JP7250814B2 - 新規glp-1類似体 - Google Patents
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Description
本出願は、出願番号IN2018/21013109(2018年4月5日出願)、IN2018/21040468(2018年10月26日出願)、およびIN2018/21040474(2018年10月26日出願)を有する3つのインド仮出願の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第7,893,017(B2)号(US‘017特許)は、GLP-1類似体が、GLP-1(7-37)に対して位置7および8で少なくとも1つのアミノ酸残基を修飾することによってDPP-IVに対して安定であり、該アシル化が、該GLP-1類似体のC末端アミノ酸残基に直接付着している二酸である、アシル化GLP-1類似体を開示している。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がSer、Ser(OMe)、D-Ser、D-Ser(OMe)、Ala、またはAibであり、
X3が存在しないか、またはGlnであり、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeu、D-Leu、D-Ile、またはIleであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが存在しないか、または-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが存在しないか、または-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]、-C(O)-NH-(CH2)3-4-NH-]、-C(O)-C(CH3)2-NH-]、および
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHまたは-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが14~20の整数である、ポリペプチドを提供する。
Aib:2-アミノイソ酪酸
ADO:8-アミノ-3,6-ジオキソ-オクタン酸
OGTT:経口グルコース負荷試験
DIPEA:N,N’-ジ-イソプロピルエチルアミン
HOBt:1-ヒドロキシベンズトリアゾール
DIPC:N,N’-ジ-イソプロピルカルボジイミド
HOSu:N-ヒドロキシスクシンイミド
IBCF:イソブチルクロロホルメート
NMM:N-メチルモルホリン
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAc:ジメチルアセトアミド
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34(配列番号4)
式中、X2がSer、Ser(OMe)、D-Ser、D-Ser(OMe)、Ala、またはAibであり、
X3が存在しないか、またはGlnであり、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeu、D-Leu、D-Ile、またはIleであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基がアシル化されている、ポリペプチドを提供する。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がSer、Ser(OMe)、D-Ser、D-Ser(OMe)、Ala、またはAibであり、
X3が存在しないか、またはGlnであり、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeu、D-Leu、D-Ile、またはIleであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが存在しないか、または-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが存在しないか、または-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]、-C(O)-NH-(CH2)3-4-NH-]、-C(O)-C(CH3)2-NH-]、および
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHまたは-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが14~20の整数である、ポリペプチドを提供する。
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Uが存在せず、
Wが存在せず、
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zは-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nは整数14である。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がAibであり、
X3が存在せず、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeuであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]であり、式中、]が基Yの付着点であり、
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、ポリペプチドを提供する。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がAibであり、
X3が存在せず、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeuであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが-C(O)-(CH3)2-NH-]であり、式中、]が基Yとの付着点であり、
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、ポリペプチドを提供する。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がAibであり、
X3が存在せず、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeuであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが-C(O)-NH-(CH2)3-4-NH-]であり、式中、]が基Yとの付着点であり、
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、ポリペプチドを提供する。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がAibであり、
X3が存在せず、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeuであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが-C(O)-NH-(CH2)4-NH-]であり、式中、]が基Yの付着点であり、
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHまたは-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが14~20の整数である、ポリペプチドを提供する。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がAibであり、
X3が存在せず、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeuであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、ポリペプチドを提供する。
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がSer、Ser(OMe)、D-Ser、D-Ser(OMe)であり、
X3が存在せず、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeuであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-、-C(O)-NH-(CH2)3-4-NH-]、-C(O)-C(CH3)2-NH-]から選択され、式中、]が基Yとの付着点であり、
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、式中、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHまたは-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが14~20の整数である、ポリペプチドを提供する。
本開示のポリペプチド化合物は、本明細書で以下に記載する方法によって調製することができる。プロセスには、親線形ペプチドの調製、およびそれに続く脂肪酸鎖の親ペプチドへの付着を含む、2つの工程が関与する。
分取HPLC:WATERS 2555 Quaternary Gradient Module(最大合計流量:300mL/分、最大圧力:3000psi)
Shimadzu LC-8A(最大合計流量:150mL、最大圧力:20Mpa)
カラム:C18、10μ
流量:75mL/分
移動相:第1の精製の場合
移動相A:pH7.5のリン酸緩衝液
移動相B:アセトニトリル
勾配:300分で10~40%の移動相B
第2の精製の場合
移動相A:水中1%の酢酸
移動相B:アセトニトリル中1%の酢酸:n-プロパノール(50:50)
勾配:300分で15~45%の移動相B
分取HPLC:WATERS 2555 Quaternary Gradient Module(最大合計流量:300mL/分、最大圧力:3000psi)
Shimadzu LC-8A(最大合計流量:150mL、最大圧力:20Mpa)
カラム:C18、10μ
流量:75mL/分
HPLC法B1:
カラム:YMC Pack-Ph(4.6mm×150mm、3μ)
溶離液:移動相A:水中0.1%のトリフルオロ酢酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸
流量:1.5mL/分
検出:210nmでのUV検出
カラム温度:50℃
実行時間:50分
カラム:YMC-Pack Pro C18(4mm×250mm、3μ)
溶離液:移動相A:緩衝液:アセトニトリル(900:100)
移動相B:緩衝液:アセトニトリル(300:700)
緩衝液:オルトリン酸でpHを3.0±0.1に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量:1.0mL/分
検出:210nmでのUV検出
カラム温度:50℃
試料トレー温度:8℃
カラム:Waters X-Select CSH-C18(150mm×4.6mm、2.5μ)
溶離液:移動相A:緩衝液:アセトニトリル(900:100)
移動相B:緩衝液:アセトニトリル(300:700)
緩衝液:オルトリン酸でpHを1.5±0.1に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量:0.9mL/分
検出:210nmでのUV検出
カラム温度:40℃
試料トレー温度:5℃
1.18-[[(1S)-1-カルボキシ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸(部分A-OSu、中間体3)の調製
活性化脂肪酸側鎖である部分A-OSuを、図1Aに概略的に表されるように、2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成によって調製した。2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸(中間体1)を、N,N’-ジ-イソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下で2-クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。中間体1は、2-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ]酢酸のFmoc N-ヒドロキシスクシンイミドエステルとの結合によって調製することができる。あるいは、中間体1は市販されており、そのように調達することができる。Fmoc保護基を、ピペリジンを使用した2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂のアミノ基の選択的な脱遮断によって除去し、次いで、遊離アミノ基を、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)およびN,N’-ジ-イソプロピルカルボジイミド(DIPC)を使用して2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸と結合して、2-[2-[2-[[2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。次いで、Fmoc群を、ピペリジンを使用した2-[2-[2-[[2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂のアミノ基の選択的な脱遮断によって除去し、次いで、遊離アミノ基を、HOBtおよびDIPCを使用してFmoc-Glu-OtBuに結合して、2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Fmoc-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。得られた2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-Fmoc-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を、ピペリジンを使用して選択的に脱遮断し、次いでオクタデカン二酸モノtert-ブチルエステルと結合して、中間体2、すなわち[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸]-2-Cl-Trt-樹脂を得た。次いで、中間体2を、トリフルオロエタノール:DCM(1:1)を使用して2-Cl-Trt-樹脂から切断した。次いで、得られた化合物をイソブチルクロロホルメート(IBCF)およびN-メチルモルホリン(NMM)の存在下でN-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)と反応させ、続いてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、表題化合物(部分A-OSu、中間体3)を得た。全プロセスは、図1Bに概略的に表されるように示すこともできる。
活性化脂肪酸側鎖である部分C-OSuを、図2に概略的に表されるように、2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸を、DIPEAの存在下で2-クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。Fmoc保護基を、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的な脱遮断によって除去し、次いで、遊離アミノ基を、THFおよびDIPEA中のp-ニトロフェニルクロロホルメート使用して活性化し、続いてTHF:DMAcおよびDIPEA中のFmoc-アミノブチルアミン塩酸塩と反応させて、2-[2-[2-(4-Fmoc-アミノブチルカルバモイルアミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。Fmoc群を、ピペリジンを使用した選択的な脱遮断によって除去し、次いで、遊離アミノ基を、HOBtおよびDIPCを使用してFmoc-Glu-OtBuに結合し、2-[2-[2-[4-[[(4S)-4-Fmoc-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]ブチルカルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。得られた2-[2-[2-[4-[[(4S)-4-Fmoc-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]-ブチルカルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を、ピペリジンを使用して選択的に脱遮断し、次いでオクタデカン二酸モノtert-ブチルエステルと結合して、中間体2-[2-[2-[4-[[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]ブチルカルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸]-2-Cl-Trt-樹脂を得た。次いで、中間体を、トリフルオロエタノール:DCM(1:1)を使用して2-Cl-Trt-樹脂から切断して、2-[2-[2-[4-[[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]ブチルカルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸(LCMS=m/z:814.56(M+H+))を得た。次いで、得られた化合物をジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)の存在下でHOSuと反応させて、スクシンイミド保護中間体を得、これを、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、表題化合物(部分C-OSu)を得た。
脂肪酸側鎖を、図3に概略的に表されるように、2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸を、DIPEAの存在下で2-クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。Fmoc保護基を、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的な脱遮断によって除去し、続いてDIPCおよびHOBtを使用してTHF:DMAc中のFmoc-Aib-OHと結合して、2-[2-[2-[(2-Fmoc-アミノ-2-メチル-プロパノイル)アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。Fmoc基を、ピペリジンを使用した選択的な脱遮断によって除去し、遊離アミノ基を、HOBtおよびDIPCを使用してFmoc-Glu-OtBuと結合して、2-[2-[2--[[2-[[(4S)-4-Fmoc-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]-2-メチル-プロパノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。得られた化合物のFmoc基を、ピペリジンを使用して選択的に脱遮断し、次いで、遊離アミノ基を、オクタデカン二酸モノtertブチルエステルと結合して、2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]-2-メチル-プロパノイル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。次いで、中間体を、トリフルオロエタノール:DCM(1:1)を使用して2-Cl-Trt-樹脂から切断して、2-[2-[2-[[2-[[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]-2-メチル-プロパノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸(LCMS=m/z:786.39(M+H+))を得た。次いで、得られた化合物をDCCの存在下でHOSuと反応させて、スクシンイミド保護中間体を得、これを、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、表題化合物(部分D-OSu)を得た。
脂肪酸側鎖を、図4に概略的に表されるように、2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸を、DIPEAの存在下で2-クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。Fmoc保護基を、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的な脱遮断によって除去し、次いで、遊離アミノ基を、THFおよびDIPEA中のp-ニトロフェニルクロロホルメート使用して活性化し、続いてHOBtを使用してDIPEAの存在下でTHF:DMAc中の1,3-ジアミノプロパンと反応させて、NH2-(CH2)3-NH-C(O)-{(2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ}-酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を形成した。次いで、遊離アミノ基を、HOBtおよびDIPCを使用してFmoc-Glu-OtBuと結合し、これにより2-[2-[2-[3-[[(4S)-4-Fmoc-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]プロピルカルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。得られた2-[2-[2-[3-[[(4S)-4-Fmoc-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]プロピルカルバモイルアミノ]エトキシ]-エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を、ピペリジンを使用して選択的に脱遮断し、次いでオクタデカン二酸モノtertブチルエステルと結合して、2-[2-[2-[3-[[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]プロピルカルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸]-2-Cl-Trt-樹脂を得た。次いで、中間体を、トリフルオロエタノール:DCM(1:1)を使用して2-Cl-Trt-樹脂から切断して、2-[2-[2-[[3-[[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]アミノ]-プロピルカルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸(LCMS=m/z:801.41(M+H+))を得た。次いで、得られた化合物をジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)の存在下でHOSuと反応させて、スクシンイミド保護中間体を得、これを、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、表題化合物(部分E-OSu)を得た。
脂肪酸側鎖を、図5に概略的に表されるように、2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸を、DIPEAの存在下で2-クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、2-[2-(2-Fmoc-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。Fmoc保護基を、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的な脱遮断によって除去し、次いで、遊離アミノ基を、THFおよびDIPEA中のp-ニトロフェニルクロロホルメート使用して活性化し、続いてHOBtを使用してDIPEAの存在下でTHF:DMAc中の4-アミノ-Boc-ピペリジンと反応させて、(2-[2-[2-(4-Boc-ピペリジルカルバモイルアミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。トリフルオロ酢酸を使用した切断において得られた化合物は、2-[2-[2-(4-ピペリジルカルバモイルアミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸をもたらし、これを、トリエチルアミン(TEA)の存在下でFmoc-OSuとさらに反応させることによって、2-[2-[2-(4-Fmoc-ピペリジルカルバモイルアミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸を得た。次いで、得られた化合物を、DIPEAの存在下で2-クロロトリチルクロリド樹脂にさらに付着させて、2-[2-[2-(4-Fmoc-ピペリジルカルバモイルアミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。Fmoc基を、ピペリジンを使用した選択的な脱保護によって除去し、次いで、遊離アミノ基を、HOBtおよびDIPCを使用してFmoc-Glu-OtBuと結合して、2-[2-[2-[[1-[(4S)-4-アミノ-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタノイル]-4-ピペリジル]カルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。得られた化合物を、ピペリジンを使用して選択的に脱遮断し、次いで、オクタデカン二酸モノtert-ブチルエステルと結合して、2-[2-[2-[[1-[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]-4-ピペリジル]カルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸-2-Cl-Trt-樹脂を得た。次いで、中間体を、トリフルオロエタノール:DCM(1:1)を使用して2-Cl-Trt-樹脂から切断して、2-[2-[2-[[1-[(4S)-5-tert-ブトキシ-4-[(18-tert-ブトキシ-18-オキソ-オクタデカノイル)アミノ]-5-オキソ-ペンタノイル]-4-ピペリジル]カルバモイルアミノ]エトキシ]エトキシ]酢酸(LCMS=m/z:827.40(M+H+))を得た。次いで、得られた化合物をDCCの存在下でHOSuと反応させて、スクシンイミド保護中間体を得、これを、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護して、表題化合物である部分F-OSuを得た。
N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシへプタデカノイルアミノ)-4(S)カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][(Aib8、Arg34、Leu38GLP-1(7-38)ペプチドの合成
パートA.親線形ペプチドAib8、Arg34、Leu38GLP-1(7-38)の合成
親ペプチドを固相方法により合成した。合成に使用した開始樹脂はWang樹脂であった。Fmoc保護ロイシンをWang樹脂との結合に使用した。結合は、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、ジイソプロピルカルボジイミド、結合試薬としてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(DIC-HOBt)を使用することによって実施し、Fmoc-Leu-Wang樹脂を得た。ピペリジンを使用したFmoc-Leu-Wang樹脂のアミノ基の選択的な脱遮断に続いて、HOBtおよびDIPCを使用してFmoc-Gly-OHと結合することにより、Fmoc-Gly-Leu-Wang樹脂を得た。これにより、1サイクルが完了する。酢酸無水物およびジイソプロピルエチルアミン/ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
活性化脂肪酸鎖である部分A-OSuを、パートAで得られた精製(線形ペプチド)H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-Leu-OH上に、pH約10のアセトニトリル中で移植することにより、粗表題ペプチドをもたらし、これを分取HPLCにより精製した。化合物の特性評価を表3に提供する。
化合物2、3、5、9、10、および12の線形ペプチドを、実施例1のパートAに記載の類似プロセスによって固相方法により調製した。実施例1のパートBのプロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分A-OSuをそれぞれの線形ペプチド上に移植することにより、化合物2、3、5、9、10、および12を得た。
化合物4および11の線形ペプチドを、実施例2のパートAに記載の類似プロセスによって固相方法により調製したが、ただしここでは、Fmoc保護D-ロイシンを最初にWang樹脂と結合し、次いで順次他のアミノ酸を結合した。実施例2のパートBのプロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分A-OSuをそれぞれの線形ペプチド上に移植することにより、化合物4および11を得た。
線形ペプチドを、実施例2のパートAに記載の類似プロセスによって固相方法により調製したが、ただしここでは、Fmoc保護イソロイシンを最初にWang樹脂と結合し、次いで順次他のアミノ酸を結合した。実施例2のパートBのプロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分A-OSuを線形ペプチド上に移植することにより、化合物8を得た。
線形ペプチドを、実施例2のパートAに記載の類似プロセスによって固相方法により調製した。実施例2のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分B-OSuを線形ペプチド上に移植することにより、化合物6を得た。
実施例2のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分B-OSuを実施例2のパートAの線形ペプチド上に移植することにより、化合物7を得た。
実施例1のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分C-OSuを実施例1のパートAの線形ペプチド上に移植することにより、化合物13を得た。
線形ペプチドを、実施例2のパートAに記載の類似プロセスによって固相方法により調製した。実施例2のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分C-OSuを線形ペプチド上に移植することにより、化合物14を得た。
線形ペプチドを、実施例2のパートAに記載の類似プロセスによって固相方法により調製し、Fmoc保護イソロイシンを最初にWang樹脂と結合し、次いで順次他のアミノ酸を結合することによって開始した。実施例2のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分C-OSuを線形ペプチド上に移植することにより、化合物15を得た。
実施例2のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分D-OSuを実施例2のパートAの線形ペプチド上に移植することにより、化合物16を得た。
実施例2のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分E-OSuを実施例2のパートAの線形ペプチド上に移植することにより、化合物17を得た。
実施例2のパートBの類似プロセスに従って、活性化脂肪酸鎖である部分F-OSuを実施例2のパートAの線形ペプチド上に移植することにより、化合物18を得た。
動物を3つの群(正常対照群、試験群、および第3のセマグルチド群)に分け、各群4匹とした。動物を、OGTTの開始前に12時間絶食させた。試験群動物に、化合物1を1mg/kg用量で皮下注射した。セマグルチド群に、1mg/kgの用量を皮下注射した。試験薬剤またはセマグルチドの皮下注射の22時間後、166時間後、および334時間後に、血糖値測定器を用いて血糖値を測定した(時間0測定値)。次いで、すべての動物に2g/kgのグルコース溶液を経口投与した。血糖値を、グルコース試験の20、40、60、90、および120分後に測定した。体重および食物摂取量を記録した。血糖データを、二元配置分散分析(Two Way ANOVA)を使用して分析し、続いてPRISM(Graph Padバージョン5.03)を使用してBonferroniの検定後補正を実施した。血糖AUC0~120分のデータを、t試験を使用して分析した。
この研究を、糖尿病マウスモデルにおいて行った。動物を、糖尿病対照群、試験群、およびセマグルチド治療群の3つの治療群に分けた。本開示の化合物1を、0.3mg/kg用量で1日1回、3日間(qd×3)、続いて、0.1mg/kg用量を隔日で7用量(q2d*7)、続いて、0.1mg/kg用量を4日に1度、2用量サイクル(q4d×2)皮下注射した。同じ投与レジメンをセマグルチド治療群に投与した。血糖値および体重の測定を毎日行った。%HbA1cを、カラムクロマトグラフィーによって、0日目、7日目、14日目、および27日目に測定した。累積食物摂取量を27日目に計算した。%HbA1Cデータを、二元配置分散分析(Two Way ANOVA)によって分析し、続いてPRISM(Graph Padバージョン5.03)を使用してBonferroniの検定後補正を実施した。
Claims (10)
- 以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
H-X2-X3-X4-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-X16-G-Q-A-A-X21-E-F-X24-A-W-L-V-R-G-R-G-X33-X34
式中、X2がSer、Ser(OMe)、D-Ser、D-Ser(OMe)、Ala、またはAibであり、
X3が存在しないか、またはGlnであり、
X4がGluであり、
X16がGluであり、
X24がIleであり、
X33がLeu、-D-Leu、D-Ile、またはIleであり、
X34が存在せず、
X21がLysであり、Lysの側鎖アミノ(εアミノ)基が以下の部分でアシル化されており、
Uが存在しないか、または-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、式中、}が基Wとの付着点であり、
Wが存在しないか、または-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]、-C(O)-NH-(CH2)3-4-NH-]、-C(O)-C(CH3)2-NH-]、および
Yが-C(O)-(CH2)2-CH(COOH)NH--であり、--が基Zとの付着点であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHまたは-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが14~20の整数である、ポリペプチド。 - X2がAibであり、
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、
Wが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、請求項1に記載のポリペプチド。 - X2がAibであり、
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、
Wが-C(O)-C(CH3)2-NH-]であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、請求項1に記載のポリペプチド。 - X2がAibであり、
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、
Wが-C(O)-NH-(CH2)4-NH-]であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、請求項1に記載のポリペプチド。 - X2がAibであり、
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、
Wが-C(O)-NH-(CH2)3-NH-]であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHであり、式中、nが整数16である、請求項1に記載のポリペプチド。 - X2がSer、Ser(OMe)、D-Ser、D-Ser(OMe)であり、
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Uが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-}であり、
Wが-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-]、-C(O)-NH-(CH2)3-4-NH-]、-C(O)-C(CH3)2-NH-]であり、
Zが-C(O)-(CH2)n-COOHまたは-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが14~20の整数である、請求項1に記載のポリペプチド。 - X2がAlaであり、
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Wが存在せず、
Zが-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが整数14である、請求項1に記載のポリペプチド。 - X2がAibであり、
X3が存在せず、
X33がLeuであり、
Wが存在せず、
Zが-C(O)-(CH2)n-CH3であり、式中、nが整数14である、請求項1に記載のポリペプチド。
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