ES2864349T3 - Nuevos moduladores del receptor GLP-1 - Google Patents

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ES2864349T3
ES2864349T3 ES14736554T ES14736554T ES2864349T3 ES 2864349 T3 ES2864349 T3 ES 2864349T3 ES 14736554 T ES14736554 T ES 14736554T ES 14736554 T ES14736554 T ES 14736554T ES 2864349 T3 ES2864349 T3 ES 2864349T3
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butyl
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Marcus F Boehm
Esther Martinborough
Manisha Moorjani
Junko Tamiya
Liming Huang
Adam R Yeager
Enugurthi Brahmachary
Thomas Fowler
Andrew Novak
Premji Meghani
Michael Knaggs
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Receptos LLC
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un método para adquirir una imagen coloreada escaneando una superficie coloreada (2) de un azulejo (3), que comprende las etapas de: proporcionar una matriz de fotodetectores (4) que comprende una pluralidad de filas de fotodetectores (5) que son paralelos y colocados uno al lado del otro, la matriz de fotodetectores (4) no comprende ningún filtro de color por encima de los fotodetectores (4) y las filas de fotodetectores (5) están cercanas entre sí y espaciadas por una distancia igual a al menos un píxel, en donde cada fila de fotodetectores (4) es capaz de detectar la imagen de una tira elemental de una banda de superficie (6) de una superficie coloreada (2) de un azulejo para escanearla; posicionar la matriz de fotodetectores (4) tal como para adquirir una imagen de la banda de superficie (6) de la superficie coloreada (2) de un azulejo (3), estando cada fila de fotodetectores tal como para adquirir la imagen de una tira elemental correspondiente de la banda de superficie ordenar a la matriz de fotodetectores (4) tal como para que adquiera la imagen de la banda de superficie (6) en sincronía con un intervalo de escaneo temporal, en donde, para cada intervalo de escaneo temporal, cada fila de fotodetectores adquiere la imagen de una tira elemental correspondiente de la banda de superficie; proporcionar una pluralidad de lámparas (7), cada una de las cuales tiene un espectro de emisión de luz diferente del espectro de emisión de luz de una lámpara adicional de la pluralidad de lámparas (7); colocar la pluralidad de lámparas (7) de tal manera que iluminen la banda de superficie (6) de la superficie coloreada (2) del azulejo (3) a escanear; ordenar a las lámparas de la pluralidad de lámparas (7) en una secuencia de ciclo de encendido en donde se ordena que se encienda solo una de las lámparas cada vez para cada intervalo de escaneo temporal; proporcionar un medio de transporte (8) para recibir y transportar en reposo el azulejo (3) a escanear y para determinar un movimiento relativo entre el azulejo (3), por un lado, y la matriz de fotodetectores (4) y la pluralidad de lámparas (7), por el otro lado, en una dirección de movimiento que es perpendicular a la pluralidad de filas de fotodetectores (5), de tal modo que, para cada banda de superficie (6) de la superficie coloreada (2) del azulejo (3) a escanear, se adquiere un número predeterminado de imágenes, en donde los medios de transporte (8) se activan para desplazar el azulejo (3) en un movimiento escalonado después de cada intervalo de escaneo temporal, correspondiendo cada escalón al ancho de una tira elemental de la banda de superficie, de modo que, para cada ciclo de encendido de las lámparas, los medios de transporte (8) mueven el azulejo (3) de manera que el azulejo (3) quede totalmente desplazado una cantidad igual al ancho de la banda de superficie (6), de manera que la imagen de cada tira elemental de la banda de superficie sea adquirida sucesivamente por todas las filas de fotodetectores.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos moduladores del receptor GLP-1
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se refiere a compuestos que se unen al receptor de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), métodos para su síntesis, y los métodos para su uso terapéutico y/o profiláctico. La presente invención está dirigida a Compuestos adaptados para actuar como moduladores del receptor GLP-1 y potenciadores de péptidos incretinos, tales como GLP-1 (7-36) y GLP-1 (9-36), así como terapias basadas en péptidos como exenatida y liraglutida.
ANTECEDENTES
[0002] receptor de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1 R) pertenece a la familia de B1 de los receptores acoplados a proteínas G de siete transmembranas, y su ligando agonista natural es el péptido de hormona peptídica similar al glucagón 1 (GLP-1). El GLP-1 es una hormona peptídica que surge de su escisión enzimática alternativa del proglucagón, el precursor de la prohormona del GLP-1, que se expresa en gran medida en las células enteroendocrinas del intestino, las células alfa del páncreas endocrino (islotes de Langerhans) y el cerebro (Kieffer TJ y Habener, JF Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, DJ, Endocrinology 142: 521-7 (2001); Holst, JJ, Diabetes Metab. Res. Rev.18: 430- 41 (2002)). Las acciones iniciales del GLP-1 observadas fueron sobre las células productoras de insulina de los islotes, donde estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa. Posteriormente, se descubrieron múltiples acciones antidiabetogénicas adicionales del GLP-1, incluida la estimulación del crecimiento y la inhibición de la apoptosis de las células beta pancreáticas (Drucker, DJ, Endocrinology 144: 5145-8 (2003); Holz, GG y Chepumy OG, Curr. Med. Chem. 10: 2471 - 83 (2003); List, JF y Habener, JF, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.
286: E875 - 81 (2004)). El documento WO2011/094890 describe moduladores del receptor de GLP-1 que se diferencian de los Compuestos de la presente solicitud en que el anillo de pirimidina es un anillo de oxadiazol.
[0003] En la activación, los receptores de GLP-1 se acoplan a la subunidad a de la proteína G, con la posterior activación de la adenilato ciclasa y un aumento de los niveles de cAMP, potenciando de este modo la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por tanto, el GLP-1 es un objetivo terapéutico atractivo para reducir la glucosa en sangre y preservar las células p del páncreas de los pacientes diabéticos. El glucagón se ha utilizado durante décadas en la práctica médica dentro de la diabetes y se están desarrollando varios péptidos similares al glucagón para diversas indicaciones terapéuticas. Se están desarrollando análogos y derivados de GLP-1 para el tratamiento de pacientes que padecen diabetes.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0004] La presente invención está dirigida a Compuestos adaptados para actuar como potenciadores o moduladores del receptor de GLP-1; métodos para su preparación y métodos para su uso, tales como en el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación del receptor GLP-1, o cuando la modulación o potenciación del receptor GLP-1 está médicamente indicada.
[0005] El Compuesto de la invención es un Compuesto seleccionado de la estructura de uno cualquiera de los Compuestos 382-390, 392-396, 398-670, 675-691,694-742, 761-800, 803, 813, 815 -825, 827-830, 834-837, 839-855, 857, 859, 860, 862-865, 868-945, 947-952, 956-978, 981-989, 991, 993-996, 998-1007, 1011-1015, 1017-1024, 1026­ 1030, 1032-1037, 1039, 1042-1046, 1048-1055 o un diastereoisómero, enantiómero, racemato, sal, éster, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el profármaco se selecciona de un éster de un grupo ácido carboxílico. Los Compuestos de la presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas. En una realización de la divulgación, estos Compuestos tienen la estructura de Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
A es un heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre O, N y S, y donde cualquier átomo del anillo de dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de R4;
B es arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
C es arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, y cuando C es arilo, A y C pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillo bicíclico condensado entre el heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros de A y el arilo de C;
Y1 e Y2 son ambos nulos, o uno de Y1 o Y2 es -NH- o -O- y el otro Y1 o Y2 es nulo;
Z es -C(O)- o -S(O)2-;
cada R1 es independientemente H o C1-4 alquilo;
R2 es -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)- (CRaRb)m-COOR8, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, o -N(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo, cuyo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido (simple o múltiple) con R7;
cada R3 y R4 es independientemente H, halo, alquilo, alquilo sustituido (solo o multiplicado) con R31, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, arilo, heterociclilo, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7, -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 o -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8; o dos grupos R3 o R4 cualesquiera en el mismo átomo de carbono tomados juntos forman oxo;
cada R31 es independientemente H, halo, hidroxilo, -NR41R42 o alcoxi;
cada R40 es independientemente H, R7, alquilo que puede estar opcionalmente (simple o múltiple) sustituido con R7, o R40 y R1 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que puede ser opcionalmente (de forma simple o múltiple) sustituido con R7;
cada R41 y R42 es independientemente R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)nC(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), arilo o heteroarilo cualquiera de los cuales arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos (de forma simple o múltiple) con R7; o dos R41 y R42 cualesquiera tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que puede estar opcionalmente (de forma simple o múltiple) sustituido con R7;
W 1 es nulo o -L1-(CRaRb)m-L1-R6;
cada L1 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de Fórmula I-R o IS, nulo, -C(O)O-, -S(O2) -, -S(O)-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- o -S(O2)-NR1-;
cada Ra y Rb es independientemente H, halo, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo (cualquiera de los cuales alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar opcionalmente (simple o múltiple) sustituido con R7), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40, o -(CHR40)m-S-S-R40; o dos Ra y Rb cualesquiera tomados junto con el (los) átomo(s) de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido (individualmente o multiplicado) con R7;
o R1 y cualquiera de Ra o Rb tomados junto con los átomos a los que están unidos forman heterociclilo opcionalmente sustituido (individualmente o multiplicado) con R7;
R5 es R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7, o -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7, en el que los átomos de carbono de dos cualesquiera grupos adyacentes -(CRaRb)mO(CRaRb)r pueden tomarse juntos para formar un doble enlace (-(C(Ra)=(C(Ra)-) o triple enlace (-C=C-);
R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido (individualmente o multiplicado) con R7 o -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7;
cada R7 es independientemente R10;
un resto de anillo seleccionado entre cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde tal resto de anillo está opcionalmente (simple o multiplicado) sustituido con R10; o cuando un átomo de carbono tiene dos grupos R7, se toman tales dos grupos R7 juntos para formar oxo o tioxo, o se toman juntos para formar un resto de anillo seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilo, en el que dicho resto de anillo está opcionalmente sustituido de forma simple o múltiple con R10;
cada R10 es independientemente H, halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH) NH2, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8, -(CRaRbbbO)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8 o -(CRaRb)mNR1S(O)2R8;
cada R8 es independientemente H, alquilo, arilo, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 o -(-L3-(CRaRb)r-) s-L3-R1;
L2 es independientemente, desde el extremo proximal al distal de la estructura de fórmula I-R o I-S, nulo, -O­ , -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- o -S(O2)-N(R1)-;
cada L3 es independientemente nulo, -O- o -N(R1)-cada m es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
cada n es independientemente 0 o 1 o 2;
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3;
cada r es independientemente 2, 3 o 4; y
cada s es independientemente 1, 2, 3, o 4.
[0006] En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la invención junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
[0007] En ciertas realizaciones de la divulgación, se proporciona un método de uso de un Compuesto de la invención que comprende la preparación de un medicamento.
[0008] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un Compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista o modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH o receptor de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1). En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En diversas formas de realización, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II. En varias realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida, una sulfonilurea, una meglitinida, una tiazolidinadiona, un inhibidor de a- glucosidasa, un secuestrante de ácidos biliares y/o un agonista de dopamina-2, y en realizaciones más específicas es metformina (una biguanida) o sitagliptina (un inhibidor de DPPIV).
[0009] En ciertas realizaciones, se proporciona un Compuesto para uso en un método de activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
[0010] En ciertas realizaciones, se proporciona un Compuesto para uso en un método de tratamiento de una condición en un sujeto para el que la activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 está indicado médicamente donde dicho método comprende administrar a dicho sujeto un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención. En varias de tales realizaciones, la activación selectiva, la potenciación o el agonismo de un receptor de GLP-1 está médicamente indicado. En varias de tales realizaciones, la enfermedad comprende diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
[0011] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona métodos para la síntesis de ciertos compuestos, incluyendo Compuestos de la invención. En ciertas otras realizaciones, la invención proporciona ciertos Compuestos intermedios asociados con tales métodos de síntesis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0012] Los Compuestos de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas. Ciertas realizaciones de la divulgación comprenden un Compuesto que tiene la estructura quiral de fórmula I-R o I-S (con la quiralidad como se indica) o un isómero, enantiómero, racemato, sal, isótopo, profármaco, hidrato farmacéuticamente aceptables o solvato de los mismos:
[0013] Ciertas realizaciones de la presente divulgación comprenden un Compuesto que tiene la estructura de Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
donde A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W 1, n, p y q son los definidos anteriormente.
En ciertas realizaciones de la divulgación, los Compuestos tienen la estructura de Fórmula I-R o un isómero, enantiómero, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otras realizaciones de la divulgación, los Compuestos tienen la estructura de Fórmula I-S o un isómero, enantiómero, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0014] En ciertas realizaciones, los Compuestos pueden ser sustancialmente enantioméricamente puros.
[0015] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la invención junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
[0016] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la invención y un segundo medicamento. En algunas de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista de GLP-1 o un inhibidor de DPPIV.
[0017] En ciertas realizaciones, la descripción proporciona un método de uso de Compuestos de la invención para la preparación de un medicamento.
[0018] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un Compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un agonista o modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH o receptor de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1). En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV, tal como sitagliptina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II. En varias combinaciones, el segundo medicamento es un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT), tal como un inhibidor de SGLT1 y/o SGLT2. En varias de estas realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida tal como metformina, una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, gliclazida, y glimepirida, una meglitinida tal como repaglinida y mateglinida, una tiazolidindiona, tales como pioglitazona y rosiglitazona, una a-glucosidasa tal inhibidor como acarbosa y miglitol, un secuestrante de ácidos biliares como colesevelam, y/o un agonista de dopamina-2 como bromocriptina.
[0019] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la invención y un segundo medicamento, en el que el segundo medicamento es metformina.
[0020] En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la invención y un segundo medicamento, en el que el segundo medicamento es sitagliptina.
[0021] En ciertas realizaciones, se proporciona un Compuesto para uso en un método de activación, potenciación o agonismo de un péptido similar al glucagón 1 que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
[0022] En realizaciones adicionales, se proporciona un Compuesto para uso en un método de activación o agonismo de un análogo de receptor de GLP-1 poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un Compuesto de la invención y los péptidos GLP-1 de GLP-1 (9-36) y GLP-1 (7-36), composición farmacéutica o combinación farmacéutica, en donde el receptor de GLP-1 está dispuesto dentro de un mamífero vivo; en determinadas realizaciones en las que dicho mamífero es un ser humano.
[0023] En ciertas realizaciones, se proporciona un Compuesto para uso en un método de tratamiento de una condición en un sujeto para el que está indicado médicamente activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1, por administración de una efectiva cantidad de un Compuesto de la invención al sujeto con una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente. En otras realizaciones más, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un paciente para el que la activación, potenciación o agonismo de un receptor de GLP-1 está indicada médicamente, administrando una cantidad eficaz de un Compuesto de la invención al paciente con una frecuencia y durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente, en donde el mal estado comprende diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico. En determinadas formas de realización, el sujeto es un paciente o un ser humano. En ciertas realizaciones, el ser humano padece, o corre el riesgo de desarrollar, una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente y trastorno metabólico. En algunas de tales realizaciones, dicha enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
[0024] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona métodos para la síntesis de ciertos compuestos, incluyendo Compuestos de la invención como se ilustra más completamente en este documento. En algunas otras realizaciones, la invención proporciona ciertos Compuestos intermedios asociados con tales métodos de síntesis como se ilustra en el presente documento.
[0025] En ciertas realizaciones de la descripción, se proporcionan métodos para el uso de un Compuesto de la invención para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o una condición en donde la activación o inhibición de un receptor de GLP-1 está indicado médicamente. En determinadas realizaciones, la enfermedad comprende diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente y trastorno metabólico. Preferiblemente, dicha enfermedad es diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
[0026] En ciertas realizaciones, el método además comprende administrar al sujeto una segunda medicamento seleccionado entre el grupo de biguanidas, agonistas peptídicos de GLP-1 e inhibidores de DPP-IV, en donde tal segundo medicamento es o bien un componente de la composición farmacéutica o una segunda composición farmacéutica. En algunas de tales realizaciones, el segundo medicamento puede ser metformina, exenatida o sitagliptina.
[0027] Como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen plurales referentes a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
[0028] Como se usa en el presente documento, "individual" (como en el sujeto del tratamiento) significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; vacas; caballos; oveja; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
[0029] Un "receptor", como es bien conocido en la técnica, es una entidad biomolecular que comprende por lo general una proteína que específicamente se une a una clase estructural de ligandos o un solo ligando nativo en un organismo vivo, cuya unión hace que el receptor transduzca la señal de unión en otro tipo de acción biológica, como señalar a una célula que ha ocurrido un evento de unión, lo que hace que la célula altere su función de alguna manera. Un ejemplo de transducción es la unión al receptor de un ligando que causa la alteración de la actividad de una "proteína G" en el citoplasma de una célula viva. Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor y lo activa para la transducción de señales, se denomina "agonista" o "activador". Cualquier molécula, de origen natural o no, que se une a un receptor, pero que no provoca la transducción de señales, y que puede bloquear la unión de un agonista y su consecuente transducción de señales, se denomina "antagonista". Ciertas moléculas se unen a receptores en ubicaciones distintas de los sitios de unión de sus ligandos naturales y tales moléculas de unión alostéricas pueden potenciar, activar o agonizar el receptor y pueden potenciar el efecto de un ligando natural o un ligando coadministrado.
[0030] Un "compuesto GLP-1" o "agonista GLP-1" o "activador GLP-1" o "inhibidor GLP-1" o "antagonista GLP-1" o "potenciador GLP-1" o "modulador GLP-1", como se usan los términos en este documento, se refieren a Compuestos que interactúan de alguna manera con el receptor de GLP-1. Pueden ser agonistas, potenciadores o activadores, o pueden ser antagonistas o inhibidores. Un "compuesto GLP-1" de la invención puede ser selectivo para la acción de la familia de receptores GLP-1.
[0031] "Sustancialmente", como el término se usa en este documento significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente o no tiene ninguno de los componentes o contiene una cantidad tan pequeña que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad pequeña, o un Compuesto es "sustancialmente puro "si sólo hay rastros insignificantes de impurezas presentes.
[0032] Sustancialmente enantioméricamente o diasterioméricamente puro significa un nivel de enriquecimiento de los enantiómeros o diastereoisómeros de un enantiómero con respecto al otro enantiómero o diastereómero de al menos aproximadamente 80%, y más preferiblemente superior al 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9%.
[0033] "Tratar' o "tratamiento" en el sentido del presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.
[0034] La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir el uso de un Compuesto de la invención en el suministro de la terapia para un paciente que padece un trastorno o condición mediado por GLP-1 se refiere a la cantidad de un Compuesto de la invención que es eficaz para unirse como agonista o como antagonista a un receptor de GLP-1 en los tejidos del individuo, en donde el GLP-1 está implicado en el trastorno, en donde dicha unión se produce en un grado suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso en el paciente. De manera similar, como se usa en este documento, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un Compuesto de la invención se refiere a una cantidad del Compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o afección, o detiene o retrasa la progresión o empeoramiento de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado actuando como agonista de la actividad del GLP-1. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también aquella en donde cualquier efecto tóxico o perjudicial de los Compuestos de la invención se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de una afección mediada por la activación de un receptor de GLP-1, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de GLP-1 de la invención es una cantidad suficiente para controlar la afección, para mitigar el progreso de la afección, o para aliviar los síntomas de la condición. Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse de esta manera incluyen, pero no se limitan a diabetes de tipo II.
[0035] Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas de una estructura, a menos que una forma estereoquímica particular, o isomérica se indique específicamente. Los Compuestos usados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos como son evidentes a partir de las representaciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales se pueden sintetizar para que estén sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o diastereoméricas, y todas ellas están dentro del alcance de ciertas realizaciones de la invención.
[0036] Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un Compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros simples se designan según el sistema Cahn-Ingold-Prelog. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de modo que el grupo de clasificación más baja no apunte al espectador. Entonces, si el orden de rango descendente de los otros grupos avanza en sentido horario, la molécula se designa (R) y si el rango descendente de los otros grupos avanza en sentido antihorario, la molécula se designa (S). En el ejemplo del Esquema 14, la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más baja, D, está orientado lejos del espectador.
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( R ) configuración (5) configuración
[0037] "Isómero óptico aislado" significa un Compuesto que se ha purificado sustancialmente a partir del correspondiente isómero óptico de la misma fórmula. Preferiblemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80%, y preferiblemente al menos 80% o incluso al menos 85% puro. En otras realizaciones, el isómero aislado es al menos 90% puro o al menos 98% puro, o al menos aproximadamente 99% puro, en peso.
[0038] Los enantiómeros a veces se denominan isómeros ópticos porque un enantiómero puro hace girar la luz polarizada en un plano en una dirección particular. Si la luz gira en el sentido de las agujas del reloj, entonces ese enantiómero está etiquetado como "(+)" o "d" para dextrorrotatorio, su contraparte girará la luz en sentido antihorario y está etiquetado como "(-)" o "1" para levorrotatorio.
[0039] Los términos "racemato" y "mezcla racémica" se utilizan con frecuencia indistintamente. Un racemato es una mezcla igual de dos enantiómeros. Un racemato está etiquetado como "(±)" porque no es ópticamente activo (es decir, no rotará la luz polarizada plana en ninguna dirección ya que sus enantiómeros constituyentes se cancelan entre sí).
[0040] Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, la resonancia que da un poco de carácter de doble enlace al enlace C-N) de la rotación restringida alrededor del enlace de unión amida (como se ilustra abajo), es posible observar especies rotámeros separadas e incluso, en algunas circunstancias, para aislar tales especies, se muestra un ejemplo a continuación. Se entiende además que ciertos elementos estructurales, que incluyen el volumen estérico o sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero en la medida en que un Compuesto puede aislarse como un rotámero estable único y existir indefinidamente. Por lo tanto, la presente invención incluye cualquier posible rotámero estable de Compuestos de la invención que sean biológicamente activos en el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, exceso de apetito, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
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[0041] Los Compuestos preferidos de la presente invención tienen una disposición espacial particular de sustituyentes en los anillos aromáticos, que están relacionados con la relación estructura-actividad demostrada por la clase de compuestos. A menudo, tal disposición de sustitución se indica mediante un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración a menudo no son consistentes entre diferentes sistemas de anillo. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales se especifican mediante la nomenclatura común "para" para la
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[0042] Todas las estructuras abarcadas dentro de una reivindicación son "químicamente factibles", por el cual se entiende que la estructura representada por cualquier combinación o subcombinación de los sustituyentes opcionales destinados a ser recitados por la reivindicación es físicamente capaz de existencia con al menos algo de estabilidad como puede determinarse por las leyes de la química estructural y por la experimentación. Las estructuras que no son químicamente factibles no se encuentran dentro de un conjunto de Compuestos reivindicado. Además, los isótopos de los átomos representados (tales como deuterio y tritio en el caso del hidrógeno) están incluidos dentro del alcance de esta invención.
[0043] En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico tal como se define en el presente documento en donde uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por uno o más enlaces a un átomo no de hidrógeno tal como, pero no limitado a un halógeno (es decir, F, Cl, Br e I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo (carbonilo), grupos carboxilo que incluyen ácidos carboxílicos, carboxilatos y ésteres carboxilato; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquil y aril sulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonil y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas y enaminas; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden unirse a un átomo de carbono sustituido (u otro) incluyen F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R') N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', o C(=NOR')R' donde R' puede ser hidrógeno o un resto basado en carbono, y en donde el resto basado en carbono puede estar sustituido en sí mismo.
[0044] Grupos sustituidos de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, así como otros grupos sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno están reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo dobles enlaces o triples, a un átomo de carbono, o a un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a oxígeno en grupos carbonilo (oxo), carboxilo, éster, amida, imida, uretano y urea; y nitrógeno en iminas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas y nitrilos.
[0045] Grupos de anillo sustituidos incluyen grupos sustituidos de arilo, heterociclilo y heteroarilo. Los grupos de anillo sustituidos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en cualquier posición de anillo disponible. En algunas realizaciones, dos sustituyentes en un grupo de anillo sustituido pueden tomarse junto con el anillo al que están unidos para formar un anillo, de manera que los dos anillos se fusionen entre sí. Por ejemplo, el benzodioxolilo es un sistema de anillo condensado formado por dos sustituyentes tomados juntos en un grupo fenilo.
[0046] Tales grupos de anillos sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillos condensados en los que un enlace a un átomo de hidrógeno está reemplazado con un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y alquinilo como se definen en el presente documento, que pueden estar ellos mismos sustituidos adicionalmente.
[0047] Los grupos de unión (por ejemplo, L1 y L2) de fórmula I-R o I-S son estructuras parciales que pueden estar representados por una fórmula, digamos, por ejemplo, -N(R1)-C(O)-, que se lee a partir de de izquierda a derecha. En consecuencia, el átomo de nitrógeno del enlazador -N(R1)-C(O)-enlace se unirá al extremo proximal de la estructura de fórmula I-R o I-S, y el átomo de carbono del carbonilo del conector -N(R1)-C(O)- se unirá al extremo distal de la estructura de fórmula I-R o I-S.
[0048] El término "heteroátomos" como se utiliza aquí se refiere a átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno, capaces de formar enlaces covalentes con el carbono, y no está limitado de otra manera. Los heteroátomos típicos son N, O y S. Cuando se hace referencia a azufre (S), se sobreentiende que el azufre puede encontrarse en cualquiera de los estados de oxidación en los que se encuentra, por lo que se incluyen los sulfóxidos (R-S(O)-R') y sulfonas (R-S(O)2-R'), a menos que se especifique el estado de oxidación; por tanto, el término "sulfona" abarca sólo la forma sulfona del azufre; el término "sulfuro" abarca sólo la forma sulfuro (R-S-R') del azufre. Cuando se utilizan frases como "heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, NH, NR' y S", o “[variable] es O, S...", se entiende que abarcan todos los sulfuros, sulfóxido y estados de oxidación de sulfonas del azufre.
[0049] Los grupos alquilo incluyen cadena lineal y grupos alquilo ramificados y grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 1 a 12 átomos de carbono (C1-C12 alquilo), o, en algunas realizaciones, de 1 a 8 átomos de carbono (C1-C8 alquilo) o, en algunas realizaciones, de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4 alquilo). En el caso de los grupos cicloalquilo, dichos grupos tienen de 3 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, nhexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a grupos /so-propilo, /so-butilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo como se usan en este documento pueden incluir opcionalmente uno o más grupos sustituyentes adicionales. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0050] Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, que puede estar sustituida o no sustituida, en donde el anillo está o bien completamente saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, en donde si hay insaturación, la conjugación de los electrones pi en el anillo no dan lugar a aromaticidad. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo varía de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero sin limitarse a grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocanfenilo y carenilo, y anillos condensados tales como, pero sin limitación, decalinilo y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definió anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos enumerados anteriormente, por ejemplo, pero sin limitarse a grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0051] Los términos "carbocíclico" y "carbociclo" denotan una estructura de anillo en donde los átomos del anillo son carbono. En algunas realizaciones, el carbociclo tiene de 3 a 8 miembros del anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono del anillo es 4, 5, 6 o 7. A menos que se indique específicamente lo contrario, el anillo carbocíclico puede estar sustituido con tantos como N sustituyentes en los que N es el tamaño del anillo carbocíclico con, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.
[0052] Grupos (cicloalquil)alquilo, también denotados cicloalquilalquilo, son grupos alquilo tal como se define anteriormente en donde un enlace hidrógeno o carbono del grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente.
[0053] Los grupos alquenilo incluyen cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos como se define anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas realizaciones, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CH(CH2)2CH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)4CH3, vinilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo entre otros.
[0054] El término "cicloalquenilo", solo o en combinación significa un grupo alquenilo cíclico en donde al menos un doble enlace está presente en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes. Así, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclohexadienilo, así como sistemas de anillos policíclicos y/o de puente tales como adamantina.
[0055] Grupos (Cicloalquenil)alquilo son grupos alquilo como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono del alquilo grupo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente.
[0056] Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que existe al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Por tanto, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas formas de realización, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CeCH, -CeC(CH3), -CeC(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3) y -CH2CeC(CH2CH3), entre otros.
[0057] Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. Por tanto, los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen de 6 a 14 carbonos en las porciones de anillo de los grupos. La frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromático-alifáticos condensados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares), y también incluye grupos arilo sustituidos que tienen otros grupos, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, o alcoxi, unidos a uno de los átomos del anillo. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, entre otros, grupos fenilo o naftilo sustituidos en 2, 3, 4, 5 o 6, que pueden estar sustituidos con grupos incluidos, entre otros, los enumerados anteriormente.
[0058] Los grupos aralquilo son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo como se definieron anteriormente en los que un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplaza con un grupo arilo como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo (-CH2fenilo), feniletilo (-CH2CH2fenilo) y feniletileno (-CH=CHfenilo) y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados tales como 4-etil-indanilo. El resto arilo o el resto alquilo, alquenilo o alquinilo o ambos están opcionalmente sustituidos con otros grupos, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi.
[0059] Grupos heterociclilo o heterocíclicos incluyen restos aromáticos y no aromáticos con anillos que contienen 3 o más miembros de anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitados a N, O, S, o P. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 20 miembros de anillo, mientras que otros grupos de este tipo tienen de 3 a 15 miembros de anillo, incluyendo por ejemplo sistemas de anillo único que contienen 5, 6 o 7 miembros de anillo. Al menos un anillo contiene un heteroátomo, pero no es necesario que cada anillo de un sistema policíclico contenga un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo de dioxolanilo y un sistema de anillo de benzdioxolanilo (sistema de anillo de metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado de la presente. Un grupo heterociclilo designado como heterociclilo C2 puede ser un anillo 5 con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo 6 con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. Asimismo, un heterociclilo C4 puede ser un anillo 5 con un heteroátomo, un anillo 6 con dos heteroátomos, etc. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo.
[0060] El término "heterociclilo" incluye especies de anillo fusionado incluidos los que tienen grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. La frase también incluye sistemas de anillos policíclicos y/o puente que contienen un heteroátomo como, entre otros, quinuclidilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, y también incluye grupos heterociclilo que tienen sustituyentes, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi, unidos a uno de los miembros del anillo. Un grupo heterociclilo como se define en el presente documento puede ser un grupo heteroarilo o un grupo cíclico parcial o completamente saturado que incluye al menos un heteroátomo de anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a grupos pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazolinilo, hexahidropirimidinilo, diazepanilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidroil-2H-xohidinilo, furanilo, tetrahidro-2H-hidroinilo, tetrahidro-2-hidroinilo pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, incluidos, entre otros, anillos que contienen al menos un heteroátomo que son mono, di, tri, tetra, penta, hexa o sustituidos superiormente con sustituyentes tales como los enumerados anteriormente, incluidos, entre otros, los grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio y alcoxi, y en el caso de dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del heterociclo incluyen oxo (=O) y tioxo (=S).
[0061] Los grupos heteroarilo son restos de anillos aromáticos que contienen 5 o más miembros del anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitado a N, O y S. Un grupo heteroarilo designado como heteroarilo C2 puede ser un anillo de 5 con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo de 6 con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. Asimismo, un heteroarilo C4 puede ser un anillo 5 con un heteroátomo, un anillo 6 con dos heteroátomos, etc. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos se suma para igualar el número total de átomos del anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazinilo, tioazinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xanthinilo, adeninilo, grupos guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los términos "heteroarilo" y "grupos heteroarilo" incluyen Compuestos de anillo condensados tales como en los que al menos un anillo, pero no necesariamente todos los anillos, son aromáticos, incluidos tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo y 2,3-dihidro indolilo. El término también incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos unidos a uno de los miembros del anillo, incluidos, entre otros, grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos se pueden sustituir una o más veces con grupos como los enumerados anteriormente.
[0062] Los ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo (1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo), tiadiazolilo (1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3- ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6pirimidinil), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), pirazolo[1.5-a]piridinilo, quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), 1-benzotiazolilo benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), benzo[d]isoxazolilo, carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1-ilo, 5Hdibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11 -dihidro-5H -dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo) y similares.
[0063] Grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo tal como se define anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono se sustituye de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos heterociclil alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-2-il metilo (a-picolilo), piridin-3-il metilo (p-picolilo), piridin-4-il metilo (ypicolilo), tetrahidrofuran-2-il etil e indol-2-il propil. Los grupos heterociclilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heterociclilo, el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, o ambos.
[0064] Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo como se definieron anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplaza con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo pueden estar sustituidos en el resto heteroarilo, el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, o ambos.
[0065] Por un "sistema de anillo", como el término se utiliza aquí, se entiende un resto que comprende uno, dos, tres o más anillos, que puede estar sustituido con grupos no cíclicos o con otros sistemas de anillos, o ambos, que puede ser completamente saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático, y cuando el sistema de anillo incluye más de un solo anillo, los anillos pueden ser condensados, formando puentes o espirocíclicos. Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras en las que dos anillos están fusionados en un único átomo de carbono tetraédrico, como es bien conocido en la técnica.
[0066] Un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" como el término se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo que incluye un anillo insaturado que posee 4n+2 electrones pi, o una forma parcialmente reducida (hidrogenada) de los mismos. El anillo aromático o parcialmente aromático puede incluir anillos adicionales condensados, con puentes o espiro que no son en sí mismos aromáticos o parcialmente aromáticos. Por ejemplo, naftaleno y tetrahidronaftaleno son ambos un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente. Además, por ejemplo, un benzo-[2.2.2]-biciclooctano es también un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente, que contiene un anillo de fenilo condensado con un sistema bicíclico con puente. Un anillo completamente saturado no tiene dobles enlaces en el mismo y es carbocíclico o heterocíclico dependiendo de la presencia de heteroátomos dentro del significado de la presente.
[0067] Cuando se dice que dos grupos "R" están unidas entre sí o se toman juntos para formar un anillo, se entiende que junto con el átomo de carbono o un átomo que no es carbono (por ejemplo, un átomo de nitrógeno), a los que están unidos, pueden formar un sistema de anillo. En general, están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros, o un anillo de 5 a 7 miembros. Ejemplos específicos no limitantes son el ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, piperazinilo, pirolidinilo, pirrolilo, piridinilo.
[0068] El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi n-noniloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero no se limitan a isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen pero no se limitan a ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
[0069] Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en el resto alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a fenoxi, naftiloxi y benciloxi.
[0070] Un grupo "acilo", como el término se utiliza aquí se refiere a un grupo que contiene un resto carbonilo en donde el grupo está unido a través del átomo de carbono del carbonilo. El átomo de carbono del carbonilo también está unido a otro átomo de carbono, que puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquil cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo como se define el término en este documento. Un grupo acilo puede incluir de 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales unidos al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir enlaces dobles o triples dentro del significado de la presente. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado aquí. Un grupo nicotinoílo (piridil-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoílo y acriloílo y similares.
Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está unido al átomo de carbono del carbonilo contiene un halógeno, el grupo se denomina grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo.
[0071] El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias, y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula N(grupo)3 en donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tal como alquilo, arilo, y similares. Las aminas incluyen pero no se limitan a R-NH2, por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH en donde cada R se selecciona independientemente, tales como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas y similares; y R3N en donde cada R se selecciona independientemente, como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas y similares. El término "amina" también incluye iones amonio como se usa en este documento.
[0072] Un grupo "amino" es un sustituyente de la forma -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, en donde cada R es independientemente seleccionado, y formas protonadas de cada uno. Por consiguiente, cualquier Compuesto sustituido con un grupo amino puede verse como una amina.
[0073] Un ion de "amonio" incluye el ion amonio no sustituido NH4+, pero a menos que se especifique lo contrario, también incluye cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de aminas. Por tanto, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio y aminas, en el sentido de la presente.
[0074] El término "amida" (o "amido") incluye grupos de amida C y N, es decir, grupos -C(O)NR2, y -NRC(O)R, respectivamente. Por tanto, los grupos amida incluyen, pero no se limitan a grupos carbamoílo (-C(O)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(O)NR2, en donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.
[0075] El término "carbonilo", se refiere a un grupo -C(O)-.
[0076] "Halo", "halógeno" y "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
[0077] El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos perhaloalquilo incluyen, pero no se limitan a -CF3 y -C(CF3)3. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde algunos, pero no necesariamente todos, los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a -CHF2 y -CH2F.
[0078] El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos perhaloalcoxi incluyen, pero no se limitan a -OCF3 y -OC(CF3)3. El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en donde algunos, pero no necesariamente todos, los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a -OCHF2 y -OCH2F.
[0079] Los términos "que comprende", "que incluye", "que tiene", "compuesto de," son términos abiertos tal como se usa en el presente documento, y que no excluye la existencia de elementos o componentes adicionales. En un elemento de la reivindicación, el uso de las formas "que comprende", "que incluye", "que tiene" o "que está Compuesto de" significa que cualquier elemento que esté comprendido, tenido, incluido o Compuesto no es necesariamente el único elemento abarcado por el sujeto de la cláusula que contiene esa palabra.
[0080] Una "sal" tal como es bien conocido en la técnica incluye un Compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo sodio, potasio y similares; con sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de varias aminas, incluidas las sales de tetraalquil amonio tales como tetrametilamonio, u otras cationes tales como trimetilsulfonio, y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ión que ha sido aprobado para el consumo humano y generalmente no es tóxico, tal como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un "zwitterion" es una sal interna como la que se puede formar en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno formando un anión y el otro un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, los aminoácidos como la glicina pueden existir en forma zwiteriónica. Un "zwiterión" es una sal dentro del significado de la presente. Los Compuestos de la presente invención pueden tomar forma de sales. El término "sales" abarca las sales de adición de ácidos libres o bases libres que son Compuestos de la invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un rango que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tales como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de Compuestos de la invención.
[0081] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales incluyen fórmico acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, pi-anil-sulfónico, ácido esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactarico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos.
[0082] Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los Compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas incluyendo metal alcalino, metal alcalinotérreo y sales de metales de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas preparadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables no son generalmente útiles como medicamentos, tales sales pueden ser útiles, por ejemplo, como intermedios en la síntesis de Compuestos de Fórmula I, por ejemplo en su purificación por recristalización. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del Compuesto correspondiente de acuerdo con la Fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el Compuesto de acuerdo con la Fórmula I. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a Compuestos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. sales de adición de ácidos y/o bases, véase, por ejemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217.
[0083] Un "hidrato" es un Compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Como se usa el término en este documento, "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un Compuesto en solución acuosa, aunque puede estar hidratado, no es un hidrato como se usa el término en este documento.
[0084] Un "solvato" es una composición similar, excepto que un disolvente otro que agua sustituye al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que de nuevo puede ser estequiométrico o no estequiométrico. Como se usa el término en este documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un Compuesto en solución en un disolvente, aunque puede estar solvatado, no es un solvato como se usa el término en este documento.
[0085] Un "profármaco" tal como es bien conocido en la técnica es una sustancia que puede ser administrada a un paciente cuando la sustancia se convierte in vivo por la acción de productos bioquímicos dentro del cuerpo del paciente, tales como enzimas, al ingrediente farmacéutico activo. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos de ácido carboxílico, que pueden hidrolizarse mediante esterasas endógenas como se encuentran en el torrente sanguíneo de seres humanos y otros mamíferos.
[0086] Los "isótopos" son bien conocidos en la técnica y se refieren a átomos con el mismo número de protones pero diferente número de neutrones. Por ejemplo, el carbono 12, la forma más común de carbono, tiene seis protones y seis neutrones, mientras que el carbono 14 tiene seis protones y ocho neutrones.
[0087] Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de X que es bromo y cloro se describen completamente. Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de grupos Markush. Así, por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, e Y se describe como seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, las reivindicaciones de que X es bromo e Y es metilo. están completamente descritos.
[0088] Los Compuestos de GLP-1, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables de la presente invención se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de las condiciones biológicas o trastornos observados en el presente documento en especies de mamíferos, y más preferiblemente, en humanos. El vehículo particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede variar dependiendo del tipo de administración deseada (por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, supositorio o parenteral).
[0089] En la preparación de las composiciones en formas orales de dosificación líquida (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), medios farmacéuticos típicos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares pueden ser empleados. De manera similar, cuando se preparan formas de dosificación sólidas orales (por ejemplo, polvos, comprimidos y cápsulas), se pueden emplear vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares.
[0090] Otro aspecto de una realización de la invención proporciona composiciones de los Compuestos de la invención, solo o en combinación con otro agonista GLP-1 u otro tipo de agente terapéutico o de segundo medicamento, o ambos. Los ejemplos no limitantes de los agonistas del receptor de GLP-1 incluyen exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida, lixisenatida y mezclas de las mismas.
[0091] En una realización, el agonista GLP-l es exenatida (Byetta®) o de Byetta LAR®. La exenatida se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N° 5,424,286; 6,902,744; 7,297,761 y otros.
[0092] En una realización, el agonista GLP-l es liraglutida (Victoza®) (también llamado NN-2211 y [Arg34, Lys26]-(Nepsilon-(gamma-Glu(N-alfa-hexadecanoil))-GLP-1 (7-37), incluye la secuencia Ha Eg TFTSDVSSYLe Gq AAKEFIAWKVRg Rg y está disponible en Novo Nordisk (Dinamarca) o Scios (Fremont, California, EE.UU.). Véase, por ejemplo, Elbrond et al., 2002, Diabetes Care. Agosto; 25 (8): 1398404; Agerso et al., 2002, Diabetologia. Febrero; 45 (2): 195-202).
[0093] En una realización, el agonista GLP-l es taspoglutida (n° de registro CAS 275371-94-3) y está disponible de Hoffman La-Roche. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 7.368.427.
[0094] En una realización, el agonista de GLP-1 isalbiglutida (SYNCRIA® de GlaxoSmithKline).
[0095] En otra realización, el agonista de GLP-1 es lixisenatida (Lyxumia® de Sanofi-Aventis/Zealand Pharma).
[0096] Ejemplos no limitantes de los segundos medicamentos son los descritos anteriormente. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida u otro péptido regulador de insulina. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento está médicamente indicado para el tratamiento de la diabetes de tipo II. En varias de tales realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida, una sulfonilurea, una meglitinida, una tiazolidindiona, un inhibidor de la a- glucosidasa, un secuestrante de ácidos biliares y/o un agonista de la dopamina-2.
[0097] En otra realización, el segundo medicamento es metformina.
[0098] En otra realización, el segundo medicamento es sitagliptina.
[0099] Como se establece en el presente documento, los Compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos, sales que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un Compuesto de la invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed., 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
[0100] Las composiciones típicas incluyen un Compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente. Por ejemplo, el Compuesto activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de ampolla, cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el Compuesto activo se mezcla con un vehículo, o cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el Compuesto activo. El Compuesto activo se puede adsorber en un vehículo sólido granular, por ejemplo contenido en un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o alquil éteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
[0101] Las formulaciones se pueden mezclar con agentes auxiliares que no reaccionan perjudicialmente con los Compuestos activos. Dichos aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o agentes conservantes de sustancias colorantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones también se pueden esterilizar si se desea.
[0102] La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el Compuesto activo de la invención al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmico, intradérmico, transdérmico o parenteral, por ejemplo, rectal, solución de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica o una pomada, prefiriéndose la vía oral.
[0103] Para la administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes que ayudan solubilidad o sirven como conservantes pueden también ser incluidos. Además, también se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
[0104] Para la administración tópica, los Compuestos de la presente invención se pueden formular usando bases sosas, de hidratación, tales como pomadas o cremas.
[0105] Si un vehículo sólido se usa para la administración oral, la preparación puede ser en comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de gránulos o puede estar en la forma de un troche o pastilla. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
[0106] Las formas de dosificación inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones de aceite que se pueden preparar usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de suspensión, que se prepara con un disolvente o diluente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se pueden emplear aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluidos aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono, di o tri-glicéridos.
[0107] Para la inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describió anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a polvos liofilizados, secados por rotación o secados por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los Compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, como por inyección en bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o en recipientes multidosis.
[0108] Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por tanto, las formulaciones también se pueden formular para liberación controlada o liberación lenta.
[0109] Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación prolongada para proporcionar un almacenamiento prolongado y/o efecto de entrega. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantarse por vía intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables, por ejemplo, polilactidapoliglicólido. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).
[0110] Para la administración nasal, la preparación puede contener un Compuesto de la invención, disuelto o suspendido en un vehículo líquido, preferiblemente un vehículo acuoso, por aplicación de aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
[0111] Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, soluciones preferiblemente acuosas con el Compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
[0112] Las formas de dosificación se pueden administrar al día, o más de una vez al día, tal como dos veces o tres veces al día. Alternativamente, las formas de dosificación se pueden administrar con menos frecuencia que a diario, como en días alternos, o semanalmente, si el médico que prescribe lo considera aconsejable.
[0113] Una realización de la invención también abarca profármacos de un Compuesto de la invención que en administración experimentan conversión química por procesos fisiológicos metabólicos u otros antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. La conversión mediante procesos metabólicos u otros procesos fisiológicos incluye, sin limitación, la transformación química enzimática (por ejemplo, catalizada enzimáticamente específica) y no enzimática (por ejemplo, general o específica inducida por ácido o base) del profármaco en la sustancia farmacológica activa. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de un Compuesto de la invención que se pueden convertir fácilmente in vivo en un Compuesto de la invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0114] En otra realización de la descripción, se proporcionan métodos de fabricación de una composición de un Compuesto descrito en el presente documento, incluyendo la formulación de un Compuesto de la invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral. En algunas de tales realizaciones, los métodos pueden incluir además la etapa de formular la composición en una tableta o cápsula. En otras realizaciones, el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración parenteral. En algunas de tales realizaciones, los métodos incluyen además la etapa de liofilizar la composición para formar una preparación liofilizada.
[0115] Los Compuestos de la invención pueden usarse terapéuticamente en combinación con i) uno o más de otros moduladores de GLP-1 y/o ii) uno o más otros tipos de agentes terapéuticos o segundos medicamentos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosis, en una forma de dosificación oral separada (por ejemplo, secuencialmente o no secuencialmente) o por inyección juntos o por separado (por ejemplo, secuencialmente o no secuencialmente). Los ejemplos de agentes terapéuticos combinados incluyen metformina, sitagliptina (MK-0431, Januvia), un antihiperglucémico oral (fármaco antidiabético) de la clase de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y exenatida (Byetta) un mimético de incretina. En otras realizaciones, el segundo medicamento es una biguanida tal como metformina, una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepirida, una meglitinida tal como repaglinida y nateglinida, una tiazolidindiona tal como pioglitazona y rosiglitagluzona tal como inhibidor de a-glucosidasa y miglitol, un secuestrante de ácidos biliares como colesevelam, y/o un agonista de dopamina-2 como bromocriptina.
[0116] Las combinaciones de la invención incluyen mezclas de Compuestos de i) y ii) en una única formulación y Compuestos de i) y ii) como formulaciones separadas. Algunas combinaciones de la invención se pueden empaquetar como formulaciones separadas en un kit. En algunas realizaciones, dos o más Compuestos de ii) se formulan juntos mientras que un Compuesto de la invención se formula por separado.
[0117] Las dosis y formulaciones para los otros agentes a emplear, cuando sea aplicable, serán las establecidas en la última edición de Physicians' Desk Reference.
[0118] En ciertas realizaciones, la presente invención abarca Compuestos que se unen con alta afinidad y especificidad para el receptor de GLP-1 de una manera agonista o como un activador o un potenciador. En determinadas realizaciones, un Compuesto de la invención actúa como modulador alostérico positivo del receptor de GLP-1.
[0119] En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un Compuesto para uso en un método para activar, potenciar, o agonizar (es decir, para tener un efecto agónico, para actuar como un agonista) un receptor de GLP-1. El método implica poner en contacto el receptor con una concentración adecuada de un Compuesto de la invención para provocar la activación del receptor. El contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo, al llevar a cabo un ensayo para determinar la actividad de activación del receptor de GLP-1 de un Compuesto inventivo sometido a experimentación relacionada con una presentación para aprobación regulatoria.
[0120] En ciertas realizaciones, el método para la activación de un receptor de GLP-1, también se puede llevar a cabo in vivo, es decir, dentro del cuerpo vivo de un mamífero, tal como un paciente humano o un animal de ensayo. El Compuesto de la invención se puede suministrar al organismo vivo a través de una de las rutas descritas anteriormente, por ejemplo, por vía oral, o se puede proporcionar localmente dentro de los tejidos corporales. En presencia del Compuesto de la invención, tiene lugar la activación del receptor y puede estudiarse su efecto.
[0121] Una realización de la presente invención proporciona un Compuesto para uso en un método de tratamiento de una condición en un paciente para el que la activación de un receptor de GLP-1 está médicamente indicado, en donde al paciente se le administra el Compuesto de la invención en una dosis, con una frecuencia y durante un tiempo para producir un efecto beneficioso en el paciente. El Compuesto de la invención puede administrarse por cualquier medio adecuado, cuyos ejemplos se describen anteriormente.
[0122] En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a Compuestos adaptados para actuar como moduladores o potenciadores de GPCR de clase B. Estos Compuestos pueden tener actividad por sí mismos o en presencia de ligandos receptores. Los receptores incluyen péptidos de incretina que incluyen GLP-1 (7-36) y GLP-1 (9-36).
[0123] Los métodos de tratamiento en los que se pueden usar los Compuestos de la invención incluyen la administración de un Compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente farmacológicamente activo o segundo medicamento a un sujeto o paciente que tiene una enfermedad para la cual activación, potenciación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón está médicamente indicado como diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico.
Métodos generales de síntesis para preparar compuestos
[0124] Realizaciones moleculares de la presente invención pueden sintetizarse usando técnicas de síntesis estándar conocidas por los expertos en la técnica. Los Compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos sintéticos generales expuestos en los Esquemas 1-37.
Esquemas 1:
Figure imgf000018_0001
[0125] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores; (i) Si Z=CO, entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z=SO2, entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (ii) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster metílico: LiOH, dioxano, agua.
[0126] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 1.
Esquema 2:
Figure imgf000018_0002
[0127] Reactivos: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3) 4, NMP; (ii) NH2OH HCl, TEA, EtOH.
Esquema 3:
Figure imgf000018_0003
[0128] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (ii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0129] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 3.
Figure imgf000018_0004
[0130] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NH2OH, TEA, agua o EtOH; (ii) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0131] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 4.
Esquema 5:
Figure imgf000019_0001
[0132] Reactivos: Xi = O o S; (i) W-metilmorfolina, cloroformiato de isobutilo, THF, DMF; (ii) Para Xi = oxigeno, luego cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio, TEA, DCM; Para X1 = azufre, entonces 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro, THF; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0133] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 5.
Esquema 6:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
[0134] Reactivos: PG es un grupo protector y XA y XB son CR4 o N; (i) Para Z=CO, entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido : DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Para Z=SO2 , luego acoplamiento con cloruro de sulfonilo DIEA o NEt3, DCM o DMF (ii) DIEA, 1,1,1 -trifluoro- W-fenil-W-((trifluorometil) sulfonil) metanosulfonamida, DCM; (iii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCb(dppf) o Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, Th F, Ac N, agua; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, t Hf , ACN, agua; (vi) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico : NaOH, MeOH, agua.
[0135] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 6.
Esquema 7;
Figure imgf000020_0001
[0136] Reactivos: PG es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0137] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 7.
Figure imgf000020_0002
[0138] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) DIEA o TEA, acetonitrilo; (ii) Acetamida, eterato de trifluoruro de boro, DCM; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0139] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 8.
Esquema 9:
Figure imgf000021_0001
[0140] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) eterato de trifluoruro de boro, acetamida, DCM; (ii) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina, DMF; (iii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0141] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 9.
Esquema 10:
Figure imgf000021_0002
[0142] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0143] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 10.
Esquema 11:
Figure imgf000022_0001
[0144] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Desprotección, por ejemplo, desprotección del éster tere-butílico: DCM, TFA.
[0145] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 11.
Esquema 12:
Figure imgf000022_0002
[0146] Reactivos: PG, PG2, PG3 y son grupos protectores; (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1'- bifenil]-2-il)fosfina, DMF; (ii) Desprotección de PG2 p. ej,. tere-butilo carbonato y PG3, por ejemplo, desprotección SEM: DCM, TFA; (iii) Si Z=CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z=SO2 entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) La desprotección de PG, por ejemplo,éster tere-butílico de desprotección: DCM, TFA.
[0147] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 12.
Esquema 13:
Figure imgf000023_0001
[0148] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (i) 2,4-bis(4-fenoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro, DME, THF; (ii) isopropanol; (iii) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina, DMF; (iv) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico; DCM, TFA; (v) Si Z=CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z=SO2 entonces se acopla con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (vi) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
[0149] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 13.
Esquema 14;
Figure imgf000024_0001
[0150] Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores; (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina, DMF; (ii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección de carbonato de tere-butilo: DCM, TFA; (iii) Si Z=CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o NMM), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt o DCC, DMAP o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z=SO2 entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster tere-butílico: DCM, TFA.
[0151] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 14.
Esquema 15:
Figure imgf000024_0002
[0152] Reactivos: PGi y PG2 son un grupo protector; (i) 1,1,3,3-tetrametilguanidina, THF; (ii) H2, dioxano; (iii) Desprotección de PG1 p. ej., desprotección de boc-amina: DCM, TFA; (iv) Si Z=CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o n Mm ), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o d Cc , HOBt o DCC, DMa P o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z=SO2 entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
Esquema 16:
Figure imgf000025_0001
[0153] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores: (i) 1,1,3,3-tetrametilguanidina, THF; (ii) H2, dioxano; (iii) Desprotección de PG1 p. ej., desprotección de boc-amina: DCM, TFA; (iv) Si Z=CO entonces acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA o n Mm ), reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o d Cc , HOBt o DCC, DMa P o HATU), solvente (DMF o DCM); Si Z=SO2 entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
Esquema 17:
Figure imgf000025_0002
[0154] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol, NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, agua y THF, ACN o dioxano; (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0155] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 17.
Esquema 18:
Figure imgf000026_0001
[0156] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NaOfBu o Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0157] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 18.
Esquema 19:
Figure imgf000026_0002
[0158] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NaOfBu o Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0159] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 19.
Esquema 20:
Figure imgf000026_0003
[0160] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF y luego desprotección, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8: R8SO2NH2, d Cc , DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo: Hn (R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección p. ej., desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TfA; (e) donde R2 es -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-cOOPG, HATU, DMF luego desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: Dc M, TFA luego HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)m- heterociclilo: HN(R1)-(CRaRb)m-heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0161] El otro enantiómero y diastereómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 20. Esquema 21:
Figure imgf000027_0001
[0162] Reactivos: grupos PG1 y PG2 son protectores; (i) DIEA, 1,1,1-trifluoro- N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida, DCM; (ii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2 , Na2CO3, THF, ACN, agua; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo CBZ: Pd/C, H2, EA; (vi) Si Z=CO entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z=SO2, entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (vii) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0163] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 21.
Esquema 22:
Figure imgf000028_0001
[0164] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Desproteccion de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0165] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando Esquema 22.
Esquema 23:
Figure imgf000028_0002
Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Zn(CN)2, Pd(Ph3)4, NMP; (ii) hidroxilamina, NEt3, EtOH; (iii) EDC, HOBt, DMF y luego calentar; (iv) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0166] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 23.
Esquema 24
Figure imgf000029_0001
[0167] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NH4CI, NaN3, DMF; (ii) CsCO3 o K2CO3, DMF, acetona o acetonitrilo; (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico; DCM, TFA.
[0168] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 24.
Esquema 25;
Figure imgf000029_0002
[0169] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) terc-butóxido de sodio, Pd2(dba)3, dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico; DCM, TFA.
[0170] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 25.
Esquema 26;
Figure imgf000029_0003
[0171] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) NaOíBu o CS2CO3, Pd2(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Pd/C, H2, EtOH, (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0172] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 26.
Esquema 27:
Figure imgf000030_0001
[0173] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster bencílico: Pd/C, H2, MeOH; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: dioxano, HCl o DCM, TFA.
[0174] El otro enantiómero y diastereómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 27.
Figure imgf000030_0002
[0175] Reactivos: grupos PGi y PG2 son la protección y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TfA; (ii) HATU, D iEA, DMF.
[0176] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 28.
Esquema 29:
Figure imgf000031_0001
[0177] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3, DMF; (iii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0178] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 29.
Figure imgf000031_0002
Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N ; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, acetonitrilo, agua; (ii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0179] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando Esquema 30.
Esquema 31:
Figure imgf000032_0001
Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo, NaOtBu, dioxano; (ii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0180] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 31.
Esquema 32:
Figure imgf000032_0002
[0181] Reactivos: grupos PG1 y PG2 son la protección y Xa y Xb son CR4 o N; (i) formiato de litio, DIEA, Ac2O, DMF, luego PdCb(dppf); (ii) HOBt, EDC, DMF, EtOH; (iii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster fercbutílico: DCM, TFA.
[0182] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 32.
Esquema 33:
Figure imgf000033_0001
[0183] Reactivos: PG es un grupo protector y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3, DMF; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (iv) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, luego desprotección, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF, entonces desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0184] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 33.
Figure imgf000033_0002
[0185] Reactivos: PG1, PG2 y PG3 son grupos protectores; (i) DIEA, 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida, DCM; (ii) KOAc, bis-pinacolatoborano, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (v) Desprotección de PG1, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (vi) (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATu , DMF, luego desprotección, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección, p. ej., desprotección del éster ferc-butílico; Dc M, TFA: (d) donde R2 es N(R1)-(CRaRb)mCO-N(R1)-heterociclilo: h N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-heterociclilo, HATU, DMF, luego desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (e) donde R2 es -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF, luego desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TfA luego HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) donde R2 es N(R1)-heterociclilo: HN(R1)-heterociclilo, HATU, DMF luego desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA. (vii) Desprotección de PG2, por ejemplo CBZ: Pd/C, H2, EA; (viii) Si Z=CO entonces acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATu , DMF; Si Z=SO2, entonces acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (ix) Desprotección de PG3, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0186] El otro enantiómero se puede preparar de una manera similar usando el Esquema 34.
Esquema 35;
Figure imgf000034_0001
[0187] Reactivos: PG1 y PG2 son grupos protectores; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) La desprotección de PG1, por ejemplo, ésfer ferc-butílico de desprotección: dioxano, HCl o DCM, TFA; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster bencílico: Pd/C, H2, MeOH.
[0188] El otro enantiómero y diastereómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 35.
Esquema 36;
Figure imgf000034_0002
[0189] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, luego desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH2-heterociclilo, NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC o EDC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF luego desprotección, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0190] El otro enantiómero y los diastereoisómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 36.
Figure imgf000035_0001
[0191] Reactivos: PG es un grupo protector; (i) (a) donde R2 es NH-(CRaRb)m-COOH: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, luego desprotección, por ejemplo, desprotección del éster ferc-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42: HNR41R42, HATU, DMF y luego desprotección, por ejemplo, desprotección de éster ferc-butílico: DCM, TFA.
[0192] El otro enantiómero y los diastereoisómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 37.
Esquema 38:
Figure imgf000036_0001
[0193] Reactivos: PGi, y PG2 son grupos protectores y Xa y Xb son CR4 o N; (i) Pd(dppf)CÍ2, Na2CO3, THF, ACN, agua; (ii) Pd(dppf)CÍ2, Na2CO3, THF, a Cn , agua; (iii) Desprotección de PG2, por ejemplo CBZ: Pd/C, H2, EA; (iv) Si Z=CO entonces acopiamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acopiamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z=SO2, entonces acopiamiento con cloruro de suifoniio: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (v) Desprotección de PGi, por ejempio, desprotección dei éster terc-butíiico: DCM, TFA.
[0194] Ei otro enantiómero se puede preparar de una manera simiiar usando ei Esquema 38.
Esquema 39:
Figure imgf000037_0001
[0195] Reactivos: (i) HATU, DMF; (ii) hidrato de hidrazina, THF, EtOH; (iii) tiocarbonildiimadazol, DIEA, THF.
[0196] El otro enantiómero y los diastereoisómeros se pueden preparar de una manera similar usando el Esquema 39.
EJEMPLOS
[0197] La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos siguientes no son limitativos y son simplemente representativos de varios aspectos de la invención.
Métodos generales
Espectros de RMN
[0198] 1H RMN (400 MHz) y 13C RMN (100 MHz) se obtuvieron en solución de cloroformo deuterado (CDCb) o dimetil sulfóxido (d6-DMSO). Los espectros de RMN se procesaron usando MestReNova 6.0.3-5604.
Datos de CLEM
[0199] Los espectros de masas (CLEM) se obtuvieron usando uno de los 6 sistemas. Sistema 1a: Sistema HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Thompson ODS-A, 100A, 5 m (50 X 4,6 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A, acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como móvil fase B, agua con acetato de amonio 5 mM como fase móvil C y acetonitrilo con acetato de amonio 5 mM como fase móvil D con un caudal de 1 ml/min. Método 1: 20-100% de fase móvil B (80-0% A) durante 2,5 min y luego mantenido al 100% B durante 2,5 min. Método 2: fase móvil B al 5% (95% A) durante 1 min, 5-95% B durante 9 min, luego mantenido al 95% B durante 5 min. Método 3: 20-100% de fase móvil B (80-0% A) durante 2,5 min y luego mantenido al 100% B durante 4,5 min. Método 12: 5% D (95% C) durante 1 min. luego 5-95% D durante 9 min. y se mantuvo al 95% de D durante 5 min.
Sistema 1b: Sistema de HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Agilent Poroshell 120 EC-C8 de 2,7 m (50 x 3 mm) que utiliza agua con acetato de amonio 5 mM como fase móvil C y acetonitrilo con acetato de amonio 5 mM como fase móvil D con un caudal de 1 mL/min. Método 13: 5% D (95% C) a 95% D durante 12 min. luego se mantuvo a 95% D durante 2,8 min. ya 5% de D durante 0,2 min. Sistema 1c: Sistema de HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Agilent Poroshell 120 EC-C18 de 2,7 m (50 X 3 mm) que utiliza agua con acetato de amonio 5 mM como fase móvil C y acetonitrilo con acetato de amonio 5 mM como fase móvil D con un caudal de 1 mL/min. Método 14: 5% D (95% C) a 95% D durante 12 min. luego se mantuvo a 95% D durante 2,8 min. y luego al 5% de D durante 0,2 min. Método 15: 20% D (80% C) a 95% D durante 3 min. y mantener al 95% D 1,8 min. luego al 20% de D durante 0,2 min. Método 16: 20% D (80% C) a 95% D durante 3,0 min. y mantener a 95% D durante 3,8 min. luego 20% D durante 0,2 min. Sistema 2: CLEM Agilent 1200 equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 m (4,6 x 30 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 4: 5-95% de fase móvil B durante 3,0 min con un caudal de 2,5 ml/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 mL/min. Método 5: 5-95% de fase móvil B durante 14 min con un caudal de 2,5 mL/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 mL/min. Sistema 3: Sistema Waters Fractionlynx CLEM equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 6: 5-95% de fase móvil B durante 3,0 min con una velocidad de flujo de 2,5 ml/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una velocidad de flujo de 4,5 ml/min. Método 7: 5-95% de fase móvil B durante 14 min con un caudal de 2,5 ml/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 ml/min. Sistema 4: CLEM Agilent 1260 equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT de 1,8 pm (4,6 x 30 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 8: 5 -Fase móvil B al 95% durante 3.0 min con una velocidad de flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0,5 min con una tasa de flujo de 4,5 mL/min. Método 9: 5-95 % de fase móvil B durante 14 min con un caudal de 2,5 mL/min, luego mantenido al 95% durante 0,5 min con un caudal de 4,5 mL/min. Sistema 5: CLEM Agilent 1260 equipado con una columna Waters Xselect CSH C18 de 3,5 pm (4,6 x 50 mm) que utiliza agua con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. Método 10: El gradiente fue del 5-95% de la fase móvil B durante 13.0 min con un caudal de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 1,0 min con un caudal de 4,5 mL/min. Método 11: El gradiente fue de 5-95% de fase móvil B durante 3,0 min con un flujo de 2,5 mL/min, luego se mantuvo al 95% durante 0.6 min con un flujo de 4,5 mL/min. Sistema 6: sistema Waters Acquity UPLC equipado con una columna Acquity UPLC BEH C18, 1,7 pm (2,1 x 50 mm) o Phenomenex Kinetex C18, 1,7 pm (2,1 x 50 mm) que utiliza agua con formiato de amonio 10 mM como fase móvil A, acetonitrilo como fase móvil B con un caudal de 0,5 ml/min. Método 17: 10% de fase móvil B (90% A) durante 0,5 min, 10-95% B durante 3 min, luego se mantiene al 95% B durante 1,1 min, 95-10% B durante 0,1 min y luego se mantiene durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 18: 20% de fase móvil B (80% A) durante 0,5 min, 20-95% B durante 3 min, luego se mantiene al 95% B durante 1,1 min, 95-20% B durante 0,1 min, luego se mantiene durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 19: 30% de fase móvil B (70% A) durante 0,5 min, 30-95% B durante 2,2 min, luego mantenido al 95% B durante 1,9 min, 95-30% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 20: 40% de fase móvil B (60% A) durante 0,5 min, 40-95% B durante 1,9 min, luego mantenido al 95% B durante 2,2 min, 95-40% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 21: 20% de fase móvil B (80% A) durante 0,5 min, 20-95% B durante 2,7 min, luego mantenido a 95% B durante 1,4 min, 95-20% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min. Método 22: 40% de fase móvil B (60% A) durante 0,5 min, 40-95% B durante 1,6 min, luego mantenido al 95% B durante 2,5 min, 95-40% B durante 0,1 min, luego mantenido durante 0,3 min y el tiempo de ejecución total es de 5 min.
Hidrogenaciones
[0200] Las reacciones de hidrogenación se llevaron a cabo usando un reactor de Thales Nanotechnology H-Cube equipado con el CatCart especificado o el uso de técnicas estándar de laboratorio.
Condiciones de reacción y abreviaturas
[0201] La piridina, el diclorometano (DCM), el tetrahidrofurano (THF) y el tolueno usados en los procedimientos procedían de botellas Aldrich Sure-Seal o de disolvente seco Acros AcroSeal y se mantuvieron bajo nitrógeno (N2). Todas las reacciones se agitaron magnéticamente y las temperaturas son temperaturas de reacción externas. Se utilizan las siguientes abreviaturas: acetato de etilo (AE), 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP), trietilamina (TEA), N-hidroxibenzotriazol (HOBt), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), W,W-dimetilformamida (DMF), dimetil acetamida (DMA), di-terc-butil dicarbonato (Boc2O), W,W-diisopropiletilamina (DIEA), ácido acético (AcoH), ácido clorhídrico (HCl), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), terc-butanol (t-BuOH), hidruro de sodio (NaH), triacetoxiborohidruro de sodio (Na(OAc)aBH), etanol (EtOH), metanol (MeOH), acetonitrilo (ACN).
Purificaciones
[0202] Las cromatografías se llevaron a cabo usando un sistema de purificación de flash Combiflash Rf (Teledyne Isco) equipado con Redisep (Teledyne Isco), Telos (Kinesis) o Grace Resolv (Grace Davison Discovery Sciences) columnas de gel de sílice (SiO2). Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron utilizando uno o dos sistemas. Sistema 1: Varian ProStar/PrepStar equipado con una columna Waters SunFire Prep C18 OBD de 5 pm (19 x 150 mm) que utiliza agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,05% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% como fase móvil B. El gradiente era Fase móvil B al 40-95% durante 10 min, mantenida al 95% durante 5-10 min y luego volver al 40% durante 2 min con un caudal de 18 ml/min. Las fracciones se recogieron usando un colector de fracciones Varian Prostar mediante detección UV a 254 nm y se evaporaron usando una bomba de vacío Savant SpeedVac Plus o una Genevac EZ-2. Sistema 2: Sistema Waters Fractionlynx equipado con una columna Agilent Prep-C18 de 5 pm (21,2 x 50 mm) que utiliza agua que contiene ácido fórmico al 0,1% como fase móvil A y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fase móvil B. El gradiente fue 45-95% fase móvil B sobre 7,5 min, se mantuvo al 95% durante 1 min, y luego volvió al 45% durante 1,5 min con un caudal de 28 mL/min. Las fracciones se recogieron mediante detección UV a 254 nm o en masa y se evaporaron usando un Genevac EZ-2.
Métodos quirales
[0203] Método quiral: El exceso enantiomérico se determinó por integración de los picos que se separaron en una Diacel Chiralpak IA, columna de 4,6 x 250 mm, 5 pm de tamaño de partícula. Los disolventes utilizados fueron "Disolvente A": 4:1 (hexanos con TFA al 0,2%): DCM y "Disolvente B": EtOH. El caudal se mantuvo a 1,0 ml/min con el siguiente gradiente: aumentar el disolvente B del 2 al 10% durante 30 minutos, mantener el disolvente B al 10% durante 15 minutos.
[0204] Método quiral 2: Exceso enantiomérico se determinó por integración de los picos que fueron separados en un Daicel Chiralpak IC, columna de 4,6 x 250 mm, 5 pm de tamaño de partícula que ejecuta una mezcla isocrática de 76% (0,2% de TFA en iso-hexanos), DCM al 19% y EtOH al 5% a un caudal de 1,5 ml/min.
[0205] HPLC preparativa quiral: Esta se llevó a cabo usando un sistema Gilson HPLC preparativo equipado con una columna Daicel Chiralpak IC, columna de 20 x 250 mm, 5 pm de tamaño de partícula que ejecuta una mezcla isocrática de fase móvil A (60% (0,2% TFA en iso-hexanos) y DCM al 40%) a 15 ml/min y dilución en columna con la fase móvil B (EtOH) a 1,5 ml/min. Las fracciones se recogieron por detección UV a 254 nm y se evaporaron usando un Genevac EZ-2.
Procedimientos experimentales
Procedimientos generales
Procedimiento general 1: Preparación de nitrilos.
[0206] Una solución agitada de bromuro o triflato (1 eq), cianuro de zinc (2 eq) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1 -5% mol) en NMP seco (0,5 - 1 M) se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 100°C durante 18 h mientras se agitaba bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua y DCM. El material sólido se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía.
Procedimiento general 2: Preparación de amidoximas.
[0207] A una solución en agitación de nitrilo (1 eq) en EtOH se añadió hidroxilamina (solución al 50% en H2O, 5 eq) y TEA (1,1 eq). La mezcla se calentó durante 2 - 12 ha 80 - 85°C y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en AE, se lavó con agua, luego se secó con Na2SO4, se concentró y se usó sin purificación adicional. Alternativamente, a una solución en agitación de nitrilo (1 eq) y TEA (2-3 eq) en DMF o EtOH se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2-3 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta 80°C durante hasta 24 h y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en AE o DCM, se lavó con agua o salmuera, luego se secó con Na2SO4, se concentró y se usó sin purificación adicional.
Procedimiento general 3: Preparación de amidas mediante cloruros de ácido.
[0208] Se trató una solución de amina (1 eq) y base (DIEA o TEA) (2 - 3 eq) en DCM (0,06 - 0,30 M) con el cloruro de ácido apropiado (1,0 - 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía. Alternativamente, la mezcla de reacción bruta se puede llevar a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general 4: Hidrólisis de ésteres a ácidos.
[0209] A una solución en agitación de éster (1 eq) en THF o dioxano y agua, se añadió NaOH o LiOH (1 - 3 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta 60°C durante hasta 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó con AcOH o HCl y se diluyó con agua o se concentró. Si la mezcla de reacción se diluyó con agua, entonces se añadió HCl para acidificar la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 2. El precipitado resultante se aisló por filtración para producir un producto que se puede purificar por cromatografía, HPLC preparativa o usar sin purificación. Si la mezcla de reacción se concentró, el material bruto se diluyó con DCM o AE y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía o HPLc preparativa para dar el producto final. Alternativamente, el material crudo se puede transportar sin purificación.
Procedimiento general 5: Preparación de oxadiazoles a través de ácidos o cloruros de ácido. Oxadiazoles a través de ácidos:
[0210] A una solución del ácido (1 eq) en DMF se añadió HOBt (2 eq) y EDC (2 eq). Después de agitar durante 2 h, se añadió amidoxima (2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante hasta 12 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante hasta 12 h. Alternativamente, después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3, luego se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH y se calentó en un microondas durante 35 min a 110°C. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto final mediante HPLC preparativa.
[0211] oxadiazoles a través de cloruros de ácido: para sintetizar oxadiazoles a través de cloruros de ácido, dioxanos y DIEA (1,5 eq) se añadieron a una solución agitada de amidoxima (1 eq) seguido de un cloruro de ácido (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 120°C durante hasta 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con A e y se lavó con salmuera. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía.
Procedimiento general 6: Eliminación del carbamato de terc-butilo.
[0212] Se trató una solución del carbamato de terc-butilo (1 eq) en DCM (0,06 M) con TFA (0,16 - 0,33 M) o HCl en éter (0,16 - 0,33 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o bien a 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa.
Procedimiento general 7: preparación de amidas mediante acoplamiento peptídico.
[0213] Se trató una solución de amina (1,0 eq) y base (DIEA, TEA o NMM) (0 - 3,0 eq) en DCM o DMF (0,08 - 0,10 M) con el ácido carboxílico apropiado (1,0 - 1,5 eq). A esta mezcla se le añadió el reactivo de acoplamiento. El reactivo de acoplamiento podría ser HATU (1.05 - 2,5 eq) opcionalmente con DMAP (0,01 - 1 eq), EDC (1,5 eq) con HOBt (1,5 eq) o DMAP (0,01 - 1 eq), DCC (1,1 eq) con HoBt (1,1 eq) o DCC (1,5 eq) con DMAP (2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía o, alternativamente, se puede llevar a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general 8: Desprotección de ésteres a ácidos, desprotección de Boc-aminas y/o protodesililación de alcoholes protegidos
[0214] Se trató una solución del éster terc-butílico o Boc-amina (1,00 eq) en DCM (0,06 M) con TFA (0,16 - 0,33 M) o 1 - 4N HCl en éter o dioxano (10,0 - 20,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o bien a 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa. Este procedimiento también fue aplicable para la protodesililación de alcoholes protegidos con terc-butilo y dimetilsililo.
[0215] Se trató una solución del éster metílico (1,00 eq) en dioxano (0,04 - 0,08 M) con 1 - 6 N acuoso HCl (10 - 100 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o bien a 30°C hasta que se completó. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa.
Procedimiento general 9: Formación de triflato.
[0216] Se trató una solución del fenol (1,0 eq) en DCM (0,25 M) con 1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La reacción se agitó con agua y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron y concentraron. El material se purificó por cromatografía o alternativamente se usó sin purificación.
Procedimiento general 10: Reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio.
[0217] Una solución de ácido borónico o éster de boronato (1,0 - 1,3 eq), haluro (1,0 - 1,3 eq), bicarbonato de sodio o carbonato de sodio decahidratado (2,0 - 2,5 eq) y dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II) o Pd(dppf)Cl2 se combinaron en THF, acetonitrilo o dioxano (0,1 - 0,2 M) y agua (0,25 - 0,50 M). La reacción se calentó de 80 a 100°C hasta que se completó. La reacción se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 11: Amidación de arilo catalizada por paladio.
[0218] Se desgasificó una solución de bromuro o triflato de arilo (1,00 eq), terc-butóxido de sodio o carbonato de cesio (1-2 eq) y amina (1,0-1,5 eq) en dioxano o THF (0,05 M) usando burbujeo de N2 para 10 minutos. Se añaden Pd2(dba)3 (0,10 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo (0,15 eq) y la mezcla de reacción se calentó durante 45­ 60 min a 100-120°C en un reactor de microondas o hasta 80°C con calentamiento convencional hasta 18 h. La reacción se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 12: Alquilación de fenoles, imidazoles, lactamas y aminas.
[0219] A una solución de un intermedio fenólico en DMF, acetona o ACN (0,1 M) se añadieron el bromoalcano apropiado (1,5 eq) o tosilato y, o bien CsCO3 (1,5 -2,0 eq) o K2CO3 (1,5 -2,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 40-70°C durante hasta 18 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 13: Formación de sulfonato o sulfonamida.
[0220] A una solución de alcohol o amina en DCM (0,02 M) se añadió el cloruro de sulfonilo (2 eq) y trietilamina (3 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se puede purificar mediante cromatografía, HPLC preparativa o continuar con el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 14: Reducción de nitro arilo a amina arilo.
[0221] A una solución en agitación de nitro arilo (1 eq) en THF se purgó con N2, se añadió paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de H2 durante hasta 4 h. La mezcla de reacción se puede filtrar sobre un lecho de celite y concentrar el disolvente. El material crudo se llevó adelante sin más purificación.
Procedimiento general 15: Preparación de una amina secundaria o terciaria mediante aminación reductora.
[0222] A una solución agitada de aldehído o cetona (0,9-1,0 eq) en DCM o 1,2-dicloroetano o THF se añadió una amina (0,9-1,1 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante hasta 2 h, se añadió una gota de ácido acético (opcional) seguida de triacetoxiborohidruro de sodio (1,5-2,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. En algunos casos, es necesario filtrar la mezcla de reacción, volver a disolver y agregar agente reductor adicional para que la reacción se complete. La mezcla de reacción bruta se inactivó con NaHCO3 y se agitó durante 5 min. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento general 16: Preparación de 2-iodopirimidinas
[0223] A una solución en agitación de una pirimidina 2-cloro (1 eq) en 57% de yoduro de hidrógeno acuoso (1 ml) se añadió sodio yoduro (2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (5 ml) y luego se extrajo con AE (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general 17. Preparación de 2-Iodopiridinas
[0224] A una solución en agitación de una 2-cloropiridina (1 eq) en acetonitrilo (2 ml) se añadió yoduro de sodio (6 eq). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se añadió cloruro de acetilo (0,6 eq). La mezcla de reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida. La reacción se interrumpió con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general 18: Desprotección de Cbz en amina o desprotección de ésteres bencílicos en ácidos.
[0225] Hidrogenaciones convencionales: A una solución en agitación de amina protegida con Cbz o éster de bencilo protegido (1,0 eq) en AE, THF, EtOH, o MeOH (0,01 - 0,05 M) se le añadió Pd/C y la reacción se agitó bajo hidrógeno hasta completar. Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente. El producto se purificó mediante cromatografía o, alternativamente, se puede llevar al siguiente paso sin purificación adicional.
[0226] La hidrogenación usando H-cube: Una solución de amina protegida con Cbz o éster protegido de bencilo (1,0 eq) en dioxano o THF (0,01 - 0,03 M) se hizo pasar a través de un 10% de Pd/C CatCart en un reactor de Thales Nanotechnology H-Cube a 1 mL/min. El disolvente se evaporó y el producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general 19: Preparación de aril-ácidos a partir de arilbromuros
[0227] A una solución con agitación de formiato de litio secado al horno (3 eq) y DIEA (2 eq.) en N2 en DMF (0,1 M) se añadió anhídrido acético (2 eq). Después de 30 minutos, la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de N2 durante 15 min y luego se añadió a una solución desgasificada de manera similar de bromuro de arilo (1 eq) y PdCh(dppf) (0,1 eq) en DMF (0,1 M). La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas durante 1 hora a 120°C. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía.
Procedimiento General 20: Alquilación de fenoles por medio de Mitsunobu de condensación de alcoholes
[0228] A una solución agitada de fenol (1 eq) en THF se añadió un alcohol (1,1 eq), fosfina de trifenilo (1,1 eq) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa.
Procedimiento General 21: Acoplamiento catalizado por paladio (acoplamiento de Sonogashira)
[0229] A una suspensión de alquino (1 eq), yoduro (1.2 eq), y dietilamina (5 eq) en anhidro dietil éter (0,2 M) se añadió CuI (0,1 eq) seguido de Pd(PPh3)2CL2 (0,05 eq). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y luego con salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Procedimiento General 22: Formación de éster de metilo o etilo
[0230] A una suspensión en agitación de aminoácido (1 eq) en MeOH o EtOH (0,5 M) se añadió TMS-Cl (4-10 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (RT-reflujo) durante 4-24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró/purificó para producir el éster deseado.
Procedimiento general 23: Protección BOC.
[0231] A una suspensión con agitación de aminoéster (1 eq) en DCM (0,25 M) a 0°C se le añadió DIEA (1,1 eq) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,2 eq). La reacción se agitó entre 4-24 h antes de lavarse con agua y secar sobre MgSO4. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento General 24: Oxidación de Swern
[0232] A una solución agitada de cloruro de oxalilo (1,6 eq) en DCM (0,17 M) a -78°C se añadió DMSO (3,2 eq) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió una solución de alcohol (1 eq) en DCM mediante una cánula y la reacción se agitó a -78°C durante 2 h antes de la adición de DIEA (5 eq). La solución se calentó a 0°C, se agitó durante 60 minutos más y luego se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna o se usó directamente. Procedimiento general 25: Reducción de borohidruro de sodio
[0233] A una solución en agitación de cetona (1 eq) en MeOH (0,17 M) a -78°C se le añadió NaBH4 (0,7 eq). La reacción se agitó durante 30 min antes de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se calentó a temperatura ambiente. El MeOH se eliminó mediante destilación a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento General 26: Formación de éster t-butílico
[0234] A una suspensión en agitación de ácido (1 eq) en DME (0,5 ml) a -10°C se añadió ácido sulfúrico concentrado (6 eq) seguido de 2-metilprop-1-eno (100 eq). La mezcla se selló en un recipiente a presión y se agitó a 0°C durante 18 h. Después, la reacción se enfrió a -10°C y se abrió el recipiente. La reacción se calentó a TA durante 30 minutos, tiempo durante el cual se evaporó todo el isobutileno. La reacción se diluyó con AE y se añadió bicarbonato de sodio saturado a pH 8 con agitación vigorosa. Las fases se separaron y la acuosa se volvió a extraer con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía. Procedimiento general 27: Síntesis de ácido borónico.
[0235] A una solución agitada de bromuro de (1 eq) en THF (0,14 M) a -78°C se añadió butillitio (1,5 eq) y la solución se agitó durante 20 minutos. Se añadió borato de trimetilo (1,1 eq) y la reacción se calentó a TA. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 1N HCl y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía. Procedimiento General 28: Formación de hidrazida
[0236] A una solución en agitación de éster de metilo (1 eq) en 1:1 THF:EtOH (0,05 M) se añadió hidrato de hidrazina (10 eq) y la solución se agitó durante 16 h. El producto se precipitó con agua y se aisló por filtración.
Procedimiento General 29: Formación de oxadiazol tiona
[0237] A una solución agitada de la hidrazida (1 eq) y DIEA en THF (0,027 M) se le añadió tiocarbonildiimidazol (1,2 eq) y la solución se agitó durante 2 h. La mezcla se calentó a 45°C durante 1 hora más, luego se inactivó con AcOH acuoso y se extrajo con DCM. Los orgánicos se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron. El producto final se aisló por cromatografía.
Procedimiento general 30: Síntesis de aminoalcohol.
[0238] A una solución agitada de diisopropilamina (1,15 eq) en THF (0,34 M) a 0°C se añadió butil-litio (1,1 eq de una solución 2,4 M en hexanos). Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se trató con 2-((difenilmetilen)amino)acetato de terc-butilo (1 eq). Después de 30 minutos, se añadió clorotrimetilsilano (3 eq) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió a una solución en agitación de aldehído (1 eq) y cloruro de zinc (0,05 eq de una solución 0,5 M en éter dietílico) en THF (0,36 M). Después de 16 h, la mezcla se inactivó con ácido cítrico acuoso al 10% y se agitó durante 16 h más. El producto se aisló mediante cromatografía directa de intercambio iónico de intercambio catiónico fuerte de la mezcla de reacción y se usó sin purificación adicional.
Síntesis de Compuestos representativos
4-(heptiloxi)benzonitrilo
[0239]
Figure imgf000043_0001
[0240] Preparado usando el Procedimiento general 1: Una solución agitada de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (2,0 g, 7,37 mmol), cianuro de zinc (1,73 g, 14,74 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (76,12 mg, 0,07 mol) en NMP seco (20 ml) se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 100°C durante 18 h mientras se agitaba bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (100 ml) y DCM (20 ml). El material sólido se eliminó mediante filtración y el filtrado se extrajo con agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 1,15 g (73%) de 4-(heptiloxi)benzonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C14H19NO: 217,1; encontrado 218,1 [M+H]+, rr =11,14 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,64 - 7,50 (m, 2H), 7,05 - 6,83 (m, 2H), 3,99 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 1,12 (m, 8 H), 0,90 (dd, J=9,1,4,5 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz CDCla) ó 162,47, 133,91, 132,78, 132,12, 129,13, 119,31, 115,18, 103,58, 68,41, 31,73, 28,98, 25,89, 22,58, 14,07.
(Z)-4-(heptiloxi)-N'-hidroxibenzimidamida
[0241]
Figure imgf000043_0002
[0242] Se preparó usando el Procedimiento General 2: A una solución en agitación de 4-(heptiloxi)benzonitrilo (1,0 g, 4,6 mmol) en EtOH (15 ml) se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,96 g, 13,8 mmol) y TEA (2,22 g, 23,0 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El material bruto se cristalizó en isopropanol (20 ml) para producir 1,05 g (91%) de (Z)-4-(heptiloxi)-N'-hidroxibencimidamida en forma de un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C14H22N2 O2: 250,2; encontrado 251,3 [M+H]+, rr =1,70 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,45 (s, 1 H), 7,59 (d, J=8 ,6 Hz, 2 H), 6,93 (t, J=14,7 Hz, 2 H), 5,82 - 5,48 (m, 2 H), 3,97 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 1,83 - 1,55 (m, 2 H), 1,56 - 1,05 (m, 8 H), 0,87 (t, J=6,7 Hz, 3 H). 13C RMN (101 MHz CDCb) ó 159,19, 150,53, 126,64, 125,55, 113,87, 67,40, 31,21, 28,62, 28,40, 25,44, 22,02, 13,92.
(S)-metil 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato
[0243]
Figure imgf000044_0001
[0244] A una solución de ácido (S)-2-amino-3-(4-(terc-butoxicarbonil)fenilo)propanoico (500,0 mg, 1,88 mmol) en MeOH (20 ml) a 0°C se añadió lentamente cloruro de tionilo (447,64 mg, 3,77 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 0°C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir 425 mg (95%) de 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de (S)-metilo como la sal de HCl. CLEM-ESl (m/z) calculado para C12H15NO4: 237,1; encontrado 238,0 [M+H]+, n =1,01 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,55 (s, 3 H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 4,37 (t, J=6,8 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,20 (dd, J=11,8, 6,8 Hz, 2 H).
4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de (S)-metilo
[0245]
Figure imgf000044_0002
[0246] Preparado usando el Procedimiento general 3: A la solución de 4-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de (S)-metilo (425,0 mg, 1,79 mmol) en DCM (10 ml) y DIEA (463,0 mg, 3,58 mmol) se añadió cloruro de 4-(terc-butil)benzoílo (556,6 mg, 2,83 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h y la reacción se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir 317 mg (45%) de 4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropilo)benzoato de (S)-metilo. CLEM-ESl (m/z) calculado para C23H27NO5: 397,2; encontrado 398,1 [M+H]+, rr =2,31 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,97 - 7,75 (m, 2H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,60 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 5,03 (dt, J=7,4, 5,7 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,28 (dd, J=13,7, 5,8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=13,7, 5,5 Hz, 1H), 1,24 (s, 9H).
Ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoico (INT-1)
[0247]
Figure imgf000044_0003
[0248] Preparado usando el Procedimiento general 4: A una solución agitada de 4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de(S)-metilo (316,6 mg, 0,79 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (1 ml)) a 0°C se añadió hidróxido de litio monohidrato (93,52 mg, 2,23 mmol). Después de 2 h, la solución se neutralizó con 1 M HCl a pH 7,0. La mezcla se repartió entre DCM (15 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir 208 mg (69%) de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoico, INT-1. Cl Em -e S i (m/z) calculado para C22H25NO5: 383,2; encontrado 384,1 [M+H]+, r j =2,13 min. {Método 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 12,86 (s, 1H), 8,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2 H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,50 - 7,35 (m, 4 H), 4,72 (ddd, J=10,3, 8,0, 5,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,28 - 3,05 (m, 2H), 1,29 (s, 9H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 6173,00, 167,21, 166,29, 154,39, 143,10, 130,85, 129,34, 129,27, 129,21, 129,03, 127,21, 125,39, 125,10, 53,75, 52,04, 34,64, 30,92, 30,88.
2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propanoato de (S)-metilo
[0249]
Figure imgf000045_0001
[0250] Preparado usando el Procedimiento general 5: A una solución de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoico, INT-1 (10,0 mg, 0,026 mmol) en DMF anhidro (1 ml) se añadió HOBt (5,27 mg, 0,39 mmol) y EDC (7,48 mg, 0,39 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadió (Z)-4-(heptiloxi)-W'-hidroxibencimidamida (9,76 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y AE (5 ml) y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(((4-(heptiloxi)bencimidamido)oxi)carbonil)fenil)propanoato de (S)-metilo. El intermedio se disolvió en DMF (1 ml) y se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre Ae (5 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite pardo se purificó mediante HpLC preparativa para proporcionar 4,5 mg (29%) de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propanoato de (S)-metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5: 597,3; no se observó m/z, tR =12,75 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 68,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,87 - 4,56 (m, 1H), 4,06 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,32 - 3,13 (m, 4H), 1,74 (dd, J=14,2, 6,5 Hz, 2H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 4H), 1,26 (d, J=20,2 Hz, 9H), 0,88 (t, J=6,9 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) 6 175,00, 171,91, 167,89, 166,27, 161,21, 154,37, 143,68, 130,78, 130,30, 128,76, 127,80, 127,18, 125,07, 121,69, 118,21, 115,07, 67,72, 53,61, 52,05, 36,15, 34,60, 31,20, 30,87, 28,54, 28,39, 25,40, 22,02, 13,93.
Ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propanoico (Compuesto 1)
[0251]
Figure imgf000045_0002
[0252] P re p a ra d o u s a n d o e l Procedimiento general 4: A u n a s o lu c ió n d e 2 -(4 -( te rc -b u t i l) b e n z a m id o ) -3 -(4 -(3 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) -m e t ilo (4 ,52 m g , 0 ,008 m m o l) e n M e O H (2 m l) se a ñ a d ió de 1N NaOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 0,36 mg (8%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(3-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propanoico. CLEM-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O5: 583,7; no m/z observado, rr =12,59 min (Método 2).
2-amino-3-(4-cianofenil)propanoato de (S)-metilo
[0253]
Figure imgf000046_0001
[0254] A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-cianofenil)propanoico (1,0 g, 3,44 mmol) en MeOH (20 ml) a 0°C se añadió lentamente cloruro de tionilo (818,1 mg, 6,89 mmol) durante 1 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir 789 mg (97%) de 2-amino-3-(4-cianofenil)propanoato de (S)-metilo como la sal de HCl. CLEM-ESI (M/z) calculado para C11H12N2O2; 204,1; encontrado 205,0 [M+H]+, tR =3,25 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,69 (s, 3H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,51 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J=6,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,23 (qd, J=14,4, 7,7 Hz, 2H).
2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-cianofenil)propanoato de (S)-metilo
[0255]
Figure imgf000046_0002
[0256] Preparado usando el Procedimiento general 3: A la solución de 2-amino-3-(4-cianofenil)propanoato de (S)-metilo (789,2 mg, 3,32 mmol) en DCM (15 ml) y se añadió DIEA (1,29 g, 9,96 mmol) se añadió cloruro de 4-( tercbutil)benzoílo (981,3 mg, 4,99 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h y la reacción se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre mgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir 1,06 g (88%) de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-cianofenil)propanoato de (S)-metilo. CLEM-ESI (m/z calculado para C22H24N2O3: 364,2; encontrado 365,3 [M+H]+, rr =3,55 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,60 (m, 4H), 7,49 (dd, J=15,1, 8,4 Hz, 4H), 4,85 - 4,60 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,18 (dd, J=13,7, 10,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(N’) hidroxicarbamimidoil)fenil)propanoato de (S,Z)-metilo ( INT-2)
[0257]
Figure imgf000046_0003
[0258] S e p re p a ró u s a n d o el Procedimiento general 2: A u n a s o lu c ió n b a jo a g ita c ió n 2 -(4 -( te rc - b u t i l) b e n z a m id o ) -3 -(4 -c ia n o fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) -m e t ilo (1 ,0 g, 2 ,74 m m o l) e n E tO H (15 m l), s e a ñ a d ie ro n c lo rh id ra to d e h id ro x ila m in a (572,2 mg, 8,22 mmol) y TEA (1,38 g, 13,7 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El material crudo se cristalizó en isopropanol (20 ml) para proporcionar 1,04 g (95%) de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(N'-hidroxicarbamimidoil)fenil)propanoato de (S,Z)-metilo (INT- 2) como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z): calculado para: C22H27N3O4, 397,2; encontrado 398,1 [M+1]+, rr =2,26 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 10,19 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,79 - 4,49 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (dt, J=13,6, 6,0 Hz, 2H), 1,75 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoato de (S)-metilo
[0259]
Figure imgf000047_0001
[0260] Se preparó usando el Procedimiento general 5: a una solución de 4-(heptiloxi)benzoico (400,0 mg, 1,54 mmol) en DMF anhidro (6 ml) se añadieron HOBt (312,3 mg, 2,31 mmol) y EDC (442,75 mg, 2,31 mmol). Después de agitar durante 2 h, 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoil)fenil)-propanoato de (S, Z)-metilo, INT-2 (673,3 mg, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y AE (15 ml) y se concentró a presión reducida para producir el intermedio 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(N-((4-(heptiloxi)benzoil)oxi) carbamimidoil)fenil)propanoato de (S)-metilo. El intermedio se disolvió en DMF (10 ml) y se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre AE (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite pardo se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 710 mg (77%) de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoato de (S)-metilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5: 597,3 ; no se observó m/z, tR =12,80 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,08 (t, J=17,2 Hz, 2H), 7,97 (dd, J=18,2, 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,50 (dd, J=18,6, 8,3 Hz, 4H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,85 - 4,63 (m, 1H), 4,09 (dd, J=13,8, 7,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (ddd, J=23,8, 15,7, 7,3 Hz, 4H), 2,08 (s, 4H), 1,74 (dd, J=14,1, 6,9 Hz, 2H), 1,42 (dd, J=13,6, 6,3 Hz, 2H), 1,30 (d, J=14,5 Hz, 9H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) ó 174,05, 170,87, 133,81, 165,14, 161,43, 153,21, 140,51, 129,70, 128,85, 128,78, 126,06, 125,84, 123,93, 123,39, 114,36, 114,25, 66,86, 52,66, 50,88, 34,32, 33,47, 30,06, 29,74, 27,33, 27,24, 24,23, 20,89, 12,80.
Ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoico (Compuesto 2)
[0261]
Figure imgf000047_0002
[0262] P re p a ra d o u s a n d o e l Procedimiento general 4: A u n a s o lu c ió n d e 2 -(4 -( te rc -b u t i l) b e n z a m id o ) -3 -(4 -(5 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) -m e t ilo (710 ,0 m g , 1 ,19 m m o l) e n M e O H (20 m l), s e a ñ a d ió 1N NaOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía (DCM/MeOH) para producir 218 mg (31%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoico como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O5; 583,3; no se observó m/z, ír =12,16 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,16 - 8,02 (m, 2H), 7,98 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,70 (ddd, J=10,8, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,30 (dd, J=13,8, 4,2 Hz, 1H), 3,17 (dd, J=13,8, 10,7 Hz, 1H), 1,74 (dd, J=14,5, 6,7 Hz, 2H) 1,42 (dd, J=13,8, 6,1 Hz, 2H), 1,37 - 1,14 (m, 14 H), 0,87 (t, J=6,9 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) ó 175,16, 173,00, 167,96, 166,19, 162,55, 154,18, 142,11, 131,08, 129,95, 129,89, 127,14, 126,92, 125,01, 124,39, 115,49, 115,37, 67,98, 53,72, 36,19, 34,58, 31,19, 30,89, 28,46, 28,37, 25,36, 22,01, 13,92.
[0263] Los Compuestos 3 - 11 y 13 - 61 se prepararon a partir de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoil)fenil)propanoato de (S,Z)-metilo INT-2 usando los Procedimientos Generales 5 y 4 secuencialmente.
[0264] Los Compuestos 62-66 se prepararon a partir de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(W-hidroxicarbamimidoil)fenil)propanoato de (S,Z)-metilo INT-2 usando Procedimientos Generales 5, 6 y 4 secuencialmente.
Ácido (S)-2-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo)propanamido)acético (Compuesto 67)
[0265]
Figure imgf000048_0001
[0266] Preparado usando los Procedimientos generales 7y 8: A una solución de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoico, Compuesto 2 (10,0 mg, 0,017 mmol) en DMF anhidra (1 ml) se añadió HOBt (3,52 mg, 0,027 mmol) y e Dc I (4,88 mg, 0,027 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió 2-aminoacetato de terc-butilo (3,49 mg, 0,027 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis CLEM mostró una conversión completa al intermedio. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso (5 ml) y DCM (1 ml), la capa orgánica se recogió y se concentró al vacío y luego se volvió a disolver en 1 ml de DCM y 0,1 ml de TFA. La mezcla se calentó a 30°C durante 3 h. El Compuesto final se purificó por HPLC para producir 9,6 mg (88%) de ácido (S)-2-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi))fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamido)acético. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O6640,3; no m/z observado, rr =11,51 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó: 8,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,47 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,94 - 3,69 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,26 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 1,83 - 1,65 (m, 2H), 1,50 - 1,15 (m, 16 H), 0,87 (t, J=6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) ó: 175,12, 171,58, 171,13, 167,99, 166,02, 162,54, 154,10, 142,44, 131,16, 130,02, 129,89, 127,23, 126,81, 124,91, 124,25, 115,50, 115,36, 67,97, 54,23, 40,10, 37,12, 34,57, 31,19, 30,88, 28,46, 28,37, 25,36, 22,02, 13,93.
[0267] El Compuesto 68 se preparó a partir del Compuesto 5 usando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0268] El Compuesto 69 se preparó a partir del Compuesto 2 de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoil)fenil)propanoato de (S,Z)-metilo 2 usando el Procedimiento General 7.
[0269] El Compuesto 70 se preparó a partir del Compuesto 2 de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(W'-hidroxicarbamimidoil)fenil)propanoato de (S,Z)-metilo usando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0270] Los Compuestos 71 y 72 se prepararon a partir de hidrocloruro de 2-amino-2-(4-bromofenil)acetato de metilo usando los Procedimientos Generales 7, 1, 2 ,5y 4 secuencialmente.
[0271] Los Compuestos 73 y 74 se prepararon a partir de bromhidrato de 2-amino-4-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo usando los Procedimientos Generales 7, 9, 1, 2, 5 y 4 secuencialmente.
[0272] El Compuesto 75 se preparó a partir de clorhidrato de 3-amino-4-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo usando los Procedimientos Generales 7, 9, 1, 2, 5 y 4 secuencialmente.
4-(heptiloxi)benzohidracida
[0273]
Figure imgf000049_0001
[0274] Se añadió a una solución agitada de ácido 4-(heptiloxi)benzoico (679 mg, 2,87 mmol) en THF (5 ml) 1,1'-carbonildiimidazol (559 mg, 3,45 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución se añadió a una mezcla agitada de hidrato de hidrazina (0,729 ml, 5,75 mmol) en THF (2 ml) y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y luego con acetonitrilo (3 ml) para proporcionar 0,54 g (71%) de 4-(heptiloxi)benzohidrazida como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C14H22N2O2: 250,3 encontrado 251,0 [M+H]+, rr =2,05 min. (Método 4).
2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoílo)hidrazina-carbonil)fenil)propanoato de (S)-metilo ( INT-3) [0275]
Figure imgf000049_0002
[0276] A una solución en agitación de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoico INT-1 (260 mg, 0,68 mmol) en THF (5 ml) se añadieron 4-metilmorfolina (0,15 ml, 1,36 mmol) y carbonocloridato de isobutilo (0,09 ml, 0,71 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió 4-(heptiloxi)benzohidrazida (187 mg, 0,75 mmol) y se continuó agitando durante otras 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por columna de cromatografía (100% AE en iso-hexanos) para proporcionar 297 mg (71%) de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoil)hidrazinacarbonil)fenil)propanoato INT-3 como una espuma blanquecina. c Le M-ESI (m/z) calculado para C36H45N3O6: 615,8 encontrado 616,0 [M+H]+, rr =2,89 min. (Método 4).
(S)-metilo 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanoato
[0277]
Figure imgf000049_0003
[0278] A una solución en agitación 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)benzoil)hidrazinocarbonil)fenil)propanoato de (S)-metilo de INT-3 (127 mg, 0,21 mmol) y TEA (0,09 ml, 0,62 mmol) en DCM (4 ml) se añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (41,8 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se calentó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCÜ3 (15 ml), se agitó, se dividió a través de una frita hidrófoba y se evaporó para producir 120 mg (95%) de 2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O5: 597,8; encontrado 598,0 [M+H]+, ír =3,25 min. (Método 4).
[0279] El Compuesto 76 se preparó usando 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo y el procedimiento general 4.
2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)etanona ( INT-4)
[0280]
Figure imgf000050_0001
[0281] A una solución en agitación de 1-(4-(heptiloxi)fenil)etanona (500 mg, 2,13 mmol) en THF (8,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (842 mg, 2,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró al vacío y el sólido capturado se lavó con THF. Los licores combinados se concentraron para producir 919 mg (100%) de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)etanona INT-4 como un aceite amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C15H21BrO2: 313,2; encontrado 313,0 [M+H]+, rT =2,12 min. (Método 4).
4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de (S)-2-(4-(heptiloxi)fenil)-2-oxoetilo
[0282]
Figure imgf000050_0002
[0283] Se añadió una solución de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)etanona, INT-4 (166 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a una solución de ácido (S)-4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoico INT-1 (190 mg, 0,50 mmol) y TEA (75,0 ml, 0,54 mmol) en acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se vertió sobre ácido cítrico 0,5 M (30 ml) y se extrajo con AE (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O (10 ml) y el filtrado se concentró para proporcionar 159 mg (49%) de 4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de (S)-2-(4-(heptiloxi)fenil)-2-oxoetilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H45NO7: 615,8; encontrado 616,0 [M+H]+, rr =2,76 min. (Método 4).
2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo
[0284]
Figure imgf000051_0001
[0285] A eterato de dietil trifluoruro de boro (33,3 pl, 0,27 mmol) se añadió una mezcla de acetamida (763 mg, 12,9 mmol) y 4-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de(S)-2-(4-(heptiloxi)fenil)-2-oxoetilo (159 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con AE (15 ml) y se extrajo con NaHCÜ3 (3 x 15 ml) y salmuera (15 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en Et2Ü (5 ml), se filtró y se aclaró con Et2O. El filtrado se concentró para proporcionar 55 mg (16%) de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo en forma de aceite de naranja. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H44N2O5: 596,8; encontrado 597,0 [M+H]+, rr =3,11 min. (Método 4).
[0286] El Compuesto 77 se preparó a partir de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo usando el Procedimiento general 4.
4-(heptiloxi)benzoato de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetilo
[0287]
Figure imgf000051_0002
[0288] A la mezcla en agitación de ácido 4-(heptiloxi)benzoico (2,0 g, 8,46 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota TEA (1,24 ml, 8,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió sobre ácido cítrico 0,05 M (100 ml) y AE (10 ml) y luego se agitó durante 10 min. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua (30 ml) e iso-hexanos (2 x 10 ml) y luego se secó al aire para proporcionar 3,8 g (98%) de 4-(heptiloxi)benzoato de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetilo. CLEM-Es I (m/z) calculado para C22H25BrO4: 433,3; encontrado 455,0/457,0 [M+Na]+, rr =3,21 min. (Método 4).
4-(4-bromofenil)-2-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol
[0289]
Figure imgf000051_0003
[0290] A eterato de trifluoruro de boro (0,322 ml, 2,5 mmol) se añadió 4-(heptiloxi)benzoato de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetilo (1,0 g, 2,3 mmol) y acetamida (4,91 g, 83,0 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y luego a 140°C durante 16 h, se destiló el DCM. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetonitrilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar 273 mg (23%) de 4-(4-bromofenil)-2-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol como un sólido marrón. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNO2: 414,3; encontrado 414,0 [M+H]+, tR =3,00 min. (Método 4).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol-4-il)fenil)propanoato de (S)-metilo
[0291]
Figure imgf000052_0001
[0292] A zinc (104 mg, 1,59 mmol) agitando en DMF (1,5 ml) se añadió yodo (20,2 mg, 0,08 mmol). Después de que desapareció el color, se añadieron 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-yodopropanoato de (R)-metilo (175 mg, 0,53 mmol) y más yodo (20,2 mg, 0,08 mmol). Después de 30 min, la mezcla se desgasificó burbujeando a través de N2 y luego se trató con 4-(4-bromofenil)-2-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol (220 mg, 0,53 mmol), Pd2dba3 (12,2 mg, 0,01 mmol) y diciclohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (10,9 mg, 0,03 mmol) seguido de THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 15-95% de AE en iso-hexanos) para producir 188 mg (65%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol-4-il)fenil)propanoato de (S)-metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O6: 536,6; encontrado 537,0 [M+H]+, rr =3,72 min. (Método 11).
[0293] El Compuesto 78 se preparó a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenil)oxazol-4-il)fenil)propanoato de (S)-metilo y ácido 4-(terc-butil)benzoico utilizando los Procedimientos Generales 8, 7 y luego 4.
2-(4-bromofenil)-4-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol
[0294]
Figure imgf000052_0002
[0295] A una solución con agitación de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)etanona INT-4 (1,37 g, 4,38 mmol) en EtOH (10 ml) se añadieron 4-bromobenzotioamida (0,95 g, 4,38 mmol) e isopropanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido se aisló por filtración, se lavó con EtOH (5 ml), luego se recogió en DCM (10 ml) y NaHCO3 (20 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y acetonitrilo (2 x 4 ml) y luego se secó para producir 1,02 g (52%) de 2-(4-bromofenil)-4-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol como un sólido microcristalino blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNOS: 429,1; encontrado 430,0 [M+H]+, rr =3,20 min. (Método 4).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo
[0296]
Figure imgf000052_0003
[0297] A una suspensión en agitación de zinc (228 mg, 3,49 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió yodo (44 mg, 0,17 mmol). Cuando se descargó el color, se añadieron 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-yodopropanoato de (R)-metilo (382 mg, 1,16 mmol) y más diyodo (44,2 mg, 0,17 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando a través de N2 y luego 2-(4-bromofenil)-4-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol (500 mg, 1,16 mmol), diciclohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-2-il)fosfina (23,8 mg, 0,06 mmol), Pd2dba3 (26 mg, 0,03 mmol) y DMF (2 ml) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h, se enfrió y se purificó por cromatografía en columna (10-80% AE en iso-hexanos) para proporcionar 620 mg (96%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenilpropanoato de (S)-metilo. CLEM-ESI (m/z) calculada para C31H40N2O5S: 552,3; no se observó ion, rr =3,37 min (Método 4).
[0298] El Compuesto se preparó a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenilpropanoato de (S)-metilo y ácido 4-(terc-butil)benzoico usando los Procedimientos Generales 8, 7 y luego 4.
4-(heptiloxi)benzotioamida
[0299]
Figure imgf000053_0001
[0300] A una suspensión en agitación de 4-(heptiloxi)benzamida (1,24 g, 5,29 mmol) en DME (20 ml) y THF (10 ml) se añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-fenoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (2,80 g, 5,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (0-60% AE en iso-hexanos) para dar 1,4 g (62%) de 4-(heptiloxi)benzotioamida en forma de un sólido ceroso amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C14H21NOS: 251,4; encontrado 252,0 [M+H]+, rr =3,13 min. (Método 6).
4-(4-bromofenil)-2-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol
[0301]
Figure imgf000053_0002
[0302] A una mezcla en agitación de 4-benzothioamida (heptiloxi) (1,30 g, 5,17 mmol) en isopropanol (20 ml) se añadió 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (1,44 g, 5,17 mmol). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con EtOH (2 x 5 ml). La torta del filtro se suspendió con NaHCO3 (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), luego EtOH (2 x 5 ml) y se secó para producir 926 mg (41%) de 4-(4-bromofenil)-2-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol como un polvo amarillo pálido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNOS: 429,1; encontrado 430,0 [M+H]+, rr =3,41 min. (Método 4).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-4-il)fenil)propanoato de (S)-metilo
[0303]
Figure imgf000053_0003
[0304] A una mezcla en agitación de zinc (182 mg, 2,79 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió yodo (35,4 mg, 0,14 mmol). Cuando se eliminó el color, se añadieron más diyodo (35,4 mg, 0,14 mmol) y 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-yodopropanoato de (R)-metilo (306 mg, 0,93 mmol). Después de 30 min, se añadió DMF (1 ml) y la mezcla se desgasificó burbujeando a través de N2. A la mezcla de reacción se le añadieron 4-(4-bromofenil)-2-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol (400 mg, 0,93 mmol), Pd2dba3 (21 mg, 0,02 mmol) y diciclohexilo(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (19 mg, 0,05 mmol), la mezcla se desgasificó adicionalmente y luego se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante cromatografía en columna (AE al 10-80% en iso-hexanos). El producto obtenido se recogió en DCM (4 mL) y se lavó con agua (20 mL) y se secó a través de una frita hidrófoba. Los orgánicos se suspendieron en ACN (4 ml) y se concentraron para producir 432 mg (83%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-4-il)fenil)propanoato de (S)-metilo como una espuma amarilla. CLEM-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S: 552,7; no se observó ión, tR =3,36 min. (Método 4).
[0305] El Compuesto 80 se preparó a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(2-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-4-il)fenil)propanoato de (S)-metilo y ácido 4-(terc-butil)benzoico usando los Procedimientos Generales 8, 7 y luego 4.
4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)benzaldehído
[0306]
Figure imgf000054_0001
[0307] A una suspensión con agitación de 4-(tiazol-2-il)benzaldehído (349 mg, 1,84 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0,07 mmol), ácido piválico (64,2 pl, 0,55 mmol), carbonato de potasio (382 mg, 2,77 mmol) y acetato de paladio (II) (8 mg, 0,04 mmol) en DMA (5,15 ml) bajo nitrógeno se añadió una solución de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (500 mg, 1,84 mmol) en DMA (1 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces y luego se calentó a 100°C durante 6 h. Una vez enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con AE (40 ml), se lavó con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido de color marrón verdoso. El producto crudo se purificó por cromatografía (0-50% AE en hexanos) para producir 270 mg (37%) de 4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)benzaldehído como un sólido amarillo iridiscente. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H25NO2S: 379,5; encontrado 380,0 [M+H]+, rr =2,99 min. (Método 8).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenil) acrilato de metilo
[0308]
Figure imgf000054_0002
[0309] Una mezcla con agitación de 1,1,3,3-tetrametilguanidina (86 pl, 0,69 mmol) se añadió a una suspensión de 4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)benzaldehído (260 mg, 0,685 mmol) y 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (185 mg, 0,62 mmol) en THF anhidro (10 ml) bajo nitrógeno, a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (50 ml), se pasó a través de un cartucho de separación de fases y la fase orgánica se concentró al vacío para producir un sólido amarillo. El sólido se trituró con AE/EtOH (20 ml) y el sólido recogido se lavó con EtOH (10 ml) y Et2O para producir 284 mg (79%) de metilo 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenil)acrilato como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C31H38N2O5S: 550,7; encontrado 551,0 [M+H]+, rT =3,11 min. (Método 8).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenil)propanoato de metilo
[0310]
Figure imgf000054_0003
[0311] Una mezcla con agitación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenil)acrilato de metilo (50 mg, 0,091 mmol) disuelto en dioxano (5 ml) se hidrogenó usando un hidrogenador H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm, hidrógeno completo, 40°C, 1 ml/min). La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 21 mg (29%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol-2-il)fenilo)propanoato de metilo como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S: 552,7; encontrado 553,0 [M+H]+, rr =1,85 min. (Método 8).
[0312] E l Compuesto 81 s e p re p a ró a p a r t ir d e 2 -( ( te rc -b u to x ic a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -(5 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il) t ia z o l-2 -il) fe n i l)p ro p a n o a to d e m e tilo y c lo ru ro d e 4 -( te rc -b u t il) b e n z o í lo u s a n d o lo s Procedimientos Generales 8, 3 y luego 4.
[0313] E l Compuesto 82 s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a l C o m p u e s to 81 u s a n d o 4 -(2 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il) t ia z o l-5 -il)b e n z a ld e h íd o e n lu g a r d e 4 -(5 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il) t ia z o l-2 - i l) b e n z a ld e h íd o .
2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo
[0314]
Figure imgf000055_0001
[0315] P re p a ra d o u s a n d o INT-3: A u n a s o lu c ió n c o n a g ita c ió n d e 2 ,4 -d is u lfu ro d e 2 ,4 -b is (4 -m e to x ife n il) -1 ,3 ,2 ,4 -d it ia d ifo s fe ta n o (65 ,7 m g , 0 ,16 m m o l) en T H F (3 m l) s e a ñ a d ió 2 -(4 -( te rc -b u t i l) b e n z a m id o ) -3 -(4 -(2 -(4 -(h e p t i lo x i)b e n z o il)h id ra z in a c a rb o n il) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) -m e t ilo INT-3 (100 ,0 m g , 0 ,16 m m o l) y la m e z c la s e c a le n tó a 65 °C . D e s p u é s d e 1 h, la m e z c la d e re a c c ió n s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra fía en c o lu m n a (10 -100 % A E e n is o -h e x a n o s ) p a ra p ro p o rc io n a r 37 ,0 m g (29 % ) d e (S ) -2 -(4 -( te rc -b u t i l) b e n z a m id o ) -3 -(4 -(5 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il) -1 ,3 ,4 -t ia d ia z o l-2 - i l) fe n il)p ro p a n o a to c o m o un s ó lid o a m a r illo . C L E M -E S I (m /z ) c a lc u la d o p a ra C 36H 43N 3O 4S: 613 ,8 ; n o se o b s e rv ó ió n , tR = 3 ,31 m in . (Método 4).
[0316] E l Compuesto 83 s e p re p a ró a p a r t ir d e 2 -(4 -( te r c -b u t i l) b e n z a m id o ) -3 -(4 -(5 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il) -1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) -m e t ilo u s a n d o e l Procedimiento general 4.
[0317] E l Compuesto 84 s e p re p a ró u s a n d o 3 -b ro m o -5 -c lo ro -1 ,2 ,4 - t ia d ia z o l, á c id o (4 -(h e p t i lo x i) fe n il)b o ró n ic o e INT-13 u s a n d o lo s Procedimientos Generales 10, 10 y 8 s e c u e n c ia lm e n te .
2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-fenil)propanoato de (S)-terc-butilo (INT-5)
[0318]
Figure imgf000055_0002
[0319] P re p a ra d o u s a n d o Procedimiento general 9: U n a s o lu c ió n a g ita d a d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -h id ro x ife n il)p ro p a n o a to h id ra ta d o d e (S ) - te rc -b u t ilo (25 g, 64 ,2 m m o l) e n D C M (100 m l) s e t ra tó c o n M g S O 4 (4 ,01 g, 33 ,7 m m o l) . D e s p u é s d e 15 m in , la m e z c la s e f i lt ró y s e la v ó c o n D C M (2 x 20 m L ). L o s e x tra c to s o rg á n ic o s s e tra ta ro n c o n W -e til-W - is o p ro p ilp ro p a n -2 -a m in a (17 ,41 g, 134 ,7 m m o l) y s e a g ita ro n . E s ta s o lu c ió n s e tra tó c o n 1 ,1 ,1 - tr if lu o ro -W -fe n il-W -( ( t r if lu o ro m e t il)s u lfo n il)m e ta n o s u lfo n a m id a (26 ,44 g, 74 ,01 m m o l) y la m e z c la se d e jó en a g ita c ió n d u ra n te la n o c h e a te m p e ra tu ra a m b ie n te . La m e z c la s e tra tó co n a g u a (50 m l) y N a H C O 3 a c u o s o s a tu ra d o (20 m l) y se a g itó v ig o ro s a m e n te d u ra n te 10 m in . L a s c a p a s s e s e p a ra ro n y la c a p a o rg á n ic a s e la v ó a d ic io n a lm e n te c o n N a H C O 3 a c u o s o s a tu ra d o (2 x 50 m L ), a g u a (50 m L ) y N a H C O 3 a c u o s o s a tu ra d o (50 m L ) y s e c o n c e n tró . E l C o m p u e s to s e p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra fía (A E /h e x a n o s ) p a ra p ro p o rc io n a r 26 ,85 g (79 % ) d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -( ( ( t r if lu o ro m e t i l) s u lfo n i l)o x i) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-5. C L E M -E S I (m /z ) c a lc u la d o p a ra C 22H 24F 3N O 7S: 503 ,1 ; e n c o n tra d o 526 ,1 [M N a ]+, rT = 4 ,12 m in (Método 3).
2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S ) - te rc -b u t ilo (INT-6)
[0320]
Figure imgf000056_0001
[0321] U n a s o lu c ió n d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -( ( ( t r i f lu o ro m e t i l) s u lfo n il)o x i) fe n il)p ro p a n o a to d e (S)-terc-b u tilo INT-5 (26 ,85 g, 53 ,4 m m o l) , a c e ta to d e p o ta s io (15 ,71 g, 160 ,1 m m o l) , b is -p in a c o la to b o ra n o (27 ,1 g, 106 ,7 m m o l) y D M S O (100 m l) s e d e s g a s if ic ó c o n un f lu jo c o n s ta n te d e g a s n it ró g e n o d u ra n te 5 m in u to s . A e s ta s o lu c ió n s e le a ñ a d ió P d C b(d p p f) (1 ,95 g, 2 ,67 m m o l) y la s o lu c ió n s e d e s g a s if ic ó m á s y s e m a n tu v o b a jo u n a a tm ó s fe ra d e n itró g e n o . L a m e z c la s e c a le n tó a 100 °C d u ra n te 18 h, lu e g o s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e d ilu y ó c o n A E (50 m L ) y se la v ó c o n N a H C O 3 a c u o s o s a tu ra d o (20 m L), a g u a (3 x 30 m L ), s e s e c ó s o b re M g S O 4, s e f i lt ró y e l d is o lv e n te s e e lim in ó a p re s ió n re d u c id a . E l C o m p u e s to se p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a p a ra d a r 11 ,10 g (41 % ) d e 2 -( ( ( b e n c i lo x i)c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-6 c o m o un a c e ite . C l E m -E S I (m /z ) c a lc u la d o p a ra C 27H 36B N O 6: 481 ,3 ; e n c o n tra d o 504 ,3 [M N a ]+, r r = 4 ,21 m in (Método 3). 1H R M N (400 M H z , D M S O ) ó 7 ,72 (d, J=8,3 H z, 1H ), 7 ,60 (d, J=8,0 H z, 2 H ), 7 ,42 - 7 ,11 (m , 6 H ), 4 ,98 (s , 2 H ), 4 ,22 - 4 ,08 (m , 1 H ), 3 ,03 (dd , J = 13 ,7 , 5 ,2 H z, 1H ), 2 ,85 (dd , J = 13 ,6 , 10,1 H z, 1H ), 1 ,36 (s, 6 H ), 1 ,30 (s , 9 H ), 1 ,22 - 1 ,13 (m , 6 H ).
2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S ) - te rc -b u t ilo (INT-7)
[0322]
Figure imgf000056_0002
[0323] P re p a ra d o u s a n d o General Procedimiento 10: U n a m e z c la a g ita d a d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-6 (21 ,7 g, 45 ,0 m m o l) y 5 -b ro m o -2 -y o d o p ir im id in a (15 ,4 g, 54 ,0 m m o l) e n d io x a n o (400 m l) co n c a rb o n a to d e s o d io d e c a h id ra ta d o (25 ,7 g, 90 m m o l) en s e d e s g a s if ic ó a g u a (100 m l). S e a ñ a d ió P d C b(d p p f) (0 ,99 g, 1 ,4 m m o l) y la m e z c la s e d e s g a s if ic ó a d ic io n a lm e n te y lu e g o s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 5 h. S e d e jó e n fr ia r la m e z c la m ie n tra s s e a g ita b a d u ra n te la n o c h e . L a m e z c la se v e r t ió s o b re a g u a (1 l) y A E (300 m l) y se a g itó d u ra n te 30 m in . L a m e z c la s e f i lt ró y la s c a p a s s e s e p a ra ro n . L a c a p a a c u o s a s e e x tra jo a d ic io n a lm e n te c o n A E (2 x 200 m l) y la s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n a g u a (2 x 100 m l) y lu e g o co n s a lm u e ra (50 m l), se s e c a ro n s o b re M g S O 4 y s e c o n c e n tra ro n . L a c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a (A E /h e x a n o s ) d io 14 ,84 g (63 % ) d e (S ) - te rc -b u t ilo 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -(5 -b ro m o p ir im id in -2 -il) fe n i l)p ro p a n o a to INT-7. C L E M -E S I (m /z ) c a lc u la d o p a ra C 25H 26B rN 3O 4: 511 ,1 ; e n c o n tra d o 534 ,0 [M N a ]+, r r = 2 ,97 m in (Método 11).
2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S ) - te rc -b u t ilo (INT-8)
[0324]
Figure imgf000056_0003
[0325] P re p a ra d o u s a n d o el Procedimiento General 10: U n a s o lu c ió n a g ita d a d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -(5 -b ro m o p ir im id in -2 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-7 (759 m g, 1 ,48 m m o l) , á c id o (4 -(h e p t i lo x i) fe n il)b o ró n ic o (455 m g , 1 ,93 m m o l) y b ic a rb o n a to d e s o d io (311 m g, 3 ,70 m m o l) e n a c e to n it r i lo (5 m l), T H F (5 m l) y a g u a (4 m l) se d e s g a s if ic a ro n c o n N 2 d u ra n te 5 m in . S e a ñ a d ió P d (d p p f)C b (108 m g , 0 ,15 m m o l) y la re a c c ió n s e c a le n tó a 110 °C en el microondas durante 50 min. La reacción se diluyó con AE y luego se filtró agua. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (AE/hexanos) para proporcionar 591 mg (62 %) de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT-8 como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C38H45N3O5: 623,8; no se observó m/z, ír =3,42 min (Método 8).
2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo (INT-9)
[0326]
Figure imgf000057_0001
[0327] A una solución agitada de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT-8 (591 mg, 0,95 mmol) en AE (25 ml) se añadió Pd/C (101 mg, 0,09 mmol) y la suspensión se desgasificó con H2. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H2 durante la noche, luego se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar 405 mg (83%) de 2-amino-3-(4-(5-(4)-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT-9. CLEM-ESI (m/z) calculado para C30H39N3O3: 489,3; encontrado: 490,2 [M+H]+, rr =2,35 min (Método 8).
Ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico (Compuesto 85)
[0328]
Figure imgf000057_0002
[0329] Una solución agitada de 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT 9 (1,34 g, 2,74 mmol) y ácido 4-(terc-butil)benzoico (0,54 g, 3,01 mmol) en DMF (5 ml) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (1,01 ml, 5,47 mmol) se trató con HATU (1,09 g, 2,87 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató con agua (60 ml) e iso-hexanos (20 ml) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 10 ml), después iso-hexanos (10 mL) y se secó en el horno de vacío. El éster se recogió en DCM (5 ml) y se trató con TFA (5 ml). Después de 2 h, la mezcla se trató con tolueno (5 ml) y se evaporó. El residuo se recogió en DMSO (6 ml), luego se trató con agua (20 ml) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 15 ml), luego con acetonitrilo (2 x 5 ml) y se secó en el horno de vacío para dar 1,40 g (85%) de ácido (S)-2-(4-(terc- butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 85 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H43N3O4; 593,3; encontrado: 594,0 [M+H]+, rr =11,18 min (Método 9) y 97% e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,79 (ancho, s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,45 - 8,27 (m, 2H), 7,89 - 7,69 (m, 4H), 7,57 - 7,38 (m, 4H), 7,18 - 7.02 (m, 2H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 4.03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,48 - 1,20 (m, 17 H), 0,96 - 0,82 (m, 3H).
[0330] Los Compuestos 86 - 102, 104 - 158 y 296 se prepararon a partir de 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT-8 utilizando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(terc-butil)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo (INT-10)
[0331]
Figure imgf000058_0001
[0332] S e p re p a ró u s a n d o el Procedimiento General 10: U n a s o lu c ió n a g ita d a d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -(5 -b ro m o p ir im id in -2 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-7 (0 ,96 g, 1 ,86 m m o l) , á c id o (4 -( te rc -b u t i l ) fe n il)b o ró n ic o (0 ,43 g, 2 ,42 m m o l) y b ic a rb o n a to d e s o d io (0 ,39 g, 4 ,66 m m o l) e n a c e to n it r i lo (5 m l), s e d e s g a s if ic a ro n T H F (5 m l) y a g u a (5 m l) c o n N 2 d u ra n te 5 m in . S e a ñ a d ió P d (d p p f)C l2 (0 ,136 g, 0 ,186 m m o l) y la re a c c ió n se c a le n tó a 110 °C e n el m ic ro o n d a s d u ra n te 45 m in . L a re a c c ió n s e d ilu y ó co n A E (50 m l) y s e f i lt ró s o b re c e lite . La fa s e o rg á n ic a s e la v ó co n a g u a (100 m l) y s e c o n c e n tró . E l p ro d u c to b ru to s e p u r if ic ó m e d ia n te c ro m a to g ra f ía e n g e l d e s í lic e (A E / is o h e x a n o s ) p a ra p ro p o rc io n a r 757 m g (70 % ) d e 2 -( ( ( ( b e n c ilo x i)c a rb o n i l)a m in o ) -3 -(4 -(5 ) -(4 -( te rc -b u t i l) fe n il)p ir im id in -2 -il) fe n i l)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-10 c o m o un p o lv o b la n c o . C L E M -E S I (m /z ) c a lc u la d o p a ra C 35H 39N 3O 4: 565 ,3 ; n o s e o b s e rv ó m /z , tR = 3 ,39 m in (Método 8).
2-amino-3-(4-(5-(4-(terc-butil)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-propanoato de (S ) - te rc -b u t ilo (INT-11)
[0333]
Figure imgf000058_0002
[0334] A u n a s o lu c ió n a g ita d a d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -(5 -(4 -( te rc -b u t i l) fe n il)p ir im id in -2 -il) fe n i l)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-10 (757 m g, 1 ,34 m m o l) e n A E (100 m l) s e a ñ a d ió P d /C (142 m g, 0 ,13 m m o l) y la s u s p e n s ió n se d e s g a s if ic ó co n H 2. L a m e z c la se a g itó v ig o ro s a m e n te b a jo u n a a tm ó s fe ra d e H 2 d u ra n te la n o ch e , lu e g o s e f i lt ró a t ra v é s d e c e lite y e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró p a ra d a r 532 m g (88 % ) d e 2 -a m in o -3 -(4 -(5 -(4 ) -( te rc -b u t il) fe n il)p ir im id in -2 - i l) fe n il)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-1l.C L E M -E S I (m /z ) c a lc u la d o p a ra C 27H 33N 3O 2: 431 ,3 ; e n c o n tra d o : 432 ,0 [M H ]+, n = 2 ,01 m in (Método 4).
[0335] L o s C o m p u e s to s 159 - 181 s e p re p a ra ro n a p a r t ir d e 2 -a m in o -3 -(4 -(5 -(4 -( te rc -b u t i l) fe n il)p ir im id in -2 -il) fe n i l)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-11 u s a n d o lo s Procedimientos Generales 3 o 7 s e g u id o d e 4 u 8.
[0336] E l Compuesto 182 se p re p a ró d e u n a m a n e ra a n á lo g a a 165 p a r t ie n d o d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -h id ro x ife n il)p ro p a n o a to d e (R )- te rc -b u t ilo .
[0337] E l Compuesto 183 s e p re p a ró a p a r t ir d e á c id o (S ) -3 -(4 -(5 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il)p ir im id in -2 - i l) -2 -(4 -h id ro x ib e n z a m id o )p ro p a n o ic o , C o m p u e s to 114 u s a n d o e l Procedimiento General 13.
[0338] L o s C o m p u e s to s 184 - 190 s e p re p a ra ro n a p a r t ir d e 2 -a m in o -3 -(4 -(5 -(4 -(h e p t i lo x i) fe n il)p ir im id in -2 -il) fe n i l)p ro p a n o a to d e (S ) - te rc -b u t ilo INT-9 u s a n d o Procedimientos Generales 13 y 8. s e c u e n c ia lm e n te .
[0339] E l C o m p u e s to 191 s e p re p a ró d e u n a m a n e ra a n á lo g a a 85 p a rt ie n d o d e 2 -( ( (b e n c ilo x i) c a rb o n il)a m in o ) -3 -(4 -h id ro x ife n il)p ro p a n o a to d e (R )- te rc -b u t ilo .
Ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoico (Compuesto 192)
[0340]
Figure imgf000059_0001
[0341] Una solución con agitación de 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT-9 (5,50 g, 11,23 mmol) y ácido 5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxílico (2,13 g, 11,57 mmol) en DMF (50 ml) y DIEA (6,22 ml, 33,70 mmol) se trató en porciones con HATU (4,48 g, 11,79 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató con agua (200 ml) e /so-hexanos (20 ml) y se agitó durante 10 min. El producto se recogió por filtración, se lavó con /so-hexanos (2 x 30 ml), agua (2 x 50 ml) y después MeOH (20 ml) e /so-hexanos (30 ml). El éster se recogió en DCM (50 mL) y se trató con TFA (10 mL). Después de 1 h, se añadió TFA adicional (15 ml). Después de 5 h más, la mezcla se trató con tolueno (20 ml) y se concentró. El residuo se lavó con acetonitrilo (25 mL), luego se recogió en DMSO (20 mL), luego se trató con agua (100 mL) y se agitó durante 1 h. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (4 x 50 ml), luego con acetonitrilo (3 x 30 ml) y se secó en un horno de vacío para dar 5,30 g (75%) de ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico, Compuesto 192 como un sólido blanquecino. CLEM-ESI (m/z) calculado para C35H41N3O4S: 599,3; no se observó m/z, ír =11,10 min (Método 10). La pureza quiral fue 98% e.e. (Método Qu/ral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,87 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,47 - 8,17 (m, 2H), 7,96 - 7,71 (m, 2H), 7,64 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,02 (m, 2H), 6,93 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,48 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,27 (dd, J=13,9, 4,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=13,9, 10,6 Hz, 1H), 1,90 - 1,58 (m, 2H), 1,58 - 1,01 (m, 17H), 1,01 - 0,69 (m, 3H).
[0342] El Compuesto 193 se preparó de manera análoga a 192 partiendo de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-hidroxifenil)propanoato de (R)-terc-butilo.
(4-(terc-but/l)benzo/l)-L-t/ros/nato de de terc-but/lo
[0343]
Figure imgf000059_0002
[0344] Se preparó usando el Proced/m/ento General 7. En una solución de ácido 4-(terc-butil)benzoico (8,3 g, 46,4 mmol) en DMF (100 ml) se añadieron HATU (19,2 g, 50,6 mmol), TEA (17,6 ml, 126,4 mmol) y 2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de (S)-terc-butilo (10,0 g, 42,1 mmol). Después de 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con AE, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, luego se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 12,9 g (69%) (4-(terc-butil)benzoil)-L-tirosinato de de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H31NO4: 397,5; no se observó m/z, ír =3,59 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,04 (t, J=5,7 Hz, 2H), 6,78 - 6,70 (m, 2H), 6,59 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,91 (dt, J=7,5, 5,6 Hz, 1H), 3,15 (qd, J=14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
(S)-2-(4-(terc-but/l)benzam/do)-3-(4-(((trifluoromet/l)sulfon/l)ox/)fen/lpropanoato de terc-but/lo (INT-12)
[0345]
Figure imgf000060_0001
[0346] Preparado usando el Procedimiento General 9. En una solución de (4-(terc-butil)benzoil)-L-tirosinato de terc-butilo (8,0 g, 17,9 se añadieron DIEA (3,7 ml, 1,2 mmol) y bis(trifluorometanosulfonimida) de W-fenilo (7,0 g, 19,7 mmol). Después de agitar durante 36 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y luego se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% y NaHCÜ3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para proporcionar 9,5 g (100%) (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato de terc-butilo INT-12, que se usó sin purificación adicional. CLEM-ESI (m/z) calculado para C25H30F3NO6S: 529,6; no se observó m/z, rr =4,42 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,69 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,94 (dt, J=6,9, 5,9 Hz, 1H), 3,24 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
(S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo ( IN T -13)
[0347]
Figure imgf000060_0002
[0348] En una solución desgasificada de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato INT-12 (9,5 g, 24 mmol), KOAc (7,0 g, 72 mmol) y bis-pinacolatoborano (9,1 g, 36 mmol) en d Ms O (20 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,87 g, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con AE y luego se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 7,2 g (60%) de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo lNT-13. Lc MS-ESi (m/z) calculado para C30H42BNO5: 507,5; no se observó m/z, tR =4,53 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,74 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,05 - 4,92 (m, 1H), 3,27 (qd, J=13,7, 5,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 (m, 21H).
(S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoato de terc-butilo (INT-14)
[0349]
Figure imgf000060_0003
[0350] Preparado utilizando el Procedimiento General 10. En una solución desgasificada de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4, 4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato INT-13 (1,0 g, 2,0 mmol), Na2HcO3 (420 mg, 3,9 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (615 mg, 2,2 mmol) en 2/2/1 ACN/THF/H2O se añadió Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 630 mg (58%) de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoato de ferc-butilo INT-14. CLEM-ESI (m/z) calculado para C2sH32BrN4O3: 538,5; no se observó m/z, ír =4,66 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,84 - 8,78 (s, 2H), 8,31 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,30 (dd, J=12,9, 7,1 Hz, 2H), 6,65 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,94 (m, 1H), 3,43 - 3,20 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
[0351] Los Compuestos 194 a 236 se prepararon a partir de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(tercbutil)benzamido)propanoato de ferc-butilo INT-14 utilizando general Procedimientos 10 y 8 secuencialmente.
(5-(terc-butil)tiofeno-2-carbonil)-L-tirosinato de ferc-butilo
[0352]
Figure imgf000061_0001
[0353] Preparado usando el Procedimiento General 7. En una solución de ácido 5-(ferc-butil)tiofeno-2-carboxílico (1,93 g, 10,0 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron HATU (4,56 g, 12,0 mmol) y TEA (4,18 ml, 30,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se añadió 2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de (S)-terc-butilo (2,37 g, 10,0 mmol). Después de 1 h, se vertió la mezcla de reacción en 400 mL de agua helada y se filtró el sólido. El sólido se disolvió en DCM y AE, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 3,6 g (89%) de (5-(ferc-butil)tiofeno-2-carbonilo)-L-tirosinato de ferc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H29NO4S: 403,2; encontrado: 426,1 [M+Na]+, ír =9,07 min (Método 2).
(S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato de ferc-butilo (INT-15)
[0354]
Figure imgf000061_0002
[0355] Se preparó usando el Procedimiento General 9. En una solución de (5-(ferc-butil)tiofeno-2-carbonil)-L-tirosinato de ferc-butilo (3,52 g, 8,72 mmol) se añadieron DIEA (4,56 ml, 26,17 mmol) y bis(trifluorometanosulfonimida) de N-fenilo (3,27 g, 9,16 mmol). Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y luego se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía para proporcionar 4,10 g (87,6%) de (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato de ferc-butilo INT-15. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H28F3NO6S2: 535,1; no se observó m/z, ír =4,22 min (Método 3).
(S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de fercbutilo (INT-16)
[0356]
Figure imgf000062_0001
[0357] A una solución desgasificada de (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato de terc-butilo INT-15 (3,89 g, 7,26 mmol), Ko Ac (2,14 g, 21,79 mmol) y bis-pinacolatoborano (2,40 g, 9,44 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,27 g, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 600 mL de agua helada y el sólido se filtró. El precipitado se diluyó con AE, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 3,68 g (99%) de (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butilo iNt -16. CLEM-ESI (m/z) calculado para C28H40BNO5S: 513,3; no se observó m/z, fR =4,51 min (Método 3).
(S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoato de ferc-butilo (INT-17)
[0358]
Figure imgf000062_0002
[0359] Preparado según el Procedimiento General 10. En una solución desgasificada de (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT-16 (510 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (570 mg, 2,0 mmol) en ACN/THF/NaHCO3 acuoso saturado 2/2/1 (10 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y AE (50 ml) y se filtró sobre Celite. La capa acuosa se extrajo con AE (3 x 30 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 342 mg (63%) de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoato de terc-butilo INT-17. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H30BrN3O3: 543,1; encontrado: 488,0 [M-tBu+H]+, rr =10,95 min (Método 2).
[0360] Los Compuestos 237 - 247 se prepararon a partir de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(tercbutil)tiofeno-2-carboxamido)propano de terc-butilo INT-17 utilizando los Procedimientos Generales 10 y 8 secuencialmente.
(S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-il)fenil)-propanoato de terc-butilo (INT-18)
[0361]
Figure imgf000062_0003
[0362] Preparado utilizando el Procedimiento General 1. En una solución desgasificada de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoato INT-14 (100 mg, 0,190 mmol) y Zn(CN)2 (44 mg, 0,370 mmol) en NMP (5 ml) se añadió Pd(Ph3) 4 (2 mg, 0,002 mmol). La mezcla se calentó durante 45 min a 80°C en un reactor de microondas y luego se repartió entre DCM y H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 75 mg (84%) de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT-18. CLEM-ESl (m/z) calculado para C29H32N4O3: 484,60; no se observó m/z, tR =4,17 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,97 (s, 2H), 8,38 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=13,1, 8,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J=34,5 Hz, 9H), 1,26 (d, J=21,0 Hz, 9H).
(S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo
[0363]
Figure imgf000063_0001
[0364] Preparado utilizando el Procedimiento General 2. Una solución de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-il)fenil)propanoato INT-18 (35 mg, 0,07 mmol), hidroxilamina (25 ml, 0,36 mmol, solución al 50% en H2O) y NEt3 (11 ml, 0,08 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 80°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con H2O para proporcionar 22 mg de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(N-)propanoato de hidroxicarbamimidoil)pirimidin-2-il)fenilo de terc-butilo. CLEM-ESl (m/z) calculado para C29H35N5O4: 517,6; encontrado 462,2 [M-tB+H]+, n =3,72 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 9,19 (s, 2H), 8,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,67 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=9,2, 8,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=10,3, 8,4 Hz, 2H), 6,74 (dd, J=7,1, 4,7 Hz, 1H), 5,00 (q, J=5,6 Hz, 1H), 2,83 (d, J=5,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,28 (d, J=22,0 Hz, 9H).
(S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo (Compuesto 248)
[0365]
Figure imgf000063_0002
[0366] Se preparó usando el Procedimiento General 5. Una solución de ácido heptanoico (7 mg, 0,05 mmol), HOBt (12 mg, 0,09 mmol) y EDC (13 mg, 0,09 mmol) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla resultante se disolvió en EtOH (2 ml) y se calentó durante 45 min a 80°C en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 1,5 mg de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo. CLEM-ESl (m/z) calculado para C36H45N5O4: 611,8; no se observó m/z, tR =5,5 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 9,45 (s, 2H), 8,44 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=12,7, 5,5 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J=18,9, 13,8, 5,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,92 (dt, J=15,3, 7,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,44 - 1,28 (m, 15 H), 0,93 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0367] (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoato se desprotegió usando el Procedimiento General 8 para proporcionar 1,4 mg (6% en total) de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(5- hexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 248. CLEM-ESl (m/z) calculado para C32H37N5O4: 555,68; no m/z observado, rT =11,03 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 9,41 (s, 2H), 8,47 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=15,1, 8,4 Hz, 4H), 6,60 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,21 -4,95 (m, 1H), 3,43 (ddd, J=20,0, 14,0, 5,6 Hz, 2H), 3,05 - 2,90 (m, 2H), 1,98 - 1,76 (m, 2H), 1,55 - 1,22 (m, 15 H), 0,91 (t, J=7,0 Hz, 3H).
(S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo
[0368]
Figure imgf000064_0001
[0369] Preparado usando el Procedimiento General 10. A una solución desgasificada de (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoato de terc-butilo INT-17 (180 mg, 0,3 mmol), carbonato de sodio (70 mg, 0,7 mmol) y ácido 4-hidroxifenilborónico (55 mg, 0,4 mmol) en 5 ml de ACN/THF/H2O 2/2/1 se añadió Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 45 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró, luego se disolvió en DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 131 mg (78%) de (S)-2-(5-(tercbutil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5)-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butil. CLEM-ESI (m/z) calculado para C32H35N3O4S: 557,7; no se observó m/z, tR =4.08 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,98 (s, 2H), 8,35 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 6,94 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=12,9, 5,8 Hz, 1H), 3,28 (qd, J=13,8, 5,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
Ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(deciloxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoico (Compuesto 249)
[0370]
Figure imgf000064_0002
[0371] Preparado usando los Procedimientos Generales 12. A una solución de (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo (20 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadieron 1-bromodecano (8 ml, 0,05 mmol) y K2CO3 (8 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 18 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se desprotegió usando el Procedimiento General 8 y luego se purificó mediante HPLC previa para proporcionar 3,9 mg (17%) de ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5)-(4-(deciloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 249. Cl EM-e S i (m/z) calculado para C38H47N3O4S: 641,9; no m/z observado, rr =13,49 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 59,01 (s, 2H), 8,36 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,13 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,44 (d, J=4,9 Hz, 2H), 1,91 - 1,72 (m, 2H), 1,47 (dd, J=15,0, 7,3 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (s, 12 H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0372] Los Compuestos 250 a 252 se prepararon a partir de (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo utilizando el Procedimiento General 12 seguido del Procedimiento General 8.
Ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(terc-butil)piperidina-1-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoico (Compuesto 253)
[0373]
Figure imgf000065_0001
[0374] Se preparó usando el Procedimiento General 11. En una solución desgasificada de INT-14 (50 mg, 0,09 mmol), terc-butóxido sódico (18 mg, 0,19 mmol) y 4-terc-butilpiperidina HCl (23 mg, 0,11 mmol) en dioxano (2,5 mL) se añadieron Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo (6 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 45 min a 120°C en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria. El intermedio aislado se desprotegió usando el Procedimiento General 8 para proporcionar 2,9 mg (6%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(terc-butil)piperidin-1 -il)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 253. CLEM-e S i (m/z) calculado para C33H42N4O3: 542,7; encontrado 543,3 [M+H]+, rT =10,79 min (pureza). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,52 (s, 2H), 8,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J=11,3, 8,4 Hz, 4H), 6,79 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J=6,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J=11,9 Hz, 2H), 3,47 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J=11,5 Hz, 2H), 1,88 (d, J=12,0 Hz, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,24 (dd, J=24,7, 12,8 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H).
[0375] El Compuesto 254 se preparó a partir de INT-14 usando el Procedimiento General 11 y luego el Procedimiento General 8.
(S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol-5-il)pirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)-benzamido)propanoato de terc-butilo
[0376]
Figure imgf000065_0002
[0377] En una solución de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-cianopirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT- 18 (34 mg, 0,07 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron NH4Cl (7,5 mg, 1,4 mmol) y NaN3 (7 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h, luego se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 4,6 mg (12%) de (S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol-5-il)pirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C29H33N7O3: 527,6; no se observó m/z, tR =3,83 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 9,35 (s, 2H), 8,42 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,13 (dd, J=14,4, 7,1 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J=21,0, 13,6, 6,7 Hz, 2H), 1,47 (d, J=6,8 Hz, 9H), 1,33 (s, 9H).
[0378] El Compuesto 255 se preparó a partir de (S)-3-(4-(5-(2H-tetrazol-5-il)pirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoato de terc-butilo usando el Procedimiento General 12 y luego el Procedimiento General 8.
[0379] El Compuesto 256 se preparó a partir de INT-14 y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo) isoindolin-1-ona usando los Procedimientos Generales 10, 12 y 8.
[0380] El Compuesto 257 se preparó a partir de INT-14 y éster de pinacol del ácido 6-hidroxipiridin-3-borónico usando los Procedimientos Generales 10, 12 y 8.
[0381] El Compuesto 258 se preparó a partir de INT-13 y 5-(benciloxi)-2-cloro-pirimidina usando el Procedimiento General 10, seguido por el Procedimiento General 8.
[0382] Los Compuestos 259 y 260 se prepararon a partir de INT-14 y el ácido borónico apropiado usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
4-(4-(heptiloxi)fenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0383]
Figure imgf000066_0001
[0384] A una solución con agitación de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (447 mg, 1,65 mmol) en dioxano (5 ml) se añadieron 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 1,65 mmol), yoduro de cobre I (31,4 mg, 0,17 mmol), (1R,2R)-W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (234 mg, 1,65 mmol) y carbonato de potasio (456 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho corto de celite y se eluyó con AE (50 ml). Los orgánicos se lavaron con cloruro de amonio (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml), luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 602 mg (89%) de 4-(4-(heptiloxi)fenilo)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H34N2O4: 390,5; encontrado 319,0 [M+H]+, rr =2,90 min. (Método 4).
1-(4-(heptiloxi)fenil)piperazin-2-ona
[0385]
Figure imgf000066_0002
[0386] A terc-butilo 4-(4-(heptiloxi) Se añadió fenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato (540 mg, 1,38 mmol) de 4M HCl en dioxano (2,07 ml, 8,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con hexano (5 ml) y se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (79/20/1 DCM/MeOH/NH4) para producir 325 mg (80%) de 1-(4-(heptiloxi)fenil)piperazin-2-ona como un sólido incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C17H26N2O2: 290,4; encontrado 291,0 [M+H]+, tR =1,49 min. (Método 4).
[0387] El Compuesto 261 se preparó a partir de INT-12 y 1-(4-(heptiloxi)fenil)piperazin-2-ona usando los Procedimientos Generales 11 y 8.
[0388] El Compuesto 262 se preparó de una manera similar a partir de INT-12 y 1-(4-(heptiloxi)fenil)imidazolidin-2-ona usando los Procedimientos Generales 11 y 8.
[0389] El Compuesto 263 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de (S)-metilo, ácido 4-(terc-butil)benzoico y 1-(4-(heptiloxi)fenil)piperidin-4-ona usando los Procedimientos Generales 7, 14, 15 y luego 4.
4-(4-(heptiloxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0390]
Figure imgf000066_0003
[0391] A una solución con agitación de 1-bromo-4-(heptiloxi)benceno (668 mg, 2,46 mmol) en THF (5 ml) a -78°C se añadió butillitio (985 ml, 2,46 mmol). Después de 30 min, se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (491 mg, 2,46 mmol) en THF (2 ml). Después de 10 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl (50 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (5-70% ACME en /so-hexanos) para proporcionar 0,4 g (33%) de 4-(4-(heptiloxi)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H37NO4: 391,5; encontrado 414,0 [M+Na]+, fR =2,24 min. (Método 4).
4-(4-(hept/lox/)fen/l)p/per/d/na (INT-19)
[0392]
Figure imgf000067_0001
[0393] A una solución con agitación de 4-(4-(heptiloxi)fenil)-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-but/lo (388 mg, 0,99 mmol) y trietilsilano (791 pl, 4,95 mmol) en Dc M (2 ml) enfriado a -30°C se añadió lentamente ácido 2,2,2-trifluoroacético (379 pl, 4,95 mmol) de una manera de gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se continuó agitando durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada/NaOH (50 ml/5 ml, 2 M) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (50 ml) y NaHCO3 (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para producir 166 mg (58%) de 4-(4-(heptiloxi)fenil)piperidina INT-19 como sólido blanco ceroso. CLEM-ESl (m/z) calculado para C18H29NO: 275,4; encontrado 276,0 [M+H]+, fR =2,88 min. (Método 11).
[0394] El Compuesto 264 se preparó usando INT-12 e INT-19 usando los Proced/m/entos Generales 11 y luego 8/.
[0395] El Compuesto 265 se preparó de manera similar a 264 usando INT-12 y 3-(4-(heptiloxi)fenil)pirrolidina usando los Proced/m/entos Generales 11 y luego 8.
[0396] El Compuesto 266 se preparó usando INT-12 y 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazina usando los Proced/m/entos Generales 11 y luego 8.
[0397] El Compuesto 267 se preparó usando INT-12, 4-(4-hidroxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 1-bromoheptano usando Proced/m/entos Generales 12, 8, 11 luego 8.
[0398] El Compuesto 268 se preparó usando INT-12, 1,4-diazepan-1-carboxilato de and1-bromo-4-(heptiloxi)benceno de terc-butilo usando Proced/m/entos Generales 11, 8, 11 luego, 8.
[0399] El Compuesto 269 se preparó usando 5-bromo-2-yodopiridina, INT-13 y ácido (4-(heptiloxi)fenil)borónico usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0400] El Compuesto 270 se preparó usando 5-bromo-2-yodopiridina, ácido (4-(heptiloxi)fenil)borónico e INT-13 usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0401] El Compuesto 271 se preparó usando 5-bromo-2-yodopirimidina, ácido (4-(heptiloxi)fenil)borónico e INT-13 usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0402] El Compuesto 272 se preparó usando 2-bromo-5-yodopirazina, ácido (4-(heptiloxi)fenil)borónico e INT-13 usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0403] El Compuesto 273 se preparó usando 3-cloro-6-yodopiridazina, ácido (4-(heptiloxi)fenil)borónico e INT-13 usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
3-(4-bromofen/l)-6-(4-(hept/lox/)fen/l)-1,2,4-tr/az/na (INT-20)
[0404]
Figure imgf000068_0001
[0405] A una solución con agitación de 4-bromobenzohidrazida (1,85 g, 8,62 mmol) en etanol (10 ml) se añadió ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min y luego se añadieron 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)etanona (1,35 g, 4,31 mmol) INT-4 y acetato de sodio (0,389 g, 4,74 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se lavó con /so-hexanos (20 ml) después se secó. El sólido se disolvió en NMP y se calentó a 120°C durante 16 h. El material bruto se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et2O (4 ml), se filtró, se trituró con etanol (3 x 2 ml), se filtró y se secó para producir 241 mg (13%) de 3-(4-bromofenil)-6-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-triazina INT-20 como un sólido naranja. Cl EM-ESI (m/z) calculado para C22^4BrN3O: 425,1; encontrado 426,3 [M+H]+, n =3,40 min (Método 8).
[0406] El Compuesto 274 se preparó de forma similar al 79 usando 3-(4-bromofenil)-6-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-triazina INT-20 en lugar de 2-(4-bromofenil)-4-(4-(heptiloxi)fenil)tiazol.
6-(4-bromofen/l)-3-(4-(hept/lox/)fen/l)-1,2,4-tr/az/na (INT-21)
[0407]
Figure imgf000068_0002
[0408] A una solución con agitación de 4-(heptiloxi)benzohidrazida (400 mg, 1,60 mmol) en etanol (15 ml) se añadió ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 min, luego se añadieron 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (222 mg, 0,80 mmol) y acetato de sodio (72,1 mg, 0,88 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtraron los cristales resultantes, se lavaron con /so-hexanos (20 ml) y después se secaron para proporcionar 108 mg (31%) de 6-(4-bromofenil)-3-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-triazina INT-21. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNaO: 425,1; encontrado 426,1 [M+H]+, tR =3,38 min (Método 8).
[0409] El Compuesto 275 se preparó de manera similar a 274 usando 6-(4-bromofenil)-3-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-triazina INT-21 en lugar de 3-(4-bromofenil)-6-(4-(heptiloxi)fenil)-1,2,4-triazina.
[0410] El Compuesto 276 se preparó usando 274 usando los Proced/m/entos Generales 7 y 8.
[0411] Los Compuestos 277 y 278 se prepararon usando INT-16 y 5-bromo-2-yodopiridina usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0412] Los Compuestos 279 y 280 se prepararon usando INT-16 y 3-cloro-6-iodopyridazine usando Proced/m/entos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente.
[0413] Los Compuestos 281 y 282 se prepararon usando INT-16 y 2-bromo-5-yodopirazina usando los Proced/m/entos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0414] El Compuesto 283 se preparó a partir del Compuesto 279 y glicinato de terc-butilo usando los Proced/m/entos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0415] El Compuesto 284 se preparó a partir del Compuesto 281 y glicinato de terc-butilo usando los Proced/m/entos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0416] El Compuesto 285 se preparó a partir del Compuesto 277 y glicinato de terc-butilo usando los Proced/m/entos Generales 7 y 8 secuencialmente.
2-(4-(hept/lox/)fen/l)-2-oxoet/lo 4-bromobenzoato
[0417]
Figure imgf000069_0001
[0418] A una solución de 2-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)etanona INT-4 (1,3 g, 4,2 mmol) y ácido 4-bromobenzoico (0,70 g, 3,5 mmol) en ACN (30 ml) se añadió TEA (0,72 ml, 5,2 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se vertió sobre una solución acuosa. A continuación, se agitaron ácido cítrico y AE durante 10 min antes de que se recogiera el sólido por filtración. La torta se lavó con agua e /so-hexanos y luego se secó para proporcionar 905 mg (57%) de 4-bromobenzoato de 2-(4-(heptiloxi)fenil)-2-oxoetilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H25BrO4: 432,1; encontrado 433,2 [M+H]+, ír =3,24 min (Método 8).
2-(4-bromofen/l)-5-(4-(hept/lox/)fen/l)-1H-/m/dazol
[0419]
Figure imgf000069_0002
[0420] A una solución de 2-(4-(heptiloxi)fenil)-2-oxoetilo 4-bromobenzoato (905 mg, 2,09 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió CH3COONH4 (1600 mg, 20,9 mmol). Después de calentar durante la noche a 115°C, la mezcla de reacción se diluyó con agua ac. NaHCO3 y se extrajo en DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para proporcionar 370 mg (33%) de 2-(4-bromofenil)-5-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22^5BrN2O: 412,1; encontrado 413,2 [M+H]+, rr =2,33min (Método 8).
2-(4-bromofen/l)-5-(4-(hept/lox/)fen/l)-1-((2-(tr/met/ls/l/l)etox/)met/l)-1H-/m/dazol
[0421]
Figure imgf000069_0003
[0422] A una solución de 2-(4-bromofenil)-5-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol (370 g, 900 mmol) en DMF (4 ml) se añadió NaH (40 mg, 980 mmol). Después de 2 h, se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (160 g, 990 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 32 mg (65%) de 2-(4-bromofenil)-5-(4-(heptiloxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol como un sólido de color tostado. CLEM-ESI (m/z) fue calculado para C28H39BrN2O2Si: 542,2; encontrado 543,3 [M+H]+, rr =3,35 min (Método 8).
2-((terc-butox/carbon/l)am/no)-3-(4-(4-(4-(hept/lox/)fen/l)-1-((2-(tr/met/ls/l/l)etox/)met/l)-1H-/m/dazol-2-/l)fen/l)propanoato de (S)-met/lo
[0423]
Figure imgf000070_0001
[0424] Se trató una suspensión agitada de zinc (68 mg, 1,03 mmol) en DMF (2 ml) con I2 (12 mg, 0,05 mmol). Después de que desapareció el color, se añadieron ((R)-metilo 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-yodopropanoato (110 mg, 0,34 mmol) y más I2 (12 mg, 0,05 mmol). la mezcla se desgasificó y luego 2-(4-bromofenil)-5-(4-(heptiloxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (170 mg, 0,31 mmol),-(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]diciclohexil 2-il)fosfina (7 mg, 0,02 mmol) y Pd2(dba)3 (8 mg, 7,8 pmol) se añadieron. Después de desgasificación ulterior, se añadió DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (AE/hexano) para proporcionar 55 mg (25%) de 2-((terc-butoxicarbonil)am/no)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)fenilo)propanoato de (S)-metilo como un aceite incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H55N3Ü6Si: 665,9; encontrado 666,4 [M+H]+, rr =3,10 min (M é to d o 8).
2 -a m /n o -3 -(4 -(4 -(4 -(h e p t/lo x /)fe n /l)-1 H -/m /d a zo l-2 -/l) fe n /l)-p ro p a n o a to de (S )-m e t/lo
[0425]
Figure imgf000070_0002
[0426] 2-amino-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo se preparó a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)am/no)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo usando el P roce d /m /en to G e n e ra l 8. CLEM-ESI (m/z) calculado para C26H33N3O3: 435,6; encontrado 436,3 [M+H]+, tR =1,43 min (M é to d o 8).
C lo rh /d ra to de ác/do (S )-2 -(4 -(te rc -b u t/l)b e n za m /d o )-3 -(4 -(4 -(4 -(h e p t/lo x /)fe n /l)-1 H -/m /d a zo l-2 -/l) fe n /l)p ro p a n o /co (C o m p u e s to 286)
[0427]
Figure imgf000070_0003
[0428] A una solución de ácido 4-(terc-butil)benzoico (25 mg, 0,14 mmol), 2-amino-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanoato de (S)-metilo (55 mg, 0,13 mmol) y TEA (53 ml, 0,38 mmol) en DMF (1 ml) se añadió HATU (53 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó en DCM y se lavó en solución ac. NaHCO3. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 14 mg (17%) de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4)-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H45N3O4: 595,8; encontrado 596,4 [M+H]+, rr =2,33 m/n. (M é tod o 8).
[0429] El aislado intermedio de éster se desprotegió usando e l P roce d /m /en to G e n e ra l 4 para proporcionar 14 mg (17,5%) de clorhidrato del ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanoico Compuesto 286 como un sólido de color tostado claro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4 : 581,8; encontrado 582,4 [M+H]+, tR =6,56 min (M étod o 9 ) .
4 -b ro m o -1 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il) - IH - im id a z o l
[0430]
Figure imgf000071_0001
[0431] En un vial se cargo acido (4-(heptiloxi)fenil)boronico (1,00 g, 4,24 mmol), 4-bromo-1H-imidazol (0,31 g, 2,1 mmol), Cu-(TMEDA)2(OH)2Cl2 (0,10 g, 0,21 mmol) y DCM (12 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 42 h, la mezcla se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 80 mg de producto impuro. La purificación adicional por cromatografía (CAN / DCM) proporcionó 42 mg (6%) de 4-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol como un aceite incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C16H21BrN2O: 336,1; encontrado 337,1 [M+H]+, tR =2,71 min (M é tod o 8).
Á c id o (S )-2 -(4 -(te rc -b u til)b e n z a m id o )-3 -(4 -(1 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il)-1 H -im id a z o l-4 - il) fe n il)p ro p a n o ic o (C o m p u e s to 287)
[0432]
Figure imgf000071_0002
[0433] Preparado utilizando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10. En un vial que contiene INT-13 (96 mg, 0,19 mmol) y 4-bromo-1-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol (64 mg, 0,19 mmol) en THF/CAN/H2O 2/2/1 (3 ml), se añadió Na2CO3 (40 mg, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,02 mmol). Después de calentar a 120°C durante 30 min en un reactor de microondas, la mezcla se diluyó con AE, se lavó con una solución ac. NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por cromatografía (AE/hexanos) proporcionó 14 mg (12%) del intermedio (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(1-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanoato de te rc -butilo como un sólido blanco.
[0434] El intermedio se desprotegió de acuerdo con el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8 para proporcionar 9 mg (8%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(1-(4-(heptiloxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanoico, Compuesto 287 como un sólido blanco. Cl Em -ESI (m/z) calculado para C36H43N3O4: 581,3; encontrado 582,2 [M+H]+, rT =8,33 min (M é to d o 9).
Á c id o (S )-2 -(4 -(te rc -b u til)b e n z a m id o )-3 -(4 -(1 -(4 '-m e til- [1 ,1 '-b ife n il]-4 - il) -1 H -p ira z o l-4 - il) fe n il)p ro p a n o ic o (C o m p u e s to 288)
[0435]
Figure imgf000071_0003
[0436] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10. En un vial que contiene INT-13 (100 mg, 0,20 mmol) y 4-bromo-1-(4'-metil-[1,T-bifenil]-4-il)-1H-pirazol (63 mg, 0,201 mmol) en 2/1 de ACN/H2O (3 ml) se añadió solución ac. NaHCO3 (670 pL, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol). Después de calentar a 120°C durante 60 min en un reactor de microondas, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución ac. NaHCO3, se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró. La purificación por cromatografía (AE/hexano) proporcionó 58 mg (47%) del intermedio (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(1-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)propanoato de terc-butilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H43N3O3: 613,8; encontrado 614,0 [M+H]+, rr =3,02 min (M é to d o 8). El intermedio se agitó en 4m HCl/dioxano durante 132 h y se filtró. El sólido resultante se lavó con hexano para proporcionar 13 mg de producto sólido. El filtrado se cargó en una columna de intercambio aniónico fuerte (SAX), se lavó con MeOH y se eluyó con AcOH al 5% en MeOH. Los licores de elución se combinaron con el sólido de trituración y se concentraron a l vac ío para proporcionar 18 mg (32%) de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(1-(4')-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)propanoico como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H35N3O3: 557,3; encontrado 558,0 [M+H]+, rr =9,37 min (M étod o 9 ).
2 -(4 -b ro m o fe n il)-2 -(5 -(te rc -b u til) tio fe n o -2 -c a rb o x a m id o )a c e ta to de m e tilo
[0437]
Figure imgf000072_0001
[0438] Preparado utilizando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 7. A una solución de 2-amino-2-(4-bromofenil)acetato de metilo, HCl (730 mg, 2,6 mmol), ácido 5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxílico (480 mg, 2,6 mmol) mmol) y TEA (1090 ml, 7,8 mmol) en DMF (10 ml) se añadió HATU (1090 mg, 2,9 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con AE (100 ml) y se lavó con 1 M HCl (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 900 mg (76%) de metil 2-(4-bromofenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)acetato como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C1sH20BrNO3S: 410,3; encontrado 412,0 [M+2]+, tR =2,71 min (M é tod o 8).
2 -(5 -(te rc -b u til) tio fe n o -2 -c a rb o x a m id o )-2 -(4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il) de m e tilo
[0439]
Figure imgf000072_0002
[0440] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10. Una solución de 2-(4-bromofenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)acetato (900 mg, 2,2 mmol), KOAc (650 mg, 6,6 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (670 mg, 2,6 mmol) en DMSO (10 ml) a 40°C se desgasificó. Se añadió PdCLdppf (80 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía (AE/hexano con 1% de TEA) para proporcionar 491 mg (41%) de 2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H32BNO5S: 457,4; encontrado 458,0 [M+H]+, tR =2,89 min (M é tod o 8).
Á c id o 2 -(4 -(5 -b ro m o p ir im id in -2 - il) fe n il)-2 -(5 -(te rc -b u til) t io fe n o -2 -c a rb o x a m id o )a c é tic o
[0441]
Figure imgf000073_0001
[0442] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10. Una mezcla de 2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-2-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fen¡l)acetato de metilo (320 mg, 0,71 mmol) y 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (220 mg, 0,78 mmol) en THF (2 ml) y ACN (2 ml) se trató con una soluc¡ón acuosa saturada NaHCO3 (1600 ml, 1,40 mmol) y se desgas¡f¡có (burbujeo de N2). Se añad¡ó PdChdppf (26 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 30 m¡n en un reactor de m¡croondas. La mezcla se vert¡ó sobre H2O (30 ml), se ac¡d¡f¡có con AcOH y se extrajo con AE (3 x 15 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se evaporaron y se pur¡f¡caron por cromatografía (AE/hexano con AcOH al 1%) para proporc¡onar 160 mg (46%) de ác¡do 2-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)acét¡co como un sól¡do blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C21H20BrNaO3S: 473,0; encontrado 474,0 [M+H]+, rT =2,68 m¡n (M é to d o 8).
Á c id o (S )-2 -(5 -(te rc -b u til) tio fe n o -2 -c a rb o x a m id o )-3 -(4 -(5 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il)-p ir im id in -2 -il) fe n il)p ro p a n o ic o (C o m p u e s to 289)
[0443]
Figure imgf000073_0002
[0444] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10. Una soluc¡ón de ác¡do 2-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)acét¡co (160 mg, 0,34 mmol), ác¡do (4-(hept¡lox¡)fen¡l)borón¡co (94 mg, 0,40 mmol) y una soluc¡ón acuosa sat. NaHCO3 (930 pl, 0,84 mmol) en ACN (1,5 ml) y THF (1,5 ml) se desgas¡f¡có (burbujeo de N2). Se añad¡ó PdCl2(dppf) (262 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 110°C en un reactor de m¡croondas durante 50 m¡n. La reacc¡ón se repart¡ó entre AE y H2O. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía (AE/hexano con AcOH al 1%) para produc¡r 113 mg (55%) de ác¡do 2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-2-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)acét¡co Compuesto 289 como un sól¡do blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C34H39N3O4S: 585,3; encontrado 586,0 [M+H]+, r r =3,37 m¡n (M étod o 9 ).
(S )-N -(1 -a m in o -3 -(4 -(5 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il)p ir im id in -2 - il) fe n il)-1 -o x o p ro p a n -2 - il)-4 -( te rc -b u til)b e n z a m id a
[0445]
Figure imgf000073_0003
[0446] Una solución del Compuesto 85 (245 mg, 0,413 mmol) en DMF (5 ml) se trató con NH4CI (180 mg, 3,3 mmol), DIEA (760 ml, 4,1 mmol) y HATU (170 mg, 0,4 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con AE (50 ml), se lavó con solución acuosa. 0,5 M HCl (100 ml) y salmuera (20 ml), luego se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se volvió a suspender en ACN (4 ml) para producir 204 mg (77%) de (S)-W-(1-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-1-oxopropan-2-il)-4-(terc-butil)benzamida como un sólido blanco fino. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O3: 592,3; encontrado 593,0 [M+H]+, rr =3,43 min (Método 6).
3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo
[0447]
Figure imgf000074_0001
[0448] Se preparó usando el Procedimiento General 7. Una solución de clorhidrato de 3-am¡no-4-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo (2,1 g, 8,7 mmol), ácido 4-(terc-butil)benzoico (1,6 g, 9,0 mmol) y DIEA (3,5 ml, 18,8 mmol) en DMF (20 ml) y DCM (20 ml) se trató con HATU (3,3 g, 8,5 mmol). Después de 1 h, la mezcla se vertió sobre 1 M HCl (100 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 1 M HCl (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (20 ml), luego se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 2,3 g (72%) de 3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo en forma de agujas blancas. CLEM-ESI (m/z) calculado para C22H27NO: 369,4, encontrado 370,0 [M+H]+, rr = 2,52 min (Método 6).
3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-fenil)butanoato de (S)-metilo
[0449]
Figure imgf000074_0002
[0450] Preparado usando el Procedimiento General 9. Una solución agitada de 3-(4-(terc-but¡l)benzam¡do)-4-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo (2,30 g, 6,3 mmol) en DCM (25 ml) se trató con DIEA (1,4 ml, 7,6 mmol) luego 1,1,1 -trifluoro W-fenil-W-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (2,5 g, 6,9 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), H2O (50 ml) y NaHCO3 (75 ml) y se agitó durante 1 h. La capa orgánica se aisló, se lavó con NaHCO3 (100 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 2,5 g (75%) de 3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)butanoato de (S)-metilo como un aceite espeso. CLEM-ESI (m/z) calculado para C23H26F3NO6S: 501,5, encontrado 502 [M+H]+, rr =3,20 min (Método 6).
3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxaborolan-2-il)fenil)butanoato de (S)-metilo
[0451]
Figure imgf000075_0001
[0452] A un vial bajo una atmosfera de N2 se agregaron 4,4,4 ,4 ,5,5,5 ,5 -octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (530 mg, 2,1 mmol), 3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)butanoato de (S)-metilo (810 mg, 1,6 mmol), KOAc (280 mg, 4,8 mmol) y DMs O (14 ml). La solución se desgasificó. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0,08 mmol) y la solucion se calento a 80°C durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con AE (100 ml) y se lavó con solución acuosa sat. NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 446 mg (57%) de 3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) de (S)-metilo como un sólido cristalino incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C28H38BNO5: 479,4, encontrado 480,3 [M+H]+, rr =2,86 min (Método 6).
4-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-3-(4-(terc-butil)benzamido)-butanoato de (S)-metilo
[0453]
Figure imgf000075_0002
[0454] Preparado usando el Procedimiento General 10. En un vial se añadieron 3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) de (S)-metilo (390 mg, 0,81 mmol), 5-bromo-2-yodopirimidina (240 mg, 0,85 mmol), Na2CO3 (170 mg, 1,6 mmol), THF (1,5 ml), ACN (1,5 ml) y H2O (0,75 ml). La solución se desgasificó y se añadió PdCb(dppf) (60 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 60 min. La muestra se enfrió, se diluyó con AE (50 mL) y se se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 205 mg (49%) de 4-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-3-(4-(tercbutil)benzamido)butanoato de (S)-metilo como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H28BrN3O3: 510,4, encontrado 512,2 [M+H]+, rr =2,77 min (Método 6).
Ácido (S)-3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)butanoico (Compuesto 291)
[0455]
Figure imgf000075_0003
[0456] Preparado usando los Procedimientos Generales 10y 4. En un vial se agregó (S)-metilo 4-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-3-(4-(terc-butil)benzamido)butanoato (180 mg, 0,35 mmol), ácido (4-(heptiloxi)fenil)borónico (98 mg, 0,41 mmol), Na2Co3 (73 mg, 0,69 mmol), ACN (1,2 ml), THF (1,2 ml) y H2O (0,7 ml). La solución se desgasificó, se añadió Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 80 min. La mezcla de reacción se diluyó con AE (50 ml) y se lavó con una solución acuosa sat. NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para producir 44 mg de éster metílico intermedio. El sólido se disolvió en THF (1 ml) y 1 M LiOH (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se añadió 1 M HCl (1,5 ml). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml) y hexano (2 x 5 ml) para proporcionar 19 mg (9%) de ácido (S)-3-(4-(terc-butil)benzamido)-4-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)butanoico Compuesto 291 como un sólido incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C38H45N3O4: 607,8, encontrado 608,4 [M+H]+, ír =10,99 min (M étod o 10 ).
5 -b ro m o -2 -c lo ro -4 -m e to x ip ir im id in a
[0457]
Figure imgf000076_0001
[0458] A una solución agitada de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (500 mg, 2,19 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió una solución al 30% de metóxido de sodio (0,40 ml, 2,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir 432 mg (88%) de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para CsH4BrClN2O: 223,4; encontrado 224,2 [M+H]+, ír =7,66 min. (M é to d o 2).
5 -b ro m o -2 -yo d o -4 -m e to x ip ir im id in a
[0459]
Figure imgf000076_0002
[0460] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 16: A una solución agitada de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (100 mg, 0,447 mmol) en 57% de HI ac. (1,0 ml) se añadió yoduro de sodio (125 mg, 0,838 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 16 h, se enfrió, luego se inactivó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 22,0 mg (16%) de 5-bromo-2-yodo-4-metoxipirimidina como un sólido blanquecino. CsH4BrIN2O: 314,9; encontrado 315,9 [M+H]+, ír =8,22 min. (M étod o 2 ) .1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,25 (s, 1H), 4,07 (s, 3H).
(S )-3 -(4 -(5 -b ro m o -4 -m e to x ip ir im id in -2 - il) fe n il)-2 -(4 -(te rc -b u til)b e n z a m id o )p ro p a n o a to de te rc -b u tilo
[0461]
Figure imgf000076_0003
[0462] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10: Una mezcla de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT-13 (30,0 mg, 0,06 mmol), 5-bromo-2-yodo-4-metoxipirimidina (22,3 mg, 0,07 mmol), y se desgasificó carbonato de sodio (12,5 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (0,80 ml), THF (0,80 ml) y H2O (0,40 ml) durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Ch: CH2Cl2 (5 mg, 0,005 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C en un microondas durante 30 min. Una vez enfriada, la reacción se diluyó con NaHCO3 (5 ml), se extrajo con AE (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AE/hexanos) para producir 20,0 mg (60%) de (S)-3-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoato de terc-butilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C29H34BrN3O4: 568,5; encontrado 514,2 [M-tBu+H]+, ír =11,0 min. (Método 2).
(S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-4-metoxipirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo [0463]
Figure imgf000077_0001
[0464] Preparado usando el Procedimiento General 10: Una mezcla de (S)-3-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(ferc-butil))benzamido)propanoato de terc-butilo (18,0 mg, 0,031 mmol), ácido (4-(heptiloxi)fenil)borónico (10,0 mg, 0,042 mmol) y carbonato de sodio (8,97 mg, 0,084 mmol) en acetonitrilo (0,80 ml), THF (0,80 ml)) y H2O (0,40 ml) se desgasificó durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Ch: CH2Cl2 (3,09 mg, 0,003 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C en un microondas durante 30 min. Una vez enfriada, la reacción se diluyó con NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AE: hexanos) para producir 20,0 mg (60%) de (S)-2-(4-(ferc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-4-metoxipirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo como un sólido amarillo pálido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C42H53N3O5: 679,8; ion no observado, rr =13,83 min. (Método 2).
Ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-4-metoxipirimidin-2-il)fenil)propanoico (Compuesto 292)
[0465]
Figure imgf000077_0002
[0466] Se preparó usando el Procedimiento General 8: Una solución de (S)-2-4-((terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil-4-metoxipirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo (20,0 mg, 0,029 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (0,350 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se concentró y el producto se purificó por HPLC preparativa para producir 15,0 mg (82%) de ácido (S)-2-(4-(ferc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-4-metoxipirimidin-2-il)fenil)propanoico, Compuesto 292 como un sólido de color amarillo pálido. CLEM-e S i (m/z) calculada para C38H45N3O5: 623,8; ion no observado, ír = 12,17 min. (Método 2)
[0467] Compuesto 293 se preparó usando (S)-2-(4-(ferc-butil)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT-13 y 5-bromo-2-cloro-W,W-dimetilpirimidin-4-amina usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
[0468] El Compuesto 294 se preparó usando (S)-2-(4-(ferc-butil)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT-13 y 5-bromo-2-yodo-4-metilpiridina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
5-bromo-2-yodo-4-(trifluorometil)piridina
[0469]
Figure imgf000078_0001
[0470] Se preparó usando el Procedimiento General 17: A una solución agitada de 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (150 mg, 0,576 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadió yoduro de sodio (518 mg, 3,45 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se añadió cloruro de acetilo (26,0 mg, 0,345 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 90 min. Una vez enfriada, la reacción se inactivó con NaHCÜ3 (5 ml) y se extrajo con AE (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron para dar 80,0 mg (40%) de 5-bromo-2-yodo-4-(trifluorometil)piridina como un sólido cristalino blanco que se usó en el paso posterior sin purificación. CLEM-ESI (m/z) calculado para C6H2BrF3ÍN: 351,9; encontrado 352,5 [M+H]+, tR =3,91 min. (Método 1).
[0471] El Compuesto 295 se preparó empleando (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT-13 y 5-bromo-2-yodo-4-(trifluorometil)piridina usando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente.
(S)-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)glicina (Compuesto 297)
[0472]
Figure imgf000078_0002
[0473] Preparado usando los Procedimientos Generales 7y 8: A una solución de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 85 (185 mg, 0,312 mmol), clorhidrato de 2-aminoacetato de terc-butilo (52,2 mg, 0,312 mmol) y DIEA (163 ml, 0,935 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HATU (124 mg, 0,327 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El material bruto se diluyó en AE (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir el éster terc-butílico intermedio (110 mg).
[0474] El éster terc-butílico se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (2 ml) se añadió. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en DMSO (0,8 ml) y se precipitó mediante la adición de agua (3 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 ml) y hexano (2 x 2 ml) para producir 58 mg (28%) de (S)-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)glicina, Compuesto 297 como un sólido incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C39H46N4O5: 650,4; encontrado 651,4 [M+H]+, rr =10,43 min (Método 10). La pureza quiral se calculó al 92% de e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,62 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,60 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,49 - 8,40 (m, 1H), 8,35 - 8,25 (m, 2H), 7,84 - 7,70 (m, 4H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 4,90 - 4,75 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,93 - 3,75 (m, 2H), 3,25 (dd, J=13,8, 3,8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=13,7, 11,2 Hz, 1H), 1,79 -1,68 (m, 2H), 1,51 -1,21 (m, 17H), 0,94 - 0,80 (m, 3H).
Ácido (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoico (Compuesto 298)
[0475]
Figure imgf000079_0001
[0476] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: Se añadió HATU (116 mg, 0,31 mmol) a una solución en agitación de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 85 (173 mg, 0,29 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de terc-butilo (53 mg, 0,29 mmol) y DIEA (153 ml, 0,87 mmol) en DMF (3 ml). El material crudo se diluyó en AE (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (AE/hexanos) para producir el éster terc-butílico intermedio (122 mg). El éster terc-butílico se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hy el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en DMSO (0,8 ml) y se precipitó mediante la adición de agua (3 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 ml) y hexano ( 2 x 2 ml) para producir 48 mg (25%) de ácido (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoico, Compuesto 298 como un sólido incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H48N4O5: 664,4; encontrado 665,4 [M+H]+, rT =10,36 min (Método 10). La pureza quiral se calculó al 92% de e.e. (método quiral, isocrático con 40% de disolvente A, 60% de disolvente b ). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,26 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,51 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,25 (m, 2H), 8,25 - 8,14 (m, 1H), 7,96 - 7,65 (m, 4H), 7,65 - 7,36 (m, 4H), 7,28 - 6,99 (m, 2H), 4,84 - 4,64 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,17 (dd, J=13,7, 4,4 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=13,7, 10,4 Hz, 1H), 2,41 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,50 -1,20 (m, 17H), 0,88 (t, J=6,7 Hz, 3H).
(S)-4-(terc-butil)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-1-(metilsulfonamido)-l-oxopropan-2-il)benzamida (Compuesto 299)
[0478]
Figure imgf000079_0002
[0479] A una solución de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 85 (78,0 mg, 0,13 mmol), metanosulfonamida (20,0 mg, 0,21 mmol) y DmA p (16,1 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió EDC (40,3 mg, 0,21 mmol) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó en AE (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía (hexano/AE) para producir 36 mg (40%) de (S)-4-(terc-butilo)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-1-(metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-il)benzamida, Compuesto 299 como sólido incoloro.CLEM-ESI (m/z) calculado para C38H46N4O5S: 670,3; encontrado 671,3 [M+H]+, rr =11,01 min (Método 10).
[0480] Los Compuestos 300 - 304 se prepararon a partir de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil) Compuesto propanoico 85 usando Procedimientos Generales 3 o 7, seguido de 4 o 8.
[0481] Los Compuestos 305 - 317 se prepararon a partir de ácido (S)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-2-(4-isopropilbenzamido)propanoico Compuesto 94 usando los Procedimientos Generales 3 o 7 seguido de 4 u 8.
[0482] El Compuesto 318 se preparó a partir de ácido (S)-2-(4-(terc-butilo)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hexiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 225 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
(S)-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)glicina (Compuesto 319)
[0483]
Figure imgf000080_0001
[0484] Se preparó usando P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y 4: TEA (93 pL, 0,67 mmol) se añadió a una solución de ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 (100 mg, 0,167 mmol), hidrocloruro de 2-aminoacetato de metilo (23,03 mg, 0,18 mmol) y HATU (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE (25 ml) y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (2 x 25 ml) y 1 M HCl (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró. El sólido se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para producir el intermedio de éster metílico como un sólido incoloro.
[0485] El sólido se disolvió en THF (3 ml) y 1 M LiOH (333 pL, 0,33 mmol) se añadió. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 usando 1 M HCl y el THF se eliminó a l vacío . El residuo se suspendió en agua y la mezcla se filtró al vacío. El sólido se destiló azeotrópicamente con MeOH y se secó en un horno de vacío para proporcionar 48 mg (44%) de (S)-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)glicina, Compuesto 319 como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O5S: 656,3; encontrado 657,0 [M+H]+, rT =10,34 min (M é tod o 10). La pureza quiral se calculó al 95% de e.e. (m é to d o q u ira l).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,61 (s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,62 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,51 - 8,41 (m, 1H), 8,36 - 8,26 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,68 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,72 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,89 - 3,73 (m, 2H), 3,22 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,31 (s, 17H), 0,94 - 0,81 (m, 3H).
((S )-2 -(5 -(te rc -b u til) tio fe n o -2 -c a rb o x a m id o )-3 -(4 -(5 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il)p ir im id in -2 -il) fe n il)p ro p a n o il)-L -g lu ta m in a (C o m p u e s to 320)
[0486]
Figure imgf000080_0002
[0487] Preparado usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y 8: A una solución agitada de (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 (250 mg, 0,42 mmol), clorhidrato de 2,5-diamino-5-oxopentanoato de (S)-terc-butilo (109 mg, 0,46 mmol) y TEA (145 pl, 1,04 mmol) en DMF (4 ml) se añadió HATU (190 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE (50 ml), se lavó con 1 M HCl (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró.
[0488] El producto en bruto se disolvió en DCM (5 ml) y TFA (3 ml) se añadió. Después de 3 h, se añadió tolueno (10 ml) y se eliminó el disolvente. El Compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para producir 78 mg (25%) de (S )-2-(5-(te rc butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-L-glutamina, Compuesto 320 como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H49N5O6S: 727,3; encontrado 728,0 [M+H]+, rT =10,71 min (M étod o 10). La pureza quiral fue 90% de (M étod o q u ira l) .1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,15 (s, 2H), 8,56 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,42 - 8,34 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,66 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,90 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,81 - 4,65 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,20 (dd, J=14,1, 3,5 Hz, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 2,06 -1,93 (M, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,47 -1,20 (m, 17H), 0,93 - 0,82 (m, 3H).
[0489] Los Compuestos 321 - 326 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 3 o 7, seguido de 4 o 8.
Ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico (INT-22)
[0490]
Figure imgf000081_0001
[0491] Se preparó usando el Procedimiento General 8. A una solución agitada de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo INT-8 (6,4 g, 10,26 mmol) en DCM (30 ml) se añadió TFA (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió tolueno (50 ml, luego 2 x 30 ml) y se eliminó el disolvente al vacío. El material se sonicó en DCM (20 ml) y se añadió acetonitrilo (30 ml). El DCM se eliminó parcialmente con un flujo de aire hasta que comenzó a aparecer un precipitado. La suspensión se agitó durante 2 h más y el sólido amarillo se aisló por filtración y se lavó con adicionales iso-hexanos (100 ml). El sólido se secó bajo succión y luego al vacío a 40°C durante la noche para proporcionar 5,5 g (90%) ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico INT-22 como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C34H37N3O5: 567,3; encontrado 568,3 [M+H]+, n =10,11 min (Método 10).
((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo (INT-23)
[0492]
Figure imgf000081_0002
[0493] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución agitada de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico (1000 mg, 1,762 mmol) y (R)-terc-butilo 2-amino-propanoato HCl (352 mg, 1,938 mmol) en DMF (8 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió TEA (737 ml, 5,28 mmol). A esta mezcla se le añadió lentamente HATU (804 mg, 2,114 mmol) durante 5 minutos y luego se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con AE (150 ml) y se lavó con 1 M HCl (100 ml) y luego con salmuera (100 ml). La capa orgánica se aisló y se secó sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes para dar un sólido blanco y se añadió ACN (50 ml) y se sonicó la suspensión. La suspensión fina se agitó durante 30 minutos y después se filtró y se lavó con iso-hexanos para proporcionar 881 mg (70,5%) de ((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo INT-23 como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C41H50N4O6: 694,4; no se observó m/z, tR =3,39 min (Método 11). La pureza quiral se calculó en >99% e.e. (método quiral).
((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo (INT-24)
[0494]
Figure imgf000082_0001
[0495] Se preparo usando el Procedimiento General 18: a una solución agitada de terc-butilo ((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato (860 mg, 1,238 mmol) en THF (30 ml), se añadió paladio sobre carbono (10% en peso) como una suspensión en EtOH (4 ml). A esta mezcla se le añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de 4 bares a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con THF (50 ml) y se filtró a través de Celite. El producto bruto se cargó en una columna en AcOH al 5% en MeOH/THF. La columna se lavó con MeOH/THF/DCM y luego el producto se eluyó con amoniaco 0,7 M en MeOH/THF/DCM. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar 565 mg (77%) de ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo INT-24 como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C33H44N4O4: 560,3; no se observó m/z, tR =2,61 min (Método 11).
((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoilo)-D-alaninato de terc-butilo
[0496]
Figure imgf000082_0002
[0497] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución agitada de ((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo (418 mg, 0,75 mmol), ácido 5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxílico (137 mg, 0,75 mmol) en Dm F (8 ml) se añadió TEA (208 pl, 1,49 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió HATU (298 mg, 0,78 mmol) en 2 porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE (150 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml), 1N HCl (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y luego se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de ACN al 0-30% en DCM para producir 382 mg (69%) de terc-butilo ((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C42H54N4O5S: 726,4; no se observó m/z, tR =3,47 min (Método 11).
((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alanina (Compuesto 327)
[0498]
Figure imgf000083_0001
[0499] Se preparó usando el Procedimiento General 8. A una solución agitada de ((S)-2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)-D-alan¡nato de terc-butilo (375 mg, 0,495 mmol) en DCM (8 ml) se añad¡ó TFA (4 ml) y la mezcla se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se destiló azetróp¡camente con tolueno (2 x 30 ml) para dar un sól¡do ace¡toso v¡scoso. Se añad¡ó DMSO (5 ml) y la soluc¡ón se son¡có. A esta soluc¡ón se le añad¡ó agua (60 ml) y la mezcla se son¡có durante 5 m¡nutos, luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. El sólido blanco se a¡sló por f¡ltracíón y se lavó con más agua (20 ml) e iso-hexanos (30 ml). El mater¡al se secó al vacío, se suspend¡ó en ACN (20 ml), luego se d¡luyó con éter d¡etíl¡co (30 ml) y se ag¡tó durante 20 m¡nutos. La suspens¡ón se f¡ltró y el sólido húmedo se secó al vacío para dar 189,3 mg (55%) de ((SJ-2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5)-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)-D-alan¡na Compuesto 327 como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C38H46N4O5S: 670,3; encontrado 671,0 [M+H]+, rr =13,32 m¡n (Método 10). La pureza qu¡ral se calculó en >99% e.e. (método quiral). 1RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,64 (s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,92 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,51 -1,22 (m, 20 H), 0,94 -0,83 (m, 3H).
1-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fen\\o)propanoil)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-terc-butilo (INT-25)
[0500]
Figure imgf000083_0002
[0501] Preparado usando el Procedimiento General 7. Una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do (S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡co (419 mg, 0,738 mmol), (S)-terc-butMp¡rroMd¡na-2-carbox¡lato HCl (153 mg, 0,738 mmol) y TEA (257 ml, 1,845 mmol) en DMF (6 ml) se enfr¡ó a 0°C y se añad¡ó lentamente HATU (295 mg, 0,775 mmol) durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, después se d¡luyó con ác¡do cítr¡co 1 M (30 ml) e iso-hexanos (20 ml). Se añad¡ó AE (100 ml) y la capa orgán¡ca se a¡sló, se lavó con salmuera (100 ml) y se secó con MgSO4. Se el¡m¡nó el d¡solvente y el producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de ACN al 0-20% en DCM para dar 436 mg (81%) de 1-((S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡lo)am¡no)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo INT-25 como un ace¡te v¡scoso. CLEM-ESI (m/z) calculado para C43H52N4O6: 720,4; no se observó m/z, rr =11,45 m¡n (Método 10).
1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-terc-but¡lo (INT-26)
[0502]
Figure imgf000084_0001
[0503] Preparado usando el Procedimiento General 18: Una solución de 1-((Sj-2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carbox¡lato de (S)-terc-butilo (436 mg, 0,6 mmol) en THF (25 ml) se h¡drogenó en el H-Cube usando un 10% Pd/C CatCart a 60°C (h¡drógeno completo, 1 ml/m¡n). La mezcla de reacc¡ón se pasó sobre el catal¡zador una segunda vez a 65°C. El d¡solvente se el¡m¡nó para dar 307 mg (83%) de 1-((S/)-2-am¡no-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo INT-26 como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C35H46N4O4: 586,4; encontrado 587,4 [M+H]+, rT =6,99 m¡n (Método 10).
1-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-terc-but¡lo
[0504]
Figure imgf000084_0002
[0505] Se preparó usando el Procedimiento General 7: Una soluc¡ón ag¡tada de 1-((S)-2-am¡no-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-but¡lo (306 mg, 0,522 mmol) y ác¡do 5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxílico (106 mg, 0,574 mmol) en DMF (6 ml) se añad¡ó TEA (145 ml, 1,043 mmol), se enfr¡ó a 0°C, luego se añad¡ó lentamente HATU (218 mg, 0,574 mmol) durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, luego se diluyó con AE (70 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (70 ml) y salmuera (100 ml). El d¡solvente se secó sobre MgSO4 y se el¡m¡nó. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de ACN al 0-30% en DCM para produc¡r 363 mg (92%) de 1-((S)-2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo como un sól¡do pegajoso. CLEM-ESI (m/z) calculado para C44H56N4O5S: 752,4; no se observó m/z, tR =11,99 m¡n (Método 10).
Ácido (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-ilo)fenil)propanoil)pirrolidin-2-carboxílico (Compuesto 328)
[0506]
Figure imgf000084_0003
[0507] Se preparó usando el Procedimiento General 8. A una soluc¡ón ag¡tada de 1-((S)-2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo (350 mg, 0,465 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (10 ml) y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en AE (50 ml), THF (5 ml) y acetona (10 ml) y se lavó con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (40 ml). Se eliminó la capa acuosa y se añadió ácido acético (5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente y se eliminó el ácido acético residual a alto vacío durante la noche. El material se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió ACN (5 ml). El material se agitó bajo un flujo de aire durante 1 hora y la suspensión se filtró y el sólido se lavó con ACN adicional (5 ml) e iso-hexanos (20 ml) para dar 134 mg (41%) de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoílo)pirrolidina-2-carboxílico Compuesto 328 como un polvo amarillo. c Le M-Es I (m/z) calculado para C40H48N4O5S: 696,3; encontrado 697,3 [M+H]+, rr =10,59 min (Método 10). La pureza quiral se calculó en >93% e.e. (Método Quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,47 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,74 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,38 - 8,27 (m, 2H), 7,86 - 7,76 (m, 2H), 7,71 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 1H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,86 -3,74 (m, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,19 - 3,01 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,01 -1,84 (m, 3H), 1,80 -1,68 (m, 2H), 1,52 -1,23 (m, 17H), 0,93 - 0,85 (m, 3H).
[0508] Los Compuestos 329- 350 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 3 o 7, seguido de 4 o 8.
[0509] Los Compuestos 351 - 368 se prepararon a partir del Compuesto 165 usando Procedimientos Generales 7 seguido de 4 o 8.
[0510] Compuesto 369 se preparó a partir del Compuesto 139 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0511] El Compuesto 370 se preparó a partir del Compuesto 167 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0512] El Compuesto 371 se preparó a partir del Compuesto 142 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0513] El Compuesto 372 se preparó a partir del Compuesto 143 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0514] El Compuesto 373 se preparó a partir del Compuesto 182 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
[0515] Los Compuestos 374 - 379 se prepararon a partir del Compuesto 193 usando General Procedimientos 3 o 7 seguidos de 4 u 8.
[0516] El Compuesto 380 se preparó a partir del Compuesto 191 usando los Procedimientos Generales 7 seguido de 8.
(S)-4-(terc-butil)-N-(3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-1-((2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)benzamida (Compuesto 381)
[0517]
Figure imgf000085_0001
[0518] Se añadió TEA (32,1 ml, 0,23 mmol) a una suspensión de (S)-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)glicina Compuesto 297 (75,0 mg, 0,11 mmol), metanosulfonamida (12,1 mg, 0,13 mmol), HATU (52,6 mg, 0,14 mmol) y DMAP (1,41 mg, 0,01 mmol) en DCM (2 ml). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 ml) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo.El producto bruto se purificó por cromatografía (AE/AcOH al 1% en hexanos) para producir 9 mg (11%) (S)-4-(terc-butil)-N-(3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-1-((2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)benzamida, Compuesto 381 como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H49N5O6S: 727,3; encontrado 728,0 [M+H]+, rT =10,51 min (Método 10).
[0519] Los Compuestos 382 a 390 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando la combinación apropiada de generales Procedimientos 4, 7, y 8, según sea necesario.
2-amino-3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo
[0520]
Figure imgf000086_0001
[0521] A una solución agitada de 2-((difenilmetilen)amino)acetato de etilo (300 mg, 1,12 mmol) en THF anhidro (3 ml) a -78°C se le añadió 0,5 M KHMDS en tolueno (2,46 ml, 1,23 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió 2-(4-(bromometil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (353 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h y se calentó a -20°C. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico 6 N (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y 1N HCl (5 ml) y luego se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se basificó con 1 N NaOH y luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera y luego se secó sobre MgSO4. La filtración y la concentración dieron 177 mg (46%) de 2-amino-3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. CLEM-ESI (m/z) calculado para C17H25BFNO4: 337,2; encontrado 338,2 [M+H]+, rr =2,78 min (Método 1).
[0522] El Compuesto 391 se preparó usando 2-amino-3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo y 5-(terc cloruro de butil)tiofeno-2-carbonilo utilizando el Procedimiento General 3 seguido por tratamiento con 5-(4-(terc-butil)fenil)-2-yodopirimidina y Procedimiento General 10.
[0523] Los Compuestos 392 - 396 se prepararon del Compuesto 192 utilizando, según sea necesario, la combinación adecuada de los Procedimientos Generales 4, 7 y 8.
Ácido (S)-2-(4-(3-(terc-butoxi)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-oxopropil)fenil)pirimidin-5-carboxílico
[0524]
Figure imgf000086_0002
[0525] Preparado usando el Procedimiento General 10. En un vial secado al horno que contenía formiato de litio (58 mg (1,1 mmol) en DMF (5 ml) se añadió DIEA (400 pL, 2,2 mmol) y anhídrido acético (210 pL, 2,2 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se desgasificó mediante burbujeo de N2. Una segunda solución desgasificada que contenía 3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoato de (S)-terc-butilo, INT-14 (200 mg, 0,4 mmol) y PdCh(dppf) (27 mg, 0,04 mmol) en DMF (5 ml) se añadió mediante una cánula. La mezcla resultante se calentó durante 1 h a 120°C en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con AE. El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 166 mg (88%) de ácido (S)-2-(4-(3-(terc-butoxi)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-oxopropil)fenil)pirimidin-5-carboxílico como un sólido marrón. CLEM-ESI (m/z) calculado para C29H33BN3O5: 503,6; encontrado 504,2 [M+H]+, tR =3,87 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 9,24 (s, 2H), 8,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,75 (t, J=11,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,91 (t, J=11,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=12,9, 5,5 Hz, 1H), 3,32 (qd, J=13,8, 5,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,29 (d, J=29,8 Hz, 9H).
(S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(2-heptanoilhidrazin-1-carbonil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo
[0526]
Figure imgf000087_0001
[0527] Preparado según el Procedimiento General 7. En una solución con agitación de ácido (S)-2-(4-(3-(terc-butoxi)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-oxopropil)fenil)pirimidin-5-carboxílico (50 mg, 0,10 mmol) en DCM (2 ml) se añadió EDC (34 mg, 0,20 mmol), DMAP (3 mg, 0,02 mmol) y heptanohidrazida (16 mg, 0,11 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 y se extrajo con DCM (2X). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se concentraron y purificaron por cromatografía (AE/Hexano) para proporcionar 38 mg (61%) de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(2-heptanoilhidrazin-1-carbonil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H47BN5O5: 629,8; no se observó m/z, tR =3,84 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 9,17 (s, 2H), 8,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,01 (dd, J=12,6, 5,8 Hz, 1H), 3,41 - 3,20 (m, 2H), 2,35 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,81 -1,61 (m, 2H), 1,59 (d, J=14,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 4H), 1,42 -1,22 (m, 18H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H).
(S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-ilo)fenil)propanoato de terc-butilo
[0528]
Figure imgf000087_0002
[0529] A una solución de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(2-heptanoilhidrazina-1-carbonilo))pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo (38 mg, 0,06 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (24 mg, 0,06 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 10 mg (27%) de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5)-(5-hexil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H45N5O5S: 627,9; no se observó m/z, tR =3,89 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 9,29 (s, 2H), 8,44 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,02 (dd, J=12,7, 5,6 Hz, 1H), 3,33 (qd, J=13,8, 5,5 Hz, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 2H), 1,87 (dt, J=15,3, 7,6 Hz, 2H), 1,46 (d, J=5,1 Hz, 10 H), 1,41 - 1,23 (m, 14 H), 0,96 - 0,85 (m, 3H).
Ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoico (Compuesto 397)
[0530]
Figure imgf000088_0001
[0531] Preparado usando el Procedimiento General 8 a partir de (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(5-hexil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C32H37N5O3S: 571,4; encontrado 571,7 [M+H]+, rr =10,66 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 69,30 (d, J=2,6 Hz, 2H), 8,48 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (dd, J=13,7, 8,3 Hz, 4H), 6,61 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,20 - 5,04 (m, 1H), 3,45 (ddd, J=36,2, 13,9, 5,6 Hz, 2H), 3,20 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,95 -1,75 (m, 2H), 1,54 -1,36 (m, 2H), 1,39 -1,19 (m, 13 H), 0,91 (t, J=7,0 Hz, 3H).
2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de (R)-terc-butilo
[0532]
Figure imgf000088_0002
[0533] Preparado usando el Procedimiento General 7. Una solución agitada de 2-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de (R)-terc-butilo (122 mg, 0,218 mmol), ácido 4-(terc-butil)benzoico (38,8 mg, 0,218 mmol) y TEA (60,7 ml, 0,435 mmol) en DMF (4 ml) se enfrió a 0°C y se añadió lentamente HATU (87 mg, 0,228 mmol) durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con AE (100 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). El disolvente se secó sobre MgSO4 y se eliminó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de ACN al 0-30% en DCM para proporcionar 123 mg (78%) de 2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de (R)-terc-butilo como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C44H56N4O5: 720,4; no se observó m/z, tR =3,47 min (Método 11).
Ácido (R)-2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoico (Compuesto 398)
[0534]
Figure imgf000088_0003
[0535] Preparado usando el Procedimiento General 8. A una solución agitada de 2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propanam¡do)propanoato de (R)-terc-butilo (120 mg, 0,166 mmol) en DCM (4 ml) se añadió TFA (3 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (15 ml) y se eliminó el disolvente. Se añadió DMSO (3 ml) y la solución se sonicó. Esta solución se añadió a agua en agitación vigorosa (30 ml) y el sólido blanco se aisló por filtración y se lavó con ACN adicional (10 ml). El material se secó a alto vacío durante 24 h para producir 75 mg (66%) de ácido (R)-2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoico Compuesto 398 como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H48N4O5: 664,4; encontrado 665,0 [M+H]+, rT =12,33 min (Método 10). La pureza quiral se calculó en >99% e.e. (método quiral).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,64 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,52 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,35 - 8,20 (m, 2H), 7,85 - 7,68 (m, 4H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 4,93 - 4,80 (m, 1H), 4,38 -4,17 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 1,81 -1,67 (m, 2H), 1,53 -1,24 (m, 20 H), 0,95 - 0,80 (m, 3H).
[0536] Los Compuestos 399 - 409 se prepararon usando, según fuera necesario, la combinación apropiada de los Procedimientos Generales 4, 7, 8 y 18.
Ácido (S)-4-amino-2-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-ilo)fenil)propanamido)butanoico (Compuesto 410)
[0537]
Figure imgf000089_0001
[0538] Preparado usando los Procedimientos Generales 7, 4 y 8: Una solución con agitación de ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 (25 mg, 0,042 mmol), clorhidrato de (S)-metilo 2-amino-4-((terc-butoxicarbonil)amino)butanoato (12 mg, 0,042 mmol) y TEA (0,015 ml, 0,105 mmol) a 0°C se trató con HATU (17 mg, 0,046 mmol) en DMF (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el intermedio de éster metílico. El éster se disolvió en THF (2 ml) y se añadió MeOH (1 ml) y NaOH acuoso 1 N (0,1 ml, 0,1 mmol). La solución se agitó a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró, luego se disolvió en DCM (0,5 ml) y se trató con 1N HCl en éter (0,42 ml, 0,42 mmol). La reacción se agitó a 27°C durante 18 h. El Compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 21 mg (60,0%) de ácido (S)-4-amino-2-((S)-2-(5-(tercbutil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)butanoico como la sal de trifluoroacetato. CLEM-ESI (m/z) calculado para C39H49N5O5S: 699,4; encontrado 700,3 [M+H]+, rT =9,24 min (Método 12). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 12,95 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,63 - 8,55 (m, 2H), 8,32 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,76 - 7,63 (m, 4H), 7,51 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,66 (m, 1H), 4,50 - 4,31 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,95 - 2,77 (m, 2H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), 2,02 -1,84 (m, 1H), 1,83 -1,64 (m, 2H), 1,50 -1,38 (m, 2H), 1,38 -1,14 (m, 15 H), 0,87 (t, J=6,7 Hz, 3H).
[0539] Los Compuestos 411 - 418 se prepararon usando, según sea necesario, la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7, 8, y 18.
[0540] Los Compuestos 419 - 423 y 435 se prepararon de una manera similar al Compuesto 381.
[0541] Los Compuestos 424 - 433 se prepararon usando, según fuera necesario, la combinación apropiada de los Procedimientos Generales 4, 7, 8 y 18.
[0542] El Compuesto 434 se preparó a partir del Compuesto 422 usando el Procedimiento General 4.
[0543] Los Compuestos 436 - 440 se prepararon utilizando, según sea necesario, la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7, 8, y 18.
[0544] Los Compuestos 441 y 442 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 3 y 8.
[0545] El Compuesto 443 se preparó a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo utilizando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
[0546] Se prepararon los Compuestos 444 - 455 usando, según fuera necesario, la combinación apropiada de los Procedimientos Generales 4, 7, 8 y 18.
[0547] Se prepararon los Compuestos 456 - 458 a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo usando General Procedimientos 12 luego 8.
[0548] Los Compuestos 459 - 464 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando, según sea necesario, la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7, y 8.
[0549] Los Compuestos 465 - 466 se prepararon a partir del Compuesto 85 usando, como necesaria, la combinación adecuada de los Procedimientos Generales 4, 7 y 8.
2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico (compuesto 467)
[0550]
Figure imgf000090_0001
[0551] Preparado usando el Procedimiento General 7 y luego 4. Ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico (90 mg, 0,152 mmol) y (S)-metilo 2-amino-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato (25,8 mg, 0,152 mmol) en DMF (2,5 ml) se añadió TEA (52,8 pl, 0,379 mmol) y luego se enfrió a 0°C. A esta mezcla se le añadió HATU (57,6 mg, 0,152 mmol) y se dejó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de ácido cítrico 0,1 M (ac. 15 ml) y el sólido precipitado se dejó en suspensión durante 30 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua (10 ml), iso-hexanos (10 ml) y luego se secó. Luego, el sólido se disolvió en una mezcla de THF (4 ml) y MeOH (2 ml). A esta solución se le añadió una solución acuosa 2M NaOH (380 ml, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con 0,1 M ac. ácido cítrico (20 mL) y se agitó durante 1 h. El sólido formado se filtró y se lavó con agua (10 mL) e iso-hexanos (10 mL). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-20% de MeOH en AE) para proporcionar 12 mg (11%) de ácido 2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico como un polvo blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C42H49N7O5: 731,9; no se observó m/z, tR =9,75 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 13,21 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 8,70 (d, J=8,1 Hz, 0,5 H), 8,60 (dd, J=8,4, 4,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J=7,8 Hz, 0,5 H), 8,52 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,37­ 8,34 (m, 2H), 8,01 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,85- 7,82 (m, 2H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,14 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,87-4,74 (m, 2H), 4,71-4,55 (m, 2H), 4.08 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,24-2,97 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,51-1,29 (m, 17H), 0,95-0,91 (m, 3H).
[0552] Los Compuestos 468 y 469 se prepararon a partir del Compuesto 85 usando, según sea necesario, la combinación apropiada de Procedimientos Generales 4, 7, y 8.
[0553] El Compuesto 470 se preparó a partir de (S)-terc-butilo 2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT-9 utilizando los Procedimientos Generales 7 y 8.
(S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoico (INT-27)
[0554]
Figure imgf000091_0001
[0555] Se preparó usando el Procedimiento General 8. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H24BrN3O3: 482,3; encontrado 481,1 [M-H]+, rr =2,6 min (Método 15) y 98,7% e.e. (Método quiral, isocrático con 2% de disolvente A, 98% de disolvente B). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,87 (s, 2H), 8,32 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,16 (dd, J=12,7, 5,7 Hz, 1H), 3,42 (ddd, J=38,8, 14,0, 5,7 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H).
(S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanamido)propanoato de terc-butilo (INT-28)
[0556]
Figure imgf000091_0002
[0557] Se preparó usando el Procedimiento General 7. Una solución en agitación de p-alanina clorhidrato de éster terc-butílico (4,9 g, 27,4 mmol), ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoico (12,0 g, 24,9 mmol) y DIEA (11,1 ml, 62,0 mmol) en DMF (200 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de HATU (9,9 g, 26,1 mmol) en DMF (75 ml) durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con AE y se lavó con NaHCO3 (ac. sat.). La fracción acuosa se extrajo de nuevo con AE. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), luego se concentraron sobre celite y se purificaron mediante cromatografía en columna (AE/hexano) para proporcionar 11 g (65%) de terc-butilo (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanamido)propanoato de terc-butilo INT-28. CLEM-ESI (m/z) calculado para C31H37BrN4O4; 609,6; encontrado 610,2 [M+H]+, tR =3,99 min (Método 15) y 87,1% e.e. (Método quiral, isocrático con 20% de disolvente A, 80% de disolvente B). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,80 (s, 2H), 8,32 (t, J=6,5 Hz, 2H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,53 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,93 - 4,81 (m, 1H), 3,52 - 3,34 (m, 2H), 3,34 - 3,14 (m, 2H), 2,46 - 2,24 (m, 2H), 1,34 (d, J=5,2 Hz, 9H), 1,31 (d, J=5,2 Hz, 9H). terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato (INT-29)
[0558]
Figure imgf000091_0003
[0559] Se preparó usando el Procedimiento General 10 de (S)-3-(3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(benzamido terbutil))propanamido)propanoato de terc-butilo y ácido 4-hidroxifenilborónico. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H42BN4O5: 622,8; encontrado 621,3 [MH] , tR =3,53 min. (Método 15) y 80,1% de e.e. (Método quiral, isocrático con 20% de disolvente A, 80% de disolvente B). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,96 (s, 2H), 8,42 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,56 - 7,32 (m, 6 H), 6,95 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,88 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,39 - 3,12 (m, 2H), 2,48 - 2,15 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
[0560] El Compuesto 471 se preparó a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo utilizando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
(S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-((5-metilhexil)oxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo
[0561]
Figure imgf000092_0001
[0562] Preparado usando el Procedimiento General 12 a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo y 1-bromo-5- metil hexano. CLEM-ESI (m/z) calculado para C44H56N4O5: 720,9; encontrado 721,4 [M+H]+, rr =5,39 min. (Método 16).
Ácido (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-((5-metilhexil)oxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoico (Compuesto 472)
[0563]
Figure imgf000092_0002
[0564] Preparado usando el Procedimiento General 8 a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-((5-metilhexil)oxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H45N4O5: 664,9; encontrado 664,8 [M+H]+, rr =10,32 min. (Método 14).
[0565] El Compuesto 473 se preparó a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-ilo)fenil)propanamido)-propanoato de terc-butilo utilizando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
(S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(2-ciclohexiletoxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo
[0566]
Figure imgf000092_0003
[0567] Preparado usando el Procedimiento General 12 a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo y (2-bromoetil)ciclohexano. CLEM-ESI (m/z) calculado para C45 H56N4O5: 732,9; encontrado 733,5 [M+H]+, rr =5,59 min. (Método 16).
Ácido (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(2)-ciclohexiletoxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoico (Compuesto 474)
[0568]
Figure imgf000093_0001
[0569] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8 a partir de (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(2-ciclohexiletoxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C41H48N4O5: 676,9 encontrado 677,4 [m H]+, rT =10,61 min. (M étod o 14 ).
[0570] Los Compuestos 475 y 476 se prepararon a partir del Compuesto 85 usando P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 7, 4, a con tinu ac ió n , 8.
4 -b e n c il 1 -(te rc -b u til) ((S )-2 -(4 -(te rc -b u til)b e n z a m id o )-3 -(4 -(5 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il)-p ir im id in -2 - il) fe n il)p ro p a n o il)-L -a sp a rta to (INT-30)
[0571]
Figure imgf000093_0002
[0572] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 7: Para una solución agitada de ácido (S )-2 -(4 -(te rc -butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)piriiTiidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 85 (594 mg, 1,00 mmol), ácido L-aspártico éster p-bencílico clorhidrato de éster a-terc-butílico (398,4 mg, 1,20 mmol) en DMF (6 ml) se añadió DIEA (554 pL, 3,00 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió HATU (418 mg, 1,10 mmol) en DMF (4 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (200 ml) y el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en DCM (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de AE al 0-100% en hexano para proporcionar 751 mg (88%) de 4-bencil 1 -(terc-butil) ((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-L-aspartato INT-30 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C52H62N4O7: 854,5; encontrado 855,5 [M+H]+, rr =6,22 min (M é tod o 16).
Á c id o (S )-4 -(te rc -b u to x i)-3 -((S )-2 -(4 -(te rc -b u til)b e n z a m id o )-3 -(4 -(5 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il)-p ir im id in a -2 -il) fe n il)p ro p a n a m id o )-4 -o x o b u ta n o ic o (INT-31)
[0573]
Figure imgf000093_0003
[0574] Preparado utilizando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 18: A 1-(terc-butil)((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5 (4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenilo)propanoil)-L-aspartato de 4-bencilo (50 mg, 0,058 mmol) en THF (2 ml) se añadió Pd al 10%/C (10 mg). El recipiente de reacción se lavó abundantemente con gas hidrógeno y la reacción se agitó vigorosamente bajo hidrógeno durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el disolvente se eliminó para dar 38 mg (86%) de ácido (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(4-(tercbutil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-4-oxobutanoico INT-31 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C45H56N4O7: 764,4; encontrado 765 ,4 [M+H]+, rr =4,24 min (Método 16).
N2-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-N4-metil-L-asparagina (Compuesto 477)
[0575]
Figure imgf000094_0001
[0576] Preparado usando los Procedimientos Generales 7 y 8: A una solución agitada de ácido (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-4-oxobutanoico (19 mg, 0,025 mmol), metilamina (40% en peso en agua, 5,8 ml, 0,075 mmol) en d Mf (0,25 ml) se añadió DIEA (13,8 ml, 0,075 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió HATU (19 mg, 0,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (2 ml) y el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en DCM (2 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El éster crudo se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,2 ml). La reacción se agitó durante la noche. Se eliminó el disolvente y el material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 5 mg (25%) de N2-((s)-2-(4-(terc-butil) benamido)-3-(4-(5)-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-N 4-metil-L-asparagina. CLEM-ESl (m/z) calculado para C42H51N5O6; 721,4; encontrado 722,4 [M+H]+, tR =8,67 min (Método 14). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 12,62 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 8,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,89 - 4,73 (m, 1H), 4,66 - 4,53 (m, 1H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 3H), 3,26 -3,18 (m, 1H), 3,11 - 3,00 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 5 H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H), 1,38 -1,21 (m, 15 H), 0,87 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0577] Los Compuestos 478 - 487 se prepararon a partir de (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-4-oxobutanoico acidusing Procedimientos Generales 7 y 8.
[0578] Compuesto 488 se preparó a partir del Compuesto 85 usando Procedimientos Generales 7 y 4.
[0579] Los Compuestos 489 y 490 se prepararon a partir de terc-butilo (S)-3-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato usando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
[0580] El Compuesto 491 se preparó a partir del Compuesto 85 usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-propanoil)-D-alaninato de terc-butilo (INT-32)
[0581]
Figure imgf000094_0002
[0582] Para una solución con agitación de ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(tercbutil)benzamido)propanoico INT-27 (1,50 g, 3,10 mmol) en DMF (15 ml) se añadieron D-alaninato de terc-butilo (680,0 mg, 3,73 mmol) y Et3N (802,3 mg, 6,2 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se añadió HATU (877,5 mg, 3,37 mmol) en 2 ml de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. La solución de reacción se extrajo con NaHCÜ3 acuoso (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (50%) AE en hexanos) para proporcionar 1,44 g (76%) de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-propanoil)-D-alaninato de ferc-butilo INT-32 en forma de polvo sólido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C31H37BrN4Ü4: 609,6; encontrado 610,2 [M+H]+, fR =4,05 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,03 (s, 2H), 8,49 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,73 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,37 (m, 4H), 4,85 (td, J=10,1, 4,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,24 - 2,97 (m, 2H), 1,50 -1,29 (m, 9H), 1,32 -1,17 (m, 12 H).
Ácido (S)-2-(4-(3-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)amino)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-oxopropil)fenil)pirimidina-5-carboxílico (INT-33)
[0583]
Figure imgf000095_0001
[0584] Preparado usando el Procedimiento General 19. Formato de litio secado al horno (136 mg, 2,6 mmol), DIEA (700 pL, 3,9 mmol) y Ac2O (370 pL, 3,9 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (10 ml) en un matraz secado a la llama bajo N2. Después de agitar durante 30 min, la solución se desgasificó mediante burbujeo de N2. En un matraz separado, se disolvió INT-28 (400 mg, 0,7 mmol, secado azeotrópicamente a partir de THF) en DMF (10 ml) y se desgasificó mediante burbujeo de N2. A la solución INT-28 se le añadió PdCL(dppf) (48 mg, 0,07 mmol) y la solución resultante se transfirió mediante una cánula a la solución de formiato de litio. El matraz se selló y se calentó a 120°C durante 4 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con AE (250 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10% (250 ml) y luego se lavó con H2O (250 ml) y se purificó por cromatografía (AE/hexanos) para producir 400 mg (99%) de ácido (S)-2-(4-(3-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)amino)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-oxopropil)fenil)pirimidina-5-carboxílico INT-33. c Le M-ESI (m/z) calculado para C32H38N4O6: 574,7; encontrado 575,3 [M+H]+, tR =2,41 min. (Método 15).
2-(4-bromofenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)acetato de metilo
[0585]
Figure imgf000095_0002
[0586] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución con agitación de 2-amino-2-(4-bromofenilo)acetato de metilo (421 mg, 1,5 mmol), ácido 4-(terc-butil)benzoico (321 mg 1,8 mmol) y DIEA (831 pl, 4,5 mmol) en DMF (3 ml) enfriado lentamente a 0°C se añadió una solución de HATU (380 mg, 1,65 mmol) en DMF (1,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se continuó agitando durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar 532 mg (88%) de 2-(4-bromofenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)acetato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C20H22BrNO3: 403,0; encontrado 404,1 [M+H]+, ír =3,61 min. (Método 16).
2-(4-(terc-butil)benzamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) de metilo (INT-34)
[0587]
Figure imgf000096_0001
[0588] Preparado usando el Procedimiento General 10. Una solución de 2-(4-bromofenil)-2-(4-(tercbutil)benzamido)acetato de metilo (202 mg, 0,5 mmol), KOAc (147 mg, 1,5 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (165 mg, 0,65 mmol) en DMSO (3 ml) se desgasificó. Se añadió PdChdppf (18 mg, 0,025 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se evaporó y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 71 mg (31%) de 2-(4-(terc-butil)benzamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo INT-34. CLe M-ESI (m/z) calculado para C26H34BNO5: 451,3; encontrado 452,2 [M+H]+, rr =3,83 min (Método 16).
Ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoico
[0589]
Figure imgf000096_0002
[0590] A una solución con agitación de terc-butilo (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butilo))tiofeno-2-carboxamido)propanoato de terc-butilo INT-17 (15,7 g, 28,8 mmol) en Dc M (30 ml) se trató con TFA (30,0 g, 263,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas para completar. El disolvente se evaporó y luego se coevaporó con tolueno (3 x 20 ml) para eliminar las trazas de TFA. El Compuesto se secó al vacío durante la noche para proporcionar 13,7 g (97%) de ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoico en polvo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H22BrN3O3S: 487,1; encontrado 488,1 [M+H]+, ír =2,55 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,05 (d, J=5,0 Hz, 2H), 8,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J=3,8 Hz, 2H), 4,64 (td, J=10,5, 4,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=13,8, 4,4 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=13,7, 10,7 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H).
(S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo (INT-35)
[0591]
Figure imgf000097_0001
[0592] A una solución en agitación de (S)-pirrolidina-3-carboxilato de metilo (357,0 mg, 2,16 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió DIEA (465,26 mg, 3,60 mmol)) y ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoico (700,0 mg, 1,44 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió lentamente hAt U (677,55 mg, 2,88 mmol) en 2 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y NaHCÜ3 acuoso (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron. El compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para producir 501,0 mg (58%) de (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo INT-35 en forma de polvo. CLEM-e S i (m/z calculado para C2gH31BrN4Ü4S: 598,1; encontrado 599,3 [M+H]+, ír =3,553 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,05 (d, J=1,1 Hz, 2H), 8,77 (dd, J=11,5, 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,92 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,98 - 4,73 (m, 1H), 3,88 (dd, J=10,3, 8,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=15,5, 7,5 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J=18,3, 12,2, 5,4 Hz, 2H), 3,38 (dd, J=17,3, 7,6 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J=28,0, 15,0, 8,7 Hz, 1H), 3,18 - 2,85 (m, 3H), 2,17 -1,96 (m, 2H), 1,87 (td, J=15,2, 7,4 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H).
((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo
[0593]
Figure imgf000097_0003
[0594] A una solución en agitación de D-alaninato de terc-butilo (
Figure imgf000097_0002
se añadieron DIEA (8,29 g, 64,18 mmol) y ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoico (12,5 g, 25,67 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió lentamente HATU (9,06 g, 38,50 mmol) en 15 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y NaHCO3 acuoso (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El Compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para proporcionar 14,7 g (94%) de tercbutilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)-D-alaninato como polvo sólido. CLEM-e S i (m/z) calculado para C29H35BRN4O4S: 614,2; encontrado 615,3 [m H]+, rT =3,914 min. (Método 16).
1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,83 (d, J=3,6 Hz, 2H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,88 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,41 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,31 (dd, J=13,6, 5,8 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=13,6, 7,8 Hz, 1H), 1,51 -1,32 (m, 18 H), 1,27 (d, J=7,1 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) ó 172.02, 171,31, 162,28, 162,13, 161,42, 158,55, 142,27, 136,34, 134,66, 130,20, 128,82, 127,92, 123.07, 118,63, 80,90, 54,45, 48,86, 39,59, 39,38, 32,39, 28,04, 17,68.
((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoílo)-D-alaninato de tercbutilo (INT-36)
[0595]
Figure imgf000098_0001
[0596] A una matraz de 100 ml se le añadieron (4-hidroxifenil)borónico (224,6 mg, 1,6 mmol), carbonato de sodio decahidratado (96,0 mg, 1,6 mmol), tere-butilo ((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(tere-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)-D-alaninato (500,0 mg, 1,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (58,5 mg, 0 ,08 mmol), t Hf (2,0 ml), CH3CN (2,0 ml) y agua (1,0 ml). La solución se desgasificó usando N2 burbujeando durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y se diluyó en DCM (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y NaHCÜ3 acuoso (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron. El compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para producir 462,3 mg (91%) de ((S)-2-(5-(tere-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de tere-butilo INT-36 como un sólido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C35H40N4O5S: 628,3; encontrado 629,3 [M+H]+, rr =3,447 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 9,79 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 8,55 (t, J=16,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,69 (t, J=7,5 Hz, 3H), 7,50 (dd, J=15,4, 8,3 Hz, 2H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 6,75 (t, J=9,9 Hz, 1H), 4,80 (td, J=9,7, 4,7 Hz, 1H), 4,15 (p, J=7,2 Hz, 1H), 3,10 (ddd, J=39,3, 19,4, 11,8 Hz, 2H), 1,40 (d, J=6 ,6 Hz, 9H), 1,31 (s, 9H), 1,23 (t, J=11,1 Hz, 3H).
(S)-1-((S)-2-(5-(tere-but¡l)t¡ofeno-2-earboxam¡do)-3-(4-(5-(4-h¡drox¡fen¡l)p¡rím¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)p¡rrol¡d¡n-3-earboxilato de metilo (INT-37)
[0597]
Figure imgf000098_0002
[0598] A un matraz de 10 ml se añadió ácido (4-hidroxifenil)borónico (60,7 mg, 0,44 mmol), carbonato de sodio decahidratado (26,4 mg, 0,44 mmol), (S)-1-((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(tere-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo iNt -35 (130,0 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16,09 mg, 0 ,022 mmol), THF (2,0 ml), CH3CN (2,0 ml) y agua (1,0 ml). La solución se desgasificó usando N2 burbujeando durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y se diluyó en DCM (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y NaHCO3 acuoso (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (50% DCM en hexano) para producir 102,0 mg (76%) de (S)-1-((S)-2-(5-(terebutil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo INT-37 como un polvo sólido. CLEM-Es I (m/z) calculado para C34H36N4O5S: 612,3; encontrado 613,3 [M+H]+, rr =3,138 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 9,81 (s, 1H), 9,13 (d, J=1,5 Hz, 2H), 8,77 (dd, J=11,4, 8,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,99 - 6,84 (m, 3H), 4,88 (s, 1H), 3,72 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,59 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J=18,7, 12,0, 5,8 Hz, 1H), 3,36 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 3,18 - 2,97 (m, 3H), 2,15 -1,95 (m, 2H), 1,88 (dd, J=12,5, 7,5 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H).
(S)-1-(3-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-2-(5-(tere-but¡l)t¡ofeno-2-earboxam¡do)propano¡l) azet¡d¡n-3-earbox¡lato de terebutilo (INT-38)
[0599]
Figure imgf000099_0001
[0600] A una solución en agitación de azetidina-3-carboxilato de terc-butilo (64,55 mg, 0,41 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (169,6 mg, 1,31 mmol) y ácido (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoico (100,0 mg, 0,21 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió lentamente HATU (74,11 mg, 1,31 mmol) en 1 ml de solución de DMF. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y NaHCÜ3 acuoso (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron para proporcionar 117,6 mg (85%) de (S)-1-(3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)azetidina-3-carboxilato de ferc-butilo INT-38 como un polvo sólido sin purificación adicional para el siguiente paso. CLEM-ESI (m/z) calculado para C30H35BrN4Ü4S: 626,2; encontrado 627,2 [M+H]+, rr =3,884 min. (Método 16).
(S)-1-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoí!lo)pirrolidina-3-carboxilato de metilo
[0601]
Figure imgf000099_0002
[0602] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución con agitación de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico INT-22 (2,082 mg, 2,75 mmol), (S)-pirrolidina-3-carboxilato de metilo de HCl (545 mg, 3,30 mmol), y DIEA (1,523 pL, 8,25 mmol) en DMF (6 ml) enfriada a 0°C se añadió lentamente una solución de HATU (1254 mg, 3,30 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y la agitación continuó durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en AE (50 ml), se secó sobre MgSÜ4, se evaporó y se purificó por cromatografía (AE/hexano) para proporcionar 932 mg (52%) de (S)-1-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H46N4O6: 678,3; encontrado 679,3 [M+H]+, rr =4,50 min (Método 16).
(S)-1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo (INT-39)
[0603]
Figure imgf000100_0001
[0604] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 18: A una solución agitada de (S)-1-((S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(4-(5)-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)pirrol¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (962 mg, 1,42 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, 150 mg). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 752 mg (97%) de (S)-1-((S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo INT-39. CLEM-ESl (m/z) calculado para C32H40N4O4: 544,3; encontrado 545,3 [M+H]+, rr =3,61 min (M é tod o 16).
Á c id o (S )-2 -(((b e n c ilo x i)c a rb o n il)a m in o )-3 -(4 -(5 -b ro m o p ir im id in -2 - il) fe n il)p ro p a n o ic o
[0605]
Figure imgf000100_0002
[0606] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8: A una solución agitada de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-ilo))fenil)propanoato de (S)-terc-butilo (1,08 g, 2,11 mmol) de lNT-7 en d Cm (10 ml) se añadió TFA (5 ml). Después de 16 h, la mezcla se diluyó con tolueno (10 ml) y se evaporó. Se evaporó más tolueno (2 x 10 ml) del residuo para producir 962 mg (100%) de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-¡l)fenil)propanoico como un sólido blanquecino. CLEM-ESl (m/z) calculado para C21H18BrN3O4: 455,1; encontrado 456,0 [M+H]+, rr =5,81 min (M é to d o 10).
((S )-2 -(((b e n c ilo x i)c a rb o n il)a m in o )-3 -(4 -(5 -b ro m o p ir im id in -2 - il) fe n il)p ro p a n o il)-D -a la n in a to de te rc -b u tilo (INT-42)
[0607]
Figure imgf000100_0003
[0608] Se preparó usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 7: A una solución agitada de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-bromopyrimidin-2-il)fenil)propanoico (962 mg, 2,11 mmol) y se añadió clorhidrato de (R)-terc-butilo 2-aminopropanoato (383 mg, 2,11 mmol) en DMF (20 ml) a DIEA (1 ,2 ml, 6,32 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió en porciones HATU (802 mg, 2,11 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se vertió en ácido cítrico (100 ml de una solución acuosa 0,1 M) e iso-hexanos (20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, lavado sucesivamente con agua (2 x 10 ml), ACN (3 ml) y iso-hexanos (2 x 5 ml) para proporcionar 1,1 g (89%) de ((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-bromopyrimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo INT-42 como un sólido blanco. CLEM-ESl (m/z) calculado para C28H31BrN4Os: 582,2; encontrado 605,2 [M+Na]+, rr =7,94 min (M é to d o 10).
Clorhidrato del ácido 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-il)acético
[0609]
Figure imgf000101_0001
[0610] A una solución agitada de 2,5-dimetiloxazol-4-carbaldehído (272 mg, 2,17 mmol) y carbonato de amonio (564 mg, 5,87 mmol) en EtOH (6 ml) y agua (2 ml) a 50°C se añadió gota a gota durante 20 minutos una solución de cianuro de potasio (177 mg, 2,72 mmol) en agua (3,8 ml). La solución se agitó a 60°C durante 16 h. El EtOH se destiló a 80°C y se añadió HCl (0,2 ml de una solución acuosa al 37%). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración, lavado sucesivamente con agua (5 ml) e iso-hexanos (2 x 5 ml). Esto se disolvió en MeOH (14 ml) con agitación y se trató con hidróxido de potasio (5,2 ml de una solución acuosa 2,5 M, 13,1 mmol) y la solución se agitó a 60°C durante 100 h. Se dejó enfriar la mezcla y se acidificó con HCl. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató con MeOH (10 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar 205 mg (55%) de clorhidrato de ácido 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-ilo)acético en forma de aceite de naranja. CLEM-ESI (m/z) calculado para C7H10N2O3: 170,1; encontrado 171,1 [M+H]+, tR =0,23 min (Método 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,71 (br s, 3H), 5,13 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Clorhidrato de 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-il)acetato de metilo (INT-43)
[0611]
Figure imgf000101_0002
[0612] Preparado usando el Procedimiento General 22: A una solución agitada de clorhidrato de ácido 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-il)acético (150 mg, 0,726 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió HCl (1,2 ml de una solución acuosa al 37%, 14,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla y se evaporaron los disolventes. El residuo se trató con MeOH (12 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó para producir 135 mg (84%) de hidrocloruro de 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-il)acetato de metilo INT-43. CLEM-ESI (m/z) calculado para C8H12N2O3: 184,1; encontrado 185,1 [M+H]+, tR =0,23 min (Método 11). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 8,94 (ancho s, 3H), 5,35 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
4-bencil 1-(terc-butil) ((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-L-aspartato (INT-47)
[0613]
Figure imgf000101_0003
[0614] Preparado utilizando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 (600 mg, 1,00 mmol), ácido L-aspártico éster p-bencílico clorhidrato de éster a-terc-butílico (398,4 mg, 1,20 mmol) en DMF (6 ml) se añadió DIEA (554 ml, 3,00 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió HATU (418 mg, 1,10 mmol) en DMF (4 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (250 ml) y el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en DCM (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de AE al 0-100% en hexano para producir 789 mg (92%) de 4-bencil 1-(terc-butil) ((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-L-aspartato INT-47 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C50H60N4O7S: 860,4; encontrado 861,4 [M+h ]+, rr =6,028 min (Método 16).
Ácido (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi))fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-4-oxobutanoico (INT-44)
[0615]
Figure imgf000102_0001
[0616] Preparado usando Procedimientos Generales 18: A 4-bencil 1 -(terc-butil) ((S)-2-(5-(terc-but¡l)t¡ofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenilo)-pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-L-aspartato INT-47 (345 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) se añadió 10% Pd/C (60 mg). El recipiente de reacción se lavó abundantemente con gas hidrógeno y la reacción se agitó vigorosamente bajo hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador, el disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de AE al 0-100% en hexano para producir 228 mg (66%) de ácido (S)-4-(terc-butoxi)-3-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-4-oxobutanoico INT-44 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C43H54N4O7S: 770,4; encontrado 771,3 [M+H]+, rr =4,21 min (Método 16).
((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo (INT-45)
[0617]
Figure imgf000102_0002
[0618] A una matraz de 10 ml se le añadieron ácido (4-hidroxifenil)borónico (317,23 mg, 2,30 mmol), carbonato de sodio decahidratado (138,0 mg, 2,3 mmol), ((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(terc-butil)benzamido)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo INT-32 (700,0 mg, 1,15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87,8 mg, 0,12 mmol), THF (10 ml), CH3CN (10 ml) y agua (5 ml). La solución se desgasificó usando N2 burbujeando durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y NaHCO3 acuoso (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El compuesto final se purificó mediante cromatografía en columna (40% de DCM en hexano) para producir 595,0 mg (83%) de ((S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo INT-45 como sólido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C37H42N4O5: 622,3; encontrado 623,3 [M+H]+, rr =3,635 min. (Método 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 9,79 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,50 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,85 (td, J=9,9, 4,6 Hz, 1H), 4,17 (p, J=7,1 Hz, 1H), 3,24 - 3,00 (m, 2H), 1,46 -1,34 (m, 9H), 1,32 - 1,19 (m, 12H).
N2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N4-metil-D-asparaginato de terc-butilo
[0619]
Figure imgf000103_0001
[0620] Preparado usando Procedimientos Generales 7: A acido (R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-4-(terc-butoxi)-4-oxobutanoico (205,7 mg, 0,5 mmol) en DMF (5 ml) a 0°C se añadió HATU (380 mg, 1,0 mmol). Después de agitar durante 3 min, se añadieron DIEA (277 ml, 1,5 mmol) y metilamina (40% en peso en agua, 116 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (75 ml) y el precipitado se filtró y se secó para dar 201 mg (95%) de N2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N4-metil-D-asparaginato de terc-butilo como un semisólido incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H28N2O5: 424,2; encontrado 425,2 [M+H]+, tR =3,22 min (Método 16).
N4-metil-D-asparaginato de terc-butilo (INT-46)
[0621]
Figure imgf000103_0002
[0622] A N2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N4-metil-D-asparaginato de terc-butilo (200 mg, 0,47 mmol) en DCM (0,93 ml) se añadió piperidina (233 pl, 2,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Todo disolvente se eliminó para dar 215 mg de N4-metil-D-asparaginato de terc-butilo como una mezcla con 1-((9H-fluoren-9-il)metil)piperidina. La mezcla se usó sin purificación en la siguiente reacción. CLEM-ESI (m/z) calculado para C9H18N2O3: 202,1 ; encontrado 203,1 [M+H]+, rr =0,534 min (Método 16).
(S)-1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoilo)azetidina-3-carboxilato de terc-butilo (INT-48)
[0623]
Figure imgf000103_0003
[0624] Preparado usando el Procedimiento General 10. En una solución de INT-38 (60 mg, 0,1 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (1 ml) se añadió carbonato de sodio, decahidrato (60 mg, 0,2 mmol), acido 4-hidroxifenilborónico (17 mg, 0,1 mmol) y PdCb(dppf) (7 mg, 0,01 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 2,5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo en AE (2 x 100 ml). Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 75 mg (117%) de (S)-1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de terc-butilo (INT-48) que se utilizó sin purificación adicional. CLEM-ESI (m/z) calculado para C36H40N4O5S: 640,8; encontrado 341,3 [M+H]+, rr =3,42 min. (Método 15).
[0625] El Compuesto 492 se preparó a partir de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico INT-22 y clorhidrato de 2-amino-6-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoato de (S)-metilo usando los Procedimientos Generales 7, 18, 7, 4 y 8 secuencialmente.
[0626] Los Compuestos 493, 494 y 500 se prepararon a partir de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidina-2-carboxílico Compuesto 328 usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0627] Los Compuestos 495 y 496 se prepararon a partir de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)pirrolidin-2-carboxílico Compuesto 328 usando el Procedimiento General 7.
[0628] El Compuesto 497 se preparó a partir de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-pirrolidina-2-carboxílico Compuesto ácido 328 usando general Procedimientos 7 y 8 secuencialmente.
[0629] Los Compuestos 498 y 499 se prepararon a partir de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico INT-22 utilizando los Procedimientos Generales 7, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0630] Los Compuestos 501, 592- 602, 604, 607- 621 625 - 629, 631, 633, 634, 636- 641, 644, 655, 668 y 669 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 7 luego 4.
[0631] El Compuesto 502 se preparó a partir de INT-30 usando el Procedimiento General 8.
[0632] Los Compuestos 503 - 507, 579, y 580 se prepararon a partir del Compuesto 502 usando Procedimientos Generales 7 entonces 18.
[0633] Los Compuestos 508 - 511 se prepararon a partir de INT-31 usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0634] Los Compuestos 512 - 523 se prepararon a partir de INT-44 usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0635] El Compuesto 524 se preparó a partir de INT-47 usando el Procedimiento General 8.
[0636] Los Compuestos 525 - 533 se prepararon a partir del Compuesto 524 usando los Procedimientos Generales 7 y luego 18.
[0637] El Compuesto 534 se preparó a partir del Compuesto 524 usando los Procedimientos Generales 7, 18, luego 8.
[0638] El Compuesto 535 se preparó a partir del Compuesto 192 usando los Procedimientos Generales 3 y luego 8.
[0639] El Compuesto 536 se preparó a partir de ácido (S)-2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 85 y clorhidrato de ácido 2-amino-2-(2,5-dimetiloxazol-4-il)acético INT-43 usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0640] Los Compuestos 537 y 554 se prepararon a partir del Compuesto 85 usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0641] Los Compuestos 538 - 553, 555 - 578, 583 - 588, 622 - 624, 632 y 660 - 662 se prepararon a partir del Compuesto 85 usando Procedimientos Generales 7 a continuación 4.
[0642] El Compuesto 581 se preparó a partir del Compuesto 85 usando los Procedimientos Generales 7, 4 y luego 18.
[0643] El Compuesto 582 se preparó a partir del Compuesto 85 usando los Procedimientos Generales 7, 8 y luego 4. (R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-4-(metilamino)-4-oxobutanoato de terc-butilo
[0644]
Figure imgf000105_0001
[0645] Se preparó usando el Procedimiento General 7. A una solución en agitación de ácid (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-4-(terc-butoxi)-4-oxobutanoico (308 mg, 0,75 mmol), metilamina (40% en peso en agua, 174 ml, 2,25 mmol) y DIEA (415 pl, 2,25 mmol) en DMF (7,5 ml) enfriada a 0°C se añadió HATU (569 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se continuó agitando durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM (10 ml), se secó sobre MgSÜ4 y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 226 mg (71%) de (R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-4-(metilamino)-4-oxobutanoato de terc-butilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C24H28N2O5: 424,2; encontrado 447,1 [M+Na]+, tR =3,12 min. (Método 16).
(R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato de terc-butilo
[0646]
Figure imgf000105_0002
[0647] A una solución con agitación de (R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-4-(metilamino)-4-oxobutanoato de terc-butilo (226 mg, 0,53 mmol), en DCM (1,05 ml) se añadió piperidina (263 ml, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente fue evaporado para dar 250 mg (100%) de (R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato de terc-butilo como una mezcla con 1-((9H-fluoren-9-il)metil)piperidina. La mezcla se usó sin purificación en la siguiente reacción. CLEM-ESI (m/z) calculado para C9H18N2O3: 202,1; encontrado 225,1 [M+Na]+, rr =0,50 min. (Método 15).
[0648] El Compuesto 589 se preparó a partir del Compuesto 85 y (R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato de tercbutilo usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
(S)-1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de terc-butilo
[0649]
Figure imgf000105_0003
[0650] Preparado usando el Procedimiento General 7: Una solución agitada de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico INT-22 (1 g, 1,76 mmol), azetidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,554 g, 1,76 mmol) y D iEa (1,30 ml, 7,05 mmol) en DMF (20 mL) a 0°C se trató con HATU (0,703 g, 1,85 mmol), añadido en porciones. Después de 10 min, se retiró el baño de enfriamiento. Después de 1 h más, la mezcla se vertió sobre HCl 0,2 M (100 ml) y se extrajo con AE (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. La cromatografía en columna (AE/DCM/iso-hexanos) dio 708 mg (58%) de (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanquecino. CLEM-ESI (m/z) calculado para C42H50N4O6: 706,4; encontrado 707,1 [M+H]+, rr =3,60 min (Método 6).
(S)-1-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de terc-butilo
[0651]
Figure imgf000106_0001
[0652] Preparado usando los Procedimientos Generales 18 y 7: A una solución agitada de 1-(2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)azet¡d¡na-3-carbox¡lato de (S)-terc-butilo (708 mg, 1,00 mmol) y se añad¡ó tr¡et¡ls¡lano (352 ml, 2,20 mmol) en DCM (10 ml) a una soluc¡ón de d¡acetox¡palad¡o (22,5 mg, 0,100 mmol) y tr¡et¡lam¡na (43 ml, 0,30 mmol) en DCM (2 ml). Después de 16 h, la mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te y los d¡solventes se evaporaron, el res¡duo se recog¡ó en DMF (6 mL) y la soluc¡ón resultante se añad¡ó a una soluc¡ón ag¡tada de éster act¡vo preparado por la acc¡ón de HATU (399 mg, 1,05 mmol) y DIEA (0,55 ml, 3,00 mmol) sobre ác¡do 4-(terc-but¡l)benzo¡co (196 mg, 1,10 mmol) en DMF (5 ml) durante 10 m¡n. Después de 1 h, la mezcla se vert¡ó sobre 0,5 M HCl (100 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron. La cromatografía en columna (AE/DCM/iso-hexanos) d¡o 583 mg (80%) de (S)-1-(2-(4-(terc-but¡l)benzam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)azet¡d¡n-3-carbox¡lato de terc-but¡lo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C45H56N4O5: 732,4; no se observó m/z, tR =3,99 m¡n (Método 11).
Ácido (S)-1-(2-(4-(terc-butil)benzamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxílico (Compuesto 590)
[0653]
Figure imgf000106_0002
[0654] Se preparó usando el Procedimiento General 8: a una soluc¡ón ag¡tada de 1-(2-(4-(terc-but¡l)benzam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)propano¡l)azet¡d¡n-3-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo (580 mg, 0,791 mmol) en DCM (6 ml) se añad¡ó TFA (2 ml). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con tolueno (20 ml) y los d¡solventes se evaporaron. Cromatografía de columna (ác¡do acét¡co/AE/DCM/iso-hexanos) d¡o un producto moderadamente puro. Esto se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente volv¡éndolo a suspender en DCM/ACN y luego en acetato de iso-prop¡lo. El sól¡do resultante se pur¡f¡có de nuevo por cromatografía en columna (ác¡do acét¡co/AE/DCM/iso-hexanos) y luego se resuspend¡ó en éter d¡etíl¡co para dar 212 mg (40%) de (S)-1-(2-(4-(terc-but¡l)benzam¡do)-3-(4-(5-(4-(hept¡lox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-propano¡l)azet¡d¡n-3-carboxíl¡co Compuesto 590. CLEM-ESI (m/z) calculado para C41H48N4O5; 676,4; no se observó m/z, rT =10,23 m¡n (Método 10). La pureza qu¡ral fue >95% e.e. (Método quiral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,80 (s, 1H), 9,16 (d, J=1,5 Hz, 2H), 8,75 (dd, J=8,1, 3,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,31 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 4H), 7,49 - 7,46 (m, 4H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,45 (t, J=8 Hz, 0,5H), 4,33-4,30 (m, 0,5H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,06 -4,00 (m, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,90 (ddd, J=13,5, 9,7, 6,0 Hz, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 1,77 -1,70 (m, 2H), 1,46 -1,24 (m, 17H), 0,89 - 0,86 (m, 3H).
[0655] El Compuesto 591 se preparó a partir del Compuesto 85 y la INT-46 usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0656] Los Compuestos 603, 605, 645 - 648, 652, 653, 656 - 659 y 664 se prepararon a part¡r del Compuesto 192 usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0657] El Compuesto 606 se preparó a partir del Compuesto 192 usando los Procedimientos Generales 7, 4 y luego 8.
[0658] El Compuesto 630 se preparó a partir del Compuesto 192 y (R)-3-amino-4-(metilamino)-4-oxobutanoato de terc-butilo usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
1-(2-((((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo
[0659]
Figure imgf000107_0001
[0660] Se preparó usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-propanoico INT-22 (2,2 g, 3,88 mmol) y azetidina-3-carboxilato de metilo, HCl (0,705 g, 4,65 mmol) en DMF (25 ml) se añadió DIEA (2,7 ml, 15,5 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones HATU (1,621 g, 4,26 mmol) durante 10 minutos. Después de 3 h más se añadieron azetidina-3-carboxilato de metilo, HCl (0,223 g, 1,938 mmol) y HATU (0,456 g, 1,938 mmol). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 100 h. La mezcla se trató con ácido cítrico (50 ml de una solución acuosa 0,1 M) y agua (20 ml) y se extrajo con AE (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron sobre MgSü4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (AE/iso-hexanos) dio 1,45 g (56%) de 1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi))fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo en forma de vidrio incoloro. CLEM-ESI (m/z) calculado para C39H44N4O6: 664,3; encontrado 665,3 [M+H]+, tR =3,37 min (Método 6).
1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)-azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo
[0661]
Figure imgf000107_0002
[0662] Preparado usando el Procedimiento General 18: Una solución de 1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-ilo)fenil)-propanoil)azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo (1,2 g, 1,81 mmol) en MeOH (150 ml) se pasó sobre un CatCart de Pd/C al 10% (55x4 mm) a 65°C en un reactor Thales Nanotechnology H-Cube a 2,1 ml/min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Amoníaco/MeOH/DCM) para proporcionar 604 mg (63%) de 1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo. CLEM-e S i (m/z) calculado para C31H38N4O4: 530,3; encontrado 531,0 [M+H]+, rr =1,60 min (Método 6).
(S)-1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de metilo
[0663]
Figure imgf000108_0001
[0664] A una solución agitada de 1-(2-amino-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo (360 mg, 0,678 mmol) y ácido 5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxílico (125 mg, 0,678 mmol) en DMF (6 ml, 77 mmol) se añadió DIEA (0,47 ml, 2,71 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones HATU (284 mg, 0,746 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió sobre ácido cítrico (70 ml de una solución acuosa al 10% p/p) y se extrajo con AE (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (AE//so-hexanos) dio 389 mg (82%) de 1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo como un sólido amarillo pálido. CLEM-ESI (m/z) calculado para C40H48N4O5S: 696,3; encontrado 697,0 [M+H]+, rr =3,60 min (Método 6).
Ácido (S)-1-(2-(5-(terc-but/l)t/ofeno-2-carboxam/do)-3-(4-(5-(4-(hept/lox/)fen/l)p/r/m/d/n-2-/l)fen/l)propanoílo)azet/d/n-3-carboxíl/co (Compuesto 635)
[0665]
Figure imgf000108_0002
[0666] A una solución agitada de 1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de (S)-metilo (341 mg, 0,489 mmol) en THF (10 ml) se añadió ácido sulfúrico (3 ml de una solución acuosa 5 M, 15 mmol). Después de 24 h, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con AE (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. La cromatografía en columna (AcOH/AE/DCM//so-hexanos) dio 233 mg (70%) de ácido (S)-1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidin-3-carboxílico Compuesto 635 como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C39H46N4O5S: 682,3; no se observó m/z, rr =10,17 min (Método 10). La pureza quiral fue >98% e.e. (Método Qu/ral). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,75 (s, 1H), 9,17 (d, J=1,8 Hz, 2H), 8,77 (ap dd, J=8,3, 2,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 4,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 6,93 (ap dd, J=3,9, 1,4 Hz, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,43 (t, J=9,0 Hz, 0,5 H), 4,30 (dd, J=8,7, 6,0 Hz, 0,5 H), 4,21 (t, J=8,9 Hz, 0,5H), 4,15 (dd, J=8,5, 6,3 Hz, 0,5H), 4,08­ 3,99 (m, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,93 -3,87 (m, 1H), 3,15 - 3,01 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,49 -1,16 (m, 17H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H).
[0667] El Compuesto 642 se preparó a partir de ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoico y ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 usando los Proced/m/entos Generales 26, 7 y 8 secuencialmente.
[0668] Los Compuestos 650 y 654 se prepararon a partir del Compuesto 635 usando el Proced/m/ento General 7.
[0669] El Compuesto 649 se preparó a partir del Compuesto 654 usando el Proced/m/ento General 4.
2-am/no-3-h/drox/-3-fen/lpropanoato HCl de treo-met/lo
[0670]
Figure imgf000109_0001
[0671] Preparado usando el Procedimiento General 22: A una solución agitada de ácido treo-2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoico (7 g, 38,6 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió clorotrimetilsilano (19,8 ml, 155 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, después se evaporaron los disolventes para proporcionar 8,95 g (100%) de 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato HCl de treo-metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C10H13NO3; 195,1; encontrado 196,0 [M+H]+, tR =0,18 min (Método 10). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,45 (s, 3H), 7,42 - 7,31 (m, 5H), 5,03 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,18 (app t, J=5,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de treo-metilo
[0672]
Figure imgf000109_0002
[0673] Se preparó usando el Procedimiento General 23: A una mezcla agitada de 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de treo-metilo, HCl (1,1 g, 4,75 mmol), MeOH (10 ml) y NaHCO3 (8,44 ml de una solución acuosa 0,9 M, 7,60 mmol) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,451 g, 6,65 mmol). Después de 3 h, la mayor parte del MeOH se evaporó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se re-suspendió de iso-hexanos y el sólido se recogió por filtración para proporcionar 1,1 g (78%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de treometilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C15H21NO5: 295,1; encontrado 318,0 [M+Na]+, rr =4,45 min (Método 10).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxo-3-fenilpropanoato de metilo
[0674]
Figure imgf000109_0003
[0675] Se preparó usando el Procedimiento General 24: A una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,47 ml, 5,42 mmol) en DCM (50 ml) a -78°C se añadió DMSO (0,77 ml, 10,8 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos. A continuación, se trató con una solución preenfriada de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de treo-metilo (1 g, 3,39 mmol) en DCM (20 ml). Después de 2 h, se añadió DIEA (2,96 ml, 16,93 mmol) y la mezcla se dejó calentar a 0°C. Después de 1 h, la mezcla se lavó con NH4Cl (2 x 20 ml de una solución acuosa saturada) y los orgánicos se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para producir 964 mg (97%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxo-3-fenilpropanoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C15H19NO5: 293,1; encontrado 316,0 [M+Na]+, rr =2,15 min (Método 11).
2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de eritro-metilo
[0676]
Figure imgf000110_0001
[0677] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 25: A una solución agitada de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxo-3-fenilpropanoato de metilo (0,5 g, 1,705 mmol) en MeOH (10 ml) a -78°C se le añadió borohidruro de sodio (0,045 g, 1,193 mmol). Después de 0,5 h, la reacción se inactivó con NH4Cl (8 mL de una solución acuosa saturada) y el MeOH se evaporó a presión reducida. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (AE/isohexanos) para proporcionar 312 mg (62%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de e ritro -metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C15H21NO5: 295,1; encontrado 318,0 [M+Na]+, rr =1,84 min (M é to d o 11).
2 -a m in o -3 -h id ro x i-3 -fe n ilp ro p a n o a to de e ritro -m e tilo
[0678]
Figure imgf000110_0002
[0679] Preparado usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8: A una solución agitada de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de eritro-metilo (0,3 g, 1,02 mmol) en DCM (15 ml) se añadió a TFA (1,57 ml, 20,32 mmol). Después de 3 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico de intercambio catiónico fuerte para producir 195 mg (98%) de 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de eritro-metilo como un sólido blanco. ESI (m/z) calculado para C10H13NO3: 195,2; encontrado 196,0 [M+Na]+, tR =0,19 min (M étod o 11).
[0680] El Compuesto 651 se preparó a partir de ácido eritro-2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoico y ácido (S)-2-(5-(tercbutil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y 4 secuencialmente.
[0681] El Compuesto 663 se preparó a partir del Compuesto 192 e INT-46 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y luego 8.
[0682] El Compuesto 665 se preparó a partir de ácido eritro-2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoico y ácido (S)-2-(5-(tercbutil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y 4 secuencialmente, seguido de HPLC preparativa quiral.
(2 ,3 -e r itro )-2 -((S )-2 -(5 -(te rc -b u til) t io fe n o -2 -c a rb o x a m id o )-3 -(4 -(5 -(4 -(h e p tilo x i) fe n il)p ir im id in a -2 - il) fe n il)p ro p a n a m id o )-3 -h id ro x i-3 -fe n ilp ro p a n o a to de m e tilo
[0683]
Figure imgf000110_0003
[0684] Preparado usando el Procedimiento General 7: A una solución agitada de ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)-propanoico Compuesto 192 (578 mg, 0,963 mmol) y 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de eritro-metilo (188 mg, 0,963 mmol) en DMF (8 ml) se añadió DIEA (503 ml, 2,89 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con HATU (384 mg, 1,01 mmol), añadido en porciones. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó agitar la reacción durante 2 h. La mezcla se trató con ácido cítrico (100 ml de una solución acuosa al 10% p/v) y se extrajo con AE (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 y los disolventes se evaporaron. La cromatografía en columna (AE/isohexanos) dio 654 mg (87%) de metilo (2,3-eritro)-2-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato como un sólido blanco. CLEM-ESI (m/z) calculado para C45H52N4O6S: 776,4 ; no se observó m/z, tR =3,24 min (Método 11).
Ácido (2R,3R)-2-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico (Compuesto 666)
[0685]
Figure imgf000111_0001
[0686] Preparado usando el Procedimiento General 4: A una solución agitada de (2,3-eritro)-2-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (327 mg, 0,421 mmol) en THF (5 ml) se añadió LiOH (231 pl de una solución acuosa 2 M, 0,463 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se vertió en ácido cítrico (25 ml de una solución acuosa al 10% p/v) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOH/MeOH/DCM) y luego HPLC quiral preparativa para proporcionar 15 mg (5%) de ácido (2R,3R)-2-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)-fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico Compuesto 666. CLEM-ESI (m/z) calculado para C44H50N4O6S: 762,4; no se observó m/z, rr =10,68 min (Método 10). La pureza quiral fue >70% de (Método quiral 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,71 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,51 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 2H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,61 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 4H), 7,27 - 7,20 (m, 3H), 7,10 - 7,08 (m, 2H), 6,89 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,55 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,43-1,29 (m, 17H), 0,94 - 0,83 (m, 3H).
Ácido (2R,3S)-2-((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico (Compuesto 667)
[0687]
Figure imgf000111_0002
[0688] Se preparó usando Procedimientos Generales 7 y 4: A una solución agitada de 2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de treo-metilo (50 mg, 0,256 mmol) y ácido (S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico Compuesto 192 (140 mg, 0,233 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DlEA (122 ml, 0,699 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones HATU (97 mg, 0,256 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con ácido cítrico (40 ml de una solución acuosa al 5% p/v) y el líquido se decantó. La fase acuosa se extrajo con AE (50 ml) y esta se usó para disolver el residuo sólido. Esta solución se diluyó con tolueno (5 ml) y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (ACN/DCM). El éster intermedio así obtenido se disolvió en THF/MeOH (1:1,3 ml) y se dejó agitar con LiOH (0,23 ml de una solución acuosa 2 M, 0,46 mmol). Después de 16 h, se cargó más LiOH (0,58 ml de una solución acuosa 2 M, 1,17 mmol). Después de 1 h más, la mezcla se trató con ácido cítrico (20 ml de una solución acuosa al 10% p/v) y el precipitado se recogió por filtración. La purificación por HPLC quiral preparativa dio 5 mg (3%) de ácido (2R,3S)-2((S)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-(heptiloxi)fenil)pirimidin-2-il)-fenil)propanamido)-3-hidroxi-3-fenilpropanoico Compuesto 667. CLEM-ESI (m/z) calculado para C44H50N4O6S: 762,4; no se observó m/z, n =10,63 min (M é to d o 10). La pureza quiral fue <80% d.e. (M étod o q u ira l 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,71 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,30 (dd, J=17,6, 9,1 Hz, 2H), 8,24 - 8,13 (m, 2H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,53 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,32 (ap ddd, J=16,7, 7,6, 1,8 Hz, 4H), 7,25 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 6,90 (m, 2H), 6,83 (d, J=3,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,72 (ddd, J=11,0, 9,0, 3,9 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,78 (dd, J=13,8, 3,7 Hz, 1H), 2,68 - 2,54 (m, 1H), 1,75 -1,59 (m, 2H), 1,42 -1,12 (m, 17H), 0,89 - 0,75 (m, 3H).
[0689] El Compuesto 670 se preparó a partir de INT-34 y 5-(4-(heptiloxi)fenil)-2-yodopirimidina usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10.
[0690] El Compuesto 671 se preparó a partir de 2-cloroquinolin-6-ol y 1-bromoheptano usando P ro ce d im ie n to G en e ra l 12, P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10 usando INT-13, entonces el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8.
[0691] El Compuesto 672 se preparó a partir de 3-cloroisoquinolin-7-ol y 1-bromoheptano utilizando P ro ce d im ie n to G e n e ra l 12, P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10 usando INT-13, y g e n e ra l P ro ce d im ie n to 8.
[0692] El Compuesto 673 se preparó a partir 2-cloroquinazolin-6-ol y 1-bromoheptano utilizando P ro ce d im ie n to G e n e ra l 12, P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10 usando INT-13, entonces el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8.
[0693] Los Compuestos 674 y 693 se prepararon a partir de INT-28 usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 11 y luego 8.
[0694] Los Compuestos 675 - 691, 694, 695 y 696 se prepararon a partir de INT-28 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 10 y 8.
[0695] Los Compuestos 692, 744 - 748, 751 - 755, 758 - 760 se prepararon a partir de nitrilos comerciales usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 2, luego el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 5 usando INT-33 y el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 8.
[0696] Los Compuestos 697-705 se prepararon mediante acoplando ácidos fenol borónicos comerciales e INT-28 utilizando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10 seguido de los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 12 y 8.
[0697] Los Compuestos 706 - 716 y 803 se prepararon a partir de INT-29 usando los P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 12 y 8.
[0698] Los Compuestos 717 - 742 y 800 se prepararon a partir de INT-32 usando P ro ce d im ie n to s G en e ra les 10 luego 8.
[0699] Los Compuestos 743, 749,750, 756 y 757 se prepararon a partir de INT-33 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 5 y 8.
[0700] Los Compuestos 761 - 769 se prepararon a partir de INT-35 usando lo s P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 10 a continuación 4.
[0701] Los Compuestos 770 y 771 se prepararon a partir de INT-36 usando lo s P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 12 a continuación 8.
[0702] Los Compuestos 772 - 774 se prepararon a partir de INT-37 usando los P ro ce d im ie n to s G en e ra les 12 y luego 4.
[0703] El Compuesto 775 se preparó a partir de INT-38 usando los P ro ce d im ie n to s G en e ra les 10 y luego 8.
[0704] El Compuesto 776 se preparó a partir de ácido (3-metil-4-hidroxifenil)borónico e INT-38 usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 10, luego con 1-bromoheptano usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 12 y luego 8.
[0705] Los Compuestos 777 - 789 se prepararon a partir de INT-38 usando P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 10 luego 8.
[0706] El Compuesto 790 se preparó a partir de ácido (4-hidroxi-2-metilfenil)borónico y 2-((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de (R )-te rc -butilo INT-42 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 10, 12, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0707] El Compuesto 791 se preparó a partir de 4-bromo-3,5-dimetilfenol y 2-((S )-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4(5-bromopirimidin-2-il)fenil)propanamido)propanoato de (R)-terc-butilo INT-42 usando los Procedimientos Generales 12, 27, 10, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0708] Los Compuestos 792 - 794 se prepararon a partir de INT-45 usando Procedimientos Generales 12 luego 8.
[0709] Los Compuestos 795 - 797 y 799 se prepararon a partir de INT-48 usando los Procedimientos Generales 12 y luego 8.
(S)-]-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentil)oxi)fenil-)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidin-3-carboxilato de terc-butilo
[0710]
Figure imgf000113_0001
[0711] Preparado usando el Procedimiento General 12: A una solución agitada de INT-48 (300 mg, 0,479 mmol) en DMF (5 ml) se añadió Cs2CO3 (197 mg, 0,58 mmol) y 1-bromo-4-metilpentano (158 mg, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 ha 65°C y luego se diluyó con una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml, saturado) y se extrajo con AE (2 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (AE/hexano) para producir 188 mg (54%) de terc-butilo (S)-1-(2-(5-(terc-butil))tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentil)oxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato. CLEM-ESI (m/z) calculado para C42H52N4O5S: 724,96; encontrado 725,3 [M+H]+, rr =12,71 min (Método 16). 1H RMN (400 MHz, CDCÍb) 68,97 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,45 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,49 - 7,31 (m, 3H), 7,05 (d, J=6,6 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,68 (d, J=28,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,30 (s, 0,5 H), 4,07 (m, 5,5 H), 3,56 (s, 0,5 H), 3,31 - 3,09 (m, 2H), 2,91 (s, 0,5 H), 1,83 (s, 2H), 1,60 (d, J=25,3 Hz, 1H), 1,40 (s, 16 H), 1,29 (s, 4H), 0,95 (s, 6 H).
Ácido (S)-1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentil)oxi)fenil)-pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidin-3-carboxílico (798)
[0712]
Figure imgf000113_0002
[0713] Preparado usando el Procedimiento General 8: A una solución agitada de (S)-1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentil)oxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidina-3-carboxilato de terc-butilo (188 mg, 0,26 mmol), en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó durante 4 h y luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en DCM (10 ml) y se concentró (5X) para eliminar el exceso de TFA, proporcionando 169 mg (98%) de ácido 1-(2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-((4-metilpentil)oxi)fenil)pirimidin-2-il)fenil)propanoil)azetidin-3-carboxílico 798 como un sólido amarillo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C38H44N4O5S: 668,85; encontrado 669,3 [M+H]+, rr =9,121 min (Método 16) 1H RMN (400 MHz, CDCla) 69,17 (s, 2H), 8,12 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,33 - 4,14 (m, 2H), 4,08 (dd, J=19,8, 9,1 Hz, 2H), 4,03 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,30 (dd, J=12,5, 4,2 Hz, 1H), 3,06 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,91 (s, 1H), 1,91 -1,76 (m, 2H), 1,64 (dt, J=13,0, 6,6 Hz, 1H), 1,43 -1,33 (m, 11 H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 6H).
[0714] El Compuesto 801 se preparó a partir del Compuesto 2 usando los Procedimientos Generales 7 y luego 8.
[0715] El Compuesto 802 se preparó a partir del Compuesto 83 usando los P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 7 y luego 8.
[0716] El Compuesto 804 se preparó a partir del Compuesto 267 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y 8.
[0717] Los Compuestos 806 y 807 se prepararon a partir del Compuesto 671 usando los P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 7 y luego 8.
[0718] El Compuesto 808 se preparó a partir del Compuesto 672 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y luego 8.
[0719] Los Compuestos 809 y 810 se prepararon a partir 673 usando P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 luego 8.
[0720] El Compuesto 811 se preparó a partir de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT- 6 y 5-bromo-2-yodopiridina usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 10, 10, 8, 7, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0721] El Compuesto 812 se preparó a partir de 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina y 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(4,4,5), 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butilo INT-6 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 10, 10, 8, 7, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0722] Los Compuestos 813 - 830 y 832 - 843 se prepararon a partir de INT-24 usando los P ro ce d im ie n to s G en e ra les 7 y luego 8.
[0723] Los Compuestos 844853 y 855 - 868 se prepararon a partir de INT-39 usando P ro ce d im ie n to s G en e ra les 7 entonces 8.
[0724] Los Compuestos 869 y 870 se prepararon a partir del Compuesto 90 usando P ro ce d im ie n to s G en e ra les 7 luego 8.
[0725] Los Compuestos 871 - 879 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando P ro ce d im ie n to s G en e ra les 7 luego 8.
[0726] Los Compuestos 880 - 882 y 888 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando P ro c e d im ie n to s G en e ra les 7 lu e g o 4.
[0727] El Compuesto 883 se preparó a partir del Compuesto 192 y de (2S,3Sj-2-amino-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoato de metilo utilizando los P ro c e d im ie n to s G e n e ra le s 7, 4 y luego 8.
[0728] Los Compuestos 884, 885 y 887 se prepararon a partir del Compuesto 349 usando el P ro ce d im ie n to G en e ra l 7.
[0729] El Compuesto 886 se preparó a partir del Compuesto 192 usando el P ro ce d im ie n to G e n e ra l 7.
[0730] El Compuesto 889 se preparó a partir del Compuesto 192 usando los P ro ce d im ie n to s G e n e ra le s 7 y luego 8.
2 -a m in o -3 -m e to x i-3 -fe n ilp ro p a n o a to de m e tilo
[0731]
Figure imgf000114_0001
[0732] A una solución con agitación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de treo-metilo (148 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 ml) se añadió una esponja de protones (430 pl, 2,0 mmol), tamices moleculares de 4Á (520 mg) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (260 mg). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se lavó con sulfato de cobre acuoso al 10% (10 mL), cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El Compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-100% AE en hexanos) para producir 86 mg de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxi-3-fenilpropanoato de metilo que se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (425 ml). Después de 1 hora, se eliminó todo el disolvente para dar 96 mg (59%) de 2-amino-3-metox¡-3-fen¡lpropanoato de metilo. CLEM-ESI (m/z) calculado para C11H15NO3: 209,1; encontrado 210,1 [M+H]+, ír =1,46 min (Método 16).
[0733] El Compuesto 890 se preparó a partir de 2-amino-3-metoxi-3-fenilpropanoato de metilo y el Compuesto 192 usando los Procedimientos Generales 7 y luego 4.
[0734] El Compuesto 891 se preparó a partir de 1 -terc-butil 3-metil piperazina-1,3-dicarboxilato y el Compuesto 192 usando los Procedimientos Generales 7, 4 y luego 8.
[0735] El Compuesto 892 se preparó a partir de ácido 1,3-pirrolidindicarboxílico, 5-metil-, 1-(1,1 -dimetiletil) éster usando los Procedimientos Generales 22 luego 8, y el Compuesto 192 usando los Procedimientos Generales 7 luego 4.
[0736] El Compuesto 893 se preparó a partir del Compuesto 85 y ácido 1,3-pirrolidindicarboxílico, 5-metil-, 1-(1,1-dimetiletil) éster usando los Procedimientos Generales 22, 8, 7 y luego 4.
[0737] El Compuesto 894 se preparó a partir de 3-(aminometil)-1-metilpirrolidin-3-ol y el Compuesto 192 usando general de Procedimiento 7.
[0738] El Compuesto 895 se preparó a partir del Compuesto 192 y clorhidrato de (2R,3R)-metilo 2-amino-3-hidroxibutanoato usando los Procedimientos Generales 7, 28 y 29 secuencialmente.
[0739] Los Compuestos 896 - 899 se prepararon a partir de ácido 2-amino-3-fenilbutanoico usando el Procedimiento General 22, y INT-22 usando Procedimientos Generales 7, 18, 7 y 4 secuencialmente.
[0740] Los Compuestos 900 - 908 y 911 - 918 se prepararon a partir de un aminoalcohol apropiado, preparado utilizando general Procedimiento 30, y el Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente.
[0741] El Compuesto 909 se preparó a partir de ácido (2S,3S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fenilbutanoico usando el Procedimiento General 22 y el Compuesto 192 usando los Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0742] El Compuesto 910 se preparó a partir de ácido (2R,3R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-fenilbutanoico usando el Procedimiento General 22, y el Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 7 y 4 secuencialmente.
[0743] Los Compuestos 919 - 922, 944 y 945 se prepararon a partir de INT-48 usando los Procedimientos Generales 12 luego 8.
2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(tertbutoxi)-3-fenilpropanoato de terc-butilo
[0744]
Figure imgf000115_0001
[0745] Preparado usando el Procedimiento General 7. A una solución en agitación de 2-amino-3-(terc-butoxi)-3-fenilpropanoato de terc-butilo (198 mg, 0,7 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron DIEA (267 pL, 1,54 mmol), y INT-17 (300 mg, 0,6 mmol). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió HATU (245 mg, 0,6 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a TA con agitación durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso (50 ml) y se extrajo con AE (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron mediante cromatografía (AE/Hexanos) para producir 308 mg (67%) de 2-((S)-3-(4-(5bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(terc-butoxi)-3-fenilpropanoato de terc-butilo. CLEM-Es I (m/z) calculado para C39H47BrN4OsS: 763,79; encontrado 764,2 [M+H]+, ír =4,64 min. (Método 15).
[0746] Los Compuestos 925 - 934 y 943 se prepararon a partir de 2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(tercbutil)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(terc-butoxi)-3-fenilpropanoato de ferc-butilo utilizando el Procedimiento General 10 y luego 8.
3-(terc-butoxi)-2-((8)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-fenilpropanoato de terc-butilo (INT-51)
[0747]
Figure imgf000116_0001
[0748] A un matraz de 100 ml se añadieron ácido (4-hidroxifenil)borónico (63 mg, 0,5 mmol), carbonato de sodio decahidratado (217 mg, 0,8 mmol), 2-((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(terc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanamido)-3-(ferc-butoxi)-3-fenilpropanoato de terc-butilo (290 mg, 0,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0,04 mmol), dioxano (10,0 ml) y agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y se diluyó en DCM (20 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para producir 309 mg (106%) de 3-(ferc-butoxi)-2-((S)-2-(5-(ferc-butil)tiofeno-2-carboxamido)-3-(4-(5-(4-hidroxifenil)pirimidin-2-il)fenil)propanamido)-3-fenilpropanoato de terc-butilo en bruto INT-51 que se usó sin purificación adicional. CLEM-ESI (m/z) calculado para C45H52N4O6S: 776,9; encontrado 721 [M-tBuO]+, tR =11,03 min. (Método 14).
[0749] Los Compuestos 923, 924 y 935 - 942 se prepararon a partir de INT-51 usando el Procedimiento General 12, seguido por el Procedimiento General 8.
[0750] El Compuesto 946 se preparó a partir de 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina y ácido 4-(heptiloxi)fenil borónico usando el Procedimiento General 10, y luego con INT-6 usando los Procedimientos Generales 10, 18, 7 y 8 secuencialmente.
[0751] Los Compuestos 947 - 960 se prepararon a partir de INT-49 usando Procedimientos Generales 7 luego 4.
[0752] Los Compuestos 961 - 978 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando el Procedimiento General 7.
[0753] Los Compuestos 984 - 989, 991 y 1047 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0754] Los Compuestos 979 - 983 y 990 se prepararon a partir del Compuesto 24 usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0755] Los Compuestos 992 - 1046 y 1050 - 1055 se prepararon a partir de ((S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il)fenil)-2-(5-(ferc-butil)tiofeno-2-carboxamido)propanoil)-D-alaninato de terc-butilo usando los Procedimientos Generales 10 y luego 8.
[0756] los Compuestos 1048 y 1049 se prepararon a partir del Compuesto 192 usando Procedimientos Generales 7 luego 8.
[0757] los Compuestos seleccionados y sus datos analíticos correspondientes se muestran en la Tabla 1, donde los datos de CLEM fueron recogidos usando el método indicado. Los Compuestos 382-390, 392-396, 398-670, 675-691, 694-742, 761-800, 803, 813, 815-825, 827-830, 834-837, 839-855, 857, 859, 860, 862-865, 868-945, 947-952, 956­ 978, 981-989, 991, 993-996, 998-1007, 1011-1015, 1017-1024, 1026-1030, 1032-1037, 1039, 1042 -1046 y 10481055 forman parte de la invención y los Compuestos restantes se proporcionan como ejemplos de referencia.
Tabla 1
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(C o n t in u a c ió n )
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(C o n t in u a c ió n )
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(C o n t in u a c ió n )
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ensayos biológicos
Procedimientos de ensayo
Ensayo de cAMP de desplazamiento de GLP-1 PAM: respuesta a la dosis de ligando peptídico en presencia de una concentración fija de compuesto.
[0758] Se adquirió una línea celular CRB-bla CHO-K1 que expresa GLP-1R de Invitrogen. Las células se sembraron en placas blancas de fondo plano de 384 pocillos a 5000 células/pocillo/20 pl de medio de crecimiento (DMEM: glucosa alta, FBS dializado al 10%, NEAA 0,1 mM, Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/100 pg/mL de estreptomicina, 5 pg/mL de blasticidina, 600 pg/mL de higromicina) y se incubó durante 18 h a 37°C en 5% de CO2. El medio de crecimiento se reemplazó con 12 pl de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks, Hepes 10 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4). Una curva de respuesta a la dosis de péptido de 5x (12 puntos) se generó en tampón de ensayo que contiene IBMX 1,5 mM, 12,5% de DMSO, y compuesto 50 pM. El ligando peptídico fue GLP-1 (9-36). Se añadió la respuesta a la dosis de péptido 5x más la mezcla de Compuestos (3 pl) y las células se incubaron durante 30 min a 37°C. La detección directa de cAMP se llevó a cabo usando el kit DiscoveRx HitHunter cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se leyó la luminiscencia usando un lector de placas SpectraMax M5. La luminiscencia se analizó mediante regresión no lineal para determinar la CE50 y la Emax. Se incluyó una respuesta a la dosis de GLP-1 (7-36) para determinar la eficacia máxima.
CE20 GLP-1 (9-36) Ensayo de cAMP de PAM: respuesta a la dosis del Compuesto en presencia de una concentración fija de GLP-1 (9-36).
[0759] Células GLP-1R CRE-bla CHO-K1 cultivadas en medio de crecimiento (DMEM-glucosa alta, FBS dializado al 10%, NEAA 0,1 mM, Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomicina, 5 pg/ml de blasticidina, 600 pg/ml de higromicina) se tripsinizaron y se colocaron en suspensión en placas blancas de fondo plano de 384 pocillos a 5000 células/pocillo en tampón de ensayo de 12 pl (solución salina equilibrada de Hanks, hepes 10 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4). Se generó una curva de respuesta a la dosis de Compuesto 5x (12 puntos) en tampón de ensayo que contenía IBMX 1,5 mM, DMSO al 4%. Se diluyó GLP-1 (9-36) a 4,2 pm en tampón de ensayo que contenía IMBX 1,5 mM y DMSO al 4%. Se añadió la respuesta a la dosis del Compuesto 5x (3 ml), seguido de 0,5 ml de GLP-1 (9-36) y las células se incubaron durante 30 min a 37°C. La detección directa de cAMP se llevó a cabo usando el kit DiscoveRx HitHunter cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se leyó la luminiscencia usando un lector de placas SpectraMax M5. La luminiscencia se convirtió en cAMP total utilizando una curva estándar de cAMP y los datos se analizaron mediante regresión no lineal para determinar la CE50 y la Emax.
Secuencias de péptidos
[0760] GLP-1 (7-36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1 (9-36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1 (7-36) se adquirió de GenScript. GLP-1 (9-36) se adquirió de Biopeptide Co., Inc.
Actividad GLP-1 informada
[0761] Los datos de actividad para los moduladores de GLP-1 seleccionados se muestran en la Tabla 2. El rango de actividad PAM CE20GLP-1 (9-36) se indica como sigue: indica actividad < 0,8 pM, + indica actividad entre 0,8 y 2,5 pM, ++ indica actividad entre 2,5 y 5 pM, y +++ indica actividad 5 a 10 pM.
Tabla 2
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Ensayos in vivo
Procedimientos in vivo
La p ru e b a de to le ra n c ia o ra l a la g lu c o s a en C 57B I/6 ra tones.
[0762] Los ratones hembra C57BL/6 en ayunas tenían entre 8 y 10 semanas de edad. Se dosificó sitagliptina, compuesto o vehículo al menos 1 hora antes de la oGTT. Los ratones reciben un bolo de glucosa (3 g/kg) por sonda oral (tiempo 0). Se recogen muestras de sangre a intervalos de tiempo frecuentes desde la punta de la cola para medir la glucosa (glucómetro BD; Becton-Dickinson, Lincoln Park, Nueva Jersey).
La p ru e b a de to le ra n c ia o ra l a la g lu c o s a en ra to n e s ob /ob
[0763] Ratones hembra ob/ob en ayunas eran de 7-10 semanas de edad. Se dosificó sitagliptina, compuesto o vehículo al menos 1 hora antes de la oGTT. Los ratones reciben un bolo de glucosa (0,2 g/kg) por sonda oral (tiempo 0). Se recogen muestras de sangre a intervalos de tiempo frecuentes desde la punta de la cola para medir la glucosa (glucómetro BD; Becton-Dickinson, Lincoln Park, Nueva Jersey).
La p ru e b a de to le ra n c ia a la g lu co sa o ra l en ra ta s fa/fa .
[0764] El uso de estos compuestos para disminuir la glucosa se puede evaluar en ratas usando el protocolo descrito por Pederson et. al. (Diabetes, Vol. 47, agosto de 1998, 1253-1258). Después de un ayuno nocturno, a los animales delgados u obesos se les administra glucosa oral mediante una jeringa y un tubo de alimentación (1 g/kg) como una solución al 40% (peso/volumen). El compuesto se disuelve y se administra junto con la glucosa. En los experimentos de control, el vehículo se administra junto con glucosa oral. Se recogen muestras de sangre de las venas de la cola de ratas inconscientes conscientes en tubos capilares heparinizados a los 0 y 5, 10, 20, 30 y 60 minutos después de la administración de glucosa. Las muestras de sangre se centrifugan a 4°C y el plasma se almacena a -20°C hasta el análisis para la medición de glucosa e insulina. Los niveles de glucosa se miden utilizando el procedimiento de glucosa oxidasa (analizador de glucosa Beckman; Fullerton, CA).

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de la estructura de cualquiera de los compuestos 382-390, 392-396, 398-670, 675­ 691, 694-742, 761-800, 803, 813, 815-825, 827-830, 834-837, 839-855, 857, 859, 860, 862-865, 868-945, 947-952, 956-978, 981-989, 991, 993-996, 998-1007, 1011-1015, 1017 -1024, 1026-1030, 1032-1037, 1039, 1042-1046, 1048­ 1055 o un diastereoisómero, enantiómero, racemato, sal, éster, profármaco, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el profármaco se selecciona de un éster de un grupo de ácido carboxílico:
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2. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e c o m p re n d e un c o m p u e s to d e la re iv in d ic a c ió n 1 o un d ia s te re ó m e ro , e n a n t ió m e ro , ra c e m a to , sa l, é s te r, p ro fá rm a c o , h id ra to o s o lv a to a c e p ta b le d e l m is m o e n d o n d e e l p ro fá rm a c o se s e le c c io n a e n tre un é s te r d e un g ru p o á c id o c a rb o x í lic o , ju n to c o n a l m e n o s un v e h íc u lo , d ilu y e n te o e x c ip ie n te farmacéuticamente aceptable.
3. Una combinación farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o un diastereómero, enantiómero, racemato, sal, éster, profármaco, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el profármaco se selecciona de un éster de un grupo de ácido carboxílico y un segundo medicamento, preferiblemente en donde el segundo medicamento es un agonista o modulador del receptor de glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2 o receptor de PTH, o receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1); o
el segundo medicamento es exenatida, liraglutida, taspoglutida, albiglutida o lixisenatida; o
el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV; o
el segundo medicamento es sitagliptina; o
el segundo medicamento es una biguanida, una sulfonilurea, una meglitinida, una tiazolidinadiona, un inhibidor de aglucosidasa, un secuestrante de ácidos biliares y/o un agonista de dopamina-2; o
el segundo medicamento es metformina.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 o un diastereoisómero, enantiómero, racemato, sal, éster, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde el profármaco se selecciona de un éster de un grupo de ácido carboxílico, para su uso en un método de tratamiento de una condición en un paciente para el cual la activación, potenciación, modulación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón está indicada médicamente, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto al paciente con una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso en el paciente, en donde la enfermedad es diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico, preferiblemente diabetes tipo II.
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