ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(化合物524)から、一般手順7、次いで18を使用して調製した。
化合物534を、(S)−4−(ベンジルオキシ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−4−オキソブタン酸(化合物524)から、一般手順7、18、次いで8を使用して調製した。
化合物535を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順3、次いで8を使用して調製した。
化合物536を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)および2−アミノ−2−(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)酢酸塩酸塩(INT−43)から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物537および554を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物538〜553、555〜578、583〜588、622〜624、632および660〜662を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物581を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順7、4、次いで18を使用して調製した。
化合物582を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)から、一般手順7、8、次いで4を使用して調製した。
(R)−3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−4−(メチルアミノ)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。0℃に冷却した、(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブタン酸(308mg,0.75mmol)、メチルアミン(水中40wt%,174μL,2.25mmol)、およびDIEA(415μl,2.25mmol)のDMF(7.5mL)中の撹拌溶液に、HATU(569mg,1.5mmol)を添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を18時間続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をDCM(10mL)に溶解させ、MgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、226mg(71%)の(R)−3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−4−(メチルアミノ)−4−オキソブタン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
24H
28N
2O
5: 424.2; found 447.1 [M+Na]
+, t
R = 3.12 min. (方法16)。
(R)−3−アミノ−4−(メチルアミノ)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
(R)−3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−4−(メチルアミノ)−4−オキソブタン酸tert−ブチル(226mg,0.53mmol)のDCM(1.05mL)中の撹拌溶液に、ピペリジン(263μL,2.7mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒をエバポレートして、250mg(100%)の(R)−3−アミノ−4−(メチルアミノ)−4−オキソブタン酸tert−ブチルを1−((9H−フルオレン−9−イル)メチル)ピペリジンとの混合物としてを得た。この混合物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C9H18N2O3: 202.1; found 225.1 [M+Na]+, tR = 0.50 min. (方法15)。
化合物589を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)および(R)−3−アミノ−4−(メチルアミノ)−4−オキソブタン酸tert−ブチルから、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)(1g,1.76mmol)、アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(0.554g,1.76mmol)およびDIEA(1.30mL,7.05mmol)のDMF(20mL)中の撹拌溶液を、0℃で、少しずつ添加するHATU(0.703g,1.85mmol)で処理した。10分後、その冷却浴を外した。さらに1時間後、この混合物を0.2MのHCl(100mL)に注ぎ、そしてEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM/イソ−ヘキサン)により、708mg(58%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルをオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
42H
50N
4O
6: 706.4; found 707.1 [M+H]
+, t
R = 3.60 min (方法6)。
(S)−1−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル
一般手順18および7を使用して調製した:(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(708mg,1.00mmol)およびトリエチルシラン(352μL,2.20mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、ジアセトキシパラジウム(22.5mg,0.100mmol)およびトリエチルアミン(43μL,0.30mmol)のDCM(2mL)中の溶液を添加した。16時間後、この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をDMF(6mL)に溶解させ、そして得られた溶液を、HATU(399mg,1.05mmol)およびDIEA(0.55mL,3.00mmol)の4−(tert−ブチル)安息香酸(196mg,1.10mmol)に対する作用により調製した活性エステルの、DMF(5mL)中の撹拌溶液に、10分間かけて添加した。1時間後、この混合物を0.5MのHCl(100mL)に注ぎ、そしてEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM/イソ−ヘキサン)により、583mg(80%)の(S)−1−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
45H
56N
4O
5: 732.4; no m/z observed, t
R = 3.99 min (方法11)。
(S)−1−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物590)
一般手順8を使用して調製した:(S)−1−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(580mg,0.791mmol)のDCM(6mL)中の撹拌溶液に、TFA(2mL)を添加した。3時間後、この混合物をトルエン(20mL)で希釈し、そしてその溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(酢酸/EA/DCM/イソ−ヘキサン)により、適度に純粋な生成物を得た。これを、DCM/ACN、次いで酢酸イソ−プロピルからの再度のスラリー化によりさらに精製した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(酢酸/EA/DCM/イソ−ヘキサン)によって再度精製し、次いでジエチルエーテルから再度スラリー化して、212mg(40%)の(S)−1−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物590)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C41H48N4O5; 676.4; no m/z observed, tR = 10.23 min (方法10)。そのキラル純度は、>95% e.eであった(キラル方法)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.75 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 7.49 - 7.46 (m, 4H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 0.5H), 4.33-4.30 (m, 0.5H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 13.5, 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 17H), 0.89 - 0.86 (m, 3H)。
化合物591を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)およびN4−メチル−D−アスパラギン酸tert−ブチル(INT−46)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物603、605、645〜648、652、653、656〜659および664を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物606を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、4、次いで8を使用して調製した。
化合物630を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)および(R)−3−アミノ−4−(メチルアミノ)−4−オキソブタン酸tert−ブチルから、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパン酸(INT−22)(2.2g,3.88mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸メチル,HCl(0.705g,4.65mmol)のDMF(25mL)中の撹拌溶液に、DIEA(2.7mL,15.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。HATU(1.621g,4.26mmol)を10分間かけて少しずつ添加した。3時間後、さらなるアゼチジン−3−カルボン酸メチル,HCl(0.223g,1.938mmol)およびHATU(0.456g,1.938mmol)を添加した。この混合物を室温で100時間撹拌した。この混合物をクエン酸(50mLの0.1M水溶液)および水(20mL)で処理し、そしてEA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、1.45g(56%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを無色ガラス状物質として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
39H
44N
4O
6: 664.3; found 665.3 [M+H]
+, t
R = 3.37 min (方法6)。
(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順18を使用して調製した:(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(1.2g,1.81mmol)のMeOH(150mL)中の溶液を、65℃でThales Nanotechnology H−Cube反応器内2.1mL/minで、10%のPd/C CatCart(55×4mm)上に通した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(アンモニア/MeOH/DCM)により精製して、604mg(63%)の(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
31H
38N
4O
4: 530.3; found 531.0 [M+H]
+, t
R = 1.60 min (方法6)。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(360mg,0.678mmol)および5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(125mg,0.678mmol)のDMF(6mL,77mmol)中の撹拌溶液に、DIEA(0.47mL,2.71mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。HATU(284mg,0.746mmol)を少しずつ添加し、そしてこの反応物を室温で1時間撹拌した。この混合物をクエン酸(70mLの10%w/w水溶液)に注ぎ、そしてEA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、389mg(82%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
40H
48N
4O
5S: 696.3; found 697.0 [M+H]
+, t
R = 3.60 min (方法6)。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物635)
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(341mg,0.489mmol)のTHF(10mL)中の撹拌溶液に、硫酸(3mLの5M水溶液,15mmol)を添加した。24時間後、この混合物を水(100mL)で希釈し、そしてEA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(AcOH/EA/DCM/イソ−ヘキサン)により、233mg(70%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物635)を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C39H46N4O5S: 682.3; no m/z observed, tR = 10.17 min (方法10)。そのキラル純度は、>98% e.e.であった(キラル方法)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.77 (app dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (app dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.43 (t, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.30 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 0.5H), 4.21 (t, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.15 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 0.5H), 4.08-3.99 (m, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.16 (m, 17H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物642を、(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸および(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順26、7および8を順番に使用して調製した。
化合物650および654を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物635)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物649を、(S)−2−(N−(1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニル)スルファモイル)酢酸メチル(化合物654)から、一般手順4を使用して調製した。
トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチルHCl
一般手順22を使用して調製した:トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(7g,38.6mmol)のMeOH(20mL)中の撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン(19.8mL,155mmol)を添加した。この混合物を16時間加熱還流させ、次いで溶媒をエバポレートして、8.95g(100%)のトレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチルHClを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
10H
13NO
3; 195.1; found 196.0 [M+H]
+, t
R = 0.18 min (方法10)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 3H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.18 (app t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H)。
トレオ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル
一般手順23を使用して調製した:トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル,HCl(1.1g,4.75mmol)、MeOH(10mL)およびNaHCO
3(8.44mLの0.9M水溶液,7.60mmol)の撹拌混合物に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.451g,6.65mmol)を添加した。3時間後、大部分のMeOHを減圧下でエバポレートし、そしてその水性物質をジエチルエーテル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をイソ−ヘキサンから再度スラリー化して、そしてその固体を濾過により集めて、1.1g(78%)のトレオ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
15H
21NO
5: 295.1; found 318.0 [M+Na]
+, t
R = 4.45 min (方法10)。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸メチル
一般手順24を使用して調製した:塩化オキサリル(0.47ml,5.42mmol)のDCM(50mL)中の撹拌溶液に、−78℃でDMSO(0.77mL,10.8mmol)を添加し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。次いで、これをトレオ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(1g,3.39mmol)の、DCM(20mL)中の予め冷却した溶液で処理した。2時間後、DIEA(2.96mL,16.93mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで温めた。1時間後、この混合物をNH
4Cl(2×20mLの飽和水溶液)で洗浄し、そしてその有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、964mg(97%)の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
15H
19NO
5: 293.1; found 316.0 [M+Na]
+, t
R = 2.15 min (方法11)。
エリトロ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル
一般手順25を使用して調製した:2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸メチル(0.5g,1.705mmol)のMeOH(10mL)中の撹拌溶液に、−78℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.045g,1.193mmol)を添加した。0.5時間後、この反応をNH
4Cl(8mLの飽和水溶液)でクエンチし、そしてMeOHを減圧下でエバポレートした。この混合物をDCM(2×30mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により精製して、312mg(62%)のエリトロ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
15H
21NO
5: 295.1; found 318.0 [M+Na]
+, t
R = 1.84 min (方法11)。
エリトロ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル
一般手順8を使用して調製した:エリトロ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(0.3g,1.02mmol)のDCM(15mL)中の撹拌溶液に、TFA(1.57mL,20.32mmol)を添加した。3時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を強陽イオン交換イオン交換クロマトグラフィーにより精製して、195mg(98%)のエリトロ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C10H13NO3: 195.2; found 196.0 [M+Na]+, tR = 0.19 min (方法11)。
化合物651を、エリトロ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸および(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物663を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)およびN4−メチル−D−アスパラギン酸tert−ブチル(INT−46)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物665を、エリトロ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸および(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7および4を順番に使用し、その後、キラル分取HPLCを行って調製した。
(2,3−エリトロ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパン酸(化合物192)(578mg,0.963mmol)およびエリトロ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(188mg,0.963mmol)のDMF(8mL)中の撹拌溶液に、DIEA(503μL,2.89mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そして滴下により添加するHATU(384mg,1.01mmol)で処理した。その冷却浴を外し、そしてこの反応物を2時間撹拌した。この混合物をクエン酸(100mLの10%w/v水溶液)で処理し、そしてEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、654mg(87%)の(2,3−エリトロ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
45H
52N
4O
6S: 776.4; no m/z observed, t
R = 3.24 min (方法11)。
(2R,3R)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(化合物666)
一般手順4を使用して調製した:メチル(2,3−エリトロ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)−フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノエート(327mg,0.421mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、LiOH(231μLの2M水溶液,0.463mmol)を添加した。30分後、この混合物をクエン酸(25mLの10%w/v水溶液)に注ぎ、そしてDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(AcOH/MeOH/DCM)、次いで分取キラルHPLCにより精製して、15mg(5%)の(2R,3R)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)−フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(化合物666)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
44H
50N
4O
6S: 762.4; no m/z observed, t
R = 10.68 min (方法10)。そのキラル純度は、>70% d.e.であった(キラル方法2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 2H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 17H), 0.94 - 0.83 (m, 3H)。
(2R,3S)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(化合物667)
一般手順7および4を使用して調製した:トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(50mg,0.256mmol)および(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)(140mg,0.233mmol)のDMF(3mL)中の撹拌溶液に、DIEA(122μL,0.699mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。HATU(97mg,0.256mmol)を少しずつ添加し、そしてこの混合物を2時間かけて室温まで温めた。この混合物をクエン酸(40mLの5%w/v水溶液)で処理し、そしてその液体をデカンテーションした。その水性物質をEA(50mL)で抽出し、そしてこれを使用して、固体残渣を溶解させた。この溶液をトルエン(5mL)で希釈し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(ACN/DCM)により精製した。このように得られた中間体のエステルをTHF/MeOH(1:1,3mL)に溶解させ、そしてLiOH(0.23mLの2M水溶液,0.46mmol)と一緒に撹拌した。16時間後、さらなるLiOH(0.58mLの2M水溶液,1.17mmol)を入れた。さらに1時間後、この混合物をクエン酸(20mLの10%w/v水溶液)で処理し、そしてその沈殿物を濾過により集めた。分取キラルHPLCによる精製により、5mg(3%)の(2R,3S)−2((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(化合物667)を得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C44H50N4O6S: 762.4; no m/z observed, tR = 10.63 min (方法10)。そのキラル純度は、<80% d.e.であった(キラル方法2)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.30 (dd, J = 17.6, 9.1 Hz, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.32 (app ddd, J = 16.7, 7.6, 1.8 Hz, 4H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.72 (ddd, J = 11.0, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.42 - 1.12 (m, 17H), 0.89 - 0.75 (m, 3H)。
化合物670を、2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸メチル(INT−34)および5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−2−ヨードピリミジンから、一般手順10を使用して調製した。
化合物671を、2−クロロキノリン−6−オールおよび1−ブロモヘプタンから一般手順12を使用して、一般手順10を(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、次いで一般手順8を使用して調製した。
化合物672を、3−クロロイソキノリン−7−オールおよび1−ブロモヘプタンから一般手順12を使用して、一般手順10を(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、そして一般手順8を使用して調製した。
化合物673を、2−クロロキナゾリン−6−オールおよび1−ブロモヘプタンから一般手順12を使用して、一般手順10を(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−13)を使用して、次いで一般手順8を使用して調製した。
化合物674および693を、(S)−3−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−28)から、一般手順11、次いで8を使用して調製した。
化合物675〜691、694、695および696を、(S)−3−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−28)から、一般手順10および8を使用して調製した。
化合物692、744〜748、751〜755、758〜760を、市販のニトリルから一般手順2を使用して、次いで一般手順5を(S)−2−(4−(3−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−オキソプロピル)フェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(INT−33)を使用して、そして一般手順8を使用して調製した。
化合物697〜705を、市販のフェノールボロン酸と、(S)−3−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−28)とを、一般手順10を使用してカップリングさせ、その後、一般手順12および8を使用することによって、調製した。
化合物706〜716、および803を、(S)−3−(2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−29)から、一般手順12および8を使用して調製した。
化合物717〜742および800を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−32)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物743、749、750、756および757を、(S)−2−(4−(3−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−オキソプロピル)フェニル)ピリミジン−5−カルボン酸(INT−33)から、一般手順5および8を使用して調製した。
化合物761〜769を、(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−35)から、一般手順10、次いで4を使用して調製した。
化合物770および771を、((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−36)から、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
化合物772〜774を、(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−37)から、一般手順12、次いで4を使用して調製した。
化合物775を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物776を、(3−メチル−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸および(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)から、一般手順10を使用して、次いで1−ブロモヘプタンを用いて一般手順12、次いで8を使用して調製した。
化合物777〜789を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物790を、(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸および(R)−2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−42)から、一般手順10、12、18、7および8を順番に使用して調製した。
化合物791を、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールおよび(R)−2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−42)から、一般手順12、27、10、18、7および8を順番に使用して調製した。
化合物792〜794を、((S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−45)から、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
化合物795〜797および799を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−48)から、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
tert−ブチル(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル−)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレート
一般手順12を使用して調製した:(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−48)(300mg,0.479mmol)のDMF(5mL)中の撹拌溶液に、Cs
2CO
3(197mg,0.58mmol)および1−ブロモ−4−メチルペンタン(158mg,0.96mmol)を添加した。この反応混合物を65℃で18時間撹拌し、次いでaq.NaHCO
3(100ml,飽和)で希釈し、そしてEA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、188mg(54%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C
42H
52N
4O
5S: 724.96; found 725.3 [M+H]
+, t
R = 12.71 min (方法16)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.30 (s, 0.5H), 4.07 (m, 5.5H), 3.56 (s, 0.5H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.91 (s, 0.5H), 1.83 (s, 2H), 1.60 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 16H), 1.29 (s, 4H), 0.95 (s, 6H)。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物798)
一般手順8を使用して調製した:(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(188mg,0.26mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に、TFA(2mL)を添加した。この混合物を4時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をDCM(10mL)に溶解させ、そして濃縮して(5倍)過剰なTFAを除去し、169mg(98%)の1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物798)を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C38H44N4O5S: 668.85; found 669.3 [M+H]+,tR = 9.121 min (方法16)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (m,3H), 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 19.8, 9.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 11H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
化合物801を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物2)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物802を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物83)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物804を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(4−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)プロパン酸(化合物267)から、一般手順7および8を使用して調製した。
化合物806および807を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(6−(ヘプチルオキシ)キノリン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物671)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物808を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(7−(ヘプチルオキシ)イソキノリン−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物672)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物809および810を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(6−(ヘプチルオキシ)キナゾリン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物673)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物811を、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−6)および5−ブロモ−2−ヨードピリジンから、一般手順10、10、8、7、18、7および8を順番に使用して調製した。
化合物812を、2−ブロモ−5−ヨード−3−メチルピリジンおよび(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−6)から、一般手順10、10、8、7、18、7および8を順番に使用して調製した。
化合物813〜830および832〜843を、((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−24)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物844 853および855〜868を、(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−39)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物869および870を、(S)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド)プロパン酸(化合物90)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物871〜879を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物880〜882および888を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物883を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)および(2S,3S)−2−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパン酸メチルから、一般手順7、4、次いで8を使用して調製した。
化合物884、885および887を、(S)−1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸(化合物349)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物886を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物889を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
2−アミノ−3−メトキシ−3−フェニルプロパン酸メチル
トレオ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(148mg,0.5mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、プロトンスポンジ(430μL,2.0mmol)、4Åのモレキュラーシーブ(520mg)およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(260mg)を添加した。この反応混合物を室温で24時間激しく撹拌し、そしてその固体を濾過により除去した。その濾液を、10%水性硫酸銅(10mL)、飽和水性塩化アンモニウム(10mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%のEA)により精製して、86mgの2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシ−3−フェニルプロパン酸メチルを得、これをDCM(1mL)に溶解させ、そしてTFA(425μL)で処理した。1時間後、全ての溶媒を除去して、96mg(59%)の2−アミノ−3−メトキシ−3−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C11H15NO3: 209.1; found 210.1 [M+H]+, tR = 1.46 min (方法16)。
化合物890を、2−アミノ−3−メトキシ−3−フェニルプロパン酸メチルおよび(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物891を、ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチルおよび(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、4、次いで8を使用して調製した。
化合物892を、1,3−ピロリジンジカルボン酸,5−メチル−,1−(1,1−ジメチルエチル)エステルから、一般手順22、次いで8を使用して、そして(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物893を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物85)および1,3−ピロリジンジカルボン酸,5−メチル−,1−(1,1−ジメチルエチル)エステルから、一般手順22、8、7、次いで4を使用して調製した。
化合物894を、3−(アミノメチル)−1−メチルピロリジン−3−オールおよび(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物895を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)および(2R,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩から、一般手順7、28および29を順番に使用して調製した。
化合物896〜899を、2−アミノ−3−フェニルブタン酸から、一般手順22を使用して、そして(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)から、一般手順7、18、7および4を順番に使用して調製した。
化合物900〜908および911〜918を、適切なアミノアルコールから、一般手順30を使用し、そして(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7および8を順番に使用して調製した。
化合物909を、(2S,3S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−フェニルブタン酸から一般手順22を使用して、そして(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物910を、(2R,3R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−フェニルブタン酸から一般手順22を使用して、そして(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物919〜922、944および945を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−48)から、一般手順12、次いで8を使用して調製した。
2−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパンアミド)−3−(tert−ブトキシ)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。2−アミノ−3−(tert−ブトキシ)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチル(198mg,0.7mmol)のDMF(5mL)中の撹拌溶液に、DIEA(267μL,1.54mmol)、および(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)(300mg,0.6mmol)を添加した。この溶液を氷浴で0℃まで冷却し、次いでHATU(245mg,0.6mmol)を添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで2時間撹拌しながら室温まで温めた。この反応溶液を水性NaHCO3(50mL)で希釈し、そしてEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、308mg(67%)の2−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパンアミド)−3−(tert−ブトキシ)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z) calculated for C39H47BrN4O5S: 763.79; found 764.2 [M+H]+, tR = 4.64 min. (方法15)。
化合物925〜934および943を、2−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパンアミド)−3−(tert−ブトキシ)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチルから、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
3−(tert−ブトキシ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチル(INT−51)
100mlのフラスコに、(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(63mg,0.5mmol)、炭酸ナトリウム十水和物(217mg,0.8mmol)、2−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパンアミド)−3−(tert−ブトキシ)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチル(290mg,0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)、ジオキサン(10.0mL)、および水(2.0mL)を加えた。この反応混合物を80℃まで一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥させて溶媒を除去し、そしてDCM(20mL)で希釈した。この混合物を水性NaHCO3(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、そしてエバポレートして、309mg(106%)の粗製3−(tert−ブトキシ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチル(INT−51)を得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI(m/z) calculated for C45H52N4O6S: 776.9; found 721 [M-tBuO]+, tR = 11.03 min. (方法14)。
化合物923、924および935〜942を、3−(tert−ブトキシ)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸tert−ブチル(INT−51)から、一般手順12、その後、一般手順8を使用して調製した。
化合物946を、2−ブロモ−5−ヨード−3−メチルピリジンおよび4−(ヘプチルオキシ)フェニルボロン酸から一般手順10を使用して、次いで(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−6)を用いて一般手順10、18、7および8を順番に使用して調製した。
2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル
一般手順7を使用して調製した。2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル塩酸塩(0.92g,3.96mmol)のDMF(10mL)中の撹拌溶液に、DIEA(0.85g,6.6mmol)および(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(INT−22)(1.50g,2.64mmol)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、そして2mLのDMF中のHATU(0.93g,3.96mmol)の溶液をゆっくりと添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで撹拌しながら2時間で室温まで温めた。この混合物をDCM(3×20mL)で希釈し、そして水性NaHCO
3(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させた。その有機層を濃縮して、1.5g(76%)の2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチルを固体粉末として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
44H
48N
4O
7: 744.4; found 745.3 [M+H]
+, t
R = 4.57 min (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 2H), 8.50 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.14 (m, 2H), 7.82 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.31 (dddd, J =43.2, 15.1, 13.9, 7.0 Hz, 12H), 7.10 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.01 (dd, J =14.5, 4.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.03 (m, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 2H), 4.67 (dd, J =9.0, 3.1 Hz, 0.5H), 4.56 (dd, J =8.5, 3.3 Hz, 0.5H), 4.43 (dd, J =19.9, 8.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.72 (dd, J =15.4,6.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 1.87 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (dd, J =15.1, 7.1 Hz, 2H),1.33 (dd, J =17.5, 8.9 Hz, 6H), 0.88 (t, J =6.8 Hz, 3H)。
2−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(INT−49)
一般手順18を使用して調製した。2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(1.3g,1.75mmol)のTHF(25mL)中の撹拌溶液に、Pd/C(200.0mg,10%のPd/C)を添加した。この溶液を脱気し、次いでH2下室温で18時間撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、そして濃縮して、0.86g(81%)の2−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(INT−49)を固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C36H42N4O5: 610.3; found 611.3 [M+H]+, tR = 4.092 min (方法16)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (t, J =2.4 Hz, 2H), 9.12 (dd, J =13.4, 8.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J =13.1, 5.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 8.01 (d, J =32.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.49 (dt, J =17.2, 8.9 Hz, 2H), 7.37 (dd, J =15.1, 7.1 Hz, 2H), 7.26 (dt, J =14.4, 7.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =30.9, 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J =8.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J =29.7, 16.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J =9.2, 2.8 Hz, 0.5H), 4.62 (dd, J =8.4, 3.3 Hz, 0.5H), 4.21 (d, J =15.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (d, J =5.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.33 (dd, J =15.7, 10.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J =6.8 Hz, 3H)。
化合物947〜960を、2−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸メチル(INT−49)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物961〜978を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物984〜989、991および1047を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物979〜983および990を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物24)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物992〜1046および1050〜1055を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1048および1049を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)−フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−7)(20g,39.0mmol)のジオキサン(200mL)中の撹拌溶液を、(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸(9.97g,42.9mmol)およびNaHCO
3(87mLの0.9M水溶液,78mmol)で処理した。この混合物を40℃まで温め、脱気し、次いでPdCl
2dppf(0.714g,0.976mmol)で処理し、そして還流下で加熱した。3時間後、この混合物を放冷し、次いで水(300mL)で希釈し、そしてDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をエバポレートし、そしてMeOH(250mL)から再スラリー化させて、23.5g(97%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを灰色粉末として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
39H
45N
3O
4: 619.3; no m/z observed, t
R = 12.33 min (方法10)。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸
一般手順8を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(13.33g,21.51mmol)のDCM(100mL)中の撹拌溶液を、TFA(50mL,21.51mmol)で処理した。16時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をトルエン(2×50mL)と一緒にさらにエバポレートして、12.1g(100%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸を白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
35H
37N
3O
4: 563.3; found 564.3 [M+H]
+, t
R = 3.20 min (方法11)。
((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(8.9g,15.79mmol)のDMF(150mL)中の撹拌溶液に、(R)−2−アミノプロパン酸tert−ブチル,HCl(3.44g,18.95mmol)およびDIEA(8.27mL,47.4mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで冷却し、このときに、HATU(7.20g,18.95mmol)を少しずつ添加した。2時間後、この混合物を10%の水性クエン酸(150mL)でクエンチし、そしてその液体をデカンテーションした。その残渣をEA(500mL)に溶解させ、そして得られた溶液を水(100mL)およびブライン(100mL)で順番に洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(ACN/DCM)により、8g(73%)の(R)−2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチルを黄色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
42H
50N
4O
5: 690.4; no m/z observed , t
R = 3.04 min (方法11)。
((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル
一般手順18を使用して調製した:(R)−2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(8g,11.58mmol)および10%のPd/C(Johnson and Matthey Type 39 paste 1.23g)のTHF(100mL)中の撹拌混合物を4barで水素化した。6時間後、この混合物をセライトで濾過し、そしてエバポレートして、6.45g(100%)の((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
34H
44N
4O
3: 556.3; found 557.3 [M+H]
+ , t
R = 3.26 min (方法11)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル
一般手順7を使用して調製した:(R)−2−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(6.5g,11.68mmol)および5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(2.58g,14.01mmol)のDMF(80mL)中の撹拌溶液に、DIEA(6.12mL,35.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を−5℃まで冷却した。HATU(5.33g,14.01mmol)を、その内部温度が0℃未満に維持されるように、少しずつ添加した。さらに2時間後、この反応物を10%の水性クエン酸(50mL)および水(100mL)で処理した。その液体をデカンテーションし、そしてその沈殿物をEA(3×150mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)およびブライン(100mL)で順番に洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(ACN/DCM)により精製して、7.4g(88%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
43H
54 N
4O
4S: 722.4; no m/z observed, t
R = 3.20 min (方法11)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニン(化合物1056)
一般手順8を使用して調製した:(R)−2−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(7.4g,10.24mmol)のDCM(100mL)中の撹拌溶液に、TFA(47.3mL)を添加した。16時間後、この混合物をトルエン(100mL)で希釈し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン/DCM/THF/EA/AcOH)により精製して、白色固体を得た。ジエチルエーテル/イソ−ヘキサンからの再スラリー化により、5.5g(81%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニン(化合物1056)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
39H
46N
4O
4S: 666.3; no m/z observed, t
R = 3.20 min (方法11)。キラル純度は>95% e.eであった(キラル方法)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 (td, J = 9.7, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.85 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 15H), 1.07 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(12.1g,21.5mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(10.10g,88mmol)のDMF(260mL)中の撹拌溶液に、−7℃でDIEA(25.5mL,146mmol)を添加した。10分後、HATU(32.4g,85mmol)を、その内部温度が−5℃未満に維持されるように、少しずつ添加した。3時間後、この反応をクエン酸(200mLの10%水溶液)でクエンチし、そしてDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO
3(150mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をEA(200mL)から再スラリー化させて、12g(79%)の1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
40H
44N
4O
5: 660.3; found 661.3 [M+H]
+, t
R = 3.21 min (方法11)。
1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順18を使用して調製した:1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(12.5g,18.92mmol)および10%のPd/C(1.2g,Johnson and Matthey Type 39 Paste)の、THF(120mL)およびEtOH(12mL)中の撹拌混合物を5barで水素化した。16時間後、この混合物をTHF(200mL)で希釈し、セライトで濾過し、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(DCM/NH
3/MeOH)により、7g(70%)の1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
32H
38N
4O
3: 526.3; found 527.3 [M+H]
+, t
R = 2.35 min (方法11)。
1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順7を使用して調製した:5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(2.69g,14.62mmol)およびDIEA(9.29mL,53.2mmol)のDMF/DCM(1:1,70mL)中の撹拌溶液に、HATU(5.31g,13.96mmol)を、その内部温度が20℃を超えないように、少しずつ添加した。20分後、1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(7g,13.29mmol)の、DMF/DCM(1:1,90mL)およびDIEA(2.32mL,13.29mmol)中の溶液を、その内部温度を20℃未満に維持するようにゆっくりと添加した(氷水での冷却を応用した)。1時間後、水(100mL)を添加した。さらに1時間後、さらなる水(200mL)を添加し、そしてこの混合物をDCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(DCM/イソ−ヘキサン/EA)により、7.13g(78%)の1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
41H
48N
4O
4S: 692.3; found 693.3 [M+H]
+, t
R = 3.20 min (方法11)。
1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1057)
1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(7.14g,10.30mmol)のTHF(150mL)中の撹拌溶液に、0℃で硫酸(82mLの5M水溶液,412mmol)を添加した。10分後、その冷却浴を外した。16時間後、この混合物をブライン(100mL)で希釈し、そしてDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(DCM/イソ−ヘキサン/EA/AcOH)により、3.5g(50%)の1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1057)を白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
40H
46N
4O
4S: 678.3; found 679.3 [M+H]
+, t
R = 3.35 min (方法11)。キラル純度は>95% e.eであった(キラル方法)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.18 (app d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.77 (app dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.17 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 (app dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (app dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.54 (m, 1H), 4.43 (t, J = 8.0, 0.5H), 4.32-4.28 (m, 0.5H) 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 0.5H), 3.32-3.29 (m, 0.5H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.85 (app d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.15 (m, 12H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1s,4s)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−78)
一般手順18を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1s,4s)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(8.96g,14.46mmol)および10%のPd/C(1g,Johnson and Matthey Type 39 Paste)のTHF(100mL)中の撹拌混合物を、バルーン下で水素化した。40時間後、この混合物をTHF(40mL)で希釈し、そしてさらなる10%のPd/C(1.5g,Johnson and Matthey Type 39 Paste)を入れた。この混合物を4barでさらに8時間、次いで2barで16時間、水素化した。この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒をエバポレートして、6.65g(95%)の(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1s,4s)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−78)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
31H
39 N
3O
2: 485.3; found 486.3 [M+H]
+ , t
R = 7.32 min (方法10)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した:5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(2.78g,15.06mmol)およびDIEA(7.58mL,41.1mmol)のDMF(100mL)中の撹拌溶液に、HATU(5.47g,14.38mmol)を少しずつ添加した。30分後、この混合物を、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1s,4s)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(6.65g,13.69mmol)のDMF(70mL)中の撹拌懸濁物に添加した。1時間後、この混合物を1Mの水性HCl(100mL)および水(150mL)でクエンチした。その生成物を濾過により集め、水(3×100mL)、MeOH(50mL)、イソ−ヘキサン(3×50mL)、MeOH(50mL)およびイソ−ヘキサン(50mL)で順番に洗浄して、7.95g(89%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
40H
49 N
3O
3S: 651.4; found 652.3 [M+H]
+ , t
R = 3.70 min (方法6)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1058)
一般手順8を使用して調製した:(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(3.60g,5.52mmol)のDCM(23mL)中の撹拌溶液に、TFA(13mL)を添加した。4時間後、この混合物を氷水(200mL)上に注ぎ、そしてDCM(3×75mL)で抽出した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/EA/AcOH)により精製して、白色固体を得、これをEt
2Oから再スラリー化させて、2.66g(81%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1058)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
36H
41N
3O
3S: 595.3; no m/z observed, t
R = 11.33 min (方法10)。キラル純度は>95% e.eであった(キラル方法)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.67-4.12 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 1.85 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.07 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピペラジン(INT−69)
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(870mg,4.67mmol)のDCM(60mL)中の撹拌溶液に、(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸(2.2g,9.34mmol)、DIEA(3.15mL,18.68mmol)、Cu(OAc)2(1.73g,9.34mmol)およびモレキュラーシーブ(4Å粉末)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いでDCM(50mL)で希釈し、そして濾過した。その液体を、飽和水性NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をジオキサン(20mL)に溶解させ、次いでHCl(11.7mLのジオキサン中4M溶液,46.7mmol)と一緒に撹拌した。16時間後、この混合物を水(100mL)に注ぎ、1MのNaOHで塩基性にし、そしてDCM(3×150mL)で抽出した。その溶媒をエバポレートし、そして生じた固体をACNから再スラリー化させた。その液体をエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、550mg(42%)の1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピペラジン(INT−69)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C18H28N2: 272.2; found 273.4 [M+H]+ , tR = 1.80 min (方法11)。
化合物1059を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−15)および1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピペラジン(INT−69)から、一般手順11および8を順番に使用して調製した。
化合物1060を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1059)から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物1061を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
2−ブロモ−5−(ヘプチルオキシ)ピリジンを、6−ブロモピリジン−3−オールおよび1−ブロモヘプタンから、一般手順12を使用して調製した。
化合物1062を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)および2−ブロモ−5−(ヘプチルオキシ)ピリジンから、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1063〜1066を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(5−(ヘプチルオキシ)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1062)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物1067を、(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル (S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)から、一般手順8、7、10および8を順番に使用して調製した。
化合物1068〜1083を、(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−26)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物1084〜1087を、(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−35)から、一般手順10、次いで4を使用して調製した。
(4−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸を、4−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)フェノールから、一般手順9、次いで10を使用して調製した。
化合物1088を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)および(4−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1089〜1093を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1094〜1098を、(S)−1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(INT−39)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−53)
一般手順18を使用して調製した。(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(2.1g,3.0mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、Pd/C(0.32g,0.3mmol)を添加し、そしてこの反応物を水素ガスで3回フラッシュした。この反応混合物を水素の雰囲気下で7時間撹拌し、セライトで濾過し、そして濃縮した。粗製の(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−53)をさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
34H
44N
4O
4: 572.3; found 573.3 [M+H]
+, t
R = 4.185 min (方法16)。
化合物1099〜1122を、(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−53)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)−チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−54)
一般手順7を使用して調製した。(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(1.0g,2.05mmol)、L−プロリンtert−ブチル塩酸塩(468mg,2.25mmol)およびDIEA(2.14mL,12.3mmol)のDMF(4.0mL)中の撹拌溶液に、0℃で、DMF(1.5mL)に溶解させたHATU(856mg,2.25mmol)を少しずつ10分間かけて添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。その粗製物質をDCM(100mL)で希釈し、飽和水性重炭酸塩(70mL)およびブライン(70mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、1.06g(80%)の(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−54)をオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C31H37BrN4O4S: 640.2; found 641.2 [M+H]+, tR = 10.68 min (方法14)。
化合物1123〜1127を、(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−54)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−L−プロリン
一般手順8を使用して調製した:(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−54)(6.16g,9.60mmol)のDCM(90mL)中の撹拌溶液に、TFA(10mL)を添加した。16時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/イソ−ヘキサン/EA/AcOH)により精製して、3.38g(60%)の((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−L−プロリンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
27H
29 BrN
4O
4S: 584.1; found 585.2 [M+H]
+ , t
R = 2.49 min (方法11)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−プロリン(化合物1128)
一般手順10を使用して調製した:(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(3.38g,5.77mmol)および(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸(1.474g,6.35mmol)の、ジオキサン(40mL)および水(40mL)中の撹拌混合物に、NaHCO
3(0.97g,11.55mmol)を添加した。この混合物を脱気し、PdCl
2dppf(0.169g,0.231mmol)で処理し、次いで還流下で3時間加熱した。この混合物を放冷し、そしてEA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン/EA)により、1.7g(44%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−L−プロリン(化合物1128)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
41H
48 N
4O
4S: 692.3; found 693.3 [M+H]
+ , t
R = 11.09 min (方法10)。キラル純度は>95% e.eであった(キラル方法)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 6H), 1.61 - 1.40 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 12H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−56)
一般手順10を使用して調製した。((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(1000mg,1.6mmol)およびビス(ピナコラト)ジボラン(620mg,2.4mmol)の無水ジオキサン(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(320mg,3.2mmol)を添加した。この溶液をN
2吹き込みにより10分間脱気し、その後、PdCl
2(dppf)(120mg,0.16mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波反応器内80℃で2時間加熱し、次いで冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗製の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−56)をさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
35H
47BN
4O
6S: 662.6; found 663.3 [M+H]
+, t
R = 4.00 min.(方法16)。
化合物1129〜1136を、((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−56)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)−チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−57)
一般手順7を使用して調製した:tert−ブチル−(S)−ピロリジン−3−カルボキシレート(2.52g,14.7mmol)のDMF(20mL)中の撹拌溶液に、DIEA(1.90g,14.7mmol)および(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(6.00mg,12.3mmol)を添加した。この溶液を0まで冷却し、そしてHATU(5.60g,2.88mmol)をゆっくりと添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで撹拌しながら2時間で室温まで温めた。この反応溶液を水性NaHCO3(10mL)でクエンチし、そして水(20mL)を添加した。形成した白っぽい(half−white)沈殿物を濾過した。その濾液をEA(3×30mL)で抽出し、そしてその沈殿物をこの抽出物に溶解させた。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、4.88g(61%)の(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−57)を白っぽい粉末として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C31H37BrN4O4S: 641.6; found 642.4 [M+H]+, tR = 3.95 min.(方法16)。
化合物1137を、(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−57)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)(400mg,0.8mmol)のイソプロピルアルコール(5mL)および水(5mL)中の溶液に、CuBr
2(520mg,2.4mmol)を添加した。この混合物を70℃で15時間加熱し、次いでEt
2Oで希釈し、そして飽和NaClで洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、230mg(63%)の(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
22H
28BrNO
3S: 466.4; found 410.0 [M-tBu]
+, t
R = 3.9 min.(方法16)。
(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸
一般手順8を使用して調製した。(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(229mg,0.5mmol)のDCM(5ml)およびTFA(5mL)中の溶液を室温で15時間撹拌した。この混合物を濃縮して溶媒を除去し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに使用して、201mg(100%)の(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
20BrNO
3S: 410.3; found 411.0 [M+H]
+, t
R = 2.07 min.(方法16)。
((S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−58)
一般手順7を使用して調製した。(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(200mg,0.5mmol)、H−D−Ala−OtBu(178mg,1.0mmol)およびDIEA(196mg,0.5mmol)のDMF(5ml)中の溶液に、HATU(200mg,0.5mmol)を添加した。2時間後、この混合物をEAで希釈し、NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、次いでクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、176mg(66%)の((S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−58)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H33BrN2O4S: 536.1; found 537.1 [M+H]+, tR = 3.69 min.(方法16)。
((S)−3−(4−(5−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−59)を、((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−56)および1−ブロモ−4−ヨードベンゼンから、一般手順10を使用して調製した。
化合物1138を、((S)−3−(4−(5−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−59)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル
一般手順10を使用して調製した。((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(150mg,0.24mmol)のジオキサン(4mL)および水(2mL)中の溶液に、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルボロン酸(46mg,0.29mmol)、炭酸ナトリウム十水和物(140mg,0.48mmol)、およびPdCl
2(dppf)(36mg,0.05mmol)を添加した。この混合物を70℃で1時間加熱し、次いでDCMで希釈し、そしてH
2Oで洗浄した。得られた((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルの粗溶液を粗製のまま次の工程で使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
35H
39FN
4O
5S: 646.7; found 647.8 [M+H]
+, t
R = 3.08 min.(方法16)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−60)
一般手順9を使用して調製した。粗製の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(150mg,0.2mmol)のDCM(9mL)中の0℃の溶液に、N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(92mg,0.3mmol)およびDIEA(43μL,0.2mmol)を添加した。4時間後、この反応混合物をDCMで希釈し、10%のクエン酸で洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)による精製によって、149mg(78%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−60)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C36H38F4N4O7S2: 778.8; found 779.8 [M+H]+, tR = 4.01 min.(方法16)。
化合物1139〜1141を、((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−60)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−61)
一般手順9を使用して調製した。((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−36)(0.32g,0.50mmol)およびDIEA(0.11mL,0.63mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、0℃で1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.22g,0.63mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、そして10mLの10%クエン酸でクエンチした。その有機層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、0.24g(63%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−61)を固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C36H39F3N4O7S2: 760.2; found 760.8 [M+H]+, tR = 4.15 min (方法16)。
化合物1142〜1145を、((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−61)から、一般手順10、18、次いで8を使用して調製した。
化合物1146〜1151を、((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−61)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(6.79g,35.16mmol)のDMF(10.0mL)溶液に、DIEA(5.45g,42.18mmol)、および(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(3.21g,7.03mmol)を添加した。この溶液を−15℃まで冷却し、次いで15mLのDMF中のHATU(8.27g,35.16mmol)溶液をゆっくりと添加した。この反応物を−15℃で1時間撹拌し、次いで撹拌しながら2時間で室温まで温めた。この反応溶液をDCM(20mL)で希釈し、そして水性NaHCO
3(3×10mL)で洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、3.2g(76.6%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
29H
31BrN
4O
5: 594.2; found: 595.8 [M+H]
+,: t
R = 3.33 min (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 2H), 8.27 (dd, J =8.2, 2.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J =7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J =7.7 Hz, 2H), 7.28 (td, J =13.9, 6.9 Hz, 5H), 5.08 - 4.87 (m, 2H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 1.5H), 3.35 (dd, J =14.6, 5.6 Hz, 0.5H), 2.93 (dtd, J =23.1, 13.7, 7.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 4H), 1.27 (s, 5H)。
1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した。(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸(3.43g,4.93mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(18mL)およびH
2O(3.0mL)中の炭酸ナトリウム十水和物(0.89g,14.79mmol)、(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(2.93g,4.93mmol)、Pd(dppf)Cl
2(36.0mg,0.049mmol)を添加した。この反応混合物を脱気し、そして80℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥させ、そしてDCM(20mL)で希釈した。この粗製物質を水性NaHCO
3(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、2.71g(78.3%)の1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルを固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
43H
50N
4O
5: 702.4; found 703.4 [M+H]
+, t
R = 5.72 min (方法16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J =1.2 Hz, 2H), 8.49 - 8.09 (m, 2H), 7.77 (d, J =7.8 Hz, 3H), 7.41 (t, J =9.2 Hz, 4H), 7.28 (dt, J =13.7, 6.6 Hz, 5H), 5.06 - 4.91 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.16 (t, J =8.8 Hz, 0.5H), 3.99 (dd, J =15.3, 9.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 0.5H), 3.09 - 2.76 (m, 2H), 2.56 (d, J =12.1 Hz, 1H), 1.85 (d, J =10.6 Hz, 4H), 1.49 (dd, J =22.2, 12.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.29 (d, J =5.6 Hz, 5H), 1.27 - 1.19 (m, 4H), 1.06 (dd, J =21.9, 12.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J =7.2 Hz, 3H)。
1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−62)
一般手順18を使用して調製した。1:1のMeOH/THFの溶液(40mL)に、1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルおよびPd/C(100.0mg,10%のPd)を添加した。この溶液を脱気し、そしてH2下室温で18時間撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、次いで減圧下で乾燥させて、2.1g(96.3%)の1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−62)を固体生成物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C35H44N4O3: 568.3; found: 569.4 [M+H]+,: tR = 4.43 min (方法16)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (d, J =2.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J =8.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 2H), 7.85 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (dd, J =14.2, 5.7 Hz, 4H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 4.01 (t, J =9.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J =9.8, 6.2 Hz, 0.5H), 3.79 (dd, J =10.0, 6.4 Hz, 0.5H), 3.62 (t, J =9.0 Hz, 0.5H), 3.35 (d, J =6.4 Hz, 1.5H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.86 (d, J =10.1 Hz, 4H), 1.49 (dd, J =22.3, 12.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 1.16 (s, 4H), 1.14 - 0.99 (m, 2H), 0.90 (t, J =7.2 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.98, 170.32, 167.33, 167.07, 161.54, 157.46, 155.01, 154.82, 148.23, 137.28, 136.14, 131.24, 130.95, 129.97, 129.82, 127.78, 127.73, 127.64, 126.64, 126.58, 81.04, 80.72, 52.24, 50.06, 49.79, 43.52, 38.33, 36.45, 33.62, 32.54, 32.07, 29.41, 27.53, 27.23, 11.31。
化合物1152〜1170およびを、1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−62)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル
一般手順10を使用して調製した。((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(1200mg,1.9mmol)のジオキサン(10mL)および水(3mL)中の溶液に、2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルボロン酸(365mg,2.3mmol)、炭酸ナトリウム十水和物(1100mg,3.9mmol)およびPdCl
2(dppf)(280mg,0.2mmol)を添加した。この混合物を70℃で1.5時間加熱し、次いでDCMで希釈し、そしてH
2Oで洗浄した。得られた((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルの粗溶液を粗製のまま次の工程で使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
35H
39FN
4O
5S: 646.8; found 646.9 [M+H]
+, t
R = 3.5 min.(方法16)。
((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−63)
一般手順9を使用して調製した。粗製の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(1260mg,1.7mmol)のDCM(10mL)中の0℃の溶液に、N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(775mg,2.2mmol)およびDIEA(360μL,2.1mmol)を添加した。6時間後、この反応混合物をDCMで希釈し、10%のクエン酸で洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)による精製によって、1150mg(89%)の((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−63)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C36H38F4N4O7S2: 778.8; found 779.8 [M+H]+, tR = 4.10 min.(方法16)。
化合物1171〜1175を、((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチル(INT−63)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−65)
一般手順9を使用して調製した。(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−48)(1.28g,2.0mmol)およびDIEA(0.45mL,2.5mmol)のDCM(8mL)中の撹拌溶液に、0℃で1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.89g,2.5mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、そして10mLの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その水層をDCM(3×10mL)で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、1.4g(91%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−65)を固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C37H39F3N4O7S2: 772.2; found 772.7 [M+H]+, tR = 4.08 min (方法16)。
化合物1176〜1187を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−65)から、一般手順10、18、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した。(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)(600mg,0.96mmol)のジオキサン(12mL)および水(3mL)中の溶液に、2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルボロン酸(180mg,1.2mmol)、炭酸ナトリウム十水和物(550mg,1.9mmol)、およびPdCl
2(dppf)(140mg,0.2mmol)を添加した。この混合物を65℃で2時間加熱し、次いでDCMで希釈し、そしてH
2Oで洗浄した。得られた(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルの粗溶液を粗製のまま次の工程で使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
36H
39FN
4O
5S: 658.8; found 659.9 [M+H]
+, t
R = 3.49 min.(方法16)。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−66)
一般手順9を使用して調製した。粗製の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(630mg,1.0mmol)のDCM(12mL)中の0℃の溶液に、N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(375mg,1.1mmol)およびDIEA(200μL,1.1mmol)を添加した。15時間後、この反応混合物をDCMで希釈し、10%のクエン酸で洗浄し、次いで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)による精製によって、622mg(78%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−66)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C37H38F4N4O7S2: 790.9; found 791.8 [M+H]+, tR = 4.06 min.(方法16)。
化合物1188〜1225を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−66)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−ブチル−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した。(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−66)(175mg,0.22mmol)のジオキサン(10mL)および水(3mL)中の溶液に、(4−ブチルフェニル)ボロン酸(70mg,0.39mmol)、炭酸ナトリウム,十水和物(130mg,0.4mmol)、およびPdCl
2(dppf)(32mg,0.04mmol)を添加した。この混合物を70℃で2時間加熱し、次いでDCMで希釈し、H
2Oで洗浄し、次いでクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、145mg(85%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−ブチル−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
46H
51FN
4O
4S: 774.5; found 775.8 [M-H]
+, t
R = 5.48 min.(方法16)。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−ブチル−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1226)
一般手順8を使用して調製した。(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−ブチル−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(145mg,0.19mmol)の溶液を、TFA/DCMの50%溶液(10mL)に2時間で溶解させた。その揮発性の溶媒を減圧中で除去し、そして得られた粗製物質をDCM(10mL)に溶解させ、そして3倍に濃縮した。得られた物質を分取HPLCにより精製して、120mg(88%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−ブチル−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
42H
43FN
4O
4S: 718.9; found 719.8 [M+H]
+, t
R = 9.33 min (方法14)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 2H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 0.5H), 3.39 - 3.26 (m, 0.5H), 3.10 (ddd, J = 29.0, 18.4, 9.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 11H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)−ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸
一般手順10および8を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−7)(20.17g,39.4mmol)および(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ボロン酸(13.11g,59.0mmol)のジオキサン(200mL)中の撹拌混合物に、NaHCO
3(87mLの0.9M水溶液,79mmol)を添加した。この混合物を40℃まで温め、脱気し、次いでPdCl
2dppf(0.720g,0.984mmol)で処理し、そして還流下で加熱した。3時間後、この混合物を放冷し、次いでEA(400mL)で希釈し、そして水(2×300mL)およびブライン(50mL)で順番に洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン/EA)により精製して、中間体を白色の蝋状固体として得た。これをDCM(200mL)に溶解させ、そしてTFA(20mL)と一緒に撹拌した。16時間後、さらなるTFA(20mL)を入れた。さらに24時間後、この混合物をトルエン(200mL)で希釈し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をイソ−ヘキサンから再スラリー化させて、20.82g(96%)の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
33H
35 N
3O
5: 553.3; found 554.1 [M+H]
+ , t
R = 3.43 min (方法6)。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)−フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(15g,27.1mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(12.32g,81mmol)のDMF(250mL)中の撹拌溶液に、−5℃でDIEA(25mL,135mmol)を添加した。5分後、HATU(14.63g,38.5mmol)を、その内部温度を0〜−5℃に維持するように少しずつ添加した。1時間後、さらなるDIEA(25mL,135mmol)およびアミン(1eq)を入れた。5分後、さらなるHATU(11.33g,29.8mmol)を少しずつ添加した。1時間後、この混合物を、水(20mL)で処理し、そして15分間撹拌した。さらなる水をゆっくりと添加し(約80mL)、そしてこの混合物を約5℃で30分間撹拌した。その沈殿物を濾過により集め、水(2×50mL)で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させて、13.38g(76%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
38H
42 N
4O
6: 650.3; found 651.3 [M+H]
+ , t
R = 9.46 min (方法10)。
メチル(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレートアセテート
一般手順18を使用して調製した:(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(13.38g,20.56mmol)および10%のPd/C(Johnson and Matthey Type 39 paste,1.4g)の、THF(150mL)および酢酸(1.8mL,30.8mmol)中の撹拌混合物を、3bar下で水素化した。16時間後、MeOH(100mL)を添加して溶解を行い、そしてこの混合物を3bar下でさらに水素化した。さらに3時間後、この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をEA(100mL)から再スラリー化させて、10.3g(87%)のメチル(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレートアセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
30H
36N
4O
4: 516.3; found 517.2 [M+H]
+ , t
R = 2.75 min (方法11)。
(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸塩酸塩(INT−70)
(S)−メチル1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレートアセテート(4.5g,7.80mmol)のジオキサン(35mL)および水(18mL)中の撹拌懸濁物を、塩化水素(23.4mLの10M水溶液,234mmol)で処理した。1時間後、さらなるジオキサン(20mL)を添加した。24時間後、この混合物を水(50mL)およびブライン(50mL)で希釈し、そしてEAで徹底的に抽出した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をトルエンと一緒にさらにエバポレートし、真空オーブン内で乾燥させて、3.6g(86%)の(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸塩酸塩(INT−70)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H34N4O4: 502.3; found 503.3 [M+H]+, tR = 5.32 min (方法10)。
化合物1227〜1246を、(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(4−((4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸塩酸塩(INT−70)から、一般手順3を使用して調製した。
(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順7を使用して調製した:(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(3.85g,7.90mmol)のDMF(50mL)中の撹拌溶液を、アゼチジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(3.59g,23.69mmol)で処理し、そして−5℃まで冷却し、このときに、DIEA(8.75mL,47.4mmol)を添加した。透明な溶液が観察されたら、HATU(7.51g,19.74mmol)を、内部温度を0〜−5℃に維持するように少しずつ添加した。15分後、さらなるHATU(0.75g,1.97mmol)を入れた。さらに30分後、この混合物を水(2mL)でクエンチし、そして室温まで温めた。この混合物を水(約30mL)で希釈し、そしてAcOHで酸性にした。その沈殿物を濾過により集め、水(3×30mL)、次いでACN(2×5mL)で順番に洗浄して、4.25g(92%)の(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
27H
29BrN
4O
4S: 584.1; found 585.0 [M+H]
+ , t
R = 2.55 min (方法11)。
(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)
水(140mL)およびAcOH(140mL)の撹拌混合物に、硫酸(53.2mL,993mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温まで放冷した。次いで、これを(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(19.39g,33.1mmol)のジオキサン(225mL)中の撹拌溶液に添加した。20時間後、この混合物を氷水(500mL)で希釈し、そしてDCM(2×350mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×500mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(DCM/EA/AcOH)により、12.96g(69%)の(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
26H
27BrN
4O
4S: 570.1; found 571.0 [M+H]
+ , t
R = 2.36 min (方法11)。
((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニン(INT−72)
一般手順8を使用して調製した:(R)−2−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパンアミド)プロパン酸tert−ブチル(4.8g,7.80mmol)のDCM(150mL)中の撹拌溶液に、TFA(18mL)を添加した。16時間後、この反応物をトルエン(100mL)で希釈し、そして溶媒をエバポレートして、4.36g(100%)の((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニン(INT−72)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27BrN4O4S: 558.1; no m/z observed, tR = 2.43 min (方法11)。
化合物1247〜1265を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニン(INT−72)から、一般手順10を使用して調製した。
(E)−2−(2−(4−エチルフェニル)プロパ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(INT−68)
オーブンで乾燥させたフラスコに、xantphos(222mg,0.38mmol)、塩化銅(I)(38mg,0.38mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1073mg,4.22mmol)を入れ、次いで窒素のブランケットで覆った。THF(38mL)を添加し、そしてこの混合物を5分間撹拌した。ナトリウムtert−ブトキシドの溶液(2.1mLのTHF中2M溶液,4.2mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物をさらに5分間撹拌した。エチル−4−エチニルベンゼン(538μL,3.84mmol)およびヨードメタン(956μL,15.36mmol)を入れ、そしてこのフラスコをパラフィルムで密封した。この混合物を16時間撹拌し、次いでEt2O(100mL)で希釈し、そして水(3×75mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、0.2g(19%)の(E)−2−(2−(4−エチルフェニル)プロパ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(INT−68)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C17H25BO2: 272.2; no m/z observed, tR = 9.17 min (方法10)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 5.51 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.13 (s, 12H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
化合物1266を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニン(INT−72)および(E)−2−(2−(4−エチルフェニル)プロパ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(INT−68)から、一般手順10を使用して調製した。
化合物1267および1268を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニン(INT−72)から、一般手順11を使用して調製した。
化合物1269および1270を、(R)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順10、18、7、8、7および8を順番に使用して調製した。
化合物1271を、(R)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順10、8、7、18、7および4を順番に使用して調製した。
化合物1272を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順36を使用して調製した。
化合物1273を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順11および8を使用して調製した。
化合物1274を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順10、8および18を順番に使用して調製した。
化合物1275を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順21および8を順番に使用して調製した。
化合物1276を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順21および8を使用して調製した。
化合物1277を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順21、8、および18を順番に使用して調製した。
化合物1278および1279を、1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルから、一般手順3および4を順番に使用して調製した。
化合物1280を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、8、および8を使用して調製した。
化合物1281を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物192)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物1282〜1320を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニンtert−ブチルから、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1321および1322を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1058)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物1323〜1328を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1058)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物1329〜1332を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−66)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1333を、5−ブロモ−2−クロロピリジンおよび(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸から、一般手順10を使用して、次いで2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸(S)−tert−ブチル(INT−6)から、一般手順10、18、7および8を順番に使用して調製した。
化合物1334を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1333)から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物1335を、2−ブロモ−5−クロロピリジンおよび(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸から、一般手順10を使用して、次いで(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−6)から、一般手順10、18、7および8を順番に使用して調製した。
1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)エタン−1−オン
1−ブロモ−4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)ベンゼン(2.243g,8.39mmol)のTHF(20mL)中の撹拌溶液に、−78℃でブチルリチウム(3.69mLのヘキサン中2.5M溶液,9.23mmol)を添加した。40分後、1−モルホリノエタノン(1.0mL,9.23mmol)を滴下により添加した。1時間後、この混合物を0℃まで温めた。さらに1時間後、この混合物をNH
4Cl(50mL)中にクエンチし、そしてジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をイソ−ヘキサン(10mL)中で撹拌し、そして濾過し、そしてその液体をエバポレートした。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン/ジエチルエーテル)により精製して、687mg(36%)の1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)エタン−1−オンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
16H
22O: 230.2; no m/z observed, t
R = 2.59 min (方法6)。
2−ブロモ−1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)エタン−1−オン
1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)エタン−1−オン(685mg,2.97mmol)のDCM(40mL)中の撹拌溶液を、トリメチルフェイルアンモニウムトリブロミド(1230mg,3.27mmol)で処理した。16時間後、この混合物をNaHCO
3(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、920mg(100%)の2−ブロモ−1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)エタン−1−オンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
16H
21BrO: 308.1; found 309.1 [M+H]
+, t
R = 9.01 min (方法10)。
3−(4−ブロモフェニル)−6−(4−((1s,4s)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)−1,2,4−トリアジン
2−ブロモ−1−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)エタン−1−オン(417mg,1.35mmol)および4−ブロモベンゾヒドラジド(580mg,2.7mmol)のEtOH(7mL)およびAcOH(3mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(159mg,1.62mmol)を添加し、そして得られた混合物を還流下で加熱した。4時間後、この混合物を放冷し、次いでTHF(50mL)およびシリカ(2g)で希釈し、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM)により、固体を得、これをMeOHから再スラリー化させて、240mg(42%)の3−(4−ブロモフェニル)−6−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)−1,2,4−トリアジンを明黄色針状晶として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24BrN3: 421.1; found 422.1 [M+H]+, tR = 11.88 min (方法10)。
化合物1336を、3−(4−ブロモフェニル)−6−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)−1,2,4−トリアジンおよび(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパン酸メチルから、一般手順31、8、7および4を順番に使用して調製した。
化合物1337を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(6−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)−1,2,4−トリアジン−3−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1336)から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物1338を、((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−D−アラニン(INT−72)から、一般手順37を使用して調製した。
化合物1339を、1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルおよび5−(2−シアノプロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
1−(チオフェン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル
2−(チオフェン−2−イル)アセトニトリル(1.1mL,10mmol)のDMSO(40mL)中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(1gの鉱油中60%分散物,25.00mmol)を添加した。30分後、1,2−ジブロモエタン(1.7mL,20.00mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を2時間撹拌した。この反応を、水(100mL)の添加によりクエンチし、そしてジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、0.8g(54%)の1−(チオフェン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
8H
7NS: 149.0; found 150.3 [M+H]
+, t
R = 1.88 min (方法11)。
1−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル
1−(チオフェン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(800mg,5.36mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、−78℃でブチルリチウム(2.7mLのヘキサン中2.5M溶液,6.70mmol)を添加した。1時間後、DMF(1.6mL,21.45mmol)を添加した。この反応混合物を−78℃で6時間撹拌し、次いで飽和水性NH
4Cl(25mL)の添加によりクエンチした。この混合物をEA(3×25mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、111mg(12%)の1−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
9H
7NOS: 177.0; found 178.3 [M+H]
+, t
R = 1.52 min (方法10)。
5−(1−シアノシクロプロピル)チオフェン−2−カルボン酸
1−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(200mg,1.13mmol)および2,3−ジメチルブタ−2−エン(6.77mL,6.77mmol)のtert−ブタノール(3mL)中の撹拌溶液に、NaClO2(765mg,6.77mmol)およびNaH2PO4(812mg,6.77mmol)の水(12mL)中の溶液を添加した。30分後、揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣を1MのHCl(50mL)で処理し、次いでEA(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、180mg(83%)の5−(1−シアノシクロプロピル)チオフェン−2−カルボン酸を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H7NOS: 193.0; found 194.1 [M+H]+, tR = 1.37 min (方法11)。
化合物1340を、1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルおよび5−(1−シアノシクロプロピル)チオフェン−2−カルボン酸から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物1341を、(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸および5−ブロモ−2−ヨードピリジンから、一般手順10を使用して、次いで(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル (S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−16)ならびに一般手順10、8、7および4を順番に使用して、調製した。
化合物1342を、1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1r,4r)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−62)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1343)
一般手順10を使用して調製した:重炭酸ナトリウム(1.764g,21.00mmol)の水中の撹拌溶液に、(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)フェニル)ボロン酸(2.240g,9.10mmol)および(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)(4g,7.00mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液を添加した。この混合物を40℃まで温め、脱気し、次いでPdCl2dppf(0.256g,0.350mmol)で処理した。この反応物を還流下で加熱した。2時間後、この混合物を放冷し、1MのHCl(300mL)で処理し、そしてEA(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(AcOH/EA/イソ−ヘキサン)により、2.93g(60%)の1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C41H48N4O4S: 692.3; no m/z observed, tR = 11.04 min (方法10)。キラル分析(キラル方法1)は、>95%の単一のピークを示した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.18 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.75 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.19 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.32-4.28 (m, 0.5H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 0.5H), 3.37 - 3.29 (m, 0.5H), 3.19 - 2.95 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 12H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物1344〜1354を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1355)
一般手順10を使用して調製した:NaHCO
3(2.52g,30.0mmol)の水(40mL)中の撹拌溶液に、(4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ボロン酸(3.46g,12.99mmol)および(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(4.88g,9.99mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液を添加した。この混合物を40℃まで温め、脱気し、そしてPdCl
2dppf(0.366g,0.500mmol)で処理した。この混合物を還流下で3時間加熱し、このとき、さらなるPdCl
2dppf(0.183g,0.25mmol)および(4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’ビフェニル]−4−イル)ボロン酸(1.73g,6mmol)を添加した。さらに3時間後、この混合物を放冷し、1MのHCl(100mL)で処理し、そしてEA(2×200mL)、次いでDCM(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(AcOH/EA/DCM/イソ−ヘキサン)、その後、ACN(200mL)からの再スラリー化により、3.555(57%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1355)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
35H
30F
3N
3O
3S: 629.2; no m/z observed, t
R = 9.69 min (方法10)。キラル分析(キラル方法1)は、>95%の単一のピークを示した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.85 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.10 - 7.97 (m, 4H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 6.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 10.5, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1356)
一般手順10を使用して調製した:(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(5.4g,11.06mmol)および(4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ボロン酸(3.20g,11.35mmol)の1,4−ジオキサン(150mL)中の撹拌溶液に、NaHCO3(36.9mLの0.9M水溶液,33.2mmol)を添加した。この混合物を40℃まで加熱し、そして脱気し、次いでPdCl2dppf(0.243g,0.332mmol)で処理した。この反応物を還流下で5時間加熱し、このとき、さらなるPdCl2dppf(0.243g,0.332mmol)および(4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ボロン酸(1.80g,6.38mmol)を入れた。さらに1時間後、この混合物を放冷し、次いで1MのHCl(75mL)に入れてクエンチし、そしてEA(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(AcOH/EA/DCM/イソ−ヘキサン)、およびACN(125mL)からの再スラリー化により精製して、3.6g(50%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1356)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C35H30F3N3O4S: 645.2; found 646.2 [M+H]+, tR = 9.88 min (方法10)。キラル分析(キラル方法1)は、>95%の単一のピークを示した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 4H), 7.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 6.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 10.5, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H)。
化合物1357、1358、および1393を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルから、一般手順9、10および8を順番に使用して調製した。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した:(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)(0.75g,1.4mmol)および(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.26g,1.65mmol)の、4:1のジオキサン:H
2O(12mL)中の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム,十水和物(0.80g,2.8mmol)を添加した。この反応混合物を窒素の吹き込みにより脱気し、次いでPdCl
2(dppf)(0.14g,0.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を65℃で1時間加熱した。この混合物を冷却し、DCMで希釈し、そして10%のクエン酸で洗浄した。その有機抽出物をNa
2SO
4で乾燥させ、そして濃縮して、0.79g(約100%)の粗製の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
32H
34FN
3O
4S : 575.7; found 576.2 [M+Na]
+, t
R = 3.6 min (方法25)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−76)
一般手順9を使用して調製した:粗製の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(0.79g,1.4mmol)およびDIEA(0.29mL,1.5mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、0℃で1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.54g,1.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、そして10%のクエン酸(3×200mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、0.75g(76%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−76)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C33H33F4N3O6S2: 707.2; found 652.1 [M-tBu]+, tR = 4.5 min (方法25)。
化合物1359〜1365を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−76)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4’−プロピル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した:(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(300mg,0.5mmol)および2−(3−フルオロ−4’−プロピル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(206mg,0.61mmol)の、3:1のジオキサン:H
2O(10mL)中の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム,十水和物(290mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を、窒素の吹き込みを使用して脱気し、次いでPdCl
2(dppf)(74mg,0.1mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃まで加熱した。18時間後、この反応混合物をDCMで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、そしてカラムクロマトグラフィー(EA/hex)により精製して、270mg(74%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4’−プロピル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
43H
54N
4O
5: 706.9; found 707.4 [M+H]
+, t
R = 5.3 min (方法25)。
(S)−1−(2−アミノ−3−(4−(5−(3−フルオロ−4’−プロピル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−77)
一般手順18を使用して調製した:(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(3−フルオロ−4’−プロピル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(80mg,0.11mmol)のEA(4mL)中の撹拌溶液に、Pd/C(19mg,0.02mmol)を添加し、そしてこの反応物を水素で3回フラッシュした。この反応混合物を水素の雰囲気下で24時間撹拌し、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、残留Pd/Cで汚染された90mg(138%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−77)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C36H39FN4O3: 594.7 found 595.3 [M+H]+, tR = 3.8 min (方法25)。
化合物1366〜1391を、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1s,4s)−4−エチルシクロヘキシル)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(INT−78)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物1392を、(R)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(R)−INT−17から、一般手順10および8を順番に使用して調製した。
化合物1394および1395を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−65)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1396を、(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル (S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(2−フルオロ−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−66)から、一般手順10および8を順番に使用して調製した。
化合物1397〜1410を、(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−77)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
4−(4−プロピルシクロヘキシル)ピペラジン−2−オンを、4−プロピルシクロヘキサノンおよびピペラジン−2−オンから、一般手順15を使用して調製した。
化合物1411および1420を、4−(4−プロピルシクロヘキシル)ピペラジン−2−オンおよび(rac)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(ラセミ−INT−71)から、一般手順11を使用して調製した。
1−ベンジル−4−(4−ブチルフェニル)ピペリジン−4−オール
1−ブロモ−4−ブチルベンゼン(3.72g,17.44mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、−78℃でブチルリチウム(7.61mLのヘキサン中2.5M溶液,19.02mmol)を添加した。1時間後、1−ベンジルピペリジン−4−オン(2.94mL,15.85mmol)を添加した。この反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに1時間撹拌した。この反応を塩化アンモニウム(30mLの飽和水溶液)でクエンチし、そしてEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、3.5g(68%)の1−ベンジル−4−(4−ブチルフェニル)ピペリジン−4−オールを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
22H
29NO: 323.2; found 324.3 [M+H]
+, t
R = 1.51 min (方法11)。
1−ベンジル−4−(4−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
一般手順39を使用して調製した:1−ベンジル−4−(4−ブチルフェニル)ピペリジン−4−オール(3.5g,10.82mmol)のDCM(15mL)中の撹拌溶液に、TFA(15mL)を添加した。3.5時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をEA(50mL)に溶解させ、そしてNaHCO
3(50mL)で洗浄した。その水性物質をEA(50mL)でさらに抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、3.3g(100%)の1−ベンジル−4−(4−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
22H
27N: 305.2; found 306.2 [M+H]
+, t
R = 1.65 min (方法11)。
4−(4−ブチルフェニル)ピペリジン
一般手順18を使用して調製した:1−ベンジル−4−(4−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.27g,10.71mmol)のMeOH(30mL)中の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(2.025g,32.1mmol)を添加した。完全な溶解後、炭素担持10%Pd(Johnson and Matthey type 39 paste,1.2g)を添加し、そしてこの反応混合物を還流下で加熱した。16時間後、この反応混合物を放冷し、そしてガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をエーテル(50mL)に溶解させ、そしてNaHCO3(50mL)で洗浄した。その水性物質をエーテル(50mL)でさらに抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、2g(86%)の4−(4−ブチルフェニル)ピペリジンを黄色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
22H
27N: 217.4; found 218.2 [M+H]
+, t
R = 3.09 min (方法10)。
(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(4−ブチルフェニル)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1412)
(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)(504mg,0.882mmol)および4−(4−ブチルフェニル)ピペリジン(249mg,1.146mmol)のトルエン(12mL)中の撹拌溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(339mg,3.53mmol)、BINAP(54.9mg,0.088mmol)およびPd
2(dba)
3(40.4mg,0.044mmol)を添加した。得られた反応混合物を40℃で脱気し、その後、100℃で16時間加熱した。この混合物を放冷し、そして1MのHCl(5mL)でクエンチし、次いでEA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/AcOH/DCM/イソ−ヘキサン)、次いでACNからの再スラリー化により、180mg(29%)の(S)−1−(2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−(4−ブチルフェニル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1412)をクリーム色の固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
41H
49N
5O
4S: 707.4; found 708.3 [M+H]
+, t
R = 3.12 min (方法11)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.73 (s, 1H), 8.72 (app dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 8.61 (app d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.16 (app dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 2H), 7.70 (app dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 4H), 6.93 (app dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 0.5 H), 4.31- 4.29 (m, 0.5H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.71 (m, 4H), 3.48-3.42 (m, 0.5H), 3.35 - 3.29 (m, 0.5H), 3.14 - 2.81 (m, 4H), 2.74 - 2.10 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 1.99 - 1.62 (m, 4H), 1.64 - 1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 11H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(1s,4r)−4−プロピルシクロヘキサンカルボン酸メチル
一般手順22を使用して調製した:撹拌メタノール(1.2L)に、トリメチルシリルクロリド(75mL,591mmol)を添加した。10分後、(1s,4r)−4−プロピルシクロヘキサンカルボン酸(102g,599mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流下で3.5時間加熱した。この混合物を放冷し、溶媒をエバポレートし、そしてトルエン(2×300mL)と共沸した。その残渣をDCM(200mL)に溶解させ、そして飽和水性重炭酸ナトリウム(200mL)と一緒に2時間撹拌した。その層を分離し、そしてその有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、109g(99%)の(1s,4r)−4−プロピルシクロヘキサンカルボン酸メチル(109g,586mmol,収率98%)を無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
11H
20O
2: 184.2; No UV or m/z observed.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.24 (tt, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 3H), 0.99 - 0.82 (m, 5H)。
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール
(1s,4r)−4−プロピルシクロヘキサンカルボン酸メチル(33.5g,182mmol)のTHF(450mL)中の撹拌溶液に、−10℃でTHF中のアリルマグネシウムクロリド(200mLのTHF中2M溶液,400mmol)を、その内部温度が0℃未満に維持されるように添加した。この混合物をゆっくりと温めた。16時間後、この混合物を塩化アンモニウム(200mLの飽和水溶液)でクエンチし、次いで水(100mL)で処理し、そしてその層を分離した。その水層をEt
2O(2×350mL)でさらに抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、42.3g(98%)の4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(42.3g,161mmol,収率89%)を黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
16H
28O: 236.2; No UV or m/z observed.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.01 - 5.76 (m, 2H), 5.23 - 5.02 (m, 4H), 2.41 - 2.10 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 3H), 1.25 - 1.05 (m, 5H), 0.96 - 0.81 (m,5H)。
1−ベンジル−4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−4−オール
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(3.22g,13.62mmol)のDCM(50mL)中の−78℃の撹拌溶液を、青色の持続が観察されるまで、オゾンで処理した。青色が消えるまで酸素を吹き込み、次いでこの混合物を窒素のブランケットで覆い、そしてトリフェニルホスフィン(7.86g,30.0mmol)のDCM(10mL)中の溶液で処理した。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をエーテル(50mL)に溶解させ、そして30分間撹拌した。その沈殿物を濾過により除去し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をDCE(100mL)に溶解させ、そして得られた撹拌溶液をベンジルアミン(3.27mL,30.0mmol)で処理した。5分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.70g,59.9mmol)を滴下により添加した。16時間後、この混合物をDCM(50mL)で希釈し、水性重炭酸ナトリウム(250mL)で洗浄し、そして濃縮した。その残渣をEt
2O(50mL)中で30分間撹拌し、そしてその沈殿物を濾過により除去した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、強陽イオン交換捕捉および放出イオン交換クロマトグラフィー(strong cation exchange capture−and−release ion exchange chromatography)により精製した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH
3)によりさらに精製して、2.95g(69%)の1−ベンジル−4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−4−オールを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
21H
33NO: 315.3; found 316.8 [M+H]
+, t
R = 1.97 min (方法6)。
1−ベンジル−4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
1−ベンジル−4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−4−オール(2.94g,9.32mmol)のDCM(150mL)中の撹拌溶液に、塩化チオニル(2.38mL,32.6mmol)を添加した。3時間後、この混合物を、氷水(50mL)で処理し、そしてNaOH(2N水性,30mL)で塩基性にした。その層を分離し、そしてその水層をDCM(50mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH
3)により精製して、1.69g(61%)の1−ベンジル−4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
21H
31N: 297.3; found 298.8 [M+H]
+, t
R = 2.23 min (方法6)。
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン
一般手順18を使用して調製した:1−ベンジル−4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.69g,5.68mmol)のMeOH(30mL)およびAcOH(15mL)中の溶液を、H−cube反応器(55mm 10%のPd/C Cat−cart,55℃,1mL/min,繰り返しの通過)で、その反応がLCMS分析により完了したと判断されるような時間まで、水素化した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をDCM(15mL)に溶解させ、そして水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH
3)により精製して、869mg(73%)の4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジンを蝋状固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
14H
27N: 209.2; found 210.3 [M+H]
+, t
R = 1.70 min (方法11)。
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピリジン
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(17g,71.9mmol)のDCM(400mL)中の撹拌溶液を−78℃まで冷却し、次いで青色の持続が観察されるまで、オゾンで処理した。その色が消えるまで酸素を吹き込み、このとき、トリフェニルホスフィン(41.5g,158mmol)を添加した。1時間後、アンモニア(144mLのMeOH中7M溶液,1007mmol)を添加した。この混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。さらに12時間後、溶媒をエバポレートし、そしてこの混合物をエーテル(50mL)で処理した。その固体を濾過により除去し、そしてその液体をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、5g(34%)の4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピリジンを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
14H
21N: 203.2; found 204.3 [M+H]
+, t
R = 1.62 min (方法11)。
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン
4−(4−プロピルシクロヘキシル)ピリジン(10g,49.2mmol)のEtOH/AcOH(2:1,500mL)中の撹拌溶液に、炭素担持5%ロジウム(3.04g,29.5mmol)を添加した。この溶液を水素雰囲気下(5bar)で75℃まで加熱した。16時間後、この混合物を放冷し、そしてセライトで濾過した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をEA(60mL)に溶解させ、次いでNaOH(40mLの2M水溶液)で洗浄した。その水層をEA(2×30ml)でさらに抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートして、9.8g(95%)の4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジンを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
14H
27N: 209.2; found 210.3 [M+H]
+, t
R = 1.70 min (方法11)。
1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1413)
一般手順11を使用して調製した:(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)(341mg,0.597mmol)および4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン(150mg,0.716mmol)のトルエン(9mL,脱気)中の撹拌溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(230mg,2.39mmol)、BINAP(37.2mg,0.060mmol)およびPd2(dba)3(54.7mg,0.060mmol)を添加した。得られた反応混合物を40℃で再度脱気し、その後、100℃で加熱した。16時間後、この混合物を放冷し、次いで1MのHCl(10mL)上に注ぎ、そしてEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/AcOH/DCM/イソ−ヘキサン)、その後、ACNからの再スラリー化により、84mg(20%)の1−((S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物1413)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C40H53N5O4S: 699.4; found 700.3 [M+H]+, tR = 3.29 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.72 (app dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 8.54 (app d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.28 - 7.99 (m, 2H), 7.69 (app dd, J = 3.9, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (app d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (app dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 4.45- 4.41 (m, 0.5H), 4.31- 4.27 (m, 0.5H), 4.16 (q, J = 7.0, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 19.2, 9.4 Hz, 1H), 3.90 (app t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.47-3.40 (m, 0.5H), 3.31-3.27 (m, 0.5H), 3.18 - 2.85 (m, 2H), 2.71 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 15H), 1.20 - 0.90 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 5H)。
化合物1414を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)プロパン酸(INT−27)から、一般手順7、4および11を順番に使用して調製した。
化合物1415および1416を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)から、一般手順8、7、4および11を順番に使用して調製した。
化合物1417および1418を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸tert−ブチル(INT−38)から、一般手順10、次いで8を使用して調製した。
化合物1419を、(S)−1−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(INT−54)から、一般手順8および11を順番に使用して調製した。
化合物1421〜1423を、(rac)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(ラセミ−INT−71)から、一般手順11を使用して調製した。
適切に置換された4−(4−アルキルシクロヘキシル)ピペリジンを、対応する4−アルキルシクロヘキサノンおよび4−ブロモピリジンから、一般手順37および18を順番に使用して調製した。
化合物1424、1427〜1429、1431、1438、および1439を、適切に置換された4−(4−アルキルシクロヘキシル)ピペリジンおよび(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)−アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)から、一般手順11を使用して調製した。
化合物1425、1426および1430を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)から、一般手順11を使用して調製した。
4−(4−プロピルフェニル)ピペラジンを、4−プロピルフェニルマグネシウムブロミドおよび1−ベンジルピペリジン−4−オンから、一般手順38、39および18の条件を順番に使用して調製した。
化合物1432を、4−(4−プロピルフェニル)ピペラジンおよび(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)から、一般手順11を使用して調製した。
化合物1433を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)から、一般手順8、7、8および11を順番に使用して調製した。
1−(4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−4−オンを、4−プロピルシクロヘキサノンおよびピペリジン−4−オールから、一般手順15および24を順番に使用して調製した。
化合物1434を、1−(4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−4−オンおよび(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)から、一般手順37を使用して調製した。
1−(4−プロピルシクロヘキシル)ピペラジンを、4−プロピルシクロヘキサノンおよびピペラジン−1−カルボン酸ベンジルから、一般手順15および18を順番に使用して調製した。
化合物1435および1436を、1−(4−プロピルシクロヘキシル)ピペラジンおよび(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)から、一般手順11を使用して調製した。
化合物1437を、(R)−2−((S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパンアミド)プロパン酸(INT−72)から、一般手順11を使用して調製した。
2−メトキシ−5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン
一般手順11を使用して調製した:ナトリウムtert−ブトキシド(2.203g,22.93mmol)、4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン(1.600g,7.64mmol)および5−ブロモ−2−メトキシピリミジン(1.444g,7.64mmol)のトルエン(60mL)中の撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.095g,0.153mmol)およびPd
2dba
3(0.064g,0.076mmol)を添加し、そしてパージをさらに10分間続けた。次いで、この反応混合物を100℃まで加熱し、そして窒素下で1.5時間撹拌した。この反応物を放冷し、次いで水(100mL)で希釈し、そしてEA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をシリカプラグ(DCM/EA)で精製して、2.04g(84%)の2−メトキシ−5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
19H
31N
3O: 317.3; found 318.3 [M+H]
+, t
R = 2.27 min (方法11)。
5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−オール
HCl(50mLのIPA中6M溶液)およびTHF(60mL)の撹拌混合物に、2−メトキシ−5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン(2g,6.30mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱した。7時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をEt
2O(25mL)で摩砕して、1.8g(94%)の5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−オールを黄色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
29N
3O: 303.2; found 304.3 [M+H]
+, t
R = 1.65 min (方法11)。
2−クロロ−5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン(INT−80)
5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−オール(1.8g,5.93mmol)の三塩化ホスホリル(10mL,109mmol)中の撹拌溶液を100℃まで加熱した。2時間後、この混合物をエバポレートし、そしてその残渣をDCM(20mL)に溶解させ、そしてNaHCO
3(20mL)で洗浄した。その有機層をMgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣をアセトニトリル(20mL)から摩砕して、1.12g(59%)の2−クロロ−5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン(INT−80)をベージュの固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
28ClN
3: 321.2; found 322.5 [M+H]
+, t
R = 2.30 min (方法11)。
(3−(4−ブロモフェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル
一般手順7を使用して調製した。(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1g,2.91mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、メタンスルホンアミド(2.76g,29.1mmol)、DIEA(2.53ml,14.53mmol)およびDMAP(0.710g,5.81mmol)を添加し、その後、EDC(0.780g,4.07mmol)を添加した。100時間後、この混合物を濾過し、DCM(30mL)で希釈し、そして飽和水性NH
4Cl(50mL)で洗浄した。その有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、1.154g(94%)の(S)−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
15H
21BrN
2O
5S: 420.0; found 443.1 [M+Na]
+, t
R = 2.19 min (方法11)。
(S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド塩酸塩
一般手順8を使用して調製した。(S)−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.15g,2.73mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、HCl(0.83mLのジオキサン中4M溶液,3.32mmol)を添加した。16時間後、その沈殿物を濾過により集めて、0.673g(69%)の(S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド塩酸塩を白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
10H
13BrN
2O
3S: 320.0; found 321.0 [M+H]
+, t
R = 1.08 min (方法11)。
(S)−N−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド
一般手順7を使用して調製した。5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボン酸(0.229g,1.241mmol)およびDIEA(0.72ml,4.14mmol)のDMF(5mL)中の撹拌溶液に、HATU(0.472g,1.241mmol)を添加し、その後、(S)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド塩酸塩(0.37g,1.035mmol)を添加した。2時間後、この混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEA(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(Et
2O/AcOH/DCM/イソ−ヘキサン)により、282mg(56%)の(S)−N−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミドを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
19H
23BrN
2O
4S
2: 486.0; found 487.0 [M+H]
+, t
R = 2.53 min (方法11)。
(S)−5−(tert−ブチル)−N−(1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソ−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(INT−81)
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.169g,0.667mmol)および(S)−N−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド(0.271g,0.556mmol)のジオキサン(4mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.164g,1.668mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した。PdCl
2dppf(0.020g,0.028mmol)を添加し、次いでこの混合物を還流下で2時間加熱した。この混合物を放冷し、次いで1MのHCl(10mL)で希釈し、そしてEA(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/AcOH/DCM/イソ−ヘキサン)により、0.22g(74%)の(S)−5−(tert−ブチル)−N−(1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソ−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミドを白色固体として得た(INT−81)。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
25H
35BN
2O
6S
2: 534.2; found 535.2 [M+H]
+, t
R = 7.61 min (方法10)。
5−(tert−ブチル)−N−((S)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソ−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物1438)
一般手順10を使用して調製した。2−クロロ−5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン(INT−80)(0.143g,0.445mmol)および(S)−5−(tert−ブチル)−N−(1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソ−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(INT−81)(0.216g,0.404mmol)のジオキサン(1.5mL)およびトルエン(1.5mL)中の撹拌溶液に、NaHCO
3(0.102g,1.212mmol)の水(1mL)中の溶液を添加し、そしてこの混合物を脱気した。PdCl
2dppf(0.030g,0.040mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱した。6時間後、この混合物を放冷し、次いで1MのHCl(20mL)に注ぎ、そしてEA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/AcOH/DCM/イソ−ヘキサン)により、0.17g(61%)の5−(tert−ブチル)−N−((S)−1−(メチルスルホンアミド)−1−オキソ−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物1438)を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
37H
51N
5O
4S
2: 693.3; found 694.4 [M+H]
+, t
R = 11.63 min (方法10)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.18 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.26 - 8.01 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 10.7 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (app d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.33 - 1.21 (m, 14H), 1.18 - 1.09 (m, 3H), 1.05 - 0.75 (m, 8H)。
(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸
一般手順8を使用して調製した:(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)(12.0g,21.60mmol)のDCM(180mL)中の撹拌溶液に、TFA(120mL)を添加した。3時間後、この溶液を氷水(300ml)に注ぎ、そして分離した。その有機層を水(2×300mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、10.55g(100%)の(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
22H
22BrN
3O
3S: 487.1; found 488.1 [M+H]
+, t
R = 2.60 min (方法11)。
(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1439)
一般手順11を使用して調製した。磁気撹拌に備えた250mlの丸底フラスコに、炭酸セシウム(12.01g,36.9mmol)を入れ、そして減圧下で150℃まで加熱した。5時間後、このフラスコを85℃まで放冷し、N2のブランケットで覆い、次いでジオキサン(100mL)および(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸(4g,8.19mmol)および4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン(2.058g,9.83mmol)で処理した。この混合物を脱気し、次いでXantphos Pd G3(0.311g,0.328mmol)で処理した。16時間後、この混合物を再度脱気し、次いでさらなる4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン(0.909g,4.34mmol)およびさらなるXantphos Pd G3(0.311g,0.328mmol)で処理した。さらに4時間後、この混合物を、さらなるXantphos Pd G3(0.311g,0.328mmol)で処理した。さらに20時間後、この混合物を放冷し、次いでDMSO(30mL)およびAcOH(2.3ml,41.0mmol)で処理した。1時間後、この混合物を、水(100mL)、THF(50mL)、AcOH(10mL)およびDCM(100mL)の混合物に注いだ。1時間撹拌した後に、その層を分離し、そしてその水性物質を水(100mL)およびAcOH(2mL)で希釈し、次いでDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)とAcOH(2mL)との混合物で洗浄し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(AcOH/THF/DCM)により、中程度に純粋な生成物を得、次いで、これをACN(25mL)から再スラリー化させて、1.66g(31%)の(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1439)を黄色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C36H48N4O3S: 616.3; found 617.4 [M+H]+, tR = 2.60 min (方法10)。
化合物1440を、(S)−3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパン酸tert−ブチル(INT−17)から、一般手順8および11を順番に使用して調製した。
化合物1441および1442を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1439)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物1443〜1460を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1439)から、一般手順7、次いで4を使用して調製した。
化合物1461〜1470を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1439)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
化合物1471〜1473を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1439)から、一般手順7、4、次いで8を使用して調製した。
化合物1474〜1493を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)から、一般手順11を使用して調製した。
1−ブロモ−4−プロポキシベンゼン
一般手順12を使用して調製した。4−ブロモフェノール(2g,11.56mmol)と炭酸カリウム(1.743g,12.61mmol)との混合物の、DMF(20mL)中の撹拌混合物に、1−ヨードプロパン(1.537mL,15.76mmol)を添加し、そしてこの混合物を90℃まで加熱した。16時間後、この混合物を水(100mL)上に注ぎ、そしてEt
2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(Et
2O/イソ−ヘキサン)により、2.2g(97%)の1−ブロモ−4−プロポキシベンゼンを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
9H
11BrNO: 214.0; not recorded.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (app dtd, J = 13.9, 7.4, 6.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
1−ベンジル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペリジン−4−オール
一般手順38を使用して調製した。1−ブロモ−4−プロポキシベンゼン(2.2g,10.23mmol)のTHF(25mL)中の撹拌溶液に、−78℃でブチルリチウム(4.46mLのヘキサン中2.5M溶液、11.16mmol)を滴下により添加した。1時間後、1−ベンジルピペリジン−4−オン(1.72mL,9.30mmol)を添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして周囲温度で撹拌した。16時間後、この混合物をNH
4Cl(30mL)でクエンチし、そしてEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、3.03g(100%)の1−ベンジル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペリジン−4−オールを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
21H
27NO
2: 325.2; found 326.2 [M+H]
+, t
R = 1.41 min (方法11)。
1−ベンジル−4−(4−プロポキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
一般手順39を使用して調製した。1−ベンジル−4−(4−プロポキシフェニル)ピペリジン−4−オール(3.02g,9.28mmol)のDCM(15mL)中の撹拌溶液に、TFA(15mL)を添加した。2.5時間後、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を飽和水性NaHCO
3(35mL)で希釈し、そしてDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、896mg(31%)の1−ベンジル−4−(4−プロポキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
14H
21NO: 219.2; found 220.2 [M+H]
+, t
R = 1.23 min (方法11)。
4−(4−プロポキシフェニル)ピペリジン
一般手順18を使用して調製した:1−ベンジル−4−(4−プロポキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(896mg,2.91mmol)のMeOH(15mL)中の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(551mg,8.74mmol)を添加した。完全な溶解後、Pd/C(286mgのJohnson and Matthey Type 39 paste)を添加し、そしてこの反応混合物を還流下で4時間加熱した。この混合物を放冷し、そしてガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、MeOHで洗浄した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(NH3/MeOH/DCM)により精製して、350mg(55%)の4−(4−プロポキシフェニル)ピペリジンをオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H21NO: 219.2; found 220.2 [M+H]+, tR = 0.84 min (方法11)。
化合物1494を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および4−(4−プロポキシフェニル)ピペリジンから、一般手順11を使用して調製した。
1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼン
2−(4−ブロモフェニル)エタノール(2g,9.95mmol)のDMF(20ml)中の撹拌混合物に、0℃で水素化ナトリウム(0.438gの鉱油中60%分散物,10.94mmol)を添加した。45分後、その冷却浴を外し、そしてヨードメタン(0.743mL,11.94mmol)をこの反応混合物に添加した。3時間後、この混合物を水(150mL)上に注ぎ、そしてEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(Et
2O/イソ−ヘキサン)により、1.9g(89%)の1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼン)を橙色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
9H
11BrNO: 214.0; not recorded.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)ピペリジン
4−(4−プロポキシフェニル)ピペリジンの1−ブロモ−4−プロポキシベンゼンからの調製について記載されたような順序に従って、1−ブロモ−4−(2−メトキシエチル)ベンゼンにより、4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)ピペリジンを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H21NO: 219.2; found 220.2 [M+H]+, tR = 0.84 min (方法11)。
化合物1495を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および4−(4−(2−メトキシエチル)フェニル)ピペリジンから、一般手順11を使用して調製した。
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−2−オン
N−クロロスクシンイミド(217mg,1.629mmol)のEt2O(3mL)中の撹拌溶液に、0℃で4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン(310mg,1.481mmol)のEt2O(3mL)中の溶液を滴下により添加した。16時間後、この混合物を濾過し、Et2O(20mL)で洗浄した。その濾液を水(20mL)およびブライン(20mL)で順番に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして部分的にエバポレートした(約4mLまで)。次いで、この溶液を、水酸化カリウム(205mg,3.10mmol)およびEtOH(6mL)の撹拌混合物に滴下により添加した。16時間後、この混合物を濾過し、そしてEtOH(6mL)で洗浄した。その溶媒を部分的にエバポレートし(約3mLまで)、そしてその残渣を水(20mL)で希釈し、そしてEt2O(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を部分的にエバポレートした(約4mLまで)。次いで、この溶液をNaClO2(680mg,7.52mmol)、NaH2PO4(868mg,7.23mmol)および2−メチルブタ−2−エン(7.2mLのTHF中2M溶液,14.4mmol)の、THF(12mL)および水(6mL)中の撹拌懸濁物に、0℃で添加した。16時間後、この反応混合物をEA(50ml)で希釈し、そして飽和水性Na2S2O3(2×30mL)およびブライン(30mL)で順番に洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により、82mg(25%)の4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−2−オンを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H25NO: 223.2; found 224.2 [M+H]+, tR = 2.43 min (方法11)。
化合物1496を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−2−オンから、一般手順11を使用して調製した。
3−アミノ−2,2−ジメチル−1−(4−プロピルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン
一般手順7および8を順番に使用して調製した。DIEA(1.7mL,9.21mmol)、4−プロピルピペリジン(0.615g,4.83mmol)および3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸(1g,4.60mmol)のDMF(10mL)中の撹拌溶液に、HATU(1.925g,5.06mmol)を添加した。1時間後、この混合物を水(100mL)に注ぎ、そしてEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1MのHCl(2×50mL)、飽和水性NaHCO3(2×50mL)およびブライン(20mL)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(アセトン/イソ−ヘキサン)により、保護された中間体を得、これをDCM(8mL)に溶解させ、そしてTFA(2mL)で処理した。3時間後、この混合物をトルエン(10mL)で希釈し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をDCM(20mL)に溶解させ、飽和水性NaHCO3(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、665mg(64%)の3−アミノ−2,2−ジメチル−1−(4−プロピルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H26N2O: 226.2; found 227.2 [M+H]+, tR = 1.31 min (方法11)。
化合物1497を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−アミノ−3−メチル−1−(4−プロピルピペリジン−1−イル)ブタン−1−オンから、一般手順11を使用して調製した。
(E)−5−ブロモ−2−(プロパ−1−エン−1−イル)ピリジン
一般手順10を使用して調製した。5−ブロモ−2−ヨードピリジン(1.226g,4.32mmol)および(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−1−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.871g,5.18mmol)のジオキサン(20mL)中の撹拌溶液に、NaHCO
3(12mLの0.9M水溶液,10.80mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した。PdCl
2dppf(0.158g,0.216mmol)を入れ、そしてこの混合物を還流下で加熱した。1時間後、この混合物を放冷し、次いで飽和水性NH
4Cl(20mL)に注ぎ、そしてEA(2×60ml)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、605mg(71%)の(E)−5−ブロモ−2−(プロパ−1−エン−1−イル)ピリジン(605mg,2.57mmol,収率59.4%)を白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
8H
8BrN: 197.0; found 198.0 [M+H]
+, t
R = 2.03 min (方法11)。
(E)−6−(プロパ−1−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した。(E)−5−ブロモ−2−(プロパ−1−エン−1−イル)ピリジン(605mg,3.05mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1228mg,3.97mmol)のジオキサン(16mL)中の撹拌溶液に、飽和水性NaHCO
3(8.5mL,約7.64mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した。PdCl
2dppf(112mg,0.153mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱した。1時間後、この混合物を放冷し、次いで水(10mL)で処理し、そしてEA(3×20mL)で抽出し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、565mg(62%)の(E)−6−(プロパ−1−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチルを橙色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
24N
2O
2: 300.2; found 301.2 [M+H]
+, t
R = 1.66 min (方法11)。
4−(6−プロピルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
一般手順18を使用して調製した。(E)−6−(プロパ−1−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチル(565mg,1.881mmol)のMeOH(60mL)中の溶液を、H−Cube(10%のPd/C,30×4 mm Cat−Cart,全水素,50℃,1.5mL/min)内で水素化した。溶液をエバポレートして、478mg(83%)の4−(6−プロピルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
28N
2O
2: 304.2; found 305.2 [M+H]
+, t
R = 1.44 min (方法11)。
5−(ピペリジン−4−イル)−2−プロピルピリジン塩酸塩
一般手順8を使用して調製した。4−(6−プロピルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(478mg,1.570mmol)のジオキサン(8ml)中の撹拌溶液に、HCl(3.93mLのジオキサン中4M溶液,15.70mmol)を添加した。16時間後、溶液をエバポレートして、378mg(100%)の5−(ピペリジン−4−イル)−2−プロピルピリジン塩酸塩を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H20N2: 204.2; found 205.2 [M+H]+, tR = 0.15 min (方法11)。
化合物1498を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および5−(ピペリジン−4−イル)−2−プロピルピリジン塩酸塩から、一般手順11を使用して調製した。
2−(ピペリジン−4−イル)−5−プロピルピリミジン塩酸塩
5−(ピペリジン−4−イル)−2−プロピルピリジン塩酸塩の調製について記載された順序と類似の順序に従って、5−ブロモ−2−ヨードピリミジンにより、2−(ピペリジン−4−イル)−5−プロピルピリミジン塩酸塩を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H19N3: 205.2; found 206.2 [M+H]+, tR = 0.71 min (方法11)。
化合物1499を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および2−(ピペリジン−4−イル)−5−プロピルピリミジン塩酸塩から、一般手順11を使用して調製した。
4−(4−(シアノメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
一般手順10を使用して調製した:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.703g,5.51mmol)および2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリル(1.2g,6.12mmol)のジオキサン(8mL)中の撹拌溶液を、NaHCO
3(1.286g,15.30mmol)の水(4mL)中の溶液で処理し、そして脱気した。PdCl
2dppf(0.224g,0.306mmol)を入れ、そしてこの混合物を還流下で加熱した。5時間後、この混合物を放冷し、次いで水(100mL)に注ぎ、そしてEA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン/DCM)により、1.388g(76%)の4−(4−(シアノメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
22N
2O
2: 298.2; found 321.1 [M+Na]
+, t
R = 2.45 min (方法11)。
4−(4−(シアノメチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
一般手順18を使用して調製した。4−(4−(シアノメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.09g,3.65mmol)の、EtOH(30mL)とTHF(10mL)との混合物中の撹拌溶液に、180mgのPd/C(180mgのJohnson and Matthey Type 38H Paste)を添加し、そしてこの混合物を2bar下で水素化した。1時間後、この混合物を濾過し、そして溶媒をエバポレートして、1.09g(100%)の4−(4−(シアノメチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを灰色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
24N
2O
2: 300.2; found 301.2 [M+H]
+, t
R = 2.48 min (方法11)。
2−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アセトニトリル塩酸塩
一般手順8を使用して調製した:4−(4−(シアノメチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.09g,3.63mmol)のジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、HCl(5mLのジオキサン中4M溶液,20mmol)を添加した。16時間後、溶媒をエバポレートして、859mg(100%)の2−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アセトニトリル塩酸塩を明褐色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H16N2: 200.2; found 201.1 [M+H]+, tR = 0.44 min (方法11)。
化合物1500を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および2−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アセトニトリル塩酸塩から、一般手順11を使用して調製した。
3−(ピペリジン−4−イル)−6−プロピルピリダジン塩酸塩
5−(ピペリジン−4−イル)−2−プロピルピリジン塩酸塩の調製について記載された順序と類似の順序に従って、3,6−ジブロモピリダジンにより、3−(ピペリジン−4−イル)−6−プロピルピリダジン塩酸塩を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H19N3: 205.2; found 206.2 [M+H]+, tR = 0.23 min (方法11)。
化合物1501を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−(ピペリジン−4−イル)−6−プロピルピリダジン塩酸塩から、一般手順11を使用して調製した。
3−(2−((4−メトキシフェニル)スルホニル)ヒドラゾノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.693g,9.89mmol)のトルエン(30mL)中の撹拌混合物に、4−メトキシベンゼンスルホンヒドラジド(2g,9.89mmol)を添加し、そしてこの混合物を、完全な溶解が観察されるまで還流下で加熱した。さらに2時間後、この混合物を放冷し、そして溶媒をエバポレートして、3.43g(98%)の3−(2−((4−メトキシフェニル)スルホニル)ヒドラゾノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
15H
21N
3O
5S: 355.1; found 299.9 [M+H-tBu]
+, t
R = 1.64 min (方法11)。
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
バイアルに、3−(2−((4−メトキシフェニル)スルホニル)ヒドラゾノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g,2.81mmol)、(4−プロピルフェニル)ボロン酸(0.69g,4.22mmol)およびCs
2CO
3(1.375g,4.22mmol)を入れ、次いで減圧下で10分間乾燥させた。このチューブに窒素を逆充填し、次いでジオキサン(10mL)で処理し、そして脱気した。次いで、この混合物を110℃(密封バイアル、浴温度)まで、撹拌しながら18時間加熱した。この混合物を放冷し、次いで飽和水性NaHCO
3(10mL)およびDCM(10mL)で処理した。その有機物を、疎水性フリットに通して分離し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、109mg(14%)の3−(4−プロピルフェニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
17H
25NO
2: 275.2; found 220.1 [M+H-tBu]
+, t
R = 2.93 min (方法11)。
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジン
一般手順8を使用して調製した:3−(4−プロピルフェニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(109mg,0.396mmol)のDCM(1.6mL)中の撹拌溶液に、TFA(0.4mL)を添加した。16時間後、この混合物をDCM(5mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)で希釈し、そして10分間撹拌した。その有機物を、疎水性フリットに通して分離し、そしてエバポレートして、79mg(73%)の3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H17N: 175.1; found 176.1 [M+H]+, tR = 1.17 min (方法11)。
化合物1502を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンから、一般手順11を使用して調製した。
3−(4−ブチルフェニル)アゼチジン
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンの調製について記載された順序と類似の順序に従って、、3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび4−ブチルフェニルボロン酸により、3−(4−ブチルフェニル)アゼチジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H19N: 189.2; found 190.2 [M+H]+, tR = 1.38 min (方法11)。
化合物1503を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−(4−ブチルフェニル)アゼチジンから、一般手順11を使用して調製した。
3−(4−プロピルフェニル)ピロリジン
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンの調製について記載された順序と類似の順序に従って、3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび4−プロピルフェニルボロン酸により、3−(4−プロピルフェニル)ピロリジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H19N: 189.2; found 190.2 [M+H]+, tR = 1.27 min (方法11)。
化合物1504を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−(4−プロピルフェニル)ピロリジンから、一般手順11を使用して調製した。
3−(4−ブチルフェニル)ピロリジン
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンの調製について記載された順序と類似の順序に従って、3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび4−ブチルフェニルボロン酸により、3−(4−ブチルフェニル)ピロリジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H21N: 203.2; found 204.2 [M+H]+, tR = 1.45 min (方法11)。
化合物1505を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−(4−ブチルフェニル)ピロリジンから、一般手順11を使用して調製した。
4−((3−メトキシ−3−オキソプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
一般手順15を使用して調製した。グリシンメチルエステルHCl(2.5g,17.91mmol)のDCM(150mL)およびMeOH(75mL)中の撹拌溶液に、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(8.36g,35.8mmol)を添加した。5分後、NaBH(OAc)
3(5.69g,26.9mmol)を添加した。16時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を水(50mL)に溶解させ、そしてDCM(50mL、次いで2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、4g(70%)の4−((3−メトキシ−3−オキソプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル、収率)をガラス状固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
17H
24N
2O
4: 320.2; found 321.3 [M+H]
+, t
R = 0.97 min (方法11)。
4−(3−メトキシ−N−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−オキソプロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
一般手順3を使用して調製した。4−((3−メトキシ−3−オキソプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.74g,8.55mmol)のDCM(100mL)中の撹拌溶液に、TEA(3ml,21.4mmol)を添加し、次いで3−クロロ−3−オキソプロパン酸メチル(1.8ml,17.1mmol)を添加した。16時間後、この反応を水(50mL)でクエンチし、そしてDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、2.5g(69%)の4−(3−メトキシ−N−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−オキソプロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
21H
28N
2O
7: 420.2; found 421.5 [M+H]
+, t
R = 1.96 min (方法11)。
2,4−ジオキソ−[1,4’−ジピペリジン]−1’,3−ジカルボン酸1’−ベンジル3−メチル
4−(3−メトキシ−N−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−オキソプロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(3.7g,8.80mmol)のTHF(150mL)中の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(1.086g,9.68mmol)を添加し、そして得られた混合物を還流下で加熱した。4時間後、この混合物を放冷し、そして水(70mL)に注ぎ、そしてEA(3×85mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、2g(58%)の2,4−ジオキソ−[1,4’−ジピペリジン]−1’,3−ジカルボン酸1’−ベンジル3−メチルを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
20H
24N
2O
6: 388.2; found 389.5 [M+H]
+, t
R = 1.96 min (方法11)。
2,4−ジオキソ−[1,4’−ジピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル
シュウ酸(1062mg,11.80mmol)の水(12mL)中の撹拌溶液に、2,4−ジオキソ−[1,4’−ジピペリジン]−1’,3−ジカルボン酸1’−ベンジル3−メチル(2.2g,5.90mmol)を添加し、そして得られた混合物を100℃で4時間加熱した。この反応混合物を放冷し、そしてEA(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により、0.8g(41%)の2,4−ジオキソ−[1,4’−ジピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
22N
2O
4: 330.2; found 331.5 [M+H]
+, t
R = 1.69 min (方法11)。
4−(4−ブロモ−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
DMF(0.64ml,8.27mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、0℃で臭化オキサリル(0.41ml,4.36mmol)を添加した。気体の発生が止まったのが観察されたときに、2,4−ジオキソ−[1,4’−ジピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(0.6g,1.816mmol)のDCM(10mL)中の溶液を添加し、そして得られた反応物を0℃で1、次いで周囲温度でさらに1時間撹拌した。この反応物を氷水(10mL)に注ぎ、そしてDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。コンパニオン(companion)でのカラムクロマトグラフィー(40gカラム,0〜100%のEA/イソ−ヘキサン)により、0.4g(56%)の4−(4−ブロモ−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
18H
21BrN
2O
3: 392.1; found 393.3 [M+H]
+, t
R = 2.15 min (方法11)。
4−(4−ブチル−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
Pd
2dba
3(46.6mg,0.051mmol)およびRuPhos(95mg,0.203mmol)のDMA(2mL)中の撹拌溶液に、−(4−ブロモ−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(400mg,1.017mmol)を添加して、臭化物溶液を得た。その間に、別の容器内で、ZnCl
2.TMEDA(513mg,2.034mmol)のEt
2O(4mL)中の0℃の撹拌懸濁物を、ブチルリチウム(0.8mLのヘキサン中2.5M溶液,2mmol)で処理した。この混合物を周囲温度まで温め、次いでさらに15分間撹拌して、有機亜鉛溶液を得た。この有機亜鉛溶液を、カニューレを介して、上記臭化物溶液に添加した。14時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、377mg(100%)の4−(4−ブチル−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
22H
30N
2O
3: 370.2; found 371.3 [M+H]
+, t
R = 2.37 min (方法11)。
4−ブチル−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
一般手順18を使用して調製した。4−(4−ブチル−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(400mg,1.080mmol)のMeOH(30mL)中の撹拌溶液に、Pd/C(34.5mg,Johnson and Matthey Type 39 Paste)を添加した。この混合物を5barで水素化した。16時間後、この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒をエバポレートして、140mg(54%)の4−ブチル−[1,4’−ビピペリジン]−2−オンを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H26N2O: 238.2; found 239.4 [M+H]+, tR = 1.16 min (方法11)。
化合物1506を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および4−ブチル−[1,4’−ビピペリジン]−2−オンから、一般手順11を使用して調製した。
4−(4−プロピルフェニル)アゼパン
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンの調製について記載された順序と類似の順序に従って、4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび4−プロピルフェニルボロン酸により、4−(4−プロピルフェニル)アゼパンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H23N: 217.2; found 218.2 [M+H]+, tR = 1.47 min (方法11)。
化合物1507を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および4−(4−プロピルフェニル)アゼパンから、一般手順11を使用して調製した。
4−(4−ブチルフェニル)アゼパン
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンの調製について記載された順序と類似の順序に従って、4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび4−ブチルフェニルボロン酸により、4−(4−ブチルフェニル)アゼパンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H23N: 231.2; found 232.2 [M+H]+, tR = 1.38 min (方法11)。
化合物1508を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および4−(4−ブチルフェニル)アゼパンから、一般手順11を使用して調製した。
3−(4−プロピルベンジル)アゼチジン
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンの調製について記載された順序と類似の順序に従って、3−ホルミルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび4−プロピルフェニルボロン酸により、3−(4−プロピルベンジル)アゼチジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H19N: 189.2; found 190.1 [M+H]+, tR = 1.32 min (方法11)。
化合物1509を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−(4−プロピルベンジル)アゼチジンから、一般手順11を使用して調製した。
3−(4−ブチルベンジル)アゼチジン
3−(4−プロピルフェニル)アゼチジンの調製について記載された順序と類似の順序に従って、3−ホルミルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび4−ブチルフェニルボロン酸により、3−(4−ブチルベンジル)アゼチジンを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H19N: 203.2; found 204.2 [M+H]+, tR = 1.48 min (方法11)。
化合物1510を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および3−(4−ブチルベンジル)アゼチジンから、一般手順11を使用して調製した。
1−(4−プロピルフェニル)ピペラジン
一般手順11を使用して調製した。1−ブロモ−4−プロピルベンゼン(0.389ml,2.51mmol)のトルエン(12mL)中の撹拌溶液に、ピペラジン(281mg,3.26mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(965mg,10.05mmol)を添加した。この混合物を脱気し、次いでBINAP(156mg,0.251mmol)およびPd2(dba)3(115mg,0.126mmol)で処理し、次いで100℃まで加熱した。16時間後、この混合物を放冷し、次いで1MのHCl(5mL)上に注ぎ、そしてEA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(NH3/MeOH/DCM)により、261mg(51%)の1−(4−プロピルフェニル)ピペラジンを暗褐色のガム状物質として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H20N2: 204.2; found 205.2 [M+H]+, tR = 1.26 min (方法11)。
化合物1511を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)および1−(4−プロピルフェニル)ピペラジンから、一般手順11を使用して調製した。
((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)メタノール
(1s,4r)−4−プロピルシクロヘキサンカルボン酸(10g,58.2mmol)およびTEA(9.40ml,67.5mmol)のTHF(100mL)中の撹拌溶液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(8.86ml,67.5mmol)を添加した。1時間後、その沈殿物を濾過により除去し、さらなるTHF(40mL)で徹底的に洗浄した。合わせたTHF溶液を、撹拌しながら0℃まで再度冷却し、そしてNaBH
4(11.00g,291mmol)の水(130mL)中の溶液をゆっくりと添加した。45分後、この反応物をEA(200mL)で希釈し、そして飽和水性NH
4Cl(100mL)、飽和水性NaHCO
3(100mL)およびブライン(100mL)で順番に洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(Et
2O/イソ−ヘキサン)により、7.6g(83%)の((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)メタノールを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
10H
20O: 156.2: 応答は観察されなかった(方法11)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 3H), 0.96 - 0.71 (m, 7H)。
(E)−3−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)アクリル酸メチル
((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)メタノール(7.6g,48.6mmol)のDCM(250mL)中の撹拌溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(22.69g,53.5mmol)を添加した。1時間後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(20mL)を添加した。5分後、水(50mL)を添加し、そしてその層を分離した。その有機相を飽和水性NaHCO
3(100mL)およびブライン(100mL)で順番に洗浄し、そしてMgSO
4で乾燥させた。次いで、この溶液を2−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(22.76g,68.1mmol)と一緒に撹拌した。16時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により精製して、4.85g(47%)の(E)−3−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)アクリル酸メチルを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
13H
22O
2: 210.2; found 211.2 [M+H]
+, t
R = 3.04 min (方法11)。
3−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ペンタン二酸ジメチル
DIEA(3.68ml,25.8mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、−78℃でブチルリチウム(10.3mLのヘキサン中2.5M溶液,25.8mmol)を添加した。得られた溶液を15分間撹拌し、このときに、酢酸メチル(2.1mL,25.8mmol)を添加した。30分後、(E)−3−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)アクリル酸メチル(4.52g,21.49mmol)のTHF(2mL)中の溶液を添加し、そしてこの混合物をゆっくりと温めた。72時間後、この反応を1MのHCl(100mL)に入れてクエンチし、そしてEt
2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により精製して、0.82g(13%)の3−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ペンタン二酸ジメチルを無色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
16H
28O
4: 284.2; found 285.3 [M+H]
+, t
R = 2.94 min (方法11)。
4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン
3−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ペンタン二酸ジメチル(310mg,1.090mmol)のTHF(5mL)および水(5mL)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム(261mg,10.90mmol)を添加した。16時間後、この反応混合物を1MのHCl(30mL)に入れてクエンチし、そしてEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣を撹拌しながら無水酢酸(10mL)に溶解させ、そして還流下で加熱した。3時間後、溶媒をトルエン(2×10mL)で追い出しながらエバポレートして、272mg(100%)の4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオンを得た。LCMS-ESI (m/z): calculated for C14H22O3: 238.2 応答は観察されなかった(方法11)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 4H), 0.98 - 0.77 (m, 7H)。
化合物1512を、(S)−1−(3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(INT−71)およびカルバミン酸tert−ブチルから、一般手順11および8を順番に使用して、次いで4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオンおよび一般手順7を使用して、調製した。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)−アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順7を使用して調製した。アゼチジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(14.42g,95mmol)、DIEA(33.2mL,190mmol)および(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(10g,31.7mmol)のDMF(200mL)中の撹拌溶液に、0℃でHATU(13.26g,34.9mmol)を滴下により添加した。30分後、さらなるHATU(6.03g,15.86mmol)を添加した。さらに30分後、さらなるHATU(6.03g,15.86mmol)を添加した。さらに30分後、さらなるHATU(6.03g,15.86mmol)を添加した。この混合物を1MのHCl(200mL)に注ぎ、そしてEA(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×200mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、13.08g(100%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
22H
24N
2O
6: 412.2; found 413.2 [M+H]
+, t
R = 1.76 min (方法11)。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)−オキシ)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順9を使用して調製した。1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(11.33g,31.7mmol)および(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(13.08g,31.7mmol)のDCM(300mL)中の撹拌溶液に、DIEA(5.54ml,31.7mmol)を添加した。16時間後、さらなる1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.266g,6.34mmol)を添加した。さらに5時間後、この混合物を1MのHCl(300mL)、飽和水性NaHCO
3(300mL)およびブライン(300mL)で順番に洗浄した。その有機相をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM/イソ−ヘキサン)により、17.2g(100%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(11.2g,19.54mmol,収率61.6%)を濃厚な橙色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
23H
23F
3N
2O
8S: 544.1; found 545.1 [M+H]
+, t
R = 2.40 min (方法11)。
(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
一般手順27を使用して調製した。(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)プロパノイル)−アゼチジン−3−カルボン酸メチル(18.1g,31.6mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(8.02g,31.6mmol)のジオキサン(200mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(9.30g,95mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した。PdCl
2dppf(1.155g,1.579mmol)を入れ、そしてこの混合物を100℃まで加熱した。4時間後、この混合物を放冷し、次いで水(300mL)とブライン(200mL)との混合物で処理し、そしてEA(400mL、次いで2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM/イソ−ヘキサン)により、15g(91%)の(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
28H
35BN
2O
7: 544.1; found 545.1 [M+H]
+, t
R = 2.40 min (方法11)。
1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸
一般手順10を使用して調製した。2−クロロ−5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン(INT−80)(310mg,0.963mmol)および(S)−1−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(503mg,0.963mmol)のジオキサン(3mL)およびトルエン(3mL)中の撹拌混合物に、固体のNaHCO
3(324mg,3.85mmol)および水(2mL)を添加した。この混合物を脱気し、次いでPdCl
2(dppf)(49.3mg,0.067mmol)で処理し、そして100℃まで加熱した。7時間後、この反応混合物を放冷し、次いでEA(50mL)で希釈し、そしてブライン(30mL)で洗浄した。その有機物をMgSO
4で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(DCM/THF)により、427mg(66%)の1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸を黄褐色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
39H
49N
5O
5: 667.4; found 668.4 [M+H]
+, t
R = 3.21 min (方法11)。
1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸(427mg,0.639mmol)のTHF(3mL)中の撹拌溶液に、MeOH(0.6mL)および水(0.6mL)を添加した。(ジアゾメチル)トリメチルシラン(448μLのEt
2O中2M溶液,0.895mmol)を滴下により添加した。1時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/THF)により精製して、360mg(83%)の1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレートを橙色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
40H
51N
5O
5: 681.4; found 682.4 [M+H]
+, t
R = 3.29 min (方法11)。
1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(INT−82)
一般手順18を使用して調製した。1−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(350mg,0.513mmol)のTHF(4mL)中の撹拌溶液に、Pd/C(137mgのJohnson and Matthey Type 39 paste)を添加し、そしてこの混合物を5bar下で水素化した。7時間後、この混合物をセライトで濾過し、EA(3×30mL)で洗浄した。溶液をエバポレートして、234mg(81%)の1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレート(INT−82)を白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C32H45N5O3: 547.4; found 548.4 [M+H]+, tR = 2.24 min (方法11)。
化合物1513〜1538を、1−((S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(INT−82)から、一般手順7および4を順番に使用して調製した。
化合物1539〜1550を、(S)−2−(5−(tert−ブチル)チオフェン−2−カルボキサミド)−3−(4−(5−(4−((1s,4r)−4−プロピルシクロヘキシル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1439)から、一般手順7を使用して調製した。
化合物1551を、(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物83)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
2−(4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
一般手順3を使用して調製した。4−(ヘプチルオキシ)安息香酸(2.516g,10.65mmol)のDCM(20mL)中の撹拌懸濁物に、DMF(1滴)を添加し、次いで塩化オキサリル(1.1mL,12.78mmol)を添加した。2時間後、この溶液をエバポレートし、そしてその残渣をDCM(5mL)に溶解させた。次いで、この溶液を、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.548g,11.71mmol)およびDIEA(3.0mL,15.97mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、5℃で、その内部温度が5℃〜10℃に維持されるように滴下により添加した。この温度でさらに1時間後、この混合物を1MのHCl(50mL)上に注ぎ、そしてEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO
3(30mL)およびブライン(20mL)で順番に洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そしてエバポレートして、3.66g(98%)の2−(4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルをオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
19H
30N
2O
4: 350.2; found 373.1 [M+Na]
+, t
R = 2.65 min (方法11)。
2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニルカルボノチオイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
2−(4−(ヘプチルオキシ)ベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(2.62g,7.48mmol)のTHF(35mL)中の撹拌溶液に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(3.18g,7.85mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱した。2時間後、この混合物を放冷し、次いで濾過し、THF(2×10mL)で洗浄した。その濾液をシリカ上にエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(Et
2O/DCM/イソ−ヘキサン)により直接精製して、1.91g(69%)の2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニルカルボノチオイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルを黄色油状物として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
19H
30N
2O
3S: 366.2; found 389.0 [M+Na]
+, t
R = 2.05 min (方法11)。
4−(ヘプチルオキシ)ベンゾチオヒドラジド塩酸塩
一般手順8を使用して調製した。2−(4−(ヘプチルオキシ)フェニルカルボノチオイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.8g,4.91mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、塩化水素(ジオキサン中4M)(24.6mLのジオキサン中4M溶液,98mmol)を添加した。2時間後、この混合物を、イソ−ヘキサン(30mL)で処理し、そして1時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、イソ−ヘキサン(5mL)で洗浄して、1.06g(71%)の4−(ヘプチルオキシ)ベンゾチオヒドラジド塩酸塩を黄色微結晶性固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
14H
22N
2O
2S: 266.2; found 267.0 [M+H]
+, t
R = 2.50 min (方法11)。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(240mg,1.096mmol)のNMP(4mL)中の撹拌溶液に、DIEA(0.5ml,2.74mmol)およびHATU(438mg,1.151mmol)を添加した。10分後、4−(ヘプチルオキシ)ベンゾチオヒドラジド塩酸塩(332mg,1.096mmol)を添加した。1時間後、塩化水素(2.7mLのジオキサン中4M溶液,10.96mmol)を添加し、そしてこの混合物を60℃まで加熱した。1時間後、この混合物を放冷し、次いで水(8mL)およびACN(4mL)で処理し、そして1時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水(3×5mL)、次いでACN(2×2mL)で順番に洗浄して、390mg(79%)の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾールを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
21H
22BrFN
2OS: 448.1; found 448.8 [M+H]
+, t
R = 3.29 min (方法11)。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
一般手順31を使用して調製した。亜鉛(109mg,1.669mmol)のDMF(2mL)中の撹拌懸濁物に、ヨウ素(21mg,0.083mmol)を添加した。色が消えたことが観察された後に、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパン酸メチル(183mg,0.556mmol)およびさらなるヨウ素(21mg,0.083mmol)を入れた。さらに30分後、この混合物を、2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール(250mg,0.556mmol)で処理し、DMF(1mL)で希釈し、そして脱気した。この混合物を、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(11mg,0.028mmol)およびPd
2dba
3(13mg,0.014mmol)で処理し、次いで50℃まで加熱した。3時間後、この混合物を放冷し、次いでカラムクロマトグラフィー(EA/イソ−ヘキサン)により直接精製して、238mg(75%)の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルを蝋状の黄色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
30H
38FN
3O
5S: 571.3; found 572.2 [M+H]
+, t
R = 3.00 min (方法11)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル
一般手順8および7を順番に使用して調製した。(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル(194mg,0.339mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に、TFA(2mL)を添加した。1時間後、この混合物をトルエン(2mL)で希釈し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をDCM(4mL)に溶解させ、そして飽和水性NaHCO
3(15mL)と一緒に振盪した。その有機物を、疎水性フリットに通して分離し、4−(tert−ブチル)安息香酸(66.5mg,0.373mmol)、DIEA(157μl,0.848mmol)およびHATU(135mg,0.356mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に直接入れた。16時間後、この混合物をDCM(3mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO
3(15mL)と一緒に15分間撹拌した。その有機物を、疎水性フリットに通して分離し、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM/イソ−ヘキサン)により、186mg(87%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチルをオフホワイトのフレーク状固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C
36H
42FN
3O
4S: 631.3; found 632.3 [M+H]
+, t
R = 3.15 min (方法11)。
(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1552)
一般手順4を使用して調製した。(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸メチル(165mg,0.261mmol)のTHF(5mL)およびMeOH(2mL)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム(522μlの1M水溶液,0.522mmol)を添加した。18時間後、この混合物をAcOH(150μl,2.61mmol)でクエンチし、次いで水(15mL)で処理し、そして1時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水(2×5mL)およびACN(2×2mL)で順番に洗浄して、160mg(99%)の(S)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1552)を白色固体として得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C35H40FN3O4S: 617.3; found 618.3 [M+H]+, tR = 10.98 min (方法10)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.66 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 4.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 10.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 17H), 0.97 - 0.74 (m, 3H)。
化合物1553を、(R)−2−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−3−(3−フルオロ−4−(5−(4−(ヘプチルオキシ)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)プロパン酸(化合物1552)から、一般手順7、次いで8を使用して調製した。
選択された化合物およびこれらの対応する分析データを、表1に示す。表1において、LCMSデータは、示される方法を使用して集められた。
生物学的アッセイ
アッセイ手順
GLP−1 PAMシフトcAMPアッセイ:一定濃度の化合物の存在下でのペプチドリガンドの用量応答。
GLP−1Rを発現するCRB−bla CHO−K1細胞系統をInvitrogenから購入した。細胞を、384ウェルの白色平底プレートに、5000細胞/ウェル/20μL増殖培地(DMEM−高グルコース、10%の透析済みFBS、0.1mMのNEAA、25mMのHepes、100U/mLのペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシン、5μg/mLのブラストサイジン、600μg/mLのハイグロマイシン)で播種し、そして18時間5%のCO2中37℃でインキュベートした。増殖培地を12μLのアッセイバッファ(ハンクス平衡塩類溶液、10mMのHepes、0.1%のBSA、pH7.4)で置き換えた。5倍ペプチド用量応答曲線(12点)を、1.5mMのIBMX、12.5%のDMSO、および50μMの化合物を含むアッセイバッファ内で生成した。ペプチドリガンドは、GLP−1(9−36)であった。この5倍ペプチド用量応答プラス化合物の混合物を添加し(3μL)、そして細胞を37℃で30分間インキュベートした。cAMPの直接の検出を、DiscoveRx HitHunter cAMPキットを使用して、製造業者の指示に従って行い、そしてルミネッセンスを、SpectraMax M5プレートリーダーを使用して読み取った。ルミネッセンスを非線形回帰により分析して、EC50およびEmaxを決定した。GLP−1(7−36)用量応答を、最大効力を決定するために含めた。
EC20 GLP−1(9−36)PAM cAMPアッセイ:一定濃度のGLP−1(9−36)の存在下での化合物の用量応答。
増殖培地(DMEM−高グルコース、10%の透析済みFBS、0.1mMのNEAA、25mMのHepes、100U/mLのペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシン、5μg/mLのブラストサイジン、600μg/mLのハイグロマイシン)中で培養したGLP−1R CRE−bla CHO−K1細胞をトリプシン処理し、そして384ウェルの白色平底プレートに、5000細胞/ウェルで、12μLのアッセイバッファ(ハンクス平衡塩類溶液、10mMのhepes、0.1%のBSA、pH7.4)中に懸濁物としてプレートした。5倍化合物用量応答曲線(12点)を、1.5mMのIBMX、4%のDMSOを含むアッセイバッファ内で生成した。GLP−1(9−36)を、1.5mMのIMBXおよび4%のDMSOを含むアッセイバッファで4.2μMに希釈した。5倍化合物用量応答を添加し(3μL)、その後、0.5μLのGLP−1(9−36)を添加し、そして細胞を37℃で30分間インキュベートした。cAMPの直接の検出を、DiscoveRx HitHunter cAMPキットを使用して、製造業者の指示に従って行い、そしてルミネッセンスを、SpectraMax M5プレートリーダーを使用して読み取った。ルミネッセンスを、cAMP標準曲線を使用して総cAMPに転換し、そしてデータを非線形回帰により分析して、EC50およびEmaxを決定した。
ペプチド配列
GLP-1(7-36):HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2(配列番号2)。GLP-1(9-36):EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2(配列番号3)。GLP−1(7−36)をGenScriptから購入した。GLP−1(9−36)をBiopeptide Co.,Inc.から購入した。
報告されたGLP−1活性
選択されたGLP−1モジュレータについての活性データを、表2に示す。EC
20GLP−1(9−36)PAM活性の範囲を、以下のように示す:+は、<0.8μMの活性を示し、++は、0.8〜2.5μMの活性を示し、+++は、2.5〜5μMの活性を示し、そして++++は、5〜10μMの活性を示す。
インビボアッセイ
インビボの手順
C57Bl/6マウスにおける経口ブドウ糖負荷試験。
絶食させたC57BL/6雌性マウスは、8〜10週齢である。シタグリプチン、化合物、またはビヒクルを、oGTTの少なくとも1時間前に投与する。マウスに、ブドウ糖のボーラス(3g/kg)を経口栄養によって与える(時間0)。ブドウ糖測定(BDグルコメーター;Becton−Dickinson,Lincoln Park,NJ)のために、血液サンプルを頻繁な時間間隔で、尾の先端から集める。
ob/obマウスにおける経口ブドウ糖負荷試験
絶食させたob/ob雌性マウスは、7〜10週齢である。シタグリプチン、化合物、またはビヒクルを、oGTTの少なくとも1時間前に投与する。マウスに、ブドウ糖のボーラス(0.2g/kg)を経口栄養によって与える(時間0)。ブドウ糖測定(BDグルコメーター;Becton−Dickinson,Lincoln Park,NJ)のために、血液サンプルを頻繁な時間間隔で、尾の先端から集める。
fa/faラットにおける経口ブドウ糖負荷試験。
ブドウ糖を低下させるための本発明の化合物の使用を、ラットにおいて、Pedersonら(Diabetes,第47巻,1998年8月,1253−1258)によって記載されたプロトコルを使用して評価し得る。一晩の絶食後、痩せた動物または肥満の動物に、経口ブドウ糖を、注射器および供給管(1g/kg)によって、40%の溶液(wt/vol)として投与する。化合物を、このブドウ糖と一緒に溶解させて投与する。コントロール実験において、ビヒクルを、経口ブドウ糖と一緒に投与する。血液サンプルを、意識のある拘束されていないラットの尾静脈から、ブドウ糖投与後0分および5分、10分、20分、30分、および60分で、ヘパリン処理した毛細管内に集める。血液サンプルを4℃で遠心分離し、そしてブドウ糖の分析およびインスリン測定まで、血漿を−20℃で貯蔵する。ブドウ糖レベルを、グルコースオキシダーゼ手順(Beckmanグルコース分析器;Fullerton,CA)を使用して測定する。
上に記載された種々の実施形態は、組み合わせられてさらなる実施形態を提供し得る。本明細書中に記載され、そして/または出願データシートに列挙される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、その全体が本明細書中に参考として援用される。実施形態の局面は、種々の特許、出願および公開の概念を使用するために必要である場合、改変されて、なおさらなる実施形態を提供し得る。これらおよび他の変更は、上に詳述された記載を考慮して、これらの実施形態に対してなされ得る。一般に、添付の特許請求の範囲において使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するとは解釈されるべきではなく、全ての可能な実施形態、およびこのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲を包含すると解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示により限定されない。
本明細書および添付の出願データシートで言及される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、本明細書との不一致がない範囲まで、その全体が本明細書中に参考として援用される。
米国仮特許出願第62/090,268号(2014年12月10日出願)、同第62/161,658号(2015年5月14日出願)、および同第62/164,113号(2015年5月20日出願)、発明の名称「NOVEL GLP−1 RECEPTOR MODULATORS」は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
上記のことから、本発明の具体的な実施形態が説明の目的で本明細書中に記載されたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されない。