CZ295768B6 - Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující - Google Patents

Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ295768B6
CZ295768B6 CZ2004573A CZ2004573A CZ295768B6 CZ 295768 B6 CZ295768 B6 CZ 295768B6 CZ 2004573 A CZ2004573 A CZ 2004573A CZ 2004573 A CZ2004573 A CZ 2004573A CZ 295768 B6 CZ295768 B6 CZ 295768B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aib
ala
hglp
lys
arg
Prior art date
Application number
CZ2004573A
Other languages
English (en)
Inventor
Zheng Xin Dong
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26808753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ295768(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ295768B6 publication Critical patent/CZ295768B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Peptidové analogy peptidu-1, který je podobný glukagonu, mající .beta.-alanin na pozici 35, jejich farmakologicky přijatelné soli, metody použití takových analogů pro léčení savců a vhodné farmaceutické prostředky, které tyto analogy obsahují.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález je zaměřen na β-alaninové peptidové analogy peptidu-1, který je podobný glukagonu, jejich farmakologicky přijatelné soli, způsobu použití takových analogů pro léčení savců a na vhodné farmaceutické prostředky, které tyto analogy obsahují.
Dosavadní stav techniky
Amid peptidu-1 (7-36), který je podobný glukagonu (GLP-1), je syntetizován ve střevních L-buňkách pomocí tkáňově specifického posttranslačního zpracování glukagonového prekurzoru preproglukagonu (Vamdell, J.M., a kol., J. Histochem Cytochem 1985:33:1080-6) a je uvolňován do oběhu v rámci odpovědi na potravu. Koncentrace GLP-1 vzrůstá z úrovně v období hladovění, která je přibližně 15 pmol/1, na vrcholnou hladinu pojidle, která je 40 pmol/1. Bylo ukázáno, že pro daný vzrůst plazmatické koncentrace glukózy je zvýšena plazmatického inzulínu přibližně třikrát vyšší, když je glukóza podána orálně, ve srovnání s jejím podáním intravenózním (Kreymann, B. a kol. Lacet 1987:2, 1300-4). Toto zvýšení hladiny uvolňování inzulínu vlivem potravy, známé jako efekt na vnitřní sekreci, je primárně hormonální GLP-1 je nyní považován za nejsilnější substanci, fyziologicky ovlivňující vnitřní sekreci u člověka. Vedle účinku na inzulín GLP-1 potlačuje vylučování glukagonu, zpožďuje vyprazdňování žaludku (Wattergren A., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) a může zvýšit množství periferní glukózy, která je k dispozici (D'Alessio, D.A. a kol. J. Clin. Invest 1994:93:2293-6).
V roce 1994 bylo navrženo schéma léčebného účinku GLP-1 po pozorování, že jedna podkožní (s/c) dávka GLP-1 je schopna kompletně normalizovat hladiny glukózy po jídle u pacientů s diabetes mellitus, který není závislý na inzulínu (NIDDM) (Gutniak, M.K., a kol. Diabetes Care 1994:17:1039-44). Mělo se za to, že tento účinek je zprostředkován jak zvýšeným uvolňováním inzulínu, tak snížením vylučování glukagonu. Dále bylo ukázáno, že intravenózní infuze GLP-1 zpožďuje vyprazdňování žaludku u pacientů s NIDDM ,Williams, B., a kol., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). Na rozdíl od sulfonylureáz, inzulinotropní působení GLP-1 je závislé na koncentraci glukózy v plazmě (Holz, G.G. 4. a kol., Nátuře 1993:361:362-5). Tedy nepřítomnost uvolňování inzulínu, zprostředkované GLP-1 při nízké koncentraci glukózy v plazmě, chrání proti prudkému nástupu hypoglykémie. Tato kombinace účinků dává GLP-1 jedinečný potenciál léčebných výhod oproti jiným činidlům, nyní běžně používaných pro léčení NIIDM.
Početné studie ukázaly, že při podání zdravým pacientům GLP-1 silně ovlivňuje úrovně glykémie a rovněž koncentrace inzulínu a glukagonu (Orskov, C. Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J. J. a kol., Množství uplatnění GLP-1 v zvládnutí diabetů v Glukagon III, Příručka experimentální farmakologie, Lefevbre PJ. vyd. Berlín, Springer Verlag, 1996, str. 31 až 326), jejichž účinky jsou závislé na glukóze (Keynmann, G., a kol., Lancet ii: 1300-1304, Weir, G.C., a kol., Diabetes 38:338-342, 1989). Dále je také účinný u pacientů s diabetem (Gutniak, Μ., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., a kol., Diabetes Care 15:270-276, 1992) tím, že normalizuje hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2 (Nauck, M.A. a kol., Diabetologia 36:741-744, 1993) a zlepšuje kontrolu glykémie u pacientů s diabetem typu 1 (Creutzfeld, W.O., a kol., Diabetes care 19:580-586,1996), což zvyšuje možnost jeho použití jako terapeutického činidla.
Avšak GLP-1 je metabolicky nestabilní, jeho poločas v plazmě (ti/2) je in vivo pouze 1 až 2 minuty. Aplikovaný GLP-1 je také rychle degradován (Deacon, C.D., a kol., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Tato metabolická nestabilita omezuje terapeutický potenciál přirozeného GLP-1. Existuje tedy potřeba analogů GLP-1, které jsou aktivnější ajsou metabolicky stabilnější než přirozený GLP-1.
-1 CZ 295768 B6
Podstata vynálezu
V jednom provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce I, 10-An
-A26A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-R1, (I) kde
A7 je L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, des-amino-His, nebo chybí;
A8 je Aib;
A9 je Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp nebo Asp;
A10 je Gly, Acc, β-Ala nebo Aib;
A11 je Thr nebo Ser;
A12 je Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha,. Trp nebo X’-Phe;
A13 je Thr nebo Ser;
A14 je Ser nebo Aib;
A15 je Asp nebo Glu;
A16 je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala nebo Cha;
A17 je Ser nebo Thr;
A18 je Ser nebo Thr;
A19 je Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal nebo X’-Phe;
A20 je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe nebo X’-Phe;
A21 je Glu nebo Asp;
A22 je Gly, Acc, β-Ala, Glu nebo Aib;
A23 je Gin, Asp, Asn nebo Glu;
A24 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle nebo Acc;
A25 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, ΝΗ-0Η((0Η2)η-Ν(Λπ))-0(Ο) nebo NH-CH((CH2)e-X3)-C(O);
A26 je Lys, Arg, hArg, Om, NH-CH((CH2)n-N(R,0R11))-C(O) nebo NH-CH((CH2)e-X3-C(O);
A27 je Glu, Asp, Leu, Aib nebo Lys;
A28 je Phe, Pal, β-Nal, X‘-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha nebo Trp;
A29 je Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala nebo Phe;
A30 je Ala, Aib nebo Acc;
A31 je Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib nebo Cha;
A32 je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, Χ’-Phe nebo Ala;
A33 je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys nebo X’-Phe;
A34 je Lys, Arg, hArg, Om, NH-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O) nebo NH-CH((CH2)e-X3-C(O);
A35 je β-Ala;
A36 je L- nebo D-Arg, D- nebo L-Lys, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Om, NH-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O), NH-CH((CH2VX3)-C(O) nebo chybí;
A37 je Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, NH-CH(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O), D-aminokyselina, nebo chybí;
A38 je D- nebo L-Lys, D- nebo L-Arg, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Om, HN-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O), Ava, Ado, Aec nebo chybí;
A39 je D- nebo L-Lys, D- nebo L-Arg, HN-CHÍÍCHÚn-NCR^R11))^^), Ava, Ado, nebo Aec;
X1 je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Ci-C6)alkyl, OH a halogen;
R1 je OH, NH2, (Ci-C30)alkoxy, nebo NH-X2-CH2-Z°, kde X2 je (Ct-C12) uhlovodíková složka z Z° je H, OH, CO2H nebo CONH2;
X3 je
-x—ř/ \N—(CH2)f -CH3
-N H-G(O)-CH—___^HCH2)2-NH-C(O)-R13 nebo -C(O)-NHR12, kde X4 je pro každý případ nezávisle -C(O)-, -NH-C(O)- nebo -CH2-, a kde f je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 29 včetně;
každý zR2 and R3 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, (Ci-C30)alkyl, (C2-C30)alkenyl, fenyl(Ci-C30)alkyl, naftyl(Ci-C30)alkyl, hydroxy(Ci-C30)alkyl, hydroxy(C2-C30)alkenyl, hydroxyfenyl(Ci-C30)alkyl, a hydroxynaftyl(Ci-C30)alkyl; nebo jeden z R2 a
R3 je t _ (CH3)2-N-C=N(CH3)2, (Ci-C3o)acyl, (CrC^alkylsulfonyl, C(O)X5,
nebo
kdy X je H, OH nebo NH2; r je 0 až 4; q je 0 až 4; a X5 je (Ci-C30)alkyl, (C2-C30)alkenyl, fenyl(Ci-C30)alkyl, naftyl(Ci-C3o)alkyl, hydroxy(Ci-C30)alkyl, hydroxy(C2-C30)alkenyl, hydroxyfenyl(C1-C30)alkyl, nebo hydroxynaftyí(Ci-C30)alkyl;
e je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 4 včetně;
m je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 5 až 24 včetně;
n je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 5 včetně;
každý zR10 a R11 je pro každý případ nezávisle H, (Cr-C30)alkyl, (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) nebo
a R12 a R13 je každý, pro každý případ nezávisle, (Ci-C30)alkyl;
-3CZ 295768 B6 za předpokladu, že:
(i) když A7 je Ura, Paa nebo Pta, potom R2 a R3 chybí;
(ii) když R10 je (C]-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) nebo
(iii) alespoň jedna aminokyselina peptidového derivátu obecného vzorce I se neshoduje s přirozenou sekvencí hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)NH2 nebo hGLP-l(/7-36, -37 nebo -38)OH;
(iv) peptidový derivát obecného vzorce I není analogem hGLP-l(7-36, -37, nebo -38)NH2 nebo hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)OH kde jedna pozice byla substituována Ala;
(v) peptidový derivát obecného vzorce I není (Aib8,35)hGLP-l(17-36)NH2, (Arg26,34,Lys38)hGLP-l(7-38)-E, (Lys26(Ne-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E, (Lys34(NE-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E, (Lys26’34-bis(NE-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E, (Arg26, Lys34(Ne-alkanoyl))hGLP-l(8-36, -37, nebo -38)-E, (Arg26>34,Lys36(NE-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E nebo (Arg26’34, Lys38(NE-alkanoyl))hGLP-l(7-38)-E, kde E je OH, nebo -NH2;
(vi) peptidový derivát obecného vzorce I není Z'-hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-OH, Z1-hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-NH2, kde Z1 je vybrán ze skupiny zahrnující:
(a) (Arg26), (Arg34), (Arg26’34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg36), (D-Arg36), (Arg26’34, Lys36) nebo (Arg26’36, Lys34);
(b) (Asp21) (c) (Aib8 a (Asp9); a (d) (Tyr7), (N-acyl-His7), (N-alkyl-His7), (N-acyl-D-His7) nebo (N-alkyl-D-His7);
(vii) peptidový derivát obecného vzorce I není kombinací jakýchkoli dvou substitucí uvedených ve skupinách (a) až (d) a (viii) peptidový derivát obecného vzorce I není (N-Me-Ala8)hGLP-l(8-36 nebo -37) (Glu15)hGIP-l(7-36 nebo -37), (Asp21)hGLP-l(7-36 nebo -37) nebo (Phe31)hGIP-l(7-36 nebo -37);
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí sloučeniny jsou takové, kde A11 je Thr; A13 je Thr; A15 je Asp; A17 je Ser; A18 je Ser nebo Lys; A21 je Glu; A23 je Gin nebo Glu; A27 je Glu, Leu, Aib nebo Lys; a A31 je Trp, Phe nebo β-Nal; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučenin jsou takové, kde A9 je Glu, N-Me-Glu nebo N-Me-Asp; A21 je Phe Acc, β-Nal nebo Aic; A16 je Val, Acc nebo Aib; A19 je Tyr nebo β-Nal; A20 je Leu, Acc nebo Cha; A24 je Ala, Aib nebo Acc; A25 je Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, NH-CH((CH2)n-N(R10R1'))—C(O) nebo HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A28 je Phe nebo β-Nal; A29 je Ile nebo Acc; A30 je Ala nebo Aib; A32 je Leu, Acc nebo Cha; a A33 je Val, Lys nebo Acc; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
-4CZ 295768 B6
Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučenin jsou takové, kde A10 je Gly; A12 je Phe, β-Nal, A6c nebo A5c; A16 je Val, A6c nebo A5c; A20 je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A22 je Gly, β-Ala, Glu nebo Aib; A24 nebo Ala nebo Aib; A29 je Ile, A6c nebo A5c; A32 je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A33 je Val, Lys, A6c nebo A5c; a A37 je Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) nebo chybí; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučeniny jsou takové, kde X4 v každém případě je -C(O)~; a R1 je OH nebo NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodná skupina sloučenin, která splňuje podmínky právě uvedené předchozí skupiny sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných solí jsou takové, kde R2 je H a R3 je (C1-C30)alkyl, (C2-C30)alkenyl, (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, nebo
Výhodná sloučenina obecného vzorce I je taková, kde A10 je Gly; A12 je Phe, β-Nal, A6c nebo A5c; A16 je Val, A6c nebo A5c; A20 je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A22 je Gly, β-Ala, Glu nebo Aib; A24 je Ala nebo Aib; A29 je Ile, A6c nebo A5c; A32 je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A33 je Val, Lys, A6c nebo A5c; a A37 je Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O) nebo chybí; X4. v každém případě je -C(O)-; e v každém případě je nezávisle 1 nebo 2; R1 je OH nebo NH2; R10 je (Ci-C30)alkyl. (Ci-C30)alkylsulfonyl nebo
a R11 je H; neb jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnějšími výše uvedenými sloučeninami jsou ty, kde R10 je (C4-C2o)acyl, (C4-C20)alkylsulfonyl nebo
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnější sloučenina obecného vzorce I je taková, která má vzorec: (Aib8, β-Α1η35)ΙιΟ1ρ-1 (7-36)NH2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiná výhodnější sloučenina obecného vzorce I je taková sloučenina, která má vzorec: (Aib8, Glu23, β-Α1η35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2;
(Aib8, Arg26134, β-Ala35, Lys36 (NE-Aec-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8, Arg26’34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-l(7-39)NH2;
(Gly8, β-Α1η35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2;
-5CZ 295768 B6 (Ser8, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8, Glu22’23, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8, Lys18, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8, Leu27, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8, Lys33, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8, Lys18, Leu27, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8,27, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2;
(Aib8’27, p-Ala35’37,Arg38)hGLP-l(7-38)NH2;
(Aib8’27, β-Ala35’37,Arg38’39)hGLP-l(7-39)NH2;
(Aib8, Lys18’27, β-Α1335)ΗΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2;
(Aib8, Lys27, β-Α1η35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2;
(Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-l(7-38)NH2;
(Aib, Arg26’34, β-Α1α35)ΗΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2;
(Aib8, 3-Ala35,Arg37)hGLP-l (7-37)NH2;
(Aib8, Phe31, β-Α1335)ΙιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2;
(Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38, Lys39(N-oktanoyl))hGLP-l(7-39)NH2;
(Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(N8-oktanoyl))hGLP-l(7-37)NH2;
(Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(Ns-dekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2; nebo (Aib8, Arg26’34’β-Ala35, Lys37(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jinou výhodnější sloučeninou obecného vzorce I je každá ze sloučenin, které jsou zde dále specificky vypočítány v oddílu Příkladu vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
V jiném provedení poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kteráje zde výše definována nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
V ještě jiném provedení poskytuje předložený vynález způsob vyvolání agonistického účinku u receptorů GLP-1 u pacienta, který to vyžaduje, který spočívá v tom, že se uvedenému pacientu podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kteráje zde výše definována nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nemoci vybrané ze skupiny obsahující diabetes typu I, diabetes typu II, obezitu, glukagonon, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické poruchy, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu, neurodegenerativní nemoci, selhání ledvin, městnavé srdeční selhání, nefrotický syndrom, cirhóza, plicní otok, vysoký tlak a poruchy s očekávaným snímačem příjmu potraviny, u jedinců kteří to vyžadují, který spočívá v tom, že jedinci je podáno účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, který zde byl výše definován nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný způsob právě uvedené metody je takový, kdy je léčen diabetes typu I nebo diabetes typu II.
S výjimkou N-koncové aminokyseliny, všechny zkratky (např. Ala) aminokyselin v tomto popisu platí pro strukturu -NH-CH(R)-CO-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny (např. CH3 pro Ala). Pro N-koncovou aminoskupinu zkratka zastupuje strukturu (R2R3)-N-CH(R)-CO-,
-6CZ 295768 B6 kde R je postranní řetězec aminokyseliny a R2 a R3 jsou takové, jak jsou definovány výše, s tou výjimkou, že když A7 je Ura, Paa nebo Pta, tak v tomto případě R2 a R3 chybí, protože Ura, Paa a Pta jsou zde zamýšleny jako des-aminokyseliny. Amp, β-Nal, Nle, Cha, 3-Pal, 4-Pal a Aib jsou zkratky následujících aminokyselin: 4-amino-fenylalanin, P~(2-naftyl)alanin, norleucin, cyklohexylalanin, p-(3-pyridinyl)alanin, p-(4-pyridinyl)alanin a kyselina α-aminoizomáselná. Definice jiných aminokyselin jsou : Ura je kyselina urokanová; Ptaje kyselina (4-pyridylthio)octová; Paa je kyselina /raHs-3-(3-pyridyl)akrylová; Tma je Ν,Ν-tetramethylamidinohistidin; N-MeAla je N-methylalanin; N-Me-Gly je N-methylglycin; N-Me-Glu je kyselina N-methylglutamová; Tle je Zerc-butylglycin; Abu je kyselina α-aminomáselná; Tba je terc-butylalanin; Om je Omitin; Aib je kyselina a-aminoizomáselná; β-Ala je β-alanin; Gaba je kyselina γ-aminomáselná; Ava je kyselina 5-aminovalerová; Ado je kyselina 12-aminodekanová; Aic je kyselina 2-aminoindon-2-karboxylová; Aun je kyselina 11-aminoundekanová; a Aec je 4—(2aminoethyl)-l-karboxymethyl-piperazin, kterýje představován strukturou:
O
Zkratka Acc představuje aminokyselinu vybranou ze skupiny zahrnující: 1-amino-l-cyklopropankarboxylovou (A3c); 1-amino-l-cyklobutankarboxylovou (A4c); kyselinu 1-amino-lcyklopentankarboxylovou (A5c); kyselinu 1-amino-l-cyklohexankarboxylovou (A6c); kyselinu 1-amino-l-cykloheptankarboxylovou (A7c); kyselinu 1-amino-l-cyklooktankarboxylovou (A8c); a kyselinu 1-amino-l-cyklononankarboxylovou (A9c). Ve výše uvedeném vzorci, hydroxyalkyl, hydroxyfenylalkyl a hydroxynaftylalkyl mohou obsahovat 1 až 4 hydroxysubstituenty. COX5 zastupuje -C=O,X5. Příklady -C=O.X5 zahrnují mimo jiné acetyl a fenylpropionyl.
Zkratkou Lys(NE-alkanoyl)je míněna následující obecná struktura:
ch3
Zkratkou Lys(NE-alkylsulfonyl) je míněna následující obecná struktura:
Zkratkou Lys(NE-(2-(4-alkyl-l-piperazin)-acetyl)) je míněna následující obecná struktura:
Zkratkou Asp(l-(4-alkylpiperazin)) je míněna následující obecná struktura:
Zkratkou Asp(l-alkylamino) je míněna následující obecná struktura:
Zkratkou Lys(Na-Aec-alkanoyl) je míněna následující obecná struktura:
Proměnná n v předchozích uvedených strukturách je v rozmezí 1 až 30. Zkratkou Lys(Na-acealkanoyl) je míněna následující obecná struktura:
Plné názvy jiných zkratek, které jsou zde použity, jsou následující: Boc pro t-butoxykarbonyl, HF pro fluorovodík, Fm pro formyl, Xan pro Xanthyl, Bzl pro benzyl, Tos pro tosyl, DPN pro 2,4-dinitrofenyl, DMF pro dimethylformamid, DCM pro dichlormethan, HBTU pro hexafluorfosfát (2-(lH-benztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronia, DIEA pro diizopropylethylamin, HOAc pro kyselinu octovou, TFA pro kyselinu trifluoroctovou, 2C1Z pro 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2BrZ pro 2-brombenzyloxykarbonyl, OcHex pro O-cyklohexyl, Fmoc pro 9-fluorenylmethoxykarbonyl, HOBt pro N-hydroxybenztriazol a PAM pryskyřice pro 4-hydroxymethylfenylacetamidomethyl pryskyřici.
Termín „halo“ zahrnuje fluor-, chlor-, brom- a jod- deriváty.
Termín „(Ci-C30)uhlovodíková složka“ zahrnuje alkyl, alkenyl a alkinyl, a v případě alkenylu a alkinylu se jedná o C2-C30.
Peptid tohoto vynálezu je zde také označován jiným formátem zápisu, např. (A5c8)hGLP-l (7-36)NH2 se substituovanými aminokyselinami z přirozené sekvence, umístěnými v první soustavě závorek (např. A5c8 pro Ala8 v hGLP-1). Zkratka GLP-1 znamená glukagonu podobný peptid-1, hGLP-1 znamená lidský glukagonu podobný peptid-1. Čísla umístěná v závorce označují počet aminokyselin přítomných v peptidu (např. hGLP-l(7-36) znamená aminokyseliny 7 až
-8CZ 295768 B6 ze sekvence peptidů lidského GLP-1). Sekvence hGLP-l(7-37) je uvedena v Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, str. 333 až 342. Označení „NH2“ vhGLP-l(7-36)NH2 znamená, že c-konec peptidů je ukončen amidovou skupinu. hGLP-l(7-36) znamená, že C-konec je volná aminokyselina. Zbytky na pozicích 37 a 38 v hGLP-1 (7-38) jsou Gly resp. Arg.
Detailní popis
Peptidy tohoto vynálezu mohou být připraveny pomocí standardní syntézy peptidů na pevné bázi. Viz Steward, J. M., a kol., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2. vyd., 1984). Substituenty R2 a R3 ve výše uvedeném obecném vzorci mohou být připojeny k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny, pomocí standardních metod, známých v oboru. Například alkylové skupiny, např. (Ci-C30)alkyl, mohou být připojeny pomocí redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. (Ci-C30)hydroxyalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, kde volná hydroxylová skupina je chráněna t-butylesterem. Acylové skupiny, např. COE1, mohou být připojeny spojením volné kyseliny, např. E'COOH, k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny tak, že je smíchána kompletní pryskyřice se 3 molámími ekvivalenty jak volné kyseliny, tak diizopropylkarboxydiimidu v methylenchloridu po dobu 1 hodiny. Pokud volná kyselina obsahuje volnou hydroxylovou skupinu, např. kyselina p-hydroxyfenylpropionová, potom by připojení mělo být provedeno s dalšími třemi molámími ekvivalenty HOBT.
Pokud R1 je NH-X2-CH2-CONH2 (tj. Z°=CONH2), potom syntéza peptidů začíná pomocí BocHN-X2-CH2-COOH, která je připojena k MBHA pryskyřici. Pokud R1 je NH-X2-CH2COOH (tj. Z°=COOH), potom syntéza peptidů začíná pomocí Boc-HN-X2-CH2-COOH, která je připojena kPAM pryskyřici. Pro tento určitý krok jsou používány 4 molámí ekvivalenty Boc-HN-X2-COOH, HBTU a Hobt a 10 molámích ekvivalentů DIEA. Doba potřebná k připojení je asi 8 hodin.
Chráněná aminokyselina, kyselina l-(terc-butoxykarbonyl-amino)-l-cyklohexan karboxylová, byla syntetizována následujícím způsobem. 19,1 gramu (0,133 mol) kyseliny 1-amino-l-cyklohexankarboxylové (Acros Organics, Fisher Scientifíc, Pittsburgh, PA) bylo rozpuštěno ve 200 ml dioanu a 100 ml vody. K tomu bylo přidáno 67 ml 2 N NaOH. Roztok byl ochlazen v lázni vody sledem. Ktomuto roztoku bylo přidáno 32,0 g (0,147mol) di-terc-butyldikarbonátu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl za sníženého tlaku odstraněn dioxan. Ke zbývajícímu vodnému roztoku bylo přidáno 200 ml octanu ethylnatého. Směs byla ochlazena v lázni vody s ledem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na asi 3 pomocí přidání 4 N HC1. Organická vrstva byla oddělena. Vodní vrstva byla extrahována octanem ethylnatým (1x100 ml). Dvě organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou (2x150 ml), sušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a za sníženého tlaku koncentrovány do suchého stavu. Výtěžek byl rekrystalován ze směsi octan ethylnatý/hexany. Bylo získáno 9,2 g čistého produktu. Výtěžek byl 29%.
Boc-A5c-OH byla syntetizována analogickým způsobem jako Boc-A6c-OH. Ostatní chráněné Acc aminokyseliny mohou být připraveny analogickým způsobem osobou s běžnou zkušeností v oboru podle popisů, uvedených v předloženém patentu.
Při syntéze analogů GLP-1, které jsou předmětem tohoto vynálezu, které obsahují A5c, A6c a/nebo Aib, jsou doby potřebné pro připojení těchto zbytků a zbytků, které je bezprostředně následují, 2 hodiny.
Substituenty R2 a R3 ve výše uvedeném obecném vzorci mohou být připojeny k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny pomocí standardních metod, známých v oboru. Například alkylové skupiny, např. (Ci-C30)alkyl, mohou být připojeny pomocí redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. (Ci-C30)hydroxyalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, kde volná hydroxylová skupina je chráněna t-butylesterem. Acylové skupiny, např. COX1, mohou být připojeny spojením volné kyseliny, např. X*COOH, k volné aminoskupině
-9CZ 295768 B6
N-koncové aminokyseliny tak, že je smíchána kompletní pryskyřice se 3 molámími ekvivalenty jak volné kyseliny, tak diizopropylkarboxydiimidu v methylenchloridu po dobu 1 hodiny. Pokud volná kyselina obsahuje volnou hydroxylovou skupinu, např. kyselina p-hydroxyfenylpropionová, potom by připojení mělo být provedeno s dalšími třemi molámími ekvivalenty HOBT.
U sloučeniny, která je předmětem tohoto vynálezu, může být následujícím postupem testována její schopnost vázat se na GLP-1.
Buněčná kultura:
Buňky RIN 5F pocházejí z krysího inzulínu (ATCC-# CRL-2058, Americká sbírka typových kultur, Manassas, VA), exprimující GLP-1 receptor, byly kultivovány vEaglově médiu modifikovaném podle Dulbecca (DMEM), obsahujícím 10 % fetálního telecího séra a udržovány při 37 °C ve vlhké atmosféře o složení 5% CO2/95% vzduch.
Vazba radioaktivně značeného ligandu
Membrány pro studia vazby radioaktivně značeného ligandu byly připraveny homogenizací buněk RIN ve 20 ml ledového 50 mM Tris-HCl pomocí zařízení Brinkman Polytron (Westbury, NY), (nastavení 6, 15 s). Homogenáty byly 2x promyty centrifugací (39 000 g/lOmin.) a konečné sedimenty byly resuspendovány v 50 mM Tris-HCl, obsahujícím 2,5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml bacitracinu (Sigma Chemical, St. Louis, MO) a 0,1% BSA. Pro testování byly alikvoty (0,4 ml) inkubovány s 0,05 nm (125I)GLP-l(7-36)(~2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) buď s anebo bez 0,05 ml neznačených kompetujících testovaných peptidů. Po inkubaci 100 min (25 °C) byl vázaný (125I)GLP-l(7-36) oddělen od volného rychlou filtrací přes filtry GF/S (Brandel, Gaithersburg, MD), které byly předem nasáknuty v 0,5% polyethyleniminu. Filtry byl potom 3x promyty 5 ml alikvoty ledového 50 mM Tris-HCl a vázaná radioaktivita, zachycená na filtrech, byla změřena spektrometrií gama (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specifická vazba byla definována jako celkový vázaný (125I)GLP-l(7-36) mínus ten, který je vázaný v přítomnosti 1000 nM GLP-1 (7-36)(Bachem, Torrence, CA).
Peptidy které jsou předmětem tohoto vynálezu mohou být poskytnuty ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady takových solí zahrnují mimo jiné takové, které jsou vytvářeny s organickými kyselinami (např. kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina askorbová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina pamoová („pamoic acid“), s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná) a s polymemími kyselinami (např. tanin, karboxymethylcelulóza, kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová nebo kopolymery kyselin polymléčná-glykolová). Typický způsob pro přípravu soli peptidů, který je předmětem tohoto vynálezu, je v oboru dobře známý a může být proveden standardními metodami výměny solí. Tedy TFA sůl peptidů, který je předmětem tohoto vynálezu (TFA sůl je výsledkem purifíkace peptidů pomocí preparativní HPLC, eluování pomocí pufrů obsahujících TFA) může být převedena na sůl jinou, jako je třeba octan tím, že je peptid rozpuštěn v malém množství vodného roztoku 0,25 N kyseliny octové. Výsledný roztok je nanesen na semipreparativním HPLC sloupec (Zorbax, 300 SB, C-8). Sloupec je vymýván (1) roztokem 0,1 N octanu amonného ve vodě po dobu 0,5 hodiny, (2) roztokem 0,25 N octanu amonného ve vodě po dobu 0,5 hodiny a (3) lineárním gradientem (20 až 100% roztok B po dobu více než 30 minut) při rychlosti průtoku 4 ml/minutu (roztok A je 0,25 N kyselina octová ve vodě; roztok B je 0,25 N kyselina octová ve směsi acetonitril/voda, 80:20). Frakce obsahující peptid jsou odebírány a vysušeny do suchého stavu pomocí lyofilizace.
Jak je dobře známo osobám se zkušeností v oboru, známá a potenciální použití GLP-1 jsou různá a rozmanitá (viz Todd J. F. a kol., Clinical Science, 1998, 95, str. 325 až 329; a Todd J. F. a kol., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, str. 533 až 536). Tedy podání sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu za účelem vyvolání, může mít tytéž účinky a použití jako
-10CZ 295768 B6 samotný GLP-1. Tato různá použití GLP-1 mohou být shrnuta následně jako léčení: diabetů typu I, diabetů typu II, obezity, glukagonomů, vylučovacích potíží u dýchacích cest, metabolických poruch, artritidy, osteoporózy, nemocí centrálního nervového systému, restenózy, neurodegenerativních nemocí, selhání ledvin, městnavého srdečního selhání, nefrotického syndromu, cirhózy, plicního otoku, vysokého tlaku a poruch s očekávaným snížením příjmu potravy. Analogy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, které vyvolávají agonistický efekt u jedince, mohoubýt použity pro léčená následujících poruch: hypoglykémie a syndromu špatného vstřebávání, spojeného s chirurgickým odnětím části žaludku a operacemi tenkého střeva.
Předložený vynález tedy ve svém rámci zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují jako svoji aktivní složku, alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dávka aktivní složky v prostředcích, které jsou předmětem tohoto vynálezu, může být různá; je však nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Vybraná dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podávání a na době trvání léčby. Obecně účinná dávka pro aktivity, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je v rozmezí lxlO'7 až 200 mg/kg/den, výhodně lxlO-4 až 100 mg/kg/den, která může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do mnoha dávek.
Sloučeniny které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být podávány orálně, parenterálně (např. intramuskulámí, intraperitoneální, intravenózní nebo podkožní injekcí, nebo pomocí implantátu), nazálně, vaginálně, rektálně, pod jazyk nebo místními způsoby podávání a mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými nosiči tak, aby poskytly dávkové formy vhodné pro každý způsob podávání.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnuje kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je aktivní složka smíšena alespoň s jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jako v běžné praxi, další sloučeniny, jiné než taková inertní ředidla, např.lubrikační činidla jako je stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrační činidla. Tablety a pilulky mohou být dále připraveny s enterickým povlakem.
Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, tinktury obsahující inertní ředidla, obecně v oboru používaný, jako je např. voda. Vedle takových inertních ředidel mohou také prostředky zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovači činidla, emulgační a suspenzní činidla a sladidla, činidla dodávající chuť a vůni.
Prostředky pro parenterální podávání, které jsou předmětem tohoto vynálezu, zahrnují sterilní vodné a nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo nosičů jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a organické estery, které je možno podávat injekčně, jako je ethylester kyseliny olejové. Takové dávkové formy mohou také obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační, zvlhčovači, emulgační a disperzní činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachycující bakterie, přidáním sterilizačního činidla do prostředků, ozářením prostředků nebo zahřátím prostředků. Mohou být také vyrobeny ve formě sterilního pevného prostředku, který může být bezprostředně před použitím rozpuštěn ve sterilní vodě nebo v nějakém jiném sterilním injekčním médiu.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou s výhodou čípky, které mohou vedle aktivní složky obsahovat excipienty, jako jsou máslo z koky nebo vosk na čípky.
Prostředky pro nazální podávání nebo pro podávání pod jazyk jsou také připravovány se standardními excipienty, které jsou v oboru dobře známé.
-11 CZ 295768 B6
Dále může být sloučenina, které je předmětem tohoto vynálezu, podávána pomocí prostředků pro trvalé uvolňování, jako jsou ty, které jsou popsány v následujících patentech a patentových přihláškách. Patent US 5 672 659 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a polyester. Patent US 5 595 760 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo v gelové formě. Patentová přihláška US 08/929 363, podaná 9. září 1997, (US patent 5 821 221), popisuje polymemí prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a chitosan. Patentová přihláška US 08/740 778, podaná 1. listopadu 1996, (US patent 5 916 883), popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a cyklodextrin. Patentová přihláška US 09/015 394, podaná 29. ledna 1998, (WO 99/38535), popisuje absorbovatelné prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo. Patentová přihláška US 09/121 653, podaná 23. července 1998 (WO 00/04916), popisuje způsob přípravy mikročástic, obsahujících terapeutické činidlo jak oje peptid, procesem typu olej ve vodě. Patentová přihláška US 09/131 472, podaná 10. srpna 1998 (WO 00/09166), popisuje komplexy obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a fosforylovaný polymer. Patentová přihláška US 09/184412, podaná 2. listopadu 1998 (US patent 6203 386), popisuje komplexy obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a polymer obsahující nepolymerizovatelný lakton. Obsahy předchozích patentů a patentových přihlášek jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Pokud není definováno jinak, všechny zde používané technické a vědecké termíny mají tentýž význam, jak je obyčejně chápán osobami s běžnou zkušeností v oboru, do něhož tento vynález spadá. Také všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde zmíněné, jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Následující příklady popisují syntetické metody pro přípravu peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, tyto metody jsou dobře známy osobám se zkušeností v oboru. Osobám se zkušeností v oboru jsou také známy jiné metody. Příklady jsou poskytnuty pro účely ilustrace a nejsou míněny tak, aby v jakémkoli směsu omezovaly rozsah předloženého vynálezu.
Boc-pAla-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH a Boc-D-Asp(OcHex) byly zakoupeny od Nova Biochem, San Diego, Kalifornie. Boc-Aun-OH byl zakoupen od Bachem, King of Prussia, PA. Boc-Ava-OH a Boc-Ado-OH byly zakoupeny od Chem-Impex, Intemational, Wood Dále, IL. Boc-Nal-OH byl zakoupen od Synthetech, Inc. Albany, OR.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad je uveden pro ilustraci základního postupu. Jmenovaný peptid byl syntetizován na syntetizátoru peptidů Applied Biosystems (Foster City, CA), model 450A, který byl modifikován tak, aby prováděl zrychlenou syntézu peptidů metodou Boc na pevné fázi. Viz Schnolzer a kol., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Byla použita 4-methylbenzhydrylaminová (MBHA) pryskyřice (Penisula, Belmont, CA) se substitucí 0,91 mmol/g. Byly použity Boc aminokyseliny (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) s následujícím chráněním postranních skupin: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2ClZ)-Oh, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-Oh, Boc-Aib-OH, BocGlu(OcHex)-OH a Boc-Trp(Fm)OH. Syntéza byla provedena v množství 0,20 mmol. Skupiny Boc byly odstraněny působením 100% TFA po dobu 2x1 minuta. Boc aminokyseliny (2,5 mmol) byly předem aktivovány pomocí HBTU (2,0 mmol) a DDEA (1,0 ml) v 4 ml DMF a byly spojeny bez předchozí neutralizace TFA soli komplexu peptid-pryskyřice. Doby připojení byly 5 minut s výjimkou zbytků Boc-Aib-OH a následujících zbytků, Boc-Lys(2ClZ)-OH a Boc-His(DNP)OH, kde doby připojení byly 2 hodiny.
-12CZ 295768 B6
Po sestavení peptidového řetězce bylo na pryskyřici působeno roztokem 20% merkaptoethanolu/10% DIEA v DMF po dobu 2x30 minut, aby došlo k odstranění skupiny DNP na postranním řetězci His. N-koncová skupina Boc byla potom odstraněna působením 100% TFA po dobu 2x1 minuta. Po neutralizaci komplexu peptid-pryskyřice pomocí 10% DIEA v DMF (lxl min.) byla formylová skupina na postranním řetězci Trp odstraněna působením roztoku 15% ethanolamin/15% voda/70% DMF po dobu 2x30 min. Komplex peptid-pryskyřice byl promyt s DMF a DCM a sušen za sníženého tlaku. Závěrečné odštěpení bylo provedeno mícháním komplexu peptid-pryskyřice v lOml HF obsahující 1 ml anisolu a dithiothreitol (4 mg) při 0 °C po dobu 75 minut. HF byla odstraněna probubláváním dusíkem. Zbytek byl promyt éterem (6x10 ml) a extrahován 4N HOAc (6x10 ml).
Peptidová směs ve vodném extraktu byla purifíkována pomocí preparativní vysokotlaké kapalné chromatografíe reverzní fáze (HPLC) za použití sloupce VYDAC R) Ci8 pro reverzní fázi (Nést Group, Southborough, MA). Sloupec byl promýván lineárním gradientem (20 až 50 % roztoku B po dobu 105 minut) průtokovou rychlostí lOml/min (roztok A = voda obsahující 0,1% TFA; roztok B = acetonitril obsahující 0,1% TFA). Byly odebírány frakce a kontrolovány na analytické HPLC. Ty frakce, které obsahovaly čistý produkt byly spojeny a vysušeny pomocí lyofilizace. Bylo získáno 135 mg bílé pevné látky. Na základě analytické HPLC byla stanovena 98,6% čistota. Analýzou pomocí hmotového spektrometru (MS(ES))S byla stanovena molekulová hmotnost 3339,7 (v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3339,7).
Příklad 4 (Aib8, 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Jmenovaná sloučenina byla syntetizována v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 1, za použití vhodných chráněných aminokyselin. MS (ES) udávala molekulovou hmotnost 3325,7, vypočtená molekulová hmotnost = 3325,8, čistota 99 %, výtěžek = 85 mg.
Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu může být provedena v podstatě stejným způsobem, jako je postup popsán pro syntézu (Aib8)hGLP-l(7-36)NH2 v příkladu 1 výše, a tím že se použijí vhodné chráněné aminokyseliny, v závislosti na požadovaném peptidu.
Příklad 5 (Aib8’35, Arg26>34,Lys26(N8-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Použité Boc aminokyseliny byly tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze (Aib8’35)hGLP-l(7-36)NH2, popsané v příkladu 1, s to výjimkou, že v tímto příkladu byl použit Fmoc-Lys(Boc)-OPH. První aminokyselinový zbytek byl k pryskyřici připojen manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH bylo rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku byl přidán 1 ml DIEA. Směs byla třepána asi 2 minuty. Potom bylo k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs byla třepána po dobu 1 hodiny. Pryskyřice byla promyta DMF a působeno na ni 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránících skupin Boc. Pryskyřice byla potom promyta DMF. Kyselina myristylová (2,5 mmol) byla předem aktivována s HBTU (2,0 mmol) a DIE (1,0 ml) ve 4 ml DMF po dobu 2 minut a byla připojena ke komplexu Fmoc-Lys-pryskyřice. Čas použitý pro připojení byla asi 1 hodina. Pryskyřice byla promyta DMF a bylo na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice byla potom promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů. Následující kroky syntetizačního a purifikačního postupu u peptidu byly tytéž jak opři syntéze (Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2 v příkladu 1. Bylo získáno 43,1 mg sloučeniny uvedené v nadpise, ve formě bílé pevné látky. Na základě HPLC analýzy byla stanovena čistota 98 %. Analýza pomocí ES hmotového spektrometru udávala molekulovou hmotnost 3577,7 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3578,7.
-13CZ 295768 B6
Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(Ns-alkanoyl) může být provedena způsobem, který je analogický postupu popsanému v příklad 5 (Aib8,35, Arg26,34, Lys26(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH je použita pro zbytek Lys(Ns-alkanoyl) v peptidu, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina Boc-Lys(2C1Z)-OH. Pokud zbytek Lys(Ns-alkanoyl) není na C-konci peptidu, fragment peptidu bezprostředně před zbytkem Lys(Ng-alkanoyl) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů. Vhodnou kyselinu, odpovídající požadovanému alkanoylu, je možno zakoupit od Aldrich Chemical Co., Inc. Milwaukee, WI, USA, např. kyselina oktanová, kyselina dekanová, kyselina laurová a kyselina palmitová.
Příklad 9 (Aib8’35, Arg26’4, Lys36(Ne-dodekansulfonyl))hGLP-l(7-36)NH2
Boc aminokyseliny použité v této syntéze jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH je rozpouštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránící skupiny Boc. Pryskyřice je promyta DMF a je k ní přidáno 0,25 mmol 1-dodekansulfonylchloridu ve 4 ml DMF a 1 ml DIEA. Směs je třepána po dobu asi 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů. Syntéza zbytku peptidu a purifikační postupy jsou tytéž jako ty, které byly popsány v příkladu 1.
Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(Ne-alkylsulfonyl) může být provedena způsobem který je analogický postupu popsanému pro příklad 9. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH je použita pro zbytek Lys(Ng-alkylsulfonyl) v peptidu, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina Boc-Lys(2ClZ)-OH. Pokud zbytek Lys(Ng-alkylsulfonyl) není na C-konci peptidu, fragment peptidu bezprostředně před zbytkem Lys(Ne-alkylsulfonyl) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů. Vhodný alkylsulfonylchlorid je možno získat od Lancaster Synthesis Inc. Windham, NH, USA, např. 1-oktansulfonylchlorid, 1-dekansulfonylchlorid, 1-dodekansulfonylchlorid, 1-hexadekansulfonylchlorid a 1-oktadekansulfonylchlorid.
Příklad 10 (Aib8,35, Arg26’34, Lys36(2-(4-tetradecyl-l-piperazin)acetyl)hGLP-l(7-36)NH2
Boc aminokyseliny použití v tomto příkladu jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránící skupiny Boc. Pryskyřice je promyta DMF. Kyselina 2-bromoctová (2,5 mmol) je předem aktivována pomocí HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1 ml) ve 4 ml DMF po dobu asi 2 minut a je přidána k pryskyřici. Směs je třepána po dobu asi 10 minut a promyta DMF. Na pryskyřici je potom působeno 1,2 mmol piperidinu ve 4 ml DMF po dobu asi 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 2 mmol 1-jodtetradekanu po dobu asi 4 hodin. Po promytí s DMF je na pryskyřici působeno 3 mmol anhydridu kyseliny octové a 1 ml DIEA ve 4 ml DMF po dobu asi 2 hodin. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, kde je v syntéze pokračováno. Zbývající syntetické a purifikační postupy u peptidu jsou tytéž jako postupy, které byly popsány v příkladu 1.
- 14CZ 295768 B6
Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(Ne-(2-(4-alkyl-lpiperazin)acetyl)) může být provedena způsobem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 10. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH jed použita pro zbytek Lys(N£-(2-(4-alkyll-piperazin)acetyl)) v peptidů, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina Boc-Lys(2CIZ)-OH. Pro zbytek Lys(Ne-(2-(4-alkyl-l-piperazin)acetyl)) je v průběhu alkylačního kroku použit odpovídající jodalkan. Pokud zbytek Lys(Ne-(2-(4-alkyl-l-piperazin)acetyl)) není na C-konci peptidů, fragment peptidů bezprostředně před zbytkem Lys(NE-(2-(4-alkyl-l-piperazin)acetyl)) je předem sestaven na piyskyřici v syntetizátoru peptidů.
Příklad 11 (Aib8,35,Arg26,34, Lys36(l-(4-tetradecylpiperazin)))hGLP-l(7-36)NH2
Boc aminokyseliny použité v tomto příkladu jsou tytéž jako ty aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5 s tou výjimkou, že na pozici 36 je použit Fmoc-Asp(O-tBu)-OH. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Asp(O-tBu)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepána asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x2 minuty, aby došlo k odstranění chránící skupiny tBu. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno HBTU (0,6 mmol) a DIEA (1 ml) ve 4 ml DMF po dobu asi 15 minut. K reakční směsi je přidáno 0,6 mmol piperazinu a směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 3 mmol 1-jodtetradekanu po dobu asi 4 hodin. Po promytí s DMF je na pryskyřici působeno 3 mmol anhydridu kyseliny octové a 1 ml DIEA ve 4 ml DMF po dobu asi 0,5 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny Fmoc. Piyskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, kde je v syntéze pokračováno. Zbývající syntetické a purifíkační postupy u peptidů jsou tytéž jako postupy, které byly popsány v příkladu 1.
Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4—alkypiperazin)) jsou provedeny způsobem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 11. Aminokyselina Fmoc-Asp(0-tBu)-OH nebo Fmoc-Glu(O-tBu)-OH je použita pro zbytek Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4-alkylpiperazin)) v peptidů, zatímco pro zbytek Asp je použita aminokyselina Boc-Asp(OcHex)-OH a pro zbytek Glu je použita aminokyselina Boc-Glu(OcHex)-OH. Pro zbytek Lys(N£-(2-(4-alkyl-l-piperazin)acetyl)) je v průběhu alkylačního kroku použit odpovídající jodalkan. Pokud zbytek Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4-alkylpiperazin)) není na C-konci peptidů, fragment peptidů bezprostředně před zbytkem Asp(l-(4-alkylpiperazin)) nebo Glu(l-(4-alkylpiperazin)) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů.
Příklad 12 (Aib8’35, Arg26’34, Asp36(l-tetradecylamino))hGLP-l(7-36)NH2
Boc aminokyseliny použité v tomto příkladu jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze v příkladu 5. První aminokyselinový zbytek je připojen na pryskyřici manuálně na třepačce. 2,5 mmol Fmoc-Asp(O-tBu)-OH je rozpuštěno ve 4 ml 0,5 N HBTU v DMF. K roztoku je přidán 1 ml DIEA. Směs je třepáno asi 2 minuty. Potom je k roztoku přidáno 0,2 mmol MBHA pryskyřice (substituce = 0,91 mmol/g). Směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 100% TFA po dobu 2x15 minut, aby došlo k odstranění chránící skupiny t-Bu. Piyskyřice je promyta DMF a je na ni působeno HBTU (0,6 mmol) a DIEA (1 ml) ve 4 ml DMF po dobu asi 15 minut. K reakční směsi je přidáno 0,6 mmol 1-tetradekanaminu a směs je třepána po dobu asi 1 hodiny. Pryskyřice je promyta DMF a je na ni působeno 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut, aby došlo k odstranění
-15 CZ 295768 B6 chránící skupiny Fmoc. Pryskyřice je promyta DMF a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, kde je v syntéze pokračováno. Zbývající syntetické a purifikační postupy u peptidů jsou tytéž jako postupy, které byly popsány v příkladu 1.
Syntéza jiných sloučenin předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Asp(l-alkylamino) nebo Glu(l-alkylamino) jsou provedeny způsobem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 12. Aminoskupina Fmoc-Asp(O-tBu)-OH nebo Fmoc-Glu(O-tBu)-OH je použita pro zbytek Asp(l-alkylamino)respektive Glu(l-alkylamino) v peptidů, zatímco pro zbytek Asp je použita aminokyselina Boc-Asp(OcHex)-OH a pro zbytek Glu je použita aminokyselina Boc-Glu(OcHex)-OH. Pokud zbytek Asp(l-alkylamino) nebo Glu(l-alkylamino) není na C-konci peptidu, fragment peptidů bezprostředně před zbytkem Asp(l-alkylamino) nebo Glu-(l-alkylamino) je předem sestaven na pryskyřici v syntetizátoru peptidů.
Příklad 14 (Aib8’35, Arg26’34, Lys36(NE-tetradekanoyl), p-Ala37)hGLP-l(7-36)-OH
Boc aminokyseliny použité v tomto příkladu jsou tytéž jako aminokyseliny, které byly použity při syntéze (Aib8,35, Arg26’34, Lys36(NE-tetredenakonyl))hGLP-1-(7-3 6)-NH2 (příklad 5). FmocLys(Boc)-OH (2,5 mmol) bylo předem aktivováno pomocí HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) DIEA (2,5 ml) v DMF (4 ml) po dobu asi 2 minut. Tato aminokyselina je připojena k 235 mg PAM pryskyřice (Chem-Impex, Wood Dále, IL; substituce = 0,85 mmol/g) manuálně na třepačce. Doba připojení je asi 8 hodin. Zbývající syntetické a purifikační postupy byly tytéž jako v příkladu 5. Bylo získáno 83,0 mg jmenovaného peptidů ve formě bílé pevné látky. Analýza pomocí elektro-spray hmotového spektrometru udávala molekulovou hmotností 3579,15 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3579,5.
Syntézy jiných analogů hGLP-l(7-36)-OH, hGLP-l(7-37)-OH a hGLP-l(7-38)-OH předloženého vynálezu, obsahujících zbytek Lys(Ne-alkanoyl) mohou být provedeny způsobem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 14. Aminokyselina Fmoc-Lys(Boc)-OH je použita pro zbytek Lys(Ne-alkanoyl) v peptidů, zatímco pro zbytek Lys je použita aminokyselina BocLys(2ClZ)-OH.
Příklad 366 (Aib8, p-Ala35,Aec37)hGLP-l(7-37)NH2
Směs MBHA pryskyřice (0,2 mmol, substituce = 0,91 mmol/g, Fmoc-Aec-OH (0,40 g, 0,829 mmol), HBTU (1,5 ml @ 0,5 M v DMF) a DIEA (0,5 ml) v reakční nádobě byla třepána na třepačce při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.Pryskyřice byla potom promyta DMF a působeno na ni 25% piperidinem v DMF po dobu 2x20 minut. Pryskyřice byla promyta DMF a DCM a přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, aby bylo pokračováno v sestavování zbytku peptidů podle postupu popsaného v příkladu 1. Purifikační postup byl také stejný jako ten, který byl popsán v příkladu 1. Analýzou pomocí ES hmotového spektrometru byla stanovena molekulová hmotnost 3494,8 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3494,99. Čistota byla 93%; výtěžek 79,1 mg.
Příklad 367 (Aib8, P-Ala35,Aec38)hGLP-l(7-38)NH2
Příklad 367 byl syntetizován v podstatě podle postupu popsaného pro příklad 366. MS(ES) = 3551,7; vypočtená molekulová hmotnost 33552,04; čistota 97%; výtěžek 97,4 mg.
Příklad 368 (Aib8, β-Ala35, Aec37’38)hGLP-l(7-38)NH2
Směs MBHA pryskyřice (0,2 mmol, substituce = 0,91 mmol/g), Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmol), HBTU (1,12 ml @ 0,5 M v DMF) a DIEA (0,4 ml) v reakční nádobě byla třepána na třepačce při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pryskyřice byla potom promyta DMF a působeno
-16CZ 295768 B6 na ni 30% piperidinem v DMF po dobu 2x15 minut. Pryskyřice byla promyta DMF. Do reakční nádoby byly přidány Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmol), HBTU (1,12 ml @ 0,5 M v DMF) a DIEA (0,4 ml). Směs byla třepána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pryskyřice byla potom promyta DMF a působeno na ni 30% piperidinem v DMF po dobu 2x15 minut. Pryskyřice byla promyta DMF a DCM a poté přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, aby bylo pokračováno v sestavování zbytku peptidu podle postupu popsaného v příklad 1. Purifíkační postup byl také stejný jako ten, který byl popsán v příkladu 1. Analýzou pomocí ES hmotového spektrometru byla stanovena molekulová hmotnost 3663,9 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3664,26. Čistota byla 100%; výtěžek 75,3 mg.
Příklad 369 (Aib8,Arg26’34, Lys36(N5-Aec-decanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Směs MBHA pryskyřice (0,2 mmol, substituce = 0,91 mmol/g), Boc-Lys(Fmoc)-OH (1,17 g, 2,5 mmol), HBTU (4 ml @ 0,5 M v DMF) a DIEA (1 ml) v reakční nádobě byla třepána na třepačce při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Pryskyřice byla promyta DMF a působeno na ni 25 % piperidinem v DKF po dobu 2x15 minut. Pryskyřice byla promyta DMF. Do reakční nádoby byly přidány Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmol), HBTU (1,12 ml @ 0,5 M v DMF) a DIEA (0,4 ml). Směs byla třepána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Pryskyřice byla promyta DMF a působeno na ni 30% piperidinem v DKF po dobu 2x15 minut. Pryskyřice byla promyta DMF a působeno na ni směsí kyseliny děkanové (431 mg, 2,5 mmol), HBTU (4 ml @ 0,5 M v DMF) a DIEA (1 ml) po dobu 10 minut. Pryskyřice byla promyta DMF a působeno na ni 100% TFA po dobu 2x2 minuty. Pryskyřice byla promyta DMF v DCM přenesena do reakční nádoby syntetizátoru peptidů, aby bylo pokračováno v sestavování zbytku peptidu podle postupu popsaného v příkladu 1. Purifíkační postup byl také stejný jako ten, který byl popsán v příkladu 1. Analýzou (MS(ES))S pomocí hmotového spektru byla stanovena molekulová hmotnost 3677,0 v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3677,25. Čistota byla 96,6%; výtěžek 44,8 mg.
Následující příklady mohou být připraveny podle vhodných postupů, které jsou zde výše popsané.
Příklad 18: ((N“-Me-His)7,Aib8,p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 20: ((Na-Me-His)7,Aib8,Arg26’34,p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 42: (Aib8, A6c16’20, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 49: (Aib8, A6c32, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 50: (Aib8, A5c32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 51: (Aib8, Glu23, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 52: (Aib8’24, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 53: (Aib8’30, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 54: (Aib8’25, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 55: (Aib8, A6c16’20, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 56: (Aib8, A6c16’29’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 57: (Aib8, A6c20’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 58: (Aib8, A6c20, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 59: (Aib8, Lys36, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 60: (Aib8’24, A6c20, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 61: (Aib8, A6c29’32, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
-17CZ 295768 B6
Příklad 62: (Aib8’24, A6c29'32, 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 63: (Aib8, A6c12, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 64: (Aib8, Cha20, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 65: (Aib8, A6c33, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 66: (Aib8, A6c20’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 67: (Aib8, p-Ala22’35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 68: (Aib8’22, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 69: (Aib8, Glu23, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 70: (Aib8’24, Glu23, A6c32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 71: (Aib8’24 Glu23, A6c32, Lys34(Ns-oktanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 72: (Aib8’24’25, Glu23, A6c32, [3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 73: (Aib8’24’25, A6C16’20’32, Glu23, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 76: (Aib8, β-Ala35, D-Arg36)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 77: (Aib8, β-Ala35, D-Lys36)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 79: (Aib8, Arg26’34, β-Α1335^ΟΠΜ(7-36)ΝΗ2
Příklad 81: (Aib8, Arg25’26’34, β-Α133>ΟΙΓ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 82: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)OH
Příklad99: (Aib8, Lys26(N-oktanoyl), β-ΑΗ3>ΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 100: (Aib8, Lys26(N-tetradekanoyl), β-Α1ο35^ΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 101: (Aib8, Lys26(NE-hexadekanoyl), β-Α1335^ΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 113: (Aib8, Arg25’34, Lys26(N-oktanoyl), Arg34, β-Α1α35)ΗΰΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 114: (Aib8, Arg25’34, Lys26(NE-tetradekanoyl) Arg34, β-ΑΗ35>ΟΙ,Ρ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 115: (Aib8, Arg25’34, Lys26(N-hexadekanoyl), Arg34, β-Α1ο3>ΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 116: (Aib8, Arg25’24, Lys26(NE-dekanoyl), Arg34, β-Α133>ΟΙ.Ρ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 160: (Aib8, Lys34(N-oktanoyl), β-ΑΗ35^ΟΙΤ>-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 161: (Aib8, Lys34(N-tetradekanoyl), β-Α1Η35^σΐ,Ρ-ί(7-36)ΝΗ2
Příklad 162: (Aib8, Lys34(NE-hexadekanoyl), β-Α1&3>ΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 163: (Aib8, A6c32, Lys34(NE-oktanoyl), β-Α1335)ΗΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 164: (Aib8, Glu23, Lys34(NE-oktanoyl), β-Α1335^ΟΣΡ-1(7-36)NH2
Příklad 165: (Aib8, Glu23, A6c32, Lys34(NE-oktanoyl), β-ΑΗ35)ΗΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 166: (Aib8, Arg26, Lys34(NE-oktanoyl), β-Α133>ΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 167: (Aib8, Arg26, Lys34(N-tetradekanoyl), β-Α133>ΟΙ.Ρ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 168: (Aib8, Arg26, Lys34(NE-hexadekanoyl), β-Α133>ΟΙ.Ρ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 169: (Aib8, Arg26, Lys34(N-dekanoyl), β-Α1335^ΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 170: (Aib8, Arg25’26, Lys34(Ne-oktanoyl), β-Α1335^ΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 171: (Aib8, Arg25’26, Lys34(NE-tetradekanoyl), β-Α1335)ΗΟΣΡ-1(7-36)ΝΗ2
-18CZ 295768 B6
Příklad 172: (Aib8, Arg25’26, Lys34(NE-hexadekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 173: (Aib8, Arg25'26, Lys34(NMekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 174: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(NE-oktanoyl), 3~Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 175: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(N-tetradekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 176: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(NE-hexadekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 177: (Aib8, β-Ala35, Lys36(NE-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 178: (Aib8, β-Ala35, Lys36(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 179: (Aib8, β-Ala35, Lys36(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 180: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(N-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 181: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 182: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 183: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(N-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 184: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 185: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 186: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NMekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 187: (Aib8, Lys25, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(N-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 188: (Aib8, Lys25, Arg26’34, Lys36(NE-tetradekanoyl), β-Α1ο35)ΗΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 189: (Aib8, Lys25, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 190: (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NE-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 191: (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 192: (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NMiexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 193: (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NE-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 259: ((N“-HEPES-His)7, Aib8, β-Α1335)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 262: ((N“-HEPA-His)7, Aib8, β-Α1α35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 266: (N“-tetradekanoyl-His)7, Aib8, β-Α1α35)ΗΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 273: (N“-tetradekanoyl-His)7, Aib8, Arg25’26’34, β-Α1335)ΗΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 374: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-l(7-39)NH2
Příklad 377: (Aib8, Glu22’23, β-Α1335>σΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 379: (Aib8, Lys18, β-Α1335)ΗΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 380: (Aib8, Leu27, β-Α1ο35)1ιΟίΡ-1(7-36)NH2
Příklad 381: (Aib8, Lys33, β-ΑΗ35)ΗσίΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 382: (Aib8, Lys18, Leu27, β-Α1ο35)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 384: (Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 385: (Aib8’27, β-Α1α35)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 386: (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38)hGLP-l(7-38)NH2
Příklad 387: (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38’39)hGLP-l(7-39)NH2
-19CZ 295768 B6
Příklad 388: (Aib8, Lys18’27, p-Ala35)hGLP-l(7-39)NH2
Příklad 389: (Aib8, Lys27, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 390: (Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-l(7-38)NH2
Příklad 391: (Aib8, Arg26’34, β-Α1335)ΗΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2
Příklad 393: (Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-l(7-37)NH2
Příklad 394: (Aib8, Phe31, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Příklad 405: (Aib8, B-Ala35, Ser37(O-dekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2
Příklad 406: (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38, Lys39(N-oktanoyl))hGLP-l(7-39)NH2
Příklad407: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(N-oktanoyl))hGLP-1(7-37)NH2 ío Příklad 408: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(NE-dekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2
Příklad409: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2
Příklad410: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(N-dodekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2
Příklad 411: (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(N6-dodekanoyl))hGLP-l(8-37)NH2
Fyzikální údaje pro typické představitele zde uvedených sloučenin jsou uvedeny vtabulce 1.
Tabulka 1
Příklad číslo Očekávaná molekulová hmotnost Mol. hmotnost naměřená pomocí MS(ES) Čistota (HPLC)
51 3326,74 3326,6 99%
369 3688.25 3677 97%
374 3779,3 3779,3 94%
377 3398,8 3398,7 97,50%
379 3366,85 3366,5 97%
380 3309,8 3309,4 99%
381 3354,8 3354,5 97,70%
382 3350,9 3350,3 97,20%
384 3481,95 3481,3 94,30%
385 3281,76 3281,6 98%
386 3509,02 3509,1 99,40%
387 3665,2 3665,1 99%
388 3365,91 3365 97%
389 3324,79 3324,2 95%
390 3539 3539,2 93%
391 3381,74 3381,3 97%
393 3481,95 3481,1 90%
394 3286,76 3286,2 99,20%
405 3567,09 99%
406 3763,38 3763,2 95%
407 3636,15 3635,8 99%
408 3664,21 3663,3 99%
409 3720,32 3719,5 99%
410 3692,27 3697,7 99%
411 3555,13 3554,4 99%
-20CZ 295768 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1. Peptidový derivát obecného vzorce I, (I) kde
A7 je L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, des-amino-His, nebo chybí;
A8 je Aib;
A9 je Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp nebo Asp;
A10 je Gly, Acc, β-Ala nebo Aib;
A11 je Thr nebo Ser;
A12 je Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha. Trp nebo X'-Phe;
A13 je Thr nebo Ser;
A14 je Ser nebo Aib;
A15 je Asp nebo Glu;
A16 je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala nebo Cha;
A17 je Ser nebo Thr;
A18 je Ser nebo Thr;
A19 je Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal nebo X-Phe;
A20 je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe nebo X’-Phe;
A21 je Glu nebo Asp;
A22 je Gly, Acc, β-Ala, Glu nebo Aib;
A23 je Gin, Asp, Asn nebo Glu;
A24 je Ala, Aib, Val, Abu, Tle nebo Acc;
A25 je Ala,Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, NH-CH^CH^-Nírt1 ^)-0(0) nebo NH-CH((CH2)e-X3)-C(O);
A26 je Lys, Arg, hArg, Om, NH-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O) nebo NH-CH((CH2)e-X3-C(O);
A27 je Glu, Asp, Leu, Aib nebo Lys;
A28 je Phe, Pal, β-Nal, X’-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha nebo Trp;
A29 je Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala nebo Phe;
A30 je Ala, Aib nebo Acc;
A31 je Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib nebo Cha;
A32 je Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X'-Phe nebo Ala;
A33 je Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys nebo X‘-Phe;
A34 je Lys, Arg, hArg, Om, NH-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O) nebo NH-CH((CH2)e-X3-C(O);
A35 je β-Ala;
-21 CZ 295768 B6
A36 je L- nebo D-Arg, D- nebo L-Lys, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Om, NH-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O), NH-CH((CH2)eX3)-C(O) nebo chybí;
A37 je Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, NH-CH(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), D-aminokyselina, nebo chybí;
A38 je D- nebo L-Lys, D- nebo L-Arg, D- nebo L-hArg, D- nebo L-Om, HN-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O), Ava, Ado, Aec nebo chybí;
A39 je D- nebo L-Lys, D- nebo L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10Rn))-C(O), Ava, Ado, nebo Aec;
X1 je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Ci-C6)alkyl, OH a halogen;
R1 je OH, NH2, (Ci-C30)alkoxy, nebo NH-X-CH2-Z°, kde X2 je (Ci-Ci2)uhlovodíková složka z Z° je H, OH, CO2H nebo CONH2;
x3 je nebo -C(O)-NHR12, kde X4 je pro každý případ nezávisle -C(O)-, -NH-C(O)- nebo -CH2a kde f je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 29 včetně;
každý z R2 and R3 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, (C1-C30)alkyl, (C2-C30)alkenyl, fenyl(Ci-C3o)alkyl, naftyl(Ci-C30)alkyl, hydroxy(Ci-C3o)alkyl, hydroxy(C2-C30)alkenyl, hydroxyfenyl(Ci-C3o)alkyl, a hydroxynaftyl(Ci-C30)alkyl; nebo jeden z R2 a
R3 je (CH3)2-N-C=N(CH3)2, (Ci-C30)acyl, (CrC30)alkylsulfonyl, C(O)X5, kde Y je H, OH nebo NH2; r je 0 až 4; q je 0 až 4; a X5 je (Ci-C30)alkyl, (C2-C30)alkenyl, fenyl(Ci-C30)alkyl, naftyl(Ci-C30)alkyl, hydroxy(Ci-C30)alkyl, hydroxy(C2-C30)alkenyl, hydroxyfenyl(Ci-C30)alkyl, nebo hydroxynaftyl(Ci-C30)alkyl;
e je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 4 včetně;
m je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 5 až 24 včetně;
n je pro každý případ nezávisle celé číslo v rozmezí 1 až 5 včetně;
každý zR10 a R11 je pro každý případ nezávisle H, (Ci-C30)alkyl, (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) nebo a R12 a R13 je každý, pro každý případ nezávisle, (Ci-C30)alkyl;
-22CZ 295768 B6 za předpokladu, že:
(i) když A7 je Ura, Paa nebo Pta, potom R2 a R3 chybí;
(ii) když R10 je (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) nebo potom R11 je H nebo (Ci-C30)alkyl;
(iii) alespoň jedna aminokyselina peptidového derivátu obecného vzorce I se neshoduje s přirozenou sekvencí hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)NH2 nebo hGLP-l(/7-36, -37 nebo -38)OH;
(iv) peptidový derivát obecného vzorce I není analogem hGLP-l(7-36, -37, nebo -38)NH2 nebo hGLP-1(7-36, -37 nebo -38)OH kde jedna pozice byla substituována Ala;
(v) peptidový derivát obecného vzorce I není (Aib8’3S)hGLP-l(17-36)NH2, (Arg26’34,Lys38)hGLP-l(7-38)-E, (Lys26(NE-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E, (Lys34(Ne-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)—E, (Lys26’34-bis(Ne-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-E, (Arg26, Lys34(Ne-alkanoyl))hGLP-l(8-36, -37, nebo -38)-E, (Arg26’34,Lys36(Nr-alkanoyl))hGLP-l(7-36, -37 nebo —38)—E nebo (Arg26,34, Lys38(NE-alkanoyl))hGLP-l(7-38)-E, kde E je -OH, nebo -NH2;
(vi) peptidový derivát obecného vzorce I není Z’-hGLP-l(7-36, -37 nebo -38)-OH, Ζ’-hGLP1(7-36, -37 nebo -38)-NH2, kde Z1 je vybrán ze skupiny zahrnující:
(a) (Arg26), (Arg34 *), (Arg26’34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg36), (D-Arg36), (Arg26’34, Lys36) nebo (Arg26’36, Lys34);
(b) (Asp21) (c) (Aib8 a (Asp9); a (d) (Tyr7), (N-acyl-His7), (N-alkyl-His7), (N-acyl-D-His7) nebo (N-alkyl-D-His7);
(vii) peptidový derivát obecného vzorce I není kombinací jakýchkoli dvou substitucí uvedených ve skupinách (a) až (d) a (viii) peptidový derivát obecného vzorce I není (N-Me-Alas)hGLP-l(8-36 nebo -37) (Glu15)hGIP-l(7-36 nebo -37), (Asp21)hGLP-l(7-36 nebo -37) nebo (Phe31)hGIP-l(7-36 nebo -37);
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A11 je Thr; A13 je Thr; A15 je Asp; A17 je Ser; A18 je Ser; A21 je Glu; A23 je Gin nebo Glu; A27 je Glu; a A31 je Trp nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Peptidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A9 je Glu, N-Me-Glu nebo
N-Me-Asp; A12 je Phe, Acc nebo Aic; A16 je Val, Acc nebo Aib; A19 je Tyr; A20 je Leu, Acc nebo Cha; A24 je Ala, Aib nebo Acc; A25 je Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) nebo HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A28 je Phe; A29 je Ile nebo Acc; A30 je Ala nebo Aib; A32 je Leu, Acc nebo Cha; a A33 je Val, Lys nebo Acc; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
-23 CZ 295768 B6
4. Peptidový derivát podle nároku 3, obecného vzorce I, kde A10 je Gly; A12 je Phe, A6c nebo A5c; A16 je Val, A6c nebo A5c; A20 je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A22 je Gly, β-Ala, nebo Aib; A24 nebo Ala nebo Aib; A29 je Ile, A6c nebo A5c; A32 je Leu, A6c, A5c nebo Cha; A33 je Val, A6c nebo A5c; a A37 je Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala nebo chybí; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Peptidový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde X4 v každém případě je -C(O)-; e v každém případě je nezávisle na sobě 1 nebo 2; a R1 je OH nebo NH2.
6. Peptidový derivát I podle nároku 5 obecného vzorce, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R2 je H a R3 je (Ci-C30)alkyl, (C2-C30)alkenyl, (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, nebo
7. Peptidový derivát podle nároku 5 obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R10 je (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, nebo aRnjeH.
8. Peptidový derivát podle nároku 7 obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R10 je (C4-C20)acyl, (C4-C20)alkylsulfonyl, nebo
9. Peptidový derivát podle nároku 1, který j e (Aib8, fi-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství peptidového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředící látku.
11. Peptidový derivát podle nároku 1 pro léčení a vyvolání agonistického účinku receptoru GLP-1 u jedince, který to vyžaduje.
12. Peptidový derivát podle nároku 1 pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující diabetes typu I, diabetes typu II, obezitu, glukagonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické potíže, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu a neurodegenerativní nemoci u jedince, který to vyžaduje.
13. Peptidový derivát pro léčení podle nároku 12, kde nemocí je diabetes typu I nebo diabetes typu II.
14. Peptidový derivát podle nároku 1, kterým je
-24CZ 295768 B6
O-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 ((N“-Me-His)7,Aib8,p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 ((N“-Me-His)7,Aib8,Arg26’34,p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8,D-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c16’20, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’35,p-Ala22)hGLP-l (7-36)NH2 (Aib8, A6c32, p-Ala3S)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A5c32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Glu23, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’24, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’30, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’25, 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c16’20, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c16’29’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c20’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c20, 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys36, 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’24, A6c20, 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c29’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’24, A6c29’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c12, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Cha20, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c33, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c20’32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, p-Ala22’35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’22, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Glu23, A6c32, P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’24, Glu23, A6c32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’24, Glu23, A6c32, Lys34,(NE-oktanoyl), 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’24’25, Glu23, A6c32, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’24’25, A6c16’20’32, Glu23, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, β-Ala35, D-Arg36)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, β-Ala35, D-Lys36)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26’34, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26’34, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)OH (Aib8, Lys26(NE-oktanoyl), 3_Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys26(N-tetradekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys26(N-hexadekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’34, Lys26(NE-oktanoyl), Arg34, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’34, Lys26(NE-tetradekanoyl) Arg34, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’34, Lys26(NE-hexadekanoyl), Arg34, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’24, Lys26(NE-dekanoyl), Arg34, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys34(N£-oktanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys34(N-tetradekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys34(N-hexadekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, A6c32, Lys34(N-oktanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Glu23, Lys34(NE-oktanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Glu23, A6c32, Lys34(N-oktanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26, Lys34(Ne-oktanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26, Lys34(NE-tetradekanoyl), 3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
-25CZ 295768 B6 (Aib8, Arg26, Lys34(NE-hexadekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26, Lys34(NE-dekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26, Lys34(NE-oktanoyl), fl-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26, Lys34(NE-tetradekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26, Lys34(N~hexadekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26, Lys34(NE-dekanoyl), P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(N-oktanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(NMetradekanoyl), p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(NE-hexadekanoyl), P-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, β-Ala35, Lys36(NE-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, β-Ala35, Lys36(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, β-Ala35,Lys36(N-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(N-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(NMetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(NE-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys25, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys25, Arg26’34, Lys36(N-tetradekanoyl), jí-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Lys25, Arg26’34, β-Ala35, Lys(NE-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NE-oktanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NE-tetradekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NE-hexadekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg25’26’34, β-Ala35, Lys36(NMekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 ((N“-HEPES-His)7, β-Α1π35)ΙιΘίΡ-1 (7-36)NH2 ((N“-HEPES-His)7, Aib8, β-Α^35)1ΚΗ,Ρ-1(7-36)ΝΗ2 ((N“-HEPA-His)7, β-Α1Η3>ΘΕΡ-1 (7-36)NH2 ((N“-HEPA-His)7, Aib8, β-Αυ35)ΙιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 ((N“-tetradekanoyl-His)7, fl-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 ((N“-tetradekanoyl-His)7, Aib8, β-Α1ο35)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 ((N“-tetradekanoyl-His)7, Arg26’34, β-Α1&35)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 ((N“-tetradekanoyl-His)7, Aib8, Arg26’34, β-Α1335)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 ((N“-tetradekanoyl-His)7, Arg25’26’34, fl-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 ((Na-tetradekanoyl-His)7, Aib8, Arg25’26’34, β-Α1335)ΗΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-l(7-39)NH2 (Gly8, β-Α1α35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Ser8, β-Α1335)1ιΰΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Glu22’23, β-Α1335)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Lys18, β-Α1α35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Leu27, β-Α1η35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Lys33, β-ΑΝ35)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Lys18, Leu27, β-Α1&3>ΟΕΡ-1(7-36)ΝΉ2 (Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’27, β-Α1335)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38)hGLP-l(7-38)NH2 (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38’39)hGLP-l(7-39)NH2 (Aib8, Lys18’27, β-Α1335)1ιΟίΡ-1(7-39)ΝΗ2 (Aib8, Lys27, β-Α1α35)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-l(7-38)NH2
-26CZ 295768 B6 (Aib8, Arg26’34, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Phe31, p-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8’27, β-Ala35, Ser37(O-decanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38, Lys39(N-oktanoyl))hGLP-1(7-39)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(Ne-oktanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(Ns-dekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35,Lys37(N-tetradekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(NE-dodekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(NE-dodekanoyl))hGLP-l(8-37)NH2 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Peptidový derivát podle nároku 14, kterým je (Aib8, Glu23, β-ΑΝ35)ύΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys36(NE-Aec-dekanoyl))hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-l(7-39)NH2 (Gly8, β-Α1Η35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Ser8, (3-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 (Aib8, Glu22’23, β-Α1η35)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Lys18, β-Α^35)1Ο.Ρ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Leu27, β-Α1335)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Lys33, β-Α^35)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, Lys18, Leu27, β-Α1&35)1ιΟίΡ-1(7-3 6)NH2 (Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8’27, β-Α1335)ύΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38)hGLP-l(7-38)NH2 (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38’39)hGLP-l(7-39)NH2 (Aib8, Lys18’27, β-Α1&35>37)1ιΟΕΡ-1(7-39)ΝΗ2 (Aib8, Lys27, β-Α1335)1ιΟίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-l(7-38)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Α1335)1ιΟΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Phe31, β-Α1335)1ΚιΕΡ-1(7-36)ΝΗ2 (Aib8, β-Ala35, Ser37(O-decanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8’27, β-Ala35’37, Arg38,Lys39(Ne-oktanoyl))hGLP-l(7-39)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(N£-oktanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(N£-dekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2 (Aib8, Arg26’34, β-Ala35, Lys37(NMetradekanoyl))hGLP-l(7-37)NH2;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Použití peptidového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 nebo 14 nebo 15 pro přípravu léku pro léčení nemoci.
17. Použití peptidového derivátu pro přípravu léku podle nároku 16, přičemž nemoc je vybrána ze skupiny zahrnující diabetes typu I, diabetes typu II, obezitu, glukagonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické potíže, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu a neurodegenerativní nemoci.
Konec dokumentu
CZ2004573A 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující CZ295768B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20660198A 1998-12-07 1998-12-07
US11125598P 1998-12-07 1998-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ295768B6 true CZ295768B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=26808753

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004573A CZ295768B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CZ20011748A CZ294029B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analog GLP-1, jeho použití a farmaceutický prostředek jej obsahující
CZ20031289A CZ295044B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CZ2004591A CZ295890B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou pozici 8 a D-arginin na pozici 36, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CZ2004592A CZ295891B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, substituované na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CZ2004572A CZ295889B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající arginin na pozicích 26 a 34, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011748A CZ294029B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analog GLP-1, jeho použití a farmaceutický prostředek jej obsahující
CZ20031289A CZ295044B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CZ2004591A CZ295890B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou pozici 8 a D-arginin na pozici 36, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CZ2004592A CZ295891B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, substituované na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CZ2004572A CZ295889B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-07 Analogy GLP-1, mající arginin na pozicích 26 a 34, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující

Country Status (22)

Country Link
US (5) US6903186B1 (cs)
EP (2) EP1137667B1 (cs)
JP (5) JP3702181B2 (cs)
KR (3) KR100511855B1 (cs)
CN (2) CN100540566C (cs)
AT (1) ATE282635T1 (cs)
AU (1) AU762012B2 (cs)
BR (1) BR9915961A (cs)
CA (1) CA2353574C (cs)
CZ (6) CZ295768B6 (cs)
DE (1) DE69922043T2 (cs)
ES (1) ES2230912T3 (cs)
HU (1) HUP0104574A3 (cs)
IL (2) IL143346A0 (cs)
NO (2) NO319128B1 (cs)
NZ (2) NZ511931A (cs)
PL (1) PL202367B1 (cs)
PT (1) PT1137667E (cs)
RU (2) RU2214418C2 (cs)
SG (1) SG125915A1 (cs)
TW (6) TW200302229A (cs)
WO (1) WO2000034331A2 (cs)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2230912T3 (es) * 1998-12-07 2005-05-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogo de glp-1.
CN100334109C (zh) 1998-12-07 2007-08-29 研究及应用科学协会股份有限公司 胰高血糖素样肽－1的类似物
CA2417100A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-07 Theratechnologies Inc. Modified peptides with increased potency
US7371721B2 (en) 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
JP5161412B2 (ja) 2000-09-18 2013-03-13 サノス・バイオサイエンス・アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１及びｇｌｐ−２ペプチドの使用方法
US7186683B2 (en) 2000-09-18 2007-03-06 Sanos Bioscience A/S Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
GB0100196D0 (en) * 2001-01-04 2001-02-14 Anmat Technology Ltd Peptides
ATE408414T1 (de) * 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7332819B2 (en) * 2002-01-09 2008-02-19 Micron Technology, Inc. Stacked die in die BGA package
CA2500021A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-08 Theratechnologies Inc. Modified glp-1 peptides with increased biological potency
EP1559724A4 (en) * 2002-10-11 2006-02-08 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co GLP-1 DERIVATIVES AND TRANSMUCOSAL ABSORPTION PREPARATIONS THEREOF
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
CN1750842A (zh) * 2003-02-19 2006-03-22 研究及应用科学协会股份有限公司 Glp－1的类似物
WO2004087910A1 (ja) * 2003-03-28 2004-10-14 National Institute Of Agrobiological Sciences 組換えタンパク質が高生産された植物貯蔵器官の生産方法及び新規組換えタンパク質
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
ES2380437T3 (es) 2003-06-03 2012-05-11 Novo Nordisk A/S Composiciones farmacéuticas de péptido GLP-1 estabilizadas
CN1812808B (zh) 2003-06-03 2012-07-04 诺沃挪第克公司 稳定化的药物肽组合物
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ES2393335T3 (es) 2003-12-16 2012-12-20 Ipsen Pharma Análogos de GLP-1
US7521527B2 (en) * 2003-12-16 2009-04-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. GLP-1 pharmaceutical compositions
AU2004298424A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel GLP-1 compounds
CA2552526A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN101010339B (zh) * 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
DE102004043153B4 (de) * 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US8030273B2 (en) 2004-10-07 2011-10-04 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
US7893017B2 (en) 2004-10-07 2011-02-22 Novo Nordisk A/S Protracted GLP-1 compounds
JP5185624B2 (ja) * 2004-12-02 2013-04-17 ドマンティス リミテッド 血清アルブミンおよびｇｌｐ−１またはｐｙｙを標的とする二重特異性抗体
WO2006074051A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Diakine Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
TWI362392B (en) * 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
BRPI0608516A2 (pt) 2005-03-18 2010-11-16 Novo Nordisk As análogo de glp-1, método para aumentar o tempo de ação em um paciente de um análogo de glp-1, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20070004616A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Roland Cherif-Cheikh GLP-1 pharmaceutical compositions
KR20080028981A (ko) * 2005-06-30 2008-04-02 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. Ｇｌｐ-1 약학 조성물
CA2628241C (en) 2005-11-07 2016-02-02 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
US8288339B2 (en) 2006-04-20 2012-10-16 Amgen Inc. GLP-1 compounds
MX2008014870A (es) 2006-05-30 2009-02-12 Intarcia Therapeutics Inc Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas.
ES2341588T3 (es) * 2006-06-23 2010-06-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Sintesis de peptidos insulinotropicos.
GB0612669D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Leeds Biomarkers for preeclampsia
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
EP3421031A1 (en) 2006-08-09 2019-01-02 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
CN101511364B (zh) 2006-09-07 2012-08-15 奈科明有限责任公司 用于糖尿病的治疗组合
NZ578126A (en) * 2006-12-29 2012-05-25 Ipsen Pharma Sas Phamaceutical compostions comprising Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog
KR101247665B1 (ko) * 2006-12-29 2013-04-02 입센 파마 에스.에이.에스 Ｇｌｐ―１ 약학 조성물
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20090119876A (ko) 2007-02-15 2009-11-20 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2010538049A (ja) 2007-09-05 2010-12-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 切断型ｇｌｐ−１誘導体及びその治療的使用
US20100261637A1 (en) 2007-09-05 2010-10-14 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
EP2679597A1 (en) 2007-09-05 2014-01-01 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
WO2009035540A2 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of exendin-4 and exendin-3
JP5473925B2 (ja) 2007-10-27 2014-04-16 コーデン ファーマ コロラド インコーポレイテッド 固相および溶液相の組み合わせ技法を使用するインスリン分泌性ペプチドの合成
EP2214691B1 (en) 2007-10-30 2015-09-30 Indiana University Research and Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
CA2707132A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques
WO2009102467A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
PE20100056A1 (es) * 2008-06-17 2010-01-26 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon como agonistas gip
CL2009001424A1 (es) 2008-06-17 2010-04-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Peptido tipo glucagon; dimero que comprende dos de dichos peptidos; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar diabetes o inducir perdida de peso.
EP2926825A1 (en) 2008-06-27 2015-10-07 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
BRPI0917000A2 (pt) 2008-08-06 2016-02-16 Novo Nordisk Healthcare Ag proteínas conjugadas com eficácia in vivo prolongada
KR20110043686A (ko) * 2008-08-07 2011-04-27 입센 파마 에스.에이.에스 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드의 유사체
KR20130133104A (ko) * 2008-08-07 2013-12-05 입센 파마 에스.에이.에스 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드 유사체
BRPI0917580A2 (pt) * 2008-08-07 2016-10-11 Ipsen Pharma Sas composto, composição farmacêutica, métodos para elicitar um efeito agonista e antagonista de um receptor de gip, para tratar condições ou doenças mediadas por ligação de receptor de gip, para tratar diabetes, para tratar distúrbios relacionados com diabete, para tratar ou previnir causas secundárias de diabete para tratar obesidade, e para estimular secreção de insulina, e, uso de um análogo de peptídeo
PL2320923T3 (pl) * 2008-08-07 2015-06-30 Ipsen Pharma Sas Skrócone analogi peptydu insulinotropowego zależnego od glukozy
TW201012829A (en) * 2008-09-22 2010-04-01 Ipsen Mfg Ireland Ltd Process for the synthesis of (Aib8,35)hGLP-1(7-36)-NH2
ES2502218T3 (es) 2008-12-15 2014-10-03 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón
CN102282166B (zh) 2008-12-15 2015-04-01 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
EA020537B1 (ru) 2008-12-15 2014-11-28 Зилэнд Фарма А/С Аналоги глюкагона
US8642540B2 (en) 2008-12-15 2014-02-04 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
CN102325539A (zh) 2008-12-19 2012-01-18 印第安纳大学研究及科技有限公司 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药
CA2747309C (en) 2008-12-23 2023-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Structured testing method for diagnostic or therapy support of a patient with a chronic disease and devices thereof
US20100183876A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-22 Hell Andre Process for the Preparation of a Peptide Powder Form
RU2539797C2 (ru) 2009-01-22 2015-01-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Производное гормона роста человека с повышенной стабильностью к протеолитическому разрушению, способ получения такого производного, его применение, способ лечения и фармацевтическая композиция
EP2216042A1 (en) 2009-02-09 2010-08-11 Ipsen Pharma S.A.S. GLP-1 analogues pharmaceutical compositions
SG175411A1 (en) * 2009-05-01 2011-12-29 Hoffmann La Roche Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques
PE20120914A1 (es) 2009-06-16 2012-08-22 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip
EA022816B1 (ru) 2009-07-13 2016-03-31 Зилэнд Фарма А/С Ацилированные аналоги глюкагона
CN105963710A (zh) 2009-08-06 2016-09-28 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内功效的生长激素
PT2470552E (pt) 2009-08-26 2014-01-30 Sanofi Sa Novos hidratos de fluoroglicósido heteroaromáticos cristalinos, fármacos compreendendo estes compostos e sua utilização
NZ598686A (en) 2009-09-28 2014-05-30 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011048614A2 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Cadila Healthcare Limited Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist
SI2525834T1 (sl) 2010-01-22 2019-10-30 Novo Nordisk Healthcare Ag Rastni hormoni s podaljšano in vivo učinkovitostjo
EP2525833A2 (en) 2010-01-22 2012-11-28 Novo Nordisk Health Care AG Stable growth hormone compounds
IN2012DN06437A (cs) 2010-01-27 2015-10-09 Univ Indiana Res & Tech Corp
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JP5827218B2 (ja) 2010-04-30 2015-12-02 株式会社三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US20110313131A1 (en) 2010-06-21 2011-12-22 Christelle Carl Reversed phase hplc purification of a glp-1 analogue
AR081975A1 (es) 2010-06-23 2012-10-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
WO2011160633A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
RS56998B1 (sr) 2010-12-16 2018-05-31 Novo Nordisk As Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
PH12013501215A1 (en) 2010-12-22 2013-11-18 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
CA2832811A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
AU2012273365A1 (en) 2011-06-22 2014-01-16 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
HRP20170890T1 (hr) 2011-06-22 2017-09-08 Indiana University Research And Technology Corporation Suagonisti glukagonskog/glp-1 receptora
KR20140053991A (ko) 2011-07-18 2014-05-08 아츠 바이올로직스 에이/에스 장기간 작용하는 황체 형성 호르몬 (ｌｈ) 화합물
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
HUE062740T2 (hu) 2012-03-22 2023-12-28 Novo Nordisk As GLP-1 peptidek készítményei és elõállításuk
EA028665B1 (ru) 2012-05-03 2017-12-29 Зилэнд Фарма А/С Соединения - двойные агонисты gip-glp-1 и способы
WO2013170636A1 (zh) 2012-05-18 2013-11-21 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
KR101848303B1 (ko) 2012-07-10 2018-04-13 삼성전자주식회사 전력 전송을 제어하기 위한 방법 및 이를 위한 전력 송신기
JP6224586B2 (ja) 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
EP2875043B1 (en) 2012-07-23 2016-12-21 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
WO2014077801A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Ipsen Pharma S.A.S. Purification process for preparing highly pure taspoglutide
CN104936610A (zh) 2012-11-13 2015-09-23 益普生制药股份有限公司 Glp-1类似物的纯化方法
CN105120887A (zh) 2013-04-05 2015-12-02 诺和诺德保健股份有限公司 生长激素化合物制剂
MX369259B (es) 2013-05-02 2019-11-04 Novo Nordisk As Dosificacion oral de compuestos peptido similar al glaucon-1 (glp-1).
US9738697B2 (en) 2013-06-23 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Alpha/beta-polypeptide analogs of glucagon-like peptide-1
CN103536907B (zh) * 2013-07-18 2015-10-21 上海交通大学医学院附属瑞金医院 利拉鲁肽在骨质疏松治疗药物中的应用
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AU2014336098B2 (en) 2013-10-17 2018-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Acylated glucagon analogues
WO2015067715A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
WO2015067716A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
EP3077008B1 (en) 2013-12-06 2023-10-04 Jie Han Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
EP3415526A1 (en) * 2013-12-13 2018-12-19 MedImmune Limited Protease resistant peptides
WO2015155151A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 compounds
PL3189072T3 (pl) 2014-09-05 2019-04-30 Univ Copenhagen Analogi peptydowe gip
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
EP3212218B1 (en) 2014-10-29 2021-06-30 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
US10336802B2 (en) 2015-04-16 2019-07-02 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogue
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
CN106554409B (zh) * 2015-09-30 2020-04-07 天津药物研究院有限公司 一种长效胰高血糖素样肽-1类似物及其应用
JP7077237B2 (ja) 2016-05-16 2022-05-30 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド グルカゴン受容体選択的ポリペプチド及びその使用方法
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
MX2019008006A (es) 2017-01-03 2019-08-29 Intarcia Therapeutics Inc Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco.
CA3064510A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 University Of Copenhagen Long-acting gip peptide analogues
HUE063787T2 (hu) 2018-02-02 2024-01-28 Novo Nordisk As Egy GLP-1 agonistát, egy N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) kaprilsav sót és egy síkosítóanyagot tartalmazó szilárd készítmények
MY205468A (en) * 2018-03-23 2024-10-22 Carmot Therapeutics Inc Modulators of g-protein coupled receptors
UA128210C2 (uk) 2018-04-05 2024-05-08 Сан Фармасьютікал Індастріз Лімітед Аналог glp-1
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
CN113195524A (zh) 2018-10-11 2021-07-30 因塔西亚治疗公司 人类胰淀素类似物多肽和使用方法
CN109400695B (zh) 2018-10-31 2020-06-30 中南大学湘雅医院 一种多肽的修饰方法及应用
US12297250B2 (en) 2018-12-03 2025-05-13 Antag Therapeutics Aps Modified GIP peptide analogues
WO2022157747A2 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Mylan Ireland Limited Pharmaceutical peptide compositions and methods of preparation thereof
AU2022272251A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Carmot Therapeutics Inc. Modulators of g-protein coupled receptors
CN115850438B (zh) * 2021-12-28 2023-05-12 北京惠之衡生物科技有限公司 一种长效glp-1衍生物
EP4593864A1 (en) 2022-09-28 2025-08-06 Zealand Pharma A/S Methods for treating obesity
WO2024123812A1 (en) 2022-12-05 2024-06-13 Shattuck Labs, Inc. Fusion proteins for the treatment of cardiometabolic diseases
CN119569847A (zh) * 2024-12-03 2025-03-07 中国科学院上海有机化学研究所 Glp-1变体及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1539498A (en) 1925-05-26 And fifteen
WO1987006941A1 (en) 1986-05-05 1987-11-19 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
JP3262329B2 (ja) * 1990-01-24 2002-03-04 アイ． バックレイ，ダグラス 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
PL176007B1 (pl) * 1992-06-15 1999-03-31 Scios Inc Nowe pochodne polipeptydu GLP-1
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
CN1099416A (zh) * 1993-08-21 1995-03-01 孙玉昆 异白氨酸28-胰高血糖素类多肽-i的基因工程生产工艺
EP0658568A1 (en) 1993-12-09 1995-06-21 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5574008A (en) * 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
CA2243718A1 (en) 1996-02-06 1997-08-14 Eli Lilly And Company Diabetes therapy
US5994500A (en) 1996-07-19 1999-11-30 1149336 Ontario Inc. Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides
HU227021B1 (en) * 1996-08-30 2010-05-28 Novo Nordisk As Glp-1 derivatives
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
AU5549998A (en) * 1997-01-24 1998-08-18 Novo Nordisk A/S Synthetic leader peptide sequences
US5981488A (en) 1997-03-31 1999-11-09 Eli Lillly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
JP2002508162A (ja) 1998-02-27 2002-03-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端を短縮したｇｌｐ−１誘導体
FR2777283B1 (fr) * 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6720407B1 (en) * 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
CN100334109C (zh) 1998-12-07 2007-08-29 研究及应用科学协会股份有限公司 胰高血糖素样肽－1的类似物
ES2230912T3 (es) * 1998-12-07 2005-05-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogo de glp-1.
WO2001035988A1 (en) 1999-11-12 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration
CN114612953B (zh) 2020-12-09 2025-09-26 佳能株式会社 对象识别模型的训练方法及装置

Also Published As

Publication number Publication date
JP3934092B2 (ja) 2007-06-20
NZ511931A (en) 2004-01-30
PL202367B1 (pl) 2009-06-30
CZ294029B6 (cs) 2004-09-15
KR100452417B1 (ko) 2004-10-12
KR100511855B1 (ko) 2005-09-02
PL349468A1 (en) 2002-07-29
JP4386887B2 (ja) 2009-12-16
CN1495198A (zh) 2004-05-12
NO319128B1 (no) 2005-06-20
US20050233969A1 (en) 2005-10-20
NO20012786L (no) 2001-07-20
CZ20011748A3 (cs) 2002-02-13
JP2008001710A (ja) 2008-01-10
IL143346A0 (en) 2002-04-21
TW200302229A (en) 2003-08-01
SG125915A1 (en) 2006-10-30
KR20040053220A (ko) 2004-06-23
EP1137667B1 (en) 2004-11-17
TW200422300A (en) 2004-11-01
EP2322545A1 (en) 2011-05-18
IL187907A0 (en) 2008-03-20
US20090197802A1 (en) 2009-08-06
TWI327150B (en) 2010-07-11
TW200803889A (en) 2008-01-16
US7235628B2 (en) 2007-06-26
BR9915961A (pt) 2001-08-21
KR20050037004A (ko) 2005-04-20
TW200626613A (en) 2006-08-01
CZ295044B6 (cs) 2005-05-18
RU2288232C2 (ru) 2006-11-27
US6903186B1 (en) 2005-06-07
DE69922043D1 (de) 2004-12-23
NO20012786D0 (no) 2001-06-06
JP3702181B2 (ja) 2005-10-05
KR20010080713A (ko) 2001-08-22
CZ295889B6 (cs) 2005-11-16
CA2353574A1 (en) 2000-06-15
CZ295890B6 (cs) 2005-11-16
NO20032093L (no) 2001-07-20
TWI327069B (en) 2010-07-11
US20080108566A1 (en) 2008-05-08
RU2003112447A (ru) 2005-02-20
TWI255271B (en) 2006-05-21
TW201041590A (en) 2010-12-01
ATE282635T1 (de) 2004-12-15
HUP0104574A3 (en) 2002-09-30
ES2230912T3 (es) 2005-05-01
CA2353574C (en) 2012-05-08
US7268213B2 (en) 2007-09-11
JP2004131473A (ja) 2004-04-30
CN1329620A (zh) 2002-01-02
RU2214418C2 (ru) 2003-10-20
US7977455B2 (en) 2011-07-12
CZ295891B6 (cs) 2005-11-16
JP4620444B2 (ja) 2011-01-26
RU2288232C9 (ru) 2007-04-20
US20040018981A1 (en) 2004-01-29
JP2002531578A (ja) 2002-09-24
WO2000034331A2 (en) 2000-06-15
EP1137667A2 (en) 2001-10-04
US8138305B2 (en) 2012-03-20
JP2005132845A (ja) 2005-05-26
AU1973600A (en) 2000-06-26
TWI352599B (en) 2011-11-21
TW593338B (en) 2004-06-21
DE69922043T2 (de) 2005-11-24
NZ527241A (en) 2004-12-24
HK1037196A1 (en) 2002-02-01
PT1137667E (pt) 2005-02-28
NO20032093D0 (no) 2003-05-09
JP2006151988A (ja) 2006-06-15
HUP0104574A2 (hu) 2002-04-29
CN100540566C (zh) 2009-09-16
WO2000034331A3 (en) 2000-11-16
AU762012B2 (en) 2003-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295768B6 (cs) Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
CA2352573C (en) Glp-1 analogues
EP1594529B1 (en) Analogues of glp-1
EP1359159A2 (en) Analogues of GLP-1
HK1057901A (en) Analogues of glp-1
HK1154870A (en) Analogues of glp-1
HK1083762B (en) Analogues of glp-1
MXPA01005762A (en) Analogues of glp-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131207