CN115226391A - 胰高血糖素和glp-1受体的钉合三唑共激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的钉合肽及其药学上可接受的盐是胰高血糖素和GLP‑1受体的共激动剂，并可用于治疗、预防和抑制由胰高血糖素受体和GLP‑1受体介导的疾病，包括但不限于代谢紊乱，例如糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肥胖。

Description

胰高血糖素和GLP-1受体的钉合三唑共激动剂
对序列表的引用
本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，并在此其整体通过引用并入。所述ASCII副本创建于2020年12月3日，名称为24935-WO-PCT-SEQLIST.txt并且大小为31Kb。
背景技术
本发明涉及胰高血糖素和GLP-1受体的钉合共激动剂肽，以及这些钉合GLP-1受体/GCG受体共激动剂用于治疗代谢紊乱的用途。
前高血糖素原是一种158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中加工以形成许多不同的高血糖素原衍生的肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)，它们参与多种生理功能，包括葡萄糖体内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄入的调节。胰高血糖素是一种与前高血糖素原的氨基酸33-61对应的29-氨基酸肽，而GLP-1以37个氨基酸肽的形式产生，其对应于前高血糖素原的72-108位氨基酸。GLP-1(7-36)酰胺或(7-37)酸是GLP-1的生物有效形式，其对GLP-1受体表现出基本上等同的活性。
在低血糖症期间，当血糖水平降至正常以下时，胰高血糖素给肝脏发信号以分解糖原和释放葡萄糖，从而造成血糖水平向正常水平升高。低血糖症是胰岛素疗法在具有糖尿病所致的高血糖症(升高的血糖水平)的患者中的常见副作用。因此，胰高血糖素在葡萄糖调节中最公认的作用是抵消胰岛素的作用并维持血糖水平。
与胰高血糖素相比，GLP-1具有不同的生物活性。它的作用包括刺激胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，和抑制食物摄入。已经证实GLP-1会减轻糖尿病患者中的高血糖症。毒蜥外泌肽-4(Exendin-4，一种来自蜥蜴毒液的肽，其与GLP-1具有约50％氨基酸同一性)会活化GLP-1受体且同样已经被证实会减轻糖尿病患者中的高血糖症。
还有证据表明GLP-1和毒蜥外泌肽-4可以减少食物摄入和促进重量减轻，所述效果不仅对糖尿病患者而且对遭受肥胖的患者都是有益的。肥胖患者具有较高的糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的风险。
胰高血糖素是一种在结构上与GLP-1相关的肽激素，其由于它的通过刺激糖原分解和糖异生来增加血糖的急性能力而为人熟知(Jiang&Zhang,Am.J.Physio.lEndocrinol.Metab.284:E671–E678(2003))。较少知道的是以产热、饱腹感、脂解、脂肪酸氧化和生酮作用的增加为特征的胰高血糖素药理学的慢性作用(Habegger等人,Nat.Rev.Endocrinol.6:689–697(2010))。数十年以前首次报道了胰高血糖素的重复施用以产生啮齿动物代谢的改善，伴有较低的体重(Salter,Am.J.Clin.Nutr.8:535–539(1960))。尽管如此，高血糖症的固有风险，特别是在胰岛素抵抗状态诸如T2DM中，已经使这些观察结果向人研究的转移变得复杂化。
激素胃泌酸调节素(OXM，胰高血糖素-37)是在肠和中枢神经系统(CNS)中加工的前高血糖素原的翻译后产物，并且响应于食物摄入而从肠中的L-细胞分泌。在1983年发现的OXM已经涉及食物摄入和能量消耗的调节(Jarrouse等人,Endocrinol.115:102-105(1984))。OXM在大鼠中的中枢或周围施用会造成短期食物摄入的减少，对胃排空具有微小影响(Dakin等人.Endocrinology,142:4244-4250(2001),Dakin等人.Endocrinology,145:2687-2695(2004))。与成对饲养的动物相比，OXM在大鼠中的重复脑室内施用会导致核心温度升高和重量增加的减少，从而提示对卡路里摄入和能量消耗的影响(Dakin等人.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,283:E1173-E1177(2002))。
在有关的研究中，OXM的外周施用剂量依赖性地抑制禁食诱导的和黑暗期食物摄入，但是不同于GLP-1，对胃排空没有影响。在弓状核(ARC)中，OXM还会降低禁食饥饿素的水平和增加c-fos免疫反应性。OXM的重复7天IP施用会在大鼠中造成体重增加速率和肥胖率的下降(参见Dakin等人.Endocrinology,145:2687-2695(2004))。
在小鼠中OXM作用的研究已经证实，尽管OXM可以活化胰高血糖素(GCG)和GLP-1受体，但是OXM的厌食作用仅需要GLP-1受体，因为icv OXM会在胰高血糖素受体敲除的小鼠中抑制食物摄入。但是，OXM的厌食作用在GLP-1受体敲除的小鼠中完全不存在。此外，毒蜥外泌肽-4会调节小鼠中的能量消耗，但是OXM不会。因此，当在药理学浓度使用时，OXM似乎是对GLP-1受体的弱激动剂(参见Baggio等人,Gastroenterol.127:546-58(2004))。还发现OXM会在饲喂高脂肪饮食的小鼠中改善葡萄糖不耐受性(Dakin等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.294:E142-E147(2008)并独立于GLP-1受体而增加小鼠的原有心率(Sowden等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292:R962-R970(2007)。还已经证实OXM通过Gα有差别地影响GLP-1受体β-抑制蛋白募集和信号传递(Jorgensen等人,J.Pharma.Exp。Therapeut.322:148-154(2007))并且在OXM的周围注射以后有差别地影响下丘脑神经元活化(Choudhri等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.350:298-306(2006))。
在人类中，OXM在正常重量健康受试者中的单次90分钟静脉内输注会使自助餐膳食的饥饿评分和食物摄入减少约19％。使累积12-小时卡路里摄入减少约11％，没有报告恶心或食物适口性的变化(Cohen等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.,88:4696-4701(2003)；Lykkegaard等人,ADA Scientific Sessions,Abstract#1506-P(2003))。最近，在肥胖的健康志愿者(BMI约33)中历时4-周阶段的OXM餐前注射导致在治疗第一天的卡路里摄入的显著减少(约25％)，这在研究过程中得到维持(4周以后35％减少)(Wynne等人,Diabetes 54:2390-2395(2005))。在研究结束时在治疗的受试者中观察到稳健的重量减轻(1.9％，安慰剂校正)。OXM的血浆水平类似于在输注研究中观察到的水平(峰浓度约950pM)。尽管OXM的差体内稳定性(血浆t1/2＜12分钟)需要相对较高的剂量，但是任何快速耐受的缺失以及轻度和短暂恶心的低发生率(约3％)使得该激素成为具有人验证和有吸引力的耐受性概况的少数肥胖靶标之一。
OXM具有非常短的半衰期且被细胞表面二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速地灭活(Zhu等人,J.Biol.Chem.278:22418-22423(2002)。但是，DPP-IV抑制剂在临床中是重量-中性的，从而提示，可能需要超生理学水平的OXM(900-1000pM)以在人类中实现重量减轻。用于在人类中诱导重量减轻的OXM肽类似物已经成为公开的国际申请号WO03/022304、WO2004/062685、WO2006/134340和WO2010/096052的对象。
近年来，两篇独立的且同时的论文报告了相对平衡的GLP-1受体/GCG受体共激动剂的应用，因为相对于纯GLP1R激动剂而言在啮齿动物肥胖的治疗中增强的效力和安全性，同时会改善血糖控制(Day等人,Nat.Chem.Biol.5:749-757(2009)；Pocai等人,Diabetes58:2258-2266(2009))。相关重要的是与胃泌酸调节素(OXM)(胰高血糖素的一种内源性前体，其在餐后由空回肠的L-细胞分泌)以及GLP-1一起工作(Holst,Regul.Pept.93:45-51(2000)；Drucker,Nat.Clin.Pract.Endocrinol.Metab.1:22-31(2005)。
已经在公布的国际申请号WO2008/1010017、WO2009/155258、WO2011/075393、WO2012/177444、WO2012/177443；WO2016/065090；和WO2019/060660中公开了经修饰以在GLP-1受体和GCG受体处具有多种活性程度的胰高血糖素肽类似物和衍生物。在其中报道了一些公开的胰高血糖素肽类似物在GLP-1受体和GCG受体处具有活性；但是，仍然需要在GLP-1受体和GCG受体处具有相对平衡的活性或效能的共激动剂肽。
发明内容
本发明提供了胰高血糖素(GCG)和胰高血糖素样蛋白1(GLP-1)的钉合共激动剂肽，其由于在两个肽氨基酸之间形成分子内环而具有α-螺旋构象。本发明的钉合肽的α螺旋结构由于蛋白水解降解的减少而导致物理稳定性增加，并且通过氢键自缔合形成β-折叠的倾向降低，导致原纤维形成和肽间聚集的减少。原纤维形成和肽间聚集的减少可导致肽功效的增加，并允许使用较低剂量的肽以获得相同的生理或药理作用。此外，原纤维形成和肽间聚集的减少导致无菌肽溶液和肽制剂中不期望的沉淀形成量的减少。沉淀物的形成可导致混浊和凝胶状的悬浮液，这可能会对给药准确性产生不利影响，并可能在注射时引起免疫原性反应。
本发明的肽可用于治疗代谢性疾病或病症，例如但不限于，糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠糖尿病)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肥胖。
发明详述
本发明提供了具有下述氨基酸序列的胰高血糖素(GCG)受体和胰高血糖素样蛋白1(GLP-1)受体的钉合肽共激动剂。
在一个实施方案中，本发明所述GCG受体/GLP-1受体共激动剂肽包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO:1)
其中
1)X2处的L-丝氨酸被α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸替换；
2)X10处的酪氨酸被赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸替换；
3)X16处的L-丝氨酸被α-氨基异丁酸(Aib)、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb替换；
4)X18处的精氨酸被丙氨酸替换；
5)X30不存在或是在C端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
并且可以包括至多6个另外氨基酸替换，选自
1)X17处的精氨酸任选地被pra替换；
2)X20处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)或pra替换；
3)X21处的天冬氨酸任选地被Nle(εN3)替换；
4)X24处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)或、pra或Acb替换；
5)X27处的甲硫氨酸任选地被亮氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜替换；
6)X28处的天冬酰胺任选地被天冬氨酸、Nle(εN3)或pra替换；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一类中，所述肽包含一个Nle(εN3)和一个pra。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，本发明的所述GCG受体/GLP-1受体共激动剂肽包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)，其中X10处的酪氨酸被赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸替换；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，本发明的所述GCG受体/GLP-1受体共激动剂肽包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)，其中X30不存在；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，本发明的所述GCG受体/GLP-1受体共激动剂肽包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)，其中至多5个另外氨基酸替换，选自：
1)X17处的精氨酸任选地被pra替换；
2)X20处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)或pra替换；
3)X21处的天冬氨酸任选地被Nle(εN3)替换；
4)X24处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)、pra或Acb替换；
5)X27处的甲硫氨酸任选地被亮氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜替换；
6)X28处的天冬酰胺任选地被天冬氨酸、Nle(εN3)或pra替换；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；并且其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，本发明的所述GCG受体/GLP-1受体共激动剂肽包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)，其中至多4个另外氨基酸替换，选自：
1)X17处的精氨酸任选地被pra替换；
2)X20处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)或pra替换；
3)X21处的天冬氨酸任选地被Nle(εN3)替换；
4)X24处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)、pra或Acb替换；
5)X27处的甲硫氨酸任选地被亮氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜替换；
6)X28处的天冬酰胺任选地被天冬氨酸、Nle(εN3)或pra替换；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；并且其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种肽，其包含氨基酸序列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)、丙氨酸、谷氨酸、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一类中，X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪二酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸、通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪二酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸，并且在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C16或C18脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C18脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C16脂肪二酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包含C16或C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C16脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是谷氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是pra。在该实施方案的另一类中，X16是Acb。
在该实施方案的另一类中，X17是精氨酸。在该实施方案的另一类中，X17是pra。
在该实施方案的另一类中，X20是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X20是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X20是pra。
在该实施方案的另一类中，X21是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X21是Nle(εN3)。
在该实施方案的另一类中，X24是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X24是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X24是pra。在该实施方案的另一类中，X24是Acb。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是甲硫氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是L-甲硫氨酸砜。
在该实施方案的另一类中，X28是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X28是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X28是pra。
在该实施方案的另一类中，X30不存在。在该实施方案的另一类中，X30是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包含一个Nle(εN3)和一个pra。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽具有SEQ ID NO：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28的氨基酸序列。
上述GCG/GLP-1受体共激动剂肽具有如表1所示的结构。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种肽，其包含氨基酸序列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)、丙氨酸、谷氨酸、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C16或C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C16脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是谷氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是pra。在该实施方案的另一类中，X16是Acb。
在该实施方案的另一类中，X17是精氨酸。在该实施方案的另一类中，X17是pra。
在该实施方案的另一类中，X20是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X20是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X20是pra。
在该实施方案的另一类中，X21是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X21是Nle(εN3)。
在该实施方案的另一类中，X24是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X24是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X24是pra。在该实施方案的另一类中，X24是Acb。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是甲硫氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是L-甲硫氨酸砜。
在该实施方案的另一类中，X28是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X28是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X28是pra。
在该实施方案的另一类中，X30不存在。在该实施方案的另一类中，X30是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包含一个Nle(εN3)和一个pra。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽具有SEQ ID NO：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28的氨基酸序列。
上述GCG/GLP-1受体共激动剂肽具有如表1所示的结构。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种肽，其包含氨基酸序列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸或与γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-C16脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸；
X17是精氨酸；
X20是谷氨酰胺；
X21是天冬氨酸；
X24是pra；
X27是亮氨酸或正亮氨酸；
X28是Nle(εN3)；
X30不存在；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一类中，X2是α-氨基异丁酸。在本发明的另一个实施方案中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-C16缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
在特定的实施方案中，本发明提供了一种肽，其包含氨基酸序列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)、丙氨酸、谷氨酸、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一类中，X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪二酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸、通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪二酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸，并且在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C16或C18脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C18脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C16脂肪二酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包含C16或C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C16脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是谷氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是pra。在该实施方案的另一类中，X16是Acb。
在该实施方案的另一类中，X17是精氨酸。在该实施方案的另一类中，X17是pra。
在该实施方案的另一类中，X20是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X20是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X20是pra。
在该实施方案的另一类中，X21是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X21是Nle(εN3)。
在该实施方案的另一类中，X24是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X24是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X24是pra。在该实施方案的另一类中，X24是Acb。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是甲硫氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是L-甲硫氨酸砜。
在该实施方案的另一类中，X28是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X28是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X28是pra。
在该实施方案的另一类中，X30不存在。在该实施方案的另一类中，X30是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包含一个Nle(εN3)和一个pra。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽具有SEQ ID NO：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28的氨基酸序列。
在特定的实施方案中，本发明提供了一种肽，其包含氨基酸序列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)、丙氨酸、谷氨酸、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且
其中所述肽任选地包括一种保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包含C16或C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C16脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是谷氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是pra。在该实施方案的另一类中，X16是Acb。
在该实施方案的另一类中，X17是精氨酸。在该实施方案的另一类中，X17是pra。
在该实施方案的另一类中，X20是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X20是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X20是pra。
在该实施方案的另一类中，X21是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X21是Nle(εN3)。
在该实施方案的另一类中，X24是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X24是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X24是pra。在该实施方案的另一类中，X24是Acb。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是甲硫氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是L-甲硫氨酸砜。
在该实施方案的另一类中，X28是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X28是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X28是pra。
在该实施方案的另一类中，X30不存在。在该实施方案的另一类中，X30是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包含一个Nle(εN3)和一个pra。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽具有SEQ ID NO：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28的氨基酸序列。
上述GCG/GLP-1受体共激动剂肽具有如表1所示的结构。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种肽，其包含氨基酸序列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸或与γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-C16脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)或丙氨酸；
X17是精氨酸；
X20是谷氨酰胺；
X21是天冬氨酸；
X24是pra；
X27是亮氨酸或正亮氨酸；
X28是Nle(εN3)；
X30不存在；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且
其中所述肽任选地包括一种保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸(Aib)。本发明的另一个实施方案中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-C16缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在另一个实施方案中，X16是丙氨酸。
在该实施方案的另一类中，X24是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X24是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X24是pra。在该实施方案的另一类中，X24是Acb。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含具有所述氨基酸序列的肽
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)、丙氨酸、谷氨酸、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一类中，X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪二酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸、通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪二酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸，并且在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C16或C18脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C18脂肪二酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪二酸包含C16脂肪二酸。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包含C16或C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C16脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是谷氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是pra。在该实施方案的另一类中，X16是Acb。
在该实施方案的另一类中，X17是精氨酸。在该实施方案的另一类中，X17是pra。
在该实施方案的另一类中，X20是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X20是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X20是pra。
在该实施方案的另一类中，X21是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X21是Nle(εN3)。
在该实施方案的另一类中，X24是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X24是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X24是pra。在该实施方案的另一类中，X24是Acb。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是甲硫氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是L-甲硫氨酸砜。
在该实施方案的另一类中，X28是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X28是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X28是pra。
在该实施方案的另一类中，X30不存在。在该实施方案的另一类中，X30是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包含一个Nle(εN3)和一个pra。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽具有SEQ ID NO：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28的氨基酸序列
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含具有所述氨基酸序列的肽
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)其中
X2是α-氨基异丁酸(Aib)或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)、丙氨酸、谷氨酸、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或1-氨基环丁烷-1-羧酸(Acb)；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包含C16或C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C18脂肪酸。在该实施方案的另一类中，所述脂肪酸包括C16脂肪酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16或C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C18脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是谷氨酸。在该实施方案的另一类中，X16是pra。在该实施方案的另一类中，X16是Acb。
在该实施方案的另一类中，X17是精氨酸。在该实施方案的另一类中，X17是pra。
在该实施方案的另一类中，X20是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X20是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X20是pra。
在该实施方案的另一类中，X21是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X21是Nle(εN3)。
在该实施方案的另一类中，X24是谷氨酰胺。在该实施方案的另一类中，X24是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X24是pra。在该实施方案的另一类中，X24是Acb。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是甲硫氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是L-甲硫氨酸砜。
在该实施方案的另一类中，X28是天冬氨酸。在该实施方案的另一类中，X28是Nle(εN3)。在该实施方案的另一类中，X28是pra。
在该实施方案的另一类中，X30不存在。在该实施方案的另一类中，X30是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包含一个Nle(εN3)和一个pra。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，Peg3N3Ala的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽具有SEQ ID NO：6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28的氨基酸序列。
上述GCG/GLP-1受体共激动剂肽具有如表1所示的结构。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含具有以下氨基酸序列的肽
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)_其中
X2是α-氨基异丁酸或D-丝氨酸；
X10赖氨酸或与γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-C16脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸(Aib)或丙氨酸；
X17是精氨酸；
X20是谷氨酰胺；
X21是天冬氨酸；
X24是pra；
X27是亮氨酸或正亮氨酸；
X28是Nle(εN3)；
X30不存在；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且
其中所述肽任选地包括一种保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的另一类中，X2是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X2是D-丝氨酸。
在该实施方案的另一类中，X10是赖氨酸。在该实施方案的另一类中，X10是与γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-C16缀合的赖氨酸。
在该实施方案的另一类中，X16是α-氨基异丁酸。在该实施方案的另一类中，X16是丙氨酸。
在该实施方案的另一类中，X27是亮氨酸。在该实施方案的另一类中，X27是正亮氨酸。
在该实施方案的另一类中，Nle(εN3)的叠氮基和pra的炔基环化形成一个含三唑的环。
在该实施方案的另一类中，所述肽包括连接至所述肽的C-端羧基的保护基团。
在该实施方案的另一类中，所述肽不包括连接至C-端羧基的保护基团。
还考虑到本文中公开的任意肽序列的缀合物、融合蛋白和多聚体。
本发明范围内的实施例GCG/GLP-1受体共激动剂肽公开于表1中。
Figure BDA0003800248400000261
Figure BDA0003800248400000271
Figure BDA0003800248400000281
Figure BDA0003800248400000291
Figure BDA0003800248400000301
Figure BDA0003800248400000311
Figure BDA0003800248400000321
Figure BDA0003800248400000331
Figure BDA0003800248400000341
Figure BDA0003800248400000351
Figure BDA0003800248400000361
本发明进一步地包括组合物，其包含或由一种或多种根据表1所示的肽和药学上可接受的载体组成。
“α-氨基酸”或简称为“氨基酸”是指包含与碳键合的氨基和羧基的分子，该碳被指定为α-碳，连接至侧链(R基团)和氢原子并且可以由(R)和(S)α-氨基酸所示的式表示。
Figure BDA0003800248400000362
通常，L-氨基酸具有(S)构型，但具有(R)构型的半胱氨酸和非手性的甘氨酸除外。本文中公开的全D构型肽的合适的α-氨基酸仅包括天然存在的氨基酸及其类似物的D-异构体，以及通过有机合成或其他代谢途径制备的非天然存在的氨基酸，除了α,α-二取代氨基酸，其可以是L、D或非手性的。除非上下文另有明确说明，否则本文所用的术语氨基酸旨在包括氨基酸类似物。如本文所用，D氨基酸由上标“D”(例如，DLeu)表示，L氨基酸由“L”(例如，L-Leu)或无L标识符(例如，Leu)表示。
“α,α-二取代的氨基酸”是指包含键合至α-碳的氨基和羧基的分子或部分，该α-碳连接至两个天然或非天然氨基酸侧链或其组合。示例性的α,α-二取代的氨基如下所示。这些α,α-二取代氨基酸包含具有末端烯属反应性基团的侧链。
上述用于通过闭环复分解引入短链的氨基酸具有以下结构：
Figure BDA0003800248400000371
本发明的共激动剂肽可以与包含14至20个亚甲基的脂肪链的α,ω-二羧酸(脂肪二酸)缀合，其中分子的一端是近端，另一端是远端，并且其中近端和远端均具有羧基(COOH)基团。脂肪二酸可以由结构HO2C(CH2)nCO2H表示，其中n是11、12、13、14、15、16、17或18，提供脂肪二酸各自为十四烷二酸、十六烷二酸、十七烷二酸、十八烷二酸、十九烷二酸和二十烷二酸。前述脂肪二酸具有以下结构
Figure BDA0003800248400000381
作为共激动剂肽的组分，所述脂肪二酸的近端的酸官能团缀合至C(O)-NH键中的接头的氨基，并且所述脂肪二酸远端的酸官能团是游离羧基(COOH)。远端处的COOH基团通过其与血清白蛋白(一种已知的血清中脂肪酸的载体)非共价结合的能力有助于赋予共激动剂肽更长的半衰期。COOH基团增加了作用的持续时间，因为它与已使用脂肪酸酰化的肽相比提供了更好的与血清白蛋白的非共价相互作用，后者与血清白蛋白的结合效率较低并且与血清白蛋白形成不太稳定的非共价相互作用。
本发明的共激动剂肽还可以缀合至包含14至20个亚甲基的脂肪链的羧酸(脂肪酸)，其中分子的一端是近端，另一端是远端，并且其中近端或远端具有羧基(COOH)基团。脂肪酸可以由结构HO2C(CH2)nCH3表示，其中n是11、12、13、14、15、16、17或18，以提供脂肪二酸各自为十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸和二十烷酸。脂肪酸可以具有以下结构之一
Figure BDA0003800248400000391
在特定地方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽进一步地在所述肽位置10处与脂肪酸缀合。脂肪酸可以由结构HO2C(CH2)n表示，其中n是11、12、13、14、15、16、17、18或19。
K(γEγE-脂肪酸)的结构，其中所述接头是γEγE，并且所述脂肪酸组分包含C14、C16、C17、C18、C19或C20，由下式表示
Figure BDA0003800248400000401
其中n各自是7、9、10、11、12、13或14，并且所述波浪线表示共激动剂肽序列中相邻氨基酸之间的键。
在本文所示的肽中，K(γEγE-C16)的结构可以表示为
Figure BDA0003800248400000402
其中n是9，并且所述波浪线表示肽序列中相邻氨基酸之间的键。
在本文所示的肽中，K(γEγE-C16)的结构可以表示为
Figure BDA0003800248400000411
其中n是9，并且所述波浪线表示肽序列中相邻氨基酸之间的键。
共激动剂肽中在位置30处的KγE的结构表示为
Figure BDA0003800248400000412
其中所述波浪线表示共激动剂肽序列中相邻氨基酸之间的键。。
本发明的钉合GCG/GLP-1受体共激动剂肽对胰高血糖素受体和/或GLP-1受体具有可测量的活性。
本文中公开的共激动剂肽可具有相对于天然GLP-1至少约1％(包括至少约1.5％、2％、5％、7％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、75％、100％、125％、150％、175％)至约200％或更高的GLP-1受体活性，并且相对于天然胰高血糖素至少约1％(包括约1.5％、2％、5％、7％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、75％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、350％、400％、450％)至约500％或更高的胰高血糖素受体活性。在一些实施方案中，本文所描述的共激动剂肽表现出不超过约100％、1000％、10,000％、100,000％或1,000,000％的天然胰高血糖素对胰高血糖素受体的活性。在一些实施方案中，本文所描述的共激动剂肽表现出不超过约100％、1000％、10,000％，100,000％或1,000,000％的天然GLP-1对GLP-1受体活性。在示例性实施方案中，共激动剂肽可表现出至少10％的天然胰高血糖素对胰高血糖素受体的活性和至少50％的天然GLP-1对GLP-1受体的活性，至少40％的天然胰高血糖素对胰高血糖素受体的活性和至少40％的天然GLP-1对GLP-1受体的活性，或至少60％的天然胰高血糖素对胰高血糖素受体的活性和至少60％的天然GLP-1对GLP-1受体的活性。
本发明还提供了用于治疗患者的代谢性疾病的方法，所述方法包括施予所述患者有效量的前述肽中的任一种的肽以在所述患者中治疗所述的代谢性疾病。
本发明还提供了用于治疗患者的代谢性疾病的方法，所述方法包括施予所述患者有效量的前述组合物的组合物以在所述患者中治疗所述的代谢性疾病。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
在特定方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
在特定方面，所述患者具有超过一种代谢性疾病，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。
本发明还提供了前述肽中的任一种用于制备治疗代谢性疾病药物的用途。
本发明还提供了前述组合物中的任一种用于制备治疗代谢性疾病药物的用途。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
在特定方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
在特定方面，所述药物用于治疗超过一种代谢性疾病，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。
在本文中公开的化合物的特定方面，所述C-端保护基团可以是酰胺或酯。例如，所述C-端氨基酸的羧酸被电荷中性基团(诸如酰胺或酯)替换。
还提供了在患者或个体中治疗代谢性疾病的方法，所述方法包括：给所述患者或个体施用有效量的前述包含共激动剂肽的组合物中的任一种，和给所述患者或个体施用有效量的包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物以在患者或个体中治疗所述代谢性疾病。
在特定方面，在施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物的时间之前的时间施用所述包含共激动剂肽的组合物。在另一个方面，在施用所述包含共激动剂肽的组合物的时间之前的时间施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物。在另一个方面，在施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物的同时施用所述包含共激动剂肽的组合物。
在特定方面，所述胰岛素类似物是地特胰岛素、甘精胰岛素、诺和平(levemir)胰岛素、赖谷胰岛素或赖脯胰岛素。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
在特定方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
在特定方面，所述患者具有超过一种代谢性疾病，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。
本发明还提供了一种组合物，其包含前述肽中的任一种、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了包含前述肽中的任一种、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体的组合物用于治疗代谢性疾病的用途。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在其它方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
本发明还提供了包含前述肽中的任一种、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体的组合物用于治疗代谢性疾病制备药物的用途。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在其它方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
定义
本文中使用的术语“约”是指所述数值或数值范围±10％，但并不意图将任何数值或数值范围仅指定为该较宽的定义。前面具有术语“约”的每个数值或数值范围也意图涵盖所述绝对数值或数值范围的实施方案。
术语“个体”意在包括人类和伴侣或驯化动物诸如狗、猫、马等。因此，包含如本文中公开的化合物或一种或多种共激动剂肽的组合物也可用于治疗或预防猫和狗的肥胖和和肥胖相关病症。因此，术语“哺乳动物”包括人类和伴侣动物诸如猫和狗。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”包括适合用于施用给个体的任何载体，例如标准药用载体中的任一种，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂诸如水包油或油包水乳剂和不同类型的润湿剂。该术语还包括被美国联邦政府的管理机构批准或在美国药典中列出用于动物(包括人类)的任何试剂。一般而言，“药学上可接受的载体”是指这样的无毒材料：其不会干扰活性成分的生物活性的有效性，被联邦或州政府的管理机构批准，或列出在美国药典或其它普遍公认的用于动物(且更具体地，人类)中的药典。术语“载体”表示与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，且包括但不限于诸如水和油等无菌液体。载体的特征将取决于施用途径。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物活性的化合物的盐，并且其在生物学或其它方面不是不希望的。本文中公开的许多化合物能够通过氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸式盐和/或碱式盐。可以从无机和有机碱制备药学上可接受的碱加成盐。仅作为示例，从无机碱衍生出的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐。
可以从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备药学上可接受的盐。从无机碱衍生出的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生出的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。术语“药学上可接受的盐”还包括所有可接受的盐诸如乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、钙依地酸盐、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺盐、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、依地酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐、次醋酸盐、哈胺(hydrabamine)、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘、三氟乙酸盐(TFA盐)、乳酸盐、帕莫酸盐(panoate)、戊酸盐等，它们可以用作改变溶解或水解特征的剂型或可以用在持续释放或前药制剂中。应该理解，如本文中使用的，对本文中公开的共激动剂肽的提及还意图包括包含一种或多种共激动剂肽和一种或多种药学上可接受的盐的实施方案。
本文中使用的术语“治疗”包括预防具体病症或状况，或减轻与具体病症或状况有关的症状，和/或预防或消除所述症状。例如，本文使用的术语“治疗糖尿病”通常是指在正常水平的方向改变血糖水平，并且可以包括根据给定的情况提高或降低血糖水平。
本文中使用的“有效”量或“治疗有效量”是指药物组合物或方法的每种活性组分的总量，其足以显示出有意义的患者益处，即，治疗、治愈、预防或改善有关的医学状况，或治疗、治愈、预防或改善这样的状况的速率的增加。它表示无毒的、但是足以提供期望作用的一种或多种共激动剂肽的量。例如，一种期望作用可以是预防或治疗高血糖症(例如，通过更接近正常的血糖水平的改变而测量)，或如下治疗肥胖：诱导重量减轻和/或预防重量增加(例如，通过重量减轻而测量)，或者预防或减少重量的增加，或者使体脂肪分布正常化。“有效”的量随受试者不同而变化，取决于个体的年龄和一般状况、施用模式等。因而，不总是可能指定确切的“有效量”。但是，本领域普通技术人员使用例行实验可以确定在任何个例中的适当“有效”量。当应用于单独施用的单一活性成分时，该术语表示单独的该成分。当应用于组合时，该术语表示产生治疗效果的活性成分的组合量，无论联合地、连续地还是同时地施用。
术语“胃肠外”是指不经过消化道、但是通过某些其它途径，例如皮下、肌肉内、椎管内或静脉内。
本文中使用的术语“肽”包括3个或更多个氨基酸且通常小于100个氨基酸的链，其中所述氨基酸是天然存在的或编码的或非天然存在的或非编码的氨基酸。非天然存在的氨基酸表示并非天然存在于体内，但是却可以掺入本文所述的肽结构中的氨基酸。本文中使用的“非编码的”表示不是下列20种氨基酸中的任一种的L-异构体的氨基酸：Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、He、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr。本文中使用的“编码的”表示是下列20种氨基酸中的任一种的L-异构体的氨基酸：Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、He、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr。在某些实施方案中，本文所述的肽和变体肽具有与SEQ ID NO:1(其长度为29个氨基酸)大致相同的长度，例如25-35个氨基酸的长度。示例性的长度包括29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个氨基酸的长度。
通常，多肽和蛋白具有大于“肽”长度的聚合物长度。
类似地，本文中提及的“位置28”是指胰高血糖素类似物的对应位置29，其中在SEQID NO:1的N-端之前已经添加了一个氨基酸。本文中使用的“氨基酸修饰”表示(i)SEQ IDNO:1的氨基酸被不同的氨基酸(天然存在的或编码的或非编码的或非天然存在的氨基酸)置换或替代，(ii)向SEQ ID NO:1添加氨基酸(天然存在的或编码的或非编码的或非天然存在的氨基酸)，或(iii)SEQ ID NO:1的一个或多个氨基酸的缺失。
氨基酸“修饰”表示一个氨基酸的插入、缺失或一个氨基酸被另一个氨基酸置换。在某些实施方案中，氨基酸置换或替代是保守氨基酸置换，例如，在位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29中的一个或多个处的氨基酸的保守置换。本文中使用的术语“保守氨基酸置换”是一个氨基酸被另一个具有相似性质(例如大小、电荷、疏水性、亲水性和/或芳香性)的氨基酸替代，并且包括在下列五组之一内的互换：
I.小的、脂族的、非极性的或弱极性的残基：
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly；
II.极性的、带负电荷的残基和它们的酰胺和酯：
Asp、Asn、Glu、Gln、半胱磺酸和高半胱磺酸；
III.极性的、带正电荷的残基：
His、Arg、Lys；鸟氨酸(Orn)
IV.大的、脂族的、非极性的残基：
Met、Leu、He、Val、Cys、正亮氨酸(Nle)、高半胱氨酸
V.大的、芳族残基：
Phe、Tyr、Trp、乙酰基苯丙氨酸
在某些实施方案中，所述氨基酸置换不是保守氨基酸置换，例如，是非保守氨基酸置换。
本文中使用的术语“带电荷的氨基酸”或“带电荷的残基”表示包含在生理pH的水溶液中带负电荷(即去质子化)或带正电荷(即质子化)的侧链的氨基酸。例如，带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、半胱磺酸、高半胱磺酸和高谷氨酸，而带正电荷的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。带电荷的氨基酸包括在20种编码的氨基酸中的带电荷的氨基酸，以及非典型或非天然存在的或非编码的氨基酸。
本文中使用的术语“酸性氨基酸”表示包含第二个酸性部分(并非氨基酸的羧酸)的氨基酸，所述第二个酸性部分包括例如羧酸或磺酸基。
本文中使用的术语“酰化的氨基酸”表示包含对于天然存在的氨基酸而言非天然的酰基的氨基酸，无论其产生方式(例如在将氨基酸掺入肽中之前酰化，或在掺入肽中之后酰化)。
本文中使用的术语“烷基化的氨基酸”表示包含对于天然存在的氨基酸而言非天然的烷基的氨基酸，无论其产生方式。因此，本发明的酰化的氨基酸和烷基化的氨基酸是非编码的氨基酸。
在本文中公开的化合物的特定方面，所述C-端保护基团可以是酰胺或酯。例如，所述C-端氨基酸的羧酸被电荷中性基团(诸如酰胺或酯)替换。
本文中使用的术语分子对第一受体相对于第二受体的“选择性”表示下列比率：分子在第二受体处的EC50除以该分子在第一受体处的EC50。例如，在第一受体处具有1nM的EC50且在第二受体处具有100nM的EC50的分子对第一受体相对于第二受体具有100倍选择性。
本文中使用的术语“天然胰高血糖素”表示由SEQ ID NO:1的序列组成的肽，且术语“天然GLP-1”是表示GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)酸或这两种化合物的混合物的通用词。
本文中使用的分子的“胰高血糖素效能”或“与天然胰高血糖素相比的效能”表示所述分子在胰高血糖素受体处的EC50除以天然胰高血糖素在胰高血糖素受体处的的EC50的反比。
本文中使用的分子的“GLP-1效能”或“与天然GLP-1相比的效能”表示所述分子在GLP-1受体处的EC50除以天然GLP-1在GLP-1受体处的的EC50的反比。
药物组合物
还提供了用于治疗个体的代谢病症的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本文中公开的共激动剂肽。这样的病症包括但不限于：肥胖、代谢综合征或X综合征、II型糖尿病、糖尿病的并发症诸如视网膜病变、高血压、血脂异常、心血管疾病、胆石、骨关节炎和某些形式的癌症。本文中的肥胖相关病症与肥胖有关、由肥胖造成或肥胖导致。
“肥胖”是其中存在身体脂肪过量的状况。肥胖的操作性定义是基于身体质量指数(BMI)，其计算为体重/按米计身高的平方(kg/m2)。“肥胖”表示其中在其它方面健康的受试者具有大于或等于30kg/m2的身体质量指数(BMI)的状况，或其中患有至少一种共病的受试者具有大于或等于27kg/m2的BMI的状况。“肥胖的受试者”是具有大于或等于30kg/m2的身体质量指数(BMI)的、在其它方面健康的受试者，或具有大于或等于27kg/m2的BMI的、具有至少一种共病的受试者。“处于肥胖风险中的受试者”是具有25kg/m2至小于30kg/m2的BMI的、在其它方面健康的受试者，或具有25kg/m2至小于27kg/m2的BMI的、具有至少一种共病的受试者。
在亚洲人中增加的与肥胖有关的风险发生在较低身体质量指数(BMI)。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”表示其中具有至少一种肥胖诱导的或肥胖相关的共病的受试者具有大于或等于25kg/m2的BMI的状况，所述共病需要重量减轻或通过重量减轻来改善。在亚洲国家，包括日本，“肥胖的受试者”表示具有大于或等于25kg/m2的BMI且具有至少一种肥胖诱导的或肥胖相关的共病的受试者，所述共病需要重量减轻或通过重量减轻来改善。在亚洲国家，“处于肥胖风险中的受试者”是具有大于23kg/m2至小于25kg/m2的BMI的受试者。
本文中使用的术语“肥胖”意在包括所有以上肥胖定义。
肥胖诱导的或肥胖相关的共病包括但不限于：糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病-2型、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰岛素抵抗综合征、血脂异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、Pickwickian综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、骨科病症、变形性关节炎、腰痛、月经病和不育。具体地，共病包括：高血压、高脂血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它肥胖相关的状况。
“治疗”(肥胖和肥胖相关病症)表示施用本发明的化合物以减轻或维持肥胖受试者的重量。治疗的一个结果可以是，与该受试者在即将施用本发明的化合物之前的重量相比，减轻肥胖受试者的重量。治疗的另一个结果可以是，阻止以前由于饮食、锻炼或药物疗法而减去的重量的重量恢复。治疗的另一个结果可以是，减少肥胖相关疾病的发生和/或严重程度。所述治疗可以适当地导致受试者的食物或卡路里摄入的减少，包括总食物摄入的减少，或饮食的特定组分(诸如碳水化合物或脂肪)的摄入的减少；和/或营养物吸收的抑制；和/或代谢率下降的抑制；和有此需要的患者的重量减轻。所述治疗还可以导致代谢率的改变，诸如代谢率的增加，而不是或除了代谢率下降的抑制；和/或最小化使通常由重量减轻引起的代谢抵抗。
“预防”(肥胖和肥胖相关病症)表示施用本发明的化合物以减轻或维持处于肥胖风险中的受试者的重量。预防的一个结果可以是，与该受试者在即将施用本发明的化合物之前的重量相比，减轻处于肥胖风险中的受试者的重量。预防的另一个结果可以是，阻止以前由于饮食、锻炼或药物疗法而减去的重量的重量恢复。预防的另一个结果可以是，如果在肥胖在处于肥胖风险中的受试者中开始之前施用所述治疗，阻止肥胖发生。预防的另一个结果可以是，如果在肥胖在处于肥胖风险中的受试者中开始之前施用所述治疗，减少肥胖相关病症的发生和/或严重程度。此外，如果治疗在已经肥胖的受试者中开始，这样的治疗可以阻止肥胖相关病症的发生、进展或严重程度，例如，但不限于，动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病学病症、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石症。
本文中的肥胖相关病症与肥胖有关，由肥胖造成或由肥胖产生。肥胖相关病症的例子包括过量进食和暴食症、高血压、糖尿病、升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素抵抗、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆石、心脏病、异常心脏节律和心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢病、颅咽管瘤、普瑞德-威利氏综合征(Prader-Willi Syndrome)、Frohlich氏综合征、GH-缺陷型受试者、正常变异身材矮小症、特纳综合征、和显示出降低的代谢活性或静止能量消耗(作为总无脂肪物质的百分比)的减少的其它病理学状况，例如，具有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。肥胖相关病症的其它例子是代谢综合征(也被称作X综合征)、胰岛素抵抗综合征、性和生殖功能障碍(诸如不育、男性的性腺功能减退症和女性的多毛症)、胃肠活动病症(诸如肥胖相关的胃食管反流)、呼吸病症(诸如肥胖-换气不足综合征(Pickwickian综合征))、心血管病症、炎症(诸如血管系统的系统性炎症)、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、胆囊疾病、痛风和肾癌。本发明的化合物还可用于减小肥胖的继发性结果的风险，诸如降低左心室肥大的风险。
本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，也被称作I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，也被称作II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病是胰岛素(调节葡萄糖利用的激素)的绝对缺乏的结果。II型糖尿病或不依赖于胰岛素的糖尿病(即，非胰岛素依赖型糖尿病)经常在正常或甚至升高水平的胰岛素的情况下发生，并且似乎是组织不能对胰岛素适当地做出应答的结果。大部分II型糖尿病患者也是肥胖的。本发明的化合物可用于治疗I型和II型糖尿病。所述化合物对治疗II型糖尿病而言是特别有效的。本发明的化合物还可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。
本文中公开的共激动剂肽是促胰岛素的，且可以施用给具有葡萄糖代谢紊乱(诸如胰岛素抵抗)但是没有显性糖尿病的患者，以及由于任何原因不可通过消化道接收营养物的患者。这样的患者包括外科手术患者、昏迷患者、处于休克中的患者、具有胃肠疾病的患者、具有消化激素疾病的患者等。具体地，根据本发明可以容易地和适当地滋养肥胖患者、动脉粥样硬化患者、血管疾病患者、具有妊娠糖尿病的患者、具有肝病(诸如肝硬化)的患者、具有肢端肥大症的患者、具有糖皮质激素过量(诸如皮质醇治疗)或库欣病的患者、具有活化的抗调节激素(诸如在创伤、事故和外科手术等以后发生)的患者、具有高甘油三酯血症的患者和具有慢性胰腺炎的患者，而不会使所述患者遭受低血糖症或高血糖症。具体地，向这样的患者的施用目的在于提供疗法以将营养和卡路里需要尽可能快速地递送给患者，同时维持他的血糖低于约160-180毫克/分升的血糖的所谓肾阈值。尽管也可以根据如上所述的发明治疗不具有刚好低于肾阈值的葡萄糖水平的正常患者，但是具有葡萄糖代谢紊乱的患者(诸如其血糖水平刚好高于肾阈值的高血糖患者)也会找到适合他们的状况的疗法。具体地，这样的患者(其以间歇间隔具有低于肾阈值的高血糖症程度)可以接受根据任意下述方案的营养物+促胰岛素肽的组合治疗。使用本文中公开的肽类似物也可以治疗没有遭受这样的高血糖症的正常患者。
当与药学上可接受的载体组合时，本文中公开的共激动剂肽可以用在药物组合物中。这样的组合物包含治疗有效量的一种或多种本文中公开的共激动剂肽和药学上可接受的载体。这样的组合物还可以包含(除了本文中公开的共激动剂肽和载体以外)稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它物质。如果需要的话，可以以盐的形式施用包含本文中公开的共激动剂肽的组合物，只要所述盐是药学上可接受的。使用合成有机化学领域的技术人员已知的标准程序，可以制备盐。本文中公开的共激动剂肽可以呈多聚体(例如，异源二聚体或同源二聚体)或与它自身或其它肽形成复合物。所以，本发明的药物组合物可以包含一种或多种呈这样的多聚体或复合形式的本文中公开的共激动剂肽。
所述药理学组合物可以包含一种或多种本文中公开的共激动剂肽；一种或多种本文中公开的共激动剂肽和一种或多种用于治疗代谢病症的其它药剂；或所述包含一种或多种本文中公开的共激动剂肽的药理学组合物可以与包含用于治疗代谢病症的药剂的药理学组合物并行地使用。这样的病症包括但不限于：肥胖、代谢综合征或X综合征、II型糖尿病、糖尿病的并发症、高血压、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和某些形式的癌症。
当所述药理学组合物包含用于治疗代谢病症的另一种药剂或所述治疗包括包含用于治疗代谢病症的药剂的第二种药理学组合物时，所述药剂包括但不限于：大麻素(CB1)受体拮抗剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酶抑制剂、瘦素、四氢脂肪抑制素(tetrahydrolipstatin)、2-4-二硝基苯酚、阿卡波糖、西布曲明、phentamine、脂肪吸收阻滞剂、辛伐他汀、美伐他汀、依折麦布、阿托伐他汀、西格列汀、二甲双胍、奥利司他、Qnexa、托吡酯、纳曲酮、安非他酮(bupriopion)、芬特明、氯沙坦、氯沙坦与氢氯噻嗪等。
可以单独施用或在相同药物组合物中与本文中所述的共激动剂肽组合施用的其它活性成分的实施例包括但不限于：
(1)二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如，西格列汀、阿洛利汀、利拉利汀、维格列汀、沙格列汀和奥格列汀)；
(2)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂，诸如格列酮类(例如吡格列酮、AMG131、MBX2044、米托格列酮(mitoglitazone)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、IDR-105、罗格列酮和巴格列酮)和其它PPAR配体，包括(1)PPARα/γ双重激动剂(例如，ZYH2、ZYH1、GFT505、西格列他(chiglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、阿格列扎、索格列扎和那格列扎)；(2)PPARα激动剂诸如非诺贝酸衍生物(例如，吉非贝齐、氯贝丁酯、环丙贝特、非诺贝特、苯扎贝特)，(3)选择性PPARγ调节剂(SPPARγM’s)(例如，诸如在WO02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些)；和(4)PPARγ部分激动剂；(ii)双胍类，诸如二甲双胍及其药学上可接受的盐，尤其是盐酸二甲双胍，以及其延长释放制剂，诸如GlumetzaTM、FortametTM和GlucophageXRTM；(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，ISIS-113715和TTP814)；
(3)胰岛素或胰岛素类似物(例如，地特胰岛素、赖谷胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素和每种的可吸入制剂)；
(4)瘦素和瘦素衍生物和激动剂；
(5)胰淀素和胰淀素类似物(例如，普兰林肽)；
(6)磺酰脲和非磺酰脲胰岛素促分泌剂(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈、氯茴苯酸类、那格列奈和瑞格列奈)；
(7)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；
(8)胰高血糖素受体拮抗剂(例如，诸如在WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公开的那些)；
(9)肠降血糖素模拟物，诸如GLP-1、GLP-1类似物、衍生物和模拟物；和GLP-1受体激动剂(例如，度拉糖肽(dulaglutide)、司美鲁肽、阿比鲁肽、艾塞那肽、利拉糖肽、利司那肽、他泊鲁肽、CJC-1131和BIM-51077，包括其鼻内、透皮和每周一次的制剂)；
(10)LDL胆固醇降低剂诸如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、crivastatin、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和罗舒伐他汀)，(ii)胆汁酸掩蔽剂(例如，考来替兰、考来替兰(colestimide)、盐酸考来维仑、考来替泊、考来烯胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)胆固醇吸收抑制剂(例如，依折麦布)，和(iv)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如，阿伐麦布)；
(11)HDL-升高药物；
(12)抗肥胖化合物；
(13)意欲用在炎性状况中的药剂，诸如阿司匹林、非甾体类抗炎药或NSAID、糖皮质激素和选择性的环加氧酶-2或COX-2抑制剂；
(14)抗高血压剂，诸如ACE抑制剂(例如，赖诺普利、依那普利、雷米普利、卡托普利、喹那普利和群多普利)、A-II受体阻滞剂(例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)、β阻滞剂和钙通道阻滞剂；
(15)葡糖激酶活化剂(GKA)(例如，AZD6370)；
(16)1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,730,690和LY-2523199中公开的那些)；
(17)CETP抑制剂(例如，安塞曲匹和托塞曲匹)；
(18)果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些)；
(19)乙酰辅酶A羧化酶-1或2(ACC1或ACC2)的抑制剂；
(20)AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂；
(21)G蛋白偶联受体的其它激动剂：(i)GPR-109，(ii)GPR-119(例如，MBX2982和PSN821)，和(iii)GPR-40(例如，TAK875、5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物、5-(4-((3-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯基)甲氧基)苯基)异、5-(4-((3-(2-甲基-6-(3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)甲氧基)苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物和5-[4-[[3-[4-(3-氨基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物)；
(22)SSTR3拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/001836中公开的那些)；
(23)神经介素U受体激动剂(例如，诸如在WO 2009/042053中公开的那些，包括但不限于，神经介素S(NMS))；
(24)SCD抑制剂；
(25)GPR-105拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/000087中公开的那些)；
(26)SGLT抑制剂(例如，ASP1941、SGLT-3、依帕列净、达格列净、卡格列净、BI-10773、PF-04971729、remogloflozin、TS-071、托格列净(tofogliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)和LX-4211)；
(27)酰基辅酶A的抑制剂：二酰甘油酰基转移酶1和2(DGAT-1和DGAT-2)；
(28)脂肪酸合酶的抑制剂；
(29)酰基辅酶A的抑制剂：单酰甘油酰基转移酶1和2(MGAT-1和MGAT-2)；
(30)TGR5受体的激动剂(也被称作GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)；
(31)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(32)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；
(33)PPAR激动剂；
(34)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(35)IL-1b抗体(例如，XOMA052和卡那奴单抗(canakinumab))；和
(36)甲磺酸溴隐亭及其快速释放制剂。
特别感兴趣的是盐酸二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、辛伐他汀、阿托伐他汀或磺酰脲。
可以与本文中公开的化合物组合的抗肥胖化合物包括托吡酯；唑尼沙胺；纳曲酮；芬特明；安非他酮；安非他酮和纳曲酮的组合；安非他酮和唑尼沙胺的组合；托吡酯和芬特明的组合；芬氟拉明；右芬氟拉明；西布曲明；脂肪酶抑制剂，诸如奥利司他和西替司他；黑皮质素受体激动剂，具体地，黑皮质素-4受体激动剂；CCK-1激动剂；聚集黑色素的激素(MCH)受体拮抗剂；神经肽Y1或Y5拮抗剂(诸如MK-0557)；CB1受体反激动剂和拮抗剂(诸如利莫纳班和他拉纳班)；β3肾上腺素能受体激动剂；饥饿素拮抗剂；铃蟾肽受体激动剂(诸如铃蟾肽受体亚型-3激动剂)；和5-羟基色胺-2c(5-HT2c)激动剂，诸如氯卡色林。关于可与本发明的化合物组合的抗肥胖化合物的综述，参见Chaki等人,“Recent advances infeedingsuppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity,”Expert Opin.Ther.Patents,11:1677-1692(2001)；Spanswick and Lee,“Emerging antiobesity drugs,”Expert Opin.Emerging Drugs,8:217-237(2003)；Fernandez-Lopez,等人,“Pharmacological Approaches for the Treatment ofObesity,”Drugs,62:915-944(2002)；和Gadde,等人,“Combination pharmaceuticaltherapies for obesity,”Exp.Opin.Pharmacother.,10:921-925(2009)。
在本发明的另一个方面，公开了一种药物组合物，其包含下述药剂中的一种或多种：
(a)如在本文中公开的化合物，例如一种或多种本文中公开的共激动剂，其中每种共激动剂可以独立地是包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的肽；
(b)一种或多种选自以下的化合物：
(1)二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂；
(2)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂，诸如格列酮类(例如AMG 131、MBX2044、米托格列酮(mitoglitazone)、洛贝格列酮、IDR-105、吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮)和其它PPAR配体，包括(1)PPARα/γ双重激动剂，诸如ZYH1、YYH2、西格列他(chiglitazar)、GFT505、莫格列扎、阿格列扎、索格列扎和那格列扎，(2)PPARα激动剂，诸如非诺贝酸衍生物(例如，吉非贝齐、氯贝丁酯、环丙贝特、非诺贝特和苯扎贝特)，(3)选择性的PPARγ调节剂(SPPARγM’s)，和(4)PPARγ部分激动剂；(ii)双胍类，诸如二甲双胍和它的药学上可接受的盐，具体地，盐酸二甲双胍及其延长释放制剂，诸如
Figure BDA0003800248400000541
和
Figure BDA0003800248400000542
(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，诸如ISI-113715和TTP814；
(3)磺酰脲和非磺酰脲胰岛素促分泌剂(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈和氯茴苯酸类，诸如那格列奈和瑞格列奈)；
(4)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；
(5)胰高血糖素受体拮抗剂；
(6)LDL胆固醇降低剂诸如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和罗舒伐他汀)，(ii)胆汁酸掩蔽剂(例如，考来替兰、考来烯胺、考来替兰(colestimide)、盐酸考来维仑、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)胆固醇吸收抑制剂(例如，依折麦布)，和(iv)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如，阿伐麦布)；
(7)HDL-升高药物；和烟酸受体激动剂；
(8)抗肥胖化合物；
(9)意欲用在炎性状况中的药剂，诸如阿司匹林、非甾体类抗炎药(NSAID)、糖皮质激素和选择性的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；
(10)抗高血压剂，诸如ACE抑制剂(例如，依那普利、赖诺普利、雷米普利、卡托普利、喹那普利和群多普利)、A-II受体阻滞剂(例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)、β阻滞剂(例如，钙通道阻滞剂)；
(11)葡糖激酶活化剂(GKA)(例如，AZD6370)；
(12)1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,730,690、WO03/104207和WO 04/058741中公开的那些)；
(13)胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂(例如，托塞曲匹和MK-0859)；
(14)果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些)；
(15)乙酰辅酶A羧化酶-1或2(ACC1或ACC2)的抑制剂；
(16)AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂；
(17)G蛋白偶联受体的其它激动剂：(i)GPR-109，(ii)GPR-119(例如，MBX2982，和PSN821)，和(iii)GPR-40(例如，TAK875、5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物、5-(4-((3-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯基)甲氧基)苯基)异、5-(4-((3-(2-甲基-6-(3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)甲氧基)苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物和5-[4-[[3-[4-(3-氨基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物)；
(18)SSTR3拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/011836中公开的那些)；
(19)神经介素U受体激动剂(例如，诸如在WO2009/042053中公开的那些，包括但不限于，神经介素S(NMS))；
(20)硬脂酰基-辅酶Aδ-9去饱和酶(SCD)的抑制剂；
(21)GPR-105拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/000087中公开的那些)；
(22)葡萄糖摄入的抑制剂，诸如钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂和它的各种异形体，诸如SGLT-1；SGLT-2(例如，ASP1941、TS071、BI10773、托格列净(tofogliflozin)、LX4211、卡格列净、达格列净和remogliflozin；和SGLT-3)；
(23)酰基辅酶A的抑制剂：二酰甘油酰基转移酶1和2(DGAT-1和DGAT-2)；
(24)脂肪酸合酶的抑制剂；
(25)酰基辅酶A的抑制剂：单酰甘油酰基转移酶1和2(MGAT-1和MGAT-2)；
(26)TGR5受体的激动剂(也被称作GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)；
(28)甲磺酸溴隐亭及其快速释放制剂，和
(29)IL-1b抗体(例如，XOMA052和卡那奴单抗)；和
(c)药学上可接受的载体。
当本发明的共激动剂肽与一种或多种其它药物、肽或蛋白同时使用时，可以提供除了本发明的共激动剂肽以外还含有这样的其它药物、肽或蛋白的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的共激动剂肽以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
给个体施用包含一种或多种本文中公开的共激动剂肽的药理学组合物的方法包括但不限于真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。所述组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速推注，通过穿过上皮或皮肤粘膜衬里(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)、眼等吸收，并且可以与其它生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。另外，可能有利的是，通过任意合适的途径(包括心室内和鞘内注射)将所述组合物施用进中枢神经系统中。与蓄池(例如，Ommaya蓄池)连接的心室内导管可以便利心室内注射。通过使用吸入器或喷雾器和含雾化剂的制剂，也可以采用肺施用。还可能希望将一种或多种本文中公开的共激动剂肽局部地施用至需要治疗的区域；这可以如下实现，例如，且不作为限制，在外科手术过程中局部输注，局部施用，通过注射，借助于导管，借助于栓剂，或借助于植入物。
多种递送系统是已知的，且可以用于施用本文中公开的共激动剂肽，包括但不限于，包裹于脂质体、微粒、微胶囊中；小细胞(minicell)；聚合物；胶囊剂；片剂；等。在一个实施方案中，可以在囊泡(尤其是脂质体)中递送本文中公开的共激动剂肽。在脂质体中，除了其它药学上可接受的载体之外，本文中公开的共激动剂肽与两亲剂(诸如脂质，其以在水溶液中的聚集形式诸如胶束、不溶性单层、液晶或薄片层存在)组合。适用于脂质体制剂的脂质包括但不限于，甘油单酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。这类脂质体制剂的制备是在本领域的技术水平内，如在例如美国专利号4,837,028和美国专利号4,737,323中所公开的。在另一个实施方案中，可以在控释系统中递送本文中公开的共激动剂肽，所述控释系统包括但不限于递送泵(参见，例如，Saudek,等人,New Engl.J.Med.321:574(1989)和半透性的聚合材料(参见，例如，Howard,等人,J.Neurosurg.71:105(1989))。另外，可以将所述控释系统置于治疗靶标附近，因此只需要全身剂量的一部分。参见，例如，Goodson,In:Medical Applications of Controlled Release,1984.(CRC Press,BoccaRaton,Fla.)。
包括一种或多种本文中公开的共激动剂肽的组合物的量(其在特定病症或状况的治疗中将是有效的)将取决于所述病症或状况的性质，并且可以由本领域的普通技术人员通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外测定，以辅助鉴别最佳剂量范围。要在制剂中采用的精确剂量还取决于施用途径以及疾病或病症的总体严重性，且应当根据从业人员的判断和每位患者的情况来决定。最终，主治医师将决定用于治疗每个个体患者的组合物的量。最初，主治医师将施用低剂量的组合物并观察患者的应答。可以施用更大剂量的组合物直至获得针对患者的最佳治疗效果，在此时剂量不再进一步增加。
一般而言，每日剂量范围位于约0.001mg至约100mg/千克哺乳动物体重的范围内，优选的0.01mg至约50mg/千克，最优选的0.1-10mg/千克，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，可能需要使用这些限度之外的剂量。但是，用于静脉内施用包含一种或多种本文中公开的共激动剂肽的组合物的合适剂量范围通常是约5-500微克(μg)活性化合物/千克(Kg)体重。用于鼻内施用的合适剂量范围通常是约0.01pg/kg重量至1mg/kg体重。
可以从来源于体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线外推有效剂量。栓剂通常含有在0.5％至10％(按重量计)范围内的活性成分；口服制剂优选地含有10％至95％的活性成分。最终，主治医师将决定使用包含一种或多种本发明的本文中公开的共激动剂肽的组合物的疗法的适当持续时间。剂量还将根据个体患者的年龄、重量和应答而变化。
还提供了药物包或试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器装有本文中公开的药物组合物和共激动剂肽的一种或多种成分。任选地，这样的容器还可以伴有呈管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，所述通告反映了所述机构关于人施用而生产、使用或销售的批准。
本发明还提供了前述肽中的任一种用于制备药物的用途，所述药物用于治疗肥胖代谢性疾病。
本发明还提供了前述组合物中的任一种用于制备药物的用途，所述药物用于治疗肥胖代谢性疾病。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
在特定方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
在特定方面，所述药物用于治疗超过一种代谢性疾病，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。
还提供了在患者或个体中治疗代谢性疾病的方法，所述方法包括：给所述患者或个体施用有效量的前述包含共激动剂肽的组合物中的任一种，和给所述患者或个体施用有效量的包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物以在患者或个体中治疗所述代谢性疾病。
在特定方面，在施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物的时间之前的时间施用所述包含共激动剂肽的组合物。在另一个方面，在施用所述包含共激动剂肽的组合物的时间之前的时间施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物。在另一个方面，在施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物的同时施用所述包含共激动剂肽的组合物。
在特定方面，所述胰岛素类似物是地特胰岛素、甘精胰岛素、诺和平(levemir)胰岛素、赖谷胰岛素或赖脯胰岛素。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
在特定方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
在特定方面，所述患者具有超过一种代谢性疾病，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。
本发明还提供了一种组合物，其包含前述肽中的任一种、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了包含前述肽中的任一种、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体的组合物用于治疗代谢性疾病的用途。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在其它方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
本发明还提供了包含前述肽中的任一种、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体的组合物用于制备用于治疗代谢性疾病药物的用途。
在特定方面，所述代谢性疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在其它方面，所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
缩写列表Aq或aq.为水溶液；Boc是叔丁氧基羰基；CH2Cl2为二氯甲烷；DCM为二氯甲烷；Dde为1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基；DIC为N,N’-二异丙基碳二亚胺；DIEA为二异丙基乙胺；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；Fmoc为芴基甲氧羰基；Fmoc-Cl为芴基甲氧羰酰氯；g为克；h或hr或hrs为小时；Grubbs
Figure BDA0003800248400000591
第二代是苯亚甲基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚烷基]二氯(三环己基膦)钌；HATU为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HOAt为羟基苯并氮杂三唑；HOBt是羟基苯并三唑；L为升；LC-MS是液相色谱-质谱法；mL为毫升；min或mins为分钟；Mol为摩尔；mmol为毫摩尔；mg为毫克；MS为质谱法；N是正常；NMP为1-甲基-2-吡咯烷酮；PG为保护基团；rt或r.t.或RT为室温；t-BuO为叔丁氧基；t-Bu为叔丁基；t-BuOH为叔丁醇；TFA为三氟乙酸；并且UPLC为超高效液相色谱法。
本发明的化合物的合成方法：
以下反应方案和实施例说明了可用于使用适当材料合成本发明的肽的方法。提供这些反应方案和实施例仅用于说明的目的，而不应解释为对所公开的发明的限制。本领域技术人员将容易地理解，保护基团以及以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些肽。起始材料是可商购或通过文献中或如所说明的已知的程序来制备。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。
实施例1
SEQ ID Nos.6-28(表1)的肽的一般合成步骤
表1中的肽是在Symphony Protein Technologies Inc合成仪上，使用Fmoc/tBu策略，在Rink-amide PEG-PS树脂，Champion(Biosearch Technologies(150μmol，负载0.28mmol/g)上通过固相合成的。
所有氨基酸均以0.3M浓度溶解在0.3M HOBt(羟基苯并三唑)在DMF的溶液中。用等摩尔量的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)和2倍摩尔过量的DIEA(二异丙基乙胺)2M NMP溶液活化氨基酸。酰化反应进行1小时，活化氨基酸比树脂游离氨基多5倍。
从His1到Thr7进行两次45分钟的酰化反应，并用于在15、16、22、23处的氨基酸。N-端残基作为Boc-His(Trt)-OH被引入。对于SEQ ID NO.:6、7、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28，在位置10处的赖氨酸是通过正交Dde[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基]保护基团保护。通过2％肼在DMF中的溶液处理去除Lys10的Dde保护基团，并通过手动偶联Fmoc-Glu-OtBu残基和用DIC和HOAt活化的棕榈酸完成侧链衍生化。
三唑形成所需的所有氨基酸，例如Fmoc-D-炔丙基甘氨酸和Fmoc-6-叠氮基-L-正亮氨酸和Fmoc-O-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸通过手动偶联被引入，用HOAt(羟基苯并氮杂三唑)和DIC(N,N’-二异丙基碳二亚胺)活化。
干燥的肽-树脂在室温下用88％TFA、5％苯酚、2％三异丙基硅烷和5％水处理2小时，使保护基团脱保护和从树脂上裂解。过滤溶液以除去树脂，粗肽溶液在冷甲基叔丁基醚中沉淀。将肽沉淀重悬、洗涤并在冷甲基叔丁基醚中离心2次。将肽沉淀在真空下干燥，然后重新悬浮在H2O、20％乙腈中并冻干。
序列ID Nos:6-28(100mg在2ml DMSO中)的粗肽通过反相HPLC纯化，使用制备型Waters Deltapak C4柱(40x200mm，15μm，
Figure BDA0003800248400000601
)，并使用(A)0.1％TFA水溶液和(B)0.1％TFA乙腈溶液作为洗脱液以获得纯线性肽。
对于序列ID No:6-27，在D-炔丙基-Gly和6-叠氮基-L-正亮氨酸的侧链之间形成三唑环是通过将纯化的非环状前体和CuSO4和抗坏血酸钠在H2O/t-BuOH 2:1(1mg/ml)中于室温下孵育5分钟来进行的。然后去除t-BuOH并用TFA酸化，反应混合物通过反相制备型纯化，在Reprosil Gold C18柱(20x150mm，5μm，
Figure BDA0003800248400000602
)上，使用(A)0.1％TFA水溶液和(B)0.1％TFA的乙腈溶液作为洗脱液。
所有最终肽在Acquity UPLC Waters色谱仪上，使用BEH300 C4 Acquity Waters2.1x100mm，1.7μm，在45℃，使用H2O，0.1％TFA(A)和CH3CN，0.1％TFA(B)作为溶剂并在Acquity SQ检测器上通过电喷雾质谱法进行表征。
实施例2
SEQ ID NO.19(TP843)肽的合成方案
序列：
HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDURAAQDFVpra*WLNleNle(εN3)*T-NH2
图例：U＝氨基异丁酸；γGlu＝γ-谷氨酸；Nle＝正亮氨酸；C16＝-CO-(CH2)15；Nle(εN3)*-pra*＝1,4二取代三唑桥。
SEQ ID No.19的肽是通过固相合成使用Fmoc/t-Bu化学在肽多合成仪Symphony(Protein Technologies Inc.)上以180μmol规模使用Rink-amide PS树脂(Novabiochem，负载0.35mmol/g)合成的。
所有氨基酸均以0.3M浓度溶解在DMF中。用等摩尔量的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)0.3M DMF溶液和2倍摩尔过量的DIEA(N,N-二异丙基乙胺)2M NMP溶液活化氨基酸。酰化反应通常进行1小时，活化氨基酸比树脂游离氨基多5倍，从His1到Thr7，从Asp15到Aib16从F22到V23进行两次45分钟的酰化反应。
侧链保护基团为：叔丁基用于Glu、Ser、Thr和Tyr；三苯甲基用于Asn、Gln和His；叔丁氧基羰基用于Lys、Trp；和2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基用于Arg；His在序列组装结束时以Boc-His(Trt)-OH被引入。在氨基侧链上用于接头-脂质衍生的赖氨酸与Dde[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基]保护基团结合。用于三唑桥形成的氨基酸通过Fmoc-L-正亮氨酸-叠氮基-COOH和Fmoc-D-炔丙基Gly-COOH的酰化被引入。2％肼在DMF中的溶液处理去除Lys(Dde)的Dde保护基团。Lys的侧链在DMF中首先用Fmoc-Glu-OtBu(γ-谷氨酸)衍生化，然后使用HOAt和DIC作为活化剂的棕榈酸衍生化。
在合成结束时，干燥的肽-树脂在室温下分别用25mL裂解混合物：88％TFA、5％苯酚、2％三异丙基硅烷和5％水处理1.5小时。过滤每种树脂，然后加入冷甲基叔丁基醚中以沉淀肽。离心后，肽沉淀用新鲜的冷甲基叔丁基醚洗涤以除去有机清除剂。该过程重复两次。干燥最终沉淀，重新悬浮在H2O、20％乙腈中并冻干。
粗肽(200mg在2.5ml的DMSO中)通过反相HPLC纯化，使用制备型Waters DeltapakC4(40x200mm,15μm,
Figure BDA0003800248400000611
)，并使用(A)0.1％TFA水溶液和(B)0.1％TFA的乙腈溶液作为洗脱液。使用以下梯度的洗脱液B：35％B至35％B 5分钟，35％B至55％B 25分钟-80％B，流速80mL/min，波长214nm。
形成含三唑的环的反应
向线性前体(71mg)的混合物在DMSO(5.2ml)中加入CuSO4.5H2O(3eq)/水(0.7ml)，然后加入抗坏血酸钠(5eq)的水溶液(0.9mL)。反应完成后加入TFA并通过制备型HPLC纯化混合物。
粗肽通过反相HPLC纯化，使用制备型Waters Deltapak C4(40x200mm,15μm,
Figure BDA0003800248400000612
)，并使用(A)0.1％TFA水溶液和(B)0.1％TFA乙腈溶液作为洗脱液，3％B至30％B 5分钟，30％B至50％B 25分钟-80％B，流速80mL/min，波长214nm。
粗肽通过反相HPLC纯化，使用制备型Waters Deltapak C4(40x200mm,15μm,
Figure BDA0003800248400000613
)，并使用(A)0.1％TFA水溶液和(B)0.1％TFA乙腈溶液作为洗脱液，30％B至30％B 5分钟，30％B至50％B 25分钟-80％B，流速80mL/min，波长214nm。最终肽在Acquity UPLC Waters色谱仪上，使用BEH300 C4 Acquity Waters 2.1x100mm，1.7μm，在45℃，使用H2O，0.1％TFA(A)和CH3CN，0.1％TFA(B)作为溶剂进行表征。所述并在Acquity SQ检测器上通过电喷雾质谱法进行表征。
实施例3
在cAMP活性测定中测量肽对胰高血糖素受体(GCGR)和GLP-1受体(GLP1R)的活性。
将肽溶解在100％DMSO中，并连续稀释以产生10个点滴定。然后将肽溶液转移到384孔测定板(150nL/孔)中。将表达人GLP1R或人GCGR的可测定冷冻细胞悬浮在由DMEM培养基(GIBCO)、10％FBS(GIBCO)、1x NEAA(GIBCO)、1x P/S(GIBCO)、10ug/ml杀稻瘟菌素(GIBCO)和200μg/mL潮霉素(GIBCO)组成的生长培养基中。然后将细胞在由PBS(GIBCO)、7.5％BSA(Perkin Elmer)、100μM RO 20-1724(Sigma)，含或不含20％人血清(MPBiomedical)组成的分析缓冲液中稀释。然后将细胞悬浮液(15μL)添加到含有肽溶液的测定板中(人GCGR为30,000个细胞/孔；人GLP1R为10,000个细胞/孔)。将细胞在黑暗中于室温下孵育1小时。使用HitHunterTMcAMPXS试剂盒(DiscoverX)按照制造商方案测定cAMP的产生。将板在黑暗中于室温下孵育过夜。使用EnVision Multilabel读板器(Perkin Elmer)测量荧光。天然GLP-1和胰高血糖素(Bachem)用作对照肽。EC50值是使用基于Levenberg-Marquardt算法的4参数逻辑拟合计算的。
本发明的肽在胰高血糖素和GLP-1受体中各自具有小于5nM的EC50值。SEQ IDNos.6-28中的肽具有特定的胰高血糖素受体EC50值和GLP-1受体EC50值，如表2所示。
Figure BDA0003800248400000621
Figure BDA0003800248400000631
Figure BDA0003800248400000641
实施例4
硫黄素T测定
钉合肽的物理稳定性可通过硫黄素T测定(Schlein,Morten；The AAPS Journal,Vol.19,No.2,March 2017))进行测试，以确定原纤维形成开始之前的时间量。
Figure IDA0003800248440000011
Figure IDA0003800248440000021
Figure IDA0003800248440000031
Figure IDA0003800248440000041
Figure IDA0003800248440000051
Figure IDA0003800248440000061
Figure IDA0003800248440000071
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Figure IDA0003800248440000091
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Figure IDA0003800248440000221
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Figure IDA0003800248440000351

Claims (28)

1.一种肽，其包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO:1)
其中
1)X2处的L-丝氨酸被α-氨基异丁酸或D-丝氨酸替换；
2)X10处的酪氨酸被赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸替换；
3)X16处的L-丝氨酸被α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb替换；
4)X18处的精氨酸被丙氨酸替换；
5)X30不存在或是在C端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
并且可以包括至多6个另外氨基酸替换，选自
1)X17处的精氨酸任选地被pra替换；
2)X20处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)或pra替换；
3)X21处的天冬氨酸任选地被Nle(εN3)替换；
4)X24处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)、pra或Acb替换；
5)X27处的甲硫氨酸任选地被亮氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜替换；
6)X28处的天冬酰胺任选地被天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；并且
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的肽，其包含下式
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)
其中
X2是α-氨基异丁酸或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸替换；
X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或Acb；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；并且
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且
其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，其连接至所述肽的C-端羧基；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的肽，其中所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸，并且在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的肽，其中X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2所述的肽，其中X10是赖氨酸或通过γ谷氨酸-γ谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求2所述的肽，其中X10是赖氨酸或通过γ谷氨酸-γ谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求2所述的肽，其中X30不存在；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的肽，其包含下式
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)
其中
X2是α-氨基异丁酸或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb；
X17是精氨酸或pra；
X20是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；
X21是天冬氨酸或Nle(εN3)；
X24是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或Acb；
X27是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L-甲硫氨酸砜；
X28是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；
X30不存在或是在C-端与γ-谷氨酸连接的赖氨酸；
前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Acb是1-氨基环丁烷-1-羧酸、Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸、Peg3N3Ala是O-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)-L-丝氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且
其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的肽，其中在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸；或其药学上可接受的盐。
10.根根据权利要求8所述的肽，其中X10是通过γ谷氨酸-γ谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求8所述的肽，其中X10是通过γ谷氨酸-γ谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求2所述的肽，其中X30不存在；或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的肽，其包含下式
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16X17AAX20X21FVX24WLX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:29)
其中
X2是α-氨基异丁酸或D-丝氨酸；
X10是赖氨酸或通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸；
X16是α-氨基异丁酸或丙氨酸；
X17是精氨酸；
X20是谷氨酰胺；
X21是天冬氨酸；
X24是pra；
X27是亮氨酸或正亮氨酸；
X28是Nle(εN3)；
X30不存在；
其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环；
其中Nle(εN3)是6-叠氮基-L-正亮氨酸和pra是(R)-2-氨基戊-4-炔酸；并且
其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，所述保护基团连接至所述肽的C-端羧基；
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的肽，其中X10是赖氨酸；或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求13所述的肽，其中X10是通过γ-谷氨酸-γ-谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。
16.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
17.一种用于治疗患者的代谢性疾病或病症的方法，其包含施予所述患者有效量的任一种或多种根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，以在所述患者中治疗所述代谢性疾病或病症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述代谢性疾病或病症包含糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述糖尿病包含I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
20.一种用于治疗患者的代谢性疾病或病症的方法，其包含施予所述患者有效量的根据权利要求16所述的组合物以在所述患者中治疗所述代谢性疾病或病症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述代谢性疾病或病症包含糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
22.一种根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐用于制备治疗代谢性疾病或病症的药物的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述代谢性疾病或病症包含糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述糖尿病包含I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
25.一种在患者或个体中治疗代谢性疾病或病症的方法，其包括：向所述患者或个体施用有效量的根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，和向所述患者或个体施用有效量的包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物以在所述患者或个体中治疗所述代谢性疾病或病症。
26.据权利要求25所述的用途，其中所述胰岛素类似物包含地特胰岛素、甘精胰岛素、诺和平(levemir)胰岛素、赖谷胰岛素、德谷胰岛素或赖脯胰岛素。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述代谢性疾病或病症包含糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述糖尿病包含I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
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