RU2288232C9 - Аналоги glp-1 - Google Patents

Аналоги glp-1 Download PDF

Info

Publication number
RU2288232C9
RU2288232C9 RU2003112447/04A RU2003112447A RU2288232C9 RU 2288232 C9 RU2288232 C9 RU 2288232C9 RU 2003112447/04 A RU2003112447/04 A RU 2003112447/04A RU 2003112447 A RU2003112447 A RU 2003112447A RU 2288232 C9 RU2288232 C9 RU 2288232C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aib
hglp
lys
arg
ala
Prior art date
Application number
RU2003112447/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2288232C2 (ru
RU2003112447A (ru
Inventor
Женг Ксин ДОНГ (US)
Женг Ксин Донг
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26808753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2288232(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас
Publication of RU2003112447A publication Critical patent/RU2003112447A/ru
Publication of RU2288232C2 publication Critical patent/RU2288232C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2288232C9 publication Critical patent/RU2288232C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым пептидным аналогам глюкагон-подобного пептида-1 и его фармацевтически приемлемым солям, которые применяют для лечения млекопитающих. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение направлено на пептидные аналоги глюкагон-подобного пептида-1, его фармацевтически приемлемые соли, способы применения таких аналогов для лечения млекопитающих и фармацевтические композиции, применяющиеся для этого, включающие упомянутые аналоги.
Амид (GLP-1) глюкагон-подобного пептида-1 (7-36) синтезируется в L-клетках кишечника в течение тканеспецифичного посттрансляционного процессинга препроглюкагона, предшественника глюкагона (Varndell, J.M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) и высвобождается в кровоток в ответ на прием пищи. Концентрация GLP-1 в плазме увеличивается от уровня, определяемого на голодный желудок, составляющего приблизительно 15 пмоль/л, до максимального послеобеденного уровня, составляющего 40 пмоль/л. Было продемонстрировано, что для данного увеличения концентрации глюкозы в плазме увеличение уровня инсулина в плазме приблизительно в три раза выше при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном (Kreymann, В., et al., Lancet 1987:2, 1300-4). Это связанное с питанием увеличение высвобождения инсулина, известное как эффект инкреции, является в основном гуморальным, и GLP-1 в настоящее время считается наиболее эффективным инкретином у людей. В добавление к инсулинотропному эффекту GLP-1 подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка (Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) и может улучшать периферийное распределение глюкозы (D'Alessio, D.A. et al., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).
В 1994 г. возможность терапевтического применения GLP-1 была предложена на основании наблюдения, что однократная подкожная доза (п/к) GLP-1 может полностью нормализовать послеобеденные уровни глюкозы у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM) (Gutniak, M.K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Считалось, что данный эффект опосредуется как увеличением высвобождения инсулина, так и уменьшением секреции глюкагона. Кроме того, было показано, что внутривенное вливание GLP-1 замедляет послеобеденное опорожнение желудка у пациентов с NIDDM (Williams, В., et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). В отличие от сульфонилмочевин инсулинотропное действие GLP-1 зависит от концентрации глюкозы в плазме (Holz, G.G. 4th, et al., Nature 1993:361:362-5). Так, прекращение GLP-1-опосредованного высвобождения инсулина при низкой концентрации глюкозы в плазме защищает от тяжелой гипогликемии. Данное сочетание активностей дает GLP-1 уникальные эффективные терапевтические преимущества по сравнению с другими агентами, использующимися в настоящее время для лечения NIDDM.
Многочисленные исследования показали, что, если GLP-1 давать здоровым субъектам, то он эффективно влияет на гликемические уровни, а также на концентрации инсулина и глюкагона (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J., et al., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p.311-326), данные эффекты являются глюкозозависимыми (Kreymann, В., et al., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G.C., et al., Diabetes 38:338-342, 1989). Более того, он также является эффективным для пациентов с диабетом (Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992), нормализуя уровни глюкозы в крови у субъектов, страдающих диабетом типа 2 (Nauck, MA, et al., Diagbetologia 36:741-744, 1993), и улучшая гликемический контроль у пациентов типа 1 (Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996), что повышает возможность его применения в качестве терапевтического агента.
GLP-1 является, однако, метаболически нестабильным, имеет полупериод жизни в плазме (t1/2), составляющий только 1-2 мин in vivo. Экзогенно введенный GLP-1 тоже быстро разрушается (Deacon, C.F., et al., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Такая метаболическая нестабильность ограничивает терапевтическую эффективность природного GLP-1. Следовательно, существует потребность в аналогах GLP-1, которые являются более активными, или метаболически более стабильными, чем природный GLP-1.
Краткое содержание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I)
(R 2 R 3 )-A 7 -A 8 -A 9 -A 10 -A 11 -A 12 -A 13 -A 14 -A 15 -A 16 -A 17 -A 18 -A 19 -A 20 -A 21 -A 22 -A 23 -A 24 -A 25 -A 26 -A 27 -A 28 -A 29 -A 30 -A 31 -A 32 -A 33 -A 34 -A 35 -A 36 -A 37 -A 38 -A 39 -R 1 ,
(I)
где
A7 представляет собой L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, дезамино-His, или удален;
A8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly;
A9 представляет собой Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp или Asp;
A10 представляет собой Gly, Acc, β-Ala или Aib;
A11 представляет собой Thr или Ser;
A12 представляет собой Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp или X1-Phe;
A13 представляет собой Thr или Ser;
A14 представляет собой Ser или Aib;
A15 представляет собой Asp или Glu;
A16 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala или Cha;
A17 представляет собой Ser или Thr;
A18 представляет собой Ser или Thr;
A19 представляет собой Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal или X1-Phe;
A20 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe или X1-Phe;
A21 представляет собой Glu или Asp;
A22 представляет собой Gly, Acc, β-Ala, Glu или Aib;
A23 представляет собой Gln, Asp, Asn или Glu;
A24 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle или Acc;
A25 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(O);
A26 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(O);
A27 представляет собой Glu, Asp, Leu, Aib или Lys;
A28 представляет собой Phe, Pal, β-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha или Trp;
A29 представляет собой Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala или Phe;
A30 представляет собой Ala, Aib или Acc;
A31 представляет собой Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib или Cha;
A32 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe или Ala;
A33 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys или X1-Phe;
A34 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(О);
A35 представляет собой Gly, β-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH2)m-C(O), Aib, Acc или D-аминокислоту;
A36 представляет собой L- или D-Arg, D- или L-Lys, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) или удален;
A37 представляет собой Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10R1l))-C(O), D-аминокислоту или удален;
A38 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)е-X3)-C(O), Ava, Ado, Aec, или удален;
A39 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), Ava, Ado, или Aec;
X1 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, OH и галогена;
R1 представляет собой OH, NH2, (C1-C30)алкокси или NH-X2-CH2-Z0, где X2 представляет собой (C1-C12)углеводородный фрагмент, а Z0 представляет собой H, OH, CO2H или CONH2;
X3 представляет собой
Figure 00000001
,
Figure 00000002
или -C(O)-NHR12, где X4 представляет собой, в каждом случае независимо, -C(O)-, -NH-C(O)- или -CH2-, и где f представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 29 включительно;
каждый из R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H, (C1-C30)алкила, (С2-С30)алкенила, фенил(C1-C30)алкила, нафтил(C1-C30)алкила, гидрокси(C1-C30)алкила, гидрокси(C2-C30)алкенила, гидроксифенил(C1-C30)алкила и гидроксинафтил(C1-C30)алкила; или один из R2 и R3 представляет собой
Figure 00000003
, (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил, С(О)Х5,
Figure 00000004
или
Figure 00000005
;
где Y представляет собой H, OH или NH2;
r равно числу от 0 до 4; q равно числу от 0 до 4;
и X5 представляет собой (C1-C30)алкил, (C2-C30)алкенил, фенил(C1-C30)алкил, нафтил(C1-C30)алкил, гидрокси(C1-C30)алкил, гидрокси(C2-C30)алкенил, гидроксифенил(C1-C30)алкил или гидроксинафтил(C1-C30)алкил;
e представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 4 включительно;
m представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 5 до 24 включительно;
n представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 5 включительно;
каждый из R10 и R11 представляет собой, в каждом случае независимо, H, (C1-C30)алкил, (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или
Figure 00000006
; и
R12 и R13 каждый представляет собой, в каждом случае независимо, (C1-C30)алкил;
при условии, что:
если A7 представляет собой Ura, Paa или Pta, то R2 и R3 удалены;
если R10 представляет собой (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или
Figure 00000007
, то R11 представляет собой Н или (C1-C30)алкил;
(i) по меньшей мере одна аминокислота соединения формулы (I) отличается от соответствующей аминокислоты нативной последовательности hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН;
(ii) соединение формулы (I) не является аналогом hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, где в единственной позиции произведено замещение на Ala;
(iii) соединение формулы (I) не является (Arg26,34, Lys38)hGLP-1(7-38)-E, (Lys26(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys34(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys26,34-бис(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Arg26, Lys34(Nε-алканоил))hGLP-1(8-36, -37 или -38)-Е, (Arg26,34, Lys36(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е или (Arg26,34, Lys38(Nε-алканоил))hGLP-1(7-38)-Е, где Е представляет собой -ОН или -NH2;
(iv) соединение формулы (I) не является Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-NH2, где Z1 выбран из группы, состоящей из:
(а)(Arg26), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg38), (D-Arg36), (Arg26,34, Lys36) или (Arg26,36, Lys34);
(b) (Asp21);
(c) по меньшей мере одного из (Aib8), (D-Ala8) и (Asp9); и
(d) (Tyr7), (N-ацил-His7), (N-алкил-His7), (N-ацил-D-His7) или (N-алкил-D-His7);
(v) соединение формулы (I) не является сочетанием любых двух замещений, перечисленных в группах от (a) до (d); и
(vi) соединение формулы (I) не является (N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36 или -37), (Glu15)hGLP-1(7-36 или -37), (Asp21)hGLP-1(7-36 или -37) или (Phe31)hGLP-1(7-36 или -37),
или его фармацевтически приемлемую соль.
К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутому непосредственно выше соединению, относятся такие соединения, где А11 представляет собой Thr; А13 представляет собой Thr; А15 представляет собой Asp; А17 представляет собой Ser; А18 представляет собой Ser или Lys; А21 представляет собой Glu; А23 представляет собой Gln или Glu; А27 представляет собой Glu, Leu, Aib или Lys; и А31 представляет собой Trp, Phe или β-Nal; или их фармацевтически приемлемые соли.
К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где А9 представляет собой Glu, N-Me-Glu или N-Me-Asp; А12 представляет собой Phe, Acc, β-Nal или Aic; А16 представляет собой Val, Acc или Aib; А19 представляет собой Tyr или β-Nal; А20 представляет собой Leu, Acc или Cha; А24 представляет собой Ala, Aib или Acc; A25 представляет собой Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A28 представляет собой Phe или β-Nal; A29 представляет собой Ile или Acc; A30 представляет собой Ala или Aib; A32 представляет собой Leu, Acc или Cha; и A33 представляет собой Val, Lys или Acc; или их фармацевтически приемлемые соли.
К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где A8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly; A10 представляет собой Gly; A12 представляет собой Phe, β-Nal, A6c или A5c; A16 представляет собой Val, A6c или A5c; A20 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A22 представляет собой Gly, β-Ala, Glu или Aib; A24 представляет собой Ala или Aib; A29 представляет собой Ile, A6c или A5c; A32 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A33 представляет собой Val, Lys, A6c или A5c; A35 представляет собой Aib, β-Ala, Ado, A6c, A5c, D-Arg или Gly; и A37 представляет собой Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или удален; или их фармацевтически приемлемые соли.
К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где X4 в каждом случае представляет собой -C(O)-; и R1 представляет собой OH или NH2; или их фармацевтически приемлемые соли.
К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, где R2 представляет собой H и R3 представляет собой (C1-C30)алкил, (С2-С30)алкенил, (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил,
Figure 00000008
или
Figure 00000009
.
Предпочтительным соединением формулы (I) является такое соединение, где A8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly; A10 представляет собой Gly; A12 представляет собой Phe, β-Nal A6c или A5c; A16 представляет собой Val, A6c или A5c; A20 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A22 представляет собой Gly, β-Ala, Glu или Aib; A24 представляет собой Ala или Aib; A29 представляет собой Ile, А6с или A5c; A32 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A33 представляет собой Val, Lys, A6c или A5c; A35 представляет собой Aib, β-Ala, Ado, A6c, A5c D-Arg или Gly; и A37 представляет собой Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или удален; X4 в каждом случае представляет собой -C(O)-; e в каждом случае независимо представляет собой 1 или 2; R1 представляет собой OH или NH2; R10 представляет собой (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил или
Figure 00000010
, и R11 представляет собой H; или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительным из приведенных непосредственно выше соединений является такое, где R10 представляет собой (C4-С20)ацил, (C4-C20)алкилсульфонил или
Figure 00000010
, или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы:
(Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,
((Nα-HEPES-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,
((Nα-HEPA-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)цетил)))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-тетрадецил-пиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-тетрадециламино))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил),β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH или
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)-OH,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительным из приведенной непосредственно выше группы соединений является соединение формулы:
(Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2,
(Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2,
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2 или
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил),β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим более предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы:
(Aib8,35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,24,35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Glu23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)OH;
(Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)OH;
(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-Aec-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Ava37, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Aun37)hGLP-1(7-37)NH2;
(Aib8,17,35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1(7-39)NH2;
(Gly8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Ser8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Glu22,23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Lys18, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Lys33, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Lys18, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2;
(Aib8,27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2;
(Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38,39)hGLP-1(7-39)NH2;
(Aib8, Lys18,27, β-Ala35 )hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Lys27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2;
(Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1(7-37)NH2;
(Aib8, Phe31, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Nal28,31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Nal19,31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Nal12,31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-додеканоил))hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, B-Ala35, Ser37(O-деканоил))hGLP1(7-37)-NH2;
(Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38, Lys39(Nε-октаноил))hGLP-1(7-39)NH2;
(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-октаноил))hGLP-1(7-37)NH2;
(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-деканоил))hGLP-1(7-37)NH2; или
(Aib8, Arg28,34, β-Ala35, Lys37(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)NH2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим более предпочтительным соединением формулы (I) является каждое из соединений, которые отдельно пронумерованы в данном документе ниже в разделе Примеры настоящего описания, или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В следующем аспекте настоящее изобретение предоставляет способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз, нейродегенеративные заболевания, почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, нефротический синдром, цирроз, легочный отек, гипертонию и заболевания, при которых желательно уменьшение потребления пищи, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительным вариантом упомянутого непосредственно выше способа является такой способ, где подлежащим лечению заболеванием является диабет типа I или II.
За исключением N-концевой аминокислоты, все аббревиатуры (например, Ala) аминокислот в данном описании относятся к структуре -NH-CH(R)-CO-, где R обозначает боковую цепь аминокислоты (например, CH3 для Ala). Для N-концевой аминокислоты аббревиатура относится к структуре (R2R3)-N-CH(R)-CO-, где R обозначает боковую цепь аминокислоты, а R2 и R3 являются такими, как определены выше, за исключением случая, когда A7 представляет собой Ura, Paa или Pta, в данном случае R2 и R3 не присутствуют, так как Ura, Paa и Pta рассматриваются в данном документе как дез-амино аминокислоты. Amp, β-Nal, Nle, Cha, 3-Pal, 4-Pal и Aib являются аббревиатурами следующих α-аминокислот: 4-амино-фенилаланина, β-(2-нафтил)аланина, норлейцина, циклогексилаланина, β-(3-пиридинил)аланина, β-(4-пиридинил)аланина и α-аминоизомаслянной кислоты соответственно. Обозначения других аминокислот: Ura обозначает уроканиновую кислоту; Pta обозначает (4-пиридилтио)уксусную кислоту; Paa обозначает транс-3-(3-пиридил)акриловую кислоту; Tma-His обозначает N,N-тетраметиламидино-гистидин; N-Me-Ala обозначает N-метил-аланин; N-Me-Gly обозначает N-метил-глицин; N-Me-Glu обозначает N-метил-глутаминовую кислоту; Tie обозначает трет-бутилглицин; Abu обозначает α-аминомасляную кислоту; Tba обозначает трет-бутилаланин; Orn обозначает орнитин; Aib обозначает α-аминоизомасляную кислоту; β-Ala обозначает β-аланин; Gaba обозначает γ-аминомасляную кислоту; Ava обозначает 5-аминовалериановую кислоту; Ado обозначает 12-аминододекановую кислоту, Aic обозначает 2-аминоиндан-2-карбоновую кислоту; Aun обозначает 11-аминоундекановую кислоту; и Aec обозначает 4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин, представленный структурой:
Figure 00000011
.
Под Acc подразумевается аминокислота, выбранная из группы, состоящей из 1-амино-1-циклопропанкарбоновой кислоты (A3c); 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты (A4c); 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (A5c); 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (A6c); 1-амино-1-циклогептанкарбоновой кислоты (A7c); 1-амино-1-циклооктанкарбоновой кислоты (A8c); и 1-амино-1-циклононанкарбоновой кислоты (A9c). В приведенной выше формуле гидроксиалкил, гидроксифенилалкил и гидроксинафтилалкил могут содержать 1-4 гидроксильных заместителей. COX5 относится к -C=O·X5. Примеры -C=O·X5 включают, не ограничиваясь ими, ацетил и фенилпропионил.
Соединения, обозначаемые Lys(Nε-алканоил), представлены следующей структурой:
Figure 00000012
.
Соединения, обозначаемые Lys(Nε-алкилсульфонил), представлены следующей структурой:
Figure 00000013
.
Соединения, обозначаемые Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)-ацетил)), представлены следующей структурой:
Figure 00000014
.
Соединения, обозначаемые Asp(1-(4-алкил-пиперазин)), представлены следующей структурой:
Figure 00000015
.
Соединения, обозначаемые Asp(1-алкиламино), представлены следующей структурой:
Figure 00000016
.
Соединения, обозначаемые Lys(Nε-Аес-алканоил), представлены следующей структурой:
Figure 00000017
.
Переменная n в вышеприведенных структурах равна 1-30. Соединения, обозначаемые Lys(Nε-Асе-алканоил), представлены структурой
Figure 00000018
.
Полные названия, соответствующие другим аббревиатурам, использующимся в данном документе, являются следующими: Boc обозначает т-бутилоксикарбонил, HF обозначает фтористый водород, Fm обозначает формил, Xan обозначает ксантил, Bzl обозначает бензил, Tos обозначает тозил, DNP обозначает 2,4-динитрофенил, DMF обозначает диметилформамид, DCM обозначает дихлорметан, HBTU обозначает гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, DIEA обозначает диизопропилэтиламин, HOAc обозначает уксусную кислоту, TFA обозначает трифторуксусную кислоту, 2CIZ обозначает 2-хлорбензилоксикарбонил, 2BrZ обозначает 2-бромбензилоксикарбонил, OcHex обозначает O-циклогексил, Fmoc обозначает 9-флуоренилметоксикарбонил, HOBt обозначает N-гидроксибензотриазол и РАМ смола обозначает смолу 4-гидроксиметилфенилацетамидометил.
Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и иод.
Термин "(C1-C30)углеводородный фрагмент" охватывает алкил, алкенил и алкинил, но в случае алкенила и алкинила имеет место С2-С30.
Пептид данного изобретения также обозначают здесь в другом формате, например, (A5c8)hGLP-1(7-36)NH2, с замещенными аминокислотами природной последовательности в первых круглых скобках (например, A5c8 для Ala8 в hGLP-1). Аббревиатура GLP-1 обозначает глюкагон-подобный пептид-1; hGLP-1 обозначает человеческий глюкагон-подобный пептид-1. Числа в круглых скобках относятся к числу аминокислот, присутствующих в пептиде (например, hGLP-1(7-36) обозначает аминокислоты от 7 до 36 в пептидной последовательности человеческого GLP-1). Последовательность hGLP-1(7-37) приведена в Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res,. 40, 1992, pp. 333-342. Обозначение "NH2" в hGLP-1(7-36)NH2 означает, что C-конец пептида является амидированным. hGLP-1(7-36) означает, что C-конец является свободной кислотой. В hGLP-1(7-38) остатки в положениях 37 и 38 представляют собой Gly и Arg соответственно.
Подробное описание
Пептиды данного изобретения могут быть получены с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза. См., например, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984). Заместители R2 и R3 приведенной выше общей формулы могут быть присоединены к свободной аминогруппе N-концевой аминокислоты с помощью стандартных методов, известных в данной области. Например, алкильные группы, такие как (С1-С30)алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, такие как (C1-C30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с помощью восстановительного алкилирования, где свободная гидроксильная группа защищена т-бутиловым эфиром. Ацильные группы, такие как СОЕ1, могут быть присоединены путем конденсации свободной кислоты, например E1COOH со свободной аминогруппой N-концевой аминокислоты, путем смешивания готовой смолы с 3 молярными эквивалентами как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение одного часа. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например п-гидроксифенилпропионовая кислота, то конденсацию нужно проводить с 3 дополнительными молярными эквивалентами HOBT.
Если R1 представляет собой NH-X2-CH2-CONH2, (т.e. Z0=CONH2), синтез пептида начинают с BocHN-X2-CH2-COOH, которую присоединяют к смоле MBHA. Если R1 представляет собой NH-X2-CH2-COOH (т.e. Z0=COOH), синтез пептида начинают с Boc-HN-X2-CH2-COOH, которую присоединяют к смоле РАМ. Для данной конкретной стадии используют 4 молярных эквивалента Boc-HN-X2-COOH, HBTU и HOBt, и 10 молярных эквивалентов DIEA. Время конденсации составляет приблизительно 8 часов.
Защищенную аминокислоту 1-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-циклогексанкарбоновую кислоту (Boc-A6c-OH) синтезируют следующим образом. 19,1г (0,133 моль) 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) растворяют в 200 мл диоксана и 100 мл воды. Добавляют 67 мл 2н NaOH. Раствор охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. К этому раствору добавляют 32,0 г (0,147моль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем диоксан удаляют при пониженном давлении. К оставшемуся водному раствору добавляют 200 мл этилацетата. Смесь охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. рН водного слоя доводят приблизительно до 3, добавляя 4н. HCl. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (1х100мл). Два органических слоя объединяют и промывают водой (2х150 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетат/гексаны. Получают 9,2 г чистого продукта, выход 29%.
Boc-A5c-OH синтезируют аналогично Boc-A6c-OH. Другие защищенные аминокислоты Acc могут быть получены средним специалистом в данной области аналогичным способом с помощью приведенных в данном документе инструкций.
При синтезе аналога GLP-1 данного изобретения, содержащего A5c, A6c 10 и/или Aib, время конденсации составляет 2 ч для данных остатков и остатков, следующих непосредственно за ними. Для синтеза (Tma-His7)hGLP-1(7-36)NH2 используют HBTU (2 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF для взаимодействия с N-концевой свободной амногруппой пептида-смолы в последней реакции конденсации; время конденсации составляет приблизительно 2 часа.
Заместители R2 и R3 вышеприведенной общей формулы могут быть присоединены к свободной аминогруппе N-концевой аминокислоты с помощью стандартных методов, известных в данной области. Например, алкильные группы, такие как (С1-С30)алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, такие как (C1-C30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с помощью восстановительного алкилирования, где свободная гидроксильная группа защищена т-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например СОХ1, могут быть присоединены путем конденсации свободной кислоты, например Х1COOH со свободной аминогруппой N-концевой аминокислоты, путем смешивания готовой смолы с 3 молярными эквивалентами как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение одного часа. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например п-гидроксифенилпропионовая кислота, то конденсацию нужно проводить с 3 дополнительными молярными эквивалентами HOBT.
Соединение настоящего изобретения можно анализировать на активность как GLP-1 связывающее соединение в соответствии со следующей процедурой.
Клеточная культура:
Клетки крысиной инсулиномы RIN 5F (ATCC # CRL-2058, Американская коллекция типов культур, Manassas, VA), экспрессирующие рецептор GLP-1, культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, и выдерживают при приблизительно 37°C во влажной атмосфере 5% СО2/95% воздух.
Связывание радиоактивно меченого лиганда:
Для изучения связывания радиоактивно меченого лиганда получают мембраны путем гомогенизации клеток RIN в 20 мл охлажденного во льду 50 мМ Трис-HCl с помощью Brinkman Polytron (Westbury, NY) (настройка 6, 15 сек). Гомогенаты дважды промывают с помощью центрифугирования (39000 g/10 мин), и конечные осадки ресуспендируют в 50 мМ Трис-HCl, содержащем 2,5 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл бацитрацина (Sigma Chemical, St. Louis, MO), и 0,1% BSA. Для анализа аликвоты (0,4 мл) инкубируют с 0,05 нМ (125I)GLP-1(7-36) (~2200 Ки/ммоль, New England Nuclear, Boston, MA), в присутствии или отсутствие 0,05 мл немеченных конкурирующих тестируемых пептидов. После 100 мин инкубации (25°C), связанный (125I)GLP-1(7-36) отделяют от свободного путем быстрой фильтрации через GF/C фильтры (Brandel, Gaithersburg, MD), которые были предварительно смочены в 0,5% полиэтиленимине. Затем фильтры промывают три раза аликвотами объемом 5 мл охлажденного во льду 50 мМ Трис-HCl, и связанную радиоактивность, задержанную на фильтре, считают с помощью гамма-спектрометрии (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Специфичное связывание определяют как разность общего связанного (125I)GLP-1(7-36) и связанного в присутствии 1000 нМ GLP1(7-36) (Bachem, Torrence, CA).
Пептиды данного изобретения могут быть предоставлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, не ограничиваясь ими, соли, образованные органическими кислотами (например, уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памоевой кислотой), неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой), и полимерными кислотами (например, танниновой кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной, полигликолевой, или сополимерами полимолочной-гликолевой кислот). Типичный метод получения соли пептида настоящего изобретения является хорошо известным в данной области и может сопровождаться стандартными методами солевого обмена. Соответственно соль TFA и пептида настоящего изобретения (соль TFA получают в результате очистки пептида с помощью препаративной ВЭЖХ, с элюированием буферными растворами, содержащими TFA) может быть превращена в другую соль, такую как соль уксусной кислоты, путем растворения пептида в небольшом количестве 0,25н. водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на колонку для полупрепаративной ВЭЖХ (Zorbax, 300 SB, C-8). Вещество с колонки элюируют (1) 0,1н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) 0,25н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) в линейном градиенте (от 20% до 100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор A представляет собой 0,25н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25н. раствор уксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют досуха.
Как хорошо известно специалистам в данной области, известные и возможные применения GLP-1 являются разнообразными и многочисленными (см., Todd, J.F., et al., Clinical Science, 1998, 95, pp.325-329; и Todd, J.F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp.533-536). Таким образом, введение соединений данного изобретения с целью получения агонистического эффекта может иметь такие же эффекты и применения, как сам GLP-1. Данные разнообразные применения GLP-1 могут быть суммированы следующим образом, для лечения: диабета типа I, диабета типа II, ожирения, глюкагономы, секреторных нарушений дыхательных путей, метаболических нарушений, артрита, остеопороза, заболеваний центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративных заболеваний, почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, цирроза, легочного отека, гипертонии и заболеваний, при которых желательно уменьшение потребления пищи. Аналоги GLP-1 настоящего изобретения, которые вызывают антагонистический эффект у субъекта, могут использоваться для лечения следующих заболеваний: гипогликемии и синдрома малабсорбции, связанного с гастроэктомией или резекцией тонкого кишечника.
Соответственно в объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, включающие, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере одно из соединений формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Доза активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьировать; однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получить подходящую дозированную форму. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, от способа введения и от продолжительности лечения. В основном эффективная доза для проявления активностей данного изобретения находится в интервале от 1·10-7 до 200мг/кг/день, предпочтительно, от 1·10-4 до 100 мг/кг/день, данная доза может быть введена как разовая доза, или может быть разделена на множество доз.
Соединения данного изобретения могут быть введены с помощью перорального, парентерального (например, с помощью внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной или подкожной инъекции или имплантата), назального, вагинального, ректального, подъязычного или наружного способов введения, они могут входить в состав вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, для предоставления дозировочных форм, соответствующих каждому способу введения.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозировочных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличающиеся от таких инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозировочные формы могут также включать забуферивающие агенты. Таблетки и пилюли могут быть также получены с энтеропокрытием.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, а также подслащивающие, ароматизирующие агенты и отдушки.
Препараты в соответствии с данным изобретением для парентерального ведения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или сред для лекарства являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое и кукурузное масло, желатин и органические эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Такие дозировочные формы могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, путем введения в композиции стерилизующих агентов, путем облучения композиций, или путем нагревания композиций. Они могут быть также получены в виде стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед использованием могут быть растворены в стерильной воде, или в какой-нибудь другой стерильной среде, подходящей для инъекций.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой свечи, которые могут содержать, кроме активного вещества, эксципиенты, такие как кокосовое масло или суппозиторийный воск.
Композиции для назального и подъязычного введения также получают с использованием стандартных эксципиентов, хорошо известных в данной области.
Кроме того, соединение данного изобретения может быть введено в композицию с замедленным высвобождением, такую как композиции, описанные в следующих патентах и патентных заявках. Патент США № 5672659 описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и полиэфир. Патент США № 5595760 описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент в гель-образующей форме. Заявка США № 08/929363, поданная 9 сентября 1997, описывает полимерные композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и хитозан. U.S. Заявка США № 08/740778, поданная 1 ноября 1996, описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и циклодекстрин. Заявка США № 09/015394, поданная 29 января 1998, описывает способные к абсорбции композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент. Заявка США № 09/121653, поданная 23 июля 1998, описывает способ получения микрочастиц, включающих терапевтический агент, такой как пептид, в способе масло-в-воде. Заявка США № 09/131472, поданная 10 августа 1998, описывает комплексы, включающие терапевтический агент, такой как пептид, и фосфорилированный полимер. Заявка США № 09/184413, поданная 2 ноября 1998, описывает комплексы, включающие терапевтический агент, такой как пептид, и полимер, несущий неполимеризуемый лактон. Описания вышеприведенных патентов и заявок включены в данный документ в качестве ссылок.
Если не определено иначе, все технические и научные термины имеют такие же значения, которые соответствуют общепринятым в понимании среднего специалиста в области, к которой принадлежит данное изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены в качестве ссылки.
Следующие примеры описывают синтетические способы получения пептида данного изобретения, данные способы хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также известны специалистам в данной области. Примеры приведены с целью иллюстрации и не являются ограничивающими область настоящего изобретения каким-либо образом.
Boc-βAla-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH и Boc-D-Asp(OcHex) были получены от Nova Biochem, San Diego, California. Boc-Aun-OH был получен от Bachem, King of Prussia, PA. Boc-Ava-OH и Boc-Ado-OH были получены от Chem-Impex International, Wood Dale, IL. Boc-Nal-OH был получен от Synthetech, Inc. Albany, OR.
Пример 1
(Aib 8,35 )hGLP-1(7-36)NH 2
Указанный в заголовке пептид синтезируют на пептидном синтезаторе Applied Biosystems (Foster City, CA) модель 430A, который модифицировали для ускорения Boc-химии твердофазного пептидного синтеза. См. Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Используют 4-метилбензгидриламиновую (MBHA) смолу (Peninsula, Belmont, CA) со степенью замещения 0,91 ммоль/г. Boc-аминокислоты (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) используют со следующей защитой боковых цепей: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH и Boc-Trp(Fm)-OH. Синтез проводят в масштабе 0,20 ммоль. Boc-группы удаляют путем обработки 100% TFA в течение 2×1мин. Boc-аминокислоты (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF и проводят конденсацию без предварительной нейтрализации TFA соли пептидной смолы. Время конденсации составляет 5 мин, за исключением остатков Boc-Aib-OH и следующих остатков, Boc-Lys(2CIZ)-OH и Boc-His(DNP)-OH, для которых время конденсации составляет 2 часа.
В конце сборки пептидной цепи смолу обрабатывают раствором 20% меркаптоэтанол/10% DIEA в DMF в течение 2×30 мин для удаления группы DNP боковой цепи His. N-концевую Boc-группу затем удаляют путем обработки 100% TFA в течение 2×2 мин. После нейтрализации пептидной смолы с помощью 10% DIEA в DMF (1×1 мин) формильную группу боковой цепи Trp удаляют путем обработки раствором 15% этаноламин/15% вода/70% DMF в течение 2×30 мин. Пептидную смолу промывают DMF и DCM и сушат при пониженном давлении. Конечное расщепление проводят путем перемешивания пептидной смолы в 10 мл HF, содержащем 1 мл анизола и дитиотреитола (24 мг) при 0°C в течение 75 мин. HF удаляют в токе азота. Остаток промывают простым эфиром (6·10мл) и экстрагируют 4н. HOAc (6·10 мл).
Пептидную смесь в водном экстракте очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя колонку с обращенной фазой VYDAC® C18 (Nest Group, Southborough, MA). Элюирование колонки проводят при линейном градиенте (от 20 до 50% раствора В в течение 105 мин) со скоростью потока 10 мл/мин (раствор A - вода, содержащая 0,1% TFA; раствор В - ацетонитрил, содержащий 0,1% TFA). Фракции собирают и проверяют с помощью аналитической ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и лиофилизируют досуха. Получают 135 мг белого твердого вещества. Чистота составляет 98,6% на основании анализа с помощью аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением (MS(ES))S дает молекулярную массу, равную 3339,7 (что согласуется с рассчитанным молекулярным весом, составляющим 3339,7).
Пример 2
((N α -HEPES-His) 7 , Aib 8,35 )hGLP-1(7-36)NH 2
Указанное в заголовке соединение (HEPES представляет собой (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту)) можно синтезировать следующим образом: после сборки пептида (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 на смоле MBHA (0,20 ммоль) по способу примера 1 пептидную смолу обрабатывают 100% TFA (2×2 мин) и промывают DMF и DCM. Затем смолу нейтрализуют 10% DIEA в DMF в течение 2 мин. После промывки DMF и DCM смолу обрабатывают 0,23 ммоль 2-хлор-1-этансульфонилхлорида 0,7 ммоль DIEA в DMF в течение приблизительно 1 часа. Смолу промывают DMF и DCM и обрабатывают 1,2 ммоль 2-гидроксиэтилпиперазина в течение приблизительно 2 часов. Смолу промывают DMF и DCM и обрабатывают различными реагентами ((1) 20% меркаптоэтанол/10% DIEA в DMF и (2) 15% этаноламин/15% вода/70% DMF) для удаления DNP-группы с боковой цепи His и формильной группы с боковой цепи Trp, как описано выше, перед конечным HF-отщеплением пептида со смолы.
Пример 3
((N α -HEPA-His) 7 , Aib 8,35 )hGLP-1(7-36)NH 2
Указанное в заголовке соединение (HEPA представляет собой (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинацетил)) можно получить, по существу, следуя методике, описанной в примере 2 для получения ((Nα-HEPES-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2, за исключением того, что 2-бромуксусный ангидрид используют вместо 2-хлор-1-этансульфонилхлорида.
Пример 4
(Aib 8 , β-Ala 35 )hGLP-1(7-36)NH 2
Указанное в заголовке соединение синтезируют, по существу, следуя методике, описанной в примере 1, используя соответствующие защищенные аминокислоты. MS (ES) дает молекулярную массу, равную 3325,7, рассчитанный МВ=3325,8, чистота=99%, выход=85 мг.
Синтез других соединений настоящего изобретения может быть проведен по существу по способу, описанному выше для синтеза (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 в примере 1, но с использованием соответствующих защищенных аминокислот в зависимости от целевого пептида.
Пример 5
(Aib 8,35 , Arg 26,34 , Lys 36 (N ε -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH 2
Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2, описанном в примере 1, за исключением того, что в данном примере используют Fmoc-Lys(Boc)-OH. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF. Миристиновую кислоту (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0мл) в 4 мл DMF в течение 2 мин и проводят конденсацию с Fmoc-Lys-смолой. Время конденсации составляет приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора. Следующие стадии синтеза и процедуры очистки данного пептида были такими же, как в случае синтеза (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 в примере 1. Получают 43,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота составляет 98% на основании анализа методом аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает значение молекулярного веса, составляющее 3577,7, которое согласуется с рассчитанным значением молекулярного веса, равным 3578,7.
Примеры 6-8
Примеры 6-8 синтезируют по существу по способу, описанному для примера 5, используя соответствующую защищенную аминокислоту и соответствующую кислоту вместо миристиновой кислоты, использующейся в примере 5.
Пример 6: (Aib8,35, Arg28, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2; Выход=89,6 мг; MS(ES)=3577,2, рассчитанный МВ=3578,7; чистота 96%.
Пример 7: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2; Выход=63,3 мг; MS(ES)=3818,7; рассчитанный МВ=3819,5; чистота 96%.
Пример 8: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2; выход=57,4 мг; MS(ES)=3521,5; рассчитанный МВ=3522,7; чистота 98%; кислота - декановая кислота.
Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(Nε-алканоил), может быть проведен по способу, описанному для примера 5, (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-алканоил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. Если остаток Lys(Nε-алканоил) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(Nε-алканоил). Подходящая кислота, соответствующая желаемому алканоилу, может быть получена от Aldrich Chemical Co., Inc. Milwaukee, Wl, USA, например октановая, декановая, лауриновая и пальмитиновая кислота.
Пример 9
(Aib 8,35 , Arg 26,34 , Lys 36 (N ε -4-додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH 2
В данном синтезе используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF и к ней добавляют 0,25 ммоль 1-додекансульфонилхлорида в 4 мл DMF и 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора. Синтез остального пептида и процедуры очистки были такими же, как в примере 1.
Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(Nε-алкилсульфонил), может быть проведен по способу, описанному в примере 9. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-алкилсульфонил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. Если остаток Lys(Nε-алкилсульфонил) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(Nε-алкилсульфонил). Подходящий алкилсульфонилхлорид может быть получен от Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH, USA, например, 1-октансульфонилхлорид, 1-декансульфонилхлорид,
1-додекансульфонилхлорид, 1-гексадекансульфонилхлорид и 1-октадецилсульфонилхлорид.
Пример 10
(Aib 8,35 , Arg 26,34 , Lys 36 (N ε -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH 2
В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF. 2-Бромуксусную кислоту (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 2 мин и добавляют к смоле. Смесь встряхивают в течение приблизительно 10 мин и промывают DMF. Затем смолу обрабатывают 1,2 ммоль пиперазина в 4 мл DMF в течение приблизительно 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 2 ммоль 1-иодтетрадекана в течение приблизительно 4 ч. После промывания с использованием DMF смолу обрабатывают 3 ммоль уксусного ангидрида и 1 мл DIEA в 4 мл DMF в течение приблизительно 0,5 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 1.
Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)), может быть проведен по способу, описанному в примере 10. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. В процессе стадии алкилирования для остатка Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) используют соответствующий иодалкан. Если остаток Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)).
Пример 11
(Aib 8,35 , Arg 26,34 , Asp 36 (1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH 2
В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5, за исключением того, что в 36 позиции используют Fmoc-Asp(O-tBu)-OH. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Asp(O-tBu)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×15 мин для удаления защитной группы tBu. Смолу промывают DMF и обрабатывают HBTU (0,6 ммоль) и DIEA (1 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 15 мин. К реакционной смеси добавляют 0,6 ммоль пиперазина и смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 3 ммоль 1-иодтетрадекана в течение приблизительно 4 ч. После промывания с использованием DMF смолу обрабатывают 3 ммоль уксусного ангидрида и 1 мл DIEA в 4 мл DMF в течение приблизительно 0,5 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в синтезе примера 1.
Синтез других соединений настоящего изобретения, включающих остаток Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)), проводят по способу, описанному для синтеза примера 11. Аминокислоты Fmoc-Asp(O-tBu)-OH или Fmoc-Glu(O-tBu)-OH используют для остатка Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Asp(OcHex)-OH или Boc-Glu(OcHex)-OH используют для остатка Asp или Glu. В процессе стадии алкилирования для остатка Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) используют соответствующий иодалкан. Если остаток Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)).
Пример 12
(Aib 8,35 , Arg 26,34 , Asp 36 (1-тетрадециламино))hGLP-1(7-36)NH 2
В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в примере 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Asp(O-tBu)OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×15 мин для удаления защитной группы tBu. Смолу промывают DMF и обрабатывают HBTU (0,6 ммоль) и DIEA (1 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 15 мин. К реакционной смеси добавляют 0,6 ммоль 1-тетрадеканамина и смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в синтезе примера 1.
Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино), проводят по способу, описанному для синтеза примера 12. Аминокислоту Fmoc-Asp(O-tBu)-OH или Fmoc-Glu(O-tBu)-OH используют для остатка Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино) соответственно в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Asp(OcHex)-OH или Boc-Glu(OcHex)-OH используют для остатка Asp или Glu соответственно. Если остаток Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино).
Пример 13
(Aib 8,35 , Arg 26,34 , Lys 36 (N ε -тетрадеканоил),
β-Ala 37 )hGLP-1(7-37)-OH
Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2 (пример). Используют 270 мг смолы Boc-β-Ala-PAM (Novabiochem, San Diego, California, степень замещения=0,74 ммоль/г). Вначале деблокируют защитную группу Boc на смоле Boc-β-Ala-PAM на шейкере с использованием 100% TFA в течение 2×2 мин. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 5. Получают 83,0 мг указанного в заголовке пептида в виде белого твердого вещества. Чистота составляет 99% на основании анализа методом аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3650,5, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3650,8.
Пример 14
(Aib 8,35 , Arg 26,34 , Lys 36 (N ε -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)-OH
Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2 (пример). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5ммоль) предварительно активируют, используя HBTU (2,0 ммоль), HOBt (2,0 ммоль) и DIEA (2,5 мл) в DMF (4 мл) в течение приблизительно 2 мин. Данную аминокислоту подвергают конденсации с 235 мг смолы РАМ (Chem-Impex, Wood Dale, IL; степень замещения=0,85 ммоль/г) вручную на шейкере. Время конденсации составляет приблизительно 8 ч. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 5. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3579,15, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3579,5.
Синтез других аналогов hGLP-1(7-36)-OH, hGLP-1(7-37)-OH и hGLP-1(7-38)-OH настоящего изобретения, которые содержат остаток Lys(Nε-алканоил), может быть проведен по способу, описанному для синтеза примера 14. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-алканоил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys.
Пример 366
(Aib 8 , β-Ala 35 , Aec 37 )hGLP-1(7-37)NH 2
Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Fmoc-Aec-OH (0,40 г, 0,829 ммоль), HBTU (1,5 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (O,5 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере в течение 4 ч при комнатной температуре. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3494,8, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3494,99. Чистота 93%; выход 79,1 мг.
Пример 367
(Aib 8 , β-Ala 35 , Aec 38 )hGLP-1(7-38)NH 2
Пример 367 синтезируют по существу по способу примера 366. MS(ES)=3551,7, рассчитанный МВ=3552,04; чистота 97%; выход 97,4 мг.
Пример 368
(Aib 8 , β-Ala 35 , Aec 37,38 )hGLP-1(7-38)NH 2
Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере в течение 2 ч при комнатной температуре. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF. В реакционный сосуд добавляют Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3663,9, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3664,26. Чистота 100%; выход 75,3 мг.
Пример 369
(Aib 8 , Arg 26,34 , β-Ala 35 , Lys 36 (N ε -Aec-деканоил))hGLP-1(7-36)NH 2
Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Boc-Lys(Fmoc)-OH (1,17 г, 2,5 ммоль), HBTU(4 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (1 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере при комнатной температуре в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2·15 мин. Смолу промывают DMF. В реакционный сосуд добавляют Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают смесью декановой кислоты (431 мг, 2,5 ммоль), HBTU (4 мл @ 0,5 М в DMF) и DIEA (1 мл) в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3677,0, что согласуется с рассчитанной молекулярной массой, составляющей 3677,25. Чистота 97,6%; выход 44,8 мг.
Следующие примеры могут быть осуществлены с помощью соответствующих способов, описанных в данном документе выше.
Пример 15: (Aib35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 16: (β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 17: ((Nα-Me-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 18: ((Nα-Me-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 19: ((Nα-Me-His)7, Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 20: ((Na-Me-His)7, Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 21:(Aib8, A6с35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 22: (Aib8, A5c35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 23: (Aib8, D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 24: (Aib8,35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 25: (Aib8,35, A5c32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 26: (Aib8,35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 27: (Aib8,24,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 28: (Aib8,30,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 29: (Aib8,25,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 30: (Aib8,35, A6c16,20)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 31: (Aib8,35, A6c16,29,32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 32: (Aib8,35, A6c20,32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 33: (Aib8,35, A6c20)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 34: (Aib8,35, Lys25)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 35: (Aib8,24,35, A6c20)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 36: (Aib8,35, A6c29,32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 37: (Aib8,24,35, A6c29,32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 38: (Aib8,35, A6c12)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 39: (Aib8,35, Cha20)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 40: (Aib8,35, A6c33)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 41: (Aib8,35, A6c20,32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 42: (Aib8, A6c16,20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 43: (Aib8,35, β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 44: (Aib8,22,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 45: (Aib8,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 46: (Aib8,24,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 47: (Aib8,24,25,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 48: (Aib8,24,25,35, A6c16,20,32, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 49: (Aib8, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 50: (Aib8, A5c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 51: (Aib8, Glu23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 52: (Aib8,24, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 53: (Aib8,30, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 54: (Aib8,25, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 55: (Aib8, A6c16,20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 56: (Aib8, A6c16,29,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 57: (Aib8, A6c20,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 58: (Aib8, A6c20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 59: (Aib8, Lys25, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 60: (Aib8,24, A6c20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 61: (Aib8, A6c29,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 62: (Aib8,24, A6c29,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 63: (Aib8, A6c12, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 64: (Aib8, Cha20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 65: (Aib8, A6c33, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 66: (Aib8, A6c20,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 67: (Aib8, β-Ala22,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 68: (Aib8,22, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 69: (Aib8, Glu23, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 70: (Aib8,24, Glu23, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 71: (Aib8,24, Glu23, A6c32, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 72: (Aib8,24,25, Glu23, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 73: (Aib8,24,25, A6c16,20,32, Glu23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 74: (Aib8,35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 75: (Aib8,35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 76: (Aib8, β-Ala35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 77: (Aib8, β-Ala35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 78: (Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 79: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 80: (Aib8,35, Arg25,26,34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 81: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 82: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)ОН
Пример 83: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН
Пример 84: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН
Пример 85: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), D-Ala37)hGLP-1(7-37)ОН
Пример 86: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН
Пример 87: (Aib8,35, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН
Пример 88: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН
Пример 89: (Aib8, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), β-Ala37)hGLP-1(7-37)ОН
Пример 90: (Aib8,37, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН
Пример 91: (Aib8,35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)ОН
Пример 92: (Aib8,35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)NH2
Пример 93: (Aib8, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), D-Ala37)hGLP-1(7-37)ОН
Пример 94: (Aib8,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН
Пример 95: (Aib8, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН
Пример 96: (Aib8,35, Lys26(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 97: (Aib8,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 98: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 99: (Aib8, Lys26(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 100: (Aib8, Lys26(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 101: (Aib8, Lys26(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 102: (Aib8,35, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 103: (Aib8,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 104: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 105: (Aib8,35, Lys26(Nε-деканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 106: (Aib8,35, Lys25, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 107: (Aib8,35, Lys25, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 108: (Aib8,35, Lys25, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 109: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 110: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 111: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 112: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 113: (Aib8, Lys26(Nε-октаноил), Arg34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 114: (Aib8, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34, β-la35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 115: (Aib8, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 116: (Aib8, Lys26(Nε-деканоил), Arg34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 117: (Aib8,35, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 118: (Aib8,35, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 119: (Aib8,35, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 120: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 121: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 122: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 123: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 124: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 125: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 126: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 127: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 128: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 129: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 130: (Aib8,35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 131: (Aib8,35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 132: (Aib8,35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 133: (Aib8,35, Arg26, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 134: (Aib8,35, Arg26, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 135: (Aib8,35, Arg26, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 136: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 137: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 138: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 139: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 140: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 141: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 142: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 143: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 144: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 145: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 146: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 147: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 148: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 149: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 150: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 151: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример152: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 153: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример154: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример155: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 156: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 157: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 158: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 159: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 160: (Aib8, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 161: (Aib8, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 162: (Aib8, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 163: (Aib8, А6с32, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 164: (Aib8, Glu23, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 165: (Aib8, Glu23, А6с32, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 166: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 167: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 168: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 169: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-деканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 170: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 171: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 172: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 173: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-деканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 174: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 175: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 176: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 177: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 178: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 179: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 180: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 181: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 182: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 183: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 184: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 185: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 186: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 187: (Aib8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 188: (Aib8, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 189: (Aib8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 190: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 191: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 192: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 193: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 194: (Aib8,35, Lys26(Nε-октаноил), А6с32, Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 195: (Aib8,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), А6с32, Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 196: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), А6с32, Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 197: (Aib8,35, А6с32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 198: (Aib8,35, А6с32, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 199: (Aib8,35, А6с32, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 200: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 201: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 202: (Aib8,35, А6с32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 203: (Aib8,35, А6с32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 204: (Aib8,35, А6с32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 205: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 206: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 207: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 208: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 209: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 210: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 211: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 212: (Aib8,24,35, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 213: (Aib8,24,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 214: (Aib8,24,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 215: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 216: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 217: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 218: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 219: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 220: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 221: (Aib8,24,35, Glu23, A6c32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 222: (Aib8,35, Glu23, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 223: (Aib8,35, Glu23, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 224: (Aib8,35, Glu23, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 225: (Aib8,35, Glu23, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 226: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 227: (Aib8,35, Glu23, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 228: (Aib8,35, Glu23, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 229: (Aib8,35, Glu23, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 230: (Aib8,35, Glu23, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 231: (Aib8,35, Glu23, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 232: (Aib8,35, Glu23, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 233: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 234: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 235: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 236: (Aib8,30,35, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 237: (Aib8,30,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 238: (Aib8,30,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 239: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 240: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 241: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 242: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 243: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 244: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 245: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 246: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 247: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 248: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 249: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 250: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 251: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 252: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 253: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 254: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 255: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 256: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 257: ((Nα-HEPES-His)7, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 258: ((Nα-HEPES-His)7, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 259: ((Nα-HEPES-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 260: ((Nα-HEPA-His)7, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 261: ((Nα-HEPA-His)7, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 262: ((Nα-HEPA-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 263: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 264: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 265: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 266: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 267: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Arg26,34, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 268: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 269: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 270: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 271: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Arg25,26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 272: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8,35, Arg25,26,34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 273: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 274: (Aib8,35, Lys26(Nε-октансульфонил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 275: (Aib8,35, Lys26(Nε-додекансульфонил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 276: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадекансульфонил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 277: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-октансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 278: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 279: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 280: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 281: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадекансульфонил)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 282: (Aib8,35, Asp26(1-(4-децилпиперазин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 283: (Aib8,35, Asp26(1-(4-додецилпиперазин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 284: (Aib8,35, Asp26(1-(4-тетрадецилпепиразин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 285: (Aib8,35, Asp26(1-(4-гексадецилпепиразин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 286: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 287: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 288: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 289: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 290: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 291: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 292: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 293: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 294: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 295: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 296: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 297: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 298: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 299: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 300: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 301: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 302: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 303: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 304: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 305: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 306: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 307: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 308: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 309: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 310: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 311: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 312: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 313: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 314: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 315: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 316: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 317: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 318: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 319: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 320: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 321: (Aib8,35, Arg26,34, Glu36(1-додециламино))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 322: (Aib8,35, Glu26(1-додециламино), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 323: (Aib8,35, Arg26, Glu34(1-додециламино))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 324: (Aib8,35,37, Arg26,34, Glu38(1-додециламино))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 325: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 326: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 327: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 328: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 329: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 330: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 331: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 332: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 333: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 334: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 335: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 336: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 337: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 338: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 339: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 340: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 341: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 342: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 343: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 344: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 345: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 346: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 347: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 348: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 349: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 350: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 351: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 352: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 353: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 354: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 355: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 356: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 357: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 358: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 359: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 360: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 361: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 362: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 363: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2
Пример 364: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)ОН
Пример 365: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)ОН
Пример 370: (Aib8,35, Arg26,34, Ava37, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2
Пример 371: (Aib8,35, Arg26,34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2
Пример 372: (Aib8,35, Arg26,34, Aun37)hGLP-1(7-37)NH2
Пример 373: (Aib8,17,35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 374: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1(7-39)NH2
Пример 375: (Gly8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 376: (Ser8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 377: (Aib8, Glu22,23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 378: (Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 379: (Aib8, Lys18, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 380: (Aib8, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 381: (Aib8, Lys33, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 382: (Aib8, Lys18, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 383: (Aib8, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 384: (Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2
Пример 385: (Aib8,27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 386: (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2
Пример 387: (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38,39)hGLP-1(7-39)NH2
Пример 388: (Aib8, Lys18,27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 389: (Aib8, Lys27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 390: (Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2
Пример 391: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 392: (Aib8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 393: (Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1(7-37)NH2
Пример 394: (Aib8, Phe31, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 395: (Aib8,35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 396: (Aib8,35, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 397: (Aib8,35, Nal28,31)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 398: (Aib8,35, Arg26,34, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 399: (Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 400: (Aib8,35, Nal19,31)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 401: (Aib8,35, Nal12,31)hGLP-1(7-36)NH2
Пример 402: (Aib8,35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 403: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 404: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-додеканоил))hGLP-1(7-36)NH2
Пример 405: (Aib8, β-Ala35, Ser37(O-деканоил))hGLP-1(7-37)NH2
Пример 406: (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38, Lys39(Nε-октаноил))hGLP-1(7-39)NH2
Пример 407: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-октаноил))hGLP-1(7-37)NH2
Пример 408: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-деканоил))hGLP-1(7-37)NH2
Пример 409: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)NH2
Пример 410: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-додеканоил))hGLP-1(7-37)NH2
Пример 411: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-додеканоил))hGLP-1(8-37)NH2
Физические данные для выборки типичных соединений из соединений, примеры которых приведены в данном документе, показаны в таблице 1.
Таблица 1
№
примера 		Ожидаемая
молекулярная масса 		Молекулярная масса MS(ES) Чистота
(ВЭЖХ)
24 3351,8 3352,2 88%
26 3340,17 3340,9 99%
27 3353,81 3353,9 99%
29 3353,81 3353,9 99%
45 3352,6 3352,5 97%
51 3326,74 3326,6 99%
78 3395,81 3395,5 96%
136 3494 3494 99%
364 3523,02 3523,6 99%
365 3580,13 3580,3 95%
369 3677,25 3677 97%
370 3692,28 3692,4 98%
371 3807,37 3807,3 98%
372 3579,11 3579,7 97,90%
373 3337,81 3338,5 94%
374 3779,3 3779,5 94%
375 3297,7 3297,5 99%
376 3327,7 3327,4 98%
377 3398,8 3398,7 97,50%
378 3311,6 3311 93%
379 3366,85 3366,5 97%
380 3309,8 3309,4 99%
381 3354,8 3354,5 97,70%
382 3350,9 3350,3 97,20%
383 3311,73 3310,7 92%
384 3481,95 3481,3 94,30%
385 3281,76 3281,6 98%
386 3509,02 3509,1 99,40%
387 3665,2 3665,1 99%
388 3365,91 3365 97%
389 3324,79 3324,2 95%
390 3539 3539,2 93%
391 3381,74 3381,3 97%
392 3410,89 3409,8 99%
393 3481,95 3481,1 90%
394 3286,76 3286,2 99,20%
395 3300,76 3299,4 93%
396 3350,81 3349,4 99%
397 3400,87 3400,1 99%
398 3406,84 3406,4 99%
399 3356,77 3356,6 99%
400 3384,87 3384,43 94%
401 3400,87 3401,3 99%
402 3466,03 3466,9 97,40%
403 3522,05 3522,06 93%
404 3550,11 3550,2 98%
405 3567,09   99%
406 3763,38 3763,2 95%
407 3636,15 3635,8 99%
408 3664,21 3663,3 99%
409 3720,32 3719,5 99%
410 3692,27 3691,7 99%
411 3555,13 3554,1 99%
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136

Claims (10)

1. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I)
(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1, (I)
где А7 представляет собой L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, дезамино-His или удален;
А8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, Асе, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly;
А9 представляет собой Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp или Asp;
А10 представляет собой Gly, Acc, β-Ala или Aib;
А11 представляет собой Thr или Ser;
А12 представляет собой Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp или X1-Phe;
А13 представляет собой Thr или Ser;
А14 представляет собой Ser или Aib;
А15 представляет собой Asp или Glu;
А16 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala или Cha;
А17 представляет собой Ser или Thr;
А18 представляет собой Ser или Thr;
А19 представляет собой Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal или X1-Phe;
А20 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe или X1-Phe;
А21 представляет собой Glu или Asp;
А22 представляет собой Gly, Acc, β-Ala, Glu или Aib;
А23 представляет собой Gln, Asp, Asn или Glu;
А24 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle или Acc;
А25 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-СН((СН2)е-Х3)-С(O);
А26 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-СН((СН2)е-Х3)-С(O);
А27 представляет собой Glu, Asp, Leu, Aib или Lys;
А28 представляет собой Phe, Pal, β-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha или Trp;
А29 представляет собой Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala или Phe;
А30 представляет собой Ala, Aib или Acc;
А31 представляет собой Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib или Cha;
А32 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe или Ala;
А33 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys или X1-Phe;
А34 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-СН((СН2)е-Х3)-С(O);
А35 представляет собой Gly, β-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH2)m-C(O), Aib, Acc или D-аминокислоту;
А36 представляет собой L- или D-Arg, D- или L-Lys, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-СН((СН2)е-Х3)-С(O) или удален;
А37 представляет собой Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10R11)-C(O), D-аминокислоту или удален;
А38 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-СН((СН2)n-N(R10R11))-C(O), HN-СН((СН2)е-Х3)-С(O) Ava, Ado, Aec или удален;
А39 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), Ava, Ado, или Aec;
Х1 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-С6)алкила, ОН и галогена,
R1 представляет собой ОН, NH2, (С1-С30)алкокси или NH-X2-СН2-Z0, где Х2 представляет собой (C1-C12)углеводородную группу, а Z0 представляет собой H, ОН, CO2H или CONH2;
X3 представляет собой
Figure 00000137
или -C(O)-NHR12, где X4 представляет собой в каждом случае независимо -С(O)-, -NH-C(O)- или -СН2- и где f представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 29 включительно;
каждый из R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-С30)алкила, (С2-С30)алкенила, фенил(С1-С30)алкила, нафтил(С1-С30)алкила, гидрокси(С1-С30)алкила, гидрокси(С2-С30)алкенила, гидроксифенил(С1-С30)алкила и гидроксинафтил(С1-С30)алкила; или один из R2 и R3 представляет собой
Figure 00000138
(С1-С30)ацил, (С1-С30)алкилсульфонил, С(O)Х5
Figure 00000139
или
Figure 00000140
где Y представляет собой Н, ОН или NH2;
r равно числу от 0 до 4; q равно числу от 0 до 4;
X5 представляет собой (С1-С30)алкил, (С2-С30)алкенил, фенил(С1-С30)алкил, нафтил(С1-С30)алкил, гидрокси(С1-С30)алкил, гидрокси(С2-С30)алкенил, гидроксифенил(С1-С30)алкил или гидроксинафтил(С1-С30)алкил;
е представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 4 включительно;
m представляет собой в каждом случае независимо целое число от 5 до 24 включительно;
n представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 5 включительно;
каждый из R10 и R11 представляет собой в каждом случае независимо Н, (C1-С30)алкил, (С1-С30)ацил, (С1-С30)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или
Figure 00000141
R12 и R13 каждый представляет собой в каждом случае независимо (С1-С30)алкил,
при условии, что
если А7 представляет собой Ura, Раа или Pta, то R2 и R3 удалены;
если R10 представляет собой (С1-С30)ацил, (С1-С30)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или
Figure 00000141
то R11 представляет собой Н или (С1-С30)алкил;
(i) по меньшей мере одна аминокислота соединения формулы (I) отличается от соответствующей аминокислоты нативной последовательности hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН;
(ii) соединение формулы (I) не является аналогом hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, где в единственной позиции произведено замещение на Ala;
(iii) соединение формулы (I) не является (Arg26,34, Lys38)hGLP-1(7-38)-E, (Lys26(Nε-алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys26,34-бис(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Arg26, Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(8-36, -37 или -38)-Е, (Arg26,34, Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е или (Arg26,34, Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(7-38)-Е, где Е представляет собой -ОН или -NH2;
(iv) соединение формулы (I) не является Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-ОН, Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-NH2, где Z1 выбран из группы, состоящей из
(a) (Arg26), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg36), (D-Arg36), (Arg26,34, Lys36) или (Arg26,36, Lys34);
(b) (Asp21);
(c) по меньшей мере одного из (Aib8), (D-Ala8) и (Asp9) и
(d) (Tyr7), (N-ацил-His7), (N-алкил-His7), (N-ацил-D-His7) или (N-алкил-D-His7);
(v) соединение формулы (I) не является сочетанием любых двух замещений, перечисленных в группах от (а) до (d); и
(vi) соединение формулы (I) не является (N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36, или -37), (Glu15)hGLP-1(7-36, или -37), (Asp21)hGLP-1(7-36, или -37) или (Phe31)hGLP-1(7-36, или -37),
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артит, остеопороз, заболевание центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п.2, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.
4. Применение соединения формулы (I) для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, ожирения, глюкагономы, секреторных нарушений дыхательных путей, метаболических нарушений, артрита, остеопороза, заболеваний центральной нервной системы, рестеноза и нейродегенеративных заболеваний.
5. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагоному, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п.6, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.
8. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35, Arg26,34, Phe31]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35, Arg26,34, Phe31]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по п.9, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.
RU2003112447/04A 1998-12-07 1999-12-07 Аналоги glp-1 RU2288232C9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20660198A 1998-12-07 1998-12-07
US11125598P 1998-12-07 1998-12-07
US09/206,601 1998-12-07
US60/111,255 1998-12-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001118855/04A Division RU2214418C2 (ru) 1998-12-07 1999-12-07 Аналоги glp-1

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2003112447A RU2003112447A (ru) 2005-02-20
RU2288232C2 RU2288232C2 (ru) 2006-11-27
RU2288232C9 true RU2288232C9 (ru) 2007-04-20

Family

ID=26808753

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003112447/04A RU2288232C9 (ru) 1998-12-07 1999-12-07 Аналоги glp-1
RU2001118855/04A RU2214418C2 (ru) 1998-12-07 1999-12-07 Аналоги glp-1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001118855/04A RU2214418C2 (ru) 1998-12-07 1999-12-07 Аналоги glp-1

Country Status (23)

Country Link
US (5) US6903186B1 (ru)
EP (2) EP2322545A1 (ru)
JP (5) JP3702181B2 (ru)
KR (3) KR100511855B1 (ru)
CN (2) CN100540566C (ru)
AT (1) ATE282635T1 (ru)
AU (1) AU762012B2 (ru)
BR (1) BR9915961A (ru)
CA (1) CA2353574C (ru)
CZ (6) CZ295768B6 (ru)
DE (1) DE69922043T2 (ru)
ES (1) ES2230912T3 (ru)
HK (1) HK1037196A1 (ru)
HU (1) HUP0104574A3 (ru)
IL (2) IL143346A0 (ru)
NO (2) NO319128B1 (ru)
NZ (2) NZ527241A (ru)
PL (1) PL202367B1 (ru)
PT (1) PT1137667E (ru)
RU (2) RU2288232C9 (ru)
SG (1) SG125915A1 (ru)
TW (6) TW200302229A (ru)
WO (1) WO2000034331A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448978C2 (ru) * 2006-06-23 2012-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Синтез инсулинотропных пептидов

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2322545A1 (en) 1998-12-07 2011-05-18 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
KR100458748B1 (ko) 1998-12-07 2004-12-03 더 어드미니스트레이터즈 오브 더 튜래인 어듀케이셔널 훤드 Ｇｌｐ-1 유사체
JP2004509079A (ja) * 2000-08-02 2004-03-25 セラテクノロジーズ・インコーポレーテッド 効力が増大した修飾生体ペプチド
US7371721B2 (en) 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
EP1326630B1 (en) 2000-09-18 2008-05-28 Sanos Bioscience A/S Use of glp-2 peptides
US7186683B2 (en) 2000-09-18 2007-03-06 Sanos Bioscience A/S Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders
EP1346722B1 (en) 2000-12-01 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing preparation containing bioactive substance
GB0100196D0 (en) * 2001-01-04 2001-02-14 Anmat Technology Ltd Peptides
EP2022505B1 (en) * 2001-07-31 2011-12-14 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
JP2005514337A (ja) * 2001-10-18 2005-05-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１模倣体、並びに糖尿病および関連疾患の処置におけるその使用
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7332819B2 (en) * 2002-01-09 2008-02-19 Micron Technology, Inc. Stacked die in die BGA package
AU2003271452A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Theratechnologies Inc. Modified glp-1 peptides with increased biological potency
AU2003272970B2 (en) * 2002-10-11 2009-05-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd. GLP-1 derivatives and transmicosal absorption preparations thereof
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
DE602004025205D1 (de) * 2003-02-19 2010-03-11 Ipsen Pharma Glp-1-analoga
JP4543236B2 (ja) * 2003-03-28 2010-09-15 独立行政法人農業生物資源研究所 組換えタンパク質が高生産された植物貯蔵器官の生産方法及び新規組換えタンパク質
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
ATE529126T1 (de) 2003-06-03 2011-11-15 Novo Nordisk As Stabilisierte pharmazeutische peptid zusammensetzungen
ES2380437T3 (es) 2003-06-03 2012-05-11 Novo Nordisk A/S Composiciones farmacéuticas de péptido GLP-1 estabilizadas
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP2210900A3 (en) * 2003-12-16 2010-08-11 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
TWI353250B (en) * 2003-12-16 2011-12-01 Ipsen Pharma Sas Glp-1 pharmaceutical compositions
RU2006120079A (ru) * 2003-12-18 2008-01-27 Ново Нордиск А/С (DK) Производные глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1)
AU2005203925A1 (en) 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-Like Peptide-1 analogs with long duration of action
CN101010339B (zh) * 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2008515856A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
WO2006037811A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
WO2006074051A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Diakine Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
KR20070120112A (ko) 2005-03-18 2007-12-21 노보 노르디스크 에이/에스 연장형 ｇｌｐ-1 화합물
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
EP1904525A4 (en) * 2005-06-30 2009-10-21 Ipsen Pharma GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20070004616A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Roland Cherif-Cheikh GLP-1 pharmaceutical compositions
CN101534846B (zh) 2005-11-07 2014-11-05 印第安纳大学研究及科技有限公司 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
CA2648936C (en) 2006-04-20 2013-07-09 Amgen Inc. Glp-1 compounds
JP5143131B2 (ja) 2006-05-30 2013-02-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ
GB0612669D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Leeds Biomarkers for preeclampsia
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
PL2359808T3 (pl) 2006-08-09 2013-10-31 Intarcia Therapeutics Inc Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe
EA200900392A1 (ru) 2006-09-07 2010-06-30 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
CN101668535B (zh) * 2006-12-29 2017-07-28 益普生制药股份有限公司 Glp‑1药物组合物
RU2445972C2 (ru) * 2006-12-29 2012-03-27 Ипсен Фарма С.А.С. Фармацевтические композиции glp-1
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
MX2009011123A (es) * 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2679597A1 (en) 2007-09-05 2014-01-01 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
ES2550363T3 (es) 2007-09-05 2015-11-06 Novo Nordisk A/S Derivados truncados de GLP-1 y su uso terapéutico
EP2190460B1 (en) 2007-09-05 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
JP2010538069A (ja) * 2007-09-07 2010-12-09 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ エキセンディン−４およびエキセンディン−３の類似体
CA2703113A1 (en) 2007-10-27 2009-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques
JP5771005B2 (ja) 2007-10-30 2015-08-26 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴンアンタゴニスト及びｇｌｐ−１アゴニスト活性を示す化合物
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009074483A2 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
TWI474835B (zh) * 2008-06-17 2015-03-01 Univ Indiana Res & Tech Corp 用於治療代謝病症及肥胖症之基於ｇｉｐ之混合激動劑
PE20100255A1 (es) 2008-06-17 2010-04-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
JP2011526303A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 デューク ユニバーシティ エラスチン様ペプチドを含む治療剤
KR20110039348A (ko) 2008-08-06 2011-04-15 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 연장된 생체내 효능을 가지는 콘쥬게이트된 단백질
EP2318433A4 (en) * 2008-08-07 2012-08-08 Ipsen Pharma Sas GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE ANALOGUES (GIP) MODIFIED AT THE N-TERMINAL END
CN102171244B (zh) * 2008-08-07 2015-05-13 益普生制药股份有限公司 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物
US9072703B2 (en) * 2008-08-07 2015-07-07 Ipsen Pharma S.A.S. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues
EP2320923B1 (en) * 2008-08-07 2014-12-24 Ipsen Pharma S.A.S. Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
TW201012829A (en) * 2008-09-22 2010-04-01 Ipsen Mfg Ireland Ltd Process for the synthesis of (Aib8,35)hGLP-1(7-36)-NH2
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
MX2011006320A (es) 2008-12-15 2011-09-22 Zealand Pharma As Analogos de glucagon.
UA104605C2 (ru) 2008-12-15 2014-02-25 Зіленд Фарма А/С Аналоги глюкагона
ES2477880T3 (es) 2008-12-15 2014-07-18 Zealand Pharma A/S Análogos del glucagón
JP2012512903A (ja) 2008-12-19 2012-06-07 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション アミド系グルカゴンスーパーファミリーペプチドプロドラッグ
CN102265279B (zh) 2008-12-23 2019-08-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于慢性病患者的诊断或者治疗支持的结构化测试方法及其设备
US20100183876A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-22 Hell Andre Process for the Preparation of a Peptide Powder Form
KR20110122100A (ko) 2009-01-22 2011-11-09 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 안정한 성장 호르몬 화합물
EP2216042A1 (en) 2009-02-09 2010-08-11 Ipsen Pharma S.A.S. GLP-1 analogues pharmaceutical compositions
EP2424888A2 (en) * 2009-05-01 2012-03-07 F. Hoffmann-La Roche AG Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques
AU2010260058B2 (en) * 2009-06-16 2015-09-24 Indiana University Research And Technology Corporation GIP receptor-active glucagon compounds
DK2454282T3 (en) 2009-07-13 2015-05-04 Zealand Pharma As acetylated glucagonanaloger
EP2461831B1 (en) 2009-08-06 2018-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
NZ598686A (en) 2009-09-28 2014-05-30 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
US20120264685A1 (en) 2009-10-22 2012-10-18 Rajesh Bahekar Short chain peptidomimetics based orally active glp 1 agonist and glucagon receptor antagonist
JP5980689B2 (ja) 2010-01-22 2016-08-31 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 安定な成長ホルモン化合物
CN102834109B (zh) 2010-01-22 2016-01-20 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 稳定的生长激素化合物
CA2788304A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
KR20130093470A (ko) 2010-04-30 2013-08-22 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 생리활성 물질 등의 생체 내 안정성 향상을 위한 펩티드 및 생체 내 안정성이 향상된 생리활성 물질
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US20110313131A1 (en) 2010-06-21 2011-12-22 Christelle Carl Reversed phase hplc purification of a glp-1 analogue
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
WO2011160633A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
DK3326620T3 (da) 2010-12-16 2020-05-25 Novo Nordisk As Faste sammensætninger omfattende en glp-1-agonist og et salt af n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylsyre
EA201390941A1 (ru) 2010-12-22 2013-12-30 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Аналоги глюкагона, проявляющие активность на рецепторе gip
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
US20140221283A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
US9309301B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
CA2842323A1 (en) 2011-07-18 2013-01-24 Arts Biologics A/S Long acting biologically active luteinizing hormone (lh) compound
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
AU2013234496B2 (en) 2012-03-22 2017-07-27 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
MX356641B (es) 2012-05-03 2018-06-07 Zealand Pharma As Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos.
EP2851429B1 (en) 2012-05-18 2019-07-24 Adda Biotech Inc. Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof
ES2871328T3 (es) 2012-06-20 2021-10-28 Novo Nordisk As Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro
KR101848303B1 (ko) 2012-07-10 2018-04-13 삼성전자주식회사 전력 전송을 제어하기 위한 방법 및 이를 위한 전력 송신기
US20150157619A1 (en) 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
NZ704043A (en) 2012-07-23 2017-07-28 Zealand Pharma As Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
WO2014077801A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Ipsen Pharma S.A.S. Purification process for preparing highly pure taspoglutide
CN104936610A (zh) 2012-11-13 2015-09-23 益普生制药股份有限公司 Glp-1类似物的纯化方法
JP6464145B2 (ja) 2013-04-05 2019-02-06 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 成長ホルモン化合物製剤
WO2014209886A1 (en) 2013-06-23 2014-12-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Alpha/beta-polypeptide analogs of glucagon-like peptid-1
CN103536907B (zh) * 2013-07-18 2015-10-21 上海交通大学医学院附属瑞金医院 利拉鲁肽在骨质疏松治疗药物中的应用
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PL3057984T3 (pl) 2013-10-17 2018-12-31 Zealand Pharma A/S Acylowane analogi glukagonu
MX369770B (es) 2013-11-06 2019-11-21 Zealand Pharma As Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip.
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
WO2015081891A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Baikang (Suzhou) Co., Ltd Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
EP3415526A1 (en) * 2013-12-13 2018-12-19 MedImmune Limited Protease resistant peptides
ES2741507T3 (es) 2014-04-07 2020-02-11 Novo Nordisk As Compuestos de glp-1 acilados doblemente
EP3530671A3 (en) 2014-09-05 2019-11-13 University of Copenhagen Gip peptide analogues
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CA2965732A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
JP6989385B2 (ja) 2015-04-16 2022-01-05 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
CN106554409B (zh) * 2015-09-30 2020-04-07 天津药物研究院有限公司 一种长效胰高血糖素样肽-1类似物及其应用
CN109310743A (zh) 2016-05-16 2019-02-05 因塔西亚制药公司 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
CA3064510A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 University Of Copenhagen Long-acting gip peptide analogues
IL275778B2 (en) 2018-02-02 2023-12-01 Novo Nordisk As Solid compounds that make up glp-1 agonist n-8-2-hydroxybenzoyl salt
BR112020019148A2 (pt) * 2018-03-23 2021-01-26 Carmot Therapeutics, Inc. moduladores de receptores acoplados à proteína g
KR20200141469A (ko) 2018-04-05 2020-12-18 썬 파마슈티칼 인더스트리스 리미티드 신규한 glp-1 유사체
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
AU2019357621A1 (en) 2018-10-11 2021-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Human amylin analog polypeptides and methods of use
CN109400695B (zh) 2018-10-31 2020-06-30 中南大学湘雅医院 一种多肽的修饰方法及应用
BR112021010447A2 (pt) 2018-12-03 2021-08-24 Antag Therapeutics Aps Análogos de peptídeos gip modificados
WO2022157747A2 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Mylan Ireland Limited Pharmaceutical peptide compositions and methods of preparation thereof
CN115850438B (zh) * 2021-12-28 2023-05-12 北京惠之衡生物科技有限公司 一种长效glp-1衍生物
WO2024068848A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Zealand Pharma A/S Methods for treating obesity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1539498A (en) 1925-05-26 And fifteen
CA1341320C (en) 1986-05-05 2001-11-20 Joel Habener Insulinotropic hormone
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CA2073856C (en) * 1990-01-24 2002-12-03 Douglas I. Buckley Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
CA2137206A1 (en) 1993-12-09 1995-06-10 John A. Galloway Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
EP0879279A4 (en) 1996-02-06 2000-07-12 Lilly Co Eli DIABETE TREATMENT
US5994500A (en) 1996-07-19 1999-11-30 1149336 Ontario Inc. Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides
DE69737479T4 (de) * 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (ru) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
AU5549998A (en) * 1997-01-24 1998-08-18 Novo Nordisk A/S Synthetic leader peptide sequences
CA2283834A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 James Arthur Hoffmann Glucagon-like peptide-1 analogs
EP1056774A1 (en) 1998-02-27 2000-12-06 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
FR2777283B1 (fr) * 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6720407B1 (en) * 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
KR100458748B1 (ko) 1998-12-07 2004-12-03 더 어드미니스트레이터즈 오브 더 튜래인 어듀케이셔널 훤드 Ｇｌｐ-1 유사체
EP2322545A1 (en) 1998-12-07 2011-05-18 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
WO2001035988A1 (en) 1999-11-12 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448978C2 (ru) * 2006-06-23 2012-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Синтез инсулинотропных пептидов

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005132845A (ja) 2005-05-26
CN100540566C (zh) 2009-09-16
IL187907A0 (en) 2008-03-20
TW200422300A (en) 2004-11-01
AU762012B2 (en) 2003-06-19
CZ20011748A3 (cs) 2002-02-13
DE69922043T2 (de) 2005-11-24
WO2000034331A2 (en) 2000-06-15
NZ527241A (en) 2004-12-24
TW200626613A (en) 2006-08-01
RU2288232C2 (ru) 2006-11-27
CA2353574A1 (en) 2000-06-15
US7268213B2 (en) 2007-09-11
CN1329620A (zh) 2002-01-02
JP4620444B2 (ja) 2011-01-26
BR9915961A (pt) 2001-08-21
TWI352599B (en) 2011-11-21
RU2003112447A (ru) 2005-02-20
ES2230912T3 (es) 2005-05-01
RU2214418C2 (ru) 2003-10-20
JP3934092B2 (ja) 2007-06-20
NO20032093L (no) 2001-07-20
US7235628B2 (en) 2007-06-26
JP2004131473A (ja) 2004-04-30
KR20040053220A (ko) 2004-06-23
TW200302229A (en) 2003-08-01
KR20050037004A (ko) 2005-04-20
CZ295891B6 (cs) 2005-11-16
PL349468A1 (en) 2002-07-29
TWI327150B (en) 2010-07-11
NO20012786D0 (no) 2001-06-06
US20050233969A1 (en) 2005-10-20
TWI327069B (en) 2010-07-11
TW200803889A (en) 2008-01-16
EP1137667B1 (en) 2004-11-17
PL202367B1 (pl) 2009-06-30
JP2002531578A (ja) 2002-09-24
KR20010080713A (ko) 2001-08-22
US20090197802A1 (en) 2009-08-06
ATE282635T1 (de) 2004-12-15
NZ511931A (en) 2004-01-30
IL143346A0 (en) 2002-04-21
JP4386887B2 (ja) 2009-12-16
TW201041590A (en) 2010-12-01
CZ294029B6 (cs) 2004-09-15
EP2322545A1 (en) 2011-05-18
DE69922043D1 (de) 2004-12-23
HUP0104574A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104574A3 (en) 2002-09-30
US6903186B1 (en) 2005-06-07
CN1495198A (zh) 2004-05-12
CZ295889B6 (cs) 2005-11-16
TW593338B (en) 2004-06-21
NO20032093D0 (no) 2003-05-09
CZ295768B6 (cs) 2005-10-12
US20080108566A1 (en) 2008-05-08
TWI255271B (en) 2006-05-21
US7977455B2 (en) 2011-07-12
SG125915A1 (en) 2006-10-30
JP2006151988A (ja) 2006-06-15
NO319128B1 (no) 2005-06-20
EP1137667A2 (en) 2001-10-04
NO20012786L (no) 2001-07-20
CZ295044B6 (cs) 2005-05-18
US20040018981A1 (en) 2004-01-29
JP2008001710A (ja) 2008-01-10
JP3702181B2 (ja) 2005-10-05
PT1137667E (pt) 2005-02-28
AU1973600A (en) 2000-06-26
KR100452417B1 (ko) 2004-10-12
KR100511855B1 (ko) 2005-09-02
HK1037196A1 (en) 2002-02-01
US8138305B2 (en) 2012-03-20
WO2000034331A3 (en) 2000-11-16
CZ295890B6 (cs) 2005-11-16
CA2353574C (en) 2012-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2288232C9 (ru) Аналоги glp-1
US7368427B1 (en) GLP-1 analogues
EP1594529B1 (en) Analogues of glp-1
EP1359159A2 (en) Analogues of GLP-1
MXPA01005762A (en) Analogues of glp-1
MXPA01005763A (en) Glp-1 analogues

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20071208

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20100527

PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131208