TWI283684B - Analogues of GLP-1 - Google Patents

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TWI283684B
TWI283684B TW093104154A TW93104154A TWI283684B TW I283684 B TWI283684 B TW I283684B TW 093104154 A TW093104154 A TW 093104154A TW 93104154 A TW93104154 A TW 93104154A TW I283684 B TWI283684 B TW I283684B
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Description

1283684 玖、發明說明: 發明所屬之技術領域 本發明是關於類昇糖素肽-1的肽類似物,其製藥學上可接 受之鹽類,利用此種類似物治療哺乳動物的方法,以及由上述類 似物組成的有用製藥學組成物。 先前技術 類昇糖素肽-1 (7-36)醯胺(GLP-1)在腸内的L-細胞内透 過昇糖素前驅物,前昇糖素原(prepr0glucag〇n),的轉譯後 組織特異性處理而合成(Varndell, j.m.,et al.,j Histochem Cytochem,1985:33:1080-6),並在進餐時釋放 到血液循環中。血漿内的GLP-1濃度從約15 pmo丨/L的禁食濃 度升到正餐後的峰值濃度40 pmol/L。研究已證明,就血糖濃度 增加的一定量而言,口服葡萄糖所引起的血漿中胰島素增加約為 靜脈注射的三倍(Kreymann,B·,et al·,Lancet 1987:2, 1300-4)。這種胰島素分泌的營養促進現象(稱之為内分泌效 應)主要是由體液引起,而GLP-1目前被視為人體内最有效的 生理性内分泌。除了促進胰島素分泌外,GLP-1也可抑制昇糖素 分泌、延遲胃排空(VVettergren A_,et al·,Dig Dis Sci 1993:38:665-73),以及加快週邊葡萄糖的處理(D’Alessio, D.A· et al·,J. Clin Invest 1994:93:2293-6)。 1994年有人觀察到對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM) 患者皮下注射單一(s/c)劑量的GLP-1,即可使正餐後的葡萄 糖含量完全正常化(Gutniak,Μ·Κ·, et al_,Diabetes Care 1283684 1994:17:1039-44) ’因此推測GLP-1具有治療潛能。據信, 這種效應是由胰島素分泌增加以及昇糖素分泌減少而得。此外, 靜脈注射GLP-1亦顯示可以延遲NIDDM病人正餐後的胃排空 (Williams, B., et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327- 32)。與磺醯尿素類不同,GLP_1促胰島素的作用是由血糖濃 度決定(Holz,G.G· 4th,et al·,Nature 1993:361:362- 5)。因此血糖濃度低時不會經由GLP-1分泌胰島素,因而防範 嚴重的低血糖症。這幾種作用的結合使GLP-1比現今治療 NIDDM的其他常用藥物具有更獨特的治療優勢。 眾多研究已顯示,GLP-1能有效影響健康受試者的血糖含 量與胰島素以及昇糖素的濃度(Orskov,C,Diabetologia 35:701-71 1, 1992 ; Holst, J.J., et al., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996,p· 31 1-326 )、依賴葡萄糖的效應 (Kreymann, B·,et al_,Lancet ii: 1300-1304,1987 ; Weir, G.C., et al_,Diabetes 38:338-342,1989)。此外, 它亦能有效治療糖尿病患者(Gutniak,M_, N. Engl J Med 226:1316-1322,1992 ; Nathan, D.M·,et al·,Diabetes Ca「e 15:270-276,1992 )、使第二型糖尿病受試者的血糖含 量正常化(Nauck,Μ_Α·, et al·,Diagbetologia 36:741-744, 1993 ),並改善第一型病人的昇糖控制(creutzfeldt,W.O., et al_,Diabetes Care 19:580-586,1996),進而提高其作 為治療試劑的可能性。 1283684 然而,GLP-1的新陳代謝並不穩定,禮冷的血聚半衰期 (U只有1-2分鐘。由外部投予gLP-1也會迅速退化 (Deacon, C.F., et al., Diabetes 44:1 126-1 131, 1995)。此種新陳代謝的不穩定性限制了原生GLP-1的治療潛 能。因此,需要製備比原生GLP-1活性更高或新陳代謝更穩定 的GLP-1類似物。 發明内容 在某一層面,本發明是關於分子式(丨)中的一種化合物, (R2R3)-A7'A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14.A15.A16-A17'A18-A1^^ α24-α25-α26-α27·α28-α29-α30-α31-α32-α33^ , (I) 其中: A7 是指 L_His,Ura,Paa,Pta,Amp, Tma-His,des-胺 基-His,或被刪除; A8 是指 Abu, β-Ala,Ser,Gly 或 Val; A9 是指 Glu,N-Me-Glu,N-Me-Asp 或 Asp; A10 是指 Gly,Acc,β-Ala 或 Aib; A11 是指 Thr 或 Ser; A12 是指?|^,八〇〇,八1〇,八115,3-?3丨,4-?3丨,1-问31,2-
Nal,Cha, Trp 或 X1-Phe; A13 是指 Thr 或 Ser; A14 是指 Ser 或 Aib; A15 是指 Asp 或 Glu; 1283684 A16 是指 Val,Acc,Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Abu, Ala 或 C h a; A17 是指 Aib, Ser 或 Thr; A18 是指 Lys, Ser 或 Thr; A19 是指 Tyr, Cha,Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, 1-Nal, 2·
Nal,或 X、Phe; A20 是指 Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Val, Phe 或 X1-Phe; · A21 是指 Glu 或 Asp; A22 是指 Gly, Acc, β-Ala, Glu 或 Aib; A23 是指 Gin, Asp, Asn 或 Glu; A24 是指 Ala, Aib,Val, Abu, Tie 或 Acc; A25 是指 Ala, Aib, Val,Abu, Tie, Acc,Lys,Arg, hArg,〇「n,HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或 HN-CH((CH2)e_X3)-C(0); A26 是指 Lys, Arg, hArg, 〇rn, HN-CH((CH2)n· · N(R10R11))-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0); A27 是指 Glu,Asp, Leu, Aib 或 Lys; A28 是指 Phe, 3-Pal, 4-Pal, 1-Nal,2-Nal,X1-Phe,
Aic, Acc,Aib, Cha 或 Trp; A29 是指 lie, Acc,Aib,Leu,Nle,Cha,Tie,Val,Abu,
Ala 或 Phe; A3Q 是指 Ala,Aib 或 Acc; A31 是指 Trp,1-Nal,2-Nal,3-Pal, 4-Pal,Phe,Acc, -8 - 1283684
Aib 或 Cha; A32 是指 Leu, Acc,Aib,Nle, lie,Cha,Tie, Phe,X1-Phe 或 Ala; A33 是指 Val,Acc,Aib, Leu, lie, Tie, Nle,Cha,Ala, Phe,Abu, Lys 或 X1-Phe; A34 是指 Lys, Arg,hArg, Orn,HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0); A35 是指Gly,βAla,D-Ala,Gaba,Ava,HN-(CH2)m C(〇),Aib, Acc或一種D-胺基酸; A36 是指 L-或 D-Arg, D-或 L_Lys,D-或 L-hArg,D· 或 L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN- CH((CH2)e-X3)_C(0)或被刪除; A37 是指 Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc,Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(0), HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), 1^-(^(((^2)^〇(1^1。))-0(〇),一種0-胺 基酸,或被刪除; A38 是指 D·或 L_Lys,D-或 L_Arg,D-或 L-hArg,D-或 L-0「n, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN- CH((CH2)e-X3)-C(0) Ava,Ado, Aec 或被刪除; A39 是指 D-或 L-Lys,D-或L-Arg,HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O),Ava,Ado, Aec,或 Aun,或被刪除; X1每次分別取自:(CrCd烷基,OH和齒代所組成的族群; R1 是指 OH,NH2,(CrCw)烷氧基或 NH_X2-CH2-Z0, 其中X2是一種(Ci-Ci2)碳氮化合物族’而Z〇是Η,〇H, Ϊ283684 c〇2H 或 conh2 ; X3 為
•N N—(CH2)rCH: -NH-C(〇)-CH2—N N-(CH2)2-NH-C(0).R13 ^~;或一C(0)-NHR12,其中 X4在每次出現處分別取自:-c(0)-,-NH_C(0)·和-CH2-所組 成的族群。f在每次出現處分別為包括1到29在内的整數;
R2和R3分別取自:H,(CVC30)烷基、(C2_C3C))烯基、笨 基(Ci-C3〇)烧基,萘基((^-030)烧基、經基(Ci-C3q)烧基、經基 (CrCso)烯基、羥苯基((ν〇3〇)烷基及羥萘基(CVCW烷基所組 成的族群;或R2和R3其中之一為 (CH3)2-N-C=N(CH3)2 . (Ci.c 30, 醯基、(f。)縣姐基、c(0)x5,w〇eHw Y(CH2)fN N-(CH2)q-C〇.
或 ^一^7 ;其中丫是Η、0H或NH2 ; r是0到 4 ; q是0到4 ; X5是(C^Cm)烷基,(C2-C3〇)烯基、苯基(C^ c30)烷基、萘基(CVC3Q)烷基、羥基(Ci-Cw)烷基、羥基(c2-C3〇)烯基、羥苯基(CcCsq)烷基或羥萘基(Ci-Cso)烷基; e在每次出現處分別為包括1到4在内的整數; m在每次出現處分別為包括5到24在内的整數; π在每次出現處分別為包括1到5在内的整數; R10和R11在每次出現處分別為:H, (CrCso)烷基,(Cr C30)醯基, -10 - 1283684 或 (CrCso)烷基磺醯基,-C((NH)(NH2)) C(0)-CH2—N N—(CH2)rCH3 所組成的族群;以及 R1和R在每次出現處分別指(Ci-C30)烧基; 且滿足: ⑴該化合物不是: (Ser8, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2 ;或 (Gly8, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 ; (ii) 當A7為Ura,Paa或Pta,則r2和r3被刪除;而且 (iii) 當R10為(Ci-C3〇)醢基,(CfC^o)烧基磺酿基,一 Γ~\ -C(0)-CH—Ν Ν—(CH2)rCH3 C((NH)(NH2))或 ,則 R11 是 Η 或 (C1-C3Q)烧基; 或製藥學上可接受之鹽。 分子式(丨)化合物組的較佳化合物組是Α11為Thr ; Α13為 Thr ; A15 為 Asp ; A17 為 Ser ; A18 為 Ser ; A21 為 Glu ; A23 為Gin或Glu ; A27為Glu ;以及A31為Trp ;或製藥學上可接 受之鹽。 上述化合物組的較佳化合物組是A9為Glu, N-Me-Glu或 N-Me-Asp ; A12 為 Phe,Acc 或 Aic ; A16 為 Val,Acc 或 Aib;A19 為 Tyr; A20 為 Leu, Acc 或 Cha ; A24 為 Ala, Aib 或 Acc ; A25 為 Ala, Aib,Acc, Lys,Arg,hArg,Orn,HN-CH((CH2)n-N(R10)R11))-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0); -11 - 1283684 A 8 為 Phe ; A29 為 lie 或 Acc ; A30 為 Ala 或 Aib ; A32 為 Leu,
Acc或Cha ;以及A33為Val或Acc ;或製藥學上可接受之 鹽。 上述化合物組的較佳化合物組是A1Q為Gly ; A12為Phe, △6c 或 A5c ; A16 為 Val,A6c 或 A5c ; A20 為 Leu,A6c, A5c 或 Cha ; A22 為 Gly,β-Ala 或 Aib ; A24 為 Ala 或 Aib ; A29 為 He, A6c 或 A5c ; A32 為 Leu, A6c, A5c 或 Cha ; A33 為 Val, A6c 或 A5c ; A35 為 Aib,β-Ala,Ado, A6c,A5c 或 Gly ;及 A37為Gly,Aib,/J-Ala, Ado, D-Ala或被刪除;或製藥學上可 接受之鹽。 上述化合物組的較佳化合物組是X4在每次出現處均為-c(0)- ; e在每次出現處分別為1或2 ; R1為OH或NH2 ;或製 藥學上可接受之鹽。 上述化合物組的較佳化合物組是R2為Η,R3為(CrCso)烷 基,(C2-C3〇)烯基,醯基,(CrCsQ)烧基續醢基, 或 H〇^(CH2)2-N N-(CH2)2S02- HO-(CH2)2-N n-ch2-co- H2N-(CH2)2-N n-ch2-co- ;或製藥學上可接受之鹽。 前第二個段落内之化合物的另一個較佳化合物組是R10為 (0彳-〇3〇) 醢基,(Ci_C3〇)烧基績醯基或 'C(〇)-CH—N N—(CH2)f-CH2 R11為Η ;或製藥學上可接受之鹽。 上述化合物組的較佳化合物組是R1Q為(c4-c2〇)醯基, 1283684 (c4-c2())烷基磺醯基或 接受之鹽。 -C(0)-CHf
或製藥學上可 前第四個段落之化合物的另一個較佳化合物組是A8為G|y, Ser,或Val ;或製藥學上可接受之鹽。 上述化合物組的較佳化合物組是A8為G丨y或Ser ;或製藥 學上可接受之鹽。 上述化合物組的一種較佳化合物係基於以下分子式: ((Na-Me-His)7, Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.1) ((Na_Me-His)7, Gly8, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO-2) ((Na-Me-His)7, Gly8, Aib35, Arg26>34)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-Me-His)7, Gly8, Arg26*34, iS-Ala35)hGLP-1(7- (SEQ ID NO.3) 36)NH2; (SEQ ID N0.4) (Gly8, A6c35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N〇_5) (Gly8, A5c35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.6) (Gly8, D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.7) (Gly8, Aib35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.8) (Gly8, Aib35, A5c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.9) (Gly8, Aib35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.10) (Gly8, Aib2435)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID N0.11) (Gly8, Aib3035)hGLP-1 (7-36)NH2; (SEQ ID NO. 12) (Gly8, Aib25t35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 13) (Gly8, Aib35, A6c16t20)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 14) (Gly8, Aib35, A6c1629 32)hGLP-1 (7-36)NH2; (SEQ ID NO. 15) •13- 1283684 (Gly8, Aib35, A6c2032)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQIDN0.16) (Gly8, Aib35, A6c20)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.17) (Gly8, Aib35, Lys25)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.18) (Gly8, Aib24,35, A6c2Q)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQIDN0.19) (Gly8, Aib35, A6c2932)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.20) (Gly8, Aib24,35, A6c29 32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.21) (Gly8, Aib35, A6c12)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.22) (Gly8, Aib35, Cha20)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.23) (Gly8, Aib35, A6c33)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.24) (Gly8, A6c16,20, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.25) (Gly8, Aib35, «-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.26) (Gly8, Aib2235)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.27) (Gly8, Aib35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.28) (Gly8, Aib24,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.29) (Gly8, Aib24,25,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID NO.30) (Gly8, Aib24,25,35, A6c16,2。,32, Glu23)hGLP_1(7_36)NH2; (SEQ IDN0.31) (Gly8, A6c32, /5_Ala35)hGLP_1(7_36)NH2; (SEQ ID N0.32) (Gly8, A5c32, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.33) (Gly8, Glu23, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.34) (Gly8, Aib24, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.35) (Gly8, Aib30, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.36) (Gly8, Aib25, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.37) (Gly8, A6c1629,32, fi-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.38) (Gly8, A6c20,32, ^AIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.39)
-14- 1283684 (Gly8, A6c20, /5_Ala35)hGLP_1 (7·36)ΝΗ2; (SEQ ID NO.40) (Gly8, Lys25, fi_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.41) (Gly8, Aib24, A6c20, ^AIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.42) (Gly8, A6c29’32, e-Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID N0.43) (Gly8, Aib24, A6c29,32, e_Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.44) (Gly8, A6c12, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.45) (Gly8, Cha20, ^-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.46) (Gly8 , A6c33, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.47) (Gly8, e-Ala22>35)hGLP-1 (7-36)NH2; (SEQ ID N0.48) (Gly8, Aib22, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.49) (Gly8, Glu23, A6c32, fi-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2; (SEQ ID NO.50) (Gly8, Aib24, Glu23, A6c32, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib24, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基),β- (SEQ IDN0.51) Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib24,25, Glu23, A6c32, &Ala35)hGLP-1(7· (SEQ ID N0.52) 36)NH2; (Gly8, Aib24,25, A6c16,20,32, Glu23, &Ala35)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.53) 36)NH2; (SEQ ID N0.54) (Gly8, Aib35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.55) (Gly8, Aib35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.56) (Gly8, β-Ala35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.57) (Gly8, ^-Ala35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.58) (Gly8, Aib35, Arg26,34)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.59) (Gly8, Arg26’34, f Ala35)hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (SEQ IDNO.60)
-15- 1283684 (Gly8, Aib35, Arg25,26 34)hGLP_1(7-36)NH2; (Gly8, Arg25,26,34, fi-Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; (Gly8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7- 36) 〇H; (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(N£-十四醯基))hGLP_1(7_ 37) OH; (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP,1(7_ 37) OH; (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ns_+四醢基),D-Ala37)hGLP_1(7-37)OH; (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(Ne十四醢基))hGLP-1(7_ 38) 〇H; (Gly8, Aib35, Arg26’34, β-Ala37, Lys38(Ns_十四醯 基))hGLP_1(7-38)〇H; (Gly8, Aib35, Arg26’34, Lys38(N£-十四醯基))hGLP_1(7-38)OH; (Gly8, Arg26,34, Lys36(N£十四醯基),:Ala37)hGLP-1(7-37)OH; (Gly8, Aib37, Arg26,34, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7· 37)OH; (Gly8, Aib35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)OH; (Gly8, Aib35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)NH2; (Gly8, Arg26,34, Lys36(Ne-十四醯基),D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH; (SEQ IDN0.61) (SEQ ID N0.62) (SEQ ID N0.63) (SEQ ID N0.64) (SEQ ID N0.65) (SEQ ID N0.66) (SEQ ID N0.67) (SEQ ID N0.68) (SEQ ID N0.69) (SEQ ID NO.70) (SEQIDN0.71) (SEQ ID N0.72) (SEQ ID N0.73) (SEQ ID N0.74) 1283684 (Gly8, Aib37, Arg26,34, Lys38(Ne-十四醯基))hGLP-1(7-38)〇H; (Gly8, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(Ne-十四醯基))hGLP-1(7-38)〇H; (Gly8, Aib35, Lys26(Ne-辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (61乂8,义1)35,1^526("-十四醯基))^^1^-1(7-36)1^2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ne十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Lys26(Ne-辛醯基),/J-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Lys26(Ne-十四醯基),e_Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Gly8, Lys26(Ns-十六醢基),AAIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ne-辛醯基),Arg^hGLP-IR 36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ns_+四醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ne-十六醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ne-十醯基),Arg'hGLP-l (7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys25, Lys26(Ne辛醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys25, Lys26(Ne-十四醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys25, Lys26(Ns十六醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.75) (SEQ ID N0.76) (SEQ ID N0.77) (SEQ ID NO.78) (SEQ ID NO.79) (SEQ ID NO.80) (SEQIDNO.81) (SEQ ID NO.82) (SEQ ID N0.83) (SEQ ID NO.84) (SEQ ID NO.85) (SEQ ID NO.86) (SEQ ID NO.87) (SEQ ID NO.88) (SEQ ID NO.89) -17- 1283684 (Gly8, Aib35, Arg25,34, Lys26(Ne_辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25’34, Lys26(N£_+四醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.90) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25’34, Lys26(Ns_+六醯基))hGLP_1(7_ (SEQ IDN0.91) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25,34, Lys26(Ne_十醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID N0.92) 36)NH2; (Gly8, Lys26(Ne-辛醯基),Arg34, :Ala35)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.93) 36)NH2; (Gly8, Lys26(Ns十四醯基),Arg34, βA丨a35)hGLP-1(7_ (SEQ ID N0.94) 36)NH2; (Gly8, Lys26(Ne-十六醯基),Arg34, β-A丨a35)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.95) 36)NH2; (Gly8, Lys26(Ne_十醯基),Arg34, AAIa35)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.96) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys'NL辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys34(Ne_+四醢基))hGLP-1(7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys34(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne-辛醯基))hGLP-1(7· (SEQ ID N0.97) (SEQ ID N0.98) (SEQ ID N0.99) (SEQ ID NO. 100) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne十六醢基))hGLP-1(7_ (SEQ IDNO.101) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne十醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO. 102) (SEQ ID NO. 103) -18- 1283684 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg2526,Lys34(NL 辛醯基))hGLFM(7· 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25,26, LysANW 四醯基))hGLP-1(7· (SEQIDNO.104) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25,26, Lys34(NS十六酿基))hGLP_1(7_ (SEQIDNO.105) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25,26, Lys34(N、十醢基))hGLFM(7- (SEQIDNO.106) 36)NH2; (Gly8, A, Lys25, Arg26,^34,辛酿基))hGLP-1R (SEQIDNO.107) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys25, Arg26,Lys34(Ne十四醯基))hGLP- (SEQ ID NO. 108) 1(7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys25, Arg26,Lys34(Ne_+六醯基))hGLP· (SEQ ID NO. 109) 1(7_36)NH2; (SEQ ID NO. 110) (Gly8, Aib35, Lys36(Ns-辛醢基))hGLP-1(7"36)NH2; (SEQ ID NO-111) (Gly8, Aib35, Lys36(Ne-十四醢基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDNO.112) (Gly8, Aib35, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys36(Ns-辛醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO. 113) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys36(Ne_+四醢基))hGLP-1(7_ (SEQIDNO.114) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys36(Ns-十六醯基))hGLp-1(7· (SEQ ID NO. 115) 36)NH2; -19- (SEQ ID NO. 116)
1283684 (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ns-辛醯基))hGLP-1(7· 36)NH2; (SEQIDN0.117) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne_+六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.118) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ns-辛醯基))hGLP_1(7-38)NH2; (SEQ ID NO. 119) (Gly8, Aib35, Arg26’34, Lys38(Ne_十醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQIDNO.120) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ne,十四醯基))hGLP_1(7-38)NH2; (SEQ IDNO.121) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ns-十六醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ IDNO.122) (Gly8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ne辛醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ IDNO.123) (Gly8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ne十醯基))hGLP_1(7· 38)NH2; (SEQ ID NO. 124) (Gly8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ns-十四醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ IDN0.125) (Gly8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO. 126) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(N£-辛醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQIDN0.127) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(Ne_十醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQIDN0.128)
-20- 1283684 (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(Ns-十六醯基))hGLP-1(7· 38)NH2; (SEQ IDN0.129) (Gly8, Aib35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Ne_辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 130) (Gly8, Aib35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Ne-十四醯 基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDNO.131) (Gly8, Aib35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Ne十六醯 基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 132) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(Ns-辛醯基))hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 133) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(Ne_+四醯基))hGLP-1(7_ 36)NH2; (SEQ ID NO. 134) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(Ne十六醯基))hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 135) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(N、十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 136) (Gly8, Lys34(N、辛醯基),e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 137) (Gly8, Lys34(Ne_+四醯基),e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 138) (Gly8, Lys34(Ne十六醯基),fi-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 139) (Gly8, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基),AAIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 140) (Gly8, Glu23, Lys34(Ne-辛醯基),AAIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 141) (Gly8, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基),《-Ala35)hGLP· (SEQ ID NO. 142)
-21 - 1283684 1(7·36)ΝΗ2; (Gly8, Arg26, Lys34(Ne-辛醯基),fi_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.143) (Gly8, Arg26, Lys34(Ne-十四醯基),e_Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 144) (Gly8, Arg26, Lys34(Ne-十六醯基),e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 145) (Gly8, Arg26, Lys'NL十醯基),e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 146) (Gly8, Arg25,26, Lys34(Ne-辛醯基),e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 147) (Gly8, Arg25,26, Lys34(Ne-十四醯基),/5_Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 148) (Gly8, Arg25,26, Lys34(Ne-十六醯基),fi-AlaShGLP-IG-SGiNhb; (SEQ ID NO. 149) (Gly8, Arg25,26, Lys34(N、十醯基),《-八1335巾01^-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 150) (Gly8, Lys25, Arg26, Lys34(N、辛醯基),AAIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDNO.151) (Gly8, Lys25, Arg26, Lys34(Ne_+四醯基),β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 152) (Gly8, Lys25, Arg26, Lys34(Ne十六醯基),β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 153) (Gly8, β-Ala35, Lys36(Ne-辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 154)
-22- 1283684 柯乂8,《-八丨335,1^36(1^-十四醯基邠61^-1(7-36)1\^2;(3曰0旧问0.155) (Gly8, β-Ala35, Lys36(N、+六醯基))hGLP_1(7_36)NH2; (SEQ ID NO_156) (Gly8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Ns-辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 157) (Gly8, Arg26, β-Ala35, Lys36(N、+四醯基))hGLP-1(7- 36)NH2; (SEQ ID NO. 158) (Gly8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Ne十六醯基))hGLP-1(7- 36)NH2; (SEQ ID NO. 159) (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne辛醯基))hGLP_1(7- 36)NH2; (SEQ ID NO· 160) (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP_1(7- 36)NH2; (SEQIDNO.161) (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne十六醯基))hGLP-1(7- 36)NH2; (SEQIDN0.162) (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ns十醯基))hGLP-1(7- (SEQIDN0.163) (SEQIDNO.164) (SEQIDN0.165)
36)NH2; (Gly8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-辛醯 基))hGLP-1(7_36)NH2; (Gly8, Lys25, Arg26,34, Lys36(Ne-十四醯基),β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Lys25, Arg26,34,β-Ala35, Lys36(Ne-十六醯 基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.166) (Gly8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ns辛醯基))hGLP-1(7- 36)NH2; (SEQIDN0.167) -23- 1283684 (Gly8, Arg25·26·34, β-Ala35, Lys36(N£-+® ^^))hGLF>- 1(7-36)NH2; (Gly8, Arg25 26·34, β-Ala35, Lys36(N£-+-^^))hGLF>- (SEQIDN0.168) 1(7^36)NH2; (Gly8, Arg25-26»34, β-Ala35, Lys36(N^+^^))hGLp-1(7- (SEQ ID NO. 169) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ns-辛醯基),A6c32, Arg )hGLP- (SEQIDNO.170) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(NE-十四醯基),A6c32, Arg> (SEQ ID NO. 171) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ne_+六醯基),A6#, (SEQ ID NO. 172) 1(7-36) NH2; (Gly8, Aib35, A6c32, Lys34,辛醯基))hGLFM(7· (SEQ ID NO. 173) 36)NH2; (Gly8, Aib35, A6c32, Lys3^-十四醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID NO. 174) 36)NH2; (Gly8, Aib35, A6c32, Lys34(Ns-十六醢基))hGLP_1(7· (SEQ ID NO. 175) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基))hGLP· (SEQ ID NO. 176) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, A6c32, 1^3^十四醯基))hGLP- (SEQ ID NO. 177) 1(7·36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, A6c32, Lys36(Ne-辛酿基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO. 178) 36)NH2; (SEQ ID NO. 179)
-24- 1283684 (Gly8, Aib35, A6c32, Lys36(Ns-十四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.180) (Gly8, Aib35, A6c32, Lys36(Ns_+六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.181) (Gly8, Aib35, Arg26, A6c32, Lys36(Ns辛醯基))hGLP· 1(7-36)NH2; (SEQIDN0.182) (Gly8, Aib35, Arg26, A6c32, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.183) (Gly8, Aib35, Arg26, A6c32, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.184) (Gly8, Aib35, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.185) (Gly8, Aib35, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.186) (Gly8, Aib35, Arg25,34, A6c32, Lys36(Ne_十四醯 基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.187) (Gly8, Aib35, Arg26 34, A6c32, Lys36(Ne-十六醯 基))hGLP-1(7_36)NH2; (SEQIDN0.188) (Gly8, Aib2435, Lys26(Ne辛醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.189) (Gly8, Aib24,35, Lys26(Ne-十四醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.190) (Gly8, Aib24,35, Lys26(Ne-十六醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.191)
-25- 1283684 (Gly8, Aib24,35, Arg26, Lys34(N、辛醯基))hGLP-1(7- 36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Arg26, Lys34(Ne•十四醯基))hGLP_1(7- (SEQIDN0.192) 36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Arg26, Lys34(Ne-十六醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO. 193) 36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Arg26,34, Lys36(Ne-辛醯基))hGLP_1(7· (SEQIDN0.194) 36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Arg26,34, Lys36(Ns-+四醯基))hGLP-1(7_ (SEQ ID NO. 195) 36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Arg26,34, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP_1(7_ (SEQ ID NO. 196) 36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基))hGLP- (SEQ ID NO. 197) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Lys26(Ne-辛醢基),Arg’hGLP-V7· (SEQ ID NO. 198) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Lys26(N4 四醯基),A「g34)hGLP· (SEQ ID NO. 199) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Lys26(Ns-十六醯基),均34)11031^- (SEQ ID NO.200) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Lys34(Ne-辛醯基))hGLFM(7- (SEQIDNO.201) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基))hGLP- (SEQ ID NO.202) 1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.203) 1283684 (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26, Lys34(N、辛醯基))hGLP-1(7- 36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26, Lys3,什四醯基))hGLp· (SEQ ID NO.204) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26, Lys3,什六醯基))hGLp_ (SEQ ID NO.205) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Lys36(Ns辛醯基))hGLFM(7_ (SEQ ID NO.206) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Lys36(Ne_+四醯基))hGLp_1(7- (SEQ ID NO.207) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Lys36(Ns_+六醯基))hGLP-1(7· (SEQ ID NO.208) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Ns_辛醯基))hGLP· (SEQ ID NO.209) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26’34, Lys36(N、十四醯 (SEQIDNO.210) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26’34, Lys36(Ne十六醢 (SEQ IDNO.211) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib3。,35, Lys26(Ns-辛醯基),Arg34)hGLP-1(7- (SEQ IDN0.212) 36)NH2; (Gly8, Aib30,35, Lys26(Ne_+四醯基),Arg34)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.213) 36)NH2; (Gly8, Aib30,35, Lys26(Ne十六醯基),Arg^hGLP-IR (SEQ ID NO.214) 36)NH2; (SEQIDNO.215) 1283684 (Gly8, Aib30,35, Arg26, Lys34(N£-辛醯基))hGLp-1(7_ 36)NH2; (Gly8, Aib30,35, Arg26, Lys34(Ns-十四醯基))hGLP-1(7· (SEQIDN0.216) 36)NH2; (Gly8, Aib3°,35, Arg26, Lys34(Ne-十六醯基))hGLP-1(7- (SEQIDN0.217) 36)NH2; (Gly8, Aib3。’35, Arg26,34, Lys36(Ne_辛醯基))hGLP-1(7_ (SEQIDN0.218) 36)NH2; (Gly8, Aib3。,35, Arg26,34, Lys36(Ne_+四醯基))hGLP-1(7- (SEQIDN0.219) 36)NH2; (Gly8, Aib3。,35, Arg26’34, Lys36(Ne_+六醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.220) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, A6c32, Lys36(Ns_辛醯基))hGLP- (SEQIDN0.221) 1(7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, A6c32, Lys36(N£-十四醯基))hGLP- (SEQ ID N0.222) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, A6c32, Lys36(Ns•十六醯基))hGLP· (SEQ ID N0.223) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(NE-辛醢 (SEQ ID N0.224) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ns-十四醢 (SEQ ID N0.225) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-十六醯 (SEQ ID N0.226) 基))hGLP_1(7_36)NH2; (SEQ ID N0.227)
-28- 1283684 (Gly8, Aib24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne辛醯 基))hGLP_1(7_36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Glu23, Arg26’34, A6c32, Lys36(Ne_十四醯 基))hGLP_1(7-36)NH2; (Gly8, Aib24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne十六醯 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib24,3。,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-辛醯 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-十四 醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne十六 醯基))hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-HEPES_His)7, Gly8, e-Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; ((Na-HEPA-His)7, Gly8, /5-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-十四醢基-His)7, Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-十四醯基-His)7, Gly8, fi_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-十四醯基-His)7, Gly8, Aib35, Arg26 34)hGLP_1(7· 36)NH2; ((Na-十四醯基-His)7, Gly8, Arg26,34, e_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-十四醯基,His)7, Gly8, Aib35, Arg2526 34)hGLP_ 1(7_36)NH2; ((Na-十四醢基_His)7, Gly8, Arg25,26,34, AAIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.228) (SEQ ID N0.229) (SEQ ID NO.230) (SEQIDN0.231) (SEQ ID N0.232) (SEQ ID NO.233) (SEQ ID N0.234) (SEQ ID N0.235) (SEQ ID N0.236) (SEQ ID N0.237) (SEQ ID NO.238) (SEQ ID N0.239) (SEQ ID NO.240) (SEQIDN0.241) 1283684 (Gly8, Aib35, Lys26(H^m^ ^hGLP^ 36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(N£-+^^^)j Arg34)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.242) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys26(Ne-十六磺醯基),Arg )hGLFM(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ns-辛磺醯基))hGLFM(7- (SEQ ID N0.243) (SEQ ID NO.244) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ns-十二績醯基))hGLp-1(7_ (SEQ ID N0.245) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ns十六磺醯基))[^1^-1(7- (SEQ ID N0.246) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26’34, Lys36(Ne-辛續酿基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.247) 36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg⑽,Lys36,十六磺醯基))hGLp· (SEQ ID N0.248) 1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Asp26(1-(4-十烷基六氫吼哄)), (SEQ ID N0.249) Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Asp26(1_(4·十二烷基六氫吡畊)), (SEQ ID NO.250) Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Asp26(1-(4_十四烷基六氫1^比哄)), (SEQ IDN0.251) Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Asp26(1-(4_十六烷基六氫吼哄)), (SEQ ID N0.252) Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.253) 1283684 (Gly8, Aib35, Arg26, Asp34(1-(4_十烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.254) (Gly8, Aib35, Arg26, Asp34(1-(4·十二烷基六氫口比 畊)))hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.255) (Gly8, Aib35, Arg26, Asp'l-M·十四烷基六氫口比 啡)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.256) (Gly8, Aib35, Arg26, Asp34。#-十六烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.257) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Asp36(1-(4_十烧基六氫口比 啡)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.258) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Asp36(1-(4_十二烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.259) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Asp36(1-(4-十六烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.260) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Asp38(1_(4_十烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQIDN0.261) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Asp38(1_(4_十二烷基六氫0比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.262) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Asp38(H4十四烷基六氫口比 畊)))hGLP_1(7_38)NH2; (SEQ ID NO.263) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Asp38(1_(4-十六烷基六氫口比 哄)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.264) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-十烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.265)
-31 - 1283684 (Gly8, Aib35,37, Arg26’34, Asp38(1-(4_十二烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.266) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-十四烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.267) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4·十六烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.268) (Gly8, Aib35, Arg25,34, Asp26(H4_十烷基六氳处 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.269) (Gly8, Aib35, Arg25,34, Asp26(1-(4_十二烷基六氫吼 •)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.270) (Gly8, Aib35, Arg25,34, Asp26(1-(4-十四烷基六氫口比 _)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDN0.271) (Gly8, Aib35, Arg25,34, Asp26(H4_十六烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.272) (Gly8, Aib35, Arg25,26, AspAHA十烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.273) (Gly8, Aib35, Arg25,26, Asp34(1-(4-十二烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.274) (Gly8, Aib35, Arg25,26, Asp'l#-十四烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.275) (Gly8, Aib35, Arg25,26, Asp34(1-(4-十六烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.276) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp36(1_(4-十烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.277)
-32- 1283684 (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp36(1 -(4-十二烷基六氫η比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.278) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp36(1_(4_十四烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.279) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4_十六烷基六氫口比 哄)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.280) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-十烷基六氫口比 哄)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQIDNO.281) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp38(1_(4_十二烷基六氫口比 哄)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.282) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-十四烷基六氳口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.283) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Asp38(1_(4·十六烷基六氳口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.284) (Gly8, Aib35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-十烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.285) (Gly8, Aib35’37, Arg25’26,34, Asp38(1_(4_十二烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.286) (Gly8, Aib35,37, Arg25,26’34, Asp38(1-(4-十四烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.287) (Gly8, Aib35’37, Arg25,26,34, Asp38(1_(4·十六烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.288) (Gly8, Aib35, Arg26’34, Glu36(1_十二炔基胺基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.289)
-33- 1283684 (Gly8, Aib35, Glu26(1-十二炔基胺基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, GIu34(1-十二炔基胺基))hGLP_1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, GIu38(1-十二炔基胺基))hGLP-1(7-38)NH2; (Gly8, Aib35, Arg34, Lys26(Ne_(2_(4_十炔基-1·六氫口比 畊)乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg34, Lys26(Ne_(2-(4_+二炔基-1-六氫口比 畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Gly,Aib35, Arg34, Lys26(Ne_(2_(4-十四快基-1_六氫口比 畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg34, Lys26(N、(2_(4_+六炔基-1-六氳吼 畊)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne_(2-(4-十炔基-1-六氫口比 啡)乙醯基)))hGLP_1 (7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ns_(2-(4_+二炔基_1-六氳吨 畊)-乙醯基))hGLP-1 (7_36)NH2; (Gly,Aib35, Arg26, Lys34(Ne_(2-(4-十四快基-1_六 1口比 畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26, Lys34(Ns_(2_(4_十六炔基-1-六氫口比 哄)乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26’34, Lys36(NL(2_(4-十炔基-1-六氫口比 畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (SEQ ID NO.290) (SEQIDN0.291) (SEQ ID N0.292) (SEQ ID N0.293) (SEQ ID N0.294) (SEQ ID N0.295) (SEQ ID N0.296) (SEQ ID N0.297) (SEQ ID N0.298) (SEQ ID NO.299) (SEQ ID NO.300) (SEQ ID NO.301) 1283684 (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(N£-(2_(4-十二炔基-1_六氫 口比畊)乙醯基)))hGLP_1 (7·36)ΝΗ2; (SEQ ID NO.302) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(N£-(2-(4·十六炔基-1-六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (SEQ ID NO.303) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ne-(2-(4-十炔基-1-六氫吡 畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7_38)NH2; (SEQ ID NO.304) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys38(N£-(2_(4·十二炔基_1六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (SEQ ID NO.305) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys38(NM2-(4-十四炔基-1-六氫 口比哄)-乙醯基)))hGLP-1 (7·38)ΝΗ2; (SEQ ID NO.306) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys38(NM2-(4_十六炔基-1_六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-38)ΝΗ2; (SEQ ID NO.307) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(Ne_(2_(4·十炔基-1-六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7·38)ΝΗ2; (SEQ ID NO.308) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(NM2-(4-十二炔基-1-六 氫啦哄)-乙醯基)))hGLP-1 (7·38)ΝΗ2; (SEQ ID NO.309) (Gly8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(Ne_(2-(4·十四炔基_1_六 氫口比哄)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (SEQIDNO.310) (Gly8, Aib35,37, Arg26’34, Lys38(Ne_(2-(4_十六炔基-1-六 氫口比哄)-乙醯基)))hGLP_1 (7-38)NH2; (SEQIDN0.311) (Gly8, Aib35, Arg25’34, Lys26(N£-(2_(4-十炔基-1-六氫吡 畊)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (SEQIDN0.312) (Gly8, Aib35, Arg25’34, Lys26(Ne-(2-(4_十二炔基-1_六氫 口比畊)乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (SEQIDN0.313) -35- 1283684 (SEQ ID N0.314) (SEQ ID N0.315) (SEQ IDN0.316) (SEQIDN0.317) (SEQIDN0.318) (SEQIDN0.319) (SEQ ID NO.320) (SEQIDN0.321) (SEQ ID N0.322) (SEQ ID N0.323)
(Gly8, Aib35, Arg25’34, Lys26(Ne-(2-(4-十四炔基_1_六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, Arg25,34, Lys26(Ne-(2-(4-十六炔基·1·六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, Arg25,26, Lys34(Ne-(2-(4-十炔基-1·六氫吡 哄)-乙醯基)))hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, Arg25,26, Lys34(Ns-(2_(4_十二炔基_1·六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, Arg25,26, Lys34(Ns-(2_(4-十四炔基·1·六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, Arg25,26, Lys34(Ns-(2_(4-十六炔基·1_六氫 口比畊)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(Ne-(2_(4-十炔基·1-六氫 吡哄)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(Ne-(2-(4-十二炔基-1-六 氫口比哄)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Gly8, Aib35, Arg25’26,34, Lys36(N、(2-(4_+四炔基_1-六 氫口比哄)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25’26,34, Lys36(Ne-(2-(4-十六炔基_1-六 氳吼畊)_ 乙醯基)))hGLP_1 (7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25’26’34, Lys38(N、(2-(4-十炔基_1 六氫 口比畊)乙醯基)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.324) (Gly8, Aib35, Arg25,26,34,Lys38(NM2-(4_十二炔基斗六 氫0比畊)-乙醯基)))[1〇1_?-1(7_38)1\^2; (SEQ ID N0.325) -36- 1283684 (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys38(NM2_(4_十四炔基_! 六 氳口比畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7-38)NH2; (Gly8, Aib35, Arg25,26,34, Lys38(NM2-(4-十六炔基[六 氫吡畊)乙醯基)))hGLP_1 (7·38)ΝΗ2; (Gly8, Aib35’37, Arg25’26’34, Lys38(Ns-(2-(4-十炔基小六 氫口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7·38)ΝΗ2; (Gly8, Aib35’37, Arg25’26,34, Lys38(NH2-(4-十二炔基-ία 氫批畊)- 乙醯基 )))hGLP_1 (7_38)ΝΗ2; (Gly8, Aib35·37, Arg25’26’34, Lys38(Ne-(2_(4-十四炔基-1-六氳。比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (Gly8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ns-(2_(4-十六炔基_1_ 六氳吡哄)-乙醯基)))hGLP_1 (7-38)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne-十醯基))hGLP-1(7· 36)OH; (Gly8, Aib35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Ne_十醯基))hGLP-1(7-36)OH; (Gly8, Aib35,Arg26 34, Ava37, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2; (Gly8, Aib35,Arg26’34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2; (Gly8, Aib35,Arg26’34, Aun37)hGLP_1(7_37)NH2; (Gly8, Aib17*35)hGLP-1 (7-36)NH2; (Gly8,Arg26’34, β-Ala35, D_Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1(7-39)NH2; (Gly8, Glu22,23, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.326) (SEQ ID N0.327) (SEQ ID N0.328) (SEQ ID N0.329) (SEQ ID NO.330) (SEQ IDN0.331) (SEQ ID NO.332) (SEQ ID NO.333) (SEQ ID N0.334) (SEQ ID N0.335) (SEQ ID N0.336) (SEQ ID N0.337) (SEQ ID N0.338) (SEQ ID N0.339) -37- 1283684 (Gly8, Lys18, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.340) (Gly8, Leu27, fi-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.341) (Gly8, Lys33, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.342) (Gly8, Lys18, Leu27, fi-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.343) (Gly8, D_Arg36)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.344) (Gly8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2; (SEQ ID N0.345) (Gly8, Aib27, e_Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.346) (Gly8, Aib27, /2-Ala35,37, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.347) (Gly8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38 39)hGLP-1(7-39)NH2; (SEQ ID N0.348) (Gly8, Lys18’27, e-Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID N0.349) (Gly8, Lys27, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.350) (Gly8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2; (SEQIDNO.351) (Gly8, Arg26*34, e-Ala35,)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.352) (Gly8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.353) (Gly8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1(7-37)NH2; (SEQ ID N0.354) (Gly8, Phe31, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO-355) (Gly8, Aib35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.356) (Gly8, Aib35, 2-Nal31)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID NO.357) (Gly8, Aib35, 2-Nal28l31)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.358) (Gly8, Aib35, Arg26*34, 2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.359) (Gly8, Aib35, Arg26’34, Phe31)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.360) (Gly8, Aib35, 2_Nal1931)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQIDN0.361) (Gly8, Aib35, 2-Nal12 31)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.362) (Gly8, Aib35, Lys36(N、十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.363) -38- 1283684 (Gly8, Aib35, Arg34, Lys26(Ns十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26’34, Lys36(N、十二醯基))hGLP-1(7- 36) NH2; (Gly8, β _Ala35,Ser37(0-十醯基))hGLP1(7-37)-NH2; (Gly8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38, Lys39(Ne-辛醯基))hGLP-1(7-39)NH2; (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ne-辛醢基))hGLP-1(7- 37) NH2; (Gly8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(Ne•十醯基))hGLP-1(7-37)NH2; (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ne_+四醯基))hGLP-1(7· 37)NH2; (Gly8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(Ne-十二醯基))hGLP-1(7-37)NH2; (Gly8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(Ne十二醢基))hGLP-1(8· 37)NH2; (Gly8, Arg26, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Arg26, Phe31, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Arg26, Phe31, fi-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2; (Gly8, Arg26, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2; (Gly8, Arg26,34, Phe31, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Arg26·34, Phe31, ^-Ala35)hGLP-1(7.36)NH2; (Gly8, Arg34, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.364) (SEQ ID N0.365) (SEQ ID N0.366) (SEQ ID N0.367) (SEQ ID N0.368) (SEQ ID N0.369) (SEQ ID NO.370) (SEQ ID N0.371) (SEQ ID N0.372) (SEQ ID N0.373) (SEQ ID N0.374) (SEQ ID N0.375) (SEQ ID N0.376) (SEQ ID N0.377) (SEQ ID N0.378) (SEQ ID N0.379) 1283684 (SEQ ID NO.380) (SEQIDN0.381) (SEQ ID N0.382) (Gly8, Arg34, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Phe31, Arg34, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Phe31, Arg34, C-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-Aec_十醯基))hGLP- 1 (7-36)NH2; (SEQ ID N0.383) 或(Gly8, β-Ala35, Ser37(0_十醯基))hGLP1(7_37)-NH2; (SEQ ID N0.384) 或製藥學上可接受之鹽。
第13頁第3-4行所描述之化合物組的另一種較佳化合物係 基於以下分子式: (SEQ ID NO.385) (SEQ ID NO.386) (SEQ ID NO.387) (SEQ ID N0.388) (SEQ ID N0.389) (SEQ ID NO.390) (SEQIDN0.391) (SEQ ID N0.392) (SEQ ID N0.393) (SEQ ID NO.394) (SEQ ID NO.395) (SEQ ID NO.396) (SEQ ID N0.397) (SEQ ID NO_398) (SEQ ID NO.399) (SEQ ID N0.400)
((Na-Me_His)7, Ser8, Aib35)hGLP-1(7_36)NH2; ((Na-Me-His)7, Ser8, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-Me-His)7, Ser8, Aib35, Arg2634)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na-Me_His)7, Ser8, Arg26,34, B_Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, A6c35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A5c35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A5c32)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24 35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30,35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib25,35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c16 20)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c16,29,32)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c20,32)hGLP-1(7-36)NH2; 40 - 1283684 (Ser8, Aib35, A6c20)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys25)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,35, A6c20)hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c29 32)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,35, A6c29,32)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c12)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Cha20)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c33)hGLP_1(7_36)NH2; (Ser8, A6c16·20, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, B-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib22 35)hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24*35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,25,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, Aib24,25,35, A6c16,2。,32, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A6c32, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A5c32, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Glu23, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30, B-Ala35)hGLP_1(7_36)NH2; (Ser8, Aib25, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A6c16 29 32, B_Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, A6c20>32, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A6c20, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys25, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24, A6c20, &-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A6c29*32, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24, A6c2932, &-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, A6c12, &-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDNO.401) (SEQ ID NO.402) (SEQ ID NO.403) (SEQ ID NO.404) (SEQ ID NO.405) (SEQ ID NO.406) (SEQ ID NO.407) (SEQ ID NO.408) (SEQ ID NO.409) (SEQ IDNO.410) (SEQIDNO.411) (SEQ ID NO.412) (SEQIDNO.413) (SEQ ID NO.414) (SEQ IDNO.415) (SEQ ID NO.416) (SEQ ID NO.417) (SEQ ID NO.418) (SEQ ID NO.419) (SEQ ID NO.420) (SEQ ID NO.421) (SEQ ID NO.422) (SEQ ID NO.423) (SEQ ID NO.424) (SEQ ID NO.425) (SEQ ID NO.426) (SEQ ID NO.427) (SEQ ID NO.428) (SEQ ID NO.429) 1283684 (Ser8, Cha20, &-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A6c33, S-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, B-Ala2235)hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (Ser8, Aib22, B-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Glu23, A6c32, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24, Glu23, A6c32, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基),β· Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,25, Glu23, A6c32, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,25, A6c16,20,32, Glu23, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26 34)hGLP_1(7_36)NH2; (Ser8, Arg26·34, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg252634)hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Arg25,26,34, S-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7- 36) 〇H; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ns_+四醯基))hGLP_1(7- 37) 〇H; (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP_1(7-37)〇H; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ns_+四醯基),D-Ala37)hGLP-1(7_37)〇H; (SEQ ID NO.430) (SEQ ID NO.431) (SEQ ID NO.432) (SEQ ID NO.433) (SEQ ID NO.434) (SEQ ID NO.435) (SEQ ID NO.436) (SEQ ID NO.437) φ (SEQ ID NO.438) (SEQ ID NO.439) (SEQ ID NO.440) (SEQ ID NO.441) (SEQ ID NO.442) (SEQ ID NO.443) (SEQ ID NO.444) (SEQ ID NO.445) (SEQ ID NO.446) ® (SEQ ID NO.447) (SEQ ID NO.448) (SEQ ID NO.449) (SEQ ID NO.450) -42- 1283684 (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(Ne_+四醯基))hGLP_1(7· 38)OH; (Ser8, Aib35, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(Ns_十四醯 基))hGLP-1(7-38)〇H; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ne十四醯基))hGLP_1(7· 38)OH; (Ser8, Arg26,34, Lys36(Ne,十四醯基),B-Ala37)hGLP-1(7-37)OH; (Ser8, Aib37, Arg26’34, Lys36(Ne_+四醯基))hGLP_1(7_ 37)OH; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)〇H; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)NH2; (Ser8, Arg26,34, Lys36(Ns-十四醯基),D-Ala37)hGLP-1(7- 37) OH; (Ser8, Aib37, A「g26,34, Lys38(Ns_+四醯基))hGLP-1(7· 38) 〇H; (Ser8, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(Ns-十四醢基))hGLP_1(7_ 38)〇H; (Ser8, Aib35, Lys26(N、辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (38产,八11335,1^26(1^-十四醯基)巾61^_1(7-36)问1^; (Ser8, Aib35, Lys26(Ne十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys26(Ne-辛醯基),&-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys26(Ne十四醢基),B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys26(Ne-十六醯基),&-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys26(N、辛醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys26(Ne_+四醯基),Arg34)hGLP-1(7- (SEQIDNO.451) (SEQ ID NO.452) (SEQ ID N0.453) (SEQ ID NO.454) (SEQ ID NO.455) (SEQ ID NO.456) (SEQ ID NO.457) (SEQ ID NO.458) (SEQ ID NO.459) (SEQ ID NO.460) (SEQ ID N0.461) (SEQ ID N0.462) (SEQ ID N0.463) (SEQ ID N0.464) (SEQ ID NO.465) (SEQ ID N0.466) (SEQ ID N0.467) (SEQ ID NO.468) 1283684 36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys26(Ns十六醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.469) (Ser8, Aib35, Lys26(Ne十醯基),Arg34)hGLP-1(7· 36)NH2; (SEQ ID NO.470) (Ser8, Aib35, Lys25, Lys26(Ne辛醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDN0.471) (Ser8, Aib35, Lys25, Lys26(Ne-十四醯基),Arg'hGLP-1(7·36)ΝΗ2; (SEQ ID NO.472) (Ser8, Aib35, Lys25, Lys26(Ne十六醯基),Arg'hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.473) (Ser8, Aib35, Arg25’34, Lys26(Ns-辛醯基))hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.474) (Ser8, Aib35, Arg25,34, Lys26(Ne十四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.475) (Ser8, Aib35, Arg25’34, Lys26(Ne十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.476) (Ser8, Aib35, Arg25,34, Lys26(N、十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.477) (Ser8, Lys26(Ne辛醯基),Arg34, B-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.478) (Ser8, Lys26(Ns十四醯基),Arg34, B_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.479) (Ser8, Lys26(Ne-十六醯基),Arg34, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.480) (Ser8, Lys26(NL十醯基),Arg34, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.481)
-44- 1283684 (Ser8, Aib35, Lys34(Ne_辛醯基))hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.482) (Ser8, Aib35, Lys34(Ne_+四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.483) (Ser8, Aib35, Lys34(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne-辛醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.484) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne-十六醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID NO.485) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne-十醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.486) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25’26, Lys34(Ne-辛醯基邠61^-1(7- (SEQ ID NO.487) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26, Lys34(Ne_+四醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.488) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25’26, Lys34(Ne_+六醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.489) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26, Lys34(Ns-十酿基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.490) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26, Lys34(Ns_辛醢基))hGLP-1(7- (SEQIDNO.491) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26, Lys34(Ne十四醯基))hGLP- (SEQ ID N0.492) 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26, Lys34(Ne-十六醯基))hGLP- (SEQ ID NO.493) 1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.494) (Ser8, Aib35, Lys36(Ne辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.495) (Ser8, Aib35, Lys36(Ns_+四醯基))hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID N0.496) (Ser8, Aib35, Lys36(Ne十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.497) (Ser8, Aib35, Arg26, Lys36(Ne辛醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID N0.498)
-45- 1283684 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP_1(7· 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, Lys36(Ne十六醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.499) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26’34, Lys36(Ne-辛醯基))hGLP_1(7· (SEQ ID N0.500) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID NO.501) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ns辛醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.502) 38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys38(N、十醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID NO.503) 38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ne-十四醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.504) 38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ne十六醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID NO.505) 38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ne辛醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID NO.506) 38)NH2; (Ser8, Aib35’37, Arg25’26,34, Lys38(Ne-十醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.507) 38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ns十四醯基))hGLP- (SEQ ID NO.508) 1(7_38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ne-十六醯基))hGLP· (SEQ ID NO.509) 1(7·38)ΝΗ2; (Ser8, Aib35’37, Arg26,34, Lys38(N、辛醯基))hGLP-1(7- (SEQIDNO.510) 38)NH2; (SEQIDNO.511)
-46- 1283684 (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(Ne十醯基))hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35’37, Arg26,34, Lys38(N£-十六醯基))hGLP-1(7· 38)NH2; (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26,34, Lys36(N、辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26’34, Lys36(Ns-十四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Ne_+六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(Ne_辛醯基))hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A「g25,26,34, Lys36(Ne_+四醯基))hGLP_1(7_ 36)NH2; (Ser8, Aib35, A「g25,26’34, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25’26’34, Lys36(Ne十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys34(Ne-辛醯基),B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys34(Ne•十四醯基),&_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys34(N£-十六醯基),&-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, A6c32, Lys34(Ne_辛醯基),B_Ala35)hGLP_1(7· 36)NH2; (Ser8, Glu23, Lys34(Ne-辛醯基),&-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基),B_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDNO.512) (SEQIDNO.513) (SEQIDN0.514) (SEQ IDN0.515) (SEQIDN0.516) (SEQIDNO.517) (SEQIDNO.518) (SEQIDNO.519) (SEQ ID NO.520) (SEQIDN0.521) (SEQ ID NO.522) (SEQ ID N0.523) (SEQ ID N0.524) (SEQ ID N0.525) (SEQ ID NO.526) 1283684 (Ser8, Arg26, Lys^辛醯基),S-Ala35)hGLP-1(7· 36)NH2; (Ser8, Arg26, Lys34(Ne_+四醯基),B-Ala35)hGLP-1(7· 36)NH2; (Ser8, Arg26, Lys3^6-十六醯基),B-Ala35)hGLP-1(7· 36)NH2; (Ser8, Arg26, Lys^十醯基),B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg25’26, Lys、!^辛醯基),B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg25’26, Lys'f^-十四醯基),R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg25,26, Lys3^6-十六醯基),这-八丨335)^^1^-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg25,26, Lys、!^十醯基),&-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys25, Arg26, Lys34(Ne辛醯基),B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys25, A「g26, Lys34(Ne_+四醯基),R-Ala35)hGLP· 1(7-36)NH2; (Ser8, Lys25, A「g26, Lys34(N、+六醯基),&-Ala35)hGLP- 1(7·36)ΝΗ2; (Ser8, β-Ala35, Lys36(Ne•辛醯基))hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, β-Ala35, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, β-Ala35, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Ne-辛醢基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.527) (SEQ ID NO.528) (SEQ ID NO.529) (SEQ ID NO.530) (SEQIDN0.531) (SEQ ID NO.532) (SEQ ID NO.533) (SEQ ID N0.534) (SEQ ID N0.535) (SEQ ID N0.536) (SEQ ID N0.537) (SEQ ID N0.538) (SEQ ID NO.539) (SEQ ID NO.540) (SEQ IDNO.541) 1283684 (Ser8, Arg26, β-Ala35, Lys36(N£十四醯基))hGLP-1(7· 36)NH2; (Ser8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Ns-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26,34, &_Ala35, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys25, A「g26 34, &_Ala35, Lys36(Ne_辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys25, Arg26,34, Lys36(Ne_+四醯基),β· Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-十六醯 基))hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ns-辛醯基))hGLP-1(7_ 36)NH2; (Ser8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ns_+四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys26(Ns-辛醯基),A6c32, Arg34)hGLP_1(7_ (SEQ ID NO.542) (SEQ ID NO.543) (SEQ ID NO.544) (SEQ ID NO.545) (SEQ ID NO.546) (SEQ ID NO.547) (SEQ ID NO.548) (SEQ ID NO.549) (SEQ ID NO.550) (SEQ IDNO.551) (SEQ ID NO.552) (SEQ ID NO.553) (SEQ ID NO.554) (SEQ ID NO.555) 1283684 36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys26(Ne十四醯基),A6c32, Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys26(Ns十六醯基),八6〇32,八「934)^^1^-1(7·36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, A6c32, Lys34(Ne_辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c32, Lys34(Ne-十四醯基))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c32, Lys34(Ns_+六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, A6c32, Lys34(Ne辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, A6c32, Lys34(Ne_+四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c32, Lys36(Ne辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c32, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7· 36)NH2; (Ser8, Aib35, A6c32, Lys36(Ne-十六醯基))hGLP_1(7· 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, A6c32, Lys36(Ns辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A「g26, A6c32, Lys36(Ns_+四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A「g26, A6c32, Lys36(Ne十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.556) (SEQ ID N0.557) (SEQ ID N0.558) (SEQ ID N0.559) (SEQ ID NO.560) (SEQ IDN0.561) (SEQ ID N0.562) (SEQ ID NO.563) (SEQ ID N0.564) (SEQ ID N0.565) (SEQ ID N0.566) (SEQ ID N0.567) (SEQ ID NO.568) -50- 1283684 (Ser8, Aib35, Arg26,34, A6c32, Lys36(N、辛醯基))hGLP_ 1(7·36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, A6c32, Lys36(N、十醯基))hGLP- (SEQ ID NO.569) 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ns_十四醯 (SEQ ID NO.570) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne十六醯 (SEQIDN0.571) 基))hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Lys26(Ne-辛醯基),Arg34)hGLP_1(7- (SEQ ID NO.572) 36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Lys26(N、+四醢基),Arg34)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.573) 36)NH2 ; (Ser8, Aib24,35, Lys26(N、+六醯基),Arg’hGLP-IV- (SEQ ID N0.574) 36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Arg26, Lys34(N£-辛醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID N0.575) 36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Arg26, Lys34(Ne-十四醯基))hGLP_1(7· (SEQ ID NO.576) 36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Arg26, Lys34(Ne-十六醯基))hGLP_1(7- (SEQ ID NO.577) 36)NH2; (Ser8, Aib24’35, Arg26,34, Lys36(Ne辛醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.578) 36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Arg26,34, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP_1(7· (SEQ ID N0.579) 36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Arg26,34, Lys36(Ns十六醯基))hGLP-1(7_ (SEQ ID NO.580) 36)NH2; (SEQIDNO.581) (Ser8, Aib24,35, Glu23, A6c32, Lys34(Ne_辛醯基))hGLP· (SEQ ID NO.582)
-51 - 1283684 1(7_36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Lys26(Ne辛醯基),Arg34)hGLP-1(7- 36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Lys26(Ne-十四醯基),Arg34)hGLP- (SEQ ID NO.583) 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Lys26(Ne_十六酿基),Arg^hGLP- (SEQ ID NO.584) 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Lys34(Ne_辛醯基))hGLP-1(7· (SEQ ID NO.585) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-辛醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID N0.586) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26, Lys34(Ne-辛醢基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.587) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, A「g26, Lys34(Ne•十四醯基))hGLP- (SEQ ID NO.588) 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26, Lys34(Ne_+六醯基))hGLP- (SEQ ID N0.589) 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Lys36(Ne-辛醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.590) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Lys36(Ns-十四醯基))hGLP-1(7- (SEQ IDNO.591) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Lys36(Ne_+六醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID N0.592) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26’34, Lys36(Ns_辛酿基))hGLP- (SEQ ID N0.593) 1(7_36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Ne_+四醯基))hGLP_ (SEQ ID N0.594) 1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.595) 52- 1283684 (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Ne_+六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30,35, Lys26(Ns辛醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30,35, Lys26(Ne_+四醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib3。,35, Lys26(Ne-十六醢基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30,35, Arg26, Lys34(N、辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30,35, Arg26, Lys34(Ne_+四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib3。,35, Arg26, Lys34(Ns-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30,35, Arg26,34, Lys36(Ne_辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30’35, Arg26’34, Lys36(Ns-十四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib30*35, Arg2634, Lys36(N£-+^ail:))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, A6c32, Lys36(Ne-辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, A6c32, Lys36(Ne-十四醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, ASc32, Lys36(Ns-十六醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-辛醯 (SEQ ID NO.596) (SEQ ID NO.597) (SEQ ID NO.598) (SEQ ID NO.599) (SEQ ID N0.600) (SEQIDNO.601) (SEQ ID NO.602) (SEQ ID NO.603) (SEQ ID NO.604) (SEQ ID NO.605) (SEQ ID NO.606) (SEQ ID NO.607) (SEQ ID NO.608) (SEQ ID NO.609) 1283684 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne十四醯 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne十六醯 (SEQIDNO.610) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(NE-辛醯 (SEQIDNO.611) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-十四醯 (SEQIDNO.612) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-十六醯 (SEQIDNO.613) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24’30 35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-辛醯 (SEQ ID NO.614) 基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ns十四 (SEQIDNO.615) 醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Ne-十六 (SEQIDNO.616) 醯基))卜61^_1(7-36)[^2; (SEQ ID NO.617) ((Na-HEPES-His)7, Ser8, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.618) ((Na-HEPA-His)7, Ser8, (J-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.619) ((Na-十四醯基_His)7, Ser8, Aib35)hGLP_1(7_36)NH2; (SEQ ID NO.620) ((Na_十四醯基-His)7, Ser8, B_Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; ((Na_十四醯基-His)7, Ser8, Aib35, Arg26 34)hGLP_1(7- (SEQIDNO.621) 36)NH2; ((Na-十四醯基-His)7, Ser8, Arg26,34, B-Ala35)hGLP-1(7- (SEQ ID N0.622) 36)NH2; (SEQ ID N0.623) ((Na_十四醯基-His)7, Ser8, Aib35, Arg25,26,34)hGLP-1(7- (SEQ ID NO.624)
-54- 1283684 36)NH2; ((Να-十四醯基麵His)7, Ser8, Arg25,26,34, B-Ala35)hGLP-1(7·36)ΝΗ2; (SEQ ID NO.625) (Ser8, Aib35, Lys26(N、辛磺醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.626) (Ser8, Aib35, Lys26(Ns十二續醯基),Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.627) (Ser8, Aib35, Lys26(Ne-十六績醯基),Arg34)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.628) (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne-辛績醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.629) (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne十二石黃醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.630) (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(Ne-十六績醯基))hGLP_1(7-36)NH2; (SEQIDNO.631) (Ser8, Aib35, Arg26’34, Lys36(Ne-辛磺醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.632) (Ser8, Aib35, A「g26,34, Lys36(Ne十六石黃醯基))hGLP-1(7_ 36)NH2; (SEQ ID NO.633) (Ser8, Aib35, Asp26(1_(4·十烷基六氫吼哄)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.634) (Ser8, Aib35, Asp26(1-(4-十二烷基六氫吡哄)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.635) (Ser8, Aib35, Asp26(1-(4-十四烷基六氫吡畊)), Arg34)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID NO.636) (Ser8, Aib35, Asp26(1-(4-十六烷基六氫吡畊)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.637)
- 55- 1283684 (Ser8, Aib35, Arg26, Asp3^#·十烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.638) (Ser8, Aib35, Arg26, Asp3^#-十二烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.639) (Ser8, Aib35, Arg26, Asp34。#·十四烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.640) (Ser8, Aib35, Arg26, AspAl-M-十六烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDNO.641) (Ser8, Aib35, Arg26,34, Asp36(1-(4十烷基六氫口比 •)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.642) (Ser8, Aib35, Arg26,34, Asp36(1_(4·十二烧基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.643) (Ser8, Aib35, Arg26’34, Asp36(1_(4-十六烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.644) (Ser8, Aib35, Arg26’34, Asp38(1-(4十烷基六氳口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID N0.645) (Ser8, Aib35, Arg26,34, Asp38(1-(4·十二烷基六氳吼 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.646) (Ser8, Aib35, A「g26,34, Asp38(1_(4_十四烧基六氳口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.647) (Ser8, Aib35, A「g26,34, Asp38(1-(4_十六烷基六氳叶匕 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.648) (Ser8, Aib35,3' Arg26,34, Asp38(1-(4-十烧基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.649) (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-十二烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.650) (Ser8, Aib35,3' Arg26,34, Asp38(1-(4-十四烧基六氫吼 (SEQIDN0.651)
-56- 1283684
D#)))hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-十六烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.652) (Ser8, Aib35, Arg25,34, Asp26(1-(4-十烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.653) (Ser8, Aib35, Arg25,34, Asp26(1-(4·十二烷基六氫口比 ,)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.654) (Ser8, Aib35, A「g25,34, Asp26(1-(4_十四烧基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.655) (Ser8, Aib35, Arg25,34, Asp26(1-(4-十六烧基六氫口比 畊)))hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID NO.656) (Ser8, Aib35, Arg25,26, Asp’l-K·十烷基六氫吡 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.657) (Ser8, Aib35, Arg25,26, Asp34(1-(4-十二烧基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.658) (Ser8, Aib35, A「g25,26, Asp34(1-(4-十四烧基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.659) (Ser8, Aib35, A「g25,26, Asp34(1-(4-十六烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.660) (Ser8, Aib35, A「g25,26,34, Asp36(1-(4-十烷基六氫口比 哄)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.661) (Ser8, Aib35, A「g25,26,34, Asp36(1_(4-十二院基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.662) (Ser8, Aib35, A「g25,26,34, Asp36(1-(4-十四烧基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.663) (Ser8, Aib35, A「g25,26,34, Asp36(1-(4-十六烷基六氫吼 畊)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.664) -57- 1283684 (Ser8, Aib35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4·十烷基六氳口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26’34, Asp38(1-(4-十二烧基六氳口比 (SEQ ID NO.665) 啡)))hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26,34, Asp38(1_(4-十四烷基六氫口比 (SEQ ID NO.666) 畊)))hGLP_1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26,34, Asp38(1_(4_十六烷基六氫吼 (SEQ ID N0.667) 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Asp38(1_(4_十烷基六氫口比 (SEQ ID NO.668) 畊)))hGLP-1 (7-38)NH2; (SEQ ID N0.669) (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-十二烷基六氫口比 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-十四烷基六氫吡 (SEQ ID NO.670) 畊)))hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Asp38(1_(4_十六烷基六氫吼 (SEQIDN0.671) 畊)))hGLP-1(7_38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Glu36(1-十二炔基胺基))hGLP- (SEQ ID N0.672) 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, GIu26(1·十二炔基胺基),Arg34)hGLP_1(7· (SEQ ID NO.673) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26, GIu34(1_十二炔基胺基))hGLP_1(7· (SEQ ID NO.674) 36)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, GIu38(1-十二炔基胺基))hGLP- (SEQ ID N0.675) 1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg34, Lys26(Ne-(2-(4_十炔基·1_六氫吡畊)- (SEQ ID NO.676) 乙醯基)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.677) (Ser8, Aib35, Arg34, Lys26(Ne_(2_(4-十二炔基_1_六氫吡 (SEQ ID NO.678) -58- 1283684 畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg34, Lys26(Ne-(2-(4-十四炔基-1-六氫吡 哄)乙醯基)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.679) (Ser8, Aib35, Arg34, Lys26(N、(2-(4-十六炔基-1-六氫吡 啡)-乙醯基)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.680) (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(N、(2-(4-十炔基-1·六氫吡哄)嶋 乙醯基)))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDN0.681) (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(N、(2-(4·十二炔基_1_六氳吡 (SEQ ID N0.682) (SEQ ID N0.683) (SEQ ID N0.684) (SEQ ID N0.685) (SEQ ID NO.686) (SEQ ID NO.687) (SEQ ID NO.688) (SEQ ID NO.689) (SEQ ID NO.690) (SEQIDN0.691)
畊)-乙醯基))hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(NM2-(4-十四炔基-1·六氫吡 畊)乙醯基)))hGLP-1 (7_36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg26, Lys34(Ns-(2-(4-十六炔基-1-六氫吡 畊)乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne-(2_(4-十炔基-1-六氫吡 畊)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne-(2-(4·十二炔基_1_六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A「g26,34, Lys36(NM2-(4-十六炔基_1 六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7·36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys38(Ne-(2-(4-十炔基-1-六氫吡 畊)·乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35, A「g26,34, Lys38(NM2_(4·十二炔基·1·六氫 吼畊)_ 乙醯基)))hGLP_1 (7·38)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, A「g26,34, Lys38(Ne-(2-(4_+四炔基-1-六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7_38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys38(NM2-(4·十六炔基-1_六氫 -59- 1283684 口比哄)乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35’37, Arg26,34, Lys38(N、(2-(4-十炔基_1_六氫 口比哄)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(N、(2-(4-十二炔基-1_六 氫吡畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(NM2-(4_十四炔基-1-六 氫吡畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg26,34, Lys38(N、(2-(4_十六炔基-1-六 氫吡畊)-乙醯基))巾61^-1(7-38)问1^; (Ser8, Aib35, Arg25,34, Lys26(Ne-(2-(4_十炔基·1_六氫吡 畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg25,34, Lys26(N、(2-(4-十二炔基·1-六氫 口比畊)乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg25,34, Lys26(N、(2-(4-十四炔基-1_六氫 吡哄)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg25,34, Lys26(Ns_(2-(4-十六炔基-1_六氫 口比哄)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg25,26, Lys34(N、(2-(4-十炔基_1_六氫口比 哄)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26, Lys34(N£-(2-(4-十二炔基-1-六氫 口比哄)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26, Lys34(NE_(2-(4-十四炔基_1_六氫 口比畊)乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, A「g25,26, Lys34(Ne-(2-(4-十六炔基-1_六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26,34, Lys36(N、(2-(4_十炔基-1-六氫 (SEQ ID N0.692) (SEQ ID NO.693) (SEQ ID N0.694) (SEQ ID N0.695) (SEQ ID N0.696) (SEQ ID NO.697) (SEQ ID N0.698) (SEQ ID N0.699)
(SEQ ID N0.700) (SEQIDNO.701) (SEQ ID NO.702) (SEQ ID NO.703) (SEQ ID N〇.704) 60- 1283684 口比畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7·36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Afg25’26’34, Lys36(Ne-(2_(4·十二炔基-1-六 氫吡畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7_36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25’26’34, Lys36(Ne-(2-(4-十四炔基-1-六 氫吡畊)_ 乙醯基)))hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25’26’34, Lys36(Ne_(2_(4-十六炔基-1·六 氫吼畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-36)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg25’26’34, Lys38(Ne-(2_(4-十炔基-1-六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7·38)ΝΗ2; (Ser8, Aib35, Arg25’26’34, Lys38(N、(2-(4-十二炔基-1-六 氫吼畊)-乙醯基)))1^1^-1(7-38)1^2; (Ser8, Aib35, Arg25·26·34, Lys38(N£-(2-(4-f-ra 氫吡畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg25,26,34, Lys38(Ne-(2_(4_十六炔基-1-六 氫吡畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7_38)NH2; (Ser8, Aib35’37, Arg25,26’34, Lys38(Ne_(2-(4·十炔基_1-六氫 口比畊)-乙醯基)))hGLP_1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ne-(2_(4-十二炔基·1·六 氫吼畊)_ 乙醯基)))hGLP_1 (7-38)ΝΗ2; (Ser8, Aib35·37, Arg25·26*34, Lys38(NE-(2-(4-+izg^l.-1.^ 氫吡畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7-38)NH2; (Ser8, Aib35,37, Arg25,26,34, Lys38(Ne_(2_(4-十六炔基六 氳吡畊)-乙醯基)))hGLP-1 (7_38)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26’34, Lys36(Ne-十醯基))hGLP-1(7-36)OH; (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26,34, Lys36(N£十醯基))hGLP- (SEQ ID NO.705) (SEQ ID NO.706) (SEQ ID NO.707) (SEQ ID NO.708) (SEQ ID NO.709) (SEQ ID NO.710) (SEQIDNO.711) (SEQ ID NO.712) (SEQIDNO.713) (SEQ ID NO.714) (SEQIDNO.715) (SEQ ID N0.716) (SEQ IDNO.717) 1283684 1(7·36)ΟΗ; (Ser8, Aib35,Arg2634, Ava37, Ado38)hGLP-1(7_38)NH2; (Ser8, Aib35,Arg26,34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2; (Ser8, Aib35,Arg26 34, Aun37)hGLP_1(7-37)NH2; (Ser8, Aib17 35,)hGLP-1 (7-36)NH2; (Ser8,Arg26 34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP· 1(7-39)NH2; (Ser8, Glu22*23, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys18, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Leu27, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys33, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys18, Leu27, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2; (Ser8, Aib27, (J-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38 39)hGLP-1(7-39)NH2; (Ser8, Lys1827, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys27, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Arg26’34, B-Ala35,)hGLP.1(7-36)NH2; (Ser8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1(7-37)NH2; (Ser8, Phe31, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, 2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, 2-Nal28 31)hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, 2-Nal31)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQIDN0.718) (SEQ IDNO.719) (SEQ ID NO.720) (SEQIDN0.721) (SEQ ID N0.722) (SEQ ID N0.723) (SEQ ID N0.724) (SEQ ID NO.725) (SEQ ID N0.726) (SEQ ID N0.727) (SEQ ID N0.728) (SEQ ID N0.729) (SEQ ID NO.730) (SEQ IDN0.731) (SEQ ID NO.732) (SEQ ID NO-733) (SEQ ID NO.734) (SEQ ID NO.735) (SEQ ID NO.736) (SEQ ID NO.737) (SEQ ID NO.738) (SEQ ID N0.739) (SEQ ID NO.740) (SEQIDNO.741) (SEQ ID NO.742) (SEQ ID NO.743)
-62- 1283684 (Ser8, Aib35, Arg26,34, Phe31)hGLP_1(7_36)NH2; (Ser8, Aib35, 2_Nal1931)hGLP_1(7_36)NH2; (Se「8, Aib35, 2-Nal12 31)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Lys36(Ns-十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg34, Lys26(Ne十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne-十二醯基))hGLP-1(7· 36) NH2; (Ser8, β -Ala35,Ser37(0-十醯基))hGLP1(7-37)-NH2; (Ser8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38, Lys39(Ne_辛醯基))hGLP_ 1(7-39)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ne-辛醯基))hGLP-1(7_ 37) NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ne_十醯基))hGLP-1(7-37)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(N£_+四醯基))hGLP-1(7_ 37)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(N、十二醯基))hGLP_1(7-37)NH2 ; (Ser8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(Ns-十二醯基))hGLP-1(8-37)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ne-Aec_十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26, Phe31, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26, Phe31, R-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26, B-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Arg26,34, Phe31, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.744) (SEQ ID NO.745) (SEQ ID NO.746) (SEQ ID NO.747) (SEQ ID NO.748) (SEQ ID NO.749) (SEQ ID NO.750) (SEQIDNO.751) (SEQ ID NO.752) (SEQ ID NO.753) (SEQ ID NO.754) (SEQ ID NO.755) (SEQ ID N0.756) (SEQ ID NO.757) (SEQ ID N0.758) (SEQ ID NO.759) (SEQ ID NO.760) (SEQIDN0.761) (SEQ ID N0.762) 1283684 (SEQ ID NO.763) (SEQ ID NO.764) (SEQ ID NO.765) (SEQ ID NO.766) (Ser8, Arg34, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Arg34, &_Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, Phe31, Arg34, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Phe31, Arg34, B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; 或製藥學上可接受之鹽。 第13頁第5行至第40頁第6行所描述之化合物組的另一 種較佳化合物係基於以下分子式: (Gly8, Aib35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.8) (Gly8, Aib35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 10) (Gly8, Aib24 35)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQIDNO.11) (Gly8, Aib35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.28) (Gly8, Glu23, C-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.34) (Gly8, Aib35, Arg26’34)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.59) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne-辛醢基))hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO. 117) (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne十醯*))hGLP-1(7_ 36)OH; (SEQ ID NO.332) (Gly8, Aib35, Lys25, Arg26’34, Lys36(Ne-十醯基))hGLP· 1(7-36)OH; (SEQ ID NO.333) (Gly8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(Ne_Aec_十醯基))hGLP· 1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.383) (Gly8, Aib35,Arg2634, Ava37, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2; (SEQ ID NO.334) (Gly8, Aib35,Arg26·34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2; (SEQ ID N0.335) (Gly8, Aib35,Arg26*34, Aun37)hGLP-1(7-37)NH2; (SEQ ID NO.336) (Gly8, Aib17l35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.337) (Gly8,Arg26 34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP- (SEQ ID N0.338) -64· 1283684 1(7_39)NH2; (Gly8, Glu22*23, ^AIa35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Lys18, fi-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Gly8, Leu27, &Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Lys33, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Lys18, Leu27, e-Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Gly8, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2; (Gly8, Aib27, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP_1(7-38)NH2; (Gly8, Aib27, fi_Ala35,37, Arg38 39)hGLP_1(7-39)NH2; (Gly8,Lys18,27,/^AIa35)hGLP-1(7_36)NH2; (Gly8, Lys27, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2; (Gly8, Arg26·34, /?-Ala35,)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1 (7-37)NH2; (Gly8, Phe31, /?-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, 2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, 2-Nal28 31)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26·34, 2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26*34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, 2-Nal19 31)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, 2-Nal12,31)hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Lys36(Ns-十醯基))hGLP-1 (7-36) NH2; (Gly8, Aib35, Arg34, Lys26(N£-十醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (Gly8, Aib35, Arg26,34, Lys36(Ne-十二醯基))hGLFM(7_ (SEQ ID NO.339) (SEQ ID NO.340) (SEQ ID N0.341) (SEQ ID N0.342) (SEQ ID N0.343) (SEQ ID N0.344) (SEQ ID N0.345) (SEQ ID N0.346) (SEQ ID NO.347) (SEQ ID N0.348) W (SEQ ID N0.349) (SEQ ID NO.350) (SEQ IDN0.351) (SEQ ID NO.352) (SEQ ID NO.353) (SEQ ID N0.354) (SEQ ID N0.355) (SEQ ID N0.356) (SEQ ID NO.357) 籲 (SEQ ID NO.358) (SEQ ID N0.359) (SEQ ID NO.360) (SEQ IDNO.361) (SEQ ID NO.362) (SEQ ID NO.99) (SEQ ID NO.364) (SEQ ID NO.365) -65 - 1283684 36)NH2; (Gly8, β -Ala35, Ser37(〇-十醯基))hGLP1(7_37)_NH2; (Gly8, Aib27, &Ala35’37, Arg38, Lys39(Ne•辛醯基))hGLP- (SEQ ID NO.384) 1(7-39)NH2; (Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ne_辛醯基))hGLP-1(7_ (SEQ ID NO.367) 37)NH2; (Gly8, Arg26,34, /J_Ala35, Lys37(Ne_十醯基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.368) 37)NH2; 或(Gly8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ne-十四醯基))hGLP- (SEQ ID N0.369) 1(7-37)NH2; 或製藥學上可接受之鹽。 (SEQ ID NO.370) 第40頁第8行至第64頁第5行所描述之化合物組的另一 種較佳化合物係基於以下分子式: (Ser8, Aib35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.392) (Ser8, Aib35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.394) (Ser8, Aib24 35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.395) (Ser8, Aib35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDN0.412) (Ser8, Glu23, fi_Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQIDN0.418) (Ser8, Aib35, A「g2634)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.443) (Ser8, Aib35, A「g26’34, Lys36(Ne-辛醯基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.501) (Ser8, Aib35, A「g26’34, Lys36(Ne十醯基))hGLP-1(7-36)OH; (SEQ ID N0.716) (Ser8, Aib35, Lys25, Arg26’34, Lys36(Ne-十醯基))hGLP-1(7-36)OH; (SEQIDNO.717) (Ser8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(Ne-Aec_十醯基))hGLP- (SEQ ID N0.757) -66 - 1283684 1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35,Arg26 34, Ava37, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib35,Arg26·34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2; (Ser8, Aib35,Arg26·34, Aun37)hGLP-1(7-37)NH2; (Ser8, Aib17,35)hGLP-1 (7·36)ΝΗ2; (Ser8,Arg26,34, β-Ala35, D_Asp37, Ava38, Aun39)hGLP_ 1(7·39)ΝΗ2; (Ser8, Glu22,23, fi-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys18, /5-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Leu27, «-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys33, ^-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Lys18, Leu27, /J-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2; (Ser8, Aib27, ^-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Aib27, /?-A[a35,37, Arg38 39)hGLP-1(7_39)NH2; (Ser8, Lys18,27, fi_Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Lys27, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2; (Ser8, Arg26,34, /J-Ala35)hGLP-1(7_36)NH2; (Ser8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1(7-37)NH2; (Ser8, Phe31, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, 2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, 2-Nal28 31)hGLP_1(7-36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, 2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQIDNO.718) (SEQ IDNO.719) (SEQ ID NO.720) (SEQ ID NO.389) (SEQ ID NO.722) (SEQ ID N0.723) (SEQ ID NO.724) (SEQ ID NO.725) (SEQ ID NO.726) (SEQ ID NO.727) (SEQ ID NO.728) (SEQ ID NO.729) (SEQ ID NO.730) (SEQIDNO.731) (SEQ ID NO.732) (SEQ ID NO.733) (SEQ ID NO.734) (SEQ ID NO.735) (SEQ ID NO.736) (SEQ ID NO.737) (SEQ ID NO.738) (SEQ ID N0.739) (SEQ ID NO.740) (SEQIDN0.741) (SEQ ID NO.742) (SEQ ID NO.743) -67- 1283684 (Ser8, Aib35, Arg26·34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.744) (Ser8, Aib35, 2-Nal1931)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.745) (Ser8, Aib35, 2-Nal12 31)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.746) (Ser8, Aib35, Lys36(Ne-十醯基))hGLP-1 (7-36) NH2; (Ser8, Aib35, Arg34, Lys26(Ne-十醢基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.483) 36)NH2; (Ser8, Aib35, Arg26,34, Lys36(N£-十二醯基))hGLP-1(7· (SEQ ID NO.748) 36)NH2; (SEQ ID NO.749) (Ser8, β -Ala35, Ser37(0-十酿基))hGLP1(7-37)-NH2; (Ser8, Aib27, β-Ala35,37, Arg38, Lys39(Ne-辛醯基))hGLP- (SEQ ID NO.539) 1(7-39)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ns-辛基))hGLP-1(7- (SEQIDNO.751) 37)NH2; (Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(N、十醢基))hGLP-1(7- (SEQ ID NO.752) 37)NH2; 或(Ser8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ns-十四醯基))hGLP- (SEQ ID NO.753) 1(7-37)NH2; 或製藥學上可接受之鹽。 (SEQ ID NO.754) 在一個較佳實施例中,本發明是根據分子式(丨)製取的化合 物,其中該化合物為: (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.767) (Abu8, β -Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.768) (Val8, β -Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.769) {β -Ala8>35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.770) (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ IDN0.771) -68 1283684 (SEQ ID N0.772) (SEQ ID N0.773) (Val8, Aib35)hGLP-1(7_36)NH2; 或(β -Ala8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; 或製藥學上可接受之鹽。 在-個更佳實施财,本發明是根據分子式⑴製取的化合 物,其中該化合物為: (Ser8, Aib35)hGLP_1(7-36)NH2; (Abu8, β -Ala35)hGLP-1(7-36)NH2; 或(Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; 或製藥學上可接受之鹽。 在另一個還要更佳之實施例中 取的化合物,其中該化合物為: (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; 或是製藥學上可接受之鹽。 (SEQ ID NO.767) (SEQ ID NO.768) (SEQIDNO.771) 本發明是根據分子式(|)製 (SEQ ID NO.767) 本發明的另-層面是-種製藥學組成物,它包含有效劑量的 分子式(I)化合物或-種製藥學上可接受之鹽,以及—種製藥學 上可接受之載體或稀釋劑。 本發明的另一層面是對有需要之受試者體内的GLP-彳受體 引發拮抗劑效應,該方法是對該受試者投予有效劑量的分子式(丨) 化合物或製藥學上可接受之鹽。 本發明的另-層面是-種對有需要之受試者治療以下疾病的 Μ型糖尿病H糖尿病、肥胖症、騰高血糖素瘤、 氣道内分泌失調、新陳代謝失調、關節炎、骨質疏鬆症、中樞神 經系統疾病、血管再狹窄和神經退化紊亂疾病。該方法是對受試 者投予有效劑量的分子式(丨)化合物或製藥學上可接受之鹽類。上 -69 - 1283684 述病病特指第一型或第二型糖尿病。 在前三段各發明層面的更佳實施例中根據分子式⑴的該化 舍物是第11頁第14行至第13頁第4行諸段落中所描述的化合 物,或製藥學上可接受之鹽。更佳情況則是,根據分子式(丨)的該 化舍物疋由此處所述之分子式(I)化合物所選出,或製藥學上可接 受之鹽。更佳情況則是,根據分子式(I)的該化合物是從第13頁 第5行至第40頁第6行或從第40頁第8行至第64頁第5行 戶斤述之化合物所選出,或製藥學上可接受之鹽。更佳情況則是, 裉據分子式(丨)的該化合物是從第64頁第1〇行到第66頁第6行 段或從第66頁第11行到第68頁第1〇行所述之化合物所選 出,或製藥學上可接受之鹽。還要更佳情況則是,根據分子式(丨) 的該化合物是從第68頁第16行到第69頁第一行所述之化合物 所選出,或製藥學上可接受之鹽。還要更佳情況則是,根據分子 式(丨)的該化合物是從第69頁第6-8行段所述之化合物所選出, 或製藥學上可接受之鹽。最佳情況則是,根據分子式(丨)的該化合 物是(Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO· 767), 或製藥學上可接受之鹽。 除了 N末端胺基酸之外,本文中所有胺基酸的縮寫(例如 Ala)均代表-NH_CH(R)_CCK结構,其中R為一個胺基酸的侧 鏈(例如,Ala上的CH3)。對於N末端胺基酸,其縮寫代表 (R R3)-N-CH(R)-C〇-結構,其中r為一個胺基酸的侧鏈,r2 和R3則為如上定義,例外情况為a7代表Ura、paa或pta 時’ R2和R3不會出現,因為此處Ura、Paa和Pta代表des-胺基酸。胺基酸的其他一些縮寫形式在此代表意義如下: -7〇· 1283684
Abu α-胺基丁酸;
Ado 12-胺基十二酸;
Aec 4·(2-胺乙基)-1-羧甲基-六氫吡畊,結構式如下: r—〇 Λ .
Aib α-胺基異丁酸;
Aic 2-胺基二氫化茚-2-羧酸; β-Ala β-丙胺酸;
Amp 4-胺基-苯基丙胺酸;
Aun 11_胺基 Η*—酸;
Ava 5-胺基戊酸;
Cha 環己基丙胺酸;
Gaba γ-胺基丁酸; hArg 高精胺酸; HEPA 4-(2·羥乙基)-1-六氫吡畊基乙酸; HEPES 4_(2_羥乙基)-1-六氫吡畊-乙烧確酸; Ν-Μθ-Als Ν-甲基-丙胺酸; N-Me-Asp Ν-曱基-天冬胺酸; N-Me-Glu N-曱基-麵胺酸; N-Me-Gly N_曱基-甘胺酸;
Na-Me-His Να·曱基織胺酸; 1-Nal β-(1-萘基)丙胺酸; 2-Nal β-(2-萘基)丙胺酸; Nle 正白胺酸; 1283684
Orn 鳥胺酸;
Paa 反-3-(3-吡啶基)丙烯酸; 3- Pal 这-(3_吡啶基)丙胺酸; 4- Pal β-(4-吡啶基)丙胺酸;
Pta (4-吡啶基硫基)乙酸;
Tie 叔丁基白胺酸;
Tma-His N,N-四甲基醢胺基_織胺酸;
Tba 叔丁基丙胺酸;以及
Ura 尿刊酸(urocanic acid)。
Acc代表下組内選出的一種胺基酸:1-胺基-1_環丙烷羧酸 (A3c),1-胺基-1-¾丁烧叛酸(A4c),1_胺基-1-¾戍烧叛酸 (A5c) ; 1-胺基-1-環己烷羧酸(A6c) ; 1-胺基_1_環庚烷羧酸 (A7c) ; 1-胺基-1-環辛烷羧酸(A8c);以及1-胺基_1_環壬烷羧 酸(A9c)。 術語經统基、經苯烧基和經萘烧基各代表含有1、2、3或 4種羥基取代物的一部分。 術語COX5代表-C = O.X5q-C = 〇.X5之例包括但不限於 乙醯基和苯丙醯基。
Lys(N、烷醯基)之結構如下: Lys(Ns-烧基績醯基 -72- 1283684 0,//°
Μ ^
Lys(NT_(2-(4-烷基-1-六氫°比畊)-乙醯基))之結構如下 人
NH
3 CH/n Λ/厂V
Asp(1-(4-烧基-六氫°比_))之結構如下 〇
人 I Asp(1-烷胺基)之結構如下: Η Lys(Ne-aec -烧酿基)之結構如下: 〇
ο HVCH3
NT ^Νγχ0Η3 〇
Lys (N、ace-烧醯基)之結構如下: -73- 1283684
Ser (〇-烧醯基)之結構如下:
以下結構中變數η的取值範圍包括1到30在内的整數:
Lys(Ns_烷醯基)、Lys(Ne-烷基磺醯基)、Lys(N、(2-(4_烷基-1_ 六氫11比哄)-乙醯基))、Asp(1-(4-烧基-六氫σ比啡))、Asp(1-烧胺 基)、Lys(N、Aec_烧醯基)、(Ns-ace-烧醯基)和Ser(〇-烧醢 基)。 本文使用之其他縮寫的全名表示如下:
Boc 叔丁氧羰基; 2BrZ 2-溴代甲苯基氧羰基;
Bzl 苄基; 2CIZ 2-氯代甲苯基氧羰基; DCM 二氯甲烷; DIEA 二異丙基乙胺; DMF 二曱基曱醯胺; DNP 2,4-二硝基苯基;
Fm 曱醯基;
Fmoc 9-茴基甲基氧叛基; -74- 1283684 HBTU 2-(111-苯并三唑_1_71)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子 六氟磷酸鹽; HF 氟化氫; HOAc 醋酸; HOBt N-羥基-苯并三唑;
OcHex 氧環己基; PAM resin 4_羥甲基苯基乙醯胺甲基樹脂; TFA 三氟醋酸; 0
Tos 甲苯績醯基;以及
Xan 二苯并旅喃基(xanthyl)。 術語「(CrCso)碳氳化合物族」包括以下幾種基團:烷基、 浠基(alkenyl)和炔基(alkynyl)。對於稀基和炔基而言,C (碳)的個數為2·30 · 〇2·〇3〇 〇 術語「鹵代(halo )」包括氟代(fluoro )、氯代 (chloro )、溴代(bromo )和破代(iodo ) 〇 本發明的一種肽在此也以另一種形式表示,如 春 (A5c8)hGLP-1(7-36)NH2將來自天然序列的取代胺基酸放在第 一個圓括號之間(例如A5c8代表hGLP_1中的Ala8)。縮寫 GLP-1係指類昇糖素肽-1,hGLP-1則指人體類昇糖素肽-1。 「hGLP-1」後面圓括號内的數字是指該肽内含有的胺基酸個 數。例如,hGLP-1(7_36)表示人體GLP-1肽序列從7到36 的胺基酸。hGLP_1(7-37)之序列請見 Mojsov,S·,Int. J· Peptide Protein Res,. 40,1992,pp. 333-342 ohGLP-1(7-36)NH2中的「NH2」是指肽的C末端被胺基化。hGLP- -75- 1283684 1(7-36)則指C末端是一個游離酸。在hGLP-1(7-38)中,37 和38位的殘基各指Gly和Arg。 實施方式 本發明的肽可以用標準的固相肽合成法製備,例見 Stewart, J.M., et al·,Solid Phase Synthesis (固相合成 法)(Pierce Chemical Co·,2d ed. 1984) 〇 上述一般分子式 中的取代基R2和R3可以透過專業中已知的標準合成法連到N 末端胺基酸的游離胺基上。例如,烧基團(例如(C1-C3Q)烧基) 可以透過還原烷化而連接。羥烷基(例如(Ci-Cso)羥烷基)亦可 透過還原烷化而連接,其中游離羥基團受到一個叔丁基酯所保 護。醯基團(例如COE1 )可透過游離酸(例如E1COOH )耦 合於N末端胺基酸的游離胺基而連接,方法是在二氣甲烷中將完 成的樹脂與3克分子當量的游離酸和二異丙基碳化二亞胺混合約 一小時。如果游離酸含有一個游離羥基(例如P-羥苯基 propionic羥苯基丙酸),則耦合過程需要加入額外3克分子當 φ 量的Η〇ΒΤ。 R1 為 NH-X2-CH2-CONH2 (例如 Z〇 = CONH2)時,該肽 的合成始於麵合在ΜΒΗA樹脂上的BocHN_X2-GH2-COOH。 R1若為NH-X2-CH2_COOH (例如Z〇 = CO〇H),則該肽的合 成始於麵合在P A Μ樹脂上的Boc-HN-X2-CH2-C〇OH。這個特 殊步驟應使用4克分子當量的Boc-HN-X2-CO〇H、HBTU和 HOBt以及10克分子當量的DIEA,耦合反應大約8小時。 受保護的胺基酸1-(N-叔丁氧羰基-胺基)-1-環己烷羧酸 -76- 1283684 (B〇c-A6c-OH)可由以下步驟合成。將19·1 g (〇·133 _)的 1-胺基·1·環己驗酸(Acros 〇rganiCS,FiSher Scientific, 賓州匹兹堡)溶解在200 ml二氧雜環乙炫及100 ml水中’加 入67 ml的2N NaOH並以冰水浴進打冷部。將32·0 g (0.147 mol)的二碳酸二叔丁醋(dMerbbuty1· dicarbonate)加入溶液中,反應混合物在室溫下攪拌過夜。透 過減壓除去溶液中的二氧二乙稀,在剩餘水溶液中加入2〇〇 ml 乙酸乙酯。混合溶液以冰水浴冷卻,加入4N HCI將水層的PH 值調節為3左右。分離出有機層,水層以乙酸乙醋(1 X 100 ml) 進行萃取,合併兩個有機層,以150 ni丨水洗滌兩次,再經無水 MgSCU乾燥、過濾,然後減壓濃縮為乾粉。產物以乙酸乙醋/ 正己烷進行重結晶,得到9_2 g (〇·〇386 mo1)的純化產物,產 率約為2 9 %。
Boc-A5c-OH的合成方法與Boc-A6c-OH類似。其他受保 護的Acc胺基酸可以由一般熟習此技藝者以類似方法製備。
在合成本發明中包含A5c、A6c、Aib、Boc-Lys(2C|2) OH及/或Boc_His(DNP)_〇H之GLP-1類似物的過程中 些剩餘物與其後之剩餘物的耦合時間約為2小時,否則輪人時門
約為 5 分鐘。欲合成(Tma-His7)hGLP_1(7-36)NH2,曰 HBTU (2 mmol)及 DIEA (1_0 ml)在 4ml DMF 中豳 L ^反應之肽-樹脂的N末端游離胺基進行反應,耦合時 小日夺。 為2 中已知 烷基圏 上述一般分子式的取代基團R2和R3可以透過專業 的標準合成法連接到N末端胺基酸的游離胺基上。例如, 77 - 1283684 (例如(C1-C3Q)烧基)可以透過還原烧化而連接。經烧基(例如 (Ci-Cso)羥烷基)亦可透過還原烷化而連接,其中游離羥基團受 到一個叔丁基酯所保護。醯基團(例如COX1 )可以透過游離酸 (例如X1CO〇H)耦合於N末端胺基酸的游離胺基而連接,方 法是在二氯曱烷中將完成的樹脂與3克分子當量的游離酸和二異 丙基碳化二亞胺混合大約一小時。如果該游離酸包含一個游離羥 基(例如P-羥苯基丙酸),則耦合過程需要加入額外3克分子當 量的HOBT。 本發明的化合物可以根據下面步驟進行其作為GLP-1結合 化合物的活性檢測。 細胞培養: RIN 5F小鼠胰島瘤細胞(ATCC-# CRL-2058, American Type Culture Collection ,維琴尼亞州 Manassas)作為GLP-1的受體,在含有10%小牛胎兒血清的 Dulbecco’s Modified Eagle's Medium (DMEM)中培養, 並於37 °C含有5% C02/95%大氣的潮濕空氣中保存。 放射性配體之結合: 在20ml冰冷的50 mM Tris-HCI溶液中以Brinkman Polytron (紐約州Westbury)進行RIN細胞均質化(設定6,
15秒),為放射性配體的結合研究製備隔膜。均質物在離心機 中洗滌兩次( 39,000 g / 10分鐘),最後的球狀細胞重新懸浮 於含有 2.5 mM MgCI2、〇_ 1 mg/ml 枯草菌素(Sigma Chemica卜密蘇里州聖路易)及0.1 % BSA的50 mM Tris-HCI中。進行測定時,可分量(0.4 ml)在含有或沒有0.05 mL 1283684 未標記的競爭肽的條件下於〇·〇5 nM (125丨)61^-1(':3⑴ (〜2200 Ci/mmol,New England Nuclear,麻省波士頓)進 行溫培。在攝氏25度培育100分鐘後,以事先浸泡Q 5%聚乙 烯亞胺的GF/C濾器(Brandel,馬里蘭州Gaithersburg)快 速過濾,使結合的(125l)GLP-1(7-36)與游離者分離。然後以等 为里的5 m丨冰;東5 0 m Μ T r i s _ H C丨洗條濾、器三次。殘留在淚器 上的放射活性以伽瑪能譜儀進行測定(Wallac LKB,馬里蘭 Gaithersburg)。將(⑵丨)GLP_1(7-36)總結合量減去含有 1000 nM GLP1 (7-36)時的結合量,即可得出相對結合量 (Bachem,加州 Torrence) 〇 本發明的肽可以用製藥學上可接受之鹽的形式提供。該類鹽 包括但不限於有機酸鹽(例如乙酸、乳酸、順丁烯二酸、檸檬 酸、蘋果酸、維生素C酸、琥珀酸、安息香酸、甲基石黃酸、甲苯 磺酸、三氟乙酸或pamoic酸);無機酸鹽(例如鹽酸、硫酸、 或磷酸);以及聚合酸鹽(例如丹寧酸、羧甲基纖維素、聚乳 酸、聚羥基乙酸,或聚乳酸·羥基乙酸的共聚合物)。製備本發 明肽之鹽的方法已為專業中所知,可以透過標準的鹽交換方法完 成。因此本發明肽的TFA鹽(TFA鹽係透過在預備HPLC以含 有TFA的緩衝液洗提肽後純化而得)可以轉變為其他鹽類,例 如將肽溶解在少量0.25 N醋酸水溶液中即得到醋酸鹽。最終溶 液可置於半預備的HPLC層析柱中(Zorbax,300 SB, C_ 8 )。層析柱以(1) 0_1 N的醋酸氨水溶液洗提半小時,(2) 0 _ 2 5 N的醋酸水溶液洗提半小時,以及(3)在流速4 m丨/ m i η進 行線性梯度(20%到1 〇〇%的溶液β,洗滌時間超過3〇分鐘) 1283684 洗提(溶液A為0.25N醋酸水溶液;溶液B為0.25N醋酸溶 液,該溶液的乙腈/水比為80 : 20)。將含有肽的部分收集起 來凍乾。 熟習此技藝者皆知,GLP-1已知及潛在的用途極為廣泛 (請見 Todd, J.F., et al., Clinical Science (臨床醫學), 1998,95,ρρ· 325-329 ;以及 Todd, J.F· et al·,European Journal of Clinical Investigation, 1997,27,pp.533-536)。因此,為引發促進劑效果而投予本發明化合物,應能具 有GLP-1本身的效果與用途。GLP_1的各種用途可概括為治療 第一型糖尿病、第二型糖尿病、肥胖病、胰高血糖素瘤、氣道内 分泌失調、新陳代謝失調、關節炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統 疾病、血管再狹窄、神經退化奮亂疾病、腎功能衰竭、充血性心 臟衰竭、腎病症候群、硬化、肺部水腫、高血壓,以及應以降低 食物攝取來控制的代謝失調。本發明的GLP-1類似物對受試者 引發的拮抗劑效果可用來治療下列疾病:低血糖,以及胃切除或 小腸切除術引起的營養不良症候群。 因此,本發明的製藥學組成物包含至少一種分子式(丨)化合 物的有效成分,以及製藥學上可接受之載體。 本發明組成物之有效成份的劑量可以不同,然而有效成分的 份量必須足以形成適當的劑型。所選擇的劑量取決於期望的治療 效果、投予途徑,以及治療的持續時間。一般而言,本發明的有 效活性劑量為1x10·7至200 mg/kg/日之間,最好介於1x10_4 至1 0 0 m g / k g /曰,可做為單一劑量或多次劑量投予。 本發明的化合物可以經口服、經腸胃外(例如肌肉注射、腹 1283684 膜注射、靜脈注射、皮下注射或植入)、經鼻吸、經陰道、經直 腸、經舌下或局部方法,並可用製藥學上可接受之藥物載體製成 適合各種治療途徑的劑型。 口服的固體劑型包括膠囊、藥片、藥丸、藥粉和顆粒。在這 些固體劑型中,活性成分至少要與一種製藥學上可接受的惰性載 體混合,例如蔗糖、乳糖或澱粉。這種劑型通常也可包括這些惰 性稀釋劑之外的其他物質,例如硬酯酸鎂之類的潤滑劑。膠囊、 藥片和藥丸的劑型也可能包含缓衝劑。藥片和藥丸另可以製備一 $ 層腸衣。 口服的液體劑型包括製藥學上可接受之乳劑、溶液、懸浮 液、糖漿以及含有常用惰性稀釋液的西也藥,例如水。除了這些 惰性稀釋劑外,另可包括一些輔助成分,例如潮濕劑、乳化劑、 懸浮劑和增甜劑、調味劑以及芳香劑。 本發明對於腸胃外治療的藥劑製備包括無菌的水溶液或非水 溶液、懸浮液和乳液。非水溶劑或載體主要為丙二醇、聚乙二 醇、橄欖油和玉米油等植物油、凝膠、油酸乙酯等可注射有機 _ 酯。該劑型亦可含有一定添加劑,如保存劑、保濕劑、乳化劑和 分散劑。它們可以透過以下等方式殺菌:以保留細菌的過濾器進 行過遽、將殺菌劑加入組成物、照射該組成物,或加熱該組成 物。劑型亦可製成無菌的固體組成物,在使用前溶解於蒸餾水或 其他可注射的無菌介質中。 經直腸或陰道使用該組成物,需要製備成栓劑。其中除了有 效藥物成分外,亦包括古柯油和栓劑蠘之類的賦型劑。 經鼻或舌下使用該種組成物,也需要按照專業已知的標準賦 -81 - 1283684 型劑製備。 此外’本發明的化合物可以做成持續釋放型的組成物投予, 如以下專利和專利申靖所述:美國專利號碼 5,672,659揭示由 一種生物活性物質和聚酯構成的持續釋放組成物。美國專利號碼 5,595,760揭示由種膠狀的生物活性物質構成的持續釋放組成 物。於1997年9月9日提出的美國專利申請號碼08/929,363 揭示由一種生物活性物質和甲殼質構成的持續釋放組成物。於 1996年11月1曰提出的美國專利申請號碼08/740,778揭示 由一種生物活性物質和環式糊精構成的持續 釋放組成物。於 1998年1月29日提出的美國專利申請號碼09/015,394揭示 由一種生物活性物質構成的持續釋放組成物。 於1998年7月 23日提出之美國專利中請號碼G9/121,653揭示透過水包油過 程製傷含有肽之類治療劑之微顆粒的過程。於1998年8月1〇 日提出的美國專射tf號碼Q9/131,472揭示—種由肽等治療劑 與碟酸聚合體組成的聯合體。於1998年11月2日提出的美國 專利申請號碼09/184,413揭卜種由肽等治療難含有不可聚 合之内S旨的聚合物組成的聯合體。上述專利和專财請—併在此 提及作為參考。 除非另有疋義,否則本文使用的技術和科學術語均與所屬專 業内I熟習此技藝者所知的術語同義。此外,所有出版物、專 和申睛、專利以及本文提到的其他參考文獻一併在此提及作為參 考。 合成: 下例描述一種製備本發明肽的合成方法,該方法廣為熟習肽 1283684 合成之技藝者所知。試劑的份量約為進行0_20 mm〇丨規模合成 反應的所需S。熟習此技藝者亦知道一些其他方法,因此此處的 實施例僅作為闡述之用’並不以任何方式侷限本發明的範魯。
無論有或;又有側鍵保遵的多種胺基酸,均可以從一此商業來 源購貝。例如以下胺基酸(圓括號内是指側鏈的保護基團)可從 Bachem, Torrance, CA ; Nova Biochem·,LaJolla,CA ; Chem-lmpex International, Wood Dale, IL ;以及 Synthetech,Inc. Albany,〇R 等公司購買:B0C_Ad0_OH,
Boc-Aib-OH, Boc-Ala-OH, Boc-i3Ala-OH,
Boc_Arg(Tos)-OH, Boc-D-Arg(Tos)-〇H,
Boc-Asp(〇cHex)-OH, Boc-D-Asp(OcHex)-OH,
Boc-Aun-OH, Boc-Ava-OH, Boc-GIn-OH,
Boc-His(DNP)-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH,
Boc-Glu(OcHex)-OH, Boc-Gly-OH, Boc-I Ιθ-0 H, Boc-L©u-OH,
Boc-Nal-OH, Boc-Phe-OH,
Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-T rp(Fm)-OH, 以及Boc-Va卜OH. 實施例 1 : (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2 的合成 該肽可以在 Applied Biosystems (加州 Foster City)經 改良以加速Boc-chemistry固相肽合成的430A型肽合成儀 (請見 Schnolzer, et al·,lnt_ J. Peptide Protein Res., 90:1 80 (1 992))上進行合成。可使用0_91 mmol/g替代品的 4-MBHA 樹月旨(Peninsula Laboratories,力口州 Belmon)。 -83 - 1283684 使用含有如下列的側鏈保護的B〇c胺基酸(Bachem,CA,
Torrance, CA ; Nova Biochem·,LaJolla,CA ):
Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos).〇H, Boc_Asp(〇cHex)_OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-GIn-OH, Boc-lle-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-〇H, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH,Boc_Glu(OcHex)_〇H 及 Boc_Trp(Fm)_OH 浸 泡在100% TFA溶液中2 x 1分鐘以除去b〇c基團。將Boc 胺基酸(2_5 mmol)在 4ml DMF 中以 HBTU (2·0 mmol)和 DIEA (1_〇 mL)進行預活化,並在不預先中和肽·樹脂TFA鹽的 情況下進行耦合。 在最後組成肽鏈時,樹脂在DMF中以含有20%硫醇基乙醇 (mercaptoethanol)和 10% DIEA 處理 2 X 30 分鐘,除去 His 側鏈的DNP基團。然後浸泡在i〇〇0/〇 tfa溶液中2 X 2分 鐘,除去N末端Boc基團。在DMF中以1〇〇/0 DIEA中和肽-樹 脂後(1 X 1分鐘),透過15%乙醇胺/15%水/7〇% DMF反應 2 X 30分鐘,除去τ「ρ側鏈上的甲酸基團。然後以DMF和 DC Μ清洗肽-樹脂,並用減壓蒸乾。在含有茴香醚和二硫 基光學活性赤絲藻醇(dithiothreitol) (24 mg)的10 mL HF中 攪拌肽-樹脂,進行最後分離,反應溫度為〇〇C,反應時間約為 75分鐘。通入氮氣除去HF,剩餘物用醚沖洗(6 X 10 mL),再 以4N HOAc (6 X 10 mL)進行萃取。 水溶萃取物的肽混合物在反相預備HPLC以反相VYDAC® C18 柱進行純化(Nest Group,麻省 Southborough )。層析 -84- 1283684 柱在流速1 0 mL/min (溶液A =含有0· 1 % TFA的水;溶液B =含有0.1% TFA的乙腈)以線性梯度(20%到50%的溶液 B,洗提時間為105分鐘)進行洗提。以分析性HPLC收集及 檢測片段,將含有純產品的片段結合起來涑乾。以電喷霧質譜儀 M S (E S)分析法檢測最終產物的分子量。 實施例2 - 7 以下肽亦可以根據實施例1的步驟進行合成,並在肽組合過 程中以合適的胺基酸取代。 實施例 2 : (Abu8,β -Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 ; (SEQ ID NO.768) 實施例 3 : (Val8,β -Ala35)hGLP_1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.769), 實施例 4 : (β _Ala8,35)hGLP-1(7-36)NH2; ι (SEQ ID NO.770) 實施例 5 : (Abu8, Aib35)hGLP-1(7_36)NH2; (SEQ ID NO.771) 實施例 6 : (Val8,Aib35)hGLP-1(7-36)NH2 ; (SEQ ID NO.772) 實施例 7 : (β _Ala8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.773) 前述每個實施例都可根據上述程序製備,並在肽組合過程中 以合適的取代物替代初始物質。 其他實施例 1283684 根據以上描述,熟習此技藝者能夠輕易確認本發明的重要特 徵,並在不脫離本發明之精神與範圍内,當可做各種更動與修 正,以適應各種用途和條件。因此其他實施例亦包含在本申請專 利範圍中。
-86- 1283684 序列表 <110>應用科學硏究公司 <120〉GLP-1的類似物 <130> 129P-PCT2 <140> TW093104154 <141> 2004-2-19 <150> US 60/449,203 <151> 2003-02-19 <160〉 781 <170> Patentln version 3.2 <210〉 1 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222〉 (1)..(1) <223> N-Me-His <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C·端醯胺化. <400〉 1
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 第1頁 1283684 <210〉 2 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽·1 <220〉 <221〉MOD一RES <222〉 (1)..(1) <223> N-Me-His <220〉
<221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223> C-端醯胺化 <400〉 2
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30
<210〉 3 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (1)..(1) <223〉 N-Me-His <220> <221〉M0DJRES <222> (29*)..(29) <223〉 Aib 第2頁 1283684 <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 3
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30
<210〉 4 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222〉 (1)..(1) <223> N-Me-His <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala
<220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 4
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 <210> 5 <211〉 30 <212> PRT <213>人造序列 第3頁 1283684 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉MOD一RES <222> (29)..(29) <223〉 A6c <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 5
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 6 <211〉 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29)
<223> A5c <220〉 <223〉C_端醯胺化 <400〉 6
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30
<210> 7 <211〉 30 <212> PRT 第4頁 1283684 <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉MOD—RES <222〉 (29.(29) <223> D-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 7
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 8 <211〉 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
<221〉 MOD—RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 8
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15 第5頁 1283684
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 9 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (26)..(26)
<223> A5c <220〉 <221〉 M0DJRES <222> (29^..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 9
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 10 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (29)..(29) <223> Aib 第6頁 1283684 <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 10
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30
<210〉 11 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (18)..(18) <223〉 Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib
<220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 11
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Xaa Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 12 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 第7頁 1283684 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD— RES <222〉 (24)..(24) <223> Aib <220> <221〉MOD—RES <222> (29i..(29) <223> Aib <220>
<223〉C-端醯胺化 <400〉 12
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Xaa Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 13 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220>
<223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (19)..(19) <223> Aib <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 13 第8頁 1283684
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Xaa Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 14 <211〉 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1
<220> <221〉 MOD— RES <222> (10)..(10) <223> A6c <220> <221> MODJRES <222> (14)..(14) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib
<220> <223〉C-端醯胺化 <400> 14
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 15 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 第9頁 1283684 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD一RES <222> (10)..(10) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (23*)..(23) <223> A6c <220〉
<221> MOD 一 RES <222> (26*)..(26) <223> A6c <220〉 <221> M0D.RES <222> (297..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 15
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Xaa Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 16 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223:>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉M0DJRES <222> (14Τ..(14) <223> A6c 第10頁 1283684 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 16
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 17 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1
<220〉 <221〉 MOD 一RES <222> (14)..(14) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 17
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15 第11頁 1283684
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 18 <211〉 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
<221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 18
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Lys Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30
<210> 19 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (14)..(14) <223> A6c <220> <221〉 MOD— RES <222> (18)..(18) <223〉 Aib 第12頁 1283684 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 19
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15
Gin Xaa Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 20 <211〉 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> M0D—RES <222> (23)..(23) <223> A6c
<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 20
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 第13頁 1283684
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Xaa Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 21 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
<221〉MODJJES <222> (187..(18) <223> Aib <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (23)..(23) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (26*)..(26) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222〉 (29j..(29) <223〉 Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 21
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Xaa Ala Lys Glu Phe Xaa Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 22 <211〉 30 1283684 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> A6c <220> <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 22
His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 23 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽·1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (14)..(14) <223> Cha <220> <221〉 MOD一 RES <222> (29)..(29) <223〉 Aib 第15頁 <220〉 1283684 <223〉C-端醯胺化 <400〉 23
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 24 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列
<220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD 一 RES <222〉 (27^..(27) <223> A6c <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220>
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Xaa Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 25 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 第16頁 1283684 <220〉 <221> MOD一RES <222> (10)..(10) <223> A6c <220> <221〉MOD一RES <222> (14)..(14) <223> A6c <220〉 <221> MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223> C-端醯胺化 <400> 25
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 26 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (16)..(16) <223> Beta-Ala <220> <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib 第17頁 <220> 1283684 <223〉C-端醯胺化 <400〉 26
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 27 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列
<220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MODJRES <222> (16)..(16) <223> Aib <220> <221〉 MOD—RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220>
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 28 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 第18頁 1283684 <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (267..(26) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉
<223> C-端醯胺化 <400〉 28
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 29 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1
<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (18^..(18) <223> Aib <220〉
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Glu Xaa Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 30 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列
<220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉MOD一RES <222> (18)..(19) <223> Aib <220〉
<221〉MOD一RES <222> (267..(26) <223> Ac6 <220〉
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Glu Xaa Xaa Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 31 第20頁 1283684 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (10)..(10) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (14^..(14) <223> A6c <220〉 <221> MOD^RES <222> (18)..(19) <223> Aib <220〉 <221> M0D.RES <222> (26-)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (297..(29) <223〉 Aib <220〉 <223> C-端醯胺化 <400〉 31
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15
Glu Xaa Xaa Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 32 <211〉 30 <212> PRT <213〉人造序列 1283684 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽·1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29*)..(29) <223> Beta-Ala <220〉
<223〉C-端醯胺化 <400> 32
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 33 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列
<220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (267..(26) <223> A5c <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 第22頁 1283684 <400〉 33
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 34 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1
<220> <221> MOD—RES <222> (29)..(29) <223〉 Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 34
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 35 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD-RES <222> (18)..(18) <223> Aib 第23頁 1283684 <220〉 <221> MOD—RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 35
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Xaa Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30
<210> 36 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD 一 RES <222> (24)..(24) <223> Aib
<220> <221> MOD 一 RES <222〉 (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C_端醯胺化 <400〉 36
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Xaa Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 第24頁 1283684 <210> 37 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (19)..(19) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 37
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Xaa Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 38 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD 一 RES <222> (10)..(10) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (23)..(23) 第25頁 1283684 <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222> (29^..(29) <223> Bet a-Ala <220> <223〉C_端醯胺化 <400〉 38
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Xaa Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 39 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220>
<223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (14)..(14) <223〉 A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES . <222> (29)..(29) <223〉 Beta-Ala <220> <223〉C-端醯胺化 第26頁 1283684 <400〉 39
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 40 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉
<223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (147..(14) <223> A6c <220〉 <221〉MODJRES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉
<223〉C-端醯胺化 <400〉 40
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 41 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽_1 第27頁 1283684 <220> <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> B-Ala <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 41
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Lys Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 42 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (14)..(14) <223> A6c <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (18)..(18) <223> Aib <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223> C-端醯胺化 <400> 42
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Xaa Glu Gly 第28頁 1283684
Ser Tyr Leu Glu Gly 15
10 15
Gin Xaa Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 43 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD 一 RES <222> (237..(23) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220> <223> C-端醯胺化 <400> 43
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe Xaa Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 44 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 第29頁 1283684 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD— RES <222> (18)..(18) <223> Aib <220> <221〉 MOD— RES <222> (23)..(23) <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223> C-端醯胺化 <400〉 44
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Xaa Ala Lys Glu Phe Xaa Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 45 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (6)..(6) <223> A6c 第30頁 1283684 <220> <221〉MOD一RES <222> (297..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 45
His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30
<210〉 46 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (14)..(14) <223> Cha
<220> <221〉MODJRES <222> (29)..(29) <223〉 Beta·Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 46
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<221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 47
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Xaa Lys Xaa Arg 20 25 30
<210〉 48 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (16)..(16) <223> Beta-Ala <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29^..(29) <223〉 Beta-Ala 第32頁 1283684 <220> <223〉C_端醯胺化 <400> 48
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa 15 10 15
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<210> 49 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (167..(16) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala
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<220〉 <221〉 MOD— RES <222> (28)..(28) <223〉Lys (N-辛醯基) <220〉 <221〉 MODJRES <222> (29)..(29) <223〉 Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 52
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Ser Tyr Leu Glu Gly 15
1283684
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<220> <221〉MODJRES <222> (26)..(26) <223> A6c <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 54
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Glu Xaa Xaa Lys Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 55 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 第37頁 <220〉 1283684 <221〉MODJRES <222〉 (29.(29) <223> Aib <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (3〇T..(30) <223> D-Arg <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 55
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<220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 61
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Gly Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 71 <211> 31 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
<221> MOD 一 RES <222> (30)..(30) <223〉Lys(N-+四醯基) <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (3^..(31) <223> Aib <400〉 71
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Gly Xaa Xaa 20 25 30 第47頁 1283684 <210〉 72 <211> 31 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220>
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<220〉 <221〉MOD一RES <222> (30)..(30) <223> Lys(N-+四醯基) <220〉 <221〉MOD一RES <222> (31)..(31) <223> D-Ala <400〉 74
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<220>
<221〉 MOD— RES <222> (20)..(20) <223> Lys(N-午四醯基) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29^..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 78
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 第51頁 1283684 10 15
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<220> <221> MOD 一 RES <222> (20)..(20) <223> Lys(N-十六醯基) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 79
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<221> MOD 一 RES 第52頁 1283684 <222〉 (20). _(20) <223〉Lys(N-辛醯基) <220> <221〉MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 80
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<221〉MODJRES <222> (20)..(20) ,
<223> Lys(N斗四醯基) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 81
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Gin Ala Ala Xaa Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 第53頁 1283684 <210〉 82 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223〉Lys(N-十六醯基) <220〉 <221〉 M0DJRES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 82
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<221〉 MOD 一 RES 第54頁 1283684 <222〉 (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 83
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Gin Ala Ala Xaa Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 <210〉 84 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (20)..(20) <223> Lys(N-十四醯基) <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 84
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 <210〉 85 <211〉 30 第55頁 1283684 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (20)..(20) <223> Lys(N-十六醯基) <220〉 <221> M0D—RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223> C-端醯胺化 <400〉 85
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<220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (20)..(20) <223> Lys(N-辛醯基) <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220>
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<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (20)..(20) <223〉Lys (N-辛醯基) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223〉 Aib <220> <223> C-端醯胺化 <400〉 90
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<221> MOD 一 RES <222> (20)..(20) <223> Lys(N-十四醯基) <220> <221> MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 91
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Gin Ala Arg Xaa Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 <210> 92 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
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Gin Ala Arg Xaa Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 第60頁 1283684 20 25 30 <210> 93 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD—RES · <222> (2〇T..(20) <223> Lys(N-十醯基) <220> <221> MOD 一 RES <222> (297..(29) <223> Aib <220> <223> C-端醯胺化 <400〉 93
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Gin Ala Ala Xaa Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 <210〉 95 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
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Gin Ala Ala Xaa Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 <210〉 96 <211> 30 第62頁 1283684 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
<221〉 MOD—RES <222> (2〇i..(20) <223〉Lys(N-十六醯基) <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29*). .(29) <223> Beta-Ala
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<220>
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
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<221> MOD 一 RES 第66頁 1283684 <222> (28)..(28) <223〉Lys(N-十六醯基) <220〉 <221〉MOD—RES <222> (297..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 102
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 103 <211〉 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
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<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 104
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 第69頁 1283684
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<221〉 MOD 一 RES <222> (287..(28) <223〉Lys (N-午四醯基) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29^..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 109
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15 第71頁 1283684
Gin Ala Lys Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 110 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
<221〉MOD一RES <222> (28)..(28) <223> Lys(N-十六醯基) <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223> C-端醯胺化 <400〉 110
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Lys Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 111 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
<221〉M0DJRES 第72頁 1283684 <222〉 (29)..(29) <223> Aib <220> <221〉MODJRES <222> (3〇T..(30) <223〉Lys(N-辛醯基) <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 111
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 112 <211〉 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉MOD一RES <222> (29^..(29) <223> Aib <220> <221> MOD一RES <222〉 (30)..(30) <223> Lys(N-十四醯基) <220〉 <223> C-端醯胺化 <400〉 112
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15 第73頁 1283684
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 113 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
<221> MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <221> MOD一RES <222> (30)..(30) <223> Lys(N-十六醯基) <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 113
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 115 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221> MOD 一 RES <222> (30)..(30) <223〉Lys(N-+四醯基) <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 115
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 第75頁 1283684
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 117 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) 第76頁 1283684 <223〉 Aib <220> <221〉MODJRES <222> (30)..(30) <223> Lys(N-辛醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 117
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 118 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
<221〉 MOD—RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉MODJRES <222> (30)..(30) <223> Lys(N-十六醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 118
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Xaa 第77頁 1283684 20 25 30 <210〉 119 <211> 32 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Aib
<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (32)..(32) <223〉Lys(N-辛醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 119
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Gly Xaa 20 25 30
<210〉 120 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD— RES <222〉 (29.(29) <223> Aib 第78頁 <220〉 1283684 <221〉MOD一RES <222> (32i..(32) <223〉Lys(N-十醯基) <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 120
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<221〉 MOD— RES <222> (327..(32) <223> Lys(N-十四醯基) <220〉 <223> C-端醯胺化 <400> 121
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<223〉Lys(N-十六醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 122
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Gly Xaa 20 25 30
<210〉 123 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29^..(29) <223> Aib <220〉 <221〉MOD—RES <222> (31^..(31) <223> Aib 第80頁 1283684 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (32)..(32) <223> Lys(N_辛醯基) <220> <223> C端醯胺化 <400> 123
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210> 124 <211> 32 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib
<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (31)..(31) <223> Aib <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (32^..(32) <223> Lys(N-士—基) <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 124 第81頁 1283684
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 125 <211> 32 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1
<220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <221〉MOD一RES <222> (31)..(31) <223> Aib <220> <221〉 MOD-RES <222> (32)..(32)
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 127 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222〉(29孓.(29) <223〉 Aib 第83頁 1283684 <220> <221〉MOD一RES <222> (3li..(31) <223> Aib <220〉 <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223〉Lys(N-辛醯基) <220>
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<220> <221〉 MOD 一 RES <222〉 (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (3^..(31) <223〉 Aib <220〉 <221〉MODJRES <222> (32^..(32) 第84頁 1283684 <223〉Lys(N,十醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 128
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<210> 135 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210> 141 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD一RES <222> (28)..(28) <223> Lys(N-辛醯基) <220> <221〉 MOD— RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 141
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15 第93頁 1283684
Glu Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 142 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
<221〉MOD一RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (28)..(28) <223> Lys(N-辛醯基) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉
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<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (287..(28) <223> Lys(N-十四醯基) <220> <221〉 MOD— RES <222〉 (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 第95頁 1283684 <400> 144
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
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<221> MOD一RES <222> (28i..(28) <223〉Lys(N-十醯基) <220> <221〉MOD一RES <222> (29^..(29) <223> Beta-Ala <220>
<223〉C-端醯胺化 <400〉 146
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<220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (28)..(28) <223> Lys(N-辛醯基) <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 147
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<220〉 <221〉MOD一RES <222> (28^..(28) <223> Lys(N-十四醯基) <220> <221〉 MOD— RES <222〉 (29)..(29) <223〉 Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 148
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210> 149 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 第98頁 <220〉 1283684 <221〉MODJRES <222> (28)..(28) <223〉Lys(N-十六醯基) <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223〉 Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 149
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 150 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
<221〉 MODJRES <222> (28)..(28) <223> Lys(N-十醯基) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 150
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 第99頁 1283684
Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 151 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (287..(28) <223〉Lys(N-辛醯基) <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 151
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Gin Ala Lys Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 152 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
<221〉 MOD— RES <222〉 (28了..(28) <223〉Lys (N斗四釀基) 第100頁 1283684 <220〉 <221〉MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220> <223〉C·端醯胺化 <400> 152
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Gin Ala Lys Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210> 153 # <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉MODJRES <222> (28)..(28) <223> Lys(N-十六醯基) <220〉
<221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 153
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Lys Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 第101頁 1283684 <210> 154 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <220>
<221> MOD 一 RES <222> (3〇Τ..(30) <223> Lys(N-辛醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 154
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<221〉MOD一RES 第123頁 1283684 <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <221> MOD一RES <222> (3〇i..(30) <223> Lys(N-十醯基) <220> <223> C-端醯胺化 <400〉 186
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Glu Ala Ala Arg Glu Phe He Xaa Trp Leu Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 222 <211〉 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 第148頁 <220〉 1283684 <221〉MOD—RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222> (297..(29) <223> Aib <220〉 <221〉MOD一RES <222> (3〇y..(30) <223〉Lys(N-辛醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 222
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Glu Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 223 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉
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Glu Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 224 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉MOD一RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222〉(29了..(29) <223> Aib <220〉 <221> MOD—RES <222> (3〇i..(30) <223> Lys(N·十六醯基) <220〉 <223〉C_端醯胺化 <400〉 224
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Glu Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 225 <211> 30 第150頁 1283684 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉MOD一RES <222> (26)..(26) <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222〉 (29了..(29) <223〉 Aib <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (30)..(30) <223〉Lys(N-辛醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 225
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Glu Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 226 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (26)..(26) <223> A6c <220〉
<221〉 M0D_RES 第151頁 1283684 <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉MOD一RES <222〉 (30)..(30) <223〉Lys(N-十四醯基) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 226
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Glu Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Xaa Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 227 <211〉 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述.·人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一RES <222> (26)..(26) <223> A6c
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Glu Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210> 228 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (18)..(18) <223> Aib <220> <221〉 MOD—RES <222〉 (26)·.(26) <223> A6c <220〉 <221〉 MOD 一RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (30)..(30) <223〉Lys(N-辛醯基) <220> <223〉C_端醯胺化 <400〉 228
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 第162頁 1283684 <210> 241 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一RES <222> (1)..(1) <223> N-十四醯基-His <220〉 <221〉 MOD-RES <222> (29)..(29) <223〉 Beta-Ala <220〉 <223〉C_端醯胺化 <400〉 241
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 256 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽_1 <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (28)..(28) <223〉Asp( 1-(4-十四院基六氫吡畊)) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (29)..(29) <223> Aib 第172頁 1283684 <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 256
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30
<210〉 257 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的插述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (28)..(28) <223〉Asp(l-(4-十六院基六氫吡畊)) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib
<220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 257
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210> 258 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 第173頁 1283684 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉MOD—RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221> M0D—RES <222> (30)..(30) <223> Asp(l-(4-十院基六氫吡畊)) <220> <223〉C_端醯胺化 <400〉 258
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210> 259 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一RES <222> (29)..(29) <223〉 Aib <220〉 <221〉 MOD— RES <222> (30)..(30) <223〉Asp(l-(4_十二院基六氫吡畊) <220> <223〉C-端醯胺化 第174頁 1283684 <400> 259
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210> 260 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221> MOD 一 RES <222> (297..(29) <223> Aib <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (30)..(30) <223> Asp( 1 -(4-十六院基六氫吡畊)) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 260
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Gly Xaa 20 25 30 <210〉 263 <211> 32 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽_1 <220〉 <221〉MODJRES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (32)..(32) <223> Asp( 1-(4-十四院基六氫吡畊)) <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 263
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 276 <211〉 30 <212〉PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 第185頁 <220> 1283684 <221〉MOD一RES <222> (28)..(28) <223> Asp( 1-(4-十六院基六氫吡哄)) <220> <221〉MOD一RES <222> (297..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 276
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 第188頁 1283684 <210〉 281 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220>
<221〉 MOD— RES <222> (32)..(32) <223> Asp(l-(4-十院基六氫吡畊)) <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 281
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<210> 286 <211> 32 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD一 RES <222> (31)..(31) <223> Aib <220〉
<221〉 MOD— RES <222> (32)..(32) <223〉Asp( 1-(4-十二院基六氫吡畊)) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 286
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Gin Ala Xaa Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 398 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽·1 第262頁 1283684 <220> <221> MOD一RES <222> (10)..(10) <223> A6c <220> <221> MOD一RES <222〉 (14)..(14) <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222〉 (29)_ .(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 398
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 399 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (10)..(10) <223> A6c <220> <221〉 MOD— RES <222> (23)..(23) <223> A6c 第263頁 <220〉 1283684 <221> MOD一RES <222> (26)..(26) <223> Ac6 <220〉 <221〉MOD—RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉399
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gin Ala Ala Lys Glu Phe ^ Xaa Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 * 25 30 <210〉 400 <211> 30 <212〉 PRT <213〉 人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Xaa Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210> 401 <211> 30 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉MOD一RES <222> (14*). .(14) <223> A6c <220〉 <221〉MOD一RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 401
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 402 <211〉 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 第265頁 <220〉 1283684 <221〉 MOD 一 RES <222> (29i..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 402
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His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 第374頁 1283684 5 10 15
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His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg 20 25 30 <210〉 638 <211〉 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD—RES <222〉 (28)..(28) <223> Asp(l-(4-十烷基六氫吡畊)) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 638
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 第423頁 1283684 15 10 15
Gin Ala Ala Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 20 25 30 <210〉 639 <211> 30 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (28)..(28) <223〉Asp(l-(4-十二垸基六氫吡畊)) <220> <221〉 MOD一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 639
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<223> Asp( 1-(4-十六院基六氫吡畊)) <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 641
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Gin Ala Ala Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa Xaa Arg 第425頁 1283684 20 25 30 <210> 642 <211> 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221> MOD—RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (30)..(30) <223> Asp(l-(4-十烷基六氫吡畊)) <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 642
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<221〉 MOD— RES 第437頁 1283684 <222> (28)..(28) <223〉Asp(l-(4-十六烷基六氫吡畊)) <220> <221〉MOD一RES <222> (29*)..(29) <223> Aib <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 660
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His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
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<221〉 MOD 一 RES 第442頁 1283684 <222〉 (29)..(29) <223> Aib <220> <221〉MOD—RES <〇〇〇> (32) <223〉Asp(i:(4-十六院基六氫吡畊)) <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 668
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<223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (31)..(31) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (32)..(32) <223> Asp(l-(4十院基六氫吡畊)) <220〉 <223> C-端醯胺化 <400> 669
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Xaa 20 25 30 <210〉 708 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 第468頁 1283684 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (32)..(32) <223> Lys(N-(2-(4-十炔基-1·六氫吡畊)-乙醯基))) <220〉 <223〉C_端醯胺化 <400〉 708
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Gly Xaa 20 25 30 <210〉 709 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222〉 (29)..(29) <223> Aib <220> <221> MODJJES <222> (32)..(32) <223> Lys(N-(2-(4-十二炔基-1-六氫吡畊)-乙醯基)) <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 709
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Gly Xaa 20 25 30 <210〉 711 <211> 32 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib 第470頁 <220〉 1283684 <221> MOD—RES <222> (32)..(32) <223> Lys(N-(2-(4-十六炔基-1·六氫吡畊)-乙醯基)) <220> <223〉C-端醯胺化 <400> 711
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Gin Ala Arg Arg Glu Phe He Ala Trp Leu Val Arg Xaa Arg Gly Xaa 20 25 30 <210〉 712 φ <211> 32 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述··人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220>
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<223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <221> MOD 一 RES <222> (31)..(31) <223> Aib <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (32*)..(32) <223〉Lys(N-(2-(4-十六炔基-1·六氫吡畊)-乙醯基)) <220> <223〉C-端醯胺化 第473頁 1283684 <400〉 715
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Xaa <210〉 720 <211〉 31 <212〉 PRT <213〉人造序列 第476頁 1283684 <220> <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD-RES <222> (29)..(29) <223> Aib <220> <221〉MOD一RES <222> (31)..(31) <223> Aun <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400> 720
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Xaa <210〉 723 <211> 30 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD—RES <222> (29)..(29)
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Xaa 20 25 30 <210〉 729 <211> 31 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220> <221〉 MOD— RES <222〉 (29了..(29) <223> Beta-Ala <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (31)..(31) <223> D-Arg <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 729
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<221〉 MOD 一 RES <222> (2lT..(21) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (297..(29) <223> Bet a-Ala <220> <223〉C-端醯胺化 <400〉 730
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<221〉 MOD 一 RES <222〉 (21j..(21) <223> Aib <220〉 <221〉 MOD— RES <222〉 (29j..(29) <223> Beta-Ala <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (3lT..(31) <223〉 Beta-Ala <220〉 <223〉C-端醯胺化 <400〉 732
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 <210〉 738 <211> 31 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala 第487頁 1283684 <220> <223> C-端醯胺化 <400〉 738
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 第510頁 1283684 <210〉 777 <211〉 32 <212〉 PRT <213〉 Homo sapiens <220> <223> 示範性(7-38)hGLP-l <220> <223〉C-端醯胺化或未醯胺化 <400> 777
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Arg 20 25 30 <210> 778 <211〉 30 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220>
<223〉C-端醯胺化 <220〉 <221〉 MOD 一 RES <222> (1)..(1) <223> Tma-His <400〉 778
Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 .25 30 <210〉 779 第511頁 1283684 <211> 30 <212〉PRT <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列的描述:人工修飾人類類昇糖素肽-1 <220〉 <223〉C-端醯胺化 <220> <221〉 MOD 一 RES <222> (29)..(29) <223> Beta-Ala <400> 779
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Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 25 30 第513頁

Claims (1)

1283684 公告本 尨年午月/日修(更)正本 (2007年4月修正) 拾、申請專利範圍: 1_ 一種具有下列分子式之一的化合物, (SEQ ID N0.767) (SEQ ID N0.768) (SEQ ID N0.769) (SEQ ID NO.770) (SEQIDN0.771) (SEQ ID N0.772) (SEQ ID N0.773) (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)R1; (Abu8, p-Ala35)hGLP-1(7-36)R1; (Val8, p_Ala35)hGLP-1(7_36)R1; (p-Ala1 2)hGLP-1(7-36)R1; (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-36)R1; (Val8,Aib35)hGLP-1(7-36)R1 ;或 (β-Ala8, Aib35)hGLP-1(7-36)R1; 其中 R1 是指〇H,NH2,(CrCso)烷氧基,或 NH-X2-CH2_Z〇, 其中X2是一種(CrCu)碳氫化合物,Z〇是H,OH,C02H或 CONH2 ; 或製藥學上-可接受之鹽。 2_ 如申請專利範圍第1項的化合物,其中R1是NH2。 3. 如申請專利範圍第2項的化合物,其中該化合物是指: (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.767) (Abu8, p-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 ;或 (SEQ ID N0.768) (Abu8, Aib35)hGLP-1(7-3a)NH2; (SEQ ID N0.771) 或製藥學上可接受之鹽。 -87- 1 如申請專利範圍第3項的化合物,其中該化合物是指: 2 (Ser8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID N0.767) 1283684 (2007年4月修正) 或製藥學上可接受之鹽。 5. —種使受試者的GLP-1受體引發促進劑效果的醫藥組成物, 包含有效劑量的如申請專利範圍第1或2項的化合物或是其製 藥學上可接受之鹽。 6. —種用於治療受試者以下疾病的醫藥組成物,包含有效劑量 的如申請專利範圍第1或2項的化合物或是其製藥學上可 接受之鹽,該疾病選自··第一型糖尿病、第二型糖尿病、肥 胖病、胰高血糖素瘤、氣道内分泌失調、新陳代謝失調、關 節炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統疾病、血管再狹窄、及神 經退化紊亂疾病所組成的族群。 7. 如申請專利範圍第6項的醫藥組成物,其中該疾病是指第一 型糖尿病或第二型糖尿病。 -88-
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