SK12752002A3 - Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-óny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečivo na inhibovanie hormónsenzitívnej lipázy - Google Patents

Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-óny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečivo na inhibovanie hormónsenzitívnej lipázy Download PDF

Info

Publication number
SK12752002A3
SK12752002A3 SK1275-2002A SK12752002A SK12752002A3 SK 12752002 A3 SK12752002 A3 SK 12752002A3 SK 12752002 A SK12752002 A SK 12752002A SK 12752002 A3 SK12752002 A3 SK 12752002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
aryl
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1275-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Schoenafinger
Stefan Petry
Guenter Mueller
Karl-Heinz Baringhaus
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2000110968 external-priority patent/DE10010968A1/de
Priority claimed from DE2001102265 external-priority patent/DE10102265C1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK12752002A3 publication Critical patent/SK12752002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ónov, ktoré majú inhibičné účinky na hormónsenzitívnu lipázu (HSL).
Doterajší stav techniky
Niektoré 5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-óny s jedným orto-substituovaným fenylovým kruhom ako substituentom alebo s prikondenzovaným päť- alebo šesťčlenným kruhom sa vyznačujú antihelmintickými (DE-A 26 04 110) a insekticídnymi účinkami (DE-A
03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).
Určité 5-fenoxy-1,3,4-oxadiazol-2-óny s jedným orto-substituovaným fenylovým kruhom ako substituentom sa vyznačujú endoparaziticídnou pôsobnosťou (EP-A 0 419 918) .
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je teda nájdenie zlúčeniny, ktorá by mala inhibičný efekt na hormónsenzitívnu lipázu (HSL).
Ciel sa dosiahol prostredníctvom 3-fenyl-5-alkoxy-l,3,4-oxadiazol-2-ónov všeobecného vzorca I
kde
R1 označuje alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu, ktorá má 3 až 9 atómov uhlíka, pričom obe skupiny môžu byť jedenkrát alebo viackrát substituované fenylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, S-Ci-C4-alkylovou skupinou, skupinou N (Ci-C4-alkyl)2, a fenylová skupina môže byť opäť jedenkrát alebo viackrát substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou, skupinou CF3; a
R2, R3, R4 a R5 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, Ci-C6-alkoxyskupina, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupina, Cô-Cio-aryloxyskupina, C6-Ci0-arylová skupina, cykloalkylová skupina, ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka alebo 0-C3-Cg-cykloalkylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát, dvakrát alebo trikrát substituované atómom halogénu, skupinou CF3, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo Cx-C4-alkylovou skupinou;
s tou podmienkou, že R2, R3, R4 a R5 nie sú súčasne vodík a aspoň jeden zvyšok z R2, R3, R4 alebo R5 je 2-oxapyrolidin-1-ylový zvyšok, 2,5-dimetylpyrol-l-ylový zvyšok alebo zvyšok NRS-A-R7,
Rs je atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka alebo C6-Ci0-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, skupinou
CF3, Ci-C8-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkylovou skupinou;
A je jednoduchá väzba, skupina -C0n-, -S0n- alebo -CONH-;
n je 1 alebo 2;
R7 je atóm vodíka, Ci-Ci8-alkylová skupina alebo Ci-Ci8-alkenylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát až trikrát substituované Ci-C4-alkylovou skupinou, atómom halogénu, skupinou CF3, Ci-C4-alkoxyskupinou, skupinou N (Ci-C4-alkyl) 2, karboxylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C8-Ci2-arylovou skupinou, C6-Ci2-aryloxyskupinou, C6-Ci2-arylkarbonylovou skupinou, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupinou alebo oxoskupinou, kde arylová skupina môže byť opäť substituovaná atómom halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou,aminosulfonylovou skupinou alebo metylmerkaptoskupinou;
C6-Cio-aryl-Ci-C4~alkylová skupina, C5-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylová skupina, Cs-Cs-cykloalkylová skupina, C6-Cio-aryl-C2-C6-alkenylová skupina, C6-Ci0-arylová skupina, difenylová skupina, difenyl-Ci-C4-alkylová skupina, indanylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát alebo dvakrát substituované alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 18 atómov uhlíka, . Cx-Ci8-alkoxyskupinou, C3-C8-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou, Ci-C4-alkylkarbonylovou skupinou, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylovou skupinou, C6-Ci0-aryl-Ci-C4-alkoxyskupinou, C6-Cio-aryloxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Cg-Cio-arylovou skupinou, fluórsulfonylovou skupinou, Ci-C6~alkoxykarbonylovou skupinou, C6-Cio-arylsulfonyloxyskupinou, pyridylovou skupinou, NHS02-C6-Cio-arylovou skupinou, atómom halogénu, skupinou CF3 alebo skupinou OCF3, pričom / alkylová skupina môže byť opäť substituovaná C].-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, skupinou CF3 alebo karboxylovou skupinou a arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, skupinou CF3 alebo Ci-C4-alkoxyskupinou;
alebo skupina Het-(CH2)r-, kde r je 0, 1, 2, alebo 3 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyk4 lus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný Ci-C4-alkylovou skupinou, Cg-Cio-arylovou skupinou, atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylovou skupinou, Cg-Cio-aryl-Ci-C4-alkylmerkaptoskupinou alebo nitroskupinou, kde benzoanelovaná arylová skupina môže byť opäť substituovaná atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo skupinou CF3 a alkylová skupina v arylalkylovej skupine môže byť substituovaná metoxyskupinou a skupinou CF3, rovnako ako ich farmakologicky prijateľné soli a adičné soli kyselín .
Uvedené arylové zvyšky môžu byť eventuálne jedenkrát alebo viackrát substituované Ci-C9-alkylovou skupinou, Ci-Cg-alkoxyskupinou, atómom halogénu a trifluórmetylovou skupinou. Cykloalkylové zvyšky môžu byť eventuálne jedenkrát alebo viackrát substituované Ci-C4-alkylovou skupinou a C6-Cio-arylovou skupinou a uvedené alkylové skupiny môžu byť substituované hydroxyskupinou, di-Ci-C4-alkylaminoskupinou a atómom fluóru. Atóm halogénu označuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, výhodne atóm fluóru a atóm chlóru. Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina a pod. môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde:
R1 je alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka; a/alebo R5 je atóm vodíka; a/alebo
R2 je atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C4-alkylová skupina, C1-C9-alkoxyskupina alebo aminoskupina.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých:
R3 je atóm vodíka, Ci-C4-alkylová skupina, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupina, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná atómom halogénu alebo skupinou NR6-A-R7, kde
R6 je atóm vodíka alebo benzylová skupina,
A je jednoduchá väzba, a
R7 je C6-Ci0-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, skupinou CF3, kyanoskupinou, f enyl-Ci-C4-alkoxyskupinou, CF3-f enoxyskupinou, C5-C8-alkylovou skupinou alebo fluórsulfonyloxyskupinou;
Ci-Ci2_alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná C1-C4-alkoxyskupinou, fenylovou skupinou alebo fenyl-Ci-C4-alkoxyskupinou;
C2-Ci2-alkenylová skupina, alebo skupina Het-(CH2)r -z kde r je 0 alebo 1 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka.
Okrem toho sú preferované zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde:
R4 je atóm vodíka, 2-oxopyrolidin-l-ylová skupina, 2,5-dimetylpyrol-l-ylová skupina alebo C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca 1, kde:
R4 je skupina NRS-A-R7, kde
R6 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
A je jednoduchá väzba, a
R7 je atóm vodíka;
Ci-Ci2-alkylová skupina, ktorá môže byť jedenkrát alebo.dvakrát substituovaná atómom halogénu;
C2-Ci8-alkenylová skupina, ktorá môže byť jedenkrát alebo dvakrát substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou alebo C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou;
C6-Ci0-aryl-C1-C4-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, Ci-C6-alkoxyskupinou, skupinou CF3, kyanoskupinou, Cs-Cô-cykloalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, Cs-Ci0-aryl-Ci-C4-alkylovou skupinou, Cg-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupinou, kde arylová skupina môže byť navyše substituovaná atómom halogénu alebo skupinou CF3; C5-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylová skupina; alebo skupina Het-(CH2)r _, kde r je 1, 2 alebo 3 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť substituovaný atómom halogénu,, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca 1, kde:
R4 je skupina NR6-A-R7, kde R6 je atóm vodíka,
A je skupina -C0-, a
R7 je Ci-Cig-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylkarbonylovou skupinou alebo C!-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, kde fenoxyskupina môže byť opäť substituovaná metylovou skupinou, atómom halogénu alebo metylmerkaptoskupinou; C2-Cig-alkenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná C6-Cio-arylovou skupinou;
C6-Cio-arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, Ci-Cg-alkylovou skupinou, fenyl-Ci-C4-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, f luórsulfcnylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, fenoxyskupinou, pričom arylová skupina môže byť opäť substituovaná Ci-C4-alkoxyskupinou;
C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, . kde môže byť alkylová skupina substituovaná metoxyskupinou alebo skupinou CF3 a arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu; alebo skupina Het-(CH2)r-, kde r je 0 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou, halogénfenylovou skupinou alebo halogénbenzylmerkaptoskupinou, kde benzoanelovaná arylová skupina môže byť opäť substituovaná atómom halogénu alebo metoxyskupinou, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca 1, kde:
R4 je skupina NR6-A-R7, kde R6 je atóm vodíka,
A je skupina -C02-, a
R7 je Ci-Ci8-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná skupinou CF3 alebo fenylovou skupinou;
C6~Cio-arylová skupina;
Cô-Cio-aryl-Ci-Cíi-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, skupinou CF3 alebo skupinou OCF3, benzyloxyskupinou alebo fenylovou skupinou; alebo skupina Het-(CH2)r-, kde r je 0 alebo 1 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný benzylovou skupinou, a/alebo
R4 je skupina NR6-A-R7, kde R6 je atóm vodíka,
A je skupina -CO2-, a
R7 je Ci-C6-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná skupinou Cľ3;
C2~C4-alkenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná fenylovou skupinou;
C6~Cio_arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná C1-C6-alkylovou skupinou, atómom halogénu, Ci-C4~alkoxyskupinou alebo benzylovou skupinou;
difenyl-Ci-C4-alkylová skupina substituovaná atómom halogénu;
alebo skupina Het-(CH2) r-, kde r je 0 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca 1, kde:
R4 je skupina NR6-A-R7, kde R6 je atóm vodíka,
A je skupina -CO-NH-, a
R7 je Ci-Cio-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná
Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, skupinou N (Ci-C4-alkyl)2 alebo fenylovou skupinou, ktorá môže byť opäť substituovaná atómom halogénu alebo aminosulfonylovou skupinou;
Cô-Cio-arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, Ci-C6-alkoxyskupinou, Ci-C6~alkoxykarbonylovou skupinou, fenoxyskupinou, skupinou OCF3, benzylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, pričom alkylová skupina môže byť ešte substituovaná Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou;
Cs-Ce-cykloalkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo indanylovou skupinou;
alebo skupina Het-(CH2)r-, kde r je 0 alebo 1 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť substituovaný benzylovou skupinou.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I majú ako R1 metylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca I sú uvedené v príkladoch 21, 22, 27, 28, 30 až 34, 36 až 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107, 116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 a 171.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa vyznačujú prekvapivým inhibičným pôsobením na hormónsenzitívnu lipázu (HSL), alosterický enzým v adipocytoch, ktorý je blokovaný inzulínom a ktorý je zodpovedný za deštrukciu tukov v tukových bunkách a tým za prevod tukových zásobných čiastočiek krvným riečišťom. Inhibovanie tohto enzýmu zodpovedá aj inzulínu podobnému pôsobeniu zlúčenín podľa tohto vynálezu, čo nakoniec vedie k zníženiu voľných mastných kyselín v krvi a zníženiu krvného cukru. To môže byť ovplyvnené aj výkyvmi v látkovej výmene, ako napríklad inzulínovo závislým diabetes mellitus, diabetickým syndrómom a priamym poškodením pankreasu.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť pomocou známych metód rôznymi spôsobmi.
Napríklad 3-fenyl-5-alkoxy-l, 3, 4-oxadiazol-2-óny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou hydrazínu všeobecného vzorca II s esterom kyseliny chlórmravčej všeobecného vzorca III alebo iným reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú podía už uvedenej definície, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IV, ktorá sa acyluje a cyklizuje pôsobením fosgénu, karbonyldiimidazolu, difosgénu alebo trifosgénu, a po prípadných ďalších chemických modifikáciách zvyškov R2 až R5, ako napríklad redukcii nitroskupiny na aminoskupinu známym spôsobom a záverečnou acyláciou alebo alkyláciou, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I. Tá sa môže týmito reakciami previesť na voľnú kyselinu, na čo je vhodný prídavok bázy, ako je pyridín, trietylamín, hydroxid sodný alebo uhličitany alkalických kovov. Reakcie sa nožu uskutočňovať v širokom teplotnom intervale. Zvyčajne sa výhodne uskutočňujú pri teplotách od 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sa môžu použiť napríklad dichlórmetán, THF, DMF, toluén, kyselina octová, n-heptán, dioxán, dietyléter.
Hydrazín všeobecného vzorca II sa môže pripraviť pomocou známych metód, napríklad pomocou diazotácie zodpovedajúceho ani-
línu a následnou redukciou známym spôsobom, kleofilnej substitúcie vhodne substituovaného alebo pomocou nu fenylového derivá OSO2CF3) s hydra
tu všeobecného zínom. vzorca VI (X je F, Cl, Br, I,
R5 \ R\
Y X hydrazínhydrát Y Ζί3
R3Z t R3Z
(VI) (II)
Týmito vhodnými fenylovými derivátmi môžu byť nitrosubstituované halogénbenzény, výhodne fluór- a chlórnitrobenzény, z ktorých sa môžu pripraviť vo vhodnom štádiu syntézy zlúčeniny podľa tohto vynálezu reakciou s acylačnými alebo alkylačnými činidlami, ako napríklad s chloridmi kyselín, anhydridmi kyselín, izokyanátmi, estermi kyseliny chlórmravčej, chloridmi sulfónových kyselín alebo alkyl- a arylalkylhalogenidmi, alebo reduktívnou alkyláciou s aldehydmi pomocou známych metód.
Pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa testovalo na nasledovnom testovacom enzýmovom systéme:
Príprava čiastočne prečisteného HSL
Z tukových tkanív vedia semenníkov sa u neošetrovaných samčích potkanov (Wistar, 220 až 250 g) izolovali potkanie tukové bunky podľa publikovaného postupu (napríklad Nilsson et al., Anál. Biochem. 158, 399-407 (1986); G. Fredrikson et al., J.
Biol. Chem. 256, 6311-6320 (1981); H. Tornquist et al., J. Biol. Chém. 251, 813-819 (1976)). Tukové bunky z 10 potkanov sa trikrát premyli flotáciou s 50 ml homogenizačného pufra (25 ml Tris-HCl, pH 7,4, 0,25 M sacharóza, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, pg/ml leupeptínu, 10 gg/ml antipaínu, 20 gg/ml pepstatínu) a dali sa do 10 ml homogenizačného pufra. Tukové bunky sa homogenizovali v homogenizátori typu teflon v skle (Braun-Melsungen) pri 10 zdvihoch pri 1500 otáčkach za minútu a teplote 15 °C. Homogenizát sa centrifugoval (Sorvall SM24-Rórchen, 5000 otáčok za minútu, 10 minút, teplota 4 °C) . Vrstva medzi hore ležiacou tukovou vrstvou a peletami sa odobrala a ešte jedenkrát sa centrifugovala. Takto získaná medzivrstva sa znovu centrifugovala (Sorvall SM24-Rórchen, 20000 otáčok za minútu, 45 minút, teplota 4 °C) . Kvapalina sa odobrala a nechala sa reagovať s 1 g Heparin-Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, päťkrát premyté 25 ml Tris-HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl). Po inkubácii počas 60 minút pri teplote 4 °C (pretrepávané v 15 minútových intervaloch) sa usadenina centrifugovala (Sorvall SM24-Rôrchen, 3000 otáčok za minútu, 10 minút, teplota 4 °C). Kvapalina sa prídavkom kyseliny octovej nastavila na pH 5,2 a potom sa inkubovala počas 30 minút pri teplote 4 °C. Zrazenina sa zobrala pomocou centrifugácie (Sorvall SS34, 12000 otáčok za minútu, teplota 4 °C) a suspendovala sa v 2,5 ml 20 mM Tris-HCl, pH 7,0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13 % sacharóza, 1 mM DTT, 10 μg/ml leupeptín/pepstatín/antipaín. Suspenzia sa cez noc pri teplote 4 °C dialyzovala proti 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 50 % glycerín, 1 mM DTT, 10 μg/ml leupeptín/pepstatín/antipaín a potom sa naniesla na stĺpec hydroxyapatitu (0,1 g na 1 ml suspenzie, ekvilibrovala sa s 10 mM fosforečnanom draselným, pH 7,0, 30 % glycerín, 1 mM DTT). Stĺpec sa potom premyl štvornásobným objemom ekvilibračného pufra pri rýchlosti toku 20 až 30 ml/hodinu. HSL sa eluoval ekvilibračným pufrom obsahujúcim 0,5 M fosfát draselný, potom sa dialyzoval (ako sa už uviedlo) a päťkrát až desaťkrát sa zakoncentroval pomocou ultrafiltrácie (Amicon Diaflo PM 10 Filter) pri teplote 4 °C. Čiastočne prečistený HSL sa môže počas 4 až 6 týždňov skladovať pri teplote -70 °C.
Stanovenie
Na prípravu substrátu sa zmiešalo 25 až. 30 pCi [3H]-trioleoylglycerínu (v toluéne), 6,8 pmol neznačeného trioleoylglycerínu a 0,6 mg fosfolipidu (fosfatidylcholín/fosfatidylinozitol 3:1 m/v) , vysušilo sa pod dusíkom a potom sa pridalo do 2 ml 0,1 M KPi (pH 7,0), pričom sa spracovalo pomocou ultrazvuku (Branson 250, nastavenie 1 až 2, 2x1 minúta v 1 minútových intervaloch) . Po pridaní 1 ml KP± a obnovení ultrazvuku (4 x 30 s, chladenie ľadom, 30 s intervaly) sa priviedol 1 ml 20 % BSA (v KPj.) (koncová koncentrácia trioleoylglycerínu 1,7 mM) . Na reakciu sa odpipetovalo 100 μΐ roztoku substrátu k 100 μΐ roztoku HSL (HSL pripravený podľa už uvedeného opisu, zriedil sa v 20 mM KPi, pH 7,0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,02% BSA, 20 μg/ml pepstatin, 10 μg/ml leupeptín) a inkuboval sa počas 30 minút pri teplote 37 °C. Po pridaní 3,25 ml metanol/chloroform/heptán (10 : 9 : 7) a 1,05 ml 0,1 M K2CO3, 0,1 M kyseliny boritej (pH 10,5) sa všetko dobre premiešalo a potom centrifugovalo (800 x g, 20 minút). Po oddelení fáz sa odobral jeden ekvivalent hornej fázy (1 ml) a určila sa rádioaktivita prostredníctvom merania scintilácie v kvapaline.
Vyhodnotenie
Zlúčeniny sa vyhodnotili zvyčajným spôsobom v štyroch nezávislých meraniach. Inhibovanie enzymatickej aktivity HSL pôsobením testovanej zlúčeniny sa uskutočnilo porovnaním s neinhibovanou kontrolnou reakciou. Vyhodnotenie IC50 hodnôt vyplýva z inhibičnej krivky obsahujúcej aspoň 10 koncentrácií testovanej zlúčeniny. Na analýzu údajov sa použil softwarový balíček GRAPHIT, Elsevier-BIOSOET.
V teste sa zlúčeniny vyznačovali nasledovným pôsobením:
Zlúčenina z príkladu č. IC50 (μΜ)
21 10
22 1
27 10
28 6
30 1
31 10
32 3
33 0,2
34 1
36 10
37 1
38 1
39 1
40 10
41 0,1
42 1
53 1
54 1
58 00 o
60 0,2
62 0,3
65 1
69 0,03
71 0,02
74 0,04
92 0,25
97 0,03
107 0,12
116 0,1
128 0, 6
130 0,5
136 0,5
139 0,4
142 0,2
152 0,2
166 0,2
171 0, 6
Nasledovné príklady bližšie vysvetľujú spôsoby uskutočnenia tohto vynálezu a nie sú zamýšľané ako obmedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-Metyl-4-nitrofenylhydrazín
K roztoku 15,9 g 2-metyl-4-fluórnitrobenzénu v 10 ml N-metylpyrolidónu sa .pomaly pri teplote miestnosti prikvapkalo 5 g hydrazínhydrátu a zmes sa miešala počas 4 hodín pri teplote 65 °C. Produkt sa vyzrážal prídavkom 70 ml vody, odsal sa a prekryštalizoval sa z izopropanolu.
Výťažok: 13,3 g, teplota topenia: 138 °C.
Analogickým spôsobom sa pripravili nasledovné, zlúčeniny:
I 1
Príklad 2:
3-Fluór-4-nitrofenylhydrazín
Teplota topenia: 130 °C.
Príklad 3
2-Chlór-4-nitrofenylhydrazín
Teplota topenia: 144 °C.
Príklad 4
2- Metyl-4-nitrofenylhydrazín
Teplota topenia: 135 ’C.
Príklad 5
3- (4-Fluórbenzyloxy)-2-nitrofenylhydrazín
Teplota topenia: 164 °C.
Východisková zlúčeninu, 2-fluór-4-(4-fluórbenzyloxy)nitrobenzén (teplota topenia: 99 ’C) sa pripravila alkyláciou
3-fluór-4-nitrofendlu so 4-fluórbenzylchloridom v DMF v prítomnosti potaše.
Príklad 6
3- (4-Fluórbenzyloxy)-4-nitrofenylhydrazín (medziprodukt)
Teplota topenia: 145 ’C.
Príklad 7
4- (4-Chlórfenoxy)-3-nitroanilín
K roztoku 1,29 g 4-chlórfenolu v 8 ml dimetylformamidu sa pridalo 1,4 g potaše, po 30 minútach miešania sa pridalo 1,6 g
4-fluór-3-nitroanilínu a zmes sa počas 3 hodín miešala pri teplote 100 °C. Po ochladení sa pridalo 80 ml vody a zrazenina sa po krátkom zamiešaní odsala a vysušila sa vo vákuu pri teplote 40 ’C.
Výťažok: 2,0 g. Teplota topenia: 101 °C.
Príklad 8
4- (4-Chlórfenoxy)-3-nitrofenylhydrazín
K miešanej zmesi 1,9 g 4-(4-chlórfenoxy)-3-nitroanilínu, 25 ml kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml etanolu sa pri teplote 0 °C prikvapkal roztok dusitanu sodného v 5 ml vody a zmes sa miešala počas 60 minút pri teplote 0 ’C. Potom sa prikvapkala suspenzia 8,5 g dihydrátu chloridu cínatého v 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odsala, premyla sa vodou, potom sa pod dusíkom rozmiešala s 200 ml vody a nechala sa reagovať so 100 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného pri teplote 10 až 15 ’C. Vzniknutý olej sa extrahoval etylacetátom, premyl sa vodou a organická fáza sa vysušila síranom sodným. Produkt sa potom vyzrážal izopropanolovým roztokom chlorovodíka, odsal sa a vysušil sa vo vákuu.
Výťažok: 1,1 g. Teplota topenia: 221 ’C.
Príklad 9
Metylester kyseliny N'-(4-nitro-2-metylfenyl)hydrazinomravčej
K zmesi 0,84 g 2-metyl-4-nitrofenylhydrazínu, 15 ml NMP a 2 ml pyridínu sa za chladenia ladom opatrne prikvapkalo 0,43 ml metylesteru kyseliny chlórmravčej a potom sa pomaly zohriala na teplotu miestnosti a miešala sa počas 2 hodín. Po zriedení 50 ml vody sa zmes miešala cez noc a tuhá látka sa vysušila vo vákuu pri teplote 40 ’C.
Výťažok: 0,81 g. Teplota topenia: 153 °C.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom:
Príklad 10
Metylester kyseliny N'-(4-nitrofenyl)hydrazinomravčej (mečziprodukt)
Teplota topenia: 179 ’C.
Príklad 11
Metylester kyseliny N'-(3-fluór-4-nitrofenyl)hydrazinomravčej Teplota topenia: 127,4 ’C.
Príklad 12
Metylester kyseliny N'-(3-metyl-4-nitrofenyl)hydrazinomravčej Teplota topenia: 159 °C.
Príklad 13
Metylester kyseliny N'-(2-chlór-4-nitrofenyljhydrazinomravčej Teplota topenia: 156 ’C.
Príklad 14
Metylester kyseliny N'-(3-(4-fluórbenzyloxy)-4-nitrofenyl)-hydrazinomravčej (medziprodukt)
Teplota topenia: 166 ’C.
Príklad 15
Metylester kyseliny N'-[3-(4-fluórbenzyloxy)-2-nitrofenyl]-hydrazinomravčej Teplota topenia: 193 °C.
Príklad 16
Metylester kyseliny N'-[4-(4-chlórfenoxy)-3-nitrofenyl]-hydrazinomravčej (medziprodukt)
Teplota topenia: 147 ’C.
Príklad 17
Metylester kyseliny (-)-N'-(3-piperidino-4-nitrofenyl)-hydrazinomravčej
Teplota topenia: 131 ’C.
Táto zlúčenina a zlúčenina z príkladu 18 sa pripravila reakciou metylesteru kyseliny N'-(3-fluór-4-nitrofenyl)hydrazinomravčej s piperidínom prípadne N-benzylpiperazínom v NMP pri teplote 80 °C.
Príklad 18
Metylester kyseliny N'-[3-(N-benzylpiperazino)-4-nitrofenyl]-hydrazinomravčej
Teplota topenia: 156 °C.
Príklad 19
5-Metoxy-3- (4-nitrofenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Metylester kyseliny N'-(4-nitrofenyl)hydrazinomravčej (2,5 g) a 5 ml pyridínu sa zmiešali ,v 15 ml dichlórmetánu a za chladenia ľadom sa za miešania prikvapkali 3 ml 20 % toluénového roztoku fosgénu. Táto zmes sa nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti, zriedila sa ďalšími 10 ml dichlórmetánu a premyla sa 3 ml vody. Po vysušení nad síranom sodným sa zmes odparila vo vákuu a produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, rozpúšťadlo: metanol/dichlórmetán 2 : 98) a prekryštalizovaí sa z izopropanolu.
Výťažok: 1,5 g. Teplota topenia: 151 ’C.
Nasledovné príklady sa uskutočnili analogicky, ako v príklade 4 :
Príklad 20
5-Metoxy-3-(3-metyl-4-nitrofenyl)-3H-1, 3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 112 °C.
Príklad 21
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórfenoxy)-3-nitrofenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: olej.
Príklad 22
5-Metoxy-3-[3-(4-fluórbenzyloxy)-2-nitrofenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 99 ’C.
Príklad 23
5-Metoxy-3-(2-metyl-4-nitrofenyl) -3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 111 °C.
Príklad 24
5-Metoxy-3-[3-(4-fluórbenzyloxy)-4-nitrofenyl]-3H-1, 3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 137 °C.
Príklad 25
5-Metoxy-3-(4-aminofenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Zmes 1,4 g 5-metoxy-3-(4-nitrofenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ónu, 0,5 g Pd/C a 20 ml metanolu sa za normálneho tlaku a teplote miestnosti hydrogenovala, až kým sa nespotrebovalo potrebné množstvo vodíka. Potom sa zmes odfiltrovala od katalyzátora a roztok sa odparil vo vákuu. Získaný polotuhý zvyšok sa zamiešal s izopropanolom a odsal sa.
Výťažok: 0,75 g. Teplota topenia: 85 °C.
Príklad 26
5-Metoxy-3-[2-amino-4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: olej.
Príklad 27
5-Metoxy-3-[3-amino-4-(4-fluórfenoxy)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 133 °C.
Príklad 28
5-Metoxy-3-(4-amino-3-metylfenyl) -3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 114 °C.
Príklad 29
5-Metoxy-3-[4-amino-3-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 195 °C.
Príklad 30
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórfenylacetylamino)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
K ľadom chladenej zmesi 200 mg 5-metoxy-3-(4-aminofenyl)-3/í-l, 3, 4-oxadiazol-2-ónu, 20 ml dichlórmetánu a 0,1 ml pyridínu sa prikvapkalo 201 mg chloridu kyseliny 4-chlórfenyloctovej a obsah sa počas 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odparili vo vákuu a zvyšok sa zamiešal s vodou a tuhá látka sa odsala a vysušila vo vákuu pri teplote 40 °C.
Výťažok: 318 mg. Teplota topenia: 161 °C.
Nasledovné príklady sa uskutočnili analogickým spôsobom:
Príklad 31
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórfenylacetylamino)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 190 °C
Príklad 32
5-Metoxy-3-(4-oktanoylamino-3-metylfenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 110 °C.
Príklad 33
5-Metoxy-3-[4-(4-heptylbenzoylamino)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 155 ’C'.
Príklad 34
5-Metoxy-3-[4-(4-butylfenylsulfonylamino)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη :
Teplota topenia: 135 °C. '
Príklad 35
5-Metoxy-3-[4-(4-chlóbutanoylamino)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 137 ’C.
Príklad 36
5-Metoxy-3- (4-pivaloylamino-3-metylfenyl) -3/ŕ-l, 3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 157 ’C.
Príklad 37
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórfenylsulfonylamino)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 147 ’C.
Príklad 38
5-Metoxy-3-[4-(1-naftylsulfonylamíno)-3-metylfenyl]-3H-1, 3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 123 ’C.
Príklad 39
5-Metoxy-3-[4-(2-fenyletylsulfonylamino)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4
-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 129 °C.
Príklad 40
5-Metoxy-3-[4-(2,2,2-trifluóretylsulfonylamino)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 151 °C.
Príklad 41
5-Metoxy-3-[4-(benzyloxykarbonylamino)-3-metylfenyl]-3/ŕ-l,3, 4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 115 °C.
Príklad 42
5-Metoxy-3-[4-(3,4-dichlórfenylaminokarbonylamino)-3-metylfenyl) -3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 210 ’C.
Táto zlúčenina sa pripravila reakciou 5-metoxy-3-(4-amino-3-metylfenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ónu s ekvimolárnym množstvom 3,4-dichlórfenylizokyanátu v toluéne pri teplote 50 ’C.
Príklad 43
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórfenylsulfonylamino)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 169 °C.
Príklad 44
5-Metoxy-3-[4-(2-chlórfenylsulfonylamino)fenyl]-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 171 °C
Príklad 45
5-Metoxy-3-[4-(3-chlórfenylsulfonylamino)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 141 ’C.
Príklad 46
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórfenylacetylamino)-3-(4-fluórbenzyloxy)-fenyl]-3H-1,3, 4-o.xadiazol-2-ón
Teplota topenia: 167 ’C.
Príklad 47
5-Metoxy-3-[4-(benzylsulfonylamino)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 153 ’C.
Príklad 48
5-Metoxy-3-(4-[2-(4'-chlórbifenyl)etylsulfonylamino]fenyl}-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 165 ’C.
Príklad 49
5-Metoxy-3-(4-izopropylsulfonylaminofenyl)-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 190 ’C.
Príklad 50 í
5-Metoxy-3-(4-dimetylamino-3-metylfenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 71 °C.
Táto zlúčenina sa pripravila reakciou 5-metoxy-3-(4-amino-3-metylfenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ónu so zmesou paraformaldehydu a kyseliny mravčej v DMF pri teplote miestnosti a následným prečistením pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, kyselina octová/heptán 1 : 1) .
Príklad 51
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórbenzylamino)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: olej.
Táto zlúčenina sa pripravila reakciou 5-metoxy-3-(4-amino-3-metylfenyl)-3H-1,3,4-oxádiazol-2-ónu so zmesou 4-chórbenzaldehydu a borohydridu sodného v zmesi metanol/dichlórmetán pri teplote miestnosti a následným prečistením pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, kyselina octová/heptán 1:1).
Príklad 52
5-Metoxy-3-[4-(2-oxopyrolidin-l-yl)-3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: olej.
Táto zlúčenina sa pripravila reakciou 5-metoxy-3-[4-(4-chlórbutanoylamino) -3-metylfenyl] -3H-1, 3, 4'-oxadiazol-2-ónu s hydridom sodným v dioxáne pri teplote miestnosti a následným prečistením surového produktu pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, dichlórmetán/metanol 98 : 2).
Príklad 53
5-Metoxy-3-[4-(4-oxopent-2-en-2-ylamino) -3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 143 °C.
Táto zlúčenina sa pripravila reakciou 5-metoxy-3-(4-amino-3-metylfenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ónu s ekvimolárnym množstvom acetylacetónu v kyseline octovej pri teplote 80 °C a následným pridaním vody a filtráciou.
Príklad 54
5-Metoxy-3-[4-(2,5-dimetylpyrol-l-yl) -3-metylfenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: olej.
Táto zlúčenina sa pripravila reakciou 5-metoxy-3-(4-amino-3-metylfenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ónu s ekvimolárnym množstvom acetonylacetónu v kyseline octovej pri teplote 80 ’C. Potom sa zmes zriedila vodou, extrahovala sa etylacetátom a následne sa prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, dichlórmetán) . Zlúčenina sa získala spojením a vysušením organických fáz obsahujúcich surový produkt.
Príklad 55
5-Metoxy-3-[3-(4-fluórbenzyloxy)-4-metylaminofenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 98 ’C.
Táto zlúčenina sa pripravila ako vedľajší produkt hydrogenácie 5-metoxy-3- (3- (f luórbenzyloxy) -4-nitrof enyl) -3/í-l, 3, 4-oxadiazol-2-ónu s oxidom platičitým ako katalyzátorom v metanole pri teplote miestnosti za normálneho tlaku a po odfiltrovaní katalyzátora, odparení reakčnej zmesi a stĺpcovej chromatografii (silikagél, dichlórmetán) .
Zlúčeniny v príkladoch 56 až 199 sa pripravili analogicky, ako v už uvedených príkladoch.
Príklad 56
5-Metoxy-3-(3-aminofenyl)-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 95 °C.
Príklad 57
5-Metoxy-3-(3-dibenzylaminofenyl)-3H-1, 3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 71 ’C.
Príklad 58
5-Metoxy-3-(3-benzylaminofenyl)-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: olej.
Príklad 59
5-Metoxy-3-[4-(pyrid-2-yl)aminokarbonylaminofenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 81 ’C.
Príklad 60
5-Metoxy-3-[3-(4-fluórbenzyloxy)-4-benzyloxykarbonylaminofenyl) -3H-1, 3, 4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 61
5-Metoxy-3-(4-amino-2-metylfenyl)-3H-1, 3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 62
5-Metoxy-3-[3-metyl-4-(2-chlórbenzyloxykarbonylamino)fenyl] -3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 161 °C.
Príklad 63
5-Metoxy-3-(4-amino-2-chlórfenyl)-3H-1, 3, 4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 126 ’C.
Príklad 64
5-Metoxy-3-(2-chlór-4-nitrofenyl)-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 92 °C.
Príklad 65
5-Metoxy-3-(2-metyl-4-benzyloxykarbonylaminofenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 112 °C.
Príklad 66
5-Metoxy-3-[2-metyl-4- (4-trifluórmetoxybenzoylamino)fenyl]-3H -1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 150 °C.
Príklad 67
5-Metoxy-3- (2-chlór-4-benzyloxykarbonylaminofenyl) -3ŕŕ-l, 3, 4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 150 ’C.
Príklad 68
5-Metoxy-3-(3-fluór-4-nitrofenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 127 °C.
Príklad 69
5-Metoxy-3-[4-(4-terc-butylbenzoylamino)fenyl) -3H-1,3, 4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 173 °C.
Príklad 70
5-Metoxy-3-[4-(4-chlórbenzyloxykarbonylamino)fenyl] -3H-1, 3, 4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 177 °C
Príklad 71
5-Metoxy-3-[2-chlór-4- (4-heptylbenzoylamino)fenyl] -3H-1,3, 4/
-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 135 ’C.
Príklad 72
5-Metoxy-3- [4- (3, 4-dichlórbenzoylamino) fenyl] -3Ή-1, 3, 428
-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 200 °C.
Príklad 73
5-Metoxy-3-{4-[2-(4-chlórfenoxy)-2-metylpropionylamino]fenyl}-3H-1, 3,.4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 153 °C.
Príklad 74
5-Etoxy-3-(3-metyl-4-benzyloxykarbonylaminofenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 94 °C.
Príklad 75
5-Izopropoxy-3-(3-metyl-4-benzyloxykarbonylaminofenyl)-3H-1, 3, 4
-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 119 °C.
Príklad 76
5-Izopropoxy-3-(3-metyl-4-butyloxykarbonylaminofenyl)-3H-1, 3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 114 °C.
Príklad 77
5-Izopropoxy-3-[3-metyl-4-(3-chlórfenylaminokarbonylamino)-fenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 201 °C.
Príklad 78
5-terc-Butoxy-3-(3-metyl-4-benzyloxykarbonylaminofenyl) -3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón
Teplota topenia: 113 °C.
Príklad 79
5-Metoxy-3-(3-metyl-4-fenoxykarbonylaminofenyl)-377-1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 145 °C.
Príklad 80
5-Metoxy-3- [3-metyl-4- (pyrid-3-yl) karbonylaminofenyl) —377—1,3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: olej.
Príklad 81
5-Metoxy-3- [3-metyl-4- (indan-2-yl) aminokarbonylaminofenyl] -377— -1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 206 °C.
Príklad 82
5-Metoxy-3-[3-metyl-4-(pyrid-3-yl)metylaminokarbonylaminofenyl]-377-1, 3, 4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 229 °C.
Príklad 83
5-Metoxy-3-[3-metyl-4-(pyrid-3-yl)metoxykarbonylaminofenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 232 °C.
Príklad 84
5-Metoxy-3- (3-fluór-4-benzyloxykarbonylaminofenyl) —377—1 z 3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: olej.
Príklad 85
5-Metoxy-3-[3-fluór-4-(4-trifluórmetylbenzoylamino)fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: olej.
Príklad 86
5-Metoxy-3-[3-benzyloxy-4-(4-trifluórmetylbenzoylamino)fenyl]-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 159 °C.
Príklad 87
5-Metoxy-3-[3-fluór-4-(4-terc-butylbenzoylämino)fenyl]-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ρη
Teplota topenia: 144 °C.
Príklad 88
5-Metoxy-3-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxykarbonylamino)fenyl]-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 141 °C.
Príklad 89
5-Metoxy-3-(3-metyl-4-piperidinokarbonylaminofenyl)-3H-1, 3,4-oxadiazol-2-όη
Teplota topenia: 154 °C.
Príklad 90
5-Metoxy-3-[4-(6-metoxybenzofuran-2-ylkarbonylamino)fenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón Teplota topenia: 191 °C.
Ďalšie príklady sa pripravili už uvedenými spôsobmi a cha rakterizovali sa pomocou hmotnostnej spektroskopie (M+l):
Príklad Chemické označenie M+l Mol.
číslo hmotnosť
91 N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3-metylbenzénsulfónamid 362 361, 4
92 3, 4-Dimetoxy-N- [4-(5-metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol- -3-yl)fenyl]benzénsulfónamid 408 407,4.
93 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny chinolín-8-sulfónovej 399 398,4
94 Monometylester kyseliny N-[4-(5-metoxy-2-oxo- -1,3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-nitroizoftalovej 415 414, 3
95 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny 3-(2-chlórfenyl-5-metylizoxazol-4- karboxylovej 427 426, 8
96 3,3, 3-Trifluór-2-metoxy-N-[4-(5-metoxy-2-oxo- -1, 3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-fenylpropiónamid 424 423, 3
97 2-Fluór-N-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]benzamid 330 329, 3
98 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny tetradekánovej 418 417, 5
99 N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -2-fenetylbenzamid 416 415,4
100 N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl] - -2-(4-metoxyfenoxy)-5-nitrobenzamid 479 478,4
101 2-(4-Benzyloxyfenyl)-N-[4-(5-metoxy-2-oxo-l, 3,4- -oxadiazol-3-yl)fenyl]acetamid 432 431,4
102 N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3, 3, 3-trifenylpropiónamid 4 92 491, 5
103 N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3,5-bis(trifluórmetyl)benzamid 448 447,3
104 4-Kyano-N-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]benzamid 337 336, 3
Chemické označenie M+l Mol. hmotnosť
(4 — (5-Metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yi)fenyl]amid kyseliny nonánovej 348 347,4
Metylester kyseliny 9-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4- -oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]nonánovej 406 '405, 4
[4-(5-Metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny undekánovej 376 375, 5
4-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl·] benzénsulfonylfluorid 394 393, 3
[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl}fenyl]amid kyseliny 11-fenoxyundekánovej 468 467, 6
N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -2,3-difenylpropiónamid 416 415, 4
4-Chlór-N-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3, 4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]-2-metylbenzamid 360 359, 8
6-Chlór-N-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]nikotínamid 347 346,7
5-Fluór-N-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]-2-metylbenzamid 344 343, 3
N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -2,4,6-triraetylbenzamid 354 353,4
N-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3-(naftalen-2-yl)akrylamid 388 387,4
[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny 5-oxo-5-fenylpentánovej 382 381, 4
[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny 3-(2,4-dichiórbenzylsulfanyl)tiofén-2- -karboxylovej 509 508,4
2-Fluór-N-(4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3- 398 397,3
-yl)fenyl]-4-trifluórmetylbenzamid
Chemické označenie M+l Mol. hmotnosť
l-Hexyl-3-[3-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]močovina 335 334,4
1-(4-Brómfenyl)-3-[3-(5-metoxy-2-o^o-l, 3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina 406 405,2
1-[3-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3-(2-metoxyfenyl)močovina 357 356, 3
Etylester kyseliny 2-{3-[3-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4- -oxadiazol-3-yl)fenyl]ureido]-3-fenylpropiónovej 427 426, 4
1-(2, 6-Diizopropylfenyl)-3-[3-(5-metoxy-2-oxo- -1,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina 411 410,5
1-[3-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3-oktylmočovina 363 362, 4
1-(4-Fluórbenzyl)-3-[3-(5-metoxy-2-oxo-l, 3, 4- -oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina 359 358,3
1-(2-Etylfenyl)-3-[3-(5-metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiaz ol-3-yl)fenyl]močovina 355 354,4
Etylester kyseliny 6-{3-[3-(5-metoxy-2-oxo- -1,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]ureido}hexánovej 393 392, 4
1-(2,6-Dimetoxyfenyl)-3-[3-(5-metoxy-2-oxo-l,3, 4- -oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina 387 386, 4
5-Metoxy-3-{4-[(tien-3-ylmetyl)amino]fenyl}-3H- -1,3,4-oxadiazol-2-ón . 304 ' 303, 3
4-{[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl}fenyl- amino]metylJbenzonitrií-trifluóracetát 437 436, 3
3-[4-(2-Bróm-4,5-dimetoxy-benzylamino)fenyl]-5- -metoxy-3//-l,3,4-oxadiazol-2-ón 437 436,3
3-[4-(3-Etoxy-4-metoxybenzylamino)fenyl]-5-metoxy- -3//-1,3, 4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 486 485, 4
Príklad číslo Chemické označenie M+l Mol. hmotnosť
133 Metylester kyseliny 4-{[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4- -oxadiazol-3-yl)fenylamino]metyl}benzoovej-trifluóracetát 470 469, 4
134 4-{[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl- amino]metyl]fenylester kyseliny octovej 356 355, 3
135 5-Metoxy-3-[4-(pentafluórfenylmetylamino)fenyl]- -3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón 388 387, 3
136 3-[4-(4-Benzyloxybenzylamino)fenyl]-5-metoxy-3tf- -1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 518 517, 5
137 3-[4-(3,3-Dichlórnonylamino)fenyl]-5-metoxy-3H- -1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 517 516, 3
138 2-([4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl- amino]metylJbenzonitril 323 322,3
139 3-[4-(Cyklohexylmetylamino)fenyl]-5-metoxy-3H- -1,3,4-oxadiazol-2-όη 304 303, 4
140 5-Metoxy-3-[4-(2,3,5-trichlórbenzylamino)fenyl]- -3H-1, 3, 4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 515 • 514,7
141 3-[4-(5-Bróm-2-fluórbenzylamino)fenyl]-5-metoxy- -3H-1, 3, 4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 509 508,2
142 3-[4-(4-Hexyloxybenzylamino)fenyl]-5-metoxy-3Jí- -1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 512 511,5
143 5-Metoxy-3-(4-[3-(3-trifluórmetylfenoxy)benzyl- amino]fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluór- acetát 572 571, 4
144 3-{4 -[(2-Chlórchinol-3-ylmetyl)amino]fenyl}-5- -metoxy-3H-l, 3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 497 496, 8
145 Metylester kyseliny 3-metoxy-5-{[4-(5-metoxy-2- -oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]metyl]- -pyridín-2-karboxylovéj-trifluóracetát 501 500, 4
Príklad číslo Chemické označenie M+l Mol. hmotnosť
146 4-{[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl- amino]metyl]fenylester kyseliny benzénsulfónovej 454 453, 5
146 2-(2,6-Dimetyl-4-metylsulfanylfénoxy)-N-[3-(5- -metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl)acetamid 454 453, 5
147 1-(2,4-Difluórfenyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l, 3,4- -oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina 416 415,5
148 1-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3-(4-fenoxyfenyl)močovina 363 362, 3
149 1-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl] - -3-(4-fenoxyfenyl)močovina 419 418, 4
150 1-(2,6-Difluórfenyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l, 3, 4- -oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina 363 362,3
151 1-Butyl-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3, 4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]močovina 307 306, 3
152 1-(2-Etoxyfenyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxa- diazol-3-yl)fenyl]močovina 371 370,4
153 1-(2, 6-Dibróm-4-fluórfenyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo- -1, 3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina 503 502, 1
154 1-(4-Butoxyfenyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxa- diazol-3-yl)fenyl]močovina 399 398,4
155 1-[4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]- -3-(4-trifluórmetoxyfenyl)močovina 411 410,3 I
156 l-Benzyl-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3- -yl)fenyl]močovina 341 340, 3
157 1-(3-Fluórfenyl)-3-[4-{5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxa- diazol-3-yl)fenyl]močovina 345 344,3
158 Etylester kyseliny 6-{3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4- -oxadiazol-3-yl)fenyl]ureido]hexánovej 393 392, 4
Príklad Chemické označenie M+l Mol.
číslo hmotnosť
159 1- (Bifenyl-4-yl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l, 3,4-oxa- diazol-3-yl)fenyl]močovina 403 402,4
160 Butylester kyseliny 2-{3-[4-(5-metoxy-2-oxo- -1,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl)ureido]benzoovej 427 426,4
161 5-Metoxy-3-[3-(7-metoxy-3, 7-dimetyloktylamino)- -fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 492 491,5
162 5-Metoxy-3-(3-[(tien-2-ylmetyl) amino]fenyl]-3H- -1,3,4-oxdiazol-2-ón-trifluóracetát 418 417,4
163 3- (3-Hexylaminofenyl) -5-metoxy-3H-l, 3, 4-ox.adiazol- -2-ón-trifluóracetát 406 405, 4
164 5-Metoxy-3-[3-(3-fénylpropylamino)fenyl]-3H-1,3,4- -oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 440 439, 4
165 5-Metoxy-3-(3-undecylaminofenyl)-3H-1,3,4-oxa- diazol-2-όη-trifluóracetát 476 475, 5
166 5-Metoxy-3-{3-[3-(3-trifluórmetylfenoxy)benzyl- amino]fenyl)-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón-trifluór- acetát 572 571,4
167 3—{3—[(2-Chlórchinol-3-ylmetyl) amino]fenyl]-5- -metoxy-3H-l,3, 4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 497 496, 8
168 4-{ [3-(5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl- amino]metyl]fenylester kyseliny 4-fluórbenzén- sulfónovej-trifluóracetát 586 585, 5
169 5-Metoxy-3-[3-(3,4,5-trifluórbenzylamino)fenyl]- —3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 466 465,3
170 3-{3-[3,5-Bis(trifluórmetyl)benzylamino]fenyl} -5- -metoxy-3tf-l,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 548 547,3
171 3- (3-Dec-4-enylaminofenyl) -5-metoxy-3/í-l, 3, 4-oxa- diazol-2-ón-trifluóracetát 460 459, 5
Príklad Chemické označenie M+l Mol.
číslo hmotnosť
172 3- [3- (3-Cyklopentyl-2-fenetyloxybenzylamino)- fenyl]-5-metoxy-3H-l, 3, 4-oxadiazol-2-ón-trifluór- acetát 600 599, 6
173 4-{[3-(5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl- -amino]metyl]benzonitril-trifluóracetát 437 436, 3
174 5-Metoxy-3-{3-[(6-metylpyrid-2-ylmetyl)amino]- fenyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 427 426, 3
175 3-[3-(2-Benzyloxyetylamino) fenyl]-5-metoxy-3Jí- -1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 456 455, 4
176 3-(3-(2,6-Difluórbenzylamino)fenyl]-5-metoxy-3H- -1,3,4-oxadiazol-2-ón-trifluóracetát 448 447,3
Príklad číslo Chemické označenie Teplota oopenia (’C)
177 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny dodekánovej 93
178 [4- (5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid kyseliny oktadec-9-énovej 67
179 2-Metoxyetylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4- -oxadiazol-3-yl)-2-metyl-fenyl]karbamovej i 117
180 1-(4-Hydroxycyklohexyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxa diazol-3-yl)-2-metylfenyl]močovina 220
181 1,l-Dibutyl-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl) -2-metylfenyl]močovina - olej
182 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl] -amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej - 199
183 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl] -amid kyseliny 4-metylpiperazín-l-karboxylovej - olej
Chemické označenie l-Metylpiperid-4-ylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]karbamovej
Cyklohexylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]karbamovej [4-(5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]-amid kyseliny 4-benzylpiperidín-l-karboxylovej
1-(2-Diizopropylaminoetyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]močovina
4—(2—{3—[4—(5-Metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl] ureido}etyl)benzénsulfónamid
1-(l-Benzylpiperid-4-yl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]močovina
1-(4-Izopropylfenyl)-3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]močovina
Kyselina 2-{3-[4-(5-metoxy-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]ureido)-3-metylmaslová
1,2, 3, 4-Tetrahydronaft-l-ylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]karbamovej
1-Fenyletylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]karbamovej
4-Izopropyl-4-benzylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]karbamovej
4-Trifluórmetoxybenzylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]karbamovej
3,5-Dichlórbenzylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metyifenyl]karbamovej (Bifenyl-2-yl)metylester kyseliny [4-(5-metoxy-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]karbamovej
Príklad číslo
Chemické označenie
Teplota topenia (°C)
198 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-2-metylfenyl]- 210
-amid kyseliny 5-chlórbenzofurán-2-karboxylovej
199 [4-(5-Metoxy-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]amid 209 kyseliny 5-chlórbenzofurán-2-karboxylovej

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 kde
    R1 označuje alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu, ktorá má 3 až 9 atómov uhlíka, pričom obe skupiny môžu byť jedenkrát alebo viackrát substituované fenylovou skupinou, Ci~C4 alkoxyskupinou, S-Ci-C4-alkylovou skupinou, skupinou N (Cx-C4-alkyl)2, a fenylová skupina môže byť opäť jedenkrát alebo viackrát substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou, skupinou CF3; a
    R2, R3, R4 a R5 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, C1-C9 alkoxyskupina;
    C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupina, Cg-Cio-aryloxyskupina, Cg-Cio-arylová skupina, cykloalkylová skupina, ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka alebo O-C3-C8 cykloalkylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát, dvakrát alebo trikrát substituované atómom halogénu, skupinou CF3, Cx-C4 alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkylovou skupinou;
    s tou podmienkou, že R2, R3, R4 a R5 nie sú súčasne atóm vodíka a aspoň jeden zvyšok z R2, R3, R4 alebo R5 je 2-oxopyrolidin-l-ylový zvyšok, 2,5-dimetylpyrol-l-ylový zvyšok alebo zvyšok NR6-A-R7,
    R6 je atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka alebo C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, skupinou CF3, Ci-Cg alkoxyskupinou alebo C1-C4 alkylovou skupinou;
    A je jednoduchá väzba, skupina C0n, S0n alebo CONH;
    n je 1 alebo 2;
    R7 je atóm vodíka;
    Ci-Cis-alkylová skupina alebo C2-Ci8-alkenylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát až trikrát substituované C1-C4 alkylovou skupinou, atómom halogénu, skupinou’ CF3, Ci-C4-alkoxyskupinou, skupinou N (Ci-C4-alkyl)2, karboxylovou skupinou, C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, Cg-Ci2-arylovou skupinou, C6-Ci2-aryloxyskupinou, C6-Ci2-arylkarbonylov.ou skupinou, C6-Ci0-aryl-Ci-C4-alkoxyskupinou alebo oxoskupinou, pričom arylová skupina môže byť opäť substituovaná atómom halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, aminosulfonylovou skupinou alebo metylmerkaptoskupinou;
    C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, C5-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylová skupina, Cs-Cg-d'ykloalkylová skupina, Cg-Cio-aryl-C2-C6-alkenylová skupina, C6-Ci0-arylová skupina, difenylová skupina, difenyl-Ci-C4-alkylová skupina, indanylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát alebo dvakrát substituované alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 18 atómov uhlíka, Ci-Cig-alkoxyskupinou, C3-C8-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou, Ci-C4~alkylkarbonylovou skupinou, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylovou skupinou, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupinou, Cg-Cio-aryloxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Cg-Cio-arylovou skupinou, fluórsulfonylovou skupinou, Ci-Cg-alkoxykarbonylovou skupinou, Cg-Cio-arylsulfonyloxyskupinou, pyridylovou skupinou, NHSO2-C6-Ci0-arylovou skupinou, atómom halogénu, skupinou CF3 alebo skupinou OCF3, pričom alkylová skupina môže byť opäť substituovaná Ci-Cí-alkoxy42 karbonylovou skupinou, skupinou CF3 alebo karboxylovou skupinou a arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, skupinou CF3 alebo Ci-C4-alkoxyskupinou;
    alebo skupina Het-(CH2)r-, kde r je 0, 1, 2, alebo 3 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný Ci-C4. -alkylovou skupinou, Cg-Cio-arylovou skupinou, atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C6-Ci0-aryl-Ci-C4-alkylovou skupinou, C6-CiO-aryl-Ci-C4-alkylmerkaptoskupinou alebo nitroskupinou, kde benzoanelovaná arylová skupina môže byť opäť substituovaná atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo skupinou CF3, a alkylová skupina v arylalkylovej skupine môže byť substituovaná metoxyskupinou a skupinou CF3;
    rovnako ako ich farmakologicky prijateľné soli a adičné soli kyselín.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1, kde R1 je alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 1 alebo 2, kde R1 je metylová skupina.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 1 až 3, kde R5 je atóm vodíka.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 1 až 4, kde R2 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, Ci-Cg-alkoxyskupina alebo aminoskupina.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 1 až 5, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupina, kde arylová časť môže byť prí43 padne substituovaná skupinou NR6-A-R7, kde
    R6 je atóm vodíka alebo benzylová skupina,
    A je jednoduchá väzba, a
    R7 je C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, skupinou CF3, kyanoskupinou, fenyl-Ci-C4-alkoxyskupinou, CF3-fenoxyskupinou, Cs-Cs-cykloalkylovou skupinou alebo fluórsulfonyloxyskupinou;
    Ci-Ci2-alkýlová skupina, ktorá môže byť substituovaná C1-C4-alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, skupinou CF3 alebo fény I-C1-C4-alkoxyskupinou;
    C2-Ci2-alkenylová skupina; alebo skupina Het-(CH2)r -z kde r je 0 alebo 1 a Het označuje nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podlá nárokov 1 až 6, kde R4 označuje atóm vodíka, 2-oxopyrolidin-l-ylovú skupinu, 2,5-dimetylpyrol-l-ylovú skupinu alebo C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podlá nárokov 1 až 7, kde R4 je skupina NR6-A-R7, pričom
    R6 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
    A je jednoduchá väzba, a
    R7 je atóm vodíka;
    Ci-Ci2-alkylová skupina, ktorá môže byť jedenkrát alebo dvakrát substituovaná atómom halogénu;
    C2_Ci8_alkenylová skupina, ktorá môže byť jedenkrát alebo dvakrát substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou alebo C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou;
    C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, Ci-Cg-alkoxyskupinou, skupinou CF3, kyanoskupinou, C5-C6-cykloalkylovou skupinou, C]_-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C6-Ci0-aryl-Ci-C4-alkylovou skupinou, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkoxyskupinou, kde arylová skupina môže byť navyše substituovaná atómom halogénu alebo skupinou CF3; C5-Cg-cykloalkyl-Ci-C4-alkylová skupina; alebo skupina Het-(CH2)r-, kde r je 1, 2 alebo 3 a Het označuje nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť substituovaný atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca i podľa nárokov 1 .až 8, kde
    R4 je skupina NR6-A-R7, pričom R6 je atóm vodíka,
    A je skupina -C0-, a
    R7 je Ci-Cig-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylkarbonylovou skupinou alebo C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, kde fenoxyskupina môže byť opäť substituovaná metylovou skupinou, atómom halogénu alebo metylmerkaptoskupinou; C2-Cig-alkenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná Cg-Cio-arylovou skupinou;
    C6-Cio-arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, Ci-Cg-alkylovou skupinou, fenyl-Ci-C4-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, f luórsulf onylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, fenoxyskupinou, pričom arylová skupina môže byť opäť substituovaná Ci-C4-alkoxyskupinou;
    C6-Ci0-aryl-Ci-C4-al.kylová skupina, kde môže byť alkylová skupina substituovaná metoxyskupinou alebo skupinou CF3 a arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu; alebo skupina Het-(CH2)r-/ kde r je 0 a Het je nasýtený alebo ne45 nasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou, halogénfenylovou skupinou alebo halogénbenzylmerkaptoskupinou, kde benzoanelovaná arylová skupina môže byť opäť substituovaná atómom halogénu alebo metoxyskupinou.
    t
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 9, kde
    R4 je skupina NR6-A-R7, pričom R6 je atóm vodíka,
    A je skupina -C02-, a
    R7 je Ci-Cig-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná skupinou CF3 alebo fenylovou skupinou;
    C6-Cio-arylová skupina;
    C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu, skupinou CF3 alebo skupinou OCF3, benzyloxyskupinou alebo fenylovou skupinou;
    alebo skupina Het-(CH2)r -z kde r je 0 alebo 1 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť benzoanelovaný a substituovaný alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka alebo benzylovou skupinou.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 10, kde
    R4 je skupina NR6-A-R7, kde R6 je atóm vodíka,
    A je skupina -SO2-, a
    R7 . je C1-C5-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná skupinou CF3;
    C2-C4-alkenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná fenylovou skupinou;
    C6-Cio-arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná C1-C646
    -alkylovou skupinou, atómom halogénu, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo benzylovou skupinou;
    difenyl-Ci-C4-alkylová skupina substituovaná atómom halogénu; alebo skupina Het-(CH2)r -f kde r je 0 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 11, kde
    R4 je skupina NR6-A-R7, kde R6 je atóm vodíka,
    A je skupina -CO-NH-, a
    R7 je Ci-Cio-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, skupinou N (Ci-C4-alkyl)2 alebo fenylovou skupinou, ktorá môže byť opäť substituovaná atómom halogénu alebo aminosulfonylovou skupinou;
    C6-Cio-arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka, Ci-Cg-alkoxyskupinou, Ci-Cô-alkoxykarbonylovou skupinou, fenoxyskupinou, skupinou OCF3, benzylovou alebo' pyridylovou skupinou, 'pričom alkylová skupina môže byť ešte substituovaná Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou; Cs-Cg-cykloalkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo indanylovou skupinou; alebo skupina Het-(CH2)r-, kde r je 0 alebo 1 a Het je nasýtený alebo nenasýtený päť- až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže byť substituovaný bénzylovou skupinou.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov
    1 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa hydrazín všeobecného vzorca II nechá reagovať s esterom kyseliny chlórmravčej všeobecného vzorca III alebo iným reaktívnym derivátom esteru kyseliny uhličitej, kde R1, R2, R3, R4 a R5 sa definujú v nárokoch 1 až 12, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IV, ktorá sa acyluje a cyklizuje pôsobením fosgénu, karbonyldiimidazolu, difosgénu alebo trifosgénu, a po prípadných ďalších chemických modifikáciách zvyškov R2 až R5, ako napríklad redukcii nitroskupiny na aminoskupinu, a záverečnej acylácii alebo alkylácii sa prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca 1.
    (V) (I)
  14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo s inhibičným účinkom na hormónsenzitívnu lipázu (HSL).
  15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie inzulínovo nezávislej diabetes mellitus alebo diabetického syndrómu.
  16. 16. Liečivo na liečenie diabetes mellitus nezávislého od inzulínu alebo diabetického syndrómu, vyznačuj úce sa t ý m, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného I podlá nárokov 1 až 12.
    vzorca
SK1275-2002A 2000-03-07 2001-02-20 Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-óny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečivo na inhibovanie hormónsenzitívnej lipázy SK12752002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000110968 DE10010968A1 (de) 2000-03-07 2000-03-07 Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
DE2001102265 DE10102265C1 (de) 2001-01-18 2001-01-18 Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
PCT/EP2001/001898 WO2001066531A1 (de) 2000-03-07 2001-02-20 Substituierte 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one (und) ihre verwendung zur hemmung der hormonsensitiven lipase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12752002A3 true SK12752002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=26004720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1275-2002A SK12752002A3 (sk) 2000-03-07 2001-02-20 Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-óny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečivo na inhibovanie hormónsenzitívnej lipázy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6369088B2 (sk)
EP (1) EP1263745B1 (sk)
JP (1) JP2003525931A (sk)
KR (1) KR100790763B1 (sk)
CN (1) CN1261419C (sk)
AR (1) AR027611A1 (sk)
AT (1) ATE267184T1 (sk)
AU (1) AU784827B2 (sk)
BR (1) BR0108974A (sk)
CA (1) CA2401953A1 (sk)
DE (1) DE50102325D1 (sk)
DK (1) DK1263745T3 (sk)
EE (1) EE04877B1 (sk)
ES (1) ES2218383T3 (sk)
HK (1) HK1054036B (sk)
HR (1) HRP20020732A2 (sk)
HU (1) HUP0302772A3 (sk)
IL (1) IL151518A (sk)
MX (1) MXPA02008038A (sk)
NO (1) NO323483B1 (sk)
NZ (1) NZ521207A (sk)
PL (1) PL359702A1 (sk)
PT (1) PT1263745E (sk)
RU (1) RU2281283C2 (sk)
SK (1) SK12752002A3 (sk)
TR (1) TR200401217T4 (sk)
WO (1) WO2001066531A1 (sk)
YU (1) YU57802A (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087350A (en) * 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
US20030236288A1 (en) * 2002-02-28 2003-12-25 Karl Schoenafinger Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase
US6900233B2 (en) 2002-02-28 2005-05-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadiazol-2-ones, pharmaceutical composition and method for treating obesity thereof
DE10208986A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase
DE10208987A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxidiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
WO2006116773A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Methods, compositions, and compounds for modulation of monoacylglycerol lipase, pain, and stress-related disorders
CN101225085B (zh) * 2007-01-17 2011-09-21 天津天士力集团有限公司 苯基呋咱氮类一氧化氮供体型2-苯胺嘧啶衍生物、其制备方法、含有该化合物的组合物及其用途
TW201033163A (en) * 2008-10-20 2010-09-16 Sumitomo Chemical Co Method for manufacturing oxadiazolinone compound and intermediate thereof
AR074978A1 (es) 2008-12-23 2011-03-02 Bial Portela & Ca Sa 3-n-aril-1,3,4-oxadiazolonas 5-o-sustituidas para uso en el tratamiento del dolor y procedimiento de obtencion
JP5761173B2 (ja) * 2010-03-04 2015-08-12 味の素株式会社 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
PT2713722T (pt) * 2011-05-31 2017-06-27 Receptos Llc Novos estabilizadores e moduladores do receptor glp-1
AU2012352349B2 (en) 2011-12-12 2017-08-17 Receptos Llc Carboxylic acid derivatives comprising four cycles acting as GLP-1 receptor modulators for therapy of diseases such as diabetes
EP3008056B8 (en) 2013-06-11 2021-03-03 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
WO2015089137A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
CN112457301A (zh) 2014-07-25 2021-03-09 赛尔基因第二国际有限公司 新的glp-1受体调节剂
WO2016094729A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Celgene International Ii Sarl Glp-1 receptor modulators
WO2016109501A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
CN108863774A (zh) * 2018-06-09 2018-11-23 石家庄市绿丰化工有限公司 一种2,4-二氯苯乙酰氯合成的方法
EP3880680A1 (en) 2018-11-14 2021-09-22 Altavant Sciences GmbH A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076824A (en) 1975-02-03 1978-02-28 Rhone-Poulenc Industries Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
FR2299328A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Derives de l'alcoyloxy-5 phenyl-3 oxyde azo
FR2299028A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Nouvea
DK156439C (da) 1980-09-15 1990-01-22 Shell Int Research 7-substituerede 2,3-dihydrobenzofuranderivater samt pesticidpraeparater indeholdende disse og en fremgangsmaade til bekaempelse af skadelige organismer
EP0067471B1 (en) 1981-06-15 1985-11-06 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. 7-substituted 2,3-dihydrobenzofurans, their preparation and their use as pesticides or as chemical intermediates
US5236939A (en) 1989-09-23 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,4-oxa(thia)diazolinones process for their preparation and their use of combating endoparasites
DE3931843A1 (de) 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag Substituierte 1,3,4-oxa(thia)diazolinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung der bekaempfung von endoparasiten
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054036B (zh) 2006-11-17
BR0108974A (pt) 2003-06-03
US20010031772A1 (en) 2001-10-18
CN1261419C (zh) 2006-06-28
NO20024201L (no) 2002-09-03
AR027611A1 (es) 2003-04-02
PL359702A1 (en) 2004-09-06
CN1416424A (zh) 2003-05-07
DK1263745T3 (da) 2004-08-16
NO20024201D0 (no) 2002-09-03
IL151518A (en) 2008-06-05
EP1263745B1 (de) 2004-05-19
TR200401217T4 (tr) 2004-06-21
NZ521207A (en) 2005-04-29
ATE267184T1 (de) 2004-06-15
DE50102325D1 (de) 2004-06-24
PT1263745E (pt) 2004-09-30
EP1263745A1 (de) 2002-12-11
CA2401953A1 (en) 2001-09-13
HUP0302772A3 (en) 2007-03-28
HRP20020732A2 (en) 2004-12-31
RU2281283C2 (ru) 2006-08-10
HUP0302772A2 (hu) 2003-11-28
MXPA02008038A (es) 2004-04-05
AU3378701A (en) 2001-09-17
KR20020079986A (ko) 2002-10-21
KR100790763B1 (ko) 2008-01-03
ES2218383T3 (es) 2004-11-16
NO323483B1 (no) 2007-05-21
AU784827B2 (en) 2006-06-29
US6369088B2 (en) 2002-04-09
EE200200498A (et) 2004-02-16
JP2003525931A (ja) 2003-09-02
YU57802A (sh) 2005-07-19
IL151518A0 (en) 2003-04-10
HK1054036A1 (en) 2003-11-14
WO2001066531A8 (de) 2002-07-25
EE04877B1 (et) 2007-08-15
WO2001066531A1 (de) 2001-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12752002A3 (sk) Substituované 3-fenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-óny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečivo na inhibovanie hormónsenzitívnej lipázy
CN1116287C (zh) 用作钾通道调节剂的二苯基杂环化合物
EP1813606A1 (en) Amide compound
JP2003525931A6 (ja) 置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンおよびホルモン感受性リパーゼを阻害するためのその使用
JP2008523133A (ja) Ｄｇａｔ阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体
KR20090014223A (ko) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드로서의 2-페닐-5-아미노-1,3,4-옥사디아졸 및 그의 용도
RU2265600C2 (ru) Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы
MXPA04007480A (es) Uso de 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas sustituidas para producir medicamentos que inhiben la lipasa pancreatica.
US20030236288A1 (en) Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase
JP4486363B2 (ja) 置換３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン、これの製造方法および薬剤での使用
US20030181433A1 (en) Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H- (1,3,4)-oxadiazol-2-ones, pharmaceutical composition and method for treating obesity thereof
ZA200207146B (en) Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one and use thereof for inhibiting hormone-sensitive lipase.