NO319128B1 - Analoger av GLP-1, anvendelse derav samt farmasøytiske sammensetninger. - Google Patents
Analoger av GLP-1, anvendelse derav samt farmasøytiske sammensetninger. Download PDFInfo
- Publication number
- NO319128B1 NO319128B1 NO20012786A NO20012786A NO319128B1 NO 319128 B1 NO319128 B1 NO 319128B1 NO 20012786 A NO20012786 A NO 20012786A NO 20012786 A NO20012786 A NO 20012786A NO 319128 B1 NO319128 B1 NO 319128B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hglp
- aib
- lys
- arg
- aib8
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title description 26
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 title 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 71
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 71
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 21
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- -1 Boc- Chemical class 0.000 description 11
- 101100455752 Caenorhabditis elegans lys-3 gene Proteins 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100129088 Caenorhabditis elegans lys-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 1-iodotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCI FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- PBULHKIPTBIZHO-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O PBULHKIPTBIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150026173 ARG2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N Tetradecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- WCKKWABZCCKDTN-UHFFFAOYSA-N decane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O WCKKWABZCCKDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YOSVFFVBSPQTTP-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O YOSVFFVBSPQTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- VDRWNKIQBYUKGD-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O VDRWNKIQBYUKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCS(Cl)(=O)=O WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot peptidanaloger av glukagon-lignende peptid-1, farmasøytisk-aseptable salter derav og farmasøytiske sammensetninger nyttige for dette omfattende nevnte analoger.
Glukagon-lignende peptid-1 (7-36) amid (GLP-1) blir syntetisert i tarm L-celler ved vevs-spesifikk post-translasjonell prosessering av glukagonforløperen preproglukagon (Vamdell, J.M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) og blir frigjort sirkulasjon etter et måltid. Plasmakonsentrasjon av GLP-1 øker fra et nivå ved fasting på omtrent 15 pml/L til et topp postpranidalnivå på 40 pmol/L. Det er blitt demonstrert at for en gitt økning i plasmaglukosekonsentrasjon er økningen i plasma insulin omtrent tre ganger høyere når glukose blir administrert oralt sammenlignet med intravenøst (Kreymann, B., et al., Lancet 1987:2, 1300-4). Denne ernæringsmessige økningen av insulinfrigjøring, kjent som inkretineffekt, er hovedsakelig humoral, og GLP-1 antas nå å være det mest potente fysiologisk inkretin i mennesker. I tillegg til insulinotrofisk effekt undertrykker GLP-1 glukagon-sekresjonen, forsinker tømming av mave (Wettergren A., et al., Dig Dis Sei 1993:38:665-73) og kan øke perifer glukosefjeming (D'Alessio, D.A. et al., J. Clin. Invest. 1994:93:2293-6).
I 1994 ble det terapeutiske potentiale til GLP-1 foreslått etter observasjon om at en enkelt subkutan (s/C) dose av GLP-1 kunne fullstendig normalisere postprandialglukosenivåer i pasienter med ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM) (Gutniak, M.K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Denne effekten var antatt å være mediert både av øket insulinfrigjøring og av en reduksjon i glukagonsekresjon. En intravenøs infusjon av GLP-1 er blitt vist å forsinke postprandial mavetømming i pasienter med NIDDM (Williams, B., et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). Til forskjell fra sulfonylureaer er insulinotrof virkning av GLP-1 avhengig av plasmaglukosekonsentrasjonen (Holz, G.G., 4* et al., Nature 1993:361:362-5). Tap av GLP-1 mediert insulinfrigjøring ved lav plasmaglukose-konsetrasjon beskytter mot alvorlig hypoglysemi. Denne kombinasjon av virkninger gir GLP-1 unike potensielle terapeutiske fordeler i forhold til andre midler som for tiden blir anvendt for å behandle NIDDM. ;En mengde studier har vist at når de ble gitt til friske individier, influerer GLP-1 sterkt de glykemiske nivåene samt insulin- og glukagonkonsentrasjonene (Orskov, C. Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J. et al. Potential of GLP- 1 in diabetes manaament i Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ. Ed. Berlin, Spriner Verlag, 1996, s. 311-326), effekter som er glukoseavhengige (Kreymann, B., et al., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir. G.C., et al., Diabetes 38:338-342,1989). Videre er det også effektivt i pasienter med diabetes (Guniak, M., N, Engl J. Med 226:1316-1322,1992; Nathan, D.M. et al., Diabetes Care 15:270-276,1992), normalisering av gludglukosenivåer i individer med type 2 diabetes (Nauck, M.A., et al., Diagbetlogia 36:741-744, 1993) og forbedring av glykemisk kontroll i type 1 pasienter (Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996), og frembringe muligheten av anvendelse derav som et terapeutisk middel. ;GLP-1 er derimot metabolsk ustabil og har en plasma halveringstid (ti/2) på kun 1-2 min in vivo. Eksogent administrert GLP-1 blir også degradert (Deacon, C.F., et al., Diabetes 44:1126-1131,1995). Denne metabolske manglende stabiliteten begrenser det terapeutiske potensialet til nativ GLP-1. Det er følgelig et behov for GLP-1 analoger som er mer aktive og som er mer metabolsk stabile enn native GLP-1. ;Et aspekt av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en forbindelse kjennetegnet ved at nevnte forbindelse er (Aib<8,35>)hGLP-1 (7-36)NH2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å utløse en agonisteffekt fra en GLP-1 reseptor i et individ som trenger det grunnet begynnelse av Type I diabetes, Type II diabetes, fedme, glukagomer, sekretoriske forstyrrelser i luft-veiene, metabolske forstyrrelser, artritt, osteoporose, sentralnervesystemsykdom, restenose og neurodegenerativ sykdom. ;Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle en sykdom valgt fra gruppen bestående av Type I diabetes, Type II diabetes, fedme, glukanomer, sekretoriske forstyrrelser i luftveiene, metabolsk forstyrrelse, artritt, osteoporose, sentralnervesystemsykdom, restenose og neurodegenerativ sykdom, i et individ som trenger det. ;I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynnings-middel. ;diabetes, fedme, glukagonomer, sekrektoriske forstyrrelser i luftveien, metabolske forstyrrelser, artritt, osteoporose, sentralnervesykdom, restenose, neurodegenerativ sykdom, nyresvikt, kongestiv hjertesvikt, nefrotisk syndrom, sirrose, lungeødem, hypertensjon og forstyrrelser hvor redksjon av matinntak er ønsket. ;En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli testet for aktivitet som en GLP-1 bindende forbindelse ifølge nedenfor angitte prosedyre. ;Celledyrking: ;RIN 5F rotteinsulinomceller (ATCC-# CRL-2058, American Type Culture Collection, Manassas, VA), som uttrykket GLP-1 reseptoren, ble dykret i Dulbecco's modifiserte Eagle's medium (DMEM) inneholdende 10% føtalt kalveserum og opprettholdt ved omtrent 37°C i 1 fuktatmosfære bestående av 5% COz/95% luft. Radioligandbinding: Membraner ble dannet for radioligandbindingsstudier ved homogenisering av RIN celler i 20 ml is-kald 50 mM Tris-HCI med en Brinkman Polytron (Westbury, NY) ;(innstilling 6,15 sek). Homogenatene ble vasket to ganger ved sentrifugering (39,000 g/10 min), og de endelige pelletene ble resuspendert i 50 mM Tris-HCI ;inneholdende 2,5 mM MgCI2, 0,1 mg/ml basitrasin (Sigma Chemical, St. Louis, MO), og 0,1% BSA. For analysering ble alikvoter (0,4 ml) inkubert med 0,05 mM (<125>)GLP-1(7-36) (-2200 Ci/mmol, New England Nucklear Boston, Mm A), med og uten 0,05 ml umerket kompereende testpeptider. Etter 100 min. inkubasjon (25°C) ble bundet ;(<125>)GLP-1 (7-36) separert fra fri ved hurtig filtrering gjennom GF/C filtere (Brandel, Gaithersburg, MD), som på forhånd var blitt nedsenket i 0,5% polyetylenimin. Filtrene ble deretter vasket tre ganger med 5 ml alikvoter is-kald 50 mM Tris-HCI, og bundet radioaktivitet innesluttet på filtrene ble opptelt ved gamma spektrometri (Wallac LKG, Gaithersburg, MD). Sepseifikk binding var definert som total (125)GLP-1 (7-36) bundet minus det som er bundet i nærvær av 1000 mM GLP1(7-36) (Bachem. Torrence, ;CA). ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli tilveiebrakt i form av farmasøytisk ;akseptable salter. Eksempler på slike salter innbefatter, men er ikke begrenset til, de som blir dannet med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, sitron-syre, malinsyre, askorbinsyre, ravsyre, benzosyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre eller pamoinsyre), uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosfosyre) og ;polymersyrer (f.eks. tanninsyre, karboksymetylcellulose, polymelkesyre, polygiykolsyre eller kopolymerer av polymelke-glykolsyrer). En typisk metode for dannelse av et salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelsen er velkjent innenfor fagområdet, og kan bli oppnådd ved standardmetoder for saltutveksling. Følgelig kan TFA saltet av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelsen (TFA saltet er et resultat av rensing av forbindelsen ved anvendelse av preparativ HPLC, eluering med TFA inneholdende bufferløsninger) kan bli omdannet til et annet salt, så som et acetatsalt ved oppløsning av peptidet i en liten mengde 0,25 N eddiksyre vandig løsning. Den resulterende løsningen blir applisert på en semi-prep HPLC kolonne (Zorbax, 300 SB, C-8). Kolonnen blir eluert med (1) 0,1 N ammoniumacetat vandig løsning i 0,51., (2) 0.25N eddiksyre vandig løsning i 0,51. og (3) en lineær gradient (20% til 100% av løsning B over 30 min.) ved en strømningsrate på 4 ml/min. (løsning A er 0.25N eddiksyre vandig løsning; løsning B er 0,25 N eddiksyre i acetonitril/vann, 80:20). Fraksjonen inneholdende peptidet blir samlet og lyofilisert til tørrhet. ;Som kjent for fagfolk innenfor dette området, blir kjente og potensielle anvendelser av GLP-1 variert og mangfoldige (se, Todd, J.F., et al., Clinical Science, 1998, 95 s. 325-329; og Todd, J.F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, s, 533-536). Administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å utløse en agonisteffekt kan ha samme virkninger og anvendelser som GLP-1 selv. Disse varierte anvendelsene av GLP-1 kan bli oppsummert som følger, behandling av: type I diabetes, type II diabetes, fedme, glukagonomer, sekretoriske forstyrrelser i luftveien, metabolske forstyrrelser, artritt, osteoporose, sentralnervesystemsykdommer, restenose, neurodegenerative sykdommer, nyresvikt, kongestiv hjertesvikt, nefrotisk syndom, sirrose, lungeødem, hypertensjon og forstyrrelser hvori reduksjon av matinntak er ønskelig. GLP-1 analoger ifølge foreliggende oppfinnelse som utløser en antagonist-effekt fra et individ, kan bli anvendt for behandling av følgende: hypoglycemi og feilabsorpsjonssyndrom assosiert med gastroektomi eller liten tarmresekskjon. ;Foreliggende oppfinnelse innbefatter følgelig farmasøytiske sammensetninger omfattende, som et aktivt ingrediens, minst en av forbindelsene med formel (I) sammen med en farmasøytisk akseptabelt bærer. ;Dosering av det aktive ingredienset i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan bli variert, men det er derimot nødvendig at mengden av aktivt ingrediens er slik at en egnet doseringsform blir oppnådd. Valgt dosering avhenger av ønsket terapeutisk effekt, administreringsvei og på varighet av behandling. Generelt er en effektiv dosering for aktiviteten i området 1x10"<7> til 200 mg/kg/dag, fortrinnsvis 1x10"<* >til 100 mg/kg/dag, som kan bli administrert som en enkelt dose eller delt inn i flere doser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert ved orale, parenterale (f.eks. intramuskulære, intrepeirtoneale, intravenøse eller subkutane injeksoner, eller implantat), nasale, vaginale, rektale, sublingualet eller topiske administreirngsveier og kan bli formulert med farmasøytisk akseptable bærere for å tilveiebringe doserings-former hensiktsmessige for hver administreringsvei.
Faste doseringsformer for oral administrering innbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer blir den aktive forbindelsen blandet sammen med minst en inert farmasøytisk akspetabel bærer så som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, som normal praksis, ytterligere forbindelser forskjellige fra slike inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler så som magnesiumstearat. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformene også omfatte buf ringsmidler. Tabletter og piller kan i tillegg bli fremstilt med enteriske belegg.
Flytende doseringsformer for oral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, syruper, eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis blir anvendt innenfor fagområdet, så som vann. Bortsett fra slike interte fortynningsmidler kan sammensetningene også innbefatte adjuvants, så som fuktmidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, og søtningsmidler, smaks-stoffer og parfymeringsmidler.
Preparater ifølge denne oppfinnelsen for parenteral administrering innbefatter sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eksempler på ikke-vandige lønsingsmidler eller bærere eller propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer, så som olivenolje og maisolje, getalin og injiserbare organiske estere så som etyloleat. Slike doseringsformer kan også inneholde adjuvants så som konserveringsmidler, fuktmidler, emuleringsmidler og dispergeringsmidler. De kan for eksempel bli sterilisert ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseirngsmidler inn i sammensetningene, ved bestrålning av sammensetningene, eller ved oppvarming av sammensetningene. De kan også bli fremstilt i form av sterile faste sammensetninger som kan bli oppløst i sterilt vann, eller et annet sterilt injiserbart medium rett før bruk.
Sammensetninger for rektal eller vaginal admtnstrering er fortrinnsvis suppositorier som kan inneholde, i tillegg til den aktive forbindelsen, eksipienter så som kakaosmør eller en suppositorievoks.
Sammensetninger for nasal eller sublingual administrering blir også fremstilt med standard eksipienter velkjente innenfor fagområdet.
Videre kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli adminsitrert i en sammensetning med vedvarende frigjøring som de som er beskrevet i følgende patenter og patentsøknader. US patent nr. 5,672,659 beskriver sammensetninger med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel og en polyester. US pat nr. 5,595,760 beskriver sammensetninger med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel i en gelbar form. US søknad nr. 08/929,363 inngitt 9. september 1997, beskriver polymersammensetningen med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel og chitosan. US søknad nr. 08/740,778 inngitt 1. november 1996, beskriver sammen-setninger med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel og cyklodekstrin. US søknad nr. 09/015,394 inngitt 29. januar 1998, beskriver absorberbare sammen-setninger med vedvarende frigjøring av et bioaktivt middel. US søknad nr. 09/121,653 inngitt 23. juli 1998, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler omfattende et terapeutisk middel så som et peptid i en olje-i-vann fremgangsmåte. US søknad nr. 09/131,472 inngitt 10. august 1998, beskriver komplekser omfattende et terapeutisk middel så som et peptid og en fosforylert polymer. US søknad
nr. 09/184,413 inngitt 2. november 1998, beskriver komplekser omfattende et terapeutisk middel så som et peptid og en polymer som bærer en ikke-polymerserbar lakton. Beskrivelsene i foregående patenter og søknader er inkorporert heri som referanse.
Hvis ikke definert på annen måte, har alle tekniske og vitenskapelige angivelser anvendt heri de samme betydningene som vanlig kjent for fagfolk innenfor dette området. Alle publikasjoner, patentsøknader, patenter og andre referanser nevnt heri, er inkorporert som referanse.
Følgende eksempler beskriver syntesemetoder for fremstilling av et peptid ifølge oppfinnelsen, idet fremgangsmåtene er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Andre fremgangsmåter er også kjent for fagfolk innenfor dette området. Eksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Boc-|<5>Ala-OH-Boc-D-Arg(Tos)-OH og Boc-D-Asp(OcHex) ble oppnådd fra Nova Biochem, San Diego, California. Boc-aun-OH ble oppnådd fra Bach em, King og Prussia, PA. Boc-Ava-OH og Boc-Ado-OH ble oppnådd fra Chem.lmpex International, Wood Dale, IL. Boc-Nal-OH ble oppnådd fra Synthetech, Inc. Albany,
OR.
Eksempel 1
(Alb<8,35>)hGLP-1(7-36)NH2
Tittelpeptider ble syntetisert på et Applied Biosystems (Foster City, CA) modell 430 A peptidsyntetisator som ble modifisert for å utføre akselert Boc-kjemi fastfase peptidsyntese. Se Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). 4-metyl-benzhydrylamin (MBHA) harpiks (Peninsula, Belmon, CA) med substitusjon av 0,91 mmol/g ble anvendt. Boe aminosyrene (Bachem, CA. Torrance, CA; Nova Biochem., Ljolla, CA) ble anvendt med følgende sidekjedebeskyttelse: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcTex)-OH, Boc-Tyr)2BrZ-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gin-OH, Boc-lle-OH, Boc-Lys(OcTex)-OH og Boc-Trp(Fm)-OH. Syntesen ble utført i 0,20 mmol skala. Boe gruppene ble fjernet ved behandling med 100% TFA i 2 x 1 min. Boe aminosyrene (2,5 mmol) ble preaktivert med HBTU (2,0 mmol) og DIEA (1,0 ml) i 4 ml DMF, og ble koblet uten på forhånd nøytralisering av peptid-harpiks TFA saltet. Koblingstider var 5 min. med unntakelse av Boc-Aib-OH residier og følgende residier, Boc-Lys(2CIZ)-OH og Boc/His(DNP)-OH hvori koblings-tidene var 2 timer.
Etter endt oppstilling av peptidkjeden ble harpiksen behandlet med en løsning av 20% merkaptoetanol/10% DIEA i DMF i 2 x 30 min. for å fjerne DNP gruppen på His sidekjeden. N-terminal Boe gruppe ble deretter fjernet ved behandling med 100% TFA i 2 x 2 min. Etter nøytralisering av peptid-harpiksen med 10% DIEA i DMF (1 z 1 min.), ble formylgruppen på sidekjeden av Trp fjernet ved behandling med en løsning av 15% etanolamin/15% vann/70% DMF i 2 x 30 min. Peptid-harpiksen ble vasket
med DMF og DCM og tørket under redusert trykk. Den endelige spaltningen ble utført med omrøring av peptid-harpiksen i 10 ml HF inneholdende 1 ml anisol og
ditiotreitol (24 mg) ved 0°C i 75 min. HF ble fjernet med en nitrogenstrøm. Resten ble vasket med eter (6x10 ml) og ekstrahert med 4N HOAc (6x10 ml).
Peptidblandingen i det vandige ekstraktet ble renset på revers-fase preparativ høytrykksvæskekromatografi (HPLC) ved anvendelse av en reversfase VYDA® Cia kolonne (Nest Group, Southborough, MA). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient (20% til 50% av løsning B over 105 min.) ved en strømningsrate på 10 ml/min (løsning A = vann inneholdene 0,1% TFA; løsning B = acetonitril inneholdende 0,1% TFA). Fraksjoner ble samlet og undersøkt på analytisk HPLC. Oe som inneholdt rent produkt, ble kombinert og lyofilisert til tørrhet. 135 mg av et hvitt faststoff ble oppnådd. Renheten var 98,6% basert på analytisk HPLC analyse. Elektro-spray massespektrometer (MS(ES))S analyse ga molekylvekt 3339,7 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 3339,7).
Eksempel 2
((Na-HEPES-His)<7>, Aib8,35)hGLP-1 (7-36)NH2
Tittelforbindelsen (HEPES er (4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinetansulfonsyre)) kan bli syntetisert som følger: etter oppstilling av peptidet (Aib<8,3S>)hGLP-1 (7-36)NH2 på MBHA harpisk (0,20 mmol) ifølge prosedyren i eksempel 1, ble peptid-harpiksen behandlet med 100% TFA (2x2 min.) og vasket med DMF og DCM. Harpiksen blir deretter nøytralisert med 10% DIEA i DMF i 2 min. Etter vasking med DMF og DCM blir harpiksen behandlet med 0,23 mmol 2-klor-1 -etansulfonylklorid og 0,7 mmol DIEA i DMF i omtrent 1 time. Harpiksen blir vasket med DMA og DCM og behandlet med 1,2 mmol 2-hydroksyetylpiperazin i omtrent 2 timer. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og behandlet med forskjellige reagenser ((1) 20% merkaptoetanol / 10% DIEA i DMF og (2) 15% etanolamin /15% vann i 70% DMF) for å fjerne DNP gruppen på His sidekjeden og formylgruppen på Trp sidekjeden som beskrevet ovenfor, før den endelige HF spaltningen av peptidet fra harpiksen.
Eksempel 3
((Na-HEPA-His)<7>, Alb8,35)hGLP-1 (7-36)NH2
Tittelforbindelsen (HEPA er (1-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinacetyl)) kan bli fremstilt vesentlig ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 for fremstilling av
((Na-HEPS-His)<7>, Aib<8>,<35>)hGLP-1(7-36)NH2 med unntakelse av at 2-bromeddiksyre-anhydrid blir anvendt istedenfor 2-klor-1 -etansulfonylklorid.
Eksempel 4
(Aib<8>, p-Ala^hGLP-^y^NHs
Tittelforbindelsen ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet for eksempel 1 ved anvendelse av hensiktsmessig beskyttet aminosyrer. MS (ES) ga molekylvekt på 3325,7, beregnet MW = 3325,8, renhet = 99%, utbytte = 85 mg.
Syntese av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli oppnådd vesentlig på samme måte som prosedyren beskrevet for syntese av (Aib<8,35>)hGLP-1 (7-36)NH2 i eksempel 1 ovenfor, men ved anvendelse av hensiktsmessig beskyttete aminosyrer avhengig av ønsket peptid.
Eksempel 5
(Aib8,3<5>, Arg28,34, Lys<M>(Nrtetradel<ano<y>l))hGLP-1(7-36)NH2
Boe aminosyrer som ble anvendt, var de samme som de ved syntese av (Aib<8>,<35>)hGLP-1(7-36)NH2 beskrevet i eksempel 1 med unntakelse av at Fmoc-Lys(Boc)-OH ble anvendt i dette eksemplet. Første aminosyreresten ble koblet til harpiksen manuelt på en risteanordning. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH ble oppløst i 4 ml 0,5N HBTU i DMF. Til løsningen ble det tilsatt 1 ml DIEA. Blandingen ble ristet i omtrent 2 min. Til løsningen ble det deretter tilsatt 0,2 mmol MBHA harpiks (substitusjon = 0,91 mmol/g). Blandingen ble ristet i omtrent 1 t. Harpiksen ble vasket med DMF og behandlet med 100% TFA i 2x2 min. for å fjerne Boe beskyttelses-gruppen. Harpiksen ble vasket med DMF. Muristinsyre (2,5 mmol) ble pre-aktivert med HBTU (2,0 mmol) og DIEA (1,0 ml) i 4 ml DMF i 2 min., og ble koblet til Fmoc-Lys-harpiksen. Koblingstiden var omtrent 11. Harpiksen ble vasket med DMF og behandlet med 25% pierpidin i DMF i 2,20 min. for å fjerne Fmoc beskyttelsesgruppen. Harpiksen ble vasket med DMF og overført til reaksjonsbeholdeme i peptidsynteseinnretningen. De følgende trinn i syntese og rensningsprosedyrene for peptidet var de samme som de ved syntese av (Aib<8,35>)hGLP-1(7-36)NH2 i eksempel 1.43,1 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff. Renheten var 98% basert på analytisk HPLC analyse. Elektra-spray massespektrometeranalyser ga molekylvekt på 3577,7 i samsvar med beregnet molekylvekt 3578,7.
Eksemplene 6- 8
Eksemplene 6-8 ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ved anvendelse av hensiktsmessig beskyttet aminosyre og hensiktsmessig syre istedenfor myristinsyren anvendt i eksempel 5.
Eksempel 6: (Aib8,35, Arg28, Lys<34>(Ne-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2;
Utbytte = 89,6 mg; MS(ES) = 3577,2; Beregnet MW = 3578,7; Renhet 96%. Eksempel 7: (Aib<8,35,37>, Arg<26,>34, Lys<38>(Ne-tetradekanoyl))hGLP-1(7-38)NH2;
Utbytte = 63,3 mg; MS(ES) = 3818,7; Beregnet MW = 3819,5; Renhet 96%. Eksempel 8: (Aib8,3<5>, Arg<26,34>, Lys36(Ne-dekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2; Utbytte =
57,4 mg; MS(ES) = 3521,5; Beregnet MW = 3522,7; Renhet 98%. Syre = dekansyre.
Syntese av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende Lys(Ne-alkanoyl) rest kan bli utført på analog måte som prosedyren beskrevet i eksempel 5, (Ait<8,35>, Arg<26,34>, Lys<36>(Ne-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2. Fmoc-Lys(Boc)-OH aminosyre blir anvendt for resten Lys(NE-alkanoyl) i peptidet, mens Boc-Lys(2CIZ)-OH aminosyren blir anvendt for residiet Lys. Dersom Lys(N£-alkanoyl) reisidet ikke er ved den C-terminale enden, blir peptidfragmentet rett før Lys(Ne-alkanoyl) resten oppstilt på harpiksen på peptidsyntetisatorinnretningen først. Hensiktsmessig syre som tilsvarer ønsket alkanoyl kan bli oppnådd fra Aldrich Chemical., Inc. Milwaukee, Wl, USA, f.eks. oktansyre, dekansyre, iaurinsyrø og palmitinsyre.
Eksempel 9
(Aib<8,35>, Arg<26>,<34>, Lys<37>(Ne-dodekansulfonyl))hGL-1(7-36)NH2
Boe aminosyrene som blir anvendt i denne syntesen, er de samme som de som blir anvendt i syntesen i eksempel 5. Det første aminosyreresidiet blir koblet til harpiksen manuelt på en risteanordning. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH blir løst opp i 4 ml 0,5N HBTU i DMF. Til løsningen blir det tilsatt 1 ml DIEA. Blandingen blir ristet i omtrent 2 min. Til løsningen blir det tilsatt 0,2 mmol MBHA harpiks (substitusjon = 0,91 mm ol/g). Blandingen blir ristet i omtrent 11. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 100% TFA i 2x2 min. for å fjerne Boe beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF, og til denne blir det tilsatt 0,25 mmol 1-dodekansulfonylklorid i 4 ml DMF og 1 ml DIEA. Blandingen blir ristet i omtrent 2. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 25% pierpidin i DMF i 2 x 20 min. for å fjerne Fmoe beskyttelses-gruppen. Harpiksen blir vasket med DMF og overført til reaksjonsbeholderen av peptidsynteseinnretningen. Syntese av resten av peptidet og rensningsprosedyrer er de samme som de som er beskrevet i eksempel 1.
Synteser av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende Lys(Ne-alkylsulfonyl) resten kan bli utført på en analog måte som prosedyren beskrevet i eksempel 9. Fmoc-Lys(Boc)-OH aminosyren blir anvendt for resten Lys(NE-alkyl-sulfonyl) i peptidet, mens Boc-Lys(2CIZ)-OH aminosyren blir anvendt for resten Lys. Dersom Lys(Ne-alkylsulfonyl) residiet ikke er ved den C-terminale enden, blir peptidfragmentet rett før Lys(Ne-alkylsutfonyl) residiet oppstilt på harpiksen på peptidsynteseinnretningen først. Hensiktsmessig alkylsulfonylklorid kan bli oppnådd fra Lancaster Syntesis Inc., Windham, NH, USA, f.eks. 1-oktansulfonylklorid, 1-dekansulfonylklorid,
1-dodekansulfonylklorid, 1-heksadekansutfonylklorid og 1-oktadecylsulfonylklorid.
Eksempel 10
(Aib8 35, Arg26 34, Lts36(Ne-(2-(4-tetradecyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2
Boe aminosyrene som blir anvendt i dette eksemplet, er de samme som de som blir anvendt i syntesen i eksempel 5. Den første aminosyreresten blir koblet til harpiksen manuelt på en risteinnretning. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH blir løst opp i 4 ml 0.5N HBTU i DMF. Til løsningen blir det tilsatt 1 ml DIEA. Blandingen blir ristet i omtrent 2 min. Til løsningen blir deretter tilsatt 0,2 mmol MGHA (substitusjon = 0,91 mmol/g) harpiks. Blandingen blir ristet i omtrent 11. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 100% TFA i 2x2 min. for å fjerne Boe beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF. 2-bromeddiksyre (2,5 mmol) blir pre-aktivert med HBTU (2,0 mmol) og DIEA (1 ml)( i 4 ml DMF i omtrent 2 min. og tilsatt til harpiksen. Blandingen blir ristet i omtrent 10 min. og vasket med DMF. Harpiksen blir deretter behandlet med 1,2 mmol piperazin i 4 ml DMF i omtrent 21. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 2 mmol 1 -jodtetradekan i omtrent 41. Etter vasking med DMF blir harpiksen behandlet med 3 mmol eddiksyreanhydrid og 1 ml DIEA i 4 ml DMF i omtrent 0,51. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 25% pierpidin i DMF i 2x20 min. Harpiksen blir vasket med DMF og overført til reaksjonsbeholderen av peptid-synteseinnretningen for å fortsette syntesen. Gjenværende syntese og rensnings-prosedyrer for peptidet er de samme som prosedyrene beskrevet for eksempel 1.
Syntese av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende Lys(Ne-(2-(4-alkyl-1-piperazin)-acetyl)) resten blir utført på en analog måte som prosedyren beskrevet for syntese i eksempel 10. Fmoc-Lys(Boc)-OH aminosyren blir anvendt for residiet Lys(Ne-(2-(4-alkyl-1-piperazin)-acetyl)) i peptidet, mens Boc-Lys(2CIZ)-OH aminosyren blir anvendt for residiet Lys. Tilsvarende jodalkan blir anvendt for residiet Lys(Ne-(2-(4-alkyl-1 -piperazin)-acetyl) i løpet av alkyleringstrinriet. Dersom Lys(Nc-(2-(4-alkyl-1-piperazin)-acetyl)) residiet ikke er i den C-terminale enden, blir peptidfragmentet rett før Lys(NE-(2-(4-alkyil-1-piperazin)-acetyl)) resten oppstilt på harpiksen på peptidsynteseinnretningen først.
Eksempel 11
(Aib8,3<5>, Arg26,34, Asp<36>(1-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2
Boe aminosyrene som blir anvendt i dette eksemplet, er de samme som aminosyrene anvendt for sytnese av eksempel 5 med unntakelse av at Fmoc-Asp(0-tBu)-OH blir anvendt i posisjon 36. Den første aminosyreresten blir koblet tii harpiksen manulet på en risteinnretning. 25 mmol Fmoc-Asp(0-tBu)-OH blir løst opp i 4 ml 0.5N HBTU i DMF. Til løsningen blir det tilsatt 1 ml DIEA. Blandingen blir ristet i omtrent 2 min. Til løsningen blir det tilsatt 0,2 mmol MBHA (Substitusjon = 0,91 mmol/g) harpiks. Blandingen blir) ristet i omtrent 1 t. Harpiksen blir vakset med DMF og behandlet med 100% TFA i 2x15 min. for å fjerne tBu beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med HBTU (0,6 mmol) og DIEA (1 ml) i 4 ml DMF i omtrent 15 min. 0,6 mmol piperazin blir tislatt til reaksjonsblandingen, og blandingen blir ristet i omtrent 1 t. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 3 mmol 1 -jod-tetradekan i omtrent 41. Etter vasking med DMF ble harpiksen behandlet med 3 mmol eddiksyreanhydrid og 1 ml DMF i omtrent 0,51. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 25% piperidin i DMF i 2x20 min. for å fjerne Fmoc beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF og overført til reaksjonsbeholderen av peptid-syntetisatorinnretningen for å fortsette syntesen. Gjenværende syntese og rensnings-prosedyrer for peptidet er det samme som de for syntese i eksempel 1.
Synteser av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelsen omfattende Asp(1-(4-alkylpiperazin)) eller Glu(1-(4-alkylpiperazin)) residiet blir utført på en analog måte som prosedyren beskrevet for syntese i eksempel 11. Fmoc-Asp(0-tBu)-OH eller Fmoc-Glu(0-tBu)-OH aminosyren blir anvendt for residiet Asp(1-(4-alkylpiperazin)) eller Glu(1-(4-alkylpiperazin)) i peptidet, mens Boc-Asp(OcHex)-OH eller Boc-Glu(OcHex)-OH aminosyren blir anvendt for residiet Asp eller Glu. Tilsvarende jodalkan blir anvendt for residiet Lys(NE-(2-(4-alkyl-1 -piperazin)-acetyl)) i løpet av alkyleringstrinnet. Dersom Asp(1-(4-alkylpiperazin)) eller Glu(1-(4-alkylpiperazin)) residiet ikke er ved den C-terminale enden, blir peptidfragmentet like før Asp(1-(4-alkylpiperazin)) eller Glu(1-(4-alkylpiperazin)) residiet oppstilt på peptidsynteseinnrentingen først.
Eksempel 12
(Aib8,36, Arg26,3<4>, Asp36^ -tetradecylamino))hGLP-1 (7-36)NH2
Boe aminosyrene anvendt i dette eksemplet er de samme som de som blir anvendt i eksempel 5. Den første aminosyreresidien blir koblet til harpiksen manuelt på en risteinnretning. 2,5 mmol Fmoc-Asp(0-tBu)-OH blir løst opp i 4 ml 0.5NB HBTU i DMF. Til løsningen blir det tislatt 1 ml DIEA. Blandingen blir ristet i omtrent 2 min. Til løsningen blir det tilsatt 0,2 mmol MBHA (substitusjon = 0,91 mmol/g) harpiks. Blandingen blir ristet i omtrent 11. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 100% TFA i 2x15 min. for å fjerne t-Bu beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF og blir behandlet med HBTU (0,6 mmol) og DIEA (1 ml) i 4 ml DMF i omtrent 15 min. 0,6 mmol 1-tetradekanamin blir tislaltttil reaksjonsblandingen, og blandingen blir ristet i omtrent 11. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet 25% piperidin i DMF i 2,x20 min. for å fjerne Fmoe beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF og overført til reaksjonsbeholderen i peptidsynteseinnretningen for å fortsette syntesen. Fjenværende syntese og rensningsprosedyrer for peptidet ifølge dette eksemplet er de samme som de beskrevet for syntese i Eksempel 1.
Syntese av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelsen inneholdende Asp(l-alkylamino) eller Glu(l-alkylamino) resten blir utført på analog måte som beskrevet for syntese i eksempel 12. Fmoe-Asp(0-tBu)-OH eller Fmoc-Glu(O-tBu)-OH aminosyre blir anvendt for residiet Asp(l-alkytamino) eller Glu(1 -alkylamino) aminosyre blir anvendt for residiet Asp(1 -alkylamino)- eller Glu(1 -alkylamino), i peptidet, mens Boc-Asp(OcHex)-OH eller Boc-Glu(OcHex)-OH aminosyren blir anvendt for residiet Asp eller Glu. Dersom Asp(1-alkylamino) eller Glu(1-alkylamino) residiet ikke er ved den C-etemrinale enden, blir peptidfragmentet rett før Asp{1 - alkylamino) eller Glu(l-alkyl-amino) residiet oppstilt på harpiksen på peptidsynteseinnretningen først.
Eksempel 13
(Aib8,35, Arg26,34, Lys^tNe-tetradekanoyO.p-Ala^h-GLP-^Z-Syj-OH
Boe aminosyrer som blir anvendt, er de samme som de ved syntese av (Aib835, Arg2634, Lys^Ne-tetradekanoyOJhGLP-l^-SejNHz (eksempel 5). 270 mg Boc-p-Ala-PAM harpiks (Novabiochem, San Diego, California, substitusjon = 0,74 mmol/g) ble anvendt. Boe beskyttelsesgruppen på Boc-Ø-Ala-PAM harpiksen ble deblokkert på en risteinnretning med 100% TFA i 2x2 min. først. Gjenværende syntese og rensningsprosedyre var de samme som i eksempel 5.83,0 mg av tittelpeptidet ble oppnådd som hvitt faststoff. Renheten var 99% basert på analytisk HPLC analyse. Elektro-spray massespektrometeranalyser ga molekylvekt på 3650,5
i samsvar med beregnet ved 3650,8.
Eksempel 14
(Aib8,34, Arg<26,34>, Lys^Ne-tetradekanoyOhGLP-l (7-36)-OH
Boe aminosyrer som bli anvendt, er de samme som de for syntese av (Aib<5>,<35>, Arg26,34, Lys3<6>(Ne-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 (eksempel 5). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5 mmol) blir preaktivert med HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) og DIEA (2,5 ml) i DMF (4 ml) i omtrent 2 ml. Dette aminosyren blir koblet til 235 mg av PAM harpiksen (Chem-lmpex, Wood Dale, IL; substitusjon = 0,85 mmol/g) manuelt på en risteinnretnig. Koblingstiden er omtrent 81. Gjenværende syntese og rensningsprosedyrer er de samme som de i eksempel 5. Elektro-spray massespektrometeranalyser ga molekyl-vekt på 3579,15 i samsvar med beregnet veg 3579,5.
Synteser og andre analoger av hGLP-1(7-36)-OH, hGLP-1 (7-37)-OH og hGLP-1(7-38)-OH ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder Lys(Ne-alkanoyl) resten kan bli utført analogt ifølge prosedyren beskrevet for syntese av eksempel 14. Fmoc-Lys(Boc)-OH aminosyre blir anvendt for residiet Lys(Ne-alkanoyl) i peptidet, mens Boc-Lys(2CIZ)-OH aminosyre blir anvendt for residiet Lys.
Eksempel 366
(Aib<8>, p-Ala<35>, Aec<37>)hGLP-1 (7-37)NH2
En blanding av MBHA harpiks (0,2 mmol, substitusjon 0,91 mmol/g), Fmoc-Aec-OH (0,40 g, 0,829 mmol), HBTU (1,5 ml, @ 0.5M i DMF) og DIEA (0,5 ml) i en reaksjonsbeholder ble ristet på en risteinnretning i 41. ved romtemperatur. Harpiksen ble deretter vasket med DMF og behandlet med 25% piperidin i DMF i 2x20 min. Harpiksen ble vasket med DMF og DCM og overført til reaksjonsbeholderen av peptid-synteseinnretningen for å fortsette oppstilling av resten av peptidet ifølge prosedyren beskrevet for eksempel 1. Rensningsprosedyren var også den samme som beskrevet i eksempel 1. Elektro-spary massespektrometeranalyse ga molekylvekt 3494,8 i samsvar med beregnet molekylvekt 3494,99. Renhet 99%; Utbytte 79,1 mg.
Eksempel 367
(Aib<8>, B-Ala35, Aec<36>)hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 367 ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet for eksempel 366. MS(ES)=3551,7, beregnet MW=3552,04; Renhet 97%; Utbytte 97,4 mg.
Eksempel 368:
(Aib<8>, B-Ala<35>, Aec3738)hGLP-1 (7-38)NH2
En blanding av MBHa harpiks (0,2 mmol, substitusjon = 0,91 mmol/g), Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmol), HBTU (1,12 ml @ 0.5M i DMF) og DIEA (0,4 ml) i en reaksjonsbehodler ble ristet på en risteinnretning i 21. ved romtemperatur. Harpiksen ble deretter vasket med DMF og behandlet med 30% piperidin i DMF i 2x15 min. Harpiksen ble vasket med DMF. Til reaksjonsbeholderen ble det tilsatt Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmol), HBTU (1,2 ml @ 0,5M i DMF) og DIEA (0,4 ml). Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 21. Harpiksen ble vasket med DMF og behandlet med 30% piperidin i DMF i 2x15 min. Harpiksen ble vasket med DMF og DCM og overført til reaksjonsbeholderen i peptidsynteseinnretningen for å fortsette oppstilling av resten av peptidet ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1. Rensingsprosedyren var også den samme som den beskrevet i eksempel 1. Elektro-spary massespekteranalyse ga molekylvekt på 3663,9 i samsvar med beregnet moelkylvekt 3664,26. Renhet 100%; Utbytte 75,3 mg.
Eksempel 369
(Aib<8>, Arg<26,34>, B-Ala<35>, Lys36(Ne-dekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
En blanding av MBHA harpiks (0,2 mmol, substitusjon = 0,91 mmol/g), Boc-Lys(Fmoc)-OH (1,17 g, 2,5 mmol), HBTU (4 ml@ 0,5M i DMF) og DIEA (1 ml) i en reaksjonsbeholder ble ristet på en risteinnretning ved romtemperatur i 10 min. Harpiksen ble vasket med DMF og behandlet med 25% piperidin i DMF i 2x15 min. Harpiksen ble vasket med DMF. Til reaksjonsbeholderen ble det tilsatt Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmol), HBTU (1,12 ml @ 0.5M i DMF) og DIEA (0,4 ml). Blandingen ble ristet ved romtemepratur i 10 min. Harpiksen ble vasket med DMF og behandlet med 30% piperidin i DMF i 2x15 min. Harpiksen ble vasket med DMF og behandlet med en blanding av dekansyre (431 mg, 2,5 mmol), HBTU (4 ml @ 0.5M i DMF) og DIEA (1 ml) i 10 min. Harpiksen ble vasket med DMF og behandlet med 100% TFA i 2x2 min. Harpiksen ble vasket med DMF og DCM og overført til reaksjonsbeholderen av peptid-synteseinnretningen for å fortsette oppstilling av resten av peptidet ifølge proseydren beskrevet for eksempel 1. Rensingsprosedyren var også den samme som den beskrevet i eksempel 1. Elektro-spray massespektrometeranalyse ga molekylvekt på 3677,0 i samsvar med beregnet molekylvekt 3677,25. Renhet 97,6%; Utbytte 44,8 mg.
Følgende eksempler kan bli behandlet ifølge hensiktsmessige prosedyrer beskrevet ovenfor:
Eksempel 15: (Aib^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 16: (B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 17: ((Na<->Me-His)<7>, Aib<8>'<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 18: ((N°-Me-His)<7>, Aib<8>, B-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 19: ((Na<->Me-His)<7,> Aib<835>, Arg2634)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 20: ((Na<->Me-His)<7>, Aib<8,> Arg<26,34>, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 21: (Aib<8>, A6c<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 22: (Aib<8>, ASc^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 23: (Aib<8>, D-Ala^hGLP-l^-SBJNHz
Eksempel 24: (Aib8,35, Aec^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 25: (Aib<8,35>, ASc^hGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 26: (Aib8 35, Glu<23>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 27: (Aib8,24,35)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 28: (Aib<8,30,35>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 29: (Aib<8,25,35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 30: (Aib<8,35>, A6c<18,20>)hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 31: (Aib<835>, A6c<18l29,32>)hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 32: (Aib8,3<5>, A6c<20,32>)hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 33: (Aib<8,35>, A6<c20>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 34: (Aib<8,35>, Lys<25>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 35: (Aib<8,24,35>, A6c<20>)hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 36: (Aib8,35, A6c2<9,32>)hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 37: (Aib<824>'<35>, Aec^hGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 38: (Aib<835>, A6c<12>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 39: (Aib8 35, Cha<20>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 40: (Aib<8,35>, A6c<33>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 41: (Aib<8,35>, Aec^hGLP-l^-SejNHz Eksempel 42: (Aib<8>, Aec^hGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 43: (Aib835, B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 44: (Aib<8,22,35>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 45: (Aib^.Glu<23>, A6c<32>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 46: (Aib<8->24'35, Glu<23>, A6C<32>) hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 47: (Aib<8,24,35,35>, Glu^.Aec^hGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 48: (Aib<8><24>'<25><35>, A6c18 20,32, Glu<23>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 49: (Aib<8>, A6C<32>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 50: (Aib<8>, A5cæ, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 51: (Aib<8>, Glu<23>, B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 52: (Aib<8,24>, B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 53: (Aib<8,30>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 54: (Aib8,25, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 55: (Aib<8>, A6C18-20, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 56: (Aib<8>, A6c18,29,<32>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 57: (Aib<8>, A6C<20>,<32>, B-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 58: (Aib<8>, A6C<20>, B-Ala3<5>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 59: (Aib<8>, Lys<25>, B-Ala^<J>hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 60: (Aib<8,24>, A6C<20>, p-Ala^JhGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 61: (Aib<8>, A6C29'3<2>, p-Ala^JhGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 62: (Aib<8,24>, A6C<29>'<32>, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 63: (Aib<8>, A6c<12>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 64: (Aib<8>, Cha<20>, p-Ala^<J>hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 65: (Aib<8>, A6C<33>, p-Ala^JhGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 66: (Aib<8>, A6C20,32, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 67: (Aib<8>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 68: (Aib8,2<2>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 69: (Aib<8>, Glu<23>, A6C32, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 70: (Aib824, Glu<23>, A6C<32>, p-Alå^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 71: (Aib<8,24>, Glu<23>, A6C<3>2, Lys^Ne-oktanoyl, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 72: (Aib<8,24,25>, Glu<23>, A6C<32>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 73: (Aib<8,24,25>, A6c<18,22,32>, Glu<23>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 74: (Aib<8,35>, D-Arg^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 75: (Aib<8,35>, D-Lys^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 76: (Aib<8>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 77: (Aib<8>, p-Aia<35>, D-Lys^JhGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 78: (Aib8-35, Arg^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 79: (Aib<8>, Arg<26>,<34>, p-Ala3<5>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 80: (Aib<8,35>, Arg<25>28,34>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 81: (Aib<8>, Arg2<5,2>8,34, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 82: (Aib<8>, Arg<26,34>, p-Ala<35>, Lys<36>(Ne-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)OH Eksempel 83: (Aib8,35, Arg<26,34>, Lys<36>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-37)OH Eksempel 84: (Aib<8,35,36>, Arg26,34, Lys<36>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-37)OH Eksempel 85: (Aib<8,35>, Arg<2634>, Lys^NMetradekanoyl), D-Ala<27>)hGLP-1(7-37)OH Eksempel 86: (Aib<8,>35,37, Arg26,34, Lys<36>(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-38)OH Eksempel 87: (Aib<8,35>, Arg<26,34>, p-Ala<37>, Lys<36>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-38)OH Eksempel 88: (Aib8'<35>, Arg<2634>, Lys^NMetradekanoyOJhGLP-l^-SSJOH Eksempel 89: (Aib<8>, Arg26,34, Lys<M>(N<e->tetradekanoyl), B-Ala<37>)hGLP-1(7-37)OH Eksempel 90: (Aib8 37, Arg<2634>, Ado<37>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1 (7-37)OH Eksempel 91: (Aib<8>'<35>, Arg<26>'<34>, Ado<37>)hGLP-1 (7-37)OH
Eksempel 92: (Aib<8>'<35>, Arg<2>6'34, Ado<37>)hGLP-1 (7-37)NH2
Eksempel 93: (Aib<8>, Arg26,34, LysM(Ne-tetradekanoyl), D-Ala<37>)hGLP-1(7-37)OH Eksempel 94: (Aib8,3<7>, Arg<2>6-3<4>, Lys<36>(N<c->tetradekanoyl))hGLP-1(7-38)OH Eksempel 95: (Aib<8>, Arg<26,34>, B-Ala<37>, Lys<38>(N<e-t>etradekano<y>l))hGLP-1 (7-38)OH Eksempel 96: (Aib<8>'<3>5, Lys2<6>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 97: (Aib8,35, Lys<26>(Ne-t<e>tradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 98: (Aib8'35. Lys<26>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 99: (Aib<8>, Lys<26>(Nc-oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 100: (Aib<8>, Lys^NMetradekanoyl), B-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 101: (Aib<8>, Lys^-heksadekanoyl). p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 102: (Aib835, LysM(Ne-oktanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 103: (Aib8,35, Lys<26>(N<e->tetradekanoyl), Arg<34>)hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 104:(Aib8'35, Lys^-heksadekanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 105: (Aib<8,35>, Lys^-dekanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 196: (Aib<8,35>, Lys25'Lys^-oldanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 107: (Aib<8,35>. Lys<25>, Lys<26>(N<e->tetradekanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 108. (Aib<8,35>, Lys2<5>, Lys^-heksadekanoyl), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 109: (Aib<8,35>, Arg25'34, Lys2<6>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 110: (Aib8'35, Arg<25>'<34>, Lys<28>(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2. Eksempel 111: (Aib<8>'<35>, Arg25,<34>, Lys^N^heksadekanoylJJhGLP-l^-SejNHz Eksempel 112: (Aib8'35, Arg<25>"<34>, Lys^-dekanoyl^hGLP-ltf-S^NHj, Eksempel 113: (Aib<8>, Lys^-oktanoyl), Arg34, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 114: (Aib<8>, Lys<26>(NMetradekanoyl), Arg34, p-Ala^JhGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 115: (Aib<8>, Lys<28>(N<e->heksadekanoyl), Arg34, p-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 116: (Aib8, Lys<26>(N<£->dekanoyl), Arg<34>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 117: (Aib<8>'<35>, Lys^-oktanoyl^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 118: (Aib8,35, Lys34(NMetradekanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 119: (Aib8,35, Lys^N^heksadekanoyOJhGLP-^^N^
Eksempel 120: (Aib8,35, Arg<28>, Lys34(Ne-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 121: (Aib8,35, Arg<28>, Lys^NMieksadekanoylJhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 122: (Aib8"3<5>, Arg26, Lys<34>(Nt-d<e>kanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 123: (Aib8,35, Arg<25,26>, Lys<34>(N<t->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 124: (Aib8,35, Arg<25,26>, Lys<34>(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 125:(Aib8,35, Arg<25,28>, Lys^-heksadekanoyWhGLP-l^-SejNHj, Eksempel 126: (Aib8,35, Arg25 26, Lys<34>(Ne-d<e>kanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 127: (Aib<8,35>, Lys<25>, Arg26, Lys3<4>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 128: (Aib<8,35>, Lys<25>, Arg<26>, Lys<34>(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 129: (Aib8,35, Lys<25>, Arg<26>, Lys3<4>(Ne-heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 130: (Aib<8,35>, Lys<36>(N<8->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 131: (Aib8,35, Lys36(NMetradekanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 132: (Aib<8,35>, Lys36(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 133: (Aib8,35, Arg<26>, Lys<36>(N<t->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 134: (Aib8,<35>, Arg<2>6, Lys^NMetradekanoylJJhGLP-l^-SejNHj, Eksempel 135: (Aib8,35, Arg<26>, Lys<38>(N<B->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 136: (Aib8,35, Arg<26,34>, Lys<36>(N<c->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 137: (Aib8,35, Arg<26,>34, Lys^N^heksadekanoyWhGLP-l^-SejNHs» Eksempel 138: (Aib8,35, Arg26"134, Lys<38>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 139: (Aib<8,35>, Arg<26>'<34>, Lys<38>(N<e->dekanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 140: (Aib<8,35>, Arg26,<34>, Lys38(Nt-tetradekanoyi))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 141: (Aib8,35, Arg<26>34, Lys<3B>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 142: (Aib8,3537, Arg<25>'<2>6,34, Lys<38>(N<e->oktanoyl))hGLP-1 (7-38)NH2 Eksempel 143: (Aib8 35,37, Arg<25>,<2>8,34, Lys<38>(N<E->dekanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 144: (Aib8,35,37, Arg<25>,<2>6,34, Lys<3S>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 145:(Aib8>35'37, Arg<2>5,26,34, Lys3<8>(N<c->heksadekanoyl))hGLP-1{7-38)NH2 Eksempel 146: (Aib83537, Arg<2>6,34, Lys<38>(N<c->oktanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 147: (Aib<8,>35'37, Arg26,34, Lys^N^dekanoylJJhGLP-l (7-38)NH2 Eksempel 148: (Aib8,35,3<7>, Arg26,34, Lys^-heksadekanoyOJhGLP-l^-SSJNHj» Eksempel 149: (Aib8-3537, Arg<2>5,26,34, Lys<38>(N<e->oktanoyl))hGLP-1{7-38)NH2 Eksempel 150: (Aib8,3537, Ar<g25,28,34,> Lys<M>(N<e->dekanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 151: (Aib8'35'37, Arg<25>'26,34, Lys<38>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 152: (Aib8 3537, Arg<25,28,34>, Lys^tN^heksadekanoyOJhGLP-lty-aSJNHz Eksempel 153: (Aib8'35, Lys<25>, Arg<26>'34, LysM(NE-ottanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 154: (Aib8,35, Lys<25>, Arg<2>6,34, Lys36(Ne-tetradekanoyl))hGLPTl (7-36)NH2 Eksmpel 155: (Aib8,3<5>, Lys<25>, Arg<26>'<34>, Lys^tN^heklsadekanoyOJhGLP-l^-SSJNHg Eksempel 156: (Aib8,35, Arg<25>'<2634>, Lys<38>(N<e->oktanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 157: (Aib8,35, Arg<25>'<2634>, Lys<36>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 158: (Aib835, Arg<25>'<2634>, Lys^N^heksadekanoylJJhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 159: (Aib<8-35>, Arg<25->26-34, Lys^-dekanoyltøhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 160: (Aib<8>, Lys<34>(Ne-oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 161: (Aib<8>, Lys<34>(N<e->tetradekanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 162: (Aib<8>, Lys^-heksadekanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 163: (Aib<8>, AC6<32>, Lys^r^-oktanoyl), B-Ala^JhGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 164: (Aib<8>, Glu<23>, Lys^Nf-oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 165: (Aib<8>, Glu23, Lys^r^-oktanoyl), B-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 166: (Aib<8>, Arg<26>, Lys^NP-oktanoyt, B-Ala^JhGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 167: (Aib<8>, Arg26, Lys<34>(N<e->oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 168: (Aib<8>, Arg28, Lys<34>(Ne-oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 169: (Aib<8>, Arg28, Lys^-oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 170: (Aib<8>, Arg25'26, Lys^rV-oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 171: (Aib<8>, Arg25 28, Lys3<4>(N<e->tetradekanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 172: (Aib<8>, Arg<25,26>, Lys^-heksadekanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 173: (Aib8, Arg<25,>26, Lys34(N<£->dekanoyl), B-Ala^hGLP-lfJ-SejN^ Eksempel 174: (Aib<8>, Lys25, Arg<26>, Lys^-oktanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 175: (Aib<8>, Lys25, Arg28, Lys<34>(NMetradekanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 176: (Aib<8>, Lys<25>, Arg<2>6, Lys3<4>(N<e->heksadekanoyl), B-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 177: (Aib<8>, B-Ala35, Lys^-oktanoyOJhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 178: (Aib8, B-Ala35, Lys3<6>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 179: (Aib<8>, B-Ala35, Lys<36>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36jNH2 Eksempel 180: (Aib<8>, Arg<26>, B-Ala<35>, Lys<36>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 181: (Aib<8>, Arg26, B-Ala<35>, Lys^NMetradekanoylJJhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 182: (Aib<8>, Arg<26>, B-Ala<35>, Lys<36>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 183: (Aib<8>, Arg26 34, B-Ala35, Lys36(Ne-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 184: (Aib<8>, Arg<26,34>, B-Ala<35>, Lys^NMetradekanoyOJhGLP-l^-SejNHj? Eksempel 185:(Aib8, Arg<26,>3<4>, p-Ala<3>5, Lys^NMieksadekanoylflhGLP-l^-SejNr^ Eksempel 186 (Aib<8>, Arg26,34, p-Ala35, Lys36(Ne-dekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 187: (Aib<8>, Lys<25>, Arg28,34, p-Ala<35>, Lys<36>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 188: (Aib<8>, Lys<25>, Arg<2634>, p-Ala<35>, Lys36(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 189: (Aib<8>, Arg28'34, p-Ala35, Lys36(Ne-heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 190: (Aib<8>, Arg<25,>26,34, p-Ala<35>, Lys36(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 91: (Aib<8>, Arg<25,>28,34, p-Al<a35>, Lys<36>(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 192: (Aib<8>, Arg<25,26,34>, p-Ala<35>, Lys36(Ne-heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 193: (Aib<8>, Arg25,26,34, p-Ala<35>, Lys36(Ne-dekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 194: (Aib8,<35>, Lys<26>(N<e->oktanoy1), A6C<32>, Arg^JhGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 195:(Aib8,35, Lys2<6>(N<e->tetradekanoyl), A6C<32>, Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 196: (Aib<8,35>, L<ys28>(N<e->heksadekanoyl), A6C<32>, Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 197: (Aib<8,35>, A6C<32>, Lys<34>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 198: (Aib<8,35>, A6C<32>, Lys<34>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 199: (Aib<8,35>, A6C<32>, Lys<34>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 200: (Aib<8,35>, Arg<26>, A6C<32>, Lys<3>4(Ne-oktanoyl))hGLP.1(7-36)NH2 Eksempel 201: (Aib8,35, Arg28, A6C<32>, Lys<34>(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 202: (Aib<8,35>, A6C<32>, Lys36(Ne-oktanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 203: (Aib<8,35>, A6C<32>, Lys^NMetradekanoyltøhGLP-l^-SejNKfe Eksempel 204: (Aib<8,35>, A6C<32>, Lys<36>(N<e->heksadekanoy1))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 205: (Aib<8,35>, Arg<26>, A6C<32>, Lys<38>(Ne-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 206: (Aib<8,35>, Arg<28>, A6C<32>, Lys<36>(NE-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 207: (Aib<8,35>, Arg<26>, A6C<32>, Lys<36>(Ne-heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 208: (Aib<8,35>, Arg<2>634, A6C<32>, Lys<36>(Ne-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 209: (Aib<8,35>, Arg<2>6,34, A6C<32>, Lys<38>(Ne-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 210: (Aib<8,35>, Arg<26,34>, A6C<32>, Lys<36>(Ne-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 211: (Aib<8,35>, Arg2634, A6C<32>, Lys<36>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 212: (Aib<824,35>, Lys<26>(N<e->oktanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 213: (Aib<8>,<2>4,35, Lys<2>6(Ne-tetradekanoyl), Arg<34>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 214: (Aib<8-24-35>, Lys^-heksadekanoy^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 215: (Aib<8,24>'<35>, Arg<26>, Lys^-oIctanoyOJnGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 216: (Aib<8,>2435, Arg<26>. Lys<34>(NE-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 217: (Aib8 2435, Arg<26>, Lys^N^heksadekanoyOJhGLP-I^^NHz Eksempel 218: (Aib<8>'<24>'<35>, Arg<2>6'34, Lys^-oktanoyOJhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 219: (Aib<8>'<24>'<35>, Arg<2>6'34, Lys^NMetradekanoyOJhGLP.IfJ^NHz Eksempel 220: (Aib<8>,2<4>,3<5>, Arg26'34, Lys<36>(N<e->h<e>ksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 221: (Aib8'24'35, Glu<23>, A6C<32>, Lys3<4>(NE-oktanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 222: (Aib<8,35>, Glu<23>, Lys^Nf-oktanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 223: (Aib8 35, Glu<23>, Lys^NMetradekanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 224: (Aib8,<35>, Glu<23>, Lys<26>(N<E->heksadekanoyl), Arg<34>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 225: (Aib<8-35>, Glu<23>, Lys^NroktanoyOJhGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 226: (Aib8 35, Glu<23>, A6C32.Lys3<4>(Ne-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 227: (Aib<8,36>. Glu<23>. Arg<28>, Lys34(NE-oktanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 228: (Aib<8,35>. Glu<23>, Arg28. Lys^NMetradekanoyOJhGLP-l^-SejNHz Eksempel 229: (Aib<8>'<35>. Glu<23>, Arg<26>. Lys<34>(Ne-h<e>ksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 230: (Aib8 35, Glu<23>, Lys<36>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 231: (Aib<8>'<35>, Glu23, Lys<36>(N<E->tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 232: (Aib<8>'<35>, Glu<23>, Lys<36>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 233: (Aib<8>'<35>, Glu<23>, Arg<26>'<34>, Lys<36>(NE-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 234: (Aib<835>, Glu<23>, Arg<26>'34, Lys3<6>(N<e->tetradekanoyl))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 235: (Aib<8>'<35>. Glu<23>, Arg<28>'<34>, Lys<3>6(NE-heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 236: (Aib<8,35>, Lys^-oktanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 237: (Aib<8,30,35>, Lys^NMetradekanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 238: (Aib<8-30,35>, Lys^Nf-heksadekanoyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 239: (Aib<8>'<30>'<35>, Arg<26>, Lys<34>(N<E->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 240: (Aib8'30'35, Arg<26>, Lys<34>(NE-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 241: (Aib8,30,3<5>, Arg26. Lys<34>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 242: (Aib8'30'3<5>. Arg26'34, Lys<36>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 243: (Aib8'30'35, Arg26-34, Lys^NMetradekanoyOJhGLP-l^-SejNHz Eksempel 244: (Aib8'30'35. Arg26-34, Lys<36>(N<e->heksadekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 245: (Aib<8>'<35>. Glu<23>. A6C<32>, Lys<36>(N<e->oktano<y>l))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 246: (Aib<8,35>, Glu<23>, AtJc32, Lys36(Ne-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 247: (Aib<8,35>, Glu<23>, A6C<32>, Lys^N^helsadekanoyOhGLP-l^-aejNHz Eksempel 248: (Aib8,3<5>, Glu23, Arg<28,34>, A6C<32>, Lys^N^oktanoyl^hGLP-lt<y->SejNHa Eksempel 249: (Aib<8><35>, Glu<23>, A6C28'34, Lys^NMetradekanoyOJhGLP-^y-SSJNHz Eksempel 250: (Aib<8,35>, Glu<2>3, Arg<26,34>, Lys^NMieklsadekanoyltøhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 251: (Aib<8,24,35>, Glu<23>, Arg<28>'<34>, Lys38(Nc-oktanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 252: (Aib824,35, Glu<23>, Arg<26,34>, A6C<32>, Lys36(N£-tetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 253: (Aib<8,>24,35, Glu<23>, Arg<28,34>, A6C<32>, Lys^-helsadekanoyOJhGLP-l^-36)NH2
Eksempel 254: (Aib8,24,30,35, Glu<23>, Arg<26,34>, A6C<32>, Lys^-oktanoyl^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 255. (Aib<8,24,3>0,35, Glu<23>, Arg<26,34>, A6C<32>, Lys<38>(NMetradekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 256: (Aib8,24 30,35, Glu<23>, Arg<26,34>, A6C<32>, Lys^N^helsadekanoyl^hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 257: ((Na<->HEPES-His)<7>, Aib<23>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 258: ((N°-HEPES-His)<7>, B-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 259: ((N°-HEPES-His)7, Aib<8>, B-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 260: ((Na<->HEPA-His)<7>, Aib^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 261: ((Na<->HEPA-His)<7>, BAIa^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 262: ((N°-HEPA-His)<7>, Aib<8>,p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 263: ((Na-tetradekanoyl-His)<7>, Aib^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 264: ((N°-tetradekanoyl-His)<7>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 265: ((N°-tetradekanoyl-His)<7>, Aib<8,35>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 266: ((Na<->tetradekanoyl-His)<7>, Aib<8>, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 267: ((N°-tetradekanoyl-His)<7>, Arg<26,34>, Aib^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 268: ((Na<->tetradekanoyl-His)<7>, Arg26,34, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 269: ((Na-tetradekanoyl-His)7, Aib8-35, Arg26 ^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 270: ((Na-tetradekanoyl-His)7, Aib8, Arg28,34, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 271: ((Na-tetradekanoyl-His)<7>, Arg<26,>28,34, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 272: ((N°-tetradekanoyl-His)<7>, Aib<8,35>, Arg^^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 273: ((Na<->tetradekanoyl-His)<7>, Aib<8>, Arg25128'34, B-Ala^JhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 274: (Aib8,35, Lys26(Ne-oktansulfonyl), Arg^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 275: (Aib<8,35>, Lys^-dodekansulfonyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 276: (Aib<8,35>, Lys^N^heksadekansulfonyl), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 277: (Aib8,35, Lys^N^oltransulfonyOJhGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 278: (Aib<8,36>, Lys<34>(Ne-d<o>dekansulfonyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 279: (Aib8,3<5>, Arg<2>6, Lys<34>(N<e->heksadekansulfonyl))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 280: (Aib8-35, Arg<26>'<34>, Lys^N^oktansulfony^hGLP-I^^NHz Eksempel 282: (Aib<8,35>, Asp26^ -(4-decylpiperazin)), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 283: (Aib<8,35>, Asp<26>(1-(4-dodecylpiperazin)), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 284: (Aib<8,35>, Asp<26>(1-(4-tetradecylpiperazin))l Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 285: (Aib<8,35>, Asp<26>(1-(4-heksadecylpiperazin)), Arg^hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 286: (Aib8,35, Arg<26>, Asp34^ -(4-decylpiperazin)))hGLP-1 (7<36)NH2 Eksempel 287: (Aib8,35, Arg26, Asp34^ -(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 288: (Aib<8,35>, Arg26, Asp^l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 289: (Aib8,35, Arg<26>, Asp34^ -(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 290: (Aib8,35, Arg<26,34>, Asp<36>(1-(4-decylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 291: (Aib<8,35>, Arg<2>6,34, Asp<26>(1-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 292: (Aib<8,35>, Arg<26>'<34>, Asp<M>(1-(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 293: (Aib<8,35>, Arg26,34, Asp<38>(1-(4-decylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 294: (Aib8 36, Arg2634, Asp<38>(1-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 295: (Aib<8,>3<5>, Arg28,34, Asp<38>(1-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 296: (Aib<8,>35, Arg<28,34>, Asp<38>(1-(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 297: (Aib<8,35,37>, Arg<26,34>, Asp^l -(4-decylpiperazin)))hGLP-1 (7-38)NH2 Eksempel 298: (Aib8,35,37, Arg26'34, Asp<38>{1-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 299: (Aib8,35,37, Arg2834, Asp<38>(1-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 300: (Aib8,35,<37>, Arg<2634>, Asp<38>(1-(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 301: (Aib8,3<5>, Arg<25,34>, Asp<28>(1-(4-decylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 302: (Aib8,3<5>, Arg<25,34>, Asp<26>(1-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 303: (Aib835, Arg<25>'<34>, Asp<26>(1-(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 304: (Aib<8,35>, Arg<25,26>, Asp<34>(1-(4-decylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 305: (Aib8,35, Arg<25,26>, Asp<34>(1-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 307: (Aib8,35, Arg<25,26>, Asp<34>(1-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 308: (Aib8,35, Arg<25,26>, Asp34(1-(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 309: (Aib8,35, Arg<25,26,34>, Asp<M>(1-(4-decylpiperazin)))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 310: (Aib<8,35>, Arg25-26,34, Asp<3fl>(1-(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 311: (Aib8,35, Arg<25,>26,34, Asp<38>(1-(4-tetradecylpiperazin))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 312: (Aib8,35, Arg<2>5,26,34, Asp36^ -(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 313: (Aib8,35, Arg<25,28,34>, Asp<38>(1-(4-decylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 314: (Aib<8,35>, Arg<25>'26,34, AspM(1 -(4-dodecylpiperazin)))hGLP-1 (7-38)NH2 Eksempel 315: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp<M>(1-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1 (7-38)NH2 Eksempel 318: (Aib<8,35>, Arg<2>5,26,34, Asp38(1-{4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1 (7-38)NH2
Eksempel 317: (Aib8'35,37, Arg<2>5,26,34, Asp<38>(1-(4-decylpiperazin)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 319: (Aib8,35,37, Arg<25>,<26>,<34>, AspM(1-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-1 (7-38)NH2
Eksempel 320: (Aib<8,35,37>, Arg<25,26,34>, Asp<M>(1-(4-heksadecylpiperazin)))hGLP-1 (7-38)NH2
Eksempel 321: (Aib<8,35>, Arg<26>'<34>, Glu^l-dodecylaminoJJJhGLP-l^-SejNHz Eksempel 322: (Aib<835>, GliAl -dodecylamino)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 323: (Aib8,35, Arg<26>, Glu<34>(1-dodecylamino)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 324: (Aib<8,35,37>, Arg<26,34>. Glu<38>(1-dodecylamino)))hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 325: (Aib<8,35>, Arg<34>, Lys<26>(N<e->(2-(4-decyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 326: (Aib8 35, Arg<34>, Lys28(Nc-(2-(4-dodecyl)-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 Eksempel 327: (Aib<8,35>, Arg<34>, Lys<26>(N<c->(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 328: (Aib<8,35>, Arg<34>, Lys<26>(N<e->(2-(4-heksadecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1-(7-36)NH2
Eksempel 329: (Aib<8,35>, Arg<34>, Lys<34>(N<e->(2-(4-decyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 330: (Aib8-35, Arg<26>, Lys34(Ne-(2-(4-dodecy1-1 -piperazin)-acety1)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 331: (Aib<8,35>, Arg<26>, Lys<34>(N<c->(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 332: (Aib8,35, Arg<26>, Lys<34>(N<e->(2-(4-heksadecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 333: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Ne-(2-(4-decyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 334: (Aib8,3<5>, Arg26,34, Lys36(N<e->(2-(4-dodecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 335: (Aib8,35, Arg28,34, Lys36(Ne-(2-(4-heksadecyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 336: (Aib<8,35>, Arg<2>6,34, Lys<38>(N<e->(2-(4-decyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 337: (Aib8,35, Arg<26,34>, Lys<3>8(Nc-(2-(4-dodecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 338: (Aib8,35, Arg<28,34>, Lys<3>8(NE-(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 339: (Aib8,35, Arg<2>6,34, Lys<3>8(Ne-(2-(4-heksadecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 340: (Aib8,35,37, Arg<2>6,34, Lys<38>(NE-(2-(4-decyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 341: (Aib8,35,37, Arg<26,34>, Lys<3B>(N<E->(2-(4-dodecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 342: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Ne-(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 343: (Aib8,35,37, Arg<2>6,34, Lys<38>(Ne-(2-(4-heksadecyl-1-piperazin)-acetyl)))-hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 344: (Aib8,35, Arg<25,34>, Lys<26>(N<E->(2-(4-decyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 345: (Aib<8,35>, Arg<25,34>, Lys26(NE-(2-(4-dodecyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)-NH2
Eksempel 346: (Aib8,35, Arg25,34, Lys<26>(N<E->(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 347: (Aib<8,>35, Arg25,3<4>, Lys26(Ne-(2-(4-heksadecyl-1-pipera2in)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 348: (Aib8,35, Arg<25,26>, Lys34(Ne-(2-(4-decyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 349: (Aib8,3<5>, Arg<25,26>, Lys<34>(N<e->(2-(4-dodecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)-NH2
Eksempel 350; (Aib<8,35>, Arg<25,26>, Lys<34>(N<e->(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1-(7-36)NH2
Eksempel 351: (Aib8,<35>, Arg<25,26>, Lys<34>(N<E->(2-(4-heksadecyl-1-piperazln)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 352: (Aib8,35, Arg<25,26,34>, Lys<36>(N<e->(2-(4-decyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)-NH2 Eksempel 353: (Aib8,35, Arg<25,26,34>, Lys<36>(N<e->(2-(4-dodecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 354: (Aib8,<35>, Arg<25,2>8,34, Lys<38>(N<e->(2-(4-tetradecyl-1-piperazln)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 355: {Aib<8,35>, Arg25,26,34, Lys<38>(N<e->(2-(4-heksadecyl-1-piperazin)-acetyl)))-hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 356: (Aib8,35, Arg<25,28>'<34>, Lys<38>(N<e->(2-(4-decyl-1-pipera2in)-acetyl)))hGLP-1(7-38)-NH2
Eksempel 357: (Aib<8,35>, Arg<25>'<2>6'34, Lys<38>(N<t->{2-(4-dodecy!-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)-NH2
Eksempel 358: (Aib<8>,<35>, Arg25,2834, Lys<38>(N<e->(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2
Eksempel 359: (Aib<8,35>, Arg<25,28,34>, Lys38(Ne-(2-(4-heksadecyl-1 -piperazin)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2
Eksempel 360: (Aib8,35, Arg<25,2>8,34, Lys<3>8(NE-(2-(4-decyl-1-piperazin)- acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 361: (Aib8'35 37, Arg<25>26'34, Lys<38>(N<E->(2-(4-dodecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 362: (Aib<8,>35,37, Arg25 26,34, Lys<38>(N<E->(2-(4-tetradecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 363: (Aib8,35,37, Arg<25,28>'<34>, Lys<38>(N<e->(2-(4-heksadecyl-1-piperazin)-acetyl)))hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 364: (Aib8,35, Arg<28>'<34>, Lys^-dekanoylJJhGLP-l^-SejOH Eksempel 365: (Aib835, Lys25, Arg<2>8,<34>, Lys38(Ne-dekanoyl))hGLP-1(7-36)OH Eksempel 370: (Aib<8,35>, Arg<26>'<34>, Ava<37>, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2 Eksempel 371: (Aib8 35, Arg26,34, Asp<37>, Ava<37>, Ado<39>)hGLP-1(7-39)NH2 Eksempel 372: (Aib<8,35>, Arg<2>6,34, Aun^hGLP-1 (7-37)NH2
Eksempel 373: (Aib<8,17,35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 374: (Aib<8,> Arg<2634>, B-Ala<35>, D-Asp3<7,>Ava38, Aun<39>)hGLP-1(7-39)NH2 Eksempel 375: (Gly<8>, B-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 376: Ser<8>, B-Ala<35>hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 377: (Aib<8>, Glu22,23, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 378: (Gly<8>, Aib<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 379: (Aib<8>, Lys<18>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 380: (Aib<8>, Leu<27>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 381: (Aib<8>, Lys<33>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 382: (Aib<8>, Lys<18>, Leu27, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 383: (Aib<8>, D-Arg<38>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 384: (Aib<8>, p-Ala3<5>, D-Arg^hGLP-1 (7-37)NH2
Eksempel 385: (Aib<8,27>, p-Ala<35>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 386: (Aib<8,27>, p-Ala<35,37>, ArgM)hGLP-1(7-38)NH2
Eksempel 387: (Aib8,<27>, p-Ala<35,37>, Arg^hGLP-lp-MJNtø
Eksempel 388: (Aib<8>, Lys<18,27>, p-Ala<M>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 389: (Aib<8>, Lys<27>, p-Ala^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 390: (Aib<8>, P-Ala<35>, Arg^hGLP-1 (7-38)NH2
Eksempel 391: (Aib<8>, Arg<26,34>, p-Ala^JhGLP-l^-SejNHj»
Eksempel 392: (Aib<8>, D-Arg^hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 393: (Aib<8>, p-Ala3<5>, Arg^hGLP-1 (7-37)NH2
Eksempel 394: (Aib<8>, Phe<31>, p-Ala^JhGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 395: (Aib<8,35>, Phe<31>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 396: (Aib<8,35>, Nal<31>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 397: (Aib<8,35>, Nal^hGLP-l (7-36)NH2
Eksempel 398: (Aib<835>, Arg<2>6,34, Nal<31>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 399: (Aib<8,35>, Arg<28,34>, Phe<31>)hGLP-1 (7-36)NH2
Eksempel 400: (Aib<8,35>, Nal<1>9,31)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 401: (Aib<8,35>, Nal1<2,31>)hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 402: (Aib<8,36>, Lys38(Ne-dekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Eksempel 403: (Aib8,35, Arg34, Lys^N^dekanoyOJhGLP-l (7-36)NH2 Eksempel 404: (Aib8,35, Arg28,34, Lys<36>(N<e->dodekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2 Eksempel 405: (Aib<8>, B-Ala<35>, Ser<37>(0-dekanoyl))hGLP-1(7-37)NH2 Eksempel 406: (Aib8,2<7>, B-Ala<3537>, Arg<38>, Lys<39>(N<e->oktanoyl))hGLP-1(7-39)NH2 Elsempel 407: (Aib<8>, Arg28 34, B-AJa<35>, Lys3<7>(Ne-oktanoyl))hGLP-1(7-37)NH2 Eksempel 408: (Aib<8>, Arg<26,34>, B-Ala<35>, Lys<37>(N<e->dekanoyl))hGLP-1(7-37)NH2 Eksempel 409: (Aib<8>, Arg<26>'<34>, B-Ala<38>, Lys^NMetradekanoyOJhGLP-l (7-37)NH2 Eksempel 410: (Aib<8>, Arg<26>'<34>, B-Ala<35,><Ly>s<37>(Nc-dodekanoyl))hGLP-1(7-37)NH2 Eksempel 411: (Aib<8>, Arg<26,34>, B-Ala35, Lys37(N£-dodekanoyl))hGLP-1(7-36)NH2
Fysiske data for en representativ samling av forbindelser eksemplifisert her er gitt i tabell 1.
Claims (5)
1. Forbindelse, karakterisert ved at nevnte forbindelse er (Aib<8>,<35>)hGLP-1(7-36)NH2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynnings-middel.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å utløse en agonisteffekt fra en GLP-1 reseptor i et individ som trenger det grunnet begynnelse av Type I diabetes, Type II diabetes, fedme, glukagomer, sekretoriske forstyrrelser i luft-veiene, metabolske forstyrrelser, artritt, osteoporose, sentralnervesystemsykdom, restenose og neurodegenerativ sykdom.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle en sykdom valgt fra gruppen bestående av Type I diabetes, Type II diabetes, fedme, glukanomer, sekretoriske forstyrrelser i luftveiene, metabolsk forstyrrelse, artritt, osteoporose, sentralnervesystemsykdom, restenose og neurodegenerativ sykdom, i et individ som trenger det.
5. Anvendelse ifølge krav 4, ved at nevnte sykdom er Type I diabetes eller Type II diabetes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20660198A | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| US11125598P | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| PCT/EP1999/009660 WO2000034331A2 (en) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogues of glp-1 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012786D0 NO20012786D0 (no) | 2001-06-06 |
| NO20012786L NO20012786L (no) | 2001-07-20 |
| NO319128B1 true NO319128B1 (no) | 2005-06-20 |
Family
ID=26808753
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012786A NO319128B1 (no) | 1998-12-07 | 2001-06-06 | Analoger av GLP-1, anvendelse derav samt farmasøytiske sammensetninger. |
| NO20032093A NO20032093D0 (no) | 1998-12-07 | 2003-05-09 | Analoger av GLP-1 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032093A NO20032093D0 (no) | 1998-12-07 | 2003-05-09 | Analoger av GLP-1 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6903186B1 (no) |
| EP (2) | EP2322545A1 (no) |
| JP (5) | JP3702181B2 (no) |
| KR (3) | KR100452417B1 (no) |
| CN (2) | CN100540566C (no) |
| AT (1) | ATE282635T1 (no) |
| AU (1) | AU762012B2 (no) |
| BR (1) | BR9915961A (no) |
| CA (1) | CA2353574C (no) |
| CZ (6) | CZ294029B6 (no) |
| DE (1) | DE69922043T2 (no) |
| ES (1) | ES2230912T3 (no) |
| HK (1) | HK1037196A1 (no) |
| HU (1) | HUP0104574A3 (no) |
| IL (2) | IL143346A0 (no) |
| NO (2) | NO319128B1 (no) |
| NZ (2) | NZ511931A (no) |
| PL (1) | PL202367B1 (no) |
| PT (1) | PT1137667E (no) |
| RU (2) | RU2214418C2 (no) |
| SG (1) | SG125915A1 (no) |
| TW (6) | TWI255271B (no) |
| WO (1) | WO2000034331A2 (no) |
Families Citing this family (163)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303120B6 (cs) | 1998-12-07 | 2012-04-11 | Societe De Conseils De Recherches Et Dapplications Scientifiques S. A. | Sloucenina a farmaceutický prostredek |
| BR9915961A (pt) | 1998-12-07 | 2001-08-21 | Sod Conseils Rech Applic | Análogos de glp-1 |
| AU2001279526A1 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-13 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
| EP1970072A1 (en) * | 2000-09-18 | 2008-09-17 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism |
| US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
| US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| US7090869B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-08-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive substance |
| GB0100196D0 (en) * | 2001-01-04 | 2001-02-14 | Anmat Technology Ltd | Peptides |
| AU2002317599B2 (en) | 2001-07-31 | 2008-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| CA2463908A1 (en) | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7332819B2 (en) * | 2002-01-09 | 2008-02-19 | Micron Technology, Inc. | Stacked die in die BGA package |
| CA2500021A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Theratechnologies Inc. | Modified glp-1 peptides with increased biological potency |
| JPWO2004037859A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2006-02-23 | 株式会社三和化学研究所 | Ｇｌｐ−１誘導体及びその経粘膜吸収型製剤 |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| JP2007524579A (ja) | 2003-02-19 | 2007-08-30 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | Ｇｌｐ−１の類似体 |
| EP2256189A1 (en) * | 2003-03-28 | 2010-12-01 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Process for producing a plant storage organ in which a GLP-1 derivative recombinant protein is highly produced. |
| DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| ATE541582T1 (de) | 2003-06-03 | 2012-02-15 | Novo Nordisk As | Stabilisierte pharmazeutische glp-1 peptid zusammensetzungen |
| ES2375056T3 (es) | 2003-06-03 | 2012-02-24 | Novo Nordisk A/S | Composiciones pept�?dicas farmacéuticas estabilizadas. |
| US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP1694278A4 (en) * | 2003-12-16 | 2009-08-12 | Ipsen Pharma | GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| EP1711523B1 (en) * | 2003-12-16 | 2012-10-10 | Ipsen Pharma | Analogues of glp-1 |
| DE602004026113D1 (de) | 2003-12-18 | 2010-04-29 | Novo Nordisk As | Glp-1-verbindungen |
| EP1709071A4 (en) * | 2004-01-08 | 2007-05-30 | Theratechnologies Inc | PEPTIDE ANALOGUES 1 LIKE LONG-ACTING GLUCAGON-LIKE |
| CN101010339B (zh) * | 2004-07-02 | 2011-11-09 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途 |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| JP5107713B2 (ja) | 2004-10-07 | 2012-12-26 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 遅延性のエキセンディン−４化合物 |
| WO2006037810A2 (en) | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 compounds |
| EP1841448A2 (en) | 2004-12-30 | 2007-10-10 | Diakine Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for restoring beta-cell mass and function |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| TWI372629B (en) | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| WO2006097538A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Extended glp-1 compounds |
| US20070004616A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Roland Cherif-Cheikh | GLP-1 pharmaceutical compositions |
| WO2007005738A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| WO2007056362A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
| MX2008013304A (es) | 2006-04-20 | 2008-10-27 | Amgen Inc | Compuestos de peptido 1 tipo glucagon. |
| JP5143131B2 (ja) | 2006-05-30 | 2013-02-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ |
| WO2007147816A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Insulinotropic peptide synthesis |
| GB0612669D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ Leeds | Biomarkers for preeclampsia |
| WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| PL2359808T3 (pl) | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
| BRPI0716134A2 (pt) | 2006-09-07 | 2013-09-17 | Nycomed Gmbh | tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus |
| CA2674209A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Ipsen Pharma S.A.S. | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| WO2008082656A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Ipsen Pharma S.A.S. | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP2111414B1 (en) | 2007-02-15 | 2014-07-02 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| CA2683610C (en) | 2007-04-23 | 2013-01-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN101842386A (zh) | 2007-09-05 | 2010-09-22 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 截短的glp-1衍生物和它们的治疗用途 |
| WO2009030738A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
| ES2532116T3 (es) | 2007-09-05 | 2015-03-24 | Novo Nordisk A/S | Péptidos derivados con A-B-C-D y sus usos terapéuticos |
| WO2009035540A2 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of exendin-4 and exendin-3 |
| WO2009053315A1 (en) | 2007-10-27 | 2009-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques |
| WO2009058734A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| CN101903400B (zh) * | 2007-12-11 | 2013-12-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 使用固相和液相组合技术的促胰岛素肽合成 |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| US9062124B2 (en) * | 2008-06-17 | 2015-06-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | GIP-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity |
| EA019203B9 (ru) | 2008-06-17 | 2014-03-31 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Коагонисты глюкагонового рецептора/glp-1-рецептора |
| EP3412300A1 (en) | 2008-06-27 | 2018-12-12 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| AU2009279090A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novo Nordisk Health Care Ag | Conjugated proteins with prolonged in vivo efficacy |
| AU2009280017B2 (en) * | 2008-08-07 | 2013-01-10 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| EP2915538A3 (en) * | 2008-08-07 | 2015-10-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| KR101593158B1 (ko) * | 2008-08-07 | 2016-02-12 | 입센 파마 에스.에이.에스. | Ｎ-말단이 변형된 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드(ｇｉｐ)의 유사체 |
| EA020005B1 (ru) * | 2008-08-07 | 2014-07-30 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида |
| TW201012829A (en) * | 2008-09-22 | 2010-04-01 | Ipsen Mfg Ireland Ltd | Process for the synthesis of (Aib8,35)hGLP-1(7-36)-NH2 |
| EP2370461B1 (en) | 2008-12-15 | 2013-10-02 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| EA020537B1 (ru) | 2008-12-15 | 2014-11-28 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
| AU2008365556A1 (en) | 2008-12-15 | 2011-07-21 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| US8680049B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-03-25 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| TWI489992B (zh) | 2008-12-19 | 2015-07-01 | 印地安那大學研究及技術公司 | 醯胺系胰高血糖素超級家族之胜肽前驅藥物 |
| US20100183876A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-22 | Hell Andre | Process for the Preparation of a Peptide Powder Form |
| KR20110097889A (ko) | 2008-12-23 | 2011-08-31 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 수집 디바이스 상에서 구동하는 구조화된 수집 절차의 구현, 실행, 데이터 수집, 및 데이터 분석을 위한 관리 방법 및 시스템 |
| JP5816097B2 (ja) | 2009-01-22 | 2015-11-18 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 安定な成長ホルモン化合物 |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| CN102414220A (zh) * | 2009-05-01 | 2012-04-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 使用固相和液相组合技术的促胰岛素肽合成 |
| MX2011013625A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Compuestos glucagon activo de receptor de gip. |
| AU2010272944B2 (en) | 2009-07-13 | 2015-11-19 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogues |
| US8841249B2 (en) | 2009-08-06 | 2014-09-23 | Novo Nordisk A/S | Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy |
| WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| KR101823699B1 (ko) | 2009-09-28 | 2018-01-30 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결 |
| US20120264685A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-10-18 | Rajesh Bahekar | Short chain peptidomimetics based orally active glp 1 agonist and glucagon receptor antagonist |
| AU2011208620B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-04-16 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stable growth hormone compounds |
| AU2011208625C1 (en) | 2010-01-22 | 2022-08-18 | Novo Nordisk Health Care Ag | Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy |
| MX2012008603A (es) | 2010-01-27 | 2013-01-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Conjugados de antagonista de glucagon-agonista de gip y composiciones para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad. |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| AU2011245980A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-11-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Peptide for improving in vivo stability of physiologically active substance or the like and physiologically active substance with improved in vivo stability |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US20110313131A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-22 | Christelle Carl | Reversed phase hplc purification of a glp-1 analogue |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| EA201291234A1 (ru) | 2010-06-24 | 2013-07-30 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| HUE036066T2 (hu) | 2010-12-16 | 2018-06-28 | Novo Nordisk As | GLP-1 agonistát és N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)kaprilsav sóját tartalmazó szilárd készítmények |
| PE20140186A1 (es) | 2010-12-22 | 2014-02-13 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon que presentan actividad de receptor de gip |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| PT2696687T (pt) | 2011-04-12 | 2017-02-02 | Novo Nordisk As | Derivados de glp-1 duplamente acilados |
| GEP20176629B (en) | 2011-06-22 | 2017-02-27 | Indiana Unversity Research And Tech Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| MX2013015168A (es) | 2011-06-22 | 2014-03-31 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1. |
| KR20140053991A (ko) | 2011-07-18 | 2014-05-08 | 아츠 바이올로직스 에이/에스 | 장기간 작용하는 황체 형성 호르몬 (ｌｈ) 화합물 |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| RU2641198C3 (ru) | 2012-03-22 | 2021-12-10 | Ново Нордиск А/С | Композиции glp-1 пептидов и их получение |
| DK2827845T3 (en) | 2012-03-22 | 2019-04-01 | Novo Nordisk As | COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF |
| CN104470948B (zh) | 2012-05-03 | 2018-06-15 | 西兰制药公司 | Gip-glp-1双激动剂化合物及方法 |
| CN107739409A (zh) | 2012-05-18 | 2018-02-27 | 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 |
| EP2863895B1 (en) | 2012-06-20 | 2021-04-14 | Novo Nordisk A/S | Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent |
| KR101848303B1 (ko) | 2012-07-10 | 2018-04-13 | 삼성전자주식회사 | 전력 전송을 제어하기 위한 방법 및 이를 위한 전력 송신기 |
| EP2873422A4 (en) | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION |
| CA2878991C (en) | 2012-07-23 | 2021-12-07 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| IN2015DN03795A (no) | 2012-10-24 | 2015-10-02 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | |
| CN104936610A (zh) | 2012-11-13 | 2015-09-23 | 益普生制药股份有限公司 | Glp-1类似物的纯化方法 |
| WO2014077801A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Ipsen Pharma S.A.S. | Purification process for preparing highly pure taspoglutide |
| CN105120887A (zh) | 2013-04-05 | 2015-12-02 | 诺和诺德保健股份有限公司 | 生长激素化合物制剂 |
| WO2014209886A1 (en) | 2013-06-23 | 2014-12-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Alpha/beta-polypeptide analogs of glucagon-like peptid-1 |
| CN103536907B (zh) * | 2013-07-18 | 2015-10-21 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 利拉鲁肽在骨质疏松治疗药物中的应用 |
| AR098065A1 (es) | 2013-10-17 | 2016-04-27 | Zealand Pharma As | Análogos de glucagón acilados |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| WO2015067715A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| EA035688B1 (ru) | 2013-11-06 | 2020-07-27 | Зилэнд Фарма А/С | Соединения, которые представляют собой тройные агонисты глюкагона, glp-1 и gip |
| WO2015081891A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Baikang (Suzhou) Co., Ltd | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
| BR112016013157A2 (pt) * | 2013-12-13 | 2017-09-26 | Medimmune Ltd | peptídeos resistentes à protease |
| JP6768515B2 (ja) | 2014-04-07 | 2020-10-14 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 二重アシル化ｇｌｐ−１化合物 |
| EP3189072B1 (en) | 2014-09-05 | 2018-07-18 | University of Copenhagen | Gip peptide analogues |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| EP3985016A1 (en) | 2014-10-29 | 2022-04-20 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| US10426818B2 (en) | 2015-03-24 | 2019-10-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
| KR20170137198A (ko) | 2015-04-16 | 2017-12-12 | 질랜드 파마 에이/에스 | 아실화된 글루카곤 유사체 |
| MX2017015504A (es) | 2015-06-03 | 2018-05-15 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de colocacion y remoción de implante. |
| CN106554409B (zh) * | 2015-09-30 | 2020-04-07 | 天津药物研究院有限公司 | 一种长效胰高血糖素样肽-1类似物及其应用 |
| AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| AU2018206539A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-07-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| ES2972848T3 (es) | 2017-05-31 | 2024-06-17 | The Univ Of Copenhagen | Análogos de péptido GIP de acción prolongada |
| PE20210453A1 (es) | 2018-02-02 | 2021-03-08 | Novo Nordisk As | Composiciones solidas que comprenden un agonista de glp-1, una sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico y un lubricante |
| BR112020019148A2 (pt) * | 2018-03-23 | 2021-01-26 | Carmot Therapeutics, Inc. | moduladores de receptores acoplados à proteína g |
| EP3774862B1 (en) | 2018-04-05 | 2022-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel glp-1 analogues |
| WO2019200594A1 (zh) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
| CN113195524A (zh) | 2018-10-11 | 2021-07-30 | 因塔西亚治疗公司 | 人类胰淀素类似物多肽和使用方法 |
| CN109400695B (zh) | 2018-10-31 | 2020-06-30 | 中南大学湘雅医院 | 一种多肽的修饰方法及应用 |
| US20220025010A1 (en) | 2018-12-03 | 2022-01-27 | Antag Therapeutics Aps | Modified GIP Peptide Analogues |
| WO2022157747A2 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Mylan Ireland Limited | Pharmaceutical peptide compositions and methods of preparation thereof |
| CN114874314B (zh) * | 2021-12-28 | 2022-11-11 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种高表达glp-1类似物的重组工程菌及其构建方法 |
| WO2024068848A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Zealand Pharma A/S | Methods for treating obesity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991011457A1 (en) * | 1990-01-24 | 1991-08-08 | Buckley Douglas I | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| WO1998019698A1 (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Eli Lilly And Company | Use of glp-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1539498A (en) | 1925-05-26 | And fifteen | ||
| EP0587255A1 (en) | 1986-05-05 | 1994-03-16 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| EP0658568A1 (en) | 1993-12-09 | 1995-06-21 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5574008A (en) | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| AU2263197A (en) | 1996-02-06 | 1997-08-28 | Eli Lilly And Company | Diabetes therapy |
| US5994500A (en) | 1996-07-19 | 1999-11-30 | 1149336 Ontario Inc. | Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides |
| US6458924B2 (en) * | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| PT944648E (pt) * | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk As | Derivados do glp-1. |
| WO1998032867A1 (en) | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Novo Nordisk A/S | Synthetic leader peptide sequences |
| JP2002510193A (ja) | 1997-03-31 | 2002-04-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | グルカゴン様ペプチド−１類似体 |
| JP2002508162A (ja) | 1998-02-27 | 2002-03-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｎ末端を短縮したｇｌｐ−１誘導体 |
| FR2777283B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6720407B1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| CZ303120B6 (cs) | 1998-12-07 | 2012-04-11 | Societe De Conseils De Recherches Et Dapplications Scientifiques S. A. | Sloucenina a farmaceutický prostredek |
| BR9915961A (pt) | 1998-12-07 | 2001-08-21 | Sod Conseils Rech Applic | Análogos de glp-1 |
| AU1269501A (en) | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
-
1999
- 1999-12-07 BR BR9915961-9A patent/BR9915961A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 RU RU2001118855/04A patent/RU2214418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 EP EP10179671A patent/EP2322545A1/en not_active Ceased
- 1999-12-07 CZ CZ20011748A patent/CZ294029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CZ CZ2004573A patent/CZ295768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CN CNB998141879A patent/CN100540566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 PL PL349468A patent/PL202367B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 PT PT99963437T patent/PT1137667E/pt unknown
- 1999-12-07 AU AU19736/00A patent/AU762012B2/en not_active Ceased
- 1999-12-07 NZ NZ511931A patent/NZ511931A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 US US09/857,636 patent/US6903186B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 CZ CZ20031289A patent/CZ295044B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DE DE69922043T patent/DE69922043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CZ CZ2004572A patent/CZ295889B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 IL IL14334699A patent/IL143346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR10-2001-7007113A patent/KR100452417B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 EP EP99963437A patent/EP1137667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 RU RU2003112447/04A patent/RU2288232C9/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR1020057006251A patent/KR20050037004A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-07 AT AT99963437T patent/ATE282635T1/de active
- 1999-12-07 CN CNA031367127A patent/CN1495198A/zh active Pending
- 1999-12-07 SG SG200303507A patent/SG125915A1/en unknown
- 1999-12-07 CZ CZ2004592A patent/CZ295891B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 ES ES99963437T patent/ES2230912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CZ CZ2004591A patent/CZ295890B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 JP JP2000586773A patent/JP3702181B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 KR KR10-2004-7006354A patent/KR100511855B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 WO PCT/EP1999/009660 patent/WO2000034331A2/en active Application Filing
- 1999-12-07 NZ NZ527241A patent/NZ527241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CA CA2353574A patent/CA2353574C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 HU HU0104574A patent/HUP0104574A3/hu unknown
-
2000
- 2000-03-06 TW TW093113053A patent/TWI255271B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW099107267A patent/TWI352599B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW092107636A patent/TW200302229A/zh unknown
- 2000-03-06 TW TW088121401A patent/TW593338B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW096103880A patent/TWI327069B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW094146510A patent/TWI327150B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-06 NO NO20012786A patent/NO319128B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 HK HK01107772A patent/HK1037196A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-09 NO NO20032093A patent/NO20032093D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-28 US US10/629,261 patent/US7268213B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-31 JP JP2003283316A patent/JP3934092B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-16 JP JP2004363831A patent/JP4620444B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-06 US US11/145,782 patent/US7235628B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-27 JP JP2005374822A patent/JP4386887B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-20 US US11/781,096 patent/US8138305B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 JP JP2007191581A patent/JP2008001710A/ja active Pending
- 2007-10-30 US US11/929,013 patent/US7977455B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-05 IL IL187907A patent/IL187907A0/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991011457A1 (en) * | 1990-01-24 | 1991-08-08 | Buckley Douglas I | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| WO1998019698A1 (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Eli Lilly And Company | Use of glp-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319128B1 (no) | Analoger av GLP-1, anvendelse derav samt farmasøytiske sammensetninger. | |
| US7368427B1 (en) | GLP-1 analogues | |
| EP1594529B1 (en) | Analogues of glp-1 | |
| EP1359159A2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| AU2003271325B2 (en) | GLP-1 Analogues | |
| MXPA01005763A (en) | Glp-1 analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |