JP2007524579A - Glp−1の類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、印刷紙コピーの代わりに4つのCD−Rにより提出され、参照により本明細書にそのまま組み込まれる「長い」配列リストを含有する。2004年2月10日に記録した前記CD−Rをそれぞれ「CRF」、「コピー1」、「コピー2」及び「コピー3」と標識付けして、いずれも唯一の同一の456Kbファイル(129PPCT2.APP)を含有する。
本発明は、グルカゴン様ペプチド−1のペプチド類似体、その医薬的に許容される塩、哺乳動物を治療するためにそのような類似体を使用する方法、並びに、その故に有用な前記類似体を含んでなる医薬組成物へ向けられる。
1つの側面において、本発明は、式(I):
A7は、L−His、Ura、Paa、Pta、Amp、Tma−His、des−アミノ−Hisであるか又は欠失され;
A8は、Abu、β−Ala、Ser、Gly又はValであり;
A9は、Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp又はAspであり;
A10は、Gly、Acc、β−Ala又はAibであり;
A11は、Thr又はSerであり;
A12は、Phe、Acc、Aic、Aib、3−Pal、4−Pal、1−Nal、2−Nal、Cha、Trp又はX1−Pheであり;
A13は、Thr又はSerであり;
A14は、Ser又はAibであり;
A15は、Asp又はGluであり;
A16は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Abu、Ala又はChaであり;
A17は、Ser又はThrであり;
A18は、Ser又はThrであり;
A19は、Tyr、Cha、Phe、3−Pal、4−Pal、Acc、1−Nal、2−Nal、又はX1−Pheであり;
A20は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Val、Phe又はX1−Pheであり;
A21は、Glu又はAspであり;
A22は、Gly、Acc、β−Ala、Glu又はAibであり;
A23は、Gln、Asp、Asn又はGluであり;
A24は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle又はAccであり;
A25は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A26は、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A27は、Glu、Asp、Leu、Aib又はLysであり;
A28は、Phe、3−Pal、4−Pal、1−Nal、2−Nal、X1−Phe、Aic、Aib、Cha又はTrpであり;
A29は、Ile、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tle、Val、Abu、Ala又はPheであり;
A30は、Ala、Aib又はAccであり;
A31は、Trp、1−Nal、2−Nal、3−Pal、4−Pal、Phe、Acc、Aib又はChaであり;
A32は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Phe、X1−Phe又はAlaであり;
A33は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Cha、Ala、Phe、Abu、Lys又はX1−Pheであり;
A34は、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A35は、Gly、β−Ala、D−Ala、Gaba、Ava、HN−CH(CH2)m−C(O)、Aib、Acc又はD−アミノ酸であり;
A36は、L若しくはD−Arg、D若しくはL−Lys、D若しくはL−hArg、D若しくはL−Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であるか又は欠失され;
A37は、Gly、β−Ala、Gaba、Ava、Aib、Acc、Ado、Arg、Asp、Aun、Aec、HN−(CH2)m−C(O)、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)n−O(R10))−C(O)、D−アミノ酸であるか又は欠失され;
A38は、D若しくはL−Lys、D若しくはL−Arg、D若しくはL−hArg、D若しくはL−Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)e−X3)−C(O)、Ava、Ado、Aecであるか又は欠失され;
A39は、D若しくはL−Lys、D若しくはL−Arg、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、Ava、Ado、Aec、又はAunであるか又は欠失され;
X1は、それぞれの出現につき独立して、(C1〜C6)アルキル、OH及びハロからなる群より選択され;
R1は、OH、NH2、(C1〜C30)アルコキシ、又はNH−X2−CH2−Z0であり{ここでX2は、(C1〜C12)炭化水素部分であり、Z0は、H、OH、CO2H又はCONH2である};
X3は、
R2とR3のそれぞれは、H、(C1〜C30)アルキル、(C2〜C30)アルケニル、フェニル(C1〜C30)アルキル、ナフチル(C1〜C30)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C30)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C30)アルケニル、ヒドロキシフェニル(C1〜C30)アルキル、及びヒドロキシナフチル(C1〜C30)アルキルからなる群より独立して選択される;又はR2とR3の一方は、
eは、それぞれの出現につき独立して、1から4までの整数であり;
mは、それぞれの出現につき独立して、5から24までの整数であり;
nは、それぞれの出現につき独立して、1から5までの整数であり;
R10とR11のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1〜C30)アルキル、(C1〜C30)アシル、(C1〜C30)アルキルスルホニル、−C((NH)(NH2))又は
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、(C1〜C30)アルキルである]の化合物[但し:
(i)前記化合物は:
(Ser8,β−Ala35)hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO.779);
(Gly8,Aib35)hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO.780);又は
(Gly8,β−Ala35)hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO.781)でなく;
(ii)A7が、Ura、Paa又はPtaであるとき、そのときR2とR3は欠失され;並びに
(iii)R10が、(C1〜C30)アシル、(C1〜C30)アルキルスルホニル、−C((NH)(NH2))又は
[0060]
式(I)の化合物の好ましい群は、A11がThrであり;A13がThrであり;A15がAspであり;A17がSerであり;A18がSerであり;A21がGluであり;A23がGln又はGluであり;A27がGluであり;そしてA31がTrpである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
2つ前のパラグラフによる化合物中の化合物の別の好ましい群は、R10が(C1〜C30)アシル、(C1〜C30)アルキルスルホニル、又は
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、R10が(C4〜C20)アシル、(C4〜C20)アルキルスルホニル、又は
4つ前のパラグラフによる化合物中の化合物の別の好ましい群は、A8がGly、Ser、又はValである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、A8がGly又はSerである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
直前の化合物の群の好ましい化合物は、式:
[0070]
2つ前のパラグラフに記載の化合物の群の別の好ましい化合物は、式:
[0071]
2つ前のパラグラフに記載の化合物の群の好ましい化合物は、式:
[0072]
2つ前のパラグラフに記載の化合物の群の好ましい化合物は、式:
[0073]
より好ましい態様において、本発明は、式(I)による化合物を特徴とし、前記化合物は:
[0074]
なおより好ましい態様において、本発明は、式(I)による化合物を特徴とし、前記化合物は:
さらになおより好ましい態様において、本発明は、式(I)による化合物を特徴とし、前記化合物は:
本発明の別の側面において特徴となるのは、式(I)よる化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物である。
Abu α−アミノ酪酸;
Ado 12−アミノドデカン酸;
Aec 構造:
Aib α−アミノイソ酪酸;
Aic 2−アミノインダン−2−カルボン酸;
β−Ala β−アラニン;
Amp 4−アミノ−フェニルアラニン;
Aun 11−アミノウンデカン酸;
Ava 5−アミノ吉草酸;
Cha シクロヘキシルアラニン;
Gaba γ−アミノ酪酸;
hArg ホモアルギニン;
HEPA 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジミル酢酸;
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタンスルホン酸;
N−Me−Ala N−メチル−アラニン;
N−Me−Asp N−メチル−アスパラギン酸;
N−Me−Glu N−メチル−グルタミン酸;
N−Me−Gly N−メチル−グリシン;
Nα−Me−His N−メチル−ヒスチジン;
1−Nal β−(1−ナフチル)アラニン;
2−Nal β−(2−ナフチル)アラニン;
Nle ノルロイシン;
Orn オルニチン;
Paa trans−3−(3−ピリジル)アクリル酸;
3−Pal β−(3−ピリジニル)アラニン;
4−Pal β−(4−ピリジニル)アラニン;
Pta (4−ピリジルチオ)酢酸;
Tle tert−ブチルグリシン;
Tma−His N,N−テトラメチルアミジノ−ヒスチジン;
Tba tert−ブチルアラニン;及び
Ura ウロカニン酸。
用語COX5は、−C=O・X5を表す。−C=O・X5の例には、限定しないが、アセチル及びフェニルプロピオニルが含まれる。
Lys(Nε−アルキルスルホニル)が意味するものは、以下の構造:
Lys(Nε−(2−(4−アルキル−1−ピペラジン)−アセチル))が意味するものは、以下の構造:
Asp(1−(4−アルキル−ピペラジン))が意味するものは、以下の構造:
Asp(1−アルキルアミノ)が意味するものは、以下の構造:
Lys(Nε−Aec−アルカノイル)が意味するものは、以下の構造:
Lys(Nε−ace−アルカノイル)が意味するものは、以下の構造:
Ser(O−アルカノイル)が意味するものは、以下の構造:
Lys(Nε−アルカノイル)、Lys(Nε−アルキルスルホニル)、Lys(Nε−(2−(4−アルキル−1−ピペラジン)−アセチル))、Asp(1−(4−アルキル−ピペラジン))、Asp(1−アルキルアミノ)、Lys(Nε−Aec−アルカノイル)、Lys(Nε−ace−アルカノイル)、及びSer(O−アルカノイル)に図示される構造における変数nは、1から30までの整数である。
Boc t−ブチルオキシカルボニル;
2BrZ 2−ブロモベンジルオキシカルボニル;
Bzl ベンジル;
2ClZ 2−クロロベンジルオキシカルボニル;
DCM ジクロロメタン;
DIEA ジイソプロピルエチルアミン;
DMF ジメチルホルムアミド;
DNP 2,4−ジニトロフェニル;
Fm ホルミル;
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル;
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩;
HF フッ化水素;
HOAc 酢酸;
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
OcHex O−シクロヘキシル;
PAM樹脂 4−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂;
TFA トリフルオロ酢酸;
Tos トシル;及び
Xan キサンチル。
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
本発明のペプチドは、標準の固相ペプチド合成によって製造することができる。例えば、Stewart, J. M., et al.,「固相合成(Solid Phase Synthesis)」(ピアス・ケミカル社、第2版、1984年)を参照のこと。上記一般式の置換基R2及びR3は、当該技術分野で知られている標準法によってN末端アミノ酸の遊離アミンへ付加することができる。例えば、アルキル基(例、(C1〜C30)アルキル)は、還元アルキル化を使用して付加することができる。ヒドロキシアルキル基、例えば(C1〜C30)ヒドロキシアルキルも還元アルキル化を使用して付加してよく、ここでは遊離ヒドロキシ基をt−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えばCOE1は、塩化メチレン中3モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと完了樹脂を1時間混合することにより、遊離酸、例えばE1COOHをN末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加することができる。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する(例、p−ヒドロキシフェニルプロピオン酸)ならば、カップリングは、さらに3モル当量のHOBTを用いて実施すべきである。
細胞培養:
GLP−1受容体を発現するRIN 5Fラットインスリノーマ細胞(ATCC番号 CRL−2058,アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア州マナッサス)を、10%胎仔ウシ血清を含有するダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)中で培養して、5% CO2/95%空気の加湿雰囲気において約37℃で維持した。
20mlの氷冷50mM Tris−HCl中のRIN細胞のBrinkman Polytron(ニューヨーク州ウェストベリ)(設定6,15秒)でのホモジェナイゼーションにより放射リガンド結合試験用に膜を調製した。ホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分)により2回洗浄し、2.5mM MgCl2,0.1mg/ml バシトラシン(シグマケミカル、ミズーリ州セントルイス)、及び0.1% BSAを含有する50mM Tris−HClに最終ペレットを再懸濁させた。アッセイのために、アリコート(0.4ml)を、0.05mlの非標識競合試験ペプチドを含めるか含めずに、0.05nM(125I)GLP−1(7−36)(〜2200Ci/ミリモル、New England Nuclear,マサチューセッツ州ボストン)とともにインキュベートした。100分間のインキュベーション(25℃)の後で、0.5%ポリエチレンイミンに予浸しておいたGF/Cフィルター(Brandel,メリーランド州ゲイサースブルグ)に通す迅速濾過によって、結合した(125I)GLP−1(7−36)(SEQ ID NO.775)を遊離のものから分離した。次いで、フィルターを5mlアリコートの氷冷50mM Tris HClで3回洗浄し、フィルターに捕捉された結合放射活性をγ−スペクトリメトリー(Wallac LKB,メリーランド州ゲイサースブルグ)により計数した。[結合した全(125I)GLP−1(7−36)(SEQ ID NO.775)]−[1000nM GLP−1(7−36)(Bachem,カリフォルニア州トーレンス)の存在下に結合した(125I)GLP−1(7−36)(SEQ ID NO.775)]として特異結合を定義した。
本発明の組成物中の有効成分の投与量は変動してよいが、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果、投与の経路、そして治療の期間に依存する。一般に、本発明の活性に有効な投与量は、1x10−7〜200mg/kg/日、好ましくは1x10−4〜100mg/kg/日の範囲であり、これは、単回用量として投与しても、頻回用量へ分割してもよい。
経鼻又は舌下投与用の組成物もまた、当該技術分野でよく知られた標準的な賦形剤とともに製造する。
以下の実施例は、本発明のペプチドを作製するための合成法について記載し、該方法は、ペプチド合成の当業者によく知られている。提供される場合、試薬の量は、概ね、0.20ミリモルスケールで合成を行うために利用するものである。当業者には他の方法もよく知られているので、実施例は、例示の目的のために提供するのであって、本発明の範囲をいかなるやり方でも限定するものではない。
表題ペプチドは、加速Boc化学固相ペプチド合成を行うために改良したアプライド・バイオシステムズ(カリフォルニア州フォスターシティ)モデル430Aペプチド合成機で合成することができる(Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992) を参照のこと)。0.91ミリモル/gの置換部分がある4−メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Peninsula Laboratories, カリフォルニア州ベルモント)を使用してよい。Bocアミノ酸(Bachem, カリフォルニア州トーランス;Nova Biochem, カリフォルニア州ラホヤ)を、例えば、以下の側鎖保護とともに使用してよい:Boc−Ala−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Asp(OcHex)−OH、Boc−Tyr(2BrZ)−OH、Boc−His(DNP)−OH、Boc−Val−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Gly−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Lys(2ClZ)−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Phe−OH、Boc−Glu(OcHex)−OH、及びBoc−Trp(Fm)−OH。Boc基は、100% TFA、2x1分間の処理により除去する。Bocアミノ酸(2.5ミリモル)は、4mLのDMFにおいてHBTU(2.0ミリモル)及びDIEA(1.0mL)で予め活性化して、ペプチド−樹脂TFA塩の中和に先立つことなくカップリングさせる。
以下のペプチドも、ペプチドアセンブリーの間に適切なアミノ酸を置換して、実施例1に説明した手順に従って合成することができる。
実施例3:(Val8,β−Ala35)hGLP−1(7−36)NH2;(SEQ ID NO.769)
実施例4:(β−Ala8,35)hGLP−1(7−36)NH2;(SEQ ID NO.770)
実施例5:(Abu8,Aib35)hGLP−1(7−36)NH2;(SEQ ID NO.771)
実施例6:(Val8,Aib35)hGLP−1(7−36)NH2;(SEQ ID NO.772)
実施例7:(β−Ala8,Aib35)hGLP−1(7−36)NH2;(SEQ ID NO.773)
上記実施例のいずれも、ペプチドアセンブリーの間に出発材料を適宜置換して、上記に記載の手順に従って作製することができる。
上記の記載より、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができて、その精神及び範囲より逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修飾を行って,それを様々な使用及び条件へ適応させることができる。従って、他の態様も本発明の特許請求項内にある。
Claims (21)
- 式(I):
A7は、L−His、Ura、Paa、Pta、Amp、Tma−His、des−アミノ−Hisであるか又は欠失され;
A8は、Abu、β−Ala、Ser、Gly又はValであり;
A9は、Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp又はAspであり;
A10は、Gly、Acc、β−Ala又はAibであり;
A11は、Thr又はSerであり;
A12は、Phe、Acc、Aic、Aib、3−Pal、4−Pal、1−Nal、2−Nal、Cha、Trp又はX1−Pheであり;
A13は、Thr又はSerであり;
A14は、Ser又はAibであり;
A15は、Asp又はGluであり;
A16は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Abu、Ala又はChaであり;
A17は、Ser又はThrであり;
A18は、Ser又はThrであり;
A19は、Tyr、Cha、Phe、3−Pal、4−Pal、Acc、1−Nal、2−Nal、又はX1−Pheであり;
A20は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Val、Phe又はX1−Pheであり;
A21は、Glu又はAspであり;
A22は、Gly、Acc、β−Ala、Glu又はAibであり;
A23は、Gln、Asp、Asn又はGluであり;
A24は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle又はAccであり;
A25は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A26は、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A27は、Glu、Asp、Leu、Aib又はLysであり;
A28は、Phe、3−Pal、4−Pal、1−Nal、2−Nal、X1−Phe、Aic、Aib、Cha又はTrpであり;
A29は、Ile、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tle、Val、Abu、Ala又はPheであり;
A30は、Ala、Aib又はAccであり;
A31は、Trp、1−Nal、2−Nal、3−Pal、4−Pal、Phe、Acc、Aib又はChaであり;
A32は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Phe、X1−Phe又はAlaであり;
A33は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Cha、Ala、Phe、Abu、Lys又はX1−Pheであり;
A34は、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A35は、Gly、β−Ala、D−Ala、Gaba、Ava、HN−CH(CH2)m−C(O)、Aib、Acc又はD−アミノ酸であり;
A36は、L若しくはD−Arg、D若しくはL−Lys、D若しくはL−hArg、D若しくはL−Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であるか又は欠失され;
A37は、Gly、β−Ala、Gaba、Ava、Aib、Acc、Ado、Arg、Asp、Aun、Aec、HN−(CH2)m−C(O)、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)n−O(R10))−C(O)、D−アミノ酸であるか又は欠失され;
A38は、D若しくはL−Lys、D若しくはL−Arg、D若しくはL−hArg、D若しくはL−Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)e−X3)−C(O)、Ava、Ado、Aecであるか又は欠失され;
A39は、D若しくはL−Lys、D若しくはL−Arg、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、Ava、Ado、Aec、又はAunであるか又は欠失され;
X1は、それぞれの出現につき独立して、(C1〜C6)アルキル、OH及びハロからなる群より選択され;
R1は、OH、NH2、(C1〜C30)アルコキシ、又はNH−X2−CH2−Z0であり{ここでX2は、(C1〜C12)炭化水素部分であり、Z0は、H、OH、CO2H又はCONH2である};
X3は、
R2とR3のそれぞれは、H、(C1〜C30)アルキル、(C2〜C30)アルケニル、フェニル(C1〜C30)アルキル、ナフチル(C1〜C30)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C30)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C30)アルケニル、ヒドロキシフェニル(C1〜C30)アルキル、及びヒドロキシナフチル(C1〜C30)アルキルからなる群より独立して選択される;又はR2とR3の一方は、
eは、それぞれの出現につき独立して、1から4までの整数であり;
mは、それぞれの出現につき独立して、5から24までの整数であり;
nは、それぞれの出現につき独立して、1から5までの整数であり;
R10とR11のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1〜C30)アルキル、(C1〜C30)アシル、(C1〜C30)アルキルスルホニル、−C((NH)(NH2))又は
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、(C1〜C30)アルキルである]の化合物[但し:
(i)前記化合物は:
(Ser8,β−Ala35)hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO.779);
(Gly8,Aib35)hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO.780);又は
(Gly8,β−Ala35)hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO.781)でなく;
(ii)A7が、Ura、Paa又はPtaであるとき、そのときR2とR3は欠失され;並びに
(iii)R10が、(C1〜C30)アシル、(C1〜C30)アルキルスルホニル、−C((NH)(NH2))又は
- A11がThrであり;A13がThrであり;A15がAspであり;A17がSerであり;A18がSerであり;A21がGluであり;A23がGln又はGluであり;A27がGluであり;そしてA31がTrpである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- A9がGlu、N−Me−Glu又はN−Me−Aspであり;A12がPhe、Acc又はAicであり;A16がVal、Acc又はAibであり;A19がTyrであり;A20がLeu、Acc又はChaであり;A24がAla、Aib又はAccであり;A25がAla、Aib、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;A28がPheであり;A29がIle又はAccであり;A30がAla又はAibであり;A32がLeu、Acc又はChaであり;そしてA33がVal又はAccである、請求項2に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- A10がGlyであり;A12がPhe、A6c又はA5cであり;A16がVal、A6c又はA5cであり;A20がLeu、A6c、A5c又はChaであり;A22がGly、β−Ala又はAibであり;A24がAla又はAibであり;A29がIle、A6c又はA5cであり;A32がLeu、A6c、A5c又はChaであり;A33がVal、A6c又はA5cであり;A35がAib、β−Ala、Ado、A6c、A5c又はGlyであり;そしてA37がGly、Aib、β−Ala、Ado、D−Alaであるか又は欠失される、請求項3に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- X4が、それぞれの出現につき−C(O)−であり;eが、それぞれの出現につき独立して1又は2であり;そしてR1がOH又はNH2である、請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- A8がGly、Ser、又はValである、請求項5に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- A8がGly又はSerである、請求項9に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- GLP−1受容体からのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患がI型糖尿病又はII型糖尿病である、請求項20に記載の方法。
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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