CN104822702B - α-MSH和γ-MSH类似物 - Google Patents

α-MSH和γ-MSH类似物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了α‑MSH和γ‑MSH的肽类似物，所述肽类似物包含人类α‑MSH或γ‑MSH的氨基酸序列或者其变体，并且具有位于所述肽的N‑末端部分的支化氨基酸探针。

Description

α-MSH和γ-MSH类似物
技术领域
本发明涉及天然发生的或者自然的α-黑素细胞刺激激素(α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH)和γ-黑素细胞刺激激素(γ-MSH)或者其变体的肽类似物，以及它们在治疗炎症性病症和/或缺血性病症中的应用。
背景技术
自然的(native)的肽α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)和γ-黑素细胞刺激激素(γ-MSH)都已知是1型(MC1r)、3型(MC3r)、4型(MC4r)和5型(MC5r)黑皮质素受体(MCr's)的自然的激动剂。MCr's属于一类G蛋白偶联受体。所有受体亚型都被偶联至G刺激蛋白，这意味着受体刺激参与cAMP生成的增加。促肾上腺皮质激素(ACTH)是2型受体(MC2r)的自然的配体。
1型(MC1r)和/或3型(MC3r)黑皮质素受体在免疫感受态细胞(包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、t-细胞和树突细胞)中表达。MCr1和/或MC3r的刺激与炎性反应的调节包括细胞因子生成的减弱和促炎症消退效应(pro-resolving effects)的激活相关。
MCr's与不同MSH肽的结合的选择性是变化的；α-MSH以高亲和力结合MC1r，并且以稍微较低的亲和力结合MC3r、MC4r和MC5r。对于MC1r和MC5r，γ-MSH的结合亲和力较弱，与MC4r的结合稍好，与MC3r的结合亲和力更高(J.Med.Chem.2005，48，1839-1848)。据报道，MC2r只与ACTH结合，不与MSH肽中的任何一个结合。因此，α-MSH被认为是泛MCr激动剂，而γ-MSH对MC3r显示出选择性。
低氧症(缺血)和再灌注损伤在人类病理生理学上都是重要的因素。在再灌注的过程中偏向于损伤的组织低氧症的例子包括循环型休克、心肌缺血、脑卒中、暂时性肾缺血、大外科手术和器官移植。由于因缺血导致的疾病是发病和死亡极为常见的因素，并且因为器官移植日益频繁，为了改善公众健康，非常需要带有限制再灌注损伤的可能的治疗策略。
缺血/再灌注损伤的基础病理生理学是复杂的并且不仅涉及伴随嗜中性粒细胞浸润的经典炎性再灌注反应，而且还涉及再灌注组织/器官内的细胞因子基因表达，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、干扰素-γ和细胞间粘着分子-1(ICAM-1)基因表达。而且，已提出局部生成的TNF-α如在术后急性袭击梗死心脏(post-infarctionalheart)中那样通过直接抑制收缩和诱导凋亡而促成手术后缺血性器官功能障碍。
由于缺血和/或再灌注损伤具有复杂的性质，因此已表明简单的抗炎治疗概念是没有效果的。因此大多数实验研究都指出这样的事实，即与不止一种的激活途径伴随交互对于防止再灌注损伤是需要的。
已表明，黑皮质素具有不仅具有抗炎、抗氧化能力，而且还具有抗凋亡能力，并且刺激促炎症消退效应，如巨噬细胞吞噬凋亡嗜中性粒细胞的能力。已表明，使用自然的激素或者其已知的类似物进行的治疗在缺血/再灌注和炎性诱导器官衰竭的动物模型中有一些有益的效果。MSH的已知类似物包括D-构象(D-立体异构体)的一种或者多种氨基酸和N-末端所增加的由例如6个线性赖氨酸残基(Lys6)的结构诱导性探针(SIP)。
发明内容
本发明提供了α-MSH和γ-MSH的肽类似物，所述肽类似物包含位于所述肽的C-末端部分的人类α-MSH或γ-MSH或者其规定变体的氨基酸序列以及位于所述肽的N-末端部分的支化氨基酸探针(BAP)。这些肽类似物在本文中统称为α-MSH或γ-MSH类似物。
在一个实施方式中，根据本发明的所述肽具有例如与一种或者多种黑皮质素受体如MC1r和/或MC3r的结合和/或激活有关的一种或者多种改进的性能。
在一些实施方式中，本文提供的所述MSH类似物具有与自然的肽相比改善了的性能。例如，在一些实施方式中，本文提供的所述MSH类似物具有与一种或者多种黑皮质素受体如MC1r和/或MC3r的改善的结合。在一些实施方式中，本文提供的所述MSH类似物具有与一种或者多种黑皮质素受体如MC1r和/或MC3r的改善的激活。
因此，本发明涉及特定的肽，所述肽包含位于该肽的N-末端部分的支化氨基酸探针或者BAP修饰，并且包含α-MSH或γ-MSH或者其变体的所有氨基酸序列或者至少一部分氨基酸序列。
本发明的一个方面提供了由8至22个氨基酸残基组成的肽，所述肽包含如下氨基酸序列：
X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
其中X包含支化氨基酸探针，所述支化氨基酸探针具有选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基(Lys1)，所述第一赖氨酸残基通过肽键连接到(aa1)n。
所述第一赖氨酸残基可选地通过肽键连接至第二赖氨酸残基(Lys2)，或者连接到第二赖氨酸残基和第三赖氨酸残基(Lys3)，从而形成总共为2或者3个选自Lys和D-Lys的赖氨酸残基的线性链，
其中，各所述第一赖氨酸残基、第二赖氨酸残基和/或第三赖氨酸残基中的一个或者多个残基的侧链通过如下方法进行修饰：向各所述赖氨酸残基中的一个或者多个残基的ε-氨基基团结合上独立地选自由Lysq-Lys、(aa3)P-Lysq、Lysq-(aa3)p、[(aa3)-Lys]p和[Lys-(aa3)]P组成的组的分子，其中q为选自0、1、2和3中的数；p是选自1、2和3中的数，并且(aa3)是独立地选自Arg、His、Gly和Ala中的氨基酸残基，
条件是X由2至9个氨基酸残基组成，
其中，Y包含由4个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列，所述4个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列选自由His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO：16)、His-(D-Phe)-Arg-Trp、His-Phe-(D-Arg)-Trp、His-Phe-Arg-(D-Trp)、His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)、His-Nal-Arg-Trp和His-(D-Nal)-Arg-Trp组成的组；并且
其中，Z包含由2或者3个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列，所述由2或者3个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列选自由Lys-Pro-Val、Lys-Pro-(D-Val)、Arg-Phe-Gly、Arg-(D-Phe)-Gly、Arg-Phe和Arg-(D-Phe)组成的组；并且
其中，n是选自0、1、2、3、4和5中的数，并且(aa1)独立地可以为任意天然的或者非天然的氨基酸残基，并且
其中，m是0或者1，并且(aa2)可以是任意的天然的或者非天然的氨基酸残基。
一个实施方式中，(aa1)n是由4或者5个连续氨基酸(n＝4或5)组成的序列，并且选自由Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO：17)、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu(SEQ ID NO：18)、Ser-Ser-Ile-lle-Ser(SEQ ID NO：19)、Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)和Tyr-Val-Nle-Gly(SEQ ID NO:21)组成的组。
在一个实施方式中，(aa2)m是一个氨基酸(m＝1)，并且选自由Gly和Asp组成的组。
根据本发明的α-MSH和γ-MSH类似物的具体例子在下文中公开。
本发明的具有本文所限定的支化氨基酸探针的α-MSH和γ-MSH类似物在某些实施方式中能够结合至黑皮质素受体MC1r和MC3r中的一种或者两种并且激活黑皮质素受体MC1r和MC3r中的一种或者两种，在一个具体实施方式中是黑皮质素受体MC1r和MC3r的完全激动剂和/或具有增加的与黑皮质素受体MC1r和MC3r结合的亲和力。
本发明还涵盖包含本发明所述的α-MSH和γ-MSH类似物的药物组合物以及本发明的用于作为药物的用途的所述α-MSH和γ-MSH类似物。
在一个实施方式中，根据本发明的所述α-MSH和γ-MSH类似物适合用于治疗哺乳动物的一个或者多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的用途。在一些实施方式中，所述治疗是预防性的、改善性的或者治愈性的。
在一些实施方式中，涉及的所述缺血疾病是因为一种或者多种潜在疾病导致的，所述潜在疾病例如为中风、损伤、败血性休克、系统性低血压、因心脏病发作引起的心脏骤停、心律失常、伴随血栓形成的动脉粥样硬化疾病、来自心脏或来自任何器官的血管的栓塞、血管痉挛、主动脉瘤或其他器官中的动脉瘤、冠状动脉狭窄、心肌梗死、心绞痛、心包炎、心肌炎、黏液性水肿或心内膜炎。
另外，在一些实施方式中，所述缺血性病症和/或炎症性病症与外科手术例如大外科手术相关。在一些实施方式中，所述外科手术包括心胸外科手术、腹部外科手术、在主动脉和/或其他主要血管上进行的外科手术、一个或多个心脏瓣膜的修复、心脏动脉旁路移植(cardiac artery bypass grafting，CABG)、主动脉根或主动脉分支包括总颈动脉(commoncarotic arteries)上进行的外科手术、和联合心脏外科手术如脉瓣置换和CABG和/或主动脉根外科手术。
另外，在一些实施方式中，所述缺血性病症和/或炎症性病症与器官移植如实体器官移植相关。在一些实施方式中，所述器官移植包括心脏移植、肺移植、心脏和肺联合移植、肝移植和肾移植。
在一个实施方式中，所述缺血性病症和/或炎症性病症是外科手术后系统性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)或者外科手术后器官功能障碍，包括外科手术后肾功能衰竭例如急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、中毒性肾损伤(neprotoxicity)和/或慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)。
在一个实施方式中，所述缺血性病症和/或炎症性病症是再灌注损伤。
还有，在一个实施方式中，所述缺血性病症和/或炎症性病症是炎症性疾病，包括但不限于关节病(关节疾病)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、痛风、胃肠系统的炎症性疾病和多发性硬化症。
附图说明
图1：如下α-MSH类似物#1抗人类MC1r的结合亲和力：
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-SEQ ID NO:2)、α-MSH和Ac(Lys)6-αMSH(参见实施例1)。
图2：化合物Ac(Lys)6-αMSH、Ac(Lys)6-NDP-αMSH和αMSH抗人类MC1r的受体功效(Receptor efficacy)(参见实施例1)。
图3：如下α-MSH类似物#1抗人类MC1r的受体功效：
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-SEQ ID NO:2)、NDP-αMSH和Ac(Lys)6-αMSH(参见实施例1)。
图4：如下γ-MSH类似物#2抗人类MC1r和MC3r的结合亲和力：
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2(SEQ ID NO:8的D-Trp本)和NDP-αMSH(参见实施例2)。
图5：γ-MSH类似物#2抗人类MC1r和MC3r的受体功效(参见实施例2)。
图6：γ-MSH类似物#2抗人类MC1r和MC3r的受体功效(参见实施例2)。
图7：所述支化氨基酸探针(BAP)Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-(即，式子X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z)的X的一个实施方式)的示意性图示，该图示显示了X的第一赖氨酸(Lys1)通过常规肽键结合至MSH肽，所述第一赖氨酸是乙酰化的(COCH3)，并且所述第一赖氨酸通过如下方式修饰：向所述第一赖氨酸残基的ε-氨基基团结合上另外两个赖氨酸残基，其中一个也是乙酰化的(在外边的)。
具体实施方式
前促黑激素(proopiomelanocortin，POMC)是具有241个氨基酸残基的前体多肽。POMC由285个氨基酸长度的多肽前体(原前促黑激素(pre-pro-opiomelanocortin(pre-POMC))通过在翻译过程中移除一个具有44个氨基酸信号肽序列来合成。POMC通过枯草杆菌蛋白样酶(已知为激素原转化酶)切割而经历广泛的、组织特异性的后翻译加工。在所述多肽前体中具有至少8个潜在的切割位点，这取决于组织的类型和可以利用的转化酶，加工可以得到多达10个具有生物学活性的参与不同细胞功能的肽。
POMC能够被酶切割成如下的肽：前促黑激素的N-末端肽(NPP或者pro-γ-MSH)、γ-黑素细胞刺激激素或者γ-促黑细胞激素(γ-MSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或者促皮激素(corticotropin)、α-黑素细胞刺激激素或者α-促黑细胞激素(α-MSH)、促皮激素样中间肽(CLI P)、β-促脂素(β-LPH)、γ-促脂素(γ-LPH)、β-黑素细胞刺激激素或者β-促黑激素(β-MSH)、β-内啡肽和[Met]脑啡肽。
存在三种形式的γ-MSH，即γ1-MSH、γ2-MSH和γ3-MSH，它们的区别在于其C-末端的结构。γ1-MSH和γ2-MSH仅在C-末端中的一个氨基酸上有变化。
黑皮质素包括ACTH和不同形式的黑素细胞刺激激素(MSH)(α、β、γ)。它们通过结合至黑皮质素受体MC1r至MC5r(每一个对黑皮质素具有不同的特异性)并且激活黑皮质素受体MC1r至MC5r来发挥它们的作用。
天然发生的或者自然的黑素细胞刺激激素(α、γ1和γ2形式)具有如下氨基酸序列：
α-MSH：
Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(Ac-SEQ ID NO:1)
SYSMEHFRWGKPV
P01189[138-150]，前促黑激素，智人(Homo sapiens)
氨基酸(aa)修饰：缬氨酸酰胺(位置(pos)150)＝SEQ ID NO:2
γ1-MSH：
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:7)
YVMGHFRWDRFG
P01189[77-88]，前促黑激素，智人
氨基酸修饰：苯丙氨酸酰胺(位置88)＝SEQ ID NO:8
γ2-MSH：
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO:11)
YVMGHFRWDRF
P01189[77-87]，前促黑激素，智人
氨基酸修饰：苯丙氨酸酰胺(位置87)＝SEQ ID NO:12
黑素细胞刺激激素(MSH)的类似物
本发明的一个方面提供了α-MSH和γ-MSH的肽类似物。所述肽包含位于所述肽的C-末端部分的人类α-MSH或γ-MSH或者其规定变体的氨基酸序列以及位于所述肽的N-末端部分的支化氨基酸探针(BAP)，并且统称为α-MSH或γ-MSH类似物。在一些实施方式中，所述MSH序列和所述BAP通过肽键而共价结合在一起。
在一些实施方式中，本文提供的所述肽具有例如与黑皮质素受体MC1r和/或MC3r中的一种或者多种的结合亲和力和/或激活有关的改进性能。而且，在另一个实施方式中，本文提供的所述肽更加稳定，例如不太容易被蛋白酶所降解。
因此，本发明的一个方面涉及由8至22个氨基酸残基组成的肽，所述肽包含如下氨基酸序列：
X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
其中，X包含支化氨基酸探针或者由支化氨基酸探针组成，所述支化氨基酸探针具有选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基(Lys1)，所述第一赖氨酸残基通过肽键连接到(aa1)n，
所述第一赖氨酸残基可选地通过肽键连接至第二赖氨酸残基，或者连接到第二赖氨酸残基和第三赖氨酸残基，从而可选地形成总共为2或者3个选自Lys和D-Lys的赖氨酸残基的线性链，
其中，各所述第一赖氨酸残基、第二赖氨酸残基和/或第三赖氨酸残基中的一个或者多个残基的侧链通过如下方法进行修饰：向各所述赖氨酸残基中的一个或者多个残基的ε-氨基基团结合上独立地选自由Lysq-Lys、(aa3)P-Lysq、Lysq-(aa3)p、[(aa3)-Lys]p和[Lys-(aa3)]P组成的组的分子，其中q为选自0、1、2和3中的数；p是选自1、2和3中的数，并且(aa3)是独立地选自Arg、His、Gly和Ala中的氨基酸残基，
条件是X由2至9个氨基酸残基组成，
其中，Y包含由4个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列，所述由4个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列选自由His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO：16)、His-(D-Phe)-Arg-Trp、His-Phe-(D-Arg)-Trp、His-Phe-Arg-(D-Trp)、His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)、His-Nal-Arg-Trp和His-(D-Nal)-Arg-Trp组成的组；并且
其中，Z包含由2或者3个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列，所述由2或者3个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列选自由Lys-Pro-Val、Lys-Pro-(D-Val)、Arg-Phe-Gly、Arg-(D-Phe)-Gly、Arg-Phe和Arg-(D-Phe)组成的组；并且
其中，n是选自0、1、2、3、4和5中的数，并且(aa1)独立地可以为任意天然的或者非天然的氨基酸残基，并且
其中，m是0或者1，并且(aa2)可以是任意一个的天然的或者非天然的氨基酸残基。
式子“X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z”中的“-”是肽键。
术语“所述第一赖氨酸残基通过肽键连接到(aa1)n”是指所述BAP的所述第一赖氨酸残基通过肽键连接至(aa1)n的最外边的N-末端氨基酸。
天然的氨基酸是存在于自然界中并且天然地结合到多肽(蛋白原)的天然发生的氨基酸。它们由如下20个基因编码的氨基酸组成：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Tyr、Thr、Trp、Val和2个通过独特的合成机制而被引入到蛋白中的氨基酸：Sec(硒代半胱氨酸(selenocysteine)，或者U)和Pyl(吡咯赖氨酸(pyrrolysine)，O)。这些全部是L-立体异构体。
除了所述22个天然的或者标准的氨基酸之外，还有很多非天然存在的氨基酸(非蛋白原的或者非标准的)。它们或者没有在蛋白中见到，或者没有由标准细胞器直接产生和在标准细胞器中分离。非标准氨基酸通常通过对标准氨基酸进行修饰来形成，例如通过翻译后修饰来形成。根据本发明的优选的非天然氨基酸残基的示例有Nle(正亮氨酸)、Nal(β-2-萘基-丙氨酸)、D-Nal(β-2-萘基-D-丙氨酸)、D-Arg、D-Trp、D-Phe和D-Val。
根据本发明的任意氨基酸都可以为L-构象或者D-构象。如果没有特别规定，提及的L-异构体是优选的。
标准氨基酸和/或非标准氨基酸可以通过肽键连接(以形成线性肽链)或者通过非肽键(例如经由氨基酸的可变侧链)连接。
术语“肽”还包括通过化学反应或者酶催化反应导入的翻译后修饰，如本领域已知的那样。如果需要，这种翻译后修饰可以在分割(partitioning)之前导入。还有，功能等同物还可以包括化学修饰例如泛素化、标记(例如放射性核素、各种酶等)、聚乙二醇化(使用聚乙二醇衍生)或者通过插入(或者通过化学合成取代)单个氨基酸(多个氨基酸)如鸟氨酸，这一般在人类蛋白中是不发生的。
可以制造空间类似化合物来模拟肽结构的关键部分，并且这类化合物还可以以同样的方式用作本发明的肽。这可以通过本领域技术人员已知的建模和化学设计来实现。例如，可以采用酯化和其他烷基化来修饰例如二-精氨酸肽骨架的氨基末端，从而模拟四肽结构。应当理解的是，所有这些空间类似的构建体都落在本发明的范围内。
带有N-末端烷基化和C-末端酯化的肽也考虑在本发明的范围内。功能性等同物也包括使用相同的分子形成的糖基化和共价或者聚集偶联物(aggregative conjugate)，包括二聚体或者不相关的化学部分。这种功能性等同物利用本领域已知的技术通过向基团连接官能连接键来制备，所述基团见于包括在N-末端和C-末端的任意一个或者两个末端的片段。
在一些实施方式中，根据本发明的肽通过所述MSH肽的大多数N-末端氨基酸或者包含在支化X中的任意残基的N-末端乙酰化来修饰。在一些实施方式中，根据本发明的肽通过C-末端酰胺化进行修饰。在一个实施方式中，这种修饰增加了所述肽的稳定性。
在一个实施方式中，上文所限定的所述肽或者MSH-类似物的羧基末端是-C(＝O)-B1，其中B1选自OH、NH2、NHB2、N(B2)(B3)、OB2、和B2，并且其中B2和B3独立地选自可选取代的C1-6烷基、可选取代的C2-6链烯基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的C7-16芳烷基、和可选取代的C7-16烷基芳基。
在一个具体的实施方式中，所述肽的羧基末端是-C(＝O)-B1，其中B1是OH或NH2。
在一个实施方式中，所述肽的氨基末端是(Β4)ΗΝ-、(B4)(B5)N-、或(B6)HN-，其中，B4和B5独立地选自H、可选取代的C1-6烷基、可选取代的C2-6链烯基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的C7-16芳烷基、和可选取代的C7-16烷基芳基；并且B6是B4-C(＝O)-。
在另一个实施方式中，所述肽的氨基末端是(B6)HN-，其中B6是B4-C(＝O)-并且B4是CH3。在又一个实施方式中，所述肽的氨基末端是(B4)HN-，其中B4是H。
根据本发明，术语“可选取代的”意指所提及的基团可以被选自如下基团中的一个或者多个基团取代一次或者若干次，例如可以被取代1至5次，优选1至3次，最优选1至2次：C1-8烷基、C1-8烷氧基、氧(其可以以互变异构烯醇形式表示)、羧基、氨基、羟基(当出现在烯醇体系中时其可以以互变异构酮形式表示)、硝基、氰基、二卤代-C1-8-烷基、三卤代-C1-8-烷基和卤素。一般而言，上述取代基可以容易地被进一步的可选替代。
根据本发明的，术语“C1-6烷基”旨在表示线性的或者支化的饱和烃链，其中最长的链具有1至6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。支化烃链旨在表示在任意碳位置被烃链取代的C1-6烷基。
根据本发明，术语“C2-6链烯基”旨在表示线性的或者支化的具有两个至六个碳原子并且含有一个或者多个双键的烃基。C2-6链烯基的例示性实施例包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基。具有多于一个双键的C2-6链烯基的例示性实施例包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基以及这些基团的支化形式。不饱和(双键)的位置可以沿着碳链处在任何位置。
根据本发明，术语“C3-8环烷基”旨在包括只包含碳原子的三员环、四员环、五员环、六员环、七员环和八员环，而术语“杂环基”旨在表示这样的三员环、四员环、五员环、六员环、七员环和八员环，其中碳原子和1至3个杂原子一起构成所述环。所述杂原子独立地选自由氧、硫和氮。C3-8环烷基和杂环烷基可以可选地含有一个或者多个不饱和键。
C3-8环烷基的例示性实施例是碳环环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、环庚烷、环庚烯、1,2-环庚二烯、1,3-环庚二烯、1,4-环庚二烯、和1,3,5-环庚三烯。
杂环化合物(heterocyclyls)的例示性实施例是杂环2H-噻吡喃(thipynan)、3H-噻吡喃、4H-噻吡喃、四氢噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,2-二噻(dithiin)、1,2-二噻烷、1,3-二噻、1,3-二噻烷、1,4-二噻、1,4-二噻烷、1,2-二氧芑、1,2-二氧杂环已烷、1,3-二氧芑、1,3-二氧杂环已烷、1,4-二氧芑、1,4-二氧杂环已烷、哌嗪、1,2-氧硫杂环己二烯、1,2-氧硫杂环己烷、4H-1,3-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、2H-1,2-噻嗪、四氢-1,2-噻嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-氧氮杂芑、4H-1,2-氧氮杂芑、6H-1,2-氧氮杂芑、2H-1,3-氧氮杂芑、4H-1,3-氧氮杂芑、4H-1,4-氧氮杂芑、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、咪唑、吡唑、吡咯、噁唑、呋咱(furazan)、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧哌嗪、异噁唑、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三氧杂环己烷、4H-1,2,3-三噻(trithiin)、1,2,3-三噻烷、1,3,5-三噻烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,2-间二氧杂环戊烯、1,2-二氧戊烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊烷、3H-1,2-二氧杂环戊二烯、1,2-二硫戊环1,3-二氧杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、异噁唑、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、3H-1,2-氧硫杂环戊二烯、1,2-氧硫杂环戊烷、5H-1,2-氧硫杂环戊二烯、1,3-氧硫杂环戊二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,2,3-三噻茂、1,2,3-三硫环戊烷、1,2,4-三硫环戊烷、1,2,3-三氧环戊烯(trioxole)、1,2,3-三氧环戊烷(trioxolane,)1,2,4-三氧环戊烷、1,2,3-三唑啉和1,2,3-三唑烷。杂环上的结合可以位于杂原子上的位置或者通过杂环的碳原子结合。
根据本发明，术语“芳基”旨在表示碳环芳香环或者环体系。而且，术语“芳基”包括这样的稠环体系，其中至少两个芳基环或者至少一个芳香环和至少一个C3-8环烷基或者至少一个芳基和至少一个杂环基共有至少一个化学键。芳基环的例示性实施例包括可选取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、苊基、四氢萘基、芴基、茚基、吲哚基、香豆满基(coumaranyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和苷菊环烃基(azulenyl)。优选的芳基是苯基。
C7-16芳烷基旨在表示取代有C1-6烷基的C6-10芳基，并且C7-16烷基芳基旨在表示取代有C6-10芳基的C1-6烷基。
Y的实施方式
如上文所限定的那样，式子X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z的Y是由4个氨基酸残基组成的序列，所述由4个氨基酸残基组成的序列选自由His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO：16)、His-(D-Phe)-Arg-Trp、His-Phe-(D-Arg)-Trp、His-Phe-Arg-(D-Trp)、His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)、His-Nal-Arg-Trp和His-(D-Nal)-Arg-Trp组成的组。
然后，Y可以是与α-MSH或γ-MSH或者其变体的自然的部分相对应的氨基酸序列。在这个方面α-MSH的所述自然的部分将是His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO：16)，并且在这个方面γ-MSH的所述自然的部分将是His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO:16)。
在一个具体的实施方式中，Y是His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO:16)。在另一个具体的实施方式中，Y是His-(D-Phe)-Arg-Trp。在又一个具体的实施方式中，Y是His-Phe-(D-Arg)-Trp。在另一个实施方式中，Y是His-Phe-Arg-(D-Trp)。在另一个实施方式中，Y是His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)。在另一个实施方式中，Y是His-Nal-Arg-Trp。在另一个实施方式中，Y是His-(D-Nal)-Arg-Trp。
Z的实施方式
如上文所限定的那样，式子X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z的Z是由2或者3个连续氨基酸残基组成的序列，所述由2或者3个连续氨基酸残基组成的序列选自由Lys-Pro-Val、Lys-Pro-(D-Val)、Arg-Phe-Gly、Arg-(D-Phe)-Gly、Arg-Phe和Arg-(D-Phe)组成的组。
然后，Z可以是与α-MSH或γ-MSH或者其变体的自然的部分相对应的氨基酸序列。在这个方面α-MSH的所述自然的部分将是Lys-Pro-Val，并且在这个方面γ-MSH的所述自然的部分将是Arg-Phe-Gly(γ1-MSH)或者Arg-Phe(γ2-MSH)。
在一个具体的实施方式中，Z是Lys-Pro-Val或Lys-Pro-(D-Val)。在另一个具体的实施方式中，Z是Arg-Phe-Gly或者Arg-(D-Phe)-Gly。在又一个具体的实施方式中，Z是Arg-Phe或Arg-(D-Phe)。
在一个具体的实施方式中，最外边的羧基末端的氨基酸可以是酰胺化的(-NH2；-CONH2)。因此，在一个实施方式中，Val或者(D-Val)是缬氨酸酰胺。在另一个实施方式中，Phe或者(D-Phe)是苯丙氨酸酰胺。在又一个实施方式中，Gly是甘氨酸酰胺。
(aa1)n的实施方式
如上文所限定的那样，式子X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z的(aa1)n是由0至5个氨基酸(n＝0、1、2、3、4或者5)组成的序列。然后，(aa1)n可以由0个氨基酸组成，或者由1至2，例如2至3，例如，3至4，例如4至5个连续氨基酸残基组成。
在一个具体的实施方式中，(aa1)n是由4或者5个连续氨基酸(n＝4或5)组成的序列。
在一个具体的实施方式中，(aa1)n可以是与α-MSH或γ-MSH或者其变体的自然的部分相对应的氨基酸序列。在这个方面α-MSH的所述自然的部分将是Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(Ac-SEQ ID NO：17)，并且在这个方面γ-MSH的所述自然的部分将是Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)。
在一个具体的实施方式中，(aa1)n选自由Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO：17)、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu(SEQ ID NO：18)、Ser-Ser-Ile-lle-Ser(SEQ ID NO:19)、Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)和Tyr-Val-Nle-Gly(SEQ ID NO:21)组成的组。
在一个当涉及α-MSH的类似物时的具体实施方式中，(aa1)n选自由Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO：17)、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu(SEQ ID NO:18)和Ser-Ser-Ile-lle-Ser(SEQ ID NO:19)组成的组；或者由Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO:17)和Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu(SEQ ID NO:18)组成的组。在一个具体的实施方式中，(aa1)n是Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO:17)。
在一个当涉及γ-MSH的类似物时的具体实施方式中，(aa1)n选自由Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)和Tyr-Val-Nle-Gly(SEQ ID NO:21)组成的组。在一个具体的实施方式中，(aa1)n是Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)。
(aa2)m的实施方式
如上文所限定的那样，式子X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z的(aa2)m是由0或1个氨基酸(m＝0或者1)组成的氨基酸残基。在一个实施方式中，(aa2)m由一个氨基酸(m＝1)组成。
在一个具体的实施方式中，(aa2)m是与α-MSH或γ-MSH或者其变体的自然的部分相对应的氨基酸序列。在这个方面α-MSH的所述自然的部分将是Gly，并且在这个方面γ-MSH的所述自然的部分将是Asp。
然后，在一个实施方式中，(aa2)m选自由Gly和Asp组成的组。在一个具体的实施方式中，(aa2)m是Gly。在另一个具体的实施方式中，(aa2)m是Asp。
在一个实施方式中，(aa1)n选自由Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO：17)、Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(Ac-SEQ ID NO：17)、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu(SEQ ID NO:18)、Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu(Ac-SEQ ID NO:18)、Ser-Ser-Ile-lle-Ser(SEQ ID NO:19)和Ac-Ser-Ser-Ile-lle-Ser(Ac-SEQ ID NO:19)组成的组，并且(aa2)m是Gly。
在另一个实施方式中，(aa1)n选自由Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)、Ac-Tyr-Val-Met-Gly(Ac-SEQ ID NO:20)、Tyr-Val-Nle-Gly(SEQ ID NO:21)和Ac-Tyr-Val-Nle-Gly(Ac-SEQ ID NO:21)组成的组，并且(aa2)m是Asp。
X的实施方式
如上文所限定的那样，式子X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z的X限定了支化氨基酸探针(BAP)，该支化氨基酸探针结合或者连接至α-MSH或γ-MSH或者其变体的N-末端，所述α-MSH或γ-MSH或者其变体限定为-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z。
在一个实施方式中，X通过与第一赖氨酸残基连接的肽键偶联至或者连接至序列-(aa1)n-的最外边的N-末端氨基酸，所述第一赖氨酸残基选自由Lys和D-Lys。因此，X的连接至-(aa1)n-的第一氨基酸在一个实施方式中是赖氨酸残基。所述第一赖氨酸残基在一个实施方式中是乙酰化的(Ac-Lys)。第一赖氨酸残基在一个实施方式中可以被表示为Lys1。
在一些实施方式中，序列-(aa1)n-的最外边的N-末端氨基酸是Ser或者Tyr。Ser是自然的α-MSH的最外边的N-末端氨基酸，并且Tyr是自然的γ-MSH的最外边的N-末端氨基酸。然后，在一些实施方式中，X的第一赖氨酸残基通过肽键连接至Ser或者Tyr。自然的α-MSH的N-末端Ser是乙酰化的，当本文限定的BAP或者X被添加以生成所请求保护的类似物时乙酰化并不存在。
X总是包含第一赖氨酸残基。该第一赖氨酸残基在一个实施方式中可以被表示为Lys1。在一个实施方式中，所述第一赖氨酸残基通过肽键进一步连接至第二赖氨酸残基以形成总共为2个的选自Lys和D-Lys的赖氨酸残基的线性链。在一个实施方式中，所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基中的一个或者两个是乙酰化的(Ac-Lys)。在一个实施方式中，所述第二赖氨酸残基可以表示为Lys2。
在一个实施方式中，所述第一赖氨酸残基通过肽键进一步连接至第二赖氨酸残基和第三赖氨酸残基以形成总共为3个选自由Lys和D-Lys的赖氨酸残基的线性链。在一个实施方式中，所述第一赖氨酸残基、第二赖氨酸残基和第三赖氨酸残基中的每一个残基中的一个、二个或者三个是乙酰化的(Ac-Lys)。在一个实施方式中，所述第三赖氨酸残基可以表示为Lys3。
在一个实施方式中，X的所述第一赖氨酸残基；所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基；和/或所述第一赖氨酸残基、所述第二赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基被称为X的赖氨酸骨架(Lys1、Lys1-2、Lys1-3)。
在一个实施方式中，X的所述第一赖氨酸残基；或所述第二赖氨酸残基；或所述第三赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基；或所述第二赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基、所述第二赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基是乙酰化的(Ac-Lys)。
然后，在一个实施方式中，X包含选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基，该第一赖氨酸残基通过肽键连接到(aa1)n(即，X的赖氨酸骨架由1个赖氨酸残基组成)。在一个实施方式中，所述第一赖氨酸残基可以是乙酰化的(COCH3)。
在另一个实施方式中，X包含选自Lys和D-Lys的第一氨基酸残基和第二氨基酸残基，所述第一氨基酸残基和第二氨基酸残基通过肽键连接从而形成总共为2个赖氨酸残基的线性链(即，X的的赖氨酸骨架由2个赖氨酸残基组成)。
在又一个实施方式中，X包含选自Lys和D-Lys的第一氨基酸残基、第二氨基酸残基和第三氨基酸残基，所述第一氨基酸残基、第二氨基酸残基和第三氨基酸残基通过肽键连接从而形成总共为3个赖氨酸残基的线性链(即，X的的赖氨酸骨架由3个赖氨酸残基组成)。在这种情况下，应当理解的是，所述第一赖氨酸残基可以具有都连接在其氨基基团位置或者都连接在其羧基基团位置的第二赖氨酸和第三赖氨酸；或者其可以具有连接在其氨基基团位置的第二赖氨酸和连接在其羧基基团位置的第三赖氨酸。
必要的是，各所述第一赖氨酸残基、所述第二赖氨酸残基和/或所述第三赖氨酸残基中的一个或者多个残基的侧链通过如下方法进行修饰：向各各所述赖氨酸残基中的一个或者多个残基的ε-氨基基团结合上另外的分子。将分子结合至X的所述赖氨酸骨架的各所述赖氨酸残基中的一个或者多个残基的ε-氨基基团使得X支化，参见支化氨基酸探针(BAP)。
在一个实施方式中，X的所述赖氨酸骨架仅有1个赖氨酸残基通过将分子结合至所述ε-氨基基团来进行修饰。X的所述赖氨酸骨架的所述1个赖氨酸残基在一个实施方式中包含Lys1、Lys2或Lys3。
在另一个实施方式中，X的所述赖氨酸骨架的2个赖氨酸残基通过将分子结合至所述2个赖氨酸残基中的所述ε-氨基基团来进行修饰。X的所述赖氨酸骨架的所述两个赖氨酸残基在一个实施方式中包含Lys1和Lys2、Lys1和Lys3、或者Lys2和Lys3。
在又一个实施方式中，X的所述赖氨酸骨架的3个赖氨酸残基通过将分子结合至所述3个赖氨酸残基中的所述ε-氨基基团来进行修饰。X的所述赖氨酸骨架的所述3个赖氨酸残基在一个实施方式中包含Lys1、Lys2和Lys3。
然后，X的所述赖氨酸骨架的所述第一赖氨酸残基；或所述第二赖氨酸残基；或所述第三赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基；或所述第二赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基、所述第二赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基各自可以相应地被修饰。
在一个实施方式中，X由总共2至9个氨基酸残基组成。因此，在一个实施方式中，构成所述支化氨基酸探针(BAP)的氨基酸的总数为2至9；这个数目包括构成X的所述赖氨酸骨架的1个、2个或者3个赖氨酸残基。
在一个实施方式中，X包含由2至3个氨基酸残基组成的支化氨基酸探针，例如由3至4个氨基酸残基组成，例如由4至5个氨基酸残基组成，例如由5至6个氨基酸残基组成，例如由6至7个氨基酸残基组成，例如由7至8个氨基酸残基组成，例如由8至9个氨基酸残基组成。
在一个实施方式中，准备被结合至X的所述赖氨酸残基中的所述一个或者多个残基的所述ε-氨基基团的所述分子独立地选自由如下分子组成的组：Lysq-Lys、(aa3)-Lysq、Lysq-(aa3)、[(aa3)-Lys]p和[Lys-(aa3)]P，其中q为选自0、1、2和3中的数；p是选自1、2和3中的数，并且(aa3)是独立地选自Arg、His、Gly和Ala中的氨基酸残基。
然后，在一个实施方式中，X的所述赖氨酸骨架的所述第一赖氨酸残基；或所述第二赖氨酸残基；或所述第三赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基；或所述第二赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基；或所述第一赖氨酸残基、所述第二赖氨酸残基和所述第三赖氨酸残基各自通过如下方法进行修饰：向所述ε-氨基基团结合上独立地选自由Lysq-Lys、(aa3)P-Lysq、Lysq-(aa3)p、[(aa3)-Lys]p和[Lys-(aa3)]P组成的组的分子，其中q为选自0、1、2和3中的数；p是选自1、2和3中的数，并且(aa3)是独立地选自Arg、His、Gly和Ala中的氨基酸残基。
在一个具体的实施方式中，(aa3)是独立地选自Gly和Ala中的氨基酸残基。在又一个实施方式中，(aa3)是Gly。
在一个实施方式中，准备被结合至所述ε-氨基基团的所述分子进一步地被乙酰化。然后，所述分子在一个实施方式中独立地选自由Ac-Lysq-Lys、Ac-(aa3)p-Lysq、Ac-Lysq-(aa3)p、Ac-[(aa3)-Lys]p和Ac-[Lys-(aa3)]p和/或Lysq-Lys、(aa3)p-Lysq、Lysq-(aa3)p、[(aa3)-Lys]p和[Lys-(aa3)]p组成的组。
在一个具体的实施方式中，准备被结合至所述一个或者多个赖氨酸残基的所述ε-氨基基团的所述分子是Lysq-Lys，其中，q为选自0、1、2和3中的数。
然后，在一个实施方式中，X包含由2至9个选自Lys和D-Lys的赖氨酸残基组成的支化氨基酸探针。
在一个实施方式中，X包含最多为1、2、3或4个选自Arg、His、Gly和Ala(aa3)的氨基酸，并且X余下的氨基酸选自Lys和D-Lys。在一个实施方式中，X包含最多为1个选自Arg、His、Gly和Ala(aa3)的氨基酸。在另一个实施方式中，X包含最多为2个选自Arg、His、Gly和Ala(aa3)的氨基酸。在又一个实施方式中，X包含最多为1个Arg残基，和/或包含最多为1个His残基，和/或包含最多为1个Gly残基，和/或包含最多为一个Ala残基。
在一个具体的实施方式中，准备被结合至X的所述赖氨酸骨架的所述一个或者多个赖氨酸残基的所述ε-氨基基团的所述分子选自由如下分子组成的组：Lys、Ac-Lys、Lys-Lys、Ac-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys、Ac-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ ID NO:22)、Ac-Lys-Lys-Lys-Lys(Ac-SEQ ID NO:22)、Lys-Gly-Lys、Ac-Lys-Gly-Lys、Lys-Lys-Gly、Ac-Lys-Lys-Gly、Lys-Gly、Ac-Lys-Gly、Lys-Ala-Lys、Ac-Lys-Ala-Lys、Lys-Lys-Ala、Ac-Lys-Lys-Ala、Lys-Ala、Ac-Lys-Ala、Lys-His-Lys、Ac-Lys-His-Lys、Lys-Lys-His、Ac-Lys-Lys-His、Lys-His、Ac-Lys-His、Lys-Arg-Lys、Ac-Lys-Arg-Lys、Lys-Lys-Arg、Ac-Lys-Lys-Arg、Lys-Arg和Ac-Lys-Arg。所有上文提及的Lys、Gly、Ala、His和Arg残基各自可以为L-构象或者D-构象。
在一个具体的实施方式中，X包含支化氨基酸探针，所述支化氨基酸探针由选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基组成，所述第一赖氨酸残基可选地被乙酰化，其中所述第一赖氨酸残基通过如下方法进行修饰：向所述第一赖氨酸残基的所述ε-氨基基团结合上独立地选自由Lys、Ac-Lys、Lys-Lys、Ac-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys、Ac-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ ID NO:22)、Ac-Lys-Lys-Lys-Lys(Ac-SEQ ID NO:22)、Lys-Gly-Lys、Ac-Lys-Gly-Lys、Lys-Lys-Gly、Ac-Lys-Lys-Gly、Lys-Gly、Ac-Lys-Gly、Lys-Ala-Lys、Ac-Lys-Ala-Lys、Lys-Lys-Ala、Ac-Lys-Lys-Ala、Lys-Ala、Ac-Lys-Ala、Lys-His-Lys、Ac-Lys-His-Lys、Lys-Lys-His、Ac-Lys-Lys-His、Lys-His、Ac-Lys-His、Lys-Arg-Lys、Ac-Lys-Arg-Lys、Lys-Lys-Arg、Ac-Lys-Lys-Arg、Lys-Arg和Ac-Lys-Arg组成的组。所有上文提及的Lys、Gly、Ala、His和Arg残基各自可以为L-构象或者D-构象。
在一个实施方式中，X包含如下式子或者由如下式子组成：Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys1-(等同于Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-)，其中Lys1是所述第一赖氨酸残基，该第一赖氨酸残基通过肽键被结合至MSH肽的最外边的N-末端氨基酸残基、被乙酰化，并且(Ac-Lys-Lys)是结合至所述第一赖氨酸残基Lys1的所述ε-氨基基团的所述分子。图7展示了这种式子/结构。
在一个实施方式中，X包含选自由如下式子组成的组的式子或者由选自由如下式子组成的组的式子组成：Ac-(Ac-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Gly)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Ala-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Ala)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Ala)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-His-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-His)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-His)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Arg-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Arg)Lys1-、和Ac-(Ac-Lys-Arg)Lys1。更具体的说，在一个实施方式中，X包含选自由如下式子组成的组的式子或者由选自由如下式子组成的组的式子组成：Ac-(Ac-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Gly)Lys1-和Ac-(Ac-Lys-Gly)Lys1-。
在一个具体的实施方式中，X包含由选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基和第二赖氨酸残基组成的支化氨基酸探针，所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基可选地被乙酰化，其中所述第一赖氨酸残基和/或所述第二赖氨酸残基各自通过如下方式进行修饰：向所述第一赖氨酸残基和/或所述第二赖氨酸残基的所述ε-氨基基团结合上独立地选自由如下分子组成的组的分子：Lys、Ac-Lys、Lys-Lys、Ac-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys、Ac-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ ID NO:22)、Ac-Lys-Lys-Lys-Lys(Ac-SEQ ID NO:22)、Lys-Gly-Lys、Ac-Lys-Gly-Lys、Lys-Lys-Gly、Ac-Lys-Lys-Gly、Lys-Gly、Ac-Lys-Gly、Lys-Ala-Lys、Ac-Lys-Ala-Lys、Lys-Lys-Ala、Ac-Lys-Lys-Ala、Lys-Ala、Ac-Lys-Ala、Lys-His-Lys、Ac-Lys-His-Lys、Lys-Lys-His、Ac-Lys-Lys-His、Lys-His、Ac-Lys-His、Lys-Arg-Lys、Ac-Lys-Arg-Lys、Lys-Lys-Arg、Ac-Lys-Lys-Arg、Lys-Arg和Ac-Lys-Arg。所有上文提及的Lys、Gly、Ala、His和Arg残基各自可以为L-构象或者D-构象。
在一个实施方式中，X包含如下式子或者由如下式子组成：Ac-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-，其中Lys1是所述第一赖氨酸残基，该第一赖氨酸残基通过肽键被结合至MSH肽的最外边的N-末端氨基酸残基、被乙酰化；Lys2是所述第二赖氨酸残基，该第二赖氨酸残基通过肽键被结合至Lys1，并且(Ac-Lys-Lys)是被结合至所述第一赖氨酸残基Lys1的所述ε-氨基基团的所述分子。在分子Ac-Lys2-(Ac-Lys)Lys1-的实施方式中，所述分子(Ac-Lys)被结合至所述第二赖氨酸残基Lys2的所述ε-氨基基团。
在一个实施方式中，X包含选自由如下式子组成的组的式子或者由选自由如下式子组成的组的式子组成：Ac-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Lys)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Gly)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Lys-Lys)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Lys-Lys-Lys)-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys-)-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys-Lys-)-Lys1-、和Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys2-(Ac-Lys-Lys-)-Lys1-。
更具体地说，在一个实施方式中，X包含选自由如下式子组成的组的式子或者由选自由如下式子组成的组的式子组成：Ac-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly)Lys2-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Lys)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Gly)-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys-)-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys-Lys-)-Lys1-、和Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys2-(Ac-Lys-Lys-)-Lys1-。
在一个具体的实施方式中，X包含由选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基、第二赖氨酸残基和第三赖氨酸残基组成的支化氨基酸探针，所述第一赖氨酸残基、所述第二赖氨酸残基和/或所述第三赖氨酸残基可选地被乙酰化，其中所述第一赖氨酸残基、所述第二赖氨酸残基和/或所述第三赖氨酸残基各自通过如下方式进行修饰：向所述第一赖氨酸残基、第二赖氨酸残基和/或所述第三赖氨酸残基的所述ε-氨基基团结合上选自由如下分子组成的组的分子：Lys、Ac-Lys、Lys-Lys、Ac-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys、Ac-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ ID NO:22)、Ac-Lys-Lys-Lys-Lys(Ac-SEQ ID NO:22)、Lys-Gly-Lys、Ac-Lys-Gly-Lys、Lys-Lys-Gly、Ac-Lys-Lys-Gly、Lys-Gly、Ac-Lys-Gly、Lys-Ala-Lys、Ac-Lys-Ala-Lys、Lys-Lys-Ala、Ac-Lys-Lys-Ala、Lys-Ala、Ac-Lys-Ala、Lys-His-Lys、Ac-Lys-His-Lys、Lys-Lys-His、Ac-Lys-Lys-His、Lys-His、Ac-Lys-His、Lys-Arg-Lys、Ac-Lys-Arg-Lys、Lys-Lys-Arg、Ac-Lys-Lys-Arg、Lys-Arg和Ac-Lys-Arg。所有上文提及的Lys、Gly、Ala、His和Arg残基各自可以为L-构象或者D-构象。
在一个实施方式中，X包含选自由如下式子组成的组的式子或者由选自由如下式子组成的组的式子组成：Ac-Lys3-Lys2-(Ac-Lys)Lys1-、Ac-Lys3-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys3-Lys2-Lys1-、Ac-Lys3-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys3-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-、和Ac-(Ac-Lys)Lys3-Lys2-(Ac-Lys)Lys 1-。
在一个具体的实施方式中，X包含选自由如下式子组成的组的式子或者由选自由如下式子组成的组的式子组成：Ac-(Ac-Lys)Lys1、Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys-Gly)Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly)Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Gly)Lys2-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Lys)-Lys1-、Ac-Lys2-(Ac-Lys-Gly)-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys-)-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys-Lys-)-Lys1-、Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys2-(Ac-Lys-Lys-)-Lys1-、Ac-Lys3-Lys2-(Ac-Lys)Lys1-、Ac-Lys3-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys3-Lys2-Lys1-、Ac-Lys3-(Ac-Lys)Lys2-(Ac-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys3-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-、和Ac-(Ac-Lys)Lys3-Lys2-(Ac-Lys)Lys1-。
在一个具体的实施方式中，X包含支化氨基酸探针，所述支化氨基酸探针由选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基和第二赖氨酸残基组成，其中所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基中的一个或者两个通过如下方法进行修饰：向所述第一赖氨酸残基和/或所述第二赖氨酸残基中的所述ε-氨基基团结合上选自Lys和D-Lys的一个赖氨酸残基。
在一个具体的实施方式中，X包含支化氨基酸探针，所述支化氨基酸探针由选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基和第二赖氨酸残基组成，其中所述第一赖氨酸残基或所述第二赖氨酸残基中的一个通过如下方法进行修饰：向所述第一赖氨酸残基或所述第二赖氨酸残基中的所述ε-氨基基团结合上选自Lys和D-Lys的一个赖氨酸残基。
长度
在一个实施方式中，本发明涉及这样的肽，所述肽由包含8至22个氨基酸残基的氨基酸序列组成，如上文所限定的那样。在一个具体的实施方式中，所述肽由包含8至9个氨基酸残基的氨基酸序列组成，例如由9至10个氨基酸残基、例如由10至11个氨基酸残基、例如由11至12个氨基酸残基、例如由12至13个氨基酸残基、例如由13至14个氨基酸残基、例如由14至15个氨基酸残基、例如由15至16个氨基酸残基、例如由16至17个氨基酸残基、例如由17至18个氨基酸残基、例如由18至19个氨基酸残基、例如由19至20个氨基酸残基、例如由20至21个氨基酸残基、例如由21至22个氨基酸残基的氨基酸序列组成，如上文所限定的那样。
在一个具体的实施方式中，根据本发明的所述肽由14至22个氨基酸残基组成。在另一个具体的实施方式中，根据本发明的所述肽由8至18个氨基酸残基组成。在又一个具体的实施方式中，根据本发明的所述肽由14至18个氨基酸残基组成，例如由14至16个氨基酸残基组成。
由例如8至22个氨基酸残基组成的肽旨在表示数量总计为8至22个氨基酸残基的肽。但是这并没有排除通过本领域技术人员已知的任何其他方法进行进一步修饰的肽，所述已知的任何其他方法例如为连接至其他分子，包含在较大的复合物中，通过翻译后修饰等等。
本发明的具体的肽的实施例
根据本发明的所述肽在一个具体的实施方式中可以由氨基酸序列X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z组成，其中(aa1)n是Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO:17)、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu(SEQ ID N0:18)或Ser-Ser-Ile-lle-Ser(SEQ ID NO:19)；Y是His-Phe-Arg-Trp(SEQ IDNO:16)、His-(D-Phe)-Arg-Trp或His-Phe-Arg-(D-Trp)；(aa2)m是Gly，并且Z是Lys-Pro-Val。
具体地说，在一个实施方式中，(aa1)n是Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(SEQ ID NO:17)，Y是His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO：16)，(aa2)m是Gly，并且Z是Lys-Pro-Val。这与使用本文所限定的X基序修饰的自然的α-MSH肽相对应。
然后，根据本发明，所述肽可以是由选自由如下序列组成的组的序列组成的α-MSH类似物：
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:1)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:3)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:5)、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、和
X-Ser-Ser-Ile-Ser-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)，
其中，X是上文所限定的支化氨基酸探针。
在一个实施方式中，最外边的羧基末端Val或者(D-Val)是缬氨酸酰胺。
而且，根据本发明的所述肽在一个具体的实施方式中可以由氨基酸序列X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z组成，其中(aa1)n是Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)或Tyr-Val-Nle-Gly(SEQID NO:21)；Y是His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO：16)；His-(D-Phe)-Arg-Trp、His-Phe-(D-Arg)-Trp、His-Phe-Arg-(D-Trp)、His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)、His-Nal-Arg-Trp或His-(D-Nal)-Arg-Trp；(aa2)m是Asp，并且Z选自由Arg-Phe-Gly、Arg-(D-Phe)-Gly、Arg-Phe和Arg-(D-Phe)组成的组。
具体地说，在一个实施方式中，(aa1)n是Tyr-Val-Met-Gly(SEQ ID NO:20)，Y是His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO：16)，(aa2)m是Asp，并且Z选自由Arg-Phe-Gly和Arg-Phe组成的组。这对应于使用如本文所限定的所述X基序修饰的自然的γ-MSH肽(1型或2型)。
根据本发明的所述肽可以是由选自由如下序列组成的组的序列组成的γ1-MSH类似物：
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:7)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:9)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、和
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
其中，X是上文所限定的支化氨基酸探针。
在一个实施方式中，最外边的羧基末端Gly是甘氨酸酰胺。
根据本发明，所述肽可以是由选自由如下序列组成的组的序列组成的γ2-MSH类似物：
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO:11)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO：13)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、和
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
其中，X是上文所限定的支化氨基酸探针。
在一个实施方式中，最外边的羧基末端Phe或者(D-Phe)是苯丙氨酸酰胺。
活性
在本申请上下文中的术语“激动剂”是指本文所限定的能够结合至或者在一些实施方式中至少在一定程度上能够结合至受体、和/或能够激活受体或者在一些实施方式中至少在一定程度上能够激活受体的物质或者肽。MC1r受体激动剂(MC1r激动剂)因此能够结合至MC1r受体和/或激活MC1r受体。术语“MC1r激动剂”和“MC1r受体激动剂”在本文中可以互换使用。
激动剂可以是若干种不同类型的受体的激动剂，并且因此能够够结合和/或激活若干种不同类型的受体。所述激动剂还可以是选择性激动剂，该选择性激动剂仅仅结合和激活一种类型的受体。本申请上下文中的“拮抗剂”是指能够抑制受体激动剂的作用的物质。
完全激动剂结合受体(对受体具有亲和力)并且激活受体，对该受体表现出完全功效。在本申请上下文中的“部分激动剂”是能够结合并且激活给定受体但是相对于完全激动剂而言对该受体仅具有部分功效的肽。部分激动剂在与为受体占用而与完全激动剂竞争并与单独的所述完全激动剂观察到的效果或者激活作用相比受体激活作用产生净下降时能够起到拮抗剂的作用。
在本申请上下文中的“选择性激动剂”是这样的化合物，所述化合物具有选择性并且因此优势地结合并激活一种类型的受体。因此，选择性Mc1r受体激动剂对于所述MC1r受体是具有选择性的。
根据本发明的肽在一个实施方式中能够在一定程度上结合并激活一种或者若干种黑皮质素受体，并且对不同的MC受体能够具有不同的结合亲和力和/或不同的受体激活功效，其中亲和力是指肽配体及其受体之间分子间力的数量和大小以及配体在其受体结合位点的驻留时间；并且受体激活功效是指所述肽配体在结合至目标受体后产生生物学反应的能力和这种反应的数量等级。在一些实施方式中，亲和力和受体激活功效的这些差异通过本领域常用的受体结合/激活研究来确定，例如通过生成用于在表达一种或者若干种类型的本文提及的MC受体的细胞中或者在表达不同类型的MC受体的组织上刺激配体结合的EC50和E最大值来确定。高亲和力意味着与具有较低亲和力的肽相比需要较低浓度的化合物来获得50％的受体的结合；高受体激活功效意味着与具有较低的亲和力和/或受体活性功效(较高的EC50值)相比需要较低浓度的所述肽来获得50％的受体激活反应(低的EC50值)。
在本发明的一个实施方式中，作为两种或者两种以上的MC受体的组合型激动剂的所述肽对选自MC1R、MC2r、MC3r、MC4r和MC5r中的两种或者更多种受体具有不同的亲和力和/或受体激活功效。
本发明的肽激动剂的受体激活效力(potency)还可以以p(A50)值来度量，所述p(A50)是用于确定激动剂的受体激活功效的常规方法。
在一个具体的实施方式中，根据本发明的所述肽能够至少结合至并且激活黑皮质素受体MC1r。在又一个实施方式中，所述肽是黑皮质素受体MC1r的完全激动剂。
在又一个实施方式中，所述肽还能够结合至并且激活黑皮质素受体MC3r。然后，在一个实施方式中，本发明的所述肽能够结合至并且激活黑皮质素受体MC1r和/或MC3r。在另一个实施方式中，本发明的所述肽能够结合至并且激活黑皮质素受体MC1r和MC3r。
制备方法
根据本发明的所述肽可以通过本领域已知的任意适当的方法来制备。于是，在一些实施方式中，所述α-MSH和γ-MSH(自然的或者如本文限定的变体/类似物)和所述X基序通过标准的肽制备技术来制备，所述标准的肽制备技术例如为溶液合成或者固相肽合成(SPPS)，例如梅里菲尔德型固相合成(Merrifield-type solid phase synthesis)。
在一个实施方式中，根据本发明的所述肽通过如下固相合成来制备：首先使用已知的标准保护、偶联和脱保护程序构建具有药学活性的肽序列(α-MSH或者γ-MSH；天然的或者如本文所限定的变体)，然后以与建构所述活性肽类似的方式将所述基序X的支化氨基酸序列依次偶联到所述活性肽上，并且最后从载体上切下整条肽。这种策略得到这样的肽，其中所述基序X在所述具有药学活性的肽的N-末端氮原子处共价地结合至所述肽上。
在一个实施方式中，所述支化氨基酸序列中的最后一个氨基酸上的α氮在将所述支化氨基酸序列偶联在所述活性肽上之前或者之后使用标准的乙酰化技术利用乙酰基封端(cap)。
所述N-末端和C-末端处的在合成过程中促进氨基酸偶联的反应性部分以及反应性侧链官能团能够在合成和肽延长过程中与自由末端或者其他侧链基团相互作用，并且不利地影响收率和纯度。于是，形成化学基团来结合特异性氨基酸官能团并且阻断或者保护所述官能团以防发生非特异性反应。经纯化的个体氨基酸在合成之前与这些保护基团反应并且然后在肽合成的特定步骤过程中选择性地移除。N-末端保护基团的示例有一般用于固相肽合成的t-Boc和Fmoc。C-末端保护基团主要用于液相合成。由于在肽合成的过程中连续发生N-末端脱保护，因此，已经建立起保护方案，其中，不同类型的侧链保护基团(丁基；Bzl或叔丁基；tBu)分别与Boc或Fmoc匹配以优化脱保护。
在本发明的一个具体的实施方式中，当制备支化氨基酸探针时，以Ac(Ac-Lys-Lys)Lys-为例，用于Lys的保护基团是Mtt，该受保护的氨基酸可以商购获得(Fmoc-Lys(Mtt)-OH；N-α-Fmoc-N-ε-4-甲基三苯甲基-L-赖氨酸，CAS#167393-62-6)。Lys(Mtt)允许使用乙酰基对Lys进行封端，因为其在切割Fmoc的条件下没有被切割，并且可以在没有切割其他侧链保护基团的情况下移除。
在一些实施方式中，制备方法可以采用本领域中可以增加由此制得的合成肽的收率和/或数量的常规方法进行优化。例如，在含有丝氨酸和酪氨酸的肽的Fmoc SPPS中使用伪脯氨酸(噁唑烷)二肽可以导致粗制产物的品质和收率的提高，并且有助于避免失败序列的不必要的重复合成。这些二肽容易使用：使用适当的伪脯氨酸二肽简单地取代肽序列中的丝氨酸或者酪氨酸和之前一起的氨基酸残基。在切割和脱保护时再生成自然的序列。
在一个实施方式中，具有药学活性的肽序列(α-MSH或γ-MSH；自然的或变体，如本文所限定)和所述X基序(或者其部分)的序列例如通过溶液合成法、固相合成法、重组技术或者酶促合成法，然后通过在溶液中或者使用固相技术或者其组合利用已知的片段缩合程序偶联所述(至少)两个序列来各自分开制备。
在一个实施方式中，本文限定的α-MSH或γ-MSH通过重组DNA方法来制备，并且所述X基序通过固相或者溶液相合成法来制备。在一个实施方式中，所述α-MSH或γ-MSH和所述X基序的偶联通过使用化学连接来进行。这种技术允许以高度特异性的方式将完全没有受到保护的肽片段进行组装。在另一个实施方式中，所述偶联是通过酶催化肽键形成法来进行，其提供了高度特异性的技术通过肽键将完全没有受到保护的肽片段进行组合。
在一个实施方式中，所述X基序的C-末端氨基酸或者所述α-MSH或γ-MSH的C-末端氨基酸通过例如如下常见的接头来附接至固体支持材料上：2,4-二甲氧基-4'-羟基-苯甲酮、4-(4-羟基-甲基-3-甲氧基苯氧基)-丁酸、4-羟基-甲基苯甲酸、4-羟基甲基-苯氧基乙酸、3-(4-羟基甲基苯氧基)丙酸、或对-{(R,S)-α-[1-(9H-芴-9-基)-甲氧基甲酰胺基]-2,4-二甲氧基苯甲基}-苯氧基乙酸(Rink酰胺接头)。
适当的固体支持材料(SSM)的示例是例如官能化树脂例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚乙二醇、纤维素、聚乙烯、接枝在聚苯乙烯上的聚乙二醇、乳胶、dynabeads等。
在一些实施方式中，本发明所制得的肽通过酸从所述固体支持材料上切割，所述酸例如为三氟乙酸、三氟甲基磺酸、氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸等，这些酸可选地与一种苯酚、苯甲硫醚等结合，或者在其他一些实施方式中，本发明的肽偶联物通过碱从所述固体支持物上切割，所述碱例如为氨水、肼、烷氧基化物如乙醇钠、氢氧化物如氢氧化钠等。
在其他一些实施方式中，本发明的所述肽可以通过重组技术来制备或者生成。于是，在本发明的一个方面，所述肽通过宿主细胞来生成，所述宿主细胞包含编码所述肽的第一核酸序列，所述第一核酸序列可操作地与能够指导在所述宿主细胞中表达的第二核酸相关。在一些实施方式中，所述第二核酸序列包含将指导感兴趣的蛋白在所述细胞中表达的启动子，或者甚至由这样的启动子组成。本领域技术人员将容易地能够识别有用的第二核酸序列(例如载体和质粒)以用于特定的宿主细胞。
生成重组肽的方法一般包括如下步骤：提供宿主细胞；制备包含编码所述肽的第一核酸的基因表达构建体，所述第一核酸可操作地与能够指导所述感兴趣的蛋白在所述宿主细胞中表达的第二核酸连接；使用所述构建体转化所述宿主细胞并培养所述宿主细胞，由此实现所述肽的表达。在本发明的一个实施方式中，通过重组技术制得的肽由所述宿主细胞分泌。所述宿主细胞包括本领域已知的任意适当的宿主细胞，包括原核细胞、酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。
在一个实施方式中，如此生成的所述重组肽通过任意常规方法进行分离。本领域技术人员将能够识别适合用于纯化所述肽的蛋白分离步骤。
药物/治疗方法
一个方面提供了根据本发明所限定的用于作为药物使用的α-MSH和γ-MSH类似物。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗、预防或减轻本文提到的一个或者多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的方法。在一个实施方式中，根据本发明的所述方法包括如下一个或者多个步骤：向需要的个体施用或者释放有效量的根据本发明的肽或者包含一种或者多种所述肽的药学组合物。在一个实施方式中，根据本发明施用或者释放的所述步骤是同时进行的、顺次进行的或者分开进行的。
缺血被限定为通向一个或者多个器官的血流减少/停止，导致向组织输送的氧和/或被组织利用的氧减少。缺血诱导多种组织反应，包括嗜中性粒细胞累积、其他炎症反应和细胞死亡。缺血涉及多种疾病，与大外科手术相关，并且还继发于其他严重疾病。
在一个实施方式中，本文所提及的需要的个体是受益于施用根据本发明的肽或药物组合物的个体。在一个实施方式中，这样的个体在一个或者多个器官的组织中患有缺血性病症和/或炎症性病症，或者在一个或者多个器官的组织中存在患有缺血性病症和/或炎症性病症的风险。在一个实施方式中，所述个体是任何人类，不管是男性还是女性，婴儿、中年人或者老年人。在一个实施方式中，个体中待治疗或者预防的疾病与个体的年龄、个体的总体健康、用于治疗个体的药物、或者个体是否具有患有在个体中可能具有或者已经诱导有缺血性病症和/或炎症性病症的疾病或障碍的先前病史有关。
本文中使用的术语“治疗”和“处理”是指为对抗病状、疾病或者障碍目的而对患者进行的控制和护理。该术语旨在包括用于患者所患上的给定病状的所有治疗，例如用于如下目的而施所述肽或组合物：减轻或者减缓症状或者并发症；延迟所述病状的进程，部分停止临床表现、疾病或者障碍；治愈或者消除病状、疾病或者障碍；和/或预防或减少患上病状、疾病或障碍的风险，其中“预防”应当被理解为是指为阻碍病状、疾病或障碍的发展目的而对患者进行的控制和护理，并且包括施用活性化合物以预防或者减少症状或并发症发作的风险。待治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人类。但是，诸如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、羊和猪等动物的治疗也处在本发明的范围内。根据本发明待治疗的患者可以是不同的年龄，例如成年人、小孩、小于16岁的小孩、年龄为6至16岁的小孩、年龄为2至16岁的小孩、年龄为2个月至6岁的小孩或者年龄为2个月至5岁的小孩。
所述肽是指根据本发明并且在上文详细描述的α-MSH和γ-MSH类似物。
于是，在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明用于治疗哺乳动物中的一个或者多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的肽。在一个实施方式中，所述治疗是预防性的、改善性的或者治愈性的。在一个实施方式中，所述哺乳动物是人类(智人)。
在某些实施方式中，本发明还涉及用于治疗一个或者多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的方法，所述方法包括如下步骤：向需要的个体施用治疗有效量的根据本发明的所述肽。
在一个具体的实施方式中，本发明还涉及根据本发明的所述肽在制造用于治疗哺乳动物的一个或者多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的药物中的应用。
当述及一个或者多个器官的组织时，在一个实施方式中，所述器官选自由如下器官组成的组：肾脏；肝脏；大脑；心脏；肌肉；骨髓；皮肤；骨骼；肺；呼吸道；脾脏；外分泌腺体；膀胱；内分泌腺体；包括输卵管在内的生殖器官；眼睛；耳朵；脉管系统；包括小肠、结肠、直肠、肛管在内的胃肠道；和前列腺。
在一个实施方式中，一个或者多个器官的组织中的所述缺血性病症和/或炎症性病症是急性的、亚急性的或者是慢性的疾病。
在一个实施方式中，一个或者多个器官的组织中的所述缺血性病症和/或炎症性病症是缺血性病症。在另一个实施方式中，一个或者多个器官的组织中的所述缺血性病症和/或炎症性病症是炎症性病症。
在另一个实施方式中，一个或者多个器官的组织中的所述缺血性病症是继发性缺血。
继发性缺血是由该缺血通常继发于如下疾病的基本病症引起的缺血：中风、损伤、败血性休克、系统性低血压、因心脏病发作引起的心脏骤停、心律失常、伴随血栓形成的动脉粥样硬化疾病、来自心脏或来自任何器官的血管的栓塞、血管痉挛、主动脉瘤或其他器官中的动脉瘤、冠状动脉狭窄、心肌梗死、心绞痛、心包炎、心肌炎、黏液性水肿或心内膜炎。
在一个实施方式中，主动脉瘤是胸部或者腹部或者解剖主动脉瘤。在一个实施方式中，系统性低血压是由心脏病引起的低血压、由系统性疾病(包括感染或者过敏反应引起的低血压、或者由一种或者多种毒性化合物或者毒物或药物引起的低血压。
在一个实施方式中，一种或者多种器官的组织中的所述缺血性病症和/或炎症性病症是因为选自如下疾病的疾病(或者由选自如下疾病的疾病)引起的：中风、损伤、败血性休克、系统性低血压、因心脏病发作引起的心脏骤停、心律失常、伴随血栓形成的动脉粥样硬化疾病、来自心脏或来自任何器官的血管的栓塞、血管痉挛、主动脉瘤或其他器官中的动脉瘤、冠状动脉狭窄、心肌梗死、心绞痛、心包炎、心肌炎、黏液性水肿或心内膜炎。
在一个实施方式中，所述缺血性病症是心肌缺血。
在一个实施方式中，一种或者多种器官的组织中的所述缺血性病症和/或炎症性病症是因为心律失常引起的。在一个实施方式中，所述心律失常是原发性疾病，或者继发于个体的另外的疾病，包括急性感染特别是影响肺部的那些感染、肺栓塞、低血压、休克、缺氧血症和贫血。
心律失常包括心室或上心室性心律加快、房室阻滞、窦房结疾病、沃尔夫—帕金森—怀特氏综合征、Lenegres病、Lev氏病、涉及心房和心室之间的异常心肌联系的任何综合征。
在一个实施方式中，继发性缺血还可以与一系列的其他疾病和病状相关地观察到，所述其他疾病和病状包括但不限于：糖尿病、高脂血症、血栓闭塞性脉管炎、高安氏综合征(Takayasu’s syndrome)、动脉炎颞肌(arteritis temporalis)、皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)、心血管梅毒、结缔组织疾病如雷诺氏病、粘液质CD病(phlegmasia coerulaedolens)、血管创伤包括治疗性创伤如套管插入术、与低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和/或高密度脂蛋白胆固醇的提高禁食水平有关的疾病、腹膜后纤维化、风湿性疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、类风湿性关节炎、神经肌障碍如杜氏进行性肌肉营养不良症、弗里德希氏共济失调、以及肌强直性营养、过敏性反应、血清病、溶血性贫血、过敏症、过敏性粒细胞缺乏症。在一个实施方式中，本发明的所述肽还可以用于治疗和预防所述疾病。
很多感染可能影响组织并且干扰正常功能，导致机能下降，这在一个实施方式中可以通过施用有效剂量的本发明的肽来治疗。在一个实施方式中，感染包括由原生动物、病毒、细菌和真菌引起的感染，并且包括例如如下疾病：艾滋病、细菌性败血症、系统性真菌感染、立克次体病、中毒性休克综合征、传染性单核细胞增多症、衣原体沙眼、衣原体鹦鹉热、巨细胞病毒感染、弯曲杆菌、沙门氏菌、流感、脊髓灰质炎、弓形体病、拉沙热、黄热病、裂体吸虫病(billharziose)、大肠杆菌、肠球菌、变形杆菌(preteus)、克雷伯氏菌、假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌、结核病、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、肝炎和可杀奇病毒。
在一个实施方式中，待治疗的疾病由癌症引起，或者由对器官例如对呼吸系统(包括肺部、支气管、上呼吸道)和/或对心脏和/或对肾脏和/或对胃肠道系统有影响的癌前疾病引起，包括急性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、淋巴肉瘤、骨髓瘤、任何来源的转移癌。在一个实施方式中，本发明的所述肽被用于治疗或者预防所述疾病。
在一个实施方式中，一个或者多个器官的组织中的所述缺血性病症和/或炎症性病症由包括电磁辐射在内的物理创伤引起。
外科手术和移植
主要外科手术干预包括心胸外科手术、腹部外科手术、在主动脉和其他主要血管上进行的外科手术、以及器官移植例如肺或心脏或肺和心脏的组合的移植、肝移植或肾移植诱导系统性炎症反应(SIR，或系统性炎症反应综合征SIRS)，并与外科手术后器官功能障碍(包括肾功能衰竭的发展)相关。
肾衰竭是外科手术介入过程中造成的血流降低和SIR的结果。这种结果是外科手术后急性肾损伤(AKI)，其造成大部分恶化成慢性肾衰竭。目前不存在有效的治疗方式来预防肾衰竭的发展。外科手术后肾衰竭可以被限定为外科手术介入后3个月存在的肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR))降低25％。
大心脏外科手术例如一种或者多种心瓣膜的修复、心脏动脉旁路移植(CABG)、对主动脉根或者主动脉分支(包括颈总动脉)上进行的外科手术，或者结合心脏外科手术如瓣膜置换和CABG和/或主动脉根外科手术与肾损害的发展相关，而当存在肾损害时，其与增加的发病率和死亡率相关。
在一个实施方式中，使用根据本发明的α-MSH或γ-MSH类似物进行的治疗减少了肾损害的程度。在一个实施方式中，这通过如下方式来实现：减少外科手术后GFR的下降；减少血清肌酸酐或者胱抑素C的外科手术后增加的程度或AKI标记物NGAL、IL18或KIM-1的尿排泄的更加直接的增加的程度；和/或减少外科手术后SIR的程度(例如通过减少IL-6和其他促炎性标记物的循环水平)。
肺部移植(LTX)是终末期肺病的最后治疗方式。与LTX相关的主要挑战是供体的不足、被移植的肺部的急性和慢性排斥和免疫抑制治疗的副作用，包括慢性肾衰竭(CRF)的发展。
尽管通过更新的免疫抑制药物已经使得急性排斥的治疗有了良好的发展，从而导致第一年内的急性排斥发作更少，器官损失更少、副作用更少、感染更少、并且介入性监测方法较少，但是慢性器官排斥的控制还没有显著的改善，并且就50％的患者存活多少年而言的半衰期在过去20年过程中只是稍微地提高到至约7年。
免疫抑制治疗的副作用受两个主要挑战所支配：肾毒性和移植后淋巴组织增生病(PTLD)，其中后者可以被认为是避免器官排斥所需要的免疫抑制的程度的结果——“过多”使排斥保持距离，但是会产生感染和PTLD，而“过少”则使患者所面临的排斥植入物(graft)的风险增加。肾毒性和CRF的发展尽管在过去30年进行了广泛的研究，但是仍然是个大问题。LTX后5年没有患者保持肾功能正常，并且长期存活的人中有20％还得进行肾移植。
钙调神经磷酸酶抑制剂治疗(他克莫司、环保菌素A)是成功的实质器官移植的免疫抑制治疗策略的奠基石。使用钙调神经磷酸酶抑制剂的限制因素是急性和慢性不可逆肾毒性。最近的数据显示，肾功能(以GFR下降来度量)在LTX后的前14天内下降了40％，并且这种下降是不可逆的。
心脏移植(HTX)是终末期心脏衰竭的最后治疗方式。和LTX一样，与HTX相关的主要挑战是供体的不足、移植心脏的急性和慢性排斥和免疫抑制治疗的副作用，包括CRF的发展。像LTX那样，随着时间的推移保持肾功能的患者数量有限或者没有，并且像LTX那样，移植后两个至四个星期就已经存在肾功能的大量下降。
见于LTX和HTX之后的对肾功能的显著影响可能不是只是由钙调神经磷酸酶抑制剂治疗引起，而是外科手术和麻醉创伤以及器官缺血和抗菌素、抗病毒、抗真菌和免疫抑制药物的副作用的最后结果。因此，在一个实施方式中，通过采用根据本发明的α-MSH或γ-MSH类似物进行的药物介入将减少与器官移植例如LTX和HTX相关的肾损害的程度。
因此，包括器官移植在内的外科手术，如上文所详细描述的那样，可能是引起继发性缺血的原因。
于是，在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的所述肽，所述肽用于在哺乳动物的一个或者多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的治疗中使用，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症与外科手术相关。在一个实施方式中，所述外科手术是大外科手术或者大外科手术介入。
在一个实施方式中，所述外科手术选自由如下外科手术组成的组：心胸外科手术、腹部外科手术、在主动脉和/或其他主要血管上进行的外科手术、一个或多个心脏瓣膜的修复、心脏动脉旁路移植(CABG)、主动脉根手术或主动脉分支包括总颈动脉上进行的外科手术、和联合心脏外科手术如脉瓣置换和CABG和/或主动脉根外科手术。
在一个实施方式中，所述外科手术涵盖外科手术插入移植物(transplant)、装置、植入物、假体或者通过外科手术操作插入的其他生物医药化合物或者装置。
在一个实施方式中，所述大外科手术包括器官移植。然后，在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的的所述肽，所述肽用于在哺乳动物的一种或者多种器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的治疗中使用，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症与器官移植相关。在一个实施方式中，所述器官移植是实质器官移植。
在一个实施方式中，所述实质器官移植是心脏移植、肺移植、心脏和肺部组合移植、肝移植或者肾脏(肾)移植。
在另一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的所述肽，所述肽用于在外科手术后系统性炎症反应反应综合征(SIRS)、外科手术后器官功能障碍和/或外科手术后肾衰竭如急性肾衰竭损伤(AKI)、肾毒性和/或慢性肾衰竭(CRF)的治疗中使用。
在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的所述肽，所述肽用于降低与大外科手术相关的肾损伤的程度，在一个实施方式中，所述大外科手术是器官移植。
再灌注损伤是在缺血或缺少氧一段时间后血液供应返回到组织时所导致的组织受损。缺血期间缺少来自血液的氧和营养将引起这样的疾病，其中循环的恢复导致因氧化应激的感应(而不是正常功能的恢复)引起的炎症和氧化受损。
再灌注损伤可以与外科手术例如包括器官移植在内的大外科手术介入相关地发生。其是进行肝移植时以及心脏外科手术的过程中的主要问题。
在一个具体的实施方式中，一个或者多个器官的组织的所述缺血性病症和/或炎症性病症与再灌注损伤相关。于是，在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的所述肽，所述肽用于在哺乳动物的一种或者多种器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的治疗中使用，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症与再灌注损伤相关。
在一些实施方式中，本发明的所述肽或者组合物将在外科手术和/或器官移植之前和/或过程中施用。
毒素和药物
在一个实施方式中，本文描述的一种或者多种器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症由毒素或药物诱导细胞、组织或器官衰竭导致。
于是，在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的所述肽，所述肽用于在哺乳动物的一种或者多种器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的治疗中使用，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症由毒素或药物诱导细胞、组织或器官衰竭导致(或诱导)。
所述药物包括但不限于癌症化学治疗药物，包括：顺铂、卡铂、氮烯咪胺(dacarbezine)、甲基苄肼、六甲密胺、司莫司汀(semustine)、环己亚硝脲、卡莫司汀、白消安、三胺硫磷、美法仑、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、氮杂环丁烷(azadtidine)、克拉屈滨、阿糖胞苷(cytorabine)、氟达拉滨、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲胺喋呤、硫鸟嘌呤、别嘌呤醇、博来霉素、放线菌素d、道诺霉素、多烯紫杉醇、阿霉素(多柔比星)、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、丝裂霉素、紫杉醇、普卡霉素、拓扑替康、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、安吖啶、天冬酰胺酶、羟基脲、米替坦(mititane)、米托蒽醌、如氨基糖甙等抗生素，包括链霉素、新霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、西索米星和乙基紫苏霉素；免疫抑制化合物环孢霉素；三环类抗抑郁药、锂盐、甲基丁烯胺和吩噻嗪衍生物。
炎症性病症
炎症是身体抗病原体和损伤的一种局部防御反应。免疫细胞和可溶性因子参与这个过程以抵消损伤性试剂并引发组织修复，从而恢复体内平衡。这些机制的调节的失去能够预防炎性过程的最终消炎(resolution)，从而导致慢性炎症。慢性炎症是目前现代医药中极为相关的，因为其影响工业化社会的大部分重大疾病的发病机制，所述重大疾病包括动脉粥样硬化、急性和慢性心脏衰竭、癌症、糖尿病和肥胖相关疾病。最近对抗炎途径的研究已经识别到适合于药物介入的很多天然的抗炎和促炎症消退分子(pro-resolvingmolecule)和途径，这使得研发使炎症消退的天然过程最小化的药物成为可能。其中，这些天然抗炎和促炎症消退途径是黑皮质素体系。
黑皮质素的抗炎效果是通过抑制炎性介质并且抑制炎性细胞迁移来施加的。黑皮质素在各种细胞中施加这些效果，这些细胞包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞亚型、内皮细胞和上皮细胞。
对黑皮质素的所述抗炎效果产生响应的大部分细胞类型表达MCr1，即，单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、成纤维细胞、树突状细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。人类和鼠科动物巨噬细胞都表达MCr3，并且越来越多的报道已经在急性和更多的持续性/慢性炎症两种模型中识别到MC3r介导的体外和体内抗炎效果。
因此，在一个实施方式中，靶向黑皮质素体系的抗炎介入将受益于对MC1r和MC3r的靶向。
关节疾病例如类风湿性关节炎(RA)和痛风的特征在于伴随急性恶化的发作，在RA中，除了慢性症状之外一般还造成恶化(经常称为起作(flairs))并且即使进行强烈的药物治疗也会形成。在痛风中也可以见到类似的模式，主要区别在于大部分痛风患者在恶化间隙没有症状。在两种疾病中，大量的嗜中性粒细胞浸润到滑膜和关节液中，这是恶化的主要病理学特点。所涉及的最重要的促炎因子包括IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和COX-2。为避免发展为慢性炎症或使慢性炎症恶化而使急性恶化消退涉及巨噬细胞的激活以吞噬凋亡嗜中性粒细胞。
黑皮质素1型和3型受体在在动物和人类的滑膜组织中表达，并且MC3r似乎在患有活动性疾病的RA患者中上调。
因此，在一个实施方式中，使用根据本发明的α-MSH或γ-MSH类似物对关节疾病进行治疗将是吸引人的，至少不是为了降低现有疾病恶化的严重性，因为类风湿性关节炎中的起作将具有主要的临床影响。然而，不只是关节疾病与症状的恶化相关。诸如多发性硬化症之类的神经退行性疾病具有起作样恶化，其中在一个实施方式中使用根据本发明的α-MSH或γ-MSH类似物进行治疗可以减轻症状，并且最终对于关节疾病可以减轻患者机能水平的总体恶化(deterioration)。
于是，在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的所述肽，所述肽用于在哺乳动物的一个或者多个器官的组织中的炎症性病症的治疗中使用，其中所述缺血性病症和/或炎症性病症是炎症性疾病。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病是关节炎。在一个实施方式中，所述炎症性疾病选自由如下疾病组成的组：关节病(一种关节的疾病)、关节炎(包括与关节炎相关的疾病)、骨关节炎、类风湿性关节炎；脊柱炎(spondylarthropathies)(如强直性脊柱炎)、反应性关节炎(包括风湿热后的关节炎)、过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、莱特尓氏症(Reiter's disease)、青少年慢性关节炎包(括斯提耳氏病)、幼年类风湿性关节炎、幼年强直性脊柱炎、银屑病、骨关节炎、继发于运动过度(hypermobilty)的骨关节炎、先天性发育不良、股骨头骨骺滑脱(slipped femoral epiphysis)、股骨头缺血性坏死(Perthes'disease)、关节内骨折、半月板切除、肥胖、复发性脱位、重复动作、结晶沉积、软骨的疾病和代谢异常(包括焦磷酸盐性关节病、褐黄病、血色素沉着症、缺血性坏死(包括镰状细胞病)、使用类皮质激素或其他药物的治疗、减压过急病症、脓毒性或感染性关节炎(包括结核性关节炎、脑膜炎双球菌性关节炎、淋菌性关节炎、沙门氏菌关节炎)、感染性心内膜炎、病毒性关节炎、复发性关节血肿和所有种类的沉积疾病如痛风、焦磷酸盐关节病和急性钙化性周炎。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病是结缔组织障碍；在一个实施方式中，所述炎症性疾病选自由如下疾病组成的组：系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化症、混合结缔组织病、结节病和原发性干燥综合征(包括角膜结膜炎)、风湿性多肌痛和其他类型的血管炎、结晶沉积疾病(包括痛风)、焦磷酸盐关节病和急性钙化性周炎。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病是软组织风湿病，包括滑囊炎、腱鞘炎或腱围炎(peritendonitis)、附着点炎(enthesitis)、神经压缩、周炎或囊炎、肌肉紧张和肌肉机能障碍。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病选自由如下疾病组成的组：血管炎(包括继发于类风湿性关节炎的血管炎)、由于感染细菌物种的感染性血管炎(包括螺旋体疾病如莱姆病、梅毒、立克次体及分枝杆菌感染，真菌、病毒或原生动物感染)、继发于超敏症(hypersensibility)和白细胞塑性血管炎(leucocytoplastic vasculitis)的非感染性血管炎(包括血清病和过敏性紫癜)、药物诱发性血管炎、香精混合冷球蛋白血症、补体减少症、与其他种类的恶性肿瘤相关的血管炎，非感染性血管炎(包括大动脉炎/疾病，巨细胞动脉炎(颞动脉炎和风湿性多肌痛)、血栓性闭塞脉管炎、结节性多动脉炎、微观多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿症、Churg-Strauss综合征、和继发于结缔组织疾病的血管炎包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化症、混合结缔组织疾病、结节病和原发性肺间质综合征。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病是胃肠道系统的炎症性疾病。所述胃肠道系统的炎症性疾病可以选自由如下疾病组成的组：炎性肠病、乳糜泻、谷蛋白敏感性肠病、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、小肠淋巴管扩张、炎性肠病(包括克罗恩氏症和溃疡性结肠炎)、结肠憩室病、放射性肠炎、肠易激综合征、惠普尔病(Whipple's diease)、所有类型的口腔炎、涎腺疾病(如结节病、涎腺导管阻塞和舍格伦综合征)、食道炎症(例如由于胃-食道回流或念珠菌属物种感染、单纯疱疹病毒感染和巨细胞病毒感染)、胃部的炎症性疾病(包括急性和慢性胃炎、幽门螺杆菌感染和巨大肥厚性胃炎(Mentriers disease))和小肠炎症。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病是一种神经退行性疾病，如具有炎症补体的神经退行性疾病如多发性硬化(MS)。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病选自由如下疾病组成的组：皮炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、良性粘膜类天疱疮、疱疹样皮炎、热带口炎性腹泻、系统性淀粉样变性、原发性胆汁性肝硬化、肺出血肾炎综合征、所有类型的沉积疾病如痛风、焦磷酸盐关节病和急性钙化性周炎、胰腺炎、脓毒性椎间盘炎、肺结核、恶性肿瘤(如转移性肿瘤、骨髓瘤和其他肿瘤)、脊柱肿瘤、强直性脊柱炎、急性椎间盘突出症、慢性椎间盘疾病/骨关节炎、骨质疏松症和骨软化症、佩吉特病、甲状旁腺功能亢进症、肾性骨病、腰椎滑脱、椎管狭窄先天性异常和纤维肌痛。
在一个实施方式中，所述炎症性疾病选自由如下疾病组成的组：上呼吸道和下呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性和非过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性和非过敏性结膜炎、过敏性和非过敏性皮炎和肺部炎症。
第二活性组分
在一些实施方式中，本发明的所述肽与一种或多种第二活性组分组合或包含一种或多种第二活性组分，所述第二活性组分应当被理解为其他的治疗化合物或其药学上可接受的衍生物。
因此，在一个实施方式中，根据本发明的治疗方法进一步包括一个或多个如下步骤：同时或者依次施用一种或者多种第二活性组分，并且以任何合适的比率进行施用。在一个实施方式中，所述第二活性组分例如选自用于治疗或预防一个或多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症或与一个或多个器官的组织中的缺血性和/或炎性疾病相关的症状和并发症的化合物。
在一个实施方式中，根据本发明的治疗方法包括这样的步骤，其中本文限定的所述药物组合物或肽与一种或者多种第二活性组分组合地同时施用、依次施用或者分开施用。
具有多个部分的试剂盒
在一个实施方式中，本发明提供了一种具有多个部分的试剂盒。在一个实施方式中，根据本发明的具有多个部分的试剂盒包括本文限定的用于治疗、预防或者减轻一个或多个器官的组织中的缺血性和/或炎性疾病的一种或者多种肽或组合物。在一个实施方式中，根据本发明的具有多个部分的试剂盒允许同时、依次或分开地施用本文所述的肽或所述第二活性组分。
在本发明的一个实施方式中，所述具有多个部分的试剂盒包括一种或多种如本文所述的第二活性成分。
施用与剂量
根据本发明，在一个实施方式中，包含如本文所限定的MSH类似物的组合物以药学有效剂量或治疗有效量施用于需要治疗的个体。
在一个实施方式中，治疗有效量的根据本发明的所述肽是足以治愈、预防、减轻或部分停止某一疾病或病症及其并发症的临床表现或者减少某一疾病或病症及其并发症的临床表现的风险的量。对特定治疗目的有效的量将取决于病症的严重程度和分类以及受试对象的重量和总体状态。足以完成该目的的量被定义为“治疗有效量”。
在本发明的一个实施方式中，所述组合物以如下剂量施用：1微克/天至100毫克/天；例如1微克/天至10微克/天、例如10g/天至100微克/天、例如100微克/天至250微克/天、例如250微克/天至500微克/天、例如500微克/天至750微克/天、例如750微克/天至1毫克/天、例如1毫克/天至2毫克/天、例如2毫克/天至5毫克/天、或例如5毫克/天至10毫克/天、例如10毫克/天至20毫克/天、例如20毫克/天至30毫克/天、例如30毫克/天至40毫克/天、例如40毫克/天至50毫克/天、例如50毫克/天至75毫克/天、或例如75毫克/天至100毫克/天。
在本发明的一个实施方式中，施用所述组合物的一个单剂量并且所述单剂量可以包括如下剂量：1毫克/千克体重至100毫克/千克体重；例如1至10微克/千克体重、例如10至100微克/天、例如100至250微克/千克体重、例如250至500微克/千克体重、例如500至750微克/千克体重、例如750微克/千克体重至1毫克/千克体重、例如1毫克/千克体重至2毫克/千克体重、例如2至5毫克/千克体重、例如5至10毫克/千克体重、例如10至20毫克/千克体重、例如20至30毫克/千克体重、例如30至40毫克/千克体重、例如40至50毫克/千克体重、例如50至75毫克/千克体重、或例如75至100毫克/千克体重。
在一个实施方式中，根据本发明的剂量以每天一次或若干次施用，如以每天1至6次施用，如以每天1至5次施用，如以每天1至4次施用，如以每天1至3次施用，如以每天1至2次，如以每天2至4次施用，如以每天2至3次施用。在一个实施方式中，包含根据本发明的所述肽的组合物在术前(在操作或外科手术之前)施用和/或术中(peroperatively)(在操作或外科手术过程中)施用。
施用途径
应当理解的是，优选的施用途径将取决于待治疗的受试对象的总体状况和年龄，待治疗的病症的性质、待治疗的组织在身体中的位置以及所选择的活性组分。
在本发明的一个实施方式中，施用途径允许所述肽跨过血脑屏障。
系统性治疗
在一个实施方式中，施用途径允许将所述肽导入血流从而最终靶向具有期望作用的部位。
在一个实施方式中，施用途径是任何合适的途径，如肠内途径(包括口服、直肠、鼻、肺、口腔、舌下，透皮、脑池内和腹膜内施用)，和/或肠胃外途径(包括皮下、肌肉内、鞘内，静脉内和皮内施用)。
用于这些施用的适当剂型可以通过常规技术制备。
胃肠外施用
胃肠外施用是不通过口服/肠内途径施用的任何施用途径，由此避免药物在肝内首过降解。因此，胃肠外施用包括任何注射和输注，例如弹丸式注射(bolus injection)或持续输注，如静脉内施用、肌肉内施用或皮下施用。此外，胃肠外施用包括吸入和局部施用。
因此，在一个实施方式中，所述肽或者组合物被局部施用从而跨过给用所述物质或肽的动物的任何粘膜，所述施用例如为在鼻子、阴道、眼睛，口腔，生殖道，肺，胃肠道，或直肠中施用，例如在鼻子或口腔的黏膜中施用，因此，肠胃外施用还可以包括口腔、舌下、鼻、直肠、阴道和腹膜内施用以及通过吸入或插置(installation)进行的肺部和支气管施用。在一些实施方式中，所述肽是局部施用从而跨过皮肤。
在一个实施方式中，采用静脉内、皮下和肌肉内形式的肠胃外施用。
局部治疗
在一个实施方式中，根据本发明的所述肽或组合物作为局部治疗施用，即，直接导入到作用部位。因此，所述肽可以直接施加于皮肤或粘膜，或者所述肽可以注射到作用部位，例如注射到病变组织中或注射到直接引导至病变组织的终端动脉。
药物制剂
在一个实施方式中，根据本发明的所述肽或其药学上可接受的衍生物是单独施用或与药学上可接受的载体或赋形剂组合施用，所述施用或者以单剂量或者以多剂量施用。根据本发明的所述药物组合物或化合物可以使用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的辅料及赋形剂根据常规技术进行配制，所述常规技术如在Remington：TheScience和Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000所披露的那些技术。
在本申请上下文中使用的术语“药学可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，其指示对患者无害的盐。这样的盐包括药学上可接受的碱加成盐或酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵盐、烷基铵盐。药学可接受的衍生物还包括酯类物质和前体药物，或可被生物代谢为活性化合物的化合物的其他前体或化合物的晶体形式。
所述药物组合物或其药学上可接受的组合物可以专门配制用于通过任何合适的途径施用，例如通过肠内途径、口服、直肠、鼻、鼻、肺、口腔、舌下、透皮、脑池内、腹膜内、和肠胃外(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内和皮内)途径。
在本发明的一个实施方式中，本发明的药物组合物或化合物被配制用于跨过血脑屏障。
用于口服施用的药物组合物包括固体剂型如硬胶囊或软胶囊、片剂、锭剂、糖衣剂、丸剂、含片剂、粉剂和颗粒剂。在适当的情况下，它们可以根据本领域公知的方法，使用包衣如肠溶包衣制备，或者它们可以被配制成提供活性成分的控制释放，如持续释放或延迟释放。在相同的固体剂型中，可以将两种活性组分组合以提供一种活性组分的控制释放和另一种活性组分的立即释放。
用于口服施用的液剂包括溶液剂、乳液剂、水性或油性悬浮剂、糖浆剂和酏剂。
用于胃肠外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在使用之前在无菌可注射溶液或者分散液中重构的无菌粉末。储存(Depot)的可注射制剂也被视为处在本发明的范围内。
其他合适的施用剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂或洗剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、植入物等。
在一个实施方式中，根据本发明使用的化合物或肽一般作为游离物质或作为其药学衍生物如药学上可接受的酯或盐使用。后者的例子是：化合物的具有游离碱官能性的酸加成盐，以及化合物的具有游离酸官能性的碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”指的是根据本发明使用的化合物的非毒性盐，这些盐通常通过使游离碱与适当的有机酸或无机酸反应来制备，或通过使酸与合适的有机碱或无机碱反应来制备。当根据本发明使用的化合物具有游离碱官能性时，这样的盐以常规方式通过以化学当量的药学可接受的酸处理所述化合物的溶液或者悬浮液来制备。当根据本发明使用的化合物具有游离酸官能性时，这样的盐以常规方式通过以化学当量的药学可接受的碱处理所述化合物的溶液或者悬浮液来制备。带有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括该化合物与合适的阳离子如钠或铵离子结合的阴离子形式。药学上不可接受的其他盐可以在制备本发明的化合物时是有用的，并且这些盐构成了本发明的另一方面。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐，酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯基磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。
在本发明的一个实施方式中，本发明的所述肽是结晶形式，例如是共结晶形式或结晶形式的水合物。
术语“前药”指的是在体内迅速转化从而获得具有上述式子的母体化合物的肽，所述转化例如通过在血液中水解或通过在细胞例如基底神经节的细胞中代谢进行。在T.Higuchi和V Stella，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems，"the A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，由Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供有详细讨论，在此通过参引方式将两者引入本文。前药的示例包括本发明化合物的药学上可接受的非毒性酯。本发明的化合物的酯可按常规方法("March's Advanced Organic Chemistry，第5版".M.B.Smith&J.March，John Wiley&Sons，2001)制备。
在一个实施方式中，对于胃肠外施用，采用在无菌水溶液、水性丙二醇或在芝麻油或花生油中的用于根据本发明使用的肽的溶液。水性溶液应该视情况适当的缓冲，并且液体稀释剂使用例如足够的盐水或葡萄糖使其等渗。水性溶液特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。待使用的无菌水性介质全都可以容易地通过本领域技术人员已知的标准技术来获得。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液及各种有机溶剂。固体载体的例子是乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚乙二醇(polyoxyethylene)和水。此外，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何缓释材料，如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯，它们可以是单独的或者与蜡混合。然后，通过将用于根据本发明使用的化合物和药学上可接受的载体组合而形成的药物组合物容易地以适合用于所公开的施用途径的各种剂型施用。制剂一般可以通过制药领域已知的方法以单位剂量形式提供。
适合口服施用的本发明的制剂可以作为离散的单元，如胶囊或片剂提供，每个离散的单元包含预定量的活性组分，并且其可以包含适当的赋形剂。
此外，可口服利用的制剂可以为粉末形式或颗粒形式，可以为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者可以为水包油乳液或油包水乳液。
打算用于口服施用的组合物可以根据任何已知的方法制备，并且这些组合物可以含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的一种或者多种试剂，从而提供药学精美的(elegant)并且可口的制剂。片剂可以含有活性组分与非毒性的药学可接受的适合于制造片剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以例如为：惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣，或者它们可以通过已知技术进行包衣以在胃肠道中延迟崩解和吸收，并且由此在较长时期内提供持续的作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过在美国专利No.4,356,108、4,166,452、4,265,874中描述的技术进行包衣，从而形成用于控制释放的渗透治疗片剂，这些专利的内容在此通过参引方式引入本文。
用于口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水性悬浮液可以含有用于根据本发明使用的化合物与适用于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然发生的磷脂如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，如十七烷基氧化乙烯十六烷基醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液也可以包含一种或者多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或者多种甜味剂，如蔗糖和糖精。
油性悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油中来配制，或者通过将活性组分悬浮在矿物油如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。甜味剂如上文给出的那些甜味剂，并且调味剂可以添加以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂来进行防腐。
适合于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物与分散剂或者润湿剂、悬浮剂和一种或者多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或者润湿剂和悬浮剂的示例如为上文已经提到的那些。还可以存在额外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
包含用于根据本发明使用的所述肽的所述药物组合物还可以为水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者可以是矿物油，例如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然发生的树胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶，天然发生的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯。所述乳液还可能含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇和蔗糖来配制。这样的制剂还可以含有镇痛剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。所述药物组合物可以为无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。所述悬浮液可以根据已知的方法使用合适的如上所述的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以为处在非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物(vehicle)和溶剂可以是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可以方便地采用无菌的非挥发性油(fixed oil)作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，使用合成单酸甘油酯或二酸甘油酯，可以采用任何品牌的非挥发性油。此外，可以使用脂肪酸如油酸来制备可注射液。
所述组合物还可以为用于直肠施用本发明的化合物的栓剂形式。这些组合物可以通过将所述化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但是在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化，从而释放药物。这些材料包括例如可可油和聚乙二醇。
本发明的所述肽也可以以脂质体输送系统的形式施用，例如以小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可以由各种磷脂形成，所述磷脂例如但不限于胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱。
此外，本发明的某些肽可以与水和一般的有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物也包含在本发明的范围内。
因此，进一步的实施方式提供了这样的一种药物组合物，所述药物组合物包含用于根据本发明使用的肽或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、以及一种或者多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
附录—MSH类似序列的示例
α-MSH类似物
X＝Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-：
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-SEQ ID NO:1)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-SEQ ID NO:3)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-SEQ ID NO:5)
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
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Ac-(Ac-Lys-)Lys-Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-(Ac-Lys-)Lys-Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-(Ac-Lys-)Lys-Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-(Ac-Lys-)Lys-Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-(Ac-Lys-)Lys-Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
[Gly]是序列中可选的氨基酸(可以存在或者不存在)
C-末端的Phe或者Gly可以被酰胺化(NH2)
X＝Ac-(Ac-Lys-Gly-)Lys-Lys-：
Ac-(Ac-Lys-Gly-)Lys-Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-[Gly](Ac-(Ac-Lys-Gly-)Lys-Lys-SEQ ID NO:11或7)
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Ac-(Ac-Lys-Gly-)Lys-Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-(Ac-Lys-Gly-)Lys-Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
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[Gly]是序列中可选的氨基酸(可以存在或者不存在)
C-末端的Phe或者Gly可以被酰胺化(NH2)
X＝Ac-Lys-(Ac-Lys-Gly-)Lys-：
Ac-Lys-(Ac-Lys-Gly-)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-[Gly](Ac-Lys-(Ac-Lys Gly-)Lys-SEQ ID NO:11或7)
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Ac-Lys-(Ac-Lys-Gly-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-Lys-(Ac-Lys-Gly-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-Lys-(Ac-Lys-Gly-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
Ac-Lys-(Ac-Lys-Gly-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-[Gly]
[Gly]是序列中可选的氨基酸(可以存在或者不存在)
C-末端的Phe或者Gly可以被酰胺化(NH2)
实施例
本发明请求保护的发明的效力和功效可以使用不同的药理学程序进行确定。本发明参考如下实施例进行进一步的阐述，但是所述实施例无论如何都不会打算限制本发明所请求保护的范围。
在下文中，主要描述用于检测本发明的所述肽的方法。受监测的肽的结果在以下实施例中给出。这些方法的目的是为了检测本发明的所述肽抗人类MC1r的受体结合亲和力和抗人类MC1r和MC3r的功效。
黑皮质素的免疫调节效果通过MC1r和/或MC3r对组织、器官和血浆中的免疫补体细胞的刺激来介导。MC1r和/或MC3r在免疫补体细胞例如单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞t细胞和树突细胞中表达。MC1r和/或MC3r的刺激与细胞因子生成的减弱和促炎症消退效应的激活相关。在一些实施方式中，给定黑皮质素的结合亲和力和受体功效(或者表达是效力)一起构成了给定化合物的总体功效。给定化合物抗MCr的结合亲和力的程度被定义为取代对受体具有高结合亲和力的放射性标记完全激动剂的能力，在该给定的情况中为从MCr1取代125I-NDP-αMSH的能力。结合亲和力使用抑制常数IC50表示，IC50被定义为给定化合物诱导取代50％的放射性化合物的浓度(IC50越低，结合亲和力越高)。受体功效被定义为刺激cAMP生成的能力(与作为αMSH或NDP-αMSH的完全激动剂相比)。对于最大功效(E最大)和对于功效常数EC50两者，定义为激动剂得到二分之一的最大反应的浓度(EC50越低，功效越高)。
实施例的检测化合物包括：
1)αMSH(Ac-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2)(Ac-SEQID NO:2)；
2)NDP-αMSH(Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2)；
3)Ac(Lys)6-αMSH(Ac(Lys)6-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2)(Ac(Lys)e-SEQ ID NO:2)；和
4)Ac(Lys)6-NDP-αMSH(Ac(Lys)6-Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2)。
5)α-MSH类似物#1：Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-SEQ ID NO:2)。
6)γ-MSH类似物#2：Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2。
实验设置
检测1)抗人类MC1r的结合亲和力
抗人类MC1r的结合亲和力使用稳定表达人类MC1r的CRO的膜组分采用放射性配体结合测试法来检测。在装有结合缓冲液、人类MC1r膜提取物、[125I](Lys11)(Nle4-D-Phe7)-α-MSH和浓度递增的检测化合物的96孔板(Master Block，Greiner，786201)的板孔中进行竞争性结合。将样品以0.1ml的最终体积在25℃温浴60分钟，然后在过滤器上过滤。使用0.5ml冰冷洗涤缓冲液洗涤6次，并且向每个板孔中添加50μl of Microscint 20(Packard)。在定轨振荡器上将孔板温浴15分钟，然后使用TopCount伽马计数器按1分钟/孔进行计数。
数据以平均值提供。在对数转换之后使用作图软件(graph pad software(6.0版本))通过最佳拟合分析确定抑制常数。在0.05的概率水平上认为差异是显著的。
检测2)抗人类MC1r和MC3r的受体功效
在没有抗生素的培养基上生长的表达MC1r或MC3r的CHO-K1细胞通过使用PBS-EDTA(5mM EDTA)轻柔冲洗而分离，通过离心回收并且重新悬浮在测试缓冲液(KRH：5mMKCI、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM葡萄糖、1.25mM KH2PO4、1.45mMCaCl2、0.5g/l BSA)中。
将12μl的细胞与12μl的浓度递增的检测化合物于96孔板中混合，然后在室温温浴30分钟。在添加裂解缓冲液并且温浴1小时之后通过利用竞争免疫测试法使用穴状化合物(cryptate)标记的抗-cAMP和d2标记的cAMP(来自CisBio的HTRF试剂盒)以德耳塔F百分比值根据制造商说明书进行计算来确定cAMP生成。与检测化合物和参比化合物平行地制作剂量反应曲线。
HTRF技术是基于标记的cAMP(外源性)和MCr激活后由细胞生成的cAMP之间的竞争的滴定测试法。测试法的动态范围为3至4倍，这意味着线性范围(其能够使原始数据被转换成cAMP的nM)处在该范围内。曲线的顶部和底部之间的窗口较高(约100)，这意味着转换成cAMP的nM，cAMP的测试窗口从1nM(基础)到约30nM(E最大)。所有实验都在非选择性磷酸二酯酶抑制剂IBMX(终浓度为1mM)存在的情况下进行。
数据以平均值提供。在对数转换之后使用作图软件(graph pad software(6.0版本))通过最佳拟合分析确定抑制常数。在0.05的概率水平上认为差异是显著的。
检测3)抗人类MC1r的受体功效
作为选择，MCR1受体功效在表达人类MC1r的稳定转染的HEK细胞中进行检测。将细胞生长在补充有10％胎牛血清、2mm谷氨酰胺和0.01mg/ml的庆大霉素的Dulbecco改良的Eagle'培养基1885(Dulbecco's modified Eagle's medium 1885)中。含有编码野生型或者突变的受体的cDNA的表达质粒在根据磷酸钙沉淀法转染之后进行表达。细胞保持冷冻直到实验，在该实验中，将细胞生长在补充有调节至含有1.5克/升碳酸氢钠的2mm l-谷氨酰胺、4.5克/升葡萄糖、10mm HEPES、1.0mm丙酮酸钠和10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中。
将细胞(2.5x 105细胞/孔)于37℃在1ml新鲜制备的补充有5.10-4M的非特异性磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、40μg ml的杆菌肽和各种浓度的检测化合物的结合缓冲液中。温浴之后，将细胞放置在冰上，移除培养基，并且将细胞裂解。通过使用来自Cayman Chemicals商购的cAMP酶免疫测试试剂盒(Cat.No 581001)对样品中的cAMP进行测量。所有cAMP都相对于单个样品中的细胞总数表示。
实施例1
检测化合物是α-MSH类似物#1：
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-SEQ ID NO:2)。
于是，这个类似物中的X(或者支化氨基酸探针BAP)是Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys(参见例如图7)，其偶联至在C-末端酰胺化的自然的α-MSH Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2的N-末端的Ser。
类似物#1检测如下：
检测1：对α-MSH类似物#1、α-MSH和Ac(Lys)6-αMSH进行检测。α-MSH类似物#1和Ac(Lys)6-αMSH在10-6至10-13M的浓度范围内进行检测(每个浓度n＝2至4)；α-MSH在10-6至10- 11M的浓度范围内检测(每个浓度n＝2)。
结果显示在图1中。α-MSH类似物#1的IC50计算为6.45x10-11，并且参比物α-MSH的IC50计算为4.095x10-10。对Ac(Lys)6-αMSH没有得到结论性数据。
检测3：化合物Ac(Lys)6-αMSH、Ac(Lys)6-NDP-αMSH和αMSH在10-11至10-6M的剂量范围内检测(每个浓度n＝5至6)。
结果显示在图2中。计算最大功效E最大(最大功效，表示为αMSH的百分比)：
Ac(Lys)6-αMSH E最大：αMSH的72±5％，p<0,05；
Ac-(Lys)6-NDP-MSH：E最大：αMSH的62±8％，p<0,05。
而且，还计算EC50值：
αMSH：1.74x10-9M
Ac(Lys)6-αMSH：2.12x 10-9M
Ac(Lys)6-NDP-αMSH：1.35x 10-9M。
检测2：对α-MSH类似物#1、NDP-αMSH(Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2)和Ac(Lys)6-αMSH进行抗人类MC1r检测。NDP-αMSH来自已知是抗MC1r(据报道EC50比αMSH低约10倍)的高效完全激动剂的文库。
α-MSH类似物#1和Ac(Lys)6-αMSH在10-6至10-11M的浓度范围内检测(每个浓度n＝2)；NDP-α-MSH在10-6至10-13M的浓度范围内检测(每个浓度n＝2)。
结果显示在图3中。α-MSH类似物#1、NDP-αMSH和Ac(Lys)6-αMSH的最大功效(E最大)均为约3nM。α-MSH类似物#1和NDP-αMSH的EC50分别为2.0x 10-10和4.7x 10-11M。
实施例2
检测化合物为γ-MSH类似物#2：
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2。
于是，这化合物中的X(或者支化氨基酸探针BAP)是Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys(参见例如图7)，其偶联至在C-末端酰胺化的γ-MSH Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2的N-末端的Tyr，并且Trp为D构象。
类似物#2检测如下：
检测1：对γ-MSH类似物#2和NDP-αMSH进行检测。NDP-αMSH来自已知是抗MC1r(据报道EC50比αMSH低约10倍)的高效完全激动剂的文库。γ-MSH类似物#2在10-8至10-13M的浓度范围内进行检测(每个浓度n＝2)；NDP-α-MSH在10-6至10-12M的浓度范围内检测(每个浓度n＝3至4)。
结果显示在图4中。总的来说，γ-MSH已知具有弱的抗人类MC1r的结合亲和力。γ-MSH类似物#2的IC50计算为6.06x 10-10，并且NDP-αMSH的IC50计算为5.53x 10-10。因此，γ-MSH类似物#2的结合亲和力与超高效的NDP-αMSH相当。
检测2：对γ-MSH类似物#2和NDP-αMSH进行抗人类MC1r和MC3r的激动剂活性检测。NDP-αMSH来自已知是抗MC1r和MC3r两者的高效完全激动剂的文库，并且对于人类MC1r和MC3r两者而言都优于自然的α-MSH(在两种受体上效力高约10倍)。NDP-αMSH在抗人类MC1r和MC3r上比γ-MSH有效100倍。
对于两种受体，γ-MSH类似物#2在10-6至10-11M的浓度范围内检测(每个浓度n＝2)，并且NDP-α-MSH在10-6至10-13M的浓度范围内检测(每个浓度n＝2)。
结果显示在图5和6中：
对于抗人类MC1r的γ-MSH类似物#2；E最大约10nM并且EC50为1.52x 10-10。对于抗人类MC1r的NDP-αMSH，数值Emax约3nM并且EC50为5.5x 10-11(参见图5)。
对于抗人类MC3r的γ-MSH类似物#2；；E最大约1nM并且EC50为5.65x 10-11M。对于抗人类MC3r的NDP-αMSH，Emax约10nM并且EC50为2.80x 10-10M(参见图6)。
实施例3
实施例1和2的肽的合成：
α-MSH类似物#1：
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-SEQ ID NO:2)。
γ-MSH类似物#2:
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2。
使用Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)化学法制造所述肽。使用以适当的接头官能化的聚苯乙烯树脂来制造肽，并且然后使用Intavis肽合成仪来制造所述肽。将添加相对于所述树脂4倍过量的氨基酸，并且以3.95倍过量使用HATU(O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)或者HCTU(2-(6-氯-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)来形成活性酯。和8倍过量的作为碱的DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)一起，这些试剂催化下一个氨基酸的加成。氨基酸一旦偶联后(每个循环包括双偶联循环以确保有效地偶联)，所述树脂暴露于20％的乙酸酐，从而终止(“脱帽”)还没有添加所述下一个氨基酸的任何肽链。
将氨基酸溶解在NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)或DMF(二甲基甲酰胺)中以进行洗涤。使用哌啶来移除每个偶联循环结束时的Fmoc基团，从而允许添加下一个氨基酸。
α-MSH类似物#1最后使用Lys(Mtt)来制造；将所述肽乙酰化，将Mtt移除、添加Lys、添加Lys，然后再进行乙酰化。
对于γ-MSH类似物#2，在合成含丝氨酸和/或苏氨酸的肽的过程中添加一个或多个伪脯氨酸(恶唑烷)二肽，导致全长粗制肽的肽质量的改善和收率的增加。在这种情况下，所述肽接近MEHF，添加伪脯氨酸二肽(Fmoc-YS)，将下一个氨基酸“Ser”偶联3次以确保其完成，并且通过添加Lys(Mtt)、乙酰化然后如上所述完成从而手动完成所述肽。
在每一种情况中，所述肽使用MeOH(3X)、DCM(3X)干燥，使用92％TFA、2％的水、2％的三异丙基硅烷、2％的茴香硫醚和2％的乙二硫醇在室温下对所述肽切割3至4小时。冷乙醚中使所述肽沉淀、离心(2000RPM)并使用冷醚洗涤沉淀两次。干燥后，将所述肽溶解在含有0.1％的TFA(缓冲液A)的水中并使用C18柱进行RP-HPLC(缓冲液B＝95％乙腈/0.1％TFA)。
纯度使用分析级HPLC确定，并且通过MS确认理论的单同位素分子质量(theoretical mono isotopic molecular mass)。序列完整性使用CID串联质谱/质谱测序法进行验证。

Claims (39)

1.一种肽类似物，所述肽类似物包括α-MSH和γ-MSH肽类似物并且具有如下氨基酸序列：
X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
其中，X是支化氨基酸探针，所述支化氨基酸探针由3个选自Lys和D-Lys的赖氨酸残基组成，
所述支化氨基酸探针具有选自Lys和D-Lys的第一赖氨酸残基(Lys1)，所述第一赖氨酸残基通过肽键连接到所述MSH肽的N-末端氨基酸，
所述第一赖氨酸残基可选地通过肽键连接至第二赖氨酸残基(Lys2)，从而形成总共为2个选自Lys和D-Lys的赖氨酸残基的线性链，
其中，所述第一赖氨酸残基或所述第二赖氨酸残基的侧链通过如下方法进行修饰：向所述赖氨酸残基的ε-氨基基团结合上选自Lys和D-Lys的赖氨酸残基，
其中，(aa1)n由4或者5个连续氨基酸(n＝4或5)组成并选自由Ser-Tyr-Ser-Met-Glu、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu、Ser-Ser-Ile-Ile-Ser、Tyr-Val-Met-Gly和Tyr-Val-Nle-Gly组成的组，
其中，Y包含由4个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列，所述由4个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列选自由His-Phe-Arg-Trp、His-(D-Phe)-Arg-Trp、His-Phe-(D-Arg)-Trp、His-Phe-Arg-(D-Trp)、His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)、His-Nal-Arg-Trp和His-(D-Nal)-Arg-Trp组成的组，
其中，(aa2)m是一个氨基酸(m＝1)，并且选自由Gly和Asp组成的组，并且
其中，Z包含由2或者3个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列，所述由2或者3个连续氨基酸残基组成的氨基酸序列选自由Lys-Pro-Val、Lys-Pro-(D-Val)、Arg-Phe-Gly、Arg-(D-Phe)-Gly、Arg-Phe和Arg-(D-Phe)组成的组。
2.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，所述肽类似物由选自由如下序列组成的组的序列组成：
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:1)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:3)、
X-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:5)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:7)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID N0:9)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO:11)和X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO：13)。
3.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，X的所述第一赖氨酸残基、或者所述第二赖氨酸残基、或者所述第一赖氨酸残基和所述第二赖氨酸残基均为乙酰化赖氨酸残基(Ac-Lys)。
4.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，X选自由Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys1-、Ac-(Ac-Lys)Lys2-Lys1-和Ac-Lys2-(Ac-Lys)-Lys1组成的组。
5.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，所述MSH肽的羧基末端是-C(＝O)-B1，其中B1是OH或NH2。
6.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，所述MSH肽的羧基末端通过酰胺化(-NH2)进行修饰。
7.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，所述肽类似物由选自由如下序列组成的组的序列组成：
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:1)、或选自由如下序列组成的组的X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQID NO:1)的变体：
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、和
X-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)，或
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:3)，或选自由如下序列组成的组的X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQID NO:3)的变体：
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、和
X-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)，或X-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:5)，或选自由如下序列组成的组的X-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:5)的变体：
X-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-lle-Ser-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-le-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、和
X-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)，
其中，X是如权利要求1所限定的支化氨基酸探针。
8.根据权利要求7所述的肽类似物，其中，所述羧基末端Val或者(D-Val)是缬氨酸酰胺。
9.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，所述肽类似物由选自由如下序列组成的组的序列组成：
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:7)、或选自由如下序列组成的组的X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:7)的变体：
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、和
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、或
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:9)、或选自由如下序列组成的组的X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly(SEQ ID NO:9)的变体：
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、和
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly，
其中，X是如权利要求1所限定的支化氨基酸探针。
10.根据权利要求9所述的肽类似物，其中所述羧基末端Gly是甘氨酸酰胺。
11.根据权利要求1所述的肽类似物，其中，所述肽类似物由选自由如下序列组成的组的序列组成：
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO:11)、或选自由如下序列组成的组的X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO:11)的变体：
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、和
X-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、或X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO：13)、或选自由如下序列组成的组的X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO：13)的变体：
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、和
X-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)，
其中，X是如权利要求1所限定的支化氨基酸探针。
12.根据权利要求11所述的肽类似物，其中，所述羧基末端Phe或者(D-Phe)是苯丙氨酸酰胺。
13.根据权利要求1所述的肽类似物，所述肽类似物选自由如下序列组成的组：
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2(Ac-(Ac-Lys Lys)Lys-SEQ ID NO:2)、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)-NH2、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2(Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-SEQ ID NO:8)、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2(Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-SEQ ID NO:9)、
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、和
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2。
14.根据权利要求1所述的肽类似物，所述肽类似物选自由如下序列组成的组：
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、和
Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2。
15.根据权利要求1所述的肽类似物，所述肽类似物选自由如下序列组成的组：
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2、和
Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2。
16.根据权利要求1所述的肽类似物，所述肽类似物选自由如下序列组成的组：
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2和
Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的肽类似物。
18.根据前述权利要求中任一项所述的肽类似物在制备用于在治疗哺乳动物的一个或者多个器官的组织中的缺血性病症和/或炎症性病症的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述治疗是预防性的、改善性的或者治愈性的。
20.根据权利要求18所述的用途，其中，所述哺乳动物是人类(智人)。
21.根据权利要求18所述的用途，其中，所述病症是急性的、亚急性的或者慢性的。
22.根据权利要求18所述的用途，其中，所述器官选自由如下器官组成的组：肾脏；肝脏；大脑；心脏；肌肉；骨髓；皮肤；骨骼；肺；呼吸道；脾脏；外分泌腺体；膀胱；内分泌腺体；包括输卵管在内的生殖器官；眼睛；耳朵；脉管系统；包括小肠、结肠、直肠、肛管在内的胃肠道；和前列腺。
23.根据权利要求18所述的用途，其中，所述缺血性病症是继发性缺血。
24.根据权利要求18所述的用途，其中，所述缺血是因为中风、损伤、败血性休克、系统性低血压、因心脏病发作引起的心脏骤停、心律失常、伴随血栓形成的动脉粥样硬化疾病、来自心脏或来自任何器官的血管的栓塞、血管痉挛、主动脉瘤或其他器官中的动脉瘤、冠状动脉狭窄、心肌梗死、心绞痛、心包炎、心肌炎、黏液性水肿或心内膜炎。
25.根据权利要求18所述的用途，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症与外科手术相关。
26.根据权利要求25所述的用途，其中，所述外科手术选自由如下外科手术组成的组：心胸外科手术、腹部外科手术、在主动脉和/或其他主要血管上进行的外科手术、一个或多个心脏瓣膜的修复、心脏动脉旁路移植(CABG)、主动脉根或主动脉分支包括总颈动脉上进行的外科手术、和联合心脏外科手术如脉瓣置换和CABG和/或主动脉根外科手术。
27.根据权利要求18所述的用途，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症与器官移植相关。
28.根据权利要求27所述的用途，其中，所述器官移植选自由如下器官移植组成的组：心脏移植、肺移植、心脏和肺联合移植、肝移植和肾移植。
29.根据权利要求18所述的用途，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症是外科手术后系统性炎症反应综合征(SIRS)。
30.根据权利要求18中任一项所述的用途，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症是外科手术后器官功能障碍。
31.根据权利要求30所述的用途，其中，所述外科手术后器官功能障碍是外科手术后肾功能衰竭。
32.根据权利要求31所述的用途，其中，所述外科手术后肾功能衰竭是急性肾损伤(AKI)、中毒性肾损伤和/或慢性肾功能衰竭(CRF)。
33.根据权利要求18所述的用途，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症是再灌注损伤。
34.根据权利要求18所述的用途，其中，所述缺血性病症和/或炎症性病症是炎症性疾病。
35.根据权利要求34所述的用途，其中，所述炎症性疾病选自由如下炎症性疾病组成的组：关节病(关节疾病)、类风湿性关节炎(RA)、痛风、胃肠系统的炎症性疾病和多发性硬化症。
36.前述根据权利要求18所述的用途，其中，所述肽类似物准备系统性地施用于需要的个体。
37.根据权利要求18所述的用途，其中，所述肽类似物准备在外科手术和/或器官移植之前和/或过程中施用。
38.根据权利要求36所述的用途，其中，所述系统性施用通过非肠道途径进行。
39.根据权利要求36所述的用途，其中，所述系统性施用是静脉内施用、皮下施用和肌肉内施用。
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