NO323483B1

NO323483B1 - Substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-1,3,4-oksdiazol-2-on og anvendelse derav for hemning av hormonsensitiv lipase samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene.

Info

Publication number: NO323483B1
Application number: NO20024201A
Authority: NO
Inventors: Guenter Mueller; Karl Schonafinger; Karl-Heinz Baringhaus; Stefan Petry
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2002-09-03
Publication date: 2007-05-21
Also published as: PT1263745E; NO20024201D0; MXPA02008038A; WO2001066531A1; TR200401217T4; CN1416424A; RU2281283C2; JP2003525931A; AU784827B2; BR0108974A; ATE267184T1; KR100790763B1; CN1261419C; AR027611A1; AU3378701A; EP1263745B1; IL151518A0; DE50102325D1; NO20024201L; US20010031772A1

Abstract

Det er beskrevet substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med formel (1). hvori Rbetyr Ci-C-alkyl og C-C-sykloalkyl; R, R, Rog Rbetyr hydrogen, halogen,. nitro, C-C-alkyl, C-C-alkyloksy, substituert C-C-aryl-Cl-C4-alkyloksy, C-C-. aryloksy, C-C-aryl, C-C-sykloalkyl eller 0-C-C-sykloalkyl eller 2-oksopyrrolidin-l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller NRA-R, under den forutsetning at R, R, Rog Rikke samtidig betyr hydrogen og minst én av restene R, R, Reller Rstår for resten 2-oksopyrrolidin-. l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller NRA-R, med R= hydrogen, C-C-alkyl eller substituert C-C-aryl-C-C-aIkyl, A = enkeltbinding, CO„, SO„ eller CONH; n = 1 eller 2; R= hydrogen, substituert C-Qg-alkyl, C-C-alkenyl, C-C-aryl-C-C-alkyl, C-C-sykloalkyl-C-C-alkyl, C-C-sykloalkyl, CC-aryl-C-C-alkenyl, C-C-aryl, difenyl, difenyl-C-C-alkyl, indanyl, eller gruppen Het-(CH)r-, med r = 0, 1, 2 eller 3 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert,samt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene. Forbindelsene viser en hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-on som viser en hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.

Bestemte 5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med en ortosubstituert fenylring som substituent eller med påkondenserte fem- eller seksleddede ringer, har antelmintisk (DE-A 26 04 110) og insekticid virkning (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).

Bestemte 5-fenoksy-l,3,4-oksdiazol-2-oner med en ortosubstituert fenylring som substituent, viser endoparasittisk virkning (EP-A 0 419 918).

Formålet med oppfinnelsen var å finne forbindelser som viser en hemmende virkning på de hormonsensitive lipasene, HSL.

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig substituerte 3-fenyl-5-alkoksy-1,3,4-oksdiazol-2-oner med generell formel 1

hvori:

R<1> betyr Ci-C6-alkyl, Cs-Cg-sykloalkyl, hvor begge grupper kan være substituert én eller flere ganger med fenyl, Ci-C4-alkyloksy, S-Ci-C4-alkyl, N(Ci-C4-alkyl)2, og fenyl kan videre være substituert én eller flere ganger med halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkyloksy, nitro, CF3; og

R<2>, R<3>, R<4> og R<5> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, nitro, C1-C4-alkyl, Ci-Cg-alkyloksy;

C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy, C6-Cio-aryloksy, C6-Cio-aryl, C3-Cg-sykloalkyl eller O-Ca-Cs-sykloalkyl, som kan være enkelt, dobbelt eller trippelt substituert med halogen, CF3, Ci-C4-alkyloksy eller Ci-C4-alkyl;

2-okso-pyrrolidin-l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller NR<6->A-R<7>,

under den fomtsetning at R<2>, R<3>, R<4> og R<5> ikke samtidig betyr hydrogen og minst én av restene R<2>, R<3>, R<4> eller R<5> står for resten 2-okso-pyrrolidin-l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller NR<6->A-R<7>, med

R<6> lik hydrogen, d-C4-alkyl eller C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl,

hvorved aryl kan være substituert med halogen, CF3, Ci-Cg-alkyloksy eller Ci-C4-alkyl;

A betyr en enkeltbinding, COn, SOn eller CONH;

n er 1 eller 2;

R<7> betyr hydrogen;

Ci-Cig-alkyl eller C2-Ci8-alkenyl, som kan være substituert én til tre ganger med Ci-C4-alkyl, halogen, CF3, Ci-C4-alkyloksy, N(Ci-C4-alkyl)2, -COOH, CrC4- alkyl-oksykarbonyl, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, C6-Ci2-aryl-karbonyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy eller okso, hvorved aryl igjen kan være substituert med halogen, Ci-C4-alkyl, aminosulfonyl eller metylmerkapto;

C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, C5-C8-sykloalkyl-Ci-C4-alkyl, Cs-Cg-sykloalkyl, C6-Cio-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-Cio-aryl, difenyl, difenyl-Ci-C4-alkyl, indanyl, som kan være substituert én eller to ganger med Ci-Cis-alkyl, Ci-Cis-alkyloksy, C3-C8-sykloalkyl, COOH, hydroksy, Ci-C4-alkyl-karbonyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy, C6-Cio-aryloksy, nitro, cyano, C6-Cio-aryl, fluorsulfonyl, Ci-C6-alkyloksykarbonyl, C6-Cio-aryl-sulfonyloksy, pyridyl, NHS02-C6-Cio-aryl, halogen, CF3 eller OCF3, hvorved alkyl igjen kan være substituert med Ci-C4-alkyloksykarbonyl, CF3 eller karboksy og aryl med halogen, CF3 eller Ci-C4-alkyloksy;

eller gruppen Het-(CH2)r-,

med r = 0,1,2 eller 3 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ci-C4-alkyl, C6-Cio-aryl, halogen, C)-C4-alkyloksy, Ci-C4-alkyloksykarbonyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkylmerkapto eller nitro, hvorved benzokondensert aryl igjen kan være substituert med halogen, Ci-C4-alkyloksy eller CF3 og alkyl i arylalkyl kan være substituert med metoksy og CF3,

samt deres farmakologisk godtagbare salter og syreaddisjonssalter.

Halogen står for fluor, klor, brom, fortrinnsvis fluor og klor. Alkyl, alkenyl, alkyloksy og så videre kan være forgrenet eller uforgrenet.

Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor angitte forbindelsene som er kjennetegnet ved trekkene angitt i krav 13.

Foretrukket er forbindelser med formel 1, hvori:

R<1> betyr CrC4-alkyl; og/eller

R<5> betyr hydrogen; og/eller

R<2> betyr hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-Ccralkyloksy eller amino.

Videre foretrukket er forbindelser med formel 1, hvori

R<3> betyr hydrogen, C1 -C4-alkyl, C6-C1 o-aryl-C 1 -C4-alkyloksy, som eventuelt kan være substituert i aryldelen med halogen eller NR<6->A-R<7> med R<6> = hydrogen eller benzyl,

A = enkeltbinding og

R<7> = C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, som kan være substituert med halogen, CF3,

cyano, fenyl-Ci-C4-alkyloksy, CF3-fenoksy, Cs-Cg-sykloalkyl eller fluorsulfonyloksy;

Ci-Ci2-alkyl, som kan være substituert med Ci-C4-alkyloksy, fenyl, CF3 eller fenyl-Ci-C4-alkyloksy;

C2-Ci2-alkenyl eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 0 eller 1, og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ci-C4-alkyl eller halogen.

Dessuten er forbindelser med formel 1 foretrukket, hvori:

R<4> betyr hydrogen, 2-okso-pyrrolidin-l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy, som kan være substituert med halogen og/eller

Forbindelser med formel 1, hvori:

R<4> = NR6-A-R7, med

R<6> = hydrogen eller metyl,

A = enkeltbinding og

R<7> = hydrogen;

Ci-Ci2-alkyl, som kan være substituert med halogen én eller to ganger;

C2-Ci8-alkenyl, som kan være substituert én eller to ganger med C1-C4-alkyl eller Ci-C4-alkyloksykarbonyl;

C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, som kan være substituert med halogen, Ci-Cé-alkyloksy, CF3, cyano, Cs-Ce-sykloalkyl, Ci-C4-alkyloksykarbonyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy, hvori aryl igjen kan være substituert med halogen eller CF3;

Cs-Cs-sykloalkyl-Ci -C4-alkyl;

eller gruppen Het-(CH2)r-,

med r = 1,2 eller 3 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være substituert med halogen, Ci-C4-alkyloksy eller Ci-C4-alkyloksykarbonyl og/eller

Forbindelser med formel 1, hvori:

R<4> = NR6-A-R7, med

R6= hydrogen,

A = -CO- og

R<7> = C]-Ci8-alkyl, som kan være substituert med halogen, fenyl, fenoksy,

fenylkarbonyl eller Ci-Gralkyloksykarbonyl, hvorved fenoksy igjen kan være substituert med metyl, halogen eller metylmerkapto;

C2-C]8-alkenyl, som kan være substituert med Cg-Cio-aryl;

C6-Cio-aryl, som kan være substituert med halogen, Ci-Cg-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, CF3, OCF3, fluorsulfonyl, Ci-C4-alkyloksykarbonyl, fenoksy, hvorved aryl igjen kan være substituert med Ci-C4-alkyloksy;

C6-Cio-aryl-C]-C4-alkyl, hvorved alkyl kan være substituert med metoksy eller CF3 og aryl med halogen;

eller gruppen Het-{CH2)r-,

med r = 0 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ci-O-alkyl, halogen, Ci-C4-alkyloksy, halogenfenyl eller halogenbenzylmerkapto, hvorved benzokondensert aryl igjen kan være substituert med halogen eller metoksy, og/eller

Forbindelser med formel 1, hvori:

R<4> = NR6-A-R7, med

R6 = hydrogen,

A = -CO2- og

R<7> = Ci-Cig-alkyl, som er substituert med CF3 eller fenyl;

C6-Ci0-aryl;

C6-Cjo-aryl-Ci-C4-alkyl, som er substituert med C]-C4-alkyl, halogen, CF3 eller OCF3, benzyloksy eller fenyl;

eller gruppen Het-(CH2)r-,

med r = 0 eller 1, og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ci-C4-alkyl eller benzyl, og/eller

R<4> = NR6-A-R7, med

R6 = hydrogen,

A = -SO2- og

R<7> =C,-C6-aikyl, som kan være substituert med CF3;

C2-C4-alkenyl, som kan være substituert med fenyl;

C6-Cio-aryl som kan være substituert med Ci-Cé-alkyl, halogen, C1-C4-alkyloksy eller benzyl;

difenyl-Ci-C4-alkyl, substituert med halogen;

eller gruppen Het-(CH2)r-,

med r = 0 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, og/eller

Forbindelser med formel 1, hvori:

R<4> = NR6-A-R7, med

R6= hydrogen,

A = -CO-NH- og

R<7> = CrCto-alkyl, som kan være substituert med Ci-Cralkyloksykarbonyl,

N(C]-C4-alkyl)2 eller fenyl, som igjen kan være substituert med halogen eller aminosulfonyl;

C6-Cio-aryl, som kan være substituert med C|-C6-alkyl, Ci-C6-alkyloksy, Ci-Cs-alkyloksykarbonyl, fenoksy, OCF3, benzyl eller pyridyl, hvorved alkyl igjen kan være substituert med C]-C4-alkyloksykarbonyl eller karboksy;

Cs-Cg-sykloalkyl, som kan være substituert med hydroksy eller indanyl;

eller gruppen Het-(CH2)r-,

med r = 0 eller 1, og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være substituert med benzyl.

Spesielt foretrukket er forbindelser med formel 1, hvori R<1> betyr metyl.

Helt spesielt foretrukket er gruppen av de i eksemplene 21,22,27,28,30 til 34,36 til 42, 53,54,58,60,62,65,69,71,74, 92,97,107,116,128, 130,136,139, 142, 152, 166 og 171 angitte forbindelsene med formel 1.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel 1, har en overraskende hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL, et allosterisk enzym i adipo-zytter, som hemmes ved insulin og som er ansvarlig for nedbrytning av fett i fettceller og dermed for overføringen av fettbestanddeler i blodbanen. En hemning av dette enzymet tilsvarer altså en insulinlignende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som endelig fører til en reduksjon av frie fettsyrer i blod og av blodsukker. De kan følgelig anvendes ved forstyrrelser i stoffskiftet, som for eksempel ved ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, ved diabetisk syndrom og ved direkte skade på bukspytt-kjertelen.

Fremstillingen av forbindelsene med generell formel 1 ifølge oppfinnelsen kan foregå ved i og for seg kjente fremgangsmåter etter forskjellige veier.

Eksempelvis kan fremstillingen av de substituerte 3-fenyI-5-alkoksy-l,3,4-oksdiazol-2-onene med generell formel 1, foregå ved omsetning av hydraziner med generell formel 2 med klormaursyreestere med formel 3 eller andre reaktive karbonsyreesterderivater, hvori R , R , R , R og R er som definert ovenfor, til forbindelsene med formel 4, som acyleres med fosgen, karbonyldiimidazol, difosgen eller trifosgen, ringsluttes og omsettes, eventuelt ved ytterligere kjemisk modifikasjon av restene R<2->R<5>, som eksempelvis ved reduksjon av nitro- til aminorester ved kjente fremgangsmåter, og etterfølgende acylering eller alkylering, til forbindelsene med formel 1. Idet som regel syrer settes fri ved disse reaksjonene, er det fordelaktig for akselerasjon å tilsette baser som pyridin, trietylamin, natronlut eller alkalikarbonater. Reaksjonene kan gjennomføres innenfor vide temperaturområder. Som regel viser det seg fordelaktig å arbeide ved 0 °C til koke-punktet for det anvendte oppløsningsmidlet. Som oppløsningsmiddel kommer eksempelvis metylenklorid, THF, DMF, toluen, eddikester, n-heptan, dioksan, dietyleter til anvendelse.

Hydrazinene med formel 2 lar seg fremstille ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved diazotering av de tilsvarende anilinene og etterfølgende reduksjon ved kjente fremgangsmåter eller ved nukleofil substitusjon av egnede substituerte fenylderivater 6 (X = F, Cl, Br, I, OSO2CF3) med hydrazinhydrat. Slike egnede fenylderivater kan være nitrosubstituerte halogenbenzener, fortrinnsvis fluor- og klor-nitrobenzener, hvorfra forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille på egnet sted i synteseveien ved reduksjon og omsetning med acylerings- eller alkyleringsmidler, som eksempelvis syreklorider, anhydrider, isocyanater, klormaursyreestere, sulfonsyreklorider eller alkyl- og arylalkyl-halogenider, eller ved reduktiv alkylering med aldehyder ved kjente fremgangsmåter.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre forbindelsene omtalt ovenfor for anvendelse i et legemiddel med hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL. Videre omfattes forbindelser som omtalt ovenfor for anvendelse i et legemiddel for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus eller det diabetiske syndromet.

Endelig omfatter oppfinnelsen et legemiddel for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus eller det diabetiske syndromet, inneholdende minst en forbindelse av formel I som omtalt ovenfor.

Virkningen av forbindelsene med formel 1 ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved følgende enzymtestsystem.

Enzympreparermg:

Preparering av partielt renset HSL:

Isolerte rottefettceller utvinnes fra bitestikkelfettvev av ikke-behandlede hannrotter (Wistar, 220-250 g) ved kollagenasebehandling i henhold til publiserte fremgangsmåter (for eksempel Nilsson et al., Anal. Biochem. 158,1986,399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981,6311-6320; H. Tomquist et al., J. Biol. Chem. 251,1976,813-819). Fettcellene fra 10 rotter vaskes tre ganger ved flotasjon med i hvert tilfelle 50 ml homogeniseirngsbuffer (25 ml Tris/HCl, pH 7,4,0,25 M sukrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 ug/ml leupeptin, 10 ug/ml antipain, 20 ug/ml pepstatin) og opptas endelig i 10 ml homogeniseirngsbuffer. Fettcellene homogeniseres i teflon-i-glass-homogenisator (Braun-Melsungen) ved 10 slag ved 1 500 opm og 15 °C. Homogenisatet sentrifugeres (Sorvall SM24-rør, 5 000 opm, 10 min, 4 °C). Supernatanten mellom det øverstliggende fettsjiktet og pelleten fjernes og sentrifugeringen gjentas. Den derved resulterende supernatanten sentrifugeres på nytt (Sorvall SM24-rør, 20 000 opm, 45 min, 4 °C). Den nedenstående delen fjernes og blandes med 1 g heparin-sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, vasket 5 ganger med 25 mM Tris/HCl, pH 7,4,150 mM NaCl). Etter inkubering i 60 min ved 4 °C (opplistet i intervaller på 15 min) sentrifugeres blandingen (Sorvall SM24-rør, 3 000 opm, 10 min, 4 °C). Supernatanten bringes ved tilsats av iseddik til pH 5,2 og inkuberes i 30 min ved 4 °C. Utfellingen samles ved sentrifugering (Sorvall SS34,12 000 opm, 10 min, 4 °C) og suspenderes i 2,5 ml 20 mM Tris/HCl, pH 7,0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13 % sukrose, 1 mM DTT, 10 ug/ml leupeptin/pepstatin/- antipain. Suspensjonen dialyseres over natten ved 4 °C mot 25 mM Tris/HCl, pH 7,4, 50 % glyserol, 1 mM DTT, 10 ug/ml leupeptin, pepstatin, antipain og påføres så på en hydroksyapatittsøyle (0,1 g pr. 1 ml suspensjon, ekvilibrert med 10 mM kaliumfosfat, pH 7,0, 30 % glyserol, 1 mM DTT). Søylen vaskes med fire volumer ekvilibreringsbuffer ved en strømningshastighet på 20 til 30 ml/time. HSL elueres med et volum ekvilibreringsbuffer som inneholder 0,5 M kaliumfosfat, dialyseres deretter (s.o.) og konsentreres 5 til 10 ganger ved ultrafiltrering (Amicon Diaflo PM 10 Filter) ved 4 °C. Det partielt rensede HSL kan oppbevares 4 til 6 uker ved -70 °C.

Analyse:

For fremstillingen av substratet blandes 25-50 uCi [<3>H]trioleoylglyserol (i toluen),

6,8 uMol umerket trioleoylglyserol og 0,6 mg fosfolipider (fosfatidylkolin/fosfatidyl-inositol 3:1 vekt/volum), tørkes over N2 og opptas så i 1 ml 0,1 M KP; (pH 7,0) ved ultralydbehandling (Branson 250, mikrosprøyte, innstilling 1-2, 2x1 min i 1 minutts intervall). Etter tilsats av 1 ml KP; og fornyet ultralydbehandling (4 x 30 sek på is i 30 sekunders intervaller) tilsettes 1 ml 20 % BSA (i KPj) (sluttkonsentrasjon trioleoylglyserol 1,7 mM). For reaksjonen pipetteres 100 ul substratoppløsning til 100 ul HSL-oppløsning (HSL preparert som ovenfor, fortynnet i 20 mM KPj, pH 7,0,1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,02 % BSA, 20 ug/ml pepstatin, 10 ug/ml leupeptin) og inkuberes i 30 min ved 37 °C. Etter tilsats av 3,25 ml metanol/kloroform/heptan (10:9:7) og 1,05 ml 0,1 M K2CO3, blir 0,1 M borsyre (pH 10,5) blandet til godt og sentrifugeres endelig (800 x g, 20 min). Etter faseatskillelse tas det bort en ekvivalent av den øvre fasen (1 ml) og radioaktiviteten bestemmes ved væskescintillasjonsmåling.

Bedømmelse:

Stoffene undersøkes vanligvis i fire uavhengige blandinger. Hemningen av den enzy-matiske aktiviteten av HSL ved hjelp av et forsøksstoff, bestemmes ved sammenligning med en ikke-hemmet kontrollreaksjon. Beregningen av ICso-verdien foregår via en hemmekurve med minst 10 konsentrasjoner av forsøksstoff. For analysen av data be-nyttes softwarepakken GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.

I denne testen viste forbindelsene følgende virkning:

De etterfølgende eksemplene belyser fremstillingsmetodene nærmere.

Eksempler:

Eksempel 1

3-metyl-4-nitro-fenylhydrazin

Til oppløsning av 15,9 g 2-metyl-4-fluor-nitrobenzen i 10 ml N-metylpyrrolidon tildryppes det langsomt ved romtemperatur 5 g hydrazinhydrat og blandingen oppvarmes i 4 timer til 65 °C under omrøring. Ved tilsats av 70 ml vann utfelles produktet, frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol.

Utbytte: 13,3 g; Fr.pkt.: 138 °C.

På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt:

Eksempel 2

3-fluor-4-nitro-fenylhydraziii

Fr.pkt.: 130 °C.

Eksempel 3

2-klor-4-nitro-fenyIhydrazin

Fr.pkt.: 144 °C.

Eksempel 4

2- metyl-4-nitro-fenylhydrazin

Fr.pkt.: 135 °C.

Eksempel 5

3- (4-fluorbenzyloksy)-2-nitro-fenylhydraziii

Fr.pkt.: 164 °C.

Utgangsforbindelsen, 2-fluor-4-(4-fluorbenzyloksy)-nitrobenzen (fr.pkt.: 99 °C), ble fremstilt ved alkylering av 3-fluor-4-nitrofenol med 4-fluorbenzylklorid i DMF i nær-vær av pottaske.

Eksempel 6

3- (4-fluorbenzyloksy)-4-nitro-fenylhydrazin (mellomprodukt)

Fr.pkt.: 145 °C.

Eksempel 7

4- (4-klorfenoksy)-3-nitroanilin

Til oppløsning av 1,29 g 4-klorfenol i 8 ml DMF tilsettes 1,4 g pottaske og etter 30minutters omrøring tilsettes 1,6 g 4-fluor-3-nitroanilin og blandingen omrøres i 3 timer ved 100 °C. Etter avkjøling tilsettes 80 ml vann og bunnfallet frasuges etter kort utrøring og tørkes i vakuum ved 40 °C.

Utbytte: 2,0 g; fr.pkt.: 101 °C.

Eksempel 8

4-(4-klorfenoksy)-3-nitro-fenylhydrazin

Til omrørt blanding avkjølt til 0 °C bestående av 1,9 g 4-(4-klorfenoksy)-3-nitroanilin, 25 ml kons. saltsyre og 25 ml etanol tildryppes oppløsningen av 0,52 g natriumnitritt i 5 ml vann og blandingen etteromrøres ved 0 °C i 60 min og tildryppes deretter til suspensjon av 8,5 g tinndikloriddihydrat i 8 ml kons. HC1. Bunnfallet frasuges, vaskes med vann, oppslemmes under nitrogen i 200 ml vann og dekomponeres med 100 ml 30 % natronlut ved 10-15 °C. Oljen som dannes, utristes med eddikester, vaskes med vann, den organiske fasen tørkes med natriumsulfat. Deretter utfelles produktet med iso-propanolisk HC1, frasuges og tørkes i vakuum.

Utbytte: 1,1 g; fr.pkt.: 221 °C.

Eksempel 9

N'-(4-nitro-2-metylfenyl)-hydrazino-maursyremetylester

Til blanding bestående av 0,84 g 2-metyl-4-nitrofenylhydrazin, 15 ml NMP og 2 ml pyridin, ble det forsiktig, under isavkjøling, tildryppet 0,43 ml klormaursyremetylester og deretter omrørt under langsom oppvarming til RT i 2 timer. Etter fortynning med 50 ml vann ble blandingen omrørt over natten og det faste stoffet ble tørket i vakuum ved 40 °C.

Utbytte: 0,81 g; fr.pkt.: 153 °C.

De følgende eksemplene ble fremstilt på lignende måte:

Eksempel 10

N'-(4-nitrofenyl)-hydrazino-maursyremetylester (mellomprodukt)

Fr.pkt.: 179 °C.

Eksempel 11

N'-(3-fluor-4-nitrofenyl)-hydrazino-maursyremetylester

Fr.pkt.: 127,4 °C.

Eksempel 12

N'-(3-metyM-nitrofenyl)-hydrazino-inaursyremetylester

Fr.pkt: 159 °C.

Eksempel 13

N'-(2-klor-4-nitrofeiiyl)-liydrazino-maursyremetylester

Fr.pkt.: 156 °C.

Eksempel 14

N'-(3-(4-fluorbenzyloksy)-4-Ditrofenyl)-hydrazino-maursyremetylester

(mellomprodukt)

Fr.pkt: 166 °C.

Eksempel 15

N'-(3-(4-fluorbenzyloksy)-2-nitrofenyl)-hydrazino-maursyremetylester

Fr.pkt: 193 °C.

Eksempel 16

N'-(4-(4-klorfenoksy)-3-nitrofenyl)-hydrazino-maursyremetylester

Fr.pkt.: 147 °C

Eksempel 17

N'-(3-piperidino-4-nitrofenyl)-hydrazino-maursyremetylester (-)

Fr.pkt: 131 °C.

Disse forbindelsene og forbindelsen i eksempel 18 ble fremstilt ved omsetning av N'-(3-fluor-4-mtrofenyl)-hydrazino-maursyremetylester med piperidin hhv. N-benzyl-piperazin i NMP ved 80 °C.

Eksempel 18

N'-(3-(N-benzyI-piperazino)-4-nitrofeiiyl)-liydraziiio-maursyremetylester

Fr.pkt: 156 °C.

Eksempel 19

5-metoksy-3-(4-nitrofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

2,5 g N'-(4-mtrofenyl)-hydrazino-maursyreriietylester og 5 ral pyridin ble opptatt i

15 ml metylenklorid og under omrøring og isavkjøling dråpevis blandet med 3 ml av en 20 % toluenisk fosgenoppløsning. Denne blandingen sto over natten ved romtemperatur og ble fortynnet med ytterligere 10 ml metylenklorid og deretter vasket tre ganger med vann. Etter tørking over natriumsulfat ble blandingen inndampet i vakuum og produktet renset ved søylekromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: metanol:metylenklorid = 2:98) og omkrystallisert fra isopropanol.

Utbytte: 1,5 g; fr.pkt.: 151 °C.

De følgende eksemplene ble fremstilt analogt eksempel 4:

Eksempel 20

5-metoksy-3-(3-metyl-4-nitrofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt: 112 °C.

Eksempel 21

5-metoksy-3-(4-(4-klorfenoksy-3-Ditrofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: olje.

Eksempel 22

5-metoksy-3-(3-(4-lfuorbenzyloksy)-2-nitrofenyl)-3-H-(l;3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt: 99 °C.

Eksempel 23

5-metoksy-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)-3-H-(l, 3,4 )oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 111 °C.

Eksempel 24

5-metoksy-3-(3-(4-lfuorbenzyloksy)-4-nitrofenyl)-3-H-(l^,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt: 137 °C.

Eksempel 25

5-metoksy-3-(4-aminofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Blandingen bestående av 1,4 g 5-metoksy-3-(4-nitrofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on, 0,5 g Pd/C og 20 ml metanol hydreres under normaltrykk ved romtemperatur inntil opptak av den beregnede hydrogenmengden. Deretter frafiltreres fra katalysator og oppløsningen inndampes i vakuum. Den gjenværende, halvfaste resten utrøres med isopropanol og frasuges.

Utbytte: 0,75g; fr.pkt.: 85 °C.

Eksempel 26

5-metoksy-3-(2-amino-4-(4-lfuorbenzyloksy)-fenyl)-3-H-(lr3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: olje.

Eksempel 27

5-metoksy-3-(3-amino-4-(4-klorfenoksy)-fenyl)-3-H-(l,3»4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 133 °C.

Eksempel 28

5-metoksy-3-(4-amino-3-metylfenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 114°C.

Eksempel 29

5-metoksy-3-(4-amino-3-(4-fluorbenzyloksy)-feoyl)-3-H-(l,3>4)oksdiazol-2-on Fr.pkt: 195 °C.

Eksempel 30

5-metoksy-3-(4-(4-klorfeDylacetylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Til en isavkjølt blanding bestående av 200 mg 5-metoksy-3-(4-aminofenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on, 20 ml metylenklorid og 0,1 ml p yri din, tildryppes 201 mg 4-klorfenyl-eddiksyreklorid og blandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur. De flyktige andelene fjernes i vakuum og resten utrøres med vann og faststoffet frasuges og tørkes ved 40 °C i vakuum.

Utbytte: 318 mg; fr.pkt.: 161 °C.

På analog måte ble følgende eksempler fremstilt:

Eksempel 31

5-metoksy-3-(4-(4-klorfenylacetylamiiio)-3-metylfenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2

on

Fr.pkt: 190<*>0. ;Eksempel 32 ;5-metoksy-3-(4-oktanoylamino-3-metylfenyl)-3-H-(l,3»4)oksdiazol-2-on Fr.pkt: 110°C. ;Eksempel 33 ;5-metoksy-3-(4-(4-heptyl-benzoylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 155 °C. ;Eksempel 34 ;5-metoksy-3-(4-(4-butyl-fenylsulfonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3?4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 135 °C. ;Eksempel 35 ;5-metoksy-3-(4-(4-klorbutanoylamino)-3-merylfenyl>3-H-(1^4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 137 °C. ;Eksempel 36 ;5-metoksy-3-(4-pivaloylamino-3-metylfenyl)-3-H-(l,3»4)oksdiazol-2-OD ;Fr.pkt.: 157 °C. ;Eksempel 37 ;5-metoksy-3-(4-(4-klorfenylsulfonylamino)-3-metylfeny])-3-H-(13,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 147 °C. ;Eksempel 38 ;5-metoksy-3-(4-(l-naftylsulfonylamiiio)-3-merylfenyl)-3-H-(l>3,4)oksdiazol-2-oii Fr.pkt.: 123 °C. ;Eksempel 39 ;5-metoksy-3-(4-(2-fenyletenylsulfonylamino)-3-metylfenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-OD ;Fr.pkt: 129 °C. ;Eksempel 40 ;5-metoksy-3-(4-(2,2,2-trifluoretyl-sulfonylamino)-3-mety[fenyl)-3-H-(l,3,4>-oksdiazol-2-on ;Fr.pkt: 151 °C. ;Eksempel 41 ;5-metoksy-3-(4-(beDzyloksykarbonylamino)-3-metylfenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on ;Fr.pkt.: 115 °C. ;Eksempel 42 ;5-metoksy-3-(4-(3,4-diklorfenylamino-karbonylamino)-3-metylfeDyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-OD ;Fr.pkt.: 210 °C. ;Disse forbindelsene ble oppnådd ved omsetning av 5-metoksy-3-(4-amino-3-metyl-fenyl)-3H-(l,3,4)oksdiazol-2-on med ekvimolare mengder 3,4-diklorfenylisocyanat i toluen ved 50 °C. ;Eksempel 43 ;5-metoksy-3-(4-(4-klorfenylsulfonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3>4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 169 °C. ;Eksempel 44 ;5-metoksy-3-(4-(2-klorfenylsulfonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt: 171 °C. ;Eksempel 45 ;5-metoksy-3-(4-(3-klorfenyIsulfonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 141 °C. ;Eksempel 46 ;5-metoksy-3-(4-(4-klorfenylaceryl-amino)-3-(4-fluorbenzyloksy)-fenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-OD ;Fr.pkt: 167 °C. ;Eksempel 47 ;5-metoksy-3-(4-benzylsulfonylamino-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 153 °C. ;Eksempel 48 ;5-metoksy-3-(4-(-2-(4<*>-klor-bifenyl)-eryl)-sulfonylamino)-feDyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-OD

Fr.pkt.: 165 °C.

Eksempel 49

5-metoksy-3-(4-isopropylsulfonylamino-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 190 °C.

Eksempel 50

5-metoksy-3-(4-dimerylamino-3-merylfenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 71 °C.

Denne forbindelsen ble oppnådd ved omsetning av 5-metoksy-3-(4-amino-3 -mety 1-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on med paraformaldehyd/maursyre i DMF ved romtemperatur og renset ved søylekromatografi (kiselgel, eddikestenn-heptan =1:1).

Eksempel 51

5-metoksy-3-(4-(4-klorbenzylamino)-3-merylfenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: olje.

Denne forbindelsen ble oppnådd ved omsetning av 5-metoksy-3-(4-amino-3-metyl-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on med 4-klorbenzaldehyd/natriumborhydrid i metanol/- metylenklorid ved romtemperatur og renset ved søylekromatografi (kiselgel, eddikestenn-heptan = 1:1).

Eksempel 52

5-metoksy-3-(4-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-3-metylfenyl)-3-H-(l^,4)oksdia2ol-2-oii Fr.pkt.: olje.

Denne forbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 5-metoksy-3-(4-(4-klorbutanoyl-amino)-3-metylfenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on med natriumhydrid i dioksan ved romtemperatur og rensing av råproduktet ved søylekromatografi (kiselgel, metylenklorid:metanol = 98:2).

Eksempel 53

5-metoksy-3-(4-(4-okso-pent-2-en-2-yl-amino)-3-metylfenyl)-3-H-(l^,4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 143 °C.

Denne forbindelsen ble oppnådd ved omsetning av 5-metoksy-3-(4-amino-3-metyl-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on med ekvimolare mengder acetylaceton i iseddik ved 80 °C og isolert ved utfelling ved tilsats av vann og filtrering.

Eksempel 54

5-metoksy-3-(4-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-3-metylfenyl)-3-H-(14>4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: olje.

Denne forbindelsen ble oppnådd ved omsetning av 5-metoksy-3-(4-amino-3-metyl-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on med ekvimolare mengder acetonylaceton i iseddik ved 80 °C. Opparbeidelsen foregikk ved fortynning med vann, utristing med eddikester og søylekromatografi (kiselgel, metylenklorid) av råproduktet oppnådd ved inndampning av den tørkede, organiske fasen.

Eksempel 55

5-metoksy-3-(3-(4-fluorbeDzyloksy)-4-metylaminofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 98 °C.

Denne forbindelsen ble oppnådd som biprodukt ved hydreringen av 5-metoksy-3-(3-(4-fluorbenzyloksyJ^-nitrofenylJ-S-H-fl^^oksdiazol^-on med platinadioksyd som katalysator i metanol ved romtemperatur under normaltrykk og etter frafiltrering av katalysatoren, inndamping av reaksjonsblandingen og søylekromatografi (kiselgel, metylenklorid).

Forbindelsene ifølge eksemplene 56-199 ble fremstilt analogt de foregående eksemplene.

Eksempel 56

5-metoksy-3-(3-aminofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 95 °C.

Eksempel 57

5-metoksy-3-(3-dibenzylamiiiofenyl)-3-H-(l,3»4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 71 °C.

Eksempel 58

5-metoksy-3-(3-benzylaminofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: olje.

Eksempel 59

5-metoksy-3-(4-(pyrid-2-yl)-aminokarbonylaminofenyl)-3-H-(l,3}4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 81 °C.

Eksempel 60

5-metoksy-3-(3-(4-lfuorbenzyloksy)-4-benzyloksykarbonylaminofenyl)-3-H-(l,3?4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt: olje.

Eksempel 61

5-metoksy-3-(4-amino-2-metylfenyl)-3-H-(l,3)4)oksdia2ol-2-oii Fr.pkt.: olje.

Eksempel 62

5-metoksy-3-(3-metyl-4-(2-klorbenzyloksykarbonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 161 °C.

Eksempel 63

5-metoksy-3-(4-amiQO-2-klorfenyl)-3-H-(l»3,4)oksdiazoI-2-on Fr.pkt.: 126 °C.

Eksempel 64

5-metoksy-3-(2-klor-4-nitrofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 92 °C.

Eksempel 65

5-metoksy-3-(2-metyl-4-benzyloksykarbonylaminofenyl)-3-H-(l,3>4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 112°C.

Eksempel 66

5-metoksy-3-(2-metyl-4-(4-trifluormetoksybenzoylamuio)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt: 150 °C.

Eksempel 67

5-metoksy-3-(2-klor-4-benzyloksykarbonylamino-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt: 150 °C.

Eksempel 68

5-metoksy-3-(3-lfuor-4-nitrofenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 127 °C.

Eksempel 69

5-metoksy-3-(4-(4-t-butyl-benzoylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 173 °C.

Eksempel 70

5-metoksy-3-(4-(4-klor-benzyloksykarbonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 177 °C.

Eksempel 71

5-metoksy-3-(2-klor-4-(4-heptylbenzoylamino)-fenyI)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 135 °C.

Eksempel 72

5-metoksy-3-(4-(3,4-diklorbenzoylamino)-fenyI)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 200 °C.

Eksempel 73

5-metoksy-3-(4-(2-(4-klorfenoksy)-2-metyl-propionylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 153 °C.

Eksempel 74

5-etoksy-3-(3-metyl-4-benzyloksykarbonylamino-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: 94 °C.

Eksempel 75

5-isopropoksy-3-(3-metyl-4-ben2yloksykarbonylamino-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 119 °C.

Eksempel 76

5-isopropoksy-3-(3-metyl-4-butyloksykarbonylamino-fenyl)-3-H-(l^,4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 114°C.

Eksempel 77

5-isopropoksy-3-(3-meryl-4-(3-klorfenylamino-karbonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 201 °C.

Eksempel 78

5-tert-butoksy-3-(3-metyl-4-benzyloksykarbonylamino-feoyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 113 °C.

Eksempel 79

5-metoksy-3-(3-metyl-4-feiioks<y>karbon<y>lamino-fen<y>l)-3-H-(l^,4)oksdiazoI-2-on Fr.pkt.: 145 °C.

Eksempel 80

5-metoksy-3-(3-metyl-4-(pyrid-3-yl-karbonylamino)-fenyl)-3-H-(l^,4)oksdiazol-2-OD

Fr.pkt.: olje.

Eksempel 81

5-metoksy-3-(3-metyl-4-(indan-2-yI-aminokarbonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 206 °C.

Eksempel 82

5-metoksy-3-(3-metyl-4-(pyrid-3-yl-metylaminokarbonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 229 °C.

Eksempel 83

5-metoksy-3-(3-metyl-4-(pyrid-3-yl-metoksykarbonylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 232 °C.

Eksempel 84

5-metoksy-3-(3-fluor-4-benzyloksykarbonylamino-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2-on Fr.pkt.: olje.

Eksempel 85

5-metoksy-3-(3-fluor-4-(4-trifluormetylbenzoylamino)-fenyl)-3-H-(l,3,4)oksdiazol-2on

Fr.pkt.: olje.

Eksempel 86

5-metoksy-3-(3-benzyloksy-4-(4-trilfuormetylbenzoylamino)-fenyl)-3-H-(1,3>4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 159 °C.

Eksempel 87

5-metoksy-3-(3-fluor-4-(4-tert.butyl-benzoylamino)-fenyl)-3-H-(l)3,4)oksdiazoI-2-on

Fr.pkt.: 144 °C.

Eksempel 88

5-metoksy-3-(3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksykarbonylamino)-feDyl)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 141 °C.

Eksempel 89

5-metoksy-3-(3-metyl-4-piperidinokarbonylamiDO-fenyl)-3-H-(l,3»4)oksdiazol-2-oii Fr.pkt.: 154 °C.

Eksempel 90

5-metoksy-3-(4-(6-metoksy-benzofuran-2-yl-karbonylamino)-fenyl>3-H-(l;3,4)-oksdiazol-2-on

Fr.pkt.: 191 °C.

Ytterligere eksempler, som ble fremstilt ved de ovenfor omtalte fremgangsmåtene og karakterisert ved hjelp av massespektroskopi (M + 1):

Claims

1. Forbindelser med generell formel 1 hvori: R<1> betyr Cj -Ce-alkyl, C3-C9-sykloalkyl, hvor begge grupper kan være substituert én eller flere ganger med fenyl, Ci-C4-alkyloksy, S-Ci-C4-alkyl, N(Ci-C4-alkyl)2, og fenyl kan videre være substituert én eller flere ganger med halogen, C]-C4-alkyl, C]-C4-alkyloksy, nitro, CF3; ogR<2>, R<3>, R<4> og R<5> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, nitro, C1-C4- alkyl, Ci-C9-alkyloksy; C6-Ciø-aryl-C|-C4-alkyloksy, Ce-Cio-aryloksy, C6-Cio-aryI, C3-Cg-sykloalkyl eller 0-C3-C8-sykloalkyl, som kan være enkelt, dobbelt eller trippelt substituert med halogen, CF3, Ci-C4-alkyloksy eller C|-C4-alkyl; 2-okso-pyrrolidin-l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller NR<6->A-R<7>, under den forutsetning at R<2>, R<3>, R<4> og R<5> ikke samtidig betyr hydrogen og minst én av restene R<2>, R<3>, R<4> eller R<5> står for resten 2-okso-pyrrolidin-l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller NR<6->A-R<7>, med R<6> lik hydrogen, d-C4-alkyl eller C6-Cio-aryl-Ct-C4-alkyl, hvorved aryl kan være substituert med halogen, CF3, Ci-Cg-alkyloksy eller Ci-C4-alkyl; A betyr en enkeltbinding, COn, SOn eller CONH; n er 1 eller 2; R<7> betyr hydrogen; Ci-Ci8-alkyl eller C2-C|g-alkenyL som kan være substituert én til tre ganger med CrC^alkyl, halogen, CF3, C,-C4-alkyloksy, NCd-C^alkyl):, -COOH, C1-C4- alkyl-oksykarbonyl, Ce-Cu-aryl, C6-Ci2-aryloksy, Cé-Cn-aryl-karbonyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy eller okso, hvorved aryl igjen kan være substituert med halogen, C|-C4-alkyl, aminosulfonyl eller metylmerkapto; C6-C)o-aryl-Ci-C4-alkyl, C5-Cg-sykloalkyl-C] -C4-alkyl, C5-Cg-sykloalkyl, C6-Cio-aryI-C2-C6-alkenyl, C«-C'io-aryl, difenyl, difenyl-C]-C4-alkyl, indanyl, som kan være substituert én eller to ganger med Ci-Cis-alkyl, Ci-Ci«-alkyloksy, C3-Cg-sykloalkyl, COOH, hydroksy, Ci-C4-alkyl-karbonyl, Ce-Cio-aryl-Ci^U-alkyl, C6-Cio-aryl-C]-C4-alkyloksy, Cé-Cio-aryloksy, nitro, cyano, Cg-Cio-aryl, fluorsulfonyl, Ci-Cfi-alkyloksykarbonyl, Cé-Cio-aryl-sulfonyloksy, pyridyl, NHS02-C6-Cio-aryl, halogen, CF3 eller OCF3, hvorved alkyl igjen kan være substituert med Ci-C4-alkyloksykarbonyl, CF3 eller karboksy og aryl med halogen, CF3 eller C|-C4-alkyloksy; eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 0,1,2 eller 3 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ct-C4-alkyl, Ce-Cio-aryl, halogen, C1-C4-alkyloksy, Ci-C4-alkyloksykarbonyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, C6-C]o-aryl-Ci-C4-alkylmerkapto eller nitro, hvorved benzokondensert aryl igjen kan være substituert med halogen, Ci-C4-alkyloksy eller CF3 og alkyl i arylalkyl kan være substituert med metoksy og CF3, samt deres farmakologisk godtagbare salter og syreaddisjonssalter.

2. Forbindelser med formel 1 ifølge krav 1, hvori R<1> betyr C]-C4-alkyl.

3. Forbindelser med formel 1 ifølge krav 1 eller 2, hvori R<1> betyr metyl.

4. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 3, hvori R<5> betyr hydrogen.

5. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 4, hvori R<2> betyr hydrogen, halogen, Ci-CValkyl, Ci-C9-alkyloksy eller amino.

6. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 5, hvori R3 betyr hydrogen, Ci-C4-alkyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy, som eventuelt kan være substituert i aryldelen med halogen eller NR<6->A-R<7> med R<6> = hydrogen eller benzyl, A - enkeltbinding og R<7> = C6-Cio-aryl-C]-C4-alkyl, som kan være substituert med halogen, CF3, cyano, fenyl-C]-C4-alkyloksy, CF3-fenoksy, Cs-Cg-sykloalkyl eller fluorsulfonyloksy; Ci-Ci2-alkyl, som kan være substituert med Ci-C4-alkyloksy, fenyl, CF3 eller fenyl-Ci -C4-alkyloksy; C2-Ci2-alkenyl eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 0 eller 1, og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ci-C4-alkyl eller halogen.

7. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 6, hvor R<4> betyr hydrogen, 2-okso-pyrrolidin-l-yl, 2,5-dimetylpyrrol-l-yl eller C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy, som kan være substituert med halogen.

8. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 7, hvori R<4> betyr NR<6->A-R<7>, med R<6> = hydrogen eller metyl, A = enkeltbinding og R7 = hydrogen; Ci-Ci2-alkyl, som kan være substituert én eller to ganger med halogen; C2-C]g-alkenyl, som kan være substituert én eller to ganger med Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-alkyloksykarbonyl; C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, som kan være substituert med halogen, Ci-C6-alkyloksy, CF3, cyano, Cs-Ce-sykloalkyl, Ci-C4-alkyloksykarbonyl, Ce-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyloksy, hvorved aryl igjen kan være substituert med halogen eller CF3; C5-C8-sykloalkyl-Ci-C4-alkyl; eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 1,2 eller 3 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være substituert med halogen, Ci-C4-alkyloksy eller C]-C4-alkyloksy-karbonyl.

9. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 8, hvori R<4> betyr NR<6->A-R<7>, med R6 = hydrogen, A =-CO-og R<7> = Ci-Cis-alkyl, som kan være substituert med halogen, fenyl, fenoksy, fenyl karbonyl eller Ci-C4-alkyloksykarbonyl, hvorved fenoksy igjen kan være substituert med metyl, halogen eller metylmerkapto; C2-Ci8-alkenyl, som kan være substituert med C6-Cio-aryl; C6-Cio-aryl, som kan være substituert med halogen, Ci-Cg-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, CF3, OCF3, fluorsulfonyl, C]-C4-alkyloksykarbonyl, fenoksy, hvorved aryl igjen kan være substituert med Ci-C4-alkyloksy; C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, hvorved alkyl kan være substituert med metoksy eller CF3 og aryl med halogen; eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 0 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ci-C4-alkyl, halogen, Ci-C4-alkyloksy, halogenfenyl eller halogenbenzylmerkapto, hvorved benzokondensert aryl i sin tur kan være substituert med halogen eller metoksy.

10. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 9, hvori R<4> betyr NR<6->A-R<7>, med R6 = hydrogen, A = -CO2- og R<7> = Ci-Cis-alkyl, som er substituert med CF3 eller fenyl; Ce-Cio-aryl; C6-Cio-aryl-Ci-C4-alkyl, som er substituert med Ci-C4-alkyl, halogen, CF3 eller OCF3, benzyloksy eller fenyl; eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 0 eller 1, og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være benzokondensert og substituert med Ci-C4-alkyl eller benzyl.

11. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 10, hvor R<4> betyr NR<6->A-R<7>, med R6 = hydrogen, A = -S02- og R<7> = Ci-Ce-alkyl, som kan være substituert med CF3; C2-C4-alkenyl, som kan være substituert med fenyl; C6-Cio-aryl som kan være substituert med Ci-C6-alkyl, halogen, d-C4-alkyloksy eller benzyl; difenyl-Ci-C4-alkyl, substituert med halogen; eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 0 og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus.

12. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 11, hvori R<4> betyr NR<6->A-R<7>, med R<6> = hydrogen, A = -CO-NH- og R<7> = Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med Ci-C4-alkyloksykarbonyl, N(Ci-C4-alkyl)2 eller fenyl, som igjen kan være substituert med halogen eller aminosulfonyl; C6-Cio-aryl, som kan være substituert med Ci-C6-alkyl, Cj-C6-alkyloksy, C1-C6-alkyloksykarbonyl, fenoksy, OCF3, benzyl eller pyridyl, hvorved alkyl igjen kan være substituert med Ci-C4-alkyloksykarbonyl eller karboksy; C5-C8-sykloalkyl, som kan være substituert med hydroksy eller indanyl; eller gruppen Het-(CH2)r-, med r = 0 eller 1, og Het = mettet eller umettet 5-7-leddet heterosyklus, som kan være substituert med benzyl.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 12, karakterisert ved omsetning av hydraziner med generell formel 2 med klormaursyreestere med formel 3 eller andre reaktive karbonsyreesterderivater, hvorved R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert i kravene 1 til 12, til forbindelser med formel 4, som acyleres med fosgen, karbonyldiimidazol, difosgen eller trifosgen, ringsluttes og omsettes eventuelt ved ytterligere kjemisk modifikasjon av restene R<2->R<5>, som eksempelvis ved reduksjon av nitro- til aminorester og etterfølgende acylering aller alkylering, til forbindelsene med formel 1.

14. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 12, for anvendelse i et legemiddel med hemmende virkning på den hormonsensitive lipasen, HSL.

15. Forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 12, for anvendelse i et legemiddel for behandling av ikke-insulinavhengig Diabetes Mellitus eller det diabetiske syndromet.

16. Legemiddel for behandling av ikke-insulinavhengig Diabetes Mellitus eller det diabetiske syndromet, inneholdende minst én forbindelse med formel 1 ifølge kravene 1 til 12.