JP2023538871A - エキセンジン－４ペプチド類似体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、エキセンジン－４ペプチド及びその機能的バリアント、ならびに１つ以上の分岐アミノ酸プローブを含むエキセンジン－４ペプチド類似体に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、エキセンジン－４ペプチドと、１つ以上の分岐アミノ酸プローブと、を含むエキセンジン－４ペプチド類似体に関する。
タンパク質及びペプチドは、それらの天然形態、バリアント形態、またはそれらの類似体のいずれにおいても、治療目的で広く用いられる。タンパク質治療薬は、標的に対して特異的である傾向があり、潜在的に副作用が少なくなる傾向にあるが、多くの場合、小分子と比較して、生物学的利用能がより低く、膜透過性が乏しく及び代謝が不安定である。タンパク質ベースの薬物は、概して、「生物製剤」と称され、インスリン、成長因子、及び操作された抗体などの分子を含む。
タンパク質性分子は、典型的には、注射を必要とするが、それにもかかわらず、生物学的製剤は、関節炎及び様々ながんの治療のための抗体、糖尿病、骨髄抑制及び腎貧血のための可溶性タンパク質、ならびに多発性硬化症、がん、子宮内膜症及び線維症及び先端肥大症のための短い注射用ペプチドを含む、非常に成功したクラスの治療薬である。
ペプチドは、より大きなタンパク質生物製剤の特異性及び効力を有するが、サイズがより小さく、化学的方法を使用してより利用しやすく、より安価に製造する分子のクラスを表し、したがって、タンパク質の利点のいくつかを小分子の利点と組み合わせる可能性がある。
化合物の１つ以上の特徴を改善するか、または化合物の１つ以上の潜在的な欠点に対処するために、タンパク質及びペプチド化合物を様々な方法で修飾することができる。例えば、安定化ペプチド配列は、薬理学的に活性なペプチドのＮ末端及び／またはＣ末端に付加され得、潜在的に分解の影響を受けにくくする（ＷＯ９９／４６２８３）。更に、α－ＭＳＨのＮ末端に付加されたＬｙｓまたはＧｌｕから選択される６アミノ酸の直鎖アミノ酸プローブは、天然ペプチドと比較して有効性を潜在的に増加させる（ＷＯ０７／２２７７４）。既知のペプチド－薬物コンジュゲートとしては、細胞脂質二層を横断する輸送を改善するためのポリカチオン性ペプチドＣＰＰ（細胞透過性ペプチド）の付加が更に含まれる。Ｎ末端分岐アミノ酸プローブを含むα－ＭＳＨ及びγ－ＭＳＨの類似体は、ＷＯ２０１４／０６０６０６及びＥＰ２７２２３４０に開示されている。分岐アミノ酸プローブを有するペプチド類似体は、ＷＯ／２０１５／１６２４８５に開示されている。
本発明は、１つ以上の分岐アミノ酸プローブ（本明細書ではＢＡＰと略される）を含むエキセンジン－４ペプチド類似体を提供する。
目的の生物学的に活性なペプチドへの直鎖構造誘導プローブ（ＳＩＰ）などのアミノ酸プローブ、または分岐アミノ酸プローブの結合は、活性ペプチドの外部効果を改善または変更すること（例えば、安定性の増加、分解の低減、構成の変更、及び／または溶解度の変更を含む）、及び活性ペプチドの固有の効果を改善または増加させる可能性を有することが知られている。例えば、α－ＭＳＨのＮ末端への（Ｌｙｓ）６の付加、及びｄｅｓ－ｐｒｏ３８－エキセンジン－４のＣ末端への（Ｌｙｓ）６の付加（リキシセナチド）は、有望な結果で試験されている。分岐アミノ酸プローブの付加も、有望性を示している。
本発明者らは、分岐アミノ酸プローブの結合によって修飾されたエキセンジン－４の特性が改善され、驚くほど高い程度まで増加されたアゴニスト活性を達成することを本明細書で示す。本明細書に示されるように、Ｃ末端ＢＡＰの結合によって修飾されたｄｅｓ－ｐｒｏ３８－エキセンジン－４は、Ｃ末端ＳＩＰ結合（リキシセナチド）よりも１０倍強力であり、ＧＬＰ－１のＢＡＰ結合（７－３７）よりも強力である。
一態様は、エキセンジン－４ペプチドと、１つ以上の分岐アミノ酸プローブと、を含むエキセンジン－４ペプチド類似体を提供することであり、
当該分岐アミノ酸プローブは、第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、任意選択で、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成するように、第２のアミノアルキルアミノ酸残基、または第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合しており、
当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つ以上の側鎖は、各々、ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を側鎖アミノ基に結合することによって修飾されており、
式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、
当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチド類似体のＮ末端に共有結合しており、当該エキセンジン－４ペプチド類似体のＣ末端に共有結合しており、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド類似体内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しており、
ただし、当該分岐アミノ酸プローブが、２～９個のアミノ酸残基からなるという条件であり、
当該エキセンジン－４ペプチドは、ｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号１）、ｄｅｓ－Ｓｅｒ３９－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号２）及びエキセンジン－４（１－３９）（配列番号３）、またはそれらの機能的バリアントからなる群から選択される。
本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体を含む医薬組成物、及び薬剤として使用するためのエキセンジン－４ペプチド類似体もまた包含される。
一実施形態では、２型糖尿病または肥満の治療に使用するためのエキセンジン－４ペプチド類似体が提供される。
分岐アミノ酸プローブＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－の概略図であり、第１のアミノアルキルアミノ酸残基はリジン残基（Ｌｙｓ１）であり、通常のペプチド結合を介してペプチド配列のＮ末端に共有結合しており、当該第１のリジンはアセチル化（ＣＯＣＨ３）されており、当該第１のリジンは当該第１のリジン残基のε－アミノ基に２つの更なるリジン残基が結合することによって修飾されており、その一方はまたアセチル化されている（最も外側）ことを示す。 ＧＬＰ－１類似体のヒトＧＬＰ－１受容体に対する受容体有効性：配列Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ（配列番号６）を有するＧＬＰ－１（７－３６）、リキシセナチド（リキスミア）：配列Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）６－ＮＨ２（配列番号５）を有するｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４－ＳＩＰ、及び類似体１：配列Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２）を有するｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４－ＢＡＰ結果及び詳細については、実施例２を参照されたい。 ＧＬＰ－１類似体のヒトＧＬＰ－１受容体に対する受容体有効性：配列Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ（配列番号６）を有するＧＬＰ－１（７－３６）、類似体２：配列Ａｃ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｃ）Ｌｙｓ－ＮＨ２を有する、及び類似体３：配列Ａｃ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｃ）Ｌｙｓ－ＮＨ２を有する。データは、ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０００５５３（ＷＯ／２０１５／１６２４８５）に含まれ、詳述されている。
エキセンジン－４ペプチド類似体
もともとＨｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ毒から単離されたエキセンジン－４は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストであり、すなわち、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）と相互作用する。
エキセンジン－４は、食物摂取に応答して腸から放出されるインクレチンホルモンＧＬＰ－１の効果を模倣することが知られている。効果には、インスリン分泌の増加、グルカゴン放出の減少、満腹感の増加、及び胃排出の遅延が含まれる。
エキセンジン－４（１－３９）は、配列Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（配列番号３）を有する。シグナルペプチド（アミノ酸１～２３）、プロペプチド（アミノ酸２４～４５）、及び成熟形態のエキセンジン－４（１～３９）に対応するペプチド（アミノ酸４８～８６）を含む８７アミノ酸のより長いペプチドから処理される。エキセンジン－４は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２６３４９（ＥＸＥ４＿ＨＥＬＳＵ）に詳述されている。
エキセナチドは、エキセンジン－４の合成バージョンであり、２型糖尿病の治療のために承認されている。エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）は、１日２回、または週１回投与される（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ、徐放性エキセナチド）。
リキシセナチド（商品名リキスミア）は、糖尿病の治療のための１日１回の注射可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストである。リキシセナチド（ｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４－ＳＩＰ）は、３８位のプロリンを省略し、Ｃ末端に６つの直鎖リジン残基を付加するエキセンジン－４のバリアントである。６つのリジンは、構造誘導プローブまたはＳＩＰとして知られている。
リキシセナチドは、配列Ｈ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）６－ＮＨ２（配列番号５）を有する。
一態様は、１つ以上の分岐アミノ酸プローブの付加によって修飾されたエキセンジン－４ペプチドを提供することである。したがって、一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、エキセンジン－４ペプチドと、１つ以上の分岐アミノ酸プローブと、を含むコンジュゲートである。エキセンジン－４ペプチドは、本明細書で特定される天然エキセンジン－４の断片及びバリアントを指す。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるエキセンジン－４ペプチド類似体は、対応する天然またはコンジュゲートされていないエキセンジン－４ペプチドと比較して、及び／またはそうでなければ修飾されたエキセンジン－４ペプチドと比較して、特定の改善された特性を有する。一実施形態では、本明細書で提供されるエキセンジン－４ペプチド類似体は、ＧＬＰ－１Ｒなどの１つ以上の関連受容体の結合親和性及び／または活性化が増加している。別の実施形態では、本明細書で提供されるエキセンジン－４ペプチド類似体は、プロテアーゼに対する感受性が低いなど、より安定である。更に、一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、より高い溶解性を有する。
一態様は、エキセンジン－４ペプチドと、１つ以上の分岐アミノ酸プローブと、を含むエキセンジン－４ペプチド類似体を提供することであり、
当該分岐アミノ酸プローブは、第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、任意選択で、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成するように、第２のアミノアルキルアミノ酸残基、または第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合しており、
当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つ以上の側鎖は、各々、ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を側鎖アミノ基に結合することによって修飾されており、
式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、
当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しており、
ただし、当該分岐アミノ酸プローブが、２～９個のアミノ酸残基からなるという条件であり、
当該エキセンジン－４ペプチドは、ｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号１）、ｄｅｓ－Ｓｅｒ３９－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号２）及びエキセンジン－４（１－３９）（配列番号３）、またはそれらの機能的バリアントからなる群から選択される。
一実施形態では、分子のＮ末端アミノ酸残基は、アルファアミノ基でアセチル化されている。
一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該第１のアミノ酸のカルボン酸またはその誘導体と、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基との反応によって形成されたペプチド結合（アミド）によって連結されており、当該アミノアルキルアミノ酸残基のアルファアミノ基を当該Ｃ末端アミノ酸残基のカルボン酸またはその誘導体と反応させることによって形成される当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端アミノ酸残基へのペプチド結合によって連結されており、及び／または当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基のカルボン酸またはその誘導体と、アミノアルキルアミノ残基のアルキルアミノ基との反応によって形成されるアミドによって、当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基に連結されている。
一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端アミノ酸に共有結合しており、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端アミノ酸に共有結合しており、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のＬｙｓまたはＯｒｎ残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、更なるアミノ酸残基に共有結合しているアミノ酸残基及び／または一実施形態ではペプチドは、ペプチド結合が存在することを意味する。別の実施形態では、当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しているアミノ酸残基は、アミド結合が存在することを意味する。
ペプチド結合（アミド結合）は、一方の分子のカルボキシル基が他方の分子のアミノ基と反応し、Ｈ２Ｏの分子の放出を引き起こす場合、２つの分子間で形成される共有化学結合である。このプロセスは、通常、アミノ酸間で生じる。
分岐アミノ酸プローブが、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合される場合、分岐アミノ酸プローブの骨格のＮ末端アミノアルキルアミノ酸残基は、好ましくは、アセチル化されている。
分岐アミノ酸プローブが、当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合される場合、分岐アミノ酸プローブの骨格のＮ末端アミノアルキルアミノ酸残基は、好ましくは、アセチル化されている。
分岐アミノ酸プローブが、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合される場合、分岐アミノ酸プローブの骨格のＣ末端アミノアルキルアミノ酸残基は、好ましくは、カルボン酸、アルデヒド、エステル、または一級アミドなどのアミドであり、最も好ましくは、アミド化されている。
アミノアルキルアミノ酸残基（またはＡＡＡ）及びアミノ酸残基（ａａ３）は、各々同じ（同一）であってもよく、または異なって（同一でない）もよい。
分岐アミノ酸プローブ
アミノアルキルアミノ酸残基
本明細書で定義されるように、「アミノアルキルアミノ酸残基」（またはＡＡＡ）は、従来のアミン（－ＮＨ２）及びカルボン酸（－ＣＯＯＨ）官能基、ならびに第１の（α－）炭素原子に共有結合した側鎖を有するアミノ酸であり、側鎖は、アミノアルキル基（－ＣｎＨ２ｎＮＨ２）を含む。
したがって、アミノアルキルアミノ酸残基（またはＡＡＡ）は、アミノアルキル基（－ＣｎＨ２ｎＮＨ２）を含むか、またはそれからなる側鎖を有するアミノ酸であり、一実施形態では、側鎖アミノアルキル基を示す。
一実施形態では、側鎖アルキル基は、メチル（ＣＨ３－）、エチル（Ｃ２Ｈ５－）、プロピル（Ｃ３Ｈ７－）、ブチル（Ｃ４Ｈ９－）、ペンチル（Ｃ５Ｈ１１－）、ヘキシル（Ｃ６Ｈ１３－）、ヘプチル（Ｃ７Ｈ１５－）、オクチル（Ｃ８Ｈ１７－）、ノニル（Ｃ９Ｈ１９－）、デシル（Ｃ１０Ｈ２１－）、ウンデシル（Ｃ１１Ｈ２３－）及びドデシル（Ｃ１２Ｈ２５－）からなる群に由来する。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体は、包含されることが意図され、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔ－ブチルを含むことを意図する。
一実施形態では、当該アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基（ＮＨ２）は、メチルアミンのアミン、エチルアミンのアミン、プロピルアミンのアミン、ｎ－ブチルアミンのアミン、ペンチルアミンのアミン、ｎ－ヘキシルアミンのアミン、ヘプチルアミンのアミン、オクチルアミンのアミン、ノニルアミンのアミン、デシルアミンのアミン、ウンデシルアミンのアミン、またはドデシルアミンのアミンである。
一実施形態では、側鎖アミノアルキル基は、メチルアミン（－ＣＨ２ＮＨ２）、エチルアミン（－Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、プロピルアミン（－Ｃ３Ｈ６ＮＨ２）、ｎ－ブチルアミン（－－Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）、ペンチルアミン（－Ｃ５Ｈ１０ＮＨ２）、ｎ－ヘキシルアミン（－Ｃ６Ｈ１２ＮＨ２）、ヘプチルアミン（－Ｃ７Ｈ１４ＮＨ２）、オクチルアミン（－Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２）、ノニルアミン（－Ｃ９Ｈ１８ＮＨ２）、デシルアミン（－Ｃ１０Ｈ２０ＮＨ２）、ウンデシルアミン（－Ｃ１１Ｈ２２ＮＨ２）及びドデシルアミン（－Ｃ１２Ｈ２４ＮＨ２）からなる群から選択される。
一実施形態では、当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基（ＮＨ２）は、各々、分子をそれに結合させることによって修飾される。
一実施形態では、当該アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基は、
β（ベータ）アミノ基（側鎖中１つのメチレン、メチルアミン）、
γ（ガンマ）アミノ基（側鎖中２つのメチレン、エチルアミン）、
δ（デルタ）アミノ基（側鎖中３つのメチレン、プロピルアミン）、＝オルニチン
ε（イプシロン）アミノ基（側鎖中４つのメチレン、ｎ－ブチルアミン）、＝リジン
ζ（ゼータ）アミノ基（側鎖中５つのメチレン、ペンチルアミン）、
η（エータ）アミノ基（側鎖中６つのメチレン、ｎ－ヘキシルアミン）、
θ（シータ）アミノ基（側鎖中７つのメチレン、ヘプチルアミン）、
ι（イオタ）アミノ基（側鎖中８つのメチレン、オクチルアミン）、
κ（カッパ）アミノ基（側鎖中９つのメチレン、ノニルアミン）、
λ（ラムダ）アミノ基（側鎖中１０個のメチレン、デシルアミン）、
μ（ミュー）アミノ基（側鎖中１１個のメチレン、ウンデシルアミン）、及び
ν（ニュー）アミノ基（側鎖中１２個のメチレン、ドデシルアミン）からなる群から選択される。
例えば、ε－アミノ基は、α－炭素から始まる（を含む）５番目の炭素に共有結合しており、α－炭素は、カルボキシル（Ｃ＝ＯＯＨ）基に共有結合している。
側鎖がｎ－ブチルアミンであり、側鎖アミノ基がε（イプシロン）アミノ基であるアミノアルキルアミノ酸残基は、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）である。
同様に、δ－アミノ基は、α－炭素から始まる４番目の炭素に共有結合している。
側鎖がプロピルアミンであり、側鎖アミノ基がδ（デルタ）アミノ基であるアミノアルキルアミノ酸残基は、オルニチン（Ｏｒｎ）である。
オルニチンは、アルギニンの脱グアニド化によって細胞内で形成される。インビボでのタンパク質生成には使用されないが、いくつかの酵素経路の参加者であり、酵素的にグアニド化してアルギニンを形成することができるため、インビボでの窒素バランスにおいて役割を果たすようである。
本明細書で定義される任意のアミノ酸は、ＬまたはＤ配置であってもよい。何も明記されていない場合、Ｌ異性体形態への言及が好ましくは意味される。
したがって、一実施形態では本明細書に開示されるアミノアルキルアミノ酸残基は、個々にＬまたはＤ配置である。一実施形態では、アミノアルキルアミノ酸残基は、Ｌ配置である。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブに含まれるアミノアルキルアミノ酸残基は、個々に、リジン及びオルニチンからなる群から選択される。
一実施形態では、アミノアルキルアミノ酸残基は、リジン及びＤ－リジンからなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明のアミノアルキルアミノ酸残基は、リジン残基である。
一実施形態では、アミノアルキルアミノ酸残基は、オルニチン及びＤ－オルニチンからなる群から選択される。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドと、１つ以上の分岐アミノ酸プローブと、を含むエキセンジン－４ペプチド類似体が提供され、
当該分岐アミノ酸プローブは、リジン及びオルニチンから選択される第１のアミノ酸残基を含み、
当該第１のアミノ酸残基は、任意選択で、２または３個のリジンもしくはオルニチン残基の直鎖を形成するように、リジンもしくはオルニチンから選択される第２のアミノ酸残基または第２及び第３のアミノ酸残基に共有結合しており、
当該第１、第２及び／または第３のリジンまたはオルニチン残基のうちの１つ以上の側鎖は、δ－アミノ基（オルニチン）またはε－アミノ基（リジン）に、
Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ、［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐ、
Ｏｒｎｑ－Ｏｒｎ、（ａａ３）ｐ－Ｏｒｎｑ、Ｏｒｎｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｏｒｎ］ｐ及び［Ｏｒｎ－（ａａ３）］ｐ、
Ｏｒｎｐ－Ｌｙｓｐ、Ｌｙｓｐ－Ｏｒｎｐ、［Ｏｒｎ－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－Ｏｒｎ］ｐからなる群から独立して選択される分子を結合することによって修飾されており、
式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、
当該第１のリジンまたはオルニチン残基は、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のリジン残基のε－アミノ基またはオルニチン残基のδ－アミノ基に共有結合しており、
ただし、当該分岐アミノ酸プローブが、２～９個のアミノ酸残基からなるという条件である。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドと、１つ以上の分岐アミノ酸プローブと、を含むエキセンジン－４ペプチド類似体が提供され、
当該分岐アミノ酸プローブは、第１のリジン残基を含み、
当該第１のリジン残基は、任意選択で、２または３個のリジン残基の直鎖を形成するように、第２のリジン残基または第２及び第３のリジン残基に共有結合しており、
当該第１、第２、及び／または第３のリジン残基のうちの１つ以上の側鎖は、当該リジンのε－アミノ基に、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ、［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を結合することによって修飾されており、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、
当該第１のリジン残基は、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のリジンのε－アミノ基またはオルニチン残基のδ－アミノ基に共有結合しており、
ただし、当該分岐アミノ酸プローブが、２～９個のアミノ酸残基からなるという条件である。
プローブの分岐
一実施形態では、本明細書で定義される分岐アミノ酸プローブは、２～９個のアミノ酸残基からなる。
一実施形態では、当該１つ以上の分岐アミノ酸プローブの各々は、３～４個のアミノ酸残基などの２～３個のアミノ酸残基、例えば、５～６個のアミノ酸残基などの４～５個のアミノ酸残基、例えば、７～８個のアミノ酸残基などの６～７個のアミノ酸残基、例えば、８～９個のアミノ酸残基からなる。
一実施形態では、当該１つ以上の分岐アミノ酸プローブの各々は、３個のアミノ酸残基などの２個のアミノ酸残基、例えば、５個のアミノ酸残基などの４個のアミノ酸残基、例えば、７個のアミノ酸残基などの６個のアミノ酸残基、例えば、９個のアミノ酸残基などの８個のアミノ酸残基からなる。特定の実施形態では、当該１つ以上の分岐アミノ酸プローブの各々は、３つのアミノ酸残基からなる。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、第１のアミノアルキルアミノ酸残基（ＡＡＡ１とも示される）を含み、第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、本明細書に定義されるエキセンジン－４ペプチド類似体を提供するためにエキセンジン－４ペプチドに接続する。
一実施形態では、１つ以上の分岐アミノ酸プローブ（複数可）の（各々の）第１のアミノアルキルアミノ酸は、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、１つ以上の分岐アミノ酸プローブ（複数可）の（各々の）第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端アミノ酸に共有結合しており、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端アミノ酸に共有結合しており、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のＬｙｓまたはＯｒｎ残基の側鎖に共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含む。一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸は、アルファアミノ基でアセチル化されている。一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基のＮ末端は、アセチル化されている。
一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含む分岐アミノ酸プローブがエキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合している場合、または当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含む分岐アミノ酸プローブが当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している場合、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基のＮ末端は、アセチル化されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、または一級アミド（ＣＯＮＨ２）などのアミドである。好ましい実施形態では、第１のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端は、アミド化されている。
一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含む分岐アミノ酸プローブがエキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合している場合、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端は、アミドである。
一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、第２のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合して、２つのアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成する。一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第２のアミノアルキルアミノ酸残基のアルファ－アミノ基は、アセチル化されている。一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第２のアミノアルキルアミノ酸残基のＮ末端は、アセチル化されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第２のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、または一級アミド（ＣＯＮＨ２）などのアミドである。好ましい実施形態では、第２のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端は、アミド化されている。
一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、第２及び第３（に共有結合）のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合して、３つのアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成する。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第３のアミノアルキルアミノ酸残基のアルファ－アミノ基は、アセチル化されている。一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第３のアミノアルキルアミノ酸残基のＮ末端は、アセチル化されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第３のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、または一級アミド（ＣＯＮＨ２）などのアミドである。好ましい実施形態では、第３のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端は、アミド化されている。
一実施形態では、第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、そのアミン基に第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の両方とも結合している。一実施形態では、第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、そのカルボン酸基に第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の両方とも結合している。一実施形態では、第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、そのアミン基に第２のアミノアルキルアミノ酸残基が結合しており、そのカルボン酸基に第３のアミノアルキルアミノ酸残基が結合している。
第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基は、それぞれＡＡＡ２及びＡＡＡ３と示され得る。
一実施形態では、当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基の各々は、メチルアミン（－ＣＨ２ＮＨ２）、エチルアミン（－Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、プロピルアミン（－Ｃ３Ｈ６ＮＨ２）、ｎ－ブチルアミン（－－Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）、ペンチルアミン（－Ｃ５Ｈ１０ＮＨ２）、ｎ－ヘキシルアミン（－Ｃ６Ｈ１２ＮＨ２）、ヘプチルアミン（－Ｃ７Ｈ１４ＮＨ２）、オクチルアミン（－Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２）、ノニルアミン（－Ｃ９Ｈ１８ＮＨ２）、デシルアミン（－Ｃ１０Ｈ２０ＮＨ２）、ウンデシルアミン（－Ｃ１１Ｈ２２ＮＨ２）及びドデシルアミン（－Ｃ１２Ｈ２４ＮＨ２）からなる群から選択される側鎖アミノアルキル基を有するアミノ酸である。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基の各々は、個々に、リジン、Ｄ－リジン、オルニチン及びＤ－オルニチンからなる群から選択される。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の各々は、リジン残基（Ｌ－リジン及びＤ－リジンを含む）である。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１、第２または第３のアミノアルキルアミノ酸残基は、アルファアミノ基でアセチル化（Ａｃ－ＡＡＡ）（ＣＯＣＨ３）される。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１、第１及び第２、ならびに第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基は、分岐アミノ酸プローブのアミノアルキルアミノ酸骨格（ＡＡＡ１、ＡＡＡ１－２、ＡＡＡ１－３）と称される。
一実施形態では、第１、第１及び第２、ならびに第１及び第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基は、各々、リジン残基である。一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１、第１及び第２、ならびに第１、第２及び第３のリジン残基は、分岐アミノ酸プローブのリジン骨格（Ｌｙｓ１、Ｌｙｓ１－２、Ｌｙｓ１－３）と称される。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブのリジン骨格の第１のリジン残基、または第２のリジン残基、または第３のリジン残基は、アルファ－アミノ基でアセチル化されている（Ａｃ－Ｌｙｓ）。
一実施形態では、当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つの側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、当該第２のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、当該第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの２つの側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の３つ全ての側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、ｉ）第１のアミノアルキルアミノ酸残基、ｉｉ）第２のアミノアルキルアミノ酸残基、ｉｉｉ）第３のアミノアルキルアミノ酸残基、ｉｖ）第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基、ｖ）第１及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基、ｖｉ）第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基、またはｖｉｉ）第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖は、本明細書に定義される分子を側鎖アミノ基に結合することによって修飾されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸のリジン骨格の第１のリジン残基、または第２のリジン残基、または第３のリジン残基、または第１及び第２のリジン残基、または第１及び第３のリジン残基、または第２及び第３のリジン残基、または第１、第２及び第３のリジン残基は、分子をε－アミノ基に結合させることによって修飾されている。
一実施形態では、当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基の各々のうちの１つ以上の側鎖は、ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を側鎖アミノ基に結合することによって修飾されており、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、分子のＮ末端ＡＡＡまたは（ａａ）３は、アルファアミノ基でアセチル化されている。
一実施形態では、当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基の各々のうちの１つ以上の側鎖は、
Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ、［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐ、
Ｏｒｎｑ－Ｏｒｎ、（ａａ３）ｐ－Ｏｒｎｑ、Ｏｒｎｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｏｒｎ］ｐ及び［Ｏｒｎ－（ａａ３）］ｐ、
Ｏｒｎｐ－Ｌｙｓｐ、Ｌｙｓｐ－Ｏｒｎｐ、［Ｏｒｎ－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－Ｏｒｎ］ｐからなる群から独立して選択される分子を側鎖アミノ基に結合させることによって修飾されており、
式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、分子のＮ末端Ｌｙｓ、Ｏｒｎまたは（ａａ）３は、アルファアミノ基でアセチル化されている。
一実施形態では、当該第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基の各々のうちの１つ以上の側鎖は、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を側鎖アミノ基に結合することによって修飾されており、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、Ｌｙｓは、Ｌ－Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択されるリジン残基であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、分子のＮ末端Ｌｙｓまたは（ａａ）３は、アルファアミノ基でアセチル化されている。
一実施形態では、リジン骨格の当該第１、第２及び／または第３のリジン残基の各々のうちの１つ以上の側鎖は、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を側鎖のε－アミノ基に結合することによって修飾されており、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、Ｌｙｓは、Ｌ－Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択されるリジン残基であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、分子のＮ末端Ｌｙｓまたは（ａａ）３は、アルファアミノ基でアセチル化されている。
一実施形態では、リジン骨格の当該第１、第２、及び／または第３のリジン残基の各々のうちの１つ以上の側鎖は、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓである分子を側鎖のε－アミノ基に結合することによって修飾されており、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数である。一実施形態では、分子のＮ末端Ｌｙｓは、アルファアミノ基でアセチル化されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブのリジン骨格の１つ以上のリジン残基のε－アミノ基に共有結合される分子は、独立して、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ、及び［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐからなる群から選択され、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、分子のＮ末端Ｌｙｓまたは（ａａ）３は、アルファアミノ基でアセチル化されている。
したがって、一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のリジン残基、または第２のリジン残基、または第３のリジン残基、または第１及び第２のリジン残基、または第１及び第３のリジン残基、または第２及び第３のリジン残基、または、第１、第２及び第３のリジン残基は、各々、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ、及び［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子をε－アミノ基（複数可）に結合させることによって修飾されており、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐは、１、２、及び３から選択される数であり、（ａａ３）は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、分子のＮ末端Ｌｙｓまたは（ａａ）３は、アルファアミノ基でアセチル化されている。
特定の実施形態では、（ａａ３）は、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である。更なる実施形態では、（ａａ３）は、Ｇｌｙである。
一実施形態では、当該第１、第２、及び／または第３のアルキルアミンアミノ酸残基の側鎖アミノ基（複数可）に共有結合される分子は、Ｎ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基でアセチル化されている。
一実施形態では、分子は、独立して、Ａｃ－ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、Ａｃ－（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、Ａｃ－ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、Ａｃ－［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及びＡｃ－［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐ、及び／またはＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から選択される。
一実施形態では、分子は、独立して、Ａｃ－Ｏｒｎｑ－Ｏｒｎ、Ａｃ－（ａａ３）ｐ－Ｏｒｎｑ、Ａｃ－Ｏｒｎｑ－（ａａ３）ｐ、Ａｃ－［（ａａ３）－Ｏｒｎ］ｐ、Ａｃ－［Ｏｒｎ－（ａａ３）］ｐ、Ａｃ－Ｏｒｎｐ－Ｌｙｓｐ、Ａｃ－Ｌｙｓｐ－Ｏｒｎｐ、Ａｃ－［Ｏｒｎ－Ｌｙｓ］ｐ及びＡｃ－［Ｌｙｓ－Ｏｒｎ］ｐ、及び／またはＯｒｎｑ－Ｏｒｎ、（ａａ３）ｐ－Ｏｒｎｑ、Ｏｒｎｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｏｒｎ］ｐ及び［Ｏｒｎ－（ａａ３）］ｐ、Ｏｒｎｐ－Ｌｙｓｐ、Ｌｙｓｐ－Ｏｒｎｐ、［Ｏｒｎ－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－Ｏｒｎ］ｐからなる群から選択される。
したがって、分子は、一実施形態では、独立して、Ａｃ－Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、Ａｃ－（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ａｃ－Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、Ａｃ－［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ及びＡｃ－［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐ、及び／またはＬｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐからなる群から選択される。
特定の実施形態では、側鎖アミノ基（複数可）に共有結合される分子は、Ａｃ－ＡＡＡｑ－ＡＡＡまたはＡＡＡｑ－ＡＡＡであり、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数である。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、２～９個のアミノアルキルアミノ酸残基からなる。一実施形態では、当該２～９個のアミノアルキルアミノ酸残基は、個々に、リジン、Ｄ－リジン、オルニチン及びＤ－オルニチンからなる群から選択される。
特定の実施形態では、側鎖アミノ基（複数可）に共有結合される分子は、Ａｃ－Ｌｙｓｑ－ＬｙｓまたはＬｙｓｑ－Ｌｙｓであり、式中、ｑは、０、１、２、及び３から選択される数である。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、２～９個のリジン残基からなる。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａ（ａａ３）から選択される最大１、２、３または４個のアミノ酸を含み、残りのアミノ酸は、アミノアルキルアミノ酸残基である。別の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、最大１つのＡｒｇ残基を含み、及び／または最大１つのＨｉｓ残基を含み、及び／または最大１つのＧｌｙ残基を含み、及び／または最大１つのＡｌａ残基を含む。
一実施形態では、第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つ以上の側鎖アミノ基（複数可）に共有結合される分子は、ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－Ｇｌｙ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ、ＡＡＡ－Ｇｌｙ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ、ＡＡＡ－Ａｌａ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ａｌａ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｌａ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｌａ、ＡＡＡ－Ａｌａ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ａｌａ、ＡＡＡ－Ｈｉｓ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ、ＡＡＡ－Ｈｉｓ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ、ＡＡＡ－Ａｒｇ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ａｒｇ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｒｇ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｒｇ、ＡＡＡ－Ａｒｇ及びＡｃ－ＡＡＡ－Ａｒｇからなる群から選択され、ＡＡＡは、本明細書で特定されるアミノアルキルアミノ酸残基である。上記のＡＡＡ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、及びＡｒｇアミノ酸残基は、各々、Ｌ配座またはＤ配座であり得る。
一実施形態では、第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つ以上の側鎖アミノ基（複数可）に共有結合される分子は、Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ及びＡｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇからなる群から選択される。
特定の実施形態では、第１、第２及び／または第３のリジン残基のうちの１つ以上のε－アミノ基（複数可）に共有結合される分子は、Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ及びＡｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇからなる群から選択される。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択される第１のリジン残基を含むか、またはそれからなり、当該第１のリジン残基は、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されており、当該第１のリジン残基は、当該第１のリジン残基のε－アミノ基に、Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ及びＡｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇからなる群から選択される分子を結合することによって修飾されている。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから各々選択される第１及び第２のリジン残基を含むか、またはそれらからなり、当該第２のリジン残基は、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されており、ｉ）当該第１のリジン残基、ｉｉ）当該第２のリジン残基、またはｉｉｉ）当該第１及び第２のリジン残基は、各々、当該リジン残基のε－アミノ基に、Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ及びＡｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇからなる群から選択される分子を結合することによって修飾されている。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから各々選択される第１、第２及び第３のリジン残基を含むか、またはそれらからなり、当該第３のリジン残基は、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されており、ｉ）当該第１のリジン残基、ｉｉ）当該第２のリジン残基、ｉｉｉ）当該第３のリジン残基、ｉｖ）当該第１及び第２のリジン残基、ｖ）当該第１及び第３のリジン残基、ｖｉ）当該第２及び第３のリジン残基、ｖｉｉ）当該第１、第２及び第３のリジン残基、は、各々、当該リジン残基のε－アミノ基に、Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ及びＡｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇからなる群から選択される分子を結合することによって修飾されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、式：Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－（Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－と同一）を含むか、またはそれからなり、式中、Ｌｙｓ１は、第１のリジン残基であり、それは、アセチル化されており、エキセンジン－４ペプチドなどのペプチドのＮ末端に共有結合しており、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）は、当該第１のリジン残基Ｌｙｓ１のε－アミノ基に共有結合した分子である。図１は、この式／構造を示す。
一実施形態では、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－は、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、式：Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－を含むか、またはそれからなる。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、式：（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２（（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２と同一）を含むか、またはそれからなり、式中、Ｌｙｓ１は、第１のリジン残基であり、それは、Ｃ末端でアミド化（－ＮＨ２）されており、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）は、当該第１のリジン残基Ｌｙｓ１のε－アミノ基に結合した分子である。一実施形態では、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２は、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、（ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ｇｌｙ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ｇｌｙ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ａｌａ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｌａ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ａｌａ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ｈｉｓ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ｈｉｓ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ａｒｇ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｒｇ）ＡＡＡ１－、及び（ＡＡＡ－Ａｒｇ）ＡＡＡ１－からなる群から選択される式を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、当該第１のアミノアルキルアミノ酸残基（ＡＡＡ１－）は、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－、及び（Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－からなる群から選択される式を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、当該第１のリジン残基（Ｌｙｓ１－）は、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されている。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－、及びＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－からなる群から選択される式を含むか、またはそれからなる。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、及び（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２からなる群から選択される式を含むか、またはそれからなる。
より具体的には、一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－及びＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－からなる群から選択される式を含むか、またはそれからなる。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、式：Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－を含むか、またはそれからなり、式中、Ｌｙｓ１は、第１のリジン残基であり、Ｌｙｓ２は、第２のリジン残基であり、それは、アセチル化されており、ペプチド結合を介してＬｙｓ１に共有結合しており、（Ａｃ－Ｌｙｓ）は、当該第２のリジン残基Ｌｙｓ２のε－アミノ基に共有結合した分子である。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、式：Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－を含むか、またはそれからなり、式中、分子（Ａｃ－Ｌｙｓ）は、当該第１のリジン残基Ｌｙｓ１のε－アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブ（複数可）は、
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、Ａｃ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－ＮＨ２、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－ＮＨ２、
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ｌｙｓ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、Ｌｙｓ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－、Ａｃ－（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－及び（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－ＮＨ２、及び（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－ＮＨ２からなる群から選択される。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブ（複数可）は、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ａｃ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２及び（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－からなる群から選択される。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－、及びＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－からなる群から選択される。
より具体的には、一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－、及びＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－からなる群から選択される。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ａｃ－Ｌｙｓ３－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ３－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３－Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ３－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、及びＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－からなる群から選択される。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－）－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ３－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ３－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３－Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、Ａｃ－Ｌｙｓ３－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２－Ｌｙｓ１－、及びＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３－Ｌｙｓ２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－からなる群から選択される。一実施形態では、当該分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、２または３個のリジン残基（Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択される）からなる。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、３つのリジン残基からなる。別の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、２つのリジン残基からなる。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択される第１及び第２のリジン残基からなり、第１及び第２のリジン残基のうちの一方または両方は、当該第１及び／または第２のリジン残基のεアミノ基に、Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択される１つのリジン残基が結合することによって修飾されており、当該リジン残基の各々は、任意選択で、アルファアミノ基でアセチル化されている。
特定の実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択される第１のリジン残基からなり、当該第１のリジン残基は、当該第１のリジン残基のε－アミノ基に、Ｌｙｓ及びＤ－Ｌｙｓから選択される２つのリジン残基を結合することによって修飾されており、当該リジン残基の各々は、任意選択で、アルファアミノ基でアセチル化されている。
分岐アミノ酸プローブ及びエキセンジン－４ペプチドの連結
本明細書に開示されるように、１つ以上の分岐アミノ酸プローブの各々の第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、及び／またはエキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
１つ以上の分岐アミノ酸プローブをエキセンジン－４ペプチドに結合させると、エキセンジン－４ペプチド／ＢＡＰコンジュゲートが得られる。
当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合したという用語は、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、エキセンジン－４ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸残基のアルファアミノ酸基に共有結合していることを意味する。
当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合したという用語は、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基のアルファアミノ基が、エキセンジン－４ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸残基に共有結合していることを意味する。
更に、一実施形態における分岐アミノ酸プローブは、当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合していることが理解される。
一特定の実施形態では、当該エキセンジン－４ペプチド配列内の当該アミノアルキルアミノ酸残基は、オルニチン残基及びリジン残基からなる群から選択される。一特定の実施形態では、当該ペプチド配列内の当該アミノアルキルアミノ酸残基は、リジン残基である。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチド内のオルニチン残基のδ－アミノ基または当該エキセンジン－４ペプチド内のリジン残基のε－アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチド内のリジン残基のε－アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブの第１のアミノアルキルアミノ酸残基は、当該エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合している。
当該ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基は、アミノアルキルアミノ酸残基が分岐アミノ酸プローブ自体の一部を形成せず、エキセンジン－４ペプチドの既存のアミノ酸配列内に存在する残基であることを意味することが理解される。当該アミノアルキルアミノ酸残基は、エキセンジン－４ペプチドの任意の位置に配置され得る。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、当該エキセンジン－４ペプチド内の２７位のＬｙｓ（Ｌｙｓ２７）の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブは、当該エキセンジン－４ペプチド内の１２位のＬｙｓ（Ｌｙｓ１２）の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、１つ以上の分岐アミノ酸プローブを含むペプチド類似体は、一実施形態では、ペプチド類似体が、２つの分岐アミノ酸プローブなど１つの分岐アミノ酸プローブ、例えば、４つの分岐アミノ酸プローブなど３個の分岐アミノ酸プローブ、例えば、６つの分岐アミノ酸プローブなど５つの分岐アミノ酸プローブを含むことを意味する。
原則として、ペプチド類似体は、ペプチド（Ｎ末端、Ｃ末端、及び／または当該エキセンジン－４ペプチド内の１つ以上のアミノアルキルアミノ酸残基）に共有結合し得るという条件で、任意の数の分岐アミノ酸プローブを含み得る。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、１つの分岐アミノ酸プローブを含む。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、１つの分岐アミノ酸プローブを含み、分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、１つの分岐アミノ酸プローブを含み、分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、１つの分岐アミノ酸プローブを含み、分岐アミノ酸プローブは、当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、１つより多く（２つ以上）の分岐アミノ酸プローブ（複数可）を含む。エキセンジン－４ペプチド類似体が１つより多くの分岐アミノ酸プローブを含む実施形態では、１つより多くの分岐アミノ酸プローブは、個々に、同じ（同一）であってもよく、または異なって（同一でない）もよいことが理解される。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、２つの分岐アミノ酸プローブを含む。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、２つの分岐アミノ酸プローブを含み、一方の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、別の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、２つの分岐アミノ酸プローブを含み、一方の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合され、別の分岐アミノ酸プローブは、当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、２つの分岐アミノ酸プローブを含み、一方の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、別の分岐アミノ酸プローブは、当該エキセンジン－４ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、ペプチド類似体は、２つの分岐アミノ酸プローブを含み、２つの分岐アミノ酸プローブの各々は、当該エキセンジン－４ペプチド内の異なる（または別個の）アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、３つの分岐アミノ酸プローブを含む。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、３つの分岐アミノ酸プローブを含み、第１の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、第２の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、第３の分岐アミノ酸プローブは、当該エキセンジン－４ペプチド類似体内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、３つの分岐アミノ酸プローブを含み、第１の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、第２及び第３の分岐アミノ酸プローブは、各々、当該エキセンジン－４ペプチド内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、３つの分岐アミノ酸プローブを含み、第１の分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、第２及び第３の分岐アミノ酸プローブは、各々、当該エキセンジン－４ペプチド内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している。
エキセンジン－４ペプチド
本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体は、エキセンジン－４ペプチド及び１つ以上の分岐アミノ酸プローブを含み、当該エキセンジン－４ペプチドは、ｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号１）、ｄｅｓ－Ｓｅｒ３９－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号２）及びエキセンジン－４（１－３９）（配列番号３）、またはそれらの機能的バリアントからなる群から選択される。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｘ１（配列番号４）であり、Ｘ１は、Ｓｅｒ及びＰｒｏからなる群から選択される。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、ｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号１）またはｄｅｓ－Ｓｅｒ３９－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号２）である。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、エキセンジン－４（１－３９）（配列番号３）またはその機能的バリアントである。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、または一級アミド（ＣＯＮＨ２）もしくは二級アミドなどのアミドである。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドのＣ末端は、修飾されていないＣ末端カルボン酸基である。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、Ｃ末端アミド化（－ＮＨ２）されている。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、特にＣ末端分岐アミノ酸プローブが結合されている場合、Ｃ末端アミド化されていない。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、特にＣ末端分岐アミノ酸プローブが結合されていない場合、Ｃ末端アミド化されている。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、Ｎ末端アセチル化（ＣＯＣＨ３またはＡｃ－）されている。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、特にＮ末端分岐アミノ酸プローブが結合されている場合、Ｎ末端アセチル化されていない。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、特にＮ末端分岐アミノ酸プローブが結合されていない場合、Ｎ末端アセチル化されている。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端は、遊離アミノ部分（Ｈ－）である。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端Ｈｉｓは、遊離アミノ部分（Ｈ－Ｈｉｓ）である。
一実施形態では、Ｎ末端Ｈｉｓは、アセチル化されている。
一実施形態では、Ｃ末端は、アミド化されている。一実施形態では、Ｃ末端Ｓｅｒは、アミド化されている。一実施形態では、Ｃ末端Ｐｒｏは、アミド化されている。
本明細書で使用される場合、Ｎ末端からＣ末端までのエキセンジン－４（１－３９）ペプチド（配列番号３）の各アミノ酸は、３９位まで、１位、２位、３位と称される。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、１つ以上のアミノ酸置換を有するバリアントである。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、１つ以上の保存的アミノ酸置換を有するバリアントである。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、１つのアミノ酸置換を有するバリアントである。１つのアミノ酸置換とは、アミノ酸が１つの位置で元の配列とバリアント配列との間で異なることを意味する。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、２つのアミノ酸置換を有するバリアントである。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、３つのアミノ酸置換を有するバリアントである。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、４つのアミノ酸置換を有するバリアントである。一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、５つのアミノ酸置換を有するバリアントである。
本明細書に定義されるエキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、原則として、１つ以上の位置に１つ以上の置換を有し得る。エキセンジン－４ペプチド内の個々のアミノ酸残基は、任意の所与のタンパク質新生または非タンパク質新生のアミノ酸で置換され得る。
遺伝コードは、ポリペプチドに天然に組み込まれる（タンパク質新生）２０個の標準アミノ酸：Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、ならびに独自の合成メカニズムによってタンパク質に組み込まれる２つ：Ｓｅｃ（セレノシステイン、またはＵ）及びＰｙｌ（ピロリジン、Ｏ）を指定する。これらは全てＬ立体異性体である。
２２個の標準または天然アミノ酸以外にも、多くの天然に存在しないアミノ酸（非タンパク新生または非標準）がある。それらはタンパク質には見出されないか、または標準的な細胞機構によって直接及び単離されて産生されない。非標準アミノ酸は、通常、翻訳後修飾などの標準アミノ酸への修飾によって形成される。非天然に生じるアミノ酸残基の例としては、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ＤＯｒｎ（Ｄ－オルニチン、脱グアニル化アルギニン）、Ｎａｌ（β－２－ナフチル－アラニン）、Ｄ－Ｎａｌ（β－２－ナフチル－Ｄ－アラニン）、ＤＡｒｇ、ＤＴｒｐ、ＤＰｈｅ及びＤＶａｌがある。
本明細書で定義される任意のアミノ酸は、ＬまたはＤ配置であり得る。何も明記されていない場合、Ｌ異性体形態への言及が好ましくは意味される。
「ペプチド」という用語はまた、当該技術分野で知られているように、化学的または酵素触媒反応によって導入される翻訳後修飾を包含する。かかる翻訳後修飾を、必要に応じて、分画の前に導入することができる。また、機能的等価物は、ユビキチン化、標識化（例えば、放射性核種、種々の酵素など）、ペグ化（ポリエチレングリコールによる誘導体化）、またはヒトタンパク質では通常生じないアミノ酸の挿入（または化学合成による置換）などの化学修飾を含み得る。
Ｎ末端アルキル化及びＣ末端エステル化を有するエキセンジン－４ペプチドもまた、本開示に包含される。機能的等価物はまた、二量体または無関係の化学部分を含む、同じ分子で形成されるグリコシル化及び共有結合または凝集コンジュゲートを含む。かかる機能的等価物は、当該技術分野で知られている手段によって、Ｎ末端及びＣ末端のうちのいずれか一方または両方で、含む断片内に見出される基への官能基の連結によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチドは、Ｎ末端アセチル化などのアセチル化によって修飾されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチドは、Ｃ末端アミド化によって修飾されている。
エキセンジン－４ペプチドの機能的バリアントは、バリアントが、少なくともある程度、非バリアントまたは元の配列の機能を保持することを意味する。
本明細書で定義されるエキセンジン－４ペプチド及びその機能的バリアントは、ＧＬＰ－１Ｒに結合し、好ましくはＧＬＰ－１Ｒを活性化する任意のエキセンジン－４ペプチドを含む。
一実施形態での機能的エキセンジン－４ペプチドは、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストであるエキセンジン－４ペプチド、またはその機能的バリアントである。
本文脈における「アゴニスト」という用語は、受容体に結合することができるか、またはいくつかの実施形態では、少なくともある程度結合することができ、及び／または受容体を活性化することができるか、またはいくつかの実施形態では、受容体を少なくともある程度活性化することができる、本明細書で定義されるエキセンジン－４ペプチドを指す。したがって、例えば、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ＧＬＰ－１Ｒに結合する、及び／またはそれを活性化することができる。
アゴニストは、いくつかの異なる種類の受容体のアゴニストであり得、したがって、いくつかの異なる種類の受容体に結合する、及び／またはそれを活性化することができる。当該アゴニストはまた、１つの種類の受容体のみに結合し、活性化する選択的アゴニストであってもよい。本文脈における「アンタゴニスト」という用語は、受容体アゴニストの効果を阻害することができる物質を指す。
完全アゴニストは、受容体に結合し（それに対する親和性を有し）、受容体を活性化し、その受容体で完全な有効性を示す。本文脈における「部分的アゴニスト」とは、所与の受容体に結合して活性化することができるが、完全なアゴニストに対して受容体での部分的な有効性しか有さないペプチドである。部分アゴニストは、受容体占有について完全アゴニストと競合し、完全アゴニスト単独で観察される効果または活性化と比較して受容体活性化の正味の減少を生じる場合、アンタゴニストとして作用し得る。
本文脈における「選択的アゴニスト」とは、選択的であり、したがって、主に１つの種類の受容体に結合し、活性化する化合物である。したがって、選択的ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ＧＬＰ－１Ｒに対して選択的である。
本明細書で定義されるエキセンジン－４ペプチドは、一実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒにある程度結合して活性化することができる。親和性とは、ペプチドリガンドとその受容体との間の分子間力の数及びサイズ、ならびにその受容体結合部位におけるリガンドの滞留時間を指し、受容体活性化有効性とは、標的受容体への結合時にペプチドリガンドが生物学的応答を産生する能力及びこの応答の定量的大きさを指す。いくつかの実施形態では、親和性及び受容体活性化有効性のかかる差は、例えば、本明細書に記載される１つまたは複数の種類の受容体を発現する細胞、または種々の種類の受容体を発現する組織におけるリガンド結合の刺激のためのＥＣ５０及びＥｍａｘ値を生成することによって、当該技術分野で習慣的な受容体結合／活性化研究によって決定される。高親和性とは、親和性が低いリガンドペプチドと比較して、受容体の５０％の結合を得るのに必要なリガンドの濃度が低いことを意味し、高い受容体活性化有効性とは、親和性及び／または受容体活性有効性が低い（高いＥＣ５０値）ペプチドと比較して、５０％の受容体活性化応答を得るのに必要なペプチド濃度がより低いこと（低いＥＣ５０）を意味する。
特定の実施形態では、機能的エキセンジン－４ペプチド、またはエキセンジン－４ペプチドのバリアントは、ＧＬＰ－１Ｒに対する結合親和性及び／または受容体有効性を有するエキセンジン－４ペプチドである。これは、従来の方法を使用して、または実施例２及び３で概説したように、試験してもよい。
一特定の実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、少なくともＧＬＰ－１Ｒに結合し、それを活性化することができる。更なる実施形態では、当該ペプチドは、ＧＬＰ－１Ｒの完全アゴニストである。
一実施形態では、その機能的バリアントを含む、本明細書で定義されるエキセンジン－４ペプチドは、以下のうちの１つ以上が可能である。
－膵臓ベータベルによるグルコース依存性インスリン分泌を増強／刺激すること、
－食事の摂取に応答して膵臓応答を増強し（すなわち、インスリン分泌を増加させ）、その結果、食事による血糖値の上昇を低下させるのに役立つ、より高く、より適切な量のインスリンを放出すること、
－哺乳動物における血糖値を下げること、
－膵臓のβ細胞の数を増やすこと、
－摂食に応答して膵臓からのグルカゴンの放出を抑制し、不要なときに肝臓が糖を過剰産生するのを防ぎ、高血糖を防ぐこと、
－胃排出を減速させ、したがって食事由来のグルコースが血流中に現れる速度を減少させること、
－食欲を低減させ、視床下部受容体を介して満腹感を促進すること、及び／または
－肝臓脂肪含有量を低減すること。
調製方法
本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって調製され得る。したがって、いくつかの実施形態では、エキセンジン－４ペプチド及び分岐アミノ酸プローブは、各々、溶液合成などの標準的なペプチド調製技法またはメリフィールド型固相合成などの固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によって調製される。
エキセンジン－４ペプチド類似体は、一実施形態では、まず既知の標準的な保護、カップリング及び脱保護手順を使用して薬理学的に活性なエキセンジン－４ペプチド配列を構築し、その後、続いて、活性なエキセンジン－４ペプチドの構築と同様の方法で、分岐アミノ酸プローブを活性なエキセンジン－４ペプチドにカップリングし、最終的に担体からエキセンジン－４ペプチド類似体全体を切断することによって、固相合成によって調製される。この戦略により、エキセンジン－４ペプチドが得られ、分岐アミノ酸プローブは、エキセンジン－４ペプチドのＮ末端窒素原子で薬理学的に活性なエキセンジン－４ペプチドに共有結合している。
一実施形態では、分岐アミノ酸配列における最終アミノ酸上のアルファ窒素は、活性エキセンジン－４ペプチド上の分岐アミノ酸配列のカップリングの前または後に、標準的なアシル化技術を使用して、アセチルでキャップされる。
合成中のアミノ酸結合を促進するＮ末端及びＣ末端の反応性部分、ならびに反応性側鎖官能基は、合成及びペプチド伸長中に遊離末端または他の側鎖基と相互作用し、収率及び純度に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、特定のアミノ酸官能基に結合し、非特異的反応から官能基を遮断または保護する化学基が開発される。精製された個々のアミノ酸を、合成前にこれらの保護基と反応させ、次いで、ペプチド合成の特定のステップ中に選択的に除去する。Ｎ末端保護基の例は、固相ペプチド合成において一般的に使用されるｔ－Ｂｏｃ及びＦｍｏｃである。Ｃ末端保護基は、主に液相合成において使用される。Ｎ末端脱保護はペプチド合成中に連続的に生じるため、最適化された脱保護のために、種々の種類の側鎖保護基（ベンジル、Ｂｚｌまたはｔｅｒｔ－ブチル、ｔＢｕ）がそれぞれＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかに一致する保護スキームが確立されている。
特定の実施形態では、Ａｃ（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－によって例示される分岐アミノ酸プローブを調製する場合、Ｌｙｓの保護基は、Ｍｔｔであり、これは、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸として市販されている（Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－ＯＨ、Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ε－４－メチルトリチル－Ｌ－リジン、ＣＡＳ番号１６７３９３－６２－６）。Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）は、Ｆｍｏｃを切断する条件下で切断されず、他の側鎖保護基を切断することなく除去し得るため、Ｌｙｓをアセチルでキャッピングするか、またはリジンのアルファアミノ基で配列を伸長することを可能にする。
特定の実施形態では、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２によって例示される分岐アミノ酸プローブを調製する場合、Ｌｙｓの保護基は、ｉｖＤｄｅであり、これは、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸として市販されている（Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル－Ｌ－リジン、ＣＡＳ番号２０４７７７－７８－６）。Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）は、Ｆｍｏｃを切断する条件下で切断されず、他の側鎖保護基を切断することなく除去し得るため、リジンのアルファアミノ基で配列を伸長するか、またはＬｙｓをアセチルでキャッピングすることを可能にする。
調製方法は、いくつかの実施形態では、このように調製された合成エキセンジン－４ペプチドの収率及び／または品質を増加させ得る当該技術分野の通常の方法によって最適化される。例えば、セリン及びスレオニン含有ペプチドのＦｍｏｃ ＳＰＰＳにおけるシュードプロリン（オキサゾリジン）ジペプチドの使用は、粗生成物の品質及び収率の改善につながる可能性があり、不必要な配列の反復合成を回避するのに役立つ可能性がある。これらのジペプチドは、使用が容易であり、ペプチド配列中の前述のアミノ酸残基とともに、セリンまたはスレオニン残基を適切なシュードプロリンジペプチドで置き換えるだけでよい。天然配列は、切断及び脱保護時に再生される。
一実施形態では、薬理学的に活性なエキセンジン－４ペプチド及び分岐アミノ酸プローブ（またはその一部）の配列は、各々、例えば、溶液合成、固相合成、組換え技法、または酵素合成によって別々に調製され、続いて、溶液中または固相技法の使用、またはそれらの組み合わせのいずれかで、周知のセグメント縮合手順によって（少なくとも）２つの配列のカップリングが行われる。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチドは、組換えＤＮＡ法によって調製され、分岐アミノ酸プローブは、固相または溶液相合成によって調製される。エキセンジン－４ペプチド及び分岐アミノ酸プローブのコンジュゲーションは、一実施形態では、化学ライゲーションを使用することによって実施される。この技法により、非常に特異的な方法で全く保護されていないペプチドセグメントを組み立てることが可能である。別の実施形態では、コンジュゲーションは、ペプチド結合を介して全く保護されていないペプチドセグメントを組み合わせるための非常に特異的な技術を提供する、プロテアーゼ触媒ペプチド結合形成によって実施される。
一実施形態では、分岐アミノ酸プローブのＣ末端アミノ酸またはエキセンジン－４ペプチドのＣ末端アミノ酸は、２，４－ジメトキシ－４’－ヒドロキシ－ベンゾフェノン、４－（４－ヒドロキシ－メチル－３－メトキシフェノキシ）－酪酸、４－ヒドロキシ－メチル安息香酸、４－ヒドロキシメチル－フェノキシ酢酸、３－（４－ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピオン酸、またはｐ－｛（Ｒ，Ｓ）－α－［１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－メトキシホルミド］－２，４－ジメトキシベニル｝－フェノキシ酢酸（Ｒｉｎｋアミドリンカー）などの共通リンカーによって、固体支持材料に共有結合している。
好適な固体支持体材料（ＳＳＭ）の例は、例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリエチレングリコール、セルロース、ポリエチレン、ポリスチレンにグラフトされたポリエチレングリコール、ラテックス、ダイナビードなどの官能化樹脂である。
生成されたエキセンジン－４ペプチド類似体は、いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、臭化水素、塩化水素、フッ化水素などの酸によって、任意選択で、１つのフェノール、チオアニソールなどと組み合わせて、固体支持材料から切断され、ペプチドコンジュゲートは、他の実施形態では、アンモニア、ヒドラジン、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化物などの塩基によって固体支持体から切断される。
一実施形態では、産生されたエキセンジン－４ペプチド類似体は、酢酸塩またはマレイン酸塩、または当業者に既知の任意の他の塩などの塩として単離される。
他の実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、組換え技術によって調製または産生され得る。したがって、一態様では、ペプチドは、当該宿主細胞内で発現を指向することができる第２の核酸と作動可能に関連した、エキセンジン－４ペプチドまたはエキセンジン－４ペプチド類似体をコードする第１の核酸配列を含む宿主細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、第２の核酸配列は、当該細胞における目的のタンパク質の発現を指向するプロモーターを含むか、またはまさにそれからなる。当業者は、所与の宿主細胞において使用するために有用な第２の核酸配列（例えば、ベクター及びプラスミド）を容易に特定することができる。
一般的に組換えペプチドを産生するプロセスは、宿主細胞を提供するステップと、宿主細胞において目的の当該タンパク質の発現を指向することができる第２の核酸に作動可能に連結した、ペプチドをコードする第１の核酸を含む遺伝子発現構築物を調製するステップと、宿主細胞を構築物で形質転換するステップと、宿主細胞を培養し、それによってペプチドの発現を得るステップと、を含む。一実施形態では、組換え産生ペプチドは、宿主細胞によって排泄される。宿主細胞は、原核細胞、酵母細胞、昆虫細胞、及び哺乳類細胞を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な宿主細胞を含む。
一実施形態では、このようにして産生された組換えペプチドは、任意の従来の方法によって単離され、任意の好適に保護された分岐アミノペプチド部分に従来のペプチド結合形成化学を介して連結され得る。当業者は、ペプチドを精製するための好適なタンパク質単離ステップを特定することができるであろう。
治療方法
一態様は、薬剤として使用するための本明細書で定義されるエキセンジン－４ペプチド類似体を提供する。
別の態様では、本発明は、医学的状態の治療、予防または緩和のための方法を提供する。一実施形態でのかかる方法は、有効量のエキセンジン－４ペプチド類似体、または１つ以上のかかるエキセンジン－４ペプチド類似体を含む医薬組成物を、それを必要とする個体に投与または放出する１つ以上のステップを含む。一実施形態では、本発明によるかかる投与または放出のステップは、同時、連続、または別々である。
本明細書で言及されるそれを必要とする個体とは、一実施形態では、本発明によるエキセンジン－４ペプチド類似体または医薬組成物の投与から利益を得る個体である。一実施形態でのかかる個体は、疾患もしくは状態に罹患しているか、またはそれらに罹患するリスクがある。個体は、一実施形態では、男性または女性、幼児、中年または高齢である任意のヒトである。個体において治療または予防される障害は、一実施形態では、個体の年齢、個体の一般的な健康状態、個体を治療するために使用される薬剤、及び個体が、個体における状態を誘導した可能性があるか、または誘導した疾患または障害に罹患した既往歴を有するかどうかに関する。
本明細書で使用される「治療」及び「治療すること」という用語は、状態、疾患または障害と闘う目的のための患者の管理及びケアを指す。この用語は、症状もしくは合併症を緩和もしくは軽減すること、状態の進行を遅延させること、臨床症状、疾患もしくは障害を部分的に阻止すること、状態、疾患もしくは障害を治癒もしくは排除すること、及び／または状態、疾患もしくは障害にかかるリスクを予防もしくは低減することを目的として、患者が苦しんでいる所与の状態に対する、エキセンジン－４ペプチド類似体の投与などの全範囲の治療を含むことが意図されており、「予防すること」または「予防」とは、状態、疾患または障害の発症を妨げる目的で患者の管理及びケアを指すものと理解され、症状または合併症の発病のリスクを予防または低減するための活性化合物の投与を含む。治療される患者は、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトである。
医学的適応
本発明は、一実施形態では、虚血状態、炎症状態、感染症及び／または代謝状態の治療に使用するための、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体に関する。
本発明は、一実施形態では、虚血状態、炎症状態、感染症及び／または代謝性状態の治療のための薬剤の製造のための、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体の使用に関する。
本発明は、一実施形態では、虚血状態、炎症状態、感染症、及び／または代謝状態の治療のための方法に関し、当該方法は、有効量のエキセンジン－４ペプチド類似体を、それを必要とする個体に投与することを含む。
一実施形態では、哺乳動物の１つ以上の臓器の組織における虚血及び／または炎症状態の治療に使用するための、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体が提供される。
一実施形態では、１つ以上の臓器の組織における虚血及び／または炎症状態は、急性、亜急性または慢性の状態である。更なる実施形態では、１つ以上の臓器の組織における虚血状態は、二次性虚血である。
一実施形態では、１つ以上の臓器の組織における当該虚血及び／または炎症状態は、脳卒中、傷害、敗血症性ショック、全身性低血圧、心臓発作による心停止、心不整脈、血栓症を伴うアテローム性疾患、心臓もしくは任意の臓器の血管の塞栓症、血管痙攣、大動脈瘤、もしくは他の臓器の動脈瘤、冠動脈狭窄、心筋梗塞、狭心症、心膜炎、心筋炎、粘液浮腫、または心内膜炎から選択される状態に起因する（またはそれによって引き起こされる）。
特定の実施形態では、１つ以上の臓器の組織における当該虚血及び／または炎症状態は、再灌流障害に関連する。再灌流障害は、一定期間の虚血または酸素欠乏の後に血液供給が組織に戻ったときに生じる組織障害である。
一実施形態では、当該虚血及び／または炎症状態は、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎毒性及び／または慢性腎不全（ＣＲＦ）などの腎傷害に関連する。
一実施形態では、当該虚血及び／または炎症状態は、肝傷害と関連する。
一実施形態では、２型糖尿病の治療に使用するための、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体が提供される。
一実施形態では、肥満の治療に使用するための、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体が提供される。
一実施形態では、誘導／促進／増強／満腹感及び／または満腹感を感じる、及び／または食欲を低減させるのに使用するための、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体が提供される。
一実施形態では、
－血糖制御、
－血糖値を下げること、
－膵臓ベータベルによるグルコース依存性インスリン分泌を刺激すること、
－摂食に応答してインスリン分泌を増加させること、及び／または
－摂食に応答してグルカゴンの放出を抑制することのうちの１つ以上の方法に使用するための、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体が提供される。
本発明は、一実施形態では、２型糖尿病及び／または肥満の治療及び／または満腹感の促進及び／または血糖制御のための薬剤の製造のためのエキセンジン－４ペプチド類似体の使用に関する。
本発明は、一実施形態では、２型糖尿病及び／または肥満の治療及び／または満腹感の促進及び／または血糖制御のための方法に関し、当該方法は、治療有効量のエキセンジン－４ペプチド類似体を投与することなど、エキセンジン－４ペプチド類似体をそれを必要とする個体に投与することを含む。
一実施形態では、当該治療は、予防的、改善的、及び／または治癒的である。一実施形態では、当該哺乳動物は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）である。
更なる活性成分
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるエキセンジン－４ペプチド類似体は、他の治療化合物またはその薬学的に許容される誘導体として理解される１つ以上の更なる活性成分と組み合わされるか、またはそれらを含む。
したがって、一実施形態での本発明による治療のための方法は、同時または連続的のいずれかで、任意の適切な比率で、１つ以上の更なる活性成分の投与の１つ以上のステップを更に含む。
一実施形態での本発明による治療方法は、本明細書に定義される医薬組成物またはエキセンジン－４ペプチド類似体が、１つ以上の更なる活性成分と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与されるステップを含む。
特定の実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、経口グルコース低下化合物及び／またはインスリンから選択される１つ以上の更なる活性成分と組み合わせて投与される、及び／または組み合わせ製品として製剤化される。
投与及び投与量
本明細書に定義されるエキセンジン－４ペプチド類似体を含む組成物は、一実施形態では、それを必要とする個体に、薬学的に有効な用量または治療有効量で投与される。
エキセンジン－４ペプチド類似体の治療有効量は、一実施形態では、所与の疾患または障害及びその合併症の臨床症状を治癒、予防、そのリスクの低減、緩和または部分的に阻止するのに十分な量である。特定の治療目的に有効な量は、障害の重症度及び種類、ならびに対象の体重及び一般的な状態に依存するであろう。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。
一実施形態では、組成物は、１μｇ／日～１０μｇ／日など、１０μｇ／日～１００μｇ／日など、１００μｇ／日～２５０μｇ／日など、２５０μｇ／日～５００μｇ／日など、５００μｇ／日～７５０μｇ／日など、７５０μｇ／日～１ｍｇ／日など、１ｍｇ／日～２ｍｇ／日など、２ｍｇ／日～５ｍｇ／日など、または５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日など、１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日など、２０ｍｇ／日～３０ｍｇ／日など、３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日など、４０ｍｇ／日～５０ｍｇ／日など、５０ｍｇ／日～７５ｍｇ／日など、または７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日など、１μｇ／日～１００ｍｇ／日の用量で投与される。
一実施形態では、組成物の単回用量が投与され、１～１０μｇ／ｋｇ体重など、１０～１００μｇ／日など、１００～２５０μｇ／ｋｇ体重など、２５０～５００μｇ／ｋｇ体重など、５００～７５０μｇ／ｋｇ体重など、７５０μｇ／ｋｇ体重～１ｍｇ／ｋｇ体重など、１ｍｇ／ｋｇ体重～２ｍｇ／ｋｇ体重など、２～５ｍｇ／ｋｇ体重など、５～１０ｍｇ／ｋｇ体重など、１０～２０ｍｇ／ｋｇ体重など、２０～３０ｍｇ／ｋｇ体重など、３０～４０ｍｇ／ｋｇ体重など、４０～５０ｍｇ／ｋｇ体重など、５０～７５ｍｇ／ｋｇ体重など、または７５～１００ｍｇ／ｋｇ体重など、１μｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重からなり得る。
一実施形態では、用量は、１日１～６回など、１日１～５回など、１日１～４回など、１日１～３回など、１日１～２回など、１日２～４回など、１日２～３回など、１日１回または数回投与される。一実施形態では、用量は、２日に１回または週に１回など１日１回未満で投与される。
投与経路
好ましい投与経路は、治療される対象の一般的な状態及び年齢、治療される状態の性質、体内の治療される組織の位置、ならびに選択される有効成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
全身治療
一実施形態では、投与経路により、ペプチド類似体を血流に導入して、最終的に所望の作用の部位を標的とすることが可能になる。
一実施形態では、投与経路は、経腸経路（経口、直腸、鼻、肺、頬、舌下、経皮、嚢内及び腹腔内投与を含む）、及び／または非経口経路（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内投与を含む）などの任意の好適な経路である。
かかる投与のための適切な剤形を、従来の技術によって調製し得る。
非経口投与
非経口投与は、経口／経口経路ではない任意の投与経路であり、それによって薬剤が肝臓における最初の経過分解を回避する。したがって、非経口投与には、任意の注射及び注入、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与などのボーラス注射または連続注入が含まれる。更に、非経口投与には、吸入及び局所投与が含まれる。
したがって、ペプチド類似体または組成物は、一実施形態では、物質またはペプチドが投与される動物の任意の粘膜、例えば、鼻、膣、眼、口、生殖管、肺、胃腸管、または直腸における、例えば、鼻または口の粘膜を横断するように局所的に投与され、したがって、非経口投与にはまた、吸入または装着によって、頬側、舌下、鼻、直腸、膣及び腹腔内投与、ならびに肺及び気管支投与が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ペプチド類似体は、皮膚を横断するように局所投与される。
一実施形態では、静脈内、皮下、及び筋肉内形態の非経口投与が用いられる。
局所治療
一実施形態では、ペプチド類似体または組成物は、局所治療して使用され、すなわち、作用部位（複数可）に直接導入される。したがって、ペプチドは、皮膚または粘膜に直接適用されてもよく、またはペプチドは、作用部位に、例えば、病気になった組織に、または病気になった組織に直接つながる末端動脈に注射されてもよい。
医薬製剤
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体またはその薬学的に許容される誘導体は、単回または複数回用量のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与される。本明細書に定義される医薬組成物またはペプチドは、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０００に開示されるものなど、従来の技法に従って、任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤とともに製剤化され得る。
本文脈における「薬学的に許容される誘導体」という用語は、患者に有害ではない塩を示す、薬学的に許容される塩を含む。かかる塩としては、薬学的に許容される塩基または酸付加塩、ならびに薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される誘導体は、生物学的に活性化合物に代謝され得る化合物の薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、もしくは他の前駆体、または化合物の結晶形態を更に含む。
医薬組成物または薬学的に許容される組成物は、経腸経路、経口、直腸、鼻、肺、頬側、舌下、経皮、嚢内、腹腔内、及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために特異的に製剤化され得る。
一実施形態では、医薬組成物またはエキセンジン－４ペプチド類似体は、血液脳関門を通過するために製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物またはエキセンジン－４ペプチド類似体は、血液脳関門を通過しないように製剤化される。
経口投与のための医薬組成物には、硬質または軟質カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣剤、丸剤、ロゼンジ剤、粉末剤及び顆粒剤などの固体剤形が含まれる。必要に応じて、それらは、当該技術分野で周知の方法に従って、腸溶性コーティングなどのコーティングで調製され得るか、またはそれらは徐放または持効性放出などの活性成分の制御放出を提供するように製剤化され得る。同じ固体剤形において、一方の活性成分の制御放出及び別の活性成分の即時放出を提供するために、２つの活性成分を組み合わせてもよい。
経口投与のための液体剤形には、溶液、エマルション、水性または油性懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。
非経口投与のための医薬組成物には、滅菌の水性及び非水性注射液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用前に滅菌注射液または分散液中に再構成される滅菌粉末、及びデポー注射製剤が含まれる。
他の好適な投与形態には、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム／ローション剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、概して、遊離物質として、または薬学的に許容されるエステルまたはその塩などの薬学的誘導体として利用される。後者の例としては、遊離塩基官能基を有する化合物の酸付加塩、及び遊離酸官能基を有する化合物の塩基付加塩が挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で定義されるエキセンジン－４ペプチド類似体の無毒塩を指し、塩は、概して、遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることによって、または酸を好適な有機または無機塩基と反応させることによって調製される。エキセンジン－４ペプチド類似体が遊離塩基官能基を含有する場合、かかる塩は、従来の方法で、化合物の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される酸で処理することによって調製される。エキセンジン－４ペプチド類似体が遊離酸官能基を含有する場合、かかる塩は、従来の方法で、化合物の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される塩基で処理することによって調製される。ヒドロキシ基を有するエキセンジン－４ペプチド類似体の生理学的に許容される塩には、ナトリウムまたはアンモニウムイオンなどの好適なカチオンと組み合わせた化合物のアニオン形態が含まれる。薬学的に許容されない他の塩は、エキセンジン－４ペプチド類似体の調製に有用である可能性があり、これらは更なる態様を形成する。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）塩）が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、エキセンジン－４ペプチド類似体は、結晶形態、例えば、共結晶化形態または結晶形態の水和物である。
「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中での加水分解によって、または例えば大脳基底核の細胞などの細胞における代謝によって、インビボで急速に転換されて上記式の親化合物を得るペプチドを指す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において徹底的な議論が提供されており、それらの両方が、参照により本明細書に組み込まれる。プロドラッグの例としては、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される非毒性エステルが挙げられる。化合物のエステルは、従来の方法“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ”．Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１に従って調製され得る。
一実施形態では、非経口投与のために、滅菌水溶液中、プロピレングリコール水溶液中、またはゴマ油もしくはピーナッツ油中のエキセンジン－４ペプチド類似体の溶液が用いられる。水溶液は、好適に緩衝される必要があり、必要に応じて、液体希釈剤は、例えば、十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に好適である。用いられる滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的な技法によって容易に入手可能である。
好適な薬学的担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、及び様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。更に、担体または希釈剤には、単独でまたはワックスと混合された、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野で既知の任意の徐放性材料が含まれ得る。次いで、本化合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物を、開示された投与経路に好適な様々な剤形で容易に投与する。製剤は、薬学の技術分野で既知の方法によって、単位剤形で好都合に提供され得る。
経口投与に好適な製剤は、各々所定量の活性成分を含有し、好適な賦形剤を含み得る、カプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供され得る。
更に、経口的に入手可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水の液体エマルションの形態であり得る。
経口使用を意図する組成物は、任意の既知の方法に従って調製され得、かかる組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；粒状化剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供するために既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。それらはまた、米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載される技法によってコーティングされて、制御放出のための浸透圧治療錠を形成してもよい。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に本化合物を含有し得る。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有し得る。
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上記のようなものなどの甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤との混合物中の活性化合物を提供する。好適な分散もしくは湿潤剤、及び懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例証される。追加の賦形剤、例えば、甘味料、香味料、及び着色剤も存在し得る。
エキセンジン－４ペプチド類似体を含む医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味剤及び着色剤を含有し得る。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを使用する任意の刺激が少ない固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能な調製物に使用されることが分かっている。
組成物はまた、化合物の直腸投与のための坐剤の形態であり得る。これらの組成物は、エキセンジン－４ペプチド類似体を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。かかる材料には、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に開示のエキセンジン－４ペプチド類似体はまた、リポソーム送達システムの形態、例えば、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞の形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどであるがこれらに限定されない様々なリン脂質から形成され得る。
加えて、本明細書に開示されるいくつかのエキセンジン－４ペプチド類似体は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。
したがって、更なる実施形態は、エキセンジン－４ペプチド類似体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。
配列の例
Figure 2023538871000001
以下のＢＡＰ化されたエキセンジン－４類似体は、Ｎ末端、Ｃ末端、及び／または配列内に結合した２－アミノ酸ＢＡＰ、３－アミノ酸ＢＡＰ、または４－アミノ酸ＢＡＰを有するペプチドの非限定的な例として機能するための手段である。
２－アミノ酸ＢＡＰ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号２
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号３
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ｃ末端は、アミド化（－ＮＨ２）されていてもよい。
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２
配列番号２－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２
配列番号３－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２
Ｎ末端は、アセチル化（Ａｃ）されているか、またはＨ－であってもよい。
配列番号１－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２］Ｌｙｓ２７：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号２－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２］Ｌｙｓ２７：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
配列番号３－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２］Ｌｙｓ２７：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２］Ｌｙｓ１２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号２－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２］Ｌｙｓ１２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
配列番号３－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２］Ｌｙｓ１２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－［（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ｎ末端は、アセチル化（Ａｃ）されているか、またはＨ－であってもよく、Ｃ末端は、アミド化（－ＮＨ２）されていてもよい。
３－アミノ酸ＢＡＰ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号２：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号３：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号２：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号３：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号２：
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号３：
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ｃ末端は、アミド化（－ＮＨ２）されていてもよい。
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号３－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号３－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号１－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号２－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号３－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
Ｎ末端は、アセチル化（Ａｃ）されていてもよく、Ｃ末端ＢＡＰはアミド化（－ＮＨ２）されていてもよい。
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号３－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号２－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号３－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号１－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号２－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
配列番号３－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
Ｎ末端は、アセチル化（Ａｃ）されているか、またはＨ－であってもよく、Ｃ末端は、アミド化（－ＮＨ２）されていてもよい。
配列番号１－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ１２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号２－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ１２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
配列番号３－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ１２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ２７：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号２－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ２７：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ
配列番号３－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ２７：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－［Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ｎ末端は、アセチル化（Ａｃ）されているか、またはＨ－であってもよく、Ｃ末端は、アミド化（－ＮＨ２）されていてもよい。
４－アミノ酸ＢＡＰ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－）Ｌｙｓ
Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－配列番号１：
Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号１－［（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－］Ｌｙｓ１２：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－［Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
配列番号１－［（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－］Ｌｙｓ２７：
Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－［Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ］－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ
Ｎ末端は、アセチル化（Ａｃ）されているか、またはＨ－であってもよく、Ｃ末端は、アミド化（－ＮＨ２）されていてもよい。
実施例１－ＢＡＰ修飾エキセンジン－４ペプチド類似体の合成
ＢＡＰ修飾ペプチドを、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ Ｂａｓｅ）（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルチルアミン、ＤＩＰＥＡ）とともにカップリング試薬として１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）を使用して、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成する。以下により詳細に記載されるリジン分岐についてが、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＭＴＴ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを含む直交的に保護されたリジンの組み合わせが使用される。
ペプチドを、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、及び水を含む標準的な切断カクテルで切断し、氷冷エーテルで沈殿させる。全ての粗ペプチドを、Ｃ－１８官能基を有するカラムで逆相クロマトグラフィーによって、実行緩衝液としてアセトニトリル、脱イオン水、及びトリフルオロ酢酸の勾配を使用して、精製する。高圧液体クロマトグラフィー及び質量（ＭＳ）によって純度を決定し、ナノスプレー質量分析計を使用して配列（タンデムＭＳ）情報を得た。
配列のＣ末端に結合したＢＡＰ
Ｃ末端リジン上の分岐（方法１）：Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ε－４－メチルトリチル－Ｌ－リジンまたはＮ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル－Ｌ－リジンを、ピペリジン脱保護後にＲｉｎｋアミド樹脂に付加する。標的ペプチドの残りの配列を付加し、完全長配列を無水酢酸でアセチル化する。次いで、リジン側鎖保護を、ジクロロメタン中の１％トリフルオロ酢酸（Ｍｔｔ）またはＮＭＰ中の塩酸ヒドロキシルアミン／イミダゾール（ｉｖＤｄｅ）を使用して除去する。続いて、追加のＮα－Ｆｍｏｃ－Ｎε－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンを側鎖に付加し、必要に応じてアセチル化する。
Ｃ末端リジン以外での分岐：同様に、Ｎ末端とＣ末端との間の配列におけるアルキルアミンへのＢＡＰの結合（方法２）。
Ｎ末端とＣ末端との間の配列におけるリジンに共有結合したＢＡＰ
方法２：Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ε－４－メチルトリチル－Ｌ－リジンまたはＮ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル－Ｌ－リジンをペプチド配列に付加し、リジン側鎖保護基を、配列及び任意選択で、Ｎ末端アセチル化を確定した後に除去する。適切な側鎖及びアセチル付加を確実にするために、アセチル化の前に、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＭＴＴ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨなどの適切なリジン類似体を順次付加し、選択的に脱保護する。
Ｆｍｏｃ／４－メチルトリチル保護されたアミノアルキルアミノ酸を類似的に使用することにより、ＢＡＰをリジン以外のアミノアルキル残基に付加する。
配列のＮ末端に結合したＢＡＰ
Ｎ末端リジン上の分岐（方法３）：Ｎ－α－Ｆｍｏｃ－Ｎ－ε－４－メチルトリチル－Ｌ－リジンを配列のＮ末端に付加し、Ｆｍｏｃを除去し、配列をＮ末端でアセチル化し、メチルトリチル基を除去する。続いて、追加のＮα－Ｆｍｏｃ－Ｎε－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンを側鎖に付加し、必要に応じてアセチル化する。
Ｎ末端リジン以外での分岐：同様に、Ｎ末端とＣ末端との間の配列におけるリジンへのＢＡＰの結合（方法２）。
実施例２：ＢＡＰ修飾エキセンジン－４ペプチド類似体の薬理学的特徴付け
エキセンジン－４類似体の効力及び有効性を、種々の薬理学的手順を使用して決定することができる。以下の実施例を参照して本発明を更に例示するが、これは特許請求の範囲に記載の本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。
抗生物質を含まない培地中で増殖したヒトＧＬＰ－１受容体を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭのＥＤＴＡ）で穏やかにフラッシュすることによって分離し、遠心分離によって回収し、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＭｇＳＯ４、１２４ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭのグルコース、１．２５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌのＢＳＡ）中に再懸濁した。
１２μｌの細胞を、１２μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ中に可溶化し、最終的に１ｍＭのストック溶液から希釈した）と、９６ウェルプレート中で濃度を増加させて混合し、次いで、室温で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ産生は、溶解緩衝液の添加及び１時間のインキュベーション後に、製造業者の仕様に従って計算されたデルタＦパーセンテージ値を用いて、クリプタート標識された抗－ｃＡＭＰ及びｄ２標識されたｃＡＭＰ（ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦキット）を使用した競合イムノアッセイを使用して、決定した。用量応答曲線を、試験化合物、及び参照化合物と並行して実施した。
ＨＴＲＦ技術は、標識されたｃＡＭＰ（外因性）と、受容体の活性化後に細胞によって産生されるｃＡＭＰとの間の競合に基づく滴定アッセイである。アッセイのダイナミックレンジは３～４倍であり、これは、線形範囲（生データからｃＡＭＰのｎＭへの変換を可能にする）がその範囲内にあることを意味する。曲線の上部と下部との間の窓はより高く（約１００）、これは、ｃＡＭＰをｎＭへ変換すると、ｃＡＭＰのアッセイ窓が、１ｎＭ（基底）から約３０ｎＭ（Ｅｍａｘ）になることを意味する。全ての実験は、非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（最終濃度が１ｍＭ）の存在下で実施された。
試験化合物を１０－１４～１０－７Ｍの濃度範囲で試験した。
データは平均値として表示される。ＥＣ５０（すなわち、最大応答の５０％を誘発した濃度）は、グラフパッドソフトウェア（バージョン６．０）を使用した対数変換後のベストフィット分析によって決定した。
参照化合物／対照ペプチド１：ＧＬＰ－１（７－３６）：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－ＯＨ（配列番号６）
参照化合物／対照ペプチド２：
配列番号１－（Ｌｙｓ）６－ＮＨ２、または
配列Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）６－ＮＨ２（配列番号５）を有するｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４－ＳＩＰ
試験化合物－類似体１：
配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、または
配列Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２）を有するｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４－ＢＡＰ
結果（図２も参照されたい）：
Figure 2023538871000002
驚くべきことに、エキセンジン－４ペプチド（類似体１）は、対照ペプチド１及び２の両方と比較した場合に完全なアゴニスト活性を示すことに加えて、２つの対照ペプチドについて見出されたものよりほぼ１ディケード低いＥＣ５０で、ＧＬＰ－１受容体に対して非常に強力なアゴニストであることが証明された。特に、配列番号１のＣ末端－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２でのＢＡＰ修飾は、（Ｌｙｓ）６－ＮＨ２での配列番号１のＣ末端修飾と比較した場合、効力の増加と関連したことは驚くべきことである。
実施例３
図３に示すデータは、ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０００５５３（ＷＯ／２０１５／１６２４８５）に含まれ、詳述されている。
Figure 2023538871000003
 対照ペプチド１：配列Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ（配列番号６）を有するＧＬＰ－１（７－３６）、
類似体２：配列Ａｃ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｃ）Ｌｙｓ－ＮＨ２を有する、及び
類似体３：配列Ａｃ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｃ）Ｌｙｓ－ＮＨ２を有する。
これらの結果は、全てのペプチドがＣ末端ＢＡＰの存在によってより強力になるわけではないか、またはその効力を保持するわけではないことを示す。

Claims (67)

  1. エキセンジン－４ペプチドと、１つ以上の分岐アミノ酸プローブと、を含む、エキセンジン－４ペプチド類似体であって、
    前記分岐アミノ酸プローブが、第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
    前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、任意選択で、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成するように、第２のアミノアルキルアミノ酸残基、または第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合しており、
    前記第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つ以上の側鎖が、各々、ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を前記側鎖のアミノ基に結合することによって修飾されており、
    式中、ｑが、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐが、１、２、及び３から選択される数であり、ＡＡＡが、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）が、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、
    前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体のＮ末端に共有結合しており、前記エキセンジン－４ペプチド類似体のＣ末端に共有結合しており、及び／または前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しており、
    ただし、前記分岐アミノ酸プローブが、２～９個のアミノ酸残基からなるという条件であり、
    前記エキセンジン－４ペプチドが、ｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号１）、ｄｅｓ－Ｓｅｒ３９－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号２）及びエキセンジン－４（１－３９）（配列番号３）、またはそれらの機能的バリアントからなる群から選択される、前記エキセンジン－４ペプチド類似体。
  2. 前記アミノアルキルアミノ酸残基が、メチルアミン（－ＣＨ２ＮＨ２）、エチルアミン（－Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、プロピルアミン（－Ｃ３Ｈ６ＮＨ２）、ｎ－ブチルアミン（－－Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）、ペンチルアミン（－Ｃ５Ｈ１０ＮＨ２）、ｎ－ヘキシルアミン（－Ｃ６Ｈ１２ＮＨ２）、ヘプチルアミン（－Ｃ７Ｈ１４ＮＨ２）、オクチルアミン（－Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２）、ノニルアミン（－Ｃ９Ｈ１８ＮＨ２）、デシルアミン（－Ｃ１０Ｈ２０ＮＨ２）、ウンデシルアミン（－Ｃ１１Ｈ２２ＮＨ２）及びドデシルアミン（－Ｃ１２Ｈ２４ＮＨ２）からなる群から選択される側鎖アミノアルキル基などのアミノアルキル基（－ＣｎＨ２ｎＮＨ２）を含む側鎖を有するアミノ酸である、請求項１に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  3. 前記アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、β－アミノ基（メチルアミン）、γ－アミノ基（エチルアミン）、δ－アミノ基（プロピルアミン）、ε－アミノ基（ｎ－ブチルアミン）、ζ－アミノ基（ペンチルアミン）、η－アミノ基（ｎ－ヘキシルアミン）、θ－アミノ基（ヘプチルアミン）、ι－アミノ基（オクチルアミン）、κ－アミノ基（ノニルアミン）、λ－アミノ基（デシルアミン）、μ－アミノ基（ウンデシルアミン）、及びν－アミノ基（ドデシルアミン）からなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  4. 前記分岐アミノ酸プローブが、
    ａ．第１のアミノアルキルアミノ酸残基、
    ｂ．第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基、または
    ｃ．第１、第２、及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基を含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  5. 前記分岐アミノ酸プローブが、
    ａ．第１のアミノアルキルアミノ酸残基であって、前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基のＮ末端がアセチル化されている、前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基、
    ｂ．第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基であって、前記第２のアミノアルキルアミノ酸残基のＮ末端がアセチル化されている、前記第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基、または
    ｃ．第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基であって、前記第３のアミノアルキルアミノ酸残基のＮ末端がアセチル化されている、前記第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基を含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  6. 前記分岐アミノ酸プローブが、
    ａ．第１のアミノアルキルアミノ酸残基であって、前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端が、カルボン酸、アルデヒド、エステル、もしくは一級アミド（ＣＯＮＨ２）などのアミドである、前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基、
    ｂ．第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基であって、前記第２のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端が、カルボン酸、アルデヒド、エステル、もしくは一級アミド（ＣＯＮＨ２）などのアミドである、前記第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基、または
    ｃ．第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基であって、前記第３のアミノアルキルアミノ酸残基のＣ末端が、カルボン酸、アルデヒド、エステル、もしくは一級アミド（ＣＯＮＨ２）などのアミドである、前記第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基を含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  7. 前記分子のＮ末端アミノ酸残基が、アルファアミノ基でアセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  8. 前記分岐アミノ酸プローブが、第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されており、
    前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を結合することによって修飾されており、式中、ｑが、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐが、１、２、及び３から選択される数であり、ＡＡＡが、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）が、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、前記分子のＮ末端ＡＡＡまたは（ａａ）３が、任意選択で、アセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  9. 前記分岐アミノ酸プローブが、２つのアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成するように、第２のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合した第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
    前記第２のアミノアルキルアミノ酸残基が、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されており、
    前記第１及び／または前記第２のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を結合することによって修飾されており、式中、ｑが、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐが、１、２、及び３から選択される数であり、ＡＡＡが、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）が、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、前記分子のＮ末端ＡＡＡまたは（ａａ）３が、任意選択で、アセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  10. 前記分岐アミノ酸プローブが、第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  11. 前記分岐アミノ酸プローブが、第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、前記第２のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  12. 前記分岐アミノ酸プローブが、３つのアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成するように、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合した第１のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
    前記第３のアミノアルキルアミノ酸残基が、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されており、
    前記第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐからなる群から独立して選択される分子を結合することによって修飾され、式中、ｑが、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐが、１、２、及び３から選択される数であり、ＡＡＡが、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）が、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、前記分子のＮ末端ＡＡＡまたは（ａａ）３が、任意選択で、アセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  13. 前記分岐アミノ酸プローブが、第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
    ａ．前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されているか、
    ｂ．前記第２のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されているか、
    ｃ．前記第３のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されているか、
    ｄ．前記第１及び第２のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されているか、
    ｅ．前記第１及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されているか、
    ｆ．前記第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されているか、または
    ｇ．前記第１、第２及び第３のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖が、分子を前記側鎖のアミノ基に結合させることによって修飾されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  14. 前記分岐アミノ酸プローブの前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個々に、リジン及びオルニチンからなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  15. 前記分岐アミノ酸プローブの前記第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸の各々が、個々に、リジン及びオルニチンからなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  16. 前記分子ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ及び［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐの各ＡＡＡが、個々に、リジン及びオルニチンからなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  17. 前記分岐アミノ酸プローブの前記アミノ酸残基が、各々、同じであるか、または異なる、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  18. 前記側鎖アミノ基が、個々に、δ－アミノ基（オルニチン）及びε－アミノ基（リジン）から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  19. 前記側鎖アミノ基に共有結合させる前記分子が、独立して、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ、［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐ、Ｏｒｎｑ－Ｏｒｎ、（ａａ３）ｐ－Ｏｒｎｑ、Ｏｒｎｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｏｒｎ］ｐ及び［Ｏｒｎ－（ａａ３）］ｐ、Ｏｒｎｐ－Ｌｙｓｐ、Ｌｙｓｐ－Ｏｒｎｐ、［Ｏｒｎ－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－Ｏｒｎ］ｐからなる群から選択され、式中、ｑが、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐが、１、２、及び３から選択される数であり、（ａａ３）が、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基であり、Ｎ末端Ｌｙｓ、Ｏｒｎまたは（ａａ）３アミノ酸残基が、任意選択で、アルファアミノ基でアセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  20. 前記側鎖アミノ基に共有結合させる前記分子が、独立して、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、Ｏｒｎｑ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎｐ－Ｌｙｓｐ、Ｌｙｓｐ－Ｏｒｎｐ、［Ｏｒｎ－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－Ｏｒｎ］ｐからなる群から選択され、式中、ｑが、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐが、１、２、及び３から選択される数であり、Ｎ末端ＬｙｓまたはＯｒｎアミノ酸残基が、任意選択で、アルファアミノ基でアセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  21. 前記側鎖アミノ基に共有結合させる前記分子が、独立して、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ及び［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐからなる群から選択され、かつＮ末端Ｌｙｓまたは（ａａ３）残基が、任意選択で、アルファアミノ基でアセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  22. 前記分岐アミノ酸プローブの前記アミノアルキルアミノ酸残基が、リジン残基である、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  23. 前記側鎖アミノ基に共有結合させる前記分子が、Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓであり、式中、ｑが、０、１、２及び３から選択される数であり、前記Ｎ末端Ｌｙｓ残基が、任意選択で、アルファアミノ基でアセチル化されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  24. 前記側鎖アミノ基に共有結合させる前記分子が、独立して、
    Ａｃ－ＡＡＡｑ－ＡＡＡ、Ａｃ－（ａａ３）ｐ－ＡＡＡｑ、Ａｃ－ＡＡＡｑ－（ａａ３）ｐ、Ａｃ－［（ａａ３）－ＡＡＡ］ｐ、Ａｃ－［ＡＡＡ－（ａａ３）］ｐ、
    Ａｃ－Ｌｙｓｑ－Ｌｙｓ、Ａｃ－（ａａ３）ｐ－Ｌｙｓｑ、Ａｃ－Ｌｙｓｑ－（ａａ３）ｐ、Ａｃ－［（ａａ３）－Ｌｙｓ］ｐ、Ａｃ－［Ｌｙｓ－（ａａ３）］ｐ、
    Ａｃ－Ｏｒｎｑ－Ｏｒｎ、Ａｃ－（ａａ３）ｐ－Ｏｒｎｑ、Ａｃ－Ｏｒｎｑ－（ａａ３）ｐ、Ａｃ－［（ａａ３）－Ｏｒｎ］ｐ、Ａｃ－［Ｏｒｎ－（ａａ３）］ｐ、Ａｃ－Ｏｒｎｐ－Ｌｙｓｐ、Ａｃ－Ｌｙｓｐ－Ｏｒｎｐ、Ａｃ－［Ｏｒｎ－Ｌｙｓ］ｐ及びＡｃ－［Ｌｙｓ－Ｏｒｎ］ｐからなる群から選択され、
    式中、ｑが、０、１、２、及び３から選択される数であり、ｐが、１、２、及び３から選択される数であり、（ａａ３）が、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、及びＡｌａから独立して選択されるアミノ酸残基である、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  25. 前記分岐アミノ酸プローブが、３～４個のアミノ酸残基などの２～３個のアミノ酸残基、例えば、５～６個のアミノ酸残基などの４～５個のアミノ酸残基、例えば、７～８個のアミノ酸残基などの６～７個のアミノ酸残基、例えば、８～９個のアミノ酸残基からなる、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  26. 前記分岐アミノ酸プローブが、３個のアミノ酸残基などの２個のアミノ酸残基、例えば、５個のアミノ酸残基などの４個のアミノ酸残基、例えば、７個のアミノ酸残基などの６個のアミノ酸残基、例えば、９個のアミノ酸残基などの８個のアミノ酸残基からなる、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  27. 前記第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つ以上の側鎖アミノ基（複数可）に共有結合させる前記分子が、ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－Ｇｌｙ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ、ＡＡＡ－Ｇｌｙ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ、ＡＡＡ－Ａｌａ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ａｌａ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｌａ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｌａ、ＡＡＡ－Ａｌａ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ａｌａ、ＡＡＡ－Ｈｉｓ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ、ＡＡＡ－Ｈｉｓ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ、ＡＡＡ－Ａｒｇ－ＡＡＡ、Ａｃ－ＡＡＡ－Ａｒｇ－ＡＡＡ、ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｒｇ、Ａｃ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｒｇ、ＡＡＡ－Ａｒｇ及びＡｃ－ＡＡＡ－Ａｒｇからなる群から選択され、ＡＡＡがアミノアルキルアミノ酸残基である、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  28. 前記第１、第２及び／または第３のアミノアルキルアミノ酸残基のうちの１つ以上の側鎖アミノ基（複数可）に共有結合させる前記分子が、Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ、Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ、Ｌｙｓ－Ａｒｇ及びＡｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇからなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  29. 前記分岐アミノ酸プローブが、
    ａ．第１のアミノアルキルアミノ酸残基（ＡＡＡ１－）が、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されている、（ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１、（ＡＡＡ－Ｇｌｙ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｇｌｙ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ｇｌｙ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ａｌａ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｌａ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ａｌａ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ｈｉｓ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ｈｉｓ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ｈｉｓ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－Ａｒｇ－ＡＡＡ）ＡＡＡ１－、（ＡＡＡ－ＡＡＡ－Ａｒｇ）ＡＡＡ１－、及び（ＡＡＡ－Ａｒｇ）ＡＡＡ１－、
    ｂ．第１のリジン残基（Ｌｙｓ１－）が、任意選択で、Ｎ末端アセチル化されているか、またはＣ末端アミド化されている、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－、及び（Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－、
    ｃ．Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－、及びＡｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－、または
    ｄ．（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｌａ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２、及び（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ）Ｌｙｓ１－ＮＨ２からなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  30. 前記分岐アミノ酸プローブが、
    Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、Ａｃ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－ＮＨ２、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－ＮＨ２、
    Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ａｃ－Ｌｙｓ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ｌｙｓ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－
    Ｌｙｓ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、Ｌｙｓ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、
    Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－、Ａｃ－（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－及び（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－
    （Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－ＮＨ２、及び（Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）－Ｌｙｓ－ＮＨ２からなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  31. 前記分岐アミノ酸プローブが、Ａｃ－（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、Ａｃ－（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－、（Ａｃ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２及び（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－からなる群から選択される、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  32. （ａａ３）が、Ｇｌｙ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基である、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  33. 前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体のＮ末端に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  34. 前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のリジンまたはオルニチン残基の側鎖アミノ基に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  35. 前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のリジン残基のε－アミノ基に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  36. 前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体の２７位のリジン（Ｌｙｓ２７）の側鎖アミノ基に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  37. 前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体の１２位のリジン（Ｌｙｓ１２）の側鎖アミノ基に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  38. 前記第１のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体のＣ末端に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  39. １つの分岐アミノ酸プローブを含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  40. 前記エキセンジン－４ペプチド類似体のＮ末端に共有結合した１つの分岐アミノ酸プローブを含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  41. 前記エキセンジン－４ペプチド類似体のＣ末端に共有結合した１つの分岐アミノ酸プローブを含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  42. 前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のオルニチン残基のδ－アミノ基または前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のリジン残基のε－アミノ基との共有結合など、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合した１つの分岐アミノ酸プローブを含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  43. ２つの分岐アミノ酸プローブを含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  44. ２つの分岐アミノ酸プローブを含み、
    ｉ）一方の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、別の分岐アミノ酸プローブが前記エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しているか、または
    ｉｉ）一方の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、別の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しているか、または
    ｉｉｉ）一方の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、別の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しているか、または
    ｉｖ）２つの分岐アミノ酸プローブの各々が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内の別個のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  45. ３つの分岐アミノ酸プローブを含む、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  46. ３つの分岐アミノ酸プローブを含み、
    ｉ）前記第１の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、前記第２の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、前記第３の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しているか、または
    ｉｉ）前記第１の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチドのＮ末端に共有結合しており、前記第２及び前記第３の分岐アミノ酸プローブが、各々、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しているか、または
    ｉｉｉ）前記第１の分岐アミノ酸プローブが、前記エキセンジン－４ペプチドのＣ末端に共有結合しており、前記第２及び前記第３の分岐アミノ酸プローブが、各々、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合しているか、または
    ｉｖ）前記第１、前記第２、及び前記第３の分岐アミノ酸プローブの各々が、前記エキセンジン－４ペプチド類似体内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に共有結合している、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  47. 前記エキセンジン－４ペプチドが、Ｘ１がＳｅｒ及びＰｒｏからなる群から選択される、Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｘ１（配列番号４）であるか、またはその機能的バリアントである、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  48. 前記エキセンジン－４ペプチドが、ｄｅｓ－Ｐｒｏ３８－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号１）、またはその機能的バリアントである、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  49. 前記エキセンジン－４ペプチドが、ｄｅｓ－Ｓｅｒ３９－エキセンジン－４（１－３９）（配列番号２）、またはその機能的バリアントである、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  50. 前記エキセンジン－４ペプチドが、エキセンジン－４（１－３９）（配列番号３）、またはその機能的バリアントである、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  51. 前記エキセンジン－４ペプチドが、１つ以上の保存的アミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を有する機能的バリアントである、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  52. 前記エキセンジン－４ペプチドが、Ｃ末端アミド化（－ＮＨ２）されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  53. 前記エキセンジン－４ペプチドのＣ末端が、修飾されていないＣ末端カルボン酸基である、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  54. 前記エキセンジン－４ペプチドが、Ｎ末端アセチル化（ＣＯＣＨ３またはＡｃ－）されている、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  55. 前記エキセンジン－４ペプチドのＮ末端Ｈｉｓが、遊離アミノ部分（Ｈ－Ｈｉｓ）である、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  56. 前記エキセンジン－４ペプチドまたはその機能的バリアントが、
    ｉ）少なくともある程度、非バリアント配列または元の配列の機能を保持し、
    ｉｉ）ＧＬＰ－１Ｒに結合して、それを活性化し、
    ｉｉｉ）ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストであり、
    ｉｖ）ＧＬＰ－１Ｒに対する結合親和性及び／または受容体有効性を有し、
    ｖ）膵臓ベータベルによるグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、
    ｖｉ）哺乳動物における血糖値を低下させ、及び／または
    ｖｉｉ）胃排出を減速させる、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  57. 前記エキセンジン－４ペプチド類似体が、配列番号１－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２
    （Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ）Ｌｙｓ－ＮＨ２）である、先行請求項に記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  58. 先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体を含む、医薬組成物。
  59. 薬剤として使用するための、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  60. ２型糖尿病の治療に使用するための、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  61. 肥満の治療に使用するための、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  62. 満腹感の増強及び／または食欲の低減に使用するための、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  63. ａ．血糖制御、
    ｂ．血糖値を下げること、
    ｃ．膵臓ベータベルによるグルコース依存性インスリン分泌を刺激すること、
    ｄ．摂食に応答してインスリン分泌を増加させること、及び／または
    ｅ．摂食に応答してグルカゴンの放出を抑制することのうちの１つ以上の方法に使用するための、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  64. 虚血状態、炎症状態、感染症及び／または代謝状態の治療に使用するための、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  65. 前記エキセンジン－４類似体が、１つ以上の更なる活性成分と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与される、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  66. 前記エキセンジン－４類似体が、経口グルコース低下化合物及びインスリンから選択される１つ以上の更なる活性成分と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与される、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体。
  67. ２型糖尿病、肥満の治療及び／または満腹感を増強するための方法であって、先行請求項のいずれかに記載のエキセンジン－４ペプチド類似体を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
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