JP6224586B2 - 注射用製剤 - Google Patents
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Description
[発明の背景]
このようなタンパク質固有の問題に対処するため、タンパク質の製剤化に関する種々の研究が行われてきた。例えば、スクロースを添加することによる安定化(Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 88, No. 3, 1999、J. Peptide Res. 66, 2005 348-356、Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 9, 2009)、ニコチン酸アミドを添加することによるタンパク質の吸収速度向上、ヒアルロニダーゼによる吸収改善(Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 11, Number 6, 2009)が検討されている。
[1] 分子量20kDa以上のタンパク質と、ピリジン誘導体とを含有し、疎水性保存剤を含有しない注射用製剤。
[2] 分子量20kDa以上のタンパク質と、ピリジン誘導体とを含有し、分子量20kDa以上のタンパク質のバイオアベイラビリティが改善された注射用製剤。
[3] ピリジン誘導体がナイアシンである、[1]又は[2]に記載の注射用製剤。
[4] ピリジン誘導体がニコチン酸アミドである、[1]又は[2]に記載の注射用製剤。
[5] 分子量20kDa以上のタンパク質が抗体である、[1]又は[2]に記載の注射用製剤。
[6] 皮内投与、皮下投与又は筋肉内投与用である、[1]又は[2]に記載の注射用製剤。
[7] 哺乳動物に[1]〜[6]いずれかに記載の注射用製剤を有効量投与することを含む、分子量20kDa以上のタンパク質のバイオアベイラビリティを改善する方法。
[8] 哺乳動物はヒトである、[7]に記載の方法。
[9] 分子量20kDa以上のタンパク質を含む注射用製剤のバイオアベイラビリティを改善する方法に使用するための、ピリジン誘導体。
[10] ピリジン誘導体がナイアシンである、[9]に記載のピリジン誘導体。
[11] ピリジン誘導体がニコチン酸アミドである、[9]に記載のピリジン誘導体。
[12] 分子量20kDa以上のタンパク質が抗体である、[9]に記載のピリジン誘導体。
[13] 注射用製剤が皮内投与、皮下投与又は筋肉内投与用である、[9]に記載のピリジン誘導体。
また、本発明によれば従来のタンパク質製剤と比較して、低い投与量の注射製剤を提供することが出来る点で、製造効率に優れている。
さらに、目的のタンパク質が溶解度の低いタンパク質であっても、本発明を用いれば、目的のタンパク質が溶解し得る低い投与量の注射製剤を提供できる。したがって、本発明は、従来では注射剤化が難しかった溶解度の低いタンパク質を皮内投与あるいは皮下投与出来る点で、利便性に優れている。
[発明の詳細な説明]
サイトカインとしては、例えば、リンホカイン、モノカイン等が挙げられる。リンホカインとしては、例えば、インターフェロン類(アルファ型、ベータ型、ガンマ型等)、インターロイキン類(例えば、IL−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12等)等が挙げられる。モノカインとしては、例えば、インターロイキン−1(IL−1)、腫瘍壊死因子(TNF)等が挙げられる。サイトカインとしては、好ましくはリンホカイン等であり、更に好ましくはインターフェロン等であり、特に好ましくはインターフェロンアルファ等である。
ペプチド性神経伝達物質としては、例えば、サブスタンスP、セロトニン、GABA等が挙げられる。
造血因子としては、例えば、エリスロポエチン(EPO)、コロニー刺激因子(G−CSF,GM−CSF,M−CSF等)、トロンボポエチン(TPO)、血小板増殖刺激因子、メガカリオサイトポテンシエーター等が挙げられる。
各種増殖因子としては、例えば、塩基性又は酸性の繊維芽細胞増殖因子(FGF)及びこれらのファミリー(例えば、EGF、TGF−α、TGF−β、PDGF、酸性FGF,塩基性FGF、FGF−9等)、神経細胞増殖因子(NGF)及びこれらのファミリー(例えば、BDNF、NT−3、NT−4、CNTF、GDNF等)、インスリン様成長因子(例えば、IGF−1,IGF−2等)、並びに、骨増殖に関与する因子(BMP)及びこれらのファミリー等が挙げられる。
酵素としては、例えば、スーパーオキシドディスミュターゼ(SOD)、ウロキナーゼ、ティシュープラスミノーゲンアクティベーター(tPA)、アスパラギナーゼ、カリクレイン等が挙げられる。
ペプチド系抗生物質としては、例えば、ポリミキシンB、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン等が挙げられる。
鎮痛性ペプチドとしては、例えば、エンケファリン、エンケファリン誘導体(米国特許第4,277,394号,EP−A031567号公報参照)、エンドルフィン、キョウトルフィン等が挙げられる。
その他、生理活性ペプチドとしては、サイモポエチン、ダイノルフィン、ボムベシン、セルレイン、サイモスチムリン、胸腺液性因子(THF)、血中胸腺因子(FTS)及びその誘導体(米国特許第4,229,438号参照)、その他の胸腺因子〔医学のあゆみ、第125巻,第10号,835−843頁(1983年)〕、並びに、ニューロテンシン、ブラジキニン及びエンドセリン拮抗作用を有するペプチド類(EP−A436189号、EP−A457195号,EP−A496452号、特開平3−94692号、特開平3−130299号公報参照)等が挙げられる。
本実施形態に係る注射用製剤に用いる生理活性ペプチドとして好ましくは、ペグインターフェロン アルファ-2b(遺伝子組換え)(PEG-IFNα-2b)が挙げられる。
本実施形態に係る注射用製剤に用いる生理活性ペプチドとして好ましくは、エリスロポエチン(EPO)が挙げられる。
本実施形態に係る注射用製剤に用いる生理活性ペプチドとして好ましくは、血管内皮増殖因子(VEGF)が挙げられる。
本実施形態に係る生理活性を有するタンパク質は塩の形態であってもよい。本実施形態に係る生理活性を有するタンパク質の塩としては、酸又は塩基との塩であって、生理学的に許容される塩が挙げられ、特に生理学的に許容される酸付加塩であることが好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸(例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸及び硫酸)との塩、有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸)との塩等が挙げられる。
本実施形態で用いられるタンパク質において、C末端はカルボキシル基(−COOH)、カルボキシレート(−COO−)、アミド(−CONH2)又はエステル(−COOR)の何れであってもよい。
ここでエステルにおけるRとしては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びn−ブチル等のC1−6アルキル基、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のC3−8シクロアルキル基、フェニル及びα−ナフチル等のC6−12アリール基、ベンジル及びフェネチル等のフェニル−C1−2アルキル基並びにα−ナフチルメチル等のα−ナフチル−C1−2アルキル基等のC7−14アラルキル基、ピバロイルオキシメチル基等が挙げられる。
本実施形態で用いられるタンパク質がC末端以外にカルボキシル基(又はカルボキシレート)を有している場合、C末端以外のカルボキシル基がアミド化又はエステル化されているタンパク質も本発明で用いられるタンパク質に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば、上述したC末端に用いられるエステル等が挙げられる。
さらに、本実施形態で用いられるタンパク質には、N末端のアミノ酸残基(例えば、メチオニン残基)のアミノ基が保護基(例えば、ホルミル基及びアセチル基等のC1−6アルカノイル等のC1−6アシル基等)で保護されているタンパク質、生体内で切断されて生成するN末端のグルタミン残基がピログルタミン酸化したタンパク質、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基(例えば−OH、−SH、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基等)が適当な保護基(例えば、ホルミル基及びアセチル基等のC1−6アルカノイル基等のC1−6アシル基等)で保護されているタンパク質、並びに、糖鎖が結合したいわゆる糖タンパク質等の複合タンパク質等も含まれる。
本実施形態に係るタンパク質は、ポリエチレングリコール等のタンパク質安定化作用を有する分子等で修飾されたタンパク質であってもよい。
本実施形態に係るタンパク質には、タンパク質の部分ペプチド等も含まれる。本実施形態で用いられるタンパク質の部分ペプチドとしては、上述した本実施形態で用いられるタンパク質の部分アミノ酸配列を有するペプチドであり、且つ該タンパク質と実質的に同質の活性を有する限り、何れのペプチドであってもよい。ここで「実質的に同質の活性」とは上記と同意義を示す。すなわち、「実質的に同質の活性」とは、上記「生理活性」と性質的に(例えば、生理化学的に、又は薬理学的に)同質である活性を意味する。「実質的に同質の活性」の測定は、上述した本実施形態で用いられるタンパク質の場合と同様に行うことができる。
本実施形態に係る抗体は、標的抗原を特異的に認識し結合するための相補性決定領域(CDR)を少なくとも有する分子であれば特に制限はなく、完全抗体分子の他、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv及びVH等のフラグメント、scFv、scFv−Fc、dsFv、ミニボディー及びダイアボディー等の遺伝子工学的に作製されたコンジュゲート分子、ポリエチレングリコール(PEG)等のタンパク質安定化作用を有する分子等で修飾されたそれらの誘導体、並びに、多重特異性抗体からなる群から選ばれる少なくとも1種の分子であってもよい。
ヒト化L2G7への最初の工程は、L2G7のL鎖遺伝子及びH鎖遺伝子のクローニングである。RNAを、RNeasy Mini Kit(キアゲン社)を用いて106個のL2G7(IgG2a、κ)ハイブリドーマ細胞から調製する。次いで、ストラタジーンのキットを使用しランダムプライマーを用いて得られたRNAから一本鎖cDNAを合成し、末端デオキシヌクレオチド転移酵素(プロメガ社)によってdG尾部を合成した一本鎖cDNAに付加する。dG尾部にアニーリングするプライマー、H鎖用のCγ2aのN−末端領域にアニーリングするプライマー及びL鎖用のCκのN−末端領域にアニーリングするプライマーで、高性能ポリメラーゼAccuPrime Pfx(インビトロジェン社)を使用して、H鎖可変領域遺伝子及びL鎖可変領域遺伝子を、cDNAからそれぞれ増幅する。適当なサイズのバンドをPCR産物からゲル精製し、自動シークエンサーでジデオキシターミネーション法を使用して、直接配列決定するか又はクローニングした後、配列決定する。
より具体的には、HuL2G7mAbとしては、後述する実施例1等で用いられるATCC No.:PTA-5162で表示されるハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体L2G7のヒト化モノクローナル抗体が好ましく用いられる。さらには、HGFとの結合に対して、ATCC No.:PTA-5162で表示されるハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体と競合するヒト化モノクローナル抗体も好ましく用いられる。HuL2G7mAbは、例えば、WO2007/115049号に記載の方法を用いて製造することができる。
ニコチン酸アミドは、ナイアシン(ニコチン酸又はビタミンB3とも呼ばれる)のアミドであり、ナイアシンアミド又はニコチンアミドとしても知られている。ニコチン酸アミドは水溶性ビタミンであり、ビタミンB群の一つである。ニコチン酸アミドは、生体内においてナイアシンから生成される。以下にニコチン酸アミドの構造式(A)、ナイアシンの構造式(B)を示す。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)及びアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸等の無機酸との塩、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
ここで、「疎水性保存剤を含有しない」とは、
1)疎水性保存剤を注射用製剤中に含まない場合、及び、
2)疎水性保存剤を注射用製剤中に含む場合であっても、その含有量が「抗菌剤として作用する量に満たない量」である場合、のいずれかの場合であることをいう。
ここで、「抗菌剤として作用する量」とは、例えば、Wallhauser, K. H., Develop. Biol. Standard. 24, pp.9-28 (Basel, S. Kranger, 1974) 等を参照して決定することができる。
換言すれば、「抗菌剤として作用する量に満たない量」とは、「疎水性保存剤」が注射剤中に実質的に存在しない(実質的に含有されない)ことをいう。ここで、「実質的に存在しない(実質的に含有されない)」とは、「抗菌剤として有意に作用する量に満たない量」であれば注射剤中に存在してもよいことを意味する。
従って、「疎水性保存剤を含有しない」とは、以下の態様を含む:
1)本実施形態に係る注射用製剤中に疎水性保存剤が全く存在しない;及び
2)本実施形態に係る注射用製剤中に疎水性保存剤が実質的に存在しない。
WO2007/115049号の実施例に記載のヒト化抗HGFモノクローナル抗体HuL2G7mAb(以下、「抗体A」と略記する。)の10mg/mL製剤溶液60mLをピペット(エッペンドルフ製)でガラスビーカーに加えた。その後、上記ガラスビーカーにピペットで注射用水(大塚製薬工場株式会社製)60mLを加え、5mg/mL抗体A溶液120mLを得た。
ニコチン酸アミド(有機合成薬品株式会社製)2.93gをガラスバイアル(大和特殊硝子株式会社製)に秤量し、ピペット(エッペンドルフ製)で適量の注射用水(大塚製薬工場株式会社製)を加えて溶解した。その後、注射用水で20mLにメスアップして1200mMのニコチン酸アミド溶液20mLを調製した。10mg/mL抗体A溶液と1200mMニコチン酸アミド溶液とを、それぞれピペットを用いて2mLずつガラスバイアル内に移して混合し、600mMのニコチン酸アミドを含む5mg/mL抗体A溶液4mLを調製した。
ラット(日本クレア株式会社より供給、Jcl:SD、特定病原体不在、7週齢、投与時体重:240〜340g)16匹を日本薬局方イソフルラン(マイラン製薬株式会社製)で麻酔をかけた。麻酔をかけたラットを2群に分けた後、ポリプロピレン製注射筒及び22ゲージの注射針を用いて、一方の群に比較例1で得た溶液を、他方の群に実施例1で得た溶液を、各々0.5mL/kgの投与液量で頚背部から皮下投与した(抗体Aの投与用量として2.5mg/kg)。投与に際しての注意として、刺入部を指ではさみながら針を抜き、針を抜いた後は直ちに少量の外科用アロンアルファ(第一三共株式会社製)を刺入部に塗布して漏れを防いだ。各群を更にそれぞれ2群に分け、下表の採血スケジュールに従って採血を行った。表1中、採血した時点をXで示している。
実施例1の相対的バイオアベイラビリティ%=(実施例1でのAUC)/(比較例1でのAUC)×100。
その結果、相対的バイオアベイラビリティが114%となり、ニコチン酸アミドを添加することによる抗体Aの皮下からの吸収量の改善効果を確認した。
WO2007/115049号の実施例に記載のヒト化抗CD38モノクローナル抗体Ab79(以下、「抗体B」と略記する。)の20mg/mL製剤溶液5mLをピペット(エッペンドルフ製)でガラスビーカーに加えた。その後、上記ガラスビーカーにピペットで注射用水(大塚製薬工場株式会社製)15mLを加え、5mg/mL抗体B溶液20mLを得た。
ニコチン酸アミド(有機合成薬品株式会社製)5.86gをガラスバイアル(大和特殊硝子株式会社製)に秤量し、ピペット(エッペンドルフ製)で適量の注射用水(大塚製薬工場株式会社製)を加えて溶解した。その後、注射用水で40mLにメスアップして1200mMのニコチン酸アミド溶液40mLを調製した。20mg/mL抗体B溶液2.5mLと1200mMニコチン酸アミド溶液2.5mLと注射用水(大塚製薬工場株式会社製)5mLとを、それぞれピペットを用いてガラスバイアル内に移して混合し、300mMのニコチン酸アミドを含む5mg/mL抗体B溶液10mLを調製した。
ニコチン酸アミド(有機合成薬品株式会社製)5.86gをガラスバイアル(大和特殊硝子株式会社製)に秤量し、ピペット(エッペンドルフ製)で適量の注射用水(大塚製薬工場株式会社製)を加えて溶解した。その後、注射用水で40mLにメスアップして1200mMのニコチン酸アミド溶液40mLを調製した。20mg/mL抗体B溶液2.5mLと1200mMニコチン酸アミド溶液5mLと注射用水(大塚製薬工場株式会社製)2.5mLとを、それぞれピペットを用いてガラスバイアル内に移して混合し、600mMのニコチン酸アミドを含む5mg/mL抗体B溶液10mLを調製した。
ラット(日本クレア株式会社より供給、Jcl:SD、特定病原体不在、7週齢、投与時体重:240〜340g)24匹を日本薬局方イソフルラン(マイラン製薬株式会社製)で麻酔をかけた。麻酔をかけたラットを3群に分けた後、ポリプロピレン製注射筒及び22ゲージの注射針を用いて、第一の群に比較例2で得た溶液を、第二の群に実施例2で得た溶液を、第三の群に実施例3で得た溶液を、各々1mL/kgの投与液量で頚背部から皮下投与した(抗体Bの投与用量として5mg/kg)。投与に際しての注意として、刺入部を指ではさみながら針を抜き、針を抜いた後は直ちに少量の外科用アロンアルファ(第一三共株式会社製)を刺入部に塗布して漏れを防いだ。各群を更にそれぞれ2群に分け、下表の採血スケジュールに従って採血を行った。表2中、採血した時点をXで示している。
実施例2の相対的バイオアベイラビリティ%=(実施例2でのAUC)/(比較例2でのAUC)×100=106%
実施例3の相対的バイオアベイラビリティ%=(実施例3でのAUC)/(比較例2でのAUC)×100=107%
その結果、ニコチン酸アミドを添加することによる抗体Bの皮下からの吸収量の改善効果を確認した。
Claims (4)
- 分子量20kDa以上のタンパク質と、ピリジン誘導体とを含有し、疎水性保存剤を含有しない、皮内投与、皮下投与又は筋肉内投与用であり、
前記ピリジン誘導体がナイアシンである、注射用製剤。 - 分子量20kDa以上のタンパク質と、ピリジン誘導体とを含有し、疎水性保存剤を含有しない、皮内投与、皮下投与又は筋肉内投与用であり、
前記ピリジン誘導体がニコチン酸アミドである、注射用製剤。 - 分子量20kDa以上のタンパク質のバイオアベイラビリティが改善された、請求項1又は2に記載の注射用製剤。
- 分子量20kDa以上のタンパク質が抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の注射用製剤。
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