CN112469431A - 使用gip/glp1共激动剂用于糖尿病的方法 - Google Patents

使用gip/glp1共激动剂用于糖尿病的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供使用GIP:GLP‑1肽的新给药方案治疗2型糖尿病(T2D)的方法，所述肽具有约2.5:1至约10:1的GIP对GLP‑1的GIP:GLP‑1受体激动剂效力比率。另外，本发明提供使用GIP:GLP‑1肽的新给药方案治疗T2D的方法，所述肽具有约2.5:1至约5:1的GIP对GLP‑1的GIP:GLP‑1受体激动剂效力比率。本发明还提供使用GIP:GLP‑1肽的新给药方案引起T2D缓解的方法。本发明还提供使用GIP:GLP‑1肽的新给药方案治疗肥胖症的方法。

Description

使用GIP/GLP1共激动剂用于糖尿病的方法
本发明提供使用GIP/GLP-1共激动剂化合物(下文称GIP:GLP-1肽)的新给药方案治疗2型糖尿病(T2D)的方法，所述化合物具有约2.5至约10:1的GIP对GLP-1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。另外，本发明提供使用GIP:GLP-1肽的新给药方案治疗T2D的方法，所述肽具有约2.5:1至约5:1的GIP对GLP-1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。本发明还提供使用GIP:GLP-1肽的新给药方案引起T2D缓解的方法。本发明还提供使用GIP:GLP-1肽的新给药方案治疗肥胖症的方法。
过去数十年，糖尿病的流行率已经持续升高。T2DM是最常见形式的糖尿病，占全部糖尿病的大约90％。T2DM特征在于主要与胰岛素抗性相关的高血糖水平。T2D呈流行性。T2D的长期结局转变成无数人遭受病痛和经济费用；然而，可以通过干预大幅度地减少与长期微血管并发症和神经病理性并发症相关的大部分发病，所述干预实现接近于非糖尿病范围的葡萄糖水平。尽管已经证明新类型的药物和众多组合降低血糖，但据报道当前管理总体上并未实现和维持最可能向糖尿病人群提供最佳医疗护理状态的血糖水平。The MedicalManagement of Hyperglycemia in Type 2Diabetes:A Consensus Algorithm for theInitiation and Adjustment of Therapy，DIABETES CARE，第32卷:193-203；第1期，2009年1月。美国糖尿病协会指南建议使用5.7％至6.1％(39-47mmol/mol)范围内的HbA1c作为糖尿病前期水平。(39–47mmol/mol)。American Diabetes Association，DiabetesCare.2018年1月；41(增刊1):S55-S64。迫切需要使T2D患者实现其血糖治疗目标成为可能的治疗方法。
众所周知，GLP1治疗与恶心、呕吐和/或腹泻相关。例如，一项研究报道，全部GLP-1受体给药方案均显著地增加胃肠道不良事件的发生率。Diabetes Technol Ther.2015Jan；17(1):35-42。
尽管内源性GIP在健康个体中产生强烈的促胰岛素释放作用，但GIP的促胰岛素释放作用重度降低和餐后胰高血糖素反应的GIP依赖性增强已经令基于GIP的T2D疗法开发受挫。Seino等人,GIP and GLP-1，the two incretin hormones:Similarities anddifferences；Journal of Diabetes Investigation，第1卷第1/2期(2010年2月/4月)(8-23)第16页。
另外，已经进行了GIP/GLP1效力均衡的GIP/GLP1共激动剂化合物的先前临床试验并且发现高剂量时的耐受性受胃肠道不良事件限制。Portron，A.等人,“Pharmacodynamics，pharmacokinetics，safety and tolerability of the novel dualglucose-dependent insulinotropic polypeptide/glucagon-like peptide-1agonistRG7697 after single subcutaneous administration in healthy subjects.”DiabetesObes.Metab.2017；19:1446-1453。Finan，B.等人,“Unimolecular dual incretinsmaximize metabolic benefits in rodents,monkeys,and humans.”Sci TransMed.2013；5(209):209ra151。与胃肠道不良事件相关的剂量限制可能阻碍给药到所需的有效剂量，可能破坏患者的治疗依从性，并且可能限制治疗方案的有效性。
尽管T2D治疗包括GLP-1受体激动剂，但目前没有报告GIP/GLP受体共激动作用的T2D治疗获批。而且，还没有具有约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1受体激动剂效力比率的治疗T2D的可用疗法。
一种具有约3.6:1的GIP:GLP-1的效力比率的GIP/GLP-1受体共激动剂称作tirzepatide。在II期临床试验中，使用包含15mg剂量的每周一次皮下给药的tirzepatide治疗导致HbA1c大幅度降低、26周后许多患者的糖尿病缓解，及体重控制大幅度改善。
肥胖是导致脂肪组织质量过多蓄积的复杂医学病症。如今，肥胖症是与不利健康结局和病态相关的全球公共卫生问题。肥胖症患者的所需治疗致力于降低过多的体重、改善肥胖症相关共病症和维持长期体重减轻。目前可用的肥胖症疗法尤其令重度肥胖症患者不满意。成功的肥胖症疗法与减轻或预防T2D相关。需要在需要此治疗的患者中引起治疗性体重减轻的替代疗法选项。具有GIP受体激动剂效力与GLP-1受体激动剂效力的比率为约2.5:1至约10:1的化合物可用于显著改善体重管理，并且可以在易患T2D的前期肥胖患者中防止T2D表现。
WO2016/111971描述了据称具有GLP-1和GIP活性的肽。WO2013/164483还公开了据称具有GLP-1和GIP活性的化合物。US9474780一般地描述了通过肠胃外途径施用的含有GIP/GLP1共激动剂的组合物，并且一般地公开了至多每人每周约30mg的宽泛剂量范围。US9474780公开了GIP/GLP1共激动剂治疗糖尿病、肥胖症和其他病症的用途。US9474780描述并要求保护tirzepatide。
本发明提供GIP:GLP-1肽的新给药方案，用于前述治疗(血糖控制/糖尿病、肥胖症)中，所述给药方案包含一个或多个滴定剂量(titration dose)和维持剂量。更具体地，本发明提供包含滴定剂量和维持剂量的新给药方案，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且约每周一次施用最短约2周，之后施用维持剂量。在另一个方面，给药方案包含三个滴定剂量：第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％；和维持剂量，其中将每个滴定剂量约每周一次施用最短约2周，之后施用下一个更高的剂量。在另一个第三实施方案中，给药方案包含五个滴定剂量：第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％，其中将每个滴定剂量约每周一次施用最短约2周，之后施用下一个更高的剂量。其他实施方案是如上的给药方案，其中将每个滴定剂量约每周一次施用约4周，之后开始施用下一个更高的剂量。
在一个实施方案中，本发明的GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。在一个实施方案中，本发明的GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。在一个实施方案中，本发明的GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约3.5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。在一个实施方案中，本发明的GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。在一个实施方案中，本发明的GIP:GLP-1肽具有在37℃温育60分钟后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
因此，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
本发明还提供一种在有需要的患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
另外，本发明提供一种在有需要的患者中改善体重管理的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
另外，本发明提供一种在有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
另外，本发明提供一种在有需要的患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
另外，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NAFLD的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
另外，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NASH的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
另外，本发明提供一种在有需要的患者中治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，所述方法包括：施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量约两周和随后施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％并且其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
本发明的另一个实施方案是上述方法，其中施用三个滴定剂量(维持剂量的约25％、约50％和约75％)，始于25％剂量并且其中将每个滴定剂量施用约两周，之后开始施用下一个更高的剂量。本发明的另一个实施方案是上述方法，其中施用五个滴定剂量(维持剂量的约17％、约33％、约50％、约66％和约83％)，始于17％剂量并且其中将每个滴定剂量施用约两周，之后施用下一个更高的剂量。本发明的另一个实施方案是上述方法，其中将所述一个滴定剂量或多个滴定剂量施用约四周，之后开始施用下一个更高的剂量。
本发明的另一个方面是用于治疗2型糖尿病、改善血糖控制、改善体重管理、治疗慢性肾脏疾病、治疗NAFLD、治疗NASH和治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的上述方法，其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约5:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。本发明的另一个方面是用于治疗2型糖尿病、改善血糖控制、改善体重管理、治疗慢性肾脏疾病、治疗NAFLD、治疗NASH或治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的上述方法，其中GIP:GLP-1肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约3.5:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。
本发明的另一个方面是用于治疗2型糖尿病、改善血糖控制、改善体重管理、治疗慢性肾脏疾病、治疗NAFLD、治疗NASH或治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的上述方法，其中GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物或其可药用盐。本发明的另一个方面是用于治疗2型糖尿病、改善血糖控制、改善体重管理、治疗慢性肾脏疾病、治疗NAFLD、治疗NASH或治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的上述方法，其中GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物或其可药用盐，并且其中SEQ ID NO:3的化合物或其可药用盐具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约5:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。本发明的另一个方面是用于治疗2型糖尿病、改善血糖控制、改善体重管理、治疗慢性肾脏疾病、治疗NAFLD、治疗NASH或治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的上述方法，其中GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物或其可药用盐，并且其中SEQ ID NO:3的化合物或其可药用盐具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约3.5:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。
在实施方案1(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案1(b)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案1(c)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在一个实施方案1(a1)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者约每周一次皮下施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案1(b1)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者约每周一次皮下施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者约每周一次皮下施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者约每周一次皮下施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者皮下施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案1(c1)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者约每周一次皮下施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者约每周一次皮下施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者约每周一次皮下施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者约每周一次皮下施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者约每周一次皮下施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者皮下施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案2(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在一个实施方案2(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案2(b)中，本发明提供一种在有需要的患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案2(c)中，本发明提供一种在有需要的患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案3(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中改善体重管理的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案3(b)中，本发明提供一种在有需要的患者中改善体重管理的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案3(c)中，本发明提供一种在有需要的患者中改善体重管理的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案4(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案4(b)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案4(c)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案5(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NAFLD的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案5(b)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NAFLD的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案5(c)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NAFLD的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案6(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NASH的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案6(b)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NASH的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案6(c)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗NASH的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案7(a)中，本发明提供一种在有需要的患者中治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，所述方法包括：为了治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退、或预防糖尿病，
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案7(b)中，本发明提供一种在有需要的患者中治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案7(c)中，本发明提供一种在有需要的患者中治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案8中，将实施方案1(a)-(c)、2(a)-(c)、3(a)-(c)、4(a)-(c)、5(a)-(c)、6(a)-(c)或7(a)-(c)的滴定剂量各自施用约四周，之后开始施用下一个更高的剂量。因此，例如在实施方案1(d)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量约四周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案1(e)中，本发明因此还提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量约四周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量持续约四周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量持续约四周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案1(f)中，本发明因此还提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量约四周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量持续约四周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量持续约四周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量持续约四周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量持续约四周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案9中，实施方案1(a)-(c)、2(a)-(c)、3(a)-(c)、4(a)-(c)、5(a)-(c)、6(a)-(c)、7(a)-(c)或8的GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物或其可药用盐。因此，例如在实施方案1(g)中，本发明提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量约四周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率，其中GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案1(h)中，本发明因此还提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量约四周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率，其中GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量持续约四周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量持续约四周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案1(i)中，本发明因此还提供一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量约四周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率，其中GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量持续约四周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量持续约四周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量持续约四周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量持续约四周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案10中，实施方案1(a)-(c)、2(a)-(c)、3(a)-(c)、4(a)-(c)、5(a)-(c)、6(a)-(c)、7(a)-(c)、8或9的GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
在实施方案11中，实施方案1(a)-(c)、2(a)-(c)、3(a)-(c)、4(a)-(c)、5(a)-(c)、6(a)-(c)、7(a)-(c)、8、9或10的GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约3.5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
在实施方案12(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗2型糖尿病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案12(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗2型糖尿病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案12(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗2型糖尿病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案13(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中改善血糖控制的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案13(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中改善血糖控制的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案13(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中改善血糖控制的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案14(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中改善体重管理的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案14(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中改善体重管理的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案14(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中改善体重管理的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案15(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案15(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案15(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案16(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗NAFLD的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案16(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗NAFLD的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案16(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗NAFLD的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案17(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗NASH的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案17(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗NASH的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案17(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中治疗NASH的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案18(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案18(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案18(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐在制备用于有需要的患者中引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的药物中的用途，其包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案19中，将实施方案12(a)-(c)、13(a)-(c)、14(a)-(c)、15(a)-(c)、16(a)-(c)、17(a)-(c)或18(a)-(c)中任一者的滴定剂量各自施用约四周，之后开始施用下一个更高的剂量。
在实施方案20中，实施方案12(a)-(c)、13(a)-(c)、14(a)-(c)、15(a)-(c)、16(a)-(c)、17(a)-(c)、18(a)-(c)、或19中任一者的GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的肽或其可药用盐。
在实施方案21中，实施方案12(a)-(c)、13(a)-(c)、14(a)-(c)、15(a)-(c)、16(a)-(c)、17(a)-(c)、18(a)-(c)、19或20中任一者的GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
在实施方案22中，实施方案12(a)-(c)、13(a)-(c)、14(a)-(c)、15(a)-(c)、16(a)-(c)、17(a)-(c)、18(a)-(c)、19或20中任一者的GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约3.5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
在实施方案23(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗2型糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案23(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗2型糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案23(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗2型糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案24(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中改善血糖控制，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案24(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中改善血糖控制，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案24(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中改善血糖控制，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案25(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中改善体重管理，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案25(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中改善体重管理，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案25(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中改善体重管理，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案26(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案26(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案26(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案27(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗NAFLD，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案27(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗NAFLD，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案27(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗NAFLD，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案28(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗NASH，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案28(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗NASH，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案28(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗NASH，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案29(a)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
在实施方案29(b)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
在实施方案29(c)中，本发明提供GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
在实施方案30中，将实施方案23(a)-(c)、24(a)-(c)、25(a)-(c)、26(a)-(c)、27(a)-(c)、28(a)-(c)、或29(a)-(c)中任一者的滴定剂量各自施用约四周，之后开始施用下一个更高的剂量。
在实施方案31中，实施方案23(a)-(c)、24(a)-(c)、25(a)-(c)、26(a)-(c)、27(a)-(c)、28(a)-(c)、29(a)-(c)或30中任一者的GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的肽或其可药用盐。
在实施方案32中，实施方案23(a)-(c)、24(a)-(c)、25(a)-(c)、26(a)-(c)、27(a)-(c)、28(a)-(c)、29(a)-(c)、30或31中任一者的GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
在实施方案33中，实施方案23(a)-(c)、24(a)-(c)、25(a)-(c)、26(a)-(c)、27(a)-(c)、28(a)-(c)、29(a)-(c)、30或31中任一者的GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约3.5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
在实施方案34中，提供一种包含GIP:GLP-1肽和可药用辅料的组合物，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。
在实施方案34(a)中，将组合物以递增剂量施用至少两周。
在实施方案34(a1)中，将组合物以递增剂量施用至少两周。
在实施方案34(b)中，将组合物以维持剂量施用至少两周。
在实施方案35中，提供一种用于有需要的患者中治疗糖尿病的GIP-GLP-1肽，其中在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的GIP-GLP-1肽的GIP:GLP-1受体效力比率是约2.5:1至约10:1。
在实施方案35(a)中是实施方案35的GIP-GLP-1肽，其中将该肽施用最短约2周。
在实施方案35(b)中是实施方案35或35(a)的GIP-GLP-1肽，其中将该肽以至少一个递增剂量施用最短约2周。
本文还提供使用与一种或多种药剂同时、独立和依次组合的GIP:GLP-1肽治疗选自2型糖尿病、慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化、NAFLD和NASH的病症的方法，所述药剂选自：二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、二肽基肽酶4抑制剂、钠葡萄糖共转运蛋白、SGLT-2抑制剂、生长分化因子15调节物(“GDF15”)、肽酪氨酸酪氨酸调节物(“PYY”)、修饰的胰岛素、胰淀素(amylin)、双重胰淀素降钙素受体激动剂和胃泌酸调节素激动剂(“OXM”)。本文还提供使用与一种或多种药剂同时、独立和依次组合的GIP:GLP-1肽改善血糖控制和/或体重管理的方法，所述药剂选自：二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、二肽基肽酶4抑制剂、钠葡萄糖共转运蛋白、SGLT-2抑制剂、GDF15、PYY、修饰的胰岛素、胰淀素、双重胰淀素降钙素受体激动剂和OXM。本文还提供使用与一种或多种药剂同时、独立和依次组合的GIP:GLP-1肽治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，所述药剂选自：二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、二肽基肽酶4抑制剂、钠葡萄糖共转运蛋白、SGLT-2抑制剂、GDF15、PYY、修饰的胰岛素、胰淀素、双重胰淀素降钙素受体激动剂和OXM。在一个实施方案中，本发明的化合物以与一种或多种药剂的固定剂量组合提供，所述药剂选自：二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、二肽基肽酶4抑制剂、钠葡萄糖共转运蛋白、SGLT-2抑制剂，GDF15、PYY、修饰的胰岛素、胰淀素、双重胰淀素降钙素受体激动剂和OXM。
本发明提供新的给药方案，所述给药方案包括约每周一次施用滴定剂量最短约两周，和随后施用维持剂量，其中滴定剂量是维持剂量的约50％。在某些实施方案中，可以将滴定剂量施用约四周。在某些实施方案中，可以将滴定剂量施用超过约四周，由护士、患者和/或卫生保健提供者决定。
如本文所用，术语“治疗”包括阻止、延缓、停止或逆转症状、病状或病症的进展或严重程度。
如本文所用，“针对GIP和GLP-1归一化的”是指本文作为SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:2提供的天然肽在酪蛋白cAMP测定法中作为供试化合物的对照进行测试，并且将肽、GLP-1或GIP的浓度曲线的原始CPM数据通过以下方式转化成抑制百分数：从各个CPM值中扣除非特异性结合(分别是在过量的未标记GLP-1或GIP存在下的结合)，并且除以同样通过扣除非特异性结合而修正的总结合信号。使用四参数(曲线最大值、曲线最小值、IC50、Hill斜率)非线性回归例程(Genedata Screener，版本12.0.4，Genedata AG，瑞士巴塞尔)分析数据。
GIP是42个氨基酸的肽(SEQ ID NO:1)，类似于GLP-1，又称作肠降血糖素，并且通过在葡萄糖存在时刺激胰岛素从胰腺β细胞分泌，在葡萄糖稳态中发挥生理作用。GLP-1是36个氨基酸的肽，其主要生物活性片段(GLP-17-36)作为一个30氨基酸的C端酰胺化肽产生(SEQ ID NO:2)。
SEQ ID NO:3的化合物在GIP受体和GLP-1受体二者处各自提供所需的效力。在一个实施方案中，SEQ ID NO:3的化合物具有合乎需要的GIP和GLP受体活性，其中GIP激动剂效力是如通过酪蛋白cAMP测定法所测量的GLP1受体效力的约2.5:1至约10倍，其中在进行测定法的当日，效力针对天然GIP和GLP归一化。在一个实施方案中，SEQ ID NO:3的化合物具有合乎需要的GIP和GLP受体活性，其中如下文所述，GIP激动剂效力是如通过酪蛋白cAMP测定法所测量的GLP1受体效力的约2.5:1至约5倍，其中在进行测定法的当日，效力针对天然GIP和GLP归一化。
如本文所用，“维持剂量”是指副作用特征支持长期给药情况下治疗患者的有效剂量。术语“有效剂量”指向患者单剂或多剂施用时在接受诊断或治疗的患者中提供所需效果的GIP:GLP-1肽的量或剂量。有效剂量可以由本领域技术人员使用本文所述的临床试验以及已知技术并且通过观察类似条件下所获得的结果确定。在确定受试者的有效量时，考虑众多因素，包括但不限于：哺乳动物的物种、其个头、年龄和总体健康状况；所涉具体疾病或病症；疾病或病症的程度或牵涉面或严重程度；个体患者的反应；施用的具体化合物；施用模式；所施用制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；伴同用药的使用情况；和其他相关条件。
如本文所用，术语“滴定”或“滴定剂量”还表示递增或递增剂量并且可以与之互换。
如本文所用，术语GIP对GLP-1还表示GIP:GLP-1并且可以与之互换。因此，当使用“约2.5至约10:1的GIP对GLP-1”或“约2.5:1至约10:1的GIP对GLP-1”时，它还表示约2.5至约10GIP活性相比1GLP-1活性、或约2.5至约10GIP活性:1GLP-1活性。
本文中提及一种或多种GIP或GLP-1受体使用时，术语“活性”、“激活”、等指化合物与受体结合且在受体处诱导应答的能力，如使用本领域已知的测定法(如下文描述的体外测定法)所测量。使用血清，可以在体内测量这种活性。如下文所述，使用酪蛋白cAMP测定法测量GIP:GLP-1肽的受体激动剂效力比率。
特定GIP:GLP-1共激动剂化合物针对GIP受体和GLP-1受体各自的亲和力可以使用本领域已知的测量受体结合水平的技术来测量，所述技术例如包括在下文实施例中描述的那些，并且常表示为Ki值；然而，使用以下的酪蛋白cAMP测定法测定的GIP效力比率是在GLP-1受体处约2.5至约10倍受体效力。
在一个实施方案中，GIP:GLP-1肽的药物组合物适合于通过肠胃外(例如，皮下、静脉内、腹膜内、肌内或经皮)途径施用。在一个实施方案中，GIP:GLP-1肽的药物组合物适合于口服施用(例如，片剂、胶囊剂)。本领域通常熟知这类药物组合物及其制备方法。(参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(编者D.B.Troy，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins，2006)。在本发明的一个实施方案中，施用途径是皮下。在本发明的一个实施方案中，施用途径是口服。
如本文所用，“血糖控制”指维持或降低患者的HbA1c水平；“改善”血糖控制是指HbA1c降低。
如本文所用，“体重管理”指管理个体的肥胖；“改善”体重管理指体重降低。
如本文所用，“HbA1c”指糖化血红蛋白水平，其在血红蛋白与血液中的葡萄糖接合时形成。HbA1c水平是糖尿病患者中血糖控制的常用指标，降低的HbA1c水平通常指示血糖控制改善。在本发明方法的情况下，本发明的方法导致HbA1c下降。在某些实施方案中，HbA1c下降是相对于由较低剂量GIP:GLP-1肽治疗所致的HbA1c水平的降低。
如本文所用，术语“施用”是指由护士、卫生保健提供者、患者或任何其他个体施用，包括如医生所指导的自我施用。这不仅包括递送入身体，还包括开处方、分发或以任何方式辅助递送。
如本文所用，术语“治疗”、“处置”等表示包括延缓或减弱疾病或病症进展。这些术语是指减轻、缓解或减少病症或病状的一个或多个症状，即便该病症或病状未消除。该术语包括预防这类表现。
如本文所用，“糖尿病缓解”是指使用GIP:GLP-1肽治疗糖尿病的患者实现其血糖控制治疗目标。
如本文所用，术语GIP:GLP-1肽是具有约2.5:1至约10:1的GIP:GLP激动剂效力比率的化合物或其可药用盐。治愈糖尿病的GIP:GLP-1肽治疗可以在这种患者中预防糖尿病、降低其严重程度或引起其缓解。在一个实施方案中，使用GIP:GLP-1肽治疗糖尿病的患者实现其血糖控制治疗目标，并且不需要伴同糖尿病药物来维持血糖控制目标。在一个实施方案中，在治疗糖尿病中使用GIP:GLP-1肽的患者至少实现其血糖控制治疗目标，并且停止使用GIP:GLP-1肽和全部其他糖尿病药物治疗时，治疗目标仍维持。在一个实施方案中，在治疗糖尿病中使用GIP:GLP-1肽的患者至少实现其血糖控制治疗目标，并且停止使用GIP:GLP-1肽和全部其他糖尿病药物治疗时，治疗目标维持至少约一个月。在一个实施方案中，在治疗糖尿病中使用GIP:GLP-1肽的患者至少实现其血糖控制治疗目标，并且停止使用GIP:GLP-1肽和全部其他糖尿病药物治疗时，治疗目标维持至少约六个月。在一个实施方案中，患者不能在GIP:GLP-1肽治疗之前实现其血糖目标。在一个实施方案中，使用口服糖尿病药物，患者未实现其血糖目标。在一个实施方案中，使用二甲双胍治疗，患者未实现其血糖目标。在一个实施方案中，患者血糖目标是小于约5.7％。
如本文所用，“患者”指需要治疗病状或病症的哺乳动物。在一个实施方案中，患者是患有将从GIP:GLP-1肽治疗获益的疾病或病状的人，其中所述肽具有约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。
如本文所用，“EDTA”是指乙二胺四乙酸。如本文所用，“DMSO”是指二甲基亚砜。如本文所用，“CPM”是指每分钟计数。如本文所用，“IBMX”是指3-异丁基-1-甲基黄嘌呤。如本文所用，“LC/MS”是指液相色谱/质谱。如本文所用，“HTRF”是指均相时间分辨荧光。如本文所用，“BSA”是指牛血清白蛋白。
治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病
尽管糖尿病治疗有进展，但接受这类治疗的许多患者不能实现其血糖控制目标或HbA1c目标。本发明提供糖尿病的治愈手段，其中接受使用GIP:GLP1肽治疗糖尿病的患者能够实现其HbA1c目标，并且其中在GIP:GLP1肽治疗停止后，这类患者维持其HbA1c目标。在一个实施方案中，在停用批准用于治疗血糖控制或糖尿病的全部药物后，接受GIP:GLP1肽治疗糖尿病的患者维持其HbA1c目标。如本文所用，术语“糖尿病用药物”、“糖尿病药物”等是指由相关监管机构批准用于治疗2型糖尿病或血糖控制的药物。在一个实施方案中，接受糖尿病治疗的患者中HbA1c量值小于或等于约5.9％。在一个实施方案中，患者在没有进一步施用GIP:GLP1肽的情况下，维持其HbA1c目标水平至少一个月。在一个实施方案中，先前使用GIP:GLP1肽治疗过糖尿病的患者，在不进一步施用GIP:GLP1肽或任何其他糖尿病药物的情况下，维持其HbA1目标水平至少一个月。在一个实施方案中，患者在不进一步施用GIP:GLP1肽或任何其他糖尿病药物的情况下，维持其HbA1c目标水平至少6个月。
如本文所用，术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸和非天然氨基酸二者。一般使用标准单字母代码(例如，L＝亮氨酸)以及天然氨基酸的α-甲基取代的残基(例如，α-甲基亮氨酸、或αMeL和α-甲基赖氨酸或αMeK)和某些其他非天然氨基酸如α氨基异丁酸或“Aib”、“4Pal”、“Orn”等描述氨基酸。如下显示这些氨基酸的结构：
Figure BDA0002908796860000431
Figure BDA0002908796860000441
如本文所用，“Orn”是指鸟氨酸。如本文所用，“4Pal”是指3-(4-吡啶基)-L-丙氨酸。如本文所用，“αMeF(2F)”是指α-甲基2-Fl-苯丙氨酸。如本文所用，“αMeY”、“αMeK”和“αMeL”分别是指α-甲基酪氨酸、α-甲基赖氨酸和α-甲基亮氨酸。如本文所用，“e”和“D-Glu”是指D-谷氨酸。
在本文中使用时，术语“与C16-C22脂肪酸缀合的的氨基酸”指具有官能团的任何天然或非天然氨基酸，其中所述官能团已经进行化学修饰以通过直接键合于脂肪酸或优选地通过接头与脂肪酸缀合。这类官能团的实例包括氨基、羧基、氯、溴、碘、叠氮基、炔基、链烯基和硫醇基。包含这类官能团的天然氨基酸的实例包括K(氨基)、C(巯基)、E(羧基)和D(羧基)。在一个实施方案中，缀合的氨基酸是K。
如本文所用的术语“C16-C22脂肪酸”是指碳原子在16和22个之间的羧酸。在一个实施方案中，适用于本文中的C16-C22脂肪酸可以是饱和二酸。在一个实施方案中，脂肪酸是C20-C22。在一个实施方案中，q选自14、16、18和20。在一个实施方案中，q选自18和20。在一个实施方案中，q是18。在一个实施方案中，q是20。
在一个实施方案中，适用于本文公开的化合物及其用途的具体饱和C16-C22脂肪酸包括但不限于十六烷基二酸(C16二酸)、十七烷基二酸(C17二酸)、十八烷基二酸(C18二酸)、十九烷基二酸(C19二酸)、二十烷二酸(C20二酸)、二十一烷二酸(C21二酸)、二十二烷二酸(C22二酸)，包括其支链和取代的衍生物。
在一个实施方案中，C16-C22脂肪酸选自饱和C18二酸、饱和C19二酸、饱和C20二酸和其支链和取代的衍生物。在一个实施方案中，C16-C22脂肪酸选自硬脂酸、花生酸和二十烷二酸。在一个实施方案中，C16-C22脂肪酸是花生酸。
如本文所用，“时间延长技术”是指肽时间延长技术，例如重组人血清白蛋白(“rHSA”)，肽缀合于可药用聚合物，例如氨基酸的聚合物序列(“XTEN”)、非硫酸化肝素样糖聚合物(“HEP”)、羟乙基淀粉(“HES”)、羊驼重链抗体片段(“VHH”)、PEG化、Fc缀合、牛血清白蛋白(“BSA”)(Sleep，D.Epert Opin Drug Del(2015)12，793-812；Podust VN等人JControl.Release，2015；ePUB；Hey，T.等人,引自：R.Kontermann(编著)，TherapeuticProteins:Strategies to Modulate their Plasma Half-Lives，Wiley-VCH VerlagGmbh&Co.KGaA，Weinheim，Germany，2012，第117-140页；DeAngelis，PL，Drug Dev Delivery(2013)1月，12/31/2012。在一个实施方案中，使用接头基团应用时间延长技术。在一个实施方案中，使用0、1、2或3个氨基酸作为接头，应用时间延长技术。
具有GIP效力比率为约2.5至约10倍GLP-1受体处的受体效力的化合物可以使用肽时间延长技术，例如重组人血清白蛋白(“rHSA”)，肽缀合于可药用聚合物例如氨基酸的聚合物序列(“XTEN”)、非硫酸化肝素样糖聚合物(“HEP”)和羟乙基淀粉(“HES”)进一步修饰。
在一个实施方案中是下式的GIP:GLP-1肽：
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31(SEQ IDNO:3)
其中：
R1是N末端氨基修饰，其中修饰选自Ac和不存在；
X1选自Y、H、D-Tyr、F、desH和desY，
X2选自Aib、αMeP、A、P和D-Ala；
或X1和X2组合以形成desH-ψ[NHCO]-Aib；
X3选自E、N、Aad和cTA；
X6选自F、αMeF和αMeF(2F)；
X10选自A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X11选自S、αMeS和D-Ser；
X12选自I、S、D-Ile和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X13选自Nle、ib、L、αMeL和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X14选自L和K，其中K与C16-C22脂肪酸缀合，其中所述脂肪酸任选地经接头与所述K缀合；
X16选自K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、ib、αMeK、R和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X17选自K、Q、I和与C16-C22脂肪酸缀合的氨基酸，其中所述脂肪酸任选地经接头与氨基酸缀合；
X19选自Q、A和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X20选自Aib、Q、H、R、K、αMeK和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X21选自H、Aad、D、Aib、T、A、E、I和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X22选自F和αMeF；
X23选自I、L、A、G、F、H、E、V和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X24选自S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X25选自Y和αMeY；
X26选自L、αMeL和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X27选自L、I和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X28选自E、A、S、D-Glu和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X29选自Aib、G、A和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H；
X30选自C、G、G-R2和K(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H；
X31不存在或选自PX32X33X34-R2(SEQ ID NO:4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(SEQ IDNO:5)、PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(SEQ ID NO:6)、K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2(SEQ ID NO:7)、K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2--(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2(SEQ ID NO:8)、和K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(SEQ ID NO:9)；
其中：
X32是S或K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X33是S或K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X34选自G、C和K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X35是A或K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X36是P或K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X37是P或K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X38是P或K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X39选自C、S和K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
X40选自C和K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]；
q选自14、15、16、17、18、19和20；并且
R2是C端基团的修饰，其中修饰是NH2或不存在；
或其可药用盐；
其中如果X30是G-R2，则X31不存在；
其中X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39和X40中不超过一个可以是含有脂肪酸的取代基；并且
其中X30、X34、X39和X40中不超过一个可以是C；并且
其中如果X30、X34、X39和X40之一是C，则X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39和X40中没有一个是含有脂肪酸的取代基；
其中GIP:GLP-1肽具有约2.5:1至约10:1的受体激动剂效力比率。
另一个实施方案提供SEQ ID NO:3的新GIP:GLP-1肽，其中该GIP:GLP-1肽具有约2.5:1至约5:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。本发明的另一个实施方案是SEQ ID NO:3的新GIP:GLP-1肽，其中该GIP:GLP-1肽具有约2.5:1至约3.5:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。
本发明通过以下化合物进一步说明，证明使用cAMP酪蛋白测定法的约为2.5:1到约10倍的比GLP-1受体处受体效力高的所需GIP效力比率，然而，这些实施例的肽并不解释为限制性的。
肽合成–肽1
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ IDNO:10)。
下文使用标准单字母氨基酸代码描述SEQ ID NO:10的结构，例外是残基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、K17、ib20、D-Glu24和Ser39，其中已经放大这些氨基酸残基的结构：
Figure BDA0002908796860000491
在Symphony X肽合成仪上(Gyros Protein Technologies.Tucson，AZ)使用芴甲氧羰基(Fmoc)/叔丁基(t-Bu)化学，合成肽1的肽主链。
树脂由1％DVB交联聚苯乙烯(Fmoc-Rink-MBHA低载树脂，100-200目，EMDMillipore)按0.3-0.4meq/g的取代率组成。使用标准的侧链保护基。对位置17处的赖氨酸使用Fmoc-Lys(Mtt)-OH并且对位置1处的酪氨酸使用Boc-Tyr(tBu)-OH)。在每个偶联步骤(2x 7分钟)之前使用在DMF中的20％哌啶移除Fmoc基团。使用等摩尔比的Fmoc氨基酸(0.3mM)、二异丙基碳二亚胺(0.9mM)和Oxyma(0.9mM)，以超过理论的肽载量的9倍摩尔过量，全部标准氨基酸偶联均对伯胺进行1小时和对仲胺进行3小时。例外是与Cα-甲基化氨基酸的偶联，其偶联3小时。在完成肽主链合成后，用DCM彻底洗涤树脂6次，以除去残余的DMF。使用在DCM中的30％六氟异丙醇(Oakwood Chemicals)处理两次(2x 40分钟处理)，从肽树脂中选择性地移除位置17处赖氨酸上的Mtt保护基。
通过偶联2-[2-(2-Fmoc-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Fmoc-AEEA-OH，ChemPep，Inc.)、Fmoc-谷氨酸α-叔丁基酯(Fmoc-Glu-OtBu，Ark Pharm，Inc.)、二十烷二酸(WuXiAppTec，中国上海)实现后续的脂肪酸接头部分连接。使用3倍过量的试剂(AA:PyAOP:DIPEA＝1:1:1mol/mol)用于时长1小时的每个偶联。
在合成完成后，将肽树脂用DCM洗涤，并且随后彻底地晾干。将干树脂用10mL切割混合物(三氟乙酸:水:三异丙基硅烷，95:2.5:2.5v/v)在室温处理2小时。滤出树脂，洗涤两次，每次用2mL无水T'FA，并将合并的滤液用5倍过量体积的冷乙醚(-20℃)处理，以沉淀粗制肽。随后将肽/醚悬液以3500转/分钟离心2分钟，以形成固体沉淀物，滗析上清液，将固体沉淀用醚额外研磨两次并真空干燥。将粗制肽溶解于20％乙腈/20％乙酸/60％水中并通过RP-HPLC在Luna 5μm苯基-己基制备柱(21x 250mm，Phenomenex)上以100％乙腈和0.1％TFA/水缓冲体系的线性梯度(60分钟内30-50％乙腈)纯化。使用分析型RP-HPLC评估肽纯度并且收集标准是>95％。发现化合物1的主要收集物纯度是98.0％。最终的主产物收集物随后冻干产生冻干的肽TFA盐。经LC-MS测定分子量(实测值：M+3＝1657.2；计算值M+3＝1657.0)。
肽2至肽265
基本上依据肽1程序所述那样制备下表1中显示的肽2(SEQ ID NO:11)至肽265(SEQ ID NO:145)的化合物。
结合测定法
胰高血糖素(称作Gcg)是在美国礼来公司制备的对照品。GLP-1，7-36-NH2(称作GLP-1)获自CPC Scientific(Sunnyvale，CA，纯度97.2％，在100％DMSO中100μM等分试样)。在礼来研究实验室使用如上文所述的肽合成和HPLC色谱制备GIP 1-42(称作GIP)(纯度>80％，在100％DMSO中100μM等分试样)。使用从Perkin Elmer(Boston，MA)获得的[125I]-乳过氧化物酶，制备[125I]放射标记的Gcg、GLP-1或GIP。
通过以下方式制备稳定转染的细胞系：将受体cDNA亚克隆入pcDNA3表达质粒并转染入人胚肾细胞(HEK)293(hGcgR和hGLP-1R)或中国仓鼠卵巢(CHO)(hGIPR)细胞，随后用遗传霉素(Geneticin)(hGLP-1R和hGIPR)或潮霉素B(hGcgR)选择。
使用两种方法制备粗制细胞膜。
方法1：将冷冻的细胞沉淀物在冰上于含有50mM Tris HCl，pH 7.5和含EDTA的Roche CompleteTM蛋白酶抑制剂的低渗缓冲液中裂解。使用配有
Figure BDA0002908796860000511
研杵的玻璃Potter-Elvehjem匀浆器击打25次，破碎细胞悬液。将匀浆在4℃以1100x g离心10分钟。收集上清液并存储在冰上，同时将沉淀物重悬于匀浆缓冲液中并如上文所述再匀化。将匀浆以1100x g离心10分钟。将第二上清液与第一上清液合并，在4℃以35000x g离心1小时。将所得的膜沉淀物重悬于含有约1至3mg/mL蛋白酶抑制剂的匀浆缓冲液中，在液氮中快速冷冻并且作为等分试样储存在-80℃冰箱中直至使用为止。
方法2：将冷冻的细胞沉淀物在冰上于含有50mM Tris HCl，pH 7.5、1mM MgCl2、Roche CompleteTM无EDTA的蛋白酶抑制剂和25单位/ml DNA酶I(Invitrogen)的低渗缓冲液中裂解。使用配有
Figure BDA0002908796860000512
研杵的玻璃Potter-Elvehjem匀浆器击打20至25次以破碎细胞悬液。将匀浆在4℃以1800x g离心15分钟。收集上清液并存储在冰上，同时将沉淀物重悬于匀浆缓冲液(无DNA酶I)中并如上文所述再匀化。将匀浆以1800x g离心15分钟。将第二上清液与第一上清液合并，以1800x g额外离心15分钟。随后将整个匀浆在4℃以25000x g离心30分钟。将所得的膜沉淀物重悬于含有约1至3mg/mL蛋白酶抑制剂的匀浆缓冲液(无DNA酶I)中，并且作为等分试样储存在-80℃冰箱中直至使用为止。
结合的测定方法
由于[125I]母液物质中丙醇含量高，因此，从均相竞争结合分析测定各种受体/放射配体相互作用的平衡结合解离常数(Kd)，而不是从饱和结合作用测定。对受体制备物测定的Kd值如下：hGcgR(3.9nM)、hGLP-1R(1.2nM)和hGIPR(0.14nM)。
[125I]-胰高血糖素结合
使用闪烁计数迫近分析法(SPA)模式，用麦胚凝集素(WGA)珠(Perkin Elmer)进行人Gcg受体结合测定。结合缓冲液含有25mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸酸(HEPES)，pH7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％(w/v)杆菌肽(Research Products)、0.003％(w/v)聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯
Figure BDA0002908796860000521
和无EDTA的Roche CompleteTM蛋白酶抑制剂。将肽和Gcg解冻并且在100％DMSO中3倍连续稀释(10个点的浓度反应曲线)。随后，将5μL连续稀释的化合物或DMSO转移入
Figure BDA0002908796860000522
3632透明底分析板，所述板含有45μL分析结合缓冲液或未标记的Gcg对照(非特异性结合或NSB，终浓度1μM)。随后，用Biotek Multiflo分配器添加50μL[125I]-Gcg(终浓度0.15nM)、50μL人GcgR膜(1.5μg/孔)和50μL WGA SPA珠(80至150μg/孔)。将板密封并且在平板摇床(设定6)上混合1分钟，在室温于12小时温育/沉降时间后用PerkinElmer Trilux
Figure BDA0002908796860000523
闪烁计数器读数。响应曲线中所测试的肽的试验终浓度范围一般是1150nM至0.058nM，而对照Gcg是1000nM至0.05nM。
[125I]-GLP-1结合
使用SPA模式，用WGA珠进行人GLP-1受体结合测定。结合缓冲液含有25mM HEPES，pH 7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％(w/v)杆菌肽、0.003％(w/v)
Figure BDA0002908796860000531
和无EDTA的Roche CompleteTM蛋白酶抑制剂。将肽和GLP-1解冻并且在100％DMSO中3倍连续稀释(10个点浓度反应曲线)。随后，将5μL连续稀释的化合物或DMSO转移入
Figure BDA0002908796860000532
3632透明底分析板，所述板含有45μL分析结合缓冲液或未标记的GLP-1对照(非特异性结合或NSB，终浓度0.25μM)。随后，用Biotek Multiflo分配器添加50μL[125I]-GLP-1(终浓度0.15nM)、50μL人GLP-1R膜(0.5μg/孔)和50μL WGA SPA珠(100至150μg/孔)。将板密封并且在平板摇床(设定6)上混合1分钟，在室温于5至12小时温育/沉降时间后用PerkinElmer Trilux
Figure BDA0002908796860000533
闪烁计数器读数。响应曲线中所测试的肽的试验终浓度范围一般是1150nM至0.058nM，对照GLP-1是250nM至0.013nM。
[125I]-GIP结合作用
使用SPA模式，用WGA珠进行人GIP受体结合测定法。结合缓冲液含有25mM HEPES，pH 7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％(w/v)杆菌肽、0.003％(w/v)
Figure BDA0002908796860000534
和无EDTA的Roche CompleteTM蛋白酶抑制剂。将肽和GIP解冻并且在100％DMSO中3倍连续稀释(10个点浓度反应曲线)。随后，将5μL连续稀释的化合物或DMSO转移入
Figure BDA0002908796860000535
3632透明底分析板，所述板含有45μL分析结合缓冲液或未标记的GIP对照(非特异性结合或NSB，终浓度0.25μM)。随后，用Biotek Multiflo分配器添加50μL[125I]-GIP(终浓度0.075-0.15nM)、50μL人GIPR膜(3μg/孔)和50μL WGA SPA珠(100至150μg/孔)。将板密封并且在平板摇床(设定6)上混合1分钟并且在室温于2.5至12小时温育/沉降时间后用PerkinElmer Trilux
Figure BDA0002908796860000536
闪烁计数器读数。响应曲线中所测试的肽的试验终浓度范围一般是1150至0.058nM或115nM至0.0058nM，而对照GIP是250nM至0.013nM。
结合测定数据的归一化
将肽、Gcg、GLP-1或GIP的浓度曲线的原始CPM数据通过以下方式转化成抑制百分数：从各个CPM值中扣除非特异性结合(分别是在过量的未标记Gcg、GLP-1或GIP存在下的结合)并且除以同样通过扣除非特异性结合而修正的总结合信号。使用四参数(曲线最大值、曲线最小值、IC50、Hill斜率)非线性回归例程(Genedata Screener，版本12.0.4，GenedataAG，瑞士巴塞尔)分析数据。基于方程Ki＝IC50/(1+D/Kd)，从IC50绝对值计算亲和力常数(Ki)，其中D＝实验中所用放射配体的浓度，IC50是造成结合的50％抑制的浓度，Kd是(上文描述的)放射配体的平衡结合解离常数。将Ki值作为几何平均值报告，误差表述为平均值的标准误(SEM)，并且n等于独立重复的数目(在不同天进行的试验中测定)。如下计算几何平均值：
几何平均值＝10^(Log Ki值的算术平均值)
计算在每种受体和每种物质下的Ki比率(天然对照肽的Ki/供试化合物的Ki)。Ki比率是肽与天然对照肽相比的表观亲和力的快速指示。Ki比率<1表示相比天然肽，供试肽对受体具有较低的亲和力(Ki值更高)，而Ki比率>1表示相比天然肽，供试肽对受体具有较高的亲和力(Ki值更低)。
实施例1
在酪蛋白存在下的cAMP药理学功能测定
在表达人GLP-1受体(GLP-1R)、肠抑胃肽受体(GIPR)、胰高血糖素受体(GcgR)的HEK293细胞中另外实施一组cAMP测定法。在稳定表达人GLP-1受体(GLP-1R)、肠抑胃肽受体(GIPR)或GLP-2受体(GLP-2R)的HEK293细胞中测定hGLP1R/GIPR肽的药理活性。将每种过表达受体的细胞系(20μl)用补充有0.1％酪蛋白(Sigma目录号C4765)、250μM IBMX、1XGlutaMAXTM(Gibco目录号35050)和20mM HEPES(HyClone目录号SH30237.01)的DMEM(Gibco目录号31053)中的供试肽以20μl测试体积处理。在室温60分钟温育后，使用CisBio cAMPDynamic 2HTRF分析试剂盒(62AM4PEJ)定量地测定所得的胞内cAMP升高。随后添加含有cAMP-d2缀合物(20μl)和抗体抗-cAMP-Eu3+-穴状化合物(20μl)的裂解缓冲液以测定cAMP水平。在室温1小时温育后，用Envision2104平板读数仪(PerkinElmer)检测HTRF信号。两个温育步骤(60分钟和1小时)各自可以在约室温或约37C实施，只要对于测定的每个运行在约相同的温度完成60分钟温育和1小时温育即可。测量620nm处和665nm处的荧光发射并且计算在620nm和665nm之间的比率，随后使用cAMP标准曲线换算成每孔nM cAMP。将化合物的剂量反应曲线绘制为对最小值(仅缓冲液)和最大值(每种对照配体的最大浓度)归一化的刺激百分数，并使用斜率可变的四参数非线性回归拟合(Genedata Screener 13)加以分析。EC50是在剂量反应曲线中造成半数最大模拟作用的化合物浓度。针对四参数对数方程拟合，使用最大反应百分数相对于所添加肽的浓度，通过非线性回归分析导出相对EC50值。
使用均相时间分辨荧光法，实施测定法以确定实施例和对照分子的固有效力，所述测定法在作为非特异性封闭剂的酪蛋白(替代血清白蛋白)存在下进行，所述酪蛋白不与所分析分子的脂肪酸部分相互作用。
使用标准曲线，通过外推法确定胞内cAMP水平。将化合物的剂量反应曲线绘制为对最小值(仅缓冲液)和最大值(每种对照配体的最大浓度)归一化的刺激百分数，并使用斜率可变的四参数非线性回归拟合(Genedata Screener 13)加以分析。EC50是在剂量反应曲线中造成半数最大模拟作用的化合物浓度。从曲线拟合确定用于几何平均值计算的每个相对EC50值。
将化合物的浓度反应曲线绘制为对最小值(仅缓冲液)和最大值(每种对照配体的最大浓度)归一化的刺激百分数，并使用斜率可变的四参数非线性回归拟合(GenedataScreener 13)加以分析。EC50是在剂量反应曲线中造成半数最大模拟作用的化合物浓度。
如下计算EC50概括统计学：
几何平均值：
GM＝10^(log10转换的EC50值的算术平均值)。
平均值的标准误报告如下：
SEM＝几何平均值x(log10转换的EC50值的标准差/运行次数的平方根)x loge10。
对数转换导致EC50值按倍数规模而非算术规模下降。
每天运行该测定法，运行供试肽以及天然配体GIP和GLP-1和仅作为基线的缓冲液(最小值)，并且使用当天相应的GIP和GLP-1标准品的最高浓度作为最大值用于计算。
表1：在0.1％酪蛋白存在下hGLP-1R和hGIPR的功能激活。
Figure BDA0002908796860000561
Figure BDA0002908796860000571
Figure BDA0002908796860000581
Figure BDA0002908796860000591
Figure BDA0002908796860000601
Figure BDA0002908796860000611
Figure BDA0002908796860000621
Figure BDA0002908796860000631
Figure BDA0002908796860000641
Figure BDA0002908796860000651
Figure BDA0002908796860000661
Figure BDA0002908796860000671
Figure BDA0002908796860000681
如表1中数据证明，针对基线和天然肽归一化的肽在0.1％酪蛋白存在下刺激来自人GLP-1R和GIPR的cAMP，GIP效力比率为GLP-1受体效力的约2.5倍至约10倍。
在一个实施方案中是一种GIP:GLP-1共激动剂化合物，其中该肽是强力的GIPR/GLP-1R双重激动剂，所述双重激动剂针对GLP-1R的部分激动剂，如通过细胞膜鸟苷5'-(γ-硫代)三磷酸-[35S](GTPγS)结合测定法所示，并且是针对GLP-1R的部分激动剂，如通过β-抑制蛋白-2募集测定法所示。一个实施方案是一种GIP:GLP-1共激动剂化合物或其可药用盐，其中该化合物在GLP-1R HEK293细胞膜鸟苷5'-(γ-硫代)三磷酸-[35S](GTPγS)结合测定法中刺激GLP-1R引起的Gαs活化。在一个实施方案中是在GLP-1R HEK293细胞膜鸟苷5'-(γ-硫代)三磷酸-[35S](GTPγS)结合测定法中显示75％或更低的部分激动作用和在GLP-CHO细胞β-抑制蛋白募集测定法中显示35％或更低的部分激动作用的化合物。
在一个实施方案中是一种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的在GLP-1R HEK293细胞膜鸟苷5'-(γ-硫代)三磷酸-[35S](GTPγS)结合测定法中显示75％或更低的部分激动作用的化合物和有效量的作为GIP激动剂的化合物。在一个实施方案中，将在GLP-1R HEK293细胞膜鸟苷5'-(γ-硫代)三磷酸-[35S](GTPγS)结合测定法中显示部分激动作用的化合物与具有GIP激动剂活性的化合物共施用。在一个实施方案中，将在GLP-1RHEK293细胞膜鸟苷5'-(γ-硫代)三磷酸-[35S](GTPγS)结合测定法中显示部分激动作用的化合物作为活性物质在具有GIP激动剂活性的化合物之前或之后一周内施用。在一个实施方案中，一种治疗糖尿病的方法包括施用有效量的在GLP-CHO细胞β-抑制蛋白募集测定法中显示35％或更低的部分激动作用的化合物以及施用有效量的在GLP-1R HEK293细胞膜鸟苷5'-(γ-硫代)三磷酸-[35S](GTPγS)结合测定法中显示75％或更低的部分激动作用的化合物。
GLP-1R HEK293细胞膜[35S]GTPγS结合测定法
GLP-1受体是当配体诱导受体激活时增加GTP结合型Gαs的G-蛋白偶联受体。使用来自表达人GLP-1R的HEK293细胞的纯化膜的制备物，测定肽刺激GLP-1R所致Gαs激活的效力。该测定法按照类似于先前所述的方式进行(Bueno等人,J.Biol.Chem.，(2016)291，10700和Willard等人,Mol.Pharmacol.(2012)82,1066)。将供试肽溶解于DMSO中并稀释于含有在20mm HEPES pH7.4、50mm NaCl、5mm MgCl2、40μg/ml皂素、0.1％BSA和500pm 35S-标记GTPγS的5μg膜的反应缓冲液中，在室温持续30分钟。通过添加含有兔抗-Gαs多克隆抗体和0.5mg抗-兔聚乙烯基甲苯珠的0.2％Nonidet P-40去垢剂终止反应。将混合物显色30分钟，以80×g离心10分钟，并且使用MicroBeta TriLux仪计数1分钟/孔。将肽浓度-响应曲线对四参数对数模型拟合，计算作为EC50的效力。使用DMSO和GLP-1(7-36)作为受体的最小值对照和最大值对照，对刺激％进行数据归一化(Campbell等人,Assay Guidance Manual2017)。测定样品肽刺激GIPR所致Gαs激活的效力。效力结果确定了肽是对于GLP-1R所致Gαs激活的GLP-1R上的部分激动剂。
GLP-1R CHO细胞β-抑制蛋白(arrestin)募集测定法
激活的G-蛋白偶联受体可以与信号传导蛋白的β-抑制蛋白家族相互作用。使用基本上如(von Degenfeld等人,FASEB J.，2007(14):3819-26和Hamdouchi等人,J.MedChem.，2016 59(24):10891-10916)所述的PathHunter酶片段互补方法，测定肽对GLP-1R引起抑制蛋白募集的效力。可以从DiscoveRx获得表达带有Pro-Link标签的人GLP-1R和带有酶-接纳体标签的β-抑制蛋白-2的CHO-K1细胞并且将其制备为测定法备用的冷冻细胞。在DMSO中溶解供试肽并且使用Echo声学分配器(LabCyte)进行连续稀释。分析介质是含有0.1％w/v水解酪蛋白(Sigma)的PathHunter细胞分析缓冲液(DiscoveRx)。在384孔板中，将100nl肽分配入10μl分析介质并随后添加在分析介质中的10μl细胞以产生5000个细胞/孔。将板在37℃/5％CO2培养箱中温育90分钟，添加10μl PathHunter检测试剂(DiscoveRx)并且将板在室温温育60分钟。测量发光信号。将肽浓度-响应曲线对四参数对数模型拟合，计算作为EC50的效力。使用DMSO和GLP-1(7-36)作为最小值对照和最大值对照，对刺激％进行数据归一化(Campbell等人,Assay Guidance Manual 2017)。测定样品肽刺激GLP-1R引起的β-抑制蛋白募集的效力。效力结果确定了肽是对于β-抑制蛋白-2募集的GLP-1R上的部分激动剂。
确定GIP:GLP-1肽维持剂量的临床研究
一项6个月(26周)的II期双盲临床研究旨在有控制膳食和锻炼、使用或未用稳定剂量二甲双胍的情况下血糖控制不充分的T2DM患者中，与每周一次(QW)施用1.5mg的杜拉鲁肽(dulaglutide)和安慰剂QW相比，评价通过皮下注射每周一次施用4个剂量水平(分别是1mg、5mg、10mg和15mg)的GIP:GLP-1肽的安全性、有效性和PK/PD。使用以下按周计算的剂量增量，将GIP:GLP肽剂量向上滴定至维持剂量：
Figure BDA0002908796860000711
该研究还有一个4周随访阶段。除治疗T2DM的安全性和效力之外，有效性终点还包括与安慰剂和与杜拉鲁肽1.5mg相比，GIP:GLP-1肽对HbA1c、FBG、体重、脂质和腰围的影响。该研究还评价GIP:GLP-1肽对GI耐受性、低血糖、超敏反应和胰腺安全性的影响以及治疗期间发生的抗药物抗体形成。进行基于模型的剂量反应分析以预测更长期研究中显著降低HbA1c和体重减轻的可能性。
统计分析
效力：使用贝叶斯剂量-响应模型，分析从基线至26周终点的HbA1c变化的主要效力结局。对意向治疗群体(mITT)分析集进行分析。mITT数据集的主要效力结局的支持性分析是以体重指数(BMI)(<30kg/m2，≥30kg/m2)、二甲双胍使用情况、治疗、访视和治疗-访视互作作为固定效应、基线HbA1c作为协变量和患者作为随机效应的基线后指标(MMRM)模型。
作为主要分析，使用相似的剂量-效应模型分析在12周和26周时体重距基线平均变化，以及12周时HbA1c距基线平均变化。使用以治疗和分层的固定效应和基线作为协变量的逻辑回归，分析具有体重减轻≥5％或≥10％的、在26周时实现≤6.5％或≤7.0％的HbA1c目标的、或需要补救治疗的患者的百分数。使用与用于主要分析相似的MMRM，分析FBG(空腹血糖)、SMBG(自监测血糖)水平、腰围距基线的变化和脂质从基线到12周和26周的平均变化百分数。
确定GIP:GLP-1肽滴定计划表的临床研究
这是一个12周的治疗，具有1周筛选(访视1)、随后1周引入(访视2)、随后12周治疗(访视3-10，包括电话访视)、然后4周安全性访视。它是一项II期研究，旨在仅有膳食控制和锻炼或有稳定剂量二甲双胍情况下血糖控制不充分的2型糖尿病患者中与安慰剂相比，研究每周一次皮下施用GIP:GLP-1肽的有效性和耐受性。根据下文设计研究并实施该研究以细化滴定方案。
Figure BDA0002908796860000721
Figure BDA0002908796860000731
氨基酸序列
SEQ ID NO:1
GIP(人)
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
SEQ ID NO:2
GLP-1(7-36)(人)
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
SEQ ID NO:3
R1X1 X2 X3GT X6TSD X10 X11 X12 X13 X14D X16X17AX19 X20 X21 X22X23 X24 X25 X26 X27X28 X29 X30X31
SEQ ID NO:4
PX32 X33 X34-R2
SEQ ID NO:5
PX32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39-R2
SEQ ID NO:6
PX32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39 X40-R2
SEQ ID NO:7
K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γGlu-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33X34-R2
SEQ ID NO:8
K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γGlu-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33X34 X35X36 X37 X38 X39-R2
SEQ ID NO:9
K[(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-γGlu-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33X34 X35X36 X37 X38 X39 X40-R2
Figure IDA0002908796930000011
Figure IDA0002908796930000021
Figure IDA0002908796930000031
Figure IDA0002908796930000041
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Claims (31)

1.在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
2.在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
3.在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
4.在有需要的患者中改善血糖控制的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
5.在有需要的患者中改善血糖控制的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
6.在有需要的患者中改善血糖控制的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
7.在有需要的患者中改善体重管理的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
8.在有需要的患者中改善体重管理的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
9.在有需要的患者中改善体重管理的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
10.在有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
11.在有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
12.在有需要的患者中治疗慢性肾脏疾病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
13.在有需要的患者中治疗NAFLD的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
14.在有需要的患者中治疗NAFLD的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
15.在有需要的患者中治疗NAFLD的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
16.在有需要的患者中治疗NASH的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
17.在有需要的患者中治疗NASH的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
18.在有需要的患者中治疗NASH的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
19.在有需要的患者中治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
20.在有需要的患者中治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
21.在有需要的患者中治愈糖尿病、引起糖尿病缓解或消退或者预防糖尿病的方法，包括：
a)向所述患者施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)向所述患者施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中将滴定剂量各自施用约四周，之后开始施用下一个更高的剂量。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中GIP:GLP-1肽是SEQ ID NO:3的化合物或其可药用盐。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中GIP:GLP-1肽具有2.5:1至约3.5:1的GIP对GLP-1的受体激动剂效力比率。
26.GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗2型糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中滴定剂量是维持剂量的约50％。
27.GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗2型糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约25％，第二滴定剂量是维持剂量的约50％并且第三滴定剂量是维持剂量的约75％。
28.GIP:GLP-1肽或其可药用盐，用于有需要的患者中治疗2型糖尿病，其中所述用途包括：
a)施用GIP:GLP-1肽的第一滴定剂量最短约两周，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率；和随后
b)施用这种GIP:GLP-1肽的第二滴定剂量最短约两周；和随后
c)施用这种GIP:GLP-1肽的第三滴定剂量最短约两周；和随后
d)施用这种GIP:GLP-1肽的第四滴定剂量最短约两周；和随后
e)施用这种GIP:GLP-1肽的第五滴定剂量最短约两周；和随后
f)施用这种GIP:GLP-1肽的维持剂量；
其中第一滴定剂量是维持剂量的约17％，第二滴定剂量是维持剂量的约33％，第三滴定剂量是维持剂量的约50％，第四滴定剂量是维持剂量的约66％并且第五滴定剂量是维持剂量的约83％。
28.组合物，其包含GIP:GLP-1肽和可药用辅料，所述肽具有在60分钟温育后使用针对GIP和GLP-1归一化的酪蛋白cAMP测定法所测量的约2.5:1至约10:1的GIP:GLP-1受体激动剂效力比率。
29.如权利要求28所述的组合物，其中将组合物以递增剂量施用至少两周。
30.如权利要求28或29所述的组合物，其中将组合物以递增剂量施用至少四周。
31.如权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中将组合物以维持剂量施用至少两周。
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