KR20230023658A - 장기 작용성 glp-1/gip 이중 작용제 - Google Patents

장기 작용성 glp-1/gip 이중 작용제 Download PDF

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라자만나르 텐나티
비노드 삼파트라오 버레이드
무투쿠마란 나타라잔
디렌 라메쉬찬드라 조쉬
마니시 하렌드라프라사드 간디
찬둘랄 타카르시바이 지바니
아비셰크 티와리
크루날 하리쉬브하이 소니
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썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드
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Abstract

본 발명은, 2형 당뇨병(T2D), 비만을 동반한 당뇨병, 비만 및 고지혈증을 치료하는 데 유용할 수 있는 장기 작용성 글루카곤-유사 펩티드-1 및 인간 포도당-의존성 인슐린트로픽 폴리펩티드(GIP) 작용제 폴리펩티드에 관한 것이다.

Description

장기 작용성 GLP-1/GIP 이중 작용제
본 발명은, 2형 당뇨병(T2D), 비만을 동반한 당뇨병, 비만 및 고지혈증을 치료하는 데 유용할 수 있는 장기 작용성 글루카곤-유사 펩티드-1 및 인간 포도당-의존성 인슐린트로픽 폴리펩티드/위장관 펩티드(GIP) 작용제 폴리펩티드에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제(GLP-1RA)를 이용한 2형 당뇨병(T2DM)의 치료는 혈당 조절 개선, 체중 감소, 및 몇몇 심혈관 위험 인자의 개선으로 이어진다. 이러한 이점은, 췌장 베타 세포, 위장관의 다양한 세포 유형, 및 중앙 신경계(CNS) 및 말초 신경계 둘 모두의 뉴런에서 발현되는, G 단백질 결합 수용체의 클래스 B 계열 중 하나인 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체(GLP-1R)에 의해 매개된다. GLP-1RA에 의한 GLP-1R 신호 전달의 활성화는 포도당 자극 인슐린 분비를 향상시키고, 위 배출을 지연시키고, 혈장 글루카곤 수준을 감소시킴으로써 혈당 항상성을 개선하고, 뇌에서 식욕부진 경로를 활성화함으로써 체중을 감소시킨다. 베타 세포 활성화의 포도당 의존성으로 인해, GLP-1RA는 저혈당증 위험 증가와 관련이 없다. GLP-1RA의 광범위한 대사 이점이 T2DM 치료 패러다임에서의 이러한 클래스를 확립하였지만, 많은 환자에서 HbA1c/당뇨증 목표치에 도달하지 못하며, 또한 이러한 제제로 야기된 체중 감소로 인해 보다 높은 투여량을 필요로 하기 때문에 GI 부작용을 증가시키고, 결국 비만증에 대한 가장 강력한 임상 개입인 비만 수술로 달성할 수 있는 효과에 미치지 못하는 상태로 남아 있다. 따라서, 기존의 GLP-1RA 클래스의 치료제를 개선해야 할 상당한 여지가 있다.
한 가지 새로운 접근법은, 포도당 의존성 인슐린트로픽 폴리펩티드(GIP)와 같은, 영양소 및 에너지 대사에 관여하는 추가 경로를 표적으로 하는 약리학적 전략을 기초 GLP-1RA 요법과 조합하는 것이다. GIP는 음식에 반응하여 십이지장 상부 소장의 K 세포로부터 분비되는 인크레틴이다. 식후 GIP 수준은 정상적인 생리학적 조건 하에서 GLP-1에 비해 대략 4배 더 높다. GIP는 인간에서 인슐린트로픽 인크레틴 효과의 대부분을 담당하며, GLP-1과 구별되는 중요한 추가 기능을 갖는다. GLP-1과는 달리, GIP는 혈당 의존성 방식에서 글루카곤트로픽 및 인슐린트로픽 둘 모두이고, 저혈당 조건 하에서 글루카곤 분비를 용량 의존적으로 자극하고, 고혈당 조건 하에서는 인슐린을 자극하며, 방출된 글루카곤은 인슐린 분비를 용이하게 한다. GIP-수용체(GIPR) 및 GLP-1R 둘 모두가 베타 세포에 존재하지만, GIPR이 지방 조직에 풍부하고 CNS의 많은 중첩되지 않는 영역에서 발견되기 때문에 GIPR 발현은 췌장 외 조직에 상이하게 분포된다. GIP는 이의 포도당 흡수, 지방분해 및 리포단백질 리파아제 활성을 조절하는 작용에 의해 지방 조직 탄수화물 및 지질 대사에 관여한다. 이러한 발견은 GIPR의 약리학적 활성화가 말초 에너지 대사에 대한 치료적 이점을 가질 수 있음을 시사한다. 최근, GLP-1RA 활성을 GIP 활성과 조합하는 단분자, 다기능 펩티드가 혈당 및 체중 조절을 위한 새로운 치료제로서 제안되었다.
미국 특허 제9474780호는 다음과 같은 티르제파티드를 포함하는 이중 GLP-1 및 GIP 수용체 작용제를 개시한다.
Figure pct00001
티르제파티드
티르제파티드는 T2DM 및 비만에 대한 3상 임상시험 대상이다.
WIPO 공개 번호 WO201774714A1, WO202023386A1, WO2020023388A1, WO2015067715A2, WO2016111971A1 및 WO2013164483A1은 GLP-1 R 및 GIP R 이중 작용제 화합물을 개시한다.
본 발명은 다음의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-Xaa15-K-I-A-Xaa19-X3-Xaa21-F-V-Xaa24-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 1)
여기에서, X1은 Aib, Ser(OMe) 또는 (D)Ser(OMe)이고;
X2는 Tyr, Ser(OMe), (D)Ser(OMe) 또는 Aib이고;
X3은 Gln 또는 Lys이되; X3가 Lys인 경우, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티(Moiety)로 아실화되고:
Figure pct00002
여기에서, U는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W기와의 부착 지점이고;
W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, p는 3 또는 4이고, ]는 Y기와의 부착 지점이고;
Y는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z기와의 부착 지점이고;
Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH 또는 -C(O)-(CH2)n-CH3이되, n은 14 내지 20의 정수이고;
단, X3이 Lys이고 X2가 Aib인 경우, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]가 아니고;
X4는 Leu, Ile 또는 Glu이고;
X5은 부재하거나 Arg 또는 Lys이되; X5가 Lys인 경우, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
Figure pct00003
여기에서, U'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W'기와의 부착 지점이고;
W'는 -C(O)-NH-(CH2)q-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, q는 3 또는 4이고, ]는 Y'기와의 부착 지점이고;
Y'는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z'기와의 부착 지점이고;
Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH 또는 -C(O)-(CH2)m-CH3이되, m은 14 내지 20의 정수이고;
X6은 부재하거나 Lys이고;
X7은 부재하거나 Lys이고;
X8은 부재하거나 Lys이고;
X9은 부재하거나 Lys이고;
X10은 부재하거나 Lys이고;
X11은 부재하거나 Lys이고;
Xaa15는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa19는 Gln 또는 Ala이고;
Xaa21은 Ala 또는 Glu이고;
Xaa24는 Gln 또는 Asn이다.
여기에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산기이거나, C 말단 일차 아미드로서 아미드화되되;
단, X3 및 X5 중 적어도 하나는 Lys이다.
약어
Aib: 2-아미노이소부티르산
DIPEA: N,N'-디-이소프로필에틸아민
HOBt: 1-히드록시벤즈트리아졸
DIPC: N,N'-디-이소프로필카르보디이미드
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DIC: 디이소프로필카르보디이미드
DMAc: 디메틸아세트아미드
본 발명은 2형 당뇨병(T2D), 비만을 동반한 당뇨병, 비만 및 고지혈증을 당뇨병을 치료하는 데 유용할 수 있는 안정적인 장기 작용성 GLP-1/GIP 작용제 폴리펩티드를 제공한다. 본 발명의 폴리펩티드는 장시간 작용하는 것으로 여겨지며, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 잦은 투여를 요구하지 않을 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 다음의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-Xaa15-K-I-A-Xaa19-X3-Xaa21-F-V-Xaa24-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 1)
여기에서, X1은 Aib, Ser(OMe) 또는 (D)Ser(OMe)이고;
X2는 Tyr, Ser(OMe), (D)Ser(OMe) 또는 Aib이고;
X3은 Gln 또는 Lys이되; X3가 Lys인 경우, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
Figure pct00004
여기에서, U는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W기와의 부착 지점이고;
W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, p는 3 또는 4이고, ]는 Y기와의 부착 지점이고;
Y는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z기와의 부착 지점이고;
Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH 또는 -C(O)-(CH2)n-CH3이되, n은 14 내지 20의 정수이고;
단, X3이 Lys이고 X2가 Aib인 경우, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]가 아니고;
X4는 Leu, Ile 또는 Glu이고;
X5은 부재하거나 Arg 또는 Lys이되; X5가 Lys인 경우, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
Figure pct00005
여기에서, U'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W'기와의 부착 지점이고;
W'는 -C(O)-NH-(CH2)q-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, q는 3 또는 4이고, ]는 Y'기와의 부착 지점이고;
Y'는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z'기와의 부착 지점이고;
Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH 또는 -C(O)-(CH2)m-CH3이되, m은 14 내지 20의 정수이고;
X6은 부재하거나 Lys이고;
X7은 부재하거나 Lys이고;
X8은 부재하거나 Lys이고;
X9은 부재하거나 Lys이고;
X10은 부재하거나 Lys이고;
X11은 부재하거나 Lys이고;
Xaa15는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa19는 Gln 또는 Ala이고;
Xaa21은 Ala 또는 Glu이고;
Xaa24는 Gln 또는 Asn이고;
여기에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산기이거나, C 말단 일차 아미드로서 아미드화되되;
단, X3 및 X5 중 적어도 하나는 Lys이다.
본 발명의 일 구현예에서, X1은 Aib이다.
본 발명의 다른 구현예에서, X2는 Aib이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X1 및 X2은 둘 모두 Aib이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X1은 Aib이고 X2는 Ser(OMe) 또는 (D)Ser(OMe)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X1은 Ser(OMe) 또는 (D)Ser(OMe)이고 X2는 Aib이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X4는 Leu 또는 Ile이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X4는 Ile이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X5는 Lys 또는 Arg이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X3은 Lys이고 X5는 부재하거나 Arg이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X3은 Gln이고 X5는 Lys이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-]이되, p는 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-NH-(CH2)q-NH-]이되, q는 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, C 말단 아미노산은 C 말단 일차 아미드로서 아미드화된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, n은 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 바람직한 구현예에서, n은 18 또는 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서 n은 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 16 또는 18이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16 또는 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, m은 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 바람직한 구현예에서, m은 18 또는 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서 m은 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, m은 16 또는 18이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, m은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 16 또는 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 모두 부재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa15는 Asp이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa19는 Gln이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa21은 Ala이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa24는 Gln이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X1은 Aib이고 X2는 Ser(OMe) 또는 Tyr이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X1은 Aib이고 X2는 Ser(OMe)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X1은 Aib이고 X2는 Tyr이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X3은 Gln이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X4는 Leu이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X5은 Lys이되, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화된다:
Figure pct00006
.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W'는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)(CH2)m-COOH이고, m은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa15는 Glu이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa19는 Ala이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa21은 Glu이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Xaa24는 Asn이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 모두 부재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Ser(OMe)-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 2),
여기에서,
X3은 Lys이되, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
Figure pct00007
여기에서, U는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W기와의 부착 지점이고;
W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, p는 3 또는 4이고, ]는 Y기와의 부착 지점이고;
Y는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z기와의 부착 지점이고;
Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH 또는 -C(O)-(CH2)n-CH3이되, n은 14 내지 20의 정수이고;
X4는 Ile 또는 Glu이고;
X5는 부재하거나 Arg이고;
X6은 부재하거나 Lys이고;
X7은 부재하거나 Lys이고;
X8은 부재하거나 Lys이고;
X9은 부재하거나 Lys이고;
X10은 부재하거나 Lys이고;
X11은 부재하거나 Lys이고;
여기에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산기이거나, C 말단 일차 아미드로서 아미드화된다.
본 발명의 일 구현예에서, X4는 Ile이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-]이되, p는 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, C 말단 아미노산은 C 말단 일차 아미드로서 아미드화된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, n은 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 바람직한 구현예에서, n은 18 또는 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서 n은 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 16 또는 18이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16 또는 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 모두 부재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (서열번호 3)
여기에서, X1은 Aib이고; X2는 Ser(OMe) 또는 Aib이고; X4는 Ile 또는 Glu이고;
X3은 Lys이되, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
Figure pct00008
여기에서, U는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W기와의 부착 지점이고;
W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, p는 3 또는 4이고, ]는 Y기와의 부착 지점이고;
Y는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z기와의 부착 지점이고;
Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH 또는 -C(O)-(CH2)n-CH3이되, n은 14 내지 20의 정수이고;
여기에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산기이거나, C 말단 일차 아미드로서 아미드화되되;
단, X2가 Aib인 경우, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]가 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, X2는 Aib이고 X4는 Ile이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는-C(O)-NH-(CH2)p-NH-]이고, 여기에서 p는 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는-C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, C 말단 아미노산은 C 말단 일차 아미드로서 아미드화된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, n은 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 바람직한 구현예에서, n은 18 또는 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서 n은 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 16 또는 18이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16 또는 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, X2는 Ser(OMe)이고 X4는 Ile이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-Ile-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (서열번호 4)
여기에서, X3은 Lys이되, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
Figure pct00009
여기에서, U는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W기와의 부착 지점이고;
W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-] 또는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, p는 3 또는 4이고, ]는 Y기와의 부착 지점이고;
Y는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z기와의 부착 지점이고;
Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH 또는 -C(O)-(CH2)n-CH3이되, n은 14 내지 20의 정수이고;
여기에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산기이거나, C 말단 일차 아미드로서 아미드화된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는-C(O)-NH-(CH2)p-NH-]이고, 여기에서 p는 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는-C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, C 말단 아미노산은 C 말단 일차 아미드로서 아미드화된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, n은 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 바람직한 구현예에서, n은 18 또는 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서 n은 20이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 16 또는 18이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16 또는 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
i) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
ii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile D-Ser-(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
iii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
iv) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg;
v) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ala Ala Tyr Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser X5;
vi) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser X5;
vii) Tyr D-Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser; 및
viii) Tyr Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln X3 Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser.
여기에서, X3 및 X5는 위에서 제시된 바와 동일한 의미를 가지고;
여기에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산기이거나, C 말단 일차 아미드로서 아미드화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
i) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 5);
ii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile D-Ser-(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 9);
iii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 10);
iv) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg (서열번호 11);
v) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH2 (서열번호 12);
vi) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH2 (서열번호 13);
vii) Tyr D-Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 6); 및
viii) Tyr Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 7).
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 1에 기술된 바와 같은 대표적인 화합물로부터 선택되는 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 모이어티 내 U, W, Y 및 Z기,
Figure pct00010
,
또는 모이어티 내 U', W', Y' 및 Z'기,
Figure pct00011
는 본 명세서에 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 아미노산의 단일 문자 코드로서 해석되거나 이들과 혼용되어서는 안 되고;
여기에서, -U-W-Y-Z 및/또는 -U'-W'-Y'-Z'기는 표 2에 기술된 바와 같은 모이어티 A, B, C, D 및 E의 대표적인 구조로부터 선택된다.
본 명세서에서, 본원에 기술된 바와 같은 Ser(OMe)는 아미노산 세린, 바람직하게는 그의 히드록실기가 메틸화된 다음과 같은 구조를 갖는 L 이성질체이다:
Figure pct00012
.
해당되는 경우, (D)Ser(OMe)는 Ser(OMe)의 D 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서, 본원에 기술된 바와 같은 Tyr-(OEt)는 d아미노산 티로신, 바람직하게는 히드록실기가 에틸화된 다음과 같은 구조를 갖는 L 이성질체이다(*는 인접 잔기에 대한 부착 지점을 나타냄):
Figure pct00013
해당되는 경우, (D)Tyr(OEt)는 Tyr(OEt)의 D 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서 언급된 폴리펩티드 서열은 IUPAC에 의해 승인된 아미노산들의 단일 글자 코드 또는 3문자 코드로 표현된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서는 서열 내의 아미노산의 L 이성질체 및 D 이성질체 둘 모두를 다루고자 한다. 그러나, 바람직한 구현예에서, 모든 아미노산은 달리 명시되지 않는 한 "L" 구성으로 존재한다.
본 발명에 따른 "약학적으로 허용 가능한 염"은 유기산 또는 무기산 중 하나로 형성된 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 염산, 히드로브롬산, 인산 등과 같은 무기산의 염, 및 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 벤조산, 구연산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산 등과 같은 유기산의 염일 수 있는 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은, 산의 하나 이상의 등가물, 예를 들어, 일수화염화물, 이수화염화물 염 등의 첨가로 형성된 염을 포함한다. 이러한 염은 당업자의 감독 하에 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다(Berge 등, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use; Stahl 및 Wermuth 편; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, Switzerland, 2002 참조).
표 1은 본 발명의 일부 대표적인 화합물을 제공한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
여기에서, 표 2는 모이어티 A, B, C 및 D의 구조를 제공한다.
Figure pct00016
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에서의 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고지혈증, X 증후군, 이상 지질 혈증, 인지 장애, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색증, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 염증성 장 증후군, 소화불량, 알코올 중독 및 위궤양을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 방법은, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에서의 2형 당뇨병의 치료 방법을 제공하며, 방법은, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에서의 비만의 치료 방법을 제공하며, 방법은, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에서의 고혈당증의 치료 방법을 제공하며, 방법은, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 " 유효량 또는 유효한 양 "은 대상체에게 1회 투여량 또는 다회 투여량 투여(들) 시, 주어진 질환 또는 상태의 임상적 증상 및 이러한 치료가 없을 때 예상되는 것 이상의 이의 합병증을 치유, 완화, 경감 또는 부분적으로 해결하는 데 충분한 폴리펩티드의 양을 지칭한다. 따라서, 이의 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. "치료적 유효량"은 대상체의 연령, 체중, 전반적인 상태, 치료 중인 병태, 치료 중인 병태의 중증도, 및 처방 의사의 판단에 따라 대상체마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 바람직하게는 비경구 경로(예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 또는 경피)에 의해 투여되는 약학적 조성물로서 제형화된다. 이러한 약학적 조성물 및 이를 제조하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, Remington: The Science and 50 Practice of Pharmacy (D. B. Troy, Editor, 제21판, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006 참조).
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에서의 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한, 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기에서 전술한 질환은, 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고지혈증, X 증후군, 이상 지질 혈증, 인지 장애, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색증, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 염증성 장 증후군, 소화불량, 알코올 중독 및 위궤양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제의 유효량과 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 조합하여 제공된다.
본 발명은 하나 이상의 구현예를 포함할 수 있다. 아래의 구현예는 본 발명을 예시하는 것이며, 예시된 특정 구현예로 청구범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 정의된 구현예는, 독립적으로, 또는 본원에서 정의된 임의의 정의, 임의의 다른 구현예와 함께 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 다양한 독립적으로 기술된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순서를 고려한다.
실시예:
기기 및 분석 방법: 본 발명의 화합물의 특성화 및 분석에 사용되는 기기는 HPLC(Waters e2695 Alliance; Detector Waters (2489 UV/가시광선))이다.
질량 기기: HPLC: Waters e2695 Alliance; 검출기: Acquity- QDa.
본 개시의 최종 화합물을 아래에 개략된 바와 같은 분취 HPLC 절차를 사용하여 정제하였다:
분취 HPLC: WATERS 2555 Quaternary 구배 모듈(최대 총 유량: 300 mL/분, 최대 압력: 3000 psi) 또는 Shimadzu LC-8A(최대 총 유량: 150 mL, 최대 압력: 30 Mpa), 컬럼: Phenyl, 10μ 유량: 75 mL/분
이동상:
Figure pct00017
본 개시의 화합물의 순도를 아래에 개략된 바와 같은 RP-HPLC 방법으로 분석하였다:
HPLC 방법 B1:
컬럼: YMC Pack-Phenyl(4.6 mm X 150 mm 3μ)
용리액: 이동상 A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산
유량: 1.5 mL/분
검출기: 210 nm에서 UV 검출
컬럼 온도: 50℃
실행 시간: 50분
구배:
Figure pct00018
HPLC 방법 B2:
컬럼: Xbridge Peptide BEH C18 (4.6 mm x 250 mm, 3.5μ)
용리액: 이동상 A: 완충액: 아세토니트릴(900:100)
이동상 B: 완충액: 아세토니트릴(300:700)
완충액: 물 중 오르토인산 이수소 칼륨, 오르토인산으로 pH 3.0 ± 0.1로 조정됨
유량: 1.0 mL/분
검출기: 210 nm에서 UV 검출
컬럼 온도: 65℃
샘플 트레이 온도: 5℃
실행 시간: 40분.
Figure pct00019
방법 B3:
컬럼: Xbridge Peptide BEH C18 (4.6 mm x 250 mm, 3.5μ)
용리액: 이동상 A: 완충액: 아세토니트릴(900:100)
이동상 B: 완충액: 아세토니트릴(300:700)
완충액: 물 중 오르토인산 이수소 칼륨, 오르토인산으로 pH 3.0 ± 0.1로 조정됨
유량: 1.0 mL/분
검출기: 210 nm에서 UV 검출
컬럼 온도: 65℃
샘플 트레이 온도: 5℃
실행 시간: 65분.
Figure pct00020
방법 B4:
컬럼: Xbridge Peptide BEH C18 (4.6 mm x 250 mm, 3.5μ)
용리액: 이동상 A: 완충액: 아세토니트릴(900:100)
이동상 B: 완충액: 아세토니트릴(300:700)
완충액: 물 중 오르토인산 이수소 칼륨, 오르토인산으로 pH 3.0 ± 0.1로 조정됨
유량: 0.8 mL/분
검출기: 210 nm에서 UV 검출
컬럼 온도: 65℃
샘플 트레이 온도: 5℃
실행 시간: 90분.
Figure pct00021
방법 B5:
컬럼: Xbridge Peptide BEH C18 (4.6 mm x 250 mm, 3.5μ)
용리액: 이동상 A: 완충액: 아세토니트릴(900:100)
이동상 B: 완충액: 아세토니트릴(300:700)
완충액: 물 중 오르토인산 이수소 칼륨, 오르토인산으로 pH 3.0 ± 0.1로 조정됨
유량: 1.0 mL/분
검출기: 210 nm에서 UV 검출
컬럼 온도: 65℃
샘플 트레이 온도: 10℃
실행 시간: 60분.
Figure pct00022
제조 방법:
실시예 1: 2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5-삼차-부톡시-4-[(18-삼차-부톡시-18-옥소-옥타데카노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]-2-메틸-프로파노일]아미노]에톡시]에톡시]아세트산(모이어티 A-디-삼차-부틸 에스테르)의 제조
Figure pct00023
모이어티 A-디-삼차-부틸 에스테르를 2-클로로트리틸 염화물 수지를 사용하는 고체상 합성을 사용하여 제조하였다. DIPEA의 존재 하에 2-클로로트리틸 염화물 수지에 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산을 부착하여 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 아미노기의 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 보호기를 제거한 후, DIPC 및 HOBt를 사용하여 THF:DMAc/THF 중의 Fmoc-Aib-OH와 커플링시켜 2-[2-[2-[(2-Fmoc-아미노-2-메틸-프로파노일)아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 기를 제거하고, HOBt 및 DIPC를 사용하여 유리 아미노기를 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링시켜 2-[2-[2-[[2-[[(4S)-4-Fmoc-아미노-5-삼차-부톡시-5-옥소-펜타노일]아미노]-2-메틸-프로파노일]아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 생성된 화합물의 Fmoc 기를 피페리딘을 사용하여 선택적 차단-해제시켰으며, 이어서 유리 아미노기를 옥타데칸이산 모노 삼차 부틸 에스테르와 커플링시켜 2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5-삼차-부톡시-4-[(18-삼차-부톡시-18-옥소-옥타데카노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]-2-메틸-프로파노일]- 아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 그런 다음, 트리플루오로에탄올:DCM(1:1)을 사용하여 2-Cl-Trt-수지로부터 중간체를 절단하여 표제 화합물(모이어티 A-디-삼차-부틸 에스테르)을 수득하였다. (LCMS= m/z: 786.39 (M+H+)).
실시예 2: 2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]-2-메틸-프로파노일]아미노]에톡시]에톡시]아세트산(모이어티 B-디-삼차-부틸 에스테르)의 제조
Figure pct00024
2-[2-[2-[[2-[[(4S)-4-Fmoc-아미노-5-삼차-부톡시-5-옥소-펜타노일]아미노]-2-메틸-프로파노일]아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, 피페리딘을 사용하여 이를 선택적 차단-해제시키고, 20-(삼차-부톡시)-20-옥소이코사노산과 커플링하여 2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]-2-메틸-프로파노일]아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 그런 다음, 트리플루오로에탄올:DCM(1:1)을 사용하여 2-Cl-Trt-수지로부터 중간체를 절단하여 표제 화합물(모이어티 B-디-삼차-부틸 에스테르)을 수득하였다. (LCMS= m/z: 814.10 (M+H+)).
실시예 3: 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-삼차-부톡시-4-[(18-삼차-부톡시-18-옥소-옥타데카노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세트산(모이어티 C-디-삼차-부틸 에스테르)의 제조
Figure pct00025
모이어티 C-디-삼차-부틸 에스테르를 2-클로로트리틸 염화물 수지를 사용하는 고체상 합성을 사용하여 제조하였다. DIPEA의 존재 하에 2-클로로트리틸 염화물 수지에 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산을 부착하여 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 아미노기의 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 보호기를 제거한 후, DIPC 및 HOBt를 사용하여 THF 중 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산과 커플링시켜 {(Fmoc-아미노-에톡시)-에톡시}-아세틸-{(-아미노-에톡시)-에톡시}-아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 기를 제거하고, HOBt 및 DIPC를 사용하여 유리 아미노기를 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링시켜 Fmoc-Glu({(아미노-에톡시)-에톡시}-아세틸-{(-아미노-에톡시)-에톡시}-아세트산-2-Cl-Trt-수지)-OtBu를 수득하였다. 생성된 화합물의 Fmoc 기를 피페리딘을 사용하여 선택적 차단-해제시켰으며, 이어서 유리 아미노기를 옥타데칸이산 모노 삼차 부틸 에스테르와 커플링시켜 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-삼차-부톡시-4-[(18-삼차-부톡시-18-옥소-옥타데카노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 이어서 중간체를 트리플루오로에탄올:DCM (1:1)을 사용하여 2-Cl-Trt-수지로부터 절단하여 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-삼차-부톡시-4-[(18-삼차-부톡시-18-옥소-옥타데카노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세트산 (모이어티 C-디-삼차-부틸 에스테르)(LCMS= m/z: 846.10 (M+H+))을 수득하였다.
실시예 4: 2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세트산(모이어티 D-디-삼차-부틸 에스테르)의 제조
Figure pct00026
모이어티 D-디-삼차-부틸 에스테르를 아래에 개략적으로 나타낸 바와 같이 2-클로로트리틸 염화물 수지를 사용하는 고체상 합성을 사용하여 제조하였다. DIPEA의 존재 하에 2-클로로트리틸 염화물 수지에 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산을 부착하여 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 아미노기의 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 보호기를 제거한 후, DIPC 및 HOBt를 사용하여 THF 중 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산과 커플링시켜 {(Fmoc-아미노-에톡시)-에톡시}-아세틸-{(-아미노-에톡시)-에톡시}-아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 기를 제거하고, HOBt 및 DIPC를 사용하여 유리 아미노기를 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링시켜 Fmoc-Glu({(아미노-에톡시)-에톡시}-아세틸-{(-아미노-에톡시)-에톡시}-아세트산-2-Cl-Trt-수지)-OtBu를 수득하였다. 생성된 화합물의 Fmoc 기를 피페리딘을 사용하여 선택적 차단-해제시켰으며, 이어서 유리 아미노기를 20-(삼차-부톡시)-20-옥소이코사노산과 커플링시켜
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세트산 -2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 이어서 중간체를 트리플루오로에탄올:DCM (1:1)을 사용하여 2-Cl-Trt-수지로부터 절단하여
2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세트산 (모이어티 D-디-삼차-부틸 에스테르)(LCMS = m/z: 874.15 (M+H+))을 수득하였다.
실시예 5: 2-[2-[2-[4-[[5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]부틸카르바모일아미노]에톡시]에톡시]아세트산 (모이어티 E-디-삼차-부틸 에스테르)의 제조
Figure pct00027
모이어티 E-디-삼차-부틸 에스테르를 2-클로로트리틸 염화물 수지를 사용하는 고체상 합성을 사용하여 제조하였다. N,N'-디-이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 2-클로로트리틸 염화물 수지에 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산을 부착하여 2-[2-(2-Fmoc-아미노에톡시)에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 아미노기의 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 보호기를 제거하였으며, 이어서 THF 중 p-니트로페닐클로로메이트 및 DIPEA를 사용하여 유리 아미노기를 활성화시킨 후, DIPEA의 존재 하에 THF:DMAc 중의 Fmoc-아미노 부틸아민 염화수소 염과 반응시켜, 2-[2-[2-(4-Fmoc-아미노부틸카르바모일아미노)에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 선택적 차단-해제에 의해 Fmoc 기를 제거하고, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt) 및 N,N'-디-이소프로필카르보디이미드(DIPC)를 사용하여 유리 아미노기를 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링시켜 2-[2-[2-[4-[[(4S)-4-Fmoc-아미노-5-삼차-부톡시-5-옥소-펜타노일]아미노]부틸카르바모일아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하고, 피페리딘을 사용하여 이를 선택적 차단-해제시키고, 20-(삼차-부톡시)-20-옥소이코사노산과 커플링시켜, 중간체 2-[2-[2-[4-[[5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]부틸카르바모일아미노]에톡시]에톡시]아세트산-2-Cl-Trt-수지를 수득하였다. 이어서, 중간체를 트리플루오로에탄올:DCM(1:1)을 사용하여 2-Cl-Trt-수지로부터 절단하여, 2-[2-[2-[4-[[5-삼차-부톡시-4-[(20-삼차-부톡시-20-옥소-이코사노일)아미노]-5-옥소-펜타노일]아미노]부틸카르바모일아미노]에톡시]에톡시]아세트산(LCMS = m/z: 843.14 (M+H+))을 수득하였다. (모이어티 E-디-삼차-부틸 에스테르).
실시예 6: 화합물 1의 제조
고체상 방법으로 모체 펩티드를 합성하였다. Fmoc-Rink 아미드 수지를 합성을 위한 시작 수지로 사용하였다. 　피페리딘을 사용하여 rink 아미드 수지의 Fmoc 보호 아미노기를 선택적으로 차단 해제한 다음, Fmoc-Ser(tBu)-OH를 Rink 아미드 수지와 커플링시켰다. DIPC-HOBt를 사용하여 커플링을 수행하여, Fmoc-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하고, 이로서 일 사이클을 완료하였다. 아세트산 무수물 및 DIPEA/피리딘을 사용하여 모든 아미노산 커플링에서 커플링 해제된 아미노기를 종결/캡핑시켰다. 피페리딘을 사용하여 Fmoc-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지의 Fmoc 보호 아미노기를 선택적으로 차단 해제한 다음, HOBt 및 DIPC를 사용하여 Fmoc-Pro-OH와 커플링시켜 Fmoc-Pro-Ser(tBu)-rink 아미드 수지를 수득하였다. 이로서 제2 사이클을 완료하였다. 아세트산 무수물 및 DIPEA/피리딘을 사용하여 모든 아미노산 커플링에서 커플링 해제된 아미노기를 종결시켰다.
전술한 3개의 단계, 즉, 수지에 부착된 아미노산의 Fmoc-보호기의 선택적 캡핑, 차단-해제 및 Fmoc-보호된 아미노기에 이어지는 다음 아미노산 잔기의 커플링을 나머지 36개 아미노산 잔기에 대해 반복하였으며, 최종 커플링을 Boc 보호된 아미노기(즉, Boc-Tyr (tBu)-OH)에 대해 수행하였다. 선택적 차단-해제, 즉, 아세트 무수화물 및 DIPEA/피리딘을 사용하는 커플링되지 않은 아미노기의 캡핑, 및 Fmoc 기의 탈보호를 피페리딘을 사용하여 수행하였으며, Fmoc 및/또는 Boc 보호된 다음의 아미노산과의 커플링은 HOBt/DIPC를 사용하여 수행하였다. Fmoc/Boc 보호된 아미노산의 측쇄는 직각으로 보호되었으며, 예를 들어, 세린, 티로신 또는 트레오닌의 히드록실기는 삼차-부틸(-tBu)기로 보호되었고, 라이신의 아미노기는 삼차-부틸옥시카르보닐(-Boc) 및 (4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸(IVDde)기로 각각 보호되었고, 아스파르트산 또는 글루탐산의 카르복실산기는 글루타민의 -tBu기로 보호되었고, 글루타민의 아미드기는 트리틸(-Trt)기로 보호되었다. 전술한 3개의 단계, 즉, 선택적 캡핑, 차단-해제 및 이에 이어지는 다음의 Fmoc 보호된 아미노기와의 커플링을 수행하였고, 또한, 최종적으로 Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하기 위해 Boc-Tyr(tBu)-OH를 사용하였다.
히드라진 수화물을 사용하는 펩티드 수지의 IVDde기의 탈보호에 이어서, DIPC-HOBt를 사용하여 모이어티 A-디-삼차 부틸 에스테르의 커플링을 수행하여 보호된 화합물 1 수지를 수득하였다.
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(NH- 모이어티 A 디-삼차-부틸 에스테르)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지. 에탄-1,2-디티올 및 트리-이소프로필실란과 함께 트리-플루오로아세트산을 사용하여 절단 및 탈보호한 후, 분취 HPLC를 통한 정제로 화합물 1을 수득하였다. 화합물 1의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다. 질량(LCMS): m/z = 1182.41 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4725.61; HPLC 순도: 97.77 % (방법 B2), RT = 19.9분.
실시예 7: 화합물 2의 합성
화합물 2는, 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르를 펩티드 수지와 커플링시키는 것 외에는 실시예 6에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 이에 이어서 절단, 탈보호, 및 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 2를 수득하였다. 화합물 2의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1189.36 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4753.41; HPLC 순도: 94.50% (방법 B2), RT = 22.1분
실시예 8: 화합물 3의 합성
고체상 방법으로 모체 펩티드를 합성하였다. Fmoc-Rink 아미드 수지를 합성을 위한 시작 수지로 사용하였다. 　피페리딘을 사용하여 rink 아미드 수지의 Fmoc 보호 아미노기를 선택적으로 차단 해제한 다음, Fmoc-Ser(tBu)-OH를 Rink 아미드 수지와 커플링시켰다. DIPC-HOBt를 사용하여 커플링을 수행하여, Fmoc-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하고, 이로서 일 사이클을 완료하였다. 아세트산 무수물 및 디이소프로필에틸 아민/피리딘을 사용하여 모든 아미노산 커플링에서 커플링 해제된 아미노기를 종결/캡핑시켰다. 피페리딘을 사용하여 Fmoc-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지의 Fmoc 보호 아미노기를 선택적으로 차단 해제한 다음, HOBt 및 DIPC를 사용하여 Fmoc-Pro-OH와 커플링시켜 Fmoc-Pro-Ser(tBu)-rink 아미드 수지를 수득하였다. 이로서 제2 사이클을 완료하였다. 아세트산 무수물 및 디이소프로필에틸 아민/피리딘을 사용하여 모든 아미노산 커플링에서 커플링 해제된 아미노기를 종결시켰다.
전술한 3개의 단계, 즉, 수지에 부착된 아미노산의 Fmoc-보호기의 선택적 캡핑, 차단-해제 및 Fmoc-보호된 아미노기에 이어지는 다음 아미노산 잔기의 커플링을 나머지 37개 아미노산 잔기에 대해 반복하였다. 선택적 차단-해제, 즉, 아세트 무수화물 및 디이소프로필에틸아민/피리딘을 사용하는 커플링되지 않은 아미노기의 캡핑, 및 Fmoc 기의 탈보호를 피페리딘을 사용하여 수행하였으며, Fmoc 보호된 다음의 아미노산과의 커플링은 HOBt/DIPC를 사용하여 수행하였다. Fmoc 보호된 아미노산의 측쇄는 직각으로 보호되었으며, 예를 들어, 세린의 히드록실기는 삼차-부틸(-tBu)기 및 O-메틸(OMe)기로 보호되었고, 티로신 또는 트레오닌의 히드록실기는 삼차-부틸(-tBu)기로 보호되었고, 라이신의 아미노기는 삼차-부틸옥시카르보닐(-Boc) 및 (4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸(IVDde)기로 각각 보호되었고, 아스파르트산 또는 글루탐산의 카르복실산기는 글루타민의 -tBu기로 보호되었고, 글루타민의 아미드기는 트리틸(-Trt)기로 보호되었다. 전술한 3개의 단계, 즉, 선택적 캡핑, 차단-해제 및 이에 이어지는 다음의 Fmoc 보호된 아미노기와의 커플링을 수행하여, Fmoc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
피페리딘을 사용하여 Fmoc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 차단-해제시킨 후, Boc 무수화물을 사용하는 펩티드 수지의 Boc 보호로 Boc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(otBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다. 히드라진 수화물을 사용하여 펩티드 수지의 IVDde 기를 탈보호시킨 후, 디이소프로필카르보디이미드, N-히드록시벤조트리아졸(DIPC-HOBt)을 커플링 시약으로서 사용하여 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르의 커플링을 수행하였고, 이의 존재 하에 화합물 3 수지를 수득하였다.
Boc-Tyr(tBu)-(D)Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(NH- 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지. 에탄-1,2-디티올 및 트리이소프로필실란과 함께 트리플루오로아세트산을 사용하여 절단 및 탈보호한 후, 분취 HPLC를 통한 정제로 화합물 3을 수득하였다. 화합물 3의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1193.70 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4770.77; HPLC 순도: 91.96% (방법 B2), RT = 29.0분
실시예 9: 화합물 4의 합성
화합물 4는 실시예 8에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 4의 경우, 위치 2에서 Fmoc-D-Ser(OMe)-OH 대신 Fmoc-Ser(OMe)-OH를 사용하여, Boc-Tyr(tBu)-Ser(OMe)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다. 그런 다음, 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 4를 수득하였다. 화합물 4의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1193.68 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4770.69; HPLC 순도: 95.52% (방법 B2), RT = 26.2분.
실시예 10: 화합물 5의 합성
화합물 5는 실시예 8에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 5의 경우, 위치 1에서 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신 Fmoc-(D)-Tyr(OEt)-OH를 사용하고, 제2 위치에서 Fmoc-D-Ser(OMe)-OH 대신 Fmoc-Aib-OH를 사용하여, Boc-(D)-Tyr(OEt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
그런 다음, 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 5를 수득하였다. 화합물 5의 HPLC 순도를 방법 B3으로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1196.34 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4781.33; HPLC 순도: 93.86% (방법 B3), RT = 38.8분.
실시예 11: 화합물 6의 합성
화합물 6은 실시예 8에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 6의 경우, 위치 13에서 Fmoc-Aib-OH 대신 Fmoc-(D)Ser (OMe)-OH를 사용하고, 제2 위치에서 Fmoc-D-Ser(OMe)-OH 대신 Fmoc-Aib-OH를 사용하여, Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-(D)Ser(OMe)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
그런 다음, 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 6을 수득하였다. 화합물 6의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량 (LCMS): m/z = 1191.03 (MH4 4-), 산출된 질량: 4768.15; HPLC 순도: 94.74% (방법 B2), RT = 27.1분.
실시예 12: 화합물 7의 합성
화합물 7은 실시예 8에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 7의 경우, 위치 13에서 Fmoc-Aib-OH 대신 Fmoc-Ser(OMe)-OH를 사용하고, 제2 위치에서 Fmoc-D-Ser(OMe)-OH 대신 Fmoc-Aib-OH를 사용하여, Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
그런 다음, 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 7을 수득하였다. 화합물 7의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1193.67 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4770.65; HPLC 순도: 95.4% (방법 B2), RT = 26.4분.
실시예 13: 화합물 8의 합성
화합물 8은 실시예 8에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 8의 경우, 제2 위치에서 Fmoc-D-Ser(OMe)-OH 대신 Fmoc-Aib-OH를 사용하여, Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
그런 다음, 모이어티 E-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 8을 수득하였다. 화합물 8의 HPLC 순도를 방법 B4로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1196.55 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4782.168; HPLC 순도: 97.37% (방법 B4), RT = 25.6분.
실시예 14: 화합물 9의 합성
화합물 9는 실시예 8에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 9의 경우, 위치 13에서 Fmoc-Aib-OH 대신 Fmoc-Ser(OMe)-OH를 사용하고, 제2 위치에서 Fmoc-D-Ser(OMe)-OH 대신 Fmoc-Aib-OH를 사용하여, Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
그런 다음, 모이어티 C-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 9를 수득하였다. 화합물 9의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1201.7 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4802.8; HPLC 순도: 97.30% (방법 B2), RT = 15.3분.
실시예 15: 화합물 10의 합성
화합물 10은 실시예 8에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 10의 경우, 위치 13에서 Fmoc-Aib-OH 대신 Fmoc-Ser(OMe)-OH를 사용하고, 제2 위치에서 Fmoc-D-Ser(OMe)-OH 대신 Fmoc-Aib-OH를 사용하여, Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)- Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
그런 다음, 모이어티 D-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 10을 수득하였다. 화합물 10의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1610.78 (MH3 3+), 산출된 질량 = 4829.316; HPLC 순도: 93.41% (방법 B2), RT = 20.3분.
실시예 16: 화합물 11의 합성
고체상 방법으로 모체 펩티드를 합성하였다. 합성에 사용된 시작 수지는 Wang 수지였다. 　Fmoc 보호된 Arg(pbf)를 Wang 수지와 커플링하기 위해 사용하였다. 커플링은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 커플링 시약으로서 디이소프로필카르보디이미드, N-히드록시벤조트리아졸(DIC-HOBt)을 사용하여 수행하였으며, Fmoc-Arg(pbf)-Wang 수지를 수득하였다. 피페리딘을 사용한 Fmoc-Arg(pbf)-Wang 수지의 아미노기의 선택적 차단-해제 후에, HOBt/DIPC를 사용하여 Fmoc-Ser(tBu)-OH와 커플링하여 Fmoc-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang 수지를 수득하였다. 이로서 일 사이클을 완료하였다. 아세트산 무수물 및 디이소프로필에틸 아민/피리딘을 사용하여 모든 아미노산 커플링에서 커플링 해제된 아미노기를 종결시켰다.
전술한 3개의 단계, 즉, 수지에 부착된 아미노산의 Fmoc-보호의 기의 선택적 차단-해제, Fmoc-보호된 아미노기에 이어지는 다음 아미노산 잔기의 커플링, 및 캡핑을 나머지 38개 아미노산 잔기에 대해 반복하였다. Fmoc 보호된 아미노산의 측쇄는 직각으로 보호되었으며, 예를 들어, 세린, 티로신 또는 트레오닌의 히드록실기는 삼차-부틸(-tBu)기로 보호되었고, 라이신의 아미노기는 삼차-부틸옥시카르보닐(-Boc) 및 (4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸(IVDde)기로 각각 보호되었고, 아스파르트산 또는 글루탐산의 카르복실산기는 글루타민의 -tBu기로 보호되었고, 글루타민의 아미드기는 트리틸(-Trt)기로 보호되었고, 아르기닌의 측쇄는 pbg기로 보호되었다. 전술한 3개의 단계, 즉, 선택적 캡핑, 차단-해제 및 이에 이어지는 다음의 Fmoc 보호된 아미노기와의 커플링을 수행하여, Fmoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang 수지를 수득하였다.
피페리딘을 사용하여 Fmoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang 수지를 차단-해제시킨 후, Boc 무수화물을 사용하는 펩티드 수지의 Boc 보호로 Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(IVDde)-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Wang 수지를 수득하였다. 히드라진 수화물을 사용하여 펩티드 수지의 IVDde 기를 탈보호시킨 후, 이를 디이소프로필카르보디이미드, N-히드록시벤조트리아졸(DIPC-HOBt)을 커플링 시약으로서 사용하여 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시켜, 중간체인 보호된 화합물 11 수지를 수득하였다. 에탄-1,2-디티올 및 트리이소프로필실란과 함께 트리플루오로아세트산을 사용하여 수지로부터 절단 및 탈보호한 후, 분취 HPLC를 통한 정제로 화합물 11을 수득하였다.
화합물 11의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1228.8 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4911.17; HPLC 순도: 98.22% (방법 B2), RT = 23,3분.
실시예 17: 화합물 12의 합성
화합물 12는, 모이어티 C-디-삼차 부틸 에스테르를 펩티드 수지와 커플링시키는 것 외에는 실시예 16에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 이에 이어서 절단, 탈보호, 및 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 12를 수득하였다. 화합물 12의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1236.56 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4942.21; HPLC 순도: 97.2% (방법 B2), RT = 11.703분.
실시예 18: 화합물 13의 합성
화합물 13은, 모이어티 A-디-삼차 부틸 에스테르를 펩티드 수지와 커플링시키는 것 외에는 실시예 12에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 이에 이어서 절단, 탈보호, 및 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 13을 수득하였다. 화합물 13의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1579.52 (MH3 3+), 산출된 질량 = 4741.548; HPLC 순도: 96.5% (방법 B2), RT = 14.76분.
실시예 19: 화합물 14의 합성
고체상 방법으로 모체 펩티드를 합성하였다. Fmoc-Rink 아미드 수지를 합성을 위한 시작 수지로 사용하였다. 　피페리딘을 사용하여 rink 아미드 수지의 Fmoc 보호 아미노기를 선택적으로 차단 해제한 다음, Fmoc-Lys(IVDde)-OH를 Rink 아미드 수지와 커플링시켰다. DIPC-HOBt를 사용하여 커플링을 수행하여, Fmoc- Lys(IVDde)-Rink 아미드 수지를 수득하고, 이로서 일 사이클을 완료하였다. 아세트산 무수물 및 디이소프로필에틸 아민/피리딘을 사용하여 모든 아미노산 커플링의 단부에서 커플링 해제된 아미노기를 종결/캡핑시켰다. 피페리딘을 사용하여 Fmoc- Lys(IVDde)-Rink 아미드 수지의 아미노산의 Fmoc를 선택적으로 차단 해제한 다음, HOBt 및 DIPC를 사용하여 제2 아미노산, 즉 Fmoc-Ser(tBu)-OH와 커플링시켜, Fmoc-Ser(tBu)- Lys(IVDde)-rink 아미드 수지를 수득하였다. 이로서 제2 사이클을 완료하였다. 전술한 바와 같이, 아세트산 무수물 및 디이소프로필에틸 아민/피리딘을 사용하여, 아미노산 커플링 후 커플링 해제된 아미노기를 종결시켰다.
전술한 3개의 단계, 즉, 수지에 부착된 아미노산의 Fmoc-보호의 차단-해제, Fmoc-보호된 아미노기에 이어지는 다음 아미노산 잔기의 커플링, 및 선택적 캡핑을 나머지 38개 아미노산 잔기에 대해 반복하였다. 사용된 Fmoc 보호된 아미노산의 측쇄는 직각으로 보호되었으며, 예를 들어, 세린, 티로신 또는 트레오닌의 히드록실기는 삼차-부틸(-tBu)기로 보호되었고, 라이신의 아미노기는 삼차-부틸옥시카르보닐(-Boc) 및 (4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸(IVDde)기로 각각 보호되었고, 아스파르트산 또는 글루탐산의 카르복실산기는 글루타민의 -tBu기로 보호되었고, 글루타민 및 아스파라긴의 아미드기는 트리틸(-Trt)기로 보호되었다. 전술한 3개의 단계, 즉, 선택적 캡핑, 차단-해제 및 이에 이어지는 다음의 Fmoc 보호된 아미노기와의 커플링을 수행하여, Fmoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
피페리딘을 사용하여 Fmoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink 아미드 수지를 차단-해제시킨 후, Boc 무수화물을 사용하는 펩티드 수지의 Boc 보호로 Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink 아미드 수지를 수득하였다. 히드라진 수화물을 사용하여 펩티드 수지의 IVDde 기를 탈보호시킨 후, 디이소프로필카르보디이미드, N-히드록시벤조트리아졸(DIPC-HOBt)을 커플링 시약으로서 사용하여 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르의 커플링을 수행하였고, 이의 존재 하에 화합물 14 수지를 수득하였다.
에탄-1,2-디티올 및 트리이소프로필실란과 함께 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(NH 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르)-Rink 수지를 절단 및 탈보호한 후, 분취 HPLC를 통한 정제로 화합물 14를 수득하였다. 화합물 14의 HPLC 순도를 방법 B5로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 993.06 (MH5 5+), 산출된 질량 = 4960.26; HPLC 순도: 95.8% (방법 B5), RT = 28.308분.
실시예 20: 화합물 15의 합성
화합물 15는 실시예 19에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 여기에서, 화합물 15의 경우, 위치 13에서 Fmoc-Tyr(tBu) 대신 Fmoc-Ser(OMe)-OH를 사용하여, Fmoc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Ser(OMe)-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Ala-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Asn(Trt)-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(IVDde)-Rink 아미드 수지를 수득하였다.
그런 다음, 모이어티 B-디-삼차 부틸 에스테르와 커플링시킨 다음, 절단하고 탈보호하고 HPLC를 사용하여 분취 정제하여 화합물 15를 수득하였다. 화합물 15의 HPLC 순도를 방법 B4로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 980.77 (MH5 5+), 산출된 질량 = 4898.8; HPLC 순도: 94% (방법 B4), RT = 41.5분.
실시예 21: 화합물 16의 합성
화합물 16은, 모이어티 D-디-삼차 부틸 에스테르를 펩티드 수지와 커플링시키는 것 외에는 실시예 16에 제공된 유사 방법에 따라 고체상 방법에 의해 제조되었으며, 이에 이어서 절단, 탈보호, 및 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 16을 수득하였다. 화합물 16의 HPLC 순도를 방법 B2로 평가하였다.
질량(LCMS): m/z = 1243.60 (MH4 4+), 산출된 질량 = 4970.37; HPLC 순도: 97.5% (방법 B2), RT = 19.183분.
생물학적 연구:
실시예 22: 만성 치료 후 db/db 2형 당뇨병 마우스에서의 HbA1c의 감소
마우스에 대해, %HbA1c, 인슐린, 중성지방 수준, 음식 섭취량 및 체중에 미치는 화합물 2의 효과를 연구하였다. 2형 당뇨병 마우스(db/db) 모델에서 이 연구를 수행하였다. 동물을 6개의 치료군(군 당 n = 8) - 당뇨병 대조군, 화합물 2(4.5 nM/kg, 9 nM/kg 및 18 nM/kg), 및 티르제파티드(90 nM/kg 및 180nM/kg) 치료군으로 나누었다. 모든 치료제를 3일마다 10회 용량(q3d*10)으로 피하 주사하였다. %HbA1c, 인슐린, 중성지방 수준을 0일차, 14일차 및 28일차에 측정하였다. 0일차부터 28일차의 누적 음식 섭취량 및 0일차 대비 체중 변화%를 28일차에 측정하였다. 표 3은 그 결과를 제공한다.
Figure pct00028
%HbA1c, 인슐린 및 중성지방 데이터의 경우: 2-방향 ANOVA 후 Bonferroni 사후 테스트,
여기에서, * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001, 당뇨병 대조군 대비; # = p < 0.05, ## = p < 0.01, ### = p < 0.001, 90 nM/kg의 티르제파티드 대비.
체중 변화 및 누적 음식 섭취량의 경우: 1-방향 ANOVA 후 Bonferroni 사후테스트, 여기에서, * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001, 당뇨병 대조군 대비.
본 결과로부터 명백한 바와 같이, 4.5, 9 및 18 nM/kg의 투여량의 화합물 2는, 14일차 및 28일차에 당뇨병 대조군과 비교했을 때, 둘 모두에서 통계적으로 유의한 HbA1c의 변화를 나타냈다. 화합물 2에 대한 HbA1c의 감소는 90 nM/kg 투여량의 티르제파티드에 의해 나타난 변화를 초과하였다. 화합물 2에 대한 인슐린 수준에 대해 유사한 효과가 관찰되었으며, 9 nM/kg의 투여량에서 이는 14일차에 당뇨병 대조군과 비교했을 때, 통계적으로 유의한 인슐린 수준의 증가를 나타냈다. 인슐린 수준의 증가는 28일차에도 유지되었다. 비교하면, 10배 더 큰 투여량(90 nM/kg)의 티르제파티드가 인슐린 수준에 대해 동등한 효과를 나타냈다. 또한, 18 nM/kg의 투여량의 화합물 2에 의해 나타난 인슐린 수준에 대한 효과는 180 nM/kg의 투여량의 티르제파티드에 의해 나타난 효과와 동등한 것으로 밝혀졌다. 18 nM의 화합물 2의 인슐린 수준은 14일차 및 28일차 둘 모두에서 유사한 수준으로 유지되었지만, 티르제파티드 치료의 경우, 28일차의 인슐린 수준은 14일차의 수준에 비해 약간 더 낮은 경향이 있는 것으로 관찰되었다. 4.5, 9 및 18 nM/kg의 투여량의 화합물 2는 28일차에 당뇨병 대조군과 비교했을 때, 통계적으로 유의한 체중 감소를 나타냈다. 놀랍게도, 체중 감소에 대한 화합물 2의 효과는 180 nM/kg의 투여량(20배 더 큰 투여량)의 티르제파티드에 의해 나타난 효과보다 우월하였다. 연구된 투여량(4.5, 9 및 18 nm/kg)의 화합물 2는 또한 연구 과정 동안 당뇨병 대조군과 비교했을 때 통계적으로 유의한 누적 음식 섭취량의 감소를 나타냈다. 놀랍게도, 화합물 2가 음식 섭취에 미치는 효과는 화합물 2의 투여량의 10배 투여량의 티르제파티드가 나타낸 효과와 동등하였다. 유사하게, 4.5, 9 및 18 nM/kg의 투여량의 화합물 2는 당뇨병 대조군과 비교했을 때, 통계적으로 유의한 중성지방의 감소를 나타냈다. 이러한 효과는 28일차에 약간의 개선으로 유지되었다. 중성지방 수준의 감소에 대한 화합물 2의 효능은 놀랍게도 화합물 2의 투여량의 약 20배의 티르제파티드가 나타낸 효능과 유사한 것으로 밝혀졌다. HbA1c 및 중성지방 수준의 감소에 대한 화합물 2의 효과를 살펴보면, 놀랍게도 그 효과는 14일차와 비교하여 28일차에 개선되는 것으로 관찰되었다. 예를 들어, 9 nM/kg 및 18 nM/kg 투여량에서의 29일차 HbA1c의 감소는 14일차 감소 대비 40%를 초과하였다. 비교하자면, 180 nM/kg 투여량의 티르제파티드는 14일차에서 28일차까지 HbA1c 감소에서 미미한 개선을 나타냈다.
실시예 23: cAMP 검정
cAMP 검정을 사용하여 시험관 내 효능 결정은 수행하였다. 리간드 결합 후 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 활성화는 세포 반응을 초래하는 일련의 제2 메신저 캐스케이드를 개시한다. GLP-1R 및 GIP-R에 의한 신호 전달은 아데닐레이트 시클라아제의 활성화 및 cAMP 생산과 연관된다. cAMP HunterTM eXpress GPCR Assay(Eurofins DiscoveRx)를 사용하여 세포 cAMP 생산을 결정하였다.
세포 cAMP 검정에서, 화합물 2는 GLP-1R 발현 세포에 대해 4.1 nM의 절반 최대 유효 농도를 가졌고, 티르제파타이드의 경우 약 6.86 nM이었으며, 티르제파타이드/화합물 2의 비율은 1.68이었다. 또한, GIPR-발현 세포에 대해 화합물 2의 절반 최대 유효 농도는 2.3 nM였고, 티르제파타이드의 경우 1.89 nM이었으며, 티르제파타이드/화합물 2의 비율은 0.81이었다.
이들 결과는 대표적인 화합물 2가 GLP-1 및 GIP 수용체 둘 모두의 강력한 억제제임을 입증한다.
실시예 24: 혈당 감소 및 체중 및 음식 섭취에 미치는 영향
본 발명의 화합물이 혈당에 미치는 효과를 마우스에서 연구하였다. 2형 당뇨병 마우스(db/db) 모델에서 이 연구를 수행하였다. 동물을 8개의 치료군(군 당 n = 6) - 당뇨병 대조군, 화합물 2 내지 화합물 7(3 nM/kg), 및 티르제파티드(10 nM/kg) 치료군으로 나누었다. 별도의 연구(치료군 n = 5)에서 화합물 1(6 nM/kg) 및 화합물 2(6 nM/kg)를 티르제파티드(59 nM/kg)와 비교하였다. 모든 동물로부터 베이스라인 혈당을 측정하였다. 모든 동물에게 각각의 시험 물질을 피하 투여하였다. 치료 후 4시간차, 12시간차, 24시간차, 48시간차, 72시간차 및 96시간차에 혈당을 측정하였다. 델타 혈당(mM)을 산출하였다. 표 4는 그 결과를 제공한다. 유사하게, 치료 후 96시간차에 체중 변화 및 누적 음식 섭취량을 측정하였다. 아래의 표 5는 그 결과를 제공한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
화합물 2 및 화합물 7이 혈당에 미치는 효과를 각각 10 nM/kg 및 30 nM/kg의 투여량으로 마우스에서 추가로 연구하였으며, 여기에서 치료 후 4시간차, 8시간차, 12시간차, 24시간차, 48시간차 및 72시간차에 혈당을 측정하였고, 이를 티르제파티드(90 nM/kg)와 비교하였다. 아래의 표 6은 그 결과를 제공한다. 유사하게, 치료 후 72시간차에 체중 변화 및 누적 음식 섭취량을 측정하였다. 아래의 표 7은 그 결과를 제공한다.
Figure pct00031
Figure pct00032
본 결과는 본 발명의 화합물이 T2D에서 혈당 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 입증한다. 본 결과는 또한 본 발명의 화합물이 장기간 동안 효과적임을 입증한다. 화합물 2가 혈당 감소에 미치는 효과가 화합물 2의 투여량보다 약 9배 더 높은 투여량의 티르제파티드에 의해 나타난 효과와 유사하다는 것을 놀라운 것이다. 또한, 그 효능이 72시간 동안 유지되는 것은 놀라운 것이다. 유사하게, 본 화합물은 통계적으로 유의한 음식 섭취량 및 체중의 감소를 나타냈다.
별도의 연구에서, 화합물 2, 8, 9 및 10이 혈당, 음식 섭취량 및 체중에 미치는 효과를 마우스에서 연구하였다. 2형 당뇨병 마우스(db/db) 모델에서 이 연구를 수행하였다. 동물을 5개의 치료군(n = 6) - 당뇨병 대조군, 화합물 2(10 nM/kg), 화합물 8(10 nM/kg), 화합물 9(10 nM/kg), 및 화합물 10(10 nM/kg) 치료군으로 나누었다. 모든 동물로부터 베이스라인 혈당을 측정하였다. 모든 동물에게 시험 물질을 피하 투여하였다. 치료 후 4시간차, 12시간차, 24시간차, 48시간차, 72시간차 및 96시간차에 혈당을 측정하였다. 델타 혈당(mM)을 산출하였다. 표 8은 그 결과를 제공한다. 치료 후 96시간차에 체중 변화 및 누적 음식 섭취량을 측정하였다. 표 9는 그 결과를 제공한다. 마찬가지로, 화합물 11 내지 15가 혈당, 음식 섭취량 및 체중에 미치는 효과를 화합물 13을 제외한 별도의 연구에서 연구하였다. 그 결과는 표 8(혈당에 대한 효과) 및 표 9(체중 및 음식 섭취량에 대한 효과)에 제공된다.
Figure pct00033
Figure pct00034
화합물 2, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11 및 화합물 14는, 통계적으로 유의한 치료 후 혈당 감소를 나타냈다. 또한, 당뇨병 대조군과 비교하여, 통계적으로 유의한 음식 섭취량 및 체중의 감소가 관찰되었다.
위에 제시된 결과는 본 발명의 화합물이 GLP-1 및 GIP 수용체의 강력한 억제제이며, 2형 당뇨병, 비만을 동반한 당뇨병, 비만 및 고지혈증의 치료에 효과적일 수 있음을 입증한다.
SEQUENCE LISTING <110> Sun Pharmaceutical Industries Limited <120> LONG ACTING GLP-1/GIP DUAL AGONISTS <130> GLP-GIP <150> IN 202021026360 <151> 2020-06-22 <150> IN 202121002838 <151> 2021-01-20 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <223> The acid group of the C terminal amino acid is a free carboxylic acid or is amidated as C-terminal primary amide <220> <221> MISC_FEATURE <223> at least one of X3 and X5 is Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid), Ser(OMe) or D-Ser(OMe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Tyr, Ser(OMe), D-Ser(OMe) or Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Gln or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Gln or Lys; wherein, when X3 is Lys, the side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = Gln or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = Leu, Ile or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa = absent, Arg or Lys; wherein, when X5 is Lys, the side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (42)..(42) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (43)..(43) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (44)..(44) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (45)..(45) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (46)..(46) <223> Xaa = absent or Lys <400> 1 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Xaa Lys 1 5 10 15 Ile Ala Xaa Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 <210> 2 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <223> The acid group of the C terminal amino acid is a free carboxylic acid or is amidated as C-terminal primary amide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Ser(OMe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Lys, wherein the side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = Ile or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa = absent or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (42)..(42) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (43)..(43) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (44)..(44) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (45)..(45) <223> Xaa = absent or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (46)..(46) <223> Xaa = absent or Lys <400> 2 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Xaa Ala Phe Val Gln Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 <210> 3 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <223> The acid group of the C terminal amino acid is is a free carboxylic acid or is amidated as C-terminal primary amide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Ser(OMe) or Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Lys, wherein the side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = Ile or Glu <400> 3 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Xaa Ala Phe Val Gln Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 4 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> the acid group of the C terminal amino acid is a free carboxylic acid or is amidated as C-terminal primary amide <400> 4 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 5 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 5 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 6 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Ser(OMe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 6 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 7 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Ser (OMe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 7 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 8 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Tyr (OEt) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 8 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = D-Ser (OMe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 9 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 10 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Ser(OMe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 10 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 11 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <400> 11 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg 35 40 <210> 12 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Lys at position 40 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 12 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 1 5 10 15 Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 13 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib (2-Aminoisobutyric acid) <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa = Ser (OMe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Side chain amino (Epsilon amino) group of Lys is substituted <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Lys at position 40 is amidated as a C-terminal primary amide <400> 13 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Glu Lys 1 5 10 15 Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40

Claims (47)

  1. 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 하기 아미노산 서열을 포함하며:
    Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-Xaa15-K-I-A-Xaa19-X3-Xaa21-F-V-Xaa24-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 1)
    여기에서,
    X1은 Aib, Ser(OMe) 또는 (D)Ser(OMe)이고;
    X2는 Tyr, Ser(OMe), (D)Ser(OMe) 또는 Aib이고;
    X3은 Gln 또는 Lys이되; X3가 Lys인 경우, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
    Figure pct00035

    여기에서, U는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W기와의 부착 지점이고;
    W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, p는 3 또는 4이고, ]는 Y기와의 부착 지점이고;
    Y는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z기와의 부착 지점이고;
    Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH 또는 -C(O)-(CH2)n-CH3이되, n은 14 내지 20의 정수이고;
    단, X3이 Lys이고 X2가 Aib인 경우, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]가 아니고;
    X4는 Leu, Ile 또는 Glu이고;
    X5은 부재하거나 Arg 또는 Lys이되; X5가 Lys인 경우, Lys의 측쇄 아미노(ε 아미노)기는 다음의 모이어티로 아실화되고:
    Figure pct00036

    여기에서, U'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}이되, }는 W'기와의 부착 지점이고;
    W'는 -C(O)-NH-(CH2)q-NH-], -C(O)-C(CH3)2-NH-] 및 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, q는 3 또는 4이고, ]는 Y'기와의 부착 지점이고;
    Y'는 -C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--이고, --는 Z'기와의 부착 지점이고;
    Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH 또는 -C(O)-(CH2)m-CH3이되, m은 14 내지 20의 정수이고;
    X6은 부재하거나 Lys이고;
    X7은 부재하거나 Lys이고;
    X8은 부재하거나 Lys이고;
    X9은 부재하거나 Lys이고;
    X10은 부재하거나 Lys이고;
    X11은 부재하거나 Lys이고;
    Xaa15는 Asp 또는 Glu이고;
    Xaa19는 Gln 또는 Ala이고;
    Xaa21은 Ala 또는 Glu이고;
    Xaa24는 Gln 또는 Asn이고;
    여기에서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복시산기이거나, C 말단 일차 아미드로서 아미드화되되;
    단, X3 및 X5 중 적어도 하나는 Lys인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, X1은 Aib인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, X2는 Aib인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, X1 및 X2 둘 모두는 Aib인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, X1은 Aib이고 X2는 Ser(OMe) 또는 (D)Ser(OMe)인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, X1은 Ser(OMe) 또는 (D)Ser(OMe)이고 X2는 Aib인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 Ile인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X5는 Arg인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, X1은 Aib이고 X2는 Tyr인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 아미노산 서열:
    Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Ser(OMe)-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 2)을 포함하는, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, X4는 Ile인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 아미노산 서열:
    Y-X1-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X2-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-X4-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (서열번호 3)을 포함하며,
    여기에서, X1은 Aib이고; X2는 Ser(OMe) 또는 Aib이고; X4는 Ile 또는 Glu인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, X2는 Aib이고 X4는 Ile인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 다음의 아미노산 서열:
    Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-K-I-A-Q-X3-A-F-V-Q-W-L-Ile-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S (서열번호 4)을 포함하며;
    여기에서, X3은 Lys이고 모이어티 {-U-W-Y-Z로 아세틸화되고, W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-] 또는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]로 이루어진 군으로부터 선택되되, ]는 Y기와의 부착 지점이고 p는 3 또는 4인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, 다음의 아미노산 서열,
    i) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 5);
    ii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile D-Ser-(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 9);
    iii) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 10);
    iv) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg (서열번호 11);
    v) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH2 (서열번호 12);
    vi) Tyr Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ser(OMe) Leu Glu Lys Ile Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys-NH2 (서열번호 13);
    vii) Tyr D-Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 6); 및
    viii) Tyr Ser(OMe) Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Aib Leu Asp Lys Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 (서열번호 7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 모두 부재하는, 폴리펩티드.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-NH-(CH2)p-NH-]이고, p는 3 또는 4인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항, 제2항, 제5항, 제7항 내지 제11항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16 또는 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 16인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z는 -C(O)-(CH2)n-COOH이고, n은 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-NH-(CH2)q-NH-]이고 q는 3 또는 4인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 16 또는 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-NH-(CH2)4-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-C(CH3)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 16인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W'는 -C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]이고, Z'는 -C(O)-(CH2)m-COOH이고, m은 18인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, -U-W-Y-Z 및/또는 -U'-W'-Y'-Z'는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00037
    .
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, C 말단 아미노산은 C 말단 일차 아미드로서 아미드화되는, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, C 말단 아미노산의 산기는 유리 카르복실산인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00038

    Figure pct00039

    Figure pct00040
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기에서, 모이어티 A는
    Figure pct00041
    이고,
    모이어티 B는
    Figure pct00042
    이고,
    모이어티 C는
    Figure pct00043
    이고,
    모이어티 D는
    Figure pct00044
    이고,
    모이어티 E는
    Figure pct00045
    인, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 담체, 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  40. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항에 따른 약학적 조성물.
  41. 환자의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항에 따른 약학적 조성물.
  42. 제41항에 따른 용도에 사용하기 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물로서, 상기 질환은 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고지혈증, X 증후군, 이상 지질 혈증, 인지 장애, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색증, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 염증성 장 증후군, 소화불량, 알코올 중독 및 위궤양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물.
  43. 제40항 내지 제42항에 따른 용도에 사용하기 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물로서, 상기 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제의 유효량과 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 제공되는, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적 조성물.
  44. 환자에서의 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고지혈증, X 증후군, 이상 지질 혈증, 인지 장애, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색증, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 염증성 장 증후군, 소화불량, 알코올 중독 및 위궤양을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 환자에서의 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고지혈증, X 증후군, 이상 지질 혈증, 인지 장애, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색증, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 염증성 장 증후군, 소화불량, 알코올 중독 및 위궤양을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 제39항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제의 유효량과 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, X 증후군, 이상 지질 혈증, 인지 장애, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색증, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 염증성 장 증후군, 소화불량, 알코올 중독 및 위궤양을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에 사용되기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항에 따른 조성물.
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