CN1935839B - 胰高血糖素样肽-1的类似物 - Google Patents

胰高血糖素样肽-1的类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN1935839B
CN1935839B CN2006101595556A CN200610159555A CN1935839B CN 1935839 B CN1935839 B CN 1935839B CN 2006101595556 A CN2006101595556 A CN 2006101595556A CN 200610159555 A CN200610159555 A CN 200610159555A CN 1935839 B CN1935839 B CN 1935839B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hglp
aib
lys
arg
ala
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006101595556A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1935839A (zh
Inventor
董正欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Publication of CN1935839A publication Critical patent/CN1935839A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1935839B publication Critical patent/CN1935839B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)

Abstract

本发明涉及胰高血糖素样肽-1的肽类似物、其药学上可接受的盐、用这些类似物治疗哺乳动物的方法以及包含所述类似物的有用的药物组合物。

Description

胰高血糖素样肽-1的类似物
本发明是一件分案申请，原申请的申请日为：1999年12月7日；国际申请号为：PCT/EP99/09660；国家申请号为：99814187.9；发明创造名称为：胰高血糖素样肽-1的类似物。
技术领域
本发明涉及胰高血糖素样肽-1的肽类似物、其药学上可接受的盐、用这些类似物治疗哺乳动物的方法以及包含所述类似物的有用的药物组合物。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺(GLP-1)是通过胰高血糖素前身前高血糖素的组织特异性后-翻译加工在肠的L细胞中合成的(Varndell，J.M.等，《组织化学细胞化学杂志》，1985：33：1080-6)、并在进餐反应中释放到循环。GLP-1的血浆浓度从约15pmol/L空腹水平升至40pmol/L餐后峰值。已证实，对于升高血浆葡萄糖浓度，当口服给予葡萄糖时，血浆胰岛素的增加大概高于静脉内给药的三倍(Kreymann，B.等，Lancet 1987：2，1300-4)。这种胰岛素释放的饮食性增加，叫做肠促胰岛素作用，主要是体液性的，现在人们认为GLP-1是人的最有效的生理性肠促胰岛素。除了促胰岛素作用外，GLP-1还抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空(Wettergren A.等，《消化性疾病科学》1993：38：665-73)并可提高外周葡萄糖的使用(D’Alessio，D.A.等，《临床研究杂志》1994：93：2293-6)。
1994年，根据观察提出了GLP-1的治疗潜能，即GLP-1的皮下(s/c)单剂量可使非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者的餐后葡萄糖水平完全达到正常(Gutniak，M.K.，等，《糖尿病治疗》1994：17：1039-44)。人们认为这种作用是通过增加胰岛素释放和减少胰高血糖素来进行调节的。而且，已证实GLP-1的静脉内输注可延迟NIDDM患者的餐后胃排空(Williams，B.等，《临床内分泌代谢杂志》1996：81：327-32)。与磺酰脲不同，GLP-1的促胰岛素作用依赖于血浆葡萄糖浓度(Holz，G.G.4th，等，《自然》1993：361：362-5)。因此，低血浆葡萄糖浓度时的GLP-1调节的胰岛素释放的减少可防止重度低血糖。这种结合作用使GLP-1具有超出其它目前用于治疗NIDDM的试剂的独特的潜在治疗优势。
许多研究表明，当给健康人使用时，GLP-1可有效地影响糖血(glycemic)水平以及胰岛素和胰高血糖素浓度(Orskov，C，《糖尿病学》(Diabetologia)35：701-711，1992；Holst，J.J.等，“GLP-1在胰高血糖素III的糖尿病治疗中的效能”，《实验药理学手册》，LefevbrePJ，Ed.Berlin，Springer Verlag，1996，p.311-326)，这些作用是葡萄糖依赖性的(Kreymann，B.等，Lancet ii：1300-1304，1987；Weir，G.C.，等，《糖尿病》38：338-342，1989)。而且，它对于糖尿病患者也是有效的(Gutniak，M.，N.《英国医学杂志》226：1316-1322，1992；Nathan，D.M.等，《糖尿病治疗》15：270-276，1992)，使II型糖尿病患者的血糖水平达到正常(Nauck，M.A.等，《糖尿病学》(Diagbetologia)36：741-744，1993)，和改善I型糖尿病患者的糖血(glycemic)控制(Creutzfeldt，W.O.等，《糖尿病治疗》19：580-586，1996)，增加其用作治疗剂的可能性。
但是，GLP-1在代谢上是不稳定的，在体内的血浆半衰期(t1/2)仅为1-2分钟。外源性给药的GLP-1也会快速降解(Deacon，C.F.等，《糖尿病》44：1126-1131，1995)。这种代谢不稳定性限制了天然GLP-1的治疗效能。因此，需要一种较天然GLP-1更有效或代谢上更稳定的GLP-1类似物。
发明内容
一方面，本发明涉及式(I)化合物，
(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，
(I)
其中：
A7是L-His，Ura，Paa，Pta，Amp，Tma-His，des-氨基-His，或删除；
A8是Ala，D-Ala，Aib，Acc，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；
A9是Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；
A10是Gly，Acc，β-Ala或Aib；
A11是Thr或Ser；
A12是Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，β-Nal，Cha，Trp或X1-Phe；
A13是Thr或Ser；
A14是Ser或Aib；
A15是Asp或Glu；
A16是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala或Cha；
A17是Ser或Thr；
A18是Ser或Thr；
A19是Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，β-Nal或X1-Phe；
A20是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X1-Phe；
A21是Glu或Asp；
A22是Gly，Acc，β-Ala，Glu或Aib；
A23是Gln，Asp，Asn或Glu；
A24是Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；
A25是Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；
A26是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；
A27是Glu Asp，Leu，Aib或Lys；
A28是Phe，Pal，β-Nal，X1-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；
A29是Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala或Phe；
A30是Ala，Aib或Acc；
A31is Trp，β-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib或Cha；
A32是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X1-Phe或Ala；
A33是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，Lys或X1-Phe；
A34是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；
A35是Gly，β-Ala，D-Ala，Gaba，Ava，HN-(CH2)m-C(O)，Aib，Acc或一种D-氨基酸；
A36是L-或D-Arg，D-或L-Lys，D-或L-hArg，D-或L-或Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN＝CH((CH2)e-X3)-C(O)或删除；
A37是Gly，β-Ala，Gaba，Ava，Aib，Acc，Ado，Arg，Asp，Aun，Aec，HN-(CH2)m-C(O)，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，一种D-氨基酸，或删除；
A38是D-或L-Lys，D-或L-Arg，D-或L-hArg，D-或L-Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)Ava，Ado，Aec或删除；
A39是D-或L-Lys，D-或L-Arg，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，Ava，Ado，Aec或删除；
每次出现的X1分别选自(C1-C6)烷基，OH和卤素；
R1为OH，NH2，(C1-C30)烷氧基，或NH-X2-CH2-Z0，其中X2为(C1-C12)烃部分，Z0为H，OH，CO2H或CONH2；
Figure S061F9555620061012D000051
或-C(O)-NHR12，其中每次出现的X4分别为-C(O)-，-NHC(O)-或-CH2-，其中每次出现的f分别为1-29的整数(包括29)；
R2和R3各自分别选自H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)链烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羟基(C1-C30)烷基，羟基(C2-C30)链烯基，羟苯基(C1-C30)烷基，和羟萘基(C1-C30)烷基；或R2和R3之一为(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，C(O)X5，或
Figure S061F9555620061012D000054
其中Y为H，OH或NH2；r为0-4；q为0-4；X5为(C1-C30)烷基，(C2-C30)链烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羟基(C1-C30)烷基，羟基(C2-C30)链烯基，羟苯基(C1-C30)烷基或羟萘基(C1-C30)烷基；
每次出现的e分别是1-4的整数(包括4)；
每次出现的m分别是5-24的整数(包括24)；
每次出现的n分别是1-5的整数(包括5)；
每次出现的R10和R11分别是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH)(NH2))或以及
每次出现的R12和R13分别为(C1-C30)烷基；条件是：
当A7为Ura，Paa或Pta，则删除R2和R3；
当R10为(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH)(NH2))或则R11为H或(C1-C30)烷基；
(i)至少一种式(I)化合物的氨基酸与hGLP-1(7-36，-37或-38)NH2或hGLP-1(7-36，-37或-38)OH的天然序列不同；
(ii)式(I)化合物不是hGLP-1(7-36，-37或-38)NH2或hGLP-1(7-36，-37或-38)OH的类似物，其中单个位置被Ala取代；
(iii)式(I)化合物不是(Arg26，34，Lys38)hGLP-1(7-38)-E，(Lys26(Nε-链烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Lys34(Nε-链烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Lys26，34-双(Nε-链烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E，(Arg26，Lys34(Nε-链烷醇基))hGLP-1(8-36，-37或-38)-E，(Arg26，34，Lys36(Nε-链烷醇基))hGLP-1(7-36，-37或-38)-E或(Arg26，34，Lys38(Nε-链烷醇基))hGLP-1(7-38)-E，其中E为-OH或-NH2；
(iv)式(I)化合物不是Z1-hGLP-1(7-36，-37或-38)-OH，Z1-hGLP-1(7-36，-37或-38)-NH2，其中Z1选自：
(a)(Arg26)，(Arg34)，(Arg26，34)，(Lys36)，(Arg26，Lys36)，(Arg34，Lys36)，(D-Lys36)，(Arg36)，(D-Arg36)，(Arg26，34，Lys36)或(Arg26，36，Lys34)；
(b)(Asp21)；
(c)(Aib8)，(D-Ala8)和(Asp9)中的至少一种；以及
(d)(Tyr7)，(N-酰基-His7)，(N-烷基-His7)，(N-酰基-D-His7)或(N-烷基-D-His7)；
(v)式(I)化合物不是(a)-(d)组所列出的取代物的任意两种的组合；以及
(vi)式(I)化合物不是(N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36或-37)，(Glu15)hGLP-1(7-36或-37)，(Asp21)hGLP-1(7-36或-37)或(Phe31)hGLP-1(7-36或-37)或其药学上可接受的盐。
前面所述化合物组中的优选化合物是，其中A11为Thr；A13为Thr；A15为Asp；A17为Ser；A18为Ser或Lys；A21为Glu；A23为Gln或Glu；A27为Glu，LEU，Aib或Lys；和A31为Trp，Phe或β-Nal的化合物；或其药学上可接受的盐。
前面所述化合物组中的优选化合物是，其中A9为Glu，N-Me-Glu或N-Me-Asp；A12为Phe，Acc，β-Nal或Aic；A16为Val，Acc或Aib；A19为Tyr或β-Nal；A20为Leu，Acc或Cha；A24为Ala，Aib或Acc；A25为Ala，Aib，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A28为Phe或β-Nal；A29为Ile或Acc；A30为Ala或Aib；A32为Leu，Acc或Cha；以及A33为Val，Lys或Acc的化合物；或其药学上可接受的盐。
前面所述化合物组中的优选化合物是，其中A8为Ala，D-Ala，Aib，A6c，A5c，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；A10为Gly；A12为Phe，β-Nal，A6c或A5c；A16为Val，A6c或A5c；A20为Leu，A6c，A5c或Cha；A22为Gly，β-Ala，Glu或Aib；A24为Ala或Aib；A29为Ile，A6c或A5c；A32为Leu，A6c，A5c或Cha；A33为Val，Lys，A6c或A5c；A35为Aib，β-Ala，Ado，A6c，A5c，D-Arg或Gly；和A37为Gly，Aib，β-Ala，Ado，D-Ala，Ava，Asp，Aun，D-Asp，D-Arg，Aec，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或删除的化合物；或其药学上可接受的盐。
前面所述化合物组中的优选化合物是，其中每次出现的X4为-C(O)-；R1为OH或NH2的化合物；或其药学上可接受的盐。
前面所述化合物组中的优选化合物或其药学上可接受的盐是以下化合物，其中R2为H，R3为(C1-C30)烷基，(C2-C30)链烯基，(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，
或
式(I)的优选化合物是，其中A8为Ala，D-Ala，Aib，A6c，A5c，N-Me-Ala，N-Me-D-Ala或N-Me-Gly；A10为Gly；A12为Phe，β-Nal，A6c或A5c；A26为Val，A6c或A5c；A20为Leu，A6c，A5c或Cha；A22为Gly，β-Ala，Glu或Aib；A24为Ala或Aib；A29为Ile，A6c或A5c；A32为Leu，A6c，A5c或Cha；A33为Val，Lys，A6c或A5c；A35为Aib，β-Ala，Ado，A6c，A5c D-Arg或Gly；和A37为Gly，Aib，β-Ala，Ado，D-Ala，Ava，Asp，Aun，D-Asp，D-Arg，Aec，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或删除；每次出现的X4为-C(O)-；每次出现的e分别为1或2；R1为OH或NH2；R10为(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基或
Figure S061F9555620061012D000081
且R11为H的化合物，或其药学上可接受的盐。
前面所述化合物的更优选是以下化合物，其中R10为(C4-C20)酰基，(C4-C20)烷基磺酰基或
Figure S061F9555620061012D000082
或其药学上可接受的盐。
式(I)的更优选化合物是具有下式的化合物：
(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，
((Nα-HEPES-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，
((Nα-HEPA-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Ne-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十四烷基-哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-十四烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH或
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)-OH，
或其药学上可接受的盐。
前面所述化合物的更优选化合物是下式化合物：
(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2，或
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH，
或其药学上可接受的盐。
式(I)的其他更优选化合物是具有下式的化合物：
(Aib8，35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，24，35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Glu26，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基)hGLP-1(7-36)OH，
(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基)hGLP-1(7-36)OH，
(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2，
(Aib8，17，35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2，
(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2，
(Aib8，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2，
(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2，
(Aib8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，β-Ala35，Arg38)hGLP-(7-38)NH2，
(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2，
(Aib8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2；
(Aib8，35，Arg26，34，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2，
(Aib8，B-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP-1(7-37)-NH2，
(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2，
(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2，
(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2，或
(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2，
或其药学上可接受的盐。
另一更优选的式(I)化合物是在下面本公开说明书的实施例部分特别列举的每一种化合物，或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它包括有效量的上述式(I)化合物、或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
还有，本发明提供了一种从需要的患者的GLP-1受体中引起兴奋剂作用的方法，它包括给予上述患者有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种对需要的患者治疗其选自以下的疾病的方法，该疾病为I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、胰高血糖素瘤、导气管分泌性疾病、代谢性疾病、关节炎、骨质疏松、中枢神经系统疾病、再狭窄和神经变性疾病、肾衰竭、充血性心衰、肾病综合症、肝硬化、肺水肿、高血压、和进食减少的疾病，这种方法包括给予上述患者有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。前面所述方法的一种优选方法是所治疗的疾病为I型糖尿病或II型糖尿病。
除了N-末端氨基酸外，本公开说明书中的所有氨基酸的缩写(如Ala)代表-NH-CH(R)-CO-的结构，其中R为氨基酸的侧链(如，Ala的CH3)。对于N-末端氨基酸，缩写代表(R2Rn)-N-CH(R)-CO-的结构，其中R为氨基酸的侧链，R2和R3如上所述，除了当A7为Ura、Paa或Pta时，由于认为Ura，Paa和Pta是des-氨基酸，这种情况下R2和R3不存在。Amp、β-Nal、Nle、Cha、3-Pal、4-Pal和Aib分别是下列氨基酸的缩写：4-氨基苯基丙氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(4-吡啶基)丙氨酸、和α-氨基异丁酸。
其它氨基酸的定义为：Ura为尿刊酸；Pta为(4-吡啶基硫代)乙酸；Paa为反-3-(3-吡啶基)丙烯酸；Tma-His为N，N-四甲基脒基组氨酸；N-Me-Ala为N-甲基-丙氨酸；N-Me-Gly为N-甲基-甘氨酸；N-Me-Glu为N-甲基-谷氨酸；Tle为叔-丁基甘氨酸；Abu为α-氨基丁酸；Tba为叔-丁基丙氨酸；Orn为鸟氨酸；Aib为α-氨基异丁酸；β-Ala为β-丙氨酸；Gba为γ-氨基丁酸；Ava为5-氨基戊酸；Ado为12-氨基月桂酸，Aic为2-氨基1，2-二氢化茚-2-羧酸；Aun为11-氨基十二烷酸；以及Aec为4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪，其结构为：
Figure S061F9555620061012D000121
Acc意指选自以下的氨基酸：1-氨基-1-环丙烷羧酸(A3c)；1-氨基-1-环丁烷羧酸(A4c)；1-氨基-1-环戊烷羧酸(A5c)；1-氨基-1-环己烷羧酸(A6c)；1-氨基-1-环庚烷羧酸(A7c)；1-氨基-1-环辛烷羧酸(A8c)；和1-氨基-1-环壬烷羧酸(A9c)。在上式中，羟烷基、羟苯基烷基和羟萘基烷基可含有1-4羟基取代基。COX5代表-C＝O·X5。C＝O·X5的例子包括，但不限于，乙酰基和苯基丙酰基。
Lys(Nε-链烷醇基)意指下列结构：
Lys(Nε-烷基磺酰基)意指下列结构：
Figure S061F9555620061012D000123
Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基))意指下列结构：
前面结构中的变量n为1-30。Lys(Nε-ace-链烷醇基)意指下列结构：
本文所用其它缩写的全名如下：Boc为叔丁氧基羰基，HF为氟化氢，Fm为甲酰基，Xan为呫吨基，Bzl为苄基，Tos为甲苯磺酰基，DNP为2，4-二硝基苯基，DMF为二甲基甲酰胺，DCM为二氯甲烷，HBTU为2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(uronium)，DIEA为二异丙基乙胺，HOAc为乙酸，TFA为三氟乙酸，2CIZ为2-氯苄氧基羰基，2BrZ为2-溴苄氧基羰基，OcHex为O-环己基，Fmoc为9-芴基甲氧基羰基，HOBt为N-羟基苯并三唑，PAM树脂为4-羟甲基苯基乙酰氨基甲基树脂。
术语“卤”包括氟、氯、溴和碘。
术语“(C1-C30)烃部分”包括烷基、链烯基和炔基，在链烯基和炔基中为C2-C30。
本发明的肽在这也可表示为另一种形式，例如(A5c8)hGLP-1(7-36)NH2，含有位于圆括号的第一组间的天然序列的取代氨基酸(如，hGLP-1中的Ala8的A5c8)。缩写GLP-1意指胰高血糖素样肽-1；hGLP-1意指人的胰高血糖素样肽-1。圆括号之间的数是指肽中的氨基酸数(例如，hGLP-1(7-36)是人GLP-1的肽序列的7-36氨基酸)。hGLP-1(7-37)的序列列在Mojsov，S.，《国际肽蛋白质研究杂志》(Int.J.Peptide Protein Res，.)40，1992，pp.333-342中。hGLP-1(7-36)NH2中的NH2表示肽的C-端被酰胺化。hGLP-1(7-36)表示C-端为游离酸。在hGLP-1(7-38)中，37位和38位的残基分别为Gly和Arg。
本发明的肽可通过标准的固相肽合成法来制备，参见例如Stewart，J.M.等，《固相合成》(Pierce化学公司，第二版，1984)。上述通式的取代基R和R3可通过本领域已知的标准方法与N-末端氨基酸的游离胺相连。例如，烷基基团，如(C1-C30)烷基，可通过还原烷化作用连接。羟基烷基基团，如，(C1-C30)羟基烷基，也可通过还原烷化作用连接，其中游离羟基被叔丁基酯保护。酰基基团，如，COE1，可通过偶联游离酸而连接，例如，E1COOH，通过在亚甲基氯化物中将完全树脂与3摩尔当量游离酸和二异丙基二亚胺碳混合1小时、而与N末端氨基酸的游离胺相连。如果游离酸包含游离羟基，例如对-羟苯基丙酸，则应该用另外3摩尔当量HOBT进行偶联。
当R1为NH-X2-CH2-CONH2时，(即，Z0＝CONH2)，用与MBHA树脂偶联的BocHN-X2-CH2-COOH开始肽的合成。如果R1为NH-X2-CH2-COOH时，(即，Z0＝COOH)，用与PAM树脂偶联的BocHN-X2-CH2-COOH开始肽的合成。对于这一特定步骤，使用了4摩尔当量的Boc-HN-X2-COOH、HBTU和HOBt以及10摩尔当量DIEA。偶联时间约8小时。
按如下方法合成被护氨基酸1-(N-叔-丁氧基羰基-氨基)-1-环己烷羧酸(Boc-A6c-OH)。将19.1g(0.133mol)的1-氨基-1-环己烷羧酸(AcrosOrganics，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)溶解在200ml二
Figure 061F95556_0
烷和100ml水中。在其中加入67ml的2N NaOH。将该溶液在冰水浴中冷却。在此溶液中加入32.0g(0.147mol)的二-叔-丁基-碳酸氢盐。在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后在减压下去除二
Figure 061F95556_1
烷。在剩余的水溶液中加入200ml的乙酸乙酯。在冰水浴中冷却混合物。加入4N HCl将含水层的pH调至约3。分离有机层。用乙酸乙酯(1×100ml)提取含水层。混合两有机层并用水(2×150ml)洗涤，经无水MgSO4干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。在乙酸乙酯/己烷中将残余物重结晶。得到9.2g纯产物，产率为29％。
按与Boc-A6c-OH类似的方法合成Boc-A5c-OH。本领域普通技术人员可根据本文教导所指示的方法、按类似方式制备其它被护Acc氨基酸。
在本发明含A5c、A6c和/或Aib的GLP-1类似物的合成中，对于这些残余物和紧随其后的残余物，偶联时间为2小时。例如(Tma-His7)hGLP-1(7-36)NH2的合成，在最后的偶联反应中，将4ml的DMF中的HBTU(2mmol)和DIEA(1.0ml)与肽-树脂的N-末端游离胺反应，偶联时间约2小时。
上述通式的取代基R2和R3可通过本领域已知的标准方法与N-末端氨基酸的游离胺相连。例如，烷基基团，如(C1-C30)烷基，可通过还原烷基化作用连接。羟基烷基基团，如，(C1-C30)羟基烷基，也可通过还原烷基化作用连接，其中游离羟基被叔丁基酯保护。酰基基团，如，COX1，可通过偶联游离酸而连接，例如，X1COOH，通过在亚甲基氯化物中将完全树脂与3摩尔当量游离酸和二异丙基二亚胺碳混合1小时、而与N-末端氨基酸的游离胺相连。如果游离酸包含游离羟基，例如对-羟苯基丙酸，则应该用另外3摩尔当量HOBT进行偶联。
根据下列方法可测定本发明化合物作为GLP-1结合化合物的活性。
细胞培养：
将表达GLP-1受体的RIN 5F大鼠胰岛瘤细胞(ATCC-# CRL-2058，美国模式培养物保藏所，Manassas，VA)在含10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中培养，并在约37℃保持在5％ CO2/95％空气的湿润大气中。
放射性配体结合：
采用Brinkman Polytron(Westbury，NY)(设为6、15秒)、通过RIN细胞在20ml冰冷的50mM Tris-HCl中的均化制备用于放射性配体研究的膜。通过离心(39,000g/10分钟)洗涤匀浆两次，将最终的沉淀再悬浮于含2.5mMMgCl2、0.1mg/ml杆菌肽(Sigma Chemical，St.Louis，MO)和0.1％BSA的50mM Tris-HCl中。为了测定，用含有或不含0.05ml未标记竞争试验肽的0.05nM(125I)GLP-1(7-36)(-2200 Ci/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)培养等份部分(0.4ml)。培养100分钟(25℃)，通过经GF/C滤纸(Brandel，Gaithersburg，MD)的快速过滤后从游离(free)分离出结合(125I)GLP-1(7-36)，该滤纸之前在0.5％聚乙烯亚胺中浸湿。然后用5ml等份冰冷50mM Tris-HCl洗涤滤纸三次，通过γ光谱测定法(Wallac LKB，Gaithersburg，MD)计算残留在滤纸上的结合放射性。将特异性结合定义为总(125I)GLP-1(7-36)结合减去1000nM GLP1(7-36)的结合(Bachem，Torrence，CA)。
本发明肽可以是药学上可接受的盐的形式。这些盐例如包括，但不限于，与有机酸(例如，醋酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、或扑酸)形成的盐，与无机酸(例如，盐酸、硫酸、或磷酸)形成的盐，和与聚合酸(例如，鞣酸、羧甲基纤维素、聚乳酸、聚乙二醇酸、或聚乳酸-聚乙二醇酸的共聚物)形成的盐。制备本发明肽的盐的典型方法在本领域是公知的，它可通过标准的盐交换法来完成。因此，可以将本发明肽的TFA盐(采用制备HPLC、用含缓冲溶液的TFA洗脱对肽进行纯化而得到的TFA盐)转化成另一种盐，例如通过将肽溶解在少量0.25 N醋酸水溶液中得到的醋酸盐。将所得到的溶液用于半制备HPLC柱(Zorbax，300 SB，C-8)。用下列溶液洗脱该柱：(1)0.1N醋酸铵水溶液洗脱0.5小时；(2)0.25N醋酸水溶液洗脱0.5小时；和(3)4ml/分钟流速的线性梯度(20％-100％溶液B30分钟)(溶液A为0.25N醋酸水溶液；溶液B为80∶20乙腈/水中的0.25N醋酸)。收集含肽的部分并冷冻至干。
如本领域技术人员所公知的，GLP-1的已知有效的用途是不同的且范围很广的(参见，Todd，J.F.等，《临床科学》，1998，95，pp.325-329；和Todd，J.F.等，《欧洲临床研究杂志》，1997，27，pp.533-536)。因此，为引起兴奋剂作用而给予本发明化合物可以产生同样效果，并可用作GLP-1。可以将GLP-1的这些不同用途总结如下，治疗：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、胰高血糖素瘤、导气管分泌性疾病、代谢性疾病、关节炎、骨质疏松、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、肾衰竭、充血性心衰、肾病综合征、肝硬化、肺水肿、高血压、和进食减少的疾病。引起患者的拮抗剂作用的本发明的GLP-1类似物可用于治疗下列疾病：低血糖以及与胃切除术和小肠切除术有关的吸收障碍综合症。
因此，本发明包括其范围内的药物组合物，该组合物包括一种活性成分、至少一种式(I)化合物以及一种药学上可接受的载体。
本发明组合物中的活性成分的剂量可以不同；但是，活性成分的量必须能获得适当的剂型。所选择的剂量根据所需治疗效果、给药途径和治疗周期而改变。一般来说，本发明活性成分的有效量为1×10-7-200mg/kg/天，优选1×10-4-100mg/kg/天，可以单剂量给药或分成多剂量给药。
本发明化合物可以经口服、非肠道的(如肌内、腹膜内、静脉内、或皮下注射、或植入)、鼻的、阴道的、直肠的、舌下的、或局部的给药途径进行给药，并可与药学上可接受的载体进行配制以提供适合于每一种给药途径的剂型。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体混合，该载体例如蔗糖、乳糖、或淀粉。这些剂型作为正常使用也可包括除惰性稀释剂外的其它物质，例如，如硬脂酸镁的润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂中，这些剂型也可包括缓冲剂。片剂和丸剂可另外用肠衣制备。
口服的液体剂型包括药学上可接受的、含本领域通常使用的惰性稀释剂如水的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂、酏剂。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
本发明用于非肠道给药的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液或乳剂。非水溶剂或赋形剂例如丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和玉米油、明胶、可注射的有机酯例如油酸乙酯。这些剂型也可包含诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂之类的辅助剂。可以通过以下方法进行灭菌，例如经细菌存留过滤器过滤，在组合物中加入灭菌剂，照射组合物，或加热组合物。也可将它们制成无菌固体组合物的形式，使用前立即将其溶解在无菌水、或一些其它可注射的无菌介质中。
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，除了活性物质外，它可包含赋形剂，例如可可脂或栓剂蜡。
也可用本领域公知的赋形剂制备鼻或舌下给药的组合物。
另外，本发明化合物可以以持续释放组合物的形式给药，例如在下列专利和专利申请中所述，美国专利No.5,672,659公开了含生物活性剂和聚酯的持续释放组合物，美国专利No.5,595,760公开了含胶凝形式的生物活性剂的持续释放组合物，1997年9月9日提交的美国专利申请No.08/929,363公开了含生物活性剂和壳聚糖的聚合持续释放组合物，1996年11月1日提交的美国专利申请08/740,778公开了含生物活性剂和环糊精的持续释放组合物，1998年1月29日提交的美国专利申请09/015,394公开了含生物活性剂的可吸收持续释放组合物，1998年7月23日提交的美国专利申请No.09/121,653公开了一种在水包油过程中制备含诸如肽的治疗剂的微颗粒的方法，1998年8月10日提交的美国专利申请No.09/131,472公开了含诸如肽和磷酸化聚合物的治疗剂的复合体，1998年11月2日提交的美国专利申请No.09/184,413公开了含诸如肽和具有非可聚合的内酯的聚合物的治疗剂的复合体。前面所述专利和申请的教导在此引作参考。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同。还有，本文的所有出版物、专利申请、专利和其它参考资料在此引作参考。
下列实施例描述了制备本发明肽的合成方法，这些方法对于本领域技术人员来说是公知的。其它方法对于本领域技术人员来说也是公知的。这些实施例是为了举例说明、而不是以任何方式限定本发明的范围。
Boc-β Ala-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH和Boc-D-Asp(OcHex)是从NovaBiochem，San Diego，California购得。Boc-Aun-OH是从Bachem，King ofPrussia，PA购得。Boc-Ava-OH和Boc-Ado-OH是从Chem-Impex International，Wood Dale，IL.购得。Boc-Nal-OH是从Synthetech，Inc.Albany，OR购得。
具体实施方式
实施例1
(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2
在应用生物系统(Foster City，CA)430A型肽合成器中合成标题肽，将该合成器改进以进行加速的Boc-化学固相合成。参见Schnolzer等，《国际肽蛋白质研究杂志》90：180(1992)。使用含0.91mmol/g取代物的4-甲基二苯甲胺(MBHA)树脂(Peninsula，Belmont，CA)。使用具有下列保护侧链的Boc氨基酸(Bachem，CA，Torrance，CA；Nova Biochem.，LaJolla，CA)：Boc-Ala-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Tyr(2BrZ)-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Lys(2CIZ)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Aib-OH，Boc-Glu(OcHex)-OH和Boc-Trp(Fm)-OH。在0.20mmol规模内进行合成。用100％TFA处理2×1分钟以去除Boc基团。在4ml的DMF中用HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)使Boc氨基酸(2.5mmol)预激活，并在没有前面所述的肽-树脂TFA盐的中和作用的情况下进行偶联。除了Boc-Aib-OH残基和下列残基Boc-Lys(2CIZ)-OH和Boc-His(DNP)-OH的偶联时间为2小时外，偶联时间均为5分钟。
在肽链组合结束时，用DMF中的20％巯基乙醇/10％DIEA溶液处理树脂2×30分钟，以去除His侧链上的DNP基团。然后通过用100％TFA处理2×2分钟去除N-末端Boc基团。用DMF(1×1分钟)中的10％DIEA中和肽——树脂后，通过用15％乙醇胺/15％水/70％DMF溶液处理以去除侧链Trp上的甲酰基基团。用DMF和DCM洗涤肽——树脂，并在减压下干燥。在0℃、通过在含1ml茴香醚和二硫苏糖醇(24 mg)的10ml HF中搅拌肽——树脂75分钟、以进行最终裂解。通过氮流去除HF。用乙醚(6×10ml)洗涤残余物、并用4N HOAc(6×10ml)提取。
在反相制备高压液相色谱(HPLC)上用反相VYDAC
Figure 061F95556_2
 C18柱(NestGroup，Southborough，MA)纯化水提物中的肽混合物。用线性梯度(20％-50％溶液105分钟以上)以10ml/分钟的流速(溶液A＝含0.1％TFA的水；溶液B＝含0.1％TFA的乙腈)洗脱该柱。收集各部分并在分析HPLC上检测。混合含纯产物的那些部分并冷冻至干。得到135mg白色固体。根据分析HPLC的分析纯度为98.6％。电喷射质谱学(MS(ES))分析得到分子量为3339.7(与3339.7的计算分子量一致)。
实施例2
((Nα-HEPES-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2
可按如下合成标题化合物(HEPES为(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸))：根据实施例1的方法组合在MBHA树脂(0.20mmol)上的肽(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2后，用100％TFA处理肽——树脂(2×2分钟)，并用DMF和DCM洗涤。然后用DMF中的10％DIEA中和该树脂2分钟。用DMF和DCM洗涤后，用DMF中的0.23mmol的2-氯-乙烷磺酰氯和0.7mmol的DIEA处理1小时。用DMF和DCM洗涤树脂、并用1.2mmol的2-羟乙基哌嗪处理约2小时。在最终肽从树脂的HF裂解之前，用DMF和DCM洗涤树脂、并用不同试剂((1)DMF中的20％巯基乙醇/10％DIEA和(2)15％乙醇胺/15％水/70％DMF)处理以去除上述His侧链上的DNP基团和Trp侧链上的甲酰基基团。
实施例3
((Nα-HEPA-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2
除了用2-溴乙酸酐代替2-氯-1-乙烷磺酰氯外，可大体上按实施例2所述的制备((Naα-HEPES-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2的方法制备标题化合物(HEPA为(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙酰基))。
实施例4
(Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
使用适当的被护氨基酸、大体上按实施例1所述的方法合成标题化合物。MS(ES)测得分子量为3325.7，计算的MW＝3325.8，纯度＝99％，产率＝85mg。
本发明其它化合物的合成也可大体上按照实施例1所述的合成(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2的相同方法进行，但应根据所需的肽使用适当的被护氨基酸。
实施例5
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2
除了本实施例中使用了Fmoc-Lys(Boc)-OH外，所用的Boc氨基酸与实施例1所述的(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2合成中的相同。在摇动器中手工将第一氨基酸残基与树脂偶联。将2.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH溶解在DMF中的4ml的0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml的DIEA。摇动混合物约2分钟。然后在溶液中加入0.2mmol MBHA树脂(取代物＝0.91mmol/g)。摇动该混合物约1小时。用DMF洗涤该树脂、并用100％TFA处理2×2分钟以去除Boc保护基团。用DMF洗涤树脂。用4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0ml)使豆蔻酸(2.5mmol)预激活2分钟、并与Fmoc-Lys-树脂偶联。偶联时间约1小时。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的25％哌啶处理2×20分钟、以去除Fmoc保护基团。用DMF洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中。肽合成和纯化的以下步骤与实施例1中的(Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2的合成相同。得到43.1mg呈白色固体的标题化合物。根据分析HPLC的分析纯度为98％。电喷射质谱学分析得到分子量为3577.7，与计算分子量3578.7一致。
实施例6-8
用适当的被护氨基酸和适当酸代替实施例5中的豆蔻酸、大体上按照实施例5所述的方法合成实施例6-8化合物。
实施例6：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；产率＝89.6mg；MS(ES)＝3577.2，计算MW＝3578.7；纯度96％。
实施例7：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；产率＝63.3mg；MS(ES)＝3818.7；计算MW＝3819.5；纯度96％。
实施例8：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；产率＝57.4mg；MS(ES)＝3521.5；计算MW＝3522.7；纯度98％；酸＝癸酸。
含Lys(Nε-链烷醇基)残基的本发明其它化合物的合成可以按照类似实施例5所述(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2的方法进行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-链烷醇基)残基，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys。如果Lys(Nε-链烷醇基)残基不在C-末端，首先在肽合成器中应将正好在Lys(Nε-链烷醇基)残基之前的肽片段组合在树脂上。与所需的链烷醇基相应的适合酸可从Aldrich Chemical Co.，Inc.Milwaukee，WI，USA购买，例如，辛酸、癸酸、月桂酸和棕榈酸。
实施例9
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2
用于本实施例合成的Boc氨基酸与实施例5的合成所用的相同。在摇动器中手工将第一氨基酸残基与树脂偶联。将2.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH溶解在DMF中的4ml的0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。摇动混合物约2分钟。然后在溶液中加入0.2mmol的MBHA树脂(取代物＝0.91mmol/g)。摇动该混合物约1小时。用DMF洗涤该树脂、并用100％TFA处理2×2分钟以去除Boc保护基团。用DMF洗涤树脂、并在其中加入4ml DMF中的0.25mmol的1-十二烷磺酰基氯和1ml DIEA。摇动混合物约2小时。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的25％哌啶处理2×20分钟、以去除Fmoc保护基团。用DMF洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中。其余肽的合成和纯化方法与实施例1所述的相同。
含Lys(Nε-烷基磺酰基)残基的本发明其它化合物的合成可以按照类似实施例9所述的方法进行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-烷基磺酰基)残基，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys残基。如果Lys(Nε-烷基磺酰基)残基不在C-末端，首先在肽合成器中应将正好在Lys(Nε-烷基磺酰基)残基之前的肽片段组合在树脂上。适合的烷基磺酰基氯可从Lancaster SynthesisInc.，Windham，NH，USA获得，例如，1-辛烷磺酰基氯、1-癸烷磺酰基氯、1-十二烷磺酰基氯、1-十六烷磺酰基氯和1-十八烷基磺酰基氯。
实施例10
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2
本实施例所用的Boc氨基酸与实施例5的合成所用的相同。在摇动器中手工将第一氨基酸残基与树脂偶联。将2.5mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH溶解在DMF中的4ml 0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。摇动混合物约2分钟。然后在溶液中加入0.2mmol MBHA(取代物＝0.91mmol/g)树脂。摇动该混合物约1小时。用DMF洗涤该树脂、并用100％TFA处理2×2分钟以去除Boc保护基团。用DMF洗涤树脂。用4ml DMF中的HBTU(2.0mmol)和DIEA(1ml)使2-溴乙酸(2.5mmol)预激活约2分钟、并将其加入树脂中。摇动混合物约10分钟、并用DMF洗涤。然后用4ml DMF中的1.2mmol哌嗪处理树脂约2小时。用DMF洗涤树脂、并用2mmol 1-碘十四烷处理约4小时。用DMF洗涤后，用4ml DMF中的3mmol乙酸酐和1ml DIEA处理树脂约0.5小时。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的25％哌啶处理2×20分钟。用DMF洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中以继续合成。其余的肽的合成和纯化方法与实施例1所述的相同。
含Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)残基的本发明其它化合物的合成可以按照类似实施例10所述的方法进行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)残基，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys残基。在烷基化步骤中相应的碘链烷用于Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)残基。如果Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)残基不在C-末端，首先在肽合成器中应将正好在Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)残基之前的肽片段组合在树脂上。
实施例11
(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十四烷基-哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2
除了Fmoc-Asp(O-tBu)-OH用在36位之外，本实施例中所用的Boc氨基酸与实施例5的合成中所用的相同。在摇动器中手工将第一氨基酸残基与树脂偶联。将2.5mmol的Fmoc-Asp(O-tBu)-OH溶解在DMF中的4ml 0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。摇动混合物约2分钟。然后在溶液中加入0.2mmolMBHA(取代物＝0.91mmol/g)树脂。摇动该混合物约1小时。用DMF洗涤该树脂、并用100％TFA处理2×15分钟以去除tBu保护基团。用DMF洗涤树脂、并用4mlDMF中的HBTU(0.6mmol)和DIEA(1ml)处理约15分钟。在反应混合物中加入0.6mmol哌嗪、并摇动混合物约1小时。用DMF洗涤树脂、并用3mmol的1-碘十四烷处理约4小时。用DMF洗涤后，用4ml DMF中的3mmol乙酸酐和1ml DIEA处理树脂约0.5小时。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的25％哌啶处理2×20分钟以去除Fmoc保护基团。用DMF洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中以继续合成。其余的肽的合成和纯化方法与实施例1所述的相同。
含Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))残基的本发明其它化合物的合成可以按照类似实施例11所述的方法进行。Fmoc-Asp(O-tBu)-OH或Fmoc-Glu(O-tBu)-OH氨基酸用于肽中的Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))残基，而Boc-Asp(OcHex)-OH或Boc-Glu(OcHex)-OH氨基酸用于Asp或Glu残基。在烷基化步骤中相应的碘链烷用于Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)残基。如果Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))残基不在C-末端，首先在肽合成器中应将正好在Asp(1-(4-烷基哌嗪))或Glu(1-(4-烷基哌嗪))残基之前的肽片段组合在树脂上。
实施例12
(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-十四烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2
本实施例所用的Boc氨基酸与实施例5所用的相同。在摇动器中手工将第一氨基酸残基与树脂偶联。将2.5mmol Fmoc-Asp(O-tBu)-OH溶解在DMF中的4ml 0.5N HBTU中。在溶液中加入1ml DIEA。摇动混合物约2分钟。然后在溶液中加入0.2mmol MBHA(取代物＝0.91mmol/g)树脂。摇动该混合物约1小时。用DMF洗涤该树脂、并用100％TFA处理2×15分钟以去除tBu保护基团。用DMF洗涤树脂、并用4ml DMF中的HBTU(0.6mmol)和DIEA(1ml)处理约15分钟。在反应混合物中加入0.6mmol的1-十四烷胺、并摇动混合物约1小时。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的25％哌啶处理2×20分钟以去除Fmoc保护基团。用DMF洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中以继续合成。其余的肽的合成和纯化方法与实施例1所述的相同。
含Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))残基的本发明其它化合物的合成可以按照类似实施例12所述的方法进行。Fmoc-Asp(O-tBu)-OH或Fmoc-Glu(O-tBu)-OH氨基酸分别用于肽中的Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))残基，而Boc-Asp(OcHex)-OH或Boc-Glu(OcHex)-OH氨基酸分别用于Asp或Glu残基。如果Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))残基不在C-末端，首先在肽合成器中应将正好在Asp(1-烷基氨基))或Glu(1-烷基氨基))残基之前的肽片段组合在树脂上。
实施例13
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH
所用的Boc氨基酸与(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)hGLP-1(7-36)NH2(实施例5)的合成中的相同。使用了270mg的Boc-β-Ala-PAM树脂(Novabiochem，San Diego，California，取代物＝0.74mmol/g)。首先在摇动器中用100％TFA使Boc-β-Ala-PAM树脂上的Boc保护基团解封2×2分钟。剩余物的合成和纯化方法与实施例5所述的相同。得到83.0mg呈白色固体的标题肽。根据分析HPLC的分析，其纯度为99％。电喷射质谱学分析得到分子量为3650.5，与计算分子量3650.8一致。
实施例14
(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)-OH
所用的Boc氨基酸与(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)hGLP-1(7-36)NH2(实施例5)的合成中的相同。用DMF(4ml)中的HBTU(2.0mmol)、HOBt(2.0mmol)和DIEA(2.5ml)使Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.5mmol)预激活。在摇动器中手工使这种氨基酸与235mg PAM树脂(Chem-Impex，Wood Dale，IL；取代物＝0.85mmol/g)偶联。偶联时间约8小时。剩余物的合成和纯化方法与实施例5所述的相同。电喷射质谱学分析得到分子量为3579.15，与计算分子量3579.5一致。
本发明含Lys(Nε-链烷醇基)残基的hGLP-1(7-36)-OH、hGLP-1(7-37)-OH和hGLP-1(7-38)-OH的其它类似物的合成可以按照类似实施例14所述的方法进行。Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸用于肽中的Lys(Nε-链烷醇基)，而Boc-Lys(2CIZ)-OH氨基酸用于Lys残基。
实施例366
(Aib8，β-Ala35，Aec37)hGLP-1(7-37)NH2
于室温下在摇动器上摇动反应容器中的MBHA树脂(0.2mmol，取代物＝0.91mmol/g)、Fmoc-Aec-OH(0.40g，0.829mmol)、HBTU(DMF中的1.5ml0.5M)和DIEA(0.5ml)的混合物4小时。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的25％哌啶处理2×20分钟。用DMF和DCM洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中以继续如实施例1所述的剩余肽的合成。纯化方法也与实施例1所述的相同。电喷射质谱学分析得到分子量为3494.8，与计算分子量3494.99一致。纯度93％；产率79.1mg。
实施例367
(Aib8，β-Ala35，Aec38)hGLP-1(7-38)NH2
大体上按照实施例366所述的方法合成实施例367化合物。
MS(ES)＝3551.7，计算MW＝3552.04；；纯度97％；产率97.4mg。
实施例368
(Aib8，β-Ala35，Aec37，38)hGLP-1(7-38)NH2
于室温下在摇动器上摇动反应容器中的MBHA树脂(0.2mmol，取代物＝0.91mmol/g)、Fmoc-Aec-OH(0.289g，0.6mmol)、HBTU(DMF中的1.12ml0.5M)和DIEA(0.4ml)的混合物2小时。然后用DMF洗涤树脂、并用DMF中的30％哌啶处理2×15分钟。用DMF洗涤树脂。在反应容器中加入Fmoc-Aec-OH(0.289g，0.6mmol)、HBTU(DMF中的1.12ml0.5M)和DIEA(0.4ml)。于室温下摇动混合物2小时。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的30％哌啶处理2×15分钟。用DMF和DCM洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中以继续如实施例1所述的剩余肽的合成。纯化方法也与实施例1所述的相同。电喷射质谱学分析得到分子量为3663.9，与计算分子量3664.26一致。纯度100％；产率75.3mg。
实施例369
(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2
于室温下在摇动器上摇动反应容器中的MBHA树脂(0.2mmol，取代物＝0.91mmol/g)、Boc-Lys(Fmoc)-OH(1.17g，2.5mmol)、HBTU(DMF中的4ml0.5M)和DIEA(1ml)的混合物10分钟。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的25％哌啶处理2×15分钟。用DMF洗涤树脂。在反应容器中加入Fmoc-Aec-OH(0.289g，0.6mmol)、HBTU(DMF中的1.12ml 0.5M)和DIEA(0.4ml)。于室温下摇动混合物10分钟。用DMF洗涤树脂、并用DMF中的30％哌啶处理2×15分钟。用DMF洗涤树脂、并用癸酸(431mg，2.5mmol)、HBTU(DMF中的4ml0.5M)和DIEA(1ml)的混合物处理10分钟。用DMF洗涤树脂、并用100％TFA处理2×2分钟。用DMF和DCM洗涤树脂、并转移至肽合成器的反应容器中以继续如实施例1所述的剩余肽的合成。纯化方法也与实施例1所述的相同。电喷射质谱学分析得到分子量为3677.0，与计算分子量3677.26一致。纯度97.6％；产率44.8mg。
可以根据上述适合的方法制备下列实施例化合物：
实施例15：(Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例16：(β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例17：((Nα-Me-His)7，Aib8，35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例18：((Nα-Me-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例19：((Nα-Me-His)7，Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例20：((Nα-Me-His)7，Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例21：(Aib8，A6c35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例22：(Aib8，A5c35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例23：(Aib8，D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例24：(Aib8，35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例25：(Aib8，35，A5c32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例26：(Aib8，35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例27：(Aib8，24，35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例28：(Aib8，30，35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例29：(Aib8，25，35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例30：(Aib8，35，A6c16，20)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例31：(Aib8，35，A6c16，29，32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例32：(Aib8，35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例33：(Aib8，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例34：(Aib8，35，Lys25)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例35：(Aib8，24，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例36：(Aib8，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例37：(Aib8，24，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例38：(Aib8，35，A6c12)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例39：(Aib8，35，Cha20)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例40：(Aib8，35，A6c33)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例41：(Aib8，35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例42：(Aib8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例43：(Aib8，35，β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例44：(Aib8，22，35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例45：(Aib8，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例46：(Aib8，24，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例47：(Aib8，24，25，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例48：(Aib8，24，25，35，A6c16，20，32，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例49：(Aib8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例50：(Aib8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例51：(Aib8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例52：(Aib8，24，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例53：(Aib8，30，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例54：(Aib8，25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例55：(Aib8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例56：(Aib8，A6c16，29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例57：(Aib8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例58：(Aib8，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例59：(Aib8，Lys25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例60：(Aib8，24，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例61：(Aib8，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例62(Aib8，24，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例63：(Aib8，A6c12，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例64：(Aib8，Cha20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例65：(Aib8，A6c33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例66：(Aib8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例67：(Aib8，β-Ala22，35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例68：(Aib8，22，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例69：(Aib8，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例70：(Aib8，24，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例71：(Aib8，24，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例72：(Aib8，24，25，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例73：(Aib8，24，25，A6c16，20，32，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例74：(Aib8，35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例75：(Aib8，35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例76：(Aib8，β-Ala35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例77：(Aib8，β-Ala35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例78：(Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例79：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例80：(Aib8，35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例81：(Aib8，35，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例82：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)OH；
实施例83：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH；
实施例84：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH；
实施例85：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；
实施例86：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；
实施例87：(Aib8，35，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；
实施例88：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；
实施例89：(Aib8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37，)hGLP-1(7-37)OH；
实施例90：(Aib8，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH；
实施例91：(Aib8，35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH；
实施例92：(Aib8，35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)NH2；
实施例93：(Aib8，Arg26，34，Lys36(Nc-十四烷酰基)，D-Ala37，)hGLP-1(7-37)OH；
实施例94：(Aib8，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基)hGLP-1(7-38)OH；
实施例95：(Aib8，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基)hGLP-1(7-38)OH；
实施例96：(Aib8，35，Lys26(Nε-辛酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例97：(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例98：(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例99：(Aib8，Lys26(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例100：(Aib8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例101：(Aib8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例102：(Aib8，35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例103：(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例104：(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例105：(Aib8，35，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例106：(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例107：(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例108：(Aib8，35，Lys25，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例109：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例110：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例111：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例112：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例113：(Aib8，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例114：(Aib8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例115：(Aib8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例116：(Aib8，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例117：(Aib8，35，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例118：(Aib8，35，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例119：(Aib8，35，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例120：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例121：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例122：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例123：(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例124：(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例125：(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例126：(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例127：(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例128：(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例129：(Aib8，35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例130：(Aib8，35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例131：(Aib8，35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例132：(Aib8，35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例133：(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例134：(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例135：(Aib8，35，Arg26，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例136：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例137：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例138：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例139：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例140：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例141：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例142：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例143：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例144：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例145：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例146：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例147：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例148：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例149：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例150：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例151：(Aib8，35，7，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例152：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例153：(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例154：(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例155：(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例156：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例157：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例158：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例159：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例160：(Aib8，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例161：(Aib8，Lys34(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例162：(Aib8，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例163：(Aib8，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例164：(Aib8，Glu23，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例165：(Aib8，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例166：(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例167：(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例168：(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例169：(Aib8，Arg26，Lys34(Nε-癸酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例170：(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例171：(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例172：(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例173：(Aib8，Arg25，26，Lys34(Nε-癸酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例174：(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例175：(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例176：(Aib8，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例177：(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例178：(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例179：(Aib8，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例180：(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例181：(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例182：(Aib8，Arg26，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例183：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例184(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例185：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例186：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例187：(Aib8，Lys25，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例188：(Aib8，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例189：(Aib8，Lys25，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例190：(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例191：(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例192：(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例193：(Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例194：(Aib8，35，Lys26(Nε-辛酰基)，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例195：(Aib8，35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例196：(Aib8，35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，A6c32，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例197：(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例198：(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例199：(Aib8，35，A6c32，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例200：(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例201：(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例202：(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例203：(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例204：(Aib8，35，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例205：(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例206：(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例207：(Aib8，35，Arg26，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例208：(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例209：(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例210：(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例211：(Aib8，35，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例212：(Aib8，24，35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例213：(Aib8，24，35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例214：(Aib8，24，35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例215：(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例216：(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例217：(Aib8，24，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例218：(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例219：(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例220：(Aib8，24，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例221：(Aib8，24，35，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例222：(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例223：(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例224：(Aib8，35，Glu23，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例225：(Aib8，35，Glu23，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例226：(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例227：(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例228：(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例229：(Aib8，35，Glu23，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例230：(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例231：(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例232：(Aib8，35，Glu23，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例233：(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例234：(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例235：(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例236：(Aib8，30，35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例237：(Aib8，30，35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例238：(Aib8，30，35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例239：(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例240：(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例241：(Aib8，30，35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例242：(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例243：(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例244：(Aib8，30，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例245：(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例246：(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例247：(Aib8，35，Glu23，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例248：(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例249：(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例250：(Aib8，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例251：(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例252：(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例253：(Aib8，24，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例254：(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例255：(Aib8，34，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例256：(Aib8，24，30，35，Glu23，Arg26，34，A6c32，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例257：((Nα-HEPES-His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例258：((Nα-HEPES-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例259：((Nα-HEPES-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例260：((Nα-HEPA-His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例261：((Nα-HEPA-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例262：((Nα-HEPA-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例263：((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例264：((Nα-十四烷酰基-His)7，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例265：((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例266：((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例267：((Nα-十四烷酰基-His)7，Arg26，34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例268：((Nα-十四烷酰基-His)7，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例269：((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例270：((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例271：((Nα-十四烷酰基-His)7，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例272：((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例273：((Nα-十四烷酰基-His)7，Aib8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例274：(Aib8，35，Lys26(Nα-辛烷磺酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例275：(Aib8，35，Lys26(Nα-十二烷磺酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例276：(Aib8，35，Lys26(Nα-十六烷磺酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例277：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nα-辛烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例278：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nα-十二烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例279：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nα-十六烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例280：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nα-辛烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例281：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nα-十六烷磺酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例282：(Aib8，35，Asp26(1-(4-癸基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例283：(Aib8，35，Asp26(1-(4-十二烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例284：(Aib8，35，Asp26(1-(4-十四烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例285：(Aib8，35，Asp26(1-(4-十六烷基哌嗪))，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例286：(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例287：(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例288：(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例289：(Aib8，35，Arg26，Asp34(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例290：(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例291：(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例292：(Aib8，35，Arg26，34，Asp36(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例293：(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例294：(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例295：(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例296：(Aib8，35，Arg26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例297：(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例298：(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例299：(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例300：(Aib8，35，37，Arg26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例301：(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例302：(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例303：(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例304：(Aib8，35，Arg25，34，Asp26(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例305：(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例306：(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例307：(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例308：(Aib8，35，Arg25，26，Asp34(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例309：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例310：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例311：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例312：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp36(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例313：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例314：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例315：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例316：(Aib8，35，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例317：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-癸基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例318：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十二烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例319：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十四烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例320：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Asp38(1-(4-十六烷基哌嗪)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例321：(Aib8，35，Arg26，34，Glu36(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例322：(Aib8，35，Glu26(1-十二烷基氨基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例323：(Aib8，35，Arg26，Glu34(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例324：(Aib8，35，37，Arg26，34，Glu38(1-十二烷基氨基))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例325：(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例326：(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例327：(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例328：(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例329：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例330：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例331：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例332：(Aib8，35，Arg26，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例333：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例334：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例335：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例336：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例337：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例338：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例339：(Aib8，35，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例340：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例341：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例342：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例343：(Aib8，35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例344：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例345：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例346：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例347：(Aib8，35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例348：(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例349：(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例350：(Aib8，35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例351：(Aib8，35，Arg25，34，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例352：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例353：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例354：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例355：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例356：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例357：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例358：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例359：(Aib8，35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例360：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例361：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例362：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例363：(Aib8，35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；
实施例364：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH；
实施例365：(Aib8，35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH；
实施例370：(Aib8，35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2；
实施例371：(Aib8，35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2；
实施例372：(Aib8，35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2；
实施例373：(Aib8，17，35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例374：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；
实施例375：(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例376：(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例377：(Aib8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例378：(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例379：(Aib8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例380：(Aib8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例381：(Aib8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例382：(Aib8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例383：(Aib8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例384：(Aib8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；
实施例385：(Aib8，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例386：(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2；
实施例387：(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；
实施例388：(Aib8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例389：(Aib8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例390：(Aib8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2；
实施例391：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例392：(Aib8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例393：(Aib8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；
实施例394：(Aib8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例395：(Aib8，35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例396：(Aib8，35，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例397：(Aib8，35，Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例398：(Aib8，35，Arg26，34，Nal31)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例399：(Aib8，35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例400：(Aib8，35，Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例401：(Aib8，35，Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2；
实施例402：(Aib8，35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例403：(Aib8，35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例404：(Aib8，35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；
实施例405：(Aib8，B-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；
实施例406：(Aib8，27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2；
实施例407：(Aib8，Arg26，34，β-Ala34，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2；
实施例408：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；
实施例409：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2；
实施例410：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2；
实施例411：(Aib8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(8-37)NH2；
实施例中具有代表性的样品化合物的物理参数如下表1所示：
表1
实施例序号 预计分子量  MS(ES)分子量    纯度(HPLC)
    24   3351.8     3352.2     88％
    26   3340.17     3340.9     99％
    27   3353.81     3353.9     99％
    29   3353.81     3353.9     99％
    45   3352.6     3352.5     97％
    51   3326.74     3326.6     99％
    78     3395.81     3395.5     96％
    136     3494     3494     99％
    364     3523.02     3523.6     99％
    365     3580.13     3580.3     95％
    369     3677.25     3677     97％
    370     3692.28     3692.4     98％
    371     3807.37     3807.3     98％
    372     3579.11     3579.7     97.90％
    373     3337.81     3338.5     94％
    374     3779.3     3779.5     94％
    375     3297.7     3297.5     99％
    376     3327.7     3327.4     98％
    377     3398.8     3398.7     97.50％
    378     3311.6     3311     93％
    379     3366.85     3366.5     97％
    380     3309.8     3309.4     99％
    381     3354.8     3354.5     97.70％
    382     3350.9     3350.3     97.20％
    383     3311.73     3310.7     92％
    384     3481.95     3481.3     94.30％
    385     3281.76     3281.6     98％
    386     3509.02     3509.1     99.40％
    387     3665.2     3665.1     99％
    388     3365.91     3365     97％
    389     3324.79     3324.2     95％
    390     3539     3539.2     93％
    391     3381.74     3381.3     97％
    392     3410.89     3409.8     99％
    393     3481.95     3481.1     90％
    394     3286.76     3286.2     99.20％
    395     3300.76     3299.4     93％
    396     3350.81     3349.4     99％
    397     3400.87     3400.1     99％
    398     3406.84     3406.4     99％
    399     3356.77     3356.6     99％
    400     3384.87     3384.43     94％
    401     3400.87     3401.3     99％
    402     3466.03     3466.9     97.40％
    403     3522.05     3522.06     93％
    404     3550.11     3550.2     98％
    405     3567.09     99％
    406     3763.38     3763.2     95％
    407     3636.15     3635.8     99％
    408     3664.21     3663.3     99％
    409     3720.32     3719.5     99％
    410     3692.27     3691.7     99％
    411     3555.13     3554.4     99％

Claims (5)

1.化合物(Aib8，35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备GLP-1受体的拮抗剂中的应用。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗以下疾病的药剂中的应用，其中所述疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、胰高血糖素瘤、导气管分泌性疾病、代谢性疾病、关节炎、骨质疏松、中枢神经系统疾病、再狭窄和神经变性疾病。
5.权利要求4所述的应用，其中所述的疾病为I型糖尿病或II型糖尿病。
CN2006101595556A 1998-12-07 1999-12-07 胰高血糖素样肽-1的类似物 Expired - Fee Related CN1935839B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11125598P 1998-12-07 1998-12-07
US20660198A 1998-12-07 1998-12-07
US60/111,255 1998-12-07
US09/206,601 1998-12-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998141879A Division CN100540566C (zh) 1998-12-07 1999-12-07 胰高血糖素样肽-1的类似物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1935839A CN1935839A (zh) 2007-03-28
CN1935839B true CN1935839B (zh) 2012-06-06

Family

ID=32592693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006101595556A Expired - Fee Related CN1935839B (zh) 1998-12-07 1999-12-07 胰高血糖素样肽-1的类似物

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1359159A3 (zh)
CN (1) CN1935839B (zh)
AR (4) AR021576A1 (zh)
CA (1) CA2778047A1 (zh)
DK (1) DK1137667T3 (zh)
PL (1) PL189664B1 (zh)
ZA (2) ZA200304047B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0506694A (pt) * 2004-01-08 2007-05-02 Theratechnologies Inc análogos de peptìdeo-1 semelhante ao glucagon com longa duração de ação
WO2010016944A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) modified at n-terminal
CN103641906A (zh) 2008-08-07 2014-03-19 益普生制药股份有限公司 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物
US20150344540A1 (en) * 2012-12-19 2015-12-03 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 receptor agonists with cholesterol efflux activity
TWI783244B (zh) * 2015-06-22 2022-11-11 美商美國禮來大藥廠 升糖素及glp-1共激動劑化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE164852T1 (de) * 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
DE122009000079I2 (de) * 1996-08-30 2011-06-16 Novo Nordisk As Novo Alle Glp-1 derivate
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
AR040228A2 (es) 2005-03-23
CA2778047A1 (en) 2000-06-15
EP1359159A2 (en) 2003-11-05
PL189664B1 (pl) 2005-09-30
EP1359159A3 (en) 2004-07-21
ZA200104478B (en) 2003-12-01
DK1137667T3 (da) 2005-02-14
AR021576A1 (es) 2002-07-24
CN1935839A (zh) 2007-03-28
ZA200304047B (en) 2004-04-28
AR057639A2 (es) 2007-12-12
AR076950A2 (es) 2011-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100540566C (zh) 胰高血糖素样肽-1的类似物
CN101108878B (zh) 胰高血糖素样肽-1的类似物
CN1935839B (zh) 胰高血糖素样肽-1的类似物
AU2003202533B2 (en) Analogues of GLP-1
MXPA01005763A (en) Glp-1 analogues
MXPA01005762A (en) Analogues of glp-1
AU2005203169A1 (en) Analogues of GLP-1

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120606

Termination date: 20141207

EXPY Termination of patent right or utility model