ES2302390T3 - Analogos de glp-1. - Google Patents

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Zheng Xin Dong
David H. Coy
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Ipsen Pharma SAS
Tulane University
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Tulane University
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que A 7 es ácido urocánico (Ura), ácido trans-3-(3-piridil)acrílico (Paa), ácido (4-piridiltio)acético (Pta) o ácido 3-(4-hidroxifenil) propiónico (Hppa); A 8 es Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg o N-Me-Gly; A 9 es Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp o Asp; A 10 es Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe o Aib; A 11 es Thr o Ser; A 12 es Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, -Nal, Cha, Trp o X 1 -Phe; A 13 es Thr o Ser; A 14 es Ser, Thr, Ala o Aib; A 15 es Asp, Ala, D-Asp o Glu; A 16 es Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba o Cha; A 17 es Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc o Thr; A 18 es Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc o Thr; A 19 es Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, -Nal, Amp o X 1 -Phe; A 20 es Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe o X 1 -Phe; A 21 es Glu, Ala o Asp; A 22 es Gly, Acc, Ala, D-Ala, -Ala o Aib; A 23 es Gln, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn o Glu; A 24 es Ala, Aib, Val, Abu, Tle o Acc; A 25 es Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)m-NR 10 R 11 )-C(O) o HN-CH((CH2)e-X 3 )C (O); A 26 es Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Om, Amp, HN-CH((CH2)n-NR 10 R 11 )-C(O) o HN-CH((CH2)e-X 3 )-C(O); A 27 es Glu, Ala, D-Ala o Asp; A 28 es Phe, Ala, Pal, -Nal, X 1 -Phe, Aic, Acc, Aib, Cha o Trp; A 29 es Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba o Phe; A 30 es Ala, Aib, Acc o suprimido; A 31 es Trp, Ala, -Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp o suprimido; A 32 es Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X 1 -Phe, Ala o suprimido; A 33 es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X 1 -Phe, Tba, Gaba o suprimido; A 34 es Lys, Arg, hArg, Om, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)m-NR 10 R 11 )-C(O), HN-CH((CH2)e-X 3 )-C(O) o suprimido; A 35 es Gly o suprimido; A 36 es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Om, Amp, HN-CH((CH2)n-NR 10 R 11 )-C(O), HN-CH((CH2)-X 3 )-C(O) o suprimido; A 37 es Gly o suprimido; X 1 para cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), OH y halógeno; R 1 es OH, NH2, alcoxi (C1-C12), o NH-X 2 -CH2-Zº, en el que X 2 es un resto hidrocarburo (C1-C12), y Zº es H, OH, CO2H o CONH2; X 3 es (Ver fórmula) o -C(O)-NHR 12 , en el que X 4 para cada caso es independientemente -C(O)-, -NH-C(O)- o -CH2-, y f para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 29; en para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 4; n para cada caso es independientemente un número entero de 1-5; y R 10 y R 11 para cada caso son independientemente H, alquilo (C1-C30), acilo (C1-C30), alquilsulfonilo (C1-C30), -C((NH)(NH2)) o (Ver fórmula) con la condición de que cuando R 10 es acilo (C1-C30), alquilsulfonilo (C1-C30), -C((NH)(NH2)) o (Ver fórmula) R 11 es H o alquilo (C1-C30); y R 12 es alquilo (C1-C30); o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Análogos de GLP-1.
Antecedentes de la invención
La presente invención se dirige a análogos peptídicos del péptido 1 similar al glucagón, a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a los procedimientos que usan dichos análogos para tratar mamíferos y a las composiciones farmacéuticas útiles para lo anterior que comprenden dichos análogos.
La amida del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) se sintetiza en las células L intestinales por procesamiento postraduccional específico de tejido del precursor del glucagón, el preglucagón, (Varndell, J.M., y col., J. Histochem. Cytochem., 1985:33:1080-6) y se libera a la circulación en respuesta a una comida. La concentración plasmática de GLP-1 aumenta desde un nivel en ayunas de aproximadamente 15 pmol/l a un nivel máximo postprandial de 40 pmol/l. Se ha demostrado que, para un aumento dado de la concentración de glucosa en el plasma, el aumento de insulina plasmática es aproximadamente tres veces mayor cuando la glucosa se administra por vía oral comparado con la vía intravenosa (Kreymann, B., y col., Lancet 1987:2, 1300-4). Esta potenciación de la liberación de insulina con el alimento, conocida como el efecto de la incretina, es principalmente humoral, y ahora se cree que GLP-1 es la incretina fisiológica más potente en seres humanos. Además del efecto insulinotrópico, GLP-1 suprime la secreción de glucagón, retrasa el vaciado gástrico (Wettergren A., y col., Dig. Dis. Sci. 1993:38:665-73) y puede potenciar la eliminación de glucosa periférica (D'Alessio, D.A. y col., J. Clin. Invest. 1994:93:2293-6).
En 1994 se sugirió el potencial terapéutico de GLP-1, después de observar que una sola dosis subcutánea (s/c) de GLP-1 podía normalizar completamente los niveles de glucosa postprandrial en pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNI) (Gutniak, M.K., y col., Diabetes Care, 994:17:1039-44). Se pensó que este efecto era mediado tanto por la mayor liberación de insulina como por una reducción de la secreción de glucagón. Además, se ha mostrado que una infusión intravenosa de GLP-1 retrasa el vaciado gástrico postprandial en pacientes con DMNI (Williams, B., y col., J. Clin. Endo. Metab. 1996:81:327-32). A diferencia de las sulfonilureas, la acción insulinotrópica de GLP-1 depende de la concentración de glucosa plasmática (Holz, G.G. 4º, y col., Nature 1993:361:362-5). Por lo tanto, la pérdida de liberación de insulina mediada por GLP-1 con una concentración baja de glucosa plasmática protege contra la hipoglucemia grave.
Esta combinación de acciones da a GLP-1 potenciales ventajas terapéuticas únicas frente a otros agentes que se usan actualmente para tratar la DMNI.
Numerosos estudios han demostrado que cuando se da a sujetos sanos, el GLP-1 influye potencialmente en los niveles glucémicos así como en las concentraciones de insulina y glucagón (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J., y col., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p. 311-326), efectos que dependen de la glucosa (Kreymann, B., y col., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G.C., y col., Diabetes 38:338-342, 1989). Además, también es eficaz en pacientes con diabetes (Gutniak, M., N. Engl. J. Med. 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., y col., Diabetes Care 15:270-276, 1992) en la normalización de los niveles de glucosa en la sangre en los sujetos diabéticos de tipo 2 (Nauck, M.A., y col., Diagbetologia 36:741-744, 1993), y en la mejora del control glucémico en los pacientes de tipo 1 (Creutzfeldt, W.O., y col., Diabetes Care 19:580-586, 1996), aumentando la posibilidad de su uso como un agente terapéutico.
Sin embargo, el GLP-1 es metabólicamente inestable, con una semivida plasmática (t_{1/2}) de solo 1-2 min in vivo. El GLP-1 administrado de forma exógena también se degrada rápidamente (Deacon, C.F., y col., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Esta inestabilidad metabólica limita el potencial terapéutico del GLP-1 nativo. Por lo tanto, son necesarios análogos de GLP-1 que sean más activos o más estables metabólicamente que el GLP-1 nativo. Se han descrito análogos de GLP-1 en la técnica anterior (véase por ejemplo, el documento WO 91/11457). Sin embargo, son necesarios nuevos análogos de GLP-1.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I),
100
en la que
A^{7} es Ura, Paa, Pta o Hppa,
A^{8} es Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg o N-Me-Gly;
A^{9} es Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp o Asp;
A^{10} es Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe o Aib;
A^{11} es Thr o Ser;
A^{12} es Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, \beta-Nal, Cha, Trp o X^{1}-Phe;
A^{13} es Thr o Ser;
A^{14} es Ser, Thr, Ala o Aib;
A^{15} es Asp, Ala, D-Asp o Glu;
A^{16} es Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba o Cha;
A^{17} es Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc o Thr;
A^{18} es Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc o Thr;
A^{19} es Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, \beta-Nal, Amp o X^{1}-Phe;
A^{20} es Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe o X^{1}-Phe;
A^{21} es Glu, Ala o Asp;
A^{22} es Gly, Acc, Ala, D-Ala, \beta-Ala o Aib;
A^{23} es Gln, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn o Glu;
A^{24} es Ala, Aib, Val, Abu, Tle o Acc;
A^{25} es Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11})-C(O) o HN-CH((CH_{2})_{e}-X^{3})C(O);
A^{26} es Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Om, Amp, HN-CH((CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11})-C(O) o HN-CH((CH_{2})_{e}-X^{3})-C(O);
A^{27} es Glu, Ala, D-Ala o Asp;
A^{28} es Phe, Ala, Pal, \beta-Nal, X^{1}-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha o Trp;
A^{28} es Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba o Phe;
A^{30} es Ala, Aib, Acc o suprimido;
A^{31} es Trp, Ala, \beta-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp o suprimido;
A^{32} es Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X^{1}-Phe, Ala o suprimido;
A^{33} es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X^{1}-Phe, Tba, Gaba o suprimido;
A^{34} es Lys, Arg, hArg, Om, Amp, Gaba, HN-CH((CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11})-C(O), HN-CH((CH_{2})_{e}-X^{3})-C(O) o suprimido;
A^{35} es Gly o suprimido;
A^{36} es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Om, Amp, HN-CH((CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11})-C(O), HN-CH((CH_{2})_{e}-X^{3})-C(O) o suprimido;
A^{37} es Gly o suprimido;
X^{1} para cada caso se selecciona independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}), OH y halógeno;
R^{1} es OH, NH_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{12}), o NH-X^{2}-CH_{2}-Zº, en el que X^{2} es un resto hidrocarburo (C_{1}-C_{12}), y Zº es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2};
\newpage
X^{3} es
1
o -C(O)-NHR^{12}, en el que X^{4} para cada caso es independientemente -C(O)-, -NH-C(O)- o -CH_{2}-, y f para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 29;
e para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 4;
n para cada caso es independientemente un número entero de 1-5; y
R^{10} y R^{11} para cada caso cada uno es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{30}), acilo (C_{1}-C_{30}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{30}), -C((NH)(NH_{2})) o
2
con la condición de que cuando R^{10} es acilo (C_{1}-C_{30}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{30}), -C((NH)(NH_{2})) o
3
R^{11} es H o alquilo (C_{1}-C_{30}); y
R^{12} es alquilo (C_{1}-C_{30});
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto preferido del compuesto inmediatamente anterior de fórmula (I) es cuando A^{11} es Thr; A^{13} es Thr; A^{14} es Ser, Aib o Ala; A^{17} es Ser, Ala, Aib o D-Ala; A^{18} es Ser, Ala, Aib o D-Ala; A^{21} es Glu o Ala; A^{23} es Gln, Glu, o Ala; y A^{27} es Glu o Ala; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto preferido del compuesto inmediatamente anterior de fórmula (I) es cuando A^{9} es Glu, N-Me-Glu oN-Me-Asp; A^{12} es Phe, Acc o Aic; A^{16} es Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tle o D-Ala; A^{19} es Tyr, 3-Pal, 4-Pal o D-Tyr; A^{20} es Leu, Acc, Cha, Ala o Tle; A^{24} es Ala, Aib o Acc; A^{25} es Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH(CH_{2})_{n}-NH-R^{10})-C(O); A^{28} es Phe o Ala; A^{29} es Ile, Acc o Tle; A^{30} es Ala, Aib o suprimido; A^{31} es Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal o suprimido; A^{32} es Leu, Acc, Cha, Ala o suprimido; A^{33} es Val, Acc, Ala, Gaba, Tle o suprimido; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto preferido del compuesto inmediatamente anterior de fórmula (I) es cuando A^{8} es Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-Gly; A^{10} es Gly, Ala, D-Ala o Phe; A^{12} es Phe, A6c o A5c; A^{16} es Val, Ala, Tle, A6c, A5c o D-Val; A^{20} es Leu, A6c, A5c, Cha, Ala o Tle; A^{22} es Gly, Aib, \beta-Ala, L-Ala o D-Ala; A^{24} es Ala o Aib; A^{29} es Ile, A6c, A5c o Tle; A^{32} es Leu, A6c, A5c, Cha, Ala o suprimido; A^{33} es Val, A6c, A5c, Ala, Gaba, Tle o suprimido; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto preferido del compuesto inmediatamente anterior de fórmula (I) es en el que R^{1} es OH o NH_{2} o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto más preferido de fórmula (I) es en el que dicho compuesto es [Hppa^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otro compuesto más preferido de fórmula (I) es en el que dicho compuesto es [Ura^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; [Paa^{7}] hGLP-1(7-36)-NH_{2}; [Pta^{7}]hGLP-1(7-36)NH_{2}; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en lo que antecede o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en lo que antecede o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto agonista en un receptor de GLP-1 en un sujeto que lo necesite.
En otro aspecto adicional más, esta invención proporciona un uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en lo que antecede o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, obesidad, glucagonomas, trastornos de secreción de las vías respiratorias, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, enfermedad del sistema nervioso central, reestenosis y enfermedad neurodegenerativa, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar e hipertensión, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz. De los usos anteriores se prefiere cuando la enfermedad es la diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
Salvo el aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (p. ej. Ala) de aminoácidos en esta descripción representan la estructura -NH-CH(R)-CO-, en el que R es la cadena lateral de un aminoácido (p. ej., CH_{3} para Ala). Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura representa la estructura (R^{2}R^{3})-N-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido y R^{2} y R^{3} son como se han definido antes excepto en el caso en el que A^{7} es Ura, Paa, Pta o Hppa, en cuyo caso R^{2} y R^{3} no están presentes, puesto que aquí Ura, Paa, Pta y Hppa se consideran aminoácidos desaminados. Las abreviaturas: \beta-Nal, Nle, Cha, Amp, 3-Pal, 4-Pal y Aib representan los siguientes \alpha-aminoácidos: \beta-(2-naftil)alanina, norleucina, ciclohexilalanina, 4-amino-fenilalanina, \beta-(3-piridinil)alanina, \beta-(4-piridinil)alanina y ácido \alpha-aminoisobutírico, respectivamente. Otras definiciones de aminoácidos son: Ura es ácido urocánico; Pta es ácido (4-piridiltio)acético; Paa es ácido trans-3-(3-piridil)acrílico; Tma-His es N,N-tetrametilamidino-histidina; N-Me-Ala es N-metil-alanina; N-Me-Gly es N-metil-glicina; N-Me-Glu es ácido N-metil-glutámico; Tle es terc-butilglicina; Abu es ácido \alpha-aminobutírico; Tba es terc-butilalanina; Orn es ornitina; Aib es ácido \alpha-aminoisobutírico; \beta-Ala es \beta-alanina; Gaba es ácido \gamma-aminobutírico; Ava es ácido 5-aminovalérico; y Aic es ácido 2-aminoindano-2-carboxílico.
Por Acc se entiende un aminoácido seleccionado del grupo de ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico (A3c); ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico (A4c); ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c); ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c); ácido 1-amino-1-cicloheptanocarboxílico (A7c); ácido 1-amino-1-ciclooctanocarboxílico (A8c); y ácido 1-amino-1-ciclononanocarboxílico (A9c). En la fórmula anterior, hidroxialquilo, hidroxifenilalquilo e hidroxinaftilalquilo pueden contener 1-4 sustituyentes hidroxi. COX^{5} representa -C=OX^{5}. Los ejemplos de -C=OX^{5} incluyen, pero no se limitan a acetilo y fenilpropionilo.
Lo que se entiende por Lys(N^{\varepsilon}-alcanoilo) se representa por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Lo que se entiende por Lys(N^{\varepsilon}-alquilsulfonilo) se representa por la siguiente estructura:
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5 
\newpage
Lo que se entiende por Lys(N^{\varepsilon}-(2-(4-alquil-1-piperazina)-acetilo)) se representa por la siguiente estructura:
6
Lo que se entiende por Asp(1-(4-alquil-piperazina)) se representa por la siguiente estructura:
7
Lo que se entiende por Asp(1-alquilamino) se representa por la siguiente estructura:
8
La variable n en las estructuras anteriores es 1 a 30.
Los nombres completos de otras abreviaturas usadas en el presente documento son los siguientes: Boc para t-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno, Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para tosilo, DNP para 2,4-dinitrofenilo, DMF para dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para hexafluorofosfato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, DIEA para diisopropiletilamina, HOAc para ácido acético, TFA para ácido trifluoroacético, 2ClZ para 2-clorobenciloxicarbonilo y OcHex para O-ciclohexilo.
Un péptido de esta invención también se indica en el presente documento mediante otro formato, p. ej., [A5c^{8}]hGLP-1(7-36)NH_{2}, con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural puestos entre corchetes (p. ej., A5c^{8} para Ala^{8} en hGLP-1). La abreviatura GLP-1 significa péptido 1 similar al glucagón, y hGLP-1 significa péptido 1 similar al glucagón humano. Los números entre paréntesis se refieren al número de aminoácidos presentes en el péptido (p. ej., hGLP-1(7-36) son los aminoácidos de 7 a 36 de la secuencia peptídica para el GLP-1 humano). La secuencia de hGLP-1(7-37) se lista en Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, pág. 333-342. La designación "NH_{2}" en hGLP-1(7-36)NH_{2} indica que el extremo C del péptido está amidado. hGLP-1(7-36) significa que el extremo C es el ácido libre.
Descripción detallada
Los péptidos de esta invención se pueden preparar por síntesis de péptidos en fase sólida estándar. Véase, por ejemplo, Stewart, J.M., y col., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984).
Cuando R^{1} es NH-X^{2}-CH_{2}-CONH_{2} (es decir, Zº=CONH_{2}), la síntesis del péptido empieza con BocHN-X^{2}-CH_{2}
COOH que se acopla con la resina MBHA. Si R^{1} es NH-X^{2}-CH_{2}-COOH (es decir, Zº=COOH) la síntesis del péptido empieza con Boc-HN-X^{2}-CH_{2}-COOH que se acopla con la resina PAM.
A continuación se describe un procedimiento sintético para preparar un péptido de esta invención, dicho procedimiento es conocido para los expertos en la materia. Los expertos en la materia también conocen otros procedimientos.
La resina de bencidrilamina-poliestireno (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (0,9 g, 0,3 mmoles) en la forma iónica de cloruro se pone en un recipiente de reacción de un sintetizador de péptidos Advanced ChemTech modelo 200 programado para llevar a cabo el siguiente ciclo de reacciones: (a) cloruro de metileno; (b) ácido trifluoroacético al 33% en cloruro de metileno (2 veces durante 1 y 15 min cada una); (c) cloruro de metileno); (d) etanol; (e) cloruro de metileno; (f) diisopropiletilamina al 10% en cloruro de metileno.
La resina neutralizada se agita con el aminoácido protegido con Boc que va a ser el aminoácido C-terminal del péptido deseado que se va a sintetizar y diisopropilcarbodiimida (3 mmoles de cada uno) en cloruro de metileno durante 1 hora, y la resina con el aminoácido resultante se pasa por el ciclo a través de las etapas (a) a (f) del programa de lavado anterior. El resto de aminoácidos (3 mmol) del péptido deseado se acoplan después sucesivamente por el mismo procedimiento. El péptido acabado se escinde de la resina mezclándolo con anisol (5 ml), ditiotreitol (100 mg) y fluoruro de hidrógeno anhidro (35 ml) a aproximadamente 0ºC y agitándola durante aproximadamente 45 min. El exceso de fluoruro de hidrógeno se evapora rápidamente con una corriente de nitrógeno seco y se hace precipitar el péptido libre y se lava con éter. El péptido bruto después se disuelve en un volumen mínimo de ácido acético diluido y se eluye en una columna (2,5 x 25 cm) de sílice octadecilsilano VYDAC® (10 mM) y se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo al 20-60% a lo largo de aproximadamente 1 h en ácido trifluoroacético al 1% en agua. Las fracciones se examinan por cromatografía en capa fina y cromatografía líquida de alto rendimiento analítica (40-70% de B a 1%/min, la solución B es acetonitrilo/agua al 80% que contiene TFA al 0,1%) y se combinan para dar la máxima pureza más que rendimiento. La liofilización repetida de la solución del agua da el producto en forma de un polvo esponjoso blanco.
El péptido producto se analiza por HPLC. El análisis de aminoácidos de un hidrolisato ácido del péptido producto puede confirmar la composición del péptido. Se usa la EM por desorción láser para determinar el peso molecular del péptido.
El aminoácido protegido, el ácido 1-[N-terc-butoxicarbonil-amino]-1-ciclohexanocarboxílico (Boc-A6c-OH) se sintetizó como sigue. Se disolvieron 19,1 g (0,133 mol) de ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) en 200 ml de dioxano y 100 ml de agua. Se añadieron 67 ml de NaOH 2 N. La solución se enfrió en un baño de agua helada. Se añadieron a esta solución 32,0 g (0,147 mol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después el dioxano se separó a presión reducida. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo al resto de la solución acuosa. La mezcla se enfrió en un baño agua helada. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 3 por adición de HCl 4 N. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml). Se combinaron las dos capas orgánicas y se lavaron con agua (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexanos. Se obtuvieron 9,2 g del producto puro. Rendimiento 29%.
Boc-A5c-OH se sintetizó de una forma análoga a la de Boc-A6c-OH. Un experto en la materia puede preparar otros aminoácidos Acc protegidos de forma análoga facilitado por las enseñanzas del presente documento.
En la síntesis de un péptido de esta invención que contiene A5c, A6c y/o Aib, el tiempo de acoplamiento es aproximadamente 2 h para estos restos y los restos que los siguen inmediatamente. Para la síntesis de [Tma-His^{7}]hGLP-1(7-36)NH_{2} se usaron HBTU (2 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de DMF para hacer reaccionar con la amina libre N-terminal del péptido-resina en la última reacción de acoplamiento; el tiempo de acoplamiento es aproximadamente 2 horas.
Los nombres completos de las abreviaturas usadas antes son los siguientes: Boc para t-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno, Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para tosilo, DNP para 2,4-dinitrofenilo, DMF para dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, DIEA para diisopropiletilamina, HOAc para ácido acético, TFA para ácido trifluoroacético, 2ClZ para 2-clorobenciloxicarbonilo, 2BrZ para 2-bromobenciloxicarbonilo y OcHex para O-ciclohexilo.
Se puede ensayar la actividad de un compuesto de la presente invención como compuesto de unión a GLP-1 de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Cultivo celular
Se cultivaron células de insulinoma de rata RIN 5F (ATCC-nº CRL-2058, American Type Culture Collection, Manassas, VA), que expresaban el receptor de GLP-1, en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de ternero fetal al 10%, y se mantuvo a aproximadamente 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%/aire al 95%.
Unión del radioligando
Se prepararon las membranas para los estudios de unión del radioligando por homogeneización de las células RIN en 20 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo en un Brinkman Polytron (Westbury, NY) (posición 6, 15 s). Los homogeneizados se lavaron dos veces por centrifugación (39.000 g/10 min), y los sedimentos finales se volvieron a suspender en Tris-HCl 50 mM que contenía MgCl_{2} 2,5 mM, bacitracina 0,1 mg/ml (Sigma Chemical, St. Louis, MO), y BSA al 0,1%. Para el ensayo, se incubaron partes alícuotas (0,4 ml) con [^{125}I]GLP-1(7-36) 0,05 nM (\sim2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA), con y sin 0,05 ml de péptidos de ensayo de competición no marcados. Después de una incubación de 100 min (25ºC), se separó el [^{125}I]GLP-1(7-36) unido del libre por filtración rápida a través de filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), que se habían sumergido previamente en polietilenimina al 0,5%. Después, los filtros se lavaron tres veces con partes alícuotas de 5 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, y se contó la radiactividad atrapada en los filtros mediante espectrometría gamma (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). La unión específica se definió como el [^{125}I]GLP-1(7-36) unido total menos el unido en presencia de GLP1(7-36) 1000 nM (Bachem, Torrence, CA).
Los péptidos de esta invención se pueden proporcionar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se limitan a las formadas con ácidos orgánicos (p. ej., ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónico o pamoico), ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico), y ácidos poliméricos (p. ej., ácido tánico, carboximetilcelulosa, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) o copolímeros de poli(ácidos láctico-glicólico). Un procedimiento típico para preparar una sal de un péptido de la presente invención se conoce bien en la técnica, y se puede llevar a cabo por procedimientos estándar de intercambio de sales. Por consiguiente, la sal de TFA de un péptido de la presente invención (la sal de TFA resulta de la purificación del péptido usando HPLC preparativa, eluyendo con soluciones tampón que contienen TFA) se puede convertir en otra sal, tal como una sal de acetato, disolviendo el péptido en una pequeña cantidad de solución acuosa de ácido acético 0,25 N. La solución resultante se aplica a una columna de HPLC semipreparativa (Zorbax, 300 SB, C-8). La columna se eluye con (1) solución acuosa de acetato amónico 0,1 N durante 0,5 horas, (2) solución acuosa de ácido acético 0,25 N durante 0,5 h y (3) un gradiente lineal (de 20% a 100% de solución B a lo largo de 30 min) con un caudal de 4 ml/min (la solución A es una solución acuosa de ácido acético 0,25 N; la solución B es ácido acético 0,25 N en acetonitrilo/agua, 80:20). Las fracciones que contienen el péptido se recogen y se liofilizan a sequedad.
Como conocen bien los expertos en la técnica, los usos conocidos y potenciales del GLP-1 son variados y múltiples [Véase, Todd, J.F., y col., Clinical Science, 1998, 95, pág. 325-329; y Todd, J.F. y col., European Journal of Clinical Investigation. 1997, 27, pág.533-536]. Por lo tanto, la administración de los compuestos de esta invención para los propósitos de provocar un efecto agonista, puede tener los mismos efectos y usos que el propio GLP-1. Los usos variados de GLP-1 se pueden resumir como sigue, tratamiento de: diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, obesidad, glucagonomas, trastornos de secreción de las vías respiratorias, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, enfermedades del sistema nervioso central, reestenosis y enfermedades neurodegenerativas. Los análogos de GLP-1 de la presente invención que provocan un efecto antagonista en un sujeto, se pueden usar para tratar lo siguiente: hipoglucemia y síndrome de malabsorción asociado con gastroectomía o resección del intestino delgado.
Por consiguiente, la presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un principio activo, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) asociado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La dosificación del principio activo en las composiciones de esta invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del principio activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, y de la duración del tratamiento. En general, una dosificación eficaz para las actividades de esta invención está en el intervalo de 1x10^{-7} a 200 mg/kg/día, preferiblemente de 1x10^{-4} a 100 mg/kg/día, que se puede administrar como una dosis individual o dividida en múltiples dosis.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (p. ej., inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación adecuadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es habitual en la práctica, sustanciales adicionales distintas de dichos diluyentes inertes, p. ej., agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos o píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar además con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y edulcorantes, agentes de sabor y agentes aromatizantes.
Las preparaciones de acuerdo con esta invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Los ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación de las composiciones o por calentamiento de las composiciones. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, u otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de usar.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de las sustancias activas, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio.
Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar conocidos en la técnica.
Además, un compuesto de esta invención se puede administrar en una composición de liberación sostenida tal como las descritas en las siguientes patentes y solicitudes de patente. La patente de EE.UU. nº 5.672.659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La patente de EE.UU. nº 5.595.760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. La solicitud de EE.UU. nº 08/929.363 presentada el 9 de septiembre de 1997 enseña composiciones polímeras de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y quitosán. La solicitud de EE.UU. nº 08/740.778 presentada el 1 de noviembre de 1996 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un atente bioactivo y ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. nº 09/015.394 presentada el 29 de enero de 1998 enseña composiciones absorbibles de liberación sostenida de un agente bioactivo. La solicitud de EE.UU. nº 09/121.653 presentada el 23 de julio de 1998 enseña un procedimiento para fabricar micropartículas que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido en un procedimiento de aceite en agua. La solicitud de EE.UU. nº 09/131.472 presentada el 10 de agosto de 1998 enseña complejos que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido y un polímero fosforilado. La solicitud de EE.UU. nº 09/184.413 presentada el 2 de noviembre de 1998, enseña complejos que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido y un polímero que lleva una lactona no polimerizable.
Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
Los siguientes ejemplos describen procedimientos sintéticos para preparar un péptido de esta invención, dichos procedimientos son conocidos para los expertos en la materia. Los expertos en la materia también conocen otros procedimientos. Los ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar.
Ejemplo 1 [D-Ala^{8}, Ala^{17,22,23,27,} 3-Pal^{19,31}, Gaba^{34}]-GLP-1(7-34)NH_{2}
Se puso resina de bencidrilamina-poliestireno (Advanced ChemTech, Inc. Louisville, KY) (0,9 g, 0,3 mmol) en la forma de ion cloruro, en un recipiente de reacción de un sintetizador de péptidos Advanced ChemTech modelo 200 programado para llevar a cabo el siguiente ciclo de reacciones: (a) cloruro de metileno; (b) ácido trifluoroacético al 33% en cloruro de metileno (2 veces durante 1 y 15 min cada una); (c) cloruro de metileno; (d) etanol; (e) cloruro de metileno; (f) diisopropiletilamina al 10% en cloruro de metileno.
La resina neutralizada se agitó con Boc-Gaba y diisopropilcarbodiimida (3 mmoles de cada uno) en cloruro de metileno durante 1 hora y la resina con aminoácido resultante se hizo pasar por el ciclo de etapas (a) a (f) del programa de lavado anterior. Después se acoplaron sucesivamente los siguientes aminoácidos (3 mmoles) por el mismo procedimiento: Boc-Val, Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ala, Boc-Ile, Boc-Phe, Boc-Ala, Boc-Lys(2-Cl-Z), Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Glu(Bzl), Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ser(Bzl), Boc-Ala, Boc-Val, Boc-Asp(Bzl), Boc-Ser(Bzl), Boc-Thr(Bzl), Boc-Phe, Boc-Thr(Bzl), Boc-Gly, Boc-Glu(Bzl), Boc-D-Ala, Boc-His(Bom).
La resina con la secuencia del péptido completada se mezcló con anisol (5 ml), ditiotreitol (100 mg) y fluoruro de hidrógeno anhidro (35 ml) a aproximadamente 0ºC y se agitó durante aproximadamente 45 min. El exceso de fluoruro de hidrógeno se evaporó rápidamente con una corriente de nitrógeno seco y el péptido libre se hizo precipitar, y se lavó con éter. El péptido bruto a continuación se disolvió en un volumen mínimo de ácido acético diluido y se eluyó en una columna (2,5 x 25 cm) de sílice de octadecilsilano VYDAC® (10 mM) y se eluyó con un gradiente lineal de acetonitrilo al 20-60% a lo largo de aproximadamente 1 h en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua. Las fracciones se examinaron por cromatografía en capa fina y cromatografía líquida de alto rendimiento analítica (40-70% de B a 1%/principal: t.r.: 14,1 min) y se juntaron para dar la pureza máxima más que rendimiento. La liofilización repetida de la solución del agua dio el producto (49,9 mg) en forma de un polvo blanco esponjoso.
Por HPLC y tlc se encontró que el producto era homogéneo. El análisis de aminoácidos de un hidrolisato ácido confirma la composición del péptido. La EM por desorción láser dio un PM de 2880 (Calc. M+H 2873).
Ejemplo 2 Síntesis de péptido-alquilamidas inferiores
Los péptidos se montaron en una resina de O-bencil-poliestireno (a menudo denominada resina de Merrifield) usando el protocolo de Boc-aminoácido descrito en el Ejemplo 1, excepto en que las cadenas laterales de carboxilo de los aminoácidos Asp y Glu están protegidas con un grupo Fm (éster de fluorenilmetilo). Los péptidos-resinas completados se suspenden en soluciones de DMF diluidas de una alquilamina inferior adecuada (tal como etilamina, propilamina, feniletilamina, 1,2-diaminoetano, etc.) y se agitan a aproximadamente 60ºC (durante aproximadamente 18 horas), y tras filtración, separación de los disolventes a presión reducida y trituración del aceite del péptido escindido con éter, dan un sólido, el péptido protegido con alquilamida. Después, este se somete a escisión con HF para eliminar los grupos protectores de la cadena lateral adicionales y se purifica por HPLC como se describe en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 11
El ejemplo 11 se hizo sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, pero usando el aminoácido protegido adecuado para dar el péptido indicado. La EM se obtuvo por EM de desorción láser (ND significa no disponible).
Ejemplo 11: [Hppa^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; EM = ND.
Ejemplo 12 [Aib^{8}, A6c^{32}]hGLP-1(7-36)NH_{2}
El péptido del título se sintetizó en un sintetizador de péptidos Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A, que se modificó para realizar la síntesis de péptidos en fase sólida acelerada con la química de Boc. Véase, Schnolzer, y col., Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992). Se usó la resina 4-metilbencidrilamina (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) con la sustitución de 0,91 mmol/g. Los Boc-aminoácidos (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) se usaron con las siguientes protecciones de cadena lateral: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-A6c-OH, Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH y Boc-Trp(Fm)-OH. La síntesis se llevó a cabo en una escala de 0,20 mmoles. Los grupos Boc se eliminaron por tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 1 min. Los Boc-aminoácidos (2,5 mmol) se preactivaron con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de DMF y se acoplaron con neutralización previa de la sal de TFA del péptido-resina. Los tiempos de acoplamiento eran aproximadamente 5 min excepto para los restos Boc-Aib-OH y Boc-A6c-OH y los siguientes restos Boc-Trp(Fm)-OH y Boc-His(DNP)-OH en los que los tiempos de acoplamiento fueron aproximadamente 2 horas.
Al final del montaje de la cadena de péptido, la resina se trató con una solución de mercaptoetanol al 20%/DIEA al 10% en DMF durante 2 x 30 min para separar el grupo DNP en la cadena lateral de His. Después, se eliminó el grupo Boc N-terminal por tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 2 min. Después de neutralizar el péptido-resina con DIEA al 10% en DMF (1 x 1 min), se eliminó el grupo formilo en la cadena lateral de Trp por tratamiento con una solución de etanolamina al 15%/agua al 15%/DMF al 70% durante 2 x 30 min. El péptido-resina parcialmente desprotegido se lavó con DMF y DCM y se secó a presión reducida. La escisión final se hizo por agitación del péptido-resina en 10 ml de HF que contenía 1 ml de anisol y ditiotreitol (24 mg) a 0ºC durante aproximadamente 75 min. El HF se separó con un flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10 ml) y se extrajo con HOAc 4 N (6 x
10 ml).
La mezcla de péptidos en el extracto acuoso se purificó por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) preparativa, de fase inversa, usando una columna C_{18} VYDAC® de fase inversa (Nest Group, Southborough, MA). La columna se eluyó con un gradiente lineal (de 20% a 50% de solución B a lo largo de 105 min) con un caudal de 10 ml/min (solución A = agua que contiene TFA al 0,1%; solución B = acetonitrilo que contiene 0,1% de TFA). Se recogieron las fracciones y se comprobaron en el HPLC analítico. Las que contenían producto puro se combinaron y se liofilizaron a sequedad. Se obtuvieron 92 mg de un sólido blanco. La pureza era >99% basado en los análisis de HPLC analítica. El análisis mediante espectrometría de masas de electropulverización dio el peso molecular a 3324,2 (el peso molecular calculado es 3323,7).
La síntesis del resto de compuestos de la presente invención se puede llevar a cabo de la misma forma descrita para la síntesis de [Aib^{8}, A6c^{32}]hGLP-1(7-36)NH_{2} en el Ejemplo 12 anterior, pero usando los aminoácidos protegidos adecuados dependiendo del péptido deseado.
El [(N^{\alpha}-HEPES-His)^{7}]hGLP-1(7-36)NH_{2} {HEPES es (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico)} se puede sintetizar como sigue: después de montar la cadena larga de péptido en la resina de MBHA (0,20 mmol), el péptido-resina se trata con TFA al 100% (2 x 2 min) y se lava con DMF y DCM. Después, la resina se neutraliza con DIEA al 10% en DMF durante aproximadamente 2 min. Después de lavar con DMF y DCM, la resina se trata con 0,23 mmoles de cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo y 0,7 mmoles de DIEA en DMF durante aproximadamente 1 hora. La resina se lava con DMF y DCM y se trata con 1,2 mmoles de 2-hidroxietilpiperazina durante aproximadamente 2 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se trata con diferentes reactivos ((1) mercaptoetanol al 20%/DIEA al 10% en DMF y (2) etanolamina al 15%/agua al 15%/DMF al 70%) para separar el grupo DNP de la cadena lateral de His y el grupo formilo de la cadena lateral de Trp como se ha descrito anteriormente, antes de la escisión final con HF del péptido de la resina.
\newpage
[(N^{\alpha}-HEPA-His)^{7}]hGLP-1(7-36)NH_{2}, ([(4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-acetil)-His^{7}]hGLP-1(7-36)NH_{2}), se puede hacer sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito inmediatamente antes para hacer [(N^{\alpha}-HEPES-His)^{7}]hGLP-1(7-36)NH_{2} excepto en que se usa anhídrido 2-bromo-acético en lugar de cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo.
Ejemplos 13-15
Los Ejemplos 13-15 se hicieron sustancialmente de acuerdo con el Ejemplo 12 pero usando el aminoácido protegido adecuado.
Ejemplo 13: [Ura^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; EM = 3279,5; PM calc. = 3280,7.
Ejemplo 14: [Paa^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; EM = 3290,9; PM calc. = 3291,8.
Ejemplo 15: [Pta^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; EM = 3311,2; PM calc. = 3311,8.
Ejemplo 16 [Aib^{8}, A6c^{32}, Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)]hGLP-1(7-36)NH_{2}
Los Boc-aminoácidos a usar son los mismos que los de la síntesis de [Aib^{8},A6c^{32}]hGLP-1(7-36)NH_{2} (Ejemplo 12), excepto en que aquí se usa Fmoc-Lys(Boc)-OH para el resto de Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoilo). El primer resto de aminoácido se acopla a la resina de forma manual en un agitador. Se disuelven 2,5 mmol de Fmoc-Lys(Boc)-OH en 4 ml de HBTU 0,5 N en DMF. A la solución se añade 1 ml de DIEA. La mezcla se agita durante aproximadamente 2 min. Después, se añaden a la solución 0,2 mmol de resina MBHA (sustitución = 0,91 mmol/g). Después la mezcla se agita durante aproximadamente 1 h. La resina se lava con DMF y se trata con TFA al 100% durante 2 x 2 min para separar el grupo protector Boc. La resina se lava con DMF. Se preactiva ácido mirístico (2,5 mmol) con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 mmol) en 4 ml de DMF durante 2 min y se acopla a Fmoc-Lys-resina. El tiempo de acoplamiento es aproximadamente 1 h. La resina se lava con DMF y se trata con piperidina al 25% en DMF durante 2 x 2 min para eliminar el grupo protector Fmoc. La resina se lava con DMF y se transfiere al recipiente de reacción del sintetizador de péptidos. El resto de los procedimientos de síntesis y purificación del péptido son los mismos que los de la síntesis de [Aib^{8},A6c^{32}]hGLP-1(7-36)NH_{2}.
La síntesis del resto de compuestos que contienen el resto Lys(N^{\varepsilon}-alcanoilo) se lleva a cabo de una forma análoga a la descrita para la síntesis de [Aib^{8}, A6c^{32}, Lys^{36}(N^{E}-octanoil)]hGLP-1(7-36)NH_{2}. Se usa el aminoácido Fmoc-Lys(Boc)-OH para el resto de Lys(N^{\varepsilon} -alcanoilo) en el péptido, mientras que se usa el aminoácido Boc-Lys(2ClZ)-OH para el resto de Lys. Si el resto de Lys(N^{\varepsilon}-alcanoilo) no está en el extremo C, el fragmento de péptido inmediatamente anterior al resto de Lys(N^{\varepsilon}-alcanoilo) se monta primero en la resina en el sintetizador de péptidos.
Ejemplo 17 [Aib^{8}, Arg^{26.34} A6c^{32}, Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil))hGLP-1(7-36)-OH
Los Boc-aminoácidos que se van a usar son los mismos usados en la síntesis de [Aib^{8}, A6c^{32}, Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetra-decanoil)]hGLP-1(7-36)NH_{2} (Ejemplo 16). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5 mmol) se preactiva con HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) y DIEA (2,5 ml) en DMF (4 ml) durante aproximadamente 2 min. Este aminoácido se acopla con 235 mg de resina PAM (Chem-Impex, Wood Dale, IL; sustitución = 0,85 mmol/g) de forma manual en un agitador. El tiempo de acoplamiento es aproximadamente 8 h. El resto de los procedimientos de síntesis y purificación para hacer el péptido son los mismos que los descritos en el Ejemplo 52.
Las síntesis del resto de análogos de hGLP-1(7-36)-OH y hGLP-1(7-37)-OH, que contienen el resto Lys(N^{\varepsilon}-alcanoilo) se lleva a cabo de una forma análoga a la descrita para la síntesis de (Aib^{8}, Arg^{26.34}, A6c^{32}, Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)]hGLP-1(7-36)-OH. Se usa el aminoácidos Fmoc-Lys(Boc)-OH para el resto de Lys(N^{e}-alcanoilo) en el péptido, mientras que se usa el aminoácido Boc-Lys(2ClZ)-OH para el resto de Lys.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el autor de la solicitud es sólo para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado al recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este aspecto. Documentos de patente citados en la descripción
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Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
101
en la que
A^{7} es ácido urocánico (Ura), ácido trans-3-(3-piridil)acrílico (Paa), ácido (4-piridiltio)acético (Pta) o ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico (Hppa);
A^{8} es Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg o N-Me-Gly;
A^{9} es Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp o Asp;
A^{10} es Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe o Aib;
A^{11} es Thr o Ser;
A^{12} es Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, \beta-Nal, Cha, Trp o X^{1}-Phe;
A^{13} es Thr o Ser;
A^{14} es Ser, Thr, Ala o Aib;
A^{15} es Asp, Ala, D-Asp o Glu;
A^{16} es Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba o Cha;
A^{17} es Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc o Thr;
A^{18} es Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc o Thr;
A^{19} es Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, \beta-Nal, Amp o X^{1}-Phe;
A^{20} es Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe o X^{1}-Phe;
A^{21} es Glu, Ala o Asp;
A^{22} es Gly, Acc, Ala, D-Ala, \beta-Ala o Aib;
A^{23} es Gln, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn o Glu;
A^{24} es Ala, Aib, Val, Abu, Tle o Acc;
A^{25} es Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11})-C(O) o HN-CH((CH_{2})_{e}-X^{3})C(O);
A^{26} es Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Om, Amp, HN-CH((CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11})-C(O) o HN-CH((CH_{2})_{e}-X^{3})-C(O);
A^{27} es Glu, Ala, D-Ala o Asp;
A^{28} es Phe, Ala, Pal, \beta-Nal, X^{1}-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha o Trp;
A^{29} es Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba o Phe;
A^{30} es Ala, Aib, Acc o suprimido;
A^{31} es Trp, Ala, \beta-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp o suprimido;
A^{32} es Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X^{1}-Phe, Ala o suprimido;
A^{33} es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X^{1}-Phe, Tba, Gaba o suprimido;
A^{34} es Lys, Arg, hArg, Om, Amp, Gaba, HN-CH((CH_{2})_{m}-NR^{10}R^{11})-C(O), HN-CH((CH_{2})_{e}-X^{3})-C(O) o suprimido;
A^{35} es Gly o suprimido;
A^{36} es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Om, Amp, HN-CH((CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11})-C(O), HN-CH((CH_{2})-X^{3})-C(O) o suprimido;
A^{37} es Gly o suprimido;
X^{1} para cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), OH y halógeno;
R^{1} es OH, NH_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{12}), o NH-X^{2}-CH_{2}-Zº, en el que X^{2} es un resto hidrocarburo (C_{1}-C_{12}), y Zº es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2};
X^{3} es
9
o -C(O)-NHR^{12}, en el que X^{4} para cada caso es independientemente -C(O)-, -NH-C(O)- o -CH_{2}-, y f para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 29;
en para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 4;
n para cada caso es independientemente un número entero de 1-5; y
R^{10} y R^{11} para cada caso son independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{30}), acilo (C_{1}-C_{30}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{30}), -C((NH)(NH_{2})) o
10
con la condición de que cuando R^{10} es acilo (C_{1}-C_{30}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{30}), -C((NH)(NH_{2})) o
11
R^{11} es H o alquilo (C_{1}-C_{30}); y
R^{12} es alquilo (C_{1}-C_{30});
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que A^{11} es Thr; A^{13} es Thr; A^{14} es Ser, Aib o Ala; A^{17} es Ser, Ala, Aib o D-Ala; A^{18} es Ser, Ala, Aib o D-Ala; A^{21} es Glu o Ala; A^{23} es Gln, Glu o Ala; y A^{27} es Glu o Ala.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en el que A^{9} es Glu, N-Me-Glu oN-Me-Asp; A^{12} es Phe, Acc o Aic; A^{16} es Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tle o D-Ala; A^{19} es Tyr, 3-Pal, 4-Pal o D-Tyr; A^{20} es Leu, Acc, Cha, Ala o Tle; A^{24} es Ala, Aib o Acc; A^{25} es Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH(CH_{2})_{n}-NH-R^{10})-C(O); A^{28} es Phe o Ala; A^{29} es Ile, Acc o Tle; A^{30} es Ala, Aib o suprimido; A^{31} es Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal o suprimido; A^{32} es Leu, Acc, Cha, Ala o suprimido; A^{33} es Val, Acc, Ala, Gaba, Tle o suprimido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que A^{8} es Ala, D-Ala, Aib, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c), ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c), N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-Gly; A^{10} es Gly, Ala, D-Ala o Phe; A^{12} es Phe, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c) o ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c); A^{16} es Val, Ala, Tle, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c), ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c) o D-Val; A^{20} es Leu, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c), ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c), Cha, Ala o Tle; A^{22} es Gly, Aib, \beta-Ala, L-Ala o D-Ala; A^{24} es Ala o Aib; A^{29} esIle, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c), ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c) o Tle; A^{32} es Leu, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c), ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c), Cha, Ala o está suprimido; A^{33} es Val ácido, 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c), ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c), Ala, Gaba, Tle o está suprimido.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} es OH o NH_{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es [Hppa^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2} (ID SEC Nº: 87) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
[Ura^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; ID SEC Nº: 125;
[Paa^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; ID SEC Nº: 126; o
[Pta^{7}]hGLP-1(7-36)-NH_{2}; ID SEC Nº: 127, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto agonista en un receptor de GLP-1 en un sujeto que lo necesite.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, obesidad, glucagonomas, trastornos de secreción de las vías respiratorias, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, enfermedad del sistema nervioso central, reestenosis y enfermedad neurodegenerativa, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar e hipertensión, en un sujeto que lo necesite.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad es la diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.
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