CZ303399B6 - Peptidový analog GLP-1 a farmaceutický prostredek jej obsahující - Google Patents
Peptidový analog GLP-1 a farmaceutický prostredek jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303399B6 CZ303399B6 CZ20120110A CZ2012110A CZ303399B6 CZ 303399 B6 CZ303399 B6 CZ 303399B6 CZ 20120110 A CZ20120110 A CZ 20120110A CZ 2012110 A CZ2012110 A CZ 2012110A CZ 303399 B6 CZ303399 B6 CZ 303399B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ala
- aib
- acc
- phe
- tle
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 57
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 title 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- -1 Acc Chemical compound 0.000 claims description 70
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 37
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N Gln-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 32
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 6
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 6
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 101000964477 Mus musculus Zinc finger and BTB domain-containing protein 17 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2-bromophenyl)methoxycarbonyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1Br UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCCC1 URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclononane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCCC1 XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical group CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical group [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=NC=C1 PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical group CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
Abstract
Peptidové analogy GLP-1 obecného vzorce I, kde význam substituentu je uveden v nárocích, jejich farmakologicky prijatelné soli, metody použití takových analogu pro lécení savcu a farmaceutické prostredky, které tyto analogy obsahují.
Description
Předložený vynález je zaměřen na peptidové analogy peptidu-1, který je podobný glukagonu, jejich farmako logicky přijatelné solí, způsoby použití takových analogů pro léčení savců a na vhodné farmaceutické prostředky, které tyto analogy obsahují.
Dosavadní stav techniky
Amid peptidu-1 (7-36), který je podobný glukagonu (GLP-1) (SEQ ID NO: 1) (sekvence číslo 1), je syntetizován ve střevních L-buňkách pomocí tkáňově specifického posttranslačního zpracování glukagonového prekurzoru preproglukagonu (Vamdell, J. M., a kol., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080 až 6) a je uvolňován do oběhu v rámci odpovědi na potravu. Koncentrace GLP-1 vzrůstá zárovně v období hladovění, která je přibližně 15 pmol/1, na vrcholnou hladinu po jídle, která je 40 pmol/1. Bylo ukázáno, že pro daný vzrůst plazmatické koncentrace glukózy je zvýšení plazmatického inzulínu, přibližně třikrát vyšší, když je glukóza podána orálně, ve srovnání s jejím podáním intravenózním (Kreymann, B. a kol., Lancet 1987:2, 1300 až 4). Toto zvýšení hladiny uvolňování inzulínu vlivem potravy, známé jako efekt na vnitřní sekreci, je primárně hormonální a GLP-1 je nyní považován za nej silnější substanci, fyziologicky ovlivňující vnitřní sekreci u člověka. Vedle účinku na inzulín GLP-1 potlačuje vylučování glukagonu, zpožďuje vyprazdňování žaludku (Wettergren A., Dig Dis Sci 1993:38:665 až 73) a může zvýšit množství periferní glukózy, která je k dispozici (D'Alessio, D. A. a kol., J. Clin Invest 1994:93:2293 až 6).
V roce 1994 bylo navrženo schéma léčebného účinku GLP-l po pozorování, že jedna podkožní (s/c) dávka GLP-1 je schopna kompletně normalizovat hladiny glukózy pojidle u pacientů s diaso betes mellitus, který není závislý na inzulínu (NIDDM) (Gutniak, Μ. K., a kol., Diabetes Care
1994:17:1039 až 44). Mělo se za to, že tento účinek je zprostředkován jak zvýšeným uvolňováním inzulínu, tak snížením vylučování glukagonu. Dále bylo ukázáno, že intravenózní infuze GLP-1 zpožďuje vyprazdňování žaludku u pacientů s NIDDM (Williams, B., a kol,, J. Clin Endo Metab 1996:81:327 až 32).
Na rozdíl od sulfonylureáz, inzulinotropní působení GLP-1 je závislé na koncentraci glukózy v plazmě (Holz, G. G. 4. a kol., Nátuře 1993:361:362 až 5). Tedy nepřítomnost uvolňování inzulínu, zprostředkované GLP-1 při nízké koncentraci glukózy v plazmě, chrání proti prudkému nástupu hypoglykémie. Tato kombinace účinků dává GLP-1 jedinečný potenciál léčebných výhod oproti jiným činidlům, nyní běžně používaných pro léčení NIDDM.
Početné studie ukázaly, že při podání zdravým pacientům GLP-1 silně ovlivňuje úrovně glykémie a rovněž koncentrace inzulínu a glukagonu (Orskov, C, Diabetologia 35:701 až 711, 1992; Holst, J. J. a kol., Možnosti uplatnění GLP-1 v zvládnutí diabetů v Glukagon III, Příručka experimentální farmakologie, Lefevbre PJ, vyd. Berlín, Springer Verlag, 1996, str. 311 až 326), jejichž účinky jsou závislé na glukóze (Keynmann, B., a kol., Lancet ii: 1300 až 1304, Weir, G. C., a kol., Diabetes 38:338 až 342, 1989). Dále je také účinný u pacientů s diabetem (Gutniak, Μ., N. Engl. J. Med. 226:1316 až 1322, 1992; Nuthan, D. M., a kol., Diabetes Care 15:270 až 276, 1992), tím, že normalizuje hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2 (Nauck, M. A. a kol., Diabetologia 36:741 až 744, 1993) a zlepšuje kontrolu glykémie u pacientů s diabetem typu 1 ( Creutzfeld, W. O., a kol., Diabetes care 19:580 až 586, 1996), což zvyšuje možnost jeho použití jako terapeutického činidla.
Avšak GLP-1 je metabolicky nestabilní, jeho poločas v plazmě (ti/2) je in vivo pouze 1 až
2 minuty. Aplikovaný GLP-1 je také rychle degradován (Deacon, C. D., a kol, Diabetes 44:1126
- 1 CZ 303399 B6 až 1131, 1995). Tato metabolická nestabilita omezuje terapeutický potenciál přirozeného GLP-1. Existuje tedy potřeba analogů GLP-1, které jsou aktivnější ajsou metabolicky stabilnější než přirozený GLP-1.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I,
Α7-Α8-Α9-Α10-Α11-Α12-Α13-Α14-Α15-Α1β-Α17-Α18-Α19-Α20-Α21-Α22-Α23-Α24·Α25-Α26-Α27- A28-A29 -A3O-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1, (I) ío kde
A7 je Ura, Paa nebo Pta;
A8 je Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg nebo N-Me-Gly; 15
A9 je Glu, N-Me-Glu, N-Me~Asp nebo Asp;
A10 je Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe nebo Aib;
A1’ je Thr nebo Ser;
A12 je Phe, Acc, Aic, Aib, 3—Pal, 4-Pal, (3-Nal, Cha, Trp nebo X-Phe;
A13 je Thr nebo Ser;
A14 je Ser, Thr, Ala nebo Aib;
A15 je Asp, Ala, D-Asp nebo Glu;
A16 je Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba nebo Cha;
A17 je Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc nebo Thr;
A18 je Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc nebo Thr;
A19 je Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4_Pal, Acc, β-Nal, Amp nebo X’-Phe;
A20 je Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe nebo X'-Phe;
A21 je Glu, Ala nebo Asp;
A22 je Gly, Acc, Ala, D-Ala, β-Ala nebo Aib;
A23 je Gin Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn nebo Glu;
A24 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle nebo Acc;
-2CZ 303399 B6
A25 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-NRl0R,l))-C(O) nebo HN-CH((CH2)e-X3>-C(O);
A26 je Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Om, Amp, HN-CH((CH2)n-NR,0R11))-C(O) nebo
HN-CH((CH2)e-X3)-C(O);
A27 je Glu, Ala, D-Ala nebo Asp;
A28 je Phe, Ala, Pal, β-Nal, X-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha nebo Trp; to
A29 je Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba nebo Phe;
A30 je Ala, Aib, Acc nebo chybí;
A31 je Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp nebo chybí;
A32 je Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X-Phe, Ala nebo chybí;
A33 je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X-Phe, Tba, Gaba nebo chybí;
A34 je Lys, Arg, hArg, Om, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)n-NR10Rl,))-C(O), HN-CH((CH2)cX3>-C(O) nebo chybí;
A35 je Gly nebo chybí;
Λ36 je L nebo D-Arg, D- nebo L-Lys, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Om, Amp, HN-CH((CH2)n-NRl0RH)-C(O), HN-CH((CH2)c-X3)-C(O) nebo chybí;
A37 je Gly nebo chybí
X1 je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Ci-Cé)alkyl, OH a halo;
R1 je OH, NH2, (C,-C30)alkoxy, nebo NH-X2-CH2-Z°, kde X2 je (Ci-Ci2) uhlovodíkový zbytek a Z° je H, OH, CO2H nebo CONH2;
X3 je /—\ _/N—(CH,),-CH3 nebo -C(O)-NHR12, kde X4 je pro každý případ nezávisle -C(O)-, -NH-C(O)- nebo -CH2a kde f je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 29 včetně; a e je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 4;
n je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 5; a každý zR10 a R11 je pro každý případ nezávisle H, (Ci-C30)alkyl, (Ci-C30)acyl, (C|-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) nebo r~\
-C{ObCH,—N N—<CHA-CH, za předpokladu, že když Rlti je (C|-C50)acyl,
-C(OJ-CH2—ř/ (CH2)rCH3 (C,-CU))alkylsulfbnyl, -C((NH)(NH2)), tak
R11 je H nebo (C|-€i())alkyl; a
R12 je (C|-C3o)alkyl, nebo jej í farmaceuticky přijatelná sůl.
Dále jsou popsány sloučeniny obecného vzorce 1,
Α7-Α8-Α9-Α10-Α11-Α12-Α13-Α14-Α15-Α1β-Α17-Α18-Α19-Α20-Α21-Α22-Α23-Α24-Α25-Α2β-Α27 aV-a^W^-aV-r1, (I) kde
A7 je Ura, Paa, Pta nebo Hppa;
A3 je Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg nebo N-Me-Gly;
A9 je Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp nebo Asp;
A10 je Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe nebo Aib;
A je Thr nebo Ser;
A12 je Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp nebo X-Phe;
A13 je Thr nebo Ser;
A14 je Ser, Thr, Ala nebo Aib;
A'5 je Asp, Ala, D~Asp nebo Glu;
A16 je Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba nebo Cha;
A17 je Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc nebo Thr;
A18 je Ser, Ala, D~Ala, Aib, Acc nebo Thr;
A19 je Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal, Amp nebo X‘-Phe;
A20 je Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe nebo X!-Phe;
A21 je Glu, Ala nebo Asp;
A22 je Gly, Acc, Ala, D-Ala, β-Ala nebo Aib;
-4CZ 303399 B6
A23 je Gin Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn nebo Glu;
A24 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle nebo Acc;
A25 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-NR10Rll))-<(O) nebo HN-CH((CH2)e-X3)-C(O);
A26 je Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Om, Amp, HN-CH((CH2)1)-NR,0R)>-0(0) nebo io HN-Cll((CH2)e-X3)-C(O);
A27 je Glu, Ala, D-Ala nebo Asp;
A28 je Phe, Ala, Pal, β-NaI, X-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha nebo Trp;
A29 je Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba nebo Phe;
A30 je Ala, Aib, Acc nebo chybí;
A31 je Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp nebo chybí;
A32 je Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, Xl-Phe, Ala nebo chybí;
A33 je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X-Phe, Tba, Gaba nebo chybí;
A34 je Lys, Arg, hArg, Om, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)n-NRI0R,l))-C(O), HN-CH((CH2)fiX3)-C(O) nebo chybí;
A35 je Gly nebo chybí;
A36 je L- nebo D-Arg, D- nebo L-Lys, D~ nebo L-hArg, D- nebo L-Om, Amp, HN-CH((CH2)n-NR10Rll>-€(O), HN-CH((CH2)c-X3>C(O) nebo chybí;
A37 je Gly nebo chybí
X1 je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Ci-C6)alkyl, OH a halo;
R1 je OH, NH2, (Ci-C30)alkoxy, nebo NH-X2-CH2-Z0, kde X2 je (C,-C,2) uhlovodíkový zbytek a Z° je H, OH, CO2H nebo CONH2;
X3 je
X—_ H— (CHjJj-CHj nebo -C(O)-NHR12, kde X4 je pro každý případ nezávisle -C(O)-, -NH-C(O)- nebo -CH2-, a kde f je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 29 včetně; e je pro každý případ ne závisle celé číslo v rozmezí 1 až 4;
n je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 5; a
každý z R10 a R11 je pro každý případ nezávisle H, (Ci-Cio)alkyl, (C|-Cw)acyl, (Ci-Cjojalkylsulfonyl, -€((NHXNH,)) nebo
C(O)-CH,—N
,N— za předpokladu, že když R10 je (Ci-Cw)acyl, /-\
-C(O)-CH3— N N—(CHjVCH, (C|-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)), tak R1' je H nebo (Ci-C30)alkyl; a ío R12 je (C|-C30)alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná sloučenina, která splňuje podmínky právě uvedeného obecného vzorce I je taková, kde
A je Thr; A13 je Thr; A14 je Ser, Aib nebo Ala; A17 je Ser, Ala, Aib nebo D-Ala; A18 je Ser, Ala, Aib nebo D-Ala; A21 je Glu nebo Ala; A23 je Gin, Glu nebo Ala; a A27 je Glu nebo Ala; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná sloučenina, která splňuje podmínky právě uvedeného obecného vzorce I je taková, kde
A9 je Glu, N-Me-Olu nebo N-Me-Asp; A12 je Phe, Acc nebo Aic; A16 je Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tle nebo D-AIa; A19 je Tyr, 3-Pal, 4-Pal nebo D-Tyr; A20 je Leu, Acc, Cha, Ala nebo Tle; A24 je Ala, Aib nebo Acc; A25 je Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-NH-R10)C(O); A28 je Phe nebo Ala; A29 je Ile, Acc nebo Tle; A3°je Ala, Aib nebo chybí; A31 je Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal nebo chybí; A32 je Leu, Acc, Cha, Ala nebo chybí; A33 je Vat, Acc, Ala, Gaba, Tle nebo chybí; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná sloučenina, která splňuje podmínky právě uvedeného obecného vzorce I je taková, kde A je Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-AIa, N-Me-D-Ala nebo N-Me-Gly; A10 je Gly, Ala, D-AIa nebo Phe; A12 je Phe, A6c nebo A5c; A16 je Val, Ala, Tle, A6c, A5c nebo D-Val; A20 je
Leu, A6c, A5c, Cha, Ala nebo Tle; A22 je Gly, Aib, β-Ala, L-Ala nebo D-Ala; A24 je Ala nebo Aib; A29 je Ile, A6c, A5c nebo Tle; A32 je Leu, A6c, A5c, Cha, Ala nebo chybí; A33 je Val, A6c, A5c, Ala, Gaba, Tle nebo chybí; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná sloučenina, která splňuje podmínky právě uvedeného obecného vzorce I je taková, kde
R1 je OH nebo NH2; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce I je [Ura7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 125); [Paa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 126); [Pta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 127); nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Popsána je také sloučenina obecného vzorce I, kterou je [Hppa7]hGLP-1(7-36)-NH2 (SEQ ÍD NO: 87); nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
V jiném provedení je popsán farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeni45 ny obecného vzorce 1, která je zde výše definována nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
-6CZ 303399 B6
V ještě jiném provedení je popsáno použití sloučeniny vzorce I jak definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro vyvolání agonistického účinku u receptoru GLP-l u pacienta, který to vyžaduje.
V dalším provedení je popsáno použití sloučeniny vzorce I jak definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nemoci vybrané ze skupiny obsahující diabetes typu I, diabetes typu II, obezitu, glukagonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické poruchy, artritidu, osteoporózu, nemoc centrálního nervového systému, restenózu, neurodegenerativní nemoc, selhání ledvin, městnavé srdeční selhání, nefrotický syndrom, cirhózu, plic10 ní otok a vysoký tlak u jedince, kteiý to vyžaduje, kdy léčba spočívá v tom, že jedinci je podáno účinné množství. Výhodné onemocnění, pro které je léčivo použito, je diabetes typu I nebo diabetes typu II.
S výjimkou N-koncové aminokyseliny, všechny zkratky (např. Ala) aminokyselin v tomto popi15 su platí pro strukturu -NH-CH(R)-CO-, kde Rje postranní řetězec aminokyseliny (např. CH3 pro Ala). Pro N-koncovou aminokyselinu zkratka zastupuje strukturu (R2R3)-N-CH(R)-CO-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny a v případě že A7 je Ura, Paa, Pta nebo Hppa, tak v tomto případě R2 a R3 chybí, protože Ura, Paa, Pta nebo Hppa jsou zde zamýšleny jako desaminokyseliny. Zkratky: β-Nal, Nle, Cha, Amp, 3-Pal, 4-Pal a Aib jsou zkratky následujících a-aminokyselin: p-(2-naftyl)alanin, norleucin, cyklohexylalanin, 4—aminofenylalanin, β-(3pyridinyl)alanin, β-(4—pyridiny l)alanin, respektive kyselina α-aminoizomáselná. Definice jiných aminokyselin jsou: Ura je kyselina urokanová: Pta je kyselina (4-pyridylthio)octová; Paa je kyselina Zrans-3-(3-pyridyI)akrylová; Tma—His je Ν,Ν-tetra-methylamidinohÍstidin; N-MeAla je N-methylalanin; N-Me-Gly je N-methylglycin; N-Me-Glu je kyselina N-methyl25 glutamová; Tle je Zerc-butylglycin; Abu je kyselina ct-aminomáselná; Tba je Zerc-butylalanin; Orn je omitin; Aib je kyselina a-aminoizomáselná; β-Ala je β-alanín; Gaba je kyselina γaminomáselná; Ava je kyselina 5-aminovalerová a Aic je kyselina 2-aminoindan-2-karboxylová, Hppa je 3_(p-hydroxyfenyl)propionová kyselina.
Zkratka Acc představuje aminokyselinu vybranou ze skupiny zahrnující: 1-amino-l-cyklopropankarboxylovou (A3c); l-amino-l-cyklobutankarboxylovou (A4c); kyselinu 1-amino-lcykiopentankarboxylovou (A5c); kyselinu 1-amino-l-cyklohexankarboxylovou (A6c); kyselinu 1-amino-l-cykloheptankarboxylovou (A7c); kyselinu 1-amino-l-cyklooktankarboxylovou (A8c); a kyselinu 1-amino-l-cyklononankarboxylovou (A9c).
Ve výše uvedeném vzorci, hydroxyalkyl, hydroxy feny] alkyl a hydroxynaftyl alkyl mohou obsahovat 1 až 4 hydroxy substituenty. COX5 zastupuje -C=OX5. Příklady -C=OX5 zahrnují mimo jiné acetyl a fenylpropionyl.
Zkratkou Lys(Ne-alkanoyl) je míněna následující obecná struktura:
N
H
Zkratkou Lys(Nc-atkylsulfonyl) je míněna následující obecná struktura:
CH-,
Zkratkou Lys(NE~(2-(4-alkyl-l-piperazin)-acetyl)) je míněna následující obecná struktura:
Zkratkou Asp( l-(4-alkylpiperazin)) je míněna následující obecná struktura:
Zkratkou Asp(1—alky lamino) je míněna následující obecná struktura:
Proměnná n v předchozích uvedených strukturách je v rozmezí 1 až 30.
Plné názvy jiných zkratek, které jsou zde použity, jsou následující: Boc pro t-buty loxy karbony I, HF pro fluorovodík, Fm pro formy 1, Xan pro xanthyl, Bzl pro benzyl, Tos pro tosyl, DPN pro 2,4-dinitrofenyl, DMF pro d i methyl formám i d, DCM pro dichlormethan, HBTU pro hexafluorofosfát, 2-(lH-benzotriazol-l-y 1)-1,1,3,3-tetramethyluronia, DIEA pro díizopropylethylamin,
HOAc pro kyselinu octovou, TFA pro kyselinu trifluoroctovou, 2CIZ pro 2-chIorbenzyloxykarbonyl a OcHex pro O-cyklohexyl.
Peptid tohoto vynálezu je zde také označován jiným formátem zápisu, např. (A5c8)hGLP-l{736)-NH2 (SEQ ID NO: 130), se substituovanými aminokyselinami z přirozené sekvence, umístě20 nými v první soustavě závorek (např. A5c8 pro Ala8 vhGLP-1). Zkratka GLP-1 znamená glukagonu podobný peptid-1, hGLP-1 znamená lidský glukagonu podobný peptid-1. Čísla umís-8CZ 303399 B6 těná v závorce označují počet aminokyselin přítomných v peptidu (např. hGLP-l(7-36) (SEQ ID NO: 3) znamená aminokyseliny 7 až 36 ze sekvence peptidu lidského GLP-1). Sekvence hGLP1(7—37) (SEQ ID NO: 4) je uvedena v Mojsov, S., Int., J. Peptide Protein Res., 40, 1992, str. 333 až 342. Označení „NH2“ v hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 1) znamená, že C-konec peptidu je ukončen amidovou skupinou. hGLP-l(7-36) (SEQ ID NO: 2) znamená, že C-konec je volná aminokyselina.
Detailní popis ίο Peptidy tohoto vynálezu mohou být připraveny pomocí standardní syntézy peptidů na pevné fázi. Viz Steward, J. M., a kol., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2. vyd., 1984).
Pokud Rl je NH-X2-CH2-CONH2 (tj. Z°=CONH2), potom syntéza peptidu začíná pomocí Boc-HN-X^-CHr-COOH, která je připojena k MBHA pryskyřici. Pokud R1 je NH-X2-CH215 COOH (tj. Z°=COOH), potom syntéza peptidu začíná pomocí Boc-HN-Xt-CH2-COOH, kteráje připojena k PAM pryskyřici.
Dále je popsána syntetická metoda pro přípravu peptidu, který je předmětem tohoto vynálezu, která je dobře známa osobám se zkušeností v oboru. Osobám se zkušeností v oboru jsou také známy jiné metody.
Pryskyřice benzhydrylamin-polystyrén (Advanced ChemTech, Inc., Lousvílle, KY) (0,9 g, 0,3 mmol) ve formě s chloridovými iony je umístěna do reakční nádoby syntetizátoru peptidů Advanced ChemTech Peptide Synthetizer Model 200, který je naprogramovaný tak, aby prováděl následující reakční cyklus: a) methylenehlorid; b) 33% kyselina trifluoroctová v methyl enchloridu (2 kroky po 1 až 15 minutách každý); c) methylenchlorid; d) ethanol; e) methylenchlorid; f) 10% diizopropylethylamin v methylenchloridu.
Neutralizovaná pryskyřice byla míchána s Boc skupinou chráněnou aminokyselinou, která je
C-koncovou aminokyselinou požadovaného syntetizovaného peptidu, a diízopropylkarbodiimidem v methylenchloridu (každý 3 mmol) po dobu 1 hodiny a výsledná pryskyřice s aminokyselinou je potom cyklována kroky a) až ř) ve výše uvedeném promývacím programu. Jiné aminokyseliny (3 mmol) požadovaného peptidu jsou potom připojovány postupně stejným postupem. Po ukončení syntézy byl peptid odštěpen z pryskyřice tak, že byla smíchána s anisolem (5 ml), dithiothreitolem (100 mg) a bezvodým fluorovodíkem (35 ml) při teplotě 0 °C a míchání po dobu 45 minut. Přebytek fluorovodíku byl rychle odpařen proudem suchého dusíku a uvolněný peptid byl vysrážen a promyt éterem. Hrubý peptid byl potom rozpuštěn v minimálním objemu zředěné kyseliny octové, nalít na sloupec VYDAC® (2,5x2,5 cm) (kysličník křemičitý s oktadecylsilanem 10 mM) a vymýván lineárním gradientem 20 až 60% acetonitrilu v 0,1% kyselině trifluoroctové ve vodě po dobu asi 1 hodiny. Frakce byly testovány pomocí chromatografie na tenké vrstvě a pomocí analytické HPLC (40 až 70% B při 1 %/minutu, roztok B je 80% acetonitril ve vodě, obsahující 0,1% TFA) a spojeny tak, aby bylo dosaženo spíše maximální čistoty než výtěžku. Voda z roztoku byla odstraněna opakovanou lyofilizací a výtěžek byl získán ve formě bílého, načechraného prášku.
Získaný peptid byl analyzován pomocí HPLC. Aminokyselinová analýza kyselého hydrolyzátu získaného peptidu může potvrdit složení peptidu. Pro určení molekulové hmotnosti peptidu je použita metoda laserové desorpce MS.
Chráněná aminokyselina, kyselina l-(terc-butoxykarbonyl-amino)-l-cyklohexankarboxylová, byla syntetizována následujícím způsobem. 19,1 gramu (0,133 mol) kyseliny 1-amino-l-cyklohexankarboxylové (Acros Organics, Fisher Scientifíc, Pittsburgh, PA) bylo rozpuštěno ve 200 ml dioxanu a 100 ml vody. K tomu bylo přidáno 67 ml 2N NaOH. Roztok byl ochlazen v lázni vody s ledem. K tomuto roztoku bylo přidáno 32,0 g (0,147 mol) di-terc-butyldikarbonátu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl za sníženého tlaku odstraněn dioxan.
-9CZ 303399 B6
Ke zbývajícímu vodnému roztoku bylo přidáno 200 ml octanu ethylnatého. Směs byla ochlazena v lázni vody s ledem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na asi 3 pomocí přidání 4N HCl. Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována octanem ethylnatým (1x100 ml). Dvě organické vrstvy byly spojeny a promyty solankou (2x150 ml), sušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a za sníženého tlaku koncentrovány do suchého stavu. Výtěžek byl rekrystalován ze směsi octan ethylnatý/hexany. Bylo získáno 9,2 g čistého produktu. Výtěžek byl 29%.
Boc-A5c-OH byla syntetizována analogickým způsobem jako Boc-Ac6c-OH. Ostatní chráněné Acc aminokyseliny mohou být připraveny analogickým způsobem osobou s běžnou zkušeností v oboru podle popisů, uvedených v předloženém patentu.
Při syntéze peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, a které obsahují A5c, A6c a/nebo Aib, jsou doby potřebné pro připojení těchto zbytků a zbytků, které je bezprostředně následují, 2 hodiny. Pro syntézu [Tma-His?JhGLP-l(7-36)(SEQ ID NO: 117) byly pro reakci s N-koncovou volnou aminoskupinou na komplexu peptid-pryskyřice při poslední spojovací reakci použity HBTU (2 mmol) a DIEA (1,0 ml) v 4 ml DMF, doba připojení je asi 2 hodiny.
Plné názvy zkratek, které jsou zde použity, jsou následující: Boc pro t-butyloxykarbonyl, HF pro fluorovodík, Fm pro formyl, Xan pro xanthyl, Bzl pro benzyl, Tos pro tosyl, DPN pro 2,4-dinitrofenyl, DMF pro dimethyl formám id, DCM pro dichlormethan, HBTU pro hexafluorofosfát, 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluronia, DIEA pro diizopropylethylamin, HOAc pro kyselinu octovou, TFA pro kyselinu trifluoroctovou, 2CIZ pro 2-chlorbenzyloxykarbonyl a OcHex pro G-cyklohexyl.
U sloučeniny, která je předmětem tohoto vynálezu, může být následujícím postupem testována její schopnost vázat se na GLP-1.
Buněčná kultura:
Buňky RIN 5F pocházející z krysího inzulinomu (ATCC # CRL-2058, Americká sbírka typových kultur, Manassas, VA), exprimující G LP-1 receptor, byly kultivovány v Eaglově médiu modifikovaném podle Dulbecca (DMEM), obsahujícím 10 % fetálního telecího séra a udržovány při 37 °C ve vlhké atmosféře o složení 5% CO2/95% vzduch. Vazba radioaktivně značeného ligandu
Membrány pro studia vazby radioaktivně značeného ligandu byly připraveny homogenizací buněk RIN ve 20 ml ledového 50mM Tris-HCI pomocí zařízení Brinkman Polytron (Westbury, NY) (nastavení 6, 15 s). Homogenáty byly 2x promyty centrifugací (39 000 g/10 min) a konečné sedimenty byly resuspendovány v 50mM Tris-HCI, obsahujícím 2,5mM MgCl2, 0,1 mg/ml bacitracinu (Sigma Chemical, St. Louis, MO) a 0,1% BSA. Pro testování byly alikvoty (0,4 ml) inkubovány s 0,05nM (l25I)G LP-1 (7-36) (-2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) buď s, anebo bez 0,05 ml neznačených kompetujících testovaných peptidů. Po inkubaci 100 min (25 °C) byl vázaný (l25I)G LP-1 (7-36) oddělen od volného rychlou filtrací přes filtry GF/S (Brandel, Gaithersburg, MD), které byly předem nasáknuty v 0,5% polyethyleniminu. Filtry byly potom 3x promyty 5 ml alikvoty ledového 50mM Tris-HCI a vázaná radioaktivita, zachycená na filtrech, byla změřena spektrometrií gama (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specifická vazba byla definována jako celkový vázaný (l25I)GLP-l(7-36) (SEQ ID NO: 151) mínus ten, který je vázaný v přítomnosti lOOOnM GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 3) (Bachem, Torrence, CA).
Peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu mohou být poskytnuty ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady takových solí zahrnují mimo jiné takové, které jsou vytvořeny s organickými kyselinami (např. kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina askorbová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina methan sulfon ová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina pamoová), s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná) a s polymemími
- 10CZ 303399 B6 kyselinami (např. tanin, karboxymethylcelulóza, kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová nebo kopolymery kyselin po lymléčná-gly kolová). Typický způsob pro přípravu soli peptidu, který je předmětem tohoto vynálezu, jev oboru dobře známý, a může být proveden standardními metodami výměny solí. Tedy TFA sůl peptidu, který je předmětem tohoto vynálezu (TFA sůl je výsledkem purifikace peptidu pomocí preparativní HPLC, eluování pomocí pufrů obsahujících TFA) může být převedena na sůl jinou, jako je třeba octan tím, že je peptid rozpuštěn v malém množství vodného roztoku 0,25N kyseliny octové. Výsledný roztok je nanesen na semipreparativní HPLC sloupec (Zorbax, 300 SB, C-8). Sloupec je vymýván (1) roztokem O,1N octanu amonného ve vodě po dobu 0,5 hodiny, (2) roztokem 0,25N octanu amonného ve vodě po dobu io 0,5 hodin a (3) lineárním gradientem (20 až 100% roztok B po dobu více než 30 minut) při rychlosti průtoku 4 ml/minutu (roztok A je 0,25N kyselina octová ve vodě; roztok B je 0,25N kyselina octová ve směsi aceton itri 1/voda, 80:20). Frakce obsahující peptid jsou odebírány a vysušeny do suchého stavu pomocí lyofilizace.
i5 Jak je dobře známo osobám se zkušeností v oboru, známá a potenciální použití GLP-1 jsou různá a rozmanitá (viz Todd J. F. a kol., Clinical Science, 1988, 95, str. 325 až 329; a Todd J. F. a kol., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, str. 533 až 536). Tedy podání sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu za účelem vyvolání, může mít tytéž účinky a použití jako samotný GLP-1. Tato různá použití GLP-1 mohou být shrnuta následovně jako léčení: diabetů typu I, diabetů typu II, obezity, glukagonomů, vylučovacích potíží u dýchacích cest, metabolických poruch, artritidy, osteoporózy, nemocí centrálního nervového systému, restenózy, neurodegenerativních nemocí, selhání ledvin, městnavého srdečního selhání, nefrotického syndromu, cirhózy, plícního otoku, vysokého tlaku a poruch s očekávaným snížením příjmu potravy. Analogy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, které vyvolávají antagonistický efekt u jedince, mohou být použity pro léčení následujících poruch: hypoglykémie a syndromu špatného vstřebávání, spojeného s chirurgickým odnětím části žaludku a operacemi tenkého střeva.
Předložený vynálezu tedy ve svém rámci zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují jako svoji aktivní složku, alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Dávka aktivní složky v prostředcích, které jsou předmětem tohoto vynálezu, může být různá; je však nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Vybraná dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podávání a na době trvání léčby. Obecně účinná dávka pro aktivity, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je v rozsahu lxlO“7 až 200 mg/kg/den, výhodně 1x10^* až 100 mg/kg/den, která může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do mnoha dávek.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být podávány orálně, parenterálně (např. intramuskulámí, intraperitoneální, intravenózní nebo podkožní injekcí, nebo pomocí implantátu), nazálně, vaginálně, rektálně, pod jazyk nebo místními způsoby podávání a mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými nosiči tak, aby poskytly dávkové formy vhodné pro každý způsob podávání.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je aktivní složka smíšena alespoň s jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jako v běžné praxi, další sloučeniny, jiné než taková inertní ředidla, např. lubrikační činidla jako je stearan horečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrační činidla. Tablety a pilulky mohou být dále připraveny s enterickým povlakem.
Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, tinktury obsahující inertní ředidla, obecně v oboru používaná, jako je např.
-TR voda. Vedle takových inertních ředidel mohou také prostředky zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovači činidla, emulgační a suspenzní činidla a sladidla, činidla dodávající chuť a vůni.
Prostředky pro parenterální podávání, které jsou předmětem tohoto vynálezu, zahrnují sterilní vodné a ne vodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevod ných rozpouštědel nebo nosičů jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a organické estery, které je možno podávat injekčně, jako je ethylester kyseliny olejové. Takové dávkové formy mohou také obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační, zvlhčovači, emulgační a disperzní činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachycující bakterie, přidáním steri lizačního činidla do prostředků, ozářením prostředků nebo zahřátím prostředků. Mohou být také vyrobeny ve formě sterilního pevného prostředku, který může být bezprostředně před použitím rozpuštěn ve sterilní vodě nebo v nějakém jiném sterilním injekčním médiu.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou s výhodou čípky, které mohou vedle aktivní složky obsahovat excipienty, jako jsou máslo z koky nebo vosk na čípky.
Prostředky pro nazální podávání nebo pro podávání pod jazyk jsou také připravovány se standardními excipienty, které jsou v oboru dobře známé.
Dále může být sloučenina, které je předmětem tohoto vynálezu, podávaná pomocí prostředků pro trvalé uvolňování, jako jsou ty, které jsou popsány v následujících patentech a patentových přihláškách. Patent US 5 672 659 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a polyester. Patent US 5 595 760 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo v gelové formě. Patentová přihláška US 08/929 363, podaná 9. září 1997, popisuje polymemí prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a chitosan. Patentová přihláška US 08/740 778, podaná 1. listopadu 1996, popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a cyklodextrin. Patentová přihláška US 09/015 394, podaná 29. ledna 1998, popisuje absorbovatelné prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní Činidlo. Patentová přihláška US 09/121 653, podaná 23. července 1998, popisuje způsob přípravy mikročástic, obsahujících terapeutické činidlo jako je peptid, procesem typu olej ve vodě. Patentová přihláška US 09/131 472, podaná 10. srpna 1998, popisuje komplexy obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a fosforylovaný polymer. Patentová přihláška US 09/184 412, podaná 2. listopadu 1998, popisuje komplexy obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a polymer obsahující nepolymerizovatelný lakton. Obsahy předchozích patentů a patentových přihlášek jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Pokud není definováno jinak, všechny zde používané technické a vědecké termíny mají tentýž význam, jak je obyčejně chápán osobami s běžnou zkušeností v oboru, do něhož tento vynález spadá. Také všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde zmíněné, jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Následující příklady popisují syntetické metody pro přípravu peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, tyto metody jsou dobře známy osobám se zkušeností v oboru. Osobám se zkušeností v oboru jsou také známy jiné metody. Příklady jsou poskytnuty pro účely ilustrace a nejsou míněny tak, aby v jakémkoli směru omezovaly rozsah předmětného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: (D-Ala8, Ala17’22’23’27, 3-Pal19’31, Gaba34)hGLP-l(7-34)NH2
Pryskyřice benzhydrylamin-polystyrén (Advanced ChemTech, lne., Louisville, KY) (0,9 g, 0,3 mmol) ve formě s chloridovými ionty je umístěna do reakční nádoby syntetizátoru peptidů
- 12CZ 303399 B6
Advanced ChemTech Peptide Synthetizer Model 200, který je naprogramovaný tak, aby prováděl následující reakční cyklus: a) methylenchlorid; b) 33% kyselina trifluoroctová v methyl enchloridu (2 kroky po 1 a 15 minutách každý); c) methylenchlorid; d) ethanol; e) methylenchlorid; f) 10% diizopropylethylamin v methylenchloridu.
Neutralizovaná pryskyřice byla míchána s Boc-Gaba a diizopropylkarbodiimidem v methylenchloridu (každý 3 mmol) po dobu 1 hodiny a výsledná pryskyřice s aminokyselinou je potom cyklována kroky a) až f) ve výše uvedeném promývacím programu. Následující aminokyseliny (3 mmol) byly potom připojovány postupně stejným postupem: Boc-Val, Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-AIa, Boc-Ile, Boc-Phe, Boc-Ala, Boc-Lys(2-Cl-Z), Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Glu(Bzl), Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ser(Bzl), Boc-Ala, Boc-Val, Boc-Asp(Bzl), Boc-Ser(Bzl), Boc-Thr(Bzl), Boc-Phe, Boc-Thr(Bzl), Boc-Gly, Boc-Glu(Bzl), Boc-D-Ala, Boc-His(Bom).
Po ukončení syntézy byl peptid odštěpen z pryskyřice tak, že byla smíchána s ani sólem (5 ml), dithiothreitolem (100 mg) a bezvodým fluorovodíkem (35 ml) při teplotě 0 °C a míchání po dobu 45 minut. Přebytek fluorovodíku byl rychle odpařen proudem suchého dusíku a uvolněný peptid byl vysrážen a promyt éterem. Hrubý peptid byl potom rozpuštěn v minimálním objemu zředěné kyseliny octové, nalit na sloupec VYDAC® (2,5x2,5 cm) (kysličník křemičitý s oktadecylsilanem 10 mM) a vymýván lineárním gradientem 20 až 60% acetonitrilu v 0,1% kyselině trifluoroctové ve vodě po dobu asi 1. hodiny. Frakce byly testovány pomocí chromatografie na tenké vrstvě a pomocí analytické HPLC (40 až 70% B při 1%/nrunutu, vymývací doba 14,1 minuty) a spojeny tak, aby bylo dosaženo spíše maximální čistoty než výtěžku. Voda z roztoku byla odstraněna opakovanou lyofílizací a výtěžek (49,9 mg) byl získán ve formě bílého, načechraného prášku.
Pomocí HPLC a tle bylo zjištěno, že produkt je homogenní. Aminokyselinová analýza kyselého hydrolyzátu potvrdila složení peptidu. Laserová desorpce MS určila molekulovou hmotnost 2880 (vypočtená molekulová hmotnost 2873).
Příklad 2: Syntéza nižších alky lam idových derivátů peptidů
Peptidy jsou sestavovány na O-benzyl-poly styrenové pryskyřici (často označované jako Merrifieldova pryskyřice) pomocí postupu pro aminokyseliny chráněné skupinou Boc, kteiý je popsán v příkladu 1, stou výjimkou, že karboxy 1 ové skupiny na postranních řetězcích aminokyselin Asp a Glu jsou chráněny skupinou Fm (fluorenylmethylester). Po ukončení syntézy je komplex peptid—pryskyřice suspendován v zředěných roztocích vhodného nižšího alkylamidu (jako jsou ethylamin, propylamin, fenylethylamin, 1,2-diaminoethan, atd.) v DMF a míchány při teplotě 60 °C (po dobu asi 18 hodin), načež po filtraci, odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku a rozetření otejovité hmoty odštěpeného peptidu s éterem, byl získán chráněný alkylamidový derivát peptidu v pevné formě. Ten byl potom podroben štěpení HF, aby byly odstraněny další chránící skupiny na postranních řetězcích a byla provedena purifikace pomocí HPLC, jak bylo popsáno v příkladu 1.
Příklad 11
Peptid byl připraven v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 1 za použití vhodných chráněných aminokyselin. MS byla získána pomocí laserové desorpce MS (NA znamená, že není dostupné).
Příklad 11: [Hppa7]hGLP-l(7-35)-NH2 (SEQ ID NO: 87); MS=NA.
7ΤΓCZ 303399 B6
Příklad 12
Příklad 12: (Aib\ A6c32)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 114)
Jmenovaný peptid byl syntetizován na syntetizátoru peptidů Applied Biosystems (Foster City, CA) model 430A, který byl modifikován tak, aby prováděl urychlenou syntézu peptidů na pevné fázi za použití Boc-chemikálií. Viz Schnolzer a kol., Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992). Byla použita pryskyřice MBHA (4-methylbenzhydrylamin) (Peninsula, Belmont, CA) se substitucí 0,91 mmol/g. Byly použity Boc aminokyseliny (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) s následující ochranou postranního řetězce: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(TOS)OH, Boc-Asp(OcHex)—OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-LeuOH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, BocA6c—OH, Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH a Boc-Trp(Fm)OH. Syntéza byla provedena v množství 0,20 mmol. Skupiny Boc byly odstraněny působením 100% TFA po dobu 2x1 minutu. Boc aminokyseliny (2,5 mmol) byl předem aktivovány pomocí HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1,0 ml) v 4 ml DMF a byly připojeny bez předchozí neutralizace ke komplexu peptid-pryskyřice ve formě TFA soli. Doby připojení byly asi 5 minut s výjimkou zbytků Boc-Aib-OH a Boc-A6c-OH a zbytků následujících, Boc-Trp(Fm)-OH a BocHis(DNP)-OH, kde doby připojení byly asi 2 hodiny.
Po ukončení syntézy peptidového řetězce bylo na pryskyřici působeno roztokem 20% merkaptoethanol/10% DIEA v DMF po dobu 2x30 minut, aby došlo k odstranění DNP skupiny na postranním řetězci His. N-koncová Boc skupina byla potom odstraněna působením 100% TFA po dobu 2x2 minuty. Po neutralizaci komplexu peptid-pryskyřice pomocí 10% DIEA v DMF (Ixl minuta), byla formylová skupina na postranním řetězci Trp odstraněna působením roztoku 15% ethanolamin/15% voda/70% DMF po dobu 2x30 minut. Komplex peptid-pryskyřice s částečně odstraněnými chránícími skupinami byl promyt DMF a DCM a sušen za sníženého tlaku. Konečné štěpení bylo provedeno mícháním komplexu peptid-pryskyřice v 10 ml HF obsahující anisol a dithiothreitol (24 mg) při teplotě 0 °C po dobu 75 minut. HF byl odstraněn proudem dusíku. Výtěžek byl promyt éterem (6x10 ml) a extrahován 4N HOAc (6x10 ml).
Směs peptidů ve vodném extraktu byl purifikován pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) v reverzní fázi za pomoci sloupce VYDAC® Ct8 pro reverzní fázi (Nést Group, Southborough, MA). Sloupec byl vymýván lineárním gradientem (20 až 50% roztok B po dobu 105 minut) při rychlosti průtoku 10 ml/minutu (roztok A ~ voda obsahující 0,1% TFA; roztok B = acetonitril obsahující 0,1% TFA). Odebírané frakce byly testovány pomocí analytické HPLC. Ty frakce, které obsahovaly čistý produkt byly spojeny a lyofilizovány do suchého stavu. Na základě analytické HPLC byla čistota >99%. Analýzou pomocí hmotové spektrometrie byla určena molekulová hmotnost 3324,2 (vypočtená molekulová hmotnost je 3323,7).
Syntéza jiných sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, může být provedena stejným způsobem, jaký je popsán pro syntézu (Aib8, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 114) v příkladu 12, avšak za použití vhodných chráněných aminokyselin v závislosti na požadovaném peptidů.
[(Na-HEPES-His)7hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 152) {HEPES je kyselina (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová)} může být syntetizován následujícím způsobem: po sestavení dlouhého řetězce peptidů na MBHA pryskyřicí (0,20 mmol), je na komplex peptid-pryskyřice působeno 100% TFA (2x2 minuty) a promyt DMF a DCM. Pryskyřice je potom neutralizována 10% DIEA v DMF po dobu 2 minut. Po promytí DMF a DCM je na piyskyřici působeno 0,23 mmol 2-chlor-l-ethansulfonylchloridem a 0,7 mmol DIEA v DMF po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a DCM a je na ni působeno 1,2 mmol 2-hydroxyethylpiperazinem po dobu 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a DCM a je na ni působeno různými reagenciemi ((l) 20% merkaptoethanol/10% DIEA v DMF a (2) 15% ethanolamin/ 15% voda/ 70% DMF),
- 14CZ 303399 B6 aby došlo k odstranění DNP skupin z postranního řetězce His a formylové skupiny z postranního řetězce Trp, jak bylo popsáno výše, to vše před konečným štěpením peptidu z pryskyřice pomocí HF.
[(Na-HEPA-His)7hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 153) ([(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinacetyl)-His7]hGLP-l(7-36)NH2) může být připraven v podstatě podle postupu popsaného bezprostředně výše pro přípravu [(Na-HEPES-His)7hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 152) s tou výjimkou, že na místo 2-chlor-l-ethansulfonylchloridu je použit anhydrid kyseliny 2-bromoctové.
Příklady 13 až 15
Byly připraveny v podstatě podle příkladu 12, pouze s použitím vhodných chráněných aminokyselin.
Příklad 13: [Uta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 125); MS=3279,5; Vypočtená molekulová hmotnost = 3280,7.
Příklad 14: [Paa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 126); MS=3290,9; Vypočtená molekulová hmotnost = 3291,8.
Příklad 15: [Pta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 127); MS=3311,2; Vypočtená molekulová hmotnost ~ 3311,8.
Příklad 16: [Aib8, A5c32, Lys36(Ne-tetradekanoyl)]hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 155)
Použité Boc aminokyseliny jsou tytéž jako aminokyseliny, které jsou použity při syntéze [Aib8, A6c32]hGLP—1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 114) (příklad 12) stou výjimkou, že pro zbytek Lys36(Ne-tetradekanoyl) je zde použita Fmoc-Lys(Boc)-OH. První aminokyselinový zbytek je k pryskyřici připojen manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5N HBTU v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránících skupin Boc. Pryskyřice je promyta DMF. Kyselina myristylová (2,5 mmol) je předem aktivována s HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1,0 ml) ve 4 ml DMF po dobu 2 minut a je připojena ke komplexu Fmoc-Lys-pryskyřice. Doba použitá pro připojení je 1 hodina. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů. Zbytek syntetického a purifikačního postupu u peptidu jsou tytéž jako při syntéze [Aib8, A6c32]hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 114).
Syntézy jiných sloučenin obsahujících zbytek Lys(Ne-tetradekanoyl) jsou provedeny analogickým způsobem, jaký je popsán pro syntézu [Aib8, A6c32, Lys ’6(NK-tetradekanoyl)hGLP-l (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 155). V peptidu je pro zbytek Lys(N -alkanoyl) použita aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina Lys(2ClZ)-OH. Pokud zbytek Lys(Ne-alkanoyl) není na C-konci, je fragment peptidu, nacházející se bezprostředně před zbytkem Lys(Ne-alkanoyl) sestaven napřed na pryskyřici syntetizátoru peptidů.
- 15CZ 303399 B6
Příklad 17: [Aib*, Arg26'34, A6c32, Lys36(NE-tetradekanoyl)]hGLP-l(7-36)-OH (SEQ ID NO: 161)
Použité Boc aminokyseliny jsou tytéž jako aminokyseliny, které jsou použity při syntéze [Alb*. A6c’2, Lys’6(Ne-tetradekanoyl)]hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 162) (příklad 16). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5 mmol) je předem aktivována s HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) a DIEA (2,5 ml) v DMF (4 ml) po dobu 2 minut. Tato aminokyselina je ručně na třepačce připojena k 235 mg PAM pryskyřice (Chem-Impex, Wood Dále, IL; substituce = 0,85 mmol/g). Doba použitá pro připojení je asi 8 hodin. Zbytek syntetického a purifikačního postupu při přípravě peptidu jsou tytéž jako jsou popsány v příkladu 12.
Syntézy jiných analogů hGLP-l(7-36)-OH (SEQ ID NO: 3) a hGLP-l(7-37)-OH (SEQ ID NO: 4), které obsahující zbytek Lys(N£-tetradekanoyl) jsou provedeny analogickým způsobem, jaký je popsán pro syntézu (Aib8, Arg26’34, A6c32, Lys36(Ne-tetradekanoyl)]hGLP-l(7-36)-OH (SEQ ID NO: 161). V peptidu je pro zbytek Lys(N€-alkanoy1) použita aminokyselina FmocLys(Boc)-OH, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina Lys(2ClZ)~OH.
Claims (9)
1. Sloučenina obecného vzorce I,
Α7-Α8-Α9-Α10-Α11-Α12-Α13-Α14-Α15-Α16-Α17-Α18-Α19-Α20-Α21Ά22_Α23Ά24-Α25-Α2θΆ27- a28-A29 -A3O-A31-A32-A33-A34-A3S-A3e-A37-R1, (l) kde
A7 je Ura, Paa nebo Pta;
A8 je Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg nebo N-Me-Gly; A9 je Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp nebo Asp;
A10 je Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe nebo Aib;
A je Thr nebo Ser;
A12 je Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp nebo X!-Phe;
A13 je Thr nebo Ser,
A14 je Ser, Thr, Ala nebo Aib;
A15 je Asp, Ala, D-Asp nebo Glu;
A16 je Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba nebo Cha; A17 je Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc nebo Thr;
- 16CZ 303399 B6
A18 je Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc nebo Thr;
A19 je Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-PaI, 4-Pal, Acc, β-Nal, Amp nebo X'-Phe;
A20 je Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe nebo Xl-Phe;
A21 je Glu, Ala nebo Asp;
to A22 je Gly, Acc, Ala, D-Ala, β-AIa nebo Aib;
A23 je Gin Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn nebo Glu;
A24 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle nebo Acc;
A2J je Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-NR10Ru))-C(O) nebo HN-CH((CH2)e-X3)-C(O);
A26 je Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Om, Amp, HN^CH((CH2)n-NR10RH))-C(O) nebo 20 HN-CH((CH2)c-X3)-C(O);
A27 je Glu, Ala, D-Ala nebo Asp;
A28 je Phe, Ala, Pal, β-Nal, Xl-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha nebo Trp;
A29 je Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba nebo Phe;
A30 je Ala, Aib, Acc nebo chybí;
30 A31 je Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp nebo chybí;
A32 je Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X*-Phe, Ala nebo chybí;
A33 je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X’-Phe, Tba, Gaba nebo chybí;
A34 je Lys, Arg, hArg, Om, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)n-NR10Rll))-C(O), HN-CH((CH2)eX3)-C(O) nebo chybí;
A35 je Gly nebo chybí;
A36 je L- nebo D-Arg, D- nebo L-Lys, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Orn, Amp, HN-CH((CH2)„-NR10R11)-C(O), HN-CH((CH2)e-X3>-C(O) nebo chybí;
A37 je Gly nebo chybí
X1 je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (C]-C6)alkyl, OH a halo;
R1 je OH, NH2, (C,-C30)alkoxy, nebo NH-X2-CH2-Z°, kde X2 je (C,-C12) uhlovodíkový zbytek a Z° je H, OH, CO2H nebo CONH2;
X3 je
-17CZ 303399 B6
4 /λ
X—N N—(CHA-CH, \_/ nebo -C(O)-NHR12, kde X4 je pro každý případ nezávisle -C(O)-, -NH-C(O)- nebo -CH2-, a kde f je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 29 včetně; a e je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 4;
n je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 ^až 5; a každý zRlfl a R1' je pro každý případ nezávisle H, (C|-C30)alkyl, (C|-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) nebo
-C(O}-CH2—
N— za předpokladu, že když R10 je (C|-C30)acyl, (C|-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)), tak
R11 je H nebo (C|-C3o)alkyl; a
R12 je (C|-C30)alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde A11 je Thr; A13 je Thr; A14 je Ser, Aib nebo Ala; A17 je Ser, Ala, Aib nebo D-Ala; A18 je Ser, Ala, Aib nebo D-AIa; A21 je Glu nebo Ala; A23 je Gin, Glu nebo Ala; a A27 je Glu nebo Ala.
3. Sloučenina podle nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde A9 je Glu, N-Me-Glu nebo N-Me-Asp; A12 je Phe, Acc nebo Aic; A16 je Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tle nebo D-AIa; A19 je Tyr, 3-Pal, 4-Pal nebo D-Tyr; A2Ď je Leu, Acc, Cha, Ala nebo Tle; A24 je Ala, Aib nebo Acc; A25 je Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n“NH-Rl0)-C(O); A28 je Phe nebo Ala; A29 je Ile, Acc nebo Tle; A39 je Ala, Aib nebo chybí; A31 je Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal nebo chybí; A32 je Leu, Acc, Cha, Ala nebo chybí; A33 je Val, Acc, Ala, Gaba, Tle nebo chybí.
4. Sloučenina podle nároku 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde A8 je Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala nebo N-Me-Gly; A10 je Gly, Ala, D-Ala nebo Phe; A12 je Phe, A6c nebo A5c; A16 je Val, Ala, Tle, A6c, A5c nebo D-Val; A20 je Leu, A6c, A5c, Cha, Ala nebo Tle; A22 je Gly, Aib, β-Ala, L-Ala nebo D-Ala; A24 je Ala nebo Aib; A29 je Ile, A6c, A5c nebo Tle; A32 je Leu, A6c, A5c, Cha, Ala nebo chybí; A33 je Val, A6c, A5c, Ala, Gaba, Tle nebo chybí.
5. Sloučenina podle nároku 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1 je OH nebo NH2.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [Ura7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 125);
- 18CZ 303399 B6 [Paa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 126);
[Pta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 127);
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředicí látku.
io
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro vyvolání agonistického účinku receptoru GLP-1 u jedince, který to vyžaduje.
9. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující diabetes typu l, diabetes typu II, obezitu, gluka15 gonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické potíže, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu, neurodegenerativní nemoci, selhání ledvin, městnavé srdeční selhání, nefrotický syndrom, cirhózu, plicní otok a vysoký tlak u jedince, který to vyžaduje.
20 10. Použití podle nároku 9, kdy nemocí je diabetes typu I nebo diabetes typu II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11118698P | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| US20683398A | 1998-12-07 | 1998-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303399B6 true CZ303399B6 (cs) | 2012-08-29 |
Family
ID=26808707
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120110A CZ303399B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Peptidový analog GLP-1 a farmaceutický prostredek jej obsahující |
| CZ20011895A CZ303120B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Sloucenina a farmaceutický prostredek |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011895A CZ303120B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Sloucenina a farmaceutický prostredek |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7368427B1 (cs) |
| EP (2) | EP1992641A3 (cs) |
| JP (3) | JP2002538081A (cs) |
| KR (1) | KR100458748B1 (cs) |
| CN (2) | CN100334109C (cs) |
| AT (1) | ATE394423T1 (cs) |
| AU (1) | AU770609B2 (cs) |
| BR (1) | BR9916027A (cs) |
| CA (1) | CA2352573C (cs) |
| CZ (2) | CZ303399B6 (cs) |
| DE (1) | DE69938669D1 (cs) |
| DK (1) | DK1137666T5 (cs) |
| ES (1) | ES2302390T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0104579A3 (cs) |
| IL (2) | IL143481A0 (cs) |
| NO (2) | NO330293B1 (cs) |
| PL (3) | PL393611A1 (cs) |
| PT (1) | PT1137666E (cs) |
| RU (1) | RU2208015C2 (cs) |
| TW (2) | TWI262925B (cs) |
| WO (1) | WO2000034332A1 (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303399B6 (cs) | 1998-12-07 | 2012-08-29 | Ipsen Pharma S.A.S. | Peptidový analog GLP-1 a farmaceutický prostredek jej obsahující |
| BR9915961A (pt) | 1998-12-07 | 2001-08-21 | Sod Conseils Rech Applic | Análogos de glp-1 |
| AU2001279526A1 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-13 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
| DE60134251D1 (de) * | 2000-09-18 | 2008-07-10 | Sanos Bioscience As | Verwendung von glp-2-peptiden |
| US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
| US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| CA2395165C (en) * | 2000-10-20 | 2012-05-22 | Mario Ehlers | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide |
| EP1346722B1 (en) | 2000-12-01 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive substance |
| EP2022505B1 (en) | 2001-07-31 | 2011-12-14 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
| AU2012202081B2 (en) * | 2001-07-31 | 2014-09-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 Exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
| GEP20063908B (en) * | 2001-10-18 | 2006-08-25 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7589058B2 (en) * | 2002-07-23 | 2009-09-15 | Ipsen Pharma, S.A.S. | Ghrelin analogs |
| EP1583549A4 (en) * | 2003-01-17 | 2006-10-04 | Sod Conseils Rech Applic | YY PEPTIDE ANALOGS |
| CN1750842A (zh) * | 2003-02-19 | 2006-03-22 | 研究及应用科学协会股份有限公司 | Glp－1的类似物 |
| EP1609855A4 (en) * | 2003-03-28 | 2008-06-11 | Nat Inst Of Agrobio Sciences | METHOD FOR PRODUCING A VEGETABLE STORAGE ORGANIZATION HIGH PRODUCTION OF RECOMBINANT PROTEIN AND NEW RECOMBINANT PROTEIN |
| US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| JP2007514752A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-06-07 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | Ｇｌｐ−１医薬組成物 |
| CA2551039C (en) * | 2003-12-16 | 2013-01-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Analogues of glp-1 |
| JP2007537149A (ja) * | 2004-01-08 | 2007-12-20 | セラテクノロジーズ インコーポレイテッド | 長時間作用性のグルカゴン様ペプチド−１類似体 |
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| TW200611704A (en) | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| BRPI0612069A2 (pt) * | 2005-06-13 | 2009-01-20 | Imp Innovations Ltd | compostos e seus efeitos sobre o comportamento de alimentaÇço |
| EP1943275B1 (en) * | 2005-11-01 | 2010-06-16 | Activotec SPP Limited | Insulinotropic compounds and uses thereof |
| EP2364735A3 (en) | 2005-12-16 | 2012-04-11 | Nektar Therapeutics | Branched PEG conjugates of GLP-1 |
| WO2007124461A2 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Amgen Inc. | Glp-1 compounds |
| US20100022457A1 (en) | 2006-05-26 | 2010-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| CA2674354A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
| WO2009035540A2 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of exendin-4 and exendin-3 |
| WO2009155257A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers |
| RU2011131714A (ru) * | 2008-12-29 | 2013-02-10 | Панацеа Биотек Лтд. | Аналоги glp-1 и их использования |
| KR20130102470A (ko) * | 2010-06-24 | 2013-09-17 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 아미드계 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 프로드러그 |
| WO2012054822A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Pharmacologically active polymer-glp-1 conjugates |
| WO2012054861A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Glp-1 polymer conjugates having a releasable linkage |
| DK2713722T3 (en) | 2011-05-31 | 2017-07-03 | Celgene Int Ii Sarl | Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators |
| MX365923B (es) | 2011-12-12 | 2019-06-20 | Celgene Int Ii Sarl | Derivados de acido carboxilico que comprenden cuatro ciclos, que actuan como moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) para terapia de enfermedades como la diabetes. |
| CN102584982B (zh) * | 2012-02-10 | 2014-02-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种纯化固相合成利拉鲁肽粗肽的方法 |
| US20150157619A1 (en) | 2012-07-10 | 2015-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical preparation for injection |
| TN2015000451A1 (en) * | 2013-05-28 | 2017-04-06 | Takeda Pharmaceuticals Co | Peptide compound |
| CN103285379A (zh) * | 2013-06-09 | 2013-09-11 | 南方医科大学 | Glp-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途 |
| HK1222176A1 (zh) | 2013-06-11 | 2017-06-23 | Receptos Llc | 新型glp-1受體調節劑 |
| AU2015292356B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-02-06 | Receptos Llc | Novel GLP-1 receptor modulators |
| JP2018012644A (ja) * | 2014-11-26 | 2018-01-25 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド化合物 |
| US9795613B2 (en) | 2014-12-10 | 2017-10-24 | Celgene International Ii Sàrl | GLP-1 receptor modulators |
| JP2018507914A (ja) | 2015-03-09 | 2018-03-22 | インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法 |
| UA127495C2 (uk) | 2015-12-23 | 2023-09-13 | Амджен Інк. | Виділений антигензв'язуючий білок, який специфічно зв'язується з поліпептидом рецептора шлункового інгібіторного пептиду (gipr) людини, та фармацевтична композиція, яка його містить |
| CA3009506A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | The Johns Hopkins University | Long-acting glp-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions |
| US10501516B2 (en) | 2016-05-24 | 2019-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Peptide compound |
| CN109715185A (zh) * | 2016-06-02 | 2019-05-03 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 水溶性且化学稳定的胰高血糖素肽 |
| JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
| CN110996951A (zh) | 2017-04-03 | 2020-04-10 | 科赫罗斯生物科学股份有限公司 | 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂 |
| CN109942696A (zh) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | 中国药科大学 | 长效化胰高血糖素样肽－1（glp－1）类似物及其应用 |
| CN116970062B (zh) * | 2022-04-29 | 2024-04-09 | 南京知和医药科技有限公司 | 一种超长效glp-1多肽衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2023246928A1 (zh) | 2022-06-23 | 2023-12-28 | 广州银诺医药集团股份有限公司 | 一种改进的glp-1受体激动剂的融合蛋白和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991011457A1 (en) * | 1990-01-24 | 1991-08-08 | Buckley Douglas I | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| EP0733644A1 (en) * | 1995-03-21 | 1996-09-25 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic complexes, compositions and methods |
| WO1997029180A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Eli Lilly And Company | Diabetes therapy |
| WO1998043658A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| EP1137666A1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-10-04 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Glp-1 analogues |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1539498A (en) | 1925-05-26 | And fifteen | ||
| US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| DK0511978T3 (da) * | 1990-01-24 | 1994-08-01 | Upjohn Co | Fremgangsmåde til rensning af rekombinante polypeptider |
| DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| BR9306551A (pt) * | 1992-06-15 | 1998-09-15 | Pfizer | Derivados de peptídeo do tipo glucagona e de insulinotropina |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| US5665702A (en) | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| CA2264243C (en) * | 1996-08-30 | 2004-10-05 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives |
| US5916883A (en) | 1996-11-01 | 1999-06-29 | Poly-Med, Inc. | Acylated cyclodextrin derivatives |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| WO1999043705A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | N-terminally truncated glp-1 derivatives |
| FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| BR9915961A (pt) | 1998-12-07 | 2001-08-21 | Sod Conseils Rech Applic | Análogos de glp-1 |
| EP1239871A1 (en) | 1999-11-12 | 2002-09-18 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
| CN114612953A (zh) | 2020-12-09 | 2022-06-10 | 佳能株式会社 | 对象识别模型的训练方法及装置 |
-
1999
- 1999-12-07 CZ CZ20120110A patent/CZ303399B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DE DE69938669T patent/DE69938669D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 JP JP2000586774A patent/JP2002538081A/ja active Pending
- 1999-12-07 CN CNB998141852A patent/CN100334109C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 ES ES99960657T patent/ES2302390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 US US09/856,676 patent/US7368427B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 CA CA2352573A patent/CA2352573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 EP EP08005960A patent/EP1992641A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-07 IL IL14348199A patent/IL143481A0/xx unknown
- 1999-12-07 HU HU0104579A patent/HUP0104579A3/hu unknown
- 1999-12-07 PT PT99960657T patent/PT1137666E/pt unknown
- 1999-12-07 PL PL393611A patent/PL393611A1/pl unknown
- 1999-12-07 CN CN2007101410499A patent/CN101108878B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 PL PL385112A patent/PL208751B1/pl unknown
- 1999-12-07 DK DK99960657T patent/DK1137666T5/da active
- 1999-12-07 WO PCT/US1999/028929 patent/WO2000034332A1/en active Application Filing
- 1999-12-07 AT AT99960657T patent/ATE394423T1/de active
- 1999-12-07 BR BR9916027-7A patent/BR9916027A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CZ CZ20011895A patent/CZ303120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 EP EP99960657A patent/EP1137666B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 PL PL349609A patent/PL205713B1/pl unknown
- 1999-12-07 KR KR10-2001-7007050A patent/KR100458748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 RU RU2001118839/04A patent/RU2208015C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 AU AU17512/00A patent/AU770609B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-07 TW TW088121393A patent/TWI262925B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 TW TW095106593A patent/TWI339208B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 IL IL143481A patent/IL143481A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 NO NO20012787A patent/NO330293B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-13 JP JP2005298418A patent/JP2006077022A/ja active Pending
-
2008
- 2008-05-06 US US12/115,976 patent/US20090149378A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-14 JP JP2009188046A patent/JP2010001301A/ja active Pending
-
2010
- 2010-03-04 NO NO20100307A patent/NO20100307L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991011457A1 (en) * | 1990-01-24 | 1991-08-08 | Buckley Douglas I | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| EP0733644A1 (en) * | 1995-03-21 | 1996-09-25 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic complexes, compositions and methods |
| WO1997029180A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Eli Lilly And Company | Diabetes therapy |
| WO1998043658A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| EP1137666A1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-10-04 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Glp-1 analogues |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Adelhorst a kol. (1994) J. Biol. Chem. 269 (9), 6275-6278 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303399B6 (cs) | Peptidový analog GLP-1 a farmaceutický prostredek jej obsahující | |
| CN100540566C (zh) | 胰高血糖素样肽-1的类似物 | |
| CN1935839A (zh) | 胰高血糖素样肽－1的类似物 | |
| AU2003271325B2 (en) | GLP-1 Analogues | |
| MXPA01005763A (en) | Glp-1 analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121123 |