CZ294029B6 - Analog GLP-1, jeho použití a farmaceutický prostředek jej obsahující - Google Patents
Analog GLP-1, jeho použití a farmaceutický prostředek jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294029B6 CZ294029B6 CZ20011748A CZ20011748A CZ294029B6 CZ 294029 B6 CZ294029 B6 CZ 294029B6 CZ 20011748 A CZ20011748 A CZ 20011748A CZ 20011748 A CZ20011748 A CZ 20011748A CZ 294029 B6 CZ294029 B6 CZ 294029B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glp
- analogue
- peptide
- boc
- acid
- Prior art date
Links
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 7
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 7
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 2
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N (2r)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2-bromophenyl)methoxycarbonyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1Br UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNKMOGIPOMVCHO-SJMVAQJGSA-N 1,3,6-trigalloyl glucose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)O1)OC(=O)C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RNKMOGIPOMVCHO-SJMVAQJGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCCC1 URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Peptidový analog glukagonu GLP-1, jeho farmakologicky přijatelné soli, metody použití takového analogu, farmaceutické prostředky, které tento analog obsahují pro léčení savců, zejména léčení diabetes typu I a II.ŕ
Description
Oblast techniky
Předložený vynález je zaměřen na peptidový analog GLP-1, který je podobný glukagonu, jeho farmakologicky přijatelné soli, způsoby použití takového analogu pro léčení savců a na vhodné farmaceutické prostředky, které tento analog obsahují.
Dosavadní stav techniky
Amid peptidu-l(7-36), kteiý je podobný glukagonu (GLP-1), je syntetizován ve střevních Lbuňkách pomocí tkáňově specifického posttranslačního zpracování glukagonového prekurzoru preproglukagonu (Vamdell, J.M., a kol., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) a je uvolňován do oběhu v rámci odpovědi na potravu. Koncentrace GLP-1 vzrůstá z úrovně v období hladovění, která je přibližně 15 pmol/1, na vrcholnou hladinu po jídle, která je 40 pmol/1. Bylo ukázáno, že pro daný vzrůst plazmatické koncentrace glukózy je zvýšení plazmatického inzulínu přibližně třikrát vyšší, když je glukóza podána orálně, ve srovnání s jejím podáním intravenózním (Kreymann, B. a kol., Lancet 1987:2, 1300-4). Toto zvýšení hladiny uvolňování inzulínu vlivem potravy, známé jako efekt na vnitřní sekreci, je primárně hormonální a GLP-1 je nyní považován za nejsilnější substanci, fyziologicky ovlivňující vnitřní sekreci u člověka. Vznik účinku na inzulín GLP-1 potlačuje vylučování glukagonu, zpožďuje vyprazdňování žaludku (Wettergren A., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) a může zvýšit množství periferní glukózy, která je k dispozici (D'Alessio, D.A. a kol., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).
V roce 1994 bylo navrženo schéma léčebného účinku GLP-1 po pozorování, že jedna podkožní (s/c) dávka GLP-1 je schopna kompletně normalizovat hladiny glukózy po jídle u pacientů s diabetes mellitus, který není závislý na inzulínu (NIDDM) (Gutniak, M.K., a kol., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Mělo se za to, že tento účinek je zprostředkován jak zvýšeným uvolňováním inzulínu, tak snížením vylučování glukagonu. Dále bylo ukázáno, že intravenózní infuze GLP-1 zpožďuje vyprazdňování žaludku u pacientů s NIDDM (Williams, B., a kol., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). Na rozdíl od sulfonylureáz, inzulinotropní působení GLP-1 je závislé na koncentraci glukózy v plazmě (Holz, G.G. 4. a kol., Nátuře 1993:361:362-5). Tedy nepřítomnost uvolňování inzulínu, zprostředkované GLP-1 při nízké koncentraci glukózy v plazmě, chrání proti prudkému nástupu hypoglykémie. Tato kombinace účinků dává GLP-1 jedinečný potenciál léčebných výhod oproti jiným činidlům, nyní běžně používaných pro léčení NUDM.
Početné studie ukázaly, že při podání zdravým pacientům GLP-1 silně ovlivňuje úrovně glykémie a rovněž koncentrace inzulínu a glukagonu (Orskov, C, Diabetologia 35:701— 711,1992; Holst, J.J. a kol., Možnosti uplatnění GLP-1 v zvládnutí diabetů v Glukagon ΙΠ, Příručka experimentální farmakologie, Lefevbre PJ, vyd. Berlín, Springer Verlag, 1996, str. 311 až 326), jejichž účinky jsou závislé na glukóze (Keynmann, B., a kol., Lancet ii: 1300-1304, Wier, G.C., a kol., Diabetes 38:338-342, 1989). Dále je také účinný u pacientů s diabetem (Gutniak, Μ., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D. M., a kol., Diabetes Care 15:270-276, 1992) tím, že normalizuje hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2 (Nauck, M.A. a kol., Diagbetologia 36:741-744, 1993) a zlepšuje kontrolu glykémie u pacientů s diabetem typu 1 (Creutzfeld, W.O., a kol., Diabetes care 19:580-586, 1996), což zvyšuje možnost jeho použití jako terapeutického činidla.
Avšak GLP-1 je metabolicky nestabilní, jeho poločas v plazmě (ti/2) je in vivo pouze 1 až 2 minuty. Aplikovaný GLP-1 je také rychle degradován (Deacon, C.D., a kol., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Tato metabolická nestabilita omezuje terapeutický potenciál přirozeného GLP-1. Existuje tedy potřeba analogů GLP-1, které jsou aktivnější ajsou metabolicky stabilnější než přirozený GLP-1.
-1 CZ 294029 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je analog GLP-1 vzorce I (Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2 (I).
V jiném provedení poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje 10 účinné množství analog GLP-1 vzorce I, která je zde výše definována nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
V ještě jiném provedení poskytuje předložený vynález způsob vyvolání agonistického účinku u receptoru GLP-1 u pacienta, který to vyžaduje, který spočívá v tom, že uvedenému pacientu podá účinné množství analogu GLP-1 vzorce I, která je zde výše definována nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nemoci vybrané ze skupiny obsahující diabetes typu I, diabetes typu Π, obezitu, glukagonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické poruchy, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu, neurodegenerativní nemoci, selhání ledvin, městnání srdeční selhání, nefrotický syndrom, cirhóza, plicní otok, vysoký tlak a poruchy s očekávaným snížením příjmu potravy, u jedinců kteří to vyžadují, který spočívá vtom, že jedinci je podáno účinné množství analogu GLP-1 vzorce I, který zde byl výše definován nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný 25 způsob právě uvedené metody je takový, kdy je léčen diabetes typu I nebo diabetes typu Π.
Peptid tohoto vynálezu je zde označován formátem (Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2 se substituovanými aminokyselinami z přirozené sekvence, umístěnými v první soustavě závorek (např. A5c8 pro Ala8 vhGLP-1). Zkratka GLP-1 znamená glukagonu podobný peptid-1, hGLP-1 30 znamená lidský glukagonu podobný peptid-1. Čísla umístěná v závorce označují počet aminokyselin přítomných v peptidu (např. hGLP-l(7-36) znamená aminokyseliny 7 až 36 ze sekvence peptidu lidského GLP-1). Sekvence hGLP-l(7-36) je uvedena v Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, str. 333 až 342. Označení „NH2“ v hGLP-1 (7-36)NH2 znamená, že Ckonec peptidu je ukončen amidovou skupinou. hGLP-l(7-36) znamená, že C-konec je volná 35 aminokyselina. Zbytky na pozicích 37 a 38 v hGLP-l(7-38) jsou Gly respektive Arg.
Plné názvy jiných zkratek, které jsou zde použity, jsou následující: Aib pro kyselinu a-aminoizomáselnou, Boc pro t-butyloxykarbonyl, HF pro fluorovodík, Fm pro formyl, Xan pro xanthyl, Bzl pro benzyl, Tos pro tosyl, DPN pro 2,4-dinitrofenyl, DMF pro dimethylformamid, DCM pro 40 dichlormethan, HBTU pro hexafluorofosfát 2-(lH-benztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronia,
DIEA pro diizopropylethylamin, HOAc pro kyselinu octovou, TFA pro kyselinu trifluoroctovou, 2CIZ pro 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2BrZ pro 2-brombenzyIoxykarbonyl, OcHex pro Ocyklohexyl, Fmoc pro 9-fluorenylmethoxykarbonyl, HOBt pro N-hydroxybenztriazol a PAM pryskyřice pro 4-hydroxymethylfenylacetamidomethyl pryskyřici.
Detailní popis
Peptid tohoto vynálezu může být připraven pomocí standardní syntézy peptidů na pevné fázi. Viz Steward, J. M., a kol. Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2. vyd., 1984). Například 50 alkylové skupiny, např. (Ci-C30)alkyl, mohou být připojeny pomocí redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. (Ci-C3o)hydroxalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, kde volná hydroxylová skupina je chráněna t-butylesterem. Acylové skupiny, např.
COE1, mohou být připojeny spojením volné kyseliny, např. E!COOH, k volné aminoskupině Ν'koncové aminokyseliny tak, že je smíchána kompletní pryskyřice se 3 molámími ekvivalenty jak 55 volné kyseliny, tak diizopropylkarboxydiimidu v methylenchloridu po dobu 1 hodiny. Pokud
-2CZ 294029 B6 volná kyselina obsahuje volnou hydroxylovou skupinu, např. kyselina p-hydroxyfenylpropionová, potom by připojení mělo být provedeno s dalšími třemi molámími ekvivalenty HOBT.
Pokud R1 je NH-X2-CH2-CONH2 (tj. Z°=CONH2), potom syntéza peptidů začíná pomocí BocHN-X2-CH2-COOH, která je připojena k MBHA pryskyřici. Pokud R1 je NH-Xr-CHrCOOH (tj. Z°=COOH), potom syntéza peptidů začíná pomocí Boc-HN-Xr-CH2-COOH, která je připojena k PAM pryskyřici. Pro tento určitý krok jsou používány 4 molámí ekvivalenty BocHN-X2-COOH, HBTU a Hobt a 10 molámích ekvivalentů DIEA. Doba potřebná k připojení je asi 8 hodin.
Chráněná aminokyselina, kyselina l-(terc-butoxykarbonyl-amino)-l-cyklohexan karboxylová, byla syntetizována následujícím způsobem. 19,1 gramu (0,133 mol) kyseliny 1-amino-lcyklohexankarboxylové (Acros Organics, Fisher Scientifíc, Pittburgh, PA) bylo rozpuštěno ve 200 ml dioanu a 100 ml vody. K tomu bylo přidáno 67 ml 2 N NaOH. Roztok byl ochlazen v lázni vody sledem. K tomuto roztoku bylo přidáno 32,0 g (0,147 molu) di-terc-butyldikarbonátu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl za sníženého tlaku odstraněn dioxan. Ke zbývajícímu vodnému roztoku bylo přidáno 200 ml octanu ethylnatého. Směs byla ochlazena v lázni vody s ledem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na asi 3 pomocí přidání 4NHC1. Organická vrstva byla oddělena. Vodní vrstva byla extrahována octanem ethylnatým (1x100 ml). Dvě organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou (2x150 ml), sušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a za sníženého tlaku koncentrovány do suchého stavu. Výtěžek byl rekrystalován ze směsi octan ethylnatý/hexany. Bylo získáno 9,2 g čistého produktu. Výtěžek byl 29%.
Boc-A5c-OH byla syntetizována analogickým způsobem jako Boc-A6c-OH. Ostatní chráněné Acc aminokyseliny mohou být připraveny analogickým způsobem osobou s běžnou zkušeností v oboru podle popisů, uvedených v předloženém patentu.
Při syntéze analogu GLP-1, který je předmětem tohoto vynálezu, který obsahuje Aib, jsou doby pohřebné pro připojení tohoto zbytku a zbytků, které je bezprostředně následují, 2 hodiny.
Hydroxyalkylové skupiny, např. (Ci-C30)hydroxyalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, kde volná hydroxylová skupina je chráněna t-butylesterem. Acylové skupiny, např. COX1, mohou být připojeny spojením volné kyseliny, např. X'COOH, k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny tak, že je smíchána komplexní pryskyřice se 3 molámími ekvivalenty jak volné kyseliny, tak diizopropylkarboxydiimidu v methylenchloridu po dobu 1 hodiny. Pokud volná kyselina obsahuje volnou hydroxylovou skupinu, např. kyselina phydroxyfenylpropionová, potom by připojení mělo být provedeno s dalšími třemi molámími ekvivalenty HOBT.
U sloučeniny, která je předmětem tohoto vynálezu, může být následujícím postupem testována její schopnost vázat se na GLP-1.
Buněčná kultura;
Buňky RIN 5F pocházející z krysího inzulinomu (ATCC-# CRL-2058, Americká sbírka typových kultur, Manassas, VA), exprimující GLP-1 receptor, byly kultivovány v Eaglově médiu modifikovaném podle Dulbecca (DMEM), obsahujícím 10 % fetálního telecího séra a udržovány při 37 °C ve vlhké atmosféře o složení 5 % CO2/95 % vzduch.
Vazba radioaktivně značeného ligandu
Membrány pro studia vazby radioaktivně značeného ligandu byly připraveny homogenizací buněk RIN ve 20 ml ledového 50 mM Tris-HCl pomocí zařízení Brinkman Polytron (Westbury, NY) (nastavení 6,15 s). Homogenáty byly 2x promyty centrifugací (39 000 g/10 min) a konečné
-3CZ 294029 B6
Sedimenty byly resuspendovány v 50 mM Tris-HCl, obsahujícím 2,5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml bacitracinu (Sigma Chemical, St. Louis, MO) a 0,1% BSA. Pro testování byly alikvoty (0,4 ml) inkubovány s 0,05 nM (125I)GLP-l(7-36) (~2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) buď s, anebo bez 0,05 ml neznačených kompletujících testovaných peptidů. Po inkubaci 100 min 5 (25 °C) byl vázaný (125I)GLP-l(7-36) oddělen od volného rychlou filtrací přes filtry GF/S (Brandel, Gaithersburg, MD), které byly předem nasáknuty v 0,5% polyethyleniminu. Filtry byly potom 3x promyty 5 ml alikvoty ledového 50 mM Tris-HCl a vázaná radioaktivita, zachycená na filtrech, byla změřena spektrometrií gama (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specifická vazba byla definována jako celkový vázaný (125I)GLP-l(7-36) mínus ten, který je vázaný v přítomnosti 10 1000 nM GLP-l(7-36) (Bachem, Torrence, CA).
Peptid, který je předmětem tohoto vynálezu, může být poskytnut ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují mimo jiné takové, které jsou vytvořeny s organickými kyselinami (např. kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, 15 kyselina jablečná, kyselina askorbová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina pamoová), s organickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná) a s polymemími kyselinami (např. tanin, karboxymethylcelulóza, kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová nebo kopolymery kyselin polymléčná-glykolová). Typický způsob pro přípravu soli peptidu, který je předmě20 tem tohoto vynálezu, je v oboru dobře známý a může být proveden standardními metodami výměny solí. Tedy TFA sůl peptidu, který je předmětem tohoto vynálezu (TFA sůl je výsledkem purifikace peptidu pomocí preparativní HPLC, eluování pomocí pufrů obsahujících TFA) může být převedena na sůl jinou, jako je třeba octan tím, že je peptid rozpuštěn v malém množství vodného roztoku 0,25 N kyseliny octové. Výsledný roztok je nanesen na semipreparativní HPLC 25 sloupec (Zorbax, 300 SB, C-8). Sloupec je vymýván (1) roztokem 0,1 N octanu amonného ve vodě po dobu 0,5 hodiny, (2) roztokem 0,25 N octanu amonného ve vodě po dobu 0,5 hodiny a (3) lineárním gradientem (20% až 100% roztok B po dobu více než 30 minut) při rychlosti průtoku 4 ml/minutu (roztok A je 0,25 N kyselina octová ve vodě; roztok B je 0,25 N kyselina octová ve směsi acetonitril/voda, 80:20). Frakce obsahující peptid jsou odebírány a vysušeny do 30 suchého stavu pomocí lyofílizace.
Jak je dobře známo odborníkům v oboru, známá a potenciální použití GLP-1 jsou různá a rozmanitá (viz Todd J.F. a kol., Clinical Science, 1998, 95, str. 325 až 329; a Todd J.F. a kol., European Joumal of Clinical Investigation, 1997, 27, str. 533 až 536). Tedy podání sloučeniny, která je 35 předmětem tohoto vynálezu za účelem vyvolání, může mít tytéž účinky a použití jako samotný
GLP-1. Tato různá použití GLP-1 mohou být shrnuta následovně jako léčení: diabetů typul, diabetů typull, obezity, glukagonomů, vylučovacích potíží u dýchacích cest, metabolických poruch, artritidy, osteoporózy, nemocí centrálního nervového systému, restenózy, neurodegenerativních nemocí, selhání ledvin, městnavého srdečního selhání, nefrotického syndromu, cirhózy, 40 plicního otoku, vysokého tlaku a poruch s očekávaným snížením příjmu potravy. Analog, který je předmětem tohoto vynálezu, který vyvolává agonistický efekt u jedince, může být použit pro léčená následujících poruch: hypoglykémie a syndromu špatného vstřebávání, spojeného s chirurgickým odnětím části žaludku a operacemi tenkého střeva.
Předložený vynález tedy ve svém rámci zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svoji aktivní složku analog GLP-1 ve spojem s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dávka aktivní složky v prostředcích, které jsou předmětem tohoto vynálezu, může být různá; je však nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. 50 Vybraná dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podávání a na době trvání léčby. Obecně účinná dávka pro aktivity, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je v rozsahu lxl0~7 až 200 mg/kg/den, výhodně lxlO-4 až 100 mg/kg/den, která může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do mnoha dávek.
Sloučenina, která je předmětem tohoto vynálezu, může být podávána orálně, parenterálně (např. intramuskulámí, intraperitoneální, intravenózní nebo podkožní injekcí, nebo pomocí implantátu), nazálně, vaginálně, rektálně, pod jazyk nebo místními způsoby podávání a mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými nosiči tak, aby poskytly dávkové formy vhodné pro každý způsob podávání.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnuje kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je aktivní složka smíšena alespoň s jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jako v běžné praxi, další sloučeniny, jiné než taková inertní ředidla, např. lubrikační činidla jako je stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrační činidla. Tablety a pilulky mohou být dále připraveny s enterickým povlakem.
Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, tinktuiy obsahující inertní ředidla, obecně v oboru používaná, jako je např. voda. Vedle takových inertních ředidel mohou také prostředky zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovači činidla, emulgační a suspenzní činidla a sladidla, činidla dodávající chuť a vůni.
Prostředky pro parenterální podávání, které jsou předmětem tohoto vynálezu, zahrnují sterilní vodné a nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo nosičů jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a organické estery, které je možno podávat injekčně, jako je ethylester kyseliny olejové. Takové dávkové formy mohou také obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační, zvlhčovači, emulgační a disperzní činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachycující bakterie, přidáním sterilizačního činidla do prostředků, ozářením prostředků nebo zahřátím prostředků. Mohou být také vyrobeny ve formě sterilního pevného prostředku, který může být bezprostředně před použitím rozpuštěn ve sterilní vodě nebo v nějakém jiném sterilním injekčním médiu.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou s výhodou čípky, které mohou vedle aktivní složky obsahovat excipienty, jako jsou kakaové máslo nebo vosk na čípky.
Prostředky pro nazální podávání nebo pro podávání pod jazyk jsou také připravovány se standardními excipienty, které jsou v oboru dobře známé.
Dále může být sloučenina, která je předmětem tohoto vynálezu, podávána pomocí prostředků pro trvalé uvolňování, jako jsou ty, které jsou popsány v následujících patentech a patentových přihláškách. Patent US 5 672 659 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a polyester. Patent US 5 595 760 popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo vgelové formě. Patentová přihláška US 08/929 363, podaná 9. září 1997 (zveřejněná např. jako US patent 5 821 221), popisuje polymemí prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a chitosan. Patentová přihláška US 08/740 778, podaná 1. listopadu 1996 (zveřejněná např. jako US patent 5 916 883), popisuje prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo a cyklodextrin. Patentová přihláška US 09/015 394, podaná 29. ledna 1998 (zveřejněná např. jako WO 99/38 536), popisuje absorbovatelné prostředky pro trvalé uvolňování, které obsahují biologicky aktivní činidlo. Patentová přihláška US 09/121 653, podaná 23. července 1998 (zveřejněná např. jako WO 00/04 916), popisuje způsob přípravy mikročástic, obsahujících terapeutické činidlo jako je peptid, procesem typu olej ve vodě. Patentová přihláška US 09/131 472, podaná 10. srpna 1998 (zveřejněná např. jako WO 00/09 166), popisuje komplexy obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a fosforylovaný polymer. Patentová přihláška US 09/184 412, podaná 2. listopadu 1998 (zveřejněná např. jako WO 00/25 826), popisuje obsahující terapeutické činidlo jako je peptid a polymer obsahující nepolymerizovatelný lakton. Obsahy předchozích patentů a patentových přihlášek jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Pokud není definováno jinak, všechny zde používané technické a vědecké termíny mají tentýž význam, jak je obyčejně chápán osobami s běžnou zkušeností v oboru, do něhož tento vynález spadá. Také všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde zmíněné, jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Následující příklad popisuje syntetické metody pro přípravu peptidu, který je předmětem tohoto vynálezu, tyto metody jsou dobře známy odborníkům. Odborníkům v oboru jsou také známy jiné metody. Příklad je poskytnut pro účely ilustrace a není míněn tak, aby v jakémkoli směru omezoval rozsah předloženého vynálezu.
Βοο-βΑΙα-ΟΗ, Boc-D-Arg(Tos)-OH a Boc-D-Asp(OcHex) byly zakoupeny od Nova Biochem, San Diego, Kalifornie. Boc-Aun-OH byl zakoupen od Bachem, King of Prussia, PA. Boc-Ava-OH a Boc-Ado-OH byly zakoupeny od Chem-Implex, Intemational, Wood Dále, IL. Boc-Nal-OH byl zakoupen od Synthetech, lne. Albany, OR.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1: (Aib8'35)hGLP-l(7-36)NH2
Jmenovaný peptid byl syntetizován na syntetizátoru peptidů Applied Biosystems (Foster City, CA), model 450A, kteiý byl modifikován tak, aby prováděl zrychlenou syntézu peptidů metodou Boc na pevné fázi. Viz Schnolzer a kol., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Byla použita 4-methylbenzhydrylaminová (MBHA) pryskyřice (Penisula, Belmont, CA) se substitucí 0,91 mmol/g. Byly použity Boc aminokyseliny (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem, LaJolla, CA) s následujícím chráněním postranních skupin: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(BzI)-OH, BocSer(BzI)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH a Boc-Trp(Fm)OH. Syntéza byla provedena v množství 0,20 mmol. Skupiny Boc byly odstraněny působením 100% TFA po dobu 2x1 minuta. Boc aminokyseliny (2,5 mmol) byly předem aktivovány pomocí HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1,0 ml) v 4 ml DMF a byly spojeny bez předchozí neutralizace TFA soli komplexu peptid-pryskyřice. Doby připojení byly 5 minut s výjimkou zbytků Boc-Aib-OH a následujících zbytků, Boc-Lys(2CIZ)-OH a Boc-His(DNP)-OH, kde doby připojení byly 2 hodiny.
Po sestavení peptidového řetězce bylo na pryskyřici působeno roztokem 20%merkaptoethanolu/10% DIEA v DMF po dobu 2x30 minut, aby došlo k odstranění skupiny DNP na postranním řetězci His. N-koncová skupina Boc byla potom odstraněna působením 100% TFA po dobu 2x1 minuta. Po neutralizaci komplexu peptid-pryskyřice pomocí 10% DIEA v DMF (lxl min) byla formylová skupina na postranním řetězci Trp odstraněna působením roztoku 15% ethanolamin/15 % voda/70%DMF po dobu 2x30 minut. Komplex peptid-pryskyřice byl promyt sDMF a DCM a sušen za sníženého tlaku. Závěrečné odštěpení bylo provedeno mícháním komplexu peptid-pryskyřice v 10 ml HF obsahující 1 ml anizolu a dithiothreitol (24 mg) při 0 °C po dobu 75 minut. HF byla odstraněna probubláváním dusíkem. Zbytek byl promyt éterem (6x10 ml) a extrahován 4N HOAc (6x10 ml).
Peptidová směs ve vodném extraktu byla purifikována pomocí preparativní vysokotlaké kapalné chromatografie reverzní fáze (HPLC) za použití sloupce VYDAC® Ci8 pro reverzní fázi (Nést Group, Southborough, MA). Sloupec byl promýván lineárním gradientem (20 až 50 % roztoku B po dobu 105 minut) průtokovou rychlostí 10 ml/min (roztok A = voda obsahující 0,1% TFA; roztok B = acetonitril obsahující 0,1% FTA). Byly odebírány frakce a kontrolovány na analytické HPLC. Ty frakce, které obsahovaly čistý produkt byly spojeny a vysušeny pomocí lyofilizace.
-6CZ 294029 B6
Claims (4)
- bylo získání 135 mg bílé pevné látky. Na základě analytické HPLC byla stanovena 98,6% čistota. Analýzou pomocí hmotového spektrometru (MS(ES))S byla stanovena molekulová hmotnost 3339,7 (v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3339,7).PATENTOVÉ NÁROKY1. Analog GLP-1, který je (Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Analog GLP-1 podle nároku 1 k vyvolání agonistického účinku receptoru GLP-1.
- 3. Analog GLP-1 podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující diabetes typu I, diabetes typu Π, obezitu, glukagonom, vylučovací potíže u dýchacích cest, metabolické potíže, artritidu, osteoporózu, nemoci centrálního nervového systému, restenózu a neurodegenerativní nemoci.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje analog GLP-1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 a dále farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředicí látku.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20660198A | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| US11125598P | 1998-12-07 | 1998-12-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011748A3 CZ20011748A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ294029B6 true CZ294029B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=26808753
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004573A CZ295768B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| CZ20011748A CZ294029B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analog GLP-1, jeho použití a farmaceutický prostředek jej obsahující |
| CZ20031289A CZ295044B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| CZ2004591A CZ295890B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou pozici 8 a D-arginin na pozici 36, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| CZ2004592A CZ295891B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, substituované na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| CZ2004572A CZ295889B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající arginin na pozicích 26 a 34, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004573A CZ295768B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající beta-alanin na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031289A CZ295044B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| CZ2004591A CZ295890B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou pozici 8 a D-arginin na pozici 36, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| CZ2004592A CZ295891B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, substituované na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| CZ2004572A CZ295889B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogy GLP-1, mající arginin na pozicích 26 a 34, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6903186B1 (cs) |
| EP (2) | EP1137667B1 (cs) |
| JP (5) | JP3702181B2 (cs) |
| KR (3) | KR100511855B1 (cs) |
| CN (2) | CN100540566C (cs) |
| AT (1) | ATE282635T1 (cs) |
| AU (1) | AU762012B2 (cs) |
| BR (1) | BR9915961A (cs) |
| CA (1) | CA2353574C (cs) |
| CZ (6) | CZ295768B6 (cs) |
| DE (1) | DE69922043T2 (cs) |
| ES (1) | ES2230912T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0104574A3 (cs) |
| IL (2) | IL143346A0 (cs) |
| NO (2) | NO319128B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ511931A (cs) |
| PL (1) | PL202367B1 (cs) |
| PT (1) | PT1137667E (cs) |
| RU (2) | RU2214418C2 (cs) |
| SG (1) | SG125915A1 (cs) |
| TW (6) | TW200302229A (cs) |
| WO (1) | WO2000034331A2 (cs) |
Families Citing this family (169)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2230912T3 (es) * | 1998-12-07 | 2005-05-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Analogo de glp-1. |
| CN100334109C (zh) | 1998-12-07 | 2007-08-29 | 研究及应用科学协会股份有限公司 | 胰高血糖素样肽－1的类似物 |
| CA2417100A1 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
| US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| JP5161412B2 (ja) | 2000-09-18 | 2013-03-13 | サノス・バイオサイエンス・アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１及びｇｌｐ−２ペプチドの使用方法 |
| US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
| CA2430934C (en) | 2000-12-01 | 2011-06-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas |
| GB0100196D0 (en) * | 2001-01-04 | 2001-02-14 | Anmat Technology Ltd | Peptides |
| ATE408414T1 (de) * | 2001-07-31 | 2008-10-15 | Us Gov Health & Human Serv | Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen |
| HUP0700151A2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-05-29 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7332819B2 (en) * | 2002-01-09 | 2008-02-19 | Micron Technology, Inc. | Stacked die in die BGA package |
| CA2500021A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Theratechnologies Inc. | Modified glp-1 peptides with increased biological potency |
| EP1559724A4 (en) * | 2002-10-11 | 2006-02-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | GLP-1 DERIVATIVES AND TRANSMUCOSAL ABSORPTION PREPARATIONS THEREOF |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| CN1750842A (zh) * | 2003-02-19 | 2006-03-22 | 研究及应用科学协会股份有限公司 | Glp－1的类似物 |
| WO2004087910A1 (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | National Institute Of Agrobiological Sciences | 組換えタンパク質が高生産された植物貯蔵器官の生産方法及び新規組換えタンパク質 |
| DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| ES2380437T3 (es) | 2003-06-03 | 2012-05-11 | Novo Nordisk A/S | Composiciones farmacéuticas de péptido GLP-1 estabilizadas |
| CN1812808B (zh) | 2003-06-03 | 2012-07-04 | 诺沃挪第克公司 | 稳定化的药物肽组合物 |
| US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ES2393335T3 (es) | 2003-12-16 | 2012-12-20 | Ipsen Pharma | Análogos de GLP-1 |
| US7521527B2 (en) * | 2003-12-16 | 2009-04-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | GLP-1 pharmaceutical compositions |
| AU2004298424A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel GLP-1 compounds |
| CA2552526A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Theratechnologies Inc. | Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| CN101010339B (zh) * | 2004-07-02 | 2011-11-09 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途 |
| DE102004043153B4 (de) * | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
| US8030273B2 (en) | 2004-10-07 | 2011-10-04 | Novo Nordisk A/S | Protracted exendin-4 compounds |
| US7893017B2 (en) | 2004-10-07 | 2011-02-22 | Novo Nordisk A/S | Protracted GLP-1 compounds |
| JP5185624B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2013-04-17 | ドマンティス リミテッド | 血清アルブミンおよびｇｌｐ−１またはｐｙｙを標的とする二重特異性抗体 |
| WO2006074051A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Diakine Therapeutics, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| TWI362392B (en) * | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| BRPI0608516A2 (pt) | 2005-03-18 | 2010-11-16 | Novo Nordisk As | análogo de glp-1, método para aumentar o tempo de ação em um paciente de um análogo de glp-1, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| US20070004616A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Roland Cherif-Cheikh | GLP-1 pharmaceutical compositions |
| KR20080028981A (ko) * | 2005-06-30 | 2008-04-02 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | Ｇｌｐ-1 약학 조성물 |
| CA2628241C (en) | 2005-11-07 | 2016-02-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
| US8288339B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-10-16 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
| MX2008014870A (es) | 2006-05-30 | 2009-02-12 | Intarcia Therapeutics Inc | Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas. |
| ES2341588T3 (es) * | 2006-06-23 | 2010-06-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sintesis de peptidos insulinotropicos. |
| GB0612669D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ Leeds | Biomarkers for preeclampsia |
| JP2010500300A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | サノフィ−アベンティス | アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 |
| EP3421031A1 (en) | 2006-08-09 | 2019-01-02 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| CN101511364B (zh) | 2006-09-07 | 2012-08-15 | 奈科明有限责任公司 | 用于糖尿病的治疗组合 |
| NZ578126A (en) * | 2006-12-29 | 2012-05-25 | Ipsen Pharma Sas | Phamaceutical compostions comprising Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog |
| KR101247665B1 (ko) * | 2006-12-29 | 2013-04-02 | 입센 파마 에스.에이.에스 | Ｇｌｐ―１ 약학 조성물 |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| KR20090119876A (ko) | 2007-02-15 | 2009-11-20 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질 |
| MX2009011123A (es) | 2007-04-23 | 2009-11-02 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos. |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JP2010538049A (ja) | 2007-09-05 | 2010-12-09 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 切断型ｇｌｐ−１誘導体及びその治療的使用 |
| US20100261637A1 (en) | 2007-09-05 | 2010-10-14 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
| EP2679597A1 (en) | 2007-09-05 | 2014-01-01 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
| WO2009035540A2 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of exendin-4 and exendin-3 |
| JP5473925B2 (ja) | 2007-10-27 | 2014-04-16 | コーデン ファーマ コロラド インコーポレイテッド | 固相および溶液相の組み合わせ技法を使用するインスリン分泌性ペプチドの合成 |
| EP2214691B1 (en) | 2007-10-30 | 2015-09-30 | Indiana University Research and Technology Corporation | Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| CA2707132A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| PE20100056A1 (es) * | 2008-06-17 | 2010-01-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon como agonistas gip |
| CL2009001424A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptido tipo glucagon; dimero que comprende dos de dichos peptidos; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar diabetes o inducir perdida de peso. |
| EP2926825A1 (en) | 2008-06-27 | 2015-10-07 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| BRPI0917000A2 (pt) | 2008-08-06 | 2016-02-16 | Novo Nordisk Healthcare Ag | proteínas conjugadas com eficácia in vivo prolongada |
| KR20110043686A (ko) * | 2008-08-07 | 2011-04-27 | 입센 파마 에스.에이.에스 | 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드의 유사체 |
| KR20130133104A (ko) * | 2008-08-07 | 2013-12-05 | 입센 파마 에스.에이.에스 | 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드 유사체 |
| BRPI0917580A2 (pt) * | 2008-08-07 | 2016-10-11 | Ipsen Pharma Sas | composto, composição farmacêutica, métodos para elicitar um efeito agonista e antagonista de um receptor de gip, para tratar condições ou doenças mediadas por ligação de receptor de gip, para tratar diabetes, para tratar distúrbios relacionados com diabete, para tratar ou previnir causas secundárias de diabete para tratar obesidade, e para estimular secreção de insulina, e, uso de um análogo de peptídeo |
| PL2320923T3 (pl) * | 2008-08-07 | 2015-06-30 | Ipsen Pharma Sas | Skrócone analogi peptydu insulinotropowego zależnego od glukozy |
| TW201012829A (en) * | 2008-09-22 | 2010-04-01 | Ipsen Mfg Ireland Ltd | Process for the synthesis of (Aib8,35)hGLP-1(7-36)-NH2 |
| ES2502218T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-10-03 | Zealand Pharma A/S | Análogos de glucagón |
| CN102282166B (zh) | 2008-12-15 | 2015-04-01 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
| EA020537B1 (ru) | 2008-12-15 | 2014-11-28 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
| US8642540B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-02-04 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| CN102325539A (zh) | 2008-12-19 | 2012-01-18 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药 |
| CA2747309C (en) | 2008-12-23 | 2023-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Structured testing method for diagnostic or therapy support of a patient with a chronic disease and devices thereof |
| US20100183876A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-22 | Hell Andre | Process for the Preparation of a Peptide Powder Form |
| RU2539797C2 (ru) | 2009-01-22 | 2015-01-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Производное гормона роста человека с повышенной стабильностью к протеолитическому разрушению, способ получения такого производного, его применение, способ лечения и фармацевтическая композиция |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| SG175411A1 (en) * | 2009-05-01 | 2011-12-29 | Hoffmann La Roche | Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques |
| PE20120914A1 (es) | 2009-06-16 | 2012-08-22 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Compuestos glucagon activo de receptor de gip |
| EA022816B1 (ru) | 2009-07-13 | 2016-03-31 | Зилэнд Фарма А/С | Ацилированные аналоги глюкагона |
| CN105963710A (zh) | 2009-08-06 | 2016-09-28 | 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 | 具有延长的体内功效的生长激素 |
| PT2470552E (pt) | 2009-08-26 | 2014-01-30 | Sanofi Sa | Novos hidratos de fluoroglicósido heteroaromáticos cristalinos, fármacos compreendendo estes compostos e sua utilização |
| NZ598686A (en) | 2009-09-28 | 2014-05-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| WO2011048614A2 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Cadila Healthcare Limited | Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist |
| SI2525834T1 (sl) | 2010-01-22 | 2019-10-30 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Rastni hormoni s podaljšano in vivo učinkovitostjo |
| EP2525833A2 (en) | 2010-01-22 | 2012-11-28 | Novo Nordisk Health Care AG | Stable growth hormone compounds |
| IN2012DN06437A (cs) | 2010-01-27 | 2015-10-09 | Univ Indiana Res & Tech Corp | |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| JP5827218B2 (ja) | 2010-04-30 | 2015-12-02 | 株式会社三和化学研究所 | 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質 |
| WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| US20110313131A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-22 | Christelle Carl | Reversed phase hplc purification of a glp-1 analogue |
| AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| WO2011160633A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| RS56998B1 (sr) | 2010-12-16 | 2018-05-31 | Novo Nordisk As | Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline |
| PH12013501215A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-11-18 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| CA2832811A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
| AU2012273365A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-01-16 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| HRP20170890T1 (hr) | 2011-06-22 | 2017-09-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Suagonisti glukagonskog/glp-1 receptora |
| KR20140053991A (ko) | 2011-07-18 | 2014-05-08 | 아츠 바이올로직스 에이/에스 | 장기간 작용하는 황체 형성 호르몬 (ｌｈ) 화합물 |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| HUE042757T2 (hu) | 2012-03-22 | 2019-07-29 | Novo Nordisk As | Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk |
| HUE062740T2 (hu) | 2012-03-22 | 2023-12-28 | Novo Nordisk As | GLP-1 peptidek készítményei és elõállításuk |
| EA028665B1 (ru) | 2012-05-03 | 2017-12-29 | Зилэнд Фарма А/С | Соединения - двойные агонисты gip-glp-1 и способы |
| WO2013170636A1 (zh) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 |
| EP2863895B1 (en) | 2012-06-20 | 2021-04-14 | Novo Nordisk A/S | Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent |
| KR101848303B1 (ko) | 2012-07-10 | 2018-04-13 | 삼성전자주식회사 | 전력 전송을 제어하기 위한 방법 및 이를 위한 전력 송신기 |
| JP6224586B2 (ja) | 2012-07-10 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
| EP2875043B1 (en) | 2012-07-23 | 2016-12-21 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| EP2911655A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival |
| WO2014077801A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Ipsen Pharma S.A.S. | Purification process for preparing highly pure taspoglutide |
| CN104936610A (zh) | 2012-11-13 | 2015-09-23 | 益普生制药股份有限公司 | Glp-1类似物的纯化方法 |
| CN105120887A (zh) | 2013-04-05 | 2015-12-02 | 诺和诺德保健股份有限公司 | 生长激素化合物制剂 |
| MX369259B (es) | 2013-05-02 | 2019-11-04 | Novo Nordisk As | Dosificacion oral de compuestos peptido similar al glaucon-1 (glp-1). |
| US9738697B2 (en) | 2013-06-23 | 2017-08-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Alpha/beta-polypeptide analogs of glucagon-like peptide-1 |
| CN103536907B (zh) * | 2013-07-18 | 2015-10-21 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 利拉鲁肽在骨质疏松治疗药物中的应用 |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| AU2014336098B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Acylated glucagon analogues |
| WO2015067715A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
| EP3077008B1 (en) | 2013-12-06 | 2023-10-04 | Jie Han | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
| EP3415526A1 (en) * | 2013-12-13 | 2018-12-19 | MedImmune Limited | Protease resistant peptides |
| WO2015155151A1 (en) | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 compounds |
| PL3189072T3 (pl) | 2014-09-05 | 2019-04-30 | Univ Copenhagen | Analogi peptydowe gip |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| EP3212218B1 (en) | 2014-10-29 | 2021-06-30 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| ES2805743T3 (es) | 2015-03-24 | 2021-02-15 | Inst Nat Sante Rech Med | Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes |
| US10336802B2 (en) | 2015-04-16 | 2019-07-02 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogue |
| AU2016270984B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-25 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| CN106554409B (zh) * | 2015-09-30 | 2020-04-07 | 天津药物研究院有限公司 | 一种长效胰高血糖素样肽-1类似物及其应用 |
| JP7077237B2 (ja) | 2016-05-16 | 2022-05-30 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | グルカゴン受容体選択的ポリペプチド及びその使用方法 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
| CA3064510A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | University Of Copenhagen | Long-acting gip peptide analogues |
| HUE063787T2 (hu) | 2018-02-02 | 2024-01-28 | Novo Nordisk As | Egy GLP-1 agonistát, egy N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) kaprilsav sót és egy síkosítóanyagot tartalmazó szilárd készítmények |
| MY205468A (en) * | 2018-03-23 | 2024-10-22 | Carmot Therapeutics Inc | Modulators of g-protein coupled receptors |
| UA128210C2 (uk) | 2018-04-05 | 2024-05-08 | Сан Фармасьютікал Індастріз Лімітед | Аналог glp-1 |
| WO2019200594A1 (zh) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
| CN113195524A (zh) | 2018-10-11 | 2021-07-30 | 因塔西亚治疗公司 | 人类胰淀素类似物多肽和使用方法 |
| CN109400695B (zh) | 2018-10-31 | 2020-06-30 | 中南大学湘雅医院 | 一种多肽的修饰方法及应用 |
| US12297250B2 (en) | 2018-12-03 | 2025-05-13 | Antag Therapeutics Aps | Modified GIP peptide analogues |
| WO2022157747A2 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Mylan Ireland Limited | Pharmaceutical peptide compositions and methods of preparation thereof |
| AU2022272251A1 (en) | 2021-05-13 | 2023-11-16 | Carmot Therapeutics Inc. | Modulators of g-protein coupled receptors |
| CN115850438B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-05-12 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种长效glp-1衍生物 |
| EP4593864A1 (en) | 2022-09-28 | 2025-08-06 | Zealand Pharma A/S | Methods for treating obesity |
| WO2024123812A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Shattuck Labs, Inc. | Fusion proteins for the treatment of cardiometabolic diseases |
| CN119569847A (zh) * | 2024-12-03 | 2025-03-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | Glp-1变体及其应用 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1539498A (en) | 1925-05-26 | And fifteen | ||
| WO1987006941A1 (en) | 1986-05-05 | 1987-11-19 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| JP3262329B2 (ja) * | 1990-01-24 | 2002-03-04 | アイ． バックレイ，ダグラス | 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ |
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| PL176007B1 (pl) * | 1992-06-15 | 1999-03-31 | Scios Inc | Nowe pochodne polipeptydu GLP-1 |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| CN1099416A (zh) * | 1993-08-21 | 1995-03-01 | 孙玉昆 | 异白氨酸28-胰高血糖素类多肽-i的基因工程生产工艺 |
| EP0658568A1 (en) | 1993-12-09 | 1995-06-21 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5574008A (en) * | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| CA2243718A1 (en) | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Eli Lilly And Company | Diabetes therapy |
| US5994500A (en) | 1996-07-19 | 1999-11-30 | 1149336 Ontario Inc. | Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides |
| HU227021B1 (en) * | 1996-08-30 | 2010-05-28 | Novo Nordisk As | Glp-1 derivatives |
| US6458924B2 (en) * | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| UA65549C2 (uk) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| AU5549998A (en) * | 1997-01-24 | 1998-08-18 | Novo Nordisk A/S | Synthetic leader peptide sequences |
| US5981488A (en) | 1997-03-31 | 1999-11-09 | Eli Lillly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| JP2002508162A (ja) | 1998-02-27 | 2002-03-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｎ末端を短縮したｇｌｐ−１誘導体 |
| FR2777283B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6720407B1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| CN100334109C (zh) | 1998-12-07 | 2007-08-29 | 研究及应用科学协会股份有限公司 | 胰高血糖素样肽－1的类似物 |
| ES2230912T3 (es) * | 1998-12-07 | 2005-05-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Analogo de glp-1. |
| WO2001035988A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
| CN114612953B (zh) | 2020-12-09 | 2025-09-26 | 佳能株式会社 | 对象识别模型的训练方法及装置 |
-
1999
- 1999-12-07 ES ES99963437T patent/ES2230912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 NZ NZ511931A patent/NZ511931A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CZ CZ2004573A patent/CZ295768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 JP JP2000586773A patent/JP3702181B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 KR KR10-2004-7006354A patent/KR100511855B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 AT AT99963437T patent/ATE282635T1/de active
- 1999-12-07 BR BR9915961-9A patent/BR9915961A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CN CNB998141879A patent/CN100540566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 DE DE69922043T patent/DE69922043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CN CNA031367127A patent/CN1495198A/zh active Pending
- 1999-12-07 CZ CZ20011748A patent/CZ294029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 RU RU2001118855/04A patent/RU2214418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CA CA2353574A patent/CA2353574C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 CZ CZ20031289A patent/CZ295044B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 AU AU19736/00A patent/AU762012B2/en not_active Ceased
- 1999-12-07 SG SG200303507A patent/SG125915A1/en unknown
- 1999-12-07 RU RU2003112447/04A patent/RU2288232C9/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 US US09/857,636 patent/US6903186B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 CZ CZ2004591A patent/CZ295890B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 NZ NZ527241A patent/NZ527241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 EP EP99963437A patent/EP1137667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 PL PL349468A patent/PL202367B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CZ CZ2004592A patent/CZ295891B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 IL IL14334699A patent/IL143346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 HU HU0104574A patent/HUP0104574A3/hu unknown
- 1999-12-07 PT PT99963437T patent/PT1137667E/pt unknown
- 1999-12-07 WO PCT/EP1999/009660 patent/WO2000034331A2/en active Application Filing
- 1999-12-07 CZ CZ2004572A patent/CZ295889B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR1020057006251A patent/KR20050037004A/ko not_active Ceased
- 1999-12-07 EP EP10179671A patent/EP2322545A1/en not_active Ceased
- 1999-12-07 KR KR10-2001-7007113A patent/KR100452417B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-06 TW TW092107636A patent/TW200302229A/zh unknown
- 2000-03-06 TW TW099107267A patent/TWI352599B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW093113053A patent/TWI255271B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW088121401A patent/TW593338B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW094146510A patent/TWI327150B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW096103880A patent/TWI327069B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-06 NO NO20012786A patent/NO319128B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-09 NO NO20032093A patent/NO20032093D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-28 US US10/629,261 patent/US7268213B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-31 JP JP2003283316A patent/JP3934092B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-16 JP JP2004363831A patent/JP4620444B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-06 US US11/145,782 patent/US7235628B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-27 JP JP2005374822A patent/JP4386887B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-20 US US11/781,096 patent/US8138305B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 JP JP2007191581A patent/JP2008001710A/ja active Pending
- 2007-10-30 US US11/929,013 patent/US7977455B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-05 IL IL187907A patent/IL187907A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294029B6 (cs) | Analog GLP-1, jeho použití a farmaceutický prostředek jej obsahující | |
| EP1137666B9 (en) | Glp-1 analogues | |
| EP1594529B1 (en) | Analogues of glp-1 | |
| EP1359159A2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| HK1037196B (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1083762B (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1057901A (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1154870A (en) | Analogues of glp-1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131207 |