BR112014027348B1

BR112014027348B1 - Compostos agonistas duplos gip-glp-1 e métodos

Info

Publication number: BR112014027348B1
Application number: BR112014027348-0A
Authority: BR
Inventors: Rasmus Just; Ditte Riber; Anne Pernille Tofteng Shelton; Torbenøsterlund; Kate HANSEN; Lene JESSEN
Original assignee: Zealand Pharma A/S
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2013-05-03
Publication date: 2022-12-20
Also published as: AR090937A1; EA201491918A1; WO2013164483A1; AU2013255751A1; MX356641B; HK1208232A1; JP2015517459A; BR112014027348A2; TW201348252A; CN104470948B; CA2872314C; NZ702333A; SG11201407137PA; US20190135886A1; PH12014502452A1; EA028665B1; AU2013255751B2; TWI689515B; KR102184241B1; EP2844669B1

Abstract

COMPOSTOS AGONISTAS DUPLOS GIP-GLP-1 E MÉTODOS. A presente invenção diz respeito a análogos de GIP truncados que compreendem uma ou mais substituições em comparação com o GIP de tipo selvagem e que podem apresentar a propriedades de uma actividade de GLP-1 alterada, de preferência, aumentada, v.g., conforme testado por ensaios de eficácia in vitro. A invenção proporciona compostos agonistas duplos GIP-GLP- 1 e métodos associados.

Description

Antecedentes da invenção

[001] A diabetes e a obesidade são problemas de saúde que tem vindo a aumentar a nível global e que estão associadas com diversas outras doenças, em particular, doenças cardiovasculares (CVD), apneia de sono obstrutiva, apoplexia, doença arterial periférica, complicações microvasculares e osteoartrite. Existem 246 milhões de pessoas em todo o mundo com diabetes e, em 2005, é estimado que 380 milhões irão ter diabetes. Muitos apresentam fatores de risco cardiovascular adicionais, incluindo LDL e triglicerídeos elevados/aberrantes e HDL. reduzido. A doença cardiovascular totaliza cerca de 50% da mortalidade em pessoas com diabetes e as taxas de morbidade e de mortalidade associadas a obesidade e diabetes sublinham a necessidade médica de opções de tratamento eficazes.

[002] As incretinas são hormonas gastrointestinais que regulam a glicose no sangue por meio do aumento da secreção de insulina estimulada por glicose (Drucker, DJ e Nauck, MA, Lancet 368: 1696-705 (2006)). Até à data, existem duas incretinas conhecidas: péptido-1 do tipo glucagon (GLP-1) e polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP). A incretina GLP-1 é proveniente do gene pré-proglucagona. A pré-proglucagona é um polipeptídio precursor com 158 aminoácidos que é processado em diferentes tecidos para formar diversos peptídeos derivados de proglucagona diferentes, incluindo glucagona, GLP-1, péptido-2 do tipo glucagon (GLP-2) e oxintomodulina (OXM). A glucagona é um peptídeo com 29 aminoácidos que corresponde aos aminoácidos 33 a 61 da pré-proglucagona, ao passo que o GLP-é produzido como um peptídeo com 37 aminoácidos que corresponde aos aminoácidos 72 a 108 da pré-glucagona. O GIP é um peptídeo com 42 aminoácidos obtido por processamento proteolítico a partir de um precursor com 133 aminoácidos, pré- pro-GIP. Todos os peptídeos estão envolvidos numa ampla variedade de funções fisiológicas, incluindo homeostase de glicose, secreção de insulina, esvaziamento gástrico e crescimento intestinal, bem como na regulação da ingestão de alimentos.

[003] A descoberta das incretinas conduziu ao desenvolvimento de duas novas classes de fármacos para o tratamento de diabetes mellitus. Assim, agonistas do receptor de GLP-1 injetáveis e compostos de moléculas pequenas (inibidores de DPP-4 orais) que inibem a inativação enzimática de GLP-1 e GIP endógenos, encontram-se agora disponíveis no mercado (agonistas do receptor de GLP-1: Byetta™, Bydureon™ e Victoza™; e inibidores de DPP-4: Januvia™, Galvus™, Onglyza™ e Trajenta™). Para além dos efeitos agudos de GLP-1 e GIP sobre a secreção de insulina, as incretinas possuem alguns efeitos a longo prazo. Provas provenientes de vários laboratórios, mostram que os agonistas do receptor de GLP-1 protegem as células β pancreáticas, inibindo a apoptose e aumentando a proliferação. Por exemplo, um estudo por Farilla et al. mostrou que o GLP-1 possui um efeito anti-apoptótico em ilhéus humanos (Farilla, L, Endocrinology 144: 5149-58 (2003)). Apenas recentemente, foi tal efeito descrito para GIP. Weidenmaier et al. descreveram um análogo de GIP resistente a DPP-4 que possui efeitos anti-apoptóticos (Weidenmaier, SD, PLOS One 5(3): e9590 (2010)). De um modo interessante, em modelos de animais de diabetes e obesidade, a combinação do agonista do receptor de GLP-1, Liraglutide, em comparação com o tratamento com Liraglutide e GIP, por si sós (Gault, VA, Clinicai Science 121:107-117 (2011)).

[004] O tratamento crónico com agonistas do receptor de GLP-1 causa uma perda de peso significativa em seres humanos diabéticos. Interessantemente, a utilização prolongada de inibidores de DPP-4 em pacientes semelhantes não altera consistentemente o peso corporal. As evidências sugerem (Matthias Tsch5p oral presentation at ADA (American Diabetes Association), 2011) que a perda de peso associada ao tratamento com agonistas de GLP-1 é aumentada quando GLP-1 e GIP são co- administrados. Em roedores, a co-administração de GLP-1 e GIP resulta numa perda superior de peso corporal do que o tratamento com GLP-1 por si só.Assim, para além de melhorar o controlo de glicose no sangue, o GIP também pode aumentar a perda de peso mediada por GLP-1.

Descrição abreviada da invenção

[005] De um modo alargado a presente invenção diz respeito a análogos de GIP truncados que compreende uma ou mais substituições quando comparados com o GIP de tipo selvagem e que podem apresentar a propriedade de uma atividade de GLP-1 alterada e, de preferência, aumentada, v.g., conforme avaliado em ensaios de eficácia in vitro. Na presente invenção, concluiu-se que os agonistas do receptor com ação dual são superiores aos análogos de GLP-1 existentes e comercializados, visto que os agonistas duais proporcionam um controlo glicémico melhorado e uma perda de peso corporal aumentada. Os agonistas duais de GIP-GLP1 (também conhecidos como análogos de GIP) podem assim ser utilizados como terapêuticos para diabetes mellitus de tipo 2, obesidade e doenças associadas.

[006] Mais particularmente, os análogos de GIP preferidos da presente invenção compreendem substituições não conservatives em uma ou mais das posições de aminoácidos I, 2, 3, 7, 9, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 21,22, 23, 24, 27, 28, 29 e 30 da sequência de GIP de tipo selvagem em combinação com He, Gin, Lys, Arg ou Glu na posição 17, facultativamente com mais substituições conservatives ou não conservatives em uma ou em mais das posições de aminoácidos 10, 11 e 16; e acilação de uma ou mais das posições de aminoácidos 15, 16, 17, 19, 20, 24, 27, 28 e 30 e/ou substituição ou supressão de um ou mais dos aminoácidos que correspondem às posições 30 a 42 da sequência de GIP de tipo selvagem.

[007] De acordo com algumas variantes, um análogo de GIP da invenção é representa pela fórmula geral I: R1-X1 -X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -I le-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I) (SEQ ID NO: 59) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X1 representa HisouTyr; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou lie; o símbolo X9 representa Asp, Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X17 representa lie, Lys, Gin, Arg ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, lie, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Glu, Lys, Gly ou Tyr; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 . - presenta Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[008] De acordo com algumas variantes, um análogo de GIP da invenção é representado pela fórmula geral I’: R1 -Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I’) (SEQ ID NO: 61 ) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou He; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa He ou Lys; o símbolo X13 represema Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys, Arg ou His; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, He, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Lys, Gly ou Ala; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[009] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP da invenção é representado pela fórmula geral l(a): R1-X1 -X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -I le-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (1(a)) (SEQ ID NO: 33) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X1 representa His ou Tyr; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou He; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X17 representa lie, Lys, Gin, Arg ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu ; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai. He, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Glu, Lys ou Tyr; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa He ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[010] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral 1(a)1: R'-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35- X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (l(a)') (SEQ ID NO: 62) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou lie; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa lie ou Lys; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X17 representa lie, Gin, Arg ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys, Arg ou His; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, lie, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Lys, Gly ou Ala; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 represente Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[011] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral l(b): R1-X1 -X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -I le-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35- X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (1(b)) (SEQ ID NO: 1) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X1 representa His ou Tyr; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X17 representa He, Lys, Gin, Arg ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu ; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, He, Lys ou Ser; o símbolo X28 representa Ala ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Gly, Aib ou Tyr; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Frp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa He ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[012] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral l(b)': R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41 -X42- R2 (l(b)') (SEQ ID NO: 63) ou urn seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr ou Leu; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa lie ou Lys; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Ser ou Glu; o símbolo X19 ropresenia Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys, Arg ou His; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai, He ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Vai ou He; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Gly, Aib ou Ala; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[013] De acordo com algumas variantes, um análogo de GIP da invenção é representado pela fórmula geral II: R1 -Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -I le-X 13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1 -R2 (II) (SEQ ID NO: 60) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, lie ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X17 representa lie ou Lys; o símbolo X19 representa Gin, Lys, Ala ou Glu; o símbolo X20 representa Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X24 representa Asn ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Ser, Lys ou Vai; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Aib, Glu, Gly ou Lys; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[014] De acordo com algumas variantes, um análogo de GIP da invenção é representado pela fórmula geral II’: R1 -Tyr- X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -X12-X13-Leu- X15-X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 ■ Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28- X29-X30-Y1 - R2 (IT) (SEQ ID NO: 64) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, lie ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr ou Leu; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa lie ou Lys; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X19 representa Gin ou Ala; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X24 representa Asn, Lys ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Vai ou He; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Ala, Gly ou Lys; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[015] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral II(a): R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -lle-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28- X29-X30-Y1 -R2 (ll(a)) (SEQ ID NO: 34) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, lie ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X17 representa lie ou Lys; o símbolo X19 representa Gin, Lys, Ala ou Glu; o símbolo X20 representa Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X24 representa Asn ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Ser, Lys ou Vai; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Aib, Glu ou Lys; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[016] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral ll(a)1: R1-Tyr-X2-Glu-Giy-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -I le-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1 - R2 (ll(a)') (SEQ ID NO: 65) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, lie ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr ou Leu; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X19 representa Gin, Lys, Ala ou Glu; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X24 representa Asn, Lys ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Vai ou lie; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Ala, ou Gly; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[017] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral ll(b): R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-X14-X15- Lys-X17-Ala-Gln-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1 - R2 (ll(b)) (SEQ ID NO: 2) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X17 representa He ou Lys; o símbolo X20 representa Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou He; o símbolo X24 representa Asn ou Glu; o símbolo X27 representa Leu ou Vai; o símbolo X29 representa Aib ou Gly; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[018] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral II(b)': R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21 -Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Y1 -R2 (II(b)') (SEQ ID NO: 66) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Ala ou Tyr; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys ou Ser; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X27 representa Leu, Glu ou Vai; o símbolo X28 representa Arg ou Ser; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[019] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral ll(c): R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (ll(c)) (SEQ ID NO: 67) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Aib ou Tyr; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Glu, Lys ou Ser; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X24 representa Glu ou Asn; o símbolo X27 representa Leu, Glu ou Vai; o símbolo X29 representa Gin ou Aib; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[020] De acordo com outras variantes, um análogo de GIP é representado pela fórmula geral 11(d): R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Y1 -R2 (II (d)) (SEQ ID NO: 68) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Aib ou Tyr; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Glu, Lys ou Ser; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X27 representa Leu, Glu ou Vai; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[021] Sem se pretender estar ligado a qualquer teoria particular, a isoleucina na posição 7 do GIP nativo parece proporcionar uma seletividade significativa para o receptor de GIP. Um resíduo polar pequeno (v.g., Thr ou Ser) na posição 7 pode aumentar a potência e/ou a seletividade no receptor de GLP-1.

[022] Sem se pretender estar ligado a qualquer teoria particular, crê-se que a substituição do Met encontrado na posição 14 de GIP nativo com um resíduo hidrofóbico, tal como leucina, é importante para aumentar a atividade do receptor de GLP-1 e, assim, aumentar a potência e/ou a seletividade no receptor de GLP-1. A substituição de Met na posição 14 com leucina também reduz o potencial de oxidação, aumentando assim a estabilidade química dos compostos. A substituição não conservativa e não óbvia de lie por Lys na posição 17 pode aumentar a atividade do receptor de GLP-1 e, além disso, proporcionar um manipulo para acilação para se prolongar o período de semi-vida do peptídeo.

[023] Sem se pretender estar ligado a qualquer teoria particular, a histidina na posição 18 de GIP nativo parece proporcionar uma seletividade significativa para o receptor de GIP. Uma substituição não conservativa da histidina na posição 18 com um resíduo hidrofóbico pequeno (v.g., Ala) pode aumentar a potência e/ou a seletividade no receptor de GLP-1.

[024] Sem se pretender estar ligado a qualquer teoria particular, crê-se que é possível efetuar um truncamento no terminal C de GIP nativo sem afetar a atividade do receptor de GIP. O truncamento pode ter um comprimento qualquer (1 a 13 aminoácidos) até um peptídeo GIP de 29 aminoácidos.

[025] Sem se pretender estar ligado a qualquer teoria particular, a adição de Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro- Ser, Pro- Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser ou Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser na posição 29 ou após esta ou na posição 30 ou após esta de um GIP nativo ou de um análogo de GIP pode aumentar a atividade do receptor de GLP1.

[026] O Aib na posição de aminoácidos 2 pode tornar um peptídeo GIP que possui entre 42 aminoácidos até 29 aminoácidos resistente a divagem com DPP-IV.

[027] O Aib na posição de aminoácidos 13 e/ou 29 irá aumentar a estabilidade do peptídeo face a degradação enzimática. Além disso, sem se pretender estar limitado a qualquer teoria particular, o Aib pode aumentar a helicidade do peptídeo e, assim, aumentar a atividade do receptor de GLP-1. Além do mais, a Nal1 na posição 22 também pode tornar o peptídeo estável a degradação enzimática.

[028] De acordo com uma variante preferida, o análogo de GIP da invenção compreende: Glu na posição 24 e/ou Ala na posição 21, truncado ou de comprimento completo, que pode ser combinado com qualquer um dos seguintes:

[029] Thr na posição 7, Leu na posição 14, truncado ou de comprimento completo;

[030] Thr na posição 7, Leu na posição 14, Ala na posição 18, truncado ou de comprimento completo;

[031] Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, truncado ou de comprimento completo;

[032] Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, truncado ou de comprimento completo;

[033] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, truncado ou de comprimento completo;

[034] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, (Aib na posição 13 e/ou 29), truncado ou de comprimento completo;

[035] Thr na posição 7, Leu na posição 14, Ala na posição 19, truncado ou de comprimento completo;

[036] Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 19, truncado ou de comprimento completo;

[037] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, Ala na posição 19, truncado ou de comprimento completo;

[038] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, Ala na posição 19, (Aib na posição 13 e/ou 29), truncado ou de comprimento completo;

[039] Thr na posição 7, Leu na posição 14, Gin na posição 19, truncado ou de comprimento completo; Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Gin na posição 19, truncado ou de comprimento completo;

[040] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, Gin na posição 19, truncado ou de comprimento completo ou

[041] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, Gin na posição 19, (Aib na posição 13 e/ou 29), truncado ou de comprimento completo;

[042] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, Ala na posição 19, truncado ou de comprimento completo;

[043] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, Ala na posição 19, Leu na posição 27, Ser na posição 28 e Ala na posição 29, truncado ou de comprimento completo ou

[044] Aib na posição 2, Thr na posição 7, Leu na posição 14, Lys na posição 17, Ala na posição 18, Ala na posição 19, Glu na posição 27, Ser na posição 28 e Ala na posição 29, truncado ou de comprimento completo.

[045] Algumas variantes da invenção são:

[046] Um análogo de GIP representado pela fórmula geral I: R1-X1 -X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -lle-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I) (SEQ ID NO: 59) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X1 representa His ou Tyr; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou He; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X17 representa He, Lys, Gin, Arg ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, lie, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Glu, Lys, Gly ou Tyr; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa He ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[047] 2. O análogo de GIP da variante 1, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral l(a): R1-X1 -X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -lle-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (1(a)) (SEQ ID NO: 33) ou um seu sal ct solvaio farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X1 representa His ou Tyr; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou He; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X17 representa He, Lys, Gin, Arg ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, He ou Leu ; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, lie, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Glu, Lys ou Tyr; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[048] 3. O análogo de GIP da variante 1, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral l(b): R1-X1 -X2-X3-Giy- fhr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -I le-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (1(b)) (SEQ ID NO: 1) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X1 representa His ou Tyr; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X17 representa lie, Lys, Gin, Arg ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, lie, Lys ou Ser; o símbolo X28 representa Ala ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Gly, Aib ou Tyr; o símbolo X30 itpresema Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[049] 4. Um análogo de GIP representado pela fórmula geral II: R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -I le-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28- X29-X30-Y1 -R2 (II) (SEQ ID NO: 60) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, lie ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X17 representa He ou Lys; o símbolo X19 representa Gin, Lys, Ala ou Glu; o símbolo X20 representa Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou He; o símbolo X24 representa Asn ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Ser, Lys ou Vai; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Aib, Glu, Gly ou Lys; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[050] 5. O análogo de GIP da variante 4, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral 11(a): R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -lle-X13-X14-X15- X16-X17-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28- X29-X30-Y1 - R2 (ll(a)) (SEQ ID NO: 34) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, He ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X17 representa He ou Lys; o símbolo X19 representa Gin, Lys, Ala ou Glu; o símbolo X20 representa Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou He; o símbolo X24 representa Asn ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Ser, Lys ou Vai; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Aib, Glu ou Lys; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[051] 6. O análogo de GIP da variante 4, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral II(b): R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-X14-X15- Lys-X17-A!a-Gln-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1 R2 (ll(b)) (SEQ ID NO: 2) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X17 representa lie ou Lys; o símbolo X20 representa Lys ou Arg; o símbolo X21 representa Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X24 representa Asn ou Glu; o símbolo X27 representa Leu ou Vai; o símbolo X29 representa Aib ou Gly; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[052] 7. Um análogo de GIP representado pela fórmula geral I’: R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (I') (SEQ ID NO: 61 ) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou lie; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa lie ou Lys; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Met, Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys, Arg ou His; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, lie, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Lys, Gly ou Ala; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[053] 8. O análogo de GIP da variante 7, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral I(a)’: R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -X22-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (l(a)') (SEQ ID NO: 62) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 represen+a Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr, Ser ou lie; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr, Leu ou Ser; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa lie ou Lys; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Gly, Ser ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys, Arg ou His; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X22 representa Phe ou 1 Nal; o símbolo X23 representa Vai, lie ou Leu ; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Vai, lie, Lys, Glu ou Ser; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Lys, Gly ou Ala; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[054] 9. O análogo de GIP da variante 7, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral I(b) R1-Tyr-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-X31 -X32- X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-R2 (l(b)') (SEQ ID NO: 63) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Ala, Aib ou Gly; o símbolo X3 representa Glu ou Asp; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X9 representa Asp ou Glu; o símbolo X10 representa Tyr ou Leu; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa lie ou Lys; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X14 representa Leu ou Ser; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Ser ou Glu; o símbolo X19 representa Gin, Ala, Glu ou Lys; o símbolo X20 representa Gin, Lys, Arg ou His; o símbolo X21 representa Asp, Ala ou Glu; o símbolo X23 representa Vai, He ou Leu; o símbolo X24 representa Asn, Glu, Arg ou Lys; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Vai ou lie; o símbolo X28 representa Ala, Ser, Arg ou Aib; o símbolo X29 representa Gin, Gly, Aib ou Ala; o símbolo X30 representa Lys, Gly, Pro ou está ausente; o símbolo X31 representa Gly, Pro, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X32 representa Lys, Ser ou está ausente; o símbolo X33 representa Lys, Ser, Glu ou está ausente; o símbolo X34 representa Asn, Gly, Ala, Lys ou está ausente; o símbolo X35 representa Asp, Ala, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X36 representa Trp, Pro, Lys ou está ausente; o símbolo X37 representa Lys, Pro, Glu ou está ausente; o símbolo X38 representa His, Pro, Ser, Lys ou está ausente; o símbolo X39 representa Asn, Ser ou está ausente; o símbolo X40 representa lie ou está ausente; o símbolo X41 representa Thr ou está ausente; o símbolo X42 representa Gin ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[055] 10. Um análogo de GIP representado pela fórmula geral II’: R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -X12-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1 -R2 (II’) (SEQ ID NO: 64) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, He ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr ou Leu; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X12 representa He ou Lys; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X19 representa Gin ou Ala; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou He; o símbolo X24 representa Asn, Lys ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Vai ou lie; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Ala, Gly ou Lys; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[056] 11.0 análogo de GIP da variante 10, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral II(a)‘: R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-X11 -He-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-X19-X20-X21 -Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-Y1 - R2 (ll(a)') (SEO ID NO: 65) em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X2 representa Aib ou Gly; o símbolo X7 representa Thr, lie ou Ser; o símbolo X10 representa Tyr ou Leu; o símbolo X11 representa Ser ou Leu; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Ser, Glu ou Lys; o símbolo X19 representa Gin, Lys, Ala ou Glu; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X24 representa Asn, Lys ou Glu; o símbolo X27 representa Leu, Glu, Vai ou He; o símbolo X28 representa Aib, Ala, Ser ou Arg; o símbolo X29 representa Gin, Aib, Ala, ou Gly; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[057] 12. O análogo de GIP da variante 10, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral II(b) R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-X23-Glu-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30-Y1-R2 (ll(b)') (SEQ ID NO: 66) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Ala, Tyr ou Aib; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Lys, Glu ou Ser; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X23 representa Vai ou lie; o símbolo X27 representa Leu, Glu ou Vai; o símbolo X28 representa Arg ou Ser; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[058] 13. O análogo de GIP da variante 10, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral ll(c): R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-Gln-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-Ala-X29-X30-Y1-R2 (ll(c)) (SEQ ID NO: 67) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Ala, Aib ou Tyr; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Glu, Lys ou Ser; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X21 representa Ala, Asp ou Glu; o símbolo X24 representa Glu ou Asn o símbolo X27 representa Leu, Glu ou Vai; o símbolo X29 representa Gin ou Aib; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[059] 14. O análogo de GIP da variante 13, em que o análogo de GIP é representado pela fórmula geral ll(d): R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-X13-Leu-X15- X16-Lys-Ala-Gln-X20-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-X27-Ala-Gln-X30-Y1-R2 (ll(d)) (SEQ ID NO: 68) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R1 representa Hy-, Ac ou pGlu; o símbolo X7 representa Thr ou Ser; o símbolo X13 representa Ala, Aib ou Tyr; o símbolo X15 representa Asp ou Glu; o símbolo X16 representa Glu, Lys ou Ser; o símbolo X20 representa Lys, His ou Arg; o símbolo X27 representa Leu, Glu ou Vai; o símbolo X30 representa Lys, Gly ou está ausente; o símbolo Y1 representa Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser ou está ausente e o símbolo R2 representa -NH2 ou -OH.

[060] 15. Um composto análogo a GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 14, em que o símbolo X24 representa Glu e/ou o símbolo X21 representa Ala.

[061] 16. Um composto análogo a GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X7 representa Thr e o símbolo X14 representa Leu.

[062] 17. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu e o símbolo X18 representa Ala.

[063] 18. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu e o símbolo X17 representa Lys.

[064] 19. Um análogo ce GIF de acordo com uma qualquer das variantes 1 to 15, em que o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys e o símbolo X18 representa Ala.

[065] 20. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu e o símbolo X17 representa Lys.

[066] 21. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys e o símbolo X13 e/ou o símbolo X29 representa Aib.

[067] 22. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa leu, o s.'mbolo X17 representa Lys, o símbolo X27 representa Leu ou Glu e o símbolo X28 representa Ser.

[068] 23. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys e o símbolo X24 representa Glu.

[069] 24. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys, o símbolo X24 representa Glu e o símbolo X29 representa Gin.

[070] 25. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys, o símbolo X21 representa Ala, o símbolo X24 representa Glu e o símbolo X29 representa Gin.

[071] 26. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys, o símbolo X24 representa Glu, o símbolo X27 representa Leu e o símbolo X28 representa Ser.

[072] 27. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys, o símbolo X24 representa Glu, o símbolo X27 representa Glu e o símbolo X28 representa Ser.

[073] 28. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, em que o símbolo X2 representa Aib, o símbolo X7 representa Thr, o símbolo X14 representa Leu, o símbolo X17 representa Lys, o símbolo X20 representa His, o símbolo X24 representa Glu, o símbolo X27 representa Leu e o símbolo X28 reoresenta Ser.

[074] 29. Um análogo de GIP selecionado entre: Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib- LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKIAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFISDYSIYLEKIAAKEFVNWLLAQK-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2. pGlu-YAEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-YGEGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFSSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDLSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYLIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTH'SDYSIALDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYSDKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSlALEKKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAKRAFVNWLI_A-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQKEFVNWLI_A-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVKWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLKA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLL-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-KYG-1 Nal-LDF- NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLAYG-1 Nal-LDF-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTGDYS!YLDKKAEKAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib- GPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVNWLLA-Aib-GPSSGAPPS- NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVNWLLAQK-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(15-carboxi-pentadecanoíl-isoGlu)- AQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AQRAFVEWLL7\QGPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSiYLDE-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAKEFIEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AQRAFVNWLLA-Aib-KPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AQRAFVNWLVA-Aib- KPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAKDFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-KKAAHDFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAQKEFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKDFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLESKAAHDFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAAHDFVEWLI_SA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLRA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAHDFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAKEFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAHDFVEWLLRA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYS!YLDE-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAKDFVEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDE-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAKDFIEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAKDFIEWLESA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAHDFVEWLLRA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAKDFVEWLLSA-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDS-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K-(hexadecanoíl-isoGlu)- AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDSKAAHDFVEWLLSAGPSSGAPPPS- NH2 e Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AAHDFVEWLLSA-NH2 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[075] 30. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variants anteriores com um substituinte lipofílico conjugado numa ou mais das posições 15, 16, 17, 19, 20, 24, 27, 28 e 30.

[076] 31. Um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variants anteriores para utilização num método terapêutico.

[077] 32. Uma composição farmacêutica que compreende um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes anteriores, ou um seu sal, solvato ou derivado, em mistura com um veículo.

[078] 33. Uma composição farmacêutica de acordo com a variante 32, em que 0 análogo de GIP é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[079] 34. Uma composição farmacêutica de acordo com a variante 32 ou com a variante 33, que é formulada como um líquido adequado para administração por injeção ou infusão ou é formulada de modo a proporcionar uma libertação lenta do referido análogo de GIP.

[080] 35. Utilização de um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças metabólicas.

[081] 36. Utilização de um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, para a preparação de um medicamento para 0 tratamento e/ou para a prevenção de diabetes ou de um distúrbio associado a diabetes.

[082] 37. Utilização de um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, para a preparação de um medicamento para 0 tratamento e/ou para a prevenção de obesidade ou de um distúrbio associado a obesidade.

[083] 38. Utilização de acordo com a variante 37, em que o distúrbio associado a diabetes é selecionado entre resistência a insulina, intolerância a glicose, aumento da glicose em jejum, pré-diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, hipertensão, dislipidémia ou uma sua combinação.

[084] 39. Utilização de acordo com a variante 37, em que o distúrbio associado a diabetes é selecionado entre aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença das artérias periféricas e apoplexia; ou estar associado a uma patologia selecionada entre dislipidémia aterogênica, distúrbios de gordura no sangue, pressão sanguínea elevada, hipertensão, um estado pró-trombótico e um estado pró-inflamatório, ou uma sua combinação.

[085] 40. Utilização de acordo com a variante 39, em que o distúrbio de gordura no sangue é selecionado entre triglicerídeos elevados, colesterol HDL reduzido, colesterol LDL elevado e agregação de plaquetas em paredes de artérias, ou uma sua combinação.

[086] 41. Utilização de acordo com a variante 39, em que o estado pró- trombótico é selecionado entre níveis elevados de fibrinogénio no sangue e níveis elevados de inibidor-1 do ativador de plasminogênio no sangue.

[087] 42. Utilização de acordo com a variante 39, em que o estado pró- inflamatório é um nível elevado de proteína C reativa no sangue.

[088] 43. Utilização de acordo com a variante 37, em que o distúrbio associado a obesidade é selecionado entre inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade e apneia do sono induzida por obesidade ou estar associado a uma patologia selecionada entre dislipidémia aterogênica, distúrbios de gordura no sangue, pressão sanguínea elevada, hipertensão, um estado pró-trombótico e um estado pró-inflamatório, ou uma sua combinação.

[089] 44. Uma molécula de ácido nucleico que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30.

[090] 45. Um vector de expressão que compreende a sequência de ácidos nucleicos de acordo com a variante 44, em combinação com sequências de controlo para dirigir a sua expressão.

[091] 46. Uma célula hospedeira transformada com o vector de expressão de acordo com a variante 45.

[092] 47. Um método para a produção do análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, em que o método compreende a cultura de células de acordo com a variante 46, sob condições adequadas para a expressão do análogo de GIP e purificação do análogo de GIP assim produzido.

[093] 48. Uma molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, um vector de expressão de acordo com a variante 45 ou um célula hospedeira de acordo com a variante 46 para utilização em terapia.

[094] 49. Utilização da molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, do vector de expressão de acordo com a variante 45 ou da célula hospedeira de acordo com a variante 46, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de um distúrbio metabólico.

[095] 50. Utilização de acordo com a variante 49, em que o distúrbio metabólico é selecionado entre diabetes e obesidade.

[096] 51. Método para o tratamento de um distúrbio associado ao estômago e/ou ao intestino num paciente que de tal necessite, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, de uma molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, de um vector de expressão de acordo com a variante 45 ou de uma célula hospedeira de acordo com a variante 46.

[097] 52. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de uma doença ou distúrbio metabólico num paciente que de tal necessite, que compreende a administração, ao referido paciente, de uma quantidade eficaz do análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, de uma molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, de um vector de expressão de acordo com a variante 45 ou de uma célula hospedeira de acordo com a variante 46.

[098] 53. Método de acordo com a variante 52, em que a doença ou distúrbio metabólico é selecionado entre diabetes e obesidade.

[099] 54. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de um distúrbio associado a diabetes num paciente que de tal necessite, que compreende o passo de administração, ao referido paciente, de uma quantidade eficaz do análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, de uma molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, de um vector de expressão de acordo com a variante 45 ou de uma célula hospedeira de acordo com a variante 46.

[100] 55. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de um distúrbio associado a obesidade num paciente que de tal necessite, que compreende o passo de administração, ao referido paciente, de uma quantidade eficaz do análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, de uma molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, de um vector de expressão de acordo com a variante 45 ou de uma célula hospedeira de acordo com a variante 46.

[101] 56. Método de acordo com a variante 54, em que o distúrbio associado a diabetes é selecionado entre resistência a insulina, intolerância a glicose, aumento da glicose em jejum, pré-diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, hipertensão, dislipidémia ou uma sua combinação.

[102] 57. Método de acordo com a variante 54, em que o distúrbio associado a diabetes è selecionado entre aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença das artérias periféricas e apoplexia; ou estar associado a uma patologia selecionada entre dislipidémia aterogênica, distúrbios de gordura no sangue, pressão sanguínea elevada, hipertensão, um estado pró-trombótico e um estado pró-inflamatório, ou uma sua combinação.

[103] 58. Método de acordo com a variante 57, em que o distúrbio de gordura no sangue é selecionado entre níveis elevados de triglicerídeos, níveis reduzidos de colesterol HDL, níveis elevados de colesterol LDL e agregação de plaquetas em paredes de artérias, ou uma sua combinação.

[104] 59. Método de acordo com a variante 57, em que o estado pró-trombótico é selecionado entre níveis elevados de fibrinogénio no sangue e níveis elevados de inibidor-1 do ativador de plasminogênio no sangue.

[105] 60. Método de acordo com a variante 57, em que o estado pró-inflamatório é um nível elevado de proteína C reativa no sangue.

[106] 61. Método de acordo com a variante 55, em que o distúrbio associado a obesidade é selecionado entre inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade e apneia do sono induzida por obesidade.

[107] 62. Um estojo terapêutico que compreende um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, uma molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, um vector de expressão de acordo com a variante 45 ou uma célula hospedeira de acordo com a variante 46, cada um deles facultativamente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[108] 63. Um dispositivo que compreende um análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, uma molécula de ácido nucleico de acordo com a variante 44, um vector de expressão de acordo com a variante 45 ou uma célula hospedeira de acordo com a variante 46, para administração do análogo de GIP a um sujeito.

[109] 64. Uma composição farmacêutica que compreende o análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, para utilização no tratamento de um distúrbio associado ao estômago e ao intestino num paciente que de tal necessite.

[110] 65. Uma composição farmacêutica que compreende o análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, para utilização no tratamento e/ou na prevenção de uma doença ou um distúrbios metabólico num paciente que de tal necessite.

[111] 66. Uma composição farmacêutica de acordo com a variante 65, em que o distúrbio metabólico é selecionado entre diabetes e obesidade.

[112] 67. Uma composição farmacêutica que compreende o análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, para utilização no tratamento e/ou na prevenção de um distúrbio associado a diabetes num paciente que de tal necessite.

[113] 68. Uma composição farmacêutica que compreende o análogo de GIP de acordo com uma qualquer das variantes 1 a 30, para utilização no tratamento e/ou na prevenção de um distúrbio associado a obesidade num paciente que de tal necessite.

[114] 69. Uma composição farmacêutica de acordo com a variante 67, em que o distúrbio associado a diabetes é selecionado entre resistência a insulina, intolerância a glicose, aumento da glicose em jejum, pré-diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, hipertensão e dislipidémia ou uma sua combinação.

[115] 70. Uma composição farmacêutica de acordo com a variante 67, em que o distúrbio associado a diabetes é selecionado entre aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença das artérias periféricas e apoplexia; ou estar associado a uma patologia selecionada entre dislipidémia aterogênica, distúrbios de gordura no sangue, pressão sanguínea elevada, hipertensão, um estado pró-trombótico e um estado pró-inflamatório, ou uma sua combinação.

[116] 71. A composição farmacêutica de acordo com a variante 70, em que o distúrbio de gordura no sangue é selecionado entre níveis elevados de triglicerídeos, níveis reduzidos de colesterol HDL, níveis elevados de colesterol LDL e agregação de plaquetas em paredes de artérias, ou uma sua combinação.

[117] 72. A composição farmacêutica de acordo com a variante 70, em que o estado pró-trombótico é selecionado entre níveis elevados de fibrinogénio no sangue e níveis elevados de inibidor-1 do ativador de plasminogênio no sangue.

[118] 73. A composição farmacêutica de acordo com a variante 70, em que o estado pró-inflamatório é um nível elevado de proteína C reativa no sangue.

[119] 74. A composição farmacêutica de acordo com a variante 68, em que o distúrbio associado a obesidade é selecionado entre inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade e apneia do sono induzida por obesidade.

[120] Nas fórmulas gerais I, la, lb, I', la' e lb', os resíduos X30 a X42 podem estar presentes ou ausentes. Não estão presentes ou ausentes de um modo independente entre si. Caso qualquer um destes resíduos esteja ausente, então todos os resíduos do terminal C desse resíduo também estão ausentes. Assim, as únicas combinações de resíduos que podem estar ausentes são X42; X41-X42; X40-X41-X42; X39-X40-X41-X42; X38-X39-X40- X41-X42; X37-X38-X39-X40-X41-X42; X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42; X35- X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42; X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42; X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42; X32-X33-X34-X35-X36-X37- X38-X39-X40-X41-X42; X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41 - X42; X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42. Dizendo de outro modo, caso o resíduo XN esteja presente (em que o símbolo N representa um número inteiro entre 30 e 42), então o resíduo X(N-1) também está presente.

[121] Para todas as variantes descritas antes, poderá ser desejável que a sequência de aminoácidos X1-X29 apresente não mais do que 6 diferenças em termos de aminoácidos em relação à sequência Y-Aib- EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ (SEQ ID NO: 70). Por exemplo, a sequência de aminoácidos X1-X29 pode apresentar não mais do que 5, 4, 3, 2 ou 1 diferenças em termos de aminoácidos em relação a essa sequência.

[122] Para todas as variantes descritas antes, poderá ser desejável que a sequência de aminoácidos X1-X29 apresente não mais do que 6 diferenças em termos de aminoácidos em relação à sequência Y-Aib- EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA (SEQ ID NO: 71). Por exemplo, a sequência de aminoácidos X1-X29 pode apresentar não mais do que 5, 4, 3, 2 ou 1 diferenças em termos de aminoácidos em relação a essa sequência.

[123] Para todas as variantes descritas antes, poderá ser desejável que a sequência de aminoácidos X1-X29 apresente não mais do que 5 diferenças em termos de aminoácidos em relação à sequência Y-Aib- EGTFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA (SEQ ID NO: 72). Por exemplo, a sequência de aminoácidos X1-X29 pode apresentar não mais do que 4, 3, 2 ou 1 diferenças em termos de aminoácidos em relação a essa sequência.

Descrição abreviada das figuras

[124] Figura 1: efeito dos compostos 32 e 33 sobre a tolerância a glicose.

[125] O composto 32, o composto 33 e liraglutide melhoraram significativamente a tolerância a glicose em comparação com veículo, para todos os instantes (p < 0,05). Para o instante t = 60 minutos, o composto 33 provocou uma redução superior significativa estatisticamente (p < 0,05) na glicose no sangue em comparação com liraglutide. *, p < 0,05 vs. veículo; #, p < 0,05 vs. liraglutide. Utilizou-se a análise ANOVA de duas vias seguida por testes de Bonferroni posteriores para a análise estatística. Os dados são apresentados como média ± EPM; n = 2-6.

[126] Figura 2: peso corporal durante o período de tratamento de 21 dias (A) e alterações absolutas do peso corporal (delta Δ = peso corporal ao dia 21 - peso corporal ao dia 0) (B). os dados são apresentados como média ± EPM; n = 7-10.

[127] Figura 3: percentagem de massa gorda corporal (delta Δ = massa gorda ao dia 19 - massa gorda antes do tratamento) (A) e percentagem de massa magra corporal (delta Δ = massa magra ao dia 19 - massa magra antes do tratamento) (B) no dia 19. Os dados são apresentados como média ± EPM; n = 7-10.

[128] Figura 4: absorção acumulada de alimentos. A ingestão de alimentos não foi medida no dia 14. Os dados são apresentados como média ± EPM; n = 7-10.

[129] Figura 5: glicose no sangue (A) e insulina no plasma (B) no dia 13. As amostras de sangue foram recolhidas a partir de murganhos em jejum de 4 horas. Os murganhos não receberam a dose na manhã anterior à recolha de amostras de sangue. Os dados são apresentados como média ± EPM; n = 710.

[130] Figura 6: glicose no sangue (A) e insulina no plasma (B) no dia 21. Injetou-se os murganhos com veículo, liraglutide ou substância de teste, 2 horas antes da recolha de amostras de sangue. Os dados são apresentados como média ± EPM; n = 7-10.

[131] Figura 7: colesterol total no plasma (A), colesterol LDL no plasma (B), colesterol HDL no plasma (C) e triglicerídeos no plasma (D) no dia 21. Os dados são apresentados como média ± EPM; n = 7-10.

Descrição minuciosa da invenção

[132] Salvo quando aqui definido de outro modo, os termos científicos e técnicos utilizados no presente pedido de patente de invenção têm os significados habitualmente utilizados pelos especialistas na matéria. De um modo geral, a nomenclatura utilizada a propósito de química, biologia molecular, biologia celular e de cancro, imunologia, microbiologia, farmacologia e química de proteínas e de ácidos nucleicos, aqui descrita, é aquela bem conhecida e habitualmente utilizada na especialidade.

[133] Todas as publicações, patentes de invenção e pedidos de patente de invenção publicados referidos no presente pedido de patente de invenção são aqui especificamente incorporados por referência. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo as suas definições específicas, irão controlar.

[134] Cada variante da invenção aqui descrita pode ser considerada por si só ou em combinação com um ou com outras mais variantes da invenção. Definições

[135] Salvo quando aqui definido de outro modo, as seguintes definições são proporcionadas para termos específicos, os quais são utilizados na descrição escrita supra.

[136] Ao longo da presente memória descritiva, o termo “compreender” ou suas variações, tais como “compreende” ou “compreendendo”, será entendido como implicando a inclusão de um inteiro indicado (ou componentes) ou um grupo de inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de quaisquer outros inteiros (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes).

[137] As formas singulares “um” e “o” incluem os plurais, salvo quando o contexto claramente dite o contrário.

[138] O termo “incluir” é utilizado para designar “incluir, mas sem que isso constitua qualquer limitação”. Os termos “incluir” e “incluir, mas sem que isso constitua qualquer limitação” são utilizados de um modo inter-permutável.

[139] Os termos “paciente”, “sujeito” e “indivíduo” podem ser utilizados de um modo inter-permutável e referem-se a um ser humano ou a um animal não humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como humanos, primatas, animais de criação de gado (v.g., bovinos, suínos), animais de companhia (v.g., caninos, felinos) e roedores (v.g., murganhos e ratos).

[140] O termo "solvato", no contexto da presente invenção, designa um complexo com uma estequiometria definida formado entre um soluto (neste caso, um conjugado de peptídeo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção) e um solvente. Neste sentido, o solvente pode ser, por exemplo, água, etanol ou outras espécie farmaceuticamente aceitável, tipicamente espécies orgânicas moleculares pequenas, tais como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácido acético ou ácido láctico. Quando o solvente em questão é a água, então tal solvato é normalmente referido como hidrato.

[141] O termo “agonista”, tal como utilizado no contexto da invenção, designa uma substância (ligando) que ativa o tipo de receptor em questão.

[142] Ao longo da descrição e das reivindicações, são utilizadas os códigos convencionais de uma letra e de três letras para os aminoácidos naturais, bem como códigos de três letras normalmente aceites para outros a- aminoácidos, tais como sarcosina (Sar), norleucina (Nle), ácido a- aminoisobutírico (Aib) e β-(1-naftil)-alanina (1Nal). Todos os resíduos aminoácidos em peptídeos da invenção possuem, de preferência, a configuração L. No entanto, os aminoácidos com configuração D também podem estar presentes.

[143] Entre as sequências aqui descritas encontram-se sequências que incorporam um resíduo "Hy-" no terminal amino (terminal N) da sequência, e um resíduo "-OH" ou um resíduo "-NH2" no terminal carboxilo (terminal C) da sequência. Em tais casos, e salvo quando indicado de outro modo, um resíduo "Hy-" no terminal N da sequência em questão indica um átomo de hidrogénio [v.g., R1 = Hy-, nas fórmulas gerais I, l(a), l(b), II, ll(a) ou ll(b); que corresponde à presença de um grupo amino primário ou secundário livre no terminal N], ao passo que um resíduo "-OH" ou "-NH2" no terminal C da sequência indica um grupo hidroxilo [v.g., R2 = OH, nas fórmulas gerais I, l(a), l(b), II, ll(a) ou ll(b); que corresponde à presença de um grupo carboxilo (COOH) no terminal C] ou um grupo amino [v.g., R2 - NH2, nas fórmulas gerais I, l(a), l(b), II, II(a) ou II(b); que corresponde à presença de um grupo amido (CONH2) no terminal C], respectivamente. Em cada sequência da invenção, um resíduo “-OH” no terminal C pode ser substituído por um resíduo "-NH2" no terminal C e vice- versa.

[144] Tal como aqui utilizada, a expressão “substituição conservative” designa que um resíduo aminoácido que pertence a uma determinada posição da sequência do peptídeo GIP humano nativo foi trocado com um resíduo aminoácido que pertence ao mesmo grupo (I, II, III, IV, V, 1,2, 3), conforme definido no quadro seguinte:

[145] No esquema seguinte, as substituições conservatives de aminoácidos são agrupadas pelas propriedades físico-químicas. I: neutras ou hidrofóbicas, II: acídicas, III: básicas, IV: polares. V: aromáticas.

[146] A expressão “substituição não conservativa”, tal como aqui utilizada, designa qualquer outra substituição de um resíduo aminoácido da sequência de GIP humano nativo, v.g., tal como uma substituição com um aminoácido não proteico (Sar, Nle, Aib, 1Nal) ou uma substituição com um aminoácido que não pertença ao mesmo grupo.

[147] De acordo com algumas variantes, o conjugado de peptídeo da invenção pode compreender fragmentos funcionais ou suas variantes que tenham no máximo 34, 33, 32, 31,30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 substituições de aminoácidos em comparação com uma ou mais das sequências específicas a seguir descritas.

[148] Os compostos preferidos da presente invenção possuem pelo menos atividade biológica de um GIP e de um GLP-1, em particular, no tratamento de doenças metabólicas, tais como diabetes e obesidade. Tal pode ser avaliado, v.g., em ensaios in vivo, por exemplo, tal como descrito nos exemplos, em que o nível de glicose no sangue ou outra atividade biológica é determinada após um animal de teste ter sido tratado ou exposto a um análogo de GIP. Em particular, os compostos da invenção podem ser capazes de melhorar o controlo glicémico, quando administrados a um sujeito diabético. Além disso, ou em alternativa, podem ser capazes de reduzir o peso corporal quando administrados a um sujeito com excesso de peso ou obeso. Em qualquer um dos casos, o efeito pode ser superior ao obtido com uma quantidade equivalente (em massa ou proporção molar) de GIP ou GLP-1 - humano de tipo selvagem em sujeitos comparáveis, quando tomados num regime de dose comparável.

[149] A atividade em ensaios in vitro também pode ser utilizada como medida da atividade do composto. Tipicamente, os compostos possuem atividade em ambos os receptores de GLP-1 e GIP. Os valores de CE5o podem ser utilizados como medição numérica da potência agonista para um determinado receptor. Um valor de CE5o θ uma medida da concentração de um composto necessária para se alcançar metade da atividade máxima desse composto num ensaio particular. Assim, por exemplo, um composto que possui um valor de CE50 [GLP-1 R] inferior ao valor de CE50 [GLP-1 R] de glucagona nativa num ensaio particular pode ser considerado como tendo uma potência superior ao GLP-1 R do que a glucagona. Em algumas variantes da presente invenção, o valor de CE50 de GLP-1-R e/ou de CE50 de GIP-R é inferior a 1,0 nM, inferior a 0,9 nM, inferior a 0,8 nM, inferior a 0,7 nM, inferior a 0,6 nM, inferior a 0,5 nM, inferior a 0,4 nM, inferior a 0,3 nM, inferior a 0,2 nM, inferior a 0,1 nM, inferior a 0,09 nM, inferior a 0,08 nM, inferior a 0,07 nM, inferior a 0,06 nM, inferior a 0,05 nM, inferior a 0,04 nM, inferior a 0,03 nM, inferior a 0,02 nM, inferior a 0,01 nM, inferior a 0,009 nM, inferior a 0,008 nM, inferior a 0,007 nM, inferior a 0,006 nM ou inferior a 0,005 nM, v.g., quando avaliado utilizando o ensaio descrito no exemplo 2. Em qualquer ensaio considerado, o valor de CE50 de um composto num determinado ensaio pode ser avaliado em relação ao valor de CE50 de GIP humano. Assim, a proporção entre o valor de CE50 do composto de teste e o valor CE5o de GIP humano de tipo selvagem (CE50[composto de teste] / EC5o[θlP]) no receptor de GIP humano pode menor que 10, menor que 5, menor que 1, menor que 0,1, menor que 0,05 ou menor que 0,01. A proporção entre o valor de CE50 do composto de teste e o valor de CE50de GIP humano de tipo selvagem (CE50[composto de teste] / EC5o[GIP]) no receptor de GLP-1 pode ser menor que 10, menor que 5, menor que 1, menor que 0,1, menor que 0,05 ou menor que 0,01. Também poderá ser desejável comparar a proporção dos valores de CE50 nos dois receptores para o composto de teste e para GIP humano. De preferência, o composto de teste possui uma proporção CE5o[GIP] / CE5o[GLP-1] que é superior à proporção equivalente para GIP nos mesmos ensaios.

[150] Os compostos análogos a GIP da presente invenção possuem uma ou mais substituições, supressões, inversões ou adições de aminoácidos em comparação com o GIP nativo e tal como definidas antes. Esta definição também inclui os termos sinónimos miméticos de GIP e/ou agonistas de GIP- GLP1. Além disso, o análogo da presente invenção pode ainda ter modificações químicas em um ou mais dos seus grupos laterais de aminoácidos, átomos de carbono a, grupo amino terminal ou grupo ácido carboxílico terminal. Uma modificação química inclui, mas sem que isso constitua qualquer limitação, a adição de resíduos químicos, a criação de novas ligações e a remoção de resíduos químicos. As modificações nos grupos laterais de aminoácidos incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, acilação de grupos ε-amino lisina, N-alquilação de arginina, histidina ou lisina, alquilação de grupos ácido carboxílico glutâmico ou aspártico e desamidação de glutamina ou asparagina. As modificações do amino terminal incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, as modificações em de-amino, N-(alquilo inferior), N-di-(alquilo inferior) e N-acilo. As modificações do grupo carboxilo terminal incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, as modificações em amida, (alquil inferior)-amida, di-(alquil inferior)- amida e éster de alquilo inferior. De preferência, neste caso, um alquilo inferior é alquilo(Ci-C4). Além do mais, um ou mais grupos laterais, ou grupos terminais, podem ser protegidos com grupos protetores conhecidos pelos especialistas na matéria de química de peptídeos. O carbono α de um aminoácido pode ser mono- ou di-metilado.

[151] Como compostos análogos a GIP exemplificativos da presente invenção (fórmulas gerais I, II, III ou IV) refere-se os a seguir descritos, em que os referidos compostos podem ser modificados no terminal N e no terminal C tal com descrito para R1 e R2, e incluem um seu sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável:

Substituintes lipofílicos

[152] Uma ou mais das cadeias laterais de aminoácidos num composto utilizado no contexto da invenção podem ser conjugadas com um substituinte lipofílico Z1. Sem se pretender estar ligado a qualquer teoria, crê-se que o substituinte lipofílico se ligue a albumina na corrente sanguínea, bloqueando assim os compostos utilizados no contexto da invenção contra degradação, o que pode aumentar o período de semi-vida dos compostos. O substituinte lipofílico também pode modular a potência do composto, v.g., no que diz respeito ao receptor de GIP e/ou ao receptor de GLP-1.

[153] Em determinadas variantes, apenas uma cadeia lateral de aminoácidos é conjugada com um substituinte lipofílico. Noutras variantes, cada uma de duas cadeias laterais de aminoácidos é conjugada com um substituinte lipofílico. Ainda em outras variantes, cada uma de três ou mesmo mais cadeias laterais de aminoácidos é conjugada com um substituinte lipofílico. Quando um composto contém dois ou mais substituintes lipofílicos, estes podem ser iguais ou diferentes.

[154] O substituinte lipofílico Z1 pode ser covalentemente ligado a um átomo na cadeia lateral de aminoácido ou, em alternativa, pode ser conjugado com a cadeia lateral de aminoácido por um ou mais espaçadores Z2.

[155] O termo “conjugado” é aqui utilizado para descrever a ligação covalente de um resíduo químico identificável a outro e a relação estrutural entre tais resíduos. Não deverá implicar qualquer método de síntese em particular. O espaçador Z2, quando presente, é utilizado para proporcionar um espaço entre o composto e o resíduo lipofílico.

[156] O substituinte lipofílico pode estar ligado à cadeia lateral de aminoácido ou ao espaçador por meio de um éster, um éster sulfonílico, um tioéster, uma amida ou uma sulfonamida. Assim sendo, faz-se observar que o substituinte lipofílico inclui, de preferência, um grupo acilo, um grupo sulfonilo, um átomo de N, um átomo de O ou um átomo de S, que fazem parte do éster, éster sulfonílico, tioéster, amida ou sulfonamida. De preferência, um grupo acilo no substituinte lipofílico faz parte de uma amida ou de um éster com a cadeia lateral de aminoácido ou com o espaçador.

[157] O substituinte lipofílico pode incluir uma cadeia hidrocarboneto que possui 10 a 24 átomos de carbono (C), v.g., 10 a 22 átomos de C, v.g., 10 a 20 átomos de C. De preferência, possui pelo menos 11 átomos de C e, de preferência, possui 18 átomos de C ou menos. Por exemplo, a cadeia hidrocarboneto pode conter 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 átomos de carbono. A cadeia hidrocarboneto pode ser linear ou ramificada e pode ser saturada ou insaturada. Além do mais, pode incluir um grupo funcional na extremidade da cadeia lipofílica, v.g., um ácido carboxílico que pode ou não ser protegido durante a síntese. A partir da descrição anterior, faz-se observar que a cadeia hidrocarboneto é, de preferência, substituída com um resíduo que faça parte da ligação da cadeia lateral de aminoácido ou do espaçador, por exemplo, um grupo acilo, um grupo sulfonilo, um átomo de N, um átomo de O ou um átomo deS.

[158] Mais preferencialmente, a cadeia hidrocarboneto é substituída com acilo e, assim sendo, a cadeia hidrocarboneto pode fazer parte de um grupo alcanoílo, por exemplo, um grupo dodecanoílo, 2-butiloctanoílo, tetradecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo ou eicosanoílo. Um exemplo de uma cadeia hidrocarboneto funcionalizada é o 15-carboxi-pentadecanoílo.

[159] Tal como referido antes, o substituinte lipofílico Z1 pode ser conjugado com a cadeia lateral de aminoácido por um ou mais espaçadores Z2. Quando presente, o espaçador é ligado ao substituinte lipofílico e à cadeia lateral de aminoácido. O espaçador pode ser ligado ao substituinte lipofílico e à cadeia lateral de aminoácido independentemente por um éster, um éster sulfonílico, um tioéster, uma amida ou uma sulfonamida. Assim sendo, pode incluir dois resíduos seleccionados independentemente entre acilo, sulfonilo, um átomo de N, um átomo de O ou um átomo de S. O espaçador pode ser constituído por uma cadeia hidrocarboneto C1-C10 linear ou, mais preferencialmente, uma cadeia hidrocarboneto C1-C5 linear. Além do mais, o espaçador pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-amina, (alquil C1-C6)-hidroxi e (alquil C1- C6)-carboxi.

[160] Por exemplo, O espaçador pode ser um resíduo de qualquer aminoácido que ocorra naturalmente ou nào natural. Por exemplo, o espaçador pode ser um resíduo de Gly, Pro, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gin, Asn, α-Glu, y-Glu, ε-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala (isto é, 3-amino-propanoilo), 4-aminobutanoilo, 5-aminopentanoilo, 6-amino- hexanoilo, 7-amino-heptanoilo, 8-aminooctanoilo, 9- aminononanoilo, 10- aminodecanoilo ou 8-amino-3,6-dioxaoctanoilo. De acordo com determinadas variantes, o espaçador é um resíduo de Glu, y-Glu, ε -Lys, β-Ala (isto é, 3- aminopropanoílo), 4-aminobutanoílo, 8-amino-octanoílo ou 8-amino-3,6- dioxaoctanoílo. No presente contexto, y-Glu e isoGlu são utilizados de um modo inter-permutável. A cadeia lateral de aminoácido na qual o substituinte lipofílico é conjugado é uma cadeia lateral, v.g., de um resíduo Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr ou Orn. Por exemplo, pode ser uma cadeia lateral de um resíduo Lys, Glu ou Cys. No caso de duas ou mais cadeias laterais carregarem um substituinte lipofílico, então podem ser selecionadas independentemente entre estes resíduos. Assim, a cadeia lateral de aminoácido inclui um grupo carboxilo, hidroxilo, tiol, amida ou amina, para formar um éster, um éster sulfonílico, um tioéster, uma amida cu uma sulfonamida, com o espaçador ou com o substituinte lipofílico.

[161] Um exemplo de um substituinte lipofílico que compreende um resíduo lipofílico Z1 e um espaçador Z2 é apresentado na fórmula estrutural seguinte:

[162] Aqui, a cadeia lateral de um resíduo Lys está covalentemente ligada a um espaçador y-Glu (Z2) através de uma ligação amida. Um grupo hexadecanoílo (Z1, R = CH3) está covalentemente ligado ao espaçador y-Glu através de uma ligação amida. Esta combinação de resíduo lipofílico e espaçador, conjugada com um resíduo Lys, pode ser referida pela notação estenográfica K(hexadecanoíl-y-Glu), v.g., quando apresentada em fórmulas gerais de compostos específicos. O y-Glu também pode ser referido como isoGlu, e um grupo hexadecanoílo como um grupo palmitoílo. Assim, será evidente que a notação (hexadecanoíl-y-Glu) é equivalente às notações (isoGlu(Palm)) ou (isoGlu(Palmitoíl)), tal como utilizadas, por exemplo, no documento PCT/GB2008/004121. Em diferentes variantes, o grupo 15-carboxi- pentadecanoílo (Z2, R = COOH) está covalentemente ligado ao espaçador y- Glu através de uma ligação amida. A combinação de um resíduo lipofílico com um grupo funcional, tal como COOH, e um espaçador, conjugada com um resíduo Lys pode ser referida como K(15-carboxi-pentadecanoíl-y-Glu) ou K(15-carboxi-pentadecanoíl-isoGlu).

[163] De acordo com determinadas variantes, um análogo de GIP da invenção é conjugado com um substituinte lipofílico em uma ou mais das posições de aminoácidos 16, 17, 19, 20, 24, 27, 28, 30 e 32.

[164] Um especialista na matéria conhecerá técnicas adequadas para a preparação dos compostos utilizados no contexto da invenção. Como exemplos de química adequada, veja-se, v.g., os documentos WO 98/08871, WO 00/55184, WO 00/55119, Madsen et al. (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32) e Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669).

Aminoácidos não proteinoqênicos

[165] Um ou mais dos aminoácidos de um composto análogo a GIP podem ser um aminoácido não proteinogênico (não ocorre naturalmente). Os aminoácidos não proteinogênicos podem incluir aqueles aminoácidos não abrangidos pelos 20 aminoácidos “padrão” utilizados em síntese de proteínas, v.g., alanina, arginina, aspartato, asparagina, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina. Como exemplos de aminoácidos não proteinogênicos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácido para-amino-benzóico (PABA), ácido 2-amino-benzóico, ácido antranílico, ácido p-hidroxibenzóico (PHBA), ácido 3-amino-benzóico, ácido 4-aminometil- benzóico, ácido 4-amino-salicílico (PAS), ácido 4-amino-ciclo-hexanóico, ácido 4-amino-fenil-acético, ácido 4-amino-hipúrico, ácido 4-amino-2-clorobenzóico, ácido 6-aminonicotínico, metil-6-aminonicotinato, salicilato de 4-amino-metilo, ácido 2-amino-tiazole-4-acético, ácido 2-amino-4-(2-aminofenil)-4-oxobutanóico (L-cinurenina), O-metil-serina, acetilamino-alanina, β-alanina, β-(acetilamino)- alanina, β-aminoalanina, β-cloroalanina, citrulina, homocitrulina, hidroxiprolina, homoarginina, homo-serina, homotirosina, homoprolina, ornitina, 4-amino- fenilalanina, sarcosina, bifenilalanina, homofenilalanina, 4-nitro-fenilalanina, 4- fluoro-fenilalanina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenilalanina, norleucina, ciclo- hexilalanina, N-metil-alanina, N-metil-glicina, ácido N-metil-glutâmico, terc- butilglicina, ácido a-aminobutírico, ácido a-aminoisobutírico (AIB), ácido 2- aminoisobutírico, ácido 2-aminoindano-2-carboxílico, seleno-metionina, lantionina, de-hidroalanina, ácido v-aminobutírico, naftilalanina, ácido amino- hexanóico, fenilglicina, ácido pipecólico, ácido 2,3-diaminopropriónico, ácido tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico, taurina, terc-leucina, terc-butilalanina, ciclo-hexilglicina, dietilglicina e dipropilglicina.

Amidação no terminal C

[166] O principal fragmento biologicamente ativo de um análogo de GIP é produzido como um peptídeo com 42 aminoácidos com um ácido carboxílico livre no terminal C. Em algumas variantes, um composto utilizado no contexto da invenção pode também compreender um análogo truncado ou de comprimento completo de GIP que ocorre naturalmente e compreender ainda uma modificação no terminal C, v.g., amidação.

Utilidade clínica

[167] Os compostos análogos a GIP utilizados no contexto da invenção podem proporcionar uma opção de tratamento atrativa para doenças metabólicas, incluindo obesidade, diabetes mellitus (diabetes), distúrbios associados a obesidade e distúrbios associados a diabetes. A diabetes compreende um conjunto de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia causada por defeitos na secreção de insulina, na ação de insulina ou de ambas. A diabetes é classificada em diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 e diabetes gestacional com base nas suas características patogênicas. A diabetes de tipo 1 totaliza 5% a 10% de todos os casos de diabetes e é provocada por destruição autoimune de células β pancreáticas que segregam insulina. Os sinais agudos de diabetes incluem uma produção excessiva de urina, que resulta em sede compensatória e uma ingestão de fluidos aumentada, perda de nitidez da visão, perda de peso inexplicável, letargia e alterações no metabolismo de energia. No entanto, na diabetes de tipo 2 os sintomas são frequentemente não graves ou podem estar ausentes. A hiperglicemia crónica da diabetes está associada a danos, disfunção e falência de vários órgãos a longo prazo, nomeadamente, os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos.

[168] A diabetes de tipo 2 totaliza 90% a 95% dos casos de diabetes e é resultado de um conjunto complexo de distúrbios metabólicos. No entanto, os sintomas são frequentemente não graves ou podem estar ausentes. A diabetes de tipo 2 é a consequência da produção de insulina endógena se tornar insuficiente para manter os níveis de glicose no plasma inferiores aos limites de diagnóstico.

[169] A diabetes gestacional diz respeito a qualquer grau de intolerância a glicose durante a gravidez.

[170] A pré-diabetes inclui uma glicose em jejum deficiente e uma tolerância a glicose deficiente e diz respeito aos estados que ocorrem quando os níveis de glicose no sangue são elevados mas inferiores aos níveis estabelecidos para o diagnóstico clínico de diabetes.

[171] Uma grande proporção de pessoas com diabetes de tipo 2 e pré- diabetes apresentam um risco aumentado de morbidade e mortalidade devido à prevalência elevada de fatores de risco metabólicos suplementares, incluindo obesidade abdominal (tecido gordo excessivo à volta dos órgãos internos abdominais), dislipidémia aterogênica (distúrbios de gordura no sangue, incluindo triglicerídeos elevados, colesterol HDL reduzido e/ou colesterol LDL elevado, que promovem a formação de placas nas paredes arteriais), pressão sanguínea elevada (hipertensão), um estado pró-trombótico (v.g., fibrinogénio ou inibidor-1 do ativador de phsminogênio elevados no sangue) e/ou um estado pró-inflamatório (v.g., proteína reativa C elevada no sangue).

[172] Pelo contrário, a obesidade confere um risco aumentado de desenvolver pré-diabetes, diabetes de tipo 2, bem como, v.g., determinados tipos de cancro, apneia de sono obstrutiva e doença da vesícula biliar. A dislipidémia está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular. As lipoproteínas de densidade elevada (HDL) apresentam importância clínica, uma vez que existe uma correlação inversa entre as concentrações de HDL no plasma e o risco de doença aterosclerótica. A maior parte do colesterol armazenado nas placas ateroscleróticas tem origem no LDL e, assim, uma concentração elevada de lipoproteínas de densidade reduzida (LDL) está proximamente associado a aterosclerose. A proporção HDULDL constitui um indicador clínico de risco para s+erosclerose e, em particular, aterosclerose coronária.

[173] Os compostos utilizados no contexto da invenção atuam como agonistas duais de GIP-GLP1. O agonista dual pode combinar o efeito de GIP, v.g., sobre o metabolismo de gordura e perda de peso, com o efeito de GLP-1, v.g., sobre os níveis de glicose no sangue e na ingestão de alimentos. Assim sendo, podem atuar para acelerar a eliminação de tecido adiposo, induzir uma perda de peso sustentável e melhorar o controlo de glicemia. Os agonistas duais de GIP-GLP1 também podem atuar de modo a reduzir os fatores de risco cardiovasculares, tais como colesterol elevado, tais como colesterol LDL elevado.

[174] Os compostos agonistas duais de GIP-GLP1 da presente invenção podem, assim, ser utilizados como agentes farmacêuticos para prevenir o aumento de peso, promover a perda de peso, reduzir o peso corporal em excesso ou tratar a obesidade (v.g., por meio do controlo do apetite, da alimentação, da ingestão de alimentos, da ingestão de calorias e/ou do gasto de energia e lipólise), incluindo obesidade mórbida, bem como doenças associadas e estados de saúde que compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade e apneia de sonda induzida por obesidade. Os compostos agonistas duais de GIP-GLP1 utilizados no contexto da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de resistência a insulina, intolerância a glicose, pré-diabetes, glicose em jejum aumentada, diabetes de tipo 2, hipertensão, dislipidémia (ou uma combinação destes fatores de risco metabólicos), aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença arterial periférica e apoplexia. Todas estas são condições que podem estar associadas a obesidade. No entanto, os efeitos dos compostos utilizados no contexto da invenção sobre estas condições podem ser mediados, na totalidade ou em parte, através de um efeito no peso corporal ou podem ser independentes deste. Os compostos agonistas duais de GIP- GLP1 utilizados no contexto da invenção também podem ser utilizados para tratar um distúrbio associado ao estômago e/ou ao intestino.

[175] Os compostos agonistas duais de GIP-GLP1, ácidos nucleicos, vectores, células hospedeiras e suas composições farmacêuticas, também podem ser utilizados para o tratamento e/ou para a prevenção de qualquer uma das doenças, distúrbios ou patologias aqui descritas, incluindo doenças metabólicas, diabetes ou distúrbios associados a diabetes, distúrbios associados ao estômago e/ou ao intestino e/ou obesidade ou distúrbios associados a obesidade. De acordo com algumas variantes, os compostos agonistas duais de GIP-GLP1, ácidos nucleicos, vectores, células hospedeiras, também podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de qualquer uma das doenças, distúrbios ou patologias aqui descritas, incluindo doenças metabólicas, diabetes ou distúrbios associados a diabetes e/ou obesidade ou distúrbios associados a obesidade. De acordo com determinadas variantes, o distúrbio associado a diabetes é selecionado entre resistência a insulina, intolerância a glicose, glicose em jejum aumentada, pré-diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, hipertensão, dislipidémia ou uma sua combinação. De acordo com determinadas variantes, o distúrbio associado a diabetes é selecionado entre aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença arterial periférica e apoplexia; ou associada a uma patologia selecionada entre dislipidémia aterogênica, distúrbios de gordura no sangue, pressão sanguínea elevada, hipertensão, um estado pró-trombótico e um estado pró-inflamatório, ou uma sua combinação. Em determinadas variantes, o distúrbio de gordura no sangue é selecionado entre triglicerídeos elevados, colesterol HDL reduzido, colesterol LDL reduzido, formação de placas nas paredes arteriais, ou uma sua combinação. De acordo com determinadas variantes, o estado pró-trombótico é selecionado entre níveis elevados de fibrinogénio no sangue e níveis elevados de inibidor-1 do ativador de plasminogênio no sangue. De acordo com determinadas variantes, o estado pró-inflamatório é um nível elevado de proteína reativa C no sangue. De acordo com determinadas variantes, o distúrbio associado a obesidade é selecionado entre inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade e apneia do sono induzida por obesidade.

[176] De acordo com algumas variantes, a invenção também proporciona um estojo terapêutico que compreende um análogo de GIP da invenção, uma molécula de ácido nucleico da invenção, um vector de expressão da invenção ou uma célula hospedeira da invenção, cada um destes facultativamente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. De acordo com algumas variantes, a invenção proporciona um dispositivo que compreende um análogo de GIP da invenção, uma molécula de ácido nucleico da invenção, um vector de expressão da invenção ou uma célula hospedeira da invenção, para a administração do análogo de GIP a um sujeito.

Composições farmacêuticas

[177] Os compostos agonistas duais de GIP-GLP1 da presente invenção, ou seus sais ou solvatos, podem ser formulados como composições farmacêuticas preparadas para armazenamento ou administração, as quais compreendem, tipicamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto utilizado no contexto da invenção, ou um seu sal ou solvato, num veículo farmaceuticamente aceitável. De acordo com algumas variantes, a composição farmacêutica é formulada como um líquido adequado para administração por injeção ou infusão ou é formulada de modo a proporcionar uma libertação lenta do composto agonista dual de GIP-GLP1.

[178] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção irá depender, v.g., da via de administração, do tipo de mamífero a tratar e das características físicas do mamífero específico sob consideração. Estes fatores e a sua relação para se determinar esta quantidade são bem conhecidos pelos especialistas nas artes médicas. Esta quantidade e o método de administração podem ser concebidos à medida de modo a alcançar uma eficácia óptima e podem depender de fatores tais como o peso, a dieta, a medicação concorrente e de outros fatores, bem conhecidos pelos especialistas nas artes médicas. Os tamanhos de dosagem e o regime de dose mais adequados para utilização em humano podem ser guiados pelos resultados obtidos pela presente invenção e podem ser confirmados em ensaios clínicos concebidos de um modo adequado.

[179] É possível determinar uma dosagem e um protocolo de tratamento eficazes por meios convencionais, partindo de uma dose reduzida em animais de laboratório e depois aumentando a dosagem, monitorizando em simultâneo os efeitos, e também variando sistematicamente o regime de dosagem. Há diversos fatores que poderão ser tomados em consideração por um médico assistente quando determina uma dosagem óptima para um determinado sujeito. Tais considerações são conhecidas pelos especialistas na matéria. A expressão “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um dos veículos farmacêuticos convencionais.

[180] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis para utilização terapêutica são bem conhecidos na arte farmacêutica e encontram-se descritos, por exemplo, na obra Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Por exemplo, é possível utilizar soluto salino estéril e soluto salino tamponado com fosfato a um valor de pH ligeiramente acídico ou fisiológico. Como agentes de tamponamento do pH é possível referir, v.g., fosfato, citrato, acetato, lactato, maleato, tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS), ácido N-tris-(hidroximetil)-metil-3-aminopropano-sulfónico (TAPS), bicarbonato de amónio, dietanolamina, histidina, que, de acordo com algumas variantes, é um tampão preferido, arginina, lisina ou acetato ou suas misturas. O termo abrange ainda quaisquer agentes listados na farmacopeia norte- americana para utilização em animais, incluindo seres humanos.

[181] A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” diz respeito a um sal do composto. Como sais refere-se os sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, v.g., sais de adição de ácido e sais básicos. Como exemplos de sais de adição de ácido refere-se sais cloridrato, sais citrato e sais acetato. Como exemplos de sais básicos refere-se sais em que o catião é selecionado entre metais alcalinos, tais como sódio e potássio, metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, e iões amónio +N(R3)3(R4), em que os símbolos R3 e R4, de um modo independente, representam alquilo(Ci-C6) facultativamente substituído, alcenilo(C2-C6) facultativamente substituído, arilo facultativamente substituído ou heteroarilo facultativamente substituído. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis encontram-se descritos na obra "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edição. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 e em edições mais recentes, e na obra Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology.

[182] O termo “tratamento” designa uma abordagem para a obtenção de resultados clínicos benéficos ou desejados. Para o propósito da presente invenção, como resultados clínicos benéficos ou desejados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, que não piora) da doença, retardamento ou diminuição da progressão da doença, melhoria ou paliativos do estado de doença e remissão (seja ela parcial ou total), sejam estes detectáveis ou indetectáycis. O tratamento também pode designar o prolongamento da sobrevivência em comparação com a sobrevivência espera caso não receba tratamento. O “tratamento” é uma intervenção efetuada com a intenção de prevenir o desenvolvimento ou alterar a patologia de um distúrbio. Assim sendo, de acordo com algumas variantes, o “tratamento” diz respeito a tratamento terapêutico ou a medidas profilácticas ou preventivas. Aqueles que necessitam de tratamento incluem aqueles que já padecem d distúrbio, bem como aqueles em que se pretende prevenir o distúrbio. Por tratamento pretende-se designar a inibição ou a redução de um aumento na patologia ou nos sintomas (v.g., aumento de peso, hiperglicemia), quando comparado com a ausência de tratamento, e não pretende necessariamente implicar a cessação completa da patologia relevante.

[183] As composições farmacêuticas da invenção podem estar sob uma forma de dosagem unitária. Numa tal forma, a composição é dividida em doses unitárias que contêm quantidades adequadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagem contém quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, saqueta ou um próprio comprimido ou pode ser o número adequado de qualquer uma destas formas embaladas. Pode ser proporcionada numa forma injetável de dose individual, por exemplo, sob a forma de uma caneta de injeção. As composições podem ser formuladas para qualquer via ou meio adequados de administração. Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles utilizados em formulações adequadas para administração por via oral, retal, nasal ou parentética (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e transdérmica). As formulações podem ser convenientemente apresentadas numa forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. A administração por via subcutânea ou transdérmica pode ser particularmente adequada para certos compostos aqui descritos.

Terapia de combinação

[184] De acordo com determinadas variantes, é possível administrar um composto agonista dual de GIP-GLP-1 utilizado no contexto da invenção como parte de uma terapia de combinação com pelo menos um outro agente para o tratamento de diabetes, obesidade, dislipidémia ou hipertensão.

[185] Em tais casos, os pelo menos dois agentes ativos podem ser administrados em conjunto ou em separado e como parte da mesma formulação farmacêutica ou com formulações em separado. Assim, o composto agonista dual de GIP-GLP-1 utilizado no contexto da invenção (ou o seu sal ou solvato) pode ser utilizado em combinação com um agente antidiabético, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metformina, uma sulfonilureia, uma glinida, um inibidor de DPP-IV, uma glitazona ou insulina. De acordo com determinadas variantes, o composto, ou seu sal ou solvato, é utilizado em combinação com insulina, inibidor de DPP-IV, sulfonilureia ou metformina e, em particular, sulfonilureia ou metformina, para se alcançar um controlo glicémico adequado. De acordo com determinadas variantes preferidas, o composto, ou seu sal ou solvato, é utilizado em combinação com insulina ou um análogo de insulina para se alcançar um controlo glicémico adequado. Como exemplos de análogos de insulina refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, Lantus®, NovoRapid®, Humalog®, NovoMix®, Actraphane HM®, Levemir® e Apidra®.

[186] De acordo com determinadas variantes, o composto agonista dual de GIP-GLP-1, ou seu sal ou solvato, pode ainda ser utilizado em combinação com um ou mais agentes anti-obesidade, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um agonista do receptor-1 de peptídeo de tipo glucagona, peptídeo YY ou seu análogo, antagonista do receptor-1 canabinóide, inibidor de lipase, agonista do receptor 4 de melanocortina ou antagonista do receptor 1 de hormona que concentra melanina.

[187] De acordo com determinadas variantes, o composto agonista dual de GIP-GLP-1, ou um seu sal ou solvato, pode ser utilizado em combinação com um agente anti-hipertensivo, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, bloqueador do receptor de angiotensina II, diuréticos, bloqueadores beta ou bloqueador do canal de cálcio.

[188] De acordo com determinadas variantes, o composto agonista dual de GIP-GLP-1, ou um seu sal, pode ser utilizado em combinação com um agente anti-dislipidémia, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, uma estatina, um fibrato, uma niacina e/ou um inibidor da absorção de colesterol.

Ácidos nucleicos, vectores e células hospedeiras

[189] De acordo com algumas variantes, a invenção proporciona uma molécula de ácido nucleico que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um análogo de GIP da invenção. De acordo com algumas variantes, a invenção proporciona um vector de expressão que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um análogo de GIP da invenção, em combinação com sequências de controlo para dirigir a sua expressão. De acordo com algumas variantes, a invenção proporciona uma célula hospedeira transformada com um tal vector de expressão. De acordo com algumas variantes, a invenção proporciona um método para a produção de um análogo de GIP da invenção, em que o método compreende a cultura das células hospedeiras descritas antes sob condições adequadas para a expressão do análogo de GIP e purificação do análogo de GIP assim produzido. De acordo com algumas variantes, a invenção proporciona uma molécula de ácido nucleico, um vector de expressão ou uma célula hospedeira, tal como descritos antes, para utilização em terapia. De acordo com algumas variantes, a invenção proporciona a utilização de uma molécula de ácido nucleico, um vector de expressão ou uma célula hospedeira, conforme descritos antes, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de um distúrbio metabólico.

[190] Faz-se observar que um ácido nucleico irá tipicamente apenas ser capaz de codificar um polipeptídio da invenção quando a sequência de polipeptídio é constituída totalmente pelos 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente (proteinogênicos). No entanto, é possível utilizar ácidos nucleicos que codifiquem um fragmento ou precursor do composto da invenção.

[191] Os compostos peptídicos da invenção podem ser produzidos por meio de métodos sintéticos de peptídeos convencionais, por meio da utilização de sistemas de expressão recombinante ou por meio de qualquer outro método adequado. Assim, os compostos podem ser sintetizados de diversas formas, v.g., por meio de métodos que compreendem: (a) sintetizar o composto peptídico por meio de metodologias em fase sólida ou em fase líquida convencionais, quer através de uma montagem passo a passo quer por fragmentos, e isolar e purificar o produto de composto peptídico final; (b) expressar uma construção de ácidos nucleicos que codifique o composto peptídico, ou um seu fragmento ou precursor, numa célula hospedeira e recuperar o produto de expressão a partir da cultura de célula hospedeira ou (c)efetuar a expressão in vitro livre de células de uma construção de ácidos nucleicos que codifique o composto peptídico, ou um seu fragmento ou precursor, e recuperar o produto de expressão;

[192] ou por qualquer combinação dos métodos das alíneas (a), (b) ou (c) para se obter fragmentos do composto peptídico, subsequentemente, unir (v.g., ligar) os fragmentos para se obter o composto peptídico e recuperar o composto peptídico.

[193] O método de síntese pode compreender o passo de modificar quimicamente uma ou mais cadeias laterais de aminoácidos num peptídeo precursor para se obter um composto da invenção. Por exemplo, tal modificação pode introduzir um aminoácido que não ocorre naturalmente, converter um ou mais aminoácidos em aminoácidos que não ocorram naturalmente, introduzir uma ponte intramolecular entre duas cadeias laterais de aminoácidos, v.g., poi meio da formação de um anel lactama entre um resíduo Glu e um resíduo Lys, ou introduzir um substituinte lipofílico num resíduo lisina.

[194] Poderá ser preferido sintetizar os compostos peptídicos da invenção por meio de síntese de peptídeos em fase sólida ou em fase líquida. Neste contexto, é possível referir o documento WO 98/11125 ou, inter alia, Fields, G.B. et al., "Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis"; em: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2a edition, 2002) e os exemplos de síntese aí apresentados.

[195] Assim sendo, a presente invenção também proporciona métodos para a produção de um polipeptídio da invenção de acordo com os métodos referidos antes; uma molécula de ácido nucleico que codifica parte ou a totalidade de um polipeptídio da invenção ou um seu precursor, um vector que compreende pelo menos um ácido nucleico da invenção, vectores de expressão que compreendem pelo menos um ácido nucleico da invenção capaz de produzir um polipeptídio da invenção quando introduzidos numa célula hospedeira e uma célula hospedeira que compreende uma molécula de ácido nucleico, um vector ou um vector de expressão da invenção.

Exemplos

[196] Os exemplos seguintes demonstram determinadas variantes da presente invenção. No entanto, faz-se observar que estes exemplos não pretendem ser totalmente definitivos das condições e do âmbito da presente invenção. Os exemplos foram efetuados utilizando técnicas padrão, que são bem conhecidas e de rotina para os especialistas na matéria, exceto quando descrito de outro modo em pormenor. Os exemplos seguintes são apresentados apenas para fins ilustrativos, e não deverão ser considerados de qualquer modo como limitativos do âmbito da presente invenção.

[197] São descritos compostos agonistas duais de GIP-GLP1 que exibem uma seletividade de sinalização e métodos para a pesquisa destes compostos. Por exemplo, a seletividade de sinalização pode ser a ativação de uma via preferencial ou a inibição de uma via preferencial ou ambas. Os compostos agonistas duais de GIP-GLP1 pode ser úteis para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças ou de patologias provocadas ou caracterizadas por um peso corporal excessivo, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, obesidade, obesidade mórbida, inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade, apneia do sono induzida por obesidade, síndrome metabólica, pré-diabetes, resistência a insulina, intolerância a glicose, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, hipertensão, dislipidémia aterogênica, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença arterial periférica e apoplexia ou doença microvascular.

[198] Embora algumas variantes da invenção tenham sido descritos com fins ilustrativos, faz-se observar que a invenção pode ser colocada em prática com muitas modificações, variações e adaptações diferentes e com a utilização de numerosas soluções equivalentes ou alternativas que pertencem ao âmbito dos especialistas na matéria, em se afastar do espírito da invenção ou exceder o âmbito das reivindicações.

[199] Todas as publicações, patentes de invenção e pedidos de patente de invenção aqui referidos sâo aqui incorporados por referência na sua totalidade na mesma extensão como se cada publicação, patente de invenção ou pedido de patente de invenção individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência na sua totalidade.

Exemplo 1

[200] Os métodos utilizados na presente invenção são a seguir descritos, exceto quando indicado expressamente de outro modo.

[201] Síntese geral de análogos de GIP acilados

[202] A síntese de peptídeos em fase sólida foi efetuada num sintetizador de peptídeos CEM Liberty, utilizando química Fmoc convencional. Deixou-se inchar resina TentaGel S Ram (1 g; 0,25 mmol/g) em NMP (10 ml) antes de se utilizar e transferiu-se entre o tubo e o recipiente de reação utilizando DCM e NMP.

Acoplamento

[203] Adicionou-se um Fmoc aminoácido em NMP/DMF/DCM (1:1:1; 0,2 M; 5 mL) à resina numa unidade de micro-ondas CEM Discover conjuntamente com HATU/DMF ou COMU/DMF (0,5 M; 2 mL) e DIPEA/NMP (2,0 M; 1 mL). Aqueceu-se a mistura de acoplamento até 75°C durante 5 min, enquanto se fez borbulhar azoto através da mistura. Lavou-se então a resina com NMP (4x10 mL).

Desproteção

[204] Adicionou-se piperidina/DMF (a 20%; 10 mL) à resina para desproteção inicial e aqueceu-se a mistura por micro-ondas (30 segundos; 40°C). Drenou-se o recipiente de reação, adicionou-se uma segunda porção de piperidina/NMP (a 20%; 10 mL) e aqueceu-se novamente (75°C; 3 minutos.), lavou-se então a resina com DMF (6x10 mL).

Acilação da cadeia lateral

[205] Introduziu-se Fmoc-Lys(ivDde)-OH ou, em alternativa, um outro aminoácido com um grupo protetor de cadeia lateral ortogonal na posição de acilação. Protegeu-se então com Boc o terminal N da estrutura principal do peptídeo, utilizando Boc20 ou, em alternativa, utilizando um aminoácido protegido com Boc no último acoplamento. Enquanto o peptídeo ainda estava ligado à resina, clivou-se seletivamente o grupo protetor de cadeia lateral ortogonal utilizando hidrato de hidrazina preparado no momento (2%-4%) em NMP durante 2 x 15 minutos. A cadeia lateral lisina não protegida foi submetida, em primeiro lugar, a acoplamento com Fmoc-Glu-OtBu ou outro aminoácido espaçador, o qual foi desprotegido com piperidina e acilado com um resíduo lipofílico, utilizando a metodologia de acoplamento de peptídeos, tal como descrita antes. Em alternativa, introduziu-se o resíduo de acilação como um bloco de construção pré-feito, v.g., Fmoc-Lys(hexadecanoíl-gama-Glu)-OH, em que gama-Glu é o acoplamento de ácido glutâmico através da cadeia lateral. As abreviaturas utilizadas são as seguintes: COMU: hexafluorofosfato de 1-[(1-(ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoaminooxi)-dimetilamino- morfolinometileno)]-metanamínio ivDde: 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)-3-metil-butilo Dde: 1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)-etilo DCM: diclorometano DMF: N,N-dimetiiíormamida DIPEA: diisopropiletilamina EtOH: etanol Et2O: éter dietílico HATU: N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridina-1-ilmetilideno]-N-metilmetanamínio MeCN: acetonitrilo NMP: N-metilpirrolidona TFA: ácido trifluoroacético TIS: triisopropilsilano. Clivagem

[206] Lavou-se a resina com EtOH (3x10 mL) e Et2O (3x10 mL) e secou-se à temperatura ambiente (t.a.) até se obter um peso constante. Clicou- se o peptídeo impuro a partir da resina por tratamento com TFA/TIS/água (95/2,5/2,5; 40 mL, 2 horas; temperatura ambiente). Removeu-se a maior parte do TFA sob pressão reduzida, deixou-se precipitar o peptídeo impuro, lavou-se três vezes com éter dietílico e secou-se à temperatura ambiente até se obter um peso constante.

[207] Purificação por HPLC do peptídeo impuro

[208] Purificou-se o peptídeo impuro até um valor superior a 90% por HPLC de fase inversa preparativa, utilizando uma estação de trabalho PerSeptive Biosystems VISION equipada com uma coluna C-18 (5 cm; 10 μm) e um colector de fracções e com ciclos de 35 ml_/minuto com um gradiente de tampão A (0,1% de TFA, aq.) e tampão B (0,1% de TFA, 90% de MeCN, aq.). Analisou-se as fracções por HPLC analítica e por MS, juntou-se as fracções relevantes e liofilizou-se. Caracterizou-se o produto final por HPLC e por MS.

[209] Os compostos sintetizados são apresentados no quadro 1 e no quadro 2. Quadro 1

Quadro 2

Síntese do composto n°. 36

[210] A síntese de peptídeos em fase sólida foi efetuada num sintetizador de peptídeos CEM Liberty, utilizando química Fmoc convencional. Deixou-se inchar resina TentaGel S Ram (1,05 g; 0,25 mmol/g) em DMF (10 ml) antes de se utilizar e transferiu-se entre 0 tubo e 0 recipiente de reação utilizando DCM e DMF.

Acoplamento

[211] Adicionou-se um Fmoc aminoácido em DMF/DCM (2:1; 0,2 M; 5 mL) à resina numa unidade de micro-ondas CEM Discover conjuntamente com COMU/DMF (0,5 M; 2 mL) e DIPEA/DMF (2,0 M; 1 mL). Aqueceu-se a mistura de acoplamento até 75°C durante 5 min, enquanto se fez borbulhar azoto através da mistura. Lavou-se então a resina com DMF (4x10 mL). Utilizou-se Fmoc-Tyr(OtBu)-Ser(Psi Me,Me)-OH pseudoprolina para a contagem do número de aminoácidos 29 e 30 a partir do terminal C. Incorporou-se Fmoc- Lys(hexadecanoíl-gama-Glu)-OH (2:1; 0,2 M; 5 mL) como um bloco de construção pré-feito, utilizando química de acoplamento de Fmoc convencional. Os primeiros 9 aminoácidos e o aminoácido número 24 (contando a partir do terminal C) eram duplamente acoplados, o qual significa que o bloco de construção foi acoplado duas vezes antes da desproteção.

Desproteção

[212] Adicionou-se piperidina/DMF (a 20%; 10 mL) à resina para desproteção inicial e aqueceu-se a mistura por micro-ondas (30 segundos; 40°C). Drenou-se o recipiente de reação, adicionou-se uma segunda porção de piperidina/DMF (a 20%; 10 mL) e aqueceu-se novamente (75°C; 3 minutos.), lavou-se então a resina com DMF (6x10 mL).

[213] Lavou-se a resina com EtOH (3x10 mL) e Et2O (3x10 mL) e secou-se à temperatura ambiente (t.a.) até se obter um peso constante. Clicou- se o peptídeo impuro a partir da resina por tratamento com TFATTIS/água (95/2,5/2,5; 40 mL, 2 horas; temperatura ambiente). Removeu-se a maior parte do TFA sob pressão reduzida, deixou-se precipitar o peptídeo impuro, lavou-se três vezes com éter dietílico e secou-se à temperatura ambiente até se obter um peso constante.

Purificação por HPLC do peptídeo impuro

[214] Em primeiro lugar, purificou-se o peptídeo impuro até 45% por HPLC de fase inversa preparativa, utilizando uma estação de trabalho PerSeptive Biosystems VISION equipada com uma coluna Gemini NX 5μ C-18 110A, 10 x 250 mm, e um colector de fracções e com ciclos de 35 mL/minuto com um gradiente de tampão A (0,1% de TFA, aq.) e tampão B (0,1% de TFA, 90% de MeCN, aq.). Analisou-se as fracções por HPLC analítica e por MS, juntou-se as fracções relevantes e liofilizou-se. Analisou-se o produto (138 mg) para se obter uma pureza de 96%, conforme caracterizado por HPLC e MS. Massa monoisotópica calculada = 4534,42, encontrada 4534,43.

Exemplo 2 Ensaio de atividade do receptor de GIP humano (GIP R) e do receptor de GLP- 1 (GLP-1 R)

[215] Avaliou-se os efeitos in vitro dos conjugados de peptídeos dainvenção por medição da indução de cAMP após estímulo do respectivo receptor por GIP, GLP1 ou análogos destes, tal como sublinhado na invenção, utilizando o estojo de cAMP AlphaSceen® cAMP da Perkin-Elmer, de acordo com as instruções. Resumidamente, desenvolveu-se células HEK293 que expressam GIP R ou GLP-1 R humano (linhagens celulares estáveis geradas por transfecção de cADN para GIP R ou GLP-1 humano e seleção de clones estáveis) a 30000 células/cavidade em placas de microtitulação com 96 cavidades revestidas com 0,01% de poli-L-lisina e deixou-se crescer durante 1 dia em cultura em 200 μL de meio de crescimento (DMEM, 10% de FCS, penicilina (100 IU/mL), estreptomicina (100 Mg/mL)). No dia da análise, removeu-se o meio de crescimento e lavou-se uma vez as células com 150 mL de tampão de Tyrode (sais de Tyrode (9,6 g/L), HEPES 10 mM, pH 7,4). Manteve-se então as células a incubar em 100 mL de tampão de ensaio (0,1% W/V de caseína tratada com alcalinos e IBMX 100 μM em tampão de Tyrode) que contém concentrações crescentes de controlo e de compostos de teste, durante 15 minutos a 37°C. Removeu-se o tampão de ensaio e submeteu-se as células a lise em 80 pL de tampão de lise (0,1% w/v de BSA, HEPES 5 mM, 0,3% v/v de Tween-20) por cavidade. A partir de cada cavidade, transferiu-se 10 pL de células lisadas para uma placa com 384 cavidades e misturou-se com 15 pL de mistura de esférulas (1 unidade/15 pL de esférulas de aceitador anti- cAMP, 1 unidade/15 pL de esférulas dadoras 1 unidade/15 pL de cAMp biotinilado, em tampão de ensaio). Misturou-se as placas e manteve-se a incubar no escuro durante uma hora à temperatura ambiente, antes de se medir, utilizando um leito de placas Envision™ (Perkin-Elmer). Os resultados são apresentados resumidamente no quadro 3.

[216] Quadro 3: valores médios de CE50dos compostos no GIP-R e GLP1-R em comparação com os peptídeos de controlo.

• O valor é ligeiramente ajustado a partir do valor no pedido de patente de invenção norte-americana n°. 61/642 439, devido a determinações adicionais. Todos os valores são baseados em determinações múltiplas.

Exemplo 3 Farmacocinética dos compostos 32 e 33 em murganhos Método

[217] A murganhos C57BL76J administrou-se uma dose subcutânea individual de 200 nmol/kg de peso corporal de cada peptídeo que se pretende testar. Recolheu-se amostras de sangue 0,5, 2, 4, 6, 8, 16, 24 e 36 após a dose, por hemorragia sublingual. Para cada instante, retirou-se amostras a partir de dois murganhos, isto é, 16 murganhos por composto. Os murganhos foram submetidos a eutanásia imediatamente após a amostragem de sangue por deslocamento cervical. Analisou-se as amostras de plasma, após extração em fase sólida (SPE), por espectrometria de massa por cromatografia (LC- MS/S). As análises farmacocinéticas roal efetuadas utilizando a abordagem não compartimentai (ver quadro 4).

[218] Quadro 4. Eliminação terminal de semi-vida (h) em murganhos, após administração subcutânea de 200 nmol/kg de peso corporal.

Exemplo 4 IPGTT (teste de tolerância a glicose intraperitoneal) em murganhos.

[219] Manteve-se murganhos C57BU6J machos (Charles River, Alemanha) sob ração normal (Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Dinamarca) e água de qualidade doméstica com adição de ácido cítrico até pH ~3,6. Colocou-se os animais aos pares em gaiolas numa sala com controlo de luz, temperatura e humidade (ciclo de luz-escuro de 12:12 h, com luz ligada às 06.00-18.00 horas; 20°C-22°C; humidade relativa de 50%-80%). Os murganhos foram mantidos em jejum durante 5 horas antes do IPGTT. Administrou-se os peptídeos e o veículo por via subcutânea, antes da injeção peritoneal de glicose (t = 0 minuto; 2 g/kg; 5 mL/kg). Recolheu-se uma amostra de sangue a partir da cauda da veia a t = 0 (antes da administração de glicose), 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos, para medições de glicose no sangue. Os resultados são apresentados na figura 1.

Exemplo 5 Efeitos sub-crônicos do aqonista com ação dual no receptor de GIP-GLP- 1 sobre o peso corporal, composição do corpo, ingestão de alimentos, glicose no sangue, insulina no plasma, colesterol e triqlicerídeos em murganhos C57BL/6J obesos induzidos a dieta

[220] Utilizou-se murganhos C57BL/6J machos (obtidos a partir de Jackson Labs, USA) alimentados com uma dieta com elevado teor em gorduras (60% de energia total a partir de gorduras, D 12492, Research Diet Inc.) durante aproximadamente 6 meses. Colocou-se os murganhos em gaiolas individuais e depois manteve-se num ciclo de luz-escuro de 12:12 horas (luzes acesas das 05.00-17.00). Tratou-se em paralelo todos os murganhos (uma vez ao dia com injeção s.c. de veículo) durante uma semana para aclimatizar os animais ao manuseamento e às injeções. Subsequentemente, separou-se os murganhos de acordo com a massa gordo no corpo (medida através de técnica de ressonância magnética) e com o peso corporal em cinco grupos (n = 10). Depois, tratou-se os animais duas vezes ao dia com injeções s.c. (5 mL/kg) de veículo (grupo 1: tampão fosfato 50 mM, pH 7,5), de liraglutide análogo de GLP-1 (grupo 2: 2*25 nmol/kg) ou substância de teste (grupo 3: 2*5 nmol/kg; grupo 4: 2*25 nmol/kg ou grupo 5: 2*100 nmol/kg) durante um total de 21 dias. Administrou-se as injeções diárias durante a manhã (às 8.00-9.00) e durante a tarde (15.00-16.00 horas). Determinou-se o peso corporal, a ingestão de alimentos e de água diariamente ao longo do estudo. No dia 8 de tratamento, diminui-se para metade a dose de 2*100 nmol/kg de substância de teste devido a uma perda de peso corporal pronunciada. Utilizou-se esta dose (2*50 nmol/kg) ao longo do restante período de tratamento. No dia 13, submeteu-se os animais a jejum durante 4 horas e recolheu-se amostras de sangue para medições de glicose no sangue e de insulina no plasma. Os animais nào receberam a dose na manhã anterior à recolha de amostras de sangue. No dia 19, mediu-se a composição do coroo utilizando um aparelho de RM. No dia 21, recolheu-se amostras de sangue para medições de glicose no sangue, de insulina no plasma, de colesterol no plasma e de triglicerídeos no plasma. Injetou-se os animais com veículo, liraglutide ou substância de teste 2 horas antes da recolha das amostras de sangue. Após a última recolha de amostras de sangue, submeteu-se os murganhos a eutanásia.

[221] Efetuou-se as análises estatísticas utilizando a aplicação Graph Pad Prism versão 5. Comparou-se os parâmetros medidos utilizando a análise ANOVA de uma via ou de duas vias seguida por testes de comparação múltipla de Tukey ou testes de Bonferroni posteriores. Utilizou-se o teste não emparelhado bilateral de Student para comparar as médias de dois grupos independentes. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas a p < 0,05.

Claims

1. Análogo de GIP caracterizado por ser selecionado de: Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKKAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K(Hexadecanoíl-isoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; e Hy-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K(hexadecanoíl-isoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica que compreende um análogo de GIP, ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser misturada com um veículo, v.g., em que o sal é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ser formulada como um líquido adequado para administração por injecção ou infusão ou ser formulado de modo a proporcionar uma libertação lenta do referido análogo de GIP, ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de um análogo de GIP, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao estômago e/ou ao intestino ou de uma doença ou distúrbio metabólico.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a doença ou distúrbio metabólico ser diabetes, um distúrbio associado a diabetes, obesidade ou um distúrbio associado a obesidade.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por: (i) o distúrbio associado a diabetes ser resistência a insulina, intolerância a glicose, aumento da glicose em jejum, pré-diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, hipertensão, dislipidémia ou uma sua combinação; (ii) o distúrbio associado a diabetes ser aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença das artérias periféricas e apoplexia; ou estar associado a dislipidémia aterogénica, distúrbios de gordura no sangue, pressão sanguínea elevada, hipertensão, um estado pró-trombótico ou um estado pró-inflamatório, ou uma sua combinação ou (iii) o distúrbio associado a obesidade ser seleccionado entre inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade e apneia do sono induzida por obesidade.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por: (i) o distúrbio de gordura no sangue ser seleccionado entre triglicéridos elevados, colesterol HDL reduzido, colesterol LDL elevado e agregação de plaquetas em paredes de artérias, ou uma sua combinação; (ii) o estado pró-trombótico ser seleccionado entre níveis elevados de fibrinogénio no sangue e níveis elevados de inibidor-1 do activador de plasminogénio no sangue ou (iii) o estado pró-inflamatório ser um nível elevado de proteína C reactiva no sangue.