EA020005B1 - Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида - Google Patents

Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида Download PDF

Info

Publication number
EA020005B1
EA020005B1 EA201170303A EA201170303A EA020005B1 EA 020005 B1 EA020005 B1 EA 020005B1 EA 201170303 A EA201170303 A EA 201170303A EA 201170303 A EA201170303 A EA 201170303A EA 020005 B1 EA020005 B1 EA 020005B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
succinimide
suk
res
hc1p
compound according
Prior art date
Application number
EA201170303A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170303A1 (ru
Inventor
Чжэн Синь Дун
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of EA201170303A1 publication Critical patent/EA201170303A1/ru
Publication of EA020005B1 publication Critical patent/EA020005B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/645—Secretins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Представлена новая серия аналогов соединений глюкозазависимого инсулинотропного пептида, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов рецептора GIP для лечения опосредованных рецептором GIP состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.

Description

Данное изобретение относится к области новых аналогов соединений глюкозазависимого инсулинотропного пептида (С1Р), фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и к применению указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов рецептора О1Р для лечения состояний, опосредованных рецептором ОГР, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Уровень техники
Глюкозазависимый инсулинотропный пептид (О1Р, также известный как желудочный ингибиторный полипептид; последовательность (8ЕО ГО N0: 1) представляет собой пептид, состоящий из 42 остатков пептида, секретируемый энтероэндокринными К-клетками тонкого кишечника в кровоток в ответ на пероральный прием питательных веществ. ОГР ингибирует секрецию желудочной кислоты и, как было показано, является мощным стимулятором секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы после перорального приема глюкозы (инкретиновый эффект) (Сгси1хГс1й1. с1 а1., 1979, Э1аЬеГо1од1а, 16:75-85).
Выделение инсулина, индуцированное приемом глюкозы и других питательных веществ, происходит благодаря гормональным и нервным факторам (СгеШ/ГеНР с1 а1., 1985, О1аЬс(о1од1а, 28: 565-573). Несколько желудочно-кишечных регуляторных пептидов предполагались в качестве инкретинов, и среди таких кандидатов только О1Р и глюкагоноподобный пептид-1 (ОЬР-1) выглядят соответствующими требованиям для того, чтобы рассматриваться как физиологические стимуляторы выделения инсулина после приема пищи (№иск, с1 а1., 1989, 1. Сйи. ЕпйоппоР МеГаЬ., 69: 654-662). Было показано, что комбинированные эффекты О1Р и ОЬР-1 достаточны для того, чтобы объяснить полный инкретиновый эффект энтероинсулярной оси (Бейтаии, Н.С, еГ а1., 1989, БЕВ8 Ьей., 252: 109-112).
Как известно специалистам в данной области техники, известные и потенциально возможные применения О1Р разнообразны и многочисленны. Таким образом, введение соединений по данному изобретению в целях получения агонистического эффекта может иметь те же эффекты, что и применение самого ОГР. Эти разнообразные применения ОГР могут быть суммированы следующим образом: лечение заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа (У18Ьо11, Т., 2004, Паи. Мей. Ви11., 51: 364-70), резистентности к инсулину (\У0 2005/082928), ожирения (Огееи, Β.Ό., еГ а1., 2004, СиттеиГ Рйаттасеийса1 Пеади, 10: 3651-3662), метаболических нарушений (ОаиЙ, V. А., еГ а1, 2003, Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттии., 308: 207-213), заболеваний центральной нервной системы, нейродегенеративных заболеваний, острой сердечной недостаточности, гипогликемии и нарушений, при которых желательно уменьшение потребления пищи и снижение веса тела. В островках поджелудочной железы ОГР не только резко усиливает секрецию инсулина, но также стимулирует продукцию инсулина путем усиления транскрипции и трансляции проинсулина (^аид, еГ а1., 1996, Мо1. Се11. Еийосииок, 116: 81-87) и усиления роста и выживаемости β-клеток поджелудочной железы (Тгитрег, еГ а1., 2003, П1аЬеГек, 52: 741-750). В дополнение к эффектам на поджелудочную железу, усиливающим секрецию инсулина, ОГР также имеет непосредственные эффекты на ткани, являющиеся мишенями инсулина, снижающие уровень глюкозы в плазме: усиление захвата глюкозы жировой тканью (Еске1 еГ а1., 1979, П1аЬеГек, 28: 1141-1142) и мышцам (0'НагГе еГ а1., 1998, 1. Еи4осгшо1., 156: 237-243) и ингибирование продукции глюкозы в печени (Е1аЫ Ό., еГ а1., 1986, Саи. 1. РЬу8ю1. РйагтасоЬ 65: А18).
Кроме того, антагонист рецептора ОГР по данному изобретению ингибирует, блокирует или уменьшает абсорбцию глюкозы из кишечника животного. В соответствии с этим наблюдением терапевтические композиции, содержащие антагонисты ОГР, могут быть применены на пациентах с инсулиннезависимым сахарным диабетом для улучшения переносимости глюкозы при пероральном приеме млекопитающими, таких как человек, для предупреждения, замедления или уменьшения ожирения путем ингибирования, блокирования или уменьшения абсорбции глюкозы из кишечника млекопитающего.
Применение немодифицированного ОГР в качестве терапевтического средства, однако, ограничено коротким временем его полужизни ш у1уо, составляющим около 2 мин (8а14 аий Мий, 1970, 8с1еисе, 169: 1217-1218). В сыворотке оба инкретина, ОГР и ОЬР-1, подвергаются деградации дипептидилпептидазой IV (ЭРРШ). Улучшение устойчивости ОГР к протеолизу не только поддерживает активность ОГР и его рецептора, но и, что более существенно, предупреждает формирование фрагментов ОГР, некоторые из которых действуют как антагонисты рецептора ОГР (Оаи1Г, еГ а1., 2002, 1. ЕпйосппоЬ 175: 525-533). Модификации, о которых сообщалось, что они включают защиту Ν-конца ОГР от протеолиза с помощью ЭРРШ путем модификации тирозина на Ν-конце (0'НагГе еГ а1., 2002, 01аЬе1о1од1а, 45: 1281-1291), мутации аланина в положении 2 (Шике, еГ а1., 2002, П1аЬеГек, 51: 656-661), мутации глютаминовой кислоты в положении 3 (Оаи1Г, еГ а1., 2003, Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттии., 308: 207-213) и мутации аланина в положении 13 (Оаи1Г, еГ а1., 2003, Се11 Вю1. ГиГетаГюиаГ, 27:41-46).
Нижеследующие патентные заявки приведены в связи с эффектами аналогов ОГР на функцию различных органов, являющихся их мишенями, и их потенциальным применением в качестве терапевтических средств.
Публикация РСТ \У0 00/58360 описывает пептидильные аналоги ОГР, которые стимулируют выделение инсулина. В частности, данная заявка описывает специфические пептидильные аналоги, содержа
- 1 020005 щие по меньшей мере 15 аминокислотных остатков на Ν-конце С1Р(1-42), например, аналог С1Р, содержащий только одну аминокислотную замену или модификацию в положениях 1, 2 и 3, такой как [Рго3] С1Р(1-42).
Публикация РСТ \νϋ 98/24464 описывает антагонист С1Р, состоящий, по существу, из полипептида, содержащего 24 аминокислоты, соответствующих положениям 7-30 последовательности С1Р, способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и способ улучшения переносимости глюкозы у пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Публикация РСТ νθ 03/082898 описывает С-концевые усеченные фрагменты и Ν-концевые модифицированные аналоги С1Р, также как и различные аналоги С1Р с ослабленной пептидной связью и изменениями аминокислот вблизи от специфического сайта, по которому происходит расщепление под действием ЭРР1У. Эта заявка также описывает аналоги с различными линкерами между потенциальными местами связывания рецептора С1Р.
Предполагается, что соединения по этой патентной заявке полезны в лечении состояний, опосредованных рецептором С1Р, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Существует потребность в улучшенных аналогах СГР, которые стабильны в фармацевтической форме и имеют длительное время полужизни в плазме ίη νίνο вследствие уменьшения подверженности протеолизу и уменьшения выведения при поддержании аффинности связывания с рецептором С1Р, вызывающего агонистический или антагонистический эффекты. Далее среди прочих терапевтических эффектов соединений по данному изобретению, как это проиллюстрировано в данном документе, более строгий контроль уровня глюкозы в крови может предупредить отдаленные диабетические осложнения, представляя, таким образом, улучшение качества жизни пациентов.
Сущность изобретения
Один из аспектов данного изобретения относится к вариантам пептида С1Р следующей формулы (I): (К2К3) -Туг-А1а-С1и-А4-А5-А6-А7-Аа-Аэ-А10-АП-А12-А13-А14-А15-А16Α17-Α18-Α19-Α20-Α21-Α22-Α23-Α24-Α2^Α26-Α27-Α28-Α29-Α30-Α31-Α32-Α33-Α34-Α35а36-а37-а38-а39-а40-а41-а42-а43-к1, где А4 представляет собой С1у, Асс, А1Ь или β-Α1α;
А5 представляет собой ТЬг, Асс, А1Ь или Бег;
А6 представляет собой РЬе, Асс, АЬ, Ас, СЬа, 1Να1, 2Να1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, (X4, X5, X6, X7, X8) РЬе или Тгр;
А7 представляет собой 11е, АЬи, Асс, АЬ, А1а, СЬа, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или Уа1;
А8 представляет собой Бег, АЬ или ТЬг;
А9 представляет собой Акр, А1Ь или С1и;
А10 представляет собой Туг, Асс, СЬа, 1Ла1, 2Ла1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе или (X4, X5, X6, X7, X8) РЬе;
А11 представляет собой Бег, Асс, А1Ь, Л1е или ТЬг;
А12 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, СЬа, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или Уа1;
А13 представляет собой А1а, Асс, АЬ, в-А1а, Э-А1а, С1у или Бег;
А14 представляет собой Ме!, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, СЬа, 11е, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или Уа1;
А15 представляет собой Акр, АЬ или С1и;
А16 представляет собой Ьук, Атр, Арс, Агд, ЬАгд, Огп, ΗΝ-0Η((0Η2)η-Ν(Κ4Κ5))-0(Ο), Сук (сукцинимид-Малкил), ЬСук (сукцинимид-Л-алкил), Реп (сукцинимид-Л-алкил), Сук (сукцинимид-Л-(СН2)х-С(О)ЛН-(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-М-(СН2)х-С(О)-ЛН-(СН2)у-СН3), Реп (сукцинимид-Л-(СН2)х-С(О)-ЛН(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-М-(СН2)к-ЛН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук (сукцинимид-М-(СН2)к-ЛН-С(О)(СН2)ГСН3) или Реп (сукцинимид-М-(СН2)к-ЛН-С(О)-(СН2)1-СН3);
А17 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, СЬа, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или Уа1;
А18 представляет собой Н1к, Атр, Агд, 2-Ра1, 3-Ра1 или 4-Ра1, РЬе или Туг;
А19 представляет собой Сш, А1Ь или Акп;
А20 представляет собой Сш, А1Ь или Акп;
А21 представляет собой Акр, АЬ или С1и;
А22 представляет собой РЬе, Асс, АЬ, Ас, СЬа, 1Ла1, 2Ла1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, (X4, X5, X6, X7, X8) РЬе или Тгр;
А23 представляет собой Уа1, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, СЬа, 11е, Ьеи, Л1е или Т1е;
А24 представляет собой Акп, АЬ или Сш;
А25 представляет собой Тгр, Асс, АЬ, 1Ла1, 2Ла1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе или (X4, X5, X6, X7, X8) РЬе;
А26 представляет собой Ьеи, Асс, А1Ь, СЬа, 11е, Ме, РЬе, (X4, X5, X6, X7, X8) РЬе или Т1е;
А27 представляет собой Ьеи, Асс, А1Ь, СЬа, 11е, Ме, РЬе, (X4, X5, X8, X7, X8) РЬе или Т1е;
А28 представляет собой А1а, АЬ, или Асс;
А29 представляет собой Сш, А1Ь, Акп или отсутствует;
А30 представляет собой Ьук, Атр, Арс, Агд, ЬАгд, Огп, НМ-СН((СН2)п-Л(К4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-Л-алкил), ЬСук (сукцинимид-Л-алкил), Реп (сукцинимид-Л-алкил), Сук (сукцинимид-Л-(СН2)х-С(О)
- 2 020005
ИН-(СН2)-СНз), ЬСук (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СНз), Реп (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук (сукцинимид-Ы-(СН2)8-ХН-С(О)(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)-(Сн2)1-Сн3) или отсутствует;
А31 представляет собой С1у, Асе, А1Ь, β-Α1α, НЫ-СН((СН2)п-Н(К4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-Νалкил), ЬСук (сукцинимид-№алкил), Реп (сукцинимид-№алкил), Сук (сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NН(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-№(СН2)х-С(О)^Н-(СН2)у-СН3), Реп (сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NН(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С(О)(СН2)1-СН3), Н1к, Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3) или отсутствует;
А32 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, ЬАгд, Сук, Огп, Н№СН((СН2)п-ЭДД4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-№алкил), ЬСук (сукцинимид-№алкил), Реп (сукцинимид-№алкил), Сук (сукцинимид-№(СН2)хС(О)-NН-(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NН-(СН2)у-СН3), Реп (сукцинимид-№(СН2)хС(О)-NН-(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-№(СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СН2)к-NНС(О)-(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А33 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, ЬАгд, Сук, Огп, Н№СН((СН2)п^(К4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-№алкил), ЬСук (сукцинимид-№алкил), Реп (сукцинимид-№алкил), Сук (сукцинимид-№(СН2)хС(О)-NН-(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NН- (СН2)у-СН3), Реп (сукцинимид-№(СН2)хС(О)-NН-(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-№(СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СН2)к-NНС(О)-(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А34 представляет собой Акп, А1Ь, Οίπ. 8ет, Н№СН((СН2)п^(К4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-Νалкил), ЬСук (сукцинимид-№алкил), Реп (сукцинимид-№алкил), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-№(СН2)х-С(О)^Н-(СН2)у-СН3), Реп (сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NН(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С (О)-(СН2)1-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СН2)к-NН-С(О)(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-№(СН2)к^Н-С (О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А35 представляет собой Акр, АЬ, С1и, Н№СН((СН2)п-^К4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-№алкил), ЬСук (сукцинимид-№алкил), Реп (сукцинимид-№алкил), Сук (сукцинимид-Ν- (СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)уСН3), ЬСук (сукцинимид-№(СН2)х-С(О)^Н-(СН2)у-СН3), Реп (сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ЛН-(СН2)уСН3), Сук (сукцинимид-№(СН2)к-ПН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук (сукцинимид-№(СН2)к-ЛН-С(О)-(СН2)г СН3), Реп (сукцинимид-№(СН2)к-ЛН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А36 представляет собой Тгр, Асе, АЬ, Ша1, 2Ш, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе, (X4, X5, X6, X7, X8) РЬе, ΗΝСН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук (сукцинимид-Ы-алкил), Реп (сукцинимид-Νалкил), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)уСН3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)3-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3) или отсутствует;
А37 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, ЬАгд, Огп, ΗΝ-ΟΗ^Η^-Ν^Κ5)^^), Сук (сукцинимид-И-алкил), ЬСук (сукцинимид-М-алкил), Реп (сукцинимид-И-алкил), Сук (сукцинимид-И-(СН2)х-С(О)ИН-(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(Сн2)1-Сн3) или отсутствует;
А38 представляет собой Н1к, Атр, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе, Туг, ΗN-СΗ((СΗ2)п-N(Κ4Κ5))-С(О), Сук (сукцинимид-Н-алкил), ЬСук (сукцинимид-Н-алкил), Реп (сукцинимид-Н-алкил), Сук (сукцинимид-Ν(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ьСук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), Реп (сукцинимид-Ν(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3), ЬСук (сукцинимид-Ν(СН2)к-КН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3) или отсутствует;
А39 представляет собой Акп, АЬ, С1п, ΗN-СΗ((СΗ2)п-N(Κ4Κ5))-С(О), Сук (сукцинимид-Н-алкил), ЬСук (сукцинимид-М-алкил), Реп (сукцинимид-М-алкил), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)уСН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)уСН3), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1СН3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3) или отсутствует;
А40 представляет собой 11е, Аее, АЬ, 8ет, ТЬг, ΗN-СΗ((СΗ2)п-N(Κ4Κ5))-С(О), Сук (сукцинимид-Νалкил), ЬСук (сукцинимид-К-алкил), Реп (сукцинимид-К-алкил), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2),-СΗ3) или отсутствует;
А41 представляет собой ТЬг, А1Ь, Аее, Акп, С1п, ΗN-СΗ((СΗ2)п-N(Κ4Κ5))-С(О), Сук (сукцинимид-Νалкил), ЬСук (сукцинимид-N-алкил), Реп (сукцинимид-N-алкил), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(О)-(СΗ2)1-СΗ3) или отсутствует;
А42 представляет собой С1п, Аее, А1Ь, Акп, ΗN-СΗ((СΗ2)п-N(Κ4Κ5))-С(О), Сук (сукцинимид-Νалкил), ЬСук (сукцинимид-N-алкил), Реп (сукцинимид-N-алкил), Сук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ-(СΗ2)у-СΗ3), Реп (сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(О)-NΗ
- 3 020005 (СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук (сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)(СН2)|-СН3). Реп (сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А43 представляет собой Асс, Або, А1Ь, А1а, Акп, Акр, Сук, 61и, Н1к, РЬе, Т1п. Тгр, НЫ-СН((СН2)пЫ(К4К5))-С(О), Сук (сукцинимид-Ы-алкил), ЬСук (сукцинимид-Ы-алкил), Реп (сукцинимид-Ы-алкил), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), ЬСук (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), Реп (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук (сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп (сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
К1 представляет собой ОН, ЫН2, (С1-С30)алкокси или ЫН-Х2-СН2-20, где X2 представляет собой (С0С30) углеводородный остаток, а Ζ0 представляет собой Н, ОН, СО2Н или СОЫН2;
каждый из К2, К3, К4 и К5, независимо выбранный из группы, состоящей из Н, (С1-С30) алкила, (С1С30) гетероалкила, (С1-С30) ацила, (С2-С30) алкенила, (С2-С30) алкинила, арил (С1-С30) алкила, арил (С1-С30) ацила, замещенного (С1-С30) алкила, замещенного (С1-С30) гетероалкила, замещенного (С1-С30) ацила, замещенного (С2-С30) алкенила, замещенного (С2-С30) алкинила, замещенного арил(С1-С30) алкила и замещенного арил (С1-С30) ацила; в том случае, когда К2 представляет собой (С1-С30) ацил, арил (С1-С30) ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил (С1-С30) ацил, тогда К3 представляет собой Н, (С1С30) алкил, (С1-С30) гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30) алкинил, арил (С1-С30) алкил, замещенный (С1С30) алкил, замещенный (С1-С30) гетероалкил, замещенный (С2-С30)алкенил, замещенный (С2-С30) алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил; также, при условии, когда К4 представляет собой (С1-С30)ацил, арил (С1-С30) ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил (С1-С30) ацил, тогда К5 представляет собой Н, (С1-С30) алкил, (С1-С30) гетероалкил, (С2-С30) алкенил, (С2-С30) алкинил, арил(С1-С30) алкил, замещенный (С1-С30) алкил, замещенный (С1-С30) гетероалкил, замещенный (С2-С30) алкенил, замещенный (С2-С30) алкинил или замещенный арил (С1-С30) алкил;
п представляет собой целое число от 1 до 5 включительно, независимое в каждом случае;
каждый из к, ΐ, х и у независимо в каждом случае представляет собой целое число от 1 до 30 включительно; и каждый из X4, X5, X6, X7 и X8 независимо в каждом случае представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, (С1-10) алкил, замещенный (С1-10) алкил, арил, замещенный арил, ОН, ЫН2, ЫО2 или СЫ.
В набор соединений (А), охватываемый приведенной выше формулой (I), входят те, в которых
А4 представляет собой 61у;
А5 представляет собой ТЬг;
А6 представляет собой РЬе;
А7 представляет собой 11е или А6с;
А8 представляет собой 8ег;
А9 представляет собой Акр;
А10 представляет собой Туг;
А11 представляет собой 8ег, А5с, или А6с;
А12 представляет собой 11е;
А13 представляет собой А1а или А1Ь;
А14 представляет собой Ме!, А5с, А6с или Ы1е;
А15 представляет собой Акр;
А16 представляет собой Ьук;
А17 представляет собой 11е;
А18 представляет собой Н1к;
А19 представляет собой 61п;
А20 представляет собой 61п;
А21 представляет собой Акр;
А22 представляет собой РЬе;
А23 представляет собой Уа1;
А24 представляет собой Акп;
А25 представляет собой Тгр;
А26 представляет собой Ьеи;
А27 представляет собой Ьеи;
А28 представляет собой А1а;
А29 представляет собой 61п;
А30 представляет собой Ьук;
А31 представляет собой 61у, Н1к, Огп(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3) или отсутствует;
А32 представляет собой Ьук, Сук, Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)11-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)15СН3), Огп(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3), Огп(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3) или отсутствует;
А33 представляет собой Ьук, Сук, Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)11-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)15СН3), Огп(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3) или Огп(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3) или отсутствует;
А34 представляет собой Акп или отсутствует;
- 4 020005
А35 представляет собой Акр, Отп(№С(О)-(СН2)12-СН3) или отсутствует;
А36 представляет собой Тгр или отсутствует;
А37 представляет собой Ьук или отсутствует;
А38 представляет собой Ηίκ или отсутствует;
А39 представляет собой Акп или отсутствует;
А40 представляет собой 11е, А5с, А6с или отсутствует;
А41 представляет собой ТБг. А5с, А6с или отсутствует;
А42 представляет собой С1п. Сук(Рки) или отсутствует;
А43 представляет собой Або, А1а, Акп, Акр, Сук, Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)11-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)15-СН3), Нк, Тук(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3), Е\кЛ-С(ОмСН;)-С11;), Оп1Л-С(ОмСН;)-С11;), РЬе, ТБг, Τίρ или отсутствует; и при условии, что по меньшей мере один из А7, А11, А13, А14, А31, А35, А40, А41 и А42 не является аминокислотным остатком в соответствующем положении в природном С1Р.
В набор соединений приведенного выше набора (А) входят те, в которых
А7 представляет собой 11е;
А13 представляет собой А1а или А1Ь;
А14 представляет собой Ме!, А5с, А6с или Ы1е;
А31 представляет собой 61у;
А35 представляет собой Акр и
А42 представляет собой 61и.
В набор соединений приведенного выше набора (А) входят те, в которых
А7 представляет собой А6с;
А11 представляет собой 8ег;
А13 представляет собой А1а;
А14 представляет собой Ме! или Ы1е;
А31 представляет собой 61у или Отп(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3);
А32 представляет собой Ьук;
А33 представляет собой Ьук;
А35 представляет собой Акр или Отп(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3);
А40 представляет собой 11е;
А41 представляет собой ТЬг или А6с;
А42 представляет собой 61и или Сук(Рки) и
А отсутствует.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются
Пример 1:
Пример 2:
Пример 3:
Пример 4:
Пример 5:
Пример 6:
Пример 7:
Пример 8:
Пример 9:
Пример 10
Пример 11
Пример 12
Пример 13
Пример 14
Пример 15
Пример 16
Пример 17
Пример 18
Пример 19
Пример 20
Пример 21
Пример 22
Пример 23
Пример 24
Пример 25
Пример 26
Пример 27
Пример 28 (А5с11Л1)й61Р(1-42)-ОН (8Ер ГО ЫО:4);
(АЬе11’40)Ь61Р(1-42)-ОН (8Ер ΕΌ ЫО:5);
(А5с11, Н1к43)Ь61Р(1-43)-ОН (8Ер ГО ЫО:6);
(А5с11, Аки43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО:7);
(АЬ13, Акр43)Ь61Р(1-43)-ПН2 (8ЕО ГО \О:8);
(АЬ13, Ы1е14, А5с40)Ю1Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО:9);
(АЬ13, А5с40)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ΝΘ:10);
(А5с11, А1а43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕЕ) ГО11);
(АЬ13, №е14, РЬе43)Ю1Р(1-43)-ОН (8ЕЕ) ГО12);
: (А5с11, Тйт43)й61Р(1-43)-ОН (8ЕЕ) ГО13);
: (А6с11Д4’41)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕЕ) ГО14);
: (АЬ13, Ттр43)Ю1Р(1-43)-ОН (8ЕЕ) ГО15);
: (А5с11, Або43)Ю1Р(1-43)-ОН (8ЕЕ) ЕО ^: 16);
: (А6с11,14,40)61Р(1-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ^: 17);
: [А6с7, Сук(Рки)42]Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ^: 18);
: (А6с7’41)Ю1Р(1-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ^:19);
: (А6с7,41, №е14)Ю1Р(1-42)-ОН (8ЕЕ) ГО ^: 20);
: [А6с7, Огп35^-С(О)-(СН2)12-СН3)]Ю1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ^: 21);
: [А6с7, Огп31^-С(О)-(СН2)12-СН3)]Ю1Р(1-42 )-ОН (8ЕО ГО ^: 22);
: (А5с11,14, Н1к43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕЕ) ГО ^: 23);
: (А5с11, №е14, Н1к43)Ю1Р(1-43)-ОН (8ЕЕ) ГО ^: 24);
: [А5с11, Оп13Л-С(ОнСН;Е-С1 Е), Н1к43]Ь61Р (1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 25);
: [А5с11, ОпЕЛ-С(ОнСН;Е-С1 Е), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 26);
: [А5с11, Отп43(№С (О)-(СН2)14-СН3)]Ю1Р (1-43)-ОН (8ЕЕ) ГО ^: 27);
: [А5с11, Сук32(сукцинимид-№(СН2)15-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 28);
: [А5с11, Сук33(сукцинимид-№(СН2)15-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 29);
: [А5с11, Сук43(сукцинимид-^(СН2)15-СН3)]Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 30);
: (А5с11)й6IР(1-30)-NΗ2 (8ЕЕ) ГО ^: 31);
- 5 020005 (А5С11, Η^к31)ЬΟIΡ(1-31)-NΗ2 (8Бр ΙΌ ΝΌ: 32); (А5с11’14)ЬΟIΡ(1-30)-NΗ2 (8ΕΡ) ΙΌ ΝΌ: 33);
(А5с11,41, Сук32)ЬΟIΡ(1-42)-NΗ2 (8ΕΡ) ΙΌ ΝΌ: 34);
(А5с11,41, Сук33)ЬΟIΡ(1-42)-NΗ2 (8ΕΡ) ΙΌ ΝΌ: 35);
(А5с11,41, Сук43)ЬΟIΡ(1-43)-NΗ2 (8ΕΡ) ΙΌ ΝΌ: 36);
[А5С11, Огп;;(\-С(О)-(СН;)· -СН3). №^№№(1-43)^ (8ΕΟ ΙΌ ΝΌ: 37);
[А5С11, Огп;;(\-С(О)-(СН;)· -СН3). №^№№(1-43)^ (8ΕΟ ΙΌ ΝΌ: 38);
[А5С11, ^ук43(N-С(О)-(СΗ2)10-СΗ3)]ЬΟIΡ(1-43)-ОΗ (8ΕΡ) ΕΌ ΝΌ: 39);
[А5С11, Сук32(сукцинимид-№(СН2)п-СН3), №^№№(1-43)^ (8ΕΟ ΙΌ ΝΌ: 40);
[А5С11, Сук33(сукцинимид-^(СН2)11-СН3), №^№№(1-43)^ (8ΕΟ ΙΌ ΝΌ: 41);
[А5С11, Сук43 (сукцинимид-Н-(СН2) П-СН^ЬС^ (1-43)-ОН (8ΕΟ ΙΌ ΝΌ: 42);
[А5С11, ^ук43(N-С(О)-(СΗ2)14-СΗз)]Ь6IΡ(1-43)-ОΗ (8ΕΡ) ΙΌ ΝΌ: 43);
|А5с. От32 (Ы-С(О)-(СН2)14-СН3), 1 Ιι<;|Ιι6ΙΡ (1-43)-ОН (8ΕΟ ΙΌ ΝΌ: 44); и [А5С11, ОпГ(\-С(ОнСЕ) -С1 ΙΑ Шк^ЬбШа^-ОН (8ΕΟΙΌ ΝΌ: 45).
Пример 29 Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33 Пример 34 Пример 35 Пример 36 Пример 37 Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41 Пример 42
В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения соединение по данному изобретению, как это просуммировано выше в данном документе и заявлено в прилагаемой формуле изобретения, может также содержать ковалентно связанный остаток полиэтиленгликоля (ΡΕΟ), где указанный остаток ΡΕΟ связан с соединением через связующий агент Сук (малеимид), ЬСук (малеимид) или Беп (малеимид) с образованием Сук (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ) или Ρеп (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ), где сукцинимид-Ν-ΡΕΟ является линейным или разветвленным, как это определено ниже в данном документе. Такой остаток ΡΕΟ имеет средний молекулярный вес от около 2000 до около 80000 Да, и предпочтительно такой остаток ΡΕΟ выбирают из группы, содержащей 5 кДа (К) ΡΕΟ, 10К ΡΕΟ, 20К ΡΕΟ, 30К ΡΕΟ, 40К ΡΕΟ, 50К ΡΕΟ и 60К ΡΕΟ, с образованием Сук (сукцинимид-Л-5К ΡΕΟ), Сук (сукцинимид-Л-10К ΡΕΟ), Сук (сукцинимид-Л-20К ΡΕΟ), Сук (сукцинимид-Л-30К ΡΕΟ), Сук (сукцинимид-Л-40К ΡΕΟ), Сук (сукцинимид-Л-50К ΡΕΟ), Сук (сукцинимид-Л-60К ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Л-5К ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Л-10К ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Л-20К ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Л-30К ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Л-40К ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Л-50К ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Л-60К ΡΕΟ), Ρеη (сукцинимидΝ-5Ι< ΡΕΟ), Ρеп (сукцинимид-Л-10К ΡΕΟ), Ρеп (сукцинимид-Л-20К ΡΕΟ), Ρеп (сукцинимид-Л-30К ΡΕΟ), Ρеп (сукцинимид-Л-40К ΡΕΟ), Ρеп (сукцинимид-Л-50К ΡΕΟ) или Ρеп (сукцинимид-Л-60К ΡΕΟ).
Полиэтиленгликолирование (ΡΕΟ-илирование) происходит по какому-либо из аминокислотных остатков в положениях 16, 30 и 31-43 и предпочтительно по какому-либо из аминокислотных остатков в положениях 32, 33 и 43, тогда как Сук (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ), ЬСук (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ) или Ρеη (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ) располагаются в любом из таких положений аминокислотных остатков.
Далее вышеприведенная формула (Ι) может быть расширена для обеспечения мест ΡΕΟ-илирования в положениях А44-А47. С-концы таких ΡΕΟ-илированных соединений по данному изобретению могут быть амидированы, например (А5с11’41)ЬΟIΡ(1-42)-NΗ2 (8ΕΟ ΙΌ NО: 68), или они могут оставаться свободными кислотами, например (Α5^' )1ιΟΙΡ(1-42 )-ОН (8ΕΟ ΙΌ NО: 4).
Предпочтительными соединениями таких ΡΕΟ-илированных соединений являются пример 43: [А5с11>41, Сук32(сукцинимид-Л-20К ΡΕΟ^ΟΙΡα^-ΝΥ (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 46); пример 44: [А5с11>41, Сук33(сукцинимид-Л-20К ΡΕΟ^ΟΙΡα^-ΝΥ (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 47); пример 45: [А5с11,41, Сук43 (сукцинимид44-20К ΡΕΟ^Ο^^-Ν^ (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 48); пример 46: [А5с11>41, Сук43 (сукцинимид44-30К ΡΕΟ^ΟΙΡΗ^-ΝΥ (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 49); пример 47: [А5сп, Ме14, (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 50);
пример 48: [А5С11, Ме14, (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 51);
пример 49: [А5сп, Ме14, (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 52);
пример
ЫО:53);
пример
ЫО: 54);
пример ЫО: 55);
пример
20К ΡΕΟ)|1ιΟΙΡ (1-43)-ЫН2 (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 56);
пример 54: [А5сп, \1еД Сук32 (сукцинимид-Л-(СН2)2-С(О)1ЧН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К ΡΕΟ)-^220К ΡΕΟ)|1ιΟΙΡ (1-42)-ЫН2 (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 57);
пример 55: [А5сп, \1еД Сук33 (сукцинимид-Л-(СН2)2-С(О)1ЧН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К ΡΕΟ)-^220К ΡΕΟ^ΟΙΡΗ^^Ν! (8ΕΡ) ΙΌ ЫО: 58);
пример 56: [А5сп, Сук43 (сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)1ЧН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К ΡΕΟ)-СΗ2-20К ΡΕΟ^ΟΙΡΗ^-ΝΥ (8ΕΡ) ΙΌ ЫО:59);
Су843
Сук32
Сук33
50:
51:
52:
(сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)1ЧН-(СН2)3-20К ΡΕ6)]Η6ΙΡ(1-43)-ΝΗ2 (сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)1ЧН-(СН2)3-20К ΡΕ6)]Η6ΙΡ(1-42)-ΝΗ2 (сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)1ЧН-(СН2)3-20К ΡΕΟ^Ο^^-Ν^ [А5С11, Сук43 (сукцинимид-N-(СΗ2)2-С(О)NΗ-(СΗ2)3-20К-ΡΕΟ)]ЬΟIΡ(1-43)-NΗ2 (8ΕΟ ΙΌ [А5С11, Сук32 (сукцинимид-Ν- (СΗ2)2-С(О)NΗ-(СΗ2)3-20К-ΡΕΟ)]ЬΟIΡ(1-42)-NΗ2 (8ΕΟ ΙΌ [А5С11, Сук33 (сукцинимид-N-(СΗ2)2-С(О)NΗ-(СΗ2)3-20К-ΡΕΟ)]ЬΟIΡ(1-42)-NΗ2 (8ΕΟ ΙΌ
53: [А5С11, \1е, Сук43 (сукцинимид-^(СН2)2-С(О)14Н-(СН2)3-О-СН2-СН(20К ΡΕΟ)-^2- 6 020005 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О)ХН-(СН2)3-20К-РЕ6)]й61Р(1-43)-ХН2 (8ЕР)
59: [А5с11,14, Сук43 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О)ХН-(СН2)3-20К-РЕ6)]й61Р(1-42)-ХН2 (8ЕО
60: [А5с11,14, Сук32
61: [А5с11,14, Сук33 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О)ХН-(СН2)3-20К-РЕО)]ЬО1Р(1-42)-ХН2 (8ЕО
62: [А5с11,14, Сук43 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О) ХН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К РЕ6)-СН2-20К )11С1Р(1-42)-ОН (8ЕР) ЕЭ ХО:5);
[А5с11,41, Сук32 (сукцинимид-Х-20К РЕ6)|К61Р(1-42)-\Н; (8ЕР) ГО ХО: 46); [А5с11,41, Сук43 (сукцинимид-К1-20К РЕ6)|Н61Р(1-43)-\Н; (8ЕО ГО ХО: 48); (А5с11, Х1е14, Н1к43)йО1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 24);
[А5с11,41, Сук33 (сукцинимид-Х-20К РЕ6)|Н61Р(1-42)-\Н; (8ЕО ГО ХО: 47); (А5с11Д4)йО1Р(1-30)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 33);
(А5с)11С11Р(1-30)-Х1Е (8ЕО ГО ХО: 31);
[А5с11, Ьук43 (Ы-С(О)-(СН2)10-СН3)]й61Р(1-43)-ОН (8ЕО ЕЭ ХО: 39);
(А5с11,41, С\к)РС1Р(1-42)-ХН; (8ЕО ГО ХО: 34);
(А5с11,41, С\к;;)Н61Р(1-42)-ХН; (8ЕО ГО ХО: 35);
(А1Ь13, Ттр43)Ю1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 15);
пример 57: [А5сп, Сук32 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О)ХН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К РЕО)-СН2-20К
РЕО)]ЬО1Р(1-42)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 60);
пример 58: [А5сп, Сук33 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О)ХН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К РЕО)-СН2-20К
РЕО)]ЬО1Р(1-42)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 61);
пример
ГО ХО: 62);
пример
ГО ХО: 63);
пример
ГО ХО: 64);
пример
РЕ6)]й61Р(1-43)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 65);
пример 63: [А5с11Д4, Сук32 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О) ХН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К РЕО)-СН2-20К РЕ6)]йО1Р(1-42)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 66) и пример 64: [А5с11Д4, Сук33 (сукцинимид-Х-(СН2)2-С(О)ХН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К РЕО)-СН2-20К РЕ6)]й61Р(1-42)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 67).
Еще более предпочтительные соединения формулы I представляют собой пример 3: (А5сп, Н1к43)йО1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО:6);
пример 33: (А5с11>41, Сук43)йО1Р(1-43)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 36);
пример 46: [А5с11>41, Сук43 (сукцинимид-Х-30К РЕО)]Ю1Р(1-43)-ХН2 (8ЕР) ГО ХО: 49);
пример 40: [А5сп, Ьук43 (Х-С(О)-(СН2)14-СН3)]йО1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 43);
пример 1: (А5с11>41) РСИР (1-42)-ОН (8ЕО ГО ХО:4);
пример 4: (А5сп, Акп43)ЬО1Р(1-43)-ОН (8ЕР) ГО ХО:7);
пример 6: (А1Ь13, Х1е14, А5с40)Ю1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ХО:9);
пример 29: (А5сп, Н1к31)йО1Р(1-31)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 32);
пример 20: (А5с11Д4, Н1к43)йО1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 23);
пример 5: (А1Ь13, Акр43)йО1Р(1-43)-ХН2 (8ЕР) ГО ХО:8);
пример 2: (А5с пример 43 пример 45 пример 21 пример 44 пример 30 пример 28 пример 36 пример 31 пример 32 пример 12 пример 9: (А1Ь13, Х1е14, Рйе43)йО1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 12);
пример 8: (А5сп, А1а43)йО1Р(1-43)-ОН (8ЕР) ГО ХО: 11);
пример 7: (А1Ь13, А5с40)Ю1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ХО:10);
или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще более предпочтительные соединения формулы I представляют собой пример 3: (А5сп, Н1к43)йО1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 6);
пример 33: (А5с11>41, Сук43)йО1Р(1-43)-ХН2 (8ЕО ГО ХО: 36);
пример 46: [А5с11>41, Сук43 (сукцинимид-Х-30К РЕО)]Ю1Р(1-43)-ХН2 (8ЕР) ГО ХО: 49) и пример 40: [А5сп, Ьук43 (Х-С О)-(СН2)14-СН3)]ЬО1Р (1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 43);
или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительное соединение формулы I представляет собой пример 3: (А5сп, Н1к43)йО1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ХО: 6) или их фармацевтически приемлемые соли.
Краткое описание чертежа
Чертеж показывает эффекты ίη νίνο соединений по примерам 1-7 и природного С1Р на выделение инсулина у крыс 8ртадие Эа\\'1еу.
Подробное описание изобретения
В изобретении использованы нижеследующие общепринятые сокращения:
АЬи - α-аминомасляная кислота;
Асс - 1-амино-1-цикло(С3-С9)алкил карбоновая кислота;
А3с - 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота;
А4с - 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота;
А5с - 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота;
А6с - 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота;
- 7 020005
Лс1 - 4-амино-4-карбокситетрагидропиран;
Айо - 12-аминододекановая кислота;
А1а или А - аланин;
β-Α1α - β-аланин;
Атр - 4-аминофенилаланин;
Арс - 4-амино-4-карбоксипиперидин;
Агд или В - аргинин;
НАгд - гомоаргинин;
Акп или N - аспарагин;
Акр или Ό - аспарагиновая кислота;
Аип - 11-аминоундекановая кислота;
Ауа - 5-аминовалериановая кислота;
СНа - β-циклогексилаланин;
Сук или С - цистеин;
ЭНр - 3,4-дегидропролин;
От! - 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота;
СаЬа - γ-аминомасляная кислота;
С1п или О - глютамин;
С1и или Е - глютаминовая кислота;
С1у или С - глицин;
Ηίκ или Н - гистидин;
4Нрра - 3-(4-гидроксифенил) пропионовая кислота;
3Нур - 3-гидроксипролин;
4Нур - 4-гидроксипролин;
НРго - гомопролин;
11е или I - изолейцин;
4К!р - 4-кетопролин;
Ьеи или Ь - лейцин;
Ьук или К - лизин;
Ме! или М - метионин;
ΝΒ - норлейцин;
NМе-Τу^ - Ν-метилтирозин;
Ша1 или 1-Ν;·ι1 - β-( 1-нафтил)аланин;
2Nа1 или 2-Ж1 - в-(2-нафтил)аланин;
ΝΒ - норлейцин;
Νν;ι - норвалин;
От - орнитин;
2Ра1 или 2-Ра1 - в-(2-пиридинил) аланин;
3Ра1 или 3-Ра1 - в-(3-пиридинил)аланин;
4Ра1 или 4-Ра1 - в-(4-пиридинил)аланин;
Реп - пеницилламин;
РНе или Е - фенилаланин;
(3.4.5Е)РНе - 3,4,5-трифторфенилаланин;
(2,3,4,5,6)РНе - 2,3,4,5,6-пентафторфенилаланин;
Рго или Р - пролин;
Рки - Ν-пропилсукцинимид;
§ег или δ - серин;
Та/ - в-(4-тиазолил)аланин;
3ТЫ - в-(3-тиенил)аланин;
ТНг или Т- треонин;
ΤΗζ - тиопролин;
Т1с - тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота;
Т1е - трет-лейцин;
Тгр или - триптофан;
Туг или Υ - тирозин;
Уа1 или V - валин.
Определенные иные сокращения, использованные в данном документе, обозначены нижеследующим образом:
Ас!: ацетонитрил;
Вос: трет-бутилоксикарбонил;
ВδΑ: бычий сывороточный альбумин;
- 8 020005
РСМ: дихлорметан;
ΌΙΡΕΆ: диизопропилэтиламин;
ΌΜΡ: диметилформамид;
ΌΤΤ: дитиотреитол;
Ε8Ι: ионизация электрораспылением;
Етое: 9-фторенилметилоксикарбонил;
НВТи: 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфат;
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;
НРЬС: жидкостная хроматография высокого разрешения;
ΙΒΜΧ: изобутилметилксантин;
ЬС-М8: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;
Мй: метилтритил;
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон;
5К РЕС: полиэтиленгликоль, который может включать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и которые являются либо линейными, либо разветвленными, как это определено ниже в данном документе, со средним суммарным молекулярным весом около 5000;
10К РЕС: полиэтиленгликоль, который может включать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и которые являются либо линейными, либо разветвленными, как это определено ниже в данном документе, со средним суммарным молекулярным весом около 10000;
20К РЕС: полиэтиленгликоль, который может включать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и которые являются либо линейными, либо разветвленными, как это определено ниже в данном документе, со средним суммарным молекулярным весом около 20000;
30К РЕС: полиэтиленгликоль, который может включать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и которые являются либо линейными, либо разветвленными, как это определено ниже в данном документе, со средним суммарным молекулярным весом около 30000;
40К РЕС: полиэтиленгликоль, который может включать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и которые являются либо линейными, либо разветвленными, как это определено ниже в данном документе, со средним суммарным молекулярным весом около 40000;
50К РЕС: полиэтиленгликоль, который может включать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и которые являются либо линейными, либо разветвленными, как это определено ниже в данном документе, со средним суммарным молекулярным весом около 50000;
60К РЕС: полиэтиленгликоль, который может включать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и которые являются либо линейными, либо разветвленными, как это определено ниже в данном документе, со средним суммарным молекулярным весом около 60000;
ΐΒιι: трет-бутил;
ΤΙ8: триизопропилсилан;
Тй: тритил;
ТЕЛ: трифторуксусная кислота;
Ζ: бензилоксикарбонил;
Сук (сукцинимид-№алкил) имеет структуру
Сук(Рки) имеет структуру .8
I н
Огп(№С(О)-(СН2)12-СН3) имеет структуру
- 9 020005
Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
н О где х = 1-30, а у = 1-30;
’ЪСук (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
н о где х = 1-30, а у = 1-30;
Реп (сукцинимид-Ы-(СН2)х-С (О)-НН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
где х = 1-30, а у = 1-30;
Сук (сукцинимид-М-(СН2)к-НН-С(О)-(СН2)1-СН3) имеет структуру
где к = 1-30, а 1 = 1-30;
’ЪСук (сукцинимид-М-(СН2)кНН-С(О)-(СН2)1-СН3) имеет структуру
где к = 1-30, а 1 = 1-30;
Реп (сукцинимид-М-(СН2)к-НН-С(О)-(СН2)1-СН3) имеет структуру
- 10 020005
где 8 = 1-30, а 1 = 1-30;
Суз (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ) имеет структуру
О РЕв
11Су8 (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ) имеет структуру
Реп (сукцинимид-Ν-ΡΕΟ) имеет структуру
Суз (сукцинимид-N-(СΗ2)2-С(Ο)NΗ-(СΗ2)3-ΡΕΟ) имеет структуру сн3о
н о
Суз (сукцинимид-N-(СН2)2-С(0)NΗ-(СΗ2)3-0-СΗ2-СΗ(ΡΕ0)-СΗ2-ΡΕ0) имеет структуру
- 11 020005
За исключением Ν-концевой аминокислоты, все сокращения (например, А1а) для аминокислот в данном описании обозначают структуру -ΝΗ-Ο1(Κ')-ΟΘ-, где К и К', каждый независимо друг от друга, представляют собой водород или боковую цепь аминокислоты (например, К = СН3, а К' = Н для А1а), или К и К' могут соединяться, образуя кольцевую систему. Для Ν-концевой аминокислоты сокращения даны для структуры (К2К3)№С1(К')-СО-, где К2 и К3 определены в вышеприведенной формуле (I).
Термин (С1-С30)углеводородный остаток охватывает алкил, алкенил и алкинил, и в случае алкенила и алкинила - это С2-С30. Пептид по данному изобретению также описывается в данном документе в еще одном формате, например (А5с2)й61Р(1-42)-ОН (8ЕЦ ΙΌ N0: 3), с замещенными аминокислотами природной последовательности, помещенными в квадратных скобках (например, А5с2 вместо А1а2 в 11С1Р). Число в круглых скобках относится к числу аминокислот, присутствующих в пептиде (например, 11С1Р(1-42)-ОН (8ЕЦ ΙΌ N0: 1) - это аминокислоты с 1-й до 42-й пептидной последовательности 11С1Р). Обозначение ΝΗ2 в Η6ΙΡ(1-30)-ΝΗ2 (8ЕЦ ΙΌ N0: 2) показывает, что С-конец пептида амидирован; 11С1Р(1-42) (8ЕЦ ΙΌ N0: 1) или 11С1Р(1-42)-0Н (8ЕЦ ΙΌ N0: 1) означает, что С-конец представляет собой свободную кислоту.
С1Р человека (11С1Р) имеет аминокислотную последовательность
Туг-А1а-С1и-С1у-ТНг-РНе-11е-8ет-А5р-Тут-5ег-11е-Л1а-МеГ-А5р-Еу8-11е*Н15-С1п-Сг1п-Азр-Рйе-Уа115 10 15 20
А5П-Тгр-1ли-Ееи-А!а-О1Г1-Еу8-<л]у-Ьу5-Еу5-А8П*А5р-Тгр-Еу5-Н15-А$п41е-Т)1г-С1п. (5ЕЦ Ю N0:1)
30 35 40
Ацил обозначает К-С(0)-, где К представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил.
Алкил обозначает углеводородную группу, содержащую один или более атомов углерода, где множественные атомы углерода, если они наличествуют, соединены одинарными связями. Алкильная углеводородная группа может представлять собой линейную цепь или содержать одну или более ветвей или циклических групп.
Замещенный алкил обозначает алкил, в котором один или более атомов водорода углеводородной группы замещен одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), -ОН, -СН -8Н, АН2, -ЖСН3, -Ы02, -С!-20 алкила, замещенного галогеном, -СЕ3, -0СН3, -0СЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя. Присутствие -(СН2)0-20-СООН приводит к образованию алкилкислоты. Примеры алкилкислот, содержащих или состоящих из -(СН2)0-20-СООН включают 2-норборнан уксусную кислоту, третмасляную кислоту и 3-циклопентил пропионовую кислоту.
Гетероалкил обозначает алкил, в котором один или более атомов углерода в углеводородной группе замещен одной или более нижеследующих групп: амино, амидо, -0-, -8- или карбонил. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома.
Замещенный гетероалкил обозначает гетероалкил, в котором один или более атомов водорода в углеводородной группе замещены одним или более заместителей, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СН -8Н, -ЫН2, -ЖСН, -Ы02, -С!-20 алкил, замещенный галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -0СЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Алкенил обозначает углеводородную группу из двух или более атомов углерода, в которой присутствует одна или более двойная связь между атомами углерода. Алкениловая углеводородная группа может иметь линейную цепь или содержать одну или более ветвей и циклических групп.
Замещенный алкенил обозначает алкенил, в котором один или более атомов водорода замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена,-ОН, -СN, -8Н, -NΗ2, -ЖСН, -Ы02, -С1_2о алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -0СЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Арил обозначает ароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним кольцом, имеющим сопряженную ρί-электронную систему, содержащую до трех сопряженных или со
- 12 020005 единенных кольцевых систем. Арил включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы. Предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Предпочтительные атомы для гетероциклического арила - это один или более [атом] серы, кислорода и(или) азота. Примеры арила включают пентил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2-имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбраны из группы, состоящей из -С1-20 алкила, -С1-20 алкокси, галогена, -ОН, -ΟΝ,-8Η, -ΝΗ2, ΝΟ2, -С1-20 алкила, замещенного галогенами, -СР3, -ОСР3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Алкиларил обозначает алкил, присоединенный к арилу.
Синтез.
Пептиды по данному изобретению могут быть получены с помощью обычного твердофазного синтеза пептидов. См., например, 81с\\аг1. РМ., е! а1., 1984, 8ойб Рйазе 8уиШе818, йегее Сйет1са1 Со., 26 еб. Если В1 представляет собой ΝΗ-Χ2^Η2νθΝΗ2, т.е. Ζ0 = ΟΟΝ^, синтез пептида начинается с Ртос-ΗΝΧ2-0Η2ν0ΝΗ2, который связан со смолой Вшк ат1бе ΜΒΗΑ. Если В1 представляет собой ΝΗ-Χ2-ΟΗ2ΟΟΟΗ, т.е. Ζ0 = СООН, синтез пептида начинается с Ртοс-ΗN-X2-СΗ2-СΟΟΗ, который связан со смолой ^аид. Для этой конкретной стадии использовали 2 моль-эквивалента Ртοс-ΗN-X2-СΟΟΗ, ΗΒΤυ и ΗΟΒ! и 10 моль-эквивалентов ΌΙΡΕΑ. Время связывания составляло около 8 ч.
При синтезе аналога ΟΙΡ по данному изобретению, содержащего А5с, А6с и(или) А1Ь, время связывания составляет 2 ч для этих остатков и для остатков, следующих непосредственно за ними.
Заместители В2 и В3 в приведенной выше тривиальной формуле могут быть присоединены к свободному амину Ν-концевой аминокислоты А1 стандартными способами, известными в данной области техники. Например, алкильные группы, например (С1-С30)алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например (С1-С30)гидроксиалкил, также могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования, при котором свободная гидроксильная группа защищена трет-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например -Ο(Ο)Χ'\ могут быть присоединены связыванием свободной кислоты, например -Х3СООН, со свободным амином Νконцевой аминокислоты путем смешивания смолы с 3 моль-эквивалентами как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида в метиленхлориде в течение около 1 ч. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например 3-фторо-4-гидроксифенилуксусная кислота, тогда присоединение должно проводиться с дополнительными 3 моль-эквивалентами НОВТ.
Нижеследующие примеры описывают синтетические способы изготовления пептида по данному изобретению, каковые способы известны специалистам в данной области техники. Другие способы также известны специалистам в данной области техники. Примеры представлены с целью иллюстрации и не означают ограничения сферы данного изобретения каким-либо путем.
Пример 15. [А6с7, Су8(Р8и)42]йО1Р(1-42)-ОН.
Твердофазный синтез пептида использовали для сборки пептида с помощью химической микроволновой системы с Ртос на пептидном синтезаторе ЫЬейу Рерббе ЗуЩйем/ег (фирма СЕМ; Мэтьюз, Северная Каролина, США) в диапазоне 0,1 ммоль. Преднагруженная Ртос-С.’у8(Тг1)-\Уапд смола (0,59 ммоль/г; фирма ХоуаЬюсйещ Сан-Диего, Калифорния, США) была использована для генерации Сконцевой кислоты пептида. Смолу (0,17 г) помещали в 50 мл коническую пробирку с 15 мл диметилформамида (ΌΜΡ) и загружали на место для смолы в синтезаторе. Смола затем количественно перемещалась в реакционный сосуд с помощью автоматизированного процесса. Использовали стандартный протокол синтеза Ь1Ьег1у для диапазона синтеза 0,1 ммоль. Этот протокол вовлекает депротектирование Νконцевого остатка Ртос путем первоначальной обработки 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1М Νгидроксибензотриазола (НОВТ) в ЭМР. Первоначальная стадия депротектирования проходила в течение 30 с при микроволновом воздействии (45 Вт, максимальная температура 75°С) и пробулькивании азота (включение на 3 с/выключение на 7 с). Затем реакционный сосуд осушали и проводили вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она продолжалась 3 мин. Затем смолу осушали и тщательно промывали в ЭМР несколько раз. Затем добавляли (2,5 мл, 5 экв.) защищенную аминокислоту Ртос-Тйг(1Вц)-ОН, приготовленную в виде 0,2М маточного раствора в ЭМР, а затем-1,0 мл 0,45М (4,5 экв.) ΗΒΤυ [2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфат] в ЭМР. За этим следовало добавление 0,5 мл 2М (10 экв.) Э1РЕА (диизопропиламин) в ХМР (Νметилпирролидон). Эта стадия соединения проводилась в течение 5 мин в микроволновой системе при микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуре 75°С и такой же скорости пробулькивания азота.
После начальной стадии присоединения реакционный сосуд опустошается, и стадия присоединения повторяется. Цикл 2 начинается подобно тому, как начинался цикл 1. Все аминокислоты вводятся сходным образом, и стратегия двойного связывания применялась для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20, 25-26 и 30-39 содержали процедуру блокирования непосредственно вслед за стадией связывания. Блокирование выполняли путем добавления 7 мл 0,5М уксусного ангидрида, содержащего 0,015М НОВТ в ИМР, вместе с 2 мл раствора 2М Э1РЕА с помощью многостадийного микроволнового протокола: мощность 50 Вт в течение 30 с (максимальная температура 65°С), после чего микроволновая энергия
- 13 020005 отключалась на 30 с, затем второй цикл включения микроволновой энергии на 30 с (50 Вт), в затем снова 30-секундное отключение микроволной энергии. Затем смолу осушали и тщательно отмывали ΌΜΡ. Использовали нижеследующие аминокислоты (фирма Абуапсеб С11ст1се11. Луисвилль, Кентукки, США). Цикл 1: Ршос-Тйг(О1Ви)-ОН; цикл 2: Ртос-Не-ОН; цикл 3: Ртос-Акп(Тп)-ОН; цикл 4: Ртос-Нщ(Тп)-ОН; цикл 5: Ртос-Ьук(Вос)-ОН; цикл 6: Ртос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 7: Ртос-Акр(О1Ви)-ОН; цикл 8: РтосАкп(Тй)-ОН; цикл 9: Ртос-Ьук(Вос)-ОН; цикл 10: Ртос-Ьук (Вос)-ОН; цикл 11: Ртос-С1у-ОН; цикл 12: Ртос-Ьук(Вос)-ОН; цикл 13: Ртос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 14: Ртос-А1а-ОН; цикл 15: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 16: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 17: Ртос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 18: Ртос-Акп(Тг1)-ОН; цикл 19: Ртос-Уа1-ОН; цикл 20: Ртос-Рйе-ОН; цикл 21: Ртос-Акр(О®и)-ОН; цикл 22: Ртос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 23: Ртос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 24: Ртос-Нщ(Тп)-ОН; цикл 25: Ртос-11е-ОН; цикл 26: Ртос-Ьук(Вос)-ОН; цикл 27: Ртос-Акр (ОШи)-ОН; цикл 28: Ртос-Ме1-ОН; цикл 29: Ртос-А1а-ОН; цикл 30: Ртос-11е-ОН; цикл 31: РтосТуг(1Ви)-8ег(рк1Ме, Ме, Рго)-ОН; цикл 32: Ртос-Акр(О1Ви)-ОН; цикл 33: Ртос-8ег(1Ви)-ОН; цикл 34: Ртос-А6с-ОН. цикл 35: Ртос-Рйе-ОН; цикл 36: Ртос-С1у-Тйг(рк1Ме, Ме, Рго)-ОН; цикл 37: РтосС1и(О1Ви)-ОН; цикл 38: Ртос-А1а-ОН и цикл 39: Ртос-Туг(1Ви)-ОН. Протокол связывания для РтосНщ(Тп)-ОН представлял собой несколько модифицированную версию стандартного протокола. Микроволновую энергию отключали на первые 2 мин, после чего включали на 4 мин (20 Вт; максимальная температура 50°С). После того как построение скелета пептида завершалось, использовали стандартную обработку пиперидином для удаления Ν-концевой группы Ртос. Смолу тщательно отмывали ИМР, а затем переносили снова в 50 мл коническую пробирку с использованием ИМР как растворителя для переноса.
Смолу депротектировали и проводили отщепление от нее с помощью обработки 5 мл нижеследующего реагента: 5% Т18, 2% воды, 5% (вес./об.) дитиотреитол (ЭТТ), 88% ТРА, и давали перемешаться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирали в 45 мл холодного безводного этилового эфира. Преципитат осаждали в течение 10 мин при 3500 об/мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантировали, а пептид ресуспендировали в свежем эфире. Обработку эфиром проводили всего 2 раза. После последней отмывки эфиром пептиду позволяли высыхать на воздухе, чтобы удалить остаточный эфир. Осадок пептида ресуспендировали в 8 мл ацетонитрила (Асп), после чего в 8 мл деионизированной воды и давали полностью раствориться. Раствор пептида затем анализировали с помощью масс-спектрометрии. С помощью массового анализа, при котором использовали ионизацию электрораспылением, идентифицировали основной продукт с массой 4970,7 Да, соответствующий линейному продукту. Неочищенный продукт (приблизительно 500 мг) анализировали с помощью НРЬС с использованием колонки 250x4,6 мм С18 (фирма Рйепотепех; Торанс, Калифорния, США) и градиента 2-80% ацетонитрила (0,1% ТРА) в течение 30 мин. Неочищенный пептид затем дериватизовали Ν-пропилмалеимидом (Рта) с получением пропилсукцинимидного (Рки) производного на боковой цепи цистеина. Неочищенный линейный пептид переводили в воду (5 мг/мл) и с помощью карбоната аммония устанавливали рН 6,5. Пять эквивалентов Рта добавляли при постоянном перемешивании в течение 30 с. Реакцию с избытком Рта останавливали с помощью 5 экв. дитиотреитола (ЭТТ). Раствор дериватизированного пептида затем анализировали с помощью массспектрометрии. Массовый анализ идентифицировал основной продукт с массой 5109,7 Да, соответствующий желаемому Рки-дериватизированному продукту. Продукт затем очищали препаративной НРЬС с помощью градиента, сходного с указанным выше. Очищенный продукт анализировали с помощью НРЬС на чистоту (96,60%) и с помощью масс-спектрометрии (5108,9 Да), а затем лиофилизировали. После лиофилизации получали 10,3 мг очищенного продукта, представляющего 2% выход.
Пример 18: [А6с7, Огп35^-С(О)-(СН2)12-СН 3)]йС1Р(1-42)-ОН.
Твердофазный синтез пептида использовали для сборки пептида с помощью химической микроволновой системы с Ртос на пептидном синтезаторе ЫЬейу Рерйбе 8уп1йек1/ег (фирма СЕМ; Мэтьюз, Северная Каролина, США) в диапазоне 0,1 ммоль. Преднагруженная Ртос-Сук(Тг1)-\Уапд смола (0,59 ммоль/г; фирма №уаЬюсйет, Сан-Диего, Калифорния, США) была использована для генерации Сконцевой кислоты пептида. Смолу (0,17 г) помещали в 50 мл коническую пробирку с 15 мл диметилформамида (ЭМЕ) и загружали на место для смолы в синтезаторе. Смолу затем количественно перемещали в реакционный сосуд с помощью автоматизированного процесса. Использовали стандартный протокол синтеза Ь1Ьег1у для диапазона синтеза 0,1 ммоль. Этот протокол вовлекает депротектирование Νконцевого остатка Ртос путем первоначальной обработки 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1М Νгидроксибензотриазола (НОВТ) в ИМР. Первоначальная стадия депротектирования проходила в течение 30 с при микроволновом воздействии (45 Вт, максимальная температура 75°С) и пробулькивании азота (включение на 3 с/выключение на 7 с). Затем реакционный сосуд осушали и проводили вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она продолжалась 3 мин. Затем смолу осушали и тщательно промывали в ИМР несколько раз. Затем добавляли (2,5 мл, 5 экв.) защищенную аминокислоту Ршос-Тйг(1Ви)-ОН, приготовленную в виде 0,2М маточного раствора в ИМР, а затем-1,0 мл 0,45М (4,5 экв.) НВТИ [2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфат] в ИМР. За этим следовало добавление 0,5 мл 2М (10 экв.) Э1РЕА (диизопропилэтиламин) в NΜР (Ν-метилпирролидон). Эта стадия присоединения проводилась в течение 5 мин в микроволновой системе
- 14 020005 при микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуре 15°С и такой же скорости пробулькивания азота.
Вслед за начальной стадией присоединения реакционный сосуд опустошается, и стадия присоединения повторяется. Цикл 2 начинается подобно тому, как начинался цикл 1. Все аминокислоты вводятся сходным образом, и стратегия двойного связывания применялась для всей последовательности. Циклы 13, 19-20, 25-26 и 30-39 содержали процедуру блокирования непосредственно вслед за стадией связывания. Блокирование выполняли путем добавления 7 мл 0,5М уксусного ангидрида, содержащего 0,015М НОВТ в ΝΜΡ, вместе с 2 мл раствора 2М ΌΙΡΕΑ с помощью многостадийного микроволнового протокола: мощность 50 Вт в течение 30 с (максимальная температура 65°С), после чего микроволновая энергия отключалась на 30 с, затем-второй цикл включения микроволновой энергии на 30 с (50 Вт), а затем снова 30-секундное отключение микроволной энергии. Затем смолу осушали и тщательно отмывали ΌΜΡ. Использовали нижеследующие аминокислоты (фирма Айуапсей Скет1еск, Луисвиль, Кентукки, США): цикл 1: Ртос-Ткг(1Ви)-ОН; цикл 2: Ртос-11е-ОН; цикл 3: Ртос-А8п(Тй)-ОН; цикл 4: Ртос-Н18(Тг1)-ОН; цикл 5: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 6: Ртос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 7: Ртос-Огп(Мй)-ОН; цикл 8: РтосА8п(Тй)-ОН; цикл 9: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 10: Ртос-Ьу8 (Вос)-ОН; цикл 11: Ртос-О1у-ОН; цикл 12: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 13: Ртос-61п(Тй)-ОН; цикл 14: Ртос-А1а-ОН; цикл 15: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 16: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 17: Ртос-Тгр (Вос)-ОН; цикл 18: Ртос-А8п(Тй)-ОН; цикл 19: Ртос-Уа1-ОН; цикл 20: РтосФке-ОН; цикл 21: Ртос-А8р (О(Ви)-ОН; цикл 22: Ртос-61п(Тй)-ОН; цикл 23: Ртос-О1п(Тй)-ОН; цикл 24: Ртос-Н18(Тй)-ОН; цикл 25: Ртос-11е-ОН; цикл 26: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 27: Ртос-А8р (ОШи)-ОН; цикл 28: Ртос-Ме1-ОН; цикл 29: Ртос-А1а-ОН; цикл 30: Ртос-11е-ОН; цикл 31: РтосТуг(1Ви)-§ег(р81Ме, Ме, Ρι^^Κ цикл 32: Ртос-А8р (О(Ви)-ОН; цикл 33: Ртос-8ег(1Ви)-ОН; цикл 34: Ртос-А6с-ОН; цикл 35: Ртос^ке-ОН; цикл 36: Ртос-О1у-Ткг(р81Ме, Ме, Ρι^Ό^ цикл 37: Ртос61и(О1Ви)-ОН; цикл 38: Ртос-А1а-ОН и цикл 39: Вос-Туг(1Ви)-ОН. Протокол присоединения РтосН18(Тй)-ОН представлял собой несколько модифицированную версию стандартного протокола. Микроволновую энергию отключали на первые 2 мин, после чего включали на 4 мин (20 Вт; максимальная температура 50°С). После того как построение скелета пептида завершалось, смолу обрабатывали 12 мл 1% трифторуксусной кислоты (ТРА)/5% триизопропилсилана (Т18) в дихлорметане (ЭСМ) в течение 5 мин, при режиме подачи ^-включение на 5 с и отключение на 10 с. Затем смолу осушали и снова обрабатывали 1% ТРА/5% Т18 в растворе ЭСМ в течение 5 мин. Это проделывали всего 7 раз, чтобы эффективно удалить остаток Μΐΐ из боковой цепи орнитина. Смолу тщательно отмывали с помощью ЭСМ несколько раз, а затем обрабатывали с помощью стандартной обработки пиперидином, чтобы нейтрализовать остаточную соль ТРА на δΝ орнитина. Тетрадекановую (миристиновую) кислоту (СН3-(СН2)12СООН; фирма А1йпск 81. Ьош8, МО, США), приготовленную в виде 0,2М раствора в ЭМР, присоединяли к боковой цепи орнитина с помощью стандартного протокола присоединения аминокислоты. Затем смолу тщательно отмывали в ЭМР, после чего переносили снова в 50 мл коническую пробирку, используя ЭМР в качестве растворителя для переноса.
Смолу депротектировали и проводили отщепление от нее с помощью обработки 5 мл нижеследующего реагента: 5% Т18, 2% вода, 5% (вес./об.) дитиотреитол (ЭТТ), 88% ТРА, и позволяли перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирали в 45 мл холодного безводного этилового эфира. Преципитат осаждали в охлаждающей центрифуге в течение 10 мин при 3500 об/мин. Эфир декантировали и пептид ресуспендировали в свежем эфире. Обработку эфиром проводили всего 2 раза. После последней отмывки эфиром пептиду позволяли высушиваться на воздухе для устранения остаточного эфира. Осадок пептида ресуспендировали в 8 мл ацетонитрила (Асп), после чего в 8 мл деионизированной воды и давали ему полностью раствориться. Раствор пептида затем анализировали с помощью масс-спектрометрии. С помощью массового анализа, при котором использовали ионизацию электрораспылением, идентифицировали основной продукт с массой 5205,1 Да, соответствующий линейному продукту. Неочищенный продукт (приблизительно 500 мг) анализировали с помощью ЭТЬС, с использованием колонки 250x4,6 мм С18 (фирма Ρкеηотеηеx; Торанс, Калифорния, США) и градиента 2-80% ацетонитрила (0,1% ТРА) в течение 30 мин. Аналитическая ЭТЬС идентифицировала продукт с 50% частотой. Затем пептид очищали на препаративной ЭТЬС, снабженной колонкой С18, с помощью сходного градиента элюции. Очищенный продукт повторно анализировали с помощью №ЬС до чистоты (97,40%) и масс-спектрометрии (5204,6 Да) и затем лиофилизировали. После лиофилизации получали 6,2 мг очищенного продукта, представляющих выход 1,2%.
ΡΕΟ-илированные соединения ΟΙΡ, описанные в данном документе, могут быть синтезированы, в основном, в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения по примеру 15, с использованием ΡΕΟ-малеимида в качестве исходного материала вместо Ν-пропилмалеимида, использованного в примере 15.
Другие пептиды по данному изобретению могут быть получены работниками с обычным уровнем подготовки в данной области техники с использованием процедур синтеза, аналогичных таковым, описанным в приведенных выше примерах. Физические данные для соединений, примеры которых приведены в данном документе, даны в табл. 1.
- 15 020005
Таблица 1
Номер Примера Мол. вес {ожидаемый) Мол. вес (ΕΞΤ-Μ3) % чистоты (НРЬС)
1 5017,68 5018,1 99, 00
2 5005,63 5006,2 98,00
3 5144,78 5144,4 99, 90
4 5121,75 5121,8 99, 90
5 5111,71 5111,3 99,90
6 4977,55 4977,7 99,00
7 4995,59 4996,1 99,00
8 5078,72 5078,5 97,40
9 5126,74 5126,5 99,90
10 5108,75 5108,6 99, 90
11 5039,71 5039,7 98,00
12 5183,82 5183,7 99,99
13 5204,96 5204,5 99, 99
14 5027,65 5027,6 99,00
15 5109,75 5108,9 96, 60
16 5019,65 5019,3 99,90
17 5001,61 5001,3 99,00
18 5205,00 5204,6 97,40
19 5263,04 5263,3 96,10
20 5124,7 5124,7 99, 9
21 5126,7 5127,3 99, 9
28 3556,0 3556,2 96,7
29 3693,2 3693,8 97,7
30 3536,0 3536,2 99, 9
31 4991,7 4992,2 95, 5
32 4991,7 4992,3 96,2
33 5119,8 5119,8 96, 9
34 5313,1 5313,8 92,2
35 5313, 1 5314,6 82,9
36 5318,1 5320,7 86,5
40 5374,2 5375,0 95,5
41 5369,2 5369,8 90, 6
42 5369,2 5369,5 93,0
43 26201 26202 99,9
44 25453 25457 99, 9
45 26329 26319 99, 9
46 35404 35393 _ 99, 9
Функциональные исследования
А. Исследование связывания рецептора НС1Р 1п Уйго.
Мембраны для исследований связывания рецептора ίη уйго готовили путем гомогенизации клонированных клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор С1Р человека, с помощью гомогенизатора фирмы Вппктап Ро1уйоп (установлен на [позиции] 6, [длительность] - 15 с) в ледяном 50 мМ Тпк-НС1, а затем дважды центрифугировали при 39000 д в течение 10 мин с ресуспендированием в свежем буфере между центрифугированиями. Для исследования аликвоты отмытых препаратов мембран
- 16 020005 инкубировали (100 мин при 25°С с 0,05 нМ [1251]С1Р (приблизительно 2200 Кюри/ммоль) в 50 мМ ТпкНС1, 0,1 мг/мл бацитрацина и 0,1% бычьего сывороточного альбумина (Β8Ά). Заключительный объем для исследования составлял 0,5 мл. Инкубацию завершали быстрым фильтрованием через фильтр СР/С (предварительно смоченный в 0,5% полиэтиленамине) на многоканальном фильтрационном устройстве фирмы Втапйе1. Каждую пробирку и фильтр затем отмывали три раза аликвотами по 5 мл ледяного буфера. Специфическое связывание определяли как общее связывание радиолиганда минус связывание в присутствии 1000 нМ С1Р. Данные о связывании рецептора 11СВР с соединениями, приведенными в качестве примера в данном документе, даны в табл. 2.
В. Исследование времени полужизни [пептида] в плазме человека и крысы.
Пептид С1Р (50 мкл 1 мг/мл) добавляли в 450 мкл плазмы (человека или крысы), кратко перемешивали и инкубировали при 37°С. Отбирали по 50 мкл в различные моменты времени, как, например, через 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 ч, смешивали с 5 мкл муравьиной кислоты и 150 мкл ацетонитрила в микроцентрифужной пробирке, перемешивали и центрифугировали в течение 10 мин при 10000 об/мин (10 К грт). Супернатант переносили в инъекционный флакон и анализировали с помощью жидкостного хроматографа - масс-спектрометра (БС-М8). Система БС-М8 состояла из масс-спектрометра АР14000 с зондом Ε8Ι. Использовали режим положительно заряженного иона и детектирование полным сканированием. Разделение с помощью НРЬС выполняли на колонке Ьипа 3μ С8 (2), 2x30 мм с градиентом от 90% А до 90% В в течение 10 мин при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представлял собой 1% муравьиную кислоту в воде, а буфер В представлял 1% ацетонитрил муравьиной кислоты. Данные о времени полужизни соединений, приведенных в качестве примера в данном документе, в плазме человека и крысы даны в табл. 2.
Таблица 2
Номер Примера Кх(нМ) Плазма человека Х/2 (час) Плазма крысы Т72 (час)
1 0,12 11, 4 2,2
2 0, 62 14,1 2,7
3 0,54 7,0 1,9
4 0,21 7,2 4,1
5 0, 60 5,5 1,3
6 0,23 7,8 1,9
7 5,74 7,0 1,7
8 3,43 7,4 2,3
9 3,15 6,9 1,3
10 3,13 7,9 2,1
11 4,72 13,1 8,6
12 2,76 6,9 2,1
13 31, 64 13,1 18,8
14 1,30 11, 6 4,8
15 30,41 Ν/Α Ν/Α
16 8,79 6,5 1,3
17 26,15 6,3 1,9
18 10,27 7,3 16, 7
19 18,05 6,3 54,6
20 0, 59 7,2 4,9
21 0,72 11,1 2,8
28 0,82 6, 6 2,4
- 17 020005
29 0,44 7,2 7,5
30 0,78 6,2 13,6
31 0,90 26, 6 16,3
32 1,05 11,5 8,8
33 0,51 15,8 6,5
34 5,30 7,5 20,1
35 9,10 9, 5 17,0
36 0,83 14,8 53,3
40 1,25 17,2 19,3
41 41,56 6, 6 22,9
42 26, 43 6,3 28, 3
43 0,70 Ν/Α Ν/Α
44 0,76 Ν/Α Ν/Α
45 0,70 Ν/Α Ν/Α
46 0,69 Ν/Α Ν/Α
С. Определение стимуляции циклического АМФ.
х 105 клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор С1Р человека или клеток инсулиномы ΚΙΝ-5Ε, высаживали в течение ночи на 24-луночные планшеты для культуры клеток (фирма Согшпд 1псогрога1с. Согшпд, ΝΥ, США). Для исследований клетки преинкубировали в 500 мкл сбалансированного солевого раствора Хенкса (фирма 81дта, Сент-Луис, Миссури, США) с 0,55 мМ изобутилметилксантина (ΙΒΜΧ) (фирма 81дта, Сент-Луис, Миссури, США), рН, установленным на 7,3, в течение 10 мин. Затем добавляли СГР или его аналог в концентрации 100 нМ. После 30-минутной инкубации при 37°С планшеты помещали на лед и добавляли 500 мкл ледяного абсолютного этанола, чтобы остановить реакцию. Содержимое лунок собирали и центрифугировали при 2700 д в течение 20 мин при 4°С, чтобы удалить остатки клеток. Уровень цАМФ в супернатантах определяли с помощью радиоиммуноанализа (фирма Νο\ν Епд1апб М.1с1еаг, Бостон, Массачусетс, США).
Ό. Определение секреции инсулина у нормальных крыс ίη νί\Ό.
В качестве объекта эксперимента использовали самцов крыс 8ргадие Оа\\'1еу с весом тела приблизительно в 275-300 г. За день до воздействия под хлоргидратным [наркозом] имплантировали в правое предсердие канюлю через яремную вену. Каждая канюля была заполнена физиологическим раствором со 100 ед./мл гепарина и перетянута. Крыс не кормили приблизительно 18 ч до введения соединения или среды (физиологический раствор/0,25% В8А). В день эксперимента аликвоты соединения размораживали, доводили до комнатной температуры и тщательно перемешивали. Тщательно следили за признаками выпадения соединения из раствора. За 10 мин перед инъекцией соединения/глюкозы 500 мкл образца крови удаляли и заменяли равным объемом гепаринизированного физиологического раствора (10 ед./мл). В момент времени 0 500 мкл крови сливали через канюлю. Затем в канюлю инъецировали или среду, или подходящую дозу соединения и лили туда же глюкозу (1 г/кг) или раствор среды. Наконец, объем в 500 мкл гепаринизированного физиологического раствора (10 ед./мл) использовали, чтобы смыть через канюлю оставшуюся глюкозу. Дополнительные 500 мкл образцы крови брали через 2,5, 5, 10 и 20 мин после введения глюкозы; после каждого из них немедленно болюсом вводили путем внутривенной (ίν) инъекции 500 мкл гепаринизированного физиологического раствора (10 ед./мл) через канюлю. Плазму собирали из образцов крови путем центрифугирования и хранили при -20°С до исследования на содержание инсулина.
Чертеж показывает эффекты ίη νο соединений по примерам 1-7 и природного СШ на выделение инсулина у крыс 8ргадие Оа\\!еу. Численные значения общей секреции инсулина, показанные на чертеже, суммированы в табл. 3.
- 18 020005
Таблица 3
дис
Среда/Среда 33,86
Среда/Глюкоза 90,77
С1Р 114,87
Пример 1 304,92
Пример 2 286,02
Пример 3 269,83
Пример 4 265,11
Пример 5 196,17
Пример 6 180,31
Пример 7 176,90
Эффект ίη νίνο соединения по примеру 20 определяли в отдельном тесте при идентичных условиях эксперимента, как описано выше, а численные значения общей секреции инсулина для соединения по примеру 20 суммированы в табл. 4.
Таблица 4
АИС
Среда/Среда 20,54
Среда/Глюкоза 4,11
Пример 20 149,39
Введение.
Пептиды по данному изобретению могут быть приготовлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, без ограничения, таковые, образованные органическими кислотами (например, уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памовой кислотой), неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой) и полимерными кислотами (например, дубильной кислотой, карбоксиметил целлюлозой, полимолочной, полигликолевой или сополимерами полимолочной-гликолевой кислот). Типичный способ изготовления соли пептида по данному изобретению хорошо известен в данной области техники и может быть выполнен стандартными способами обмена солей. Соответственно, ТЕА соль пептида по данному изобретению (ТЕА соль образуется при очистке пептида с помощью препаративной НРЬС (жидкостной хроматографией высокого разрешения) при элюции с помощью содержащего ТЕА буферного раствора) может быть преобразована в другую соль, такую как уксусная соль, путем растворения пептида в малом количестве водного раствора 0,25н. уксусной кислоты. Образовавшийся раствор наносят на полупрепаративную колонку НРЬС (фирма 2огЬах, 300 §В, С-8). Колонку элюировали с помощью (1) водного раствора 0,1н. ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) водного раствора 0,25н. уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) линейного градиента (20-100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор А представляет собой водный раствор 0,25н. уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25н. уксусную кислоту в ацетонитрил/воде, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирали и лиофилизировали до высушивания.
Дозировка активного ингредиента в композициях по данному изобретению может варьировать; однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получить подходящую форму дозировки. Выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, от способа введения и от длительности лечения. В целом, эффективная доза для активности по данному изобретению находится в диапазоне 1х10-7-200 мг/кг/день, предпочтительно 1х 10-4-100 мг/кг/день, которая может быть введена в виде разовой дозы или разделена на множество доз.
Соединения по данному изобретению могут быть введены пероральным, парентеральным (например, внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной или подкожной инъекцией или имплантом), назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или наружным путями введения и могут быть изготовлены в виде формы с фармацевтически приемлемыми носителями для получения форм дозировок, пригодных для каждого из путей введения.
Твердые формы дозировок для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В каждой из твердых форм дозировок активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие формы дозировок также могут содержать, как это принято в обычной практике, дополнительные вещества, иные, чем такие инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль форма дозировки может также содержать буферные агенты. Таблетки и пилюли могут дополнительно быть изготовлены с кишечными оболочками.
Жидкие формы дозировки для перорального введения включают без ограничений, фармацевтиче- 19 020005 ски приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и им подобное, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.
Препараты по данному изобретению для парентерального введения включают, без ограничений, стерильные водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и им подобное. Примеры неводных растворителей или сред включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и пригодные для инъекций органические эфиры, такие как этилолеат. Такие формы дозировок могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы путем, например, фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, путем включения стерилизующих агентов в композиции, путем облучения композиций или нагреванием композиций. Они также могут быть произведены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной пригодной к инъекции среде непосредственно перед употреблением.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозиториями, которые могут содержать в дополнение к активному веществу наполнители, такие как масло коки или воск для суппозиториев.
Композиции для назального и подъязычного введения также готовят со стандартными наполнителями, хорошо известными в данной области техники.
Далее соединение по данному изобретению может быть введено в композицию с замедленным высвобождением, такую как описано в нижеследующих патентах и патентных заявках. Патент США № 5672659 описывает композиции с продолжительным выделением, содержащие биоактивный агент и полиэфир. Патент США № 5595760 описывает композиции с продолжительным выделением, содержащие биоактивный агент в желеобразной форме. Патент США № 5821221 описывает полимерные композиции с продолжительным выделением, содержащие биоактивный агент и хитозан. Патент США № 5916883 описывает композиции с продолжительным выделением, содержащие биоактивный агент и циклодекстрин. Патентная публикация ЧО 99/38536 описывает абсорбируемые композиции биоактивного агента с продолжительным выделением. Патентная публикация ЧО 00/04916 описывает процесс получения микрочастиц, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, в процессе масло-в-воде. Патентная публикация ЧО 00/09166 описывает комплексы, содержащие терапевтический агент, такой как пептид, и фосфорилированный полимер. Патентная публикация ЧО 00/25826 описывает комплексы, содержащие терапевтический агент, такой как пептид, и полимер, несущий неполимеризуемый лактон.
Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют такое же значение, как это обычно понимается специалистами, обладающими обычными знаниями в области техники, к которой данное изобретение относится. Также все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, являются, таким образом, включенными по ссылке, каждый во всей своей полноте.

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (К2К3} -Туг-А1а-С1и-А4-А5-А6-А7-Аа-А9-А10-А11-А12-А13-А14-А15-А16А17-А13-А1Э-А20-А21-А22-А23-А24-А25-А2е-А27-А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-А35а36-а37-а33-а39-а40-а41-а42-а43-к1, где
    А4 представляет собой С1у;
    А5 представляет собой ТНг;
    А6 представляет собой РНе;
    А7 представляет собой 11е или А6с;
    А8 представляет собой Бег;
    А9 представляет собой Акр;
    А10 представляет собой Туг;
    А11 представляет собой Бег, А5с или А6с;
    А12 представляет собой 11е;
    А13 представляет собой А1а или А1Ь;
    А14 представляет собой Ме1, А6с или Ы1е;
    А15 представляет собой Акр;
    А16 представляет собой Бук;
    А17 представляет собой 11е;
    А18 представляет собой Н1к;
    А19 представляет собой С1п;
    - 20 020005
    А20 представляет собой С1п;
    А21 представляет собой Акр;
    А22 представляет собой Рйе;
    А23 представляет собой Уа1;
    А24 представляет собой Акп;
    А25 представляет собой Тгр;
    А26 представляет собой Ьеи;
    А27 представляет собой Ьеи;
    А28 представляет собой А1а;
    А29 представляет собой С1п;
    А30 представляет собой Бук;
    А31 представляет собой С1у, Н1к или Огп(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3);
    А32 представляет собой Бук, Сук, Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)п-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)15СН3), Огп(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3), От(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3) или отсутствует;
    А33 представляет собой Бук, Сук, Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)п-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)15СН3), Огп(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3), От(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3) или отсутствует;
    А34 представляет собой Акп или отсутствует;
    А35 представляет собой Акр, Огп(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3) или отсутствует;
    А36 представляет собой Тгр или отсутствует;
    А37 представляет собой Бук или отсутствует;
    А38 представляет собой Н1к или отсутствует;
    А39 представляет собой Акп или отсутствует;
    А40 представляет собой 11е, А5с, А6с или отсутствует;
    А41 представляет собой ТНг. А5с, А6с или отсутствует;
    А42 представляет собой С1п, Сук(Рки) или отсутствует;
    А43 представляет собой Айо, А1а, Акп, Акр, Сук, Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)11-СН3), Сук (сукцинимид-Ы-(СН2)15-СН3), Н1к, Бук(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3), Бук(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3), Огп(Ы-С(О)-(СН2)4-СН3), РНе, ТНг, Тгр или отсутствует; и
    В1 представляет собой ОН, ЫН2, (С1-С30)алкокси или ЫН-Х2-СН2^0, где X2 представляет собой (С0С30) углеводородный остаток, а Ζ0 представляет собой Н, ОН, СО2Н или СОИН2;
    каждый из В2 и В3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С1-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного (С2-С30)алкинила, замещенного арил(С1-С30)алкила и замещенного арил(С2-С30)ацила; при условии, что когда В2 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда В3 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2-С30)алкенил, замещенный (С2С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил;
    при условии, что по меньшей мере один из А7, А11, А13, А14, А31, А35, А40, А41 и А42 не является аминокислотным остатком в соответствующем положении природного С1Р;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    А4 представляет собой С1у;
    А5 представляет собой ТНг;
    А6 представляет собой РНе;
    А7 представляет собой 11е;
    А8 представляет собой 8ег;
    А9 представляет собой Акр;
    А10 представляет собой Туг;
    А11 представляет собой 8ег, А5с или А6с;
    А12 представляет собой 11е;
    А13 представляет собой А1а или А1Ь;
    А14 представляет собой Ме1, А5с или Ы1е;
    А15 представляет собой Акр;
    А16 представляет собой Бук;
    А17 представляет собой 11е;
    А18 представляет собой Н1к;
    А19 представляет собой С1п;
    А20 представляет собой С1п;
    А21 представляет собой Акр;
    А22 представляет собой РНе;
    - 21 020005
    А23 представляет собой Уа1;
    А24 представляет собой Акп;
    А25 представляет собой Тгр;
    А26 представляет собой Ьеи;
    А27 представляет собой Ьеи;
    А28 представляет собой А1а;
    А29 представляет собой 61п;
    А30 представляет собой Ьук;
    А31 представляет собой 61у;
    А32 представляет собой Ьук ;
    А33 представляет собой Ьук;
    А34 представляет собой Акп;
    А35 представляет собой Акр;
    А36 представляет собой Тгр;
    А37 представляет собой Ьук;
    А38 представляет собой Н1к;
    А39 представляет собой Акп;
    А40 представляет собой 11е или А5с;
    А41 представляет собой ТЬг или А5с;
    А42 представляет собой 61п;
    А43 представляет собой Акп, Акр, Н1к или отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, которое представляет собой (А5с11’41)Ь61Р(1-42)-ОН (8Ер ГО ЫО: 4);
    (А5с11’40)Ь61Р(1-42)-ОН (8Ер ГО ЫО: 5);
    (А5с11, Н1к43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ЫО: 6);
    (А5с11, Акп43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 7);
    (АЬ13, Акр43)Ь61Р(1-43)-ЫН2 (8ЕС) ГО ЫО: 8);
    (АЬ13, Ы1е14, А5с40)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 9);
    (АЬ13, А5с40)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 10);
    (А5с11, А1а43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 11);
    (АЬ13, Ы1е14, Рйе43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 12);
    (А5с11, ТЬг43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 13);
    (А6с11’14’41)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 14);
    (АЬ13, Тгр43)Ю1Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 15);
    (А5с11, Або43)Ю1Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 16);
    (А6с11’14’40)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 17);
    [А6с7, Сук(Рки)42]Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 18);
    (А6с7’41)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 19);
    (А6с7,41, Ы1е14)Ь61Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 20);
    [А6с7, Огп35(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3)]Ю1Р(1-42)-ОН (81У) ГО ЫО: 21);
    [А6с7, Огп31(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3)]Ю1Р(1-42)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 22);
    (А5с11,14, Н1к43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 23);
    (А5с11, Ы1е14, Н1к43)Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 24);
    [А5с11, Огп32(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 25);
    [А5с11, Огп33(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 26);
    [А5с11, Огп43(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3)]Ь61Р(1-43)-ОН (8ЕС) ГО ЫО: 27);
    [А5с11, Сук32 (сукцинимид-Ы-(СН2)15-СН3), Н1к43]Ю1Р(1-43)-ОН (810 ГО ЫО: 28);
    [А5с11, Сук33 (сукцинимид-Ы-(СН2)15-СН3), Н1к43]Ю1Р(1-43)-ОН (810 ГО ЫО: 29);
    [А5с11, Сук43 (сукцинимид-Ы-(СН2)15-СН3)]Ю1Р(1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 30);
    (А5с11, Н1к31)Ь61Р(1-31)-ЫН2 (811) ГО ЫО: 32);
    (А5с11’14)й61Р(1-30)-ЫН2 (811) ГО ЫО: 33);
    (А5с11,41, Сук32)Ь61Р(1-42)-ЫН2 (811) ГО ЫО: 34);
    (А5с11,41, Сук33)Ь61Р(1-42)-ЫН2 (811) ГО ЫО: 35);
    (А5с11,41, Сук43)Ь61Р(1-43)-ЫН2 (811) ГО ЫО: 36);
    [А5с11, Огп32(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 37);
    [А5с11, Огп33(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 38);
    [А5с11, Ьук43(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3)]Ь61Р(1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 39);
    [А5с11, Сук32(сукцинимид-Ы-(СН2)11-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 40);
    [А5с11, Сук33(сукцинимид-Ы-(СН2)П-СН3), Н1к43]Ь61Р(1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 41);
    [А5с11, Сук43(сукцинимид-Ы-(СН2)11-СН3)]Ь61Р( 1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 42);
    [А5с11, Ьук43(Ы-С(О)-(СН2)14-СН3)]Ь61Р(1-43)-ОН (811) ГО ЫО: 43);
    - 22 020005 |А5с11, Огп32^-С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ΙΌ N0:44) или [А5сп, Огп33^-С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8Ер ГО N0: 45);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, которое представляет собой (А5с11, Н1к43)НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^:6);
    (А5с11,41, С\<;)11С1Р(1-4.3)-\|[. (8Ер ГО 36) или [А5сп, Ьук43(№С(О)-(СН2)14-СН3)]ЬС1Р(1-43)-ОН (8Ер ГО 43);
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по п.3, которое представляет собой (А5сп, Н1к43)НС1Р(1-43)-ОН (8Е0 ГО N0: 6); или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.2, в котором
    А7 представляет собой 11е;
    А13 представляет собой А1а или А1Ь;
    А14 представляет собой Ме!, А5с, А6с или ΝΒ;
    А31 представляет собой С1у или отсутствует;
    А35 представляет собой Акр или отсутствует и
    А42 представляет собой С1п или отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.6, которое представляет собой (А5с11,41)НС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО 4);
    (А5с11,40)]НС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ^: 5);
    (А5с11, Н1к43)НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 6);
    (А5сп, Акп43)НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 7);
    (АЬ13, Акр43)ЬС1Р(1-43)-1МН2 (8ЕО ГО ^: 8);
    (АЬ13, Ме14, А5с40)НС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ^: 9);
    (АЬ13, А5с40)НС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ^: 10);
    (А5с11, А1а43)НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 11);
    (АЬ13, Ме14, РЬе43)ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 12);
    (А5с11, ТНг43)НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^:13);
    (А6с11,14,41)ЬС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ^: 14);
    (АЬ13, Тгр43)ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 15);
    (А5с11, Айо43)ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 16);
    (А6с11,14,40)ЬС1Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО ^: 17);
    (А5с11,14, Н1к43)НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 23);
    (А5с11, Ме14, Н1к43)НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 24);
    [А5с11, Огп32^-С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 25);
    [А5с11, Огп33^-С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 26);
    [А5с11, От43 (№С(О)-(СН2)14-СН3)]ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 27);
    [А5с11, Сук32 (сукцинимид^-(СН2)15-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 28);
    [А5с11, Сук33 (сукцинимид^-(СН2)15-СН3), Н1к43]НС1Р (1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 29);
    [А5с11, Сук43 (с\кцинимид-\-(СН;)1,-СН;)|КС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 30); (А5с11,14)ЬС1Р(1-30)-кН2 (8ЕО ГО ^: 33);
    (А5с11,41, С‘\к)11С1Р(1-42)-\Н; (8ЕО ГО ^: 34);
    (А5с11,41, С\к;;)11С1Р(1-42)-\1Е (8ЕО ГО ^: 35);
    (А5с11,41, Сук43)ЬС1Р(1-43)-кН2 (8ЕО ГО ^: 36);
    [А5с11, От32^-С(О)-(СН2)10-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 37);
    [А5с11, От33^-С(О)-(СН2)10-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43 )-ОН (8ЕО ГО ^: 38);
    [А5с11, Ьук43^-С(О)-(СН2)10-СН3)]ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 39);
    [А5с11, Сук32 (сукцинимид-№(СН2)П-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 40);
    [А5с11, Сук33 (сукцинимид-№(СН2)П-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 41);
    [А5с11, Сук43 (сукцинимид^-(СН2)П-СН3)]ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 42);
    [А5с11, Ьук43(№С(О)-(СН2)14-СН3)]ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 43);
    [А5с11, От32^-С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 44) или [А5с11, От33(№С(О)-(СН2)14-СН3), Н1к43]НС1Р(1-43)-ОН (8ЕО ГО ^: 45);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.2, в котором
    А7 представляет собой А6с;
    А11 представляет собой 8ег;
    А13 представляет собой А1а;
    А14 представляет собой Ме! или №е;
    А31 представляет собой С1у или От (№С(О)-(СН2)12-СН3);
    А32 представляет собой Ьук;
    - 23 020005
    А33 представляет собой Ьук;
    А35 представляет собой Акр или Огп(№С(О)-(СН2)12-СН3);
    А40 представляет собой Не;
    А41 представляет собой ТНг или А6с;
    А42 представляет собой С1п или Сук(Рки) и
    А отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.8, которое представляет собой [А6с7, Су^РкиЛНСШЦ^^ОН (5ЕС ΙΌ N0: 18);
    (5ЕС ΙΌ N0: 19);
    (А6с7,41, Ме14)Ь6!Р(1-42)-ОН (5ЕС ΙΌ N0: 20);
    [А6с7, 0п1Э\-С(0нС1 Е)-;-С11;)|11СИР(1-42)-0Н (5ЕС ΙΌ N0: 21) или [А6с7, 01-^^-00)-(^2)12-^3)^^(1-42)^ (510 ΙΌ N0: 22);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, дополнительно содержащее ковалентно связанный остаток РЕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором указанный РЕС связан с соединением через линкер Сук (малеимид), НСук (малеимид) или Реп (малеимид) с образованием Сук (сукцинимид-№РЕС), НСук (сукцинимид№РЕС) или Реп (сукцинимид-№РЕС), или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором РЕС-илирование имеет место в любом из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, в результате чего Сук (сукцинимид-№РЕС), НСук (сукцинимид-№РЕС) или Реп (сукцинимид-№РЕС) располагаются в любом из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором РЕС-илирование имеет место в любом из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, в результате чего Сук (сукцинимид-№РЕС), НСук (сукцинимид-№РЕС) или Реп (сукцинимид-№РЕС) располагаются в любом из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.13, в котором указанный остаток РЕС имеет средний молекулярный вес от около 2000 до около 80000, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором указанный остаток РЕС выбран из группы, состоящей из 5К РЕС, 10К РЕС, 20К РЕС, 30К РЕС, 40К РЕС, 50К РЕС и 60К РЕС, с образованием Сук (сукцинимид5К РЕС), Сук (сукцинимид-№10К РЕС), Сук (сукцинимид-№20К РЕС), Сук (сукцинимид-№30К РЕС), Сук (сукцинимид-№40К РЕС), Сук (сукцинимид-№50К РЕС), Сук (сукцинимид-№60К РЕС), НСук (сукцинимид-№5К РЕС), НСук (сукцинимид-№10К РЕС), НСук (сукцинимид-№20К РЕС), НСук (сукцинимид-№30К РЕС), НСук (сукцинимид-№40К РЕС), НСук (сукцинимид-№50К РЕС), НСук (сукцинимид-№ 60К РЕС), Реп (сукцинимид-№5К РЕС), Реп (сукцинимид-№10К РЕС), Реп (сукцинимид-№20К РЕС), Реп (сукцинимид-№30К РЕС), Реп (сукцинимид-№40К РЕС) или Реп (сукцинимид-№50К РЕС), Реп (сукцинимид-№60К РЕС), или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по любому из пп.11-15, в котором указанный сукцинимид-№РЕС является линейным, или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором указанный линейный сукцинимид-№РЕС представляет собой сукцинимид-N-(СН2)2-С(О)NН-(СН2)3-ΡΕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по любому из пп.11-15, в котором указанный сукцинимид-№РЕС является разветвленным, или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором указанный разветвленный сукцинимид-№РЕС представляет собой сукцинимид-N-(СН2)2-С(О)NН-(СН2)3-О-СН2-СН(ΡΕС)-СН2-ΡΕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по любому из пп.15-19, которое представляет собой [А5с11,41, Сук32 (сукцинимид-№20К ΡΕС)]НСIΡ(1-42)-NН2 (5ЕС ΙΌ N0: 46);
    [А5с11,41, Сук33 (сукцинимид-№20К ΡΕС)]НСIΡ(1-42)-NН2 (5ЕС ΙΌ N0: 47);
    [А5с11,41, Сук43 (сукцинимид^-20К ΡΕС)]НСIΡ(1-43)-NН2 (5ЕС ΙΌ N0: 48);
    [А5с11,41, Сук43(сукцинимид-№30К ΡΕС)]НСIΡ(1-43)-NН2 (5ЕС ΙΌ N0: 49);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.20, которое представляет собой [А5с11,41, Сук43 (сукцинимид^-30К ΡΕС]НСIΡ(1-43)NН2 (5ЕС ΙΌ N0: 49);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-21.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
  24. 24. Способ вызова агонистического эффекта рецептора СТР у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по
    - 24 020005 любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  25. 25. Способ вызова антагонистического эффекта рецептора (ΙΡ у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  26. 26. Способ лечения состояний или заболеваний, опосредованных связыванием рецептора (ΙΡ, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  27. 27. Способ по п.26, в котором указанное состояние или заболевание, опосредованное связыванием СРР-рецептора, выбрано из группы, состоящей из диабета 1 типа, диабета 2 типа, ожирения, инсулиновой резистентности, непереносимости глюкозы, жировой метаморфозы печени, глюкагона, секреторных заболеваний дыхательных путей, метаболических заболеваний, артрита, остеопороза, заболевания центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративного заболевания, почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, цирроза, отека легких, гипертонии и нарушений, при которых желательно снижение потребления пищи и(или) снижение веса тела.
  28. 28. Способ лечения диабета, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  29. 29. Способ по п.28, в котором указанный диабет представляет собой диабет 2 типа.
  30. 30. Способ лечения нарушений, связанных с диабетом, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  31. 31. Способ по п.30, в котором указанное нарушение, связанное с диабетом, выбрано из группы, состоящей из гипергликемии, гиперинсулинемии, нарушения переносимости глюкозы, нарушенной гликемии натощак, дислипидемии, гипертриглицеридемии и резистентности к инсулину.
  32. 32. Способ лечения или профилактики вторичных явлений диабета, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  33. 33. Способ по п.32, в котором указанное вторичное явление выбрано из группы, состоящей из избытка глюкокортикоидов, избытка гормона роста, феохромоцитомы и лекарственного диабета.
  34. 34. Способ лечения ожирения, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  35. 35. Способ стимуляции секреции инсулина у нуждающегося в этом субъекта путем введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  36. 36. Применение соединения по любому из пп.1-21 для производства лекарственного средства для связывания рецептора (ИР для профилактики или лечения заболеваний или состояний, связанных с нарушением связывания с аналогами рецептора СИР.
  37. 37. Применение по п.36 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения апоптоза β-клеток поджелудочной железы.
  38. 38. Применение по п.36 для производства лекарственного средства для потенцирования глюкозазависимой пролиферации β-клеток поджелудочной железы.
EA201170303A 2008-08-07 2009-08-07 Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида EA020005B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18818808P 2008-08-07 2008-08-07
US20061808P 2008-12-02 2008-12-02
PCT/US2009/004550 WO2010016938A2 (en) 2008-08-07 2009-08-07 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170303A1 EA201170303A1 (ru) 2011-10-31
EA020005B1 true EA020005B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=41664128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170303A EA020005B1 (ru) 2008-08-07 2009-08-07 Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9072703B2 (ru)
EP (1) EP2323678B1 (ru)
JP (2) JP2011530507A (ru)
KR (3) KR20110043688A (ru)
CN (2) CN102170895A (ru)
AU (1) AU2009280015B2 (ru)
BR (1) BRPI0917579A2 (ru)
CA (1) CA2732973A1 (ru)
EA (1) EA020005B1 (ru)
ES (1) ES2574835T3 (ru)
HK (1) HK1154790A1 (ru)
MX (1) MX2011001030A (ru)
WO (1) WO2010016938A2 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009280017B2 (en) 2008-08-07 2013-01-10 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
WO2010016938A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Ipsen Pharma S.A.S. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues
JP5954789B2 (ja) * 2009-08-10 2016-07-20 ユーシーエル ビジネス パブリック リミテッド カンパニー 機能的分子の可逆的共有結合
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US9023986B2 (en) 2010-10-25 2015-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide analogs
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP3189072B1 (en) 2014-09-05 2018-07-18 University of Copenhagen Gip peptide analogues
JOP20200119A1 (ar) * 2015-01-09 2017-06-16 Lilly Co Eli مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1
MX2018007859A (es) 2015-12-23 2018-11-09 Amgen Inc Metodo para tratar o mejorar trastornos metabolicos con proteinas de union para el receptor peptidico inhibidor gastrico (gipr) en combinacion con agonistas de glp-1.
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
PL3630806T3 (pl) 2017-05-31 2024-05-13 The University Of Copenhagen Analogi peptydów gip o długotrwałym działaniu
RU2020136305A (ru) 2018-05-04 2022-05-05 Ново Нордиск А/С Производные gip и пути их применения

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94007084A (ru) * 1993-04-07 1998-05-10 Пфайзер Инк. Способ лечения не зависимого от инсулина сахарного диабета и фармацевтическая композиция
US20080009603A1 (en) * 1999-03-29 2008-01-10 Uutech Limited Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US20080182795A1 (en) * 1996-12-03 2008-07-31 Boston Medical Center Specific antagonists for glucose-depenent insulinotropic polypeptide (GIP)

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562175A (en) 1984-02-03 1985-12-31 Ding Chang Synthetic peptides
EP1069137A1 (en) 1990-09-24 2001-01-17 W.R. Grace & Co.-Conn. Peptides having thrombospondin-like activity and their therapeutic use
JPH04145099A (ja) * 1990-10-05 1992-05-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd Ｇｉｐ様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途
NZ250844A (en) * 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
AU5518798A (en) * 1996-12-03 1998-06-29 Trustees Of Boston University Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
WO2000034331A2 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Analogues of glp-1
ZA200304047B (en) 1998-12-07 2004-04-28 Sod Conseils Rech Applic Analogues of GLP-1.
MXPA01009805A (es) 1999-03-29 2004-07-30 Univ Ulster Peptido.
GB0404124D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Univ Ulster Antagonists of GIP
US20040048248A1 (en) 1999-10-05 2004-03-11 Prayaga Sudhirdas K. Endozepine-like polypeptides and polynucleotides encoding same
CA2442914A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
TWI240632B (en) * 2001-07-30 2005-10-01 Epix Medical Inc Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
WO2003105760A2 (en) 2002-06-15 2003-12-24 Enteromed, Inc. Prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease (nafld) by antagonism of the receptor to glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
DE60326002D1 (de) 2002-10-22 2009-03-12 Waratah Pharmaceuticals Inc Behandlung von diabetes.
ES2308032T5 (es) * 2002-12-31 2017-04-24 Nektar Therapeutics Derivados poliméricos de ácido maleámico y sus bioconjugados
EP1633384B1 (en) 2003-05-15 2012-03-14 Trustees Of Tufts College Stable analogs of glp-1
CN103212084B (zh) 2003-11-13 2018-07-13 韩美科学株式会社 含有免疫球蛋白fc区作为载体的药物组合物
JP2007536214A (ja) 2003-12-16 2007-12-13 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス Ｇｌｐ−１類似体
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
CN101155828A (zh) * 2005-02-11 2008-04-02 安米林药品公司 Gip类似物和具有可选择性质的杂合多肽
US8404637B2 (en) * 2005-02-11 2013-03-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2006121904A1 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) receptor agonists and their pharmacological methods of use
EP1937716A2 (en) * 2005-09-08 2008-07-02 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide as a treatment for age related decreased pancreatic beta cell function
CA2622069A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity
EP1942115A4 (en) 2005-10-26 2009-03-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd AGGLUTINABLE GLP-1 ANALOGUE AND PROLONGED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2008021560A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
EA020018B1 (ru) 2008-08-07 2014-08-29 Ипсен Фарма С.А.С. Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида
MX339137B (es) 2008-08-07 2016-05-13 Ipsen Pharma Sas Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa (gip) modificados en n terminal.
AU2009280017B2 (en) 2008-08-07 2013-01-10 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
WO2010016938A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Ipsen Pharma S.A.S. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94007084A (ru) * 1993-04-07 1998-05-10 Пфайзер Инк. Способ лечения не зависимого от инсулина сахарного диабета и фармацевтическая композиция
US20080182795A1 (en) * 1996-12-03 2008-07-31 Boston Medical Center Specific antagonists for glucose-depenent insulinotropic polypeptide (GIP)
US20080009603A1 (en) * 1999-03-29 2008-01-10 Uutech Limited Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
US20110144007A1 (en) 2011-06-16
EA201170303A1 (ru) 2011-10-31
AU2009280015A1 (en) 2010-02-11
HK1154790A1 (zh) 2012-05-04
MX2011001030A (es) 2011-04-26
CN103641906A (zh) 2014-03-19
EP2323678A2 (en) 2011-05-25
JP2014028843A (ja) 2014-02-13
US9072703B2 (en) 2015-07-07
US20150252093A1 (en) 2015-09-10
BRPI0917579A2 (pt) 2016-10-11
ES2574835T3 (es) 2016-06-22
WO2010016938A2 (en) 2010-02-11
AU2009280015B2 (en) 2012-11-08
EP2323678A4 (en) 2013-06-12
CN102170895A (zh) 2011-08-31
CA2732973A1 (en) 2010-02-11
JP5881659B2 (ja) 2016-03-09
KR20130133104A (ko) 2013-12-05
WO2010016938A3 (en) 2010-04-15
JP2011530507A (ja) 2011-12-22
KR20110043688A (ko) 2011-04-27
KR101593155B1 (ko) 2016-02-12
KR20150056667A (ko) 2015-05-26
EP2323678B1 (en) 2016-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020005B1 (ru) Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида
JP6223377B2 (ja) 長期間作用性ペプチド類似体のための組成物
EA020019B1 (ru) Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида
EA020018B1 (ru) Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида
TWI670281B (zh) Ｇｉｐ－ｇｌｐ－１雙重促效劑化合物及方法
KR102620911B1 (ko) Gip 효능제 화합물 및 방법
JP5638177B2 (ja) 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド
CN105829339B (zh) 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物
EA020091B1 (ru) Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу
WO2020207477A1 (zh) Glp-1和gip受体双重激动剂化合物及其应用
CN103003300A (zh) Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途
WO2012130015A1 (zh) 定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法
KR20160003848A (ko) 치료용 펩티드
US20230190879A1 (en) Dual-agonist compound for both glp-1 and gip receptors and application thereof
KR101789605B1 (ko) 경점막 흡수성을 가진 모틸린 유사 펩타이드 화합물
WO2012121058A1 (ja) 新規な架橋構造を含むｔｎｆレセプターループペプチドの模倣ペプチドを用いた医薬組成物
KR20220119475A (ko) 글루카곤 및 glp-1 수용체의 스테이플화된 트리아졸 공-효능제
CN114867742A (zh) 胰高血糖素和glp-1受体的钉合内酰胺共激动剂
KR20220122689A (ko) 글루카곤 및 glp-1 수용체의 스테이플화된 올레핀 공-효능제
JP3743794B2 (ja) ボンベシン類似体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU