ES2844573T3 - Moduladores del receptor de GLP-1 - Google Patents

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ES2844573T3 ES15819971T ES15819971T ES2844573T3 ES 2844573 T3 ES2844573 T3 ES 2844573T3 ES 15819971 T ES15819971 T ES 15819971T ES 15819971 T ES15819971 T ES 15819971T ES 2844573 T3 ES2844573 T3 ES 2844573T3
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Marcus F Boehm
Esther Martinborough
Manisha Moorjani
Junko Tamiya
Liming Huang
Adam R Yeager
Enugurthi Brahmachary
Thomas Fowler
Andrew Novak
Premji Meghani
Michael Knaggs
Daniel Glynn
Mark Mills
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Receptos LLC
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Abstract

Un Compuesto que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, enantiómero, racemato, sal, profármaco, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el profármaco se selecciona de ésteres de grupos de ácido carboxílico.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor de GLP-1
DECLARACIÓN SOBRE LA LISTA DE SECUENCIAS
[0001] La Lista de Secuencias asociada con esta aplicación se proporciona en formato de texto en lugar de una copia en papel. El nombre del archivo de texto que contiene el listado de secuencias es 800059_412WO_SEQUENCE_LISTING.txt. El archivo de texto es de 1,7 KB, se creó el 10 de diciembre de 2015 y se envía electrónicamente a través de EFS-Web.
Campo de la invención
[0002] La invención se refiere a compuestos que se unen al péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) receptor, métodos para su síntesis, y los métodos para su uso terapéutico y/o profiláctico. La presente invención está dirigida a compuestos adaptados para actuar como moduladores del receptor GLP-1 y potenciadores de péptidos incretinos, tales como GLP-1 (7-36) y GLP-1 (9-36) y oxintomodulina, así como terapias basadas en péptidos como exenatida y liraglutida.
ANTECEDENTES
[0003] Receptor de péptido semejante al glucagón 1 (GLP-1R) pertenece a la familia de B1 de los receptores acoplados a proteína G de siete transmembranas, y su ligando agonista natural es el péptido 1 de hormona peptídica de tipo glucagón (GLP-1). El GLP-1 es una hormona peptídica que surge por su escisión enzimática alternativa del proglucagón, el precursor de la prohormona del GLP-1, que está altamente expresado en las células enteroendocrinas del intestino, las células alfa del páncreas endocrino (islotes de Langerhans) y el cerebro (Kieffer TJ y Habener, JF Endocrin. Rev.20: 876-913 (1999); Drucker, DJ, Endocrinology 142: 521-7 (2001); Holst, JJ, Diabetes Metab. Res. Rev 18: 430 - 41 (2002)). Las acciones iniciales del GLP-1 observadas fueron sobre las células productoras de insulina de los islotes, donde se estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa. Posteriormente, se descubrieron múltiples acciones antidiabetogénicas adicionales del GLP-1, incluida la estimulación del crecimiento y la inhibición de la apoptosis de las células beta pancreáticas (Drucker, DJ, Endocrinology 144: 5145-8 (2003); Holz, GG y Chepurny OG, Curr. Med. Chem. 10: 2471 - 83 (2003); List, JF y Habener, JF, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286: E875 - 81 (2004)).
[0004] Al igual que GLP-1, oxintomodulina también se genera a partir de proglucagón derivado de células L por proteolisis alternativa. La oxintomodulina es idéntica al glucagón más una extensión de carboxiterminal adicional de 8 aminoácidos (Bataille D., et al, Peptides 2 Suppl s: 41-4 (1981)). La oxintomodulina es un agonista dual del receptor de GLP-1 y del receptor de glucagón. La oxintomodulina induce la secreción de insulina dependiente de glucosa de las células p pancreáticas (Maida, A., et al, Endocrinology 149: 5670-8 (2008), e in vivo, la oxintomodulina modula la ingesta de alimentos (Dakin, CL et al, Endocrinology 142: 4244-50 (2001)) y es significativamente anorexígeno (Baggio, LL et al, Gastroenterología 127: 46-58 (2004)).
[0005] En la activación, los receptores de GLP-1 se acoplan a la subunidad a de la proteína G, con la activación subsiguiente de adenilato ciclasa y aumento de los niveles de AMPc, lo que potencia la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por lo tanto, el GLP-1 es una diana terapéutica atractiva para disminuir la glucosa en sangre y preservar las células p del páncreas de pacientes diabéticos. El glucagón se ha utilizado durante décadas en la práctica médica dentro de la diabetes y varios péptidos de tipo glucagón se están desarrollando para diversas indicaciones terapéuticas. Análogos y derivados de GLP-1 están siendo desarrollados para el tratamiento para los pacientes que sufren de diabetes.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0006] La presente invención es dirigida a compuestos adaptados para actuar como potenciadores o moduladores del receptor GLP-1; métodos para su preparación y métodos para su uso, tales como en el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación del receptor GLP-1, o cuando la modulación o potenciación del receptor GLP-1 está médicamente indicada. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La reivindicación 1 se dirige a compuestos 1056 a 1338.
[0007] Ciertas realizaciones de la presente divulgación comprenden un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde
A es un heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre O, N y S, y donde cualquier átomo del anillo de dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ;
B es arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
C es arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, y cuando C es arilo, A y C pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo bicíclico condensado entre el heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros de A y el arilo de C;
Y1 e Y2 son ambos nulos, o uno de Y1 o Y2 es -NH- o -O- y el otro Y1 o Y2 es nulo;
Z es -C(O)- o -S(O)2-;
cada R1 es independientemente H o C1-4 alquilo;
R2 es -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8 , -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)mrN(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1) -heterociclilo, o -N(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo, heterociclilo que puede estar opcionalmente (simple o múltiple) sustituido con R7 ; cada R3 y R4 es independientemente H, halo, alquilo, alquilo sustituido (simple o múltiple) con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, -OH, -OR7 , -CN, -NO2 , -NR1R7 , -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7 , -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 o -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8; o cualesquiera dos grupos R3 o R4 en el mismo átomo de carbono tomados juntos forman oxo;
cada R31 es independientemente H, halo, hidroxilo, -NR41R42 o alcoxi;
cada R40 es independientemente H, R7 , alquilo que puede estar opcionalmente (de forma simple o múltiple) sustituido con R7 , o R40 y R1 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que puede estar opcionalmente (de forma simple o múltiple) sustituido con R7 ;
cada R41 y R42 es independientemente R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente (de forma simple o múltiple) sustituido con R7 ; o dos R41 y R42 cualesquiera tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que puede estar opcionalmente (de forma simple o múltiple) sustituido con R7 ;
W 1 es nulo o -L1-(CRaRb)m-L1-R6 ;
cada L1 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, nulo, -C(O)O-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -N(Ri) -C(O)-N(Ri) -N(Ri)-C(O)-O-,
-C(O)- o -S(O2)-NRi-;
cada Ra y Rb es independientemente H, halo, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo (cualquiera de los cuales alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar opcionalmente (simple o múltiple) sustituido con R7 , -(CHR40)mC(O)O-R40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42,
-(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)O-R40, o -(CHR40)m-SSR40; o cualesquiera dos Ra y Rb tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido (simple o múltiple) con R7; o R1 y cualquiera de Ra o Rb junto con los átomos a los que están unidos forman heterociclilo opcionalmente sustituido (individualmente o multiplicado) con R7;
R5 es R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7, o -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7, donde los átomos de carbono de dos grupos adyacentes -(CRaRb)m o (CRaRb)r pueden tomarse juntos para formar un doble enlace (-(C(RA)=(C(Ra)-) o triple enlace (-C=C-);
R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido (individualmente o multiplicado) con R7 o -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7;
cada R7 es independientemente R10; un resto de anillo seleccionado entre cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en el que dicho resto de anillo está opcionalmente (de forma simple o múltiple) sustituido con R10; o cuando un átomo de carbono tiene dos grupos R7, dichos dos grupos R7 se toman juntos para formar oxo o tioxo, o se toman juntos para formar un resto de anillo seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilo, en donde dicho resto de anillo es opcionalmente individualmente o sustituido en varias ocasiones con R10;
cada R10 es independientemente H, halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 , -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)O-R8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)O-R8, -(CRaRb)mC(O)NR1 R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8, -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8 o -(CRaRb)mNR1S(O)2R8;
cada R8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, arilo, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 o -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R1;
L2 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, nulo, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- o -S(O2)-N(R1)-;
cada L3 es independientemente nulo, -O-, o -N(R1)-cada m es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada n es independientemente 0 o 1 o 2; p es 0, 1,2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3;
cada r es independientemente 2, 3 o 4; y
cada s es independientemente 1, 2, 3, o 4.
[0008] En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0009] En ciertas realizaciones, se proporciona un método de uso de un compuesto de la invención que comprende la preparación de un medicamento.
[0010] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista, antagonista o modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH o receptor de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En varias realizaciones, el segundo medicamento está indicado médicamente para el tratamiento de la diabetes de tipo II. En varias realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida, una sulfonilurea, una meglitinida, una tiazolidindiona, un inhibidor de la aglucosidasa, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de SGLT1/2 y/o un agonista de la dopamina-2, y en realizaciones más específicas es metformina (una biguanida) o sitagliptina (un inhibidor de DPPIV).
[0011] En ciertas realizaciones, un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención para uso en un método de activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 se proporciona en donde el método comprende poner en contacto el receptor con un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
[0012] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto para uso en un método para potenciar un receptor de GLP-1, en donde el método comprende poner en contacto el receptor con un compuesto en el presentido de GLP-1 (7-36), GLP-1 (9-36) y/o oxintomodulina.
[0013] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención para uso en un método para el tratamiento de una afección en un sujeto para el que se indica médicamente la activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 en donde tal método comprende la administración a tal sujeto de un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención. En varias de tales realizaciones, la activación selectiva, la potenciación o el agonismo de un receptor de GLP-1 está médicamente indicado. En varias de tales realizaciones, la afección comprende diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, trastorno metabólico, enfermedad del hígado graso no alcohólico y/o esteatohepatitis no alcohólica.
[0014] En ciertas realizaciones, existen métodos para la síntesis de ciertos compuestos, incluyendo compuestos descritos de la invención. En otras determinadas realizaciones, se describen ciertos compuestos intermedios asociados con tales métodos de síntesis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0015] En ciertas realizaciones de la divulgación, los compuestos tienen la estructura de Fórmula I-R o un isómero farmacéuticamente aceptable, enantiómero, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato de los mismos. En otras realizaciones de la divulgación, los compuestos tienen la estructura de Fórmula I-S o un isómero, enantiómero, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0016] En ciertas realizaciones, los compuestos pueden ser sustancialmente enantioméricamente puros.
[0017] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0018] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En algunas de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista de GLP-1 o un inhibidor de DPPIV.
[0019] En ciertas realizaciones, la invención proporciona el uso de compuestos de la invención para la preparación de un medicamento.
[0020] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista, antagonista o modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH o receptor de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV, tal como sitagliptina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II. En varias combinaciones, el segundo medicamento es un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa (SGLT), como un inhibidor de SGLT1 y/o SGLT2, como dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina. En varias de estas realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida tal como metformina, una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, gliclazida, y glimepirida, una meglitinida tal como repaglinida y mateglinide, una tiazolidindiona, tales como pioglitazona y rosiglitazona, un inhibidor de a-glucosidasa como acarbosa y miglitol, un secuestrante de ácidos biliares como colesevelam, y/o un agonista de dopamina-2 como bromocriptina.
[0021] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento, en el que el segundo medicamento es metformina.
[0022] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento, en el que el segundo medicamento es sitagliptina.
[0023] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento, en el que el segundo medicamento es dapagliflozina, empagliflozina o canaglifozina.
[0024] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para la activación, potenciación o agonismo de un péptido similar al glucagón 1 que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
[0025] En realizaciones adicionales, se proporciona un método para la activación o agonismo de un receptor de GLP-1 poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y péptidos de GLP-1 GLP-1 (9-36) y GLP-1 (7-36), composición farmacéutica o combinación farmacéutica, en la que el receptor de GLP-1 está dispuesto dentro de un mamífero vivo; en determinadas realizaciones en las que dicho mamífero es un ser humano.
[0026] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de una afección en un sujeto para el que se indica médicamente la activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al sujeto en una frecuencia y durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente. En otras realizaciones más, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un paciente para el que la activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 está indicada médicamente, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al paciente con una frecuencia y durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente, en el que el mal estado comprende diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico. En determinadas formas de realización, el sujeto es un paciente o un ser humano. En ciertas realizaciones, el ser humano padece, o corre el riesgo de desarrollar, una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente y trastorno metabólico. En algunas de tales realizaciones, dicha enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
[0027] En ciertas realizaciones, la invención proporciona métodos para la síntesis de ciertos compuestos, incluyendo compuestos de la invención como se ilustra más completamente en este documento. En ciertas otras realizaciones, la invención proporciona ciertos compuestos intermedios asociados con tales métodos de síntesis como se ilustra en el presente documento.
[0028] En ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o una afección en la que la activación o inhibición de un receptor de GLP-1 es médicamente indicada. En determinadas realizaciones, la enfermedad comprende diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente y trastorno metabólico. Preferiblemente, dicha enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II. En otras realizaciones, el mal estado es enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
[0029] En ciertas realizaciones, el método además comprende administrar al sujeto un segundo medicamento seleccionado entre el grupo de biguanidas, agonistas peptídicos de GLP-1 e inhibidores de DPP-IV, en donde tal segundo medicamento es o bien un componente de la composición farmacéutica o una segunda composición farmacéutica. En algunas de tales realizaciones, el segundo medicamento puede ser metformina, exenatida o sitagliptina.
[0030] Como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen plurales referentes a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
[0031] Como se usa en el presente documento, "individual" (como en el sujeto del tratamiento) significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; vacas; caballos; oveja; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
[0032] Un "receptor", como es bien conocido en la técnica, es una entidad biomolecular que comprende por lo general una proteína específicamente se une a una clase estructural de ligandos o un solo ligando nativo en un organismo vivo, cuya unión hace que el receptor transduzca la señal de unión en otro tipo de acción biológica, como señalar a una célula que ha ocurrido un evento de unión, lo que hace que la célula altere su función de alguna manera. Un ejemplo de transducción es la unión al receptor de un ligando que causa la alteración de la actividad de una "proteína G" en el citoplasma de una célula viva. Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor y lo activa para la transducción de señales, se denomina "agonista" o "activador". Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor, pero que no provoca la transducción de señales, y que puede bloquear la unión de un agonista y su consecuente transducción de señales, se denomina "antagonista". Ciertas moléculas se unen a receptores en ubicaciones distintas de los sitios de unión de sus ligandos naturales y tales moléculas de unión alostéricas pueden potenciar, activar o agonizar el receptor y pueden potenciar el efecto de un ligando natural o un ligando coadministrado.
[0033] Un "compuesto GLP-1" o "Agonista GLP-1" o "Activador GLP-1" o "Inhibidor GLP-1" o "Antagonista GLP-1" o "Potenciador GLP-1" o "Modulador GLP-1 ", como se usan los términos en este documento, se refieren a compuestos que interactúan de alguna manera con el receptor de GLP-1. Pueden ser agonistas, potenciadores o activadores, o pueden ser antagonistas o inhibidores. Un "compuesto GLP-1" de la invención puede ser selectivo para la acción de la familia de receptores GLP-1.
[0034] "Sustancialmente", como el término se usa en este documento significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente o no tiene ninguno de los componentes o contiene una cantidad tan pequeña que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad pequeña, o un compuesto es "sustancialmente puro "si sólo hay rastros insignificantes de impurezas presentes.
[0035] Sustancialmente enantioméricamente o diastereoméricamente puro significa un nivel de enriquecimiento enantiomérico o diastereomérico de un enantiómero con respecto al otro enantiómero o diastereómero de al menos aproximadamente 80%, y más preferiblemente en exceso de 80%, 85%, 90%, 95 %, 98%, 99%, 99,5% o 99,9%.
[0036] "Tratar" o "tratamiento" en el sentido del presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.
[0037] La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir el uso de un compuesto de la invención en el suministro de la terapia para un paciente que sufre de un trastorno o afección mediado por GLP-1 se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz para unirse como agonista o como antagonista a un receptor de GLP-1 en los tejidos del individuo, en donde el GLP-1 está implicado en el trastorno, en donde dicha unión se produce en un grado suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso en el paciente. De manera similar, como se usa en este documento, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o afección, o detiene o retarda la progresión adicional o el empeoramiento de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado actuando como agonista de la actividad del GLP-1. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también aquella en donde cualquier efecto tóxico o perjudicial de los compuestos de la invención se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de una afección mediada por la activación de un receptor de GLP-1, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de GLP-1 de la invención es una cantidad suficiente para controlar la afección, para mitigar el progreso de la afección, o para aliviar los síntomas del mal estado. Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse de esta manera incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo II, así como NAFLD y NASH.
[0038] Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas de una estructura, a menos que una forma estereoquímica particular, o isomérica se indique específicamente. Los compuestos usados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos como son evidentes a partir de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales se pueden sintetizar para que estén sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o diastereoméricas, y todas ellas están dentro del alcance de ciertas realizaciones de la invención.
[0039] Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros simples se designan según el sistema Cahn-Ingold-Prelog. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de manera que el grupo de clasificación más baja no apunte al espectador. Entonces, si el orden de rango descendente de los otros grupos avanza en sentido horario, la molécula se designa (R) y si el rango descendente de los otros grupos avanza en sentido antihorario, la molécula se designa (S). En el ejemplo del Esquema 14, la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más baja, D, está orientado lejos del espectador.
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(R ) configuración (S ) configuración
[0040] "isómero óptico aislado" significa un compuesto que se ha purificado sustancialmente a partir del correspondiente isómero óptico de la misma fórmula. Preferiblemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80%, y preferiblemente al menos 80% o incluso al menos 85% puro. En otras realizaciones, el isómero aislado es al menos 90% puro o al menos 98% puro, o al menos aproximadamente 99% puro, en peso.
[0041] Los enantiómeros a veces se denominan isómeros ópticos porque un enantiómero puro hace girar la luz polarizada en el plano en una dirección particular. Si la luz gira en el sentido de las agujas del reloj, entonces ese enantiómero está etiquetado como "(+)" o "d" para dextrorrotatorio, su contraparte girará la luz en sentido antihorario y está etiquetado como "(-)" o "1" para levorrotatorio.
[0042] Los términos "racemato" y "mezcla racémica" se utilizan con frecuencia indistintamente. Un racemato es una mezcla igual de dos enantiómeros. Un racemato está etiquetado como "(±)" porque no es ópticamente activo (es decir, no rotará la luz planepolarizada en ninguna dirección ya que sus enantiómeros constituyentes se cancelan entre sí).
[0043] Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, resonancia proporcionando un carácter de doble enlace al enlace C-N) de la rotación restringida alrededor del enlace de unión amida (tal como se ilustra a continuación), es posible observar especies separadas de rotámeros e incluso, bajo algunas circunstancias, para aislar tales especies, ejemplo que se muestra a continuación. Se entiende además que ciertos elementos estructurales, que incluyen el volumen estérico o sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero en la medida en que un compuesto puede aislarse como un rotámero estable único y existir indefinidamente. Por lo tanto, la presente invención incluye cualquier posible rotámero estable de compuestos de la invención que sean biológicamente activos en el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, trastorno metabólico, enfermedad del hígado graso no alcohólico. y/o esteatohepatitis no alcohólica.
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[0044] Los compuestos preferidos de la presente invención tienen una disposición espacial particular de sustituyentes en los anillos aromáticos, que están relacionados con la relación estructura-actividad demostrada por la clase de compuestos. A menudo, tal disposición de sustitución se indica mediante un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración a menudo no son consistentes entre diferentes sistemas de anillo. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales se especifican mediante la nomenclatura común "para" para la sustitución 1,4, "meta" para la sustitución 1,3 y "orto" para la sustitución 1,2 como se muestra a continuación.
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[0045] Todas las estructuras abarcadas dentro de una reivindicación son "químicamente factibles", lo cual significa que la estructura representada por cualquier combinación o subcombinación de los sustituyentes opcionales destinados a ser recitados por la reivindicación es físicamente capaz de existencia con al menos algo de estabilidad como puede determinarse por las leyes de la química estructural y por la experimentación. Las estructuras que no son químicamente factibles no están dentro de un conjunto de compuestos reivindicado. Además, los isótopos de los átomos representados (tales como deuterio y tritio en el caso del hidrógeno) están incluidos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, debe entenderse que la descripción en el presente documento de compuestos que tienen uno o más átomos de hidrógeno pretende abarcar compuestos que tienen tales átomos de hidrógeno reemplazados por deuterio (o tritio) en una o más ubicaciones de tales compuestos. Dichos "compuestos deuterados", ya sean parciales (es decir, menos que todos los átomos de hidrógeno reemplazados por deuterio) o completos (es decir, todos los átomos de hidrógeno reemplazados por deuterio) están dentro del alcance de los compuestos de esta invención.
[0046] En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico tal como se define en el presente documento en donde uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por uno o más enlaces a un átomo no de hidrógeno tal como, pero no limitado a, un halógeno (es decir, F, Cl, Br e I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo (carbonilo), grupos carboxilo que incluyen ácidos carboxílicos, carboxilatos y ésteres carboxilato; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquilo y aril sulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas y enaminas; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden unirse a un átomo de carbono sustituido (u otro) incluyen F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)O', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)O', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', o C(=NOR')R' donde R' puede ser hidrógeno o un resto a base de carbono, y en donde el resto a base de carbono puede estar sustituido en sí mismo.
[0047] Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos, así como otros grupos sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno están reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo dobles enlaces o triples, a un átomo de carbono, o a un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, oxígeno en grupos carbonilo (oxo), carboxilo, éster, amida, imida, uretano y urea; y nitrógeno en iminas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas y nitrilos.
[0048] Grupos de anillo sustituidos incluyen grupos de arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos. Los grupos de anillo sustituidos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en cualquier posición de anillo disponible. En algunas realizaciones, dos sustituyentes en un grupo de anillo sustituido pueden tomarse junto con el anillo al que están unidos para formar un anillo, de modo que los dos anillos se fusionen entre sí. Por ejemplo, el benzodioxolilo es un sistema de anillo condensado formado por dos sustituyentes tomados juntos en un grupo fenilo.
[0049] Tales grupos de anillos sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillos condensados en los que un enlace a un átomo de hidrógeno está reemplazado con un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y alquinilo como se definen en el presente documento, que pueden estar ellos mismos sustituidos adicionalmente.
[0050] Los grupos de unión (por ejemplo, L1 y L2) de Fórmula I-R o I-S son estructuras parciales que pueden estar representados por una fórmula, digamos, por ejemplo, -N(R1)-C(O)-, que se lee de izquierda a derecha. En consecuencia, el átomo de nitrógeno del enlazador -N(R1)-C(O)- se unirá al extremo proximal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, y el átomo de carbono del carbonilo del enlazador -N(R1)-C(O) se adjuntará al extremo distal de la estructura de Fórmula I-R o I-S.
[0051] El término "heteroátomos" como se utiliza aquí se refiere a átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno, capaces de formar enlaces covalentes con el carbono, y no está limitado de otra manera. Los heteroátomos típicos son N, O y S. Cuando se hace referencia a azufre (S), se sobreentiende que el azufre puede encontrarse en cualquiera de los estados de oxidación en los que se encuentra, por lo que se incluyen los sulfóxidos (R-S(O)-R') y sulfonas (RS(O)2-R'), a menos que se especifique el estado de oxidación; por tanto, el término "sulfona" abarca sólo la forma sulfona del azufre; el término "sulfuro" abarca sólo la forma sulfuro (R-S-R') del azufre. Cuando se utilizan frases como "heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, NH, NR' y S", o "[variable] es O, S...", se entiende que abarcan todos los sulfuros, sulfóxido y estados de oxidación de sulfonas del azufre.
[0052] Los grupos alquilo incluyen cadena lineal y grupos alquilo ramificados y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 1 a 12 carbonos (C1-C12 alquilo), o, en algunas realizaciones, de 1 a 8 átomos de carbono (C1-C8 alquilo) o, en algunas realizaciones, de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4 alquilo). En el caso de los grupos cicloalquilo, dichos grupos tienen de 3 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, nhexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Grupos alquilo como se usan en el presente documento puede incluir opcionalmente uno o más grupos sustituyentes adicionales. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0053] Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, que puede estar sustituido o no sustituido, en donde el anillo está o bien completamente saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, en donde si hay insaturación, la conjugación de los electrones pi en el anillo no dan lugar a aromaticidad. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo varía de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero sin limitación, grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocampenilo y carenilo, y anillos condensados tales como, pero sin limitación, decalinilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definió anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, pero sin limitarse a, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0054] Los términos "carbocíclico" y "carbociclo" denotan una estructura de anillo en donde los átomos del anillo son carbono. En algunas realizaciones, el carbociclo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo es 4, 5, 6 o 7. A menos que se indique específicamente lo contrario, el anillo carbocíclico se puede sustituir con tantos como N sustituyentes en los que N es el tamaño del anillo carbocíclico con, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0055] Los grupos de (cicloalquil)alquilo, también denotado cicloalquilalquilo, son grupos alquilo tal como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente.
[0056] Los grupos alquenilo incluyen cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos como se define anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas formas de realización, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH=CH2 , -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CH(CH2)2CH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)4CH3, vinilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo entre otros.
[0057] El término "cicloalquenilo", solo o en combinación significa un grupo alquenilo cíclico en donde al menos un doble enlace está presente en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes. Así, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclohexadienilo, así como sistemas de anillos policíclicos y/o de puente tales como adamantina.
[0058] Grupos de (cicloalquenilo)alquilo son grupos alquilo como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente.
[0059] Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que existe al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas formas de realización, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CeCH, -CeC(CH3), - CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3), y -CH2CeC(CH2CH3), entre otros.
[0060] Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. Por tanto, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen de 6 a 14 carbonos en las porciones de anillo de los grupos. La frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromático-alifáticos condensados (por ejemplo, indanilo o tetrahidronaftilo), y también incluye grupos arilo sustituidos que tienen otros grupos, incluidos, entre otros, alquilo, halo, amino, grupos hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi, unidos a uno de los átomos del anillo. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, entre otros, grupos fenilo o naftilo sustituidos en 2, 3, 4, 5 o 6, que pueden estar sustituidos con grupos. incluidos, entre otros, los enumerados anteriormente.
[0061] Los grupos aralquilo son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo como se definieron anteriormente en los que un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplaza con un grupo arilo como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo (-CH2 fenilo), feniletilo (-CH2CH2 fenilo) y feniletileno (-CH=CHfenilo) y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados tales como 4-etilo-indanilo. El resto arilo o el resto alquilo, alquenilo o alquinilo o ambos están opcionalmente sustituidos con otros grupos, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi.
[0062] Grupos de heterociclilo o heterocíclicos incluyen restos aromáticos y no aromáticos con anillos que contienen 3 o más anillos miembros, de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitados a, N, O, S, o P. En algunas realizaciones, grupos de heterociclilo incluyen de 3 a 20 miembros de anillo, mientras que otros grupos de este tipo tienen de 3 a 15 miembros de anillo, que incluyen, por ejemplo, sistemas de anillo único que contienen 5, 6 o 7 miembros de anillo. Al menos un anillo contiene un heteroátomo, pero no es necesario que cada anillo de un sistema policíclico contenga un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo de dioxolanilo y un sistema de anillo de benzdioxolanilo (sistema de anillo de metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado de la presente. Un grupo heterociclilo designado como C2-heterociclilo puede ser un 5-anillo con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un 6-anillo con dos de carbono los átomos y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heterociclilo puede ser un 5-anillo con un heteroátomo, un 6-anillo con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo.
[0063] El término "heterociclilo" incluye especies de anillo fusionado incluidas las que tienen grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. La frase también incluye sistemas de anillos policíclicos y/o puente que contienen un heteroátomo como, entre otros, quinuclidilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, y también incluye grupos heterociclilo que tienen sustituyentes, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi, unidos a uno de los miembros del anillo. Un grupo heterociclilo como se define en este documento puede ser un grupo heteroarilo o un grupo cíclico saturado parcial o completamente que incluye al menos un heteroátomo de anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazolinilo, hexahidropirimidinilo, diazepanilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidroil-2H-xohidinilo, furanilo, tetrahidro-2H-hidroinilo, tetrahidro-2-hidroinilo pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofuranilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolidilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolidilailo, azaindolilo, bencilanoil, grupos xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, incluidos, entre otros, anillos que contienen al menos un heteroátomo que son mono, di, tri, tetra, penta, hexa o sustituidos superiormente con sustituyentes tales como los enumerados anteriormente, incluidos, entre otros, los grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio y alcoxi, y en el caso de dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del heterociclo incluyen oxo (=O) y tioxo (=S).
[0064] Los grupos heteroarilo son restos de anillos aromáticos que contienen 5 o más miembros de anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitados a, N, O, y S. Un grupo heteroarilo designado como C2-heteroarilo puede ser un 5-anillo con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un 6-anillo con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. Asimismo, un C4-heteroarilo puede ser un 5-anillo con un heteroátomo, un 6-anillo con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazinilo, tioazinilo,, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, azabenzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo. Los términos "heteroarilo" y "grupos heteroarilo" incluyen compuestos de anillo condensados tales como en los que al menos un anillo, pero no necesariamente todos los anillos, son aromáticos, incluidos tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo y 2,3-dihidro indolilo. El término también incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos unidos a uno de los miembros del anillo, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos se pueden sustituir una o más veces con grupos como los enumerados anteriormente.
[0065] Los ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo (1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2, 3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3- ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), pirazolo[1,5-a]piridinilo, quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), benzimidazolilo (1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8-benzimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo benzotiazolilo), benzo[d]isoxazolilo, carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11 -dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11 -dihidro-5H -dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo o 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo).
[0066] Grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo tal como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o de carbono se sustituye de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos de heterociclilo alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, furan-2-ilo metilo, furan-3-ilo metilo, piridin-2-ilo metilo (a-picolilo), piridin-3-ilo metilo (p-picolilo), piridin-4-ilo metilo (Y-picolilo), tetrahidrofuran-2-ilo etilo e indol-2-ilo propilo. Los grupos heterociclilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heterociclilo, el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, o ambos.
[0067] Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo como se definieron anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplaza con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heteroarilo, el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, o ambos.
[0068] Por un "sistema de anillo", como el término se utiliza aquí, se entiende un resto que comprende uno, dos, tres o más anillos, que puede estar sustituido con grupos no cíclicos o con otros sistemas de anillos, o ambos, que pueden ser completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados o aromáticos, y cuando el sistema de anillo incluye más de un solo anillo, los anillos pueden ser condensados, formando puentes o espirocíclicos. Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras en las que dos anillos están fusionados en un único átomo de carbono tetraédrico, como es bien conocido en la técnica.
[0069] Un "anillo aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico" como el término se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo que incluye un anillo insaturado que posee 4n 2 electrones pi, o una forma parcialmente reducida (hidrogenada) de los mismos. El anillo aromático o parcialmente aromático puede incluir anillos adicionales condensados, con puentes o espiro que no son en sí mismos aromáticos o parcialmente aromáticos. Por ejemplo, naftaleno y tetrahidronaftaleno son ambos un "anillo aromático o parcialmente aromático monocíclico, bicíclico o policíclico," dentro del significado de la presente. Además, por ejemplo, un benzo-[2.2.2]-biciclooctano es también un "anillo aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico" dentro del significado de la presente, que contiene un anillo de fenilo condensado con un sistema bicíclico con puente. Un anillo completamente saturado no tiene dobles enlaces en el mismo y es carbocíclico o heterocíclico dependiendo de la presencia de heteroátomos dentro del significado de la presente.
[0070] Cuando se dice que dos grupos "R" están unidos entre sí o se toman juntos para formar un anillo, se entiende que junto con el átomo de carbono o un átomo que no es carbono (por ejemplo, un átomo de nitrógeno), a los que están unidos, pueden formar un sistema de anillo. En general, están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros, o un anillo de 5 a 7 miembros. Ejemplos específicos no limitantes son el ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, piperazinilo, pirolidinilo, pirrolilo, piridinilo.
[0071] El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi o n-octiloxi n-noniloxi. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero no se limitan a, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi o isohexiloxi. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen pero no se limitan a ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
[0072] Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en el resto alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi y benciloxi.
[0073] Un grupo "acilo", como el término se utiliza aquí se refiere a un grupo que contiene un resto carbonilo en donde el grupo está unido a través del átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también está unido a otro átomo de carbono, que puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquil cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo como se define el término en este documento. Un grupo acilo puede incluir de 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales unidos al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir enlaces dobles o triples dentro del significado de la presente. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado aquí. Un grupo nicotinoílo (piridilo-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoílo y acriloílo. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está unido al átomo de carbono del carbonilo contiene un halógeno, el grupo se denomina grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo.
[0074] El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias, y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula N(grupo)3 en donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tal como alquilo o arilo. Las aminas incluyen, pero no se limitan a R-NH2 , por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH en donde cada R se selecciona independientemente, tales como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas o heterociclilaminas; y R3N en donde cada R se selecciona independientemente, tales como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas o triarilaminas. El término "amina" también incluye iones amonio como se usa en este documento.
[0075] Un grupo "amino" es un sustituyente de la forma -NH2 , -NHR, -NR2 , -NR3+, en donde cada R es independientemente seleccionado, y formas protonadas de cada uno. Por consiguiente, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino puede verse como una amina.
[0076] Un ion "amonio" incluye el ion amonio no sustituido NH4+, pero a menos que se especifique lo contrario, sino que también incluye cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de aminas. Por tanto, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio y aminas, dentro del significado de la presente.
[0077] El término "amida" (o "amido") incluye grupos C- y N-amida, es decir, grupos -C(O)NR2 , y -NRC(O)R, respectivamente. Por lo tanto, los grupos amida incluyen, pero no se limitan a, grupos carbamoílo (-C(O)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(O)NR2 , en donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.
[0078] El término "carbonilo", se refiere a un grupo -C-(O).
[0079] "Halo", "halógeno" y "haluro" se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
[0080] El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos perhaloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 y -C(CF3)3. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde algunos, pero no necesariamente todos, los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo incluyen, pero son no se limitan a -CHF2 y -CH2F.
[0081] El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno los átomos. Los grupos perhaloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, -OCF3 y -OC(CF3)3 El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en donde algunos, pero no necesariamente todos, los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a -OCHF2 y -OCH2F.
[0082] Los términos "que comprende", "que incluye", "que tiene", "compuesto de," son términos abiertos, como se usa en el presente documento, y no excluyen la existencia de elementos o componentes adicionales. En un elemento de reivindicación, el uso de las formas "que comprende", "que incluye", "que tiene" o "que está compuesto de" significa que cualquier elemento que esté comprendido, tenido, incluido o compuesto no es necesariamente el único elemento abarcado por el tema de la cláusula que contiene esa palabra.
[0083] Una "sal" tal como es bien conocida en la técnica incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo sodio o potasio; con sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, incluyendo sales de tetraalquil amonio tales como tetrametilamonio, u otros cationes tales como trimetilsulfonio. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ión que ha sido aprobado para el consumo humano y generalmente no es tóxico, como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un "zwiterión" es una sal interna que se puede formar en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno formando un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, los aminoácidos como la glicina pueden existir en forma zwiteriónica. Un "zwiterión" es una sal dentro del significado de la presente. Los compuestos de la presente invención pueden tomar forma de sales. El término "sales" abarca las sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un rango que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tales como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de compuestos de la invención.
[0084] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, pi-anil-sulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactarico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
[0085] Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de adición de base de compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas, incluyendo metal alcalino, metal alcalinotérreo y sales de metales de transición tales como, por ejemplo, calcio, magnesio, potasio, sales de zinc y sodio. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas preparadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables no son generalmente útiles como medicamentos, tales sales pueden ser útiles, por ejemplo, como intermedios en la síntesis de compuestos de Fórmula I, por ejemplo en su purificación por recristalización. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de acuerdo con la Fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de acuerdo con la Fórmula I. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a compuestos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. sales de adición de ácidos y/o bases, véase, por ejemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217.
[0086] Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Como se usa el término en este documento, "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, aunque puede estar hidratado, no es un hidrato como se usa el término en este documento.
[0087] Un "solvato" es una composición similar, excepto que un otro disolvente que el agua sustituye al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que de nuevo puede ser estequiométrico o no estequiométrico. Como se usa el término en este documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un disolvente, aunque puede estar solvatado, no es un solvato como se usa el término en este documento.
[0088] Un "profármaco" tal como es bien conocido en la técnica es una sustancia que puede ser administrada a un paciente cuando la sustancia se convierte in vivo por la acción de productos bioquímicos dentro del cuerpo del paciente, tales como enzimas, al ingrediente activo farmacéutico. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos de ácido carboxílico, que pueden hidrolizarse mediante esterasas endógenas como se encuentran en el torrente sanguíneo de seres humanos y otros mamíferos.
[0089] Los "isótopos" son bien conocidos en la técnica y se refieren a átomos con el mismo número de protones pero diferente número de neutrones. Por ejemplo, el carbono 12, la forma más común de carbono, tiene seis protones y seis neutrones, mientras que el carbono 14 tiene seis protones y ocho neutrones.
[0090] Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de X que es bromo y cloro se describen completamente. Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de grupos Markush. Así, por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, e Y se describe como seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, las reivindicaciones de que X es bromo e Y es metilo. están completamente descritos.
[0091] Los compuestos de GLP-1, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables de la presente invención se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de las condiciones biológicas o trastornos observados en el presente documento en especies de mamíferos, y más preferiblemente, inhumanos. El vehículo particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede variar dependiendo del tipo de administración deseada (por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, supositorio o parenteral).
[0092] En la preparación de las composiciones en formas orales de dosificación líquida (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), medios farmacéuticos típicos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y/o agentes colorantes pueden ser empleados. De manera similar, cuando se preparan formas de dosificación sólidas orales (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas), se pueden emplear vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y/o agentes desintegrantes.
[0093] Otro aspecto de una realización de la invención proporciona composiciones de los compuestos de la invención, solo o en combinación con otro agonista GLP-1 u otro tipo de agente terapéutico o segundo medicamento, o ambos. Los ejemplos no limitantes de los agonistas del receptor de GLP-1 incluyen exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida, lixisenatida y mezclas de las mismas.
[0094] En una realización, el agonista GLP-1 es exenatida (Byetta®) o de Byetta LAR®. La exenatida se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N° 5.424.286; 6.902.744; 7.297.761 y otros.
[0095] En una realización, el agonista GLP-1 es liraglutida (Victoza®) (también llamado NN-2211 y [Arg34, Lys26] -(Nepsilon-(gamma-Glu(N-alfa-hexadecanoil))-GLP-1 (7-37)), incluye la secuencia HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG (SEQ ID NO: 1) y está disponible en Novo Nordisk (Dinamarca) o Scios (Fremont, California, EE.UU.) Véase, por ejemplo, Elbrond et al., 2002, Diabetes Care. Agosto; 25 (8): 1398404; Agerso et al., 2002, Diabetologia. Febrero; 45 (2): 195-202).
[0096] En una realización, el agonista de GLP-1 es taspoglutida (n° de registro CAS 275371-94-3) y está disponible de Hoffman La-Roche. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 7.368.427.
[0097] En una realización, el agonista GLP-1 albiglutida (SYNCRIA® de GlaxoSmithKline).
[0098] En otra realización, el agonista de GLP-1 es lixisenatida (Lyxumia® de Sanofi-Aventis/Zelanda Pharma).
[0099] Los ejemplos no limitantes de los segundos medicamentos son como se describen anteriormente. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida, una sulfonilurea, una meglitinida, una tiazolidindiona, un inhibidor de a-glucosidasa, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de SGLT-2 y/o un agonista de dopamina-2.
[0100] En otra realización, el segundo medicamento es metformina.
[0101] En otra realización, el segundo medicamento es sitagliptina.
[0102] Como se establece en el presente documento, los compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos, sales que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed., 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles., soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
[0103] Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de ampolla, cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el compuesto activo se mezcla con un vehículo, o cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber en un vehículo sólido granular, por ejemplo contenido en un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o alquil éteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
[0104] Las formulaciones se pueden mezclar con agentes auxiliares que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos. Dichos aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o agentes conservantes de sustancias colorantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones también se pueden esterilizar si se desea.
[0105] La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención a la apropiada o sitio de acción deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, solución de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica o un ungüento, prefiriéndose la vía oral.
[0106] Para la administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes que contribuyen a la solubilidad o sirven como conservantes pueden también ser incluidos. Además, también se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados o agentes de suspensión.
[0107] Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden formular usando sosa, la hidratación de bases tales como pomadas o cremas.
[0108] Si un vehículo sólido se usa para la administración oral, la preparación puede ser en comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de gránulos o puede estar en la forma de un troche o pastilla. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
[0109] Las formas de dosificación inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que se pueden preparar usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de suspensión, que se prepara con un disolvente o diluente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se pueden emplear aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluidos aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono, di o tri-glicéridos.
[0110] Para la inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describió anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a, polvos liofilizados, secados por rotación o secados por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, como por inyección en bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o en recipientes multidosis.
[0111] Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del activo ingrediente después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por tanto, las formulaciones también se pueden formular para liberación controlada o liberación lenta.
[0112] Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantarse por vía intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables, por ejemplo, polilactida-poliglicólido. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).
[0113] Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención, disuelto o suspendido en un vehículo líquido, preferiblemente un vehículo acuoso, por aerosol aplicación. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
[0114] Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
[0115] Las formas de dosificación se pueden administrar al día, o más de una vez al día, tal como dos veces o tres veces al día. Alternativamente, las formas de dosificación se pueden administrar con menos frecuencia que a diario, como en días alternos, o semanalmente, si el médico que prescribe lo considera aconsejable. Los regímenes de dosificación incluyen, por ejemplo, la titulación de la dosis en la medida necesaria o útil para la indicación a tratar, permitiendo así que el cuerpo del paciente se adapte al tratamiento y/o minimizar o evitar efectos secundarios no deseados asociados con el tratamiento. Otras formas de dosificación incluyen formas de liberación retardada o controlada. Los regímenes y/o formas de dosificación adecuados incluyen los establecidos, por ejemplo, en la última edición de Physicians' Desk Reference.
[0116] Una realización de la descripción también abarca profármacos de un compuesto de la invención que en administración experimentan conversión química por procesos fisiológicos metabólicos u otros antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. La conversión mediante procesos metabólicos u otros procesos fisiológicos incluye, sin limitación, la transformación química enzimática (por ejemplo, catalizada enzimáticamente específica) y no enzimática (por ejemplo, general o específica inducida por ácido o base) del profármaco en la sustancia farmacológica activa. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la invención que se pueden convertir fácilmente in vivo en un compuesto de la invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0117] En otra realización, se proporcionan métodos de fabricación de una composición de un compuesto descrito en el presente documento, incluyendo la formulación de un compuesto de la invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral. En algunas de tales realizaciones, los métodos pueden incluir además la etapa de formular la composición en una tableta o cápsula. En otras realizaciones, el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración parenteral. En algunas de tales realizaciones, los métodos incluyen además la etapa de liofilizar la composición para formar una preparación liofilizada.
[0118] Los compuestos de la invención pueden usarse terapéuticamente en combinación con i) uno o más otros moduladores de GLP-1 es y/o ii) uno o más otros tipos de agentes terapéuticos o segundos medicamentos que se pueden administrar por vía oral en la misma dosis forma, en una forma de dosificación oral separada (por ejemplo, secuencialmente o no secuencialmente) o por inyección juntos o por separado (por ejemplo, secuencialmente o no secuencialmente). Los ejemplos de agentes terapéuticos combinados incluyen metformina, sitagliptina (MK-0431, Januvia), un antihiperglucémico oral (fármaco antidiabético) de la clase de inhibidores de dipeptidilo peptidasa-4 (DPP-4) y exenatida (Byetta) un mimético de incretina. En otras realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida tal como metformina, sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepirida, meglitinida tal como repaglinida y nateglinida, tiazolidindiona tal como pioglitazona y rosiglitagluzona tal como inhibidor de a-cosidasa acarbosa y miglitol, un secuestrante de ácidos biliares como colesevelam, y/o un agonista de dopamina-2 como bromocriptina.
[0119] Las combinaciones de la invención incluyen mezclas de compuestos de i) y ii) en una única formulación y compuestos de i) y ii) como formulaciones separadas. Algunas combinaciones de la invención se pueden empaquetar como formulaciones separadas en un kit. En algunas realizaciones, dos o más compuestos de ii) se formulan juntos mientras que un compuesto de la invención se formula por separado.
[0120] Las dosis y formulaciones para los otros agentes que se emplearán, cuando sea aplicable, serán las establecidas en la última edición de Physicians 'Desk Reference.#
[0121] En determinadas realizaciones, la presente invención abarca compuestos que se unen con alta afinidad y especificidad por el receptor de GLP-1 de forma agonista o como activador o potenciador. En determinadas realizaciones, un compuesto de la invención actúa como modulador alostérico positivo del receptor de GLP-1.
[0122] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para activar, potenciar, o agonizar (es decir, para tener un efecto agónico, para actuar como un agonista) un receptor de GLP-1, con un compuesto de la invención. El método implica poner en contacto el receptor con una concentración adecuada de un compuesto de la invención para provocar la activación del receptor. El contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo, al llevar a cabo un ensayo para determinar la actividad de activación del receptor de GLP-1 de un compuesto de la invención sometido a experimentación relacionada con una presentación para aprobación regulatoria.
[0123] En ciertas realizaciones, el método para la activación de un receptor de GLP-1, también se puede llevar a cabo in vivo, es decir, dentro del cuerpo vivo de un mamífero, tal como un paciente humano o un animal de ensayo. El compuesto de la invención se puede suministrar al organismo vivo a través de una de las rutas descritas anteriormente, por ejemplo, por vía oral, o se puede proporcionar localmente dentro de los tejidos corporales. En presencia del compuesto de la invención, tiene lugar la activación del receptor y puede estudiarse su efecto.
[0124] Una realización de la presente descripción proporciona un método de tratamiento de una afección en un paciente para que la activación de un receptor de GLP-1 está indicado médicamente, en donde el paciente se administra el compuesto de la invención en una dosis, a una frecuencia, y durante un tiempo para producir un efecto beneficioso en el paciente. El compuesto de la invención puede administrarse por cualquier medio adecuado, cuyos ejemplos se describen anteriormente.
[0125] En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a compuestos adaptados para actuar como moduladores o potenciadores de GPCR de clase B. Estos compuestos pueden tener actividad por sí mismos o en presencia de ligandos receptores. Los receptores incluyen péptidos de incretina que incluyen GLP-1 (7-36) y GLP-1 (9-36).
[0126] Los métodos de tratamientos proporcionados por la divulgación incluyen la administración de un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente farmacológicamente activo o segundo medicamento a un sujeto o paciente que tiene una enfermedad para la cual se indica médicamente la activación, potenciación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón como diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
[0127] En otra realización, los métodos de tratamiento proporcionados por la descripción incluyen la administración de un compuesto de la invención para el tratamiento de la enfermedad no alcohólica del hígado graso (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Se cree que la NAFLD es causada por la alteración de la homeostasis de los lípidos hepáticos y, al menos en una parte de los pacientes, puede progresar a NASH. La EHGNA se asocia con la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus tipo 2 y el GLP1 aumenta la sensibilidad a la insulina y ayuda al metabolismo de la glucosa. Los compuestos de esta invención son beneficiosos en este contexto al servir para aumentar la oxidación de ácidos grasos, disminuir la lipogénesis y/o mejorar el metabolismo de la glucosa hepática (ver, p. ej., Lee et. Al., Diabetes Metab. J. 36: 262-267, 2012; Trevaskis et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.
302: G762-G772, 2012; Kim et al. Korean J. Physiol. Pharmacol. 18: 333-339, 2014; y ver: Armstrong et., Journal of Hepatology 62: S187- S212, 2015 para obtener resultados con liraglutida en ensayos de fase II).
Métodos generales de síntesis para preparar compuestos
[0128] Realizaciones moleculares de la presente invención pueden sintetizarse usando técnicas de síntesis estándar conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos sintéticos generales establecidos en los Esquemas 1-53.
Esquema 1:
Figure imgf000017_0001
[0129] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores; (i) Si Z = CO, entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2 , entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (ii) Desprotección de PG1, p. ej., desprotección de éster metílico: LiOH, dioxano, agua.
[0130] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 1.
Esquema 2:
Figure imgf000018_0001
[0131] Reactivos: (i) Zn(CN)2 , Pd(PPh3)4, NMP; (ii) NH2OH HCl, TEA, EtOH.
Esquema 3:
Figure imgf000018_0002
[0132] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (ii) Desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0133] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 3.
Esquema 4:
Figure imgf000018_0003
[0134] Reactivos: PG es un grupo protector; (ONH2OH, TEA, agua o EtOH; (ii) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (iii) desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0135] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 4.
Esquema 5:
Figure imgf000018_0004
[0136] Reactivos: Xi = O o S; (i) W-metilmorfolina, cloroformiato de isobutilo, THF, DMF; (ii) Para Xi = oxígeno, luego cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, TEA, DCM; Para X1 = azufre, entonces 2,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro, THF; (iii) Desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0137] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 5.
Esquema 6:
Figure imgf000019_0001
[0138] Reactivos: PG es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Para Z = CO, entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, Dc M o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, Dm F; Para Z = SO2 , luego acoplamiento con cloruro de sulfonilo DIEA o NEt3, DCM o DMF (ii) DIEA, 1,1,1-trifluoro-W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida, DCM; (iii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCL2(dppf) o Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iv) Pd(dppf)Cb, Na2CO3, THF, ACN, agua; (v) Pd(dppf)Cb, Na2CO3, THF, ACN, agua; (vi) Desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0139] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 6.
Esquema 7:
Figure imgf000020_0001
[0140] Reactivos: PG es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Pd(dppf)CÍ2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iii) Desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0141] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 7.
Esquema 8:
Figure imgf000020_0002
[0142] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) DIEA o TEA, acetonitrilo; (ii) Acetamida, eterato de trifluoruro de boro, DCM; (iii) Desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0143] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 8.
Esquema 9:
Figure imgf000021_0001
Reactivos: PG es un grupo protector; (i) eterato de trifluoruro de boro, acetamida, DCM; (ii) Zn, I2 , Pd2(dba)3, diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (iii) Desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0144] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 9.
Esquema 10:
Figure imgf000021_0002
[0145] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Desprotección, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0146] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 10.
Esquema 11:
Figure imgf000021_0003
[0147] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) La desprotección p. ej., tercbutilo éster de desprotección: DCM, TFA.
[0148] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 11.
Esquema 12.
Figure imgf000022_0001
[0149] Reactivos: PG, PG2 , y PG3 son grupos protectores; (i) Zn, I2 , Pd2(dba)3, diciclohexilo (2 ,6'-dimetoxi-[1,1-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (ii) Desprotección de PG2 , p. ej., carbonato de ferc-butilo y PG3 , p. ej., desprotección de SEM: DCM, TFA; (iii) Si Z = CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o Nm M), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, Dm AP o HATU), solvente (d Mf o DCM); Si Z = SO2 entonces se acopla con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) La desprotección de PG, p. ej., ferc-butilo éster de desprotección: DCM, TFA.
[0150] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 12.
Esquema 13:
Figure imgf000023_0001
[0151] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (1) 2,4-bis(4-fenoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro, DME, THF; (ii) isopropanol; (iii) Zn, I2 , Pd2(dba)3, diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (iv) La desprotección de PG2 , p. ej., tere-butilo éster de desprotección: DCM, TFA; (v) Si Z = CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z = SO2 entonces se acopla con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (vi) Desprotección de PG1, p. ej., desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0152] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 13.
Esquema 14:
Figure imgf000024_0001
[0153] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (1) Zn, I2 , Pd2(dba)3, diciclohexilo (2 ,6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (ii) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de carbonato de tere-butilo: DCM, TFA; (iii) Si Z = CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z = SO2 entonces se acopla con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) Desprotección de PG1, p. ej., desprotección de éster tere -butílico: DCM, TFA.
[0154] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 14.
Esquema 15:
Figure imgf000024_0002
[0155] Reactivos: PG1 y PG2 son un grupo protector; (i) 1,1,3,3-tetrametilguanidina, THF; (ii) H2 , Pd/C, dioxano; (iii) Desprotección de PG1, p. ej., desprotección de boc-amina: DCM, TFA; (iv) Si Z = CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMa P o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z = SO2 entonces se acopla con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de éster tere-butílico: DCM, TFA.
Esquema 16:
Figure imgf000025_0001
[0156] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (i) 1,1,3,3-tetrametilguanidina, THF; (ii) H2 , Pd/C, dioxano; (iii) Desprotección de PG1, p. ej., desprotección de amina boc: DCM, TFA; (iv) Si Z = CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMa P o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z = SO2 entonces se acopla con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
Esquema 17:
Figure imgf000025_0002
[0157] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol, NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) NaHCO3, Pd(dppf)Cl2 , agua y THF, ACN o dioxano; (iii) Desprotección de PG, p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0158] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 17.
Esquema 18:
Figure imgf000026_0001
[0159] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NaOtBu o CS2CO3 , Pd(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W, W-dimetilamino)bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, p. ej., desprotección de éster tercbutílico; DCM, TFA.
[0160] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 18.
Esquema 19
Figure imgf000026_0002
[0161] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NaOtBu o Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W, W-dimetilamino)bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, p. ej., desprotección del éster tercbutílico: DCM, TFA.
[0162] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 19.
Esquema 20
Figure imgf000026_0003
[0163] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección de éster terc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8 : R8SO2NH2 , DCC, DMAP, Dc M (c) donde R2 es NR41R42; HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster terc-butílico: DCM, TFA; (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF, luego desprotección, p. ej., desprotección de terc-butilo éster: DCM, TfA; (e) donde R2 es-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG, hAt U, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster terc-butílico: DCM, TFA luego Hn (R1)(Rz), HATU, DMAP, DCM (f) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo. HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster terc-butílico: DCM, TFA.
[0164] El otro enantiómero y diastereómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 20.
Esquema 21
Figure imgf000027_0001
[0165] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (i) DIEA, 1,1,1-trifluoro-W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida, DCM; (ii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCL2 (dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, Ac N, agua; (iv) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (v) Desprotección de PG2 , por ejemplo CBZ: Pd/C, H2 , EA; (vi) Si Z = CO entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2 , entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (vii) Desprotección de PG1, p. ej., desprotección de éster ferc-butílico; DCM, TFA.
[0166] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 21.
Esquema 22
Figure imgf000027_0002
[0167] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Desprotección de PG, p.
ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0168] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 22.
Esquema 23:
Figure imgf000028_0001
[0169] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Zn(CN)2 , Pd(PPh3)4, NMP; (ii) hidroxilamina, NEt3, EtOH; (iii) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (iv) Desprotección de PG, p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0170] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 23.
Esquema 24:
Figure imgf000028_0002
[0171] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NH 4 Cl, NaN3, DMF; (ii) Cs2CO3. o K2CO3 , DMF, acetona o acetonitrilo; (iii) Desprotección de PG, p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0172] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 24.
Esquema 25:
Figure imgf000029_0001
[0173] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) terc-butóxido de sodio, Pd2(dba)3, dioxano; (ii) Desproteccion de PG, p. ej., desprotección del éster terc-butílico: DCM, TFA.
[0174] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 25.
Esquema 26:
Figure imgf000029_0002
[0175] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NaOtBu o Cs2CO3, Pd2(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2-(W,W-d¡metilam¡no)b¡fen¡lo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Pd/C, H2 , EtOH, (iii) La desprotección de PG, p. ej.. tercbutilo éster de desproteccion: DCM, TFA.
[0176] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 26.
Esquema 27:
Figure imgf000029_0003
[0177] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) La desprotección de PG2 , p. ej., éster bencílico de desprotección: Pd/C, H2 , MeOH; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) La desprotección de PG1, p. ej., terc butilo éster de desprotección: dioxano, HCl o DCM, TFA.
[0178] El otro enantiómero y diastereómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 27.
Esquema 28:
Figure imgf000030_0001
[0179] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) La desprotección de PG1, p. e j, tercbutilo éster de desprotección: DCM, TfA; (ii) HATU, DIEA, DMF.
[0180] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 28.
Esquema 29:
Figure imgf000030_0002
[0181] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3 , DMF; (iii) Desprotección de PG2. p. ej., desprotección del éster terc-butílico: DCM, TFA.
[0182] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 29.
Esquema 30:
Figure imgf000031_0001
[0183] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)CÍ2 , Na2CO3, THF, acetonitrilo, agua; (ii) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0184] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 30.
Esquema 31:
Figure imgf000031_0002
[0185] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenilo, NaOtBu, dioxano; (ii) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0186] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 31.
Esquema 32:
Figure imgf000032_0001
[0187] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Formato de litio, DIEA, AC2O, DMF, luego PdCb(dppf); (ii) HOBt, EDC, d Mf , EtOH; (iii) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0188] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 32.
Esquema 33:
Figure imgf000032_0002
[0189] Reactivos: PG es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3 , DMF; (ii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iii) Desprotección de PG, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (iv) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) en donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección p. ej., tercbutilo éster de desprotección: DCM, TFA.
[0190] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 33.
Esquema 34:
Figure imgf000033_0001
[0191] Reactivos: PGi, PG2 y PG3 son grupos protectores; (1) DIEA, 1,1,1-trifluoro-W-femlo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonanlida, DCM; (ii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCb(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, Ac N, agua; (iv) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, t Hf , Ac N, agua; (v) La desprotección de PG1, p. ej., tere-butilo éster de desprotección: DCM, TFA; (vi) (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)mp, -Co Oh : NH2-(CR,Rb)m-CoOPG, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., éster tere-butílico desprotección: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8 : R8SO2NH2 , DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster tere-butílico: DCM, TFA: (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb) mCO-N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección de éster tere-butílico: DCM, TFA; (e) donde R2 es -N(R1)-(CRaRb)mCO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG3, Ha TU, DMF luego desprotección p. ej., éster tere-butílico de desprotección: DCM, TfA entonces HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) en donde R2 es N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-heterociclilo. HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección de éster tere-butílico: DCM, TFA. (vii) Desprotección de PG2 , por ejemplo CBZ: Pd/C, H2, EA; (viii) Si Z = CO entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2 , entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (ix) La desprotección de PG3 , p. ej., éster tere-butílico de desprotección: DCM, TFA.
[0192] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 34.
Esquema 35:
Figure imgf000034_0001
[0193] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) Desprotección de PG1, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: dioxano, HCl o DCM, TFA; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección del éster bencílico: Pd/C, H2 , MeOH.
[0194] El otro enantiómero y diastereómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 35.
Esquema 36:
Figure imgf000034_0002
[0195] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH2-heterociclilo, NH-SO2-R8 : R8 SO2NH2 , DCC o EDC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42. HATU, DMF luego desprotección, p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA.
[0196] El otro enantiómero y los diastereoisómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 36.
Esquema 37
Figure imgf000034_0003
[0197] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8 : R8 SO2NH2 , DCC, DMAP, d Cm (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42. HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0198] El otro enantiómero y los diastereoisómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 37.
Esquema 38:
Figure imgf000035_0001
[0199] Reactivos: PGi, y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)CÍ2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Pd(dppf)CÍ2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iii) Desprotección de PG2 , por ejemplo CBZ: Pd/C, H2 , EA; (iv) Si Z = CO entonces acopiamiento amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acopiamiento amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2 , entonces acopiamiento con cloruro de suifoniio: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (v) La desprotección de PGi, p. ej., éster terc-butíiico de desprotección: DCM, TFA.
[0200] Ei otro enantiómero se puede preparar de una manera simiiar usando ei Esquema 38.
Esquema 39:
Figure imgf000035_0002
[0201] Reactivos: (i) HATU, DMF; (ii) hidrato de hidrazina, THF, EtOH; (iii) tiocarboniidiimidazoi, DIEA, THF.
[0202] El otro enantiómero y los diastereoisómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 39.
Esquema 40:
Figure imgf000036_0001
[0203] Reactivos: PG1 es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) DIEA, 1,1,1 -trifluoro-N-fenilo-N -((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida, DCM; (iii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iv) La desprotección de PG1, p. ej., éster terc-butílico de desprotección: DCM, TFA.
[0204] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 40.
Esquema 41:
Figure imgf000036_0002
[0205] Reactivos: PG1 es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2 , bis-pinacolatoborano, KOAc, dioxano; (ii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iii) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de éster tercbutílico: DCM, TFA.
[0206] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 41.
Esquema 42:
Figure imgf000037_0001
[0207] Reactivos: PGi es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) DIEA, 1,1,1-trifluoro-W-fenilo-W-('(trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida, Dc M; (iii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iv) La desprotección de PG1, p. ej., éster terc-butílico de desprotección: DCM, TFA.
[0208] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 42.
Esquema 43:
Figure imgf000037_0002
[0209] Reactivos: PG2 es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2 , bis-pinacolatoborano, KOAc, dioxano; (ii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iii) Desprotección de PG2 , p. ej., desprotección de éster tercbutílico: DCM, TFA.
[0210] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 43.
Esquema 44:
Figure imgf000037_0003
[0211] Reactivos: R7 se representa como un anillo que contiene un alqueno; PG1 es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2 , bis-pinacolatoborano, KOAc, dioxano; (ii) Desprotección de PG1, p. ej. desprotección de éster ferc-butílico: d CM, TfA.
[0212] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 43.
Esquema 45:
Figure imgf000038_0001
[0213] Reactivos: R7 se representa como un anillo que contiene un alqueno; PG1 es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; Reducción de (i) de alqueno: p. ej., Pd/C, H2 , THF; (ii) Desprotección de PG1, p. ej. desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0214] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 45.
Esquema 46:
Figure imgf000039_0001
[0215] Reactivos: PGi, PG2 , y PG3 son grupos protectores; (1) Desproteccion de PG2 , p. ej., desproteccion de Boc: 6N HCl en isopropanol, DCM; (ii) Si Z = CO entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2 , entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (iii) La desprotección de PG1, p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA; (iv) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8 : R8 SO2NH2 , DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42; HNR41R42. HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA: (d) donde R2 es N(R1) (CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (e) donde R2 es -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF luego desprotección p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TfA entonces HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) en donde R2 es N(R1) heterociclilo: HN(R1) heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección p. ej. éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA; (v) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua.
[0216] El otro enantiómero y diastereómero se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 46.
Esquema 47:
Figure imgf000039_0002
[0217] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (i) La desprotección de PG1, p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA; (ii) (a) en donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CR, R. b)m-COOPG2 , HATU, DMF luego desprotección p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8 : R8SO2NH2 , DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección de éster fercbutílico: DCM, TfA: (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1) heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA; (e) donde R2 es -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG2 , HATU, DMF luego desprotección p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: Dc M, TFA entonces HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) en donde R2 es N(R1) heterociclilo: HN(R1)-heterociclilo, HATU, DMF, luego desprotección, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (iii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua.
[0218] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 47.
Esquema 48:
Figure imgf000040_0001
[0219] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenilo, NaOtBu, dioxano.
[0220] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 48.
Esquema 49:
Figure imgf000040_0002
[0221] Reactivos: Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd2(dba)3, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno, NaOtBu, tolueno; (ii) HCl, THF; (iii) tricloruro de fosforilo.
Esquema 50:
Figure imgf000040_0003
[0222] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG2 , HATU, DMF; (b) donde R2 es NH-SO 2)-R8: R8SO2NH2 , DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF; (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF; (e) donde R2 es-N(R1)-(CRaRb)mCO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG2 , HATU, DMF luego desprotección p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA entonces HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) en donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m- heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo. HATU, Dm F; (ii) La desprotección de PG1: por ejemplo CBZ-desprotección: Pd/C, H2 , EA; (iii) Si Z = CO entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2, entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (iv) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCb(dppf); (v) Pd(dppf)Cl2 , NaHCO3, dioxano, tolueno, agua; Entonces, si la desprotección necesaria de PG2 p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA.
[0223] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 50.
Esquema 51:
Figure imgf000041_0001
[0224] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenilo, NaOtBu, dioxano.
[0225] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 51.
Esquema 52:
Figure imgf000041_0002
[0226] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG2 , HATU, DMF; (b) donde R2 es NH-SO2-R8 : R8SO2NH2 , DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42; HNR41R42, HATU, DMF; (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF; (e) donde R2 es-N(R1 )-(CRaRb)m-CO-N(R1 )(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG2 , HATU, DMF luego desprotección p. ej., éster ferc-butílico de desprotección: DCM, TFA entonces HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) en donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo, HATU, Dm F; (ii) DIEA, 1,1,1 -trifluoro-N-fenilo-N-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida, DCM; (iii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCb(dppf); (iv) Pd(dppf)Cl2 , NaHCO3, dioxano, tolueno, agua; (v) Desprotección de PG1: p. ej. CBZ-desprotección: Pd/C, H2 , EA; (vi) Si Z = CO entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2 , entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (vii) Si es necesario, desprotección de PG2 , p. ej., desprotección del éster tere-butílico: DCM, TFA.
[0227] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 52.
Esquema 53:
Figure imgf000042_0001
[0228] Reactivos: PG1, PG2 , y PG3 son grupos protectores; (i) cloruro de oxalilo, DMF, DCM; (ii) 2,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro, THF; (iii) Desprotección de PG1: p. ej., desprotección de carbamato de tere-butilo: HCl en dioxano, DCM; (iv) DIEA, HATU, n Mp , HCl en dioxanos; (v) Zn, I2 , Pd2(dba)3, diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina, DMF; (vi) Desprotección de PG2 : p. ej., desprotección de carbamato de tere-butilo: TFA, DCM; (vii) Si Z = CO, entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = SO2 , entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (viii) La desprotección de PG3 : p. ej., la desprotección del éster de metilo: LiOH, THF, MeOH.
[0229] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 53.
EJEMPLOS
[0230] La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos siguientes no son limitativos y son simplemente representativos de varios aspectos de la invención.
Métodos generales
Espeetros de RMN
[0231] 1H RMN (400 MHz) y 13C RMN (100 MHz) se obtuvieron en solución de deuterocloroformo (CDCb) o dimetilo sulfóxido (d6-DMSO). Los espectros de RMN se procesaron usando MestReNova 6.0.3-5604.
Datos de LCMS
[0232] Los espectros de masas (LCMS) se obtuvieron usando uno de los 6 sistemas. Sistema 1a: Sistema HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Thompson ODS-A, 100A, 5 p (50 x 4,6 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A, acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como móvil fase B, agua con acetato de amonio 5 mM como fase C y acetonitrilo con acetato de amonio 5 mM como fase móvil D con un caudal de 1 ml/min. Método 1: 20-100% de fase móvil B (80-0% A) durante 2,5 min y luego mantenido al 100% B durante 2,5 min. Método 2: fase móvil B al 5% (95% A) durante 1 min, 5-95% B durante 9 min, luego se mantuvo a 95% B durante 5 min. Método 3: 20-100% de fase móvil B (80-0% A) durante 2,5 min y luego mantenido al 100% B durante 4,5 min. Método 12: 5% D (95% C) durante 1 min. luego 5-95% D durante 9 min. y se mantuvo al 95% de D durante 5 min. Sistema 1b: Agilent sistema 1100/6110 HPLC equipado con un Agilent Poroshell 120 EC-C8, 2,7 m (50 columna x 3 mm) utilizando agua con acetato amónico 5 mM como fase móvil C, y acetonitrilo con amonio 5 mM de etilo como fase móvil D con un caudal de 1 mL/min. Método 13: 5% D (95% C) a 95% D durante 12 min. luego se mantuvo a 95% D durante 2,8 min. ya 5% de D durante 0,2 min. Sistema 1c: Sistema de HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Agilent Poroshell 120 EC-C18 de 2,7 p (50 x 3 mm) que utiliza agua con acetato de amonio 5 mM como fase móvil C y acetonitrilo con acetato de amonio 5 mM como fase móvil D con un caudal de 1 mL/min. Método 14: 5% D (95% C) a 95% D durante 12 min. luego se mantuvo a 95% D durante 2,8 min. y luego al 5% de D durante 0,2 min. Método 15: 20% D (80% C) a 95% D durante 3 min. y mantener a 95% D 1,8 min y luego a 20% D durante 0,2 min. Método 16: 20% D (80% C) a 95% D durante 3,0 min. y mantener a 95% D durante 3,8 min. luego 20% D durante 0,2 min. Sistema 1d: Sistema h Pl C Agilent 1100/6110 equipado con una columna Agilent Poroshell 120 EC-C8, 2,7 p (50 x 3 mm) que utiliza agua con acetato de amonio 5 mM como fase móvil C y acetonitrilo con acetato de amonio 5 mM como fase móvil D con un caudal de 1 mL/min. Método 18: 20% D (80% C) a 95% D durante 3 min. y mantener a 95% D 1,8 min y luego a 20% D durante 0,2 min. Método 19: 20% D (80% C) a 95% D durante 3,0 min. y mantener a 95% D durante 3,8 min. luego 20% D durante 0,2 min. Método 20: 5% D (95% C) a 95% D durante 12 min y luego se mantuvo a 95% D durante 2,8 min. y luego al 5% de D durante 0,2 min. Sistema 1e: Sistema de HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Waters X-Bridge C-8 de 3,5 p (50 x 4,6 mm) que utiliza agua con acetato de amonio 5 mM como fase móvil C y acetonitrilo con acetato de amonio 5 mM como la fase móvil D con un caudal de 1 mL/min. Método 25: 20% D (80% C) a 95% D durante 3 min. luego se mantuvo a 95% D durante 3,8 min. y luego al 5% de D durante 0,2 min. Método 26:20% D (80% C) a 95% D durante 3 min. y mantener a 95% D 1,8 min y luego a 20% D durante 0,2 min. Método 28: 20% D (80% C) a 95% D durante 12,0 min. y mantener a 95% D durante 2,8 min. luego 20% D durante 0,2 min. Sistema 2: Lc Ms Agilent 1200 equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) utilizando agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 4: Fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una tasa de flujo de 4,5 mL/min. Método 5: fase móvil B al 5-95% durante 14 min con un caudal de 2,5 mL/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 mL/min. Sistema 3: Sistema Waters Fractionlynx LCMS equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 6: fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 ml/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una velocidad de flujo de 4,5 ml/min. Método 7: fase móvil B al 5-95% durante 14 min con un caudal de 2,5 ml/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 ml/min. Sistema 4: LCMS Agilent 1260 equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 8: fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una tasa de flujo de 4,5 mL/min. Método 9: fase móvil B al 5-95% durante 14 min con una velocidad de flujo de 2,5 ml/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una velocidad de flujo de 4,5 ml/min. Sistema 5: LCMS Agilent 1260 equipado con una columna Waters Xselect CSH C18 de 3,5 pm (4,6 x 50 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 10: El El gradiente fue del 5-95% de la fase móvil B durante 13.0 min con un caudal de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 1.0 min con un caudal de 4,5 mL/min. Método 11: El gradiente fue de fase móvil B al 5-95% durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0.6 min con una tasa de flujo de 4,5 mL/min. Sistema 6: sistema Waters Acquity UPLC equipado con una columna Acquity UPLC BEH C18, 1,7 pm (2,1 x 50 mm) o Phenomenex Kinetex C18, 1,7 pm (2,1 x 50 mm) que utiliza agua con formiato de amonio 10 mM como fase móvil A, acetonitrilo como fase móvil B con un caudal de 0,5 ml/min. Método 17: 10% de fase móvil B (90% A) durante 0,5 min, 10-95% B durante 3 min, luego se mantiene al 95% B durante 1,1 min, 95-10% B durante 0,1 min y luego se mantiene durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 23: 20% de fase móvil B (80% A) durante 0,5 min, 20-95% B durante 3 min, luego se mantiene al 95% B durante 1,1 min, 95-20% B durante 0,1 min, luego se mantiene durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 24: 30% de fase móvil B (70% A) durante 0,5 min, 30-95% B durante 2,2 min, luego mantenido al 95% B durante 1,9 min, 95-30% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 27: 40% de fase móvil B (60% A) durante 0,5 min, 40-95% B durante 1,9 min, luego mantenido a 95% B durante 2,2 min, 95-40% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 21: 20% de fase móvil B (80% A) durante 0,5 min, 20-95% B durante 2,7 min, luego mantenido a 95% B durante 1,4 min, 95-20% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 22: 40% de fase móvil B (60% A) durante 0,5 min, 40-95% B durante 1,6 min, luego mantenido al 95% B durante 2,5 min, 95-40% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min.
Hidrogenaciones
[0233] Las reacciones de hidrogenación se llevaron a cabo usando un reactor de Thales Nanotecnología H-Cube equipado con el CatCart especificado o el uso de técnicas estándar de laboratorio.
Condiciones de reacción y abreviaturas
[0234] Piridina, diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), y tolueno utilizados en los procedimientos fueron de botellas Aldrich Sure-Seal o disolvente seco Acros AcroSeal y se mantuvieron en atmósfera de nitrógeno (N2). Todas las reacciones se agitaron magnéticamente y las temperaturas son temperaturas de reacción externas. Se utilizan las siguientes abreviaturas: acetato de etilo (EA), 1-metilo- 2-pirrolidinona (NMP), trietilamina (TEA), W-hidroxibenzotriazol (HOBt), clorhidrato de 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida (EDC), W,W-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dicarbonato de di-tere-butilo (Boc2O), W,W-diisopropiletilamina (DIEA), ácido acético (AcOH), ácido clorhídrico (HCl), 0-(7-azabenzotriazol-1-ilo N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), tere-butanol (t-BuOH), hidruro de sodio (NaH), triacetoxiborohidruro de sodio (Na(OAc)3BH), etanol (EtOH), metanol (MeOH), acetonitrilo (ACN).
Purifieaeiones
[0235] Las cromatografías se llevaron a cabo utilizando un sistema de purificación ultrarrápida Combiflash Rf (Teledyne Isco) equipado con Redisep (Teledyne Isco), Telos (Kinesis) o Grace Resolv (Grace Davison Discovery Sciences) columnas de gel de sílice (SiO2). Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron utilizando uno o dos sistemas. Sistema 1: Sistema Varian ProStar/PrepStar equipado con una columna Waters SunFire Prep C18 OBD de 5 pm (19 x 150 mm) que utiliza agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,05% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% como fase móvil B. El gradiente era fase móvil B al 40-95% durante 10 min, mantenida al 95% durante 5-10 min y luego volver al 40% durante 2 min con un caudal de 18 ml/min. Las fracciones se recolectaron usando un colector de fracciones Varian Prostar por detección UV a 254 nm y se evaporaron usando una bomba de vacío Savant SpeedVac Plus o una Genevac EZ-2. Sistema 2: Sistema Waters Fractionlynx equipado con un sistema Agilent Prep-C18, 5 pm (21,2 x 50 mm) usando agua que contiene ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. El gradiente fue del 45-95% de fase móvil B durante 7,5 min, mantenido al 95% durante 1 min, y luego volvió al 45% durante 1,5 min con un caudal de 28 ml/min. Las fracciones se recogieron por detección UV a 254 nm o en masa y se evaporaron usando un Genevac EZ-2.
Métodos quirales
[0236] Método quiral: El exceso enantiomérico se determinó por integración de los picos que se separaron en una columna Diacel Chiralpak IA, de 4,6 x 250 mm, 5 pm de tamaño de partícula. Los disolventes utilizados fueron "Disolvente A": 4:1 (hexanos con TFA al 02%): DCM y "Disolvente B": EtOH. El caudal se mantuvo a 1,0 ml/min con el siguiente gradiente: aumentar el disolvente B del 2-10% durante 30 minutos, mantener el disolvente B al 10% durante 15 minutos.
[0237] Método quiral 2: Exceso enantiomérico se determinó por integración de los picos que fueron separados en un Daicel Chiralpak IC, columna de 4,6 x 250 mm, 5 pm de tamaño de partícula se ejecuta una mezcla isocrática de 76% (0,2% de TFA en iso-hexanos), d Cm al 19% y EtOH al 5% a un caudal de 1,5 ml/min.
[0238] HPLC preparativa quiral: Esta se llevó a cabo usando un sistema HPLC Gilson preparativa equipada con una columna Daicel Chiralpak IC, columna de 20 x 250 mm, 5 pm de tamaño de partícula ejecuta una mezcla isocrática de fase móvil A (60% (0,2% TFA en iso-hexanos) y DCM al 40%) a 15 ml/min y dilución en columna con la fase móvil B (EtOH) a 1,5 ml/min. Las fracciones se recogieron por detección UV a 254 nm y se evaporaron usando un Genevac EZ-2.
Procedimientos experimentales
Procedimientos generales
Proeedimiento general 1: Preparaeión de nitrilos.
[0239] Una solución agitada de bromuro o triflato (1 eq), cianuro de zinc (2 eq) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (1-5% mol) en NMP seco (0,5 - 1 M) se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 100°C durante 18 h mientras se agitaba bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua y DCM. El material sólido se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía.
Proeedimiento general 2: preparaeión de amidoximas.
[0240] A una solución en agitación de nitrilo (1 eq) en EtOH se añadió hidroxilamina (solución al 50% en H2O, 5 eq) y TEA (1,1 eq). La mezcla se calentó durante 2 - 12 h a 80 - 85°C y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en EA, se lavó con agua, luego se secó con Na2SO4, se concentró y se usó sin purificación adicional. Alternativamente, a una solución en agitación de nitrilo (1 eq) y TEA (2-3 eq) en DMF o EtOH se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2­ 3 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta 80°C durante hasta 24 h y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en EA o DCM, se lavó con agua o salmuera, luego se secó con Na2SO4, se concentró y se usó sin purificación adicional.
Proeedimiento general 3: preparaeión de amidas mediante eloruros de áeido.
[0241] Se trató una solución de amina (1 eq) y base (ya sea DIEA o TEA) (2 - 3 eq) en DCM (0,06 - 0,30 M) con el cloruro de ácido apropiado (1,0 - 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa. Alternativamente, la mezcla de reacción bruta se puede llevar a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general 4: hidrólisis de ásteres a ácidos.
[0242] A una solución en agitación de éster (1 eq) en THF o dioxano y agua, se añadió NaOH o LiOH (1 - 3 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta 60°C durante hasta 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó con AcOH o HCl y se diluyó con agua o se concentró. Si la mezcla de reacción se diluyó con agua, entonces se añadió HCl para acidificar la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 2. El precipitado resultante se aisló por filtración para producir un producto que se puede purificar por cromatografía, HPLC preparativa o usar sin purificación. Si la mezcla de reacción se concentró, el material bruto se diluyó con DCM o EA y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía o HPLc preparativa para dar el producto final. Alternativamente, el material crudo se puede transportar sin purificación.
[0243] La desalquilación de ésteres metílicos: Una solución agitada de éster de metilo (1 eq) en reflujo de piridina (0,03 a 0,17 M) se trató con Lil (10 eq). Se continuó calentando hasta que la reacción se consideró completa mediante análisis LCMS. La mezcla se dejó enfriar, luego se acidificó con HCl y se extrajo con EA o DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía en columna.
Procedimiento general 5: preparación de oxadiazoles mediante ácidos o cloruros de ácido. Oxadiazoles a través de ácidos:
[0244] A una solución del ácido (1 eq) en DMF se añadió HOBt (2 eq) y EDC (2 eq). Después de agitar durante 2 h, se añadió amidoxima (2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante hasta 12 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante hasta 12 h. Alternativamente, después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3, luego se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH y se calentó en un microondas durante 35 min a 110°C. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto final mediante HPLC preparativa.
[0245] Oxadiazoles a través de cloruros de ácido: para sintetizar oxadiazoles a través de cloruros de ácido, dioxanos y DIEA (1,5 eq) se añadieron a una solución agitada de amidoxima (1 eq) seguido de un cloruro de ácido (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 120°C durante hasta 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Ea y se lavó con salmuera. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía.
Procedimiento general 6: eliminación del carbamato de terc-butilo.
[0246] Se trató una solución del carbamato de terc-butilo (1 eq) en DCM (0,06 M) con TFA (0,16 - 0,33 M) o HCl en éter (0,16 - 0,33 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o bien a 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa.
Procedimiento general 7: preparación de amidas mediante acoplamiento peptídico.
[0247] Se trató una solución de amina (1,0 eq) y base (DIEA, TEA o NMM) (0 - 3,0 eq) en DCM o DMF (0,08 - 0,10 M) con el ácido carboxílico apropiado (1,0 - 1,5 eq). A esta mezcla se le añadió el reactivo de acoplamiento. El reactivo de acoplamiento podría ser HATU (1.05 - 2,5 eq) opcionalmente con DMAP (0.01 - 1 eq), EDC (1.5 eq) con HOBt (1.5 eq) o DMAP (2.0 eq), DCC (1.1 eq) con HOBt (1.1 eq)) o DCC (1,5 eq) con Dm AP (2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción se diluyó con EA y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía o, alternativamente, se puede llevar a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general 8: la desprotección de los ésteres a ácidos, la desprotección de Boc-aminas, y/o protodesililación de alcoholes protegidos
[0248] Una solución de éster terc-butílico o Boc-amina (1,00 eq) en DCM (0,06 M) se trató con TFA (0,16 - 0,33 M) o 1 - 4 N HCl en éter o dioxano (10,0 - 20,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o bien a 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa. Este procedimiento también fue aplicable para la protodesililación de alcoholes protegidos con dimetilsililo terc-butílico.
[0249] Se trató una solución del éster metílico (1,00 eq) en dioxano (0,04 - 0,08 M) con HCl acuoso 1 - 6 N (10 - 100 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o a 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa.
Procedimiento general 9: formación de triflato.
[0250] Se trató una solución del fenol (1,0 eq) en DCM (0,25 M) con 1,1-trifluoro-N-fenilo-N-((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)metanosulfbnam¡da (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La reacción se agitó con agua y solución acuosa saturada de NaHCÜ3. Las capas orgánicas se secaron y concentraron. El material se purificó por cromatografía o alternativamente se usó sin purificación.
Procedimiento general 10: Reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio.
[0251] Una solución de ácido borónico o éster de boronato (1,0 - 1,3 eq), haluro (1,0 - 1,3 eq), bicarbonato de sodio o carbonato de sodio decahidratado (2,0 - 2,5 eq) y dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) o Pd(dppf)Cl2 se combinaron en THF, acetonitrilo o dioxano (0,1 - 0,2 M) y agua (0,25 - 0,50 M). La reacción se calentó de 80 a 100°C hasta que se completó. La reacción se diluyó con EA y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 11: amidación de arilo catalizada por paladio.
[0252] Se desgasificó una solución de bromuro o triflato de arilo (1,00 eq), terc-butóxido de sodio o carbonato de cesio (1-2 eq) y amina (1,0-1,5 eq) en dioxano o THF (0,05 M) usando burbujeo de N2 durante 10 min. Se añaden Pd2(dba)3 (0,10 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,15 eq) y la mezcla de reacción se calentó durante 45­ 60 min a 100-120°C en un reactor de microondas o hasta 80°C con calentamiento convencional hasta 18 h. La reacción se diluyó con EA y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 12: Alquilación de fenoles, imidazoles, lactamas y aminas.
[0253] A una solución de un intermedio fenólico en DMF, acetona o ACN (0,1 M) se añadieron el bromoalcano apropiado (1,5 eq) o tosilato y, o bien Cs2CÜ3 (1,5 -2,0 eq) o K2CO3 (1,5 -2,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 40-70°C durante un máximo de 18 h, después se diluyó con DCM y se lavó con H2O. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 13: Formación de sulfonato o sulfonamida.
[0254] A una solución de alcohol o amina en DCM (0,02 M) se añadió el cloruro de sulfonilo (2 eq) y trietilamina (3 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional. Procedimiento general 14: Reducción de arilo nitro a arilo amina.
[0255] A una solución en agitación de nitro arilo (1 eq) en THF se purgó con N2 se añadió paladio sobre carbono. La reacción mezcla se sometió a un atmósfera H2 hasta 4 h. La mezcla de reacción se puede filtrar sobre un lecho de celite y concentrar el disolvente. El material crudo se llevó adelante sin más purificación.
Procedimiento general 15: Preparación de una amina secundaria o terciaria mediante aminación reductora.
[0256] A una solución agitada de aldehído o cetona (0,9-1,0 eq) en DCM o 1,2-dicloroetano o THF se añadió una amina (0,9-1,1 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante hasta 2 h, se añadió una gota de ácido acético (opcional) seguida de triacetoxiborohidruro de sodio (1,5-2,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. En algunos casos, es necesario filtrar la mezcla de reacción, volver a disolver y agregar agente reductor adicional para que la reacción se complete. La mezcla de reacción bruta se inactivó con NaHCCO3 y se agitó durante 5 min. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento General 16: Preparación de 2-yodopirimidinas
[0257] A una solución en agitación de una pirimidina 2-cloro (1 eq) en 57% de yoduro de hidrógeno acuoso (1 ml) se añadió sodio yoduro (2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (5 ml) después se extrajo con EA (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento General 17. Preparación de 2-yodopiridinas
[0258] A una solución en agitación de una 2-cloropiridina (1 eq) en acetonitrilo (2 ml) se añadió yoduro de sodio (6 eq). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se añadió cloruro de acetilo (0,6 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida. La reacción se inactivó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general 18: Hidrogenación para reducir un alqueno o desproteger aminas, ásteres bencílicos o aminas bencílicas protegidas con Cbz
[0259] Hidrogenaciones convencionales: a una solución con agitación de alqueno, amina protegida con Cbz, éster protegido con bencilo o amina protegida con bencilo (1,0 eq) en EA, THF, EtOH o MeOH (0,01 - 0,05 M) se añadió Pd/C y la reacción se agitó bajo hidrógeno hasta que se completó. Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente. El producto se purificó mediante cromatografía o, alternativamente, se puede llevar al siguiente paso sin purificación adicional.
[0260] La hidrogenación usando H-cube: Una solución de alqueno, amina protegida con Cbz, éster protegido con bencilo, o bencilo amina protegida (1,0 eq) en dioxano o THF (0,01 - 0,03 M) se hizo pasar sobre un 10% de Pd/C CatCart en un reactor Thales Nanotechnology H-Cube a 1 mL/min. Se evaporó el disolvente y el producto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 19: Preparación de aril-ácidos a partir de arilbromuros
[0261] A una solución con agitación de formiato de litio secado al horno (3 eq) y DIEA (2 eq) bajo N2 en DMF (0,1 M) se le añadió anhídrido acético (2 eq.). Después de 30 minutos, la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de N2 durante 15 minutos y luego se añadió a una solución desgasificada de forma similar de bromuro de arilo (1 eq) y PdCl2(dppf)(0,1 eq) en DMF (0,1 M). La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas durante 1 hora a 120°C. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía.
Procedimiento General 20: Alquilación de fenoles por medio de Mitsunobu de condensación de alcoholes
[0262] A una solución agitada de fenol (1 eq) en THF se añadió un alcohol (1,1 eq), fosfina de trifenilo (1,1 eq) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa.
Procedimiento General 21: acoplamiento catalizado por paladio (acoplamiento de Sonogashira)
[0263] A una suspensión de alquino (1 eq), yoduro (1.2 eq), y dietilamina (5 eq) en éter dietílico anhidro (0,2 M) se añadió Cul (0,1 eq) seguido de Pd(PPh3)2Cl2 (0,05 eq). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, luego con salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Procedimiento General 22: Formación de áster de metilo o etilo
[0264] Se añadió a una suspensión en agitación de amino ácido (1 eq) en MeOH o EtOH (0,5 M) TMS-Cl (4-10eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (RT-reflujo) durante 4-24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró/purificó para producir el éster deseado.
Procedimiento general 23: protección Boc.
[0265] A una suspensión en agitación de éster de amino (1 eq) en DCM (0,25 M) en DIEA 0°C se añadió (1,1 eq) y diterc-butilo dicarbonato (1,2 eq). La reacción se agitó entre 4-24 h antes de lavarse con agua y secarse sobre MgSO4. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento General 24: oxidación de Swern
[0266] A una solución agitada de cloruro de oxalilo (1,6 eq) en DCM (0,17 M) a -78°C se añadió en DMSO (3,2 eq) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió una solución de alcohol (1 eq) en DCM mediante una cánula y la reacción se agitó a -78°C durante 2 h antes de la adición de DIEA (5 eq). La solución se calentó a 0°C, se agitó durante 60 minutos más y luego se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna o se usó directamente.
Procedimiento general 25: Reducción de borohidruro de sodio.
[0267] A una solución en agitación de cetona (1 eq) en MeOH (0,17 M) a -78°C se añadió NaBH4 (0,7 eq). La reacción se agitó durante 30 min antes de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se calentó a temperatura ambiente. El MeOH se eliminó mediante destilación a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con d Cm . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento General 26: formación de éster t-butílico
[0268] A una suspensión en agitación de ácido (1 eq) en DME (0,5 ml) a -10°C se añadió ácido sulfúrico concentrado (6 eq) seguido de 2-metilo-prop-1-eno (100 eq). La mezcla se selló en un recipiente a presión y se agitó a 0°C durante 18 h. Después, la reacción se enfrió a -10°C y se abrió el recipiente. La reacción se calentó a TA durante 30 minutos, tiempo durante el cual se evaporó todo el isobutileno. La reacción se diluyó con EA y se añadió bicarbonato de sodio saturado a pH 8 con agitación vigorosa. Las fases se separaron y la acuosa se volvió a extraer con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento general 27: Síntesis de ácido borónico.
[0269] A una solución agitada de bromuro de (1 eq) en THF (0,14 M) a -78°C se añadió butil-litio (1,5 eq) y la solución se agitó durante 20 minutos. Se añadió borato de trimetilo (1,1 eq) y la reacción se calentó a TA. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 1N HCl y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento general 28: Formación de hidrazida
[0270] A una solución en agitación de éster metílico (1 eq) en 1:1 THF: EtOH (0,05 M) se le añadió hidrato de hidrazina (10 eq) y la solución se agitó durante 16 h. El producto se precipitó con agua y se aisló por filtración.
Procedimiento General 29: formación de oxadiazol tiona
[0271] A una solución agitada de la hidrazida (1 eq) y DIEA en THF (0,027 M) se le añadió tiocarbonildiimidazol (1,2 eq) y la solución se agitó durante 2 h. La mezcla se calentó a 45°C durante 1 hora más, luego se inactivó con AcOH acuoso y se extrajo con DCM. Los orgánicos se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento general 30: Síntesis de aminoalcohol.
[0272] A una solución agitada de diisopropilamina (1,15 eq) en THF (0,34 M) a 0°C se añadió butil-litio (1,1 eq de una solución 2,4 M en hexanos). Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se trató con 2-((difenilmetileno)amino)acetato de terc-butilo (1 eq). Después de 30 minutos, se añadió clorotrimetilsilano (3 eq) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió a una solución en agitación de aldehído (1 eq) y cloruro de zinc (0,05 eq de una solución 0,5 M en éter dietílico) en THF (0,36 M). Después de 16 h, la mezcla se inactivó con ácido cítrico acuoso al 10% y se agitó durante 16 h más. El producto se aisló mediante cromatografía directa de intercambio iónico de intercambio catiónico fuerte de la mezcla de reacción y se usó sin purificación adicional.
Procedimiento general 31: Análogo de tirosina mediante acoplamiento de Negishi
[0273] A una solución en agitación de zinc (3 eq) en DMF (1-1,4 M) se le añadió yodo (1 eq). Cuando se había descargado el color, se cargaron 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato de (R)-metilo (1 eq) y yodo adicional (0,15 eq). Después de 30 minutos, se cargaron haluro de arilo (1 eq), Pd2dba3 (2,5% en moles) y S-Phos (5% en moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 50°C durante 2-16 h. El producto se aisló directamente mediante cromatografía en columna.
Procedimiento General 32: acoplamiento de Stille
[0274] A una solución en agitación de haluro de arilo (1 eq) y estannano (1 eq) en DMF (0,22 M) se añadió fluoruro de cesio (2 eq), yoduro de cobre (1 eq) y Pd(PPh3)4 (7% en moles). La mezcla se calentó a 50°C durante 16 h, luego se diluyó con THF y EA, se filtró a través de Celite y se evaporó. El producto se aisló mediante cromatografía en columna. Alternativamente, se trató una solución de haluro de arilo (1 eq) y estannano (1 eq) en DMF (0,1 M) con PdCb (PPh3)4 (10% en moles) y se calentó a 80-100°C durante 3-6 h. El producto se aisló directamente mediante cromatografía en columna.
Procedimiento general 33: Análogo de tirosina por HWE
[0275] A una solución en agitación de aldehído (1 eq) y 2-((terc- butoxicarbonilo)amino)-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo en DCM (0,27 M) se añadió gota a gota DBU (2 eq). Después de 16 h, la mezcla se lavó sucesivamente con NaHCO3 y AcOH acuoso, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto se aisló mediante cromatografía en columna.
Procedimiento General 34: bromación radical
[0276] A una solución en agitación de sustrato (1 eq) y W-bromosuccinimida (1,1 eq) en tetracloruro de carbono (0,29 M) se añadió azobis-iso-butironitrilo (0,1 eq) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 h, se dejó enfriar la mezcla, se filtró a través de un algodón y se evaporó. El producto se aisló mediante cromatografía en columna.
Procedimiento General 35: Tirosina analógica por alquilación
[0277] A una solución en agitación de terc-butilo 2-((difenilmetileno)amino)acetato (1 eq) en THF (0,16 M) a 0°C se añadió hidruro de sodio (1,2 eq). Después de 30 minutos, se añadió bromuro (1 eq) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó en agua y se extrajo con eA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El producto se aisló mediante cromatografía en columna.
Procedimiento General 36: Acoplamiento de Ullmann
[0278] Yoduro de cobre se añadió a una solución en agitación de bromuro de arilo (1 eq) y alcohol (10 eq) en tolueno (0,1 M) (0,1 eq), 1,10-fenantrolina (0,2 eq) y carbonato de cesio (1,5 eq). La mezcla se calentó a 110°C durante 16 h, luego se inactivó con ácido acético acuoso y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El producto se aisló mediante cromatografía en columna.
Procedimiento General 37: acoplamiento de cetona
[0279] A una solución en agitación de bromuro de arilo (1 eq) en dioxano (0,06 M) se le añadió la cetona (1-2 eq), tosilhidrazina (1-2 eq), litio terc-butóxido (3 -5,5 eq), Pd2dba3 (2% en moles) y Xphos (8% en moles). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h, luego se inactivó con ácido acético acuoso y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El producto se aisló mediante cromatografía en columna o HPLC preparativa.
Procedimiento general 38: Adición organometálica a cetona
[0280] A una solución en agitación de reactivo organometálico (1,1 eq) en THF (0,4 M) se le añadió una solución de cetona (1 eq) en THF (1,2 M) a -5°C. Después de 1 h, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El producto se aisló mediante cromatografía en columna.
Procedimiento general 39: Eliminación de un alcohol a alqueno
[0281] Se trató una solución del alcohol (1 eq) en DCM (0,06 - 1 M) con TFA (0,16 - 10 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o bien a 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa.
Procedimiento general 40: Desprotección ácida de Cbz-amina
[0282] Se trató una solución de Cbz-amina (1 eq) en DCM (0,03 M) con tribromuro de boro (2 eq). Después de 2 h, la mezcla se inactivó con MeOH y se basificó con amoniaco metanólico. Los disolventes se evaporaron y el producto se purificó mediante cromatografía en columna.
Síntesis de compuestos representativos
[0283] Debe entenderse que en los siguientes pasajes, las realizaciones que no se incluyen en las reivindicaciones adjuntas son solo para fines de referencia.
4-(heptiloxi)benzonitrilo
[0284]
Figure imgf000049_0001
[0285] Preparado usando el Procedimiento general 1: Una solución agitada de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (2,0 g, 7,37 mmol), cianuro de zinc (1,73 g, 14,74 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (76,12 mg, 0,07 mol) en NMP seco (20 ml) se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 100°C durante 18 h mientras se agitaba bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (100 ml) y DCM (20 ml). El material sólido se eliminó mediante filtración y el filtrado se extrajo con agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 1,15 g (73%) de 4-(heptiloxi)benzonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H19NO: 217,1; encontrado 218,1 [M+H]+, ír = 11,14 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 7,64-7,50 (m, 2H), 7,05 - 6,83 (m, 2H), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 1,12 (m, 8 H), 0,90 (dd, J = 9,1,4,5 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz CDCls) ó 162,47, 133,91, 132,78, 132,12, 129,13, 119,31, 115,18, 103,58, 68,41, 31,73, 28,98, 25,89, 22,58, 14,07.
(Z)-4-(heptiloxi)-N'-hidroxibenzimidamida
[0286]
Figure imgf000050_0001
[0287] Se preparó usando el Procedimiento General 2: A una solución en agitación de 4-(heptiloxi)benzonitrilo (1,0 g, 4,6 mmol) en EtOH (15 ml) se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,96 g, 13,8 mmol) y TEA (2,22 g, 23,0 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El material bruto se cristalizó en isopropanol (20 ml) para producir 1,05 g (91%) de (Z)-4-(heptiloxi)-N'-hidroxibenzimidamida como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H22N2 QO2 Q: 250,2; encontrado 251,3 [M+H]+, ír = 1,70 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,45 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 5,82 - 5,48 (m, 2H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,83 - 1,55 (m, 2 H), 1,56 - 1,05 (m, 8 H), 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz CDCla) ó 159,19, 150,53, 126,64, 125,55, 113,87, 67,40, 31,21, 28,62, 28,40, 25,44, 22,02, 13,92.
(S)-metilo 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato
[0288]
Figure imgf000050_0002
[0289] A una solución de (S)-2-amino-3-(4-(terc-butoxicarbonilo)fenilo)ácido propanoico (500,0 mg, 1,88 mmol) en MeOH (20 ml) a 0°C se añadió lentamente cloruro de tionilo (447,64 mg, 3,77 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 0°C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para producir 425 mg (95%) de 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato de (S)-metilo como la sal de HCl. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H15NO4 : 237,1; encontrado 238,0 [M+H]+, ír = 1,01 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,55 (s, 3H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,20 (dd, J = 11,8, 6,8 Hz, 2 H).
(S)-metilo 4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato
[0290]
Figure imgf000050_0003
[0291] Preparado usando el Procedimiento general 3: A la solución de (S)-metilo 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato (425,0 mg, 1,79 mmol) en DCM (10 ml) y DIEA (463,0 mg, 3,58 mmol) cloruro de 4-(tercbutilo)benzoílo (556,6 mg, 2,83 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h y la reacción se repartió entre DCM y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para producir 317 mg (45%) de (S)-metilo 4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato. LCMS-ESl (m/z) calculado para C23H27NO5: 397,2; encontrado 398,1 [M+H]+, ír = 2,31 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,97-7,75 (m, 2H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,03 (dt, J = 7,4, 5,7 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,28 (dd, J = 13,7, 5,8 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1 H), 1,24 (s, 9 H).
(S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)ácido benzoico (INT-1)
[0292]
Figure imgf000051_0001
[0293] Se preparó usando el Procedimiento General 4: A una solución agitada de (S)-metilo 4-(2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato (316,6 mg, 0,79 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (1 mL) a 0°C se añadió hidróxido de litio monohidrato (93,52 mg, 2,23 mmol). Después de 2 h, la solución se neutralizó con 1M HCl a pH 7,0. La mezcla se repartió entre DCM (15 ml) y solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (10 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCÜ3 acuosa (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró para proporcionar 208 mg (69%) de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)ácido benzoico (INT-1). LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25NO5 : 383,2; encontrado 384,1 [M+H]+, tR = 2,13 min. (Método 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 612,86 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 - 7,78 (m, 2 H), 7,75 - 7,65 (m, 2 H), 7,50 - 7,35 (m, 4 H), 4,72 (ddd, J = 10,3, 8,0, 5,1 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,28 - 3,05 (m, 2 H), 1,29 (s, 9 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 6173,00, 167,21, 166,29, 154,39, 143,10, 130,85, 129,34, 129,27, 129,21, 129,03, 127,21, 125,39, 125,10, 53,75, 52,04, 34,64, 30,92, 30,88.
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)propanoato
[0294]
Figure imgf000051_0002
[0295] Se preparó usando el Procedimiento general 5: a una solución de (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)ácido benzoico (INT-1) (10,0 mg, 0,026 mmol) en DMF anhidro (1 ml) se añadió HOBt (5,27 mg, 0,39 mmol) y EDC (7,48 mg, 0,39 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadió (Z)-4-(heptiloxi)-W ' -hidroxibenzimidamida (9,76 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y EA (5 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermedio (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((4-(heptiloxi)benzimidamido)oxi)carbonilo)fenilo)propanoato. El intermedio se disolvió en DMF (1 ml) y se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EA (5 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite pardo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4,5 mg (29%) de (S)-metilo 2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo))-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5 : 597,3; m/z no observado, tR = 12,75 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 68,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,87 - 4,56 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,32 - 3,13 (m, 4H), 1.74 (dd, J = 14.2, 6,5 Hz, 2H), 1,51 - 1,37 (m, 2 H), 1,33 (s, 4 H), 1,26 (d, J = 20,2 Hz, 9 H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
13C RMN (101 MHz, DMSO) 6 175,00, 171,91, 167,89, 166,27, 161,21, 154,37, 143,68, 130,78, 130,30, 128,76, 127,80, 127,18, 125,07, 121,69, 118,21, 115,07, 67,72, 53,61, 52,05, 36,15, 34,60, 31.20, 30,87, 28,54, 28,39, 25,40, 22,02, 13,93.
Ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fen\\o)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fen\\o)ácido propanoico (Compuesto 1)
[0296]
Figure imgf000052_0001
[0297] Preparado usando e\ Procedimiento general 4: A una so\uc\on de (S)-met\\o 2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(3-(4-(hept\\ox\)fen\\o)-1,2,4-oxad\azo\-5-\\o)fen\\o)propanoato (4,52 mg, 0,008 mmo\) en MeOH (2 m\) se añadió de 1 N NaOH (1 m\). La mezc\a de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. La mezc\a resu\tante se purificó medíante HPLC preparativa para proporcionar 0,36 mg (8%) de ácido (S)-2-(4-(terc-buti\o)benzamido)-3-(4-(3-(4-(hept\\oxi)feni\o)-1,2,4-oxad\azo\-5-\\o)fen\\o)ác\do propanoico (Compuesto 1). LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C35H41N3O5 : 583,7; m/z no observado, tR = 12,59 min (Método 2).
(S)-metilo 2-amino-3-(4-cianofenilo)propanoato
[0298]
Figure imgf000052_0002
[0299] A una so\uc\ón de (S)-2-((terc-butox\carbon\\o)amino)-3-(4-c\anofen\\o)ác\do propanoico se añadió \entamente c\oruro de tionilo (818,1 mg, 6,89 mmo\) durante 1 h de ácido (1,0 g, 3,44 mmo\) en MeOH (20 m\) a 0°C. La reacción se ca\entó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. E\ d\so\vente se e\\m\nó a presión reducida. La mezc\a de reacción se \avó con so\uc\ón acuosa saturada de NaHCO3 (20 m\) y se extrajo con DCM (3 x 10 m\). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. E\ producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para producir 789 mg (97%) de (S)-met\\o 2-am\no-3-(4-cianofeni\o)propanoato como \a sa\ de HC\. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C11H12N2O2 ; 204,1; encontrado 205,0 [M+H]+, tR = 3,25 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 68,69 (s, 3H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,23 (qd, J = 14,4, 7,7 Hz, 2 H).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-cianofenilo)propanoato
[0300]
Figure imgf000052_0003
[0301] Se preparó usando el Procedimiento General 3: A \a so\uc\ón de (S)-met\\o 2-am\no-3-(4-cianofeni\o)propanoato (789,2 mg, 3,32 mmo\) en DCM (15 m\) y DIEA (1,29 g, 9,96 mmo\) se añadió c\oruro de 4-(terc-but\\o)benzoí\o (981,3 mg, 4,99 mmo\) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h y \a reacción se repartió entre DCM y so\uc\ón acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. E\ producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 1,06 g (88%) de (S)-met\\o 2-(4-(terc-buti\o)benzam\do)-3-(4-cianofeni\o)propanoato. LCMS-ESI (m/z calculado para C22H24N2O3 : 364,2; encontrado 365,3 [M+H]+, ír = 3,55 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 - 7,60 (m, 4 H), 7,49 (dd, J = 15,1, 8,4 Hz, 4 H), 4,85 - 4,60 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 13.7, 10,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
(S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(N'-hidroxicarbamimidoil)fen'¡lo)propanoato (INT-2.)
[0302] Preparado usando el Procedimiento general 2: A una solución en agitación (S)-metiIo 2-(4-(tercbutiIo)benzamido)-3-(4-cianofeniIo)propanoato (1,0 g, 2.74 mmol) en EtOH (15 mL) se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (572,2 mg, 8,22 mmol) y TEA (1,38 g, 13.7 mmol). La reacción fue se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. el material se cristalizó en isopropanol (20 ml) a AFFOR d 1,04 g (95%) de (S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(N'-hidroxicarbamimidoil)fenilo)propanoato (INT-2) como un blanco sólido. Lc MS-ESI (m/z): calculado para: C22H27N3O4 , 397,2; encontrado 398,1 [M+1]+, ír = 2,26 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 10,19 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,79 - 4,49 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,15 (dt, J = 13,6, 6,0 Hz, 2 H), 1,75 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,29 (s, 9 H).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanoato
[0304]
Figure imgf000053_0001
[0305] Se preparó usando el Procedimiento General 5: a una solución de 4-(heptiloxi)ácido benzoico (400,0 mg, 1,54 mmol) en Dm F anhidro (6 ml) se añadieron HOBt (312,3 mg, 2,31 mmol) y EDC (442,75 mg, 2,31 mmol). Después de agitar durante 2 h, (S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoil)fenilo)-propanoato (INT-2) (673,3 mg, 1,69 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y EA (15 ml), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermedio (S)-metilo 2-(14-(ferc-butilo)benzam¡do)-3-(4-(N-((4-(hept¡loxi)benzoílo)ox¡) carbamimidoil)fenilo)propanoato. El intermedio se disolvió en DMF (10 ml) y se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EA (10 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite pardo se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 710 mg (77%) de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanoato de metilo como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5 : 597,3; m/z no observado, ír = 12,80 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 68,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,08 (t, J = 17,2 Hz, 2 H), 7,97 (dd, J = 18,2, 8,5 Hz, 2 H), 7,74 (re, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 18,6, 8,3 Hz, 4 H), 7,18 (re, J = 8,9 Hz, 2 H), 4,85 -4,63 (m, 1 H), 4,09 (dd, J = 13,8, 7,3 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,24 (ddd, J = 23,8, 15,7, 7,3 Hz, 4 H), 2,08 (s, 4 H), 1,74 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 2 H), 1,42 (dd, J = 13,6, 6,3 Hz, 2 H), 1,30 (d, J = 14,5 Hz, 9 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 6 174,05, 170,87, 133,81, 165,14, 161,43, 153,21, 140,51, 129,70, 128,85, 128,78, 126,06, 125,84, 123,93, 123,39, 114,36, 114,25, 66,86, 52,66, 50,88, 34,32, 33,47, 30,06, 29,74, 27,33, 27,24, 24,23, 20,89, 12,80.
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 2)
[0306]
Figure imgf000054_0001
[0307] Preparado usando el Procedimiento general 4: A una solución de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)-1,2,4-oxad¡azol-3-ilo)fen¡lo)propanoato (710,0 mg, 1,19 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió 1 N NaOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía (DCM/MeOH) para producir 218 mg (31%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 2) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O5 ; 583,3; m/z no observado, tR = 12,16 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 - 8,02 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4.70 (ddd, J = 10,8, 8,4, 4,5 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,30 (dd, J = 13,8, 4,2 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 13,8, 10,7 Hz, 1 H), 1,74 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 2 H) 1,42 (dd, J = 13,8, 6,1 Hz, 2 H), 1,37 - 1,14 (m, 14 H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3 H). 13 C NMR (101 MHz, DMSO) 5175,16, 173,00, 167,96, 166,19, 162,55, 154,18, 142,11, 131,08, 129,95, 129,89, 127,14, 126,92, 125,01, 124,39, 115,49, 115,37, 67,98, 53,72, 36,19, 34,58, 31,19, 30,89, 28,46, 28,37, 25,36,22,01, 13,92.
[0308] Los Compuestos 3 - 11 y 13 - 61 se prepararon a partir de (S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W hidroxicarbamimidoil')fenilo)propanoato (INT-2) utilizando los Procedimientos Generales 5 y 4 secuencialmente.
[0309] Los Compuestos 62 - 66 se prepararon a partir de (S,Z)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W-hidroxicarbamimidoil)fenilo)propanoato de etilo (lNT-2) usando Procedimientos generales 5, 6 y 4 secuencialmente.
(S)-2-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanamido)ácido acético (Compuesto 67)
[0310]
Figure imgf000054_0002
[0311] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: A una solución de (S)-2-(4-(terc-but¡lo)benzam¡do)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 2) (10,0 mg, 0,017 mmol) en DMF anhidra (1 ml) se añadió HOBt (3,52 mg, 0,027 mmol) y EDCI (4,88 mg, 0,027 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, terc-butilo 2-aminoacetato (3,49 mg, 0,027 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis LCMS mostró una conversión completa al intermedio. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso (5 ml) y DCM (1 ml), la capa orgánica se recogió y se concentró al vacío y luego se volvió a disolver en 1 ml de DCM y 0,1 ml de TFA. La mezcla se calentó a 30°C durante 3 h. El compuesto final se purificó por HPLC para producir 9,6 mg (88%) de (S)-2-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)propanamido)ácido acético (Compuesto 67). LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O6640,3; m/z no observado, tR = 11,51 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,47 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7.75 (re, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 - 3,69 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,26 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,15 - 3,01 (m, 1 H), 1,83 - 1,65 (m, 2 H), 1,50 - 1,15 (m, 16 H), 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 5: 175,12, 171,58, 171,13, 167,99, 166.02, 162,54, 154,10, 142,44, 131,16, 130,02, 129,89, 127,23, 126,81, 124,91, 124,25, 115,50, 115,36, 67,97, 54,23, 40,10, 37,12, 34,57, 31,19, 30,88, 28,46, 28,37, 25,36, 22,02, 13,93.
[0312] El compuesto 68 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(piperidina-1-ilo)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 5) usando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0313] El compuesto 69 se preparó a partir de (S,Z)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoil)fenilo)propanoato (INT-2) usando el Procedimiento General 7.
[0314] El compuesto 70 se preparó a partir de 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoil)fenilo)propanoato de (S,Z)-metilo (INT-2) usando Procedimientos generales 7 y 8 secuencialmente.
[0315] Los Compuestos 71 y 72 se prepararon a partir de metilo 2-amino-2-(4-bromofenilo)acetato clorhidrato usando Procedimientos Generales 7, 1, 2, 5, y 4 secuencialmente.
[0316] Los Compuestos 73 y 74 se prepararon a partir de (S)-metilo 2-amino-4-(4-hidroxifenilo)butanoato de bromhidrato usando Procedimientos Generales 7, 9, 1, 2, 5, y 4 secuencialmente.
[0317] El compuesto 75 se preparó a partir de hidrocloruro de (S)-metilo 3-amino-4-(4-hidroxifenilo)butanoato usando los Procedimientos generales 7, 9, 1, 2, 5 y 4 secuencialmente.
4-(heptiloxi)benzohidrazida
[0318]
Figure imgf000055_0001
[0319] Se añadió a una solución agitada de 4-(heptiloxi)ácido benzoico (679 mg, 2,87 mmol) en THF (5 ml) 1,1'-carbonildiimidazol (559 mg, 3,45 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución se añadió a una mezcla agitada de hidrato de hidrazina (0,729 ml, 5,75 mmol) en THF (2 ml) y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y luego con acetonitrilo (3 ml) para proporcionar 0,54 g (71%) de 4-(heptiloxi)benzohidrazida como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H22,N2O2: 250,3 encontrado 251,0 [M+H]+, tR = 2,05 min. (Método 4).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazinacarbonilo)fenilo)propanoato (INT-3) [0320]
Figure imgf000055_0002
[0321] A una solución en agitación de (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)ácido benzoico (INT-1) (260 mg, 0,68 mmol) en THF (5 ml) se añadieron 4-metilmorfolina (0,15 ml, 1,36 mmol) y carbonocloridato de isobutilo (0,09 ml, 0,71 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió 4-(heptiloxi)benzohidrazida (187 mg, 0,75 mmol) y se continuó agitando durante otras 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (100% EA en iso-hexanos) para proporcionar 297 mg (71%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazinacarbonilo)fenilo)propanoato (INT-3) como una espuma blanquecina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H45N3O6 : 615,8 encontrado 616,0 [M+H]+, tR = 2,89 min. (Método 4).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato
[0322]
Figure imgf000056_0001
[0323] a una solución bajo agitación (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazinocarbonilo)fenilo)propanoato (INT-3) (127 mg, 0,21 mmol) y TEA (0,09 ml, 0,62 mmol) en DCM (4 ml) se añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (41,8 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se calentó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCÜ3 (15 ml), se agita, dividida a través de una frita hidrófoba y se evaporó para proporcionar 120 mg (95%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5 : 597,8; encontrado 598,0 [M+H]+, tR = 3,25 min. (Método 4).
[0324] El compuesto 76 se preparó usando (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-oxadiazol -2-ilo)fenilo)propanoato y el Procedimiento General 4.
2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo) etanona (INT-4)
[0325]
Figure imgf000056_0002
[0326] A una solución en agitación de 1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (500 mg, 2,13 mmol) en THF (8,5 ml) bajo nitrógeno se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (842 mg, 2,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró al vacío y el sólido capturado se lavó con THF. Los licores combinados se concentraron para producir 919 mg (100%) de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (INT-4) como un aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H21BrO2: 313,2; encontrado 313,0 [M+H]+, tR = 2,12 min. (Método 4).
(S)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo 4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato
[0327]
Figure imgf000056_0003
[0328] Una solución de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (INT-4) (166 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió a una solución de (S)-4-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)ácido benzoico (INT-1) (190 mg, 0,50 mmol) y TEA (75,0 pl, 0,54 mmol) en acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se vertió sobre ácido cítrico 0,5 M (30 ml) y se extrajo con EA (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O (10 ml) y el filtrado se concentró para proporcionar 159 mg (49%) de (S)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo 4-(2-(4)-(terc-butilo)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H45NO7 : 615,8; encontrado 616,0 [M+H]+, tR = 2,76 min. (Método 4).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fen\\o)oxazol-2-ilo)fenilo)propanoato
[0329]
Figure imgf000057_0001
[0330] A d\et\\o eterato de tr\f\uoruro de boro (33,3 |jl, 0,27 mmo\) se añadió a una mezcla de acetamida (763 mg, 12,9 mmo\) y (S)-2-(4-(hept\\ox\)fen\\o)-2-oxoet\\o 4-(2-(4-(terc-buti\o)benzam\do)-3-metoxi-3-oxopropi\o)benzoato (159 mg, 0,26 mmo\). La mezc\a de reacción se agitó a 140°C durante 1 h. La mezc\a de reacción se dejó enfriar a \a habitación de temperatura, se d\\uyó con EA (15 m\) y se extrajo con NaHCÜ3 (3 x 15 m\) y sa\muera (15 m\). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se f\\traron y se concentraron. E\ residuo se recr\sta\\zó en Et2Ü (5 m\), se f\\tró y se enjuagó con Et2Ü. E\ f\\trado se concentró para producir 55 mg (16%) de (S)-met\\o 2-(4-(tercbut\\o)benzam\do)-3-(4-(4-(4-(hept\\ox\)fen\\o)oxazo\-2-\\o)fen\\o)propanoato como un aceite naranja. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C37H44N2O5 : 596,8; encontrado 597,0 [M+H]+, tR = 3,11 min. (Método 4).
[0331] E\ compuesto 77 se preparó a partir de (S)-met\\o 2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(4-(4-(hepti\oxi)fen\\o)oxazo\-2-i\o)feni\o)propanoato usando e\ Procedimiento General 4.
2-(4-bromofenilo)-2-oxoetilo 4-(heptiloxi)benzoato
[0332]
Figure imgf000057_0002
[0333] A una mezc\a en agitación de 4-(hept\\oxi)ácido benzoico (2,0 g, 8,46 mmo\) en aceton\tr\\o (30 m\) a temperatura ambiente se añadió gota a gota TEA (1,24 m\, 8,87 mmo\). La mezc\a de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió sobre ácido cítrico 0,05 M (100 m\) y EA (10 m\) y \uego se agitó durante 10 min. E\ precipitado se a\s\ó por f\\trac\ón, se \avó con agua (30 m\) y iso-hexanos (2 x 10 m\), después se secó a\ aire para dar 3,8 g (98%) de 2-(4-bromofen\\o)-2-oxoet\\o 4-(hept\\ox\)benzoato. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C22H25BrO4: 433,3; encontrado 455,0/457,0 [M+Na]+ tR = 3,21 min. (Método 4).
4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fen\\o)oxazol
[0334]
Figure imgf000057_0003
[0335] A tr\f\uoruro de boro eterato (0,322 m\, 2,5 mmo\) se añadió 2-(4-bromofen\\o)-2-oxoet\\o 4-(hept\\ox\)benzoato (1,0 g, 2,3 mmo\) y acetamida (4,91 g, 83,0 mmo\) en DCM (10 m\). La mezc\a de reacción se ca\entó a 50°C y \uego a 140°C durante 16 h, se destiió e\ DCM. La mezc\a de reacción se enfrió, se d\\uyó con aceton\tr\\o y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. E\ precipitado se a\s\ó por f\\trac\ón para proporcionar 273 mg (23%) de 4-(4-bromofeni\o)-2-(4-(hept\\oxi)feni\o)oxazo\ como un só\\do marrón. LCMS-ESl (m/z) ca\cu\ado para C22H24BrNO2: 413,1; encontrado 414,0 [m H]+, tR = 3,00 min. (Método 4).
(S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fen\\o)oxazol-4-ilo)fen\\o)propanoato
[0336]
Figure imgf000058_0001
[0337] A zinc (104 mg, 1,59 mmol) agitando en DMF (1,5 ml) se añadió yodo (20,2 mg, 0,08 mmol). Después de que desapareció el color, se añadieron (R)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)am/no)-3-yodopropanoato (175 mg, 0,53 mmol) y más yodo (20,2 mg, 0,08 mmol). Después de 30 min, la mezcla se desgasificó burbujeando a través de N2 luego se trató con 4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol (220 mg, 0,53 mmol), Pd2dba3 (12,2 mg, 0,01 mmol) y diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (10,9 mg, 0,03 mmol) seguido de THF (1 ml). La reacción mezcla se calentó a 50°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 15-95% EA en /so-hexanos) para proporcionar 188 mg (65%) de (S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol-4-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O6 : 536,6; encontrado 537,0 [M+H]+, ír = 3,72 min. (Método 11).
[0338] El compuesto 78 se preparó a partir de (S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)am/no)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)oxazol-4-ilo)fenilo)propanoato y 4-(terc-butilo)ácido benzoico utilizando los Proced/m/entos generales 8, 7 y luego 4.
2-(4-bromofen/lo)-4-(4-(hept/lox/)fenilo)t/azol
Figure imgf000058_0002
[0340] A una solución con agitación de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (INT-4) (1,37 g, 4,38 mmol) en EtOH (10 ml) se añadieron 4-bromobenzotioamida (0,95 g, 4,38 mmol) e isopropanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido se aisló por filtración, se lavó con EtOH (5 ml), después se recogió en DCM (10 ml) y NaHCO3 (20 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y acetonitrilo (2 x 4 ml) y luego se secó para producir 1,02 g (52%) de 2-(4-bromofenilo)-4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol como un sólido microcristalino blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNOs: 429,1; encontrado 430,0 [M+H]+, ír = 3,20 min. (Método 4).
(S)-met/lo 2-((terc-butoxicarbonilo)am/no)-3-(4-(4-(4-(hept/lox/)fenilo)t/azol-2-/lo)fenilo)propanoato
[0341]
Figure imgf000058_0003
[0342] A una suspensión en agitación de zinc (228 mg, 3,49 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió yodo (44 mg, 0,17 mmol). Cuando se descargó el color, se añadieron (R)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (382 mg, 1,16 mmol) y más diyodo (44,2 mg, 0,17 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción fue desgasificada por burbujeo a través de N2 a continuación, 2-(4-bromofenilo)-4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol (500 mg, 1,16 mmol), dicidohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (23,8 mg, 0,06 mmol), Pd2dba3 (26 mg, 0,03 mmol) y DMF (2 ml) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h, se enfrió y se purificó por cromatografía en columna (10-80% EA en /so-hexanos) para proporcionar 620 mg (96%) de (S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilpropanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S: 552,3; ion no observado, ír =. 3,37 min (Método 4).
[0343] Compuesto 79 se preparó a partir de (S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo propanoato y 4-(terc-butilo)ácido benzoico usando los Procedimientos generales 8, 7 y luego 4,
4-(heptiloxi)benzotioamida
[0344]
Figure imgf000059_0001
[0345] A suspensión agitada de 4-(heptiloxi)benzamida (1,24 g, 5,29 mmol) en DME (20 ml) y THF (10 ml) se añadió 2,4-bis(4-fenoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (2,80 g, 5,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (0-60% EA en iso-hexanos) para proporcionar 1,4 g (62%) de 4-(heptiloxi)benzotioamida como un sólido ceroso amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H21NOS: 251,4; encontrado 252,0 [M+H]+, ír = 3,13 min. (Método 6).
4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol
[0346]
Figure imgf000059_0002
[0347] A una mezcla en agitación de 4-(heptiloxi)benzothioamida (1,30 g, 5,17 mmol) en isopropanol (20 ml) se añadió 2-bromo-1-(4-bromofenilo)etanona (1,44 g, 5,17 mmol). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con EtOH (2 x 5 ml). La torta del filtro se suspendió con NaHCO3 (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), después EtOH (2 x 5 ml) y se secó para proporcionar 926 mg (41%) de 4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol como un polvo amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNOS: 429,1; encontrado 430,0 [M+H]+, ír = 3,41 min. (Método 4).
(S)-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-4-ilo)fenilo)propanoato
[0348]
Figure imgf000059_0003
[0349] A una mezcla de solución de agitación de zinc (182 mg, 2,79 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió yodo (35,4 mg, 0,14 mmol). Cuando se eliminó el color, se añadieron más diyodo (35,4 mg, 0,14 mmol) y (R)-metilo-2-((tercbutoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (306 mg, 0,93 mmol). Después de 30 min, se añadió DMF (1 ml) y la mezcla se degasificó burbujeando a través de N2. A la mezcla de reacción se añadieron 4-(4-bromofenilo)-2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol (400 mg, 0,93 mmol), Pd2dba3 (21 mg, 0,02 mmol) y diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (19 mg, 0,05 mmol), la mezcla se desgasificó adicionalmente y luego se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna (10-80% EA en iso-hexanos). El producto obtenido se recogió en DCM (4 mL) y se lavó con agua (20 mL) y se secó a través de una frita hidrófoba. Los orgánicos se suspendieron en ACN (4 ml) y se concentraron para producir 432 mg (83%) de (S)-metilo-2-((tercbutoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi))propanoato de fenilo)tiazol-4-ilo)fenilo como una espuma amarilla. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S: 552,7; ion no observado, ír = 3,36 min. (Método 4).
[0350] El compuesto 80 se preparó a partir de (S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-4-ilo)fenilo)propanoato y 4-(terc-butilo)ácido benzoico usando los Procedimientos generales 8, 7 y luego 4.
4-(5-(4-(heptiloxi)fen\\o)tiazol-2-ilo)benzaldehído
[0351]
Figure imgf000060_0001
[0352] A una suspensión con agitación de 4-(t\azo\-2-\\o)benza\dehído (349 mg, 1,84 mmo\), tr\c\c\ohex\\fosf\na (27 mg, 65 0,07 mmo\), ácido p\vá\\co (64,2 ml, 0,55 mmo\), carbonato de potasio (382 mg, 2,77 mmo\) y pa\ad\o (Il)acetato (8 mg, 0,04 mmo\) en DMA (5,15 m\) bajo nitrógeno se añadió a una so\uc\ón de 1-bromo-4-(hept\\ox\)benceno (500 mg, 1,84 mmo\) en DMA (1 m\). La mezc\a de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces y \uego se ca\entó a 100°C durante 6 h. Una vez enfriada, \a mezc\a de reacción se diluyó con EA (40 m\), se \avó con agua (3 x 40 m\) y sa\muera (40 m\). La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se f\\tró y se concentró al vacío para producir un só\\do de co\or marrón verdoso. E\ producto crudo se purificó por cromatografía (0-50% EA en hexanos) para producir 270 mg (37%) de 4-(5-(4-(hepti\oxi)fen\\o)tiazo\-2-i\o)benza\dehído como un só\\do amar\\\o iridiscente.. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C23H25NO2 S: 379,5; encontrado 380,0 [M+H]+, tR = 2,99 min. (Método 8).
metilo 2-((terc-butox\carbon\\o)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen\\o)tiazol-2-ilo)fen\\o)acrilato
[0353]
Figure imgf000060_0002
[0354] Una mezc\a en agitación de 1,1, Se añadió 3,3-tetramet\\guanidina (86 p\, 0,69 mmo\) a una suspensión de 4-(5-(4-(hepti\oxi)fen\\o)tiazo\-2-i\o)benza\dehído (260 mg, 0,685 mmo\) y met\\o-2-((terc-butoxicarboni\o)amino)-2-(d\metoxifosfori\)acetato (185 mg, 0,62 mmo\) en THF anhidro (10 m\) bajo nitrógeno, a -70°C. La mezc\a de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora y \uego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezc\a de reacción se d\\uyó con DCM (50 m\), se \avó con agua (50 m\), se pasó a través de un cartucho de separación de fases y \a fase orgánica se concentró al vacío para producir un só\\do amar\\\o. E\ só\\do se trituró con EA/EtOH (20 m\) y e\ só\\do recogido se \avó con EtOH (10 m\) y Et2O para producir 284 mg (79%) de met\\o 2-((terc-butox\carbon\\o)amino)-3-(4-(5-(4-(hepti\oxi)feni\o)tiazo\-2-\\o)feni\o)acri\ato como un só\\do amar\\\o. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C31H38N2O5S: 550,7; encontrado 551,0 [M+H]+, tR = 3,11 min. (Método 8).
metilo 2-((terc-butox\carbon\\o)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen\\o)tiazol-2-ilo)fen\\o)propanoato
[0355]
Figure imgf000060_0003
[0356] Una mezc\a con agitación de met\\o 2-((terc-butoxicarboni\o)amino)-3-(4-(5-(4-(hepti\ox\)feni\o)tiazo\-2-\\o)feni\o)acri\ato (50 mg, 0,091 mmo\) d\sue\to en dioxano (5 m\) se hidrogenó usando un hidrogenador H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm, hidrógeno comp\eto, 40°C, 1 m\/m\n). La mezc\a de reacción se concentró al vacío para proporcionar 21 mg (29%) de met\\o 2-((terc-butoxicarboni\o)amino)-3-(4-(5-(4-(hepti\oxi)feni\o)t\azo\-2-i\o)feni\o)propanoato como un só\\do amar\\\o. LCMS-Es I (m/z) ca\cu\ado para C31H40N2O5S: 552,7; encontrado 553,0 [M+H]+, tR = 1,85 min. (Método 8).
[0357] El compuesto 81 se preparó a partir de 2-((terc-butoxicarbonilo)am/no)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)propanoato de met¡lo y 4-(terc-butilo)benzoílo usando los Proced/m/entos generales 8, 3 y luego 4.
[0358] El compuesto 82 se preparó de manera similar a 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-ácido (heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 81) usando 4-(2-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-5-ilo)benzaldehído en lugar de 4-(5-(4)-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)benzaldehído.
(S)-met/lo 2-(4-(terc-but/lo)benzam/do)-3-(4-(5-(4-(hept/lox/)fenilo)-1,3,4-t/ad/azol-2-/lo)fenilo)propanoato
[0359]
Figure imgf000061_0001
[0360] Preparado usando INT-3: a una solución en agitación de 2,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (65,7 mg, 0,16 mmol) en THF (3 ml) se añadió (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazincarbonilo)fenilo)propanoato (INT-3) (100,0 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a 65°C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (10-100% EA en /sohexanos) para proporcionar 37,0 mg (29%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4S: 613,8; ion no observado, tR = 3,31 min. (Método 4).
[0361] El compuesto 83 se preparó a partir de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato usando el Proced/m/ento General 4,
[0362] El compuesto 84 se preparó usando 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol, (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico y terc-(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato de butilo (lNT-13) usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
(S)-terc-but/lo 2-(((bem/lox/)carbon/lo)am/no)-3-(4-(((tr/fluoromet/lo)sulfon/lo)-ox/)-fen/lo)propanoato (INT-5)
[0363]
Figure imgf000061_0002
[0364] Preparado usando el Proced/m/ento General 9: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato hidratado (25 g, 64,2 mmol) en DCM (100 ml) se trató con MgSO4 (4,01 g, 33,7 mmol). Después de 15 min, la mezcla se filtró y se lavó con DCM (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos se trataron con W-etilo W-isopropilpropan-2-amina (17,41 g, 134,7 mmol) y se agitaron. Esta solución se trató con 1,1,1-trifluoro-W-fenilo W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (26,44 g, 74,01 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua (50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 min. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó adicionalmente con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 50 ml), agua (50 ml), y se saturaron acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se concentraron. El compuesto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 26,85 g (79%) de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-5). LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24F3NO7S: 503,1; encontrado 526,1 [M+Na]+, tR = 4,12 min (Método 3).
(S)-terc-but/lo 2-(((benc/lox/)carbon/lo)am/no)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet/lo-1,3,2-d/oxaborolan-2-/lo)fenilo)propanoato (INT-6)
[0365]
Figure imgf000062_0001
[0366] Una solución de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-5) (26,85 g, 53,4 mmol), acetato de potasio (15,71 g, 160,1 mmol), bis-pinacolatoborano (27,1 g, 106,7 mmol) y DMSO (100 ml) se desgasificaron con un flujo constante de gas nitrógeno para 5 minutos. A esta solución se le añadió PdCh(dppf) (1,95 g, 2,67 mmol) y la solución se desgasificó adicionalmente y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 100°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EA (50 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL), agua (3 x 30 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna para dar 11,10 g (41%) de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo)-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-6) como un aceite. LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H36BNO6 : 481,3; encontrado 504,3 [M+Na]+, ír = 4,21 min (Método 3). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,42 - 7,11 (m, 6 H), 4,98 (s, 2 H), 4,22 - 4,08 (m, 1 H), 3,03 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,6, 10,1 Hz, 1 H), 1,36 (s, 6 H), 1,30 (s, 9 H), 1,22 - 1,13 (m, 6 H).
(S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)-fenilo)propanoato (INT-7)
[0367]
Figure imgf000062_0002
[0368] Preparado usando Procedimiento General 10: Una mezcla agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-6) (21,7 g, 45,0 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (15,4 g, 54,0 mmol) en dioxano (400 ml) con carbonato de sodio decahidratado (25,7 g, 90 mmol) en agua (100 ml) se desgasificó. Se añadió PdCh(dppf) (0,99 g, 1,4 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente y luego se calentó a reflujo durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla mientras se agitaba durante la noche. La mezcla se vertió sobre agua (1 l) y EA (300 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EA (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y luego con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cromatografía en columna (EA/hexanos) dio 14,84 g (63%) de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-7). LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H26BrN3O4: 511,1; encontrado 534,0 [M+Na]+, ír = 2,97 min (Método 11).
(S)-tert-butilo-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-5-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-8)
[0369]
Figure imgf000062_0003
[0370] Se preparó usando el Procedimiento General 10: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-7) (759 mg, 1,48 mmol), (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico (455 mg, 1,93 mmol) y bicarbonato de sodio (311 mg, 3,70 mmol) en acetonitrilo (5 ml), Se desgasificaron THF (5 ml) y agua (4 ml) con N2 durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 0,15 mmol) y la reacción se calentó a 110°C en el microondas durante 50 min. La reacción se diluyó con EA y luego se filtró agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/hexanos) para proporcionar 591 mg (62%) de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-8) como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H45N3O5 : 623,8; m/z no observado, ír = 3,42 min (Método 8).
(S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-9)
[0371]
Figure imgf000063_0001
[0372] A una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-8) (591 mg, 0,95 mmol) en EA (25 ml) se añadió Pd/C (101 mg, 0,09 mmol) y la suspensión se desgasificó con H2. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H2 durante la noche y después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar 405 mg (83%) de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-9) LCMS-ESI (m/z) calculado para C30H39N3O3 : 489,3; encontrado: 490,2 [M+H]+, ír = 2,35 min (Método 8).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)-ácido fenilpropanoico (Compuesto 85)
[0373]
Figure imgf000063_0002
[0374] Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-9) (1,34 g, 2,74 mmol) y ácido 4-(terc-butilo)ácido benzoico (0,54 g, 3,01 mmol) en DMF (5 ml) y N-etilo-N-isopropilpropan-2-amina (1,01 ml, 5,47 mmol) se trató con HATU (1,09 g, 2,87 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató con agua (60 mL) e isohexanos (20 mL) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 10 ml), después iso-hexanos (10 ml) y se secó en el horno de vacío. El éster se recogió en DCM (5 ml) y se trató con TFA (5 ml). Después de 2 h, la mezcla se trató con tolueno (5 mL) y se evaporó. El residuo se recogió en DMSO (6 mL) luego se trató con agua (20 mL) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 15 mL) y luego con acetonitrilo (2 x 5 mL), y se secó en el horno de vacío para dar 1,40 g (85%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H43N3O4 ; 593,3; encontrado: 594,0 [M+H]+, ír = 11,18 min (Método 9) y 97% ee (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,79 (ancho, s, 1 H), 9,16 (s, 2 H), 8,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,45 - 8,27 (m, 2 H), 7,89 - 7,69 (m, 4H), 7,57 - 7,38 (m, 4H), 7,18 - 7.02 (m, 2H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 1,80 - 1,68 (m, 2 H), 1,48 - 1,20 (m, 17 H), 0,96 -0,82 (m, 3 H).
[0375] Los Compuestos 86 - 102, 104 - 158 y 296 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi) 69 fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-8) utilizando los Procedimientos generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
(S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-10)
[0376]
Figure imgf000064_0001
[0377] Se preparo usando el Procedimiento General 10: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo) amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-7) (0,96 g, 1,86 mmol), (4-(fercbutilo)fenilo)ácido borónico (0,43 g, 2,42 mmol) y bicarbonato de sodio (0,39 g, 4,66 mmol) en acetonitrilo (5 ml), THF (5 ml) y agua (5 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,136 g, 0,186 mmol) y la reacción se calentó a 110°C en el microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con EA (50 ml) y se filtró sobre celite. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/isohexanos) para producir 757 mg (70%) de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5)-(4-(ferc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-10) como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H39N3O4 : 565,3; m/z no observado, fR = 3,39 min (Método 8).
(S)-terc-butllo 2-amino-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-propanoato (INT-11)
[0378]
Figure imgf000064_0002
[0379] A una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo (INT-10) se le añadió Pd/C (142 mg, 0,13 mmol) y la (757 mg, 1,34 mmol) en EA (100 ml) de suspensión desgasificó con H2. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H2 durante la noche y después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar 532 mg (88%) de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-1l). LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H33N3O2 : 431,3; encontrado: 432,0 [M+H]+ ír = 2,01 min (Método 4).
[0380] Los Compuestos 159 - 181 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(fercbutilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo (INT-11) utilizando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
[0381] El compuesto 182 se preparó de una manera análoga a (S)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc)-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (Compuesto 165) partiendo de (R)-terc-butilo-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato.
[0382] El compuesto 183 se preparó a partir de (S)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)-2-(4-hidroxibenzamido)ácido propanoico (compuesto 114) usando el Procedimiento General 13.
[0383] Los Compuestos 184 a 190 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo (INT-9) usando Procedimientos Generales 3 y 8. secuencialmente.
[0384] El Compuesto 191 se preparó de una manera análoga a (S)-2-(4-(ferc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) partiendo de (R)-terc-butilo-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato. (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192)
[0385]
Figure imgf000065_0001
[0386] Una solución con agitación de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-9) (5,50 g, 11,23 mmol) y ácido 5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxílico (2,13 g, 11,57 mmol) en d Mf (50 ml) y DIEA (6,22 ml, 33,70 mmol) se trató en porciones con HATU (4,48 g, 11,79 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató con agua (200 ml) y /so-hexanos (20 ml) y se agitó durante 10 min. El producto se recogió por filtración, se lavó con /so-hexanos (2 x 30 ml), agua (2 x 50 ml) y después MeOH (20 ml) e /so-hexanos (30 ml). El éster se recogió en DCM (50 ml) y se trató con TFA (10 ml). Después de 1 h, se añadió TFA adicional (15 ml). Después de 5 h más, la mezcla se trató con tolueno (20 ml) y se concentró. El residuo se lavó con acetonitrilo (25 mL) luego se recogió en DMSO (20 mL) luego se trató con agua (100 mL) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (4 x 50 ml), luego con acetonitrilo (3 x 30 ml) y se secó en un horno de vacío para dar 5,30 g (75%) de (S)-2-(5-(ácido terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O4S: 599,3; m/z no observado, ír = 11,10 min (Método 10). La pureza quiral fue 98% ee (Método Qu/ral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,87 (s, 1 H), 9,17 (s, 2 H), 8,68 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,47 - 8,17 (m, 2 H), 7,96 - 7,71 (m, 2H), 7,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7.02 (m, 2H), 6,93 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,48 (m, 1 H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,27 (dd, J = 13,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J = 13,9, 10,6 Hz, 1 H), 1,90 - 1,58 (m, 2 H), 1,58 - 1,01 (m, 17 H), 1,01 - 0,69 (m, 3 H).
[0387] El compuesto 193 se preparó de una manera análoga a (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) partiendo de (R)-terc-butilo-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoato.
terc-butilo (4-(terc-but/lo)benzoílo)-L-t/ros/nato
[0388]
Figure imgf000065_0002
[0389] Se preparó usando el Proced/m/ento General 7. En una solución de 4-(ferc-butilo)ácido benzoico (8,3 g, 46,4 mmol) en Dm F (100 ml) se añadió HATU (19,2 g, 50,6 mmol), TEA (17,6 ml, 126,4 mmol) y (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-hidroxifenilo)propanoato (10,0 g, 42,1 mmol)). Después de 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EA, se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuoso y salmuera, después se secó (Na2SO4), se concentró y purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 12,9 g (69%) de terc-butilo (4-(ferc-butilo)benzoílo)-L-tirosinato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H31NO4 : 397,5; m/z no observado, ír = 3,59 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,71-7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,04 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,78 - 6,70 (m, 2H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 7,5, 5,6 Hz, 1H), 3,15 (qd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (s, 9 H).
terc-but/lo (S)-2-(4-(terc-but/lo)benzam/do)-3-(4-(((tr/fluoromet/lo)sulfon/lo)ox/)fen/lpropanoato (INT-12)
[0390]
[0391] Preparado usando el Procedimiento General 9. En una solución de terc-butilo (4-(terc-butilo)benzoílo)-L-tirosinato de (8,0 g, 17,9 se añadieron DIEA (3,7 ml, 1,2 mmol) y mmol) W-fenilo bis(trifluorometanosulfonimida) (7,0 g, 19,7 mmol). Después de agitar durante 36 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y luego se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 9,5 g. (100%) terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12), que se utilizó sin purificación adicional LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H30F3NO6S: 529,6; m/z no observado, tR = 4,42 min. (Método 1) 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,71 - 7,65 (m, 2 H), 7,49 - 7,43 (m, 2 H), 7,32 - 7,26 (m, 2 H), 7,22 - 7,16 (m, 2 H), 6,69 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,94 (dt, J = 6,9, 50,9 Hz, 1 H), 3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,33 (s, 9 H).
terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13)
[0392]
Figure imgf000066_0001
[0393] En una solución desgasificada de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12) (9,5 g, 24 mmol), KOAc (7,0 g, 72 mmol) y bispinacolatoborano (9,1 g, 36 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,87 g, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con EA y luego se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 7,2 g (60%) de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13). LCMS-ESI (m/z) calculado para C30H42BNO5 : 507,5; m/z no observado, tR = 4,53 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5.05 - 4,92 (m, 1H), 3,27 (qd, J = 13.7, 5,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 (m, 21H).
terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato (INT-14)
[0394]
Figure imgf000066_0002
[0395] Preparado usando el Procedimiento General 10. En una solución desgasificada de (S)-2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) (1,0 g, 2,0 mmol), NaHCO3 (420 mg, 3,9 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (615 mg, 2,2 mmol) en 2/2/1 ACN/THF/H2O se añadió Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía EA/hexanos) para proporcionar 630 mg (58%) de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato (INT-14). LCMS-ESI (m/z) calculado para C2sH32BrN4O3: 538,5; m/z no observado, tR = 4,66 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,84-8,78 (s, 2H), 8,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 12,9, 7,1 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,10 - 4,94 (m, 1 H), 3,43 - 3,20 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (s, 9 H).
[0396] Los Compuestos 194 a 236 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato de metilo (INT 14) usando los Procedimientos Generales 10 y 8 secuencialmente.
terc-butilo (5-(terc-butilo)tiofeno-2-carbonilo)-L-tirosinato
[0397]
Figure imgf000067_0001
[0398] Preparado usando el Procedimiento General 7. En una solución de 5-(terc-butilo)tiofeno-2-acido carboxilico (1,93 g, 10,0 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron HATU (4,56 g, 12,0 mmol) y TEA (4,18 ml, 30,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se añadió (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-hidroxifenilo)propanoato (2,37 g, 10,0 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió en 400 mL de agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM y EA, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 3,6 g (89%) de terc-butilo (5-(terc-butilo)tiofeno-2-carbonilo)-L-tirosinato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H29NO4 S: 403,2; encontrado: 426,1 [M+Na]+, tR = 9,07 min (Método 2).
terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-15)
[0399]
Figure imgf000067_0002
[0400] se preparó usando el Procedimiento General 9. en una solución de terc-butilo (5-(terc-butilo)tiofeno-2-carbonilo) se añadieron DIEA -L-tirosinato de (3,52 g, 8.72 mmol) (4,56 ml, 26,17 mmol) y W-fenilo bis(trifluorometanosulfonimida) (3,27 g, 9,16 mmol). Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y después se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía para proporcionar 4,10 g (87,6%) de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-15). LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H28F3NO6S2 : 535,1; m/z no observado, tR = 4,22 min (Método 3).
terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-16)
[0401]
Figure imgf000067_0003
[0402] En una solución desgasificada de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-15) (3,89 g, 7,26 mmol), KOAc (2,14 g, 21,79 mmol) y bispinacolatoborano (2,40 g, 9,44 mmol) en DMs O (50 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,27 g, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 600 mL de agua helada y el sólido se filtró. El precipitado se diluyó con EA, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 3,68 g (99%) de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-16). l Cm S-ESI (m/z) calculado para C28H40BNO5S: 513,3; m/z no observado, tR = 4,51 min (Método 3).
terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidm-2-ilo)fen\\o)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17)
[0403]
Figure imgf000068_0001
[0404] Preparado según e\ Procedimiento General 10. En una so\uc\on desgasificada de terc-but\\o (S)-2-(5-(tercbuti\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5)-tetrameti\o-1,3,2-d\oxaboro\an-2-i\o)feni\o)propanoato (INT-16) (510 mg, 1,0 mmo\) y 5-bromo-2-yodop\r\m\d\na (570 mg, 2,0 mmo\) en 2/2/1 so\uc\ón acuosa saturada de ACN/THF/NaHCO3 se añadió (10 m\) Pd(dppf)C\2 (30 mg, 0,4 mmo\). La mezc\a de reacción se ca\entó a 120°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezc\a de reacción se diluyó con agua (100 m\) y EA (50 m\) y se f\\tró sobre Ce\\te. La capa acuosa se extrajo con EA (3 x 30 m\) y \a capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 342 mg (63%) de terc-but\\o (S)-3-(4-(5-bromopirimid\na-2-i\o)feni\o)-2-(5-(terc-but\\o)t\ofeno-2-carboxam\do)propanoato (INT-17). LCMS-ESI (m/z) ca\cu¡ado para C26H30BrNaOa: 543,1; encontrado: 488,0 [M-tBu+H]+, tR = 10,95 min (Método 2).
[0405] Los Compuestos 237 - 247 se prepararon a partir de terc-but\\o (S)-3-(4-(5-bromopirimid\na-2-i\o)feni\o)-2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) ut\\\zando \os Procedimientos Generales 10 y 8 secuenc\a\mente.
terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidina-2-ilo)fen\\o)-propanoato (INT-18)
[0406]
Figure imgf000068_0002
[0407] Preparado usando e\ Procedimiento General 1. En una so\uc\ón desgasificada de (S)-3-(4-(5-bromop\r\m\d\na-2-i\o)fen\\o)-2-(4-(terc-buti\o)benzamido)propanoato (INT-14) (100 mg, 0,190 mmo\) y Zn(CN)2 (44 mg, 0,370 mmo\) en NMP (5 m\) se añadió Pd(PPh3)4 (2 mg, 0,002 mmo\). La mezc\a se ca\entó durante 45 min a 80°C en un reactor de microondas y \uego se repartió entre DCM y H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 75 mg (84%) de terc-but\\o (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(5-cianopirimid\na-2-i\o)feni\o)propanoato de met\\o (INT-18). Lc Ms -ESI (m/z) ca\cu\ado para C29H32N4O3 : 484,60; m/z no observado, tR = 4,17 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDC\a) 68,97 (s, 2H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,1, 8,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 34,5 Hz, 9 H), 1,26 (d, J = 21,0 Hz, 9 H).
terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoato
[0408]
Figure imgf000068_0003
[0409] Preparado usando e\ Procedimiento General 2. Una so\uc\ón de (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(5 cianopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-18) (35 mg, 0,07 mmol), hidroxilamina (25 pL, 0,36 mmol, solución al 50% en H2O), y la NEt3 (11 pL, 0,08 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 80°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con H2O para proporcionar 22 mg de terc-butilo (S)-2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(4-(5-(N-hidroxicarbamimidoil)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H35N5O4 : 517,6; encontrado 462,2 [M-tBu+H]+, fR = 3,72 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,19 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2 H), 7,34 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 2 H), 6,74 (dd, J = 7,1,4,7 Hz, 1 H), 5,00 (q, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,28 (d, J = 22,0 Hz, 9 H).
ferc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (Compuesto 248
[0410]
Figure imgf000069_0001
[0411] Preparado usando el Procedimiento General 5. Una solución de ácido heptanoico (7 mg, 0,05 mmol), HOBt (12 mg, 0,09 mmol) y EDC (13 mg, 0,09 mmol) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla resultante se disolvió en EtOH (2 ml) y se calentó durante 45 min a 80°C en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 1,5 mg de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,2), 4-oxadiazol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H45N5O4 : 611,8; m/z no observado, tR = 5,5 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,45 (s, 2H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5,5 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 18,9, 13,8, 5,5 Hz, 2 H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,92 (dt, J = 15,3, 7,5 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,44 - 1,28 (m, 15 H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
[0412] (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato se desprotegió usando el Procedimiento General 8 para proporcionar 1,4 mg (6% en total) de (S)-2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(4-(5-(5- hexilo- Ácido 1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 248). LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H37N5O4 : 555,68; m/z no observado, tR = 11,03 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 9,41 (s, 2H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 15,1, 8,4 Hz, 4 H), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,21 - 4,95 (m, 1 H), 3,43 (ddd, J = 20,0, 14,0, 5,6 Hz, 2 H), 3,05 - 2,90 (m, 2 H), 1,98 - 1,76 (m, 2 H), 1,55-1,22 (m, 15 H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato
[0413]
Figure imgf000069_0002
[0414] Preparado usando el Procedimiento General 10. A una solución desgasificada de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) (180 mg, 0,3 mmol), carbonato de sodio (70 mg, 0,7 mmol) y ácido 4-hidroxifenilborónico (55 mg, 0,4 mmol) en 5 ml de 2/2/1 ACN/THF/H2O se añadió Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 45 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró, después se disolvió en DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 131 mg (78%) de terc-butilo (S)2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)p/r/m/d/na-2-/lo)fen/lo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H35N3O4S: 557,7; m/z no observado, ír = 4,08 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58 , 9 8 (s, 2H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,00 (dd, J = 12,9, 5,8 Hz, 1 H), 3,28 (qd, J = 13,8, 5,6 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,39 (s, 9 H).
(S)-2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4-(dec/lox/)fenilo)-p/r/m/d/na-2-/lo)fenilo)ác/do propano/co (Compuesto 249)
[0415]
Figure imgf000070_0001
[0416] Preparado usando los Procedimientos Generales 12. A una solución de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (20 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,5 mL) se agregaron 1-bromodecano (8 pl, 0,05 mmol) y K2CO3 (8 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 18 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material crudo se desprotegió usando el Proced/m/ento General 8 luego se purificó por HPLC previa para proporcionar 3,9 mg (17%) de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(deciloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 249). LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H47N3O4S: 641,9; no se observó m/z, ír = 13,49 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,01 (s, 2H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,91 - 1,72 (m, 2H), 1,47 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (s, 12 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
[0417] Los Compuestos 250 - 252 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato utilizando el Proced/m/ento General 12 seguido del Proced/m/ento General 8.
(S)-2-(4-(terc-but/lo)benzam/do)-3-(4-(5-(4-(terc-but/lo)p/per/d/na-1-/lo)p/r/m/d/na-2-/lo)fenilo)ác/do propano/co (Compuesto 253)
[0418]
Figure imgf000070_0002
[0419] Preparado usando el Proced/m/ento General 11. En una solución desgasificada de terc-butilo (S)-3-(4-(5)-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato (INT-14) (50 mg, 0,09 mmol), terc-butóxido de sodio (18 mg, 0,19 mmol) y 4-terc-butilpiperidina HCl (23 mg, 0,11 mmol) en dioxano (2,5 ml) se añadió Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo (6 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 45 min a 120°C en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC preparatoria. El intermedio aislado se desprotegió usando el Proced/m/ento General 8 para proporcionar 2,9 mg (6%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 253). LCMS-ESI (m/z) calculado para C33H42N4O3 : 542,7; encontrado 543,3 [M+H]+, ír = 10,79 min (pureza). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,52 (s, 2H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 4 H), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,47 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,24 (dd, J = 24,7, 12,8 Hz, 1 H), 0,92 (s, 9 H).
[0420] Compuesto 254 se preparó a partir de tere-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terebutilo)benzamido)propanoato (INT-14) usando el Procedimiento General 11 y luego el Procedimiento General 8.
tere-butilo (S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2(4-(tere-butilo)-benzamido)propanoato
[0421]
Figure imgf000071_0001
[0422] En una solución de tere-butilo (S)-2-(4-(tere-butilo)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-18) (34 mg, 0,07 mmol) en DMF (2 ml) se añadió NH4Cl (7,5 mg, 1,4 mmol) y NaN3 (7 mg, 0,1 mmol). La reacción mezcla se calentó a 100°C durante 3 h después se diluyó con EA y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 4,6 mg (12%) de tere-butilo (S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol- 5-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(tere-butilo)benzamido)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H33N7O3 : 527,6; m/z no observado, tR = 3,83 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,35 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 21,0, 13,6, 6,7 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 9 H), 1,33 (s, 9 H).
[0423] El compuesto 255 se preparó a partir de tere-butilo (S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(tere-butilo))benzamido)propanoato usando el Proeedimiento General 12 y luego el Proeedimiento General 8.
[0424] El compuesto 256 se preparó a partir de tere-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terebutilo)benzamido)propanoato (INT-14) y 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo) isoindolin-1-ona utilizando los Proeedimientos Generales 10, 12 y 8.
[0425] Compuesto 257 se preparó a partir de tere-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terebutilo)benzamido)propanoato (INT-14) y éster de pinacol del 6-hidroxipiridina-3-ácido borónico usando los Proeedimientos Generales 10, 12 y 8.
[0426] El compuesto 258 se preparó a partir de tere-butilo (S)-2-(4-(tere-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) y 5-(benciloxi)-2-cloropirimidina utilizando el Proeedimiento General 10, seguido del Proeedimiento General 8.
[0427] Los Compuestos 259 y 260 se prepararon a partir de tere-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(tere-butilo)benzamido)propanoato de etilo (INT 14) y el ácido borónico apropiado usando los Proeedimientos Generales 10 y luego 8.
tere-butilo 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-3-oxopiperazin-1-earboxilato
[0428]
Figure imgf000071_0002
[0429] A una solución en agitación de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (447 mg, 1,65 mmol) en dioxano (5 ml) se añadieron tere-butilo 3-oxopiperazina-1-carboxilato (330 mg, 1,65 mmol), yoduro de cobre I (31,4 mg, 0,17 mmol), (1R,2R)-N1-N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (234 mg, 1,65 mmol) y carbonato de potasio (456 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho corto de celite y se eluyó con EA (50 ml). Los orgánicos se lavaron con cloruro de amonio (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml), después se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar 602 mg (89%) de tere-butilo 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-3-oxopiperazina-1-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H34N2O4 : 390,5; encontrado 319,0 [m H]+, tR = 2,90 min. (Método 4).
1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperazin-2-ona
[0430]
Figure imgf000072_0001
[0431] A tere-butilo 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-3-oxopiperazina-1-carboxilato (540 mg, 1,38 mmol)) se añadió 4M HCl en dioxano (2,07 ml, 8,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con hexano (5 ml) y se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (79/20/1 DCM/MeOH/NH4) para producir 325 mg (80%) de 1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperazin-2-ona como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C17H26N2O2 : 290,4; encontrado 291,0 [M+H]+, tR = 1,49 min. (Método 4).
[0432] El compuesto 261 se preparó a partir de (S)-2-(4-(tere-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12) y 1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperazin-2-ona utilizando los Proeedimientos Generales 11 y 8.
[0433] El compuesto 262 se preparó de manera similar a partir de (S)-2-(4-(tere-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12) y 1-(4-(heptiloxi)fenilo)imidazolidin-2-ona utilizando los Proeedimientos Generales 11 y 8.
[0434] El compuesto 263 se preparó usando clorhidrato de (S)-metilo 2-amino-3-(4-nitrofenilo)propanoato, 4-(terebutilo)ácido benzoico y 1-(4-(heptiloxi)fenilo)piperidina-4-ona utilizando Proeedimientos Generales 7, 14, 15 entonces 4.
tere-butilo 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-hidroxipiperidina-1-earboxilato
[0435]
Figure imgf000072_0002
[0436] A una solución en agitación de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (668 mg, 2,46 mmol) en THF (5 ml) a -78°C se añadió butillitio (985 pl, 2,46 mmol). Después de 30 min, se añadió una solución de tere-butilo 4-oxopiperidin-1-carboxilato (491 mg, 2,46 mmol) en THF (2 ml). Después de 10 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl (50 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (5-70% ACME en iso-hexanos) para proporcionar 0,4 g (33%) de tere-butílo 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H37NO4 : 391,5; encontrado 414,0 [M+Na]+, tR = 2,24 min. (Método 4).
4-(4-(heptiloxi)fenilo)piperidina (INT-19)
[0437]
Figure imgf000072_0003
[0438] A una solución en agitación de tere-butilo 4-(4-(heptiloxi)fenilo-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (388 mg, 0,99 mmol) y trietilsilano (791 pl, 4,95 mmol) en DCM (2 ml) enfriado a -30°C se añadió lentamente ácido 2,2,2-trifluoroacético (379 pl, 4,95 mmol) gota por gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se continuó agitando durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada/NaOH (50 ml/5 ml, 2 M) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (50 ml) y NaHCO3 (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para producir 166 mg (58%) de 4-(4-(heptiloxi)fenilo)piperidina (INT -19) como un sólido ceroso blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H29NO: 275,4; encontrado 276,0 [M+H]+, tR = 2,88 min. (Método 11).
[0439] El compuesto 264 se preparó usando (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12) y 4-(4-(heptiloxi)fenilo)piperidina (INT-19) usando los Procedimientos Generales 11 y luego 8.
[0440] El Compuesto 265 se preparó de manera similar a (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4)-(heptiloxi)fenilo)piperidina-1-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 264) usando (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12) y 3-(4-(heptiloxi)fenilo)pirrolidina usando los Procedimientos Generales 11 y luego 8.
[0441] El compuesto 266 se preparó usando (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-l2) y 1-([1,1'-bifenilo]-4-ilo)piperazina utilizando los Procedimientos Generales 11 y luego 8.
[0442] El compuesto 267 se preparó usando (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12), terc butilo 4-(4-hidroxifenilo)piperazina-1-carboxilato y 1-bromoheptano usando los Procedimientos Generales 12, 8, 11 y luego 8.
[0443] El compuesto 268 se preparó usando (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato (INT-12), terc-butilo 1,4-diazepano-1-carboxilato y 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno usando los Procedimientos Generales 11, 8, 11 y luego 8.
[0444] El compuesto 269 se preparó usando 5-bromo-2-yodopiridina, terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5- tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) y ácido (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0445] El compuesto 270 se preparó usando 5-bromo-2-yodopiridina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico y terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (iNt-13) usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0446] El compuesto 271 se preparó usando 5-bromo-2-yodopirimidina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico y tercbutilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0447] El compuesto 272 se preparó usando 2-bromo-5-yodopirazina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico y tercbutilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0448] El compuesto 273 se preparó usando 3-cloro-6-yodopiridazina, ácido (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico y tercbutilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente. 3-(4-bromofenilo)-6-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazima (INT-20)
[0449]
Figure imgf000073_0001
[0450] A una solución con agitación de 4-bromobenzohidrazida (1,85 g, 8,62 mmol) en etanol (10 ml) se añadió ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min, luego 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)etanona (INT-4) (1,35 g, 4,31 mmol) y acetato de sodio (0,389 g, 4,74 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se lavó con iso-hexanos (20 ml) después se seca. El sólido se disolvió en NMP y se calentó a 120°C durante 16 h. El material bruto se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et2O (4 ml), se filtró, se trituró con etanol (3 x 2 ml), se filtró y se secó para proporcionar 241 mg (13%) de 3-(4-bromofenilo)-6-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina (INT-20) como un sólido naranja. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrN3O: 425,1; encontrado 426,3 [M+H]+, tR = 3,40 min (Método 8).
[0451] El compuesto 274 se preparó de manera similar a (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 79) usando 3-(4-bromofenilo)-6-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-triazina (INT-20) en lugar de 2-(4-bromofenilo)-4-(4-(heptiloxi)fenilo)tiazol.
6-(4-bromofenilo)-3-(4-(heptiloxi)fen\\o)-1,2,4-triazina (INT-21)
[0452]
Figure imgf000074_0001
[0453] A una solución con agitación de 4-(hept\\ox\)benzoh\draz\da (400 mg, 1,60 mmo\) en etanol (15 m\) se añadió ácido acético (1 m\). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min, luego se añadieron 2-bromo-1-(4-bromofen\\o)etanona (222 mg, 0,80 mmo\) y acetato de sodio (72,1 mg, 0,88 mmo\) y \a so\uc\ón se ca\entó a reflujo. durante 2 h. La reacción mezc\a se enfrió a temperatura ambiente y se futraron \os cr\sta\es resu\tantes, se \avó con iso-hexanos (20 m\) y después se secó para proporcionar 108 mg (31%) de 6-(4-bromofeni\o)-3-(4-(hept\\oxi)feni\o)-1.2.4- triazina (INT-21). LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C22H24BrN3Ü: 425,1; encontrado 426,1 [M+H]+, tR = 3,38 min (Método 8).
[0454] E\ compuesto 275 se preparó de manera s\m\\ar a (S)-2-(4-(terc-buti\o)benzamido)-3-(4-(6-(4-(hept\\oxi)feni\o)-1.2.4- triazin-3-\\o)feni\o)ácido propanoico (Compuesto 274) usando 6-(4-bromofen\\o)-3-(4-(hept\\ox\)fen\\o)-1,2,4-triazina (INT-21) en su iugar de 3-(4-bromofeni\o)-6-(4-(hepti\oxi)fen\\o)-1,2,4-triazina.
[0455] E\ compuesto 276 se preparó usando (S)-2-(4-(terc-buti\o)benzamido)-3-(4-(6-(4-(hepti\oxi)feni\o)-1,2,4-tr\az\n-3-\\o)feni\o)ácido propanoico (Compuesto 274) usando \os Procedimientos Generales 7 y 8.
[0456] Los Compuestos 277 y 278 se prepararon usando terc-but\\o (S)-2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrameti\o-1,3,2-d\oxaboro\an-2-i\o)feni\o)propanoato (INT-16) y 5-bromo-2-yodop\r\d\na usando \os Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuenc\a\mente.
[0457] Los Compuestos 279 y 280 se prepararon usando terc-but\\o (S)-2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrameti\o-1,3,2-d\oxaboro\an-2-i\o)feni\o)propanoato (INT-16) y 3-c\oro-6-yodop\ridazina usando \os Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuenc\a\mente.
[0458] Los Compuestos 281 y 282 se prepararon usando terc-but\\o (S)-2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrameti\o-1,3,2-d\oxaboro\an-2-i\o)feni\o)propanoato (INT-16) y 2-bromo-5-yodop\raz\na usando \os Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuenc\a\mente.
[0459] E\ compuesto 283 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(6-(4-(hept\\oxi)feni\o) piridazin-3-\\o)feni\o)ácido propanoico (Compuesto 279) y g\\c\nato de terc-but\\o usando \os Procedimientos Generales 7 y 8 secuenc\a\mente.
[0460] E\ compuesto 284 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hept\\oxi)feni\o) pirazin-2-\\o)feni\o)ácido propanoico (Compuesto 281) y g\\c\nato de terc-but\\oo usando \os Procedimientos Generales 7 y 8 secuenc\a\mente.
[0461] E\ compuesto 285 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hept\\oxi)feni\o) piridina-2-\\o)feni\o)ácido propanoico (Compuesto 277) y g\\c\nato de terc-but\\o usando \os Procedimientos Generales 7 y 8 secuenc\a\mente.
2-(4-(heptiloxi)fen\\o)-2-oxoetilo 4-bromobenzoato
[0462]
Figure imgf000074_0002
[0463] A una so\uc\ón de 2-bromo-1-(4-(hept\\oxi)feni\o)etanona (INT-4) (1,3 g, 4,2 mmo\) y ácido 4-bromobenzoico (0,70 g, 3,5 mmo\) en ACN (30 m\) se añadió TEA (0,72 m\, 5,2 mmo\). Después de agitar durante \a noche, \a mezc\a se vertió sobre una so\uc\ón acuosa. A continuación, se agitaron ácido cítrico y EA durante 10 min antes de que se recogiera e\ só\\do por f\\trac\ón. La torta se \avó con agua e isohexanos y \uego se secó para proporcionar 905 mg (57%) de 4-bromobenzoato de 2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25BrO4: 432,1; encontrado 433,2 [M+H]+, ír = 3,24 min (Método 8).
2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol
[0464]
Figure imgf000075_0001
[0465] A una solución de 2-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-oxoetilo 4-bromobenzoato (905 mg, 2,09 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió CH3COONH4 (1600 mg, 20,9 mmol). Después de calentar durante la noche a 115°C, la mezcla de reacción se diluyó con agua ac. NaHCO3 y se extrajo en DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 370 mg (33%) de 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25BrN2O: 412,1; encontrado 413,2 [M+H]+, ír = 2,33 min (Método 8).
2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptilox)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol
[0466]
Figure imgf000075_0002
[0467] A una solución de 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol (370 g, 900 mmol) en DMF (4 ml) se añadió NaH (40 mg, 980 mmol). Después de 2 h, se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsililo)etoximetilo (160 g, 990 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 32 mg (65%) de 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol como un sólido de color tostado. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2sH39BrN2O2Si: 542,2; encontrado 543,3 [M+H]+, ír = 3,35 min (Método 8).
(S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato
[0468]
Figure imgf000075_0003
[0469] Se trató una suspensión agitada de zinc (68 mg, 1,03 mmol) en DMF (2 ml) con I2 (12 mg, 0,05 mmol). Después de desaparecerse el color, ((R)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (110 mg, 0,34 mmol) y más en I2 (12 mg, 0,05 mmol) se añadieron. Después de 30 min, la mezcla se desgasificó y después 2-(4-bromofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol (170 mg, 0,31 mmol), diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (7 mg, 0,02 mmol) y Pd2(dba)3 (8 mg, 7,8 pmol) se añadieron. Después de una desgasificación adicional, se añadió DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (EA/hexano) para proporcionar 55 mg (25%) de (S)-metilo-2-((íercbutoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo como un aceite incoloro LCMS-ESI (m/z) calculado. para C37H55N3O6S¡: 665,9; encontrado 666,4 [M+H]+, ír = 3,10 min (Método 8).
(S)-meíilo 2-amino-3-(4-(4-(4-(hepíiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)-propanoaío
[0470]
Figure imgf000076_0001
[0471] (S)-metilo 2-amino-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato se preparó a partir (S)-metilo-2-((íerc-butoxicarbonilo)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato usando el Procedimiento General 8. LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H33N3O3 : 435,6; encontrado 436,3 [M+H]+, ír = 1,43 min (Método 8).
Clorhidrato de (S)-2-(4-(íerc-buíilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(hepíiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 286)
[0472]
Figure imgf000076_0002
[0473] a una solución de 4-(íerc-butilo)ácido benzoico (25 mg, 0,14 mmol), (S)-metilo 2-amino-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato (55 mg, 0,13 mmol) y TEA (53 pl, 0,38 mmol) en DMF (1 ml) se añadió HATU (53 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó en DCM y se lavó NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 14 mg (17%) de metilo (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(4)-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)propanoato. Lc Ms -e S i (m/z) calculado para C37H45N3O4 : 595,8; encontrado 596,4 [M+H]+, ír = 2,33 min. (Método 8).
[0474] El éster intermedio aislado se desprotegió usando el Procedimiento General 4 para proporcionar 14 mg (17,5%) de hidrocloruro de (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 286) como un sólido de color tostado claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4 : 581,8; encontrado 582,4 [M+H]+, ír = 6,56 min (Método 9).
4-bromo-1-(4-(hepíiloxi)fenilo)-1H-imidazol
[0475]
Figure imgf000076_0003
[0476] En un vial se cargó (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico (1,00 g, 4,24 mmol), 4-bromo-1H-imidazol (0,31 g, 2,1 mmol), Cu (TMEDA)2(OH)2Cl2 (0,10 g, 0,21 mmol) y DCM (12 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 42 h, la mezcla se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 80 mg de producto impuro. La purificación adicional por cromatografía (CAN / DCM) proporcionó 42 mg (6%) de 4-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C16H21BrN2O: 336,1; encontrado 337,1 [M+H]+, ír = 2,71 min (Método 8).
(S)-2-(4-(íerc-buíilo)benzamido)-3-(4-(1-(4-(hepíiloxi)fenilo)-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 287)
[0477]
Figure imgf000077_0001
[0478] Preparado usando el Procedimiento General 10. En un vial que contiene íerc-butilo (S)-2-(4-(íercbutilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) (96 mg, 0,19 mmol) y 4-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol (64 mg, 0,19 mmol) en 2/2/1 THF/CAN/H2O (3 ml) se añadió Na2CO3 (40 mg, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,02 mmol). Después de calentar a 120°C durante 30 min en un reactor de microondas, la mezcla se diluyó con EA, se lavó con una solución ac. NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por cromatografía (EA/hexanos) proporcionó 14 mg (12%) del intermedio íerc-butilo (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4-(heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)propanoato como un sólido blanco.
[0479] El intermedio se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General 8 para proporcionar 9 mg (8%) de (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4-(ácido heptiloxi)fenilo)-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 287) como un sólido blanco. lCm S-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4 : 581,3; encontrado 582,2 [M+H]+, ír = 8,33 min (Método 9).
(S)-2-(4-(íerc-buíilo)benzamido)-3-(4-(1-(4'-meíilo-[1,1'-bifenilo]-ilo)-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 288)
[0480]
Figure imgf000077_0002
[0481] Preparado usando el Procedimiento General 10. En un vial que contiene íerc-butilo (S)-2-(4-(íercbutilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13) (100 mg, 0,20 mmol) y 4-bromo-1-(4'-metilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)-1H-pirazol (63 mg, 0,201 mmol) en 2/1 ACN/H2O (3 ml) se añadió solución ac. NaHCO3 (670 pL, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol). Después de calentar a 120°C durante 60 min en un reactor de microondas, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución ac. NaHCO3, se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró. La purificación por cromatografía (EA/hexano) proporcionó 58 mg (47%) del intermedio íerc-butilo (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4'-metilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)propanoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H43N3O3 : 613,8; encontrado 614,0 [M+H]+, ír = 3,02 min (Método 8). El intermedio se agitó en HCl 4 M/dioxano durante 132 h y se filtró. El sólido resultante se lavó con hexano para proporcionar 13 mg de producto sólido. El filtrado se cargó en una columna de intercambio aniónico fuerte (SAX), se lavó con MeOH y se eluyó con AcOH al 5% en MeOH. Los licores de elución se combinaron con el sólido de trituración y se concentraron al vacío para proporcionar 18 mg (32%) de (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(1-(4')-metilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 288) en forma de un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H35N3O3 : 557,3; encontrado 558,0 [M+H]+, ír = 9,37 min (Método 9).
metilo 2-(4-bromofenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)acetato
[0482]
Figure imgf000078_0001
[0483] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución de 2-amino-2-(4-bromofenilo)acetato de metilo, HCl (730 mg, 2,6 mmol), 5-(terc-butilo)tiofeno-2-ácido carboxílico (480 mg, 2,6 mmol) y TEA (1090 pl, 7,8 mmol) en DMF (10 ml) se añadió HATU (1090 mg, 2,9 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EA (100 ml) y se lavó con 1M HCl (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Mg2SÜ4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 900 mg (76%) de metilo 2-(4-bromofenilo)-2-(5-(terc-butilo)acetato de tiofeno-2-carboxamido) en forma de polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H20BrNO3S: 410,3; encontrado 412,0 [M+2]+, ír = 2,71 min (Método 8).
metilo 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)
[0484]
Figure imgf000078_0002
[0485] Preparado utilizando el Procedimiento General 10. Una solución de 2-(4-bromofenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)acetato (900 mg, 2,2 mmol), KOAc (650 mg, 6,6 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (670 mg, 2,6 mmol) en DMs O (10 ml) a 40°C se desgasificó. Se añadió PdCLdppf (80 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía (EA/hexano con 1% de TEA) para proporcionar 491 mg (41%) de metilo 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H32BNO5S: 457,4; encontrado 458,0 [M+H]+, ír = 2,89 min (Método 8).
2-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido acético
[0486]
Figure imgf000078_0003
[0487] Preparado usando el Procedimiento General 10. Una mezcla de 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) de metilo (320 mg, 0,71 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (220 mg, 0,78 mmol) en THF (2 ml) y ACN (2 ml) se trató con solución acuosa saturada. NaHCO3 (1600 pl, 1,40 mmol) y desgasificado (burbujeo de N2). PdCl2 se añadió dppf (26 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se vertió en H2O (30 ml), se acidificó con AcOH y se extrajo con EA (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se evaporaron y se purificaron por cromatografía (EA/hexano con 1% de AcOH) para proporcionar 160 mg (46%) de 2-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido acético como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2H20BrN3O3S: 473,0; encontrado 474,0 [M+H]+, ír = 2,68 min (Método 8).
2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido acético (Compuesto 289)
[0488]
Figure imgf000079_0001
[0489] Se preparó usando el Procedimiento General 10. Una solución de 2-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido acético (160 mg, 0,34 mmol), ácido (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico (94 mg, 0,40 mmol) y una solución acuosa sat. NaHCO3 (930 pL, 0,84 mmol) en ACN (1,5 ml) y THF (1,5 ml) se desgasificó (N2 burbujeo). Se añadió PdCL(dppf) (262 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C en un reactor de microondas durante 50 min. La reacción se repartió entre EA y H2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexano con AcOH al 1%) para producir 113 mg (55%) de 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido acético (Compuesto 289) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C34H39N3O4S: 585,3; encontrado 586,0 [M+H]+, Ír = 3,37 min (Método 9).
(S)-N-(1-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen\\o)pirimidina-2-ilo)fen\\o)-1-oxopropan-2-ilo)-4-(terc-butilo)benzamida
[0490]
Figure imgf000079_0002
[0491] Una solución de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) (245 mg, 0,413 mmol) en DMF (5 ml) se trató con NH4Cl (180 mg, 3,3 mmol), DIeA (760 ml, 4,1 mmol) y HATU (170 mg, 0,4 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml) y se lavó con solución acuosa de 0,5 M HCl (100 ml) y salmuera (20 ml), después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se volvió a suspender en ACN (4 ml) para producir 204 mg (77%) de (S)-N-(1-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina- 2-ilo)fenilo)-1-oxopropan-2-ilo)-4-(terc-butilo)benzamida como un sólido blanco fino. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C37H44N4O3 : 592,3; encontrado 593,0 [M+H]+, ír = 3,43 min (Método 6).
(S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-hidroxifenilo)butanoato
[0492]
Figure imgf000080_0001
[0493] Preparado usando el Procedimiento General 7. Una solución de clorhidrato de (S)-metilo 3-amino-4-(4-hidroxifen¡lo)butanoato (2,1 g, 8,7 mmol), 4-(terc-butilo)ácido benzoico (1,6 g, 9,0 mmol) y DIEA (3,5 ml, 18,8 mmol) en DMF (20 ml) y DCM (20 ml) se trató con HATU (3,3 g, 8,5 mmol). Después de 1 h, la mezcla se vertió sobre 1M HCl (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 1M HCl (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (20 ml), luego se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 2,3 g (72%) de (S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-hidroxifenilo)butanoato como agujas blancas.. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H27NO: 369,4, encontrado 370,0 [M+H]+, tR = 2,52 min (Método 6).
(S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)butanoato
[0494]
Figure imgf000080_0002
[0495] Se preparó usando el Procedimiento General 9. Una solución agitada de (S)-metilo 3-(4-(tercbutilo)benzamido)-4-(4-hidroxifenilo)butanoato (2,30 g, 6,3 mmol) en DCM (25 ml) se trató con DIEA (1,4 ml, 7,6 mmol) luego 1,1,1-trifluoro-W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (2,5 g, 6,9 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), H2O (50 ml) y NaHCO3 (75 ml) y se agitó durante 1 h. La capa orgánica se aisló, se lavó con NaHCO3 (100 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 2,5 g (75%) de (S)-metilo 3-(14-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)butanoato como un aceite espeso. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H26F3NO6S: 501,5, encontrado 502 [M+H]+, tR = 3,20 min (Método 6).
(S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)butanoato
[0496]
Figure imgf000080_0003
[0497] A un vial bajo una atmósfera de N2 se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (530 mg, 2,1 mmol), (S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)butanoato (810 mg, 1,6 mmol), KOAc (280 mg, 4,8 mmol) y Dm So (14 ml). La solución se desgasificó. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0,08 mmol) y la solución se calentó a 80°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EA (100 ml) y se lavó con una solución acuosa sat. NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 446 mg (57%) de (S)-metilo 3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) como un sólido cristalino incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H38BNO5 : 479,4, encontrado 480,3 [M+H]+, tR = 2,86 min (Método 6).
(S)-metilo 4-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)-butanoato
[0498]
Figure imgf000081_0001
-metilo 3-(4-(tercbutilo)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) (390 mg, 0,81 mmol), 5-bromo-2-yodopirimidina (240 mg, 0,85 mmol), Na2CO3 (170 mg, 1,6 mmol), THF (1,5 ml), ACN (1,5 ml) y H2O (0,75 ml). La solución se desgasificó y se añadió PdCL(dppf) (60 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 60 min. La muestra se enfrió, se diluyó con EA (50 ml), y se lavó con solución sat. ac. de NaHCO3 (30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía (EA/hexano) para producir 205 mg (49%) de (S)-metilo 4-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-3-(4-(tercbutilo)benzamido)butanoato como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H28BrN3O3: 510,4, encontrado 512,2 [M+H]+, tR = 2,77 min (Método 6).
(S)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido butanoico (Compuesto 291)
[0500]
Figure imgf000081_0002
[0501] Se preparó usando Procedimientos Generales 10 y 4. En un vial se añadieron (S)-metilo 4-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)butanoato (180 mg, 0,35 mmol), (4-(heptiloxi)fenilo)ácido borónico (98 mg, 0,41 mmol), Na2CO3 (73 mg, 0,69 mmol), ACN (1,2 ml), THF (1,2 ml) y H2O (0,7 ml). La solución se desgasificó, se añadió Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 80 min. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml) y se lavó con una solución acuosa sat. NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexano) para producir 44 mg de éster metílico intermedio. El sólido se disolvió en THF (1 ml) y 1M LiOH (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se añadió 1M HCl (1,5 ml). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml) y hexano (2 x 5 ml) para proporcionar 19 mg (9%) de (S)-3-(4-(terc-butilo)benzamido)-4-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido butanoico (Compuesto 291) como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H45N3O4 : 607,8, encontrado 608,4 [M+H]+, tR = 10,99 min (Método 10).
5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina
[0502]
Figure imgf000081_0003
[0503] A una solución agitada de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (500 mg, 2,19 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió una solución al 30% de metóxido de sodio (0,40 ml, 2,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir 432 mg (88%) de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para CsH4BrClN2O: 223,4; encontrado 224,2 [M+H]+, tR = 7,66 min. (Método 2).
5-bromo-2-yodo-4-metoxipirimidina
[0504]
Figure imgf000082_0001
[0505] Preparado usando el Procedimiento General 16: A una solución agitada de 5-bromo-2-cloro-4-metox¡p¡r¡m¡d¡na (100 mg, 0,447 mmol) en HI ac. al 57% (1,0 ml) se añad¡ó yoduro de sod¡o (125 mg, 0,838 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40°C durante 16 h, se enfr¡ó, luego se ¡nact¡vó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 5 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para produc¡r 22,0 mg (16%) de 5-bromo-2-yodo-4-metox¡p¡r¡m¡d¡na como un sól¡do blanquec¡no. LCMS-ESI (m/z) calculado para C5H4BNN2O: 314,9; encontrado 315,9 [M+H]+, tR = 8,22 m¡n. (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,25 (s, 1H), 4,07 (s, 3H).
terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidina-2-ilo)fen¡lo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato
[0506]
Figure imgf000082_0002
[0507] Preparado usando Procedimiento General 10: Una mezcla de terc-but¡lo (S)-2-(4-(terc-but¡lo)benzam¡do)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lo)fen¡lo)propanoato (INT-13) (30,0 mg, 0,06 mmol), 5-bromo-2-yodo-4-metox¡p¡r¡m¡d¡na (22,3 mg, 0,07 mmol) y carbonato de sod¡o (12,5 mg, 0,12 mmol) en aceton¡tr¡lo (0,80 ml), THF (0,80 ml) y H2O (0,40 ml) se desgas¡f¡có durante 10 m¡n. Pd(dppf)Cl2 :CH2 Cl2 (5 mg, 0,005 mmol) se añad¡ó y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 110°C en un m¡croondas durante 30 m¡n. Una vez enfr¡ada, la reacc¡ón se diluyó con NaHCO3 (5 ml), se extrajo con EA (3 x 5 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por columna de cromatografía (EA/hexanos) para proporc¡onar 20,0 mg (60%) de terc-but¡lo (S)-3-(4-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)-2-(4-(terc-but¡lo)benzam¡do)propanoato como un sól¡do blanco. LCMS-ESl (m/z) calculado para C29H34BrN3O4: 568,5; encontrado 514,2 [M-tBu+H]+, tR = 1 1 , 0 m¡n. (Método 2).
terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen¡lo)-4-metoxipirimidina-2-ilo)fen¡lo)propanoato
[0508]
Figure imgf000082_0003
[0509] Preparado usando el Procedimiento General 10: Una mezcla de terc-but¡lo (S)-3-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo))benzamido)propanoato (18,0 mg, 0,031 mmol), (4-(hept¡lox¡)fen¡lo)ác¡do borón¡co (1 0 , 0 mg, 0,042 mmol) y carbonato de sod¡o (8,97 mg, 0,084 mmol) en aceton¡tr¡lo (0 , 8 0 ml), t Hf (0 , 8 0 ml) y H2O (0,40 ml) se desgas¡f¡có durante 10 m¡n. Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 se añad¡ó (3,09 mg, 0,003 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 110°C en un m¡croondas durante 30 m¡n. Una vez enfr¡ada, la reacc¡ón se diluyó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 5 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (EA: hexanos) para proporc¡onar 20,0 mg (60%) de terc-but¡lo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-4-metoxipirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato como un sól¡do amar¡llo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42H53N3O5 : 679,8; ¡on no observado, tR = 13,83 m¡n. (Método 2).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen\\o)-4-metoxipirimidina-2-ilo)fen\\o)ácido propanoico (Compuesto 292)
[0510]
Figure imgf000083_0001
[0511] Preparado usando e\ Procedimiento General 8: Una so\uc\on de terc-but\\o (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(5-(4-(hept\\ox\)fen\\o-4-metox\p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoato (20,0 mg, 0,029 mmo\) en DCM (1 m\) se trató con TFA (0,350 m\). La mezc\a de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. E\ d\so\vente se se concentró y e\ producto se purificó medíante HPLC preparativa para producir 15,0 mg (82%) de (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(5-(4-(hept\\ox\)fen\\o)-4-metox\p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)ác\do propanoico (Compuesto 292) como un sólido de co\or amar\\\o pá\\do. Lc Ms -ESI (m/z) ca\cu\ado para C38H45N3O5 : 623,8; no se observó ion, tR = 12,17 min (Método 2).
[0512] E\ compuesto 293 se preparó usando terc-but\\o (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet\\o-1.3.2- d\oxaboro\an-2-\\o)fen\\o)propanoato (INT-13) y 5-bromo-2-c\oro-N,N-d\meti\p\r\m\d\na-4-am\na usando \os Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuenc\a\mente.
[0513] E\ compuesto 294 se preparó usando terc-but\\o (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet\\o-1.3.2- d\oxaboro\an-2-\\o)fen\\o)propanoato (INT-13) y 5-bromo-2-yodo-4-met\\p\r\d\na usando \os Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuenc\a\mente.
5-bromo-2-yodo-4-(trifluorometilo)piridina
[0514]
Figure imgf000083_0002
[0515] Preparado usando e\ Procedimiento General 17: A una
Figure imgf000083_0003
de 5-bromo-2-c\oro-4-(tr\f\uoromet\\o)p\r\d\na (150 mg, 0,576 mmo\) en aceton\tr\\o (2 m\) se añadió yoduro de sodio (518 mg, 3,45 mmo\). La mezc\a de reacción se ca\entó a 40°C y se añadió c\oruro de acet\\o (26,0 mg, 0,345 mmo\). La mezc\a de reacción se agitó a 40°C durante 90 min. Una vez enfriada, \a reacción se inactivó con NaHCO3 (5 m\) y se extrajo con EA (3 x 5 m\). Los combinados orgánicos se \avaron con sa\muera (10 m\), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 80,0 mg (40%) de 5-bromo-2-yodo- 4-(tr\f\uorometi\o)p\r\d\na en forma de un só\\do cr\sta\\no de co\or b\anco que se uti\\zó en e\ paso siguiente sin purificación. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C6H2BrF3lN: 351,9; encontrado 352,5 [M+H]+, tR = 3,91 min. (Método 1).
[0516] E\ compuesto 295 se preparó emp\eando terc-but\\o (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet\\o-1,3,2-d\oxaboro\an)-2-\\o)fen\\o)propanoato (INT-13) y 5-bromo-2-yodo-4-(tr\f\uoromet\\o)p\r\d\na usando \os Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuenc\a\mente.
(S)-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen\\o)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo) glicina (Compuesto 297)
[0517]
Figure imgf000083_0004
[0518] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: A una solución de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)ác¡do propanoico (Compuesto 85) (185 mg, 0,312 mmol), clorhidrato de terc-butilo 2-am¡noacetato (52,2 mg, 0,312 mmol) y DIEA (163 pl, 0,935 mmol) en DMF (3 ml) se añad¡ó HATU (124 mg, 0,327 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El material crudo se diluyó en EA (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para producir el éster terc-butílico intermedio (110 mg).
[0519] El éster terc-butílico se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (2 ml) se añadió. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en DMSO (0,8 ml) y se precipitó mediante la adición de agua (3 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 ml) y hexano (2 x 2 ml) para producir 58 mg (28%) de (S)-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)glicina (Compuesto 297) como un sólido incoloro. LCMS-ESl (m/z) calculado para C39 H46 N4O5 : 650,4; encontrado 651,4 [M+H]+, tR = 10,43 min (Método 10). La pureza quiral se calculó al 92% de ee (Método Quiral).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,62 (s, 1 H), 9,15 (s, 2 H), 8,60 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,49 - 8,40 (m, 1 H), 8,35 - 8,25 (m, 2H), 7,84 - 7,70 (m, 4H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,16 - 7.02 (m, 2H), 4,90 - 4,75 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,93 - 3,75 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 13,8, 3,8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13,7, 11,2 Hz, 1H), 1,79 -1,68 (m, 2 H), 1,51 -1,21 (m, 17 H), 0,94 - 0,80 (m, 3 H).
(S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)ácido propanoico (Compuesto 298)
[0520]
Figure imgf000084_0001
[0521] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: Se añadió HATU (116 mg, 0,31 mmol) a una solución en agitación de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) (173 mg, 0,29 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de terc-butilo (53 mg, 0,29 mmol) y DIEA (153 ml, 0,87 mmol) en DMF (3 ml). El material crudo se diluyó en EA (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para producir el éster terc-butílico intermedio (122 mg).
[0522] El éster terc-butílico se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (2 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en DMSO (0,8 ml) y se precipitó mediante la adición de agua (3 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 ml) y hexano ( 2 x 2 ml) para producir 48 mg (25%) de (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)ácido propanoico (Compuesto 298) como un sólido incoloro. Lc Ms -e S i (m/z) calculado para C40H48 N4O5 : 664,4; encontrado 665,4 [M+H]+, tR = 10,36 min (Método 10). La pureza quiral se calculó al 92% de e.e. (Método Quiral, ¡socrático con 40% de disolvente A, 60% de disolvente B). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,26 (s, 1 H), 9,15 (s, 2 H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,40 - 8,25 (m, 2 H), 8,25 - 8,14 (m, 1H), 7,96 - 7,65 (m, 4H), 7,65 - 7,36 (m, 4H), 7,28 - 6,99 (m, 2H), 4,84 - 4,64 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 13,7, 4,4 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,7, 10,4 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,81 -1,68 (m, 2H), 1,50 -1,20 (m, 17H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
(S)-4-(terc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida (Compuesto 299)
[0523]
Figure imgf000084_0002
[0524] a una solución de (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) (78,0 mg, 0,13 mmol), metanosulfonamida (20,0 mg, 0,21 mmol) y DMAP (16,1 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió EDC (40,3 mg, 0,21 mmol) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó en EA (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (hexano/EA) para proporcionar 36 mg (40%) de (S)-4-(íerc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi))fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida (Compuesto 299) como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H46 N4O5S: 670,3; encontrado 671,3 [m h ]+, ír = 11,01 min (Método 10).
[0525] Los Compuestos 300 a 304 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) utilizando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
[0526] Los Compuestos 305 - 317 se prepararon a partir de (S)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-isopropilbenzamido)ácido propanoico (compuesto 94) usando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
[0527] El compuesto 318 se preparó a partir de (S)-2-(4-(íerc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hexiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 225) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
(S)-(2-(5-(íerc-buíilo)íiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hepíiloxi)fen\\o)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)glicina (Compuesto 319)
[0528]
Figure imgf000085_0001
[0529] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 4: TEA (93 pl, 0,67 mmol) a una solución de (S)-2-(5-(íerc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) (100 mg, 0,167 mmol), metilo hidrocloruro de 2-aminoacetato (23,03 mg, 0,18 mmol) y Ha Tu (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EA (25 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 25 ml) y 1M HCl (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El sólido se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para producir el intermedio de éster metílico como un sólido incoloro.
[0530] El sólido se disolvió en THF (3 ml) y 1M LiOH (333 pl, 0,33 mmol) se añadió. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 usando 1M HCl y el THF se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en agua y la mezcla se filtró al vacío. El sólido se destiló azeotrópicamente con MeOH y se secó en un horno de vacío para proporcionar 48 mg (44%) de (S)-(2-(5-(íerc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-propanoílo)glicina (Compuesto 319) como un sólido amarillo. Lc Ms -Es I (m/z) calculado para C37H44N4O5S: 656,3; encontrado 657,0 [M+H]+, ír = 10,34 min (Método 10). La pureza quiral se calculó al 95% de e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,61 (s, 1 H), 9,16 (s, 2 H), 8,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,51 - 8,41 (m, 1 H), 8,36 - 8,26 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,72 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 -3,73 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 1 H), 1,78 -1,66 (m, 2 H), 1,31 (s, 17 H), 0,94-0,81 (m, 3 H).
((S)-2-(5-(íerc-buíilo)íiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hepíiloxi)fen\\o)-pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)-L-gluíamina (Compuesto 320)
[0531]
Figure imgf000086_0001
[0532] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: A una solución agitada de (S)-2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)-ác¡do propanoico (Compuesto 192) (250 mg, 0,42 mmol), h¡drocloruro de (S)-terc-but¡lo 2,5-d¡am¡no-5-oxopentanoato (109 mg, 0,46 mmol) y TEA (145 pl, 1,04 mmol) en DMF (4 ml) se añad¡ó HATU (190 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EA (50 ml), se lavó con 1M HCl (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSÜ4 y se concentró.
[0533] El producto en bruto se d¡solv¡ó en DCM (5 ml) y TFA (3 ml) se añad¡ó. Después de 3 h, se añad¡ó tolueno (10 ml) y se el¡m¡nó el d¡solvente. El compuesto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar 78 mg (25%) de ((S/)-2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)-L-glutam¡na (Compuesto 320) como un polvo blanco. Lc Ms -e S i (m/z) calculado para C40H49 N5O6 S: 727,3; encontrado 728,0 [M+H]+, tR = 10,71 m¡n (Método 10). La pureza qu¡ral fue del 90% de (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,15 (s, 2 H), 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,42 - 8,34 (m, 1 H), 8,34 - 8,27 (m, 2 H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,81 - 4,65 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1 H), 3,07 - 2,96 (m, 1 H), 2,24 - 2,09 (m, 2 H), 2,06 -1,93 (M, 1 H), 1,90 -1,79 (m, 1 H), 1,78 -1,68 (m, 2H), 1,47 -1,20 (m, 17H), 0,93 - 0,82 (m, 3H).
[0534] Los Compuestos 321 - 326 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)-ác¡do propano¡co (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 3 o 7 segu¡dos de 4 u 8.
(S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen¡lo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (INT-22)
[0535]
Figure imgf000086_0002
[0536] Preparado ut¡l¡zando el Procedimiento General 8. A una soluc¡ón ag¡tada de (S)-terc-but¡lo 2-am¡no-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoato (INT-8) (6,4 g, 10,26 mmol) en DCM (30 ml) se añad¡ó TFA (20 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. Se añad¡ó tolueno (50 ml, luego 2 x 30 ml) y se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío. El mater¡al se son¡có en DCM (20 ml) y se añad¡ó aceton¡tr¡lo (30 ml). El d Cm se el¡m¡nó parc¡almente con un flujo de a¡re hasta que comenzó a aparecer un prec¡p¡tado. La suspens¡ón se ag¡tó durante 2 h y el 94 sól¡do de color amar¡llo se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se lavó con ad¡c¡onales iso-hexanos (100 ml). El sól¡do se secó con succ¡ón y luego a vacío a 40°C durante la noche para proporc¡onar 5,5 g (90%) de (S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)ác¡do propano¡co (INT-22) como un sól¡do amar¡llo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C34H37N3O5 : 567,3; encontrado 568,3 [M+H]+, tR = 10,11 m¡n (Método 10).
terc-butilo ((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen¡lo)-pirimidina-2-ilo)fen¡lo)propanoílo)-D-alaninato (INT-23)
[0537]
Figure imgf000087_0001
[0538] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución agitada de (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)-ác¡do propanoico (INT-22) (1000 mg, 1,762 mmol) y (R)-terc-butilo 2-aminopropanoato HCl (352 mg, 1,938 mmol) en DMF (8 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió TEA (737 pl, 5,28 mmol). A esta mezcla se le añadió lentamente HATU (804 mg, 2,114 mmol) durante 5 minutos y luego se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EA (150 ml) y se lavó con 1M HCl (100 ml) y luego con salmuera (100 ml). La capa orgánica se aisló y se secó sobre MgSÜ4. Los disolventes se eliminaron para dar un sólido blanco y se añadió ACN (50 ml) y la suspensión se sonicó. La suspensión fina se agitó durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con isohexanos para proporcionar 881 mg (70,5%) de terc-butilo ((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-23) como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C41H50N4O6 : 694,4; m/z no observado, tR = 3,39 min (Método 11). La pureza quiral se calculó en > 99% e.e. (Método Quiral).
terc-butilo ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato(INT-24)
[0539]
Figure imgf000087_0002
[0540] Se preparó usando el Procedimiento General 18: a una solución agitada de terc-butilo ((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-23) (860 mg, 1,238 mmol) en THF (30 ml) se añadió paladio sobre carbono (10% en peso) como una suspensión en EtOH (4 ml)). A esta mezcla se le añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 4 bares de presión a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con THF (50 ml) y se filtró a través de Celite. El producto bruto se cargó en una columna en AcOH al 5% en MeOH/THF. La columna se lavó con MeOH/THF/DCM y luego el producto se eluyó con amoniaco 0,7 p en MeOH/THF/DCM. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar 565 mg (77%) de terc-butilo ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-24) como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C33H44N4O4 : 560,3; m/z no observado, tR = 2,61 min (Método 11).
terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato
[0541]
Figure imgf000088_0001
[0542] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución agitada de terc-butilo ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)-D-alan¡nato (418 mg, 0,75 mmol), 5-(ferc-butilo)tiofeno-2-ácido carboxílico (137 mg, 0,75 mmol) en DMF ( 8 ml) se añadió TEA (208 pl, 1,49 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió HATU (298 mg, 0,78 mmol) en 2 porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción mezcla se diluyó con EA (150 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (100 ml), IN HCl (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y luego se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de ACN al 0-30% en DCM para proporcionar 382 mg (69%) de ferc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42 H54 N4O5S: 726,4; m/z no observado, fR = 3,47 min (Método 11).
((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fen\\o)-pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)-D-alanina (Compuesto 327)
[0543]
Figure imgf000088_0002
[0544] Preparado usando el Procedimiento General 8. A una solución agitada de terc-butilo ((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (375 mg, 0,495 mmol) en DCM ( 8 ml) se añadió TFA (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se destiló azetrópicamente con tolueno (2 x 30 ml) para dar un sólido aceitoso viscoso. Se añadió DMSO (5 ml) y la solución se sonicó. A esta solución se añadió agua ( 6 0 ml) y la mezcla se sonicó durante 5 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El sólido blanco se aisló por filtración y se lavó con más agua (20 ml) e isohexanos (30 ml). El material se secó al vacío, se suspendió en ACN (20 ml), luego se diluyó con éter dietílico (30 ml) y se agitó durante 20 minutos. La suspensión se filtró y el sólido húmedo se secó al vacío para dar 189,3 mg (55%) de ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alanina (Compuesto 327) como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H46 N4O5S: 670,3; encontrado 671,0 [M+H]+, tR = 13,32 min (Método 10). La pureza quiral se calculó en > 99% e.e. (Método Quiral). 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 12,64 (s, 1 H), 9,16 (s, 2 H), 8,56 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,35 - 8,26 (m, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3.08 - 2,94 (m, 1 H), 1,80 -1,68 (m, 2 H), 1,51 -1,22 (m, 20 H), 0,94 - 0,83 (m, 3 H).
(S)-terc-butilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-25)
[0545]
Figure imgf000089_0001
[0546] Preparado usando el Procedimiento General 7. Una solución agitada de (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(Ácido 5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (INT-22) (419 mg, 0,738 mmol), (S)-tercbutilpirrolidina-2-carboxilato HCl (153 mg, 0,738 mmol) y TEA (257 pl, 1,845 mmol) en DMF (6 ml) se enfrió a 0°C y se añadió lentamente HATU (295 mg, 0,775 mmol) durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con ácido cítrico 1M (30 ml) e iso-hexanos (20 ml). Se añadió EA (100 ml) y la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera (100 ml) y se secó con MgSÜ4. Se eliminó el disolvente y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de ACN al 0-20% en DCM para dar 436 mg (81%) de (S)-terc-butilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (lNT-25) como un aceite viscoso. LCMS-ESI (m/z) calculado para C43H52N4O6 : 720,4; m/z no observado, tR = 11,45 min (Método 10). (S)-terc-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-26)
[0547]
Figure imgf000089_0002
[0548] Preparado usando el Procedimiento General 18: Una solución de (S)-terc-butilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (lNT-25) (436 mg, 0,6 mmol) en THF (25 ml) se hidrogenó en el H-Cube usando un CatCart de Pd/C al 10% a 60°C (hidrógeno completo, 1 mL/min). La mezcla de reacción se pasó sobre el catalizador una segunda vez a 65°C. El disolvente se eliminó para dar 307 mg (83%) de (S)-terc-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-26) como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35 H46 N4O4 : 586,4; encontrado 587,4 [M+H]+, tR = 6,99 min (Método 10).
(S)-terc-butilo 1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato
[0549]
Figure imgf000089_0003
[0550] Preparado usando el Procedimiento General 7: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (306 mg, 0,522 mmol) y 5-(tercbutilo)tiofeno-2-ácido carboxílico (106 mg, 0,574 mmol) en DMF (6 ml) se añadió TEA (145 pl, 1,043 mmol), se enfrió a 0°C, luego se añadió lentamente HATU (218 mg, 0,574 mmol) durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con EA (70 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (70 ml) y salmuera (100 ml). El disolvente se secó sobre MgSO4 y se eliminó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de Ac N al 0-30% en DCM para producir 363 mg (92%) de (S)-terc-butilo 1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato como un sólido pegajoso. LCMS-ESI (m/z) calculado para C44H56N4O5S: 752,4; m/z no observado, ír = 11,99 min (Método 10).
(S)-1-((8)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-ácido carboxílico (Compuesto 328)
[0551]
Figure imgf000090_0001
[0552] Preparado usando el Procedimiento General 8. A una solución agitada de (S)-terc-butilo 1-((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (350 mg, 0,465 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (10 ml) y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en EA (50 ml), THF (5 ml) y acetona (10 ml) y se lavó con una mezcla de NaHCO3 acuosa saturada (10 ml) y salmuera (40 ml). Se eliminó la capa acuosa y se añadió ácido acético (5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente y se eliminó el ácido acético residual a alto vacío durante la noche. El material se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió ACN (5 ml). El material se agitó bajo un flujo de aire durante 1 hora y la suspensión se filtró y el sólido se lavó con ACN adicional (5 ml) e iso-hexanos (20 ml) para dar 134 mg (41%) de (S)-1-((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-ácido carboxílico (Compuesto 328) como un polvo amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H48 N4O5S: 696,3; encontrado 697,3 [M+H]+, ír = 10,59 min (Método 10). La pureza quiral se calculó en > 93% e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,47 (s, 1 H), 9,17 (s, 2 H), 8,74 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,38 - 8,27 (m, 2 H), 7,86 - 7,76 (m, 2H), 7,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 1H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,19 - 3,01 (m, 2 H), 2,24 - 2,13 (m, 1 H), 2,01 -1,84 (m, 3 H), 1,80 -1,68 (m, 2 H), 1,52 -1,23 (m, 17 H), 0,93 - 0,85 (m, 3 H).
[0553] Los Compuestos 329-350 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando Procedimientos Generales 3 o 7, seguido de 4 u 8.
[0554] Los Compuestos 351 - 368 se prepararon a partir de (S)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (Compuesto 165) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 4 u 8.
[0555] El Compuesto 369 se preparó a partir de (S)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(1-isopropilo-1H-pirazol-4-carboxamido)ácido propanoico (Compuesto 139) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0556] El Compuesto 370 se preparó a partir de (S)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(1-isopropilo-1H-pirazol-4-carboxamido)ácido propanoico (Compuesto 167) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0557] El Compuesto 371 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiazol-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 142) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0558] El Compuesto 372 se preparó a partir de (S)-2-(1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 143) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0559] El Compuesto 373 se preparó a partir de (R)-3-(4-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (Compuesto 182) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0560] Los Compuestos 374 - 379 se prepararon a partir de (R)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 193) usando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
[0561] El Compuesto 380 se preparó a partir de (R)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 191) usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
(S)-4-(terc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-1-((2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida (Compuesto 381)
[0562]
Figure imgf000091_0001
[0563] TEA (32,1 pL, 0,23 mmol) se añadió a una suspensión de (S)-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)glicina (Compuesto 297) (75,0 mg, 0,11 mmol), metanosulfonamida (l2,1 mg, 0,13 mmol), HATU (52,6 mg, 0,14 mmol) y DMAP (1,41 mg, 0,01 mmol) se combinaron en DCM (2 ml). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada acuosa de NaHCÜ3 (2 ml) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se concentró al vacío para producir un sólido amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/AcOH al 1% en hexanos) para proporcionar 9 mg (11%) de (S)-4-(terc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-1-((2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida (Compuesto 381) como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H49 N5O6 S: 727,3; encontrado 728,0 [M+H]+, tR = 10,51 min (Método 10).
[0564] Los Compuestos 382 - 390 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7 y 8 según sea necesario.
2-amino-3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato
[0565]
Figure imgf000091_0002
[0566] A una solución agitada de etilo 2-((difenilmetilen)amino)acetato (300 mg, 1,12 mmol) en THF anhidro (3 ml) a -78°C, se añadió KHMDS 0,5 M en tolueno (2,46 ml, 1,23 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió 2-(4-(bromometilo)-2-fluorofenilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (353 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h y se calentó a -20°C. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico 6 N (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y 1N HCl (5 ml) y luego se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se basificó con 1 N NaOH y luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera y luego se secó sobre MgSO4. La filtración y la concentración dieron 177 mg (46%) de etilo 2-amino-3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. LCMS-ESI (m/z) calculado para C17H25BFNO4 : 337,2; encontrado 338,2 [M+H]+, tR = 2,78 min (Método 1).
[0567] El Compuesto 391 se preparó usando 2-amino-3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2 ilo)fenilo)propanoato y 5-(terc cloruro de butilo)tiofeno-2-carbonilo utilizando el Procedimiento General 3 seguido por tratamiento con 5-(4-(terc-butilo)fenilo)-2-yodopirimidina y el Procedimiento General 10.
[0568] Los Compuestos 392 - 396 se prepararon de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) utilizando, según sea necesario, la combinación adecuada de los Procedimientos Generales 4, 7 y 8.
(S)-2-(4-(3-(terc-butoxi)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-oxopropilo)fenilo)-pirimidina-5-ácido carboxílico
[0569]
Figure imgf000092_0001
[0570] Preparado usando el Procedimiento General 10. En un vial secado al horno que contiene formiato de litio (58 mg (1,1 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron DIEA (400 pL, 2,2 mmol) y anhídrido acético (210 pL, 2,2 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se desgasificó por burbujeo de N2. Una segunda solución desgasificada que contiene terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanoato (INT-14) (200 mg, 0,4 mmol) y PdCb(dppf) (27 mg, 0,04 mmol) en DMF (5 ml) se añadió mediante una cánula. La mezcla resultante se calentó durante 1 h a 120°C en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EA. El extracto orgánico se secó (Na2SÜ4), se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 166 mg (88%) de (S)-2-(4-(3-(terc-butoxi)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-oxopropilo)fenilo)pirimidina-5-ácido carboxílico como un sólido marrón. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H33BN3O5 : 503,6; encontrado 504,2 [M+H]+, tR = 3,87 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 69,24 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,9, 5,5 Hz, 1H), 3,32 (qd, J = 13,8, 5,4 Hz, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,29 (d, J = 29,8 Hz, 9 H).
terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(2-heptanoilhidrazina-1-carbonilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato
[0571]
Figure imgf000092_0002
[0572] Preparado mediante el Procedimiento General 7. En una solución con agitación de (S)-2-(4-(3-(terc-butoxi)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-oxopropilo)fenilo)pirimidina-5-ácido carboxílico (50 mg, 0,10 mmol) en DCM (2 ml) se añadieron EDC (34 mg, 0,20 mmol), DMAP (3 mg, 0,02 mmol) y heptanohidrazida (16 mg, 0,11 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 y se extrajo con DCM (2X). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía (EA/Hexano) para proporcionar 38 mg (61%) de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(2-heptanoilhidrazina-1-carbonilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H47BN5O5 : 629,8; m/z no observado, tR = 3,84 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 69,17 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 12,6, 5,8 Hz, 1H), 3,41 - 3,20 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,81 -1,61 (m, 2 H), 1,59 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 1,45 (s, 4 H), 1,42 -1,22 (m, 18 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato
[0573]
Figure imgf000093_0001
[0574] A una solución de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(2-heptanoilhidrazina-1-carbonilo))pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (38 mg, 0,06 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió 2,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (24 mg, 0,06 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 10 mg (27%) de ferc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5)-(5-hexilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36 H45N5O5S: 627,9; m/z no observado, fR = 3,89 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,29 (s, 2H), 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J = 12,7, 5,6 Hz, 1 H), 3,33 (qd, J = 13,8, 5,5 Hz, 2 H), 3,26 - 3,15 (m, 2 H), 1,87 (dt, J = 15,3, 7,6 Hz, 2 H), 1,46 (d, J = 5,1 Hz, 10 H), 1,41 -1,23 (m, 14 H), 0,96 - 0,85 (m, 3H).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 397)
[0575]
Figure imgf000093_0002
[0576] Preparado usando el Procedimiento General 8 a partir de terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(5- hexilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H37N5O3S: 571,4; encontrado 571,7 [M+H]+, tR = 10,66 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,30 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 13,7, 8,3 Hz, 4 H), 6,61 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,20 - 5,04 (m, 1 H), 3,45 (ddd, J = 36,2, 13,9, 5,6 Hz, 2 H), 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,95 -1,75 (m, 2 H), 1,54 - 1,36 (m, 2 H), 1,39 - 1,19 (m, 13 H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
(R)-terc-butilo 2-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato
[0577]
Figure imgf000093_0003
[0578] Preparado usando el Procedimiento General 7. Una solución agitada de (R)-terc-butilo-2-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (122 mg, 0,218 mmol), 4-(terc-butilo)ácido benzoico (38,8 mg, 0,218 mmol) y TEA (60,7 ml, 0,435 mmol) en DMF (4 ml) se enfrió a 0°C y HAt U (87 mg, 0,228 mmol) se añadió lentamente durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con EA (100 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). El disolvente se secó sobre MgSO4 y se eliminó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de ACN al 0-30% en DCM para proporcionar 123 mg (78%) de (R)-terc-butilo-2-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C44H56N4O5 : 720,4; m/z no observado, ír = 3,47 min (Método 11).
(R)-2-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilJfenilo)propanamido)ácido propanoico (Compuesto 398)
[0579]
Figure imgf000094_0001
[0580] Preparado usando el Procedimiento General 8. A una solución agitada de (R)-terc-butilo-2-((S)-2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (120 mg, 0,166 mmol) en DCM (4 ml) se añadió TFA (3 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (15 ml) y se eliminó el disolvente. Se añadió DMSO (3 ml) y la solución se sonicó. Esta solución se añadió a agua en agitación vigorosa (30 ml) y el sólido blanco se aisló por filtración. y se lavó con ACN adicional (10 ml). El material se secó a alto vacío durante 24 h para producir 75 mg (66%) de (R)-2-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)ácido propanoico (Compuesto 398) como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H48N4O5 : 664,4; encontrado 665,0 [M+H]+, ír = 12,33 min (Método 10). La pureza quiral se calculó en > 99% e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,64 (s, 1 H), 9,15 (s, 2 H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,35 - 8,20 (m, 2H), 7,85 - 7,68 (m, 4H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,14 - 7.03 (m, 2H), 4,93 - 4,80 (m, 1H), 4,38 - 4,17 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 1,81 -1,67 (m, 2H)), 1,53 -1,24 (m, 20 H), 0,95 - 0,80 (m, 3 H).
[0581] Los Compuestos 399, 400 y 409 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (compuesto 85) utilizando, según sea necesario, la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7, 8, y 18.
[0582] Los Compuestos 401 - 408 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando, según sea necesario, la combinación de los Procedimientos Generales 4, 7, 8 y 18.
(S)-4-amino-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)ácido butanoico (Compuesto 410)
[0583]
Figure imgf000094_0002
[0584] Preparado usando los Procedimientos Generales 7, 4 y 8: Una solución con agitación de (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) (25 mg, 0,042 mmol), clorhidrato de (S)-metilo 2-amino-4-((terc-butoxicarbonilo)amino)butanoato (12 mg, 0,042 mmol), y se trató TEA (0,015 ml, 0,105 mmol) a 0°C con HAt U (17 mg, 0,046 mmol) en Dm F (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con solución acuosa saturaa de NaHCO3 (5 ml), agua (5 ml), y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el intermedio de éster metílico. El éster se disolvió en THF (2 ml) y se añadió MeOH (1 ml) y NaOH acuoso 1 N (0,1 ml, 0,1 mmol). La solución se agitó a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró, luego se disolvió en DCM (0,5 ml) y se trató con 1N HCl en éter (0,42 ml, 0,42 mmol). La reacción se agitó a 27°C durante 18 h. El Compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 21 mg (60,0%) de (S)-4-amino-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)ácido butanoico (Compuesto 410) como la sal de trifluoroacetato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C39 H49 N5O5S: 699,4; encontrado 700,3 [M+H]+, ír = 9,24 min (Método 12). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 12,95 (s, 1 H), 9,15 (s, 2 H), 8,63 - 8,55 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,76 - 7,63 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,87 - 4,66 (m, 1H), 4,50 - 4,31 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 2H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), 2,02 - 1,84 (m, 1H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,50 -1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,14 (m, 15 H), 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3 H).
[0585] Los Compuestos 411,412, 414 - 416, 424 - 432, 438, y 439 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno 2- carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando, según sea necesario, la combinación apropiada de los Procedimientos Generales 4, 7, 8 y 18.
[0586] Compuestos 413, 417, 418 y 440 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) utilizando, según sea necesario, la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7, 8, y 18.
[0587] Los Compuestos 419 a 423 y 435 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc ácido butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3- (4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) de manera similar a (S)-4-(tercbutilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-1-((2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-ilo)benzamida (Compuesto 3 8 1 ).
[0588] Los Compuestos 433, 436 y 437 se prepararon a partir de (R)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto R 85) usando los Procedimientos Generales 7 y 8.
[0589] El Compuesto 434 se preparó a partir de metilo (S)-2-(N-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi))fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)sulfamoílo)acetato (Compuesto 422) usando el Procedimiento General 4.
[0590] Los Compuestos 441 y 442 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 3 y 8.
[0591] El Compuesto 443 se preparó a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato de metilo usando Procedimientos Generales 12 luego 8.
[0592] Los Compuestos 444 - 455 se prepararon usando, según sea necesario, la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7, 8, y 18.
[0593] Los Compuestos 456 - 458 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato usando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
[0594] Los Compuestos 459 - 464 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando, según sea necesario, la combinación apropiada de los Procedimientos Generales 4, 7 y 8.
[0595] Los Compuestos 465 - 466 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) usando, según sea necesario, la combinación apropiada de los Procedimientos Generales 4, 7, y 8.
2-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanamido)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)ácido propanoico (Compuesto 467)
[0596]
Figure imgf000096_0001
[0597] Preparado usando el Procedimiento General 7 y luego 4. (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilo)fen¡lo)ác¡do propanoico (90 mg, 0,152 mmol) y (S)-metilo 2-amino-3-(1H-1,2,4-triazol-1-¡lo)propanoato (25,8 mg, 0,152 mmol) en DMF (2,5 ml) se añadió TEA (52,8 pl, 0,379 mmol) y luego se enfrió a 0°C. A esta mezcla se le añadió HATU (57,6 mg, 0,152 mmol) y se dejó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de ácido cítrico 0,1 M (ac. 15 ml) y el sólido precipitado se dejó en suspensión durante 30 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua (10 ml), isohexanos (10 ml) y luego se secó. Luego, el sólido se disolvió en una mezcla de THF (4 ml) y MeOH (2 ml). A esta solución se le añadió una solución acuosa 2M. NaOH (380 pl, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido cítrico ac. 0,1 M (20 mL) y se agitó durante 1 h. El sólido formado se filtró y se lavó con agua (10 mL) e isohexanos (10 mL). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-20% de MeOH en EA) para proporcionar 12 mg (11%) de 2-(S)-2-(4-(terc-but¡lo)benzam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fenilo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fenilo)propanam¡do)-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡lo)ác¡do propanoico (Compuesto 467) como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42H49N7O5 : 731,9; m/z no observado, tR = 9,75 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 13,21 (s, 1 H), 9,20 (s, 2 H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, 0,5 H), 8,60 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,8 Hz, 0,5 H), 8,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,37-8,34 (m, 2H), 8,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,85 -7,82 (m, 2H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,87-4,74 (m, 2H), 4,71-4,55 (m, 2H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,24-2,97 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,51-1,29 (m, 17H), 0,95-0,91 (m, 3H).
[0598] Los Compuestos 468 y 469 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hept¡loxi)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)ác¡do propanoico (Compuesto 85) utilizando, según sea necesario, la combinación adecuada de los Procedimientos Generales 4, 7 y 8.
[0599] Compuesto 470 se preparó a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡dina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-9) usando Procedimientos Generales 7 y 8.
(S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fen¡lo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)ácido propanoico (INT-27)
[0600]
Figure imgf000096_0002
[0601] Preparado usando el Procedimiento General 8. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H24BrN3O3: 482,3; encontrado 481,1 [M-H]+, tR = 2,6 min (Método 15), y 98,7% e.e. (Método Quiral, ¡socrática con 2% de disolvente A, 98% de Disolvente B). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,87 (s, 2H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 12,7, 5,7 Hz, 1H), 3,42 (ddd, J = 38,8, 14,0, 5,7 Hz, 2 H), 1,32 (s, 9 H).
terc-butilo (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)-benzamido) propcmamido)propanoato (INT-28)
[0602]
Figure imgf000097_0001
[0603] Preparado usando el Procedimiento General 7. Una solución con agitación de hidrocloruro de éster terc-butílico de p-alanina (4,9 g, 27,4 mmol), (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)ácido propanoico (12,0 g, 24,9 mmol) y DIEA (11,1 ml, 62,0 mmol) en DMF (200 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de HATU (9,9 g, 26,1 mmol) en DMF (75 ml) durante 20 min. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con EA y se lavó con NaHCÜ3 (sat ac.). La fracción acuosa se volvió a extraer con EA. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4), luego se concentraron sobre celite y se purificaron mediante cromatografía en columna (EA/hexano) para proporcionar 11 g (65%) de terc-butilo (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanamido)propanoato (INT-28). LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H37BrN4Ü4; 609,6; encontrado 610,2 [M+H]+, tR = 3,99 min (Método 15), y 87,1% e.e. (Método Quiral, isocrática con 20% de disolvente A, 80% de Disolvente B). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,80 (s, 2H), 8,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,93 - 4,81 (m, 1H), 3,52 - 3,34 (m, 2 H), 3,34 - 3,14 (m, 2 H), 2,46 - 2,24 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 5,2 Hz, 9 H), 1,31 (d, J = 5,2 Hz, 9 H).
terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (INT -29)
[0604]
Figure imgf000097_0002
[0605] Preparado usando el Procedimiento General 10 a partir de terc-butilo (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanamido)propanoato y ácido 4-hidroxifenilborónico. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H42BN4O5 : 622,8; encontrado 621,3 [M-H]+, tR = 3,53 min. (Método 15) y 80,1% e.e. (Método Quiral, isocrático con 20% de disolvente A, 80% de disolvente B). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,96 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 - 7,32 (m, 6H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,88 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,46 (s, 2 H), 3,39 - 3,12 (m, 2 H), 2,48 - 2,15 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H), 1,33 (s, 9 H).
[0606] El Compuesto 471 se preparó a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato utilizando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-((5-metilhexil)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato
[0607]
Figure imgf000097_0003
[0608] Preparado usando el Procedimiento General 12 a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4 (5-(4)-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato y 1-bromo-5-metilhexano. LCMS-ESI (m/z) calculado para C44H56N4O5 : 720,9; encontrado 721,4 [M+H]+, ír = 5,39 min. (Método 16).
(S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-((5-metilhexil)oxi)fen\\o)-pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanamido)ácido propanoico (Compuesto 472)
[0609]
Figure imgf000098_0001
[0610] Preparado usando el Procedimiento General 8 a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-((5-metilhexil)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H45N4O5 : 664,9; encontrado 664,8 [M+H]+, ír = 10,32 min. (Método 14).
[0611] El Compuesto 473 se preparó a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-propanoato utilizando los Procedimientos Generales 12 y luego 8. terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(2-ciclohexiletoxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato
[0612]
Figure imgf000098_0002
[0613] Se preparó usando el Procedimiento General 12 de terc-butilo (S)-3-(4-((2-terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato y (2-bromoetliilo)ciclohexano. LCMS-ESI (m/z) calculado para C 45 H56N4O5 : 732,9; encontrado 733,5 [M+H]+, ír = 5,59 min. (Método 16).
(S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(2-ciclohexiletoxi)fen\\o)-pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanamido)ácido propanoico (Compuesto 474)
[0614]
Figure imgf000098_0003
[0615] Preparado usando el Procedimiento General 8 a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4)-(2-ciclohexiletoxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C41H48N4O5 : 676,9 encontrado 677,4 [M+H]+, ír = 10,61 min. (Método 14).
[0616] Los Compuestos 475 y 476 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) usando los Procedimientos Generales 7, 4, luego 8.
4-bencilo 1-(terc-butilo) ((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenilo)-pirimidina-2ilo)fen\\o)propanoílo)-L-aspartato (INT-30)
[0617]
Figure imgf000099_0001
[0618] Preparado usando e\ Procedimiento General 7: A una so\uc\on agitada de (S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(5-(4-(hept\\ox\)fen\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)ác\do propanoico (Compuesto 85) (594 mg, 1,00 mmo\), h\droc\oruro de éster a-terc-butí\\co del éster p-bencí\\co del ácido L-aspártico (398,4 mg, 1,20 mmo\) en DMF (6 m\) se añadió DIEA (554 p\, 3,00 mmo\). La mezc\a se enfrió a 0°C y se añadió HATU (418 mg, 1,10 mmo\) en Dm F (4 m\) durante 5 minutos. La mezc\a se agitó a 0°C durante 1 h. La mezc\a de reacción se añadió a agua (200 m\) y e\ precipitado se f\\tró. E\ precipitado se d\so\v\ó en DCM (20 m\), se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. E\ producto bruto se purificó mediante cromatografía de EA a\ 0-100% en hexano para proporcionar 751 mg (88%) de 4-benc\\o 1-(terc-but\\o) ((S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)-L -aspartato (INT-30) como un só\\do b\anco. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C52 H62 N4O7 : 854,5; encontrado 855,5 [M+H]+, tR = 6,22 min (Método 16).
(S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (INT-31)
[0619]
Figure imgf000099_0002
[0620] Preparado usando \os Procedimientos Generales 18: Para 4-benc\\o 1-(terc-but\\o) ((S)-2-(4-(tercbut\\o)benzam\do)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)-L-aspartato (INT-30) (50 mg, 0,058 mmo\) en THF (2 m\) se añadió Pd/C a\ 10% (10 mg). E\ recipiente de reacción se \avó abundantemente con gas hidrógeno y \a reacción se agitó vigorosamente bajo hidrógeno durante 2 ha temperatura ambiente. La mezc\a de reacción se f\\tró para e\\m\nar e\ cata\\zador y e\ d\so\vente se e\\m\nó para dar 38 mg (86%) de (S)-4-(terc-butox\)-3-((S)-2-(4-(terc-buti\o)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hepti\oxi)feni\o)pirimidina-2-i\o)fen\\o)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (lNT-31) como un só\\do b\anco. LCm S-Es I (m/z) ca\cu\ado para C45H56N4O 7: 764,4; encontrado 765,4 [M+H]+, tR = 4,24 min (Método 16).
N2-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)-N4-metilo-L-asparagina (Compuesto 477)
[0621]
Figure imgf000100_0001
[0622] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: A una solución agitada de (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(Lieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (19 mg, 0,025 mmol), se añadió metilamina (40% en peso en agua, 5,8 ml, 0,075 mmol) en DMF (0,25 ml) DIEA (13,8 pl, 0,075 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió HATU (19 mg, 0,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (2 ml) y el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en DCM (2 ml), se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El éster crudo se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,2 ml). La reacción se agitó durante la noche. Se eliminó el disolvente y el material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 5 mg (25%) de N2-((s)-2-(4-(terc-butilo) benamido)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-N4-metilo-L-asparagina (Compuesto 477). LCMS-ESI (m/z) calculado para C42H51N5O6 ; 721,4; encontrado 722,4 [M+H]+, tR = 8,67 min (Método 14). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 12,62 (s, 1 H), 9,14 (s, 2 H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,89 - 4,73 (m, 1H), 4,66 - 4,53 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 3,26 - 3,18 (m, 1 H), 3,11 - 3,00 (m, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 5 H), 1,80 - 1,67 (m, 2 H), 1,51 - 1,38 (m, 2 H), 1,38 - 1,21 (m, 15 H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
[0623] Los Compuestos 478 - 487 se prepararon a partir de (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-4-ácido oxobutanoico usando los Procedimientos Generales 7 y 8.
[0624] El Compuesto 488 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo))benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) usando los Procedimientos Generales 7 y 4.
[0625] Los Compuestos 489 y 490 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato usando General Procedimientos 12 y luego 8.
[0626] El Compuesto 491 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-propanoílo)-D-alaninato (INT-32)
[0627]
Figure imgf000100_0002
[0628] A una solución con agitación de (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)ácido propanoico (INT-27) (1,50 g, 3,10 mmol) en DMF (15 ml) se añadieron terc-butilo D-alaninato (680,0 mg, 3,73 mmol) y Et3N (802,3 mg, 6,2 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se añadió HATU (877,5 mg, 3,37 mmol) en 2 ml de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. La solución de reacción se extrajo con NaHCO3 acuosa (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (50%) EA en hexanos) para proporcionar 1,44 g (76%) de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-propanoílo)-D-alaninato (INT-32) como un polvo sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H37BrN4O4: 609,6; encontrado 610,2 [M+H]+, tR = 4,05 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,03 (s, 2 H), 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,37 (m, 4H), 4,85 (td, J = 10,1,4,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,24 - 2,97 (m, 2 H), 1,50 -1,29 (m, 9 H), 1,32 -1,17 (m, 12 H).
(S)-2-(4-(3-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropilo)amino)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-oxopropilo)fenilo)pirimidina-5-ácido carboxílico (INT-33)
[0629]
Figure imgf000101_0001
[0630] Preparado usando el Procedimiento General 19. Formato de litio secado al horno (136 mg, 2,6 mmol), DIEA (700 pL, 3,9 mmol) y AC2O (370 pL, 3,9 mmol) se disolvieron en DMF anhidro (10 ml) en un matraz secado a la llama bajo N2. Después de agitar durante 30 min, la solución se desgasificó a través de N2 burbujeo. En un matraz aparte, terc-butilo (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanamido)propanoato (INT-28) (400 mg, 0,7 mmol, secado azeotrópicamente en THF) se disolvió en DMF (10 ml) y se desgasificó mediante burbujeo de N2. A la solución INT-28 se le añadió PdCl2(dppf) (48 mg, 0,07 mmol) y la solución resultante se transfirió mediante una cánula a la solución de formiato de litio. El matraz se selló y se calentó a 120°C durante 4 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EA (250 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (250 mL) y luego se lavó con H2O (250 mL) y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para producir 400 mg (99%) de (S)-2-(4-(3-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropilo)amino)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-oxopropilo)fenilo)pirimidina-5-ácido carboxílico (INT-33). LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H38N4O6 : 574,7; encontrado 575,3 [M+H]+, tR = 2,41 min. (Método 15).
metilo 2-(4-bromofenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)acetato
[0631]
Figure imgf000101_0002
[0632] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución con agitación de metilo 2-amino-2-(4-bromofenilo)acetato (421 mg, 1,5 mmol), 4-(terc-butilo)ácido benzoico (321 mg, 1,8 mmol) y DIEA (831 pl, 4,5 mmol) en DMF (3 ml) enfriada a 0°C se añadió lentamente una solución de HATU (380 mg, 1,65 mmol) en DMF (1,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se continuó agitando durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar 532 mg (88%) de 2-(4-bromofenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)acetato de etilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C20H22BrNO3: 403,0; encontrado 404,1 [M+H]+, tR = 3,61 min. (Método 16).
metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo) (INT-34)
[0633]
Figure imgf000102_0001
[0634] Se preparó usando el Procedimiento General 10. Una solución de metilo 2-(4-bromofenilo)-2-(4-(tercbutilo)benzamido)acetato (202 mg, 0,5 mmol), KOAc (147 mg, 1,5 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (165 mg, 0,65 mmol) en DMSO (3 ml) se desgasificó. Se añadió PdChdppf (18 mg, 0,025 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se evaporó y se purificó por cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 71 mg (31%) de metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato (INT-34). l Cm S-ESI (m/z) calculado para C26H34BNO5 : 451,3; encontrado 452,2 [M+H]+, tR = 3,83 min (Método 16).
(S)-3-(4-(5-bromopirimidm-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2 carboxamido)-ácido propanoico
[0635]
Figure imgf000102_0002
[0636] A una solución con agitación de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) (15,7 g, 28,8 mmol) en Dc M (30 ml) se trató con TfA (30,0 g, 263,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas para completar. El disolvente se evaporó y luego se coevaporó con tolueno (3 x 20 ml) para eliminar las trazas de TFA. El Compuesto se secó al vacío durante la noche para proporcionar 13,7 g (97%) de (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-ácido carboxamido)ácido propanoico en polvo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H22BrN3O3S: 487,1; encontrado 488,1 [M+H]+, tR = 2,55 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,05 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 4,64 (td, J = 10,5, 4,5 Hz, 1 H), 3,26 (dd, J = 13,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J = 13,7, 10,7 Hz, 1 H), 1,32 (s, 9 H).
metilo (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-35)
[0637]
Figure imgf000102_0003
[0638] A una solución con agitación de metilo (S)-pirrolidina-3-carboxilato (357,0 mg, 2,16 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió DIEA (465,26 mg, 3,60 mmol) y ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (700,0 mg, 1,44 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió lentamente Ha TU (677,55 mg, 2,88 mmol) en 2 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y NaHCO3 acuosa (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El Compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para producir 501,0 mg (58%) de metilo (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-35) en forma de polvo. LCMS-ESI (m/z calculado para C28H31BrN4O4S: 598,1; encontrado 599,3 [M+H]+, ír = 3,553 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,05 (d, J = 1,1 Hz, 2 H), 8,77 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,98 - 4,73 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 10,3, 8,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 15,5, 7,5 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 18,3, 12,2, 5,4 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 17,3, 7,6 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 28,0, 15,0, 8,7 Hz, 1 H), 3,18 - 2,85 (m, 3 H), 2,17 - 1,96 (m, 2 H), 1,87 (td, J = 15,2, 7,4 Hz, 1 H), 1,32 (s, 9 H).
terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato
[0639]
Figure imgf000103_0001
[0640] a una solución en agitación de terc-butilo D-alaninato (5,60 g, 30,80 mmol) en DMF (50 ml) se añadieron DIEA (8,29 g, 64,18 mmol) y (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (12,5 g, 25,67 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió lentamente HATU (9,06 g, 38,50 mmol) en 15 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y NaHCO3 acuosa (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El Compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para proporcionar 14,7 g (94%) de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato como polvo sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H35BrN4O4S: 614,2; encontrado 615,3 [M+H]+, ír = 3,914 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,83 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,31 (dd, J = 13,6, 5,8 Hz, 1 H), 3,20 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1 H), 1,51 -1,32 (m, 18 H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) ó 172,02, 171,31, 162,28, 162,13, 161,42, 158,55, 142,27, 136,34, 134,66, 130,20, 128,82, 127,92, 123,07, 118,63, 80,90, 54,45, 48,86, 39,59, 39,38, 32,39, 28.04, 17,68.
terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninate (INT-36)
[0641]
Figure imgf000103_0002
[0642] A una matraz de 100 ml se le añadieron (4-hidroxifenilo)ácido borónico (224,6 mg, 1,6 mmol), carbonato de sodio decahidratado (96,0 mg, 1,6 mmol), terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato (500,0 mg, 1,6 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (58,5 mg, 0,08 mmol), t Hf (2,0 ml), CH3CN (2,0 ml) y agua (1,0 ml). La solución se desgasificó utilizando burbujeo de N2 durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y se diluyó en DCM (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y NaHCO3 acuosa (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El Compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para producir 462,3 mg (91%) de terc-butilo ((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-36) como un sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H40N4O5S: 628,3; encontrado 629,3 [M+H]+, ír = 3,447 min. (Método 16).
1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,79 (s, 1 H), 9,12 (s, 2 H), 8,55 (t, J = 16,2 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 7,50 (dd, J = 15,4, 8,3 Hz, 2 H), 7,00 - 6,85 (m, 2 H), 6,75 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,80 (td, J = 9,7, 4,7 Hz, 1 H), 4,15 (p, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,10 (ddd, J = 39,3, 19,4, 11,8 Hz, 2 H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 9 H), 1,31 (s, 9 H), 1,23 (t, J = 11,1 Hz, 3 H).
metilo (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-37)
[0643]
Figure imgf000104_0001
[0644] Se añadieron a un matraz de 10 ml (4-hidroxifenilo)ácido borónico (60,7 mg, 0,44 mmol), carbonato de sodio decahidratado (26,4 mg, 0,44 mmol), metilo (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (|Nt-35) (130,0 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16,09 mg, 0,022 mmol), THF (2,0 ml), CH3CN (2,0 ml) y agua (1,0 ml). La solución se desgasificó utilizando burbujeo de N2 durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y se diluyó en DCM (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y NaHCO3 acuosa (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El Compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (50% DCM en hexano) para producir 102,0 mg (76%) de metilo (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (lNT-37) como un polvo sólido. l Cm S-ESI (m/z) calculado para C34H36N4O5S: 612,3; encontrado 613,3 [M+H]+, ír = 3,138 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,81 (s, 1 H), 9,13 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 8,77 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,99 -6,84 (m, 3 H), 4,88 (s, 1 H), 3,72 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,59 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,50 (ddd, J = 18,7, 12,0, 5,8 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,27 - 3,16 (m, 1 H), 3,18 - 2,97 (m, 3 H), 2,15 -1,95 (m, 2 H), 1,88 (dd, J = 12,5, 7,5 Hz, 1 H), 1,32 (s, 9 H).
terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38)
[0645]
Figure imgf000104_0002
[0646] A una solución en agitación de terc-butilo azetidina-3-carboxilato (64,55 mg, 0,41 mmol) en DMF (1 ml) se añadieron DIEA (169,6 mg, 1,31 mmol), y (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (100,0 mg, 0,21 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió lentamente Ha Tu (74,11 mg, 1,31 mmol) en 1 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y NaHCO3 acuosa (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para proporcionar 117,6 mg (85%) de terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (lNT-38) como un polvo sólido sin purificación adicional para el siguiente paso. Lc MS-ESI (m/z) calculado para C30H35BrN4O4S: 626,2; encontrado 627,2 [M+H]+, ír = 3,884 min.
(Método 16).
metilo (S)-1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoilo)pirrolidina-5-carboxilato
[0647]
Figure imgf000105_0001
[0648] Preparado usando e\ Procedimiento General 7. A una so\uc\on con ag\tac\on de (S)-2-(((bencNox\)carbon\\o)am\no)-3-(4-(5-(4-(hept\\ox\)fen\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)ác\do propanoico (INT-22) (2082 mg, 2,75 mmo\), met\\o (S)-p\rro\\d\na-3-carbox\\ato HC\ (545 mg, 3,30 mmo\) y DIEA (1523 ml, 8,25 mmo\) en DMF (6 m\) enfriada a 0°C se añadió \entamente una so\uc\ón de HATU (1254 mg, 3,30 mmo\) en DMF (5 m\) gota a gota. La mezc\a de reacción se dejó ca\entar \entamente y se continuó agitando durante 4 h. La mezc\a de reacción se vertió en agua he\ada y e\ só\\do se f\\tró. E\ só\\do se d\so\v\ó en EA (50 m\), se secó sobre MgSÜ4, se evaporó y se purificó por cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 932 mg (52%) de met\\o (S)-1-((S)-2-(((benci\ox\)carboni\o)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)p\rro\\d\na-3-carbox\\ato. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C40H46 N4O6}: 678,3; encontrado 679,3 [M+H]+, tR = 4,50 min (Método 16).
metilo (S)-1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-39)
[0649]
Figure imgf000105_0002
[0650] Preparado usando e\ Procedimiento General 18: A una so\uc\ón agitada de met\\o (S)-1-((S)-2-(((benci\oxi)carboni\o)amino)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)pirro\\dina-3-carboxi\ato (962 mg, 1,42 mmo\) en MeOH (10 m\) se añadió pa\ad\o sobre carbono (10% en peso, 150 mg). La mezc\a de reacción se \avó abundantemente con hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezc\a de reacción se f\\tró a través de Celite y se concentró para dar 752 mg (97%) de met\\o (S)-1-((S)-2-am\no-3-(4-(5-(4-(hepti\oxi)feni\o)pirimidina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)pirro\\dina-3-carboxi\ato (INT-39). LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C32H40N4O4 : 544,3; encontrado 545,3 [M+H]+, tR = 3,61 min (Método 16).
(S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fen\\o)ácido propanoico
[0651]
Figure imgf000105_0003
[0652] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoato (INT-7) (1,08 g, 2,11 mmol) en DCM (10 ml) se le añad¡ó TFA (5 ml). Después de 16 h, la mezcla se d¡luyó con tolueno (10 ml) y se evaporó. Se evaporó más tolueno (2 x 10 ml) del res¡duo para produc¡r 962 mg (100%) de (S/)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)ác¡do propano¡co como un sól¡do blanquec¡no. LCMS-ESI (m/z) calculado para C21H18BrN3O4: 455,1; encontrado 456,0 [M+H]+, tR = 5,81 m¡n (Método 10).
terc-butilo ((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fen¡lo)propanoílo)-D-alaninato (INT-42)
[0653]
Figure imgf000106_0001
[0654] Preparado usando el Procedimiento General 7: A una soluc¡ón ag¡tada de (S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propano¡co (962 mg, 2,11 mmol) y se añad¡ó h¡drocloruro de (R)-terc-butNo 2- am¡nopropanoato (383 mg, 2,11 mmol) en DMF (20 ml) DIEA (1,2 ml, 6,32 mmol). La mezcla se enfr¡ó a 0°C y se añad¡ó en porc¡ones HATU (802 mg, 2,11 mmol). Se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y se dejó calentar la mezcla a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se vert¡ó en ác¡do cítr¡co (100 ml de una soluc¡ón acuosa de 0,1 M) y iso hexanos (20 ml) y el prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, lavado suces¡vamente con agua (2 x 10 ml), ACN (3 ml) y iso-hexanos (2 x 5 ml) para proporc¡onar 1,1 g (89%) de terc-but¡lo ((S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3- (4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (lNT-42) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C2sH31BrN4O5: 582,2; encontrado 605,2 [M+Na]+, tR = 7,94 m¡n (Método 10).
Clorhidrato del 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-ilo)ácido acético
[0655]
Figure imgf000106_0002
[0656] A una soluc¡ón ag¡tada de 2,5-d¡met¡loxazol-4-carbaldehído (272 mg, 2,17 mmol) y carbonato de amon¡o (564 mg, 5,87 mmol) en EtOH (6 ml) y agua (2 ml) a 50°C se añad¡ó gota a gota durante 20 m¡nutos una soluc¡ón de c¡anuro de potas¡o (177 mg, 2,72 mmol) en agua (3,8 ml). La soluc¡ón se ag¡tó a 60°C durante 16 h. El EtOH se el¡m¡nó por dest¡lac¡ón a 80°C y se añad¡ó HCl (0,2 ml de una soluc¡ón acuosa al 37%). La mezcla se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y el prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, lavado suces¡vamente con agua (5 ml) e iso-hexanos (2 x 5 ml). Este se d¡solv¡ó en MeOH (14 ml) con ag¡tac¡ón y se trató con h¡dróx¡do de potas¡o (5,2 ml de una soluc¡ón acuosa 2,5 M, 13,1 mmol) y la soluc¡ón se agitó a 60°C durante 100 h. Se dejó enfr¡ar la mezcla y se ac¡d¡f¡có con HCl. Los d¡solventes se evaporaron y el res¡duo se trató con MeOH (10 ml). La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se evaporó para proporc¡onar 205 mg (55%) de h¡drocloruro de 2-am¡no-2-(2,5-d¡met¡loxazol-4-¡lo)ác¡do acét¡co como un ace¡te naranja. LCMS-ESI (m/z) calculado para C7H10N2O3 : 170,1; encontrado 171,1 [M+H]+, tR = 0,23 m¡n (Método 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,71 (br s, 3H), 5,13 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
clorhidrato de metilo 2-amino-2-(2,5-dimethyloxazol-4-ilo)acetato (INT-43)
[0657]
Figure imgf000106_0003
[0658] Se preparó usando el Procedimiento General 22: A una soluc¡ón ag¡tada de clorh¡drato de 2-am¡no-2-(2,5-d¡met¡loxazol-4-¡lo)ác¡do acét¡co (150 mg, 0,726 mmol) en MeOH (5 ml) se añad¡ó HCl (1,2 ml de una soluc¡ón acuosa al 37%, 14,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se dejó enfr¡ar la mezcla y se evaporaron los d¡solventes. El res¡duo se trató con MeOH (12 ml) y se f¡ltró. El f¡ltrado se evaporó para dar 135 mg (84%) de hidrocloruro de 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-ilo)acetato de metilo (INT-43). LCMS-ESI (m/z) calculado para C8H12N2O3 : 184,1; encontrado 185,1 [M+H]+, ír = 0,23 min (Método 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 68,94 (br s, 3H), 5,35 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
4-bencilo l-(terc-butilo) ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-aspartato (INT-47)
[0659]
Figure imgf000107_0001
[0660] Se preparó usando el Procedimiento General 7: a una solución agitada de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) (600 mg, 1,00 mmol), ácido L-aspártico éster p-bencílico hidrocloruro de éster a-terc-butílico (398,4 mg, 1,20 mmol) en DMF (6 ml) se añadió DIEA (554 pl, 3,00 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió HATU (418 mg, 1,10 mmol) en DMF ( 4 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (250 ml) y el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en DCM (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de EA al 0-100% en hexano para proporcionar 789 mg (92%) de 4-bencilo 1-(tercbutilo)((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-aspartato (INT-47) como un sólido blanco. LCMS-ESl (m/z) calculado para C50H60N4O7S: 860,4; encontrado 861,4 [M+H]+, ír = 6,028 min (Método 16).
(S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (INT-44)
[0661]
Figure imgf000107_0002
[0662] Preparado usando los Procedimientos Generales 18: A 4-bencilo 1-(terc-butilo) ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-aspartato (INT-47) (345 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (60 mg). El recipiente de reacción se lavó abundantemente con gas hidrógeno y la reacción se agitó vigorosamente bajo hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, el disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de EA al 0-100% en hexano para producir 228 mg (66%) de (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (INT-44) como un sólido blanco. l Cm S-Es I (m/z) calculado para C43H54 N4O7S: 770,4; encontrado 771,3 [M+H]+, ír = 4,21 min (Método 16).
terc-butilo ((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT - 45)
[0663]
Figure imgf000108_0001
[0664] A un matraz de 10 ml se le añadió (4-hidroxifenilo)ácido borónico (317,23 mg, 2,30 mmol), carbonato de sodio decahidratado (138,0 mg, 2,3 mmol), tere-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(tere-butilo)benzamido)-propanoílo)-D-alaninato (INT-32) (700,0 mg, 1,15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87,8 mg, 0,12 mmol), THF (10 ml), CH3CN (10 ml) y agua (5 ml). La solución se desgasificó utilizando burbujeo de N2 durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y NaHCÜ3 acuosa (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron. El Compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para proporcionar 595,0 mg (83%) de tere-butilo ((S)-2-(4-(terebutilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-45) como sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H42N4O5 : 622,3; encontrado 623,3 [M+H]+, tR = 3,635 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,79 (s, 1 H), 9,11 (s, 2 H), 8,50 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,85 (td, J = 9,9, 4,6 Hz, 1 H), 4,17 (p, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,24 - 3,00 (m, 2 H), 1,46 -1,34 (m, 9 H), 1,32 -1,19 (m, 12 H).
tere-butilo N2-(((9H-fluoren-9-ilo) metoxi)earbonilo)-N4-metilo-D-asparaginato
[0665]
Figure imgf000108_0002
[0666] Se preparó usando Proeedimientos Generales 7: A (R)-3-((((9H-fluoren-9-ilo)metoxi)carbonilo)amino)-4-(terebutoxi) en DMF (5 ml) a 0°C se añadió 4-ácido oxobutanoico (205,7 mg, 0,5 mmol) HATU (380 mg, 1,0 mmol). Después de agitar durante 3 min, se añadieron DIEA (277 pl, 1,5 mmol) y metilamina (40% en peso en agua, 116 pl, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (75 ml) y el precipitado se filtró y se secó para dar 201 mg (95%) de tere-butilo N2-(((9H-fluoren-9-ilo)metoxi)carbonilo)-N4-metilo-D-asparaginato en forma de semisólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H78N2O5 : 424,2; encontrado 425,2 [M+H]+, tR = 3,22 min (Método 16).
tere-butilo N4-metilo-D-asparaginato (INT-46)
[0667]
Figure imgf000108_0003
[0668] A tere-butilo N2-(((9H-fluoren-9-ilo)metoxi)carbonilo)-N4-metilo-D-asparaginato (200 mg, 0,47 mmol) en DCM (0,93 ml) se añadió piperidina (233 pL, 2,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Todo disolvente se eliminó para dar 215 mg de tere-butilo N4-metilo-D-asparaginato (INT-46) como una mezcla con 1-((9H-fluoreno-9-ilo)metilo)piperidina. La mezcla se usó sin purificación en la siguiente reacción. LCMS-ESI (m/z) calculado para C9H18N2O3 : 202,1; encontrado 203,1 [M+H]+, tR = 0,534 min (Método 16).
terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)-pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-48)
[0669]
Figure imgf000109_0001
[0670] Preparado usando e\ Procedimiento General 10. En una solución de terc-but\\o (S)-1-(3-(4-(5-bromop\r\m\d\na-2- i\o))feni\o)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxamido)propanoí\o)azet\dina-3-carboxi\ato (INT-38) (60 mg, 0,1 mmo\) en dioxano (2 m\) y H2O (1 m\) se añadieron carbonato de sodio, decahidrato (60 mg, 0,2 mmo\), ácido 4-h\drox\fen\\borón\co (17 mg, 0,1 mmo\) y PdC\7(dppf) (7 mg, 0,01 mmo\). La mezc\a se ca\entó a 80°C durante 2,5 h se enfrió \uego a \a temperatura ambiente, se d\\uyó con H2O (100 m\) y se extrajo en EA (2 x 100 m\). Las capas orgánicas resu\tantes se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 75 mg (117%) de terc-but\\o (S)-1-(2-(5-(terc-but\\o)t\ofeno-2-crudo)carboxam\do)-3-(4-(5-(4-h\drox\fen\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)azet\d\na-3-carbox\\ato (INT-48) que se usó sin purificación ad\c\ona\. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C36H40N4O5S: 640,8; encontrado 341,3 [M+H]+, tR = 3,42 min. (Método 15).
[0671] E\ Compuesto 492 se preparó a partir de ácido (S)-2-(((benci\ox\)carboni\o)amino)-3-(4-(5-(4-(hepti\oxi)feni\o)pirimidina-2-\\o)feni\o)ácido propanoico (INT-22) y c\orh\drato de (S)-met\\o 2-am\no-6-((tercbutox\carboni\o)amino)hexanoato usando \os Procedimientos Generales 7, 18, 7, 4 y 8 secuenc\a\mente.
[0672] Los Compuestos 493, 494 y 500 se prepararon a partir de (S)-1-((S)-2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)-3- (4-(5-(4)-(hepti\oxi)feni\o)pirimidina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)pirro\\dina-2-ácido carboxí\\co (Compuesto 328) usando \os Procedimientos Generales 7 y 4 secuenc\a\mente.
[0673] Los Compuestos 495 y 496 se prepararon a partir de (S)-1-((S)-2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hept\\ox\)fen\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)p\rro\\d\na-2-ác\do carboxí\\co (Compuesto 328) usando e\ Procedimiento General 7.
[0674] E\ Compuesto 497 se preparó a partir de (S)-1-(S)-2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hept\\ox\)fen\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)-p\rro\\d\na-2-ác\do carboxí\\co (Compuesto 328) usando \os Procedimientos Generales 7 y 8 secuenc\a\mente.
[0675] Los Compuestos 498 y 499 se prepararon a partir de (S)-2-(((benci\ox\)carboni\o)amino)-3-(4-(5-(4-(hepti\oxi)feni\o)pirimidina-2-\\o)feni\o)ácido propanoico (INT-22) ut\\\zando \os Procedimientos Generales 7, 18, 7 y 8 secuenc\a\mente.
[0676] Los Compuestos 501, 592- 602, 604, 607- 621, 625 - 629, 631, 633, 634, 636- 641, 644, 655, 668 y 669 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hepti\oxi)feni\o)pir\midina-2-\\o)feni\o)ácido propanoico (Compuesto 192) usando \os Procedimientos Generales 7 y \uego 4.
[0677] E\ Compuesto 502 se preparó a partir de 4-benc\\o 1-(terc-but\\o) ((S)-2-(4-(terc-but\\o)benzam\do)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)-L-aspartato (INT-30) usando e\ Procedimiento General 8.
[0678] Los Compuestos 503 - 507, 579 y 580 se prepararon a partir de (S)-4-(benc\\ox\)-2-((S)-2-(4-(tercbuti\o)benzamido)-3-(4-(5-(4-(Liepti\oxi)feni\o)pirimidina-2-i\o)fen\\o)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (Compuesto 502) usando \os Procedimientos Generales 7 y \uego 18.
[0679] Los Compuestos 508 - 511 se prepararon a partir de (S)-4-(terc-butox\)-3-((S)-2-(4-(terc-buti\o)benzamido)-3-(4-(5-(4-{Liepti\oxi)feni\o)pirimidina-2-i\o)fen\\o)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (Int-31) usando los Procedimientos Generales 7 y \uego 8.
[0680] Los Compuestos 512 - 523 se prepararon a partir de (S)-4-(terc-butox\)-3-((S)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxam\do)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-\\o)fen\\o)propanam\do)-4-ác\do oxobutanoico (INT-44) usando \os Procedimientos Generales 7 y \uego 8.
[0681] El Compuesto 524 se preparó a partir de 4-bencilo 1-(terc-butilo) ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-aspartato (INT-47) usando el Procedimiento General 8.
[0682] Los Compuestos 525 - 533 se prepararon a partir de (S)-4-(benciloxi)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (Compuesto 524) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 18.
[0683] El Compuesto 534 fue preparado de (S)-4-(benciloxi)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-4-ácido oxobutanoico (Compuesto 524) usando los Procedimientos Generales 7, 18, luego 8.
[0684] El Compuesto 535 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 3 y luego 8.
[0685] El Compuesto 536 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) e hidrocloruro de ácido 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-ilo)ácido acético (INT-43) utilizando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0686] Los Compuestos 537 y 554 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0687] Los Compuestos 538 - 553, 555 - 578, 583 - 588, 622-624, 632 y 660-662 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
[0688] Compuesto 581 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) utilizando los Procedimientos Generales 7, 4 y luego 18.
[0689] El Compuesto 582 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) usando los Procedimientos Generales 7, 8 y luego 4.
terc-butilo (R)-3-((((9H-fluoren-9-ilo)metoxi)carbonilo)amino)-4-(metilamino)-4-oxobutanoato
[0690]
Figure imgf000110_0001
[0691] Se preparó usando el Procedimiento General 7. A una solución en agitación de (R)-2-((((9H-fluoren-9-ilo)metoxi)carbonilo)amino)-4-(terc-butoxi)-4-ácido oxobutanoico (308 mg, 0,75 mmol), metilamina (40% en peso en agua, 174 pL, 2,25 mmol) y DIEA (415 ml, 2,25 mmol) en DMF (7,5 ml) enfriado a 0°C se le añadió HATU (569 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se continuó agitando durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM (10 ml), se secó sobre MgSÜ4 y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 226 mg (71%) de terc-butilo (R)-3-((((9H-fluoren-9-ilo)metoxi)carbonilo)amino)-4-(metilamino)-4-oxobutanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H28N2O5 : 424,2; encontrado 447,1 [M+Na]+, tR = 3,12 min. (Método 16).
terc-butilo (R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato
[0692]
Figure imgf000110_0002
[0693] A una solución con agitación de ferc-butilo (R)-3-((((9H--fluoren-9-ilo)metoxi)carbonilo)amino)-4-(metilamino)-4-oxobutanoato (226 mg, 0,53 mmol), en DCM (1,05 ml) se añadió piperidina (263 pl, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó para proporcionar 250 mg (100%) de ferc-butilo (R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato como una mezcla con 1-((9H-fluoren-9-ilo)metilo)piperidina. La mezcla se usó sin purificación en la siguiente reacción. LCMS-ESI (m/z) calculado para C9H18N2O3 : 202,1; encontrado 225,1 [M+Na]+, fR = 0,50 min. (Método 15).
[0694] El Compuesto 589 se preparó a partir de (S)-2-(4-(ferc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2- ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) y ferc-butilo (R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
ferc-bufilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azefidina-3- carboxilato
[0695]
Figure imgf000111_0001
[0696] Preparado usando el Procedimiento General 7: Una solución agitada de (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (INT-22) (1 g, 1,76 mmol), azetidina-3-carboxilato de ferc-butilo (0,554 g, 1,76 mmol) y DIEA (1,30 mL, 7,05 mmol) en DMF (20 mL) a 0°C se trató con HATU (0,703 g, 1,85 mmol), añadido en porciones. Después de 10 min, se retiró el baño de enfriamiento. Después de 1 h más, la mezcla se vertió sobre 0,2 M HCl (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. La cromatografía en columna (EA/DCM/iso-hexanos) dio 708 mg (58%) de ferc-butilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42H50N4O6 : 706,4; encontrado 707,1 [M+H]+, fR = 3,60 min (Méfodo 6).
ferc-bufilo (S)-1-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3- carboxilafo
[0697]
Figure imgf000111_0002
[0698] Preparado usando los Procedimientos Generales 18 y 7: A una solución agitada de (S)-ferc-butilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (708 mg, 1,00 mmol) y trietilsilano (352 pl, 2,20 mmol) en DCM (10 ml) Se añadió una solución de diacetoxipaladio (22,5 mg, 0,100 mmol) y trietilamina (43 ml, 0,30 mmol) en DCM (2 ml). Después de 16 h, la mezcla se filtró a través de Celite y se evaporaron disolventes. El residuo se recogió en DMF (6 mL) y la solución resultante se añadió a una solución agitada de éster activo preparada por la acción de HATU (399 mg, 1,05 mmol) y DIEA (0,55 mL, 3.00 mmol) sobre 4-(ferc-butilo)ácido benzoico (196 mg, 1,10 mmol) en DMF (5 ml) durante 10 min. Después de 1 h, la mezcla se vertió sobre HCl 0,5 M (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/DCM/iso-hexanos) dio 583 mg (80%) de ferc-butilo (S)-1-(2-(4-(ferc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C45H56N4O5 : 732,4; m/z no observado, fR = 3,99 min (Método 11).
(S)-1-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 590)
[0699]
Figure imgf000112_0001
[0700] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (S)-terc-butilo 1-(2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (580 mg, 0,791 mmol) en DCM (6 ml) se añadió TFA (2 ml). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con tolueno (20 ml) y los disolventes se evaporaron. Columna de cromatografía (ácido acético/EA/DCM/iso-hexanos) dio un producto moderadamente puro. Este se purificó adicionalmente volviéndolo a suspender en DCM/ACN y luego en acetato de isopropilo. El sólido resultante se purificó de nuevo por cromatografía en columna (ácido acético/EA/DCM/iso-hexanos) y luego se resuspendió en éter dietílico para dar 212 mg (40%) de (S)-1-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 590). LCMS-ESI (m/z) calculado para C41H48N4O5 ; 676,4; m/z no observado, tR = 10,23 min (Método 10). La pureza quiral fue > 95% e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,80 (s, 1 H), 9,16 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 8,75 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 1 H), 8,36 - 8,31 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 4H), 7,49 - 7,46 (m, 4H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,45 (t, J = 8 Hz, 0,5 H), 4,33-4,30 (m, 0,5H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,90 (ddd, J = 13,5, 9,7, 6,0 Hz, 1 H), 3,18-3,05 (m, 2 H), 1,77 -1,70 (m, 2 H), 1,46 -1,24 (m, 17 H), 0,89 - 0,86 (m, 3 H).
[0701] El Compuesto 591 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) y terc-butilo W4-metilo-D-asparaginato (INT-46) usando los Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0702] Los Compuestos 603, 605645 - 648, 652, 653, 656 - 659 y 664 se prepararon a partir de ácido (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0703] El Compuesto 606 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4)-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7, 4 y luego 8.
[0704] El Compuesto 630 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) y terc-butilo (R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato utilizando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
(S)-metilo 1-(2-(((benziloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0705]
Figure imgf000112_0002
[0706] Preparado usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-ácido propanoico (INT-22) (2,2 g, 3,88 mmol) y metilo azetidina-3-carboxilato, HCl (0,705 g, 4,65 mmol) en DMF (25 ml) se añadió DiEa (2,7 ml, 15,5 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C.
Se añadió en porciones HATU (1,621 g, 4,26 mmol) durante 10 minutos. Después de 3 h, se añadieron más azetidina-3-carboxilato de metilo, HCl (0,223 g, 1,938 mmol) y HATU (0,456 g, 1,938 mmol). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 100 h. La mezcla se trató con ácido cítrico (50 ml de una solución acuosa 0,1 M) y agua (20 ml) y se extrajo con EA (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (EA//so-hexanos) dio 1,45 g (56%) de (S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi))fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato en forma de vidrio incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C39 H44N4O6 : 664,3; encontrado 665,3 [M+H]+, ír = 3,37 min (Método 6).
(S)-met/lo 1-(2-am/no-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-/lo)fenilo)propanoílo)-azet/d/na-3-carbox/lato
[0707]
Figure imgf000113_0001
[0708] Preparado usando el Proced/m/ento General 18: Una solución de (S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-propanoílo)azetidina-3-carboxilato (1,2 g, 1,81 mmol) en MeOH (150 ml) se pasó sobre un CatCart de Pd/C al 10% (55x4 mm) a 65°C en un reactor Thales Nanotechnology H-Cube a 2,1 ml/min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Amoníaco/MeOH/DCM) para proporcionar 604 mg (63%) de (S)-metilo 1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H38N4O4 : 530,3; encontrado 531,0 [M+H]+, ír = 1,60 min (Método 6).
met/lo (S)-1-(2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4-(hept/lox/)fenilo)-p/r/m/d/na-2-/lo)fenilo)propanoílo)azet/d/na-3-carbox/lato
[0709]
Figure imgf000113_0002
[0710] A una solución agitada de (S)-metilo 1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (360 mg, 0,678 mmol) y ácido 5-(terc-butilo)tiofeno-2-ácido carboxílico (125 mg, 0,678 mmol) en DMF (6 ml, 77 mmol) fue se añadió DIEA (0,47 ml, 2,71 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones HATU (284 mg, 0,746 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió sobre ácido cítrico (70 ml de una solución acuosa al 10% p/p) y se extrajo con EA (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (EA//so-hexanos) dio 389 mg (82%) de (S)-metilo 1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H48N4O5S: 696,3; encontrado 697,0 [M+H]+, ír = 3,60 min (Método 6). (S)-1-(2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-/lo)fenilo)propanoílo)azet/d/na-3-ác/do carboxíl/co (Compuesto 635)
[0711]
Figure imgf000114_0001
[0712] A una solución agitada de (S)-metilo 1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (341 mg, 0,489 mmol) en THF (10 ml) se añadió ácido sulfúrico (3 ml de una solución acuosa 5 M, 15 mmol). Después de 24 h, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (AcOH/EA/DCM//so-hexanos) dio 233 mg (70%) de (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 635) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C39 H46 N4O5S: 682,3; m/z no observado, ír = 10,17 min (Método 10). La pureza quiral fue > 98% e.e. (Método Qu/ral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,75 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 8,77 (ap dd, J = 8,3,2,7 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 6,93 (dd ap., J = 3,9, 1,4 Hz, 1 H), 4,70 - 4,63 (m, 1 H), 4,43 (t, J = 9,0 Hz, 0,5 H), 4,30 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 0,5 H), 4,21 (t, J = 8,9 Hz, 0,5 H), 4,15 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 0,5 H), 4,08-3,99 (m, 3 H), 3,47-3,40 (m, 1 H), 3,93-3,87 (m, 1 H), 3,15 - 3,01 (m, 2 H), 1,77-1,70 (m, 2 H), 1,49 -1,16 (m, 17 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
[0713] El Compuesto 642 se preparó a partir de (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico y (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Proced/m/entos Generales 26, 7 y 8 secuencialmente.
[0714] Los Compuestos 650 y 654 se prepararon a partir de (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 635) usando el Proced/m/ento General 7.
[0715] El Compuesto 649 se preparó a partir de metilo (S)-2-(W-(1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carbonilo)sulfamoílo)acetato (Compuesto 654) usando el Proced/m/ento General 4.
treo-met/lo 2-am/no-3-h/drox/-3-fen/lpropanoato HCl
[0716]
Figure imgf000114_0002
[0717] Preparado usando el Procedimiento General 22: A una solución agitada de treo-2-amino-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico (7 g, 38,6 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió clorotrimetilsilano (19,8 ml, 155 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, después se evaporaron los disolventes para dar 8,95 g (100%) de treo-metilo 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato HCl. l Cm S-ESI (m/z) calculado para C10H13NO3 ; 195,1; encontrado 196,0 [M+H]+, ír = 0,18 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,45 (s, 3 H), 7,42 - 7,31 (m, 5 H), 5,03 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,18 (apl, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H).
treo-met/lo 2-((terc-butoxicarbonilo)am/no)-3-h/drox/-3-fen/lpropanoato
[0718]
Figure imgf000114_0003
[0719] Preparado usando el Procedimiento General 23: A una mezcla agitada de freo-metilo 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato, HCl (1,1 g, 4,75 mmol), MeOH (10 ml) y NaHCO3 (8,44 ml de una solución acuosa 0,9 M, 7,60 mmol) se añadió di-ferc-butilo (1,451 g, 6,65 mmol). Después de 3 h, la mayor parte del MeOH se evaporó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se volvió a suspender a partir de iso-hexanos y el sólido se recogió por filtración para proporcionar 1,1 g (78%) de freo-metilo-2-((ferc-butoxicarbonilo)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H21NO5 : 295,1; encontrado 318,0 [M+Na]+, fR = 4,45 min (Método 10).
metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-oxo-3-fenilpropanoato
[0720]
Figure imgf000115_0001
[0721] Preparado usando el Procedimiento General 24: A una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,47 ml, 5,42 mmol) en DCM (50 ml) a -78°C se añadió DMSO (0,77 ml, 10,8 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos. A continuación, se trató con una solución preenfriada de treo-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (1 g, 3,39 mmol) en DCM (20 ml). Después de 2 h, se añadió DIEA (2,96 ml, 16,93 mmol) y la mezcla se dejó calentar a 0°C. Después de 1 h, la mezcla se lavó con NH4Cl (2 x 20 ml de una solución acuosa saturada) y los orgánicos se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para producir 964 mg (97%) de metilo 2-((tercbutoxicarbonilo)amino)-3-oxo-3-fenilpropanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H19NO5 : 293,1; encontrado 316,0 [M+Na]+, fR = 2,15 min (Método 11).
eritro-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato
[0722]
Figure imgf000115_0002
[0723] Preparado usando el Procedimiento General 25: A una solución agitada de metilo 2-((tercbutoxicarbonilo)amino)-3-oxo-3-fenilpropanoato (0,5 g, 1,705 mmol) en MeOH (10 ml) a -78°C se añadió borohidruro de sodio (0,045 g, 1,193 mmol) en MeOH (10 ml) a -78°C. Se añadió. Después de 0,5 h, la reacción se inactivó con NH4Cl (8 ml de una solución acuosa saturada) y el MeOH se evaporó a presión reducida. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (EA/iso-hexanos) para proporcionar 312 mg (62%) de erifro-metilo 2-((ferc-butoxicarbonilo)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H21NO5 : 295,1; encontrado 318,0 [M+Na]+, fR = 1,84 min (Método 11).
erifro-metilo 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato
[0724]
Figure imgf000115_0003
[0725] Se preparó usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de erifro-metilo 2-((tercbutoxicarbonilo)amino)-3-hidroxi-3-propanoato de fenilo (0,3 g, 1,02 mmol) en DCM (15 ml) se añadió a TFA (1,57 ml, 20,32 mmol). Después de 3 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico de intercambio catiónico fuerte para proporcionar 195 mg (98%) de 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de erifro-metilo como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C10H13NO3 : 195,2; encontrado 196,0 [M+Na]+, fR = 0,19 min (Método 11).
[0726] El Compuesto 651 se preparó a partir de ácido eritro-2-amino-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico y (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0727] El Compuesto 663 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) y terc-butilo W4-metilo-D-asparaginato (INT-46) usando los Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0728] Compuesto 665 se preparó a partir eritro-2-amino-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico y (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente, seguido de HPLC preparativa quiral.
metilo (2,3-eritro)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato
[0729]
Figure imgf000116_0001
[0730] Preparado usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-ácido propanoico (Compuesto 192) (578 mg, 0,963 mmol) y eritro-metilo 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (188 mg, 0,963 mmol) en DMF (8 ml) se añadió DIEA (503 pl, 2,89 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con HATU (384 mg, 1,01 mmol), añadido en porciones. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó agitar la reacción durante 2 h. La mezcla se trató con ácido cítrico (100 ml de una solución acuosa al 10% p/v) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (EA/iso-hexanos) dio 654 mg (87%) de metilo (2,3-eritro)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato como un sólido blanco LCMS-ESI (m/z) calculado para C45H52N4O6S: 776,4; m/z no observado, tR = 3,24 min (Método 11).
(2R,3R)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico (Compuesto 666)
[0731]
Figure imgf000116_0002
[0732] Preparado usando el Procedimiento General 4: A una solución agitada de metilo (2,3-eritro)-2-((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (327 mg, 0,421 mmol) en THF (5 ml) se añadió de LiOH (231 pl de una solución acuosa 2 M, 0,463 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se vertió en ácido cítrico (25 ml de una solución acuosa al 10% p/v) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (AcOH/MeOH/DCM) HPLC quiral entonces preparativa para proporcionar 15 mg (5%) de (2R,3R)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico (Compuesto 666). LCMS-ESI (m/z) calculado para C44H50N4O6S: 762,4; m/z no observado, tR = 10,68 min (Método 10). La pureza quiral fue > 70% de (Método Quiral 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,71 (s, 1 H), 9,15 (s, 2 H), 8,51 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,27 - 8,23 (m, 2H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 4H), 7,27 - 7,20 (m, 3H), 7,10 - 7.08 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,80 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,55 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,59 - 2,52 (m, 2 H), 1,80 -1,68 (m, 2 H), 1,43-1,29 (m, 17 H), 0,94 - 0,83 (m, 3 H).
(2R,3S)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico (Compuesto 667)
[0733]
Figure imgf000117_0001
[0734] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 4: A una solución agitada de treo-metilo 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (50 mg, 0,256 mmol) y (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) (140 mg, 0,233 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIEA (122 pl, 0,699 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones HATU (97 mg, 0,256 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con ácido cítrico (40 ml de una solución acuosa al 5% p/v) y el líquido se decantó. La fase acuosa se extrajo con EA (50 ml) y esta se usó para disolver el residuo sólido. Esta solución se diluyó con tolueno (5 ml) y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (ACN/DCM). El éster intermedio así obtenido se disolvió en THF/MeOH (1:1, 3 ml) y se dejó agitar con LiOH (0,23 ml de una solución acuosa 2 M, 0,46 mmol). Después de 16 h, se cargó más LiOH (0,58 ml de una solución acuosa 2 M, 1,17 mmol). Después de 1 h más, la mezcla se trató con ácido cítrico (20 ml de una solución acuosa al 10% p/v) y el precipitado se recogió por filtración. La purificación por HPLC quiral preparativa dio 5 mg (3%) de (2R,3S)-2 ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)-fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanoico (Compuesto 667). LCMS-ESI (m/z) calculado para C44H50N4O6S: 762,4; m/z no observado, tR = 10,63 min (Método 10). La pureza quiral fue <80% de (Método Quiral 2).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 12,71 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 8,30 (dd, J = 17,6, 9,1 Hz, 2 H), 8,24 - 8,13 (m, 2 H), 7,78 - 7,66 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,32 (aplicación ddd, J = 16,7, 7,6, 1,8 Hz, 4 H), 7,25 - 7,08 (m, 3 H), 7,08 - 6,90 (m, 2H), 6,83 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,72 (ddd, J = 11,0, 9,0, 3,9 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,78 (dd, J = 13,8, 3,7 Hz, 1H), 2,68 - 2,54 (m, 1H), 1,75 -1,59 (m, 2 H), 1,42 -1,12 (m, 17 H), 0,89 - 0,75 (m, 3 H).
[0735] El Compuesto 670 se preparó a partir de metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato (INT-34) y 5-(4-(heptiloxi)fenilo)-2-yodopirimidina usando el Procedimiento General 10.
[0736] El Compuesto 671 se preparó a partir de 2-cloroquinolina-6-ol y 1-bromoheptano usando el Procedimiento General 12, Procedimiento General 10 usando terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1.3.2- dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13), luego Procedimiento General 8.
[0737] El Compuesto 672 se preparó a partir de 3-cloroisoquinolina-7-ol y 1-bromoheptano usando el Procedimiento General 12, Procedimiento General 10 usando terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1.3.2- dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13), y Procedimiento General 8.
[0738] El Compuesto 673 se preparó a partir de 2-cloroquinazolin- 6 -ol y 1-bromoheptano usando el Procedimiento General 12, Procedimiento General 10 usando terc-butilo (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo)-1.3.2- dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-13), luego Procedimiento General 8.
[0739] Los Compuestos 674 y 693 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanamido)propanoato (INT-28) usando el Procedimiento General 11 y luego 8.
[0740] Compuestos 675 - 691, 694, 695 y 696 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanamido)propanoato (INT-28) usando los Procedimientos Generales 10 y 8.
[0741] Compuestos 692, 744 - 748, 751 - 755, 758 - 760 se prepararon a partir de nitrilos comerciales usando el Procedimiento General 2, luego el Procedimiento General 5 usando (S)-2-(4-(3-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropilo)amino)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-oxopropilo)fenilo)pirimidina-5-ácido carboxílico (INT-33) y el Procedimiento General 8.
[0742] Los Compuestos 697 - 705 se prepararon acoplando los ácidos borónicos de fenol comerciales y terc-(S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)propanamido)propanoato de butilo (INT-28) utilizando el Procedimiento General 10 seguido por los Procedimientos Generales 12 y 8.
[0743] Los Compuestos 706 - 716, y 803 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato de metilo (INT-29) usando los Procedimientos Generales 12 y 8.
[0744] Los Compuestos 717 - 742 y 800 se prepararon a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5 -bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2- (4-(terc-butilo)benzamido)-propanoílo)-D-alan¡nato (INT-32) utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0745] Compuestos 743, 749, 750, 756 y 757 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(3-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropilo)amino)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-oxopropilo)fenilo)pirimidina-5-ácido carboxílico (INT-33) usando el Procedimiento General 5 y 8.
[0746] Los Compuestos 761 - 769 se prepararon a partir de metilo (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-35) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 4.
[0747] Los Compuestos 770 y 771 se prepararon a partir de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidin 2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-36) usando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
[0748] Los Compuestos 772 - 774 se prepararon a partir de metilo (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-37) utilizando los Procedimientos Generales 12 luego 4.
[0749] El Compuesto 775 se preparó a partir de terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0750] El Compuesto 776 se preparó a partir de (3-metilo-4-hidroxifenilo)ácido borónico y terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38) utilizando el Procedimiento General 10, luego con 1-bromoheptano usando el Procedimiento General 12 luego 8.
[0751] Los Compuestos 777 - 789 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0752] El Compuesto 790 se preparó a partir de (4-hidroxi-2-metilfenilo)ácido borónico y (R)-terc-butilo-2-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (INT-42) utilizando los Procedimientos Generales 10, 12, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0753] El Compuesto 791 se preparó a partir de 4-bromo-3,5-dimetilfenol y (R)-terc-butilo-2-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (INT-42) usando los Procedimientos Generales 12, 27, 10, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0754] Los Compuestos 792 a 794 se prepararon a partir de terc-butilo ((S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-45) usando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
[0755] Los Compuestos 795 - 797 y 799 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-48) usando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo-)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0756]
Figure imgf000119_0001
[0757] Se preparó usando el Procedimiento General 12: a una solución agitada de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-48) (300 mg, 0,479 mmol) en d Mf (5 ml) se añadió Cs2CO3 (197 mg, 0,58 mmol) y 1-bromo-4-metilpentano (158 mg, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 65°C y luego se diluyó con una solución acuosa. NaHCO3 (100 ml, saturado) y se extrajo con EA (2 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (EA/hexano) para producir 188 mg (54%) de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42H52N4O5S: 724,96; encontrado 725,3 [M+H]+, fR = 12,71 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 8,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,49 - 7,31 (m, 3H), 7,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,68 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,30 (s, 0,5H), 4,07 (m, 5,5 H), 3,56 (s, 0,5 H), 3,31 - 3,09 (m, 2 H), 2,91 (s, 0,5 H), 1,83 (s, 2 H), 1,60 (d, J = 25,3 Hz, 1 H), 1,40 (s, 16 H), 1,29 (s, 4 H), 0,95 (s, 6 H).
(S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fen\\o)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 798)
[0758]
Figure imgf000119_0002
[0759] Se preparó usando el Procedimiento General 8: a una solución agitada de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (188 mg, 0,26 mmol), en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó durante 4 h y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en DCM (10 ml) y se concentró (5X) para eliminar el exceso de TFA, proporcionando 169 mg (98%) de 1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 798) como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H44N4O5S: 668,85; encontrado 669,3 [M+H]+, tR = 9,121 min (Método 16).
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,17 (s, 2H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 - 4,14 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 19,8, 9,1 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,30 (dd, J = 12,5, 4,2 Hz, 1 H), 3,06 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,91 (s, 1 H), 1,91 -1,76 (m, 2 H), 1,64 (dt, J = 13,0, 6,6 Hz, 1 H), 1,43 -1,33 (m, 11 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
[0760] El Compuesto 801 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 2) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0761] El Compuesto 802 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 83) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0762] El Compuesto 804 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenilo)piperazin-1-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 267) usando los Procedimientos Generales 7 y 8.
[0763] Los Compuestos 806 y 807 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(6-(heptiloxi)ácido quinolina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 671) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0764] El Compuesto 808 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(7-(heptiloxi)isoquinolina-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 672) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0765] Los Compuestos 809 y 810 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(6-(heptiloxi) quinazolin-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 673) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0766] El Compuesto 811 se preparó a partir de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan)-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-6) y 5-bromo-2-yodopiridina usando los Procedimientos Generales 10, 10, 8, 7, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0767] El Compuesto 812 se preparó a partir de 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina y (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5), 5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-6) usando los Procedimientos Generales 10, 10, 8, 7, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0768] Los Compuestos 813 - 830 y 832 - 843 se prepararon a partir de terc-butilo ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-24) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0769] Los Compuestos 844, 853 y 855 - 868 se prepararon a partir de metilo (S)-1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoir)pirrolidina-3-carboxilato (INT-39) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0770] Los Compuestos 869 y 870 se prepararon a partir de (S)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(pirrolidina-1-ilo)benzamido)ácido propanoico (Compuesto 90) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0771] Los Compuestos 871 - 879 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0772] Los Compuestos 880 - 882 y 888 se prepararon a partir de ('S)-2-('5-('terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
[0773] El Compuesto 883 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) y metilo (2 S, 3 S)-2-amino-3-((tercbutoxicarbonilo)amino)-3-fenilpropanoato utilizando los Procedimientos Generales 7, 4 y luego 8.
[0774] Los Compuestos 884, 885 y 887 se prepararon a partir de (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 349) usando el Procedimiento General 7.
[0775] El Compuesto 886 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando el Procedimiento General 7.
[0776] Compuesto 889 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
metilo 2-amino-3-metoxi-3-fenilpropanoato
[0777]
Figure imgf000120_0001
[0778] A una solución con agitación de treo-metilo 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (148 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 ml) se añadió una esponja de protones (430 pl, 2,0 mmol), tamices moleculares del anillo 4Á (520 mg) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (260 mg). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se lavó con sulfato de cobre acuoso al 10% (10 mL), cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El Compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-100% EA en hexanos) para producir 86 mg de metilo 2-((tercbutoxicarbonilo)amino)-3-metoxi-3-fenilpropanoato que se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (425 pl). Después de 1 hora, se eliminó todo el disolvente para dar 96 mg (59%) de 2-amino-3-metoxi-3-fenilpropanoato de metilo. LCMS ESI (m/z) calculado para C11H15NO3 : 209,1; encontrado 210,1 [M+H]+, ír = 1,46 min (Método 16).
[0779] El Compuesto 890 se preparó a partir de 2-amino-3-metoxi-3-fenilpropanoato de metilo y (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
[0780] El Compuesto 891 se preparó a partir de 1-terc-butilo 3-metilo piperazina-1,3-dicarboxilato y (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7, 4 y luego 8.
[0781] El Compuesto 892 se preparó a partir de ácido 1,3-pirrolidindicarboxílico, 5-metilo-, 1-(1,1 -dimetiletilo) éster utilizando los Procedimientos Generales 22 y luego 8, y (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
[0782] El Compuesto 893 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 85) y ácido 1,3-pirrolidindicarboxílico, 5-metilo-, 1-(1,1-dimetiletilo) éster usando los Procedimientos Generales 22, 8, 7 y luego 4.
[0783] El Compuesto 894 se preparó a partir de 3-(aminometilo)-1-metilpirrolidina-3-ol y (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando el Procedimiento General 7.
[0784] El Compuesto 895 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) y clorhidrato de (2R,3R)-metilo-2-amino-3-hidroxibutanoato usando los Procedimientos Generales 7, 28 y 29 secuencialmente.
[0785] Los Compuestos 896 - 899 se prepararon a partir de ácido 2-amino-3-fenilbutanoico usando el Procedimiento General 22, y (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (INT-22) utilizando los Procedimientos Generales 7, 18, 7 y 4 secuencialmente.
[0786] Los Compuestos 900 - 908 y 911 - 918 se prepararon a partir de un aminoalcohol apropiado, preparado utilizando el Procedimiento General 30, y (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0787] El Compuesto 909 se preparó a partir de ácido (2S,3S)-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-fenilbutanoico usando el Procedimiento General 22, y (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0788] Compuesto 910 se preparó a partir de (2R,3R)-2-((terc-t-butoxicarbonilo)amino)-3-fenilbutanoico usando el Procedimiento General 22, y (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0789] Los Compuestos 919-922, 944 y 945 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-48) utilizando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
terc-butilo-2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fen\\o)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(terc butoxi)-3-fenilpropanoato
[0790]
Figure imgf000121_0001
[0791] Se preparó usando el Procedimiento General 7. A una solución en agitación de ferc-butilo 2-amino-3-(fercbutoxi)-3-fenilpropanoato (198 mg, 0,7 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió DIEA (267 pl, 1,54 mmol) y terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) (300 mg, 0,6 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió HATU (245 mg, 0,6 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con solución acuosa de NaHCÜ3 (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 y se purificaron por cromatografía (EA/Hexanos) para producir 308 mg (67%) de ferc-butilo-2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(ferc-butoxi)-3-fenilpropanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C39H47BrN4O5S: 763,79; encontrado 7 6 4 , 2 [M+h ]+, fR = 4,64 min. (Méfodo 15).
[0792] Los Compuestos 925 - 934 y 943 se prepararon a partir de ferc-butilo 2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(ferc-butoxi)-3-fenilpropanoato utilizando el Procedimiento General 10 y luego 8.
ferc-bufilo 3-(terc-butoxi)-2-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-fenilpropanoafo (INT-51)
[0793]
Figure imgf000122_0001
[0794] A un matraz de 100 ml se le añadió (4-hidroxifenilo)ácido borónico (63 mg, 0,5 mmol), carbonato de sodio decahidratado (217 mg, 0,8 mmol), ferc-butilo-2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(ferc-butoxi)-3-fenilpropanoato (290 mg, 0,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0,04 mmol), dioxano (10,0 ml), 132 y agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y se diluyó en DCM (20 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuosa (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para producir 309 mg (106%) de ferc-butilo 3-(ferc-butoxi)-2-((S)-2-(5-(ferc-butilo) bruto)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-fenilpropanoato (INT-51) que se utilizó sin purificación adicional. LCMS-ESI (m/z) calculado para C45H52N4O6S: 776,9; encontrado 721 [M-tBuO]+, tR = 11,03 min. (Méfodo 14).
[0795] Los Compuestos 923, 924 y 935 - 942 se prepararon a partir de ferc-butilo 3-(ferc-butoxi)-2-((S)-2-(5-(fercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-fenilpropanoato (INT-51) usando el Procedimiento General 12 seguido del Procedimiento General 8.
[0796] El Compuesto 946 se preparó a partir de 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina y 4-(heptiloxi)fenilo ácido borónico utilizando el Procedimiento General 10, y luego con (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-6) usando los Procedimientos Generales 10, 18, 7 y 8 secuencialmente.
mefilo 2-((S)-2-(((benciloxi))carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina 2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoafo
[0797]
Figure imgf000122_0002
[0798] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución en agitación de hidrocloruro de 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (0,92 g, 3,96 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió DIEA (0,85 g, 6,6 mmol) y (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (INT-22) (1,50 g, 2,64 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se añadió lentamente HATU (0,93 g, 3,96 mmol) en 2 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM (3 x 20 ml) y se lavó con NaHCÜ3 acuoso (3 x 10 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4. La capa orgánica se concentró para proporcionar 1,5 g (76%) de metilo 2-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato en forma de polvo sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C44H48N4O7 : 744,4; encontrado 745,3 [M+H]+, tR = 4,57 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,20 (s, 2 H), 8,50 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,40 - 8,14 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,31 (dddd, J = 43,2, 15,1, 13,9, 7,0 Hz, 12 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,01 (dd, J = 4,6 Hz, 1H), 5,33 - 5.03 (m, 1H), 5,04 - 4,77 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 0,5H), 4,56 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 0,5H), 4,43 (dd, J = 19,9, 8,5 Hz, 1 H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,70 (s, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 2,72 (dd, J -15,4, 6,7 Hz, 1 H), 2,47 - 2,29 (m, 1 H), 1,87 -1,58 (m, 2 H), 1,43 (dd, J = 15,1, 7,1 Hz, 2 H), 1,33 (dd, J = 17,5, 8,9 Hz, 6 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
metilo 2-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (INT-49)
[0799]
Figure imgf000123_0001
[0800] Preparado usando el Procedimiento General 18. A una solución con agitación de metilo 2-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (1,3 g, 1,75 mmol) en THF (25 ml) se añadió Pd/C (200,0 mg, 10% Pd/C). La solución se desgasificó y después se agitó bajo H2 en la temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se filtró a través de celite y se concentró para producir 0,86 g (81%) de metilo-2-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (INT-49) como un sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36 H42N4O5 : 610,3; encontrado 611,3 [M+H]+, tR = 4,092 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,21 (t, J = 2.4 Hz, 2 H), 9,12 (dd, J = 13,4, 8,9 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J = 13,1, 5,4 Hz, 1 H), 8,32 - 8,20 (m, 1 H), 8,01 (d, J = 32,8 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,49 (dt, J = 17,2, 8,9 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J = 15,1, 7,1 Hz, 2 H), 7,26 (dt, J = 14,4, 7,3 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 30,9, 8,1 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,25 (dd, J = 29,7, 16,8 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J = 92, 2,8 Hz, 0,5 H), 4,62 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 0,5 H), 4,21 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,67 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,04 - 2,75 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 1,81 -1,66 (m, 2 H), 1,51 -1,38 (m, 2 H), 1,33 (dd, J = 15,7, 10.4 Hz, 6 H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
[0801] Los Compuestos 947 - 960 se prepararon a partir de metilo-2-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato (INT-49) usando los Procedimientos Generales 7 luego 4.
[0802] Los Compuestos 961 - 978 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando el Procedimiento General 7.
[0803] Los Compuestos 984 - 989, 991 y 1047 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0804] Los Compuestos 979 - 983 y 990 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(2',4'-difluoro-[1,1'bifenilo]-4-ilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 24) usando los Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0805] Los Compuestos 992 - 1046 y 1050 - 1055 se prepararon a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato usando Procedimientos Generales 10 luego 8.
[0806] Los Compuestos 1048 y 1049 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hieptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
terc-butilo (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)-fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato
[0807]
Figure imgf000124_0001
[0808] Preparado utilizando el Procedimiento General 10: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-7) (20 g, 39,0 mmol) en dioxano (200 ml) se trató con (4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)ácido borónico (9,97 g, 42,9 mmol) y NaHCO3 (87 ml de una solución acuosa 0,9 M, 78 mmol). La mezcla se calentó a 40°C, de gaseado-, después se trató con PdCh dppf (0,714 g, 0,976 mmol) y se calentó bajo reflujo. Después de 3 h, la mezcla se dejó enfriar, luego se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y se volvieron a suspender en MeOH (250 ml) para proporcionar 23,5 g (97%) de terc-butilo (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5)-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato como un polvo gris. LCMS-ESI (m/z) calculado para C39 H45N3O4 : 619,3; m/z no observado, tR = 12,33 min (Método 10).
(S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico
[0809]
Figure imgf000124_0002
[0810] Preparado usando el Procedimiento General 8: Una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo (13,33 g, 21,51 mmol) en DCM (100 ml) se trató con TFA (50 ml, 21,51 mmol). Después de 16 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se evaporó adicionalmente con tolueno (2 x 50 ml) para proporcionar 12,1 g (100%) de (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35 H37N3O4 : 563,3; encontrado 564,3 [M+H]+, tR = 3,20 min (Método 11).
terc-butilo ((S)-2-(((bencilox))carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(11r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato
[0811]
Figure imgf000124_0003
[0812] Preparado usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (8,9 g, 15,79 mmol) en DMF (150 ml) se añadió (R)-terc-butilo 2-aminopropanoato, HCl (3,44 g, 18,95 mmol) y DIEA (8,27 ml, 47,4 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C, después de lo cual se añadió HATU (7,20 g, 18,95 mmol) en pequeñas porciones. Después de 2 h, la mezcla se inactivó con ácido cítrico acuoso al 10% (150 ml) y los licores se decantaron. El residuo se disolvió en EA (500 ml) y la solución resultante se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (ACN/DCM) dio 8 g (73%) de (R)-terc-butilo-2-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r-,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42 H50 N4O5 : 690,4; m/z no observado, ír = 3,04 min (Método 11).
terc-butilo ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato
[0813]
Figure imgf000125_0001
[0814] Preparado usando el Procedimiento General 18: Una mezcla agitada de (R)-terc-butilo-2-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (8 g, 11,58 mmol) y 10% de Pd/C (pasta de Johnson y Matthey Tipo 39 1,23 g) en THF (100 ml) se hidrogenó a 4 bar. Después de 6 h, la mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó para producir 6,45 g (100%) de terc-butilo ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r-,4r-)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C34H44N4O3 : 556,3; encontrado 557,3 [M+H]+, ír = 3,26 min (Método 11).
terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato
[0815]
Figure imgf000125_0002
[0816] Se preparó usando el Procedimiento General 7: a una solución agitada de (R)-terc butilo-2-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (6,5 g, 11,68 mmol) y 5-(tercbutilo)-tiofeno-2-ácido carboxílico (2,58 g, 14,01 mmol) en DMF (80 ml) se añadió DIEA (6,12 ml, 35,0 mmol) y la mezcla se enfrió a -5°C. Se añadió HATU (5,33 g, 14,01 mmol) en pequeñas porciones de modo que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 0°C. Después de 2 h más, la reacción se trató con ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml) y agua (100 ml). Los licores se decantaron y el precipitado se extrajo en EA (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (ACN/DCM) para proporcionar 7,4 g (88%) de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C43H54N4O4S: 722,4; m/z no observado, ír = 3,20 min (Método 11).
((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alanina (Compuestos 1056)
[0817]
Figure imgf000126_0001
[0818] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (R)-terc-butilo-2-((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)-pirimidina-2-ilo)fenilo)propanamido)propanoato (7,4 g, 10,24 mmol) en DCM (100 ml) se añad¡ó TFA (47,3 ml). Después de 16 h, la mezcla se diluyó con tolueno (100 ml) y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (iso-hexanos/DCM\THF/EA/AcOH) para dar un sólido blanco. La nueva suspensión de éter dietílico/isohexanos dio 5,5 g (81%) de ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4)-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alanina (Compuesto 1056). LCMS-ESI (m/z) calculado para C39 H46 N4O4S: 666,3; m/z no observado, tR = 3,20 min (Método 11). La pureza quiral fue > 95% e.e. (Método Quiral).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,61 (s, 1 H), 9,17 (s, 2 H), 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,82 (td, J = 9,7, 9,2, 4,5 Hz, 1H), 4,25 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,20 - 2,98 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,85 (d, J = 11,0 Hz, 4H), 1,58 -1,41 (m, 2H), 1,34 -1,14 (m, 15H), 1,07 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
metilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fen¡lo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0819]
Figure imgf000126_0002
[0820] Preparado usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (12,1 g, 21,5 mmol) e hidrocloruro de metilo azetidina-3-carboxilato (10,10 g, 88 mmol) en DMF (260 ml) a -7°C se añadió DIEA (25,5 ml, 146 mmol). Después de 10 min, se añadió HATU (32,4 g, 85 mmol) en pequeñas porciones de modo que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -5°C. Después de 3 h, la reacción se interrumpió con ácido cítrico (200 ml de una solución acuosa al 10%) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (150 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. El residuo se volvió a suspender en EA (200 ml) para producir 12 g (79%) de metilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H44N4O5 : 660,3; encontrado 661,3 [M+H]+, tR = 3,21 min (Método 11).
metilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0821]
Figure imgf000127_0001
[0822] Preparado usando el Procedimiento General 18: Una mezcla agitada de 1-((S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-et¡lc¡clohex¡lo)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carbox¡lato (12,5 g, 18,92 mmol) y Pd/C al 10% (1,2 g, t¡po Johnson y Matthey 39 Pasta) en THF (120 ml) y EtOH (12 ml) se h¡drogenó a 5 bar. Después de 16 h, la mezcla se d¡luyó con THF (200 ml), se f¡ltró a través de Cel¡te y se evaporaron los d¡solventes. La cromatografía en columna (DCM/NH3/MeOH) d¡o 7 g (70%) de met¡lo 1-((S)-2-am¡no-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-et¡lc¡clohex¡lo)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carbox¡lato como un sól¡do blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H38 N4O3 : 526,3; encontrado 527,3 [M+H]+, tR = 2,35 m¡n (Método 11).
metilo 1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0823]
Figure imgf000127_0002
[0824] Se preparó usando el Procedimiento General 7: a una soluc¡ón ag¡tada de 5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-ác¡do carboxíl¡co (2,69 g, 14,62 mmol) y DIEA (9,29 ml, 53,2 mmol) en DMF/DCM (1:1, 70 ml) se añad¡ó en pequeñas porc¡ones HATU (5,31 g, 13,96 mmol), de manera que la temperatura ¡nterna no supere los 20°C. Después de 20 m¡n, una soluc¡ón de met¡lo 1-((S)-2-am¡no-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-et¡lc¡clohex¡lo)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carbox¡lato (7 g, 13,29 mmol) en d Mf/d Cm (1:1, 90 ml) y DIEA (2,32 ml, 13,29 mmol) se añad¡ó lentamente, para mantener la temperatura ¡nterna por debajo de 20°C. (se apl¡ca enfr¡am¡ento con agua helada). Después de 1 h, se añad¡ó agua (100 ml). Después de 1 h más, se añad¡ó más agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y los d¡solventes se evaporaron. La cromatografía en columna (DCM/iso-hexanos/EA) d¡o 7,13 g (78%) de met¡lo 1-((S)-2-(5-(tercbut¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-et¡lc¡clohex¡lo)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carbox¡lato como un sól¡do blanco. LCm S-ESI (m/z) calculado para C41H48N4O4S: 692,3; encontrado 693,3 [M+H]+, tR = 3,20 m¡n (Método 11).
1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1057)
[0825]
Figure imgf000127_0003
[0826] a una solución agitada de 1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (7,14 g, 10,30 mmol) en THF (150 ml) a 0°C se añadió ácido sulfúrico (82 ml de una solución acuosa 5 M, 412 mmol). Después de 10 min, se retiró el baño de enfriamiento. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con salmuera (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (DCM//so-hexanos/EA/AcOH) dio 3,5 g (50%) de 1-((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1057) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H46 N4O4S: 678,3; encontrado 679,3 [M+H]+, tR = 3,35 min (Método 11). La pureza quiral fue > 95% e.e. (Método Qu/ral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,73 (s, 1 H), 9,18 (app. d, J = 1,8 Hz, 2 H), 8,77 (aplicación dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1 H), 8,52 - 8,17 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,47 (app dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (ap dd, J = 3,9, 1,4 Hz, 1 H), 4,86 - 4,54 (m, 1 H), 4,43 (t, J = 8,0, 0,5 H), 4,32-4,28 (m, 0,5 H) 4,23 - 4,14 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 0,5H), 3,32-3,29 (m, 0,5H), 3,18 - 2,98 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 1H), 1,85 (app d, J = 10,0 Hz, 4H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,38 -1,15 (m, 12H), 1,10-1,01 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
terc-but/lo (S)-2-am/no-3-(4-(5-(4-((1s, 4s)-4-et/lc/clohex/lo)fenilo)p/r/m/d/na-2-/lo)fen/lo)propanoato (INT-78)
[0827]
Figure imgf000128_0001
[0828] Preparado usando el Proced/m/ento General 18: Una mezcla agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (8,96 g, 14,46 mmol) y Pd/C al 10% (1 g, pasta Johnson and Matthey Tipo 39) en THF (100 ml). hidrogenado bajo un globo. Después de 40 h, la mezcla se diluyó con THF (40 ml) y se cargó más Pd/C al 10% (1,5 g, pasta Johnson and Matthey Tipo 39). La mezcla se hidrogenó a 4 bar durante 8 h más, luego a 2 bar durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los disolventes se evaporaron para proporcionar 6,65 g (95%) de terc-butilo (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-78). LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H39N3O2 : 485,3; encontrado 486,3 [M+H]+, tR = 7,32 min (Método 10).
terc-but/lo (S)-2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-et/lc/clohex/lo)fen'ilo)p/r/m/d/na-2-/lo)fenilo)propanoato
[0829]
Figure imgf000128_0002
[0830] Preparado usando el Proced/m/ento General 7: A una solución agitada de 5-(terc-butilo)tiofeno-2-ácido carboxílico (2,78 g, 15,06 mmol) y DIEA (7,58 mL, 41,1 mmol) en DMF (100 ml) se añadió en pequeñas porciones HATU (5,47 g, 14,38 mmol). Después de 30 min, esta mezcla se añadió a una suspensión agitada de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (6,65 g, 13,69 mmol) en DMF (70 ml). Después de 1 h, la mezcla se inactivó con HCl acuoso 1 M (100 ml) y agua (150 ml). El producto se recogió por filtración, lavando sucesivamente con agua (3 x 100 ml), MeOH (50 ml), /so-hexanos (3 x 50 ml), MeOH (50 ml) e isohexanos (50 ml) para dar 7,95 g (89%) de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)p/r/m/d/na-2-/lo)fen/lo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H49 N3O3S: 651,4; encontrado 652,3 [N i+H]+, tR = 3,70 min (Método 6).
(S)-2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-et/lc/clohex/lo)fen\\o)p/r/m/d/na-2-/lo)fen/lo)ác/do propano/co (Compuesto 1058)
[0831]
Figure imgf000129_0001
[0832] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (S)-terc-butilo 2-(5-(tercbutilo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-((1 r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (3,60 g, 5,52 mmol) en DCM (23 ml) se añadió TFA (13 ml). Después de 4 h, la mezcla se vertió en agua helada (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EA/AcOH) para producir un sólido blanco que se volvió a suspender en Et2Ü para producir 2,66 g (81%) de (SJ-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1058). LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H41N3O3 S: 595,3; m/z no observado, fR = 11,33 min (Método 10). La pureza quiral fue > 95% e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,88 (s, 1 H), 9,18 (s, 2 H), 8,68 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,37 - 8,30 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,43 - 7,36 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,67-4,12 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 13,9, 4,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 13,9, 10,6 Hz, 1H), 2,57-2,46 (m, 1H), 1,85 (d, J = 9,8 Hz, 4 H), 1,55 -1,41 (m, 2 H), 1,32 (s, 12 H), 1,07 (dd, J = 13,2, 10,0 Hz, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
1-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)piperazina (INT-69)
[0833]
Figure imgf000129_0002
[0834] A una solución agitada de terc-butilo piperazina-1-carboxilato (870 mg, 4,67 mmol) en DCM (60 ml) se añadió (4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)ácido borónico (2,2 g, 9,34 mmol), DlEA (3,15 ml, 18,68 mmol) Cu (OAc)2 (1,73 g, 9,34 mmol) y tamices moleculares (polvo de 4Á). La mezcla se dejó agitar al aire durante 16 h, luego se diluyó con DCM (50-140 ml) y se filtró. Los licores se lavaron sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. El residuo se recogió en dioxano (20 ml) y luego se agitó con HCl (11,7 ml de una solución 4 M en dioxano, 46,7 mmol). Después de 16 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml), se basificó con 1 M NaOH y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Los disolventes se evaporaron y el sólido resultante se volvió a suspender en a Cn . Los licores se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en columna para proporcionar 550 mg (42%) de 1-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)piperazina (INT-69). LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H28 N2 : 272,2; encontrado 273,4 [M+H]+, tR = 1,80 min (Método 11).
[0835] Compuesto 1059 se preparó a partir de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoato de metilo (INT-15) y 1-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)piperazina (lNT-69) usando los Procedimientos Generales 11 y 8 secuencialmente.
[0836] El Compuesto 1060 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)piperazin-1-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1059) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0837] Compuesto 1061 se preparó a partir de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato de metilo (INT-17) utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0838] 2-bromo-5-(heptiloxi)piridina se preparó a partir de 6-bromopiridina-3-ol y 1-bromoheptano usando Procedimiento General 12.
[0839] El Compuesto 1062 se preparó a partir de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) y 2-bromo-5-(heptiloxi)piridina utilizando Procedimientos Generales 10 luego 8.
[0840] Los Compuestos 1063 - 1066 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(5-(heptiloxi)piridina-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1062) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0841] El Compuesto 1067 se preparó a partir de tere-butilo (S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato de tere-butilo (Sj-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) usando los Procedimientos Generales 8, 7, 10 y 8 secuencialmente.
[0842] Compuesto 1068-1083 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato de etilo (Int-26) usando los Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0843] Los Compuestos 1084 a 1087 se prepararon a partir de (S)-1-((S)-3-(4-(5 -bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-35) utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 4.
[0844] Se preparó (4-(4,4-dimetilciclohexilo)fenilo)ácido borónico a partir de 4-(4,4-dimetilciclohexilo)fenol usando los Procedimientos Generales 9 y luego 10.
[0845] El Compuesto 1088 se preparó a partir de terc-butilo (SJ-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38) y (4-(4,4-dimetilciclohexilo)fenilo)ácido borónico usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0846] Los Compuestos 1089 a 1093 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38) utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0847] Los Compuestos 1094 a 1098 se prepararon a partir de (S)-1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-39) utilizando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
terc-butilo (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-53)
[0848]
Figure imgf000130_0001
[0849] Preparado usando el Procedimiento General 18. A una solución con agitación de terc-butilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (2,1 g, 3,0 mmol) en THF (30 ml) se añadió Pd/C (0,32 g, 0,3 mmol) y la reacción se lavó con gas hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 7 horas, se filtró sobre Celite y se concentró. El terc-butilo (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato crudo (INT 53) se utilizó sin purificación adicional. LCMS-ESI (m/z) calculado para C34H44N4O4: 572,3; encontrado 573,3 [M+H]+, tR = 4,185 min (Método 16).
[0850] Los Compuestos 1099 - 1122 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-53) utilizando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
(S)-terc-butilo 1-((S)-3-(4-(5-bromopirim idina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)-tiofeno-2-carboxamido)propanoilo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-54)
[0851]
Figure imgf000131_0001
[0852] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución con agitación de ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (1,0 g, 2,05 mmol), clorhidrato de terc-butilo-L-prolinato (468 mg, 2,25 mmol) y DIEA (2,14 ml, 12,3 mmol) en DMF (4,0 ml) a 0°C se añadió HATU (856 mg, 2,25 mmol) disuelto en DMF (1,5 ml), en porciones, durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El material crudo se diluyó en DCM (100 ml), se lavó con bicarbonato acuoso saturado (70 ml) y salmuera (70 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 1,06 g (80%) de (S)-terc-butilo 1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-54) como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H37BrN4O4S: 640,2; encontrado 641,2 [M+H]+, tR = 10,68 min (Método 14).
[0853] Los Compuestos 1 123 - 1 127 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-54) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fen\\o)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-L-prolina
[0854]
Figure imgf000131_0002
[0855] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (S)-terc-butilo 1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-54) (6,16 g, 9,60 mmol) en DCM (90 ml) se añadió TFA (10 ml). Después de 16 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por columna de cromatografía (DCM/iso-hexanos/EA/AcOH) para dar 3,38 g (60%) de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-L-prolina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H29BrN4O4S: 584,1; encontrado 585,2 [M+H]+, tR = 2,49 min (Método 11).
((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fen\\o)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-prolina (Compuesto 1128)
[0856]
Figure imgf000131_0003
[0857] Preparado usando el Procedimiento General 10: A una mezcla agitada de (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-2-ácido carboxílico (3,38 g, 5,77 mmol) y (4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)ácido borónico (1,474 g, 6,35 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (40 ml) se añadió NaHCO3 (0,97 g, 11,55 mmol). La mezcla se desgasificó, se trató con PdCbdppf (0,169 g, 0,231 mmol) y después se calentó a reflujo durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla y se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. Cromatografía en columna (/so-hexanos/EA) dio 1,7 g (44%) de ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-L-prolina (Compuesto 1128). LCMS-ESI (m/z) calculado para C41H48N4O4S: 692,3; encontrado 693,3 [M+H]+, ír = 11,09 min (Método 10). La pureza quiral fue > 95% e.e. (Método Qu/ral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,51 (s, 1 H), 9,18 (s, 2 H), 8,74 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,01 - 4,81 (m, 1 H), 4,30 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1 H), 3,81-3,75 (m, 1 H), 3,73 - 3,55 (m, 1 H), 3,21 - 3.00 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2.03 -1,78 (m, 6H), 1,61 -1,40 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 12H)), 1,10-1,05 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
terc-but/lo ((S)-2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4,4,5,5-tetramet/lo-1,3,2-d/oxaborolan-2-/lo)p/r/m/d/na-2-/lo)fenilo)propanoílo)-D-alan/nato (INT-56)
[0858]
Figure imgf000132_0001
[0859] Preparado usando el Proced/m/ento General 10. En una solución de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato (1000 mg, 1,6 mmol) y bis(pinacolato)diborano (620 mg, 2,4 mmol) en dioxano anhidro (20 ml) se añadió acetato de potasio (320 mg, 3,2 mmol). La solución se desgasificó mediante burbujeo de N2 durante 10 min antes de la adición de PdCh(dppf) (120 mg, 0,16 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 2 horas a 80°C, luego se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con agua, luego se secó y se concentró. El terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato crudo resultante (|Nt-56) se usó sin purificación adicional. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H47BN4O6S: 662,6; encontrado 663,3 [M+H]+, ír = 4,00 min. (Método 16).
[0860] Los Compuestos 1129 - 1136 se prepararon a partir de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-56) usando los Proced/m/entos Generales 10 y luego 8.
terc-but/lo (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromop/r/m/d/na-2-/lo)fenilo)-2-(5-(terc-but/lo)-t/ofeno-2-carboxam/do)propanoílo)p/rrol/d/na-3-carbox/lato (INT-57)
[0861]
Figure imgf000132_0002
[0862] Preparado usando el Proced/m/ento General 7: A una solución con agitación de terc-butilo-(S)-pirrolidina-3-carboxilato (2,52 g, 14,7 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron DIEA (1,90 g, 14,7 mmol) y (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (6,00 mg, 12,3 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se añadió lentamente HATU (5,60 g, 2,88 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se inactivó con NaHCO3 acuosa (10 ml) y se añadió agua (20 ml). Se filtró el precipitado semiblanco formado. El filtrado se extrajo con EA (3 x 30 mL) y el precipitado se disolvió en este extracto. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El Compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EA/hexanos) para producir 4,88 g (61%) de terc-butilo (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (lNT-57) como un polvo semiblanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H37BrN4O4S: 641,6; encontrado 642,4 [M+H]+, ír = 3,95 min. (Método 16).
[0863] El Compuesto 1137 se preparó a partir de tere-butilo (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terebutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-3-carboxilato (INT-57) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
tere-butilo (S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-earboxamido)propanoato
[0864]
Figure imgf000133_0001
[0865] En una solución de tere-butilo (S)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4), 5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-16) (400 mg, 0,8 mmol) en alcohol isopropílico (5 ml) y agua (5 ml) se añadió CuBr2 (520 mg, 2,4 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 15 h, luego se diluyó con Et2Ü y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 230 mg (63%) de tere-butilo (S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H28BrNÜ3S: 466,4; encontrado 410,0 [M-tBu]+, tR = 3,9 min. (Método 16).
(S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-earboxamido)áeido propanoieo
[0866]
Figure imgf000133_0002
[0867] Preparado usando el Proeedimiento General 8. Una solución de tere-butilo (S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(terebutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (229 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (5 ml) se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar los disolventes y el material crudo se usó sin purificación adicional para proporcionar 201 mg (100%) de (S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H20BrNÜ3S: 410,3; encontrado 411,0 [M+H]+, tR = 2,07 min. (Método 16).
tere-butilo ((S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(tere-butilo)tiofeno-2-earboxamido)propanoílo)-D-alaninato (INT-58)
[0868]
Figure imgf000133_0003
[0869] Preparado utilizando el Proeedimiento General 7. En una solución de (S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(terebutilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (200 mg, 0,5 mmol), H-D-Ala-OtBu (178 mg, 1,0 mmol) y DiEa (196 mg, 0,5 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (200 mg, 0,5 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con EA, se lavó con NaHCO3 y NaCl saturado, luego se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 176 mg (66%) de terc-butilo ((S)-3-(4-bromofenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato (INT-58). LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H33BrN2O4S: 536,1; encontrado 537,1 [M+H]+, Ír = 3,69 min. (Método 16).
[0870] Terc-butilo ((S)-3-(4-(5-(4-bromofenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato (INT-59) se preparó a partir de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoíio)-D-alaninato (INT-56) y 1-bromo-4-yodobenceno utilizando el Procedimiento General 10.
[0871] El Compuesto 1138 se preparó a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-(4-bromofenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato (INT-59) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(3-fluoro-4-hidroxifenilo)pirim idina-2-ilo )fenilo)propanoílo )-D-alanin ato
[0872]
Figure imgf000134_0001
[0873] Preparado usando el Procedimiento General 10. En una solución de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato (150 mg, 0,24 mmol) en dioxano (4 mL) y agua (2 mL) fueron añadidos 3-fluoro-4-hidroxifenilo ácido borónico (46 mg, 0,29 mmol), carbonato de sodio decahidratado (140 mg, 0,48 mmol), y PdCh(dppf) (36 mg, 0,05 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h, después se diluyó con DCM y se lavó con solución bruta de H2O. La solución resultante cruda de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(3-fluoro-4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato se utilizó en bruto en la siguiente etapa. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C35 H39FN4O5S: 646,7; encontrado 647,8 [M+H]+, ír = 3,08 min. (Método 16).
terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(3-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alanmate (INT-60)
[0874]
Figure imgf000134_0002
[0875] Se preparó usando el Procedimiento General 9. En una solución de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2carboxamido)-3-(4-(5-(3-fluoro-4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato crudo (150 mg, 0,2 mmol) en DCM (9 ml) a 0°C se añadieron W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (92 mg, 0,3 mmol) y DIEA (43 pl, 0,2 mmol). Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10%, luego se secó y se concentró. La purificación por cromatografía (EA/hexanos) proporcionó 149 mg (78%) de ferc-butilo ((S)-2- (15-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(3-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-60). Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C36H38F 4 N4O7S2 : 778,8; encontrado 779,8 [M+H]+, ír = 4,01 min. (Método 16).
[0876] Los Compuestos 1139 - 1141 se prepararon a partir de ferc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3- (4-(5-(3-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-60) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
ferc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-61)
[0877]
Figure imgf000135_0001
[0878] Preparado usando el Procedimiento General 9. A una solución con agitación de ferc-butilo ((S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-36) (0,32 g, 0,50 mmol) y DIEA (0,11 ml, 0,63 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C se añadió 1,1,1-trifluoro-W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (0,22 g, 0,63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con 10 ml de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EA/hexanos) para producir 0,24 g (63%) de ferc-butilo ((S)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-61) como un sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H39F3N4O7S2 : 760,2; encontrado 760,8 [M+H]+, ír = 4,15 min (Método 16).
[0879] Los Compuestos 1142 - 1145 se prepararon a partir de ferc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-61) usando Procedimientos Generales 10, 18, luego 8.
[0880] Los Compuestos 1146 - 1151 se prepararon a partir de ferc-butilo ((S)-2-(5-(ferc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoilo)-D-alaninato (INT-61) utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
ferc-butilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0881]
Figure imgf000136_0001
[0882] Preparado utilizando el Procedimiento General 7. En una solución de DMF (10,0 ml) de terc-butilo azetidina-3-carboxilato (6,79 g, 35,16 mmol) se añadieron DIEA (5,45 g, 42,18 mmol) y (S)-2-((((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (3,21 g, 7,03 mmol). La solución se enfrió a -15°C y luego se añadió lentamente HATU (8,27 g, 35,16 mmol) en 15 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a -15°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con NaHCÜ3 acuoso (3 x 10 ml). La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía (EA/hexanos) para producir 3,2 g (76,6%) de terc-butilo (S)-1-(2-((((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H31BrN4O5: 594,2; encontrado: 595,8 [M+H]+,: fR = 3,33 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,06 (s, 2 H), 8,27 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 2 H), 7,74 (dd, J = 7,9, 5,2 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,28 (td, J = 13,9, 6,9 Hz, 5H), 5.08 - 4,87 (m, 2H), 4,41 - 4,11 (m, 3H), 4,06 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,70 (m, 1,5 H), 3,35 (dd, J = 14,6, 5,6 Hz, 0,5 H), 2,93 (dtd, J = 23,1, 13,7, 7,7 Hz, 2 H), 1,41 (s, 4 H), 1,27 (s, 5H).
terc-butilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0883]
Figure imgf000136_0002
[0884] Preparado usando el Procedimiento General 10. A una solución con agitación de ácido (4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)ácido borónico (3,43 g, 4,93 mmol) se añadieron carbonato de sodio decahidratado (0,89 g, 14,79 mmol), terc-butilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina)-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato de metilo (2,93 g, 4,93 mmol), Pd(dppf)Cl2 (36,0 mg, 0,049 mmol) en dioxano ( 1 8 ml) y H2O (3,0 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se secó a presión reducida y se diluyó con DCM (20 ml). El material en bruto se extrajo con solución acuosa de NaHCO3 (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 2,71 g (78,3%) de terc-butilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5)-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato como un sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C43H50N4O5 : 702,4; encontrado 703,4 [M+H]+, tR = 5,72 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,20 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,49 - 8,09 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,41 (t, J = 9,2 Hz, 4 H), 7,28 (dt, J = 13,7, 6 , 6 Hz, 5 H), 5,06 - 4,91 (m, 2 H), 4,39 - 4,21 (m, 2 H), 4,16 (t, J = 8 , 8 Hz, 0,5 H), 3,99 (dd, J = 15,3, 9,3 Hz, 1 H), 3,94 - 3,81 (m, 1 H), 3,81 - 3,69 (m, 0,5 H), 3,09 - 2,76 (m, 2 H), 2,56 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,85 (d, J = 10,6 Hz, 4 H), 1,49 (dd, J = 22,2, 12,5 Hz, 2 H), 1,45 -1,38 (m, 4 H), 1,29 (d, J = 5,6 Hz, 5 H), 1,27 - 1,19 (m, 4 H), 1,06 (dd, J = 21,9, 12,0 Hz, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
terc-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-62)
[0885]
Figure imgf000137_0001
[0886] Preparado usando el Procedimiento General 18. En una solución de 1:1 MeOH/THF (40 ml) se anadio rerebutilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato y Pd/C (100,0 mg, Pd al 10%). La soluc¡ón se desgas¡f¡có y se ag¡tó en H2 a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se filtró a través de celite y luego se secó al vacío para proporcionar 2,1 g (96,3%) de tere-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fen¡lo)propanoílo)azetid¡na-3-carbox¡lato (INT-62) como un producto sólido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H44N4O3 : 568,3; encontrado: 569,4 [M+H]+,: tR = 4,43 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 69,21 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,26 (s, 2 H), 7,85 - 7,67 (m, 2 H), 7,41 (dd, J = 14,2, 5,7 Hz, 4 H), 4,30 - 4,07 (m, 2 H), 4,01 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 9,8, 6,2 Hz, 0,5 H), 3,79 (dd, J = 10,0, 6,4 Hz, 0,5 H), 3,62 (t, J = 9,0 Hz, 0,5 H), 3,35 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 H), 3,23 - 3,11 (m, 1 H), 3,07 (s, 1 H), 3,01 - 2,91 (m, 1 H), 2,63 - 2,52 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 10,1 Hz, 4 H), 1,49 (dd, J = 22,3, 12,4 Hz, 2 H), 1,40 (s, 4 H), 1,33 -1,19 (m, 3 H), 1,16 (s, 4 H), 1,14 - 0,99 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 6 170,98, 170,32, 167,33, 167,07, 161,54, 157,46, 155,01, 154,82, 148,23, 137,28, 136,14, 131,24, 130,95, 129,97, 129,82, 127,78, 127,73, 127,64, 126,64, 126,58, 81.04, 80,72, 52,24, 50,06, 49,79, 43,52, 38,33, 36,45, 33,62, 32,54, 32.07, 29,41, 27,53, 27,23,11,31.
[0887] Los Compuestos 1152 - 1170 y se prepararon a partir de terc-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-62) utilizando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-hidroxifenilo)pirim idina-2-ilo )fenilo)propanoílo )-D-alanin ato
[0888]
Figure imgf000137_0002
[0889] Preparado usando el Procedimiento General 10. En una solución de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-¡lo)fen¡lo)-2-(5-(terc-butilo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)propanoílo)-D-alan¡nato (1200 mg, 1,9 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (3 ml) se anadió 2-fluoro-4-ácido hidroxifenilborónico (365 mg, 2,3 mmol), carbonato de sodio decahidratado (1,100 mg, 3,9 mmol), y PdCL(dppf) (280 mg, 0,2 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 1,5 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La solución bruta resultante de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)t¡ofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato se usó en bruto en la siguiente etapa. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H39FN4O5S: 646,8; encontrado 646,9 [M+H]+, tR = 3,5 min. (Método 16).
terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)-D-alaninato (INT-63)
[0890]
Figure imgf000138_0001
[0891] Se preparó usando el Procedimiento General 9. En una solución de terc-but¡lo ((S)-2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-h¡drox¡fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)-D-alan¡nato crudo (1260 mg, 1,7 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C se añad¡eron W-fen¡lo-W-((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)metanosulfonam¡da (775 mg, 2,2 mmol) y DIEA (360 pl, 2,1 mmol). Después de 6 h, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con DCM, se lavó con ác¡do cítr¡co al 10%, luego se secó y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía (EA/hexanos) proporc¡onó 1150 mg (89%) de tercbut¡lo ((S)-2-(5-(terc but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(2)-fluoro-4-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2- ¡lo)fen¡lo)propanoílo)-D-alan¡nato (INT-63). LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H38F4N4O7S2 : 778,8; encontrado 779,8 [M+H]+, tR = 4,10 m¡n. (Método 16).
[0892] Los Compuestos 1171 - 1175 se prepararon a part¡r de terc-but¡lo ((S)-2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3- (4-(5-(2-fluoro-4-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)-D-alan¡nato (INT-63) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-65)
Figure imgf000138_0002
[0894] Preparado usando el Procedimiento General 9. A una soluc¡ón con ag¡tac¡ón de terc-but¡lo (S)-1-(2-(5)-(tercbut¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-h¡drox¡fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carbox¡lato (INT-48) (1,28 g, 2,0 mmol) y DIEA (0,45 ml, 2,5 mmol) en DCM (8 ml) a 0°C se añad¡ó 1,1,1-tnfluoro-W-femlo-W-((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)metanosulfonam¡da (0,89 g, 2,5 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche y se ¡nact¡vó con 10 ml de b¡carbonato de sod¡o saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o y se concentraron. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (EA/hexanos) para proporc¡onar 1,4 g (91%) de terc-but¡lo (S)-1-(2-(5-(tercbut¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-65) como un sól¡do. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H39F3N4O7S2 : 772,2; encontrado 772,7 [M+H]+, tR = 4,08 m¡n (Método 16).
[0895] Los Compuestos 1 176 -1,187 se prepararon a part¡r de terc-but¡lo (S)-1-(2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carbox¡lato (INT-65) usando los Procedimientos Generales 10, 18, luego 8.
terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-hidroxifenilo)pirim idina-2-ilo )fen¡lo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0896]
Figure imgf000139_0001
[0897] Preparado usando el Procedimiento General 10. En una solución de terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38) (600 mg, 0,96 mmol) en dioxano (12 ml) y agua (3 ml) se añadió 2-fluoro-4-ácido hidroxifenilborónico (180 mg, 1,2 mmol), carbonato de sodio decahidratado (550 mg, 1,9 mmol), y PdCl2(dppf) (140 mg, 0,2 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La solución bruta resultante de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato bruto se utilizó en la siguiente etapa. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36 H39FN4O5S: 658,8; encontrado 659,9 [M+H]+, fR = 3,49 min. (Método 16).
terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-66)
[0898]
Figure imgf000139_0002
[0899] Preparado usando el Procedimiento General 9. En una solución de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (A 630 mg, 1,0 mmol) en DCM (12 ml) a 0°C se le añadieron W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (375 mg, 1,1 mmol) y DIEA (200 pl, 1,1 mmol). Después de 15 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10%, luego se secó y se concentró. La purificación por cromatografía (EA/hexanos) proporcionó 622 mg (78%) de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5)-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-66). LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H38 F4 N4O7S2 : 790,9; encontrado 791,8 [M+H]+, tR = 4,06 min. (Método 16).
[0900] Los Compuestos 1188 - 1225 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-66) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4'-butilo-3-fluoro-[1,1’-bifenilo]-4-ilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0901]
Figure imgf000140_0001
[0902] Se preparó usando el Procedimiento General 10. En una solución de terc-but¡lo (S)-1-(2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((tr¡fluoromet¡lo)sulfon¡lo)ox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carboxilato (INT-66) (175 mg, 0,22 mmol) en d¡oxano (10 ml) y agua (3 ml) se añad¡eron (4-but¡lfen¡lo)ác¡do borón¡co (70 mg, 0,39 mmol), sod¡o carbonato, decah¡dratado (130 mg, 0,4 mmol), y PdCl2(dppf) (32 mg, 0,04 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h, después se d¡luyó con DCM, se lavó con H2O y después se pur¡f¡có med¡ante cromatografía (EA/hexanos) para proporc¡onar 145 mg (85%) de terc-but¡lo (S)-1-(2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4'-butilo-3-fluoro-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C46 H51 FN4O4S: 774,5; encontrado 775,8 [M-H]+, tR = 5,48 m¡n. (Método 16).
(S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4'-butilo-3-fluoro-[1,1'-bifenilo])-4-ilo)pirim idina-2-ilo)fen¡lo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1226)
[0903]
Figure imgf000140_0002
[0904] Se preparó usando el Procedimiento General 8. Una soluc¡ón de terc-but¡lo (S)-1-(2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4'-butilo-3-fluoro-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (145 mg, 0,19 mmol) se d¡solv¡ó en una soluc¡ón al 50% de TFA/DCM (10 ml) durante 2 horas. Los d¡solventes volátiles se el¡m¡naron al vacío y el mater¡al bruto resultante se d¡solv¡ó en DCM (10 ml) y se concentró tres veces. El mater¡al resultante se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar 120 mg (88%) de (S)-1-(2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4'-butilo-3-fluoro-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxíl¡co. LCMS-e S i (m/z) calculado para C42H43FN4O4S: 718,9; encontrado 719,8 [M+H]+, tR = 9,33 m¡n (Método 14). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,14 (s, 2 H), 8,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 2 H), 7,83 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,72 (m, 5 H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,67 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 1H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,51 - 3,38 (m, 0,5 H), 3,39 - 3,26 (m, 0,5 H), 3,10 (ddd, J = 29,0, 18,4, 9,9 Hz, 2 H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,67 -1,52 (m, 2 H), 1,43 -1,24 (m, 11 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
(S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fen¡lo)-pirimidina-2-ilo)fen¡lo)ácido propanoico
[0905]
Figure imgf000141_0001
[0906] Preparado usando los Procedimientos Generales 10 y 8: A una mezcla agitada de (S)-terc-butilo 2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo))fen¡lo)propanoato de metilo (INT-7) (20,17 g, 39,4 mmol) y (4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo borón¡co) (13,11 g, 59,0 mmol) en d¡oxano (200 ml) se añad¡ó NaHCO3 (87 ml de una soluc¡ón acuosa 0,9 M, 79 mmol). La mezcla se calentó a 40°C, se desgasificó y luego se trató con PdCh dppf (0,720 g, 0,984 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 3 h, la mezcla se dejó enfriar, luego se diluyó con EA (400 mL) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 300 mL) y salmuera (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (isohexanos/EA) para dar el éster intermedio como un sólido ceroso blanco. Esto se tomó en DCM (200 ml) y se agitó con TFA (20 ml). Después de 16 h, se cargó TFA adicional (20 ml). Después de 24 h más, la mezcla se diluyó con tolueno (200 ml) y se evaporaron los disolventes. El residuo se re-suspendió de iso-hexanos para dar 20,82 g (96%) de (S)-2-(((benciloxi)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-(4-((4-ác¡do met¡lpent¡lo)oxi)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)ác¡do propanoico. LCMS-ESI (m/z) calculado para C33H35N3O5 : 553,3; encontrado 554,1 [M+H]+, tR = 3,43 min (Método 6).
metilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)-fenilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0907]
Figure imgf000141_0002
[0908]
Preparado usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de (S)-2-(((benciloxi)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-(4-((4-met¡lpent¡lo)ox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡dina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (15 g, 27,1 mmol) e hidrocloruro de metilo azetidina-3-carboxilato (12,32 g, 81 mmol) en DMF (250 ml), a -5°C, se añadió DIEA (25 ml, 135 mmol). Después de 5 min, se añadió HATU (14,63 g, 38,5 mmol) en pequeñas porciones para mantener la temperatura interna entre 0 y -5°C. Después de 1 h, se cargaron más DIEA (25 ml, 135 mmol) y amina (1 eq). Después de 5 min, se añadió más HATU (11,33 g, 29,8 mmol) en pequeñas porciones. Después de 1 h, la mezcla se trató con agua (20 ml) y se agitó durante 15 min. Se añadió lentamente más agua (~ 80 ml) y la mezcla se agitó a ~ 5°C durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó en el horno de vacío para proporcionar 13,38 g (76%) de metilo (S)-1-(2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)amino)-3-(4-(5-(4-((4-met¡lpent¡lo)ox¡)fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-ilo)fenilo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carbox¡lato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H42N4O6 : 650,3; encontrado 651,3 [M+H]+, tR = 9,46 min (Método 10).
metilo (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0909]
Figure imgf000141_0003
[0910] Preparado usando el Procedimiento General 18: Una mezcla agitada de (S)-metilo 1-(2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-(4-((4)-met¡lpent¡lo)ox¡)fenilo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoílo)azet¡d¡na-3-carboxilato (13,38 g, 20,56 mmol) y 10% de Pd/C (pasta Johnson y Matthey Tipo 39, 1,4 g) en THF (150 mL) y ácido acético (1,8 mL, 30,8 mmol) se hidrogenó a 3 bar. Después de 16 h, se añadió MeOH (100 mL) para efectuar la disolución y la mezcla se hidrogenó adicionalmente por debajo de 3 bar. Después de otras 3 h, la mezcla se filtró a través de Celite y los disolventes se evaporaron. El residuo se volvió a suspender en EA (100 ml) para dar 10,3 g (87%) de metilo (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato acetato. Lc MS-ESI (m/z) calculado para C30H36N4O4 : 516,3; encontrado 517,2 [M+H]+, ír = 2,75 min (Método 11). Clorhidrato de ácido (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)-propanoílo)azeíidina-3-ácido carboxílico (INT-70)
[0911]
Figure imgf000142_0001
[0912] Una suspensión agitada de (S)-metilo 1-(2-amino-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato acetato (4,5 g, 7,80 mmol) en dioxano (35 ml) y agua (18 ml) se trató con cloruro de hidrógeno (23,4 ml de una solución acuosa 10 M, 234 mmol).). Después de 1 h, se añadió más dioxano (20 ml). Después de 24 h, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se extrajo exhaustivamente con EA. Los disolventes se evaporaron y el residuo se evaporó adicionalmente con tolueno y se secó en el horno de vacío para proporcionar 3,6 g (86%) de clorhidrato de (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-70). LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H34N4O4 : 502,3; encontrado 503,3 [M+H]+, ír = 5,32 min (Método 10).
[0913] Los Compuestos 1227 - 1246 se prepararon a partir de hidrocloruro de (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(4-((4-metilpentilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-70) utilizando el Procedimiento General 3.
metilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fen¡lo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0914]
Figure imgf000142_0002
[0915] Preparado usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (3,85 g, 7,90 mmol) en DMF (50 ml), tratado con hidrocloruro de metilo azetidina-3 carboxilato (3,59 g, 23,69 mmol) y se enfrió a -5°C, después de lo cual se añadió DIEA (8,75 ml, 47,4 mmol). Cuando se observó una solución transparente, se añadió en porciones HATU (7,51 g, 19,74 mmol), para mantener la temperatura interna entre 0 y -5°C. Después de 15 min, se cargó más HATU (0,75 g, 1,97 mmol). Después de 30 min más, la mezcla se inactivó con agua (2 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (~ 30 ml) y se acidificó con AcOH. El precipitado se recogió mediante filtración, lavando sucesivamente con agua (3 x 30 ml) y luego con ACN (2 x 5 ml) para producir 4,25 g (92%) de metilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H29BrN4O4S: 584,1; encontrado 585,0 [M+H]+, ír = 2,55 min (Método 11).
(S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fen\\o)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71)
[0916]
Figure imgf000143_0001
[0917] A una mezcla agitada de agua (140 ml) y AcOH (140 ml) se añadió ácido sulfúrico (53,2 ml, 993 mmol) y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. A continuación, se añadió a una solución agitada de (S)-metilo 1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (19,39 g, 33,1 mmol) en dioxano (225 ml). Después de 20 h, la mezcla se diluyó con agua helada (500 ml) y se extrajo con DCM (2 x 350 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 500 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (DCM/EA/AcOH) dio 12,96 g (69%) de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo))tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71). LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H27BrN4O4S: 570,1; encontrado 571,0 [M+H]+, ír = 2,36 min (Método 11).
((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alanina (INT-72)
[0918]
Figure imgf000143_0002
[0919] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (R)-terc-butilo-2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)propanoato (4,8 g, 7,80 mmol) en DCM (150 ml) se añadió TFA (18 ml). Después de 16 h, la reacción se diluyó con tolueno (100 ml) y los disolventes se evaporaron para proporcionar 4,36 g (100%) de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alanina (INT-72). Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C25H27BrN4O4S: 558,1; m/z no observado, ír = 2,43 min (Método 11).
[0920] Los Compuestos 1247 - 1265 se prepararon a partir de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alanina (INT-72) utilizando el Procedimiento General 10.
(E)-2-(2-(4-etilfenilo)prop-1-en-1-ilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (INT-68)
[0921]
Figure imgf000143_0003
[0922] Un matraz secado al horno se cargó con Xantphos (222 mg, 0,38 mmol), cloruro de cobre (I) (38 mg, 0,38 mmol) y 4,4,4',4', 5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1073 mg, 4,22 mmol) luego se cubrió con nitrógeno. Se añadió THF (38 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió gota a gota una solución de terc-butóxido de sodio (2,1 ml de una solución 2 M en THF, 4,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min más. Se cargaron etilo-4-etinilbenceno (538 pl, 3,84 mmol) y yodometano (956 pl, 15,36 mmol) y el matraz se selló con parafilm. La mezcla se dejó agitar durante 16 h, luego se diluyó con Et2O (100 ml) y se lavó con agua (3 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 0,2 g (19%) de (E)-2-(2-(4-etilfenilo)prop-1 -en-1 -ilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (INT-68). Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C17H25BO2 : 272,2; m/z no observado, ír = 9,17 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67,34 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 5,51 (q, J = 0,9 Hz, 1H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,21 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 1,13 (s, 12 H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
[0923] El Compuesto 1266 se preparó a partir de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alanina (INT-72) y (£)-2-(2-(4-etilfenilo)prop-1-en-1-ilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (lNT-68) usando el Procedimiento General 10.
[0924] Los Compuestos 1267 y 1268 se prepararon a partir de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alanina (INT-72) usando el Procedimiento General 11.
[0925] Los Compuestos 1269 y 1270 se prepararon a partir de terc-butilo (R)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato usando los Procedimientos Generales 10, 18, 7, 8, 7 y 8 secuencialmente.
[0926] Compuesto 1271 se preparó a partir de terc-butilo (R)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato de metilo usando Procedimientos Generales 10, 8, 7, 18, 7 y 4 secuencialmente.
[0927] El Compuesto 1272 se preparó a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato utilizando el Procedimiento General 36.
[0928] El Compuesto 1273 se preparó a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato usando los Procedimientos Generales 11 y 8.
[0929] El Compuesto 1274 se preparó a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato usando los Procedimientos Generales 10, 8 y 18 secuencialmente.
[0930] El Compuesto 1275 se preparó a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato usando los Procedimientos Generales 21 y 8 secuencialmente.
[0931] El Compuesto 1276 se preparó a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato utilizando los Procedimientos Generales 21 y 8.
[0932] El Compuesto 1277 se preparó a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato usando los Procedimientos Generales 21, 8 y 18 secuencialmente.
[0933] Los Compuestos 1278 y 1279 se prepararon a partir de metilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r-)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato usando los Procedimientos Generales 3 y 4 secuencialmente.
[0934] El Compuesto 1280 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando los Procedimientos Generales 7, 8 y 8.
[0935] El Compuesto 1281 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 192) usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0936] Los Compuestos 1,282 - 1320 se prepararon a partir de terc-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alaninato usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0937] Los Compuestos 1321 y 1322 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1058) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4,
[0938] Los Compuestos 1323 - 1328 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1058) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0939] Los Compuestos 1329 - 1332 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-66) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0940] El Compuesto 1333 se preparó a partir de 5-bromo-2-cloropiridina y (4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)ácido borónico usando el Procedimiento General 10 y luego (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-6) utilizando Procedimientos Generales 10, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0941] El Compuesto 1334 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-ef//c/c/oftex//o)fenilo)piridina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1333) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0942] El Compuesto 1335 se preparó a partir de 2-bromo-5-cloropiridina y ácido (4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)ácido borónico usando el Procedimiento General 10 y luego (S)-terc-butilo 2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-6) utilizando Procedimientos Generales 10, 18, 7 y 8 secuencialmente.
1-(4-((1r,4r)-4-eti/cic/ohexi/o)fenilo)etan-1-ona
[0943]
Figure imgf000145_0001
[0944] A una solución agitada de 1-bromo-4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)benceno (2,243 g, 8,39 mmol) en THF (20 ml) a -78°C se añadió butillitio (3,69 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 9,23 mmol). Después de 40 min, se añadió gota a gota 1-morfolinoetanona (1,0 ml, 9,23 mmol). Después de 1 h, la mezcla se calentó a 0°C. Después de 1 h más, la mezcla se inactivó en NH4Cl (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se agitó en iso-hexanos (10 ml) y se filtró y los licores se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (iso-hexanos/éter dietílico) para proporcionar 687 mg (36%) de 1-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)etan-1-ona. LCMS-ESI (m/z) calculado para C16H22O: 230,2; m/z no observado, tR = 2,59 min (Método 6).
2-bromo-1-(4-((1r,4r)-4-eti/cic/ohexi/o)fenilo)etan-1-ona
[0945]
Figure imgf000145_0002
[0946] Una solución agitada de 1-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)etan-1-ona (685 mg, 2,97 mmol) en DCM (40 ml) se trató con tribromuro de trimetilfenilamonio (1230 mg, 3,27 mmol). Después de 16 h, la mezcla se lavó con NaHCO3 (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaron para producir 920 mg (100%) de 2-bromo-1-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)etan-1-ona. LCMS-ESI (m/z) calculado para C16H21BrO: 308,1; encontrado 309,1 [M+H]+, tR = 9,01 min (Método 10).
3-(4-bromofeni/o)-6-(4-((1s,4s)-4-eti/cic/ohexi/o)fenilo)-1,2,4-triazina
[0947]
Figure imgf000145_0003
[0948] A una solución agitada de 2-bromo-1-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)etan-1-ona (417 mg, 1,35 mmol) y 4-bromobenzohidrazida (580 mg, 2,7 mmol) en EtOH (7 ml) y AcOH (3 ml) se añadió acetato de potasio (159 mg, 1,62 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 4 h, se dejó enfriar la mezcla, luego se diluyó con THF (50 ml) y sílice (2 g) y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (EA/DCM) dio un sólido que se volvió a suspender en MeOH para producir 240 mg (42%) de 3-(4-bromofenilo)-6-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)-1,2,4-triazina como agujas de color amarillo brillante. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H24BrN3: 421,1; encontrado 422,1 [M+H]+, tR = 11,88 min (Método 10).
[0949] El Compuesto 1336 se preparó a partir de 3-(4-bromofenilo)-6-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)-1,2,4-triazina y (R)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato usando los Procedimientos Generales 31, 8, 7 y 4 secuencialmente.
[0950] El Compuesto 1337 se preparó a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(6-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)-1,2,4-triazin-3-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1336) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0951] El Compuesto 1338 se preparó a partir de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-D-alanina (INT-72) usando el Procedimiento General 37.
[0952] El Compuesto 1339 se preparó a partir de metilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato y ácido 5-(2-cianopropan-2-ilo)tiofeno-2-ácido carboxílico usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
1-(tiofeno-2-ilo)ciclopropanocarbonitrilo
[0953]
Figure imgf000146_0001
[0954] A una solución en agitación de 2-(tiofeno-2-ilo)acetonitrilo (1,1 ml, 10 mmol) en DMSO (40 ml) se añadió sodio hidruro de (1 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 25,00 mmol). Después de 30 min, se añadió gota a gota 1,2-dibromoetano (1,7 ml, 20,00 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (EA/iso-hexanos) dio 0,8 g (54%) de 1-(tiofeno-2-ilo)ciclopropanocarbonitrilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C8H7NS: 149,0; encontrado 150,3 [M+h ]+ fR = 1,88 min (Método 11).
1-(5-formiltiofen-2-ilo)ciclopropanocarbonitrilo
[0955]
Figure imgf000146_0002
[0956] A una solución con agitación de 1-(tiofeno-2-ilo)ciclopropanocarbonitrilo (800 mg, 5,36 mmol) en THF (30 ml) a -78°C se añadió butilo litio (2,7 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 6,70 mmol). Después de 1 h, se añadió DMF (1,6 ml, 21,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 ha -78°C y luego se inactivó mediante la adición de NH4 Cl acuoso saturado (25 ml). La mezcla se extrajo con EA (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (EA/iso-hexanos) dio 111 mg (12%) de 1-(5-formiltiofen-2-ilo)ciclopropanocarbonitrilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C 9H-7 NOS: 177,0; encontrado 178,3 [M+H]+, tR = 1,52 min (Método 10).
5-(1-bencenosulfonilo)tiofeno-2-ácido carboxílico
[0957]
Figure imgf000146_0003
[0958] A una solución agitada de 1-(5-formiltiofen-2-ilo)ciclopropanocarbonitrilo dimethylbut-2-eno (6,77 ml, 6,77 mmol) en terc-butanol (3 ml) se añadió a una sol
Figure imgf000146_0004
mmol) y NaH2PO4 (812 mg, 6,77 mmol) en agua (12 ml). Después de 30 min, los volátiles se evaporaron y el residuo se trató con 1M HCl (50 mL) y luego se extrajo con EA (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, y los solventes se evaporaron para proporcionar 180 mg (83%) de 5-(1-bencenosulfonilo)tiofeno-2-ácido carboxílico. Lc MS-ESI (m/z) calculado para C9H7NOS: 193,0; encontrado 194,1 [M+H]+, tR = 1,37 min (Método 11).
[0959] El Compuesto 1340 se preparó a partir de metilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato y 5-(1-cianociclopropilo)tiofeno-2-ácido carboxílico usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0960] El Compuesto 1341 se preparó a partir de (4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)ácido borónico y 5-bromo-2-yodopiridina usando el Procedimiento General 10 y luego usando (S)-terc-butilo 2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato terc-butilo (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-16) y Procedimientos Generales 10, 8, 7 y 4 secuencialmente.
[0961] El Compuesto 1342 se preparó a partir de terc-butilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-etilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-62) utilizando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
1-((S)-2-(S-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)fen\\o)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1343)
[0962]
Figure imgf000147_0001
[0963] Se preparó usando el Procedimiento General 10: a una solución agitada de bicarbonato de sodio (1,764 g, 21,00 mmol) en un agua, se añadió solución de (4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)fenilo)ácido borónico (2,240 g, 9,10 mmol) y (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) (4 g, 7,00 mmol) en dioxano (100 ml). La mezcla se calentó a 40°C, se desgasificó y luego se trató con PdCLdppf (0,256 g, 0,350 mmol). La reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h, se dejó enfriar la mezcla, se trató con 1M HCl (300 ml) y se extrajo con EA (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (AcOH/EA/iso-hexanos) dio 2,93 g (60%) de 1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico. LCMS-ESI (m/z) calculado para C41H48N4O4S: 692,3; m/z no observado, tR = 11,04 min (Método 10). El análisis quiral (Método Quiral 1) mostró > 95% de pico único. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,73 (s, 1 H), 9,18 (d, J = 1,9 Hz, 2 H), 8,75 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1 H), 8,49 - 8,19 (m, 2H), 7,80 -7,73 (m, 2H), 7,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 3,9, 1,4 Hz, 1H), 4,70 -4,64 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8,0 Hz, 0,5H), 4,32-4,28 (m, 0,5H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 0,5H), 3,37-3,29 (m, 0,5H), 3,19 - 2,95 (m, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 1,84 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,58 -1,41 (m, 2H), 1,39 -1,30 (m, 12H), 1,29 -1,15 (m, 2H), 1,10 -1,02 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0964] Los Compuestos 1344 - 1354 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
(S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4’-(trifluorom etilo)-[1,1’-bifenilo]-4-ilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)ácido propanoico (Compuesto 1355)
[0965]
Figure imgf000147_0002
[0966] Preparado usando el Procedimiento General 10: A una solución en agitación de NaHCO3 (2,52 g, 30,0 mmol) en agua (40 ml), se añadió un solución de ácido (4'-(trifluorometilo)-[1,1 '-bifenilo]-4-ilo)ácido borónico (3,46 g, 12,99 mmol) y (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (4,88 g, 9,99 mmol) en dioxano (100 ml). La mezcla se calentó a 40°C, se desgasificó y se trató con PdCLdppf (0,366 g, 0,500 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, después de lo cual más PdCl2 dppf (0,183 g, 0,25 mmol) y ácido (4'-(tr¡fluoromet¡lo)-[1,1'b¡fen¡lo]-4-¡lo)ácido borónico (1,73 g, 6 mmol)) fueron agregados. Después de 3 h más, se dejó enfriar la mezcla, se trató con 1M HCl (100 ml) y se extrajo con EA (2 x 200 ml) y luego con DCM (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (AcOH/EA/DCM//so-hexanos) seguido de re-suspensión de ACN (200 ml) dio 3,555 (57%) de (S)-2-(5-(tercbut¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4'-(tr¡fluoromet¡lo)-[1,1'-b¡fen¡lo]-4-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)ác¡do propanoico (Compuesto 1355). LCMS-e S i (m/z) calculado para C35H30F3N3O3S: 629,2; m/z no observado, tR = 9,69 min (Método 10). El análisis quiral (Método Qu/ral 1) mostró > 95% de pico único. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,85 (s, 1 H), 9,30 (s, 2 H), 8,67 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,44 - 8,32 (m, 2 H), 8,10 - 7,97 (m, 4 H), 7,97 - 7,91 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,43 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,66 (ddd, J = 10,5, 8,3, 4,5 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 13,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J = 13,9, 10,5 Hz, 1 H), 1,33 (s, 9 H).
(S)-2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4’-(trifluorometox/)-[1,1’-b/fen/lo]-4-/lo)p/r/m/d/na-2-/lo)fen/lo)ác/do propano/co (Compuesto 1356)
[0967]
Figure imgf000148_0001
[0968] Preparado usando el Proced/m/ento General 10: A una solución con agitación de (S)-3-(4-(5-bromopirim¡d¡na-2-¡lo)fenilo)-2-(5-(terc-but¡lo)t¡ofeno-2-carboxam¡do)ác¡do propanoico (5,4 g, 11,06 mmol) y (4'-(trifluorometox¡)-[1,1'-bifenilo]-4-¡lo)ác¡do borónico (3,20 g, 11,35 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) se añadió NaHCO3 (36,9 ml de una solución acuosa 0,9 M, 33,2 mmol). La mezcla se calentó a 40°C y se desgasifica, luego se trató con PdCl2 dppf (0,243 g, 0,332 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 h, después de lo cual más PdCl2 dppf (0,243 g, 0,332 mmol) y (4'-(trifluorometox¡)-[1,1 ’-bifenilo]-4-ilo)ácido borónico (1,80 g, 6,38 mmol) mmol) se cargaron. Después de 1 h más, se dejó enfriar la mezcla, luego se inactivó en 1M HCl (75 ml) y se extrajo con EA (2 x 200 ml). Los orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (AcOH/EA/DCM//so-hexanos) y re-suspensión de ACN (125 ml) para dar 3,6 g (50%) de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4'-(tr¡fluorometox¡)-[1,1'-b¡fenilo]-4-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)ác¡do propanoico (compuesto 1356). LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H30F3N3O4S: 645,2; encontrado 646,2 [M+H]+ tR = 9,88 min (Método 10). El análisis quiral (Método Qu/ral 1) mostró > 95% de pico único. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,85 (s, 1 H), 9,29 (s, 2 H), 8,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,44 -8,29 (m, 2 H), 8,04 - 7,96 (m, 2 H), 7,93 - 7,83 (m, 4 H), 7,65 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,55 - 7,44 (m, 4 H), 6,93 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,66 (ddd, J = 10,5, 8,3, 4,5 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 13,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J = 13,9, 10,6 Hz, 1 H), 1,32 (s, 9 H).
[0969] Los Compuestos 1357, 1358 y 1393 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-hidrox¡fen¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)propanoato usando los Proced/m/entos Generales 9, 10 y 8 secuencialmente.
terc-but/lo (S)-2-(5-(terc-but/lo)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-h/drox/fen/lo)p/r/m/d/na-2-/lo)fen/lo)propanoato
[0970]
Figure imgf000148_0002
[0971] Preparado usando el Procedimiento General 10: A una solución con agitación de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopir¡m¡d¡na-2-¡lo)fen¡lo)-2-(5-(terc-but¡lo))t¡ofeno-2-carboxam¡do)propanoato (INT-17) (0,75 g, 1,4 mmol) y (2-fluoro-4-hidroxifen¡lo)ác¡do borónico (0,26 g, 1,65 mmol) en 4:1 dioxano: H2O (12 mL) se añadió carbonato de sodio decahidratado (0,80 g, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de nitrógeno y luego se añadió PdCl2(dppf) (0,14 g, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 1 hora a 65°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 10%. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir 0,79 g (~100%) de tere-butilo (Sj-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H34FN3O4S: 575,7; encontrado 576,2 [M+Na]+, tR = 3,6 min (Método 25).
tere-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-76)
[0972]
Figure imgf000149_0001
[0973] Preparado usando el Procedimiento General 9: A una solución con agitación de terc-butilo (S)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-hidroxifenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato crudo (0,79 g, 1,4 mmol) y DIEA (0,29 ml, 1,5 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C se añadió 1,1-trifluoro-W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (0,54 g, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (EA/hexano) para dar 0,75 g (76%) de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-76). LCMS-ESI (m/z) calculado para C33H33F4N3O6S2 : 707,2; encontrado 652,1 [M-tBu]+, tR = 4,5 min (Método 25).
[0974] Los Compuestos 1359 a 1365 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-fluoro-4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoato (INT-76) utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
terc-butilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(3-fluoro-4'-propilo-[1,1’-bifenilo]-4-ilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[0975]
Figure imgf000149_0002
[0976] Preparado usando el Procedimiento General 10: A una solución con agitación de terc-butilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (300 mg, 0,5 mmol) y 2-(3-fluoro-4'-propilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (206 mg, 0,61 mmol) en 3:1 dioxanos: H2O fue (10 ml) de carbonato de sodio añadido, decahidratado (290 mg, 1,01 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando burbujeo de nitrógeno y luego PdCh(dppf) (74 mg, 0,1 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 65°C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se purificó mediante cromatografía en columna (EA/hex) para proporcionar 270 mg (74%) de terc-butilo (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(3-fluoro-4'-propilo-[1,1'-bifenilo]-4-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C43H54N4O5 : 706,9; encontrado 707,4 [M-H]+, tR = 5,3 min (Método 25).
terc-butilo (S)-1-(2-amino-3-(4-(5-(3-fluoro-4'-propilo-[1,1’-bifenilo]-4-ilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-77)
[0977]
Figure imgf000150_0001
[0978] Preparado usando e\ Procedimiento General 18: A una solución con agitación de terc-but\\o (S)-1-(2-(((benci\oxi)carboni\o)amino)-3-(4-(5-(3-f\uoro-4'-propi\o-[1,T-bifeni\o]-4-i\o)pir\midina-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)azet\d\na-3-carbox\\ato (80 mg, 0,11 mmo\) en EA (4 m\) se añadió Pd/C (19 mg, 0,02 mmo\) y \a reacción se \avó abundantemente con hidrógeno tres veces. La mezc\a de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas, \a mezc\a se f\\tró a través de Celite y se concentró para dar 90 mg (138%) de terc-but\\o (S)-1-(2-(((benc\\ox\)carbon\\o)am\no)-3-(4-(5-bromop\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)azet\d\na-3-carbox\\ato (INT-77), contaminado con Pd/C res\dua\. LCMS-ESI (m/z) ca\cu\ado para C36H39FN4O3 : 594,7 encontrado 595,3 [M+H]+, tR = 3,8 min (Método 25).
[0979] Los Compuestos 1366 - 1391 se prepararon a partir de terc-but\\o (S)-2-am\no-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-eti\cic\ohexi\o)feni\o)pirimid\na-2-i\o)feni\o)propanoato (INT-78) ut\\\zando \os Procedimientos Generales 7 y \uego 8.
[0980] E\ Compuesto 1392 se preparó a partir de 3-(4-(5-bromopirimidina-2-i\o)fen\\o)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxam\do)propanoato de (R)-terc-butNo (R)-INT-17 usando \os Procedimientos Generales 10 y 8 secuenc\a\mente.
[0981] Los Compuestos 1394 y 1395 se prepararon a partir de terc-but\\o (S)-1-(2-(5-(terc-but\\o)t\ofeno-2-carboxam\do)-3-(4-(5-(4-(((tr\f\uoromet\\o)su\fon\\o)ox\)fen\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)azet\d\na-3-carbox\\ato (INT-65) usando \os Procedimientos Generales 10 y \uego 8.
[0982] E\ Compuesto 1396 se preparó a partir de terc-but\\o (S)-1-(2-(5-(terc-but\\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-f\uoro-4-(((trif\uorometi\o)su\foni\o)oxi)feni\o)pirimidina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)azet\dina-3-carboxi\ato de terc-but\\o (S)-1-(2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(2-f\uoro-4-(((trif\uorometi\o)su\foni\o)oxi)feni\o)pir\midina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)azet\dina-3-carboxi\ato (INT-66) usando Procedimientos Generales 10 y 8 secuenc\a\mente.
[0983] Los Compuestos 1397 - 1410 se prepararon a partir de terc-but\\o (S)-1-(2-(((benci\ox\)carboni\o)amino)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)azet\dina-3-carboxi\ato (INT-77) ut\\\zando \os Procedimientos Generales 7 y \uego 8.
[0984] 4-(4-propi\cic\ohex\\o)piperazin-2-ona a partir de 4-prop\\c\c\ohexanona y piperazin-2-ona usando e\ Procedimiento General 15.
[0985] Los Compuestos 1411 y 1420 se prepararon a partir de 4-(4-propi\cic\ohex\\o)piperazin-2-ona y (rac)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-i\o)feni\o)-2-(5-(terc-buti\o)tiofeno-2-carboxamido)propanoí\o)azet\dina-3-ácido carboxí\\co (racémico-INT-71) usando e\ Procedimiento General 11.
1-bencilo-4-(4-butilfenilo)piperidina-4-ol
[0986]
Figure imgf000151_0001
[0987] A una solución con agitación de 1-bromo-4-butilbenceno (3,72 g, 17,44 mmol) en THF (50 ml) a -78°C se añadió butillitio (7,61 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 19,02 mmol). Después de 1 h, se añadió 1-bencilpiperidin-4-ona (2,94 ml, 15,85 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La reacción se detuvo con cloruro de amonio (30 ml de una solución acuosa saturada) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 3,5 g (68%) de 1 -bencilo-4-(4-butilfenilo)piperidina-4-ol. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H29NO: 323,2; encontrado 324,3 [M+H]+, ír = 1,51 min (Método 11).
1-bencilo-4-(4-butilfenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
[0988]
Figure imgf000151_0002
[0989] Preparado usando el Procedimiento General 39: A una solución con agitación de 1-bencilo-4-(4-butilfenilo)piperidina-4-ol (3,5 g, 10,82 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (15 ml). Después de 3,5 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se recogió en EA (50 ml) y se lavó con NaHCO3 (50 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EA (50 ml) y los combinados extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 3,3 g (100%) de 1 -bencilo-4-(4-butilo-fenilo)-1,2,3, 6- tetrahidropiridina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H27N: 305,2; encontrado 306,2 [M+H]+, ír = 1,65 min (Método 11).
4-(4-butilfenilo)piperidina
[0990]
Figure imgf000151_0003
[0991] Preparado usando el Procedimiento General 18: a una solución con agitación de 1-bencilo-4-(4-butilfenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,27 g, 10,71 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió formato de amonio (2,025 g, 32,1 mmol). Después de la disolución completa, se añadió Pd al 10% sobre carbono (pasta de Johnson and Matthey tipo 39, 1,2 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 h, se dejó enfriar la mezcla de reacción y se filtró a través de un filtro de microfibra de vidrio, lavando con MeOH. Los disolventes se evaporaron y el residuo se absorbió en éter (50 ml) y se lavó con NaHCO3 (50 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 2 g (86%) de 4-piperidina (4-butilfenilo) como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H27N: 217,4; encontrado 218,2 [M+H]+, ír = 3,09 min (Método 10).
(S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(4-butilfenilo)-piperidina-1-ilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1412)
[0992]
Figure imgf000152_0001
[0993] A una solución en agitación de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) (504 mg, 0,882 mmol) y 4-(4-butilfenilo)piperidina (249 mg, 1,146 mmol) en tolueno (12 ml) se añadió terc-butóxido de sodio (339 mg, 3,53 mmol), BINAP (54,9 mg, 0,088 mmol) y Pd2(dba)3 (40,4 mg, 0,044 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó a 40°C, antes de calentarse a 100°C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar y se inactivó con 1M HCl (5 ml) y luego se extrajo con EA (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía de la columna (EA/AcOH/DCM//so-hexanos) y luego la resuspensión de ACN dio 180 mg (29%) de (S)-1-(2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(4-butilfenilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1412) como un sólido crema. LCMS-ESI (m/z) calculado para C41H49N5O4S: 707,4; encontrado 708,3 [M+H]+, ír = 3,12 min (Método 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,73 (s, 1 H), 8,72 (ap dd, J = 8,2, 3,8 Hz, 1 H), 8,61 (app d, J = 1,9 Hz, 2 H), 8,16 (app dd, J = 8,2, 6,0 Hz, 2H), 7,70 (app dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 - 7,06 (m, 4H), 6,93 (app dd, J = 3,9, 1,8 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 8,2, 7,7 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 0,5 H), 4,31- 4,29 (m, 0,5H), 4,23 - 4,11 (m, 1H), 4,11 - 3,71 (m, 4H), 3,48-3,42 (m, 0,5H), 3,35 - 3,29 (m, 0,5H), 3,14 - 2,81 (m, 4H), 2,74 - 2,10 (m, 1 H), 2,56 - 2,52 (m, 2 H), 1,99 -1,62 (m, 4 H), 1,64 -1,40 (m, 2 H), 1,32 (m, 11 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
(1s,4r)-metilo 4-prop/lc/clohexanocarbox/lato
[0994]
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000152_0002
[0995] Preparado usando General 22: A la agitación de metanol (1,2 L) se añadió cloruro de trimetilsililo (75 ml, 591 mmol). Después de 10 min (1s,4r)-4-ácido propilciclohexanocarboxílico (102 g, 599 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. Se dejó enfriar la mezcla, se evaporaron los disolventes y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 x 300 ml). El residuo se recogió en DCM (200 ml) y se agitó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) durante 2 h. Las capas se separaron y los orgánicos se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 109 g (99%) de (1s,4r)-metilo 4-propilciclohexanocarboxilato (109 g, 586 mmol, 98% de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C11H20O2 : 184,2; no se observó UV ni m/z. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) ó 3,68 (s, 3 H), 2,24 (tt, J = 12,3, 3,6 Hz, 1 H), 2,06 -1,91 (m, 2 H), 1,91 -1,73 (m, 2 H), 1,50 -1,37 (m, 2 H), 1,37 -1,28 (m, 2 H), 1,28 -1,14 (m, 3 H), 0,99 - 0,82 (m, 5 H).
4-((1s, 4r)-4-prop/lc/clohex/lo)hepta- 1,6-d/en-4-ol
[0996]
Figure imgf000152_0004
[0997] A una solución en agitación de (1s,4r)-metilo-4 propylcyclohexanecarboxylate (33,5 g, 182 mmol) en THF (450 ml) a -10°C se añadió cloruro de alilmagnesio en THF (200 ml de una solución 2 M en THF, 400 mmol) de manera que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente. Después de 16 h, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio (200 ml de una solución acuosa saturada), luego se trató con agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2Ü (2 x 350 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 42,3 g (98%) de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)hepta-1,6-dien-4-ol (42,3 g, 161 mmol, rendimiento del 89%) como un aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C16H28O: 236,2; no se observó UV ni m/z. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 66,01 - 5,76 (m, 2H), 5,23 - 5,02 (m, 4H), 2,41 - 2,10 (m, 4H), 1,87 -1,75 (m, 4H), 1,47 -1,27 (m, 3 H), 1,25 -1,05 (m, 5 H), 0,96 - 0,81 (m, 5 H).
1-bencilo-4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-4-ol
[0998]
Figure imgf000153_0001
[0999] Una solución con agitación de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)hepta-1,6-dien-4-ol (3,22 g, 13,62 mmol) en DCM (50 ml) a -78°C se trató con ozono hasta la observación de un color azul persistente. Se burbujeó oxígeno hasta que se descargó el color azul, luego la mezcla se cubrió con nitrógeno y se trató con una solución de trifenilfosfina (7,86 g, 30,0 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron. El residuo se recogió en éter (50 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se eliminó por filtración y los disolventes se evaporaron. El residuo se recogió en DCE (100 ml) y la solución agitada resultante se trató con bencilamina (3,27 ml, 30,0 mmol). Después de 5 min, se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (12,70 g, 59,9 mmol). Después de 16 h, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (250 ml) y se concentró. El residuo se agitó en Et2O (50 ml) durante 30 min y el precipitado se eliminó por filtración. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico de captura y liberación de intercambio catiónico fuerte. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH3) para proporcionar 2,95 g (69%) de 1-bencilo-4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-4-ol en forma de un amarillo petróleo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C21 H33NO: 315,3; encontrado 316,8 [M-H]+, ír = 1,97 min (Método 6).
1-bencilo-4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
[1000]
Figure imgf000153_0002
[1001] A una solución con agitación de 1-bencilo-4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-4-ol (2,94 g, 9,32 mmol) en DCM (150 ml) se añadió cloruro de tionilo (2,38 ml, 32,6 mmol). Después de 3 h, la mezcla se trató con agua helada (50 ml) y se basificó con NaOH (acuoSO2N, 30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH3) para proporcionar 1,69 g (61%) de 1-bencilo-4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)-1,2,3, 6- tetrahidropiridina como aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C21 H31 N: 297,3; encontrado 298,8 [M+H]+, ír = 2,23 min (Método 6).
4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina
[1002]
Figure imgf000154_0001
[1003] Se preparó usando el Procedimiento General 18: Una solución de 1-bencilo-4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,69 g, 5,68 mmol) en MeOH (30 ml) y AcOH (15 ml) se hidrogenó con el reactor H-cube (55 mm 10% Pd/C Cat-cart, 55°C, 1 ml/min, pases repetidos) hasta el momento en que la reacción se consideró completa mediante análisis LCMS. Los disolventes se evaporaron y el residuo se recogió en DCM (15 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (50 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH3) para proporcionar 869 mg (73%) de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina como un sólido ceroso. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H27N: 209,2; encontrado 210,3 [M+H]+, tR = 1,70 min (Método 11).
4-((1s, 4r)-4-propilciclohexilo)piridina
[1004]
Figure imgf000154_0002
[1005] Una solución en agitación de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)hepta-1,6-dien-4-ol (17 g, 71,9 mmol) en DCM (400 ml) se enfrió a -78°C y luego se trató con ozono hasta la observación de un color azul persistente. Se burbujeó oxígeno hasta que se descargó el color, después de lo cual se añadió trifenilfosfina (41,5 g, 158 mmol). Después de 1 h, se añadió amoniaco (144 ml de una solución 7 M en MeOH, 1007 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de 12 h más, se evaporaron los disolventes y se trató la mezcla con éter (50 ml). El sólido fue eliminado por filtración y los licores se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/iso-hexanos) dio 5 g (34%) de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piridina como un aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H21N: 203,2; encontrado 204,3 [M+H]+, tR = 1,62 min (Método 11).
4-((1s, 4r)-4-propilciclohexilo)piperidina
[1006]
Figure imgf000154_0003
[1007] A una solución agitada de 4-(4-propilciclohexilo)piridina (10 g, 49,2 mmol) en EtOH/AcOH (2:1, 500 mL) se añadió rodio al 5% sobre carbono (3,04 g, 29,5 mmol). La solución se calentó a 75°C bajo una atmósfera de hidrógeno (5 bar). Después de 16 h, se dejó enfriar la mezcla y se filtró a través de Celite. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en EA (60 ml) y luego se lavó con NaOH (40 ml de una solución acuosa 2 M). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EA (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar 9,8 g (95%) de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H27N: 209,2; encontrado 210,3 [M+H]+, tR = 1,70 min (Método 11).
1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1413)
[1008]
Figure imgf000155_0001
[1009] Preparado usando el Procedimiento General 11: A una solución con agitación de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) (341 mg, 0,597 mmol) y 4-((1s,4r-)-4-propilciclohexilo)piperidina (150 mg, 0,716 mmol) en tolueno (9 ml, desgasificado) se añadieron terc-butóxido de sodio (230 mg, 2,39 mmol), BINAP (37,2 mg, 0,060 mmol) y Pd2(dba)3 (54,7 mg, 0,060 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó de nuevo a 40°C, antes de calentarla a 100°C. Después de 16 h, se dejó enfriar la mezcla, luego se vertió sobre 1M HCl (10 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/AcOH/DCM/iso-hexanos) seguido de re-suspensión de ACN dio 84 mg (20%) de 1-((S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (Compuesto 1413). LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H53 N5O4S: 699,4; encontrado 700,3 [M+H]+, tR = 3,29 min (Método 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,78 (s, 1 H), 8,72 (ap dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1 H), 8,54 (app. d, J = 2,0 Hz, 2 H), 8,28 - 7,99 (m, 2 H), 7,69 (app. dd, J = 3,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,37 (app. dd, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,92 (app. dd, J = 3,9, 1,8 Hz, 1 H), 4,63 (p, J = 7,8, 6,8 Hz, 1 H), 4,45 a 4,41 (m, 0,5 H), 4,31 a 4,27 (m, 0,5 H), 4,16 (q, J = 7,0, 5,4 Hz, 1 H), 4,03 (dt, J = 19,2, 9,4 Hz, 1 H), 3,90 (t aprox., J = 8,4 Hz, 3 H), 3,47-3,40 (m, 0,5 H), 3,31-3,27 (m, 0,5 H), 3,18 - 2,85 (m, 2H), 2,71 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 10,9 Hz, 6H), 1,37 -1,20 (m, 15H), 1,20 - 0,90 (m, 5H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 5 H).
[1010] Compuesto 1414 se preparó a partir de (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(4-(tercbutilo)benzamido)ácido propanoico (INT-27) usando general Procedimientos 7, 4 y 11 secuencialmente.
[1011] Los Compuestos 1415 y 1416 se prepararon a partir de (S)-terc-butilo 3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) utilizando los Procedimientos Generales 8, 7, 4 y 11 secuencialmente.
[1012] Los Compuestos 1417 y 1418 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-38) utilizando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[1013] El Compuesto 1419 se preparó a partir de (S)-terc-butilo 1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)pirrolidina-2-carboxilato (INT-54) usando los Procedimientos Generales 8 y 11 secuencialmente.
[1014] Los Compuestos 1421-1423 se prepararon a partir de (rac)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (racémico-INT-71) usando el Procedimiento General 11.
[1015] Se prepararon 4-(4-alquilciclohexilo)piperidinas apropiadamente sustituidas a partir de las 4-alquilciclohexanonas y 4-bromopiridina correspondientes usando los Procedimientos Generales 37 y 18 secuencialmente.
[1016] Los Compuestos 1424 1427 - 1429, 1431, 1438, y 1439 se prepararon a partir de las 4-(4-alquilciclohexilo)piperidinas y (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)-azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) apropiadamente sustituidos usando el Procedimiento General 11.
[1017] Los Compuestos 1425, 1426 y 1430 fueron preparados a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) usando el Procedimiento General 11.
[1018] Se preparó 4-(4-propilfenilo)piperazina a partir de bromuro de 4-propilfenilmagnesio y 1-bencilpiperidin-4-ona usando las condiciones de los Procedimientos Generales 38, 39 y 18 secuencialmente.
[1019] El Compuesto 1432 se preparó a partir de 4-(4-propilfenilo)piperazina y (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) usando el Procedimiento General 11.
[1020] El Compuesto 1433 se preparó a partir de (S)-terc-butilo 3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) usando los Procedimientos Generales 8, 7, 8 y 11 secuencialmente.
[1021] Se preparó 1-(4-propilciclohexilo)piperidina-4-ona a partir de 4-propilciclohexanona y piperidina-4-ol usando los Procedimientos Generales 15 y 24 secuencialmente.
[1022] El Compuesto 1434 se preparó a partir de 1-(4-propilciclohexilo)piperidina-4-ona y (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) usando el Procedimiento General 37.
[1023] Se preparó 1-(4-propilciclohexilo)piperazina a partir de 4-propilciclohexanona y bencilpiperazina-1-carboxilato usando los Procedimientos Generales 15 y 18 secuencialmente.
[1024] Los Compuestos 1435 y 1436 se prepararon a partir de 1-(4-propilciclohexilo)piperazina y (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc)-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) usando el Procedimiento General 11.
[1025] El Compuesto 1437 se preparó a partir de (R)-2-((S)-3)-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)ácido propanoico (INT-72) utilizando el Procedimiento General 11.
2-metoxi-5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina
[1026]
Figure imgf000156_0001
[1027] Preparado usando el Procedimiento General 11: Una solución con agitación de terc-butóxido de sodio (2,203 g, 22,93 mmol), 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina (1,600 g, 7,64 mmol) y 5-bromo-2-metoxipirimidina (1,444 g, 7,64 mmol) en tolueno (60 mL) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,095 g, 0,153 mmol) y Pd2dba3 (0,064 g, 0,076 mmol) y se continuó la purga durante 10 minutos más. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó bajo nitrógeno durante 1,5 h. Se dejó enfriar la reacción, luego se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó a través de un tapón de sílice (DCM/EA) para proporcionar 2,04 g (84%) de 2-metoxi- 5-(4-((1 s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1 -ilo). pirimidina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C19H31 N3O: 317,3; encontrado 318,3 [M+H]+, tR = 2,27 min (Método 11).
5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirim idina-2-ol
[1028]
Figure imgf000157_0001
[1029] A una mezcla con agitación de HCl (50 ml de una solución 6 M en IPA) y THF (60 ml) se añadió 2-metoxi-5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina (2 g, 6,30 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo. Después de 7 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con Et2O (25 ml) para producir 1,8 g (94%) de 5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ol como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H29N3O: 303,2; encontrado 304,3 [M+H]+, ír = 1,65 min (Método 11).
2-cloro-5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina (INT-80)
[1030]
Figure imgf000157_0002
[1031] Una solución con agitación de 5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ol (1,8 g, 5,93 mmol) en tricloruro de fosforilo (10 ml, 109 mmol) se calentó a 100°C. Después de 2 h, la mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se trituró en acetonitrilo (20 ml) para proporcionar 1,12 g (59%) de 2-cloro-5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina (INT-80) como un sólido beige. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H28ClN3: 321,2; encontrado 322,5 [M+H]+, ír = 2,30 min (Método 11).
(S)-terc-butilo (3-(4-bromofenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo) carbamato
[1032]
Figure imgf000157_0003
[1033] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución con agitación de (S)-3-(4-bromofenilo)-2-((tercbutoxicarbonilo)amino)ácido propanoico (1 g, 2,91 mmol) en DCM (20 ml) se añadió metanosulfonamida (2,76 g, 29,1 mmol), DIEA (2,53 ml), 14,53 mmol) y d Ma P (0,710 g, 5,81 mmol) seguido de EDC (0,780 g, 4,07 mmol). Después de 100 h, la mezcla se filtró, se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para dar 1,154 g (94%) de (S)-terc-butilo (3-(4-bromofenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo) carbamato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H21BrN2OsS: 420,0; encontrado 443,1 [M+Na]+, ír = 2,19 170 min (Método 11).
Clorhidrato de (S)-2-amino-3-(4-bromofenilo)-N-(metilsulfonilo)propanamida
[1034]
Figure imgf000158_0001
[1035] Preparado usando el Procedimiento General 8. A una solución con agitación de (S)-terc-butilo (3-(4-bromofenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo) carbamato (1,15 g, 2,73 mmol) en DCM (20 ml) se añadió HCl (0,83 ml de una solución 4 M en dioxano, 3,32 mmol).). Después de 16 h, el precipitado se recogió por filtración para proporcionar 0,673 g (69%) de (S)-2-amino-3-(4-bromofenilo)-N-(metilsulfonilo)propanamida como un sólido blanco. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C10H13BrN2OaS: 320,0; encontrado 321,0 [M+H]+, fR = 1,08 min (Método 11).
(S)-N-(3-(4-bromofenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo)-5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamida
[1036]
Figure imgf000158_0002
[1037] Preparado usando Procedimiento General 7. A una solución en agitación de 5-(terc-butilo)tiofeno-2-ácido carboxílico (0,229 g, 1,241 mmol) y DIEA (0,72 ml, 4,14 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (0,472 g, 1,241 mmol) seguido de clorhidrato de (S)-2-amino-3-(4-bromofenilo)-N-(metilsulfonilo)propanamida (0,37 g, 1,035 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (Et2O/AcOH/DCM/iso-hexanos) dieron 282 mg (56%) de (S)-N-(3-(4-bromofenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo)-5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamida como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C19H23BrN2O4S2: 486,0; encontrado 487,0 [M+H]+, tR = 2,53 min (Método 11).
(S)-5-(terc-butilo)-N-(1-(metilsulfonamido)-1-oxo-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2)-ilo)fen\\o)propan-2-ilo)tiofeno-2-carboxamida (INT-81)
[1038]
Figure imgf000158_0003
[1039] A una solución con agitación de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,169 g, 0,667 mmol) y (S)-N-(3-(4-bromofenilo)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-ilo)-5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamida (0,271 g, 0,556 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió acetato de potasio (0,164 g, 1,668 mmol) y la mezcla se desgasificó. Se añadió PdCbdppf (0,020 g, 0,028 mmol) y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla, luego se diluyó con 1M HCl (10 ml) y se extrajo con EA (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (EA/AcOH/DCM/iso-hexanos) dio 0,22 g (74%) de (S)-5-(terc-butilo)-N-(1-metilsulfonamido)-1-oxo-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propan-2-ilo)tiofeno-2-carboxamida como un sólido blanco (INT-81). LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H35BN2O6S2 : 534,2; encontrado 535,2 [M+H]+, tR = 7,61 min (Método 10).
5-(terc-butilo)-N-((S)-1-(metilsulfonamido)-1-oxo-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)propan-2-ilo)tiofeno-2-carboxamida (Compuesto 1438)
[1040]
Figure imgf000159_0001
[1041] Preparado usando el Procedimiento General 10. A una solución con agitación de 2-cloro-5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina (INT-80) (0,143 g, 0,445 mmol) y (S)-5-(terc-butilo)-N-(1-(metilsulfonamido)-1-oxo-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propan-2-ilo)tiofeno-2-carboxamida (INT-81) (0,216 g, 0,404 mmol) en dioxano (1,5 ml) y tolueno (1,5 ml) se añadió una solución de NaHCO3 (0,102 g, 1,212 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla desgaseada. Se añadió PdCbdppf (0,030 g, 0,040 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 6 h, se dejó enfriar la mezcla, luego se vertió en 1M HCl (20 ml) y se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (EA/AcOH/DCM/iso-hexanos) dio 0,17 g (61%) de 5-(terc-butilo)-W-((S)-1-(metilsulfonamido)-1-oxo-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propan-2-ilo)tiofeno-2-carboxamida (Compuesto 1438). LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H51 N5O4S2 : 693,3; encontrado 694,4 [M+H]+, tR = 11,63 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,18 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,54 (s, 2 H), 8,26 - 8,01 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 4,73 - 4,67 (m, 1 H), 3,91 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,22 - 3,13 (m, 1 H), 3,03 (dd, J = 13,7, 10,7 Hz, 1 H), 2,71 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 1,74 (app. d, J = 10,7 Hz, 6 H), 1,33 -1,21 (m, 14 H), 1,18 - 1,09 (m, 3 H), 1,05-0,75 (m, 8 H).
(S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico
[1042]
Figure imgf000159_0002
[1043] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución con agitación de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) (12,0 g, 21,60 mmol) en DCM (180 ml) se añadió TFA (120 ml). Después de 3 h, la solución se vertió en agua helada (300 ml) y se separó. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 ml), se secó sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 10,55 g (100%) de (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H22BrN3O3S: 487,1; encontrado 488,1 [M+H]+, tR = 2,60 min (Método 11).
(S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirim idina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1439)
[1044]
Figure imgf000159_0003
[1045] Preparado usando el Procedimiento General 11. Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado para agitación magnética con carbonato de cesio (12,01 g, 36,9 mmol) y calentado a 150°C al vacío. Después de 5 h, se dejó enfriar el matraz a 85°C, se cubrió con N2 y luego se trató con dioxano (100 ml) y (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)ácido propanoico (4 g, 8,19 mmol) y 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina (2,058 g, 9,83 mmol). La mezcla se desgasificó y luego se trató con Xantphos Pd G3 (0,311 g, 0,328 mmol). Después de 16 h, la mezcla se desgasificó de nuevo y luego se trató con más 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina (0,909 g, 4,34 mmol) y más Xantphos Pd G3 (0,311 g, 0,328 mmol). Después de 4 h más, la mezcla se trató con más Xantphos Pd G3 (0,311 g, 0,328 mmol). Después de 20 h más, se dejó enfriar la mezcla y luego se trató con DMSO (30 ml) y AcOH (2,3 ml, 41,0 mmol). Después de 1 h, la mezcla se vertió en una mezcla de agua (100 ml), THF (50 ml), AcOH (10 ml) y DCM (100 ml). Después de agitar durante 1 h, las capas se separaron y la solución acuosa se diluyó con agua (100 ml) y AcOH (2 ml) y luego se extrajo con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una mezcla de agua (100 ml) y AcOH (2 ml) y se evaporaron. La cromatografía en columna (AcOH/THF/DCM) dio un producto moderadamente puro que luego se volvió a suspender en ACN (25 ml) para producir 1,66 g (31%) de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1439) como un sólido amarillo. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C36H48N4O3S: 616,3; encontrado 617,4 [M+H]+, ír = 2,60 min (Método 10).
[1046] Compuesto 1440 se preparó a partir de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoato (INT-17) utilizando los Procedimientos Generales 8 y 11 secuencialmente.
[1047] Los Compuestos 1441 y 1442 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1439) usando el Procedimiento General 7.
[1048] Los Compuestos 1443 - 1460 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1439) usando los Procedimientos Generales 7 luego 4.
[1049] Los Compuestos 1461 - 1470 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1439) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[1050] Los Compuestos 1471 - 1473 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1439) usando los Procedimientos Generales 7, 4, luego 8.
[1051] Los Compuestos 1474 - 1493 se prepararon a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(tercbutilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) usando el Procedimiento General 11.
1-bromo-4-propoxibenceno
[1052]
Figure imgf000160_0001
[1053] Preparado según el Procedimiento General 12. A una mezcla con agitación de una mezcla de 4-bromofenol (2 g, 11,56 mmol) y carbonato de potasio (1,743 g, 12,61 mmol) en DMF (20 ml) se añadió 1-yodopropano (1,537 ml, 15,76 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C. Después de 16 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (Et2O/iso-hexanos) dio 2,2 g (97%) de 1-bromo-4-propoxibenceno como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C9HnBrNO: 214,0; no registrado. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 6 7,42 - 7,34 (m, 2H), 6 , 8 6 - 6,73 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6 , 6 Hz, 2 H), 1,82 (app dtd, J = 13,9, 7,4, 6,5 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
1-bencilo-4-(4-propoxifenilo)piperidina-4-ol
[1054]
Figure imgf000160_0002
[1055] Preparado usando el Procedimiento General 38. A una solución con agitación de 1-bromo-4-propoxibenceno (2,2 g, 10,23 mmol) en THF (25 ml) a -78°C se añadió gota a gota butillitio (4,46 ml de una solución 2,5 M en hexanos 11,16 mmol). Después de 1 h, se añadió 1-bencilpiperidin-4-ona (1,72 ml, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se inactivo con NH4CI (30 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para dar 3,03 g (100%) de 1-bencilo-4-(4-propoxifenilo)piperidina-4-ol como un aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C21H27NO2 : 325,2; encontrado 326,2 [M+H]+, ír = 1,41 min (Método 11).
1-bencilo-4-(4-propoxifenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
[1056]
Figure imgf000161_0001
[1057] Preparado usando el Procedimiento General 39. A una solución con agitación de 1-bencilo-4-(4-propoxifenilo)piperidina-4-ol (3,02 g, 9,28 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (15 ml). Después de 2,5 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (35 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (EA/iso-hexanos) dio 896 mg (31%) de 1-bencilo-4-(4-propoxifenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en forma de un aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H21NO: 219,2; encontrado 220,2 [M+H]+, ír = 1,23 min (Método 11).
4-(4-propoxifenilo)piperidina
[1058]
Figure imgf000161_0002
[1059] Preparado usando el Procedimiento General 18: A una solución con agitación de 1-bencilo-4-(4-propoxifenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (896 mg, 2,91 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió formato de amonio (551 mg, 8,74 mmol). Después de la disolución completa, se añadió Pd/C (286 mg de pasta Johnson and Matthey Tipo 39) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla y se filtró a través de un filtro de microfibras de vidrio, lavando con MeOH. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (NH3/MeOH/DCM) para proporcionar 350 mg (55%) de 4-(4-propoxifenilo)piperidina como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H21NO: 219,2; encontrado 220,2 [M+H]+, ír = 0,84 min (Método 11).
[1060] El Compuesto 1494 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 4-(4-propoxifenilo)piperidina usando el Procedimiento General 11.
1-bromo-4-(2-metoxietilo)benceno
[1061]
Figure imgf000161_0003
[1062] A una mezcla con agitación de 2-(4-bromofenilo)etanol (2 g, 9,95 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C se añadió hidruro de sodio (0,438 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 10,94 mmol). Después de 45 min, se retiró el baño de enfriamiento y se añadió yodometano (0,743 ml, 11,94 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 3 h, la mezcla se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (Et2O/iso-hexanos) dio 1,9 g (89%) de 1-bromo-4-benceno (2-metoxietilo)) como un aceite naranja. LCMS-ESI (m/z) calculado para CgHuBrNO: 214,0; no registrado.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 6 7,50 - 7,38 (m, 2 H), 7,15 - 7,07 (m, 2 H), 3,60 (t, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2 H).
4-(4-(2-metoxietilo)fe nilo )piperidin a
[1063]
Figure imgf000162_0001
[1064] Siguiendo la secuencia descrita para la preparación de 4-(4-propoxifenilo)piperidina a partir de 1-bromo-4-propoxibenceno, 1-bromo-4-(2-metoxietilo)benceno dio 4-(4-(2-metoxietilo)fenilo)piperidina como un sólido blanco. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C14H21NO: 219,2; encontrado 220,2 [M+H]+, tR = 0,84 min (Método 11).
[1065] El Compuesto 1495 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoilo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 4-(4-(2-metoxietilo)fenilo)piperidina utilizando el Procedimiento General 11.
4-((1s, 4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-2-ona
[1066]
Figure imgf000162_0002
[1067] A una solución en agitación de W-clorosuccinimida (217 mg, 1,629 mmol) en Et2O (3 ml) a 0°C se añadió una solución de 4-((1s,4r-)-4-propilciclohexilo)piperidina (310 mg, 1,481 mmol) en Et2 O (3 ml) gota a gota. Después de 16 h, la mezcla se filtró y se lavó con Et2O (20 ml). El filtrado se lavó sucesivamente con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó parcialmente (hasta ~4 ml). Después, esta solución se añadió gota a gota a una mezcla en agitación de hidróxido de potasio (205 mg, 3,10 mmol) y EtOH ( 6 ml). Después de 16 h, la mezcla se filtró y se lavó con EtOH ( 6 ml). Los disolventes se evaporaron parcialmente (hasta ~ 3 ml) y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaron parcialmente (hasta ~ 4 ml). Después, esta solución se añadió a una suspensión con agitación de NaClO2 (680 mg, 7,52 mmol), NaH2PO4 ( 8 6 8 mg, 7,23 mmol) y 2-metilbut-2-eno (7,2 ml de una solución 2 M en THF, 14,4 mmol) en THF (12 ml) y agua ( 6 ml) a 0°C. Después de 1 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml) y se lavó sucesivamente con Na2S2O3 acuoso saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (DCM/MeOH) dio 82 mg (25%) de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-2-ona como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H25NO: 223,2; encontrado 224,2 [M+H]+, tR = 2,43 min (Método 11).
[1068] El Compuesto 1496 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2- carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-2-ona utilizando el Procedimiento General 11.
3- amino-2,2-dimetilo-1-(4-propilpiperidin-1-ilo)propan-1-ona
[1069]
Figure imgf000163_0001
[1070] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente. A una solución con agitación de DIEA (1,7 ml, 9,21 mmol), 4-propilpiperidina (0,615 g, 4,83 mmol) y 3-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2,2-ácido dimetilpropanoico (1 g, 4,60 mmol) en DMF (10 ml) se añadió HATU (1,925 g, 5,06 mmol). Después de 1 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 1M HCl (2 x 50 ml), NaHCO3 saturada acuosa (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. La cromatografía en columna (acetona/iso-hexanos) dio el intermedio protegido que se disolvió en DCM (8 ml) y se trató con TFA (2 ml). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con tolueno (10 ml) y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporó para proporcionar 665 mg (64%) de 3-amino-2,2-dimetilo-1-(4-propilpiperidin-1-ilo)propan-1-ona. LCMS-ESI (m/z) calculado para C13H26N2O: 226,2; encontrado 227,2 [M+H]+, tR = 1,31 min (Método 11).
[1071] El Compuesto 1497 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2- carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 3-amino-3-metilo-1-(4-propilpiperidin-1-ilo)butan-1-ona utilizando el Procedimiento General 11.
(E)-5-bromo-2-(prop-1-en-1-ilo)piridina
[1072]
Figure imgf000163_0002
[1073] Preparado usando el Procedimiento General 10. A una solución con agitación de 5-bromo-2-yodopiridina (1,226 g, 4,32 mmol) y (E)-4,4,5,5-tetrametilo-2-(prop-1-en-1-ilo)-1,3,2-dioxaborolano (0,871 g, 5,18 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió NaHCO3 (12 ml de una solución acuosa 0,9 M, 10,80 mmol) y la mezcla se desgasificó. Se cargó PdCbdppf (0,158 g, 0,216 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 h, la mezcla se dejó enfriar, luego se vertió en NH4Cl acuosa saturada (20 ml) y se extrajo con EA (2 x 60 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/iso-hexanos) dio 605 mg (71%) de (E)-5-bromo-2-(prop-1-en-1-ilo)piridina (605 mg, 2,57 mmol, 59,4% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para CsHsBrN: 197,0; encontrado 198,0 [M+H]+, tR = 2,03 min (Método 11).
(E)-terc-butilo 6-(prop-1-en-1-ilo)-5’,6'-dihidro-[3,4'-bipiridina]-1’(2’H)-carboxilato
[1074]
Figure imgf000163_0003
[1075] Preparado usando el Procedimiento General 10. A una solución con agitación de (E)-5-bromo-2-(prop-1-en-1-ilo)piridina (605 mg, 3,05 mmol) y terc-butilo 4-( 4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1228 mg, 3,97 mmol) en dioxano (16 ml) se añadió NaHCO3 acuosa saturada (8,5 ml, ~ 7,64 mmol) y se desgasificó la mezcla. Se añadió PdCbdppf (112 mg, 0,153 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 h, se dejó enfriar la mezcla, luego se trató con agua (10 mL) y se extrajo con EA (3 x 20 mL), se secó sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (EA/iso-hexanos) dio 565 mg (62%) de (E)-terc-butilo 6 (prop-1-en-1-ilo)-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato como un aceite de naranja. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H24N2O2 : 300,2; encontrado 301,2 [M+H]+, ír = 1,66 min (Método 11).
ferc-butilo 4-(6-propilpiridina-3-ilo)piperidina-1-carboxilato
[1076]
Figure imgf000164_0001
[1077] Se preparó usando el Procedimiento General 18. Una solución de (E)-ferc-butilo 6-(prop-1-en-1-ilo)-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato (565 mg, 1,881 mmol) en MeOH (60 ml) se hidrogenó en e1H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm Cat-Cart, lleno de hidrógeno, 50°C, 1,5 ml/min). Los disolventes se evaporaron para dar 478 mg (83%) de 4-(6-propilpiridina-3-ilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H28 N2O2 : 304,2; encontrado 305,2 [M+H]+, ír = 1,44 min (Método 11).
Clorhidrato de 5-(piperidina-4-ilo)-2-propilpiridina
[1078]
Figure imgf000164_0002
[1079] Preparado usando el Procedimiento General 8. A una solución con agitación de ferc-butilo 4-(6-propilpiridina-3-ilo)piperidina-1 -carboxilato (478 mg, 1,570 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió HCl (3,93 ml de una solución 4 M en dioxano, 15,70 mmol). Después de 16 h, se evaporaron los disolventes para proporcionar 378 mg (100%) de clorhidrato de 5-(piperidina-4-ilo)-2-propilpiridina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C13H20N2 : 204,2; encontrado 205,2 [M+H]+, ír = 0,15 min (Método 11).
[1080] El Compuesto 1498 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y clorhidrato de 5-(piperidina-4-ilo)-2-propilpiridina utilizando el Procedimiento General 11.
Clorhidrato de 2-(piperidina-4-ilo)-5-propilpirimidina
[1081]
Figure imgf000164_0003
[1082] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de clorhidrato de 5-(piperidina-4-ilo)-2-propilpiridina, la 5-bromo-2-yodopirimidina dio clorhidrato de 2-(piperidina-4-ilo)-5-propilpirimidina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H19N3 : 205,2; encontrado 206,2 [M+H]+, ír = 0,71 min (Método 11).
[1083] El Compuesto 1499 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y clorhidrato de 2-(piperidina-4-ilo)-5-propilpirimidina usando el Procedimiento General 11.
terc-butilo 4-(4-(cianometilo)fen'ilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato
[1084]
Figure imgf000165_0001
[1085] Preparado usando el Procedimiento General 10: Una solución con agitación de terc-butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1,703 g, 5,51 mmol) y 2-(4-bromofenilo)acetonitrilo (1,2 g, 6,12 mmol) en dioxano (8 ml) se trató con una solución de NaHCO3 (1,286 g, 15,30 mmol) en agua (4 ml) y se desgasificó. Se cargó PdChdppf (0,224 g, 0,306 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 5 h, la mezcla se dejó enfriar, luego se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EA (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/iso-hexano/DCM) dio 1,388 g (76%) de terc-butilo 4-(4-(cianometilo)fenilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H22N2O2 : 298,2; encontrado 321,1 [M+Na]+, ír = 2,45 min (Método 11).
terc-butilo 4-(4-(cianometilo)fenilo)piperidina-1-carboxilato
[1086]
Figure imgf000165_0002
[1087] Preparado usando el Procedimiento General 18. A una solución con agitación de terc-butilo 4-(4-(cianometilo)fenilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1,09 g, 3,65 mmol) en una mezcla de EtOH (30 ml) y THF (10 ml) se añadió 180 mg de Pd/C (180 mg de Johnson and Matthey tipo 38H Pasta) y la mezcla se hidrogenó a 2 bar. Después de 1 h, la mezcla se filtró y los disolventes se evaporaron para proporcionar 1,09 g (100%) de terc-butilo 4-(4-(cianometilo)fenilo)piperidina-1-carboxilato como un sólido gris. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H24N2O2 : 300,2; encontrado 301,2 [M+h ]+, ír = 2,48 min (Método 11).
Clorhidrato de 2-(4-(piperidina-4-ilo)fenilo)acetonitrilo
[1088]
Figure imgf000165_0003
(cianometilo)fenilo)piperidina-1-carboxilato (1,09 g, 3,63 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl (5 ml de una solución 4 M en dioxano, 20 mmol). Después de 16 h, se evaporaron los disolventes para dar 859 mg (100%) de hidrocloruro de 2-(4-(piperidina-4-ilo)fenilo)acetonitrilo como un sólido marrón claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C13H16N2 : 200,2; encontrado 201,1 [M+H]+, ír = 0,44 min (Método 11).
[1090] El Compuesto 1500 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanol)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y clorhidrato de 2-(4-(piperidina-4-ilo)fenilo)acetonitrilo utilizando el Procedimiento General 11.
Clorhidrato de 3-(piperidina-4-ilo)-6-propilpiridazina
[1091]
Figure imgf000166_0001
[1092] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de clorhidrato de 5-(piperidina-4-ilo)-2-propilpiridina, 3,6-dibromopiridazina dio clorhidrato de 3-(piperidina-4-ilo)-6-propilpiridazina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H19N3 : 205,2; encontrado 206,2 [M+H]+, tR = 0,23 min (Método 11).
[1093] El Compuesto 1501 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y clorhidrato de 3-(piperidina-4-ilo)-6-propilpiridazina usando el Procedimiento General 11.
terc-butilo 3-(2-((4-metoxifenilo)sulfonilo)hidrazono)azetidina-1-carboxilato
[1094]
Figure imgf000166_0002
[1095] A una mezcla en agitación de terc-butilo 3-oxoazetidina-1-carboxilato (1,693 g, 9,89 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió 4-metoxibencenosulfonohidrazida (2 g, 9,89 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se observó una disolución completa. Después de 2 h más, se dejó enfriar la mezcla y se evaporaron los disolventes para dar 3,43 g (98%) de 3-(2-((4-metoxifenilo)sulfonilo)hidrazono)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H21N3O5S: 355,1; encontrado 299,9 [M+H-tBu]+, tR = 1,64 min (Método 11).
terc-butilo 3-(4-propilo-fenilo)azetidina-1-carboxilato
[1096]
Figure imgf000166_0003
[1097] Se cargó un vial con terc-butilo 3-(2-((4-metoxifenilo)sulfonilo)hidrazono)azetidina-1-carboxilato (1 g, 2,81 mmol), (4-propilfenilo)ácido borónico (0,69 g, 4,22 mmol) y CS2 CO3 (1,375 g, 4,22 mmol) después se secaron al vacío durante 10 min. El tubo se llenó de nuevo con nitrógeno, luego se trató con dioxano (10 ml) y se desgasificó. A continuación, la mezcla se calentó a 110°C (vial sellado, temperatura del baño) con agitación durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y después se trató con solución saturada de NaHCO3 acuosa (10 ml) y DCM (10 ml). Los orgánicos se separaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/iso-hexanos) dio 109 mg (14%) de terc-butilo 3-(4-propilo-fenilo)azetidina-1-carboxilato de metilo como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C17H25NO2 : 275,2; encontrado 220,1 [M+H-tBu]+, tR = 2,93 min (Método 11).
3-(4-propilfenilo)azetidina
[1098]
Figure imgf000167_0001
[1099] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución con agitación de terc-butilo 3-(4-propilfenilo)azetidina-1-carboxilato (109 mg, 0,396 mmol) en DCM (1,6 ml) se añadió TFA (0,4 ml). Después de 16 h, la mezcla se diluyó con DCM (5 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se dejó en agitación durante 10 min. Los orgánicos se separaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron para dar 79 mg (73%) de 3-(4-propilfenilo)azetidina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C12H17N: 175,1; encontrado 176,1 [M+H]+, fR = 1,17 min (Método 11).
[1100] El Compuesto 1502 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2- carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 3-(4-propilfenilo)azetidina utilizando el Procedimiento General 11.
3- (4-butilfenilo)azetidina
[1101]
Figure imgf000167_0002
[1102] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de 3-(4-propilfenilo)azetidina, terc-butilo 3-oxoazetidina-1-carboxilato y 4-butilfenilo ácido borónico dieron 3-(4-butilfenilo)azetidina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C13H19N: 189,2; encontrado 190,2 [M+H]+, tR = 1,38 min (Método 11).
[1103] El Compuesto 1503 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2- carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 3-(4-butilfenilo)azetidina utilizando el Procedimiento General 11.
3- (4-propilfenilo)pirrolidina
[1104]
Figure imgf000167_0003
[1105] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de 3-(4-propilo-fenilo)azetidina, terc-butilo 3-oxopirrolidina-1-carboxilato y 4-propilfenilo ácido borónico dio 3-(4-propilfenilo)pirrolidina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C13H19N: 189,2; encontrado 190,2 [M+H]+, tR = 1,27 min (Método 11).
[1106] El Compuesto 1504 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2- carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 3-(4-propilfenilo)pirrolidina utilizando el Procedimiento General 11.
3- (4-butilfenilo)pirrolidina
[1107]
Figure imgf000168_0001
[1108] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de 3-(4-propilo-fenilo)azetidina, terc-butilo 3-oxopirrolidina-1-carboxilato y 4-butilfenilo ácido borónico dio 3- pirrolidina (4-butilfenilo). LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H21N: 203,2; encontrado 204,2 [M+H]+, tR = 1,45 min (Método 11).
[1109] El Compuesto 1505 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 3-(4-butilfenilo)pirrolidina utilizando el Procedimiento General 11.
bencilo 4-((3-metoxi-3-oxopropilo)amino)piperidina-1-carboxilato
[1110]
Figure imgf000168_0002
[1111] Preparado usando el Procedimiento General 15. A una solución en agitación de éster metílico de glicina HCl (2,5 g, 17,91 mmol) en DCM (150 ml) y MeOH (75 ml) se le añadió bencilo 4-oxopiperidina-1-carboxilato (8,36 g, 35,8 mmol). Después de 5 min, se añadió NaBH(OAc)3 (5,69 g, 26,9 mmol). Después de 16 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml y luego 2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporó el disolvente. La cromatografía en columna (EA/iso-hexanos) dio 4 g (70%) de rendimiento de 4-((3-metoxi-3-oxopropilo)amino)piperidina-1-carboxilato de bencilo) como un sólido vítreo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C17H24N2O4 : 320,2; encontrado 321,3 [M+H]+, tR = 0,97 min (Método 11).
bencilo 4-(3-metoxi-N-(3-metoxi-3-oxopropilo)-3-oxopropanamido)piperidina-1-carboxilato
[1112]
Figure imgf000168_0003
oxopropilo)amino)piperidina-1-carboxilato (2,74 g, 8,55 mmol) en DCM (100 ml) se añadió TEA (3 ml, 21,4 mmol) y luego 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (1,8 ml, 17,1 mmol). Después de 16 h, la reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/iso-hexanos) dio 2,5 g (69%) de 4-(3-metoxi-N-(3-metoxi-3-oxopropilo)-3-oxopropanamido)piperidina 1-carboxilato de metilo como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C21 H28 N2O7 : 420,2; encontrado 421,5 [M+H]+, tR = 1,96 min (Método 11).
1 '-bencilo-3-metilo-2,4-dioxo-[1,4 '-bipiperidina]-1,3-dicarboxilato
[1114]
Figure imgf000169_0001
[1115] A una solución con agitación de bencilo 4-(3-metoxi-W-(3-metoxi-3-oxopropilo)-3-oxopropanamido)piperidina-1-carboxilato (3,7 g, 8,80 mmol) en THF (150 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (1,086 g, 9,68 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 4 h, la mezcla se dejó enfriar y se vertió en agua (70 mL) y se extrajo con EA (3 x 85 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA//so-hexanos) dio 2 g (58%) de 1'-bencilo 3-metilo 2,4-dioxo-[1,4'bipiperidina]-1',3-dicarboxilato como un incoloro aceite. LCMS-ESI (m/z) calculado para C20H24N2O6 : 388,2; encontrado 389,5 [M+H]+, ír = 1,96 min (Método 11).
benc/lo 2,4-d/oxo-[1,4'-b/p/per/d/na]-1 '-carbox/lato
[1116]
Figure imgf000169_0002
[1117] A una solución con agitación de ácido oxálico (1062 mg, 11,80 mmol) en agua (12 ml) se añadió 1'-bencilo 3-metilo 2,4-dioxo-[1,4'-bipiperidina]-1',3-dicarboxilato (2,2 g, 5,90 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se extrajo con EA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA//so-hexanos) dio 0,8 g (41%) de bencilo 2,4-dioxo-[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C18H22N2O4 : 330,2; encontrado 331,5 [M+H]+, ír = 1,69 min (Método 11).
benc/lo 4-(4-bromo-2-oxo-5,6-d/h/drop/r/d/na-1 (2H)-/lo)p/per/d/na-1-carbox/lato
[1118]
Figure imgf000169_0003
[1119] A una solución con agitación de DMF (0,64 ml, 8,27 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C se le añadió bromuro de oxalilo (0,41 ml, 4,36 mmol). Cuando se observó que había cesado el desprendimiento de gas, se añadió una solución de bencilo 2,4-dioxo-[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato (0,6 g, 1,816 mmol) en DCM (10 ml) y la reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y luego durante 1 hora más a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua helada (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna en el compañero (columna de 40 g, 0-100% EA//so-hexanos) dio 0,4 g (56%) de bencilo 4-(4-bromo-2-oxo-5,6-dihidropiridina-1(2H)-ilo)piperidina-1-carboxilato en forma de aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C1sH21BrN2O3: 392,1; encontrado 393,3 [M+H]+, ír = 2,15 min (Método 11).
benc/lo 4-(4-but/lo-2-oxo-5,6-d/h/drop/r/d/na-1(2H)-/lo)p/per/d/na-1-carbox/lato
[1120]
Figure imgf000170_0001
[1121] A una solución con agitación de Pd2dba3 (46,6 mg, 0,051 mmol) y RuPhos (95 mg, 0,203 mmol) en DMA (2 ml) se añadió bencilo 4-(4-bromo-2-oxo-5,6-dihidropiridina-1(2H)-ilo)piperidina-1-carboxilato (400 mg, 1,017 mmol) para producir una solución de bromuro. Mientras tanto, en un recipiente aparte, una suspensión con agitación de ZnCl2. Se trató TMEDA (513 mg, 2,034 mmol) en Et2 O (4 ml) a 0°C con butillitio (0,8 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 2 mmol). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 15 min más para producir una solución de organocinc. La solución de organocinc se añadió mediante una cánula a la solución de bromuro. Después de 14 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 377 mg (100%) de bencilo 4-(4-butilo-2-oxo-5,6-dihidropiridina-1(2H)-ilo)piperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H30N2O3 : 370,2; encontrado 371,3 [M+H]+, ír = 2,37 min (Método 11).
4-butilo-[1,4 '-bipiperidina]-2-ona
[1122]
Figure imgf000170_0002
[1123] Preparado usando el Procedimiento General 18. A una solución con agitación de bencilo 4-(4-butilo-2-oxo-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-ilo)piperidina-1-carboxilato (400 mg, 1,080 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió de Pd/C (34,5 mg, pasta Johnson and Matthey Tipo 39). La mezcla se hidrogenó a 5 bar. Después de 16 h, la mezcla se filtró a través de Celite y los disolventes se evaporaron para dar 140 mg (54%) de 4-butilo-[1,4'-bipiperidina]-2-ona como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H26N2O: 238,2; encontrado 239,4 [M+H]+, ír = 1,16 min (Método 11).
[1124] El Compuesto 1506 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 4-butilo-[1,4'-bipiperidina]-2-ona usando el Procedimiento General 11.
4-(4-propilfenilo) azepano
[1125]
Figure imgf000170_0003
[1126] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de 3-(4-propilfenilo)azetidina, terc-butilo 4 o x o a z e p a n -1 -c a rb o x ila to y 4 -p ro p ilfe n ilo ác id o b o rón ico d io 4 -(4 -p ro p ilfe n ilo )a z e p a n . L C M S -E S I (m /z ) c a lcu la d o para C 15H 23 N: 217 ,2 ; e n co n tra d o 218 ,2 [M H ]+ , ír = 1,47 m in (Método 11).
[1127] El Compuesto 1507 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 4-(4-propilfenilo) azepano usando el Procedimiento General 11.
4-(4-butilfenilo)azepano
[1128]
Figure imgf000171_0001
[1129] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de 3-(4-propilfenilo)azetidina, terc-butilo 4-oxoazepan-1-carboxilato y 4-butilfenilo ácido borónico dieron 4-(4-butilfenilo)azepano. LCMS-ESI (m/z) calculado para C15H23 N: 231,2; encontrado 232,2 [M+H]+, ír = 1,38 min (Método 11).
[1130] El Compuesto 1508 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2- carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (lNT-71) y 4-(4-butilfenilo)azepano usando el Procedimiento General 11.
3- (4-propilbencilo)azetidina
[1131]
Figure imgf000171_0002
[1132] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de 3-(4-propilo-fenilo)azetidina, terc-butilo 3-formilazetidina-1-carboxilato y 4-propilfenilo ácido borónico dieron 3-(4-propilbencilo)azetidina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C13H19N: 189,2; encontrado 190,1 [M+H]+, ír = 1,32 min (Método 11).
[1133] El Compuesto 1509 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2- carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 3-(4-propilbencilo)azetidina utilizando el Procedimiento General 11.
3- (4-butilbencilo)azetidina
[1134]
Figure imgf000171_0003
[1135] Siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la preparación de 3-(4-propilo-fenilo)azetidina, terc-butilo 3-formilazetidina-1-carboxilato y 4-butilfenilo ácido borónico dieron 3-(4-butilbencilo)azetidina. LCMS-ESI (m/z) c a lcu la d o pa ra C 13H 19N: 203 ,2 ; e n c o n tra d o 204 ,2 [M H ]+ , í r = 1,48 m in (Método 11).
[1136] El Compuesto 1510 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 3-(4-butilbencilo)azetidina usando el Procedimiento General 11.
1 -(4-propilfenilo )piperazin a
[1137]
Figure imgf000172_0001
[1138] Preparado usando el Procedimiento General 11. A una solución con agitación de 1-bromo-4-propilbenceno (0,389 ml, 2,51 mmol) en tolueno (12 ml) se añadió piperazina (281 mg, 3,26 mmol) y terc-butóxido de sodio (965 mg, 10,05 mmol). La mezcla se desgasificó y luego se trató con B iNa P (156 mg, 0,251 mmol) y Pd2(dba)3 (115 mg, 0,126 mmol) y luego se calentó a 100°C. Después de 16 h, se dejó enfriar la mezcla, luego se vertió sobre 1M HCl (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron los disolventes. Columna de cromatografía (NH3/MeOH/DCM) dio 261 mg (51%) de 1-piperazina (4-propilo-fenilo) como una goma de color marrón oscuro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C13H20N2 : 204,2; encontrado 205,2 [M+H]+, ír = 1,26 min (Método 11).
[1139] El Compuesto 1511 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y 1-(4-propilfenilo)piperazina usando el Procedimiento General 11.
((1s,4r)-4-propilciclohexilo)metanol
[1140]
Figure imgf000172_0002
[1141] A una solución con agitación de (1s,4r)-4-ácido propilciclohexanocarboxílico (10 g, 58,2 mmol) y TEA (9,40 ml, 67,5 mmol) en THF (100 ml) a 0°C se añadió cloroformiato de iso-butilo (8,86 ml, 67,5 mmol). Después de 1 h, el precipitado se eliminó mediante filtración, lavando con más THF (40 ml). La solución de THF combinada se volvió a enfriar a 0°C con agitación y se añadió lentamente una solución de NaBH4 (11,00 g, 291 mmol) en agua (130 ml). Después de 45 min, la reacción se diluyó con EA (200 mL) y se lavó sucesivamente con NH4Cl acuoso saturado (100 mL), NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO4 y se evaporó. La cromatografía en columna (Et2O/iso-hexanos) dio 7,6 g (83%) de ((1s,4r)-4-propilciclohexilo)metanol como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C10H20O: 156,2: no se observó respuesta (Método 11). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,83 -1,63 (m, 4H), 1,41-1,34 (m, 1H), 1,30 -1,19 (m, 2H), 1,18 -1,02 (m, 3H), 0,96 - 0,71 (m, 7H).
(E)-metilo 3-6 ((1s,4r)-4-propilciclohexilo)acrilato
[1142]
Figure imgf000172_0003
[1143] A una solución en agitación de ((1s,4r)-4-propilciclohexilo)metanol (7,6 g, 48,6 mmol) en DCM (250 ml) se añadió Periodinano de Dess-Martin (22,69 g, 53,5 mmol). Después de 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso saturado (20 ml). Después de 5 min, se añadió agua (50 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuosa saturada (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO4. Después, esta solución se agitó con 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (22,76 g, 68,1 mmol). Después de 16 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna (EA/iso-hexanos) para proporcionar 4,85 g (47%) de (E )-m e tilo 3 -((1 s ,4 r)-4 -p ro p ilc ic lo h e x ilo )a c rila to co m o ace ite am a rillo . LC M S -E S I (m /z ) ca lcu la d o para C 13H 22O 2 : 210 ,2 ; e n c o n tra d o 211 ,2 [M H ]+ , í r = 3 ,04 m in (Método 11).
dimetilo 3-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)pentanodioato
[1144]
Figure imgf000173_0001
[1145] A una solución agitada de DIEA (3,68 ml, 25,8 mmol) en THF (50 ml) a -78°C se le añadió butilo-litio (10,3 mL de una solución 2,5 M en hexanos, 25,8 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 min, después de lo cual se añadió acetato de metilo (2,1 ml, 25,8 mmol). Después de 30 min, se añadió una solución de (E)-metilo 3-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)acrilato (4,52 g, 21,49 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se dejó calentar lentamente. Después de 72 h, la reacción se inactivó en 1M HCl (100 ml) y se extrajo con Et2 O (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EA/isohexanos) para proporcionar 0,82 g (13%) de 3-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)pentanodioato de dimetilo como un aceite incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C16H28 O4 : 284,2; encontrado 285,3 [M+H]+, ír = 2,94 min (Método 11).
4-((1s, 4r)-4-propilciclohexilo) dihidro-2H-piran-2,6 (3H)-diona
[1146]
Figure imgf000173_0002
[1147] A una solución con agitación de dimetilo 3-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)pentanodioato (310 mg, 1,090 mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio (261 mg, 10,90 mmol). Después de 16 h, la mezcla de reacción se inactivó en 1M HCl (30 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en anhídrido acético (10 ml) con agitación y se calentó a reflujo. Después de 3 h, los disolventes se evaporaron, eliminando con tolueno (2 x 10 ml) para dar 272 mg (100%) de 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)dihidro-2H-piran-2, 6 (3H)-diona. LCMS-ESI (m/z): calculado para C14H22O3 : 238,2 sin respuesta observada (Método 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,81 - 2,71 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,05 -1,96 (m, 1H), 1,78 -1,59 (m, 4H), 1,33 -1,22 (m, 2 H), 1,19 -1,07 (m, 4 H), 0,98 - 0,77 (m, 7 H).
[1148] El Compuesto 1512 se preparó a partir de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidina-2-ilo)fenilo)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico (INT-71) y carbamato de terc-butilo usando los Procedimientos Generales 11 y 8 secuencialmente y luego usando 4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)dihidro-2H-piran-2,6 (3H)-diona y Procedimiento General 7.
(S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoílo)-azetidina-3-carboxilato
[1149]
Figure imgf000173_0003
[1150] Preparado utilizando el Procedimiento General 7. A una solución en agitación de clorhidrato de metilo azetidina-3-carboxilato (14,42 g, 95 mmol), DIEA (33,2 ml, 190 mmol) y (S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)ácido propanoico (10 g, 31,7 mmol) en DMF (200 ml) a 0°C se añadió HATU (13,26 g, 34,9 mmol) en porciones. Después de 30 min, se añadió HATU adicional (6,03 g, 15,86 mmol). Después de 30 min más, se añadió HATU adicional (6,03 g, 15,86 mmol). Después de 30 min más, se añadió HATU adicional (6,03 g, 15,86 mmol). La mezcla se vertió en 1M HCl (200 ml) y se extrajo con EA (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron para proporcionar 13,08 g (100%) de (S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24N2O6 : 412,2; encontrado 413,2 [M+H]+, tR = 1,76 min (Método 11).
(S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)-oxi)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[1151]
Figure imgf000174_0001
[1152] Preparado usando el Procedimiento General 9. A una solución con agitación de 1,1,1-trifluoro-W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida (11,33 g, 31,7 mmol) y (S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-hidroxifenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (13,08 g, 31,7 mmol) en DCM (300 ml) se añadió DIEA (5,54 ml, 31,7 mmol). Después de 16 h, se añadió 1,1,1-trifluoro-W-fenilo-W-((trifluorometilo)sulfonilo)metanosulfonamida adicional (2,266 g, 6,34 mmol). Después de otras 5 h, la mezcla se lavó sucesivamente con 1M HCl (300 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (300 ml) y salmuera (300 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó el disolvente. La cromatografía de columna (EA/DCM/iso-hexanos) dio 17,2 g (100%) de (S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (11,2 g, 19,54 mmol, rendimiento del 61,6%) como un aceite naranja espeso. Lc MS-ESI (m/z) calculado para C23H23 F3N2O8 S: 544,1; encontrado 545,1 [M+H]+, tR = 2,40 min (Método 11).
(S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[1153]
Figure imgf000174_0002
[1154] Preparado usando el Procedimiento General 27. A una solución con agitación de (S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(((trifluorometilo)sulfonilo)oxi)fenilo)propanoílo)-azetidina-3-carboxilato (18,1 g, 31,6 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2, 2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8,02 g, 31,6 mmol) en dioxano (200 ml) se añadió acetato de potasio (9,30 g, 95 mmol) y la mezcla se desgasificó. Se cargó PdCLdppf (1,155 g, 1,579 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C. Después de 4 h, la mezcla se dejó enfriar, luego se trató con una mezcla de agua (300 mL) y salmuera (200 mL) y se extrajo con EA (400 mL luego 2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/DCM/iso-hexanos) dio 15 g (91%) de (S)-metilo 1-(2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato como un aceite amarillo. l Cm S-ESI (m/z) calculado para C28H3 5 BN2O7 : 544,1; encontrado 545,1 [M+H]+, tR = 2,40 min (Método 11).
1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)-piperidina-1-ilo)pirim idina-2 ilo)fen\\o)propanoílo)azetidina-3-ácido carboxílico
[1155]
Figure imgf000175_0001
[1156] Preparado usando e\ Procedimiento General 10. A una mezcla con agitación de 2-c\oro-5-(4-((1s,4r)-4-prop\\c\c\ohex\\o)p\per\d\na-1-\\o)p\r\m\d\na (INT-80) (310 mg, 0,963 mmo\) y (S)-met\\o 1-(2-(((bencNox\)carbon\\o)am\no)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet\\o-1,3,2-d\oxaboro\an-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)azet\d\na-3-carbox\\ato (503 mg, 0,963 mmo\) en dioxano (3 m\) y to\ueno (3 m\) se añadido NaHCO3 só\\do (324 mg, 3,85 mmo\) y agua (2 m\). La mezc\a se desgasificó a continuación, se trató con PdCh(dppf) (49,3 mg, 0,067 mmo\) y se ca\entó a 100°C. Después de 7 h, \a mezc\a de reacción se dejó enfriar, \uego se diluyó con EA (50 mL) y se \avó con sa\muera (30 mL). Los orgánicos se secaron con MgSO4 y \os d\so\ventes se evaporaron. La cromatografía en co\umna (DCM/THF) dio 427 mg (66%) de 1-((S)-2-(((benci\ox\)carboni\o)amino)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-prop\\c\c\ohex\\o)p\per\d\na-1-\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)azet\d\na-3-ác\do carboxí\\co como un só\\do de co\or tostado. l Cm S-ESI (m/z) ca\cu\ado para C39 H49N5O5 : 667,4; encontrado 668,4 [M+H]+, tR = 3,21 min (Método 11).
metilo 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)azetidina-3-carboxilato
[1157]
Figure imgf000175_0002
[1158] A una so\uc\ón con agitación de 1-((S)-2-(((benc\\ox\)carbon\\o)am\no)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-prop\\c\c\ohex\\o)p\per\d\na-1-\\o)p\r\m\d\na-2-\\o)fen\\o)propanoí\o)azet\d\na-3-ác\do carboxí\\co (427 mg, 0,639 mmo\) en THF (3 m\) se añadió MeOH (0,6 m\) y agua (0,6 m\). Se añadió gota a gota (diazometi\o)tr\meti\si\ano (448 p\ de una so\uc\ón 2 M en Et2 O, 0,895 mmo\). Después de 1 h, \os d\so\ventes se evaporaron y e\ residuo se purificó por cromatografía en co\umna (DCM/THF) para proporcionar 360 mg (83%) de 1-((S)-2-(((benci\ox\)carboni\o)amino)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propi\cic\ohexi\o)piperidina-1-i\o)pirimidina-2-i\o)feni\o)propanoí\o)azet\dina-3-carboxi\ato como un só\\do naranja. Lc Ms -ESI (m/z) ca\cu\ado para C40H51 N5O5 : 681,4; encontrado 682,4 [M+H]+, tR = 3,29 min (Método 11).
metilo 1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilcialohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fen\\o)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-82)
[1159]
Figure imgf000175_0003
[1160] Preparado usando el Procedimiento General 18. A una solución con agitación de 1-((S)-2-(((benciloxi)carbonilo)amino)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (350 mg, 0,513 mmol) en THF (4 ml) se añadió Pd/C (137 mg de pasta Johnson and Matthey Tipo 39) y la mezcla se hidrogenó a 5 bar. Después de 7 h, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EA (3 x 30 ml). Los disolventes se evaporaron para producir 234 mg (81%) de 1 -((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-82) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H45N5O3 : 547,4; encontrado 548,4 [M+H]+, tR = 2,24 min (Método 11).
[1161] Los Compuestos 1513 - 1538 se prepararon a partir de 1-((S)-2-amino-3-(4-(-5-(4-((1s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)propanoílo)azetidina-3-carboxilato (INT-82) usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[1162] Los Compuestos 1,539 mil - 1550 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butilo)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(( 1 s,4r)-4-propilciclohexilo)piperidina-1 -ilo)pirimidina-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1439) usando el Procedimiento General 7.
[1163] El Compuesto 1551 se preparó a partir de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 83) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
terc-butilo 2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazinacarboxilato
[1164]
Figure imgf000176_0001
[1165] Preparado usando el Procedimiento General 3. A una suspensión con agitación de 4-(heptiloxi)ácido benzoico (2,516 g, 10,65 mmol) en DCM (20 mL) se añadió DMF (1 gota) y luego cloruro de oxalilo (1,1 mL, 12,78 mmol). Después de 2 h, esta solución se evaporó y el residuo se recogió en DCM (5 mL). Después, se añadió esta solución gota a gota a una solución en agitación de terc-butilo hidrazinacarboxilato (1,548 g, 11,71 mmol) y DIEA (3,0 ml, 15,97 mmol) en DCM (20 ml) a 5°C de tal manera que el se mantuvo la temperatura interna entre 5°C y 10°C. Después de 1 hora más a esta temperatura, la mezcla se vertió sobre 1M HCl (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar 3,66 g (98%) de terc-butilo 2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazinacarboxilato como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C19H30N2O4 : 350,2; encontrado 373,1 [M+Na]+, tR = 2,65 min (Método 11).
terc-butilo 2-(4-(heptiloxi)fenilcarbonotioil)hidrazinacarboxilato
[1166]
Figure imgf000176_0002
[1167] A una solución con agitación de terc-butilo 2-(4-(heptiloxi)benzoilo)hidrazinacarboxilato (2,62 g, 7,48 mmol) en THF (35 ml) se añadió 2,4-bis(4-metoxifenilo)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (3,18 g, 7,85 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 h, se dejó enfriar la mezcla, luego se filtró y se lavó con THF (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó sobre sílice y se purificó directamente por cromatografía en columna (Et2O/DCM/iso-hexanos) para proporcionar 1,91 g (69%) de terc-butilo 2-(4-(heptiloxi)fenilcarbonotioilo)hidrazinacarboxilato como un aceite amarillo. Lc Ms -ESI (m/z) calculado para C19H30N2O3S: 366,2; encontrado 389,0 [M+Na]+, tR = 2,05 min (Método 11).
Clorhidrato de 4-(heptiloxi)benzotiohidrazida
[1168]
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(heptiloxi)fenilcarbonotioil)hidrazinacarboxilato de terc-butilo (1,8 g, 4,91 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (24,6 ml de una solución 4 M en dioxano, 98 mmol). Después de 2 h, la mezcla se trató con /so-hexanos (30 ml) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, lavado con /so-hexanos (5 mL) para dar 1,06 g (71%) de hidrocloruro de 4-(heptiloxi)benzotiohidrazida como un micro-sólido cristalino amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H22N2O2 S: 266,2; encontrado 267,0 [M+H]+, ír = 2,50 min (Método 11).
2-(4-bromo-2-fluorofen/lo)-5-(4-(hept/lox/)fenilo)-1,3,4-t/ad/azol
[1170]
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[1171] A una solución agitada de 4-bromo-2-ácido fluorobenzoico (240 mg, 1,096 mmol) en NMP (4 ml) se añadió DIEA (0,5 ml, 2,74 mmol) y HATU (438 mg, 1,151 mmol). Después de 10 min, se añadió hidrocloruro de 4-(heptiloxi)benzotiohidrazida (332 mg, 1,096 mmol). Después de 1 h, se añadió cloruro de hidrógeno (2,7 ml de una solución 4 M en dioxanos, 10,96 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C. Después de 1 h, la mezcla se dejó enfriar, luego se trató con agua (8 mL) y ACN (4 mL) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, lavando sucesivamente con agua (3 x 5 ml) y luego con ACN (2 x 2 ml) para producir 390 mg (79%) de 2-(4-bromo-2-fluorofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol. LCMS-ESI (m/z) calculado para C21 H22BrFN2OS: 448,1; encontrado 448,8 [M+H]+, ír = 3,29 min (Método 11).
(S)-met/lo-2-((terc-butox\carbon\\o)am/no)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(hept/lox/)fen/lo)-1,3,4-t/ad/azol-2-/lo)fen/lo)propanoato
[1172]
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[1173] Preparado usando el Procedimiento General 31. A una suspensión en agitación de zinc (109 mg, 1,669 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió yodo (21 mg, 0,083 mmol). Después de que se observó que se había descargado el color, se cargaron (R)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-yodopropanoato (183 mg, 0,556 mmol) y más yodo (21 mg, 0,083 mmol). Después de 30 min más, la mezcla se trató con 2-(4-bromo-2-fluorofenilo)-5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol (250 mg, 0,556 mmol), diluido con DMF (1 mL) y se desgasificó. La mezcla se trató con diciclohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (11 mg, 0,028 mmol) y Pd2dba3 (13 mg, 0,014 mmol) y luego se calentó hasta 50°C. Después de 3 h, la mezcla se dejó enfriar y después se purificó directamente por cromatografía en columna (EAJ/sohexanos) para proporcionar 238 mg (75%) de (S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato como un sólido amarillo ceroso. LCMS-ESI (m/z) calculado para C30H38 FN3O5S: 571,3; encontrado 572,2 [M+H]+, ír = 3,00 min (Método 11).
(S)-met/lo 2-(4-(terc-but/lo)benzam/do)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(hept/lox/)fen/lo)-1,3,4-t/ad/azol-2-/lo)fen/lo)propanoato
[1174]
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[1175] Preparado usando los Procedimientos Generales 8 y 7 secuencialmente. A una solución con agitación de (S)-metilo-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato (194 mg, 0,339 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con tolueno (2 ml) y los disolventes se evaporaron. El residuo se recogió en DCM (4 ml) y se agitó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Los orgánicos se separaron a través de una frita hidrófoba directamente en una solución con agitación de 4-(terc-butilo)ácido benzoico (66,5 mg, 0,373 mmol), DIEA (157 pl, 0,848 mmol) y HATU (135 mg, 0,356 mmol) en DMF (2 mL). Después de 16 h, la mezcla se diluyó con DCM (3 ml) y se agitó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) durante 15 min. Los orgánicos se separaron mediante una frita hidrófoba y los disolventes se evaporaron. La cromatografía de columna (EA/DCM/iso-hexanos) dio 186 mg (87%) de (S)-metilo 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato como un sólido escamoso blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H42FN3O4S: 631,3; encontrado 632,3 [M+H]+, tR = 3,15 min (Método 11).
(S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1552)
[1176]
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[1177] Preparado usando el Procedimiento General 4. A una solución con agitación de (S)-metilo 2-(4-(tercbutilo)benzamido)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)propanoato (165 mg, 0,261 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (2 ml) se añadió hidróxido de litio (522 pl de una solución acuosa 1 M, 0,522 mmol). Después de 18 h, la mezcla se inactivó con AcOH (150 pl, 2,61 mmol), luego se trató con agua (15 ml) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, lavando sucesivamente con agua (2 x 5 ml) y ACN (2 x 2 ml) para proporcionar 160 mg (99%) de (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1552) como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H40FN3O4S: 617,3; encontrado 618,3 [M+H]+, tR = 10,98 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,90 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,19 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,05 - 7,87 (m, 2H), 7,83 - 7,66 (m, 2H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,01 (m, 2H), 4,73 (ddd, J = 10,7, 8,2, 4,5 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,35 - 3,30 (m, 1 H), 3,18 (dd, J = 13,8, 10,8 Hz, 1 H), 1,87 -1,64 (m, 2H), 1,46 -1,27 (m, 17H), 0,97 - 0,74 (m, 3H).
[1178] El Compuesto 1553 se preparó a partir de (R)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(3-fluoro-4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)fenilo)ácido propanoico (Compuesto 1552) usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[1179] Los Compuestos seleccionados y sus datos analíticos correspondientes se muestran en la Tabla 1, donde los datos LCMS se recopilaron utilizando el método indicado.
Tabla 1
Compuestos representativos
Los compuestos 1056 a 1338 forman parte de la invención. Los compuestos restantes se proporcionan como ejemplos de referencia.
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Ensayos biológicos
Procedimientos de ensayo
Ensayo de AMPc de desplazamiento de GLP-1 PAM: respuesta a la dosis de ligando peptídico en presencia de una concentración fija de compuesto.
[1180] Se adquirió una línea celular CRB-bla CHO-K1 que expresa GLP-1R de Invitrogen. Las células se sembraron en placas blancas de fondo plano de 384 pocillos a 5000 células/pocillo/20 pl de medio de crecimiento (DMEM: glucosa alta, FBS dializado al 10%, NEAA 0,1 mM, Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/100 pg/mL de estreptomicina, 5 pg/mL de blasticidina, 600 pg/mL de higromicina) y se incubó durante 18 h a 37°C en 5% de CO2. El medio de crecimiento se reemplazó con 12 pl de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks, Hepes 10 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4). Una curva de 5x péptido dosis respuesta (12 puntos) se generó en tampón de ensayo que contiene 1,5 mM iBMX, 12,5% de DMSO, y 50 pM del Compuesto. El ligando peptídico fue GLP-1 (9-36). Se añadió la respuesta a la dosis de péptido 5x más la mezcla de Compuesto (3 pl) y las células se incubaron durante 30 min a 37°C. La detección directa de cAMP se llevó a cabo usando el kit DiscoveRx HitHunter cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se leyó la luminiscencia usando un lector de placas SpectraMax M5. La luminiscencia se analizó mediante regresión no lineal para determinar la CE50 y Emax. Se incluyó una respuesta a la dosis de GLP-1 (7-36) para determinar la eficacia máxima.
Ensayo de CE20 GLP-1 (9-36) PAM AMPc: respuesta a la dosis del Compuesto en presencia de una concentración fija de GLP-1 (9-36).
[1181] Células GLP-1R CRE-bla CHO-K1 cultivadas en medio de crecimiento (DMEM: glucosa alta, FBS dializado al 10%, NEAA 0,1 mM, Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomicina, 5 pg/ml de blasticidina, 600 pg/ml de higromicina) se tripsinizaron y se colocaron en suspensión en placas blancas de fondo plano de 384 pocillos a 5000 células/pocillo en tampón de ensayo de 12 pl (solución salina equilibrada de Hanks, hepes 10 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4). Se generó una curva de respuesta a la dosis de Compuesto 5x (12 puntos) en tampón de ensayo que contenía IBMX 1,5 mM, DMSO al 4%. Se diluyó GLP-1 (9-36) a 4,2 pm en tampón de ensayo que contenía IMBX 1,5 mM y DMSO al 4%. Se añadió la respuesta a la dosis del Compuesto 5x (3 pl), seguido de 0,5 pl de GLP-1 (9-36) y las células se incubaron durante 30 min a 37°C. La detección directa de cAMP se llevó a cabo usando el kit DiscoveRx HitHunter cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se leyó la luminiscencia usando un lector de placas SpectraMax M5. La luminiscencia se convirtió a cAMP total utilizando una curva estándar de AMPc y datos se analizaron por regresión no lineal para determinar la CE50 y Emax.
Secuencias de péptidos
[1182] GLP-1 (7-36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2 (SEQ ID NO: 2). GLP-1 (9-36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2 (SEQ ID NO: 3). GLP-1 (7-36) se adquirió de GenScript. GLP-1(9-36) se adquirió de Biopeptide Co., Inc.
Actividad de GLP-1 informada
[1183] Los datos de actividad para moduladores de GLP-1 seleccionados se muestran en la Tabla 2. El intervalo de actividad CE20GLP-1 (9-36) PAM se indica de la siguiente manera: indica actividad < 0,8 pM, + indica actividad entre 0,8 y 2,5 pM, ++ indica actividad entre 2,5 y 5 pM, y +++ indica actividad 5 a 10 pM.
Tabla 2
Datos de la actividad
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Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un Compuesto que tiene la siguiente estructura:
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o un estereoisómero, enantiómero, racemato, sal, profármaco, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el profármaco se selecciona de ésteres de grupos de ácido carboxílico.
2. Una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, enantiómero, racemato, sal, profármaco, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el profármaco se selecciona de ésteres de grupos de ácido carboxílico, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
3. Una combinación farmacéutica que comprende un Compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, enantiómero, racemato, sal, profármaco, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el profármaco se selecciona entre ésteres de grupos de ácido carboxílico y un segundo medicamento.
4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el segundo medicamento es un agonista, antagonista 0 modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH, o receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), exenatida., liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida, un inhibidor de DPPIV, sitagliptina, una biguanida, una sulfonilurea, una meglitinida, una tiazolidindiona, un inhibidor de a-glucosidasa, un inhibidor de SGLT2, un secuestrante de ácidos biliares y/o un agonista de dopamina 2, metformina, dapagliflozina, empagliflozina o canagliflozina.
5. Un método in vitro de activación, potenciación, modulación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz del Compuesto de la reivindicación 1 o un e s te re o isó m e ro , en a n tió m e ro , race m ato , sal, p ro fá rm a co , h id ra to o so lva to de los m ism o s fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le s , en d o n d e el p ro fá rm a co se se le cc io n a de é s te re s de g ru p o s de ác ido ca rb o x ílico , o con una c o m p o s ic ió n seg ún la re iv in d ica c ió n 2 o una c o m p o s ic ió n se g ú n la re iv in d ica c ió n 3.
6. Un método in vitro para potenciar un receptor del péptido 1 similar al glucagón que comprende poner en contacto el receptor con el Compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, enantiómero, racemato, sal, profármaco, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el profármaco se selecciona entre ésteres de grupos de ácido carboxílico, o con una composición según la reivindicación 2 o una composición según la reivindicación 3, en presencia de GLP-1 (7-36), GLP-1 (9-36) y/o oxintomodulina.
7. Un Compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, enantiómero, racemato, sal, profármaco, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el profármaco se selecciona entre ésteres de grupos de ácido carboxílico, para su uso en un método de tratamiento de una afección en un paciente para el que está indicada médicamente la activación, potenciación, modulación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto al paciente con una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente, en donde la afección es diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, trastorno metabólico, enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica.
8. El Compuesto o un estereoisómero, enantiómero, racemato, sal, profármaco, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el profármaco se selecciona entre ésteres de grupos de ácido carboxílico, para su uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad es diabetes de tipo II, enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica
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