TW202216746A - 長效型ｇｌｐ－１／ｇｉｐ雙重促效劑 - Google Patents

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Abstract

本發明相關於一種長效型升糖素類似胜肽-1和人類葡萄糖-依賴性促胰島素多胜肽(GIP)促效劑多胜肽，其可用於治療第2型糖尿病(T2D)、肥胖型糖尿病、肥胖和高血脂症。

Description

長效型GLP-1/GIP雙重促效劑
本發明相關於一種長效型升糖素類似胜肽-1和人類葡萄糖-依賴性促胰島素多胜肽/胃腸胜肽(GIP)促效劑多胜肽，其可用於治療第2型糖尿病(T2D)、肥胖型糖尿病、肥胖和高血脂症。
以升糖素類似胜肽-1受體促效劑(GLP-1RA)治療第2型糖尿病(T2DM)，可改善血糖控制、減輕體重並改善多種心血管危險因子。這些助益是由升糖素類似胜肽-1受體(GLP-1R)所介導，其為G蛋白偶聯受體B類家族之一成員，在胰臟β-細胞、胃腸道的各種細胞類型中、及遍及中樞神經(CNS)和周邊神經系統之神經中表現。GLP-1R之活化係由GLP-1RA發出信號，可藉由增強經葡萄糖刺激的胰島素分泌、延遲胃排空和降低血漿升糖素位準來增進葡萄糖體內恆定，並經由活化大腦中的厭食路徑來減輕體重。由於β-細胞活化的葡萄糖依賴性，GLP-1RA與低血糖風險增加無關。雖然GLP-1RA的廣泛代謝益處已在T2DM治療準則中確立，但許多患者未達到其HbA1c/血糖目標，因此這些藥物需要更高的劑量才能達成體重減輕，這也增加胃腸道不良事件，並且仍然遠低於減重手術所能達到的效果，減重手術是治療肥胖症的最有效的臨床干預措施。因此，目前仍亟需改進現有GLP-1RA類療法。
一種新興的方法是將基礎GLP-1RA療法與針對與營養和能量代謝有關的額外途徑的藥理學策略，例如葡萄糖-依賴性促胰島素多胜肽(GIP)，結合。GIP是一種腸促胰島素，由小腸上部十二指腸的K細胞回應食物而分泌。在正常生理條件下，餐後GIP位準比GLP-1高約4倍。GIP負責人體內大部分促胰島素性腸促胰島素的作用，並且具有不同於GLP-1的重要額外功能。與GLP-1不同，GIP以血糖依賴性方式同時具有促升糖素和促胰島素作用，在低血糖條件下呈劑量依賴性地刺激升糖素分泌，而在高血糖條件下則刺激胰島素分泌，釋放的升糖素的確會促進胰島素分泌。儘管GIP受體(GIPR)和GLP-1R二者都存在於β-細胞中，但GIPR之表現分布不同，位於胰臟外組織中，而GIPR在脂肪組織中含量豐富，並且存在於中樞神經系統的許多非重疊區域。GIP參與脂肪組織碳水化合物和脂質代謝，藉由其調節葡萄糖攝取、脂肪分解和脂蛋白脂肪酶活性的作用。這些發現說明GIPR的藥理學活化可能對周邊能量代謝具有治療益處。最近，結合GLP-1RA活性和GIP活性的單分子多功能胜肽已被建議作為血糖和體重控制的新穎治療劑。
美國專利號9474780揭示雙重GLP-1和GIP受體促效劑，包括替西帕肽(Tirzepatide)。
Figure 02_image001
替西帕肽(Tirzepatide)正在進行T2DM和肥胖症的第III期臨床研究。
WIPO公開號WO201774714A1、WO202023386A1、WO2020023388A1、WO2015067715A2、WO2016111971A1和WO2013164483A1，揭示GLP-1 R和GIP R雙重促效劑化合物。
本發明提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，包含下列胺基酸序列： Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-Xaa15-K-I-A-Xaa19-X3-Xaa21-F-V-Xaa24-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (Seq. ID 1) 其中X1為Aib、Ser(OMe)或(D)Ser(OMe)； X2為Tyr、Ser(OMe)、(D)Ser(OMe)或Aib； X3為Gln或Lys；其中，當X3為Lys時，該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段醯基化：
Figure 02_image003
其中U為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W連結之點； W選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，其中p為3或4，以及其中]為與基團Y連結之點； Y為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z連結之點； Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH或–C(O)-(CH 2) n-CH 3，其中n為14至20之整數； 其條件為，當X3為Lys且X2為Aib時，則W不是–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]； X4為Leu、Ile或Glu； X5為不存在、Arg或Lys；其中，當X5為Lys時，該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段醯基化：
Figure 02_image005
其中U’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W’連結之點； W’選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) q-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，q為3或4，以及其中]為與基團Y’連結之點； Y’為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z’連結之點； Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH或–C(O)-(CH 2) m-CH 3，其中m為14至20之整數； X6為不存在或Lys； X7為不存在或Lys； X8為不存在或Lys； X9為不存在或Lys； X10為不存在或Lys； X11為不存在或Lys； Xaa15為Asp或Glu； Xaa19為Gln或Ala； Xaa21為Ala或Glu； Xaa24為Gln或Asn。
其中該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基或被醯胺化為C-端一級醯胺； 其條件為X3及X5之至少一者為Lys。 縮寫Aib：2-胺基異丁酸 DIPEA： N, N'-二異丙基乙胺 HOBt：1-羥基苯并三唑 DIPC： N, N'-二異丙基碳二亞胺 THF：四氫呋喃 DCM：二氯甲烷 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DIC：二異丙基碳二亞胺 DMAc：二甲基乙醯胺
本發明提供一種穩定長效型GLP-1/GIP促效劑多胜肽，其可用於治療第2型糖尿病(T2D)、肥胖型糖尿病、肥胖和高血脂症。本發明的多胜肽被認為是長效型，其可不必對有需要的患者頻繁投予。
因此，在本發明之一態樣中，係提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，包含下列胺基酸序列： Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-Xaa15-K-I-A-Xaa19-X3-Xaa21-F-V-Xaa24-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (Seq. ID 1) 其中X1為Aib、Ser(OMe)或(D)Ser(OMe)； X2為Tyr、Ser(OMe)、(D)Ser(OMe)或Aib； X3為Gln或Lys；其中，當X3為Lys時，該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段醯基化：
Figure 02_image007
其中U為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W連結之點； W選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，其中p為3或4，以及其中]為與基團Y連結之點； Y為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z連結之點； Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH或–C(O)-(CH 2) n-CH 3，其中n為14至20之整數； 其條件為，當X3為Lys且X2為Aib時，則W不是–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]； X4為Leu、Ile或Glu； X5為不存在、Arg或Lys；其中，當X5為Lys時，該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段醯基化：
Figure 02_image009
其中U’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W’連結之點； W’選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) q-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，其中q為3或4，以及其中]為與基團Y’連結之點； Y’為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z’連結之點； Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH或–C(O)-(CH 2) m-CH 3，其中m為14至20之整數； X6為不存在或Lys； X7為不存在或Lys； X8為不存在或Lys； X9為不存在或Lys； X10為不存在或Lys； X11為不存在或Lys； Xaa15為Asp或Glu； Xaa19為Gln或Ala； Xaa21為Ala或Glu； Xaa24為Gln或Asn； 其中該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基或被醯胺化為C-端一級醯胺； 其條件為X3及X5之至少一者為Lys。
在本發明之一實施例中，X1為Aib。
在本發明之另一實施例中，X2為Aib。
在本發明之另一實施例中，X1與X2皆為Aib。
在本發明之另一實施例中，X1為Aib且X2為Ser(OMe)或(D)Ser(OMe)。
在本發明之另一實施例中，X1為Ser(OMe)或(D)Ser(OMe)且X2為Aib。
在本發明之另一實施例中，X4為Leu或Ile。
在本發明之另一實施例中，X4為Ile。
在本發明之另一實施例中，X5為Lys或Arg。
在本發明之另一實施例中，X3為Lys且X5為不存在或Arg。
在本發明之另一實施例中，X3為Gln且X5為Lys。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]，其中p為3或4。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-NH-(CH 2) q-NH-]，其中q為3或4。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，該C-端胺基酸被醯胺化為C-端一級醯胺。
在本發明之另一實施例中，該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基。
在本發明之另一實施例中，n為16、17、18、19或20。在一較佳實施例中，n為18或20。在又一較佳實施例中，n為20。在另一較佳實施例中，n為16或18。在又一較佳實施例中，n為18。
在本發明之另一實施例中，Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH且n為16或18。
在本發明之另一實施例中，m為16、17、18、19或20。在一較佳實施例中，m為18或20。在又一較佳實施例中，m為20。在另一較佳實施例中，m為16或18。在又一較佳實施例中，m為18。
在本發明之另一實施例中，Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH且m為16或18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH3)2-NH-]、Z為–C(O)-(CH2)n-COOH，且n為18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為18。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為16。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為18。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為16。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為18。
在本發明之另一實施例中，X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11皆不存在。
在本發明之另一實施例中，Xaa15為Asp。
在本發明之另一實施例中，Xaa19為Gln。
在本發明之另一實施例中，Xaa21為Ala。
在本發明之另一實施例中，Xaa24為Gln。
在本發明之另一實施例中，X1為Aib且X2為Ser(OMe)或Tyr。
在本發明之另一實施例中，X1為Aib且X2為Ser(OMe)。
在本發明之另一實施例中，X1為Aib且X2為Tyr。
在本發明之另一實施例中，X3為Gln，
在本發明之另一實施例中，X4為Leu。
在本發明之另一實施例中，X5為Lys，其中該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段醯基化：
Figure 02_image011
。
在本發明之另一實施例中，W’為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為18。
在本發明之另一實施例中，Xaa15為Glu。
在本發明之另一實施例中，Xaa19為Ala。
在本發明之另一實施例中，Xaa21為Glu。
在本發明之另一實施例中，Xaa24為Asn。
在本發明之另一實施例中，X6、X7、X8、X9、X10及X11皆不存在。
在另一態樣中，本發明提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，包含一下列胺基酸序列： Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Ser(OMe)-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (Seq. ID 2), 其中 X3為Lys，其中該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段(moiety)醯基化：
Figure 02_image013
其中U為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W連結之點； W選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，其中p為3或4，以及其中]為與基團Y連結之點； Y為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z連結之點； Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH或–C(O)-(CH 2) n-CH 3，其中n為14至20之整數； X4為Ile或Glu； X5為不存在或Arg； X6為不存在或Lys； X7為不存在或Lys； X8為不存在或Lys； X9為不存在或Lys； X10為不存在或Lys； X11為不存在或Lys； 以及其中該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基或被醯胺化為C-端一級醯胺。
在本發明之一實施例中，X4為Ile。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]，其中p為3或4。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，該C-端胺基酸被醯胺化為C-端一級醯胺。
在本發明之另一實施例中，n為16、17、18、19或20。在一較佳實施例中，n為18或20。在又一較佳實施例中，n為20。在另一較佳實施例中，n為16或18。在又一較佳實施例中，n為18。
在本發明之另一實施例中，Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH且n為16或18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在本發明之另一實施例中，X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11皆不存在。
在另一態樣中，本發明提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，包含一下列胺基酸序列： Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (Seq. ID 3) 其中X1為Aib；X2為Ser(OMe)或Aib；X4為Ile或Glu； X3為Lys，該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段(moiety)醯基化：
Figure 02_image015
其中U為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W連結之點； W選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，其中p為3或4，以及其中]為與基團Y連結之點； Y為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z連結之點； Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH或–C(O)-(CH 2) n-CH 3，其中n為14至20之整數； 以及其中該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基或被醯胺化為C-端一級醯胺； 其條件為當X2為Aib時，W不是–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]。
在本發明之一實施例中，X2為Aib且X4為Ile。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]且其中p為3或4。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，該C-端胺基酸被醯胺化為C-端一級醯胺。
在本發明之另一實施例中，n為16、17、18、19或20。在一較佳實施例中，n為18或20。在又一較佳實施例中，n為20。在另一較佳實施例中，n為16或18。在又一較佳實施例中，n為18。
在本發明之另一實施例中，Z為–C(O)-(CH2)n-COOH且n為16或18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在本發明之另一實施例中，X2為Ser(OMe)且X4為Ile。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在另一態樣中，本發明提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，包含一下列胺基酸序列： Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-Ile-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (Seq. ID 4) 其中X3為Lys，其中該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段(moiety)醯基化：
Figure 02_image015
其中U為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W連結之點； W選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]或–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]，其中p為3或4，以及其中]為與基團Y連結之點； Y為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z連結之點； Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH或–C(O)-(CH 2) n-CH 3，其中n為14至20之整數； 以及其中該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基或被醯胺化為C-端一級醯胺。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]且其中p為3或4。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]。
在本發明之另一實施例中，該C-端胺基酸被醯胺化為C-端一級醯胺。
在本發明之另一實施例中，n為16、17、18、19或20。在一較佳實施例中，n為18或20。在又一較佳實施例中，n為20。在另一較佳實施例中，n為16或18。在又一較佳實施例中，n為18。
在本發明之另一實施例中，Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH且n為16或18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
在本發明之另一實施例中，W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
在另一態樣中，本發明提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，包含一選自於下列之胺基酸序列： i) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser； ii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile D-Ser-(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser； iii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser； iv) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg； v) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ala Ala Tyr Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser X5； vi) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser X5； vii) Tyr D-Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；以及 viii) Tyr Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys  Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser  Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser。 其中，X3和X5與上述定義相同； 以及其中該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基或被醯胺化為C-端一級醯胺。
在另一態樣中，本發明提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，包含一選自於由以下者組成群組之胺基酸序列： i) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 5)； ii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile D-Ser-(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 9)； iii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 10)； iv) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg (SEQ ID NO 11)； v) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH 2(SEQ ID NO 12)； vi) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH 2(SEQ ID NO 13)； vii) Tyr D-Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 6)；以及 viii) Tyr Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys  Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser  Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 7)。
在另一態樣中，本發明提供一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其選自於表1揭示之代表性化合物。
在本發明之實施例中，該片段中的基團U、W、Y和Z
Figure 02_image015
或該片段中的基團U’、W’、Y’和Z’，
Figure 02_image019
具有本說明書中定義的含義，且不應解釋為或與代表胺基酸的單字母代碼混淆； 以及其中，基團-U-W-Y-Z及/或-U’-W’-Y’-Z’選自於表2中揭示之片段A、B、C、D和E之代表結構。
如本說明書中所述的Ser(OMe)為胺基酸絲胺酸，較佳為L型異構物，具有經甲基化的羥基並具有以下結構：
Figure 02_image021
。 在適用的情況下，(D)Ser(OMe)是指Ser(OMe)的D型異構物。
如本說明書中描述的Tyr-(OEt)為胺基酸酪胺酸，較佳為L型異構物，具有經乙基化的羥基並具有以下結構(*表示與相鄰殘基的連接點)。
Figure 02_image023
在適用的情況下，(D)Tyr(OEt)是指Tyr(OEt)的D型異構物。
本說明書中提及的多胜肽序列係以IUPAC認可的胺基酸單字母代號或三字母代號表示。
除非另有說明，本說明書旨在涵蓋該序列中該胺基酸的L型和D型異構物。然而，在較佳實施例中，除非另有說明，否則所有胺基酸均呈“L”構型。
本發明的“醫藥學上可接受之鹽”包括與有機酸或無機酸形成的酸加成鹽。本發明化合之適當醫藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可為無機酸之鹽類，無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸及類似物，或有機酸如乙酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、反丁烯二酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、胺基酸如麩胺酸或天冬胺酸、及類似物。本發明的醫藥學上可接受之酸加成鹽包括與一或多當量的酸加成形成的鹽，例如單鹽酸鹽、二鹽酸鹽等。鹽類可以本領域普通技術人員能力範圍內的任何方法製備。(請見Berge等人，J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19； and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use； Stahl and Wermuth, Ed.； Wiley-VCH and VHCA： Zurich, Switzerland, 2002)。 表1提供本發明的一些代表性化合物。 表 1 ：本發明的代表性多胜肽化合物
化合物編號 結構 SEQ ID
1
Figure 02_image025
   		Seq ID： 05
2
Figure 02_image027
 Seq ID： 05
3
Figure 02_image029
 Seq ID： 06
4
Figure 02_image031
 Seq ID： 07
5
Figure 02_image033
 Seq ID： 08
6
Figure 02_image035
 Seq ID： 09
7
Figure 02_image037
 Seq ID： 10
8
Figure 02_image039
 Seq ID： 05
9
Figure 02_image041
 Seq ID： 10
10
Figure 02_image043
 Seq ID： 10
11
Figure 02_image045
 Seq ID： 11
12
Figure 02_image047
 Seq ID： 11
13
Figure 02_image049
 Seq ID： 10
14
Figure 02_image051
 Seq. ID： 12
15
Figure 02_image053
 Seq. ID： 13
16
Figure 02_image055
 Seq ID： 11
*除非另有說明，否則所有提到的胺基酸均為“L”構型。 其中，片段A、B、C和D的結構揭示於表2。 表2：片段A、B、C和D的結構
片段A
Figure 02_image057
片段B
Figure 02_image059
片段C   
Figure 02_image061
片段-D
Figure 02_image063
片段E
Figure 02_image065
在另一態樣中，本發明提供治療或預防患者中高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、第1型糖尿病、肥胖、高血壓、高血脂症、X症候群、血脂異常、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、中風、發炎性腸道疾病症候群、消化不良、酒精中毒和胃潰瘍之方法，包含向有需要的患者投予有效量之本發明之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療患者中第2型糖尿病之方法，包含向需要此種治療的患者投予有效量之本發明之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療患者中肥胖之方法，包含向需要此種治療的患者投予有效量之本發明之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療患者中高血脂症之方法，包含向需要此種治療的患者投予有效量之本發明之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語 “ 有效量或有效量 ”是指在單次或多次投予一個體後，足以治癒、減輕、緩解或部分解決特定疾病或狀態的臨床表現及其併發症，超出在無此治療情況下的預期效果之量。因此，結果可為減少及/或減輕疾病的病徵、症狀或原因，或生物系統的任何其他希望的變化。應理解，“治療有效量”可依個體而異，根據個體的年齡、體重、該個體之一般狀況、待治療的病症、待治療病症的嚴重程度和處方醫師的判斷。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本發明之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的多胜肽或其醫藥學上可接受的鹽較佳配製成經腸胃外途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、或經皮)投予的醫藥組成物。此種醫藥組成物及其製備方法是本領域公知的。(請見如Remington： The Science and 50 Practice of Pharmacy (D. B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本發明之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物，用於治療或預防患者之疾病，其中該疾病選自於由以下者組成之群組：高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、第1型糖尿病、肥胖、高血壓、高血脂症、X症候群、血脂異常、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、中風、發炎性腸道疾病症候群、消化不良、酒精中毒和胃潰瘍。
在一些實施例中，該多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組成物，係與有效量之一或多種額外治療劑組合同時、分開或相繼提供。
本發明可涉及一或多個實施例。應當理解，以下實施例是對本發明的說明，而非旨在將請求項限制為所例示的特定實施例。亦應理解的是，本文定義的實施例可以獨立使用或與本文定義的任何定義、任何其他實施例結合使用。因此，本發明考慮各種獨立描述的實施例的所有可能組合和排列。 範例：
儀器和分析方法：用於鑑定和分析本發明化合物的儀器為HPLC (Waters e2695 Alliance; Detector Waters (2489 UV/Visible))。
質譜儀：HPLC：Waters e2695 Alliance；偵測器：Acquity- QDa。
本發明的最終化合物經如下概述的製備型HPLC程序純化： 製備型HPLC：WATERS 2555 Quaternary梯度模組 (最大總流速： 300 mL/分、最大壓力： 3000 psi)或Shimadzu LC-8A (最大總流量： 150 mL、最大壓力： 30 Mpa)，管柱：Phenyl, 10µ，流速75 mL/分 動相：
   用於第一次純化 用於第二次純化 用於第三次純化
動相A pH 8.0之磷酸鹽緩衝液 1%乙酸之水溶液 pH 8.2之甲酸銨緩衝液
動相B 乙腈 1%乙酸之乙腈溶液：正丙醇 (50：50) 乙腈
梯度 15至45%動相-B，於300分鐘內 20至50 %動相-B，於250分鐘內 20至50%動相-B，於250分鐘內
本發明化合物的純度以RP-HPLC法分析如下： HPLC 方法 B1 ：管柱：YMC Pack-Phenyl (4.6 mm X 150 mm 3μ) 沖提液：動相A：0.1 % 三氟乙酸之水溶液 動相 B：0.1 % 三氟乙酸之乙腈溶液 流速：1.5 mL/分 偵測器：UV偵測，於210 nm 管柱溫度：50 °C 運行時間：50分鐘。 梯度：
時間 動相A % 動相B %
0.01 90 10
35.0 20 80
40.0 20 80
41.0 90 10
50.0 90 10
HPLC 方法 B2 ：
管柱：Xbridge胜肽 BEH C18(4.6 mm x 250 mm, 3.5μ) 沖提液：動相A：緩衝液：乙腈(900：100) 動相 B：緩衝液：乙腈(300：700) 緩衝液：正磷酸二氫鉀之水溶液，以正磷酸將pH值調至3.0±0.1 流速：1.0 mL/分 偵測器：UV偵測，於210 nm 管柱溫度：65 °C 樣品盤溫度：5 °C運行時間：40分鐘。
時間 動相A % 動相B %
0 55 45
5 41 59
35 40 60
35.1 55 45
40 55 45
方法 B3 ：
管柱：Xbridge胜肽BEH C18 (4.6 mm x 250 mm, 3.5μ) 沖提液：動相A：緩衝液：乙腈(900：100)動相 B：緩衝液：乙腈(300：700)緩衝液：正磷酸二氫鉀之水溶液，以正磷酸將pH值調至3.0±0.1 流速：1.0 mL/分 偵測器：UV偵測，於210 nm 管柱溫度：65 °C 樣品盤溫度：5 °C 運行時間：65分鐘。
時間 動相A % 動相B %
0 55 45
5 40 60
60 35 65
60.1 55 45
65 55 45
方法 B4 ：
管柱：Xbridge胜肽BEH C18(4.6 mm x 250 mm, 3.5μ) 沖提液：動相A：緩衝液：乙腈(900：100)動相 B：緩衝液：乙腈(300：700)緩衝液：正磷酸二氫鉀之水溶液，以正磷酸將pH值調至3.0±0.1 流速：0.8 mL/分 偵測器：UV偵測，於210 nm 管柱溫度：65 °C 樣品盤溫度：5 °C 運行時間：90分鐘。
時間 動相A % 動相B %
0 55 45
3 55 45
5 40 60
60 39 61
65 0 100
75 0 100
75.01 55 45
90 55 45
方法 B5 ：
管柱：Xbridge胜肽BEH C18(4.6 mm x 250 mm, 3.5μ) 沖提液：動相A：緩衝液：乙腈(900：100) 動相 B：緩衝液：乙腈(300：700) 緩衝液：正磷酸二氫鉀之水溶液，以正磷酸將pH值調至3.0±0.1 流速：1.0 mL/分 偵測器：UV偵測，於210 nm 管柱溫度：65 °C 樣品盤溫度：10 °C 運行時間：60分鐘。
時間 動相A % 動相B %
0 55 45
2 41 59
50 40 60
51 55 45
60 55 45
製備方法： 範例 1. 2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5- 第三 - 丁氧基 -4-[(18- 第三 - 丁氧基 -18- 側氧基 - 十八烷醯基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 - 戊醯基 ] 胺基 ]-2- 甲基 - 丙醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸（片段 A- 二 - 第三 - 丁酯）的製備
Figure 02_image067
片段A-- 二- 第三 -丁酯係使用2-氯三苯甲基氯樹脂，使用固相合成法製備。在DIPEA存在下，將2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸連結至2-氯三苯甲基氯樹脂上，得到2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。該Fmoc保護基團係使用哌啶使胺基進行選擇性去封閉而移除，之後使用DIPC和HOBt，將其與Fmoc-Aib-OH之THF: DMAc/THF溶液進行偶聯，產生2-[2-[2-[(2-Fmoc-胺基-2-甲基-丙醯基)胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。該Fmoc基團係使用哌啶進行選擇性去封閉而移除，之後使用HOBt和DIPC，將該游離胺基與Fmoc-Glu-OtBu進行偶聯，產生2-[2-[2-[[2-[[(4 S)-4-Fmoc-胺基-5-第三-丁氧基-5-側氧基-戊醯基]胺基]-2-甲基-丙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。所得化合物的Fmoc基團使用哌啶進行選擇性去封閉，之後該游離胺基與十八烷二酸單 第三丁酯進行偶聯，得到2-[2-[2-[[2-[[(4 S)-5-第三-丁氧基-4-[(18- 第三-丁氧基-18-側氧基-十八醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]-2-甲基-丙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。之後使用三氟乙醇:DCM(1:1)從2-Cl-Trt-樹脂上裂解出中間產物，以獲得如標題化合物(片段A-二- 第三-丁酯)。(LCMS= m/z： 786.39 (M+H +))。 範例 2. 2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5- 第三 - 丁氧基 -4-[(20- 第三 - 丁氧基 -20- 側氧基 - 二十烷醯基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 - 戊醯基 ] 胺基 ]-2- 甲基 - 丙醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸（片段 B- 二 - 第三 - 丁酯）之製備
Figure 02_image069
2-[2-[2-[[2-[[(4 S)-4-Fmoc-胺基-5-第三-丁氧基-5-側氧基-戊醯基]胺基]-2-甲基-丙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂如範例1中所述製備，並使用哌啶進行選擇性去保護，然後將游離胺基與20-(第三-丁氧基)-20-側氧基二十烷酸進行偶聯，得到2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5-第三-丁氧基-4-[(20-第三-丁氧基-20-側氧基-二十烷醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]-2-甲基-丙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。之後使用三氟乙醇:DCM (1:1)將中間產物從2-Cl-Trt-樹脂上裂解出，以獲得如標題化合物（片段B-二- 第三-丁基酯）。(LCMS= m/z： 814.10 (M+H +))。 範例 3 ： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5- 第三 - 丁氧基 -4-[(18- 第三 - 丁氧基 -18- 側氧基 - 十八醯基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 - 戊醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸(片段 C-二- 第三-丁酯)之製備
Figure 02_image071
片段C-二- 第三-丁酯
片段C-二- 第三-丁酯係使用2-氯三苯甲基氯樹脂，以固相合成製備。在DIPEA存在下，將2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸連結至2-氯三苯甲基氯樹脂上，得到2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。Fmoc基團係使用哌啶進行選擇性去封閉而移除，之後使用HOBt和DIPC，將其與2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸之THF溶液進行偶聯，得到{(Fmoc-胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙醯基-{(-胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。該Fmoc基團使用哌啶進行選擇性去封閉而去除，並使用HOBt和DIPC將游離胺基與Fmoc-Glu-OtBu進行偶聯，產生Fmoc-Glu({(胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙醯基-{(-胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙酸-2-Cl-Trt-樹脂)-OtBu。所得化合物的Fmoc基團使用哌啶進行選擇性去封閉，然後將游離胺基與十八烷二酸單 第三-丁酯進行偶聯，得到2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-第三-丁氧基-4-[(18-第三-丁氧基-18-側氧基-十八醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。然後使用三氟乙醇:DCM (1:1)從2-Cl-Trt-樹脂上裂解出中間產物，以獲得2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-第三-丁氧基-4-[(18-第三-丁氧基-18-側氧基-十八醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸 （片段 C- 二 - 第三 - 丁酯 )(LCMS= m/z：846.10 (M+H +))。 範例 4 ： 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5- 第三 - 丁氧基 -4-[(20- 第三 - 丁氧基 -20- 側氧基 - 二十烷醯基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 - 戊醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸之製備。( 片段 D- 二 - 第三 - 丁酯 )
Figure 02_image073
片段D-二- 第三-丁酯
片段D-二- 第三-丁酯係使用固相合成製備，使用2-氯三苯甲基氯樹脂，如下圖所示。在DIPEA存在下，將2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸連結至2-氯三苯甲基氯樹脂上，得到2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。該Fmoc保護基係使用哌啶進行選擇性去封閉而移除，之後使用DIPC和HOBt，將其與2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸之THF溶液進行偶聯，產生{(Fmoc-胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙醯基-{(-胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。該Fmoc基團使用哌啶進行選擇性去封閉而移除，之後使用DIPC和HOBt，將該游離胺基與Fmoc-Glu-OtBu進行偶聯，產生Fmoc-Glu({(胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙醯基-{(-胺基-乙氧基)-乙氧基}-乙酸-2-Cl-Trt-Resin)-OtBu。所得化合物的Fmoc基團使用哌啶進行選擇性去封閉，然後將該游離胺基與20-(第三-丁氧基)-20-側氧基二十烷酸進行偶聯，得到2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-第三-丁氧基-4-[(20-第三-丁氧基-20-側氧基-二十烷醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。之後使用三氟乙醇:DCM (1:1)從2-Cl-Trt-樹脂上裂解出中間產物，以獲得2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-第三-丁氧基-4-[(20-第三-丁氧基-20-側氧基-二十烷醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸( 片段 D- 二 - 第三 - 丁脂) (LCMS= m/z: 874.15 (M+H +))。 範例 5 ： 2-[2-[2-[4-[[5- 第三 - 丁氧基 -4-[(20- 第三 - 丁氧基 -20- 側氧基 - 二十烷醯基 ) 胺基 ]-5- 側氧基 - 戊醯基 ] 胺基 ] 丁基胺甲醯基胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸（片段 E- 二 - 第三 - 丁酯）的製備
Figure 02_image075
片段E-二- 第三-丁酯
片段E-二- 第三-丁酯係使用2-氯三苯甲基氯樹脂，以固相合成製備。在 N,N'-二-異丙基乙胺(DIPEA)存在下，將2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸連結至2-氯三苯甲基氯樹脂上，得到2-[2-(2-Fmoc-胺基乙氧基)乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。該Fmoc保護基使用哌啶進行選擇性去封閉而移除，之後使用 對-硝基苯基氯甲酸酯之THF和DIPEA溶液活化該游離胺基，之後在DIPEA存在下，與Fmoc-胺基丁胺鹽酸鹽之THF：DMAc溶液進行反應，產生2-[2-[2-(4-Fmoc-胺基丁基胺甲醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。Fmoc基團使用哌啶進行選擇性去封閉而移除，之後使用1-羥基苯并三唑(HOBt)和 N, N’-二異丙基碳二亞胺(DIPC)，將該游離胺基偶聯至Fmoc-Glu-OtBu上，得到2-[2-[2-[4-[[(4S)-4-Fmoc-胺基-5-第三-丁氧基-5-側氧基-戊醯基]胺基]丁基胺甲醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂，其使用哌啶進行選擇性去封閉，之後與20-(第三-丁氧基)-20-側氧基二十烷酸進行偶聯，得到中間產物2-[2-[2-[4-[[5-第三-丁氧基-4-[(20-第三-丁氧基-20-側氧基-二十烷醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]丁基胺甲醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸-2-Cl-Trt-樹脂。之後使用三氟乙醇:DCM(1:1)從2-Cl-Trt-樹脂上裂解出中間產物，以獲得2-[2-[2-[4-[[5-第三-丁氧基-4-[(20-第三-丁氧基-20-側氧基-二十烷醯基)胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]丁基胺甲醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸(LCMS＝m/z：843.14(M+H +)))。(片段E-二- 第三-丁酯)。 範例 6 ：化合物 1 之製備
原始胜肽(parent peptide)經固相法合成。用於合成的起始樹脂為Fmoc-Rink醯胺樹脂。Rink醯胺樹脂上之經Fmoc保護的胺基使用哌啶進行選擇性去封閉，之後將Fmoc-Ser(tBu)-OH與Rink醯胺樹脂進行偶聯。該偶聯係使用DIPC-HOBt進行，產生Fmoc-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂，如此便完成第一循環。乙酸酐和DIPEA/吡啶用於在每次胺基酸偶聯時封端/加蓋該未偶聯的胺基。Fmoc-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂上的胺基使用哌啶進行選擇性去封閉，之後使用HOBt和DIPC，將其與Fmoc-Pro-OH進行偶聯，產生Fmoc-Pro-Ser(tBu)-rink醯胺樹脂。如此便完成第二循環。乙酸酐和DIPEA/吡啶用於在每次胺基酸偶聯時封端該未偶聯的胺基。
對剩餘的36個胺基酸殘基重複上述3個步驟，即選擇性加蓋、將連結至該樹脂上之經Fmoc保護的胺基去封閉，以及將下一個胺基酸殘基依次與該經Fmoc保護的胺基偶聯，並與經Boc保護的胺基酸（即Boc-Tyr(tBu)-OH）進行最後一次偶聯。該選擇性去封閉，即未偶聯胺基的加蓋，係使用乙酸酐和DIPEA/吡啶完成、Fmoc基團的去保護係使用哌啶完成、以及與下一個經Fmoc及/或Boc保護的胺基酸之偶聯反應係使用HOBt/DIPC完成。經Fmoc/Boc-保護的胺基酸之側鏈係經垂直保護，例如絲胺酸、酪胺酸或蘇胺酸的羥基以 第三-丁基(-tBu)基團保護、離胺酸的胺基分別以 第三-丁氧羰基(-Boc)和(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己-1-基亞基)-3-甲基丁基(IVDde)基團保護、天冬胺酸或麩胺酸的羧酸基團以-tBu基保護，以及麩胺醯胺的醯胺基係以三苯甲基（-Trt）保護。進行上述三個步驟，即選擇性加蓋、去封閉，之後與下一個經Fmoc保護的胺基酸偶聯，最後使用Boc-Tyr(tBu)-OH，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
使用水合肼對胜肽樹脂的IVDde基團進行去保護，之後使用DIPC-HOBt進行 片段 A- 二 - 第三 - 丁酯的偶聯，以產生經保護的化合物1樹脂。
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(NH-片段A 二- 第三-丁酯)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。使用三氟乙酸與乙烷-1,2-二硫醇和三異丙基矽烷進行裂解和去保護，之後通過製備型 HPLC純化，得到化合物1。化合物1的HPLC純度以方法B2評估。 質譜 (LCMS) ：m/z = 1182.41 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4725.61； HPLC 純度：97.77 % (方法B2)， RT=19.9分鐘。 範例 -7 ：化合物 2 之合成
化合物2依照範例6提供的類似方法，以固相方法製備，不同之處在於以 片段 B- 二 - 第三 - 丁酯與胜肽樹脂偶聯，隨後裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物2。化合物2的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1189.36 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4753.41； HPLC 純度：94.50 % (方法B2)，RT=22.1分鐘。 範例 8 ：化合物 3 之合成
原始胜肽(parent peptide)經固相法合成。用於合成的起始樹脂為Fmoc-Rink醯胺樹脂。Rink醯胺樹脂上之經Fmoc保護的胺基使用哌啶進行選擇性去封閉，之後將Fmoc-Ser(tBu)-OH與Rink醯胺樹脂進行偶聯。該偶聯係使用DIPC-HOBt進行，產生Fmoc-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂，如此便完成第一循環。乙酸酐和二異丙基乙胺/吡啶用於在每次胺基酸偶聯時封端/加蓋該未偶聯的胺基。Fmoc-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂上的胺基使用哌啶進行選擇性去封閉，之後使用HOBt和DIPC，將其與Fmoc-Pro-OH進行偶聯，產生Fmoc-Pro-Ser(tBu)-rink醯胺樹脂。如此便完成第二循環。乙酸酐和二異丙基乙胺/吡啶用於在每次胺基酸偶聯時封端該未偶聯的胺基。
對剩餘的37個胺基酸殘基重複上述3個步驟，即選擇性加蓋、將連結至該樹脂上之經Fmoc保護的胺基去封閉，以及將下一個胺基酸殘基依次與該Fmoc保護的胺基偶聯。該選擇性去封閉，即未偶聯胺基的加蓋，係使用乙酸酐和二異丙基乙胺/吡啶完成、Fmoc基團的去保護係使用哌啶完成、以及與下一個經Fmoc及/或Boc保護的胺基酸之偶聯反應係使用HOBt/DIPC完成。該經Fmoc-保護的胺基酸之側鏈經垂直保護，例如絲胺酸的羥基以第三-丁基(-tBu)基團和O-甲基(OMe)保護、酪胺酸或蘇胺酸以 第三-丁基(-tBu)保護、離胺酸的胺基分別以 第三-丁氧羰基(-Boc)和(4,4-二甲基-2,6—二側氧基環己-1-基亞基)-3-甲基丁基(IVDde)保護、天冬胺酸或麩胺酸的羧酸基團以-tBu基保護，而麩胺醯胺的醯胺基係以三苯甲基（-Trt）保護。進行上述三個步驟，即選擇性加蓋、去封閉，之後與下一個經Fmoc保護的胺基酸偶聯，得到Fmoc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
Fmoc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂進行去封閉。使用哌啶，之後使用Boc酸酐進行胜肽樹脂之Boc保護，產生Boc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(otBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。使用水合肼對胜肽樹脂的IVDde基團進行去保護，之後使用二異丙基碳二亞胺、N-羥基苯并三唑(DIPC-HOBt)作為偶聯劑，在其存在下，進行與片段B-二- 第三-丁酯的偶聯，產生化合物3樹脂。
Boc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(NH -片段B-二-第三丁酯)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。使用三氟乙酸與乙烷-1,2-二硫醇和三異丙基矽烷進行裂解和去保護，之後通過製備型HPLC純化，得到化合物3。化合物3的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1193.70 (MH 4 4+)，分子量計算值=4770.77； HPLC 純度：91.96 % (方法B2)， RT=29.0分鐘。 範例 9 ：化合物 4 之合成
化合物4依照範例8提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物4，在位置2使用Fmoc-Ser(OMe)-OH代替Fmoc-D-Ser(OMe)-OH，得到Boc-Tyr(tBu)-Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。之後與片段B-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物4。化合物4的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1193.68 (MH 4 4+)， 分子量計算值= 4770.69； HPLC 純度：95.52 % (方法B2)，RT=26.2分鐘。 範例 10 ：化合物 5 之合成
化合物5依照範例8提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物5，在位置1使用Fmoc-(D)-Tyr(OEt)-OH代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH，且在位置2 使用Fmoc-Aib-OH代替Fmoc-D-Ser(OMe)-OH，得到Boc-(D)-Tyr(OEt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
之後與片段B-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物5。化合物5的HPLC純度以方法B3評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1196.34 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4781.33； HPLC 純度：93.86 % (方法B3), RT=38.8分鐘。 範例 11 ：化合物 6 之合成
化合物6依照範例8提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物6，在位置13使用Fmoc-(D)Ser (OMe)-OH代替Fmoc-Aib-OH，且在位置2 使用Fmoc-Aib-OH代替Fmoc-D-Ser(OMe)-OH，得到 Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-(D)Ser(OMe)–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
之後與片段B-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物6。化合物6的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1191.03 (MH 4 4-)，分子量計算值：4768.15； HPLC 純度：94.74% (方法B2)， RT=27.1分鐘。 範例 12 ：化合物 7 之合成
化合物7依照範例8提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物7，在位置13使用Fmoc-Ser(OMe)-OH代替Fmoc-Aib-OH，且在位置2使用Fmoc-Aib-OH代替Fmoc-D-Ser(OMe)-OH，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
之後與片段B-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物7。化合物7的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z= 1193.67(MH 4 4+)，分子量計算值= 4770.65； HPLC 純度：95.4 % (方法B2)， RT=26.4分鐘。 範例 13 ：化合物 8 之合成
化合物8依照範例8提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物8，在位置2使用Fmoc-Aib-OH代替Fmoc-D-Ser(OMe)-OH，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
之後與片段E-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物8。化合物8的HPLC純度以方法B4評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1196.55 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4782.168； HPLC 純度：97.37 % (方法B4), RT=25.6分鐘。 範例 14 ：化合物 9 之合成
化合物9依照範例8提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物9，在位置13使用Fmoc-Ser(OMe)-OH代替Fmoc-Aib-OH，且在位置2使用Fmoc-Aib-OH代替Fmoc-D-Ser(OMe)-OH，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
之後與片段C-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物9。化合物9的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1201.7 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4802.8； HPLC 純度：97.30 % (方法B2)， RT=15.3分鐘。 範例 15 ：化合物 10 之合成
化合物10依照範例8提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物10，在位置13使用Fmoc-Ser (OMe)-OH代替Fmoc-Aib-OH，且在位置2使用Fmoc-Aib-OH代替Fmoc-D-Ser(OMe)-OH，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink醯胺樹脂。
之後與片段D-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物10。化合物10的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1610.78 (MH 3 3+)，分子量計算值= 4829.316； HPLC 純度：93.41 % (方法B2)， RT=20.3分鐘。 範例 16 ：化合物 11 之合成
原始胜肽(parent peptide)經固相法合成。用於合成的起始樹脂是Wang樹脂。經Fmoc保護之Arg(pbf)用於與Wang樹脂進行偶聯。該偶聯係使用二異丙基碳二亞胺、 N-羥基苯并三唑(DIPC-HOBt)作為偶聯劑進行，在4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下，產生Fmoc-Arg(pbf)-Wang樹脂。Fmoc-Arg(pbf)-Wang樹脂之經Fmoc保護的胺基使用哌啶進行選擇性去封閉，之後使用HOBt和DIPC，將其與Fmoc-Ser(tBu)-OH進行偶聯，產生Fmoc-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang樹脂。如此便完成第一循環。乙酸酐和二異丙基乙胺/吡啶用於在每次胺基酸偶聯時封端該未偶聯的胺基。
對剩餘的38個胺基酸殘基重複上述3個步驟，即將連結至該樹脂上之經Fmoc保護的胺基進行選擇性去封閉、將下一個胺基酸殘基依次與該經Fmoc保護的胺基偶聯、及加蓋。經Fmoc-保護的胺基酸之側鏈經垂直保護，例如絲胺酸、酪胺酸或蘇胺酸的羥基以第三-丁基(-tBu)保護、離胺酸的胺基分別以第三-丁氧羰基(-Boc)和(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己-1-基亞基)-3-甲基丁基(IVDde)保護、天冬胺酸或麩胺酸的羧酸基以-tBu基保護，而麩胺醯胺的醯胺基係以三苯甲基（-Trt）保護、以及精胺酸的側鏈以pbf基保護。進行上述三個步驟，即選擇性加蓋、去封閉，之後與下一個經Fmoc保護的胺基酸偶聯，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang樹脂。
Fmoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang樹脂進行去封閉，使用哌啶，之後使用Boc酸酐進行該胜肽樹脂之Boc保護，產生Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib–Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang樹脂。使用水合肼對胜肽樹脂的IVDde基團進行去保護，之後使用二異丙基碳二亞胺、N-羥基苯并三唑(DIPC-HOBt)作為偶聯劑，進行與片段B-二- 第三-丁酯的偶聯，產生中間產物經保護的化合物11樹脂。使用三氟乙酸與乙烷-1,2-二硫醇、三異丙基矽烷從樹脂上進行裂解和去保護，之後通過製備型HPLC純化，得到化合物11。
化合物11的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1228.8 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4911.17； HPLC 純度：98.22 % (方法B2)， RT=23.3分鐘。 範例 17 ：化合物 12 之合成
化合物12依照範例16提供的類似方法，以固相方法製備，不同之處在於以 片段 C- 二 - 第三 - 丁酯與胜肽樹脂偶聯，之後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物12。化合物12的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1236.56 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4942.21 ； HPLC 純度：97.2 % (方法B2)， RT=11.703分鐘。 範例 18 ：化合物 13 之合成
化合物13依照範例12提供的類似方法，以固相方法製備，不同之處在於以 片段 A- 二 - 第三 - 丁酯與胜肽樹脂偶聯，之後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物13。化合物13的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ： m/z =1579.52 (MH 3 3-)，分子量計算值= 4741.548； HPLC 純度：96.5 % (方法B2)， RT=14.76分鐘。 範例 19 ：化合物 14 之合成
原始胜肽(parent peptide)經固相法合成。用於合成的起始樹脂為Fmoc-Rink醯胺樹脂。Rink醯胺樹脂上之經Fmoc保護的胺基使用哌啶進行選擇性去封閉，之後將Fmoc-Lys(IVDde)-OH與Rink醯胺樹脂進行偶聯。該偶聯係使用DIPC-HOBt進行，產生Fmoc-Lys(IVDde)-Rink醯胺樹脂，如此便完成第一循環。乙酸酐和二異丙基乙胺/吡啶用於在每次胺基酸偶聯結束時封端/加蓋該未偶聯的胺基。Fmoc-Lys(IVDde)-Rink醯胺樹脂上的胺基之Fmoc使用哌啶進行選擇性去封閉，之後使用HOBt和DIPC，將其與第二胺基酸，即Fmoc-Ser(tBu)-OH進行偶聯，產生Fmoc-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-rink醯胺樹脂。如此便完成第二循環。如先前所述，乙酸酐和二異丙基乙胺/吡啶用於在每次胺基酸偶聯後封端該未偶聯的胺基。
對剩餘的38個胺基酸殘基重複上述3個步驟，即，將連結至該樹脂上之經Fmoc保護的胺基進行去封閉、將下一個胺基酸殘基依次與該經Fmoc保護的胺基偶聯、及選擇性加蓋。該經Fmoc-保護的胺基酸的側鏈經垂直保護，例如絲胺酸、酪胺酸或蘇胺酸的羥基以第三-丁基(-tBu)保護、離胺酸的胺基分別以第三-丁氧羰基(- Boc)和(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己-1-基亞基)-3-甲基丁基(IVDde)保護、天冬胺酸或麩胺酸的羧酸基團以-tBu基保護，而麩胺醯胺和天冬醯胺的醯胺基係以三苯甲基（-Trt）保護。進行上述三個步驟，即選擇性加蓋、去封閉，之後與下一個經Fmoc保護的胺基酸偶聯，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Aib–Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink醯胺樹脂。
Fmoc-Tyr(tBu)-Aib–Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink醯胺樹脂進行去封閉。係使用哌啶，之後使用Boc酸酐進行該胜肽樹脂之Boc保護，產生Boc-Tyr(tBu)-Aib–Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink醯胺樹脂。使用水合肼對胜肽樹脂的IVDde基團進行去保護，之後使用二異丙基碳二亞胺、N-羥基苯并三唑(DIPC-HOBt)作為偶聯劑，在其存在下，進行與片段B-二- 第三-丁酯的偶聯，產生化合物14樹脂。
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(NH 片段B-二- 第三丁酯)-Rink醯胺樹脂使用三氟乙酸與乙烷-1,2-二硫醇、三異丙基矽烷進行裂解和去保護，之後通過製備型HPLC純化，得到化合物14。化合物14的HPLC純度以方法B5評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 993.06 (MH 5 5+)，分子量計算值= 4960.26 ； HPLC 純度：95.8 % (方法B5), RT=28.308分鐘。 範例 20 ：化合物 15 之合成
化合物15依照範例19提供的類似方法，以固相方法製備，其中對於化合物15，在位置13使用Fmoc-Ser(OMe)-OH代替Fmoc-Tyr(tBu)，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Aib–Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink醯胺樹脂。
之後與片段B-二- 第三-丁酯偶聯，隨後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物15。化合物15的HPLC純度以方法B4評估。
質譜 (LCMS) ：m/z= 980.77(MH 5 5+)，分子量計算值= 4898.8； HPLC 純度94 % (方法B4), RT=41.5分鐘。 範例 21 ： 化合物 16 之合成
化合物16依照範例16提供的類似方法，以固相方法製備，不同之處在於以 片段 D- 二 - 第三 - 丁酯與胜肽樹脂偶聯，之後進行裂解、去保護和使用HPLC進行製備級純化，得到化合物16。化合物16的HPLC純度以方法B2評估。
質譜 (LCMS) ：m/z = 1243.60 (MH 4 4+)，分子量計算值= 4970.37 ； HPLC 純度：97.5 %  (方法B2)， RT=19.183分鐘。 生物試驗： 範例 22 ： db/db 第 2 型糖尿病小鼠在慢性治療後 HbA1c 的降低
化合物2對於HbA1c百分比、胰島素、三酸甘油酯位準、食物消耗和體重的影響，係於小鼠中進行研究。此研究係於第2型糖尿病小鼠(db/db)模型中進行。將動物分成6個治療組（每組n=8）-- 糖尿病對照組、化合物2(4.5 nM/kg、9 nM/kg和18 nM/kg)和替西帕肽(Tirzepatide)（90 nM/kg和180 nM/kg）治療組。所有治療均每三天皮下注射一次，共10個劑量(q3d*10)。在第0天、第14天和第28天測量HbA1c百分比、胰島素、三酸甘油酯的位準。在第28天計算第0至28天的累積食物攝入量和與第0天相較的體重變化百分比。結果在表3中提供。 表3：對HbA1c、胰島素、三酸甘油酯、食物消耗和體重的影響。
治療組 (n=8) ∆%HbA1c  vs. DC 第 29 天 平均值 +SD 三酸甘油酯 (mg/dL) 第 28 天 平均值 +SD 胰島素 (ng/mL) 第 28 天 平均值 +SD 體重 (%) 第 28 天 vs. 基線 平均值 +SD 累積 食物消耗 第 0 至 28 天 平均值 +SD
第14 天 第28 天 第14 天 第28 天 第14 天 第28 天 第28 天 第28 天
糖尿病對照組(DC) 0 0 440.4 +67.0 450.3 +32.4 19.81 +12.40 16.74 +10.28 2.0 +1.8 202.5 +14.0
化合物2 ，4.5nM/kg -2.43 *** -3.64 *** 218.7 +56.2 *** 208.9 +62.7 *** 34.75 +13.16 33.44 +17.67 -7.0 +3.2 ** 112.4 +6.3 ***
化合物2 ，9nM/kg -2.90 *** -4.19 *** 169.8 +44.1 *** 147.4 +16.3 *** 69.63 +22.42 *** 53.87 +17.27 *** -8.9 +4.6 ***## 111.8  +5.1 ***
化合物2 ，18nM/kg -3.04 *** -4.25 *** 172.4 +40.4 *** 144.3 +20.0 *** 75.09 +37.48 *** 76.93 +12.90 *** -9.3  +6.6 ***##  89.5 +15.5 ***
替西帕肽(Tirzepatide) ，90nM/kg -2.63 *** -3.43 *** 168.7 +61.7 *** 167.4 +61.1 *** 65.23 +16.64 *** 52.32 +14.90 *** -0.9 +3.6  119.1 +0.9 ***
替西帕肽(Tirzepatide) ，180nM/kg -3.50 *** -3.74 *** 143.4 +47.1 *** 141.3 +32.3 *** 71.77 +16.62 *** 60.19 +16.08 *** -6.8 +3.2 *** 90.1 +3.4 ***
對於%HbA1c、胰島素和三酸甘油酯數據：雙因子變異數分析(ANOVA)，之後是Bonferroni後檢定，其中*=p＜0.05、**=p＜0.01、***=p＜0.001 vs 糖尿病對照組；#=p＜0.05、##=p＜0.01、###=p＜0.001 vs 替西帕肽(Tirzepatide)，劑量為90 nM/kg
對於體重變化和累積食物消耗數據：單因子變異數分析(ANOVA)，之後是Bonferroni後檢定，其中*=p＜0.05、**=p＜0.01、***=p＜0.001 vs 糖尿病對照組。
從結果可以明顯看出，在第14天和第28天，與糖尿病對照組相較，劑量4.5、9和18 nM/kg的化合物2顯示出統計學顯著的HbA1c變化。化合物2的HbA1c降低作用高於劑量90 nM/kg的替西帕肽(tirzepatide)所顯示出的變化。化合物2對胰島素位準也有類似作用，其中在9 nM/kg的劑量下，在第14天，與糖尿病對照組相較，胰島素位準顯示出統計學上顯著的增加。胰島素位準的增加甚至在第28天仍維持。相較之下，大於10倍劑量(90 nM/kg)的替西帕肽(tirzepatide)顯示出對胰島素位準的等效作用。此外，令人驚訝地發現，化合物2在18 nM/kg劑量下顯示的對於胰島素位準的作用，與替西帕肽(tirzepatide)在180 nM/kg劑量下顯示的作用相等。18 nM的化合物2之胰島素位準在第14天和第28天都維持在類似的位準，然而，使用替西帕肽(tirzepatide) 治療，觀察到第28天的胰島素位準傾向於略低於第14天。與糖尿病對照組相較，劑量4.5、9和18 nM/kg的化合物2，在第28天顯示出統計學上顯著的體重減輕。令人驚訝的是，化合物2對體重減輕的作用優於在劑量180 nM/kg（大於20倍的劑量）下的替西帕肽(tirzepatide))顯示的作用。在研究過程中，與糖尿病對照組相較，研究劑量（4.5、9和18 nm/kg）下的化合物2在累積食物消耗方面也顯示出呈統計學顯著性的減少。令人驚訝的是，化合物2對食物消耗的影響與替西帕肽(tirzepatide)在化合物2的10倍劑量下顯示的效果相同。類似地，與糖尿病對照組相較，化合物2在4.5、9和18 nM/kg的劑量下顯示出對於降低三酸甘油酯具統計學上顯著性。效果在第28天保持輕微增進。令人驚訝地發現，化合物2降低三酸甘油酯位準的功效與化合物2劑量約20倍的替西帕肽(tirzepatide)顯示的功效相似。關於化合物2對HbA1c和三酸甘油酯位準的降低，令人驚訝地觀察到，與第14天相較，第28天的效果有所增進。例如，在9 nM/kg和18 nM/kg劑量下，第29天的HbA1c降低值較第14天的降低值多出40%。相較之下，劑量180 nM/kg的替西帕肽(tirzepatide)顯示從第14天到第28天HbA1c降低值的增進最小。 範例 23 ： cAMP 測定法
使用cAMP測定法進行 體外效力測定。G蛋白偶聯受體(GPCR)在與配體結合活化後，會啟動一系列第二信使級聯反應，產生細胞內反應。GLP-1R和GIP-R的信號傳導涉及腺苷酸環化酶的活化和cAMP的產生。細胞cAMP的產生係使用cAMP Hunter™ eXpress GPCR測定法(Eurofins DiscoveRx)測定。
在細胞cAMP測定法中，化合物2在表現GLP-1R的細胞上具有半最大有效濃度為4.1 nM，而替西帕肽(tirzepatide)則為約6.86 nM，其中替西帕肽(tirzepatide)/化合物2之比例為1.68。此外，化合物2在表現GIPR的細胞上具有半最大有效濃度為2.3 nM，而替西帕肽(tirzepatide)為1.89 nM，其中替西帕肽(tirzepatide)/化合物2之比例為0.81。
這些結果證明代表性化合物2為GLP-1和GIP受體的有效抑制劑。 範例 24 ：降低血糖以及對於體重和食物攝入的影響
本發明化合物對血糖的影響係以小鼠進行研究。此研究係於第2型糖尿病小鼠(db/db)模型中進行。將動物分成8個治療組（每組n=6）-- 糖尿病對照組、化合物2至化合物7（3 nM/kg）和替西帕肽(tirzepatide)（10 nM/kg）治療組。在另一研究（治療n = 5）中，將化合物1（6 nM/kg）和化合物2（6 nM/kg）與替西帕肽(tirzepatide)（59 nM/kg）進行比較。測量所有動物的基線血糖。向所有動物皮下投予其各自的測試項目。在治療後4小時、12小時、24小時、48小時、72小時和96小時測量血糖。計算血糖變化值(mM)。結果在表4中提供。類似地，在治療後96小時測量體重變化和累積食物消耗。結果在下表5中提供。 表 4 ：對於血糖的影響
治療組 (n=6) 血糖變化量 (mM) ，平均值 ( ±SD)
4 小時 12 小時 24 小時 48 小時 72 小時 96 小時
糖尿病對照組 3.4(±2.6) 4.6 (±2.1) 4.8  (±2) 4.6 (±2.6) 4.9 (±2.5) 5.1 (±2.5)
化合物2 @ 3nM -12.6 (±2.6)*** -10.6 (±4.9)*** -8.3 (±1.8)*** -7.3 (±2.5)*** -4.7 (±4.2)*** -0.3 (±3.4)*
化合物3 @ 3nM -9.2 (±4.8)*** -2.9 (±4.6)*** 1.6 (±2.3) 0.7 (±2.7) 2 (±3.1) 2.1 (±2.9)
化合物4 @ 3nM -1.1 (±2.4)* 0.3 (±2.5)* 2.3 (±3) 2.3 (±2.8) -0.1 (±6.1) 2.4 (±3.2)
化合物5 @ 3nM 2.5 (±3.6) -3.4 (±4.7)*** 0.6 (±3.7) 0.3 (±5.9) 1.9 (±5.9) 2.6 (±3.7)
化合物6 @ 3nM -6.1 (±2.8)*** -5.9 (±2.9)*** -1.3 (±5.3)* 2.4 (±3.4) 1.7 (±5.6) 3.9 (±2.8)
化合物7@ 3nM -10.0 (±1.7)*** -11.6 (±4.1)*** -12.2 (±4.8)*** -5.1 (±2.8)*** 3 (±1.7) 3.3 (±2.7)
替西帕肽(Tirzepatide) @ 10nM -8.0 (±3.3)*** -5.4 (±4.4)*** -10.0 (±4.5)*** -2.5 (±3.5)*** -1.9 (±4.5)** 1.5 (±3.1)**
治療組(n=5)                  
糖尿病對照組 0.6(±1.3) 0.6(±1.7) 0.6 (±2.2) 0.2 (±2.1) 1.5(±1.7) 0.8 (±2.6)
化合物1  @ 6 nM -12.7 (±2.8)*** -13.3 (±5.3)*** -11.1 (±4.5)*** -5.3 (±2.8) 0.1 (±1.0) 0.1 (±1.2)
化合物2  @ 6 nM -14.4*** (±6.4) -18.0*** (±2.7) -16.9*** (±1.7) -8.9*** (±3.4) 0.1 (±3.3) 2.1 (±2.1)
替西帕肽(Tirzepatide) @ 59 nM -11.8 (±4.1)*** -17.7 (±4.4)*** -14.9 (±3.9)*** -8.1 (±3.5)** -3.2 (±3.8) 0.2 (±2.5)
雙因子變異數分析(ANOVA)，之後是Bonferroni後檢定，其中*=p＜0.05、**=p＜0.01、***=p＜0.001 vs 糖尿病對照組 表 5 ：對於體重和食物消耗的影響
治療組(n=6) 體重變化(%) 96 小時 累積食物攝入(g) 0 至96 小時
平均值 SD 平均值 SD
糖尿病對照組 4.3 1.8 22.2 3.7
化合物2 @3nM/kg -5*** 1.7 14.6*** 1.0
化合物3 @3nM/kg -2.5*** 0.6 21.9 4.5
化合物4 @3nM/kg -2.3*** 1.4 20.5 4.1
化合物5 @3nM/kg -0.5* 1.2 24.7 1.2
化合物6 @3nM/kg -3.7*** 2 19.1* 3.4
化合物7 @3nM/kg -0.1 5.4 20.9 7.3
替西帕肽(Tirzepatide) @ 10nM/kg -3.4*** 1.8 13.3*** 1.3
治療組 (n=5)            
糖尿病對照組 0.7 0.8 21.0 4.0
化合物1@ 6nM/kg -0.1* 1.8 19.8* 3.8
替西帕肽(Tirzepatide) @ 59nM/kg -2.8** 0.6 15.9 5.7
單因子變異數分析(ANOVA)，之後是Dunnett後檢定，其中*=p＜0.05、**=p＜0.01、***=p＜0.001 vs. 糖尿病對照組
化合物2和化合物7分別以10 nM/kg和30 nM/kg的劑量進一步研究對小鼠血糖的影響，其中在治療後4小時、8小時、12小時、24小時、48小時和72小時測量血糖，並與替西帕肽(tirzepatide)(90 nM/kg)進行比較。結果在下表6中提供。類似地，在治療後72小時測量體重變化和累積食物消耗。結果在下表7中提供。 表 6 ：化合物 2 和化合物 7 對於血糖之影響
治療組 (n=8) 血糖變化值(mM) ，平均值(±SD)
   4小時 8小時 12小時 24小時 48小時 72小時
糖尿病對照組 -1.4 (±4.35) -0.5 (±4.73) -0.9 (±3.42) 0.8 (±2.98) 2.3 (±1.31) 1.5 (±2.37)
化合物2 @10 nM/kg -15.6 (±5.21) *** -16.3 (±5.45) *** -16.0 (±5.56) *** -14.6 (±4.01) *** -10.1 (±3.74) *** -4.1 (±3.64) *
化合物7 @30 nM/kg -11.7 (±5.53) *** -12.8 (±4.58) *** -14.3 (±4.05) *** -14.1 (±6.30) *** -10.1 (±5.99) *** -0.7  (±0.63)
替西帕肽(Tirzepatide) @90 nM/kg -10.3 (±4.38) *** -9.4 (±3.86) ** -13.6 (±3.96) *** -14.9 (±2.73) *** -10.1 (±4.28) *** -4.0 (±4.35)*
雙因子變異數分析(ANOVA)，之後是Bonferroni後檢定，其中*=p＜0.05、**=p＜0.01、***=p＜0.001 vs 糖尿病對照組 表 7 ：化合物 2 和化合物 7 對於體重和食物消耗的影響
治療組 (n=8) % 體重變化72 小時vs. 0 小時 累積食物消耗(0 至72 小時) (g)
平均值 SD 平均值 SD
糖尿病對照組 3.6 1.9 18.3 3.4
化合物2 @10 nM/kg -7.2*** 1.9 8.4*** 2.7
化合物7 @30 nM/kg -3.7*** 2.3 8.7*** 0.4
替西帕肽(Tirzepatide) @90 nM/kg -6.7*** 3.3 8.1*** 4.3
單因子變異數分析(ANOVA)，之後是Dunnett後檢定，其中*=p＜0.05、**=p＜0.01、***=p＜0.001 vs. 糖尿病對照組
結果顯示，本發明的化合物可有效降低T2D患者的血糖位準。結果亦證明本發明的化合物可長時間有效。令人驚訝地，觀察到化合物2對降低血糖的作用，與替西帕肽(tirzepatide)在比化合物2劑量高約9倍的劑量下顯示的作用相似。同樣令人驚訝的是，此效用可維持72小時。類似地，這些化合物在食物攝入和體重方面顯示出統計學上的顯著降低。
在另一研究中，化合物2、8、9和10係於小鼠中研究對於血糖、食物攝入和體重的影響。此研究係於第2型糖尿病小鼠(db/db)模型中進行。將動物分成5個治療組(n=6)-- 糖尿病對照組、化合物2(10 nM/kg)、化合物8(10 nM/kg)、化合物9(10 nM/kg)和化合物10(10 nM/kg)。測量所有動物的基線血糖。向所有動物皮下投予各試驗項目。在治療後4小時、12小時、24小時、48小時、72小時和96小時測量血糖。計算血糖變化值(mM)。結果顯示在表8中。在治療後96小時測量體重變化和累積食物消耗。結果顯示在表9中。類似地，除了化合物13之外，在另一研究中研究化合物11至15對於血糖、食物攝入和體重的影響。結果顯示在表8(對於血糖的影響)和表9（對於體重和食物消耗的影響）中。 表 8 ：化合物 8 、 9 、 10 、 2 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 和 16 對於血糖的影響
治療組 (n=6) 血糖變化值 (mM) ，平均值 (±SD)
0 小時 4 小時 12 小時 24 小時 48 小時 72 小時 96 小時
糖尿病對照組 0.0 1.1 (±3.0) 1.2 (±1.8) 0.8 (±2.3) 2.2 (±2.0) 2.7 (±0.8) 2.7 (±2.3)
化合物 8 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0 -7.6*** (±2.9) -8.3*** (5.5) -7.6*** (±5.3) -3.3** (±3.0) -0.9 (±1.0) 1.3( ±2.1)
化合物 9, ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0 -11.3* (±3.2) -12.3*** (±4.5) -3.2 (±3.2) 0.7 (±2.7) 0.1 (±2.0) 1.9 (±2.7)
化合物 10 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0 -8.9*** ( ±2.5) -10.8*** (±5.7) -7.8*** ( ±6.2) -0.6 ( ±2.1) 0.5 ( ±3.5) 1.4 ( ±3.4)
化合物 2 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0 -13.1*** ( ±1.7) -11.7*** (±4.3) -8.2*** ( ±2.6) -6.0** ( ±2.7) -2.8 ( ±2.4) 0.6 ( ±0.9)
治療組 (n=6)
糖尿病對照組 0.0 1.0(±3.3) 4.6(±3.7) 2.8(±2.0) 5.3(±3.6) 4.5(±5.4) 5.6(±3.5)
化合物11 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0 -10.5***(±3.6) -11.2***(±2.7) -14.6***(±4.2) -6.4***(±0.9) -2.9***(±1.7) 1.1(±2.8)
化合物 13 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0 -7.7*** ( ±3.4 ) -5.6***( ±5.0) -8.1*** ( ±4.5 ) 3.9 (±2) 4.5 (±1.7) 7.2 (±2.9)
治療組 (n=5)
糖尿病對照組 0.0 0.2(±2.7) 2.2(±3.3) 1.7(±3.1) 2.5(±2.4) 3.6(±4.0) 7.0(±1.7)
化合物16 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0 -14.4***(±2.8) -12.1***(±2.9) -10.8***(±4.3) -4.9**(±2.2) 0.8(±2.6) 0.7*(±3.1)
治療組 (n=5)
糖尿病對照組 0.0(±0.0) -0.1(±1.2) 2.1(±1.7) 0.7(±4.1) 1.2(±1.8) 1.0(±2.2) 1.1(±2.3)
化合物 12 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0(±0.0) -14.2***(±5.2) -13.0***(±6.6) -8.0***(±4.2) -5.5*(±3.3) -2.9(±4.4) 1.7(±3.7)
化合物 14 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0(±0.0) -16.3***(±4.2) -13.4***(±3.9) -9.6***(±4.6) -9.9***(±6.1) -5.9**(±3.9) -0.6(±1.0)
化合物 15 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.0(±0.0) -13.6***(±4.4) -11.5***(±4.7) -5.9*(±3.0) -2.7(±1.8) -1.0(±1.2) 1.1(±3.5)
*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001 vs 糖尿病對照組；雙因子變異數分析(ANOVA)，之後是Bonferroni後檢定。 表 9 ：化合物 8 、 9 、 10 、 2 、 11 、 12 、 14 和 15 對於體重和食物消耗的影響
治療組 (n=6) 體重變化 (%) 96 小時 vs. 基線 累積食物攝入 (g) 96 小時 vs. 基線
平均值 SD 平均值 SD
糖尿病對照組 4.1 3.5 25.8 4.9
化合物8 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 -2.9*** 0.6 16.6*** 4.8
化合物9 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 0.1 1.5 23.0 3.0
化合物10 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 -4.2*** 0.9 16.2*** 0.8
化合物2 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 -4.2*** 2.1 12.3*** 2.2
治療組 (n=6)            
糖尿病對照組 1.4 0.5 24.6 4.0
化合物11 ，10nM/kg/s.c/ 單劑量 -4.5*** 1.6 14.1*** 3.4
治療組 (n=5)            
糖尿病對照組 1.8 1.0 29.8 1.2
化合物 12 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 -3.1*** 0.9 15.2*** 0.7
化合物 14 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 -4.1*** 1.1 12.3*** 1.6
化合物 15 ， 10nM/kg/s.c/ 單劑量 -3.6*** 0.8 14.5*** 0.2
*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001 vs. 糖尿病對照組；單因子變異數分析(ANOVA)，之後是Dunnett後檢定。
化合物2、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11和化合物14在治療後顯示出統計學上顯著的血糖降低。與糖尿病對照組相較，亦觀察到食物攝入和體重呈統計學顯著減少。
上述結果顯示，本發明的化合物是GLP-1和GIP受體的有效抑制劑，可有效治療第2型糖尿病、肥胖型糖尿病、肥胖和高血脂症。
無
無
 
<![CDATA[<110>  印度商太陽製藥工業有限公司（Sun Pharmaceutical Industries Limited）]]>
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          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Xaa Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                  35                  40                  45      
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          Ile Ala Gln Xaa Ala Phe Val Gln Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                  35                  40                  45      
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          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
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          Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
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                      20                  25                  30          
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          Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 
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          Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014

Claims (47)

  1. 一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含下列胺基酸序列： Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-Xaa15-K-I-A-Xaa19-X3-Xaa21-F-V-Xaa24-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (Seq. ID 1) 其中 X1為Aib、Ser(OMe)或(D)Ser(OMe)； X2為Tyr、Ser(OMe)、(D)Ser(OMe)或Aib； X3為Gln或Lys；其中，當X3為Lys時，該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段醯基化：
    Figure 03_image077
    其中U為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W連結之點； W選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，其中p為3或4，以及其中]為與基團Y連結之點； Y為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，以及--為與基團Z連結之點； Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH或–C(O)-(CH 2) n-CH 3，其中n為14至20之整數； 其條件為，當X3為Lys且X2為Aib時，則W不是–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]； X4為Leu、Ile或Glu； X5為不存在、Arg或Lys；其中，當X5為Lys時，該Lys之側鏈胺基(Ɛ胺基)被一片段醯基化：
    Figure 03_image078
    其中U’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-}，其中}為與基團W’連結之點； W’選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) q-NH-]、–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]及–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]，其中q為3或4，且其中]為與基團Y’連結之點； Y’為–C(O)-(CH 2) 2-CH(COOH)NH--，且--為與基團Z’連結之點； Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH或–C(O)-(CH 2) m-CH 3，其中m為14至20之整數； X6為不存在或Lys； X7為不存在或Lys； X8為不存在或Lys； X9為不存在或Lys； X10為不存在或Lys； X11為不存在或Lys； Xaa15為Asp或Glu； Xaa19為Gln或Ala； Xaa21為Ala或Glu； Xaa24為Gln或Asn； 其中該C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基或被醯胺化為C-端一級醯胺； 且其條件為X3及X5之至少一者為Lys。
  2. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為Aib。
  3. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2為Aib。
  4. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1和X2皆為Aib。
  5. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為Aib且X2為Ser(OMe)或(D)Ser(OMe)。
  6. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為Ser(OMe)或(D)Ser(OMe)且X2為Aib。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4為Ile。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5為Arg。
  9. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為Aib且X2為Tyr。
  10. 如請求項1、2和5中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含以下之胺基酸序列： Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Ser(OMe)-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (Seq. ID 2)。
  11. 如請求項10所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4為Ile。
  12. 如請求項1至2中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含以下之胺基酸序列： Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (Seq. ID 3) 其中X1為Aib；X2為Ser(OMe)或Aib；X4為Ile或Glu。
  13. 如請求項12所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2為Aib且X4為Ile。
  14. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含以下之胺基酸序列： Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-Ile-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (Seq. ID 4)； 其中，X3為Lys並經片段{-U-W-Y-Z乙醯基化，且W選自於由以下者組成之群組：–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]或–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]，其中]為與基團Y連結之點，且p為3或4。
  15. 如請求項1所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含選自於由以下者組成之群組之胺基酸序列： i) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 5)； ii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile D-Ser-(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 9)； iii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 10)； iv) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg (SEQ ID NO 11)； v) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH 2(SEQ ID NO 12)； vi) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH 2(SEQ ID NO 13)； vii) Tyr D-Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 6)；以及 viii) Tyr Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys  Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser  Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH 2(SEQ ID NO 7)。
  16. 如請求項1至11中任一項所述之多胜肽，其中X5、X6、X7、X8、X9、X10與X11皆不存在。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]。
  18. 如請求項1至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-NH-(CH 2) p-NH-]，且p為3或4。
  19. 如請求項1至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]。
  20. 如請求項1至2、5、7至11及15至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]。
  21. 如請求項1至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16或18。
  22. 如請求項1至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
  23. 如請求項1至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
  24. 如請求項1至2、5至12及15至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為16。
  25. 如請求項1至2、5至12及15至16中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z為–C(O)-(CH 2) n-COOH，且n為18。
  26. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]。
  27. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-NH-(CH 2) q-NH-]，且q為3或4。
  28. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]。
  29. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]。
  30. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為16或18。
  31. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-NH-(CH 2) 4-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為18。
  32. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-C(CH 3) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為18。
  33. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為16。
  34. 如請求項1至7、9至11及15中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中W’為–C(O)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-]、Z’為–C(O)-(CH 2) m-COOH，且m為18。
  35. 如請求項1至34中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中-U-W-Y-Z及/或-U’-W’-Y’-Z’選自於由以下者組成之群組：
    Figure 03_image080
     片段A；
    Figure 03_image082
     片段B；
    Figure 03_image084
     片段C；
    Figure 03_image086
     片段D；以及
    Figure 03_image088
     片段E
    。
  36. 如請求項1至35中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C-端胺基酸被醯胺化為C-端一級醯胺。
  37. 如請求項1至35中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中C-端胺基酸的酸基為游離羧酸基。
  38. 一種多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自於由以下者組成之群組： 化合物1：
    Figure 03_image090
    ， 化合物2
    Figure 03_image092
    ， 化合物3
    Figure 03_image094
    ， 化合物4
    Figure 03_image096
    ， 化合物6
    Figure 03_image098
    ， 化合物7
    Figure 03_image100
    ， 化合物8
    Figure 03_image102
    ， 化合物9
    Figure 03_image104
    ， 化合物10
    Figure 03_image106
    ， 化合物11
    Figure 03_image108
    ， 化合物13
    Figure 03_image110
    ， 化合物14
    Figure 03_image112
    ，以及 化合物15
    Figure 03_image114
    ， 其中，片段A為
    Figure 03_image080
    ， 片段B為
    Figure 03_image082
    ， 片段C為
    Figure 03_image084
    ， 片段D為
    Figure 03_image086
    ，以及 片段E為
    Figure 03_image088
    。
  39. 一種醫藥組成物，包含如請求項1至38中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種載體、稀釋劑或醫藥學上可接受之賦形劑。
  40. 一種如請求項1至38中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項39所述之醫藥組成物，其係用作藥物。
  41. 一種如請求項1至38中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項39所述之醫藥組成物，其係用於治療或預防患者之疾病。
  42. 如請求項41所使用之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組成物，其中該疾病選自於由以下者組成之群組：高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、第1型糖尿病、肥胖、高血壓、高血脂症、X症候群、血脂異常、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、中風、發炎性腸道疾病症候群、消化不良、酒精中毒和胃潰瘍。
  43. 如請求項40至42所使用之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組成物，其中該多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽或該醫藥組成物係與有效量之一或多種額外治療劑組合同時、分開或相繼提供。
  44. 一種治療或預防患者之高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、第1型糖尿病、肥胖、高血壓、高血脂症、X症候群、血脂異常、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、中風、發炎性腸道疾病症候群、消化不良、酒精中毒和胃潰瘍之方法，其包含向有需要的患者投予有效量之如請求項1至38中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 一種治療或預防患者之高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、第1型糖尿病、肥胖、高血壓、高血脂症、X症候群、血脂異常、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、中風、發炎性腸道疾病症候群、消化不良、酒精中毒和胃潰瘍之方法，其中該方法包含向有需要的患者投予有效量之如請求項39所述之醫藥組成物。
  46. 如請求項44至45中任一項所述之方法，其進一步包含與有效量之一或多種治療劑組合同時、分開或相繼投予。
  47. 一種如請求項1至38中任一項所述之多胜肽或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項39所述之組成物，其係用於製備治療或預防高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、第1型糖尿病、肥胖、高血壓、X症候群、血脂異常、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、中風、發炎性腸道疾病症候群、消化不良、酒精中毒和胃潰瘍之藥物。
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