CN104470948B - Gip-glp-1双激动剂化合物及方法 - Google Patents

Gip-glp-1双激动剂化合物及方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及截短的GIP类似物，与野生型GIP相比，其包括一个或更多个替换，并且其可具有改变的(优选提高)的GLP‑1活性，例如，如在体外效力测定中所评估的。本发明提供了GIP‑GLP‑1双激动剂化合物及相关方法。

Description

GIP-GLP-1双激动剂化合物及方法
背景技术
糖尿病和肥胖是日益增加的全球健康问题，其与多种其他疾病相关，特别是心血管疾病(CVD)、阻塞性睡眠呼吸暂停、中风、外周动脉疾病、微血管并发症和骨关节炎。全世界有2.46亿人患有糖尿病，估计到2025年将有3.8亿人患有糖尿病。许多具有额外的心血管风险因素，包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。心血管疾病在糖尿病患者的死亡率中占了约50％，与肥胖和糖尿病相关的发病率和死亡率强调了医学上对于有效的治疗选择的需求。
肠降血糖素(Incretin)是通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌来调控血糖的胃肠激素(Drucker，DJ和Nauck，MA，Lancet 368：1696-705(2006))。迄今为止有两种已知的肠降血糖素：胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。肠降血糖素GLP-1来源于前胰高血糖素原(pre-proglucagon)基因。前胰高血糖素原是一种158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中被加工形成多种不同的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、GLP-1、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin，OXM)。胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的33至61位氨基酸，而GLP-1则被产生为37个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原72至108位的氨基酸。GIP是由133个氨基酸的前体(pre-pro-GIP)通过蛋白水解加工得到的42个氨基酸的肽。所有所述肽均参与广泛种类的生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及食物摄取的调控。
肠降血糖素的发现导致开发了两种新类别的药物来治疗糖尿病(diabetesmellitus)。因此，抑制内源GLP-1和GIP二者的酶促失活的可注射GLP-1受体激动剂和小分子化合物(口服DPP-4抑制剂)现已上市(GLP-1受体激动剂：ByettaTM、BydureonTM和VictozaTM；以及DPP-4抑制剂：JanuviaTM、GalvusTM、OnglyzaTM和TrajentaTM)。除GLP-1和GIP对胰岛素分泌的急性作用之外，肠降血糖素还具有一些长期作用。来自多个实验室的证据表明GLP-1受体激动剂通过抑制细胞凋亡和增强增殖来保护胰腺β细胞。例如，Farilla等的研究表明GLP-1在人胰岛中具有抗细胞凋亡作用(Farilla，L，Endocrinology 144：5149-58(2003))。直到最近才针对GIP报道这些作用。Weidenmaier等报道了DPP-4抗性的GIP类似物具有抗细胞凋亡作用(Weidenmaier，SD，PLOS One 5(3)：e9590(2010))。有趣的是，在糖尿病和肥胖的小鼠模型中，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和GIP的组合表现出了比单独使用利拉鲁肽和GIP的治疗出众的降血糖(glucose-lowering)和促胰岛素分泌(insulinotropic)作用(Gault，VA，Clinical Science 121：107-117(2011))。
利用GLP-1受体激动剂的长期治疗使得糖尿病人的体重显著降低。有趣的是，在类似患者中扩展使用DPP-4抑制剂始终未改变体重。证据表明(Matthias在2011年ADA(美国糖尿病协会)上的口头报告)，当共施用GLP-1和GIP时，增强了与GLP-1激动剂治疗相关联的体重减轻。在啮齿类动物中，与单独GLP-1治疗相比，共施用GLP-1和GIP导致更多的体重减轻。因此，除改善对血糖的控制之外，GIP还可增强GLP-1介导的体重减轻。
发明内容
广义地讲，本发明涉截短的GIP类似物，与野生型GIP相比，其包括一个或更多个替换，并且其可具有改变的性质，优选提高的GLP-1活性，例如，在体外效力测定中所评估的。在本发明中，已发现GIP-GLP1双作用受体激动剂优于现有的和上市的GLP-1类似物，因为双激动剂提供了改善的血糖控制和增强的体重减轻。因此，GIP-GLP1双激动剂(也称为GIP类似物)可用作II型糖尿病、肥胖和相关紊乱的治疗剂。
更具体地，本发明的优选GIP类似物包括在野生型GIP序列的1、2、3、7、9、13、14、15、17、19、20、21、22、23、24、27、28、29和30位中的一个更多个氨基酸位置处的非保守替换与17位的Ile、Gln、Lys、Arg或Glu的组合，任选地与下列组合：在10、11和16中的一个或更多个氨基酸位置处的进一步保守或非保守替换；以及15、16、17、19、20、24、27、28和30位中的一个或更多个氨基酸位置处酰化和/或对应于野生型GIP序列的30至42位的一个或更多个氨基酸的替换或缺失。
在一些实施方案中，用通式I表示本发明的GIP类似物：
R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I)(SEQ ID NO 59)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X1是His或Tyr；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp、Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X17是Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys或Arg；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Glu、Lys、Gly或Tyr；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在一些实施方案中，用通式I’表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I’)(SEQ ID NO 61)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys、Arg或His；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在一些实施方案中，用通式I(a)表示本发明的GIP类似物：
R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I(a))(SEQ ID NO 33)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X1是His或Tyr；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X17是Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys或Arg；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Glu、Lys或Tyr；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式I(a)’表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I(a)’)(SEQ ID NO 62)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X17是Ile、Gln、Arg或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys、Arg或His；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式I(b)表示本发明的GIP类似物：
R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I(b))(SEQ ID NO 1)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X1是His或Tyr；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr或Ser；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X17是Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys或Arg；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys或Ser；
X28是Ala或Aib；
X29是Gln、Gly、Aib或Tyr；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式I(b)’表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I(b)’)(SEQ ID NO 63)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr或Ser；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr或Leu；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Ser或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys、Arg或His；
X21是Asp、Ala或Glu；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Glu、Val或Ile；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Gly、Aib或Ala；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在一些实施方案中，用通式II表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II)(SEQ ID NO 60)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr、Leu或Ser
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X17是Ile或Lys；
X19是Gln、Lys、Ala或Glu；
X20是Lys或Arg；
X21是Ala或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn或Glu；
X27是Leu、Glu、Ser、Lys或Val；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Aib、Glu、Gly或Lys；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在一些实施方案中，用通式II’表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-X12-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II’)(SEQ ID NO64)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr或Leu；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X19是Gln或Ala；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn、Lys或Glu；
X27是Leu、Glu、Val或Ile；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Gln、Aib、Ala、Gly或Lys；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式II(a)表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II(a))(SEQ ID NO34)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr、Leu或Ser
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X17是Ile或Lys；
X19是Gln、Lys、Ala或Glu；
X20是Lys或Arg；
X21是Ala或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn或Glu；
X27是Leu、Glu、Ser、Lys或Val；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Aib、Glu或Lys；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式II(a)’表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II(a)’)(SEQ ID NO65)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr或Leu；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X19是Gln、Lys、Ala或Glu；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn、Lys或Glu；
X27是Leu、Glu、Val或Ile；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Gln、Aib、Ala或Gly；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式II(b)表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-X14-X15-Lys-X17-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (II(b))(SEQ IDNO 2)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu；
X15是Asp或Glu；
X17是Ile或Lys；
X20是Lys或Arg；
X21是Ala或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn或Glu；
X27是Leu或Val；
X29是Aib或Gly；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式II(b)’表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Y1-R2 (II(b)’)(SEQID NO：66)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Ala或Tyr；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys或Ser；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X23是Val或Ile；
X27是Leu、Glu或Val；
X28是Arg或Ser；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式II(c)表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (II(c))(SEQ IDNO：67)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Aib或Tyr；
X15是Asp或Glu；
X16是Glu、Lys或Ser；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X24是Glu或Asn
X27是Leu、Glu或Val；
X29是Gln或Aib；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
在另一些实施方案中，用通式II(d)表示本发明的GIP类似物：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Y1-R2 (II(d))(SEQ IDNO：68)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Aib或Tyr；
X15是Asp或Glu；
X16是Glu、Lys或Ser；
X20是Lys、His或Arg；
X27是Leu、Glu或Val；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
不希望受任何特定理论的约束，天然GIP(native GIP)在7位的异亮氨酸似乎提供了对于GIP受体的重要选择性。7位上的小的极性残基(例如Thr或Ser)可提高对GLP-1受体的效力和/或选择性。
不希望受任何特定理论的约束，认为用疏水残基(如亮氨酸)替换存在于天然GIP14位的Met对于增强GLP-1受体活性并因此提高对GLP-1受体的效力和/或活性来说是重要的。用亮氨酸替换14位的Met也降低氧化电势，因此提高化合物的化学稳定性。Ile对17位的Lys的非保守并且不明显的替换可增强GLP-1受体活性，并额外提供了酰化位点(handlefor acylation)以延长肽的半衰期。
不希望受到任何特定理论的约束，在天然GIP18位的组氨酸似乎提供了对于GIP受体的重要选择性。用小的疏水残基(例如，Ala)对18位的组氨酸进行非保守替换可提高对GLP-1受体的效力和/或选择性。
不希望受到任何特定理论的约束，认为可对天然GIP进行C末端的截短而不影响GIP受体活性。可以截短任意长度(1-13个氨基酸)，直至29个氨基酸的GIP肽。
不希望受到任何特定理论的约束，在天然GIP或GIP类似物的29位或之后或者30位或之后添加
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser，Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser，Pro-Ser-Ser-Glv-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser或Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser可提高GLP1受体活性。
氨基酸2位的Aib可使具有42个氨基酸直至29个氨基酸残基的GIP肽免于被DPP-IV切割。
氨基酸13位和/或29位的Aib将增强肽对酶促降解的稳定性。另外，不希望受到任何特定理论的约束，Aib可增强肽的螺旋性，从而增强GLP-1受体活性。另外，22位的Nal1也可使肽对酶促降解稳定。
在一个优选实施方案中，本发明的G1P类似物包含：24位的Glu和/或21位的Ala，截短或全长，其可与以下任意情况组合：
7位为Thr，14位为Leu，截短或全长；
7位为Thr，14位为Leu，18位为Ala，截短或全长；
7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，截短或全长；
7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，截短或全长；
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，截短或全长；
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，(13和/或29位为Aib)，截短或全长；
7位为Thr，14位为Leu，19位为Ala，截短或全长；
7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，19位为Ala，截短或全长；
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，19位为Ala，截短或全长；
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，19位为Ala，(13和/或29位为Aib)，截短或全长；
7位为Thr，14位为Leu，19位为Gln，截短或全长；
7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，19位为Gln，截短或全长；
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，19位为Gln，截短或全长；或
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，19位为Gln，(13和/或29位为Aib)，截短或全长。
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，19位为Ala，截短或全长；
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，19位为Ala，27位为Leu，28位为Ser以及29位为Ala，截短或全长；或
2位为Aib，7位为Thr，14位为Leu，17位为Lys，18位为Ala，19位为Ala，27位为Glu，28位为Ser以及29位为Ala，截短或全长。
本发明的一些实施方案是：
1.用通式I表示的GIP类似物：
R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I)(SEQ ID NO 59)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X1是His或Tyr；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X17是Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys或Arg；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Glu、Lys、Gly或Tyr；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
2.实施方案1所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式I(a)表示：
R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(a))(SEQ ID NO 33)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X1是His或Tyr；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X17是Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys或Arg；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Glu、Lys或Tyr；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
3.实施方案1所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式I(b)表示：
R1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(b))(SEQ ID NO 1)
或者其可药用盐或溶剂合物，其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X1是His或Tyr；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr或Ser；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X17是Ile、Lys、Gln、Arg或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys或Arg；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys或Ser；
X28是Ala或Aib；
X29是Gln、Gly、Aib或Tyr；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
4.用通式II表示的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2(II)(SEQ ID NO 60)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr、Leu或Ser
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X17是Ile或Lys；
X19是Gln、Lys、Ala或Glu；
X20是Lys或Arg；
X21是Ala或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn或Glu；
X27是Leu、Glu、Ser、Lys或Val；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Aib、Glu、Gly或Lys；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
5.实施方案4所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式ll(a)表示：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2(II(a))(SEQ ID NO34)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr、Leu或Ser
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X17是Ile或Lys；
X19是Gln、Lys、Ala或Glu；
X20是Lys或Arg；
X21是Ala或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn或Glu；
X27是Leu、Glu、Ser、Lys或Val；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Aib、Glu或Lys；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
6.实施方案4所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式II(b)表示：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-X14-X15-Lys-X17-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2(II(b))(SEQ IDNO 2)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu；
X15是Asp或Glu；
X17是Ile或Lys；
X20是Lys或Arg；
X21是Ala或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn或Glu；
X27是Leu或Val；
X29是Aib或Gly；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
7.用通式I’表示的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I’)(SEQ ID NO 61)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Met、Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys、Arg或His；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
8.实施方案7所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式I(a)’表示：
R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2(I(a)’)(SEQ ID NO 62)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr、Ser或Ile；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr、Leu或Ser；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Gly、Ser或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys、Arg或His；
X21是Asp、Ala或Glu；
X22是Phe或1Nal；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Val、Ile、Lys、Glu或Ser；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Aib、Lys、Gly或Ala；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
9.实施方案7所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式I(b)’表示：
R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I(b)’)(SEQ ID NO 63)
或者其可药用盐或溶剂合物，其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Ala、Aib或Gly；
X3是Glu或Asp；
X7是Thr或Ser；
X9是Asp或Glu；
X10是Tyr或Leu；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X14是Leu或Ser；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Ser或Glu；
X19是Gln、Ala、Glu或Lys；
X20是Gln、Lys、Arg或His；
X21是Asp、Ala或Glu；
X23是Val、Ile或Leu；
X24是Asn、Glu、Arg或Lys；
X27是Leu、Glu、Val或Ile；
X28是Ala、Ser、Arg或Aib；
X29是Gln、Gly、Aib或Ala；
X30是Lys、Gly、Pro或不存在；
X31是Gly、Pro、Ser、Glu或不存在；
X32是Lys、Ser或不存在；
X33是Lys、Ser、Glu或不存在；
X34是Asn、Gly、Ala、Lys或不存在；
X35是Asp、Ala、Pro、Glu或不存在；
X36是Trp、Pro、Lys或不存在；
X37是Lys、Pro、Glu或不存在；
X38是His、Pro、Ser、Lys或不存在；
X39是Asn、Ser或不存在；
X40是Ile或不存在；
X41是Thr或不存在；
X42是Gln或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
10.用通式II’表示的GIP类似物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-X12-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II’)(SEQ ID NO64)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr或Leu；
X11是Ser或Leu；
X12是Ile或Lys；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X19是Gln或Ala；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn、Lys或Glu；
X27是Leu、Glu、Val或Ile；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Gln、Aib、Ala、Gly或Lys；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
11.实施方案10所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式II(a)’表示：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1-R2 (II(a)’)(SEQ ID NO65)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X2是Aib或Gly；
X7是Thr、Ile或Ser；
X10是Tyr或Leu；
X11是Ser或Leu；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X15是Asp或Glu；
X16是Ser、Glu或Lys；
X19是Gln、Lys、Ala或Glu；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X23是Val或Ile；
X24是Asn、Lys或Glu；
X27是Leu、Glu、Val或Ile；
X28是Aib、Ala、Ser或Arg；
X29是Gln、Aib、Ala或Gly；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
12.实施方案10所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式II(b)’表示：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Y1-R2(II(b)’)(SEQ IDNO：66)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Ala、Tyr或Aib；
X15是Asp或Glu；
X16是Lys、Glu或Ser；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X23是Val或Ile；
X27是Leu、Glu或Val；
X28是Arg或Ser；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
13.实施方案10所述的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式II(c)表示：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (II(c))(SEQ IDNO：67)
或者其可药用盐或溶剂合物，
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Ala、Aib或Tyr；
X15是Asp或Glu；
X16是Glu、Lys或Ser；
X20是Lys、His或Arg；
X21是Ala、Asp或Glu；
X24是Glu或Asn
X27是Leu、Glu或Val；
X29是Gln或Aib；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
14.实施方案13的GIP类似物，其中所述GIP类似物用通式II(d)或者其可药用盐或溶剂合物表示：
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Lys-Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Y1-R2 (II(d))(SEQ IDNO：68)
其中
R1是Hy-、Ac或pGlu；
X7是Thr或Ser；
X13是Ala、Aib或Tyr；
X15是Asp或Glu；
X16是Glu、Lys或Ser；
X20是Lys、His或Arg；
X27是Leu、Glu或Val；
X30是Lys、Gly或不存在；
Y1是Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser或不存在；以及
R2是-NH2或-OH。
15.根据实施方案1至14中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X24是Glu和/或X21是Ala。
16.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X7是Thr，且X14是Leu。
17.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X7是Thr，X14是Leu，且X18是Ala。
18.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X7是Thr，X14是Leu，且X17是Lys。
19.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，且X18是Ala。
20.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，且X17是Lys。
21.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，且X13和/或X29是Aib。
22.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，X27是Leu或Glu，且X28是Ser。
23.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，且X24是Glu。
24.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，X24是Glu，且X29是Gln。
25.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，X21是Ala，X24是Glu，且X29是Gln。
26.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，X24是Glu，X27是Leu，且X28是Ser。
27.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，X24是Glu，X27是Glu，且X28是Ser。
28.根据实施方案1至15中任一项所述的GIP类似物化合物，其中X2是Aib，X7是Thr，X14是Leu，X17是Lys，X20是His，X24是Glu，X27是Leu，且X28是Ser。
29.选自以下的GIP类似物：
Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKIAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKIAAKEFVNWLLAQK-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2，
DGlu-YAEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-YGEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFSSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDLSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYLIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYSDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAKRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQKEFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVKWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLKA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLL-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-KYG-1NaI-LDF-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLAYG-1Nal-LDF-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYS IYLDKKAEKAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYS IYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(15-羧基-十五酰基-异Glu)-
AQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K(十六酰基-异Glu)-
AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(十六酰基-异Glu)-
AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酰基-异Glu)-AAKEFIEWLESA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(十六酰基-异Glu)-AQRAFVNWLLA-Aib-
KPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K(十六酰基-异Glu)-A(QRAFVNWLVA-Aib-
KPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAKDFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAHDFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K(十六酰基-异Glu)-AAKEFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(十六酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLRA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酰基-异Glu)-AAKDFVEWLESA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDE-K(十六酰基-异Glu)-AAKDFIEWLESA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酰基-异Glu)-AAKDFIEWLESA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLRA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(十六酰基-异Glu)-AAKDFVEWLLSA-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(十六酰基-异Glu)-
AAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K-(十六酰基-异Glu)-
AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；以及
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLSE-K(十六酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
或者其可药用盐或溶剂合物。
30.根据前述实施方案中任一项所述的GIP类似物，其具有与15、16、17、19、20、24、27、28和30中的一个或更多个位置缀合的亲脂性取代基。
31.根据前述实施方案中任一项所述的GIP类似物，其用于在治疗方法中使用。
32.一种药物组合物，其包含与载体混合的前述实施方案中任一项的GIP类似物或者其盐、溶剂合物或衍生物。
33.实施方案32的药物组合物，其中所述GIP类似物是可药用酸加成盐。
34.实施方案32或实施方案33的药物组合物，其被配制成适于通过注射或输注施用的液体，或被配制成使所述GIP类似物缓慢释放。
35.实施方案1至30中任一项的GIP类似物用于制备用来治疗和/或预防代谢疾病之药物的用途。
36.实施方案1至30中任一项的GIP类似物用于制备用来治疗和/或预防糖尿病或糖尿病相关紊乱之药物的用途。
37.实施方案1至30中任一项的GIP类似物用于制备用来治疗和/或预防肥胖或肥胖相关紊乱之药物的用途。
38.实施方案37的用途，其中所述糖尿病相关紊乱选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驱糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血压、血脂异常或其组合。
39.实施方案37的用途，其中所述糖尿病相关紊乱选自动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风；或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。
40.实施方案39的用途，其中所述血脂紊乱选自高甘油三酯、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇以及动脉壁中斑块堆积或其组合。
41.实施方案39的用途，其中所述血栓前状态选自血液中高纤维蛋白原水平和血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1水平。
42.实施方案39的用途，其中所述促炎状态是血液中升高的C反应蛋白水平。
43.实施方案37的用途，其中所述肥胖相关紊乱选自：肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停，或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。
44.一种核酸分子，其包含编码实施方案1至30中任一项之GIP类似物的核酸序列。
45.一种表达载体，其包含实施方案44的核酸序列，其与指导其表达的控制序列相组合。
46.一种宿主细胞，其经实施方案45的表达载体转化。
47.一种产生实施方案1至30中任一项的GIP类似物的方法，所述方法包括在适于表达所述GIP类似物的条件下培养实施方案46的宿主细胞以及纯化由此产生的GIP类似物。
48.根据实施方案44的核酸分子、根据实施方案45的表达载体或根据实施方案46的宿主细胞，其用于治疗。
49.根据实施方案44的核酸分子、根据实施方案45的表达载体或根据实施方案46的宿主细胞在制备用于治疗和/或预防代谢紊乱之药物中的用途。
50.实施方案49的用途，其中所述代谢紊乱选自糖尿病和肥胖。
51.一种在有此需要的患者中治疗胃和/或肠相关紊乱的方法，其通过施用有效量的实施方案1至30中任一项的GIP类似物、根据实施方案44所述的核酸分子、根据实施方案45所述的表达载体或根据实施方案46所述的宿主细胞来实现。
52.一种在有此需要的患者中治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法，其包括向所述患者施用有效量的实施方案1至30中任一项的GIP类似物、根据实施方案44所述的核酸分子、根据实施方案45所述的表达载体或根据实施方案46所述的宿主细胞。
53.实施方案52的方法，其中所述代谢疾病或紊乱选自糖尿病和肥胖。
54.一种在有此需要的患者中治疗和/或预防糖尿病相关紊乱的方法，其包括向所述患者施用有效量的实施方案1至30中任一项的GIP类似物、根据实施方案44所述的核酸分子、根据实施方案45所述的表达载体或根据实施方案46所述的宿主细胞的步骤。
55.一种在有此需要的患者中治疗和/或预防肥胖相关紊乱的方法，其包括向所述患者施用有效量的实施方案1至30中任一项的GIP类似物、根据实施方案44所述的核酸分子、根据实施方案45所述的表达载体或根据实施方案46所述的宿主细胞的步骤。
56.实施方案54的方法，其中所述糖尿病相关紊乱选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驱糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血压、血脂异常或其组合。
57.实施方案54的方法，其中所述糖尿病相关紊乱选自动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风；或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。
58.实施方案57的方法，其中所述血脂紊乱选自高甘油三酯水平、低HDL胆固醇水平、高LDL胆固醇水平、动脉壁中斑块堆积或其组合。
59.实施方案57的方法，其中所述血栓前状态选自血液中高纤维蛋白原水平和血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1水平。
60.实施方案57的方法，其中所述促炎状态是血液中升高的C反应蛋白水平。
61.实施方案55方法，其中所述肥胖相关紊乱选自肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。
62.一种治疗药盒，其包含根据实施方案1至30中任一项所述的GIP类似物、根据实施方案44所述的核酸分子、根据实施方案45所述的表达载体或根据实施方案46所述的宿主细胞，这些物质分别任选地与可药用载体组合。
63.一种用于向对象递送GIP类似物的装置，其包含根据实施方案1至30中任一项所述的GIP类似物、根据实施方案44所述的核酸分子、根据实施方案45所述的表达载体或根据实施方案46所述的宿主细胞。
64.一种用于在有此需要的患者中治疗胃和肠相关紊乱的药物组合物，其包含根据实施方案1至30中任一项所述的GIP类似物。
65.一种用于在有此需要的患者中治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的药物组合物，其包含根据实施方案1至30中任一项所述的GIP类似物。
66.实施方案65的药物组合物，其中所述代谢紊乱选自糖尿病和肥胖。
67.一种用于在有此需要的患者中治疗和/或预防糖尿病相关紊乱的药物组合物，其包含根据实施方案1至30中任一项所述的GIP类似物。
68.一种用于在有此需要的患者中治疗和/或预防肥胖相关紊乱的药物组合物，其包含根据实施方案1至30中任一项所述的GIP类似物。
69.实施方案67的药物组合物，其中所述糖尿病相关紊乱选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驱糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血压和血脂异常或其组合。
70.实施方案67的药物组合物，其中所述糖尿病相关紊乱选自动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风；或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。
71.实施方案70的药物组合物，其中所述血脂紊乱选自高甘油三酯、低HDL胆固醇水平、高LDL胆固醇水平、动脉壁中斑块堆积或其组合。
72.实施方案70的药物组合物，其中所述血栓前状态选自血液中高纤维蛋白原水平和血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1水平。
73.实施方案70的药物组合物，其中所述促炎状态是血液中升高的C反应蛋白水平。
74.实施方案68的药物组合物，其中所述肥胖相关紊乱选自肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。
在式I、Ia、Ib、I’、Ia’和Ib’中，残基X30至X42可存在或不存在。其存在或不存在并非彼此独立的。如果这些残基中的任何一个不存在，则该残基C末端的所有残基也不存在。因此，仅可能不存在的残基有以下组合：X42；X41-X42；
X40-X41-X42；X39-X40-X41-X42；X38-X39-X40-X41-X42；X37-X38-X39-X40-X41-X42；X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42；X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42。换句话说，如果残基XN存在(其中N是30至42的整数)，则残基X(N-1)也存在。
对于所有上述实施方案，可能希望氨基酸序列X1-X29与序列Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ(SEQ ID NO：70)相比具有不超过6个氨基酸的差异。例如，氨基酸序列X1-X29与该序列相比可具有不超过5、4、3、2或1个氨基酸的差异。
对于所有上述实施方案，可能希望氨基酸序列X1-X29与序列Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA(SEQ ID NO：71)相比具有不超过6个氨基酸的差异。例如，氨基酸序列X1-X29与该序列相比可具有不超过5、4、3、2或1个氨基酸的差异。
对于所有上述实施方案，可能希望氨基酸序列X1-X29与序列Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA(SEQ ID NO：72)相比具有不超过5个氨基酸的差异。例如，氨基酸序列X1-X29与该序列相比可具有不超过4、3、2或1个氨基酸的差异。
附图简述
图1：化合物32和33对葡萄糖耐量的影响。与载剂相比，化合物32、化合物33和利拉鲁肽在所有时间点显著改善葡萄糖耐量(p＜0.05)。在时间t＝60分钟，与利拉鲁肽相比，化合物33引起统计学上显著更大的血糖降低(p＜0.05)。＊，与载剂相比p＜0.05；#，与利拉鲁肽相比p＜0.05。使用双因素方差分析(ANOVA)然后使用Bonferroni事后检验，进行统计学分析。数据为平均值±SEM；n＝2-6。
图2：21天处理期间的体重(A)和绝对体重变化(deltaΔ＝第21天的体重-第0天的体重)(B)。数据为平均值±SEM；n＝7-10。
图3：笫19天时的身体脂肪量百分比(deltaΔ＝第19天的脂肪量-处理前的脂肪量)(A)和瘦体量(body lean mass)百分比(deltaΔ＝第19天的瘦体量-治疗前的瘦体量)(B)。数据为平均值±SEM；n＝7-10。
图4：累计食物摄取。在第14天不测量食物摄取。数据为平均值±SEM；n＝7-10。
图5：笫13天的血糖(A)和血浆胰岛素(B)。从禁食4小时的小鼠采集血样。在采血前的早晨不给小鼠施药。数据为平均值±SEM；n＝7-10。
图6：笫21天的血糖(A)和血浆胰岛素(B)。在采血之前2小时向小鼠注射载剂、利拉鲁肽或测试物质。数据为平均值±SEM；n＝7-10。
图7：笫21天的血浆总胆固醇(A)、血浆LDL胆固醇(B)、血浆HDL胆固醇(C)和血浆甘油三酯(D)。数据为平均值±SEM；n＝7-10。
发明详述
除非本文另外定义，否则本申请中使用的科学和技术术语将具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学相关使用的命名和技术是本领域中公知并且经常使用的那些。
本申请引用的所有出版物、专利和公开的专利申请均明确地通过引用并入本文。在矛盾的情况下，以本说明书(包括其特定的定义)为准。
本文描述的本发明每一个实施方案均可单独使用或与本发明的一个或更多个其他实施方案组合使用。
定义
除非另有说明，为在上文书面描述中使用的具体术语提供以下定义。
在整个本说明书中，词语“包括”或变体如“包含”或“含有”应理解为意指包含指定的整体(或组分)或整体(或组分)的组，但不排除任何其他整体(或组分)或整体(或组分)的组。
无量词修饰的名词均包括复数形式，除非上下文明确地另外说明。
术语“包括”用于指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换地使用。
术语“患者”、“对象”和“个体”可互换地使用，均指人或非人的动物。这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类、家畜(例如，牛、猪)、宠物(例如，狗、猫)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
本发明上下文中的术语“溶剂合物”是指溶质(在本文中，为根据本发明的肽缀合物或其可药用盐)和溶剂之间以限定化学计量形成的复合物。在这一点上，溶剂可以是例如水、乙醇或其他可药用的通常为小分子的有机物质，例如但不限于乙酸或乳酸。当讨论的溶剂是水时，这样的溶剂合物通常称为水合物。
本发明上下文中使用的“激动剂”是指激活所讨论的受体类型的物质(配体)。
在整个说明书和权利要求书中，使用天然氨基酸的常规单字母和三字母代码以及其他α-氨基酸的普遍接受的三字母代码，例如肌氨酸(Sar)、正亮氨酸(Nle)和α-氨基异丁酸(Aib)和β-(1-萘基)-丙氨酸(1Nal)。本发明肽中的所有氨基酸残基优选具有L构型。但是也可存在D构型氨基酸。
本文中公开的序列是在序列的氨基末端(N末端)引入“Hy-”部分并且在序列的羧基末端(C末端)引入“-OH”部分或“-NH2”部分的序列。在这种情况下，除非另外说明，否则所讨论序列的N末端的“Hy-”部分是指氢原子(例如，式I、I(a)、I(b)、II、II(a)或II(b)中的R1＝Hy-，相当于在N末端存在游离伯氨基或仲氨基)，而序列C末端的“-OH”或“-NH2”部分别指羟基(例如，式I、I(a)、I(b)、II、II(a)或II(b)中的R2＝OH，相当于在C末端存在羧基(COOH))或氨基(例如，式I和Ia中的R2＝NH2，相当于在C末端存在羧基酰胺(CONH2)基团。在本发明的每一种序列中，C末端“-OH”部分可被C末端“-NH2”部分替换，反之亦然。
本文使用的“保守替换”是指属于天然人GLP肽序列的某位的氨基酸残基已经被属于下表定义的相同组(I、II、III、IV、V、1、2、3)的氨基酸残基替换：
I II III IV V
A N H M F
S D R L Y
T E K I W
P Q V
G C
在以下方案中，通过物理化学性质将氨基酸的保守替换分为：I：中性或疏水的，II：酸性的，III：碱性的，IV：极性的，V：芳族的。
I II III IV V
A E H M F
L D R S Y
I K T W
P C
G N
V Q
本文使用的“非保守”替换是指天然人GIP序列之氨基酸残基的任意其他替换，例如，利用非蛋白质氨基酸(Sar、Nle、Aib、1Nal)替换或利用不属于同一组的氨基酸替换。在一些实施方案中，本发明的肽缀合物可包含其功能片段或变体，与以下所述具体序列中的一个或更多个相比，这些功能片段或变体具有至多34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸替换。
本发明的优选化合物具有至少一种GIP和一种GLP-1生物活性，特别是治疗代谢疾病，例如糖尿病和肥胖。这可在例如体内试验中评估，例如实施例中所述，其中在将试验动物用GIP类似物被处理或暴露于GIP类似物后测定血糖水平或其他生物活性。特别地，当向糖尿病对象施用时，本发明化合物能够改善血糖控制(glycaemic control)。另外地或替选地，当向超重或肥胖对象施用后，其能够降低体重。在每种情况下，当根据可比较的给药方案进行时，该效果优于利用等量(质量或摩尔比率)的野生型人GIP或GLP-1在可比较对象中获得的效果。
体外测定中的活性也可用作对化合物活性的测量。通常，所述化合物对GLP-1和GIP受体二者均具有活性。可使用EC50值作为对给定受体激动剂效力的数值量度。EC50值是在特定测定中获得一半的化合物最大活性所需的化合物浓度的量度。因此，例如，在特定测定中具有比天然胰高血糖素的EC50[GLP-1R]低的EC50[GLP-1R]的化合物可认为对GLP-1R具有比胰高血糖素更高的效力。在本发明的一些实施方案中，例如，当使用实施例2中所述测定进行评估时，EC50GLP-1-R和/或EC50GIP-R低于1.0nM、低于0.9nM、低于0.8nM、低于0.7nM、低于0.6nM、低于0.5nM、低于0.4nM、低于0.3nM、低于0.2nM、低于0.1nM、低于0.09nM、低于0.08nM、低于0.07nM、低于0.06nM、低于0.05nM、低于0.04nM、低于0.03nM、低于0.02nM、低于0.01nM、低于0.009nM、低于0.008nM、低于0.007nM、低于0.006nM或低于0.005nM。在任意给定的测定中，给定测定中化合物的EC50值可相对于人GIP的EC50进行评估。因此，对于人GIP受体，测试化合物的EC50值与野生型人GIP的EC50值的比值(EC50[测试化合物]/EC50[GIP])可小于10、小于5、小于1、小于0.1、小于0.05或小于0.01。对于GLP-1受体，测试化合物的EC50值与野生型人GIP的EC50值的比值(EC50[测试化合物]/EC50[GIP])可小于10、小于5、小于1、小于0.1、小于0.05或小于0.01。还可能希望比较测试化合物和人GIP对两种受体的EC50值的比值。优选地，在相同的测定中，测试化合物的EC50[GIP]/EC50[GLP-1]大于GIP的该比值。
如上文所限定的，本发明的GIP类似物化合物与天然GIP相比具有一个或更多个氨基酸的取代、缺失、倒置或添加。该限定也包括同义术语GIP模拟物和/或GIP-GLP1激动剂。另外，本发明的类似物可在其一个或更多个氨基酸侧基、α-碳原子、末端氨基或末端羧基上另外具有化学修饰。化学修饰包括但不限于添加化学部分、产生新键和移除化学部分。氨基酸侧基的修饰包括但不限于赖氨酸ε-氨基的酰化，精氨酸、组氨酸或赖氨酸的N-烷基化，谷氨酸或天冬氨酸羧酸基团的烷基化以及谷氨酰胺或天冬酰胺的脱酰胺作用。末端氨基的修饰包括但不限于脱氨基、N-低级烷基、N-二-低级烷基和N酰基修饰。末端羧基的修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰。优选地，本文中低级烷基是C1-C4烷基。此外，可用普通肽化学技术人员已知的保护基团保护一个或更多个侧基或末端基团。氨基酸的α-碳可以被单甲基化或二甲基化。
下文描述了本发明的示例性GIP类似物化合物(式I、II、III或IV)，其中所述化合物可在N末端和C末端(如R1和R2)被修饰，并且包括其可药用盐、溶剂合物或衍生物：
亲脂性取代基
本发明上下文中使用的化合物的一个或更多个氨基酸侧链可与亲脂性取代基Z1缀合。不希望受理论的约束，认为所述亲脂性取代基与血流中的白蛋白结合，从而使本发明上下文中使用的化合物免于酶促降解，这可延长所述化合物的半衰期。亲脂性取代基也可以调节化合物的效力，例如，相对于GIP受体和/或GLP-1受体的效力。
在某些实施方案中，仅一个氨基酸侧链与亲脂性取代基缀合。在另一些实施方案中，两个氨基酸侧链各自与亲脂性取代基缀合。在另一些实施方案中，三个或甚至更多个氨基酸侧链各自与亲脂性取代基缀合。当化合物包含两个或更多个亲脂性取代基时，这些亲脂性取代基可以是相同取代基或不同取代基。
亲脂性取代基Z1可以与氨基酸侧链中的原子共价结合，或者替选地，可以通过一个或更多个间隔物Z2与氨基侧链缀合。
在此使用术语“缀合”来描述一个可辨别的化学部分与另一个可辨别的化学部分的共价结合，以及这样的部分之间的结构关系。其不应理解为任何具体的合成方法。使用间隔物Z2(当存在时)来提供所述化合物与所述亲脂性部分之间的间隔。
亲脂性取代基可通过酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺与氨基酸侧链或间隔物连接。因此，应理解，优选地，亲脂性取代基包括形成所述酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺的一部分的酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。优选地，亲脂性取代基中的酰基与氨基酸侧链或间隔物形成酰胺或酯的一部分。
亲脂性取代基可包含具有10至24个碳(C)原子的烃链，例如，10至22个C原子，例如10至20个C原子。优选地，其具有至少11个C原子，并且优选地，其具有18个C原子或少于18个C原子。例如，所述烃链可包含12、13、14、15、16、17或18个碳原子。所述烃链可以是直链或支链，并且可以是饱和的或不饱和的。另外，其可包含位于亲脂性链的末端的官能团，例如，在合成中可以被保护或不被保护的羧酸。由以上讨论将理解，烃链优选地被以下部分取代，所述部分将形成与氨基酸侧链或间隔物的连接部分，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。
最优选地，烃链被酰基取代，并因此所述烃链可以是烷酰基(alkanoyl group)的一部分，例如十二酰基、2-丁基辛酰基、十四酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基或类二十酰基(eicosanoyl)。官能化烃链的实例是15-羧基-十五酰基。
如上所述，亲脂性取代基Z1可通过一个或更多个间隔物Z2与氨基酸侧链缀合。当存在时，间隔物与亲脂性取代基和氨基酸侧链连接。间隔物可独立地通过酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺与亲脂性取代基和氨基酸侧链连接。因此，其可包括两个独立地选自酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子的部分。间隔物可由线性C1-10烃链构成，或更优选线性C1-5烃链。另外，间隔物可被选自C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基羟基和C1-6烷基羧基的一个或更多个取代基取代。
间隔物可以是例如任意天然或非天然氨基酸的残基。例如，间隔物可以是以下氨基酸的残基：Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala(即，3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。在某些实施方案中，间隔物是以下氨基酸的残基：Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala(即，3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。在本上下文中，γ-Glu和异Glu可互换使用。与亲脂性取代基缀合的氨基酸侧链可以例如是Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr或Orn残基的侧链。例如，其可以是Lys、Glu或Cys残基的侧链。当两个或更多个侧链携带有亲脂性取代基时，其可独立地选自这些残基。因此，氨基酸侧链包括羧基、羟基、巯基、酰胺或胺基，以与间隔物或亲脂性取代基形成酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。
包含亲脂性部分Z1和间隔物Z2的亲脂性取代基的实例在下式中示出：
其中，Lys残基的侧链通过酰胺键与γ-Glu间隔物(Z2)共价连接。十六酰基(Z1，R＝CH3)通过酰胺键与γ-Glu间隔物共价连接。与Lys残基缀合的亲脂性部分和间隔物的这种组合可用简写符号K(十六酰基-γ-Glu)表示，例如当示于具体化合物的式中时。γ-Glu也可称为异Glu，而十六酰基也可称为棕榈酰基。因此，很显然符号(十六酰基-γ-Glu)等同于符号(异Glu(Palm))或(异Glu(棕榈酰基))，如在PCT/GB2008/004121中使用的。在不同实施方案中，15-羧基-十五酰基(Z2、R＝COOH)通过酰胺键与γ-Glu间隔物共价连接。具有官能团(如COOH)的亲脂性部分与缀合Lys残基的间隔物的组合也称为K(15-羧基-十五酰基-γ-Glu)或K(15-羧基-十五酰基-异Glu)。
在某些实施方案中，本发明的GIP类似物在16、17、19、20、24、27、28、30和32中的一个或更多个氨基酸位置与亲脂性取代基缀合。
本领域技术人员将熟知制备本发明上下文中使用的化合物的合适的技术。例如，合适的化学过程如参见WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等(J.Med.Chem.2007，50，6126-32)和Knudsen等，2000(J.Med Chem.43，1664-1669)。
非蛋白原氨基酸(non-proteinogenic amino acid)
GIP类似物化合物的一个或更多个氨基酸可以是非蛋白原(非天然)氨基酸。非蛋白原氨基酸可包括不涵盖在蛋白质合成中使用的20种“标准”氨基酸内的那些氨基酸，所述“标准”氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。非蛋白氨基酸的实例包括但不限于：对氨基苯甲酸(PABA)、2-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸(PHBA)、3-氨基苯甲酸、4-氨甲基苯甲酸、4-氨基水杨酸(PAS)、4-氨基环己酸、4-氨基-苯乙酸、4-氨基-马尿酸、4-氨基-2-氯苯甲酸、6-氨基烟酸、6-氨基烟酸甲酯、4-氨基水杨酸甲酯、2-氨基噻唑-4-乙酸、2-氨基-4-(2-氨基苯基)-4-氧代丁酸(L-犬尿氨酸)、O-甲基丝氨酸、乙酰氨基丙氨酸、β-丙氨酸、β-(乙酰氨基)丙氨酸、β-氨基丙氨酸、β-氯丙氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、羟脯氨酸、高精氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、高脯氨酸、鸟氨酸、4-氨基-苯基丙氨酸、肌氨酸、联苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、4-硝基-苯基丙氨酸、4-氟-苯基丙氨酸、2，3，4，5，6-五氟-苯丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-谷氨酸、叔丁基赖氨酸、α-氨基丁酸、α-氨基异丁酸(AIB)、2-氨基异丁酸、2-氨基茚满-2-羧酸、硒甲硫氨酸、羊毛硫氨酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、萘基丙氨酸、氨基己酸、苯基甘氨酸、哌啶酸、2，3-二氨基丙酸、四氢异喹啉-3-羧酸、牛磺酸、叔亮氨酸、叔丁基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸和二丙基甘氨酸。
C-末端酰胺化
GIP类似物的主要生物活性片段作为在C末端具有游离羧酸的42个氨基酸的肽产生。在一些实施方案中，本发明上下文中使用的化合物可还包括天然GIP的截短或全长的类似物，并且还包含C末端修饰，例如，酰胺化。
临床应用
本发明上下文中使用的GIP类似物化合物可提供一种针对代谢疾病的有吸引力的治疗选择，所述疾病包括肥胖、糖尿病(diabetes)、肥胖相关紊乱和糖尿病相关紊乱。糖尿病包括以因胰岛素分泌、胰岛素作用或其二者的缺陷引起的高血糖为特征的一类代谢疾病。根据致病特征将糖尿病分为I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病。I型糖尿病占所有糖尿病病例的5-10％，其由分泌胰岛素的胰岛β-细胞的自身免疫破坏所导致。糖尿病的急性症状包括：过量尿液产生，导致补偿性的口渴和增加的流体摄取、视力模糊、无法解释的体重减轻、昏睡以及能量代谢方面的改变。但是，在II型糖尿病中，症状通常不严重或可能不存在。糖尿病的慢性高血糖与多种器官的长期损伤、功能失调和障碍有关，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管。
II型糖尿病占糖尿病病例的90-95％，是一组复杂的代谢紊乱的结果。但是，症状通常不严重或可能不存在。II型糖尿病是内源胰岛素的产生变得不足以维持低于诊断阈值的血浆葡萄糖水平的结果。
妊娠期糖尿病是指妊娠期间鉴定的任何程度的葡萄糖耐受不良。
前驱糖尿病包括空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损，是指当血糖水平升高但是低于确定糖尿病的临床诊断水平时所发生的状态。
很大一部分患有II型糖尿病和前驱糖尿病的人处于升高的发病率和死亡率风险之下，这归因于代谢风险因素的高患病率，包括腹部肥胖(腹部内脏器官周围过量的脂肪组织)、致动脉粥样硬化性血脂异常(血脂紊乱，包括高甘油三酯、低HDL胆固醇和/或高LDL胆固醇，其使斑块在动脉壁上沉积)、血压升高(高血压)、血栓前状态(例如，血液中高纤维蛋白原或高纤溶酶原激活物抑制剂-1)和/或促炎状态(例如，血液中高C反应蛋白)。
相比之下，肥胖使发展前驱糖尿病、II型糖尿病以及例如某些类型的癌症、阻塞性睡眠呼吸暂停和胆囊疾病的风险增加。血脂异常与心血管疾病的风险增加有关。由于血浆HDL浓度与动脉粥样硬化疾病的风险之间存在的负相关性，高密度脂蛋白(High DensityLipoprotein，HDL)在临床上很重要。储存在动脉粥样硬化斑块中的大部分胆固醇来源于LDL，因此升高浓度的低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)与动脉粥样硬化密切相关。HDL/LDL比率是动脉粥样硬化以及尤其是冠状动脉粥样硬化的临床风险指标。
本发明上下文中使用的化合物充当GIP-GLP1双激动剂。所述双激动剂可组合GIP的作用(例如，对脂肪代谢和体重减轻以及血糖的作用)和GLP-1的作用(例如，对血糖水平和食物摄取的作用)。因此，其可用于加速消除过量的脂肪组织，引起持续的体重减轻，并改善血糖控制。GIP-GLP1双激动剂还可用于降低心血管风险因素，例如高胆固醇，如高LDL胆固醇。
因此，本发明的GIP-GLP1双激动剂化合物可用作药物制剂以用于：防止体重增加、促进体重减轻、降低过量的体重或治疗肥胖(例如，通过对食欲、进食、食物摄取、卡路里摄取和/或能量消耗以及脂肪分解的控制)，包括病态肥胖以及相关疾病和健康状况，包括但不限于肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。本发明上下文中使用的GIP-GLP1双激动剂化合物还可用于治疗胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、前驱糖尿病、空腹血糖升高、II型糖尿病、高血压、血脂异常(或这些代谢风险因素的组合)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风。这些都是可能与肥胖有关的病症。但是，本发明上下文中使用的化合物对这些病症的作用可通过对体重的影响来全面或部分地介导，或者其可以是独立的。本发明上下文中使用的GIP-GLP1双激动剂化合物还可用于治疗胃和/或肠相关紊乱。
GIP-GLP1双激动剂化合物、核酸、载体、宿主细胞及其药物组合物还可用于治疗和/或预防本文描述的任何疾病、紊乱或病症，包括代谢疾病、糖尿病或糖尿病相关紊乱、胃和/或肠相关紊乱和/或肥胖或肥胖相关紊乱。在一些实施方案中，GIP-GLP1双激动剂化合物、核酸、载体、宿主细胞还可用于制备用来治疗和/或预防本文描述的任何疾病、紊乱或病症之药物组合物，这些任何疾病、紊乱或病症包括代谢疾病、糖尿病或糖尿病相关紊乱和/或肥胖或肥胖相关紊乱。在一些实施方案中，糖尿病相关紊乱选自：胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驱糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血压、血脂异常或其组合。在某些实施方案中，糖尿病相关紊乱选自：动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风；或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。在某些实施方案中，血脂紊乱选自高甘油三酯、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、动脉壁中斑块堆积或其组合。在某些实施方案中，血栓前状态选自血液中高纤维蛋白原水平和血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1水平。在某些实施方案中，促炎状态是血液中升高的C反应蛋白水平。在某些实施方案中，肥胖相关紊乱选自：肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，本发明还提供了治疗药盒，其包含本发明的GIP类似物、本发明的核酸分子、本发明的表达载体或本发明的宿主细胞，这些物质分别任选地与可药用载体组合。在一些实施方案中，本发明提供了用于向对象递送GIP类似物的装置，其包含本发明的GIP类似物、本发明的核酸分子、本发明的表达载体或本发明的宿主细胞。
药物组合物
可将本发明的GIP-GLP1双激动剂化合物或者其盐或溶剂合物配制成为准备储存或施用的药物组合物，其通常包含可药用载体中的治疗有效量的本发明上下文中使用的化合物或者其盐或溶剂合物。在一些实施方案中，将药物组合物配制成适于通过注射或输注施用的液体，或被配制成以使得所述GIP-GLP1双激动剂化合物缓慢释放。
本发明化合物的治疗有效量取决于例如施用途径、被治疗的哺乳动物的类型和所考虑的特定哺乳动物的身体特性。决定该量的这些因素及其相互关系是医学领域技术人员公知的。可对该量和施用方法进行调节以获得最佳效力，并且可取决于如体重、饮食、并用药物因素和医学领域技术人员公知的其他因素。可由通过本发明获得的结果来指导最适合人使用的剂量大小和给药方案，并且可在适当设计的临床试验中确认。
可通过常规手段确定有效剂量和治疗方案，在实验室动物中以低剂量开始，然后在剂量增加的同时监测效果，并且同样系统地改变给药方案。当确定用于给定对象的最优剂量时，临床医师可能考虑若干因素。这些考虑事项是技术人员已知的。术语“可药用载体”包括任何标准制药学载体。用于治疗用途的可药用载体是制药领域中公知的，描述在例如Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑.1985)中。例如，可使用无菌盐水和微酸性或生理pH的磷酸盐缓冲盐水。合适的pH缓冲剂可以是例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、三/羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸(其在某些实施方案中是优选的缓冲剂)、精氨酸、赖氨酸或乙酸盐，或其混合物。该术语还涵盖美国药典中列出的用于动物(包括人)的所有制剂。
术语“可药用盐”是指化合物的盐。盐包括可药用盐，例如，酸加成盐和碱式盐。酸加成盐的实例包括盐酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。碱式盐的实例包括阳离子选自以下的盐：碱金属，例如钠和钾，碱土金属，例如钙，以及铵离子+N(R3)3(R4)，其中，R3和R4独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。可药用盐的另一些实例描述在以下文献中：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第17版，编辑Alfonso R.Gennaro(编辑)，Mark Publishing Company，Easton，PA，U.S.A.，1985和更新版本，以及Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology。
“治疗”是用于获得有益的或期望的临床结果的方法。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状、降低疾病的程度、使疾病状态稳定(即，不恶化)、延迟或减缓疾病的发展、改善或缓解疾病状态以及缓解(无论部分还是整体)，可检测的或不可检测的。“治疗”也可指与不接受治疗的预期存活期相比延长存活期。“治疗”是以防止疾病发展或改变紊乱的病理为目的进行的介入。因此，在某些实施方案中，“治疗”是指治疗性治疗以及预防性或预先性措施。需要治疗的人包括已经患有紊乱的人和待预防紊乱的人。进行治疗意味着与不进行治疗相比抑制或降低病理或症状(例如，体重增加、高血糖)之升高，并且未必意味着暗示完全终止相关疾病。
本发明的药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，组合物被分成包含合适量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂以及小瓶或安瓶中的散剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者其可以是适当数量的任意这些包装形式。其可以以单一剂量的可注射形式提供，例如，注射笔(injection pen)的形式。可将组合物配制用于任何合适的途径或施用方式。可药用载体或稀释剂包括用在适于经口、直肠、鼻或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内和经皮)施用的制剂中使用的那些。制剂可方便地以单位剂型呈现，或者可通过制药领域中周知的任何方法来制备。皮下或经皮施用模式可能特别适于本文所述某些化合物。
组合疗法
在某些实施方案中，本发明上下文中使用的GIP-GLP-1双激动剂化合物可作为具有至少一种用于治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或高血压的其他药剂的组合疗法的一部分来施用。
在这种情况下，所述至少两种活性剂可一起给予或分别给予，以及作为同一药物制剂的一部分或作为不同的制剂给予。因此，本发明上下文中使用的GIP-GLP-1双激动剂化合物(或者其盐或溶剂合物)可与抗糖尿病剂组合使用，所述抗糖尿病剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类、列奈类(glinide)、DPP-IV抑制剂、格列酮或胰岛素。在某些实施方案中，所述化合物或者其盐或溶剂合物与胰岛素、DPP-IV抑制剂、磺酰脲类或二甲双胍(尤其是磺酰脲类或二甲双胍)组合使用以获得足够的血糖控制。在某些优选实施方案中，所述化合物或者其盐或溶剂合物与胰岛素或胰岛素类似物组合使用以获得足够的血糖控制。胰岛素类似物的实例包括但不限于Actraphane 和
在某些实施方案中，GIP-GLP-1双激动剂化合物或者其盐或溶剂合物还可与一种或更多种抗肥胖剂组合使用，所述抗肥胖剂包括但不限于胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素聚集激素受体1拮抗剂。
在某些实施方案中，GIP-GLP-1双激动剂化合物或者其盐或溶剂合物可与抗高血压剂组合使用，所述抗高血压剂包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、β-受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。
在某些实施方案中，GIP-GLP-1双激动剂化合物或者其盐可与抗血脂异常剂组合使用，所述抗血脂异常剂包括但不限于他汀类、贝特类(fibrate)、烟酸和/或胆固醇吸收抑制剂。
核酸、载体和宿主细胞
在一些实施方案中，本发明提供了核酸分子，其包含编码本发明的GIP类似物的核酸序列。在一些实施方案中，本发明提供了表达载体，其包含与指导其表达的控制序列相组合的编码本发明的GIP类似物的核酸序列。在一些实施方案中，本发明提供了宿主细胞，其经这种表达载体转化。在一些实施方案中，本发明提供了产生本发明的GIP类似物的方法，所述方法包括在适于表达GIP类似物的条件下培养上述宿主细胞以及纯化由此产生的GIP类似物。在一些实施方案中，本发明提供了上述核酸分子、表达载体或宿主细胞，其用于治疗。在一些实施方案中，本发明提供了上述核酸分子、表达载体或宿主细胞在制备用于治疗和/或预防代谢紊乱之药物中的用途。
将理解，当多肽序列完全由20种天然(蛋白原的)氨基酸构成时，核酸通常仅能够编码本发明的多肽。但是，也可使用编码本发明化合物的片段或前体的核酸。
可通过标准肽合成方法、使用重组表达系统或通过任何其他合适的方法来制备本发明的肽化合物。因此，可以通过多种方式来合成所述化合物，例如包括以下步骤的方法：
(a)通过标准固相或液体方法逐步或通过片段组装来合成肽化合物，以及分离和纯化最终的肽化合物产物；
(b)在宿主细胞中表达编码所述肽化合物或者其片段或前体的核酸构建体，并从宿主细胞培养物中回收表达产物；或
(c)对编码所述肽化合物或者其片段或前体的核酸构建体进行有效的无细胞体外表达，并回收表达产物；
或通过组合方法(a)、(b)或(c)以获得肽化合物的片段，随后连接(join)(例如，结合(ligate))所述片段以获得肽化合物，并回收所述肽化合物。
合成方法可包括对前体肽中的一个或更多个氨基酸侧链进行化学修饰以产生本发明的化合物的步骤。这样的修饰可以是例如引入非天然氨基酸，将一个或更多个氨基酸转换为非天然氨基酸，在两个氨基酸侧链之间引入分子内桥(例如通过在Glu和Lys残基之间形成内酰胺环)，或者在赖氨酸残基处引入亲脂性取代基。
可优选地通过固相或液相肽合成来合成本发明的肽化合物，在这种情况下，可参见WO 98/11125或者尤其是Fields，G.B.等在Synthetic Peptides，Gregory A.Grant(编辑)，Oxford University Press(第二版，2002)中的“Principles and practice ofsolid-phase peptide synthesis”以及本文的合成实施例。
因此，本发明还提供了：用于根据上述方法来产生本发明的多肽的方法；编码本发明的多肽或其前体的一部分或全部的核酸分子；包含至少一种本发明的核酸的载体；包含至少一种本发明的核酸的表达载体，其在被引入到宿主细胞中后能够产生发明的多肽；以及宿主细胞，其包含本发明的核酸分子、载体或表达载体。
实施例
以下实施例证明了本发明的某些实施方案。但是，应理解，这些实施例既未声明也未旨在完全地限制本发明的条件和范围。除非另外详细描述，否则所述实施例以标准技术来实施，这些技术是本领域技术人员周知并且惯常的。提供以下实施例仅为了作为例证目的，不应将其解释为以任何方式限制本发明。
公开了呈现信号转导选择性的GIP-GLP1双激动剂化合物、用于筛选这些化合物的方法。信号转导选择性可以是例如优选通路激活或优选通路抑制，或者二者皆有。所述GIP-GLP1双激动剂化合物可用于治疗和/或预防因体重过重导致的或以体重过重为特征的疾病或病症，包括但不限于：肥胖、病态肥胖、肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抗性、萄糖耐受不良、II型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风或微血管疾病。
尽管以示例的方式描述了本发明的一些实施方案，但明显的是，在本领域技术人员的能力范围内，可在实践中对本发明进行许多不同的修改、变化和改造，以及使用许多等同或替选的方案，其并不偏离本发明的精神或超出权利要求的范围。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用以其整体并入本文，其程度如同各单独出版物、专利或专利申请均明确地并且单独地通过引用整体并入一样。
实施例1
除非另外明确说明，否则本发明中使用过的方法详情如下：
酰化GIP类似物的一般合成
使用标准Fmoc化学在CEM Liberty Peptide Synthesizer上进行固相肽合成。将TentaGel S Ram树脂(1g；0.25mmol/g)在使用前在NMP(10ml)中膨胀并且使用DCM和NMP在管和反应器之间转移。
偶联
将NMP/DMF/DCM(1∶1∶1；0.2M；5ml)中的Fmoc-氨基酸与HATU/DMF或COMU/DMF(0.5M；2ml)和DIPEA/NMP(2.0M；1ml)一起添加到CEM Discover微波单元中的树脂中。在使氮气鼓泡通过混合物的同时将偶联混合物加热到75℃下并保持5分钟。然后用NMP洗涤(4×10ml)树脂。
去保护
将哌啶/DMF(20％；10ml)添加到树脂中用于初始去保护并且将混合物通过微波加热(30秒；40℃)。排空反应容器，添加第二批哌啶/NMP(20％；10ml)并且再次加热(75℃；3分钟)。然后用DMF洗涤(6×10ml)树脂。
侧链酰化(任选)
在酰化位引入Fmoc-Lys(ivDde)-OH或另一种具有正交侧链保护基团的氨基酸。然后使用Boc20对肽骨架的N末端进行Boc保护，或者在最后的偶联中使用Boc-保护的氨基酸。在肽依然与树脂连接的时候，使用新制备的NMP中的水合肼(2-4％)对正交侧链保护基团进行选择性切割2×15分钟。未保护的赖氨酸侧链首先与Fmoc-Glu-OtBu或其他间隔物氨基酸偶接，所述氨基酸用哌啶去保护并且使用上述肽偶接方法用亲脂性部分酰化。或者，将酰化部分作为预制备的构建块(例如，Fmoc-Lys(十六酰基-γ-Glu)-OH)引入，其中γ-Glu是通过侧链偶联谷氨酸。使用的缩写如下：
COMU：l-[(l-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代亚甲基)]亚甲基六氟磷酸铵(l-[(l-(cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)-dimethylamino-morpholinomethylene)]methanaminium hexaflourophosphate)
(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐
ivDde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)3-甲基-丁基
Dde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-乙基
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DIPEA：二异丙基乙胺
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
HATU：N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺(methanaminium)六氟磷酸盐/酯N-氧化物
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
切割
将树脂用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)洗涤，并在室温(r.t.)下干燥至恒重。通过用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5；40ml，2h；r.t)处理来从树脂上切下粗制肽。在减压下除去大部分TFA，使粗制肽沉淀并用乙醚洗涤三次，在室温下干燥至恒重。
粗制肽的HPLC纯化
使用配备有C-18柱(5cm；10μm)和级分收集器的PerSeptive Biosystems VISIONWorkstation来通过制备型反相HPLC将粗制肽纯化到大于90％纯度，所述设备用缓冲液A(0.1％TFA，水性)和缓冲液B(0.1％TFA、90％MeCN，水性)的梯度以35ml/分钟运行。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，将相关级分合并后冻干。通过HPLC和MS表征终产物。
合成的化合物示出在表1和表2中
表1
表2
化合物no.36的合成
使用标准Fmoc化学在GEM Liberty Peptide Synthesizer上进行固相肽合成。将TentaGel S Ram树脂(1.05g；0.25mmol/g)在使用前在DMF(10ml)中膨胀并且使用DCM和DMF在管和反应器之间转移。
偶联
将DMF/DCM(2∶1；0.2M；5ml)中的Fmoc-氨基酸与COMU/DMF(0.5M；2ml)和DIPEA&DMF(2.0M；1ml)一起添加到CEM Discover微波单元中的树脂中。在使氮气鼓泡通过混合物的同时将偶联混合物加热到75℃下并保持5分钟。然后用DMF洗涤(4×10ml)树脂。在从C末端计算的氨基酸编号29和30处使用Fmoc-Tyr(OtBu)-Ser(Psi Me，Me)-OH假脯氨酸。使用标准Fmoc偶联化学将Fmoc-Lys(十六酰基-γ-Glu)-OH(2∶1；0.2M；5ml)作为预制备构件引入。前9个氨基酸和氨基酸编号24(从C末端计算)是双次偶联，意味着在去保护之前所述构件偶联两次。
去保护
将哌啶/DMF(20％；10ml)添加到树脂中用于初始去保护并且将混合物通过微波加热(30秒；40℃)。排空反应容器，添加第二批哌啶/DMF(20％；10ml)并且再次加热(75℃；3分钟)。然后用DMF洗涤(6×10ml)树脂。
将树脂用EtOH(3×10ml)和Et20(3×10ml)洗涤，并在室温(r.t.)下干燥至恒重。通过用TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5；60ml，2h；r.t.)处理来从树脂上切下粗制肽。在减压下除去大部分TFA，使粗制肽沉淀并用乙醚洗涤三次，在室温下干燥至恒重。
粗制肽的HPLC纯化
使用配备有Gemini NX5μC-18110A，10×250mm柱和级分收集器的PerSeptiveBiosystems VISION Workstation通过制备型反相HPLC来将粗制肽先纯化到45％，所述设备用缓冲液A(0.1％TFA，水性)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，水性)的梯度以35ml/分钟运行。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，合并相关级分并且冻干。如通过HPLC和MS表征的，产物(138mg)分析得到纯度为96％。单一同位素质量计算值＝4534，42，实测值为4534，43。
实施例2.GLP-2-受体效力测定
人GIP受体(GIP R)和GLP-1受体(GLP-1 R)活性测定
如本发明概述的，使用来自Perkin-Elmer的cAMP试剂盒并根据说明书，在用GIP、GLP1或这些的类似物刺激各自的受体之后，通过测量cAMP诱导来评估本发明的肽缀合物的体外效力。简单地说，将表达人GIP R或GLP-1 R的HEK293细胞(通过用人GIP R或GLP-1的cDNA转染并且选择稳定克隆产生的稳定细胞系)以30,000细胞/孔接种在覆盖有0.01％聚L-赖氨酸的96-孔微量滴定板上，在200μl生长培养基(DMEM，10％FCS，青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml))中生长一天。在分析当天，移除生长培养基并将细胞用150ml台氏缓冲液(Tyrode's Salts(9.6g/l)，10mM HEPES，pH7.4)洗涤一次。然后将细胞在含有升高浓度的对照化合物和测试化合物的100ml测定缓冲液(台氏缓冲液中0.1％W/V碱处理的酪蛋白和100uM IBMX)中于37℃下孵育15分钟。移除测定缓冲液并将细胞在每孔80μl裂解缓冲液(0.1％w/v BSA，5mM HEPES，0.3％v/v Tween-20)中裂解。从每一个孔中转移10μl裂解的细胞到384孔平板中，并且与15μl混合珠(测定缓冲液中1单位/15μl抗cAMP受体珠，1单位/15μl供体珠和1单位/15μl生物素化的cAMP)混合。将平板混合并且在室温下黑暗孵育1小时，之后使用EnvisionTM平板阅读器(Perkin-Elmer)测量。结果概括在表3中。
表3：与对照肽相比，化合物对GIP-R和GLP1-R的EC50平均值
*由于额外测定，对美国申请No.61/642,439中的值稍作调整。所有值都是基于多次测定。
实施例3
化合物32和33在小鼠中药代动力学
方法
给予C57BL/6J小鼠200nmol/kg体重单次皮下剂量的每一种待测定肽。在给药后0.5、2、4、6、8、16、24和36小时通过舌下采血来抽取血样。在每一个时间点，从两只小鼠采样，即，每一种化合物16只小鼠。在采血后立即通过颈椎脱臼法处死小鼠。在固相提取(SPE)之后通过液相色谱质谱(LC-MS/MS)对血浆样品进行分析。使用非隔室法(non-compartmental approach)进行药代动力学分析(参见表4)。
表4.在皮下施用200nmol/kg体重之后小鼠中的最终清除半衰期(h)
化合物 T1/2(小时)
32 3.4
33 3.7
实施例4
小鼠中的IPGTT(腹膜内葡萄糖耐量测定)
使用标准饲料(Altromin 1324，Brogaarden A/S，Gentofte，Denmark)和添加柠檬酸至pH约3.6的家庭用水喂养雄性C57BL/6J小鼠。将动物成对圈养在光、温度和湿度控制的房间(12：12小时的光-暗循环，光照为06.00-18.00时；20-22℃；50-80％相对湿度)。在IPGTT之前，对小鼠禁食5小时。皮下施用肽和载剂，之后腹膜内注射葡萄糖(t＝0分钟；2g/kg；5ml/kg)。在时间t＝0(施用葡萄糖之前)、15、30、45、60、90和120分钟从尾巴血管采血用于血糖测试。结果示出在图1中。
实施例5
GIP-GLP-1受体双作用激动剂在饮食诱发的肥胖C57BL/6J小鼠中对体重、身体组 成、食物摄取、血糖、血浆胰岛素、胆固醇和甘油三酯的亚慢性效应。
使用经高脂饲料(60％总能量来自脂肪，D12492，Research Diet Inc.)喂养约6个月的雄性C57BL/6J小鼠(获自Jackson Labs，USA)。将小鼠单独圈养，其保持在12：12小时的光-暗循环(光照为05.00-17.00)中。对所有小鼠模拟处理(每天一次皮下注射载剂)一周以使动物适应操作和注射。然后将小鼠根据体脂量(通过核磁共振技术测量)和体重分成5组(n＝10)。随后将动物每天两次通过皮下注射(5ml/kg)载剂(组1：50mM磷酸盐缓冲液，pH7.5)、GLP-1类似物利拉鲁肽(组2：2＊25nmol/kg)或测试物质(组3，2＊5nmol/kg；组4，2＊25nmol/kg，或组5，2*100nmol/kg)进行处理总计21天。每日注射在早晨(8.00-9.00)和下午(15.00-16.00时)进行。在整个研究中每天测定体重、食物和水摄取。在处理的第8天，由于体重减轻，将测试物质的2＊100nmol/kg剂量减半。在整个剩余处理期使用该剂量(2＊50nmol/kg)。在第13天，对动物禁食4小时并采集血样用于测量血糖和血浆胰岛素。在采血前的早晨不对动物施药。在第19天，使用MR扫描来测量身体组成。在第21天，采血以测量血糖、血浆胰岛素、血浆胆固醇和血浆甘油三酯。在采血前2小时对动物注射载剂、利拉鲁肽或测试物质。在最后一次采血后，处死小鼠。
使用第五版的Graph Pad Prism进行统计学分析。使用单因素或二因素ANOVA对测量的参数进行分析，然后进行Tukey多项比较检验或Bonferroni事后检验。进行Student双尾不配对t检验以比较两个独立组的测量值。p＜0.05时，认为差异是统计学显著的。

Claims (21)

1.GIP类似物，其选自以下：
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K(十六酰基-异Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；以及
Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(十六酰基-异Glu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2
或者其可药用盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1的GIP类似物，其用于在治疗方法中使用。
3.一种药物组合物，其包含与载体混合的前述权利要求中任一项的GIP类似物或者其盐或溶剂合物。
4.权利要求3所述的药物组合物，其中所述可药用盐是可药用酸加成盐。
5.权利要求3或权利要求4所述的药物组合物，其被配制成适于通过注射或输注施用的液体，或被配制成使得所述GIP类似物缓慢释放。
6.权利要求1的GIP类似物用于制备用来治疗和/或预防代谢疾病之药物的用途。
7.权利要求1的GIP类似物用于制备用来治疗和/或预防糖尿病或糖尿病相关紊乱之药物的用途。
8.权利要求1的GIP类似物用于制备用来治疗和/或预防肥胖或肥胖相关紊乱之药物的用途。
9.权利要求7所述的用途，其中所述糖尿病相关紊乱选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驱糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血压、血脂异常或其组合。
10.权利要求7所述的用途，其中所述糖尿病相关紊乱选自动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风；或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。
11.权利要求10所述的用途，其中所述血脂紊乱选自高甘油三酯、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇以及动脉壁中斑块堆积或其组合。
12.权利要求10所述的用途，其中所述血栓前状态选自血液中高纤维蛋白原水平和血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1水平。
13.权利要求10所述的用途，其中所述促炎状态是血液中升高的C反应蛋白水平。
14.权利要求8所述的用途，其中所述肥胖相关紊乱选自肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停，或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。
15.权利要求1的GIP类似物用于制备用来治疗和/或预防胃和/或肠相关紊乱之药物的用途。
16.一种核酸分子，其包含编码权利要求1之GIP类似物的核酸序列。
17.一种表达载体，其包含权利要求16所述的核酸序列，其与指导其表达的控制序列相组合。
18.一种宿主细胞，其经权利要求17所述的表达载体转化。
19.一种产生权利要求1的GIP类似物的方法，所述方法包括在适于表达所述GIP类似物的条件下培养权利要求18所述的宿主细胞以及纯化由此产生的所述GIP类似物。
20.一种治疗药盒，其包含根据权利要求1的GIP类似物，任选地与可药用载体组合。
21.一种用于向对象递送GIP类似物的装置，其包含根据权利要求1的GIP类似物。
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