DE69910045T2 - Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue heteroaromatische Verbindungen, die eine Phosphonatgruppe besitzen, die Inhibitoren der Fruktose-1,6-bisposphatase sind. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Diabetes und anderen Krankheiten, bei denen die Inhibierung der Glukoneogenese, die Kontrolle der Blutzuckerspiegel, die Verminderung der Speicherung von Glukogen oder die Reduzierung der Insulinspiegel günstig ist.
  • Hintergrund und Einführung zur Erfindung
  • Die folgende Beschreibung des Hintergrunds der Erfindung wird bereitgestellt, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, jedoch wird nicht zugestanden, dass diese Stand der Technik zu der Erfindung ist oder als Stand der Technik zu der Erfindung beschrieben wird. Alle zitierten Publikationen sind unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit einbezogen.
  • Heute ist Diabetes mellitus (oder Diabetes) eine der häufigsten Krankheiten in der Welt. Patienten mit Diabetes wurden in zwei Klassen eingeteilt, nämlich Typ I oder Insulin-abhängiger Diabetes mellitus und Typ II oder nicht Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (NIDDM). NIDDM liegt bei ungefähr 90% aller Diabetiker vor und es wird geschätzt, dass in den Vereinigten Staaten allein 12–14 Millionen Erwachsene (6,6% der Bevölkerung) davon betroffen sind. NIDDM ist sowohl durch Hungerhyperglykämie als auch übersteigerten postprandialen Anstiegen in den Plasmaglukosespiegeln gekennzeichnet. NIDDM steht im Zusammenhang mit einer Reihe von Langzeitkomplikationen, einschließlich mikrovaskulärer Erkrankungen, wie zum Beispiel Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie und makrovaskulären Erkrankungen, wie zum Beispiel der koronaren Herzerkrankung. Zahlreiche Studien in Tiermodellen legen einen kausalen Zusammenhang zwischen Langzeithyperglykämie und den Komplikationen dar. Ergebnisse aus der Diabeteskontroll- und Komplikationsuntersuchung (DCCT) und der Stockholmer Prognosestudie legen diesen Zusammenhang zum ersten Mal beim Menschen dar, durch das Aufzeigen, dass Insulin-abhängige Diabetiker mit straffer Glykämiekontrolle ein wesentlich geringeres Risiko für die Entwicklung und das Voranschreiten dieser Komplikationen haben. Es wird ebenfalls erwartet, dass die straffere Kontrolle für Patienten mit NIDDM günstig ist.
  • Gegenwärtige, zur Behandlung von Patienten mit NIDDM angewandte Therapien bringen sowohl die Kontrolle der Risikofaktoren des Lebensstils als auch pharmazeutisches Eingreifen mit sich. Die Therapie für NIDDM ist in der ersten Stufe typischerweise ein straff kontrolliertes Regime an Diät und Leibesübungen, da eine überwältigende Anzahl der Patienten mit NIDDM übergewichtig oder fressüchtig (67%) ist und da ein Gewichtsverlust die Insulinsekretion und die Insulinsensitivität verbessern kann und zur Normoglykämie führen kann. Wegen der ungenügenden Befolgung und dem ungenügenden Ansprechen erfolgt die Normalisierung des Blutzuckers in weniger als 30% dieser Patienten. Patienten mit Hyperglykämie, die nicht allein durch eine Diät überwacht werden, werden nachfolgend mit oralen Hypoglykämika oder Insulin behandelt. Bis vor kurzem waren die Sulfonylharnstoffe die einzige Klasse von oralen hypoglykämischen Wirkstoffen, die für NIDDM verfügbar waren. Die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen führt bei lediglich 70% der Patienten und lediglich 40% nach 10 Jahren der Therapie zu einer wirksamen Absenkung des Blutzuckers. Die Patienten, die nicht auf eine Diät und die Sulfonylharnstoffe ansprechen, werden nachfolgend mit täglichen Insulininjektionen behandelt, um eine adäquate Glykämiekontrolle zu erreichen.
  • Obwohl die Sulfonylharnstoffe eine Haupttherapie für die Patienten mit NIDDM darstellen, schränken vier Faktoren deren Gesamterfolg ein. Erstens, eine großer Teil der Bevölkerung mit NIDDM spricht, wie bereits oben erwähnt, nicht adäquat auf die Sulfonylharnstofftherapie an (d. h. primäre Versagen) oder wird resistent (d. h. sekundäre Versagen). Dies trifft insbesondere auf NIDDM-Patienten mit fortgeschrittenem NIDDM zu, da diese Patienten eine ernsthaft gestörte Insulinsekretion aufweisen. Zweitens, die Sulfonylharnstofftherapie steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko ernsthafter hypoglykämischer Episoden. Drittens, chronische Hyperinsulinämie wurde in Zusammenhang mit einer erhöhten kardiovaskulären Erkrankung gebracht, obwohl dieser Zusammenhang als kontrovers und unbewiesen angesehen wird. Zuletzt, Sulfonylharnstoffe wurden in Zusammenhang mit einer Gewichtszunahme assoziiert, die zur Verschlechterung der peripheren Insulinsensitivität führt und dadurch das Voranschreiten der Erkrankung beschleunigen kann.
  • Die Ergebnisse aus der Diabetesprognosestudie des Vereinigten Königreichs zeigte ebenfalls, dass Patienten, die sich einer Maximaltherapie eines Sulfonylharnstoffs, Metformins oder einer Kombination der beiden unterziehen, nicht in der Lage waren, eine normale Hungerglykämie über die Zeitdauer der Studie von sechs Jahren aufrecht zu erhalten. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44: 1249–158 (1995). Diese Ergebnisse veranschaulichen weiter den großen Bedarf an alternativen Therapien.
  • Die Glukoneogenese aus Pyruvat und anderen 3-Kohlenstoffvorläufen ist ein stark regulierter Biosyntheseweg, der elf Enzyme erfordert. Sieben Enzyme katalysieren reversible Reaktionen und sind sowohl der Glukoneogenese als auch der Glykolyse gemeinsam. Vier Enzyme katalysieren Reaktionen, die einzigartig für die Glukoneogenese sind, nämlich die Pyruvatcarboxylase, die Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, die Fruktose-1,6-bisphosphatase und die Glukose-6-phosphatase. Der Gesamtdurchfluss durch den Weg wird durch die spezifischen Aktivitäten dieser Enzyme kontrolliert, durch die Enzyme, welche die entsprechenden Schritte in der glykolytischen Richtung katalysieren und durch die Substratverfügbarkeit. Diätfaktoren (Glukose, Fett) und Hormone (Insulin, Glukagon, Glukokortikoide, Epinephrin) regulieren abgestimmt die Enzymaktivitäten in den Glukoneogenese- und Glukolysewegen über die Genexpression und posttranslationale Mechanismen.
  • Von den vier für die Glukoneogenese spezifischen Enzymen ist die Fruktose-1,6-bisphosphatase (nachfolgend „FBPase") das geeignetste Ziel für einen inhibitor der Glukoneogenese, der auf Wirksamkeits- und Sicherheitsüberlegungen beruht. Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Natur den FBPase/PFK Zyklus als ein Hauptkontrollpunkt (metabolischer Schalter) verwendet, der für die Feststellung verantwortlich ist, ob ein Stoffwechselstrom in die Richtung der Glykolyse oder der Glukoneogenese verläuft. Claus et al., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. Editor, Seiten 305–321, Elsevier Science 1992; Regen et al., J. Theor. Biol., 111: 635–658 (1984); Pilkis et al., Annu. Rev. Biochem., 57: 755–783 (1988). Die FBPase wird durch Fruktose-2,6-bisphosphat in der Zelle inhibiert. Fruktose-2,6-bisphosphat bindet an die Substratstelle des Enzyms. AMP bindet an eine allosterische Stelle an dem Enzym.
  • Über synthetische Inhibitoren der FBPase wurde ebenfalls berichtet. McNiel berichtete, dass Fruktose-2,6-bisphosphatanaloga die FBPase durch die Bindung an die Substratstelle inhibieren. J. Am. Chem. Soc., 106: 7851–7853 (1984); U.S. Patent Nr. 4,968,790 (1984). Diese Verbindungen waren jedoch relativ schwach und inhibierten, vermutlich wegen der schwachen Zellpenetration, nicht die Glukoseproduktion in Hepatocyten.
  • Gruber berichtete, dass einige Nukleoside den Blutzucker im gesamten Tier durch die Inhibierung der FBPase herabsetzen können. Diese Verbindungen üben ihre Aktivität durch eine zuerst erfolgende Phosphorylierung zu dem entsprechenden Monophosphat aus. EP 0 427 799 B1 . Andere Verbindungen, welche den Glukosespiegel erniedrigen, werden in EP 0 354 322 offenbart, wobei alpha-substituierte Phosphonate verwendet werden, um das Enzym Fruktose-1,6-bisphosphatase zu stimulieren und um das Enzym 6-Phosphofrukto-1-kinase zu inhibieren. In der WO 94/07867 werden Pyrimidinderivate, welche die Sorbitdehydrogenase inhibieren, verwendet, um die Fruktosespiegel zu erniedrigen.
  • Gruber et al. U.S. Patent Nr. 5,658,889 beschrieben die Verwendung von Inhibitoren der AMP-Stelle der FBPase, um Diabetes zu behandeln. WO 98/39344, WO/39343 und WO 98/39342 beschreiben spezifische Inhibitoren der FBPase, um Diabetes zu behandeln.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue heteroaromatische Verbindung gerichtet, die eine Phosphonatgruppe enthalten und potente FBPase Inhibitoren sind. In einem anderen Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Herstellung dieses Verbindungstyps und auf die Aktivität dieser Verbindungen, die FBPase in vitro und in vivo zu inhibitieren, gerichtet. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf die klinische Verwendung dieser FBPase Inhibitoren in einem Verfahren zur Behandlung oder zur Prävention von Krankheiten, die auf die Inhibierung der Glukoneogenese ansprechen und bei Krankheiten, die auf verringerte Blutzuckerspiegel ansprechen, gerichtet.
  • Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Behandlung oder zur Prävention von Krankheiten mit überhöhter Glykogenspeicherung und Krankheiten, wie z. B. kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arteriosklerose, myokardische ischämische Verletzung und Krankheiten, wie z. B. Stoffwechselstörungen, wie z. B. Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie, die durch Hyperinsulinämie und Hyperglykämie verschlimmert werden.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls die neuen Verbindungen und die Verfahren zur Verwendung dieser, wie unten in den Formeln I und X spezifiziert. In den Umfang der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formeln I und X eingeschlossen.
  • Figure 00070001
  • Da diese Verbindungen asymmetrische Zentren besitzen, ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf die racemischen Gemische dieser Verbindungen, sondern auch auf die individuellen Stereoisomere gerichtet. Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls pharmazeutisch annehmbare und/oder nützliche Salze der Verbindungen der Formeln I und X, einschließlich Säureadditionssalze ein. Die vorliegenden Erfindungen umfassen zudem die Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formeln I und X.
  • Definitionen
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung und wie hier verwendet, sind die nachfolgenden Bezeichnungen durch die folgenden Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, definiert.
  • Die hier in den Formeln I und X verwendete Nomenklatur der X und der X2 Gruppe beschreibt die Gruppe, die an dem Phosphonat angefügt ist und die bei der Gruppe endet, die an dem heteroaromatischen Ring angefügt ist. Wenn X zum Beispiel Alkylamino ist, ist die folgende Struktur gemeint: (heteroaromatischer Ring)-NR-alk-P(O)(OR1)2
  • Gleichermaßen werden die A, B, C, D, E, A'', B'', C'', D'', E'', A2, L2, E2 und J2 Gruppen und die anderen Substituenten des heteroaromatischen Rings in einer derartigen Weise beschrieben, dass die Bezeichnung mit der Gruppe endet, die an dem heteroaromatischen Ring angefügt ist. Im Allgemeinen werden die Substituenten so bezeichnet, dass die Bezeichnung mit der Gruppe endet, die an der Stelle der Anfügung ist.
  • Die Bezeichung „Aryl" bezieht sich auf die aromatischen Gruppen, die 5–14 Ringatome aufweisen und die mindestens einen Ring mit einem konjugierten Pi-Elektronensystem aufweisen und die carbozyklisches Aryl, heterozyklisches Aryl und Biarylgruppen einschließen, wobei alle diese gegebenenfalls substituiert sein können. Geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Furan-2,5-Diyl ein.
  • Carbozyklische Arylgruppen sind Gruppen, in denen die Ringatome des aromatischen Ringes Kohlenstoffatome sind. Die carbozyklischen Arylgruppen schließen monozyklische carbozyklische Arylgruppen und polyzyklische oder fusionierte Verbindungen, wie z. B. gegebenenfalls substituierte Naphtylgruppen ein.
  • Heterozyklische Aryl- oder Heteroarylgruppen sind Gruppen, die 1 bis 4 Heteroatome als Ringatome im aromatischen Ring besitzen und die übrigen Ringatome Kohlenstoffatome sind. Geeignete Heteroatome schließen Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Selen ein. Geeignete Heteroarylgruppen schließen Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, N-(niederes Alkyl)-Pyrrolyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und Ähnliche ein, die alle gegebenenfalls substituiert sind.
  • Die Bezeichnung „Annullierung" oder „annulliert" bezieht sich auf die Bildung eines zusätzlichen zyklischen Bestandteils an einer bestehenden Aryl- oder Heteroarylgruppe. Der neu gebildete Ring kann carbozyklisch oder heterozyklisch, gesättigt oder ungesättigt sein und kann 2–9 neue Atome enthalten, von denen 0–3 Heteroatome sein können, die aus der Gruppe von N, O und S stammen. Die Annullierung kann Atome aus der Gruppe X als Teil des neu gebildeten Rings einschließen. Zum Beispiel schließt die Formulierung „L2 und E2 bilden zusammen eine annullierte zyklische Gruppe" ein:
  • Figure 00090001
  • Die Bezeichnung „Biaryl" stellt Arylgruppen dar, die mehr als einen aromatischen Ring enthalten, einschließlich sowohl fusionierte Ringsysteme als auch Arylgruppen, die mit anderen Arylgruppen substituiert sind. Solche Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Biarylgruppen schließen Naphtyl und Biphenyl ein.
  • Die Bezeichnung „alizyklisch" meint Verbindungen, welche die Eigenschaften von aliphatischen und zyklischen Verbindungen verbinden. Solche zyklischen Verbindungen schließen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt, aromatische Cycloalkyl- und verbrückte Cycloalkylverbindungen. Die zyklischen Verbindungen schließen Heterozyklen ein. Cyclohexenylethyl und Cyclohexylethyl sind geeignete alizyklische Gruppen. Solche Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein.
  • Die Bezeichnung „gegebenenfalls substituiert" oder „substituiert" schließt Gruppen ein, die durch ein bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus niederem Alkyl, niederem Aryl, niederem Aralkyl, niederem Alizyklus, Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Aryloxy, Perhaloalkoxy, Aralkoxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylalkyl, Heteroaralkoxy, Azido, Amino, Guanidino, Amidino, Halo, niederem Alkylthio, Oxo, Acylalkyl, Carboxyester, Carboxyl, -carboxamido, Nitro, Acyloxy, Aminoalkyl, Alkylaminoaryl, Alkylaryl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyaryl, Arylamino, Aralkylamino, Phosphono, Sulfonyl, -carboxamidoalkylaryl, -carboxamidoaryl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkylaminoalkylcarboxy-, Aminocarboxamidoalkyl-, Cyano, niederem Alkoxyalkyl, niederem Perhaloalkyl, und Arylalkyloxyaryl. „Substituiertes Aryl" und „substituiertes Heteroaryl" bezieht sich bevorzugt auf Aryl- und Heteroarylgruppen, die mit 1–3 Substituenten substituiert sind. Bevorzugt sind diese Substituenten aus der Gruppe ausgewählt, die aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, niederem Perhaloalkyl, Halo, Hydroxy und Amino besteht. Sofern eine Gruppe R5 beschrieben wird, schließt „substituiert" nicht die Annullierung ein.
  • Die Bezeichnung „Aralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist. Geeignete Aralkylgruppen schließen Benzyl, Picolyl und Ähnliche ein und können gegebenenfalls substituiert sein. Der Ausdruck „-aralkyl-„ bezieht sich auf eine divalente Gruppe -arylalkylen-. „Heteroarylalkyl" bezieht sich auf eine Alkylengruppe, die mit einer Heteroarylgruppe substituiert ist.
  • Die Bezeichnung „-alkylaryl-„ bezieht sich auf die Gruppe -alk-aryl-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist. „Niederes -alkylaryl-" bezieht sich auf solche Gruppen, bei denen Alkylen ein niederes Alkylen ist.
  • Der Ausdruck „niederes", auf den hier in Verbindung mit organischen Radikalen oder Verbindungen Bezug genommen wird, definiert jeweils solche Verbindungen mit einschließlich bis zu zehn, bevorzugt mit einschließlich bis zu sechs und vorteilhaft mit ein bis vier Kohlenstoffatomem. Solche Gruppen können geradkettig, verzweigt oder ringförmig.
  • Die Ausdrücke „Arylamino" (a) und „Aralkylamino" (b) beziehen sich jeweils auf die Gruppe -NRR', wobei jeweils (a) R Aryl ist und R' Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist und (b) R Aralkyl ist und R' Wasserstoff oder Aralkyl, Aryl, Alkyl ist.
  • Der Ausdruck „Acyl" bezieht sich auf -C(O)R, wobei R Alkyl und Aryl ist.
  • Der Ausdruck „ Carboxy-Ester" bezieht sich auf -C(O)OR, wobei R Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus ist und alle gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Ausdruck „Carboxyl" bezieht sich auf -C(O)OH.
  • Der Ausdruck „Oxo" bezieht sich auf =O in einer Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck „Amino" bezieht sich auf -NRR', wobei R und R' unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus ausgewählt sind und alle, ausgenommen H, gegebenenfalls substituiert sind; und R und R1 ein zyklisches Ringsystem ausbilden können.
  • Der Ausdruck „Carbonylamino" und „-carbonylamino-„ bezieht sich jeweils auf RCONR- und -CONR-, wobei jedes R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo" bezieht sich auf -F, -Cl, -Br und -I.
  • Der Ausdruck „-oxyalkylamino-„ bezieht sich auf -O-Alk-NR-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist und R H oder Alkyl ist.
  • Der Ausdruck „-alkylamino-alkylcarboxy-„ bezieht sich auf die Gruppe -Alk-NR-Alk-C(O)-O-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist und R H oder eine niederes Alkyl ist.
  • Der Ausdruck „-alkylamino-carbonyl-„ bezieht sich auf die Gruppe -Alk-NR-C(O)-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist und R H oder ein niederes Alkyl ist.
  • Der Ausdruck „-oxyalkyl-„ bezieht sich auf die Gruppe -O-Alk-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck „-alkylcarboxy-Alkyl-„ bezieht sich auf die Gruppe -Alk-C(O)-O-Alk-, wobei jedes Alk unabhängig voneinander eine Alkylengruppe.
  • Der Ausdruck „Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Gruppen, die geradkettige, verzweigtkettige oder zyklische Gruppen einschließen. Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Isopropyl und Cyclopropyl ein.
  • Der Ausdruck „zyklisches Alkyl" oder „Cycloalkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen, welche zyklisch sind. Geeignete zyklische Gruppen schließen Norbornyl und Cyclopropyl ein. Solche Gruppen können substituiert sein.
  • Der Ausdruck „heterozyklisch" und „heterozyklisches Alkyl" bezieht sich auf zyklische Gruppen mit 3 bis 10 Atomen, bevorzugter mit 3 bis 6 Atomen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, bevorzugt mit 1 bis 3 Heteroatomen. Geeignete Heteroatome schließen Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein. Heterozyklische Gruppen können über ein Stickstoff- oder über ein Kohlenstoffatom an den Ring angefügt sein. Geeignete heterozyklische Gruppen schließen Pyrrolidinyl, Morpholino, Morpholinoethyl und Pyridyl ein.
  • Der Ausdruck „Phosphono" bezieht sich auf -PO3R2, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus besteht.
  • Der Ausdruck „Sulphonyl" oder „Sulfonyl" bezieht sich auf -SO3R, wobei R H, Alky, Aryl, Aralkyl und Alizyklus ist.
  • Der Ausdruck „Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte Gruppen, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und schließen geradkettige, verzweigtkettige und zyklische Gruppen ein. Alkenylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Alkenylgruppen schließen Allyl ein. „1-Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylgruppen, wobei die Doppelbindung zwischen dem ersten und dem zweiten Kohlenstoffatom ist. Wenn die 1-Alkenylgruppe an eine andere Gruppe angefügt ist, zum Beispiel wenn sie ein Substituent W ist, der an das zyklische Phosph(oramid)at angefügt ist, ist sie an den ersten Kohlenstoff angefügt.
  • Der Ausdruck „Alkinyl" bezieht sich auf ungesättigte Gruppen, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und schließt geradkettige, verzweigtkettige und zyklische Gruppen ein. Alkinylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Alkinylgruppen schließen Ethinyl ein. „1-Alkinyl" bezieht sich auf Alkinylgruppen, wobei die Dreifachbindung zwischen dem ersten und dem zweiten Kohlenstoffatom ist. Wenn die 1-Alkinylgruppe an eine andere Gruppe angefügt ist, zum Beispiel wenn sie ein Substituent W ist, der an das zyklische Phosph(oramid)at angefügt ist, ist sie an den ersten Kohlenstoff angefügt.
  • Der Ausdruck „Alkylen" bezieht sich auf eine divalente geradkettige, verzweigtkettige oder zyklische gesättigte aliphatische Gruppe.
  • Der Ausdruck „-Cycloalkylen-COOR3" bezieht sich auf eine divalente zyklische Alkylgruppe oder heterozyklische Gruppe, die 4 bis 6 Atome in dem Ring, mit 0–1 Heteroatomen, die aus O, N und S ausgewählt sind, enthält. Die zyklische Alkyl- oder die heterozyklische Gruppe ist mit -COOR3 substituiert.
  • Der Ausdruck „Acyloxy" bezieht sich auf die Estergruppe -O-C(O)R, wobei R H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl oder Alizyklus ist.
  • Der Ausdruck „Aminoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe NR2-Alk, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist und R aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus ausgewählt ist.
  • Der Ausdruck „-Alkyl(hydroxy)-" bezieht sich auf ein -OH von der Alkylkette. Wenn dieser Ausdruck eine X Gruppe ist, befindet sich die -OH an der alpha-Postion zu dem Phosphoratom.
  • Der Ausdruck „Alkylaminoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe Alkyl-NR-Alk-, wobei jedes „Alk" ein unabhängig ausgewähltes Alkylen ist und R H oder ein niederes Alkyl ist. „niederes Alkylaminoalkyl-" bezieht sich auf Gruppen, bei denen jede Alkylengruppe ein niederes Alkylen ist.
  • Der Ausdruck „Arylaminoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-NR-Alk-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist und R H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus ist. In einem „niederen Arylaminoalkyl-" ist die Alkylengruppe ein niederes Alkylen.
  • Der Ausdruck „Alkylaminoaryl-" bezieht sich auf die Gruppe Alkyl-NR-Aryl-, wobei „Aryl" eine divalente Gruppe ist und R H, Alkyl, Aralkyl und Alizyklus ist. In einem „niederen Alkylaminoaryl-" ist die Alkylengruppe ein niederes Alkyl.
  • Der Ausdruck „Alkyloxyaryl-" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die mit einer Alkyloxygruppe substituiert ist. In einem „niederen Alkyloxyaryl-" ist die Alkylgruppe ein niederes Alkyl.
  • Der Ausdruck „Aryloxyalkyl-" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Aryloxygruppe substituiert ist.
  • Der Ausdruck „Aralkyloxyalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-Alk-O-Alk-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist. „Niederes Aralkyloxyalkyl-" bezieht sich auf solche Gruppen, in denen die Alkylengruppen ein niederes Alkylen sind.
  • Der Ausdruck „-Alkoxy-" oder „-Alkyloxy-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-O-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist. Der Ausdruck „Alkoxy-" bezieht sich auf die Gruppe Alkyl-O-.
  • Der Ausdruck „-Alkoxyalkyl-" oder „-Alkyloxyalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-O-Alk-, wobei jedes „Alk" eine unabhängig ausgewählte Alkylengruppe ist. In einem „niederen -Alkoxyalkyl-" ist jedes Alkylen ein niederes Alkylen.
  • Der Ausdruck „Alkylthio-" und „-alkylthio-" bezieht sich jeweils auf die Gruppen Alkyl-S- und -Alk-S-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist.
  • Der Ausdruck „-alkylthioalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-S-Alk-, wobei jedes „Alk" eine unabhängig ausgewählte Alkylengruppe ist. In einem „niederen -alkylthioalkyl-" ist jedes Alkylen ein niederes Alkylen.
  • Der Ausdruck „Alkoxycarbonyloxy-" bezieht sich auf Alkyl-O-C-(O)-O-.
  • Der Ausdruck „Aryloxycarbonyloxy-" bezieht sich auf Aryl-O-C(O)-O-.
  • Der Ausdruck „Alkylthiocarbonyloxy-" bezieht sich auf Alkyl-S-C(O)-O-.
  • Der Ausdruck „-alkoxycarbonylamino-" bezieht sich auf -Alk-O-C(O)-NR1-, wobei „Alk" Alkylen ist und R1 -H, Alky, Aryl, Alizyklus und Aralkyl einschließt.
  • Der Ausdruck „-alkylaminocarbonylamino-" bezieht sich auf -Alk-NR1-C(O)-NR1-, wobei „Alk" Alkylen ist und R1 unabhängig aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus ausgewählt ist.
  • Die Ausdrücke „Amido" oder „Carboxamido" beziehen sich auf NR2-C(O)- und RC(O)-NR1-, wobei R und R1 H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus einschließen. Der Ausdruck schließt Harnstoff, -NR-C(O)-NR- nicht ein.
  • Die Ausdrücke „Carboxamidoalkylaryl" und „Carboxamidoaryl" beziehen sich jeweils auf Aryl-Alk-NR1-C(O)- und -NR1-C(O)-Alk, wobei „ar" Aryl und „Alk" Alkylen ist, R1 und R H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alizyklus einschließen.
  • Der Ausdruck „-alkylcarboxamido-" oder „-alkylcarbonylamino-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-C(O)N(R)-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist und R H oder ein niederes Alkyl ist.
  • Der Ausdruck „Alkylaminocarbonyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-NR-C(O)-, wobei „Alk" eine Alkylengruppe ist und R H oder ein niederes Alkyl ist.
  • Der Ausdruck „Aminocarboxamidoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe NR2-C(O)-N(R)-Alk-, wobei R eine Alkylgruppe oder H ist und „Alk" eine Alkylengruppe ist. „Niederes Aminocarboxamidoalkyl-" bezieht sich auf solche Gruppen, in denen „Alk" ein niederes Alkylen ist.
  • Der Ausdruck „Thiocarbonat" bezieht sich auf -O-C(S)-O- entweder in einer Kette oder in einer zyklischen Gruppe.
  • Der Ausdruck „Hydroxyalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer -OH substituiert ist.
  • Der Ausdruck „Haloalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem Halogen substituiert ist, das aus der Gruppe I, Cl, Br, F ausgewählt ist.
  • Der Ausdruck „Cyano" bezieht sich auf -C≡N.
  • Der Ausdruck „Nitro" bezieht sich auf -NO2.
  • Der Ausdruck „Acylalkyl" bezieht sich auf ein Alkyl-C(O)-Alk, wobei „Alk" Alkylen ist.
  • Der Ausdruck „Heteroarylalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Heteroarylgruppe substituiert ist.
  • Der Ausdruck „-1,1-dihaloalkyl-" bezieht sich auf eine Gruppe X in der die 1-Position und deshalb die Halogene alpha zum Phosphoratom sind.
  • Der Ausdruck „Perhalo" bezieht sich auf Gruppen, in denen jede C-H Bindung durch eine C-Halogen-Bindung an einer aliphatischen oder Arylgruppe ersetzt wurde. Geeignete Perhaloalkylgruppen schließen ein -CF3 und -CFCl2
  • Der Ausdruck „Guanidino" bezieht sich sowohl auf -NR-C(NR)-NR2 als auch auf -N=C(NR2)2, wobei jede Gruppe R unabhängig aus der Gruppe von -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Alizyklus ausgewählt ist und mit Ausnahme von -H alle gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Ausdruck „Amidino" bezieht sich auf -C(NR)-NR2, wobei jede Gruppe R unabhängig aus der Gruppe von -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Alizyklus ausgewählt ist, wobei mit Ausnahme von -H alle gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt Salze der Verbindungen der Formel I und seiner Pro-Pharmaka ein, die aus der Kombination einer Verbindung dieser Erfindung und einer organischen oder anorganischen Säure oder Base abgeleitet sind. Geeignete Säuren schließen HCl ein.
  • Der Ausdruck „Pro-Pharmakon", wie hier verwendet, bezieht sich auf jede Verbindung, die, wenn sie an ein biologisches System verabreicht wurde, die „Pharmakon" Substanz (eine biologisch aktive Verbindung) im Ergebnis einer spontanen chemischen Reaktion(en), einer enzymkatalysierten chemischen Reaktion(en) und/oder einer metabolischen chemischen Reaktion(en) erzeugt. Gängige Pro-Pharmaka werden unter der Verwendung von Gruppen gebildet, die an funktionelle Gruppen angefügt sind, z. B. HO-HS-, HOOC-, R2N-, die mit dem FBPase Inhibitor verbunden sind, welcher in vivo spaltet. Gängige Pro-Pharmaka schließen ein – ohne darauf beschränkt zu sein – Caboxylatester, wobei die Gruppe Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl als auch Ester von Hydroxyl, Thiol und Aminen ist, wobei die angefügte Gruppe eine Acylgruppe, ein Alkoxycarbonyl, ein Aminocarbonyl, ein Phosphat oder ein Sulfat ist. Gängige Pro-Pharmaka der Phosphonsäuren sind ebenfalls mit eingeschlossen und können durch R1 in den Formeln I und X dargestellt sein. Die veranschaulichten Gruppen sind exemplarisch, nicht erschöpfend und der Fachmann könnte andere bekannte Formen der Pro-Pharmaka herstellen. Derartige Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formeln I und X fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Pro-Pharmaka müssen einer Form einer chemischen Transformation unterliegen, um die Verbindung zu erzeugen, welche biologisch aktiv oder ein Vorläufer der biologisch aktiven Verbindung ist. In einigen Fällen ist das Pro-Pharmakon biologisch gewöhnlich weniger aktiv als das Pharmakon selbst und dient dazu, die Wirksamkeit oder die Sicherheit durch verbesserte orale Bioverfügbarkeit, pharmakodynamischer Halbwertszeit, etc. zu verbessern.
  • Der Ausdruck „Pro-Pharmakon-Ester", wie hierin verwendet, schließt – ohne darauf beschränkt zu sein – die folgenden Gruppen und Kombinationen dieser Gruppen ein:
    • [1] Acyloxyalkylester, die in der Literatur ausführlich beschrieben wurden (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324–325 (1983) und die durch die Formel A widergegeben werden.
      Figure 00200001
      Formel A wobei R, R' und R'' unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl und Alizyklus sind (siehe WO 90/08155; WO 90/103636).
    • [2] Andere Acyloxyalkylester sind möglich, in welchen ein alizyklischer Ring ausgebildet ist, wie zum Beispiel in Formel B gezeigt. Es wurde gezeigt, dass diese Ester Phosphorenthaltende Nukleotide in den Zellen durch eine angenommene Abfolge von Reaktionen erzeugen, die mit der Verseifung des Esters beginnt und dem eine Reihe von Eliminierungsreaktionen folgt (zum Beispiel Freed et al., Biochem. Pharm. 38: 3193–3198 (1989) .
      Figure 00200002
      Formel B wobei R -H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylamino, Arylamino, Cycloalkyl oder Alizyklus ist.
    • [3] Eine andere Klasse dieser doppelten Ester, die als Alkyloxycarbonyl-oxymethylester bekannt sind, wie in Formel A gezeigt, wobei R Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylamino und Arylamino ist; R' und R'' unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl und Alizyklus sind, wurden im Bereich der -Lactam-Antibiotika untersucht (Tatsuo Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81–90; siehe Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499 für einen Übersichtsartikel). Kürzlich zeigten Cathy, M. S., et al. (Kurzfassung vom ARPS Western Regional Meeting, April, 1997), dass diese Alkyloxycarbonyl-oxymethylester Pro-Pharmaka an (9-[(R)-2-Phosphonomethhoxy)propyl]adenin (PMPA) in Hunden bis zu 30% bioverfügbar sind.
    • [4] Arylester wurden als Phosphonat Pro-Pharmaka verwendet (zum Beispiel Erion, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Die Phenyl- als auch die Mono- und Poly-substituierten Phenyl-Pro-Ester erzeugten in Untersuchungen, die in Tieren und im Menschen durchgeführt wurden, (Formel C) die Stammphosphonsäure. Ein anderer Ansatz wurde beschrieben, in dem Y ein carbozyklischer Ester ortho zum Phosphat ist. Khamnei und Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109–4115 (1996).
      Figure 00210001
      Formel C wobei Y H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Amino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Cyano und Alizyklus ist.
    • [5] Es wurde zudem berichtet, dass Benzylester die Stammphosphonsäure erzeugen. Unter der Verwendung von Substituenten an der para-Position kann in einigen Fällen die Hydrolyse beschleunigt werden. Benzylanaloga mit einer 4-Acyloxy- oder einer 4-Alkyloxygruppe [Formel D, X = H, OR oder O(CO)R oder O(CO)OR] können die 4-Hydroxyverbindung viel leichter durch die Wirkung der Enzyme, zum Beispiel Oxidasen, Esterasen, etc. erzeugen. Beispiele dieser Klasse von Pro-Pharmaka werden in Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721 beschrieben.
      Figure 00220001
      Formel D wobei X und Y unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Alkyaryl, Alkoxy, Acyloxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Perhaloalkyl, Halogen oder Alkyloxycarbonyl sind und R' und R'' unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen und Alizyklus sind.
    • [6] Thio-enthaltende Phosphonat-Pro-Ester wurden beschrieben, welche bei der Bereitstellung der FBPase Inhibitoren an Hepatozyten nützlich sind. Wie in Formel E gezeigt, enthalten diese Pro-Ester eine geschützte Thioethylgruppe. Eine oder mehrere der Sauerstoffatome des Phosphonats können verestert sein. Da der Mechanismus, welcher zur Verseifung des Esters führt, die Bildung eines freien Thiolates bedingt, ist eine Reihe von Thiolschutzgruppen möglich. Zum Beispiel wird das Disulfid durch einen Reduktase-vermittelten Prozess reduziert (Puech et al., Antiviral Res., 22: 155–174 (1993)). Thioester werden zudem Thiolate nach der Esterase-vermittelten Hydrolyse erzeugen. Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39: 4958 (1996). Zyklische Analoga sind ebenfalls möglich und es wurde gezeigt, dass diese Phosphonat in isolierte Ratten-Hepatozyten freisetzen. Das zyklische Disulfid, das unten gezeigt ist, wurde bislang nicht beschrieben und ist neu.
      Figure 00230001
      Formel E wobei Z Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl Aryloxycarbonyl oder Alkylthio ist.
  • Weitere Beispiele geeigneter Pro-Pharmaka schließen die Klassen von Pro-Estern ein, die beispielhaft angegeben werden durch Biller und Magnin (U.S. Patent Nr. 5,157,027); 5erafinowska et al. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)), Starrett et al. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)); und EPA Patentanmeldung 0 632 048 A1. Einige der beschriebenen Strukturklassen sind gegebenenfalls substituiert, einschließlich fusionierter Laktone, die an der omega-Position angefügt sind (Formel E-1 und E-2) und gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-1,3-dioxolene, die über ein Methylen an den Phosphorsauerstoff angefügt sind (Fomel E-3), zum Beispiel:
    Figure 00240001
    wobei R -H, Alkyl, Cycloalkyl oder Alizyklus ist; und
    wobei Y -H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Cyano, Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Amino, Alizyklus und Alkoxycarbonyl ist.
  • Die Pro-Pharmaka der Formel E-3 sind ein Beispiel eines „gegebenenfalls substituierten Alizyklus, wobei die zyklische Gruppe ein Carbonat oder ein Thiocarbonat enthält."
    • [7] Propylphosphonat-Pro-Ester können ebenfalls zum Bereitstellen der FBPase Inhibitoren in die Hepatozyten verwendet werden. Diese Pro-Ester können Hydroxyl- und Hydroxylgruppen-Derivate an der 3-Position der Propylgruppe, wie in Formel F gezeigt, enthalten. Die Gruppen R und X können ein zyklisches Ringsystem, wie in Formel F gezeigt, ausbilden. Ein oder mehrere der Sauerstoffatome des Phosphonats können verestert sein.
      Figure 00240002
      Formel F wobei R Alkyl, Aryl, Heteroaryl ist; X Wasserstoff, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyloxy ist; und Y Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy, Amino ist.
    • [8] Phosphoramidat-Derivate, wie in Formel G gezeigt, wurden als Phosphat-Pro-Pharmaka untersucht (z. B. McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42: 393).
  • Figure 00250001
    Formel G
  • Zyklische Phosphoramidate wurden zudem als Phosphonat-Pro-Pharmaka aufgrund ihrer im Vergleich mit nicht zyklischen Phosphoramidaten angenommenen größeren Stabilität studiert (z. B. Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857).
  • Es wurde über einen weiteren Typ eines Nukleotid-Pro-Pharmakons, die Kombination von S-Acyl-2-Thioethylester und Phosphoramidat, wie in Formel H gezeigt, berichtet (Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981).
  • Figure 00250002
    Formel H
  • Weitere Pro-Pharmaka beruhen möglicherweise auf Veröffentlichungen in der Literatur, wie z. B. substituierte Ethyle, z. B. Bis(trichloroethyl)ester, wie durch McGuigan, et al. Bioorg Med. Chem. Lett., 3: 1207–1210 (1993) offenbart und die mit Phenyl- und Benzyl- kombinierten Nukleotidester, über die durch Meier, C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 99–104 (1997) berichtet wurde.
  • Die Struktur
    Figure 00260001
    besitzt eine Symmetrieebene, die durch die Phosphor-Sauerstoff-Doppelbindung verläuft, wenn R6 = R6, V = W, W' = H und V und W entweder beide nach oben oder beide nach unten zeigen. Das Gleiche trifft auf die Strukturen zu, wo jedes -NR6 durch -O- ausgetauscht ist.
  • Der Ausdruck „zyklische 1',3'-Propanester", „zyklische 1,3-Propanester", „zyklische 1',3'-Propanylester" und „zyklische 1,3-Propanylester" bezieht sich auf das Folgende:
  • Figure 00260002
  • Die Formulierung „V und Z sind miteinander über zusätzliche 3-5 Atome unter Ausbildung einer zyklischen Gruppe verbunden, die 5–7 Atome enthält, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, die mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy substituiert ist, das an ein Kohlenstoffatom angefügt ist, welches drei Atome von beiden Gruppen Y entfernt ist, die an den Phosphor angefügt sind" schließt das Folgende ein:
  • Figure 00270001
  • Die oben (links) gezeigte Struktur besitzt drei zusätzliche Kohlenstoffatome, welche eine fünfgliedrige zyklische Gruppe ausbilden. Solche zyklischen Gruppen müssen die angeführte Substitution besitzen, um oxidiert zu werden.
  • Die Formulierung „V und Z sind miteinander über zusätzliche 3– 5 Atome unter Ausbildung einer zyklischen Gruppe verbunden, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, welches an eine Arylgruppe fusioniert ist, die an die beta- und die gamma-Position gegenüber dem Y angefügt ist, das an den Phosphor angefügt ist" schließt das Folgende ein:
  • Figure 00270002
  • Die Formulierung „V und W sind miteinander über zusätzliche drei Kohlenstoffatome unter Ausbildung einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe verbunden, die sechs Kohlenstoffatome enthält und die mit einem Substituenten substituiert ist; der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, der an eines der zusätzlichen Kohlenstoffatome angefügt ist, welches drei Atome von einem Y entfernt ist, das an den Phosphor angefügt ist" schließt das Folgende ein:
  • Figure 00280001
  • Die obige Struktur besitzt einen Acyloxysubstituenten, welcher drei Kohlenstoffatome von einem Y entfernt ist und einen gegebenenfalls vorhandenen Substituenten -CH3 an dem neuen 6-gliedrigeren Ring. Es ist zumindest ein Wasserstoff an jeder der folgenen Positionen: der an Z angefügte Kohlenstoff; beide Kohlenstoffe in alpha-Position zum mit „3" gekennzeichneten kohlenstoff; und der Kohlenstoff, der oben an „OC(O)CH3" angefügt ist.
  • Die Formulierung „W und W' sind miteinander über zusätzliche 2–5 Atome unter Ausbildung einer zyklischen Gruppe verbunden, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein" schließt das Folgende ein:
  • Figure 00280002
  • Die obige Struktur besitzt V = Aryl und eine spiro-fusionierte Cyclopropylgruppe für W und W'.
  • Der Ausdruck „zyklisches Phosph(oramid)at" bezieht sich auf
    Figure 00290001
    wobei Y unabhängig voneinander -O- oder -NR6- ist. Der Kohlenstoff, der an V angefügt ist, muss eine C-H Bindung aufweisen. Der Kohlenstoff, der an Z angefügt ist, muss zudem eine C-H Bindung aufweisen.
  • Der Ausdruck „Leber" bezieht sich auf die Leber und auf ähnliche Gewebe und Zellen, welche das CYP3A4 Isozym oder sonstiges anderes P450 Isozym enthalten, für die herausgefunden wurde, dass sie die Phosph(oramid)at-Ester der Erfindung oxidieren. Auf der Grundlage von Beispiel F haben wir herausgefunden, dass die Pro-Pharmaka der Formeln VI und VIII durch das Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A4 selektiv oxidiert werden. Nach DeWaziers et al (J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387–394 (1990)) ist CYP3A4 im Menschen in den folgenden Geweben lokalisiert (bestimmt durch Immunoblotting und Enzymmessungen):
  • Figure 00290002
  • Figure 00300001
  • Bevorzugter bezieht sich "Leber" somit auf die Leber, das Duodenum, das Jejunum, das Ileum, das Kolon, den Magen und die Speiseröhre. Am bevorzugtesten bezieht sich Leber auf das Organ Leber.
  • Der Ausdruck "Verstärken" bezieht sich auf das Steigern oder Verbessern einer spezifischen Eigenschaft.
  • Der Ausdruck „Leberspezifität" bezieht sich auf das Verhältnis von:
    [Pharmakon oder ein Pharmakon-Metabolit im Gewebe der Leber]/ [Pharmakon oder ein Pharmakon-Metabolit im Blut in einem anderen Gewebe]
    wie das in Tieren gemessen wurde, die mit dem Pharmakon oder einem Pro-Pharmakon behandelt wurden. Das Verhältnis kann durch Messen der Gewebespiegel zu einer spezifischen Zeit bestimmt werden oder kann ein AUC darstellen, das auf Werten beruht, die bei drei oder mehreren Zeitpunkten gemessen wurden.
  • Der Ausdruck „gesteigerte oder verstärkte Leberspezifität" bezieht sich auf eine Steigerung im Leberspezifitätverhältnis in Tieren, die mit dem Pro-Pharmakon behandelt wurden, relativ gegenüber den Tieren, die mit dem Stamm-Pharmakon behandelt wurden.
  • Der Ausdruck „verstärkte orale Bioverfügbarkeit" bezieht sich auf eine Steigerung von mindestens 50% der Absorption der Dosis des Stamm-Pharmakons oder des Pro-Pharmakons (nicht aus dieser Erfindung) aus dem gastrointestinalen Trakt. Bevorzugter sind es mindestens 100. Die Messung der oralen Bioverfügbarkeit bezieht sich gewöhnlich auf Messungen des Pro-Pharmakons, des Pharmakons oder des Pharmkon-Metaboliten im Blut, im Gewebe oder im Urin im Anschluß an die orale Verabreichung im Vergleich zu den Messungen im Anschluß an die systemische Verabreichung.
  • Der Ausdruck „Stamm-Pharmakon" bezieht sich auf irgendeine Verbindung, welche die gleiche biologische aktive Verbindung bereitstellt. Die Form des Stamm-Pharmakons ist R5-X-P(O)(OH)2 und gängige Pro-Pharmaka, wie z. B. Ester.
  • Der Ausdruck „Pharmakon-Metabolit" bezieht sich auf irgendeine Verbindung, die in vivo oder in vitro aus dem Stamm-Pharmakon gebildet wurde, die das biologisch aktive Pharmakon einschließen kann.
  • Der Ausdruck „pharmakodynamische Halbwertszeit" bezieht sich auf die Zeit nach Verabreichung des Pharmakons oder des Pro-Pharmakons bis zur Beobachtung der Verschwindens der einen Hälfte der Pharmakon-Konzentration im Plasma oder in den Geweben.
  • Der Ausdruck „therapeutischer Index" bezieht sich auf das Verhältnis der Dosis eines Pharmakons oder eines Pro-Pharmakons, welches eine therapeutisch vorteilhafte Antwort auslöst, relativ zu der Dosis, welche eine ungewollte Antwort, wie z. B. den Tod, einen Anstieg von Markern, welche auf die Toxizität hinweisen und/oder pharmakologische Nebenwirkungen hervorruft.
  • Der Ausdruck „fortgesetzte Abgabe" bezieht sich auf einen Anstieg in dem Zeitraum, in welchem es adäquate Blutspiegel des biologisch aktiven Pharmakons gibt, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen.
  • Der Ausdruck „Umgehen der Pharmakon-Resistenz" bezieht sich auf den Verlust oder den teilweisen Verlust der therapeutischen Wirksamkeit eines Pharmakons (Pharmakon-Resistenz) aufgrund von Veränderungen in den biochemischen Reaktionswegen und zellulären Aktivitäten, die für das Herstellen und das Aufrechterhalten der biologisch aktiven Form des Pharmakons an der gewünschten Stelle in dem Körper und für die Fähigkeit eines, Wirkstoffes, diese Resistenz, durch die Verwendung alternativer Wege und zellulärer Aktivitäten, zu umgehen, von Bedeutung sind.
  • Der Ausdruck „biologisch wirksames Pharmakon oder Wirkstoff" bezieht sich auf die chemische Einheit, die einen biologischen Effekt hervorruft. Somit schließen aktive Pharmka oder Wirkstoffe Verbindungen ein, welche wie R5-X-P(O)(OH)2 biologisch aktiv sind.
  • Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, welche irgendeinen vorteilhaften Effekt bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands bewirkt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I
  • Geeignete Alkylgruppen schließen Gruppen ein, die 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Geeignete Arylgruppen schließen Gruppen ein, die 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Geeignete Aralkylgruppen schließen Gruppen ein, die 2 bis etwa 21 Kohlenstoffatome aufweisen. Geeignete Acyloxygruppen schließen Gruppen ein, die 1 bis etwas 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Geeignete Alkylengruppen schließen Gruppen ein, die 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Geeignete alizyklische Gruppen schließen Gruppen ein, die 3 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Geeigenete Heteroarylgruppen schließen Gruppen ein, die 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, die bevorzugt unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor und Schwefel ausgewählt sind, aufweisen. Geeignete heteroalizyklische Gruppe schließen Gruppen ein, die 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatome und 1 bis 5 Heteroatome, die bevorzugt unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor und Schwefel ausgewählt sind, aufweisen.
  • In den Verfahrensansprüchen sind die folgenden Verbindungen der Formel (I) bevorzugt:
    wobei R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00330001
    wobei:
    jedes G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, N, O, S und Se und worin nur ein G O, S oder Se sein darf und am häufigsten ein G N ist;
    jedes G' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C und N und worin nicht mehr als zwei G' Gruppen N sind; A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, -S(O)R3, -SO2R3, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Perhaloalkyl, Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR9 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc und Null;
    jedes B und D unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR5, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen, -NO2 und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl, -NO2 und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind;
    E aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)R3 -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind;
    J aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Null; X eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, welche R5 mit dem Phosphoratom verknüpft über 2 – 4 Atome, einschließend 0–1 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind, ausgenommen, dass, wenn X Harnstoff oder Carbamat ist, es zwei Heteroatome sind, gemessen über den kürzesten Weg zwischen R5 und dem Phosphoratom und worin das Atom, das an dem Phosphor angefügt ist, ein Kohlenstoffatom ist und worin kein N in der Verknüpfungsgruppe vorliegt, es sei denn, dieser ist direkt mit einem Carbonyl verbunden oder im Ring eines Heterozyklus; und worin X keine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit zwei Kohlenstoffatomen ist, unter der Bedingung, dass X nicht durch -COOR2, -SO3R1 oder -PO3R1 2 substituiert ist;
    Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O- und -NR6-;
    wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder ein Thiocarbonat, gegebenenfalls substituiertes -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3, -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy, und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy enthält,
    wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR3;
    oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 -Alkyl-S-S-Alkyl- zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe oder R1 und R1 sind zusammen
    Figure 00350001
    wobei
    V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl; oder
    V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die 5–7 Atome enthält, gegebenenfalls ein Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, angefügt an ein Kohlenstoffatom, welches drei Atome von beiden Y Gruppen an den Phosphor angefügt ist; oder
    V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, welche an eine Arylgruppe fusioniert ist an der Beta- und Gamma-Position am Y, angefügt an den Phosphor;
    V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Akylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist;
    Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0– 2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2-Aryl, -CH(Aryl)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-Aryl, -(CH2)P-OR2 und -(CH2)P-SR2;
    p ein Ganzes von 2 oder 3 ist;
    q ein Ganzes von 1 oder 2 ist;
    unter den Bedingungen, dass:
    • a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und
    • b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus;

    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl;
    jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Alkyl oder R4 und R4 bilden zusammen eine zyklische Alkylgruppe;
    jedes R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und niederem Acyl;
    jedes R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alizyklus oder R9 und R9 bilden zusammen eine zyklische Alkylgruppe;
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, -NR2 2, und -OR2 und unter den Bedingungen, dass:
    • 1) wenn G' N ist, dann ist das jeweilige A, B, D oder E Null;
    • 2) mindestens eines von A und B oder A, B, D und E nicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H oder Null;
    • 3) wenn R5 ein sechsgliedriger Ring ist, dann ist X kein zweiatomiger Verknüpfer, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyloxy- oder ein gegebenenfalls substituiertes -Alkylthio-;
    • 4) wenn G N ist, dann ist das jeweilige A oder B nicht Halogen oder eine Gruppe, die direkt mit G über ein Heteroatom verbunden ist;
    • 5) R1 ist kein nicht substituiertes C1-C10 Alkyl;
    • 6) wenn X keine -Aryl-Gruppe ist, dann ist R5 nicht substituiert mit zwei oder mehreren Arylgruppen;

    und pharmazeutisch annehmbare Pro-Pharmaka und Salze davon.
  • In den Verfahren zur Anwendung derartiger Verbindungen sind die Gruppen R5 bevorzugt, die einschließen Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Isoxyzolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, und 1,3-Selenazolyl, wobei alle mindestens einen Substituenten enthalten.
  • Bevorzugter sind Verbindungen, in denen R5 ist:
    Figure 00390001
    wobei
    A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2 und -NHAc;
    B'' und D'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind;
    E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl, und Halogen, alle, ausgenommen H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind; und
    C'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkylalkenyl, Alkylalkinyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Aryloxyalkyl und Alkoxyalkyl, die alle gegebenenfalls substituiert sind;
    R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C2 Alkyl.
  • Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R5 ist.
    Figure 00410001
    worin
    A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR9 2 und -NHAc;
    B'' und D'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind;
    E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl, und Halogen, alle, ausgenommen H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind und jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C2 Alkyl.
  • In den Verfahren sind die Gruppen X bevorzugt, die einschließen -Alkyl(hydroxy)-, Alkyl-, Alkynyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihaloalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alizyklus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, alle gegebenenfalls substituiert.
  • In den Stoff- und Verfahrensansprüchen sind die neuen Verbindungen der Formel (I) bevorzugt:
    Figure 00420001
    wobei R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 00430001
    wobei:
    jedes G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, N, O, S und Se und worin nur ein G O, S oder Se sein darf und meistens ein G N ist;
    jedes G' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C und N und worin nicht mehr als zwei G' Gruppen N sind;
    A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, Halogen, -S(O)R3, -SO2R3, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Perhaloalkyl, Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc und Null;
    jedes B und D unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen, -NO2 und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl, -NO2, und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind;
    E aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind;
    J aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Null;
    X eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, die R5 mit dem Phosphoratom über 2–4 Atome verknüpft, einschließend 0–1 Heteroatome, die ausgewählt sind aus N, O und S, ausgenommen, dass, wenn X Harnstoff oder Carbamat ist, es zwei Heteroatome sind, gemessen über den kürzesten Weg zwischen R5 und dem Phosphoratom und worin das an den Phosphor angefügte Atom ein Kohlenstoffatom ist und worin kein N in der Verknüpfungsgruppe ist, es sei denn, es ist unmittelbar mit einem Carbonyl verbunden oder im Ring eines Heterozyklus; und worin X keine -Alkyl- oder -Alkenyl- Gruppe mit zwei Kohlenstoffatomen ist; unter der Bedingung, dass X nicht mit -COOR2, -SO3R1 oder -PO3R1 2 substituiert ist;
    Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht -O- und -NR6-;
    wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder Thiocarbonat, gegebenenfalls substituiertes -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3, -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy, und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy enthält,
    wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR und Cycloalkylen-COOR3;
    oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen -Alkyl-S-S-Alkyl- zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe oder R1 und R1 sind zusammen
    Figure 00450001
    wobei
    V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl; oder
    V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die 5–7 Atome enthält, gegebenenfalls ein Heteroatom, das substituiert ist mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, oder Aryloxycarbonyloxy, angefügt an ein Kohlenstoffatom, welches drei Atome von beiden Y Gruppen, angefügt an den Phosphor, ist; oder
    V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, welches an eine Arylgruppe fusioniert ist an der Beta- und Gamma-Position an dem Y, angefügt an den Phosphor.
  • V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist;
    Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0– 2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR3OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2Aryl, -CH(Aryl)OH, -CH(CH=CR2 2) OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHAryl, – (CH2)p-OR2, und -(CH2)p-SR2;
    p ein Ganzes von 2 oder 3 ist;
    q ein Ganzes von 1 oder 2 ist;
    unter den Bedingungen, dass:
    • a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und
    • b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines der V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus;

    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl;
    jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Alkyl oder R4 und R4 zusammen eine zyklische Alkylgruppe ausbilden;
    R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und niederem Acyl;
    jedes R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alizyklus oder R9 und R9 zusammen eine zyklische Alkylgruppe ausbilden;
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, -NR2 2 und -OR2; und
    unter den Bedingungen, dass:
    • 1) wenn G' N ist, dann ist das jeweilige A, B, D oder E Null;
    • 2) zumindest eines von A und B oder A, B, D und E nicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H oder Null;
    • 3) wenn R5 ein sechsgliedriger Ring ist, dann ist X nicht ein zweiatomiger Verknüpfer, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyloxy-, oder ein gegebenenfalls substituiertes -Alkylthio-;
    • 4) wenn G N ist, dann ist das jeweilige A oder B nicht Halogen oder eine Gruppe, die direkt an G über ein Heteroatom gebunden ist;
    • 5) R1 kein nicht substituiertes C1-C10 Alkyl ist;
    • 6) wenn X keine -Aryl-Gruppe ist, dann ist R5 nicht mit zwei oder mehreren Arylgruppen substituiert;

    und pharmazeutisch annehmbare Pro-Pharmaka und Salze davon.
  • Bevorzugte Gruppen R5 schließen ein Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl und 1,3-Selenazolyl, alle von diesen die mindestens einen Substituenten enthalten.
  • In einem Aspekt sind die Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen:
    A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C5 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR4, -SR4, -N3, -NCH(S)NR4 2, -NHAc und Null;
    jedes B und D unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR2 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, ausgenommen -H, CN, Perhaloalkyl und Halogen, alle gegebenenfalls substituiert sind;
    E aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, Aryl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl, Halogen und Null, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen alle gegebenenfalls substituiert sind; und
    jedes R4 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C2 Alkyl.
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt ist R5:
  • Figure 00490001
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt ist R5:
  • Figure 00490002
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt ist R5 aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
    Figure 00500001
    wobei
    A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2 und -NHAc;
    B'' und D'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind;
    E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl, und Halogen, alle, ausgenommen H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind; und
    jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C2 Alkyl.
  • Bevorzugter sind solche, in denen R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
  • Figure 00520001
  • Ebenso bevorzugter sind solche, in denen R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
  • Figure 00520002
  • Ebenso bevorzugter sind solche, in denen R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
  • Figure 00530001
  • Bevorzugte Gruppen X schließen ein -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Di-Haloalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, Alkylthio-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonylamino-, -Alizyklus-, Aralkyl-, Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind.
  • Bevorzugtere Gruppen X schließen ein -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkoxycarbonyl-, und -Alkoxyalkyl-.
  • Insbesondere bevorzugte Gruppen X schließen ein -Heteroaryl-, und -Alkoxycarbonyl-. Besonders bevorzugt sind Furan-3,5-diyl, -Methylaminocarbonyl- und Methyloxycarbonyl-.
  • Ebenso sind insbesondere Verbindungen bevorzugt, in denen X, wie in den Formeln II, III oder IV gezeigt, ist
  • Figure 00540001
  • Besonders sind Verbindungen bevorzugt, in denen X, wie in den Formeln II und IV gezeigt, ist.
  • Bevorzugte Gruppen A schließen ein -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, Null und -NHAc. Bevorzugtere Gruppen A schließen ein – NH2, -CONH2, Halogen, -CH3, -CF3, -CH2-Halogen, -CN, -OCH3, -SCH3, Null und -H. Insbesondere bevorzugte Gruppen A schließen ein -NH2, -Cl, -Br, Null und -CH3.
  • Bevorzugte Gruppen A'' schließen ein -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 und -NHAc. Bevorzugtere Gruppen A'' schließen ein -NH2, -CONH2, Halogen, -CH3, -CF3, -CH2-Halogen, -CN, -OCH3, -SCH3 und -H. Insbesondere bevorzugte Gruppen A'' schließen ein -NH2, -Cl, -Br und -CH3.
  • Bevorzugte Gruppen B schließen ein -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR)3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, wobei alle, ausgenommen -H, -CN, Perhalolkyl, Null und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind. Bevorzugtere Gruppen B schließen ein -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen, -NR9 2, -OR3, Null und -SR3. Insbesondere bevorzugte Gruppen B schließen ein -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 Alkyl, Alizyklus, Halogen. Heteroaryl, Null und -SR3.
  • Bevorzugte Gruppen B'' schließen ein -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, und Halogen, wobei alle, ausgenommen -H, CN, Perhaloalkyl und Halogen gebenenfalls substituiert sind. Bevorzugtere Gruppen B'' schließen ein -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen, -NR9 2, -OR3 und -SR3. Insbesondere bevorzugte Gruppen B'' schließen ein -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 Alkyl, Alizyklus, Halogen, Heteroaryl und -SR3.
  • Bevorzugte Gruppen D schließen ein -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, NR2 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, wobei alle, ausgenommen -H, CN, Perhaloalkyl, Null und Halogen, gebenenfalls substituiert sind. Bevorzugtere Gruppen D schließen ein -H, -C(O)R11, Alkyl, -C(O)SR3, Aryl, Alizyklus, Halogen, -NR9 2, Null und -SR3. Insbesondere bevorzugte Gruppen D schließen ein -H, -C(O)OR3, niederes Alkyl, Alizyklus, Null und Halogen.
  • Bevorzugte Gruppen D'' schließen ein -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR2 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, und Halogen, wobei alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl, und Halogen, gebenenfalls substituiert sind. Bevorzugtere Gruppen D'' schließen ein -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen, -NR9 2 und -SR3. Insbesondere bevorzugte Gruppen D'' schließen ein -H, -C(O)OR3, niederes Alkyl, Alizyklus und Halogen.
  • Bevorzugte Gruppen E schließen ein -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, Aryl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR9 2, -CN, NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl, Halogen und Null, wobei alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl, Null und Halogen, gebenenfalls substituiert sind. Bevorzugtere Gruppen E schließen ein -H, C1-C6 Alkyl, niederer Alizyklus, Halogen, -CN, -C(O)OR3, -SR3, -CONR4 2 und Null. Insbesondere bevorzugte Gruppen E schließen ein -H, -Br, -Cl, und Null.
  • Bevorzugte Gruppen E'' schließen ein -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, Aryl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl und Halogen, wobei alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gebenenfalls substituiert sind. Bevorzugtere Gruppen E'' schließen ein -H, C1-C6 Alkyl, niederer Alizyklus, Halogen, -CN, -C(O)OR3, -SR3 und -CONR9 2. Insbesondere bevorzugte Gruppen E'' schließen ein -H, -Br und -Cl.
  • In einem bevorzugten Aspekt ist
    A'' aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -NH2, -CONH2, Halogen, -CH3, -CF3, -CH2-Halogen, -CN, -OCH3, -SCH3 und -H;
    B'' aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen, -CN, -SR3, OR3 und -NR9 2;
    D'' aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR9 2, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen und -SR3;
    E'' aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, niederem Alizyklus, Halogen, -CN, -C(O)OR3 und -SR3;
    X aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkynyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihaloalkyl, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alizyklus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, alle gegebenenfalls substituiert;
    wenn beide Y Gruppen -O- sind, dann ist R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 und -H; oder
    wenn ein Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, gegebenenfalls substituiertes Aryl; und das andere Y-NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R4)2COOR3 und -C(R2)2C(O)OR3; oder
    wenn Y -O- oder -NR6- ist, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 00580001
    wobei
    V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl, oder
    V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist;
    Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0– 2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2;
    p ein Ganzes von 2 oder 3 ist;
    unter den Bedingungen, dass
    • a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind;
    • b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines der V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und
    • c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind;

    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl;
    R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  • In einem bevorzugten Aspekt ist R5
    Figure 00590001
    wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methylenoxycarbonyl und Furan-2,5-diyl; mindestens eine Y Gruppe -O- ist und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  • Bevorzugter sind solche Verbindungen, worin wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et und -CH2OC(O)-iPr;
    wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R2)2COOR3, -C(R4)2COOR3, oder
    wenn Y -O- oder -NR6- ist und zumindest ein Y -O- ist, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 00600001
    wobei
    V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und Z, W' und W H sind; und
    R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  • Die folgenden Verbindungen und ihre Salze sind am bevorzugtesten:
    • 1) A'' ist -NH2, X ist Furan-2, 5-diyl und B'' ist -CH2-CH(CH3)2
    • 2) A'' ist -NH2, X ist Furan-2,5-diyl und B'' ist -COOEt;
    • 3) A'' ist -NH2, X ist Furan-2,5-diyl und B'' ist -SCH3;
    • 4) A'' ist -NH2, X ist Furan-2,5-diyl und B'' ist -SCH2CH2SCH3;
    • 5) A'' ist -NH2, X ist Methyleneoxycarbonyl und B'' ist -CH(CH3)2.
  • In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt ist R5
    Figure 00610001
    wobei X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist und A'' -NH2 ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
    wenn Y -O- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et und -CH2OC(O)-iPr;
    oder wenn Y -NR6- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R2)2C(O)OR3 und -C(R4)2COOR3;
    oder wenn Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 00620001
    wobei
    V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und Z, W' und W H sind.
  • Zudem sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, in denen B'' -SCH2CH2CH3 ist.
  • In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt ist R5
    Figure 00620002
    wobei A'' -NH2 ist, E'' und D'' -H sind, B'' n-Propyl und Cyclopropyl ist, X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist, zumindest eine Gruppe Y -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
    R1 aus der gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, gebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et und -CH2OC(O)-iPr,
    oder wenn Y -NR6- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R2)2C(O)OR3 und -C(R4)2COOR3;
    oder wenn Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 00630001
    wobei
    V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und Z, W' und W H sind.
  • In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt ist R5
    Figure 00630002
    wobei A'' -NH2 ist, D'' -H ist, B'' n-Propyl und Cyclopropyl ist, X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  • Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
    wenn Y -O- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et und -CH2OC(O)-iPr;
    oder wenn Y -O- ist, dann ist sein korrespondierendes R1 Phenyl, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH(Me)C(O)OEt oder
    wenn zumindest eine Gruppe Y -O- ist, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 00640001
    wobei
    V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und Z, W' und W H sind.
  • Bevorzugte Verbindung der Formel (X) sind:
    Figure 00640002
    wobei:
    G'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O- und -S-;
    A2, L2, E2 und J2 aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -NR4 2, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, Halogen, -COR11, -SO2R3, Guanidinyl, Amidinyl, Aryl, Aralkyl, Alkyoxyalkyl, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, Perhaloacyl, Perhaloalkyl, Perhaloalkoxy, C1-C5 Alkyl, C2-C5 Alkenyl, C2-C5 Alkynyl und niederem Alizyklus oder L2 und E2 oder E2 und J2 bilden zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe aus;
    X2 eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, welche R5 mit dem Phosphoratom über 1–3 Atome verknüpft, einschließend 0–1 Heteroatome, die ausgewählt sind aus N, O und S und worin das Atom, angefügt an den Phosphor, ein Kohlenstoffatom ist;
    unter der Bedingung, dass X2 nicht mit -COOR2, -SO3R1, oder -PO3R1 2 substituiert ist;
    Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O- und -NR6-;
    wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder Thiocarbonat, gegebenenfalls substituiertes -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3, -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy enthält,
    wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR3;
    oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen -Alkyl-S-S-Alkyl- zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe oder R1 und R1 sind zusammen
    Figure 00660001
    wobei
    V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl; oder
    V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die 5–7 Atome enthält, gegebenenfalls ein Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, angefügt an ein Kohlenstoffatom, welches drei Atome von beiden Y Gruppen, angefügt an den Phosphor, ist; oder
    V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, welches an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma-Position an dem Y, angefügt an den Phosphor, fusioniert ist;
    V und W zusammen über drei zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phoshphor, ist;
    Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0– 2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2Aryl, -CH(Aryl)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2;
    p ein Ganzes von 2 oder 3 ist;
    q ein Ganzes von 1 oder 2 ist;
    unter den Bedingungen, dass:
    • a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und
    • b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus;

    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl;
    jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl oder R4 und R4 bilden zusammen ein zyklisches Alkyl aus;
    R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und niederem Acyl;
    jedes R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alizyklus oder R9 und R9 zusammen eine zyklische Alkylgruppe ausbilden;
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, -NR2 2 und -OR2 und pharmazeutisch annehmbare Pro-Pharmaka und Salze davon.
  • Die bevorzugte Gruppe G'' -S- ist.
  • Bevorzugte Gruppen A2, L2, E2 und J2 schließen ein -H, -NR4 2, -S-C≡N, Halogen, -OR3, Hydroxy, -Alkyl(OH), Aryl, Alkyloxycarbonyl, -SR3, niederes Perhaloalkyl und C1-C5 Alkyl oder L2 und E2 bilden zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe aus.
  • Bevorzugtere Gruppen A2, E2, E2 und J2 schließen ein -H, -NR4 2, -S-C≡N, Halogen, niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes Alkyl(hydroxy), niederes Aryl und C1-C5 Alkyl oder L2 und E2 bilden zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe aus.
  • Insbesondere bevorzugte Gruppen J2 sind -H und niederes Alkyl.
  • Insbesondere bevorzugte Gruppen A2 schließen ein -NH2, -H, Halogen und C1-C5 Alkyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen schließen jene ein, in denen L2 und E2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, -S-C≡N, niederem Alkoxy, C1-C5 Alkyl, niederem Alkyl(Hydroxy), niederem Aryl und Halogen oder L2 und E2 zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe ausbilden, die 4 zusätzliche Kohlenstoffatome enthält.
  • Bevorzugte Gruppen X2 schließen ein -Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkynyl-, -Alkylen-NR4-, -Alkylen-O-, Alkylen-S-, -C(O)-Alkylen und -Alkylen-C(O)-. Bevorzugtere Gruppen X2 schließen ein -Alkylen-O-, Alkylen-S- und -Alkyl-. Insbesondere bevorzugte Gruppen X2 schließen -Methylenoxy- ein.
  • In einem Aspekt sind bevorzugte Verbindungen der Formel X, in denen A2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NH2, -CH3, -Cl und -Br;
    L2 ein -H, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkyloxy, Hydroxy, -Alkylen-OH ist oder zusammen mit E2 eine zyklische Gruppe, einschließend Aryl, zyklisches Alkyl, Heteroaryle, heterozyklisches Alkyl, ausbildet;
    E2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Halogen, SCN, niederem Alkyloxycarbonyl, niederem Alkyloxy oder zusammen mit L2 eine zyklische Gruppe, einschließend Aryl, zyklisches Aryl, Heteroaryl oder heterozyklisches Alkyl, ausbildet;
    J2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, Halogen und niederem Alkyl;
    G'' -S- ist;
    X2 -CH2O- ist; und
    mindestens eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  • Zudem sind insbesondere solche Gruppen bevorzugt, in denen A2 NH2 ist, L2 -Et ist, E2 -SCN ist und J2 -H ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen sind solche, in denen ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -C(R2)2-COOR3 ist. Wenn das andere Y -NH- ist, dann ist das korrespondierende R1 -CHR2COOR3 und -NH-*CHR2COOR3 weist bevorzugt L Stereochemie auf.
  • Zudem sind solche Verbindungen bevorzugter, in denen ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH(Me)CO2Et ist und -NH*CH(Me)CO2Et in der L-Konfiguration ist.
  • In den Verbindungen der Formeln I und X sind bevorzugt beide Y Gruppen -O-; oder ein Y ist -O- und ein Y ist -NR6-. Wenn nur ein Y -NR6- ist, ist bevorzugt, das Y, dass am nächsten zu W und W' ist -O-. Am bevorzugtesten sind Pro-Pharmaka, in denen beide Y Gruppen -O- sind;
  • In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt sind beide Gruppen Y -O- und R1 und R1 sind zusammen
    Figure 00710001
    und V Phenyl ist, das mit 1–3 Halogenen substituiert ist. Insbesondere bevorzugt sind 3-Bromo-4-fluorophenyl, 3-Chlorophenyl, 3-Bromophenyl und 3,5-Dichlorophenyl.
  • In einem anderen insbesondere bevorzugten Aspekt ist ein Y -O- und sein korrespondierendes R1 ist Phenyl oder Pphenyl, das mit 1–2 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3 und -CH3, während das andere Y -NR6- und sein korrespondierendes R1 -C(R2)COOR3 ist; jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus -H, -CH3, und -CH2CH3. Bevorzugter ist R6 -H und R1, angefügt an -NH-, ist -CH(Me)CO2Et.
  • Im Allgemeinen werden die bevorzugten Substituenten V, Z, W, und W' der Formel I und X so ausgewählt, dass sie eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweisen:
    • (1) Verstärken der Oxidationsreaktion, da diese Reaktion wahrscheinlich der geschwindigkeitbestimmende Schritt ist und deshalb zu den Pharmakon-Eliminierungsvorgängen in Konkurrenz steht.
    • (2) Verstärkung der Stabilität in wässriger Lösung und in der Gegenwart von anderen Enzymen, die nicht p450 Enzyme sind;
    • (3) Verstärkung der Zellpenetration, z. B. sind die Substituenten nicht geladen oder von hohem Molekulargewicht, da beide Eigenschaften die orale Bioverfügbarkeit, wie auch die Zellpenetration begrenzen können;
    • (4) Unterstützung der β-Eliminierungsreaktion, die der initialen Oxidation folgt, durch die Bildung von Produkten mit geöffnetem Ring, welche ein oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweisen:
    • a) Versagen der Rezyklisierung;
    • b) Unterliegen einer begrenzten kovalenten Hydratisierung;
    • c) Unterstützung der β-Eliminierung durch Helfen bei der Protonabstraktion;
    • d) Behindern der Additionsreaktionen, die stabile Addukte erzeugen, z. B. Thiole aus dem ursprünglich hydroxylierten Produkt oder nukleophile Addition an das Carbonyl, das nach der Ringöffnung gebildet wurde; und
    • e) Beschränkung des Metabolismus der Reaktionsintermediate (z. B. der Ketone mit geöffnetem Ring);
    • (5) Bildung eines nicht-toxischen und nicht-mutagenen Nebenproduktes mit einer oder mehrerer der folgenden Charakteristika. Beide Eigenschaften können durch die Verwendung von Substituenten minimiert werden, welche Michael-Additions-Reaktionen einschränken, z. B.
    • a) Elektronen-abgebende Gruppen Z; welche die Doppelbindungspolarisierung verringern;
    • b) Gruppen, welche die nukleophile Addition am β-Kohlenstoff sterisch blockieren;
    • c) Gruppen Z, welche die Doppelbindung nach der Eliminierungsreaktion entweder durch Retautomerisierung (Enol → Keto) oder durch Hydrolyse (z. B. Enamine) eliminieren;
    • d) Gruppen V, welche Gruppen enthalten, die an das α,β-ungesättigte Keton addieren um einen Ring auszubilden;
    • e) Gruppen Z, welche einen stabilen Ring über die Michael Addition an eine Doppelbindung erzeugen; und
    • f) Gruppen, welche die Entgiftung des Nebenproduktes durch eine oder mehrere der folgenden Charakteristika verstärken:
    • i) Beschränkung auf die Leber; und
    • ii) Zugänglich machen für Entgiftungsreaktionen (z. B. für die Ketonreduktion); und
    • (6) Fähigkeit zur Erzeugung eines pharmakologisch aktiven Produktes.
  • In einem anderen Aspekt ist es bevorzugt, wenn wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls subsituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder ein Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3 und -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy;
    wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, -C(R4)2COOR3 und -Cycloalkylen-COOR3;
    oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 00740001
    wobei
    V, W, W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl oder
    V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist;
    Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0– 2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, und -(CH2)p-SR2;
    p ein Ganzes von 2 oder 3 ist;
    q ein Ganzes von 1 oder 2 ist;
    unter den Bedingungen, dass:
    • a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind;
    • b) wenn Z -R2 ist, dann ist mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und
    • c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind;

    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl;
    R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  • Bevorzugter sind solche Verbindungen, worin wenn beide Y Gruppen -O- sind, dann ist R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 und -H; und
    wenn Y -NR6- ist, dann ist das R1, angefügt an die -NR6-Gruppe, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R4)2COOR3 und -C(R2)2COOR3; und die andere Y Gruppe -O- ist und dann ist R1, angefügt an -O-, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, -C(R2)2OC(O)R3 und -C(R2)2OC(O)OR3.
  • In einem anderen Aspekt, wenn ein Y -O- ist, dann ist sein korrespondierendes R1 Phenyl und das andere Y ist -NH- und sein korrespondierendes R1 ist -CH2CO2Et.
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt, wenn ein Y -O- ist, ist sein korrespondierendes R1 Phenyl und das andere Y ist -NH- und sein korrespondierendes R1 ist -C(Me)2CO2Et.
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt, wenn ein Y -O- ist, ist sein korrespondierendes R1 4-NHC(O)CH3-Phenyl und das andere Y ist -NH- und sein korrespondierendes R1 ist -CH2COOEt.
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt, wenn ein Y -O- ist, ist sein korrespondierendes R1 2-CO2Et-Phenyl und das andere Y ist -NH- und sein korrespondierendes R1 ist -CH2CO2Et.
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt, wenn ein Y -O- ist, dann ist sein korrespondierendes R1 2-CH3-Phenyl und das andere Y ist -NH- und sein korrespondierendes R1 ist -CH2CO2Et.
  • In einem anderen Aspekt sind Verbindungen bevorzugt, in denen beide Gruppen Y -O- sind und R1 Aryl oder -C(R2)2-Aryl ist.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen, in denen beiden Gruppen Y -O- sind und mindestens ein R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -C(R2)2-OC(O)R3 und -C(R2)2-OC(O)OR3.
  • In einem anderen Aspekt sind Verbindungen bevorzugt, in denen beide Gruppen Y -O- sind und mindestens ein R1 -Alkyl-S-S-alkylhydroxyl, -Alkyl-S-C-(O)R3 und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy ist oder R1 und R1 zusammen -Alkyl-S-S-Alkyl- sind, um eine zyklische Gruppe auszubilden.
  • In einem Aspekt sind insbesondere Verbindungen bevorzugt, in denen beide Gruppen Y -O- sind und R1 H ist.
  • In einem anderen Aspekt sind insbesondere Verbindungen bevorzugt, in denen beide Gruppen Y -O- sind und R = -CH2OC(O)OEt ist.
  • Bevorzugter sind die Verbindungen, in denen zumindest ein Y -O- ist und R1 und R1 zusammen sind
    Figure 00770001
    wobei
    V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H-, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl oder
    V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches 3 Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist;
    Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0– 2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2;
    p ein Ganzes von 2 oder 3 ist;
    unter den Bedingungen, dass:
    • a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind;
    • b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und
    • c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind;

    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl;
    R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  • In einem anderen Aspekt sind die Verbindungen bevorzugter, in denen ein Y -O- ist und R1 gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; und das andere Y -NR6- ist, worin R1, angefügt an das -NR6-, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -C(R4)2COOR3 und -C(R2)2C(O)OR3. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R1, das an -O- angefügt ist, -Phenyl ist und R1 an -NH- -CH(Me)CO2Et und -NH-*CH(Me)CO2Et in der L-Konfiguration ist.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R1, das an -O- angefügt ist, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Phenyl und Phenyl, das mit 1–2 Substituenten substituiert ist, die aus aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt, und -CH3; und R1, das an -NR6 angefügt ist, -C(R2)2COOR3 ist, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander -H, -CH3 und -Et sind. Von diesen Verbindungen ist, wenn R1, das an -O- angefügt ist, Phenyl ist, das mit -NHAc oder -COOEt substituiert ist, dann bevorzugt irgendein -NHAc an der 4-Position und irgendein -COOEt an der 2-Position. Bevorzugter sind solche Verbindungen, in denen die Substituenten an dem substituierten Phenyl 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH3CH3 oder -CH3 sind.
  • Bevorzugtere Gruppen V der Formel VI sind Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl. Bevorzugt ist Y -O-. Insbesondere bevorzugte Aryl- und substituierte Arylgruppen schließen ein Phenyl und Phenyl, das mit 1–3 Halogenen substituiert ist. Besonders bevorzugt sind 3,5-Dichlorophenyl, 3-Bromo-4-Fluorophenyl, 3-Chlorophenyl und 3-Bromophenyl.
  • Es ist zudem besonders bevorzugt, wenn V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus monozyklischem Heteroaryl und monozyklischem substituiertem Heteroaryl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält. Am bevorzugtesten ist es, wenn solch ein Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl jeweils 4-Pyridyl und 3-Bromopyridyl ist.
  • Es ist zudem bevorzugt, wenn V und Z zusammen über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, um eine zyklische Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, auszubilden, welche an eine Arylgruppe an den beta- und gamma-Positionen zum Y, die an den Phosphor angefügt ist, fusioniert ist. In solchen Verbindungen ist die Arylgruppe bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte monozyklische Arylgruppe und die Verbindung zwischen Z und der gamma-Position der Arylgruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus O, CH2, CH2CH2, OCH2, oder CH2O.
  • In einem anderen Aspekt ist es bevorzugt, wenn V und W zusammen über drei zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, um eine gegebenenfalls substituierte zyklische Gruppe auszubilden, die sechs Kohlenstoffatome enthält und monosubstituiert ist mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der zusätzlichen Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, die an den Phosphor angefügt ist, entfernt ist. In solchen Verbindungen ist es bevorzugter, wenn V und W zusammen eine zyklische Gruppe ausbilden, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CH2-CH(OH)-CH2-, CH2CH(OCOR3)-CH2-, und -CH2CH(OCO2)R3)-CH2-.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe V ist 1-Alken. Es ist bekannt, dass die Oxidation durch p450 Enzyme an benzylischen und allylischen Kohlenstoffen stattfindet.
  • In einem Aspekt ist eine bevorzugte Gruppe V -H, wenn Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH; -CHR2OCOR3 und CHR2OCO2R3.
  • In einem anderen Aspekt, wenn V Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substitiertes Heteroaryl ist, schließen bevorzugte Gruppen Z ein -OR2, -SR2, -CHR2N3, -R2, -NR2 2, -OCOR2, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-Aryl, -(CH2)pOR2 und -(CH2)p-SR2. Bevorzugtere Gruppen Z schließen ein -OR2, -R2, -OCOR2, -OCO2R3, -CH3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2. Die bevorzugtesten Gruppen Z schließen ein OR2, -H, -OCOR2, -OCO2R3 und -NHCOR2.
  • Bevorzugte Gruppen W und W' schließen ein H, R3, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Aryl. Bevorzugt sind W und W' die gleiche Gruppe. Bevorzugter ist es, wenn W und W' H sind.
  • In einem Aspekt sind Pro-Pharmaka der Formel VI bevorzugt:
    Figure 00810001
    wobei
    V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl. Bevorzugtere Gruppen V der Formel VI sind Aryl, substitutiertes, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl. Bevorzugt ist Y -O-. Insbesondere bevorzugte Aryl- und substituierte Arylgruppen schließen ein Phenyl und substituiertes Phenyl. Insbesondere bevorzugte Heterorarylgruppen schließen ein monozyklische substituierte und nicht substituierte Heterorarylgruppen. Besonders bevorzugt sind 4-Pyridyl und 3-Bromopyridyl.
  • In einem Aspekt weisen die Verbindungen der Formel VI bevorzugt eine Gruppe Z auf, welche H, Alkyl, Alizyklus, Hydroxy, Alkoxy,
    Figure 00820001
    oder NHCOR ist. Bevorzugt sind solche Gruppen, in welchen Z die Neigung des Nebenproduktes Vinylarylketon Michael-Additionen zu unterliegen, verringert. Bevorzugte Gruppen Z sind Gruppen, welche Elektronen an die Vinylgruppe abgeben, was eine bekannte Strategie zur Verringerung der Neigung von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen einer Michael-Addition zu unterliegen, ist. Zum Beispiel verursacht eine Methylgruppe in einer ähnlichen Position am Acrylamid keine mutagene Wirkung, wohingegen das nicht substituierte Vinyl-Analogon stark mutagen ist. Andere Gruppen könnten eine ähnliche Funktion übernehmen, z. B. Z = OR, NHAc etc. Andere Gruppen können zudem die Michael-Addition verhindern, insbesondere Gruppen, welche gemeinsam aus der Beseitigung einer Doppelbindung folgen, wie z. B. Z = OH, -OC(O)R, -OCO2R und NH2, welche schnell einer Retautomerisierung nach der Eliminierungsreaktion unterliegen. Bestimmte Gruppen W und W' sind zudem in dieser Rolle von Vorteil, da die Gruppe(n) die Additionsreaktion an dem β-Kohlenstoff verhindern oder das Produkt destabilisieren. Eine andere bevorzugte Gruppe Z ist eine, welche eine nukleophile Gruppe enthält, die in der Lage ist, an die α,β-ungesättigte Doppelbindung nach der Eliminierungsreaktion zu addieren, d. h. (CH2)pSH oder (CH2)nOH, wobei p 2 oder 3 ist. Noch eine andere bevorzugte Gruppe ist eine Gruppe, die an V angefügt ist, die in der Lage ist, an die α,β-ungesättigte Doppelbindung nach der Eliminierungsreaktion zu addieren:
  • Figure 00830001
  • In einem anderen Aspekt sind Pro-Pharmaka der Formel VII bevorzugt:
    Figure 00830002
    wobei
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: -CHR2OH, -CHR2OCOR3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3 und -CHR2OC(S)OR3. Bevorzugt ist Y -O-. Bevorzugtere Gruppen schließen ein -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, und -CHR2OCO2R3.
  • In einem anderen Aspekt sind Pro-Pharmaka der Formel VIII bevorzugt:
    Figure 00830003
    wobei
    Z' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -OH, -OC(O)R3, -OCO2R3 und -OC(O)SR3;
    D4 und D3 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, OR2, -OH und -OC(O)R3; unter der Bedingung, dass mindestens eines von D4 und D3 -H ist. Bevorzugt ist Y -O-.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind W' und Z -H, W und V sind beide das gleiche Aryl, substituierte Aryl, Heteroaryl oder substituierte Heteroaryl, so dass die Phosphonat-Pro-Pharmakon-Gruppe:
    Figure 00840001
    eine Symmetrieebene aufweist. Bevorzugt ist Y -O-.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind W und W' H, V ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und Z ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, OR2 und -NHCOR2. Bevorzugter sind solche Verbindungen, in denen Z -H ist.
  • Bevorzugt ist eine orale Bioverfügbarkeit von mindestens 5%. Bevorzugter ist eine orale Bioverfügbarkeit von mindestens 10%.
  • Die p450 Oxidation kann gegenüber der Stereochemie sensitiv sein, welche entweder an dem Phosphor oder an dem Kohlenstoff, der die aromatische Gruppe trägt, vorliegen kann. Die Pro- Pharmaka der vorliegenden Erfindung besitzen zwei isomere Formen um den Phosphor. Bevorzugt ist die Stereochemie, welche sowohl die Oxidation als auch die Eliminierungsreaktion ermöglicht. Bevorzugt ist die cis-Stereochemie.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel VIII verwenden eine Gruppe Z', welche in der Lage ist, eine Oxidationsreaktion einzugehen, welche ein instabiles Intermediat hervorbringt, welches durch Eliminierungsreaktionen auseinander fällt in die korrespondierenden R5-X-PO3 2, R5-X-P(O)(NHR6)2 oder R5-X-P(O)(O)(NHR6). Besonders bevorzugte Gruppen Z' sind OH. Die Gruppen D4 und D3 sind bevorzugt Wasserstoff, Alkyl und -OR2, -OC(O)R3, jedoch muss mindestens eines von D4 und D3 H sein.
  • In den folgenden Beispielen der bevorzugten Verbindungen sind die folgenden Pro-Pharmaka bevorzugt:
    Acyloxyalkyl-Ester;
    Alkoxycarbonyloxyalkyl-Ester;
    Aryl-Ester;
    Benzyl- und substituierte Benzyl-Ester;
    Disulfid-enthaltende Ester;
    substituierte (1,3-Dioxolen-2-on)-methyl-Ester;
    substituierte 3-Phthalidyl-Ester;
    zyklische 5-Hydroxycyclohexan-1,3-diyl-di-ester und Hydroxygeschützte Formen;
    zyklische 2-Hydroxymethylpropan-1,3-diyl-di-ester und Hydroxy-geschützte Formen;
    zyklisches 1-Arylpropan-1,3-diyl;
    Monoaryl-Ester N-substituierter Mono-Phosphoramidate;
    Bis-omega substituierte Lakton-Ester; und sämtliche gemischten Ester, die sich aus den möglichen Kombinationen der obigen Ester ergeben;
  • Bevorzugter sind die Folgenden:
    Bis-Pivaloyloxymethyl-Ester;
    Bis-Isobutyryloxymethyl-Ester;
    zyklische 1-(3-Chlorophenyl)propan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklischer 1-(3,5-Di-Chlorophenyl)propan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklischer 1-(3-Bromo-4-fluorophenyl)propan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklischer 2-Hydroxymethylpropan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklischer 2-Acetoxymethylpropan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklischer 2-Methyloxycarbonyl-oxymethylpropan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklische 1-Phenylpropan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklische 1-(2-Pyridyl)propan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklische 1-(3-Pyridyl)propan-1,3-diyl-di-ester;
    zyklische 1-(4-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-di-ester;
    zyklische 5-Hydroxycyclohexan-1,3-diyl-di-ester und Hydroxy-geschützte Formen;
    Bis-Benzoylthiomethyl-Ester;
    Bis-Benzoylthioethyl-Ester;
    Bis-Benzoyloxymethyl-Ester;
    Bis-p-Fluorobenzoyloxymethyl-Ester;
    Bis-6-Chloronicotinoyloxymethyl-Ester;
    Bis-5-Bromonicotinoyloxymethyl-Ester;
    Bis-Thiophencarbonyloxymethyl-Ester;
    Bis-2-Furoyloxymethyl-Ester;
    Bis-3-Furoyloxymethyl-Ester;
    Diphenyl-Ester;
    Bis-(4-Methoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(2-Methoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(2-Ethoxyphenyl)-Ester;
    Mono-(2-Ethoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(4-Acetamidophenyl)-Ester;
    Bis-(4-Acetoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(4-Hydroxyphenyl)-Ester;
    Bis-(2-Acetoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(3-Acetoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(4-Morpholinophenyl)-Ester;
    Bis-[4-(1-Triazolophenyl)-Ester;
    Bis-(3-N,N-Di-Methylaminophenyl)-Ester;
    Bis-(1,2,3,4-Tetrahydronapthalen-2-yl)-Ester;
    Bis-(3-Chloro-4-methoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(3-Bromo-4-methoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(3-Cyano-4-methoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(3-Chloro-4-acetoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(3-Bromo-4-acetoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(3-Cyano-4-acetoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(4-Chloro)benzyl-Ester;
    Bis-(4-Acetoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(3,5-Di-Methoxy-4-acetoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(3-Methyl-4-acetoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(Benzyl)-Ester;
    Bis-(3-Methoxy-4-acetoxy)benzyl-Ester;
    Bis-(6'-Hydroxy-3',4'-dithia)hexyl-Ester;
    Bis-(6'-Acetoxy-3',4'-dithia)hexyl-Ester;
    (3,4-Dithiahexan-1,6-diyl)-Ester;
    Bis-(5-Methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl)methyl-Ester;
    Bis-(5-Ethyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl)methyl-Ester;
    Bis-(5-tert-Butyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl)methyl-Ester;
    Bis-3-(5,6,7-Tri-Methoxy)phthalidyl-Ester;
    Bis-(Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(Isopropyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Ethyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Methyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Isopropylthiocarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Phenyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Benzyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Phenylthiocarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(p-Methoxyphenoxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(m-Methoxyphenoxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(o-Methoxyphenoxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(o-Methylphenoxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(p-Chlorophenoxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(1,4-Bi-Phenoxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-[(2-Phthalimidoethyl)oxycarbonyl-oxymethyl]-Ester;
    Bis-(N-Phenyl-N-methylcarbamoyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(2,2,2-Tri-Chloroethyl)-Ester;
    Bis-(2-Bromoethyl)-Ester;
    Bis-(2-Indoethyl)-Ester;
    Bis-(2-Azidoethyl)-Ester;
    Bis-(2-Acetoxyethyl)-Ester;
    Bis-(2-Aminoethyl)-Ester;
    Bis-(2-N,N-Di-Methylaminoethyl)-Ester;
    Bis-(2-Aminoethyl)-Ester;
    Bis-(Methoxycarbonylmethyl)-Ester;
    Bis-(2-Aminoethyl)-Ester;
    Bis-[N,N-Di-(2-Hydroxyethyl)]carbamoylmethyl-Ester;
    Bis-(2-Aminoethyl)-Ester;
    Bis-(2-Methyl-5-thiazolomethyl)-Ester;
    Bis-(Bis-2-Hydroxyethyl-carbamoylmethyl)-Ester.
    O-Phenyl-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl)-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(1-Methoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me)
    O-(3-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
    O-(2-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
    O-(4-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
    O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)
    O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO,Et)(NH-CH(Me)CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(1-Methoxycarbonyl-1-methyl)elhyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)
    O-(3-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-(2-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-(4-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methy])ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-104-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(Methoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)
    O-(3-Chlorophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-hosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)
    O-(2-Chlorophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)
    O-(4-Chlorophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)
    O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)
    O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)
  • Am bevorzugtesten sind die Folgenden:
    Bis-Pivaloyloxymethyl-Ester;
    Bis-Isobutyryloxymethyl-Ester;
    zyklische 1-(3-Chlorophenyl)propan-1,3-diyl]-di-ester;
    zyklischer 1-3,5-Di-Chlorophenyl)propan-1,3-diyl]-di-ester;
    zyklische 1-(3-Bromo-4-fluorophenyl)propan-1,3-diyl]-di-ester;
    zyklischer (2-Hydroxymethylpropan-1,3-diyl)-Ester;
    zyklischer (2-Acetoxymethylpropan-1,3-diyl)-Ester;
    zyklischer (2-methyloxycarbonyloxymethylpropan-1,3-diyl)ester;
    zyklischer (2-Cyclohexylcarbonyloxyrnethylpropan-1,3-diyl)-Ester;
    zyklische Phenylpropan-1,3-diyl]-di-ester;
    zyklischer [1-(2-Pyridyl)propan-1,3-diyl)]-di-ester;
    zyklische 1-(3-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-di-ester;
    zyklische 1-(4-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-di-ester;
    zyklische 5-Hydroxycyclohexan-1,3-diyl]-di-ester und Hydroxy-geschützte Formen;
    Bis-Benzoylthiomethyl-Ester;
    Bis-Benzoylthioethyl-Ester;
    Bis-Benzoyloxymethyl-Ester;
    Bis-p-Fluorobenzoyloxymethyl-Ester;
    Bis-6-Chloronicotinoyloxymethyl-Ester;
    Bis-5-Bromonicotinoyloxymethyl-Ester;
    Bis-Thiophencarbonyloxymethyl-Ester;
    Bis-2-Furoyloxymethyl-Ester;
    Bis-3-Furoyloxymethyl-Ester;
    Diphenyl-Ester;
    Bis-(2-Methylphenyl)-Ester;
    Bis-(2-Methoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(2-Ethoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(4-Methoxyphenyl)-Ester;
    Bis-(3-Bromo-4-methoxybenzyl)-Ester;
    Bis-(4-Acetoxybenzyl)-Ester;
    Bis-(3,5-Di-Methoxy-4-acetoxybenzyl)-Ester;
    Bis-(3-Methyl-4-acetoxybenzyl)-Ester;
    Bis-(3-Methoxy-4-acetoxybenzyl)-Ester;
    Bis-(3-Chloro-4-acetoxybenzyl)-Ester;
    Bis-(Cyclohexyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Isopropyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Ethyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Methyloxycarbonyl-oxymethyl)-Ester;
    Bis-(Isopropylthiocarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(Phenyloxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(Benzyloxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(Phenylthiocarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(p-Methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(m-Methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(o-Methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(o-Methylphenoxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(p-Chlorophenoxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-(1,4-Bi-Phenoxycarbonyloxymethyl)-Ester;
    Bis-[(2-Phthalimidoethyl)oxycarbonyloxymethyl]-Ester;
    Bis-(6-Hydroxy-3,4-dithia)hexyl-Ester;
    zyklische (3,4-Dithiahexan-1,6-diyl)-Ester;
    Bis-(2-Bromoethyl)-Ester;
    Bis-(2-Aminoethyl)-Ester;
    Bis-(2-N,N-Di-Aminoethyl)-Ester;
    O-Phenyl-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(1-Methoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me)
    O-(3-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)
    O-(2-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate -P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)
    O-(4-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)
    O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et)
    O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphoramidates (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(1-Ethoxycarbpnyl-1-methyl)ethy]]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(1-Methoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me), CO2Me)
    O-(3-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me), CO2Et)
    O-(2-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-(4-Chlorophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)
    O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)
  • In den obigen Pro-Pharmaka weist ein Sternchen (*) an einem Kohlenstoffon auf die L-Konfiguration hin.
    O-Phenyl-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)
    O-Phenyl-[N-(Methoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)
    O-(3-Chlorophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)
    O-(2-Chlorophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)
    O-(4-Chlorophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)
    O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)
    O-(2-Ethoxycarbonylphenyl-(Ethoxycarbonyl)methyl]-phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein Thiazolyl oder ein Oxazolyl oder ein Selenazolyl oder ein Pyrazolyl oder ein Imidazolyl oder ein Isoxazoly oder ein 1,2,4-Triazolyl oder ein 1,2,4-Thiadiazolyl oder ein 1,2,3-Oxadiazolyl ist und pharmazeutisch akzeptable Salze und Pro-Pharmaka davon sind bevorzugt. Diese bevorzugten Verbindungen werden unten in den Strukturen (i)–(iv) gezeigt:
  • Figure 00930001
  • Die bevorzugten Verbindungen sind in Tabelle 1 durch bestimmte Zahlen, die den Gruppen A, B, X und Y' in den obigen Formeln i–iv gemäß der folgenden Bestimmung: A.B.X.Y'. zugeordnet sind, aufgelistet. Für jede Gruppe sind die Strukturen einer Zahl zugeordnet, die in den folgenden Tabellen für A, B, X, Y' gezeigt werden. Die folgenden Ausdrücke werden verwendet: Pr-c ist Cyclopropyl, Pr-n ist n-Propyl, Pr-i ist Isopropyl, Bu-n ist n-Butyl, Bu-I ist Isobutyl, Bu-c ist Cyclobutyl, Bu-s ist sec-Butyl, Bu-t ist tert-Butyl und hexyl-c ist Cyclohexyl.
  • Die Variable A ist aus sieben unterschiedlichen Substituenten ausgewählt.
  • Die Gruppen A sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle A
    Figure 00940001
  • Die Variable B ist in vier Gruppen eingeteilt, wobei jede neun unterschiedliche Substituenten auflistet.
  • Die Substituenten der Gruppe 1 für die Variable B werden den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 00940002
  • Die Substituenten der Gruppe 2 für die Variable B werden den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 00940003
  • Die Substituenten der Gruppe 3 für die Variable B werden den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 00940004
  • Die Substituenten der Gruppe 4 für die Variable B werden den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 00940005
  • Die Variable X ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt.
  • Die Gruppen X sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle X
    Figure 00950001
  • Die Ausrichtung der Gruppen X wird, als vom Heterozyklus zum Phosphoratom verlaufend, wie das in den Formeln (i), (ii), (iii) und (iv) gezeigt wird, definiert.
  • Die Variable Y' ist aus sechs unterschiedlichen Substituenten ausgewählt.
  • Die Gruppen Y' sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle Y
    Figure 00950002
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Deshalb sind die in der Tabelle 1 bezeichneten Verbindungen der Formel (i) mit -S- als Y' Verbindungen mit einem Thiazolyl als R5 in der Formel I. Zum Beispiel spezifiziert die als 2.6.1.1 bezeichnete Verbindung unter Verwendung der Gruppe 1 für die Variable B -NH, als A, -Pr-c als B, Furan-2,5-diyl als X und -S- als Y' und diese Verbindung ist 2-Amino-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]-thiazol, die in Beispiel 3 als Verbindung 3.27 hergestellt wird. Entsprechend sind die in der Tabelle 1 bezeichneten Verbindungen der Formel (i) mit -O- als Y' Verbindungen mit einem Oxazolyl als R5 in der Formel I. Die in Tabelle 1 als 2.4.1.2 bezeichnete Verbindung der Formel (i) hat beispielsweise unter Verwendung der Gruppe 1 für die Variable B die Struktur 2-Amino-5-propyl-4-(2-(phosphono)furanyl]-oxazol, die in Beispiel 10 als die Verbindung 10.2 hergestellt wird. Ähnlich sind die in Tabelle 1 bezeichneten Verbindungen der Formel (i) mit -Se- als Y' Verbindungen mit einem Selenalzolyl als R5 in Formel I. Somit hat die als 2.3.1.3 in Tabelle 1 bezeichnete Verbindung der Formel (i) unter Verwendung der Gruppe 1 für die Variable 8 die Struktur 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]-selenazol, die in Beispiel 3 als die Verbindung 3.72 hergestellt wird.
  • Gleichermaßen ist die in Tabelle 1 als 2.8.1.1 bezeichnete Verbindung der Formel (i) unter Verwendung der Gruppe 2 für die Variable B 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]-thiazol, die in Beispiel 3 als die Verbindung 3.26 hergestellt wird. Unter Verwendung der Gruppe 3 für die Variable B ist die in Tabelle 1 als 2.9.1.1 bezeichnete Verbindung der Formel (i) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]-thiazol, die in Beispiel 3 als die Verbindung 3.1 hergestellt wird.
  • Unter Verwendung der Gruppe 4 für die Variable B ist die als 2.6.1.1 in Tabelle 1 bezeichnete Verbindung der Formel (i) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-[2-(5-phosphono)furanyl]-thiazol, die in Beispiel 6 als Verbindung 6.3 hergestellt wird.
  • Einige der beispielhaft angegebenen Ausführungsformen der Verbindungen, die in Tabelle 1 unter Verwendung der Gruppen 1– 4 für die Variable B in den Verbindungen der Formeln (i), (ii), (iii) und (iv) bezeichnet werden, sind in der Tabelle 2 aufgelistet.
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein Pyridinyl oder ein Pyrimidinyl oder ein Pyrazinyl oder ein Pyridazinyl ist und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon, sind bevorzugt. Diese bevorzugten Verbindungen werden in den Strukturen (v)–(ix) unten gezeigt:
  • Figure 01140001
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formeln (v)–(ix) werden in Tabelle 3 durch bestimmte Zahlen aufgelistet, die A, B, X, D und E in den obigen Formeln (v)–(ix) gemäß der folgenden Bestimmung: A.B.X.D.E zugeordnet sind. Für die Verbindungen der Formel (vi) ist D Null und mit der Zahl 0 bezeichnet, für die Verbindungen der Formel (vii) ist E Null und mit der Zahl 0 bezeichnet und für die Verbindungen der Formel (viii) ist B Null und mit der Zahl 0 bezeichnet. Beispielsweise werden alle in Tabelle 3 bezeichneten Verbindungen der Formel (vi) A.B.X.O.E zugeordnet, alle in Tabelle 3 bezeichneten Verbindungen der Formel (vii) werden A.B.X.D.O zugeordnet, alle in Tabelle 3 bezeichneten Verbindungen der Formel (viii) werden A.O.X.D.E zugeordnet und alle in Tabelle 3 bezeichneten Verbindungen der Formel (ix) werden O.B.X.D.E zugeordnet. Für jede Gruppe werden die Strukturen einer Zahl zugeordnet, die in den folgenden Tabellen für A, B, X, D und E gezeigt werden.
  • Die Variable A ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt.
  • Die Gruppen A werden den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle A
    Figure 01150001
  • Die Variable B ist in vier Gruppen unterteilt, wovon jede acht unterschiedliche Substituenten auflistet.
  • Die Gruppe 1 Substituenten für die Variable B sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle B
    Figure 01150002
  • Die Gruppe 2 Substituenten für die Variable B sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01150003
  • Die Gruppe 3 Substituenten für die Variable B sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01150004
  • Die Gruppe 4 Substituenten für die Variable B sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01160001
  • Die Variable X ist in zwei Gruppen unterteilt, wovon jede vier unterschiedliche Substituenten auflistet.
  • Die Gruppe 1 Substituenten für die Variable X sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle X
    Figure 01160002
  • Die Ausrichtung der Gruppen X ist, wie in den Formeln (v), (vi), (vii), (viii) und (ix) gezeigt, als vom Heterozyklus zum Phosphoratom verlaufend, definiert.
  • Die Gruppe 2 Substituenten für die Variable X sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01160003
  • Die Variable D ist in zwei Gruppen unterteilt, wovon jede acht unterschiedliche Substituenten auflistet.
  • Die Gruppen D sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle D
    Figure 01170001
  • Die Gruppe 2 Substituenten für die Variable D sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01170002
  • Die Variable E ist in drei Gruppen unterteilt, wovon jede vier unterschiedliche Substituenten auflistet.
  • Die Gruppe 1 Substituenten für die Variable E sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle E
    Figure 01170003
  • Die Gruppe 2 Substituenten für die Variable E sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01170004
  • Die Gruppe 3 Substituenten für die Variable E sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01170005
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Die in Tabelle 3 angegebene, als 2.4.1.1.1 bezeichnete Verbindung der Formel (v) mit Substituenten von jeder Variablen B, X, D und E aus der Gruppe 1 spezifiziert somit -NH, als A, -Pr-n als B, Furan-2,5-diyl als X, -H als D und -H als E und diese Verbindung ist 2-Amino-5-propyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]-pyridin, die in Beispiel 15 als Verbindung 15.14 hergestellt wurde. Die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen der Formel (v) sind Verbindungen mit einem Pyridinyl als R5 in der Formel I. Analog hat die als 2.1.1.1.3 in Tabelle 3 bezeichnete Verbindung der Formel (v) unter Verwendung der Substituenten von jeder Variable B, X, D und E aus der Gruppe 1 die Struktur von 2-Amino-3-ethyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]-pyridin und wurde in Beispiel 15 als Verbindung 15.12 hergestellt.
  • Die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen der Formel (vi) sind Verbindungen mit einem Pyrazinyl als R5 in der Formel I. Eine in der Tabelle 3 angegebene bevorzugte Pyrazinylverbindung der Formel (vi) ist 2.1.1.0.4. Unter Verwendung von jeder Variablen aus der Gruppe 1 besitzt 2.1.1.0.4 die Struktur von. 2-Amino-3-propyl-6-[2-(phosphono)furanyl]-pyrazin und wurde in Beispiel 17 als Verbindung 17.3 hergestellt. Ähnlich sind die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen der Formel (vii) Verbindungen mit einem Pyrimidinyl als R5 in der Formel I. Die als 2.4.1.1.0 in Tabelle 3 angegebene Verbindung der Formel (vii) besitzt unter Verwendung aller Variablen der Gruppe 1 die Struktur von 2-Amino-5-propyl-6-[2-(phosphono)furanyl]-pyrimidin und wurde in Beispiel 16 als Verbindung 16.1 hergestellt. Ähnlich sind die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen der Formel (viii) Verbindungen mit einem Pyrimidinyl als R5 in der Formel I. Unter Verwendung der Variablen der Gruppe 1 besitzt die in Tabelle 3 als 1.0.1.1.1 angegebene Verbindung die Struktur von 2-[2-(5- Phosphono)furanyl]-pyrimidin und wurde in Beispiel 16 als Verbindung 16.5 hergestellt.
  • Einige der beispielhaften Ausführungsformen der in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen unter Verwendung der Gruppen 1–4 für die Variable B, der Gruppen 1-2 für die Variable X, der Gruppen 1–2 für die Variable D und die Gruppen 1–3 für die Variable E in der Verbindung der Formeln (v), (vi), (vii), (viii) und (ix) sind in Tabelle 4 aufgeführt.
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Die in Tabelle 3 angegebenen Zahlen beziehen sich auch auf bevorzugte Benzothiazol- und Benzoxazolverbindungen der Formel X. Diese bevorzugten Verbindungen werden in den Strukturen (x) und (xi) unten gezeigt.
  • Figure 01600001
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (x) und der Formel (xi) sind in der Tabelle 3 durch bestimmte Zahlen aufgeführt, die B, X, A, D und E in den obigen Formeln (x) und (xi) gemäß der folgenden Bestimmung B.X.A.D.E zugeordnet sind. Für jede Gruppe sind die Strukturen einer Zahl zugeordnet, die in den folgenden Tabellen für B, X, A, D, und E gezeigt werden.
  • Die Variable B ist in zwei Gruppen unterteilt, wovon jede acht unterschiedliche Substituenten auflistet. Die Substituenten für die Variable B der Formel (x) und der Formel (xi) in der Tabelle 3 sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Die Substituenten der Gruppe 1 für die Variable B in der Tabelle 3 für die Formeln (x) und (xi) sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01600002
  • Die Substituenten der Gruppe 2 für die Variable B sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01610001
  • Die Variable X ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle X
    Figure 01610002
  • Die Ausrichtung der Gruppen X ist, wie in der Formel (x) und der Formel (xi) gezeigt, als vom Heterozyklus zum Phosphoratom verlaufend, definiert.
  • Die Variable A ist aus vier unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle A
    Figure 01610003
  • Die Variable D ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle D
    Figure 01610004
  • Die Variable E ist aus vier unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle E
    Figure 01620001
  • Die in Tabelle 3 als 1.1.2.1.1 bezeichnete Verbindung der Formel (x) spezifiziert somit unter Verwendung der Gruppe 1 für die Variable B -H als B, -OCH2 als X, -NH2 als A, -H als D und -H als E und diese Verbindung ist 2-Amino-4-phosphono-methoxybenzothiazol, die in Beispiel 34 als die Verbindung 34.2 hergestellt wurde. Gleichermaßen spezifiziert die in Tabelle 3 als 1.2.2.1.1 angegebene Verbindung der Formel (x) unter Verwendung der Gruppe 1 für die Variable B -H als B, -SCH2 als X, -NH2 als A, -H als D und -H als E und diese Verbindung ist 2-Amino-4-phosphono-methylthiobenzothiazol im Beispiel 46 als Verbindung 46.1.
  • Gleichermaßen ist die in Tabelle 3 als 8.1.2.1.1 angegebene Verbindung der Formel (x) unter Verwendung der Gruppe 2 für die Variable B 2-Amino-7-ethoxycarbonyl-4-phosphono-methoxybenzothiazol in Beispiel 37, die als Verbindung 37.4 hergestellt wurde.
  • Die Beispiele der bevorzugten Verbindungen der Formel X schließen zudem ein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Pro-Pharmaka der Verbindungen, die in Tabelle 5 angegeben sind:
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Zahlen repräsentieren zudem, wie in den Formeln (xi) und (xiii) unten gezeigt, bevorzugte Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel I:
  • Figure 01700001
  • In den obigen Formeln (xii) und (xiii) steht Ar für Aryl, einschließlich Heteroalkyl, und ist durch R25 substituiert. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (xii) und der Formel (xiii) sind in Tabelle 1 aufgeführt und durch die Zahlen, die X, R5, R25 und Ar in den obigen Formeln (xii) und (xiii) gemäß der folgenden Bestimmung: X.R5.R25.Ar zugeordnet sind, bestimmt.
  • Die Variable X ist aus sieben unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle X
    Figure 01700002
  • Die Variable R5 ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R5
    Figure 01700003
  • Figure 01710001
  • Die Variable R25 ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R25
    Figure 01710002
  • Die Variable Ar ist aus sechs unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle Ar
    Figure 01710003
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen der Formel (xii) oder der Formel (xiii), wobei jede Zahl der Formel (xii) oder der Formel (xiii) in der Tabelle 1 aufgeführt ist, werden ohne Darstellung der Stereochemie gezeigt, da die Verbindungen als Diastereomerengemisch oder als einzelnes Stereoisomer biologisch aktiv sind.
  • Unter der Verwendung der Variable für X, R5, R25 und Ar spezifiziert die in Tabelle 1 als 1.2.2.2 angegebene Verbindung der Formel (xii) Furan-2,5-diyl als X, 4-(2-Amino-5-isobutyl)thiazolyl als R5, Chloro als R25 und 3-Chlorophenyl als Ar und diese Verbindung sind die Diastereomere von 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-chlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, die in Beispiel 19 als Verbindung 19.46 (Hauptisomer) und 19.45 (Nebenisomer) hergestellt wurde.
  • Die in Tabelle 3 angegebenen Zahlen repräsentieren zudem, wie in den folgenden Formeln (xiv) und (xv) gezeigt, bevorzugte Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel I:
  • Figure 01720001
  • In den Verbindungen der Formeln (xiv) und (xv) repräsentiert Ar Aryl und Heteroaryl und ist durch R25 substituiert. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (xiv) und der Formel (xv) sind in Tabelle 3 durch die angegebenen Zahlen, die R5, R23, Ar, R25 und X in den obigen Formeln (xiv) und (xv) gemäß der folgenden Bestimmung: R5.R23.Ar.R25.X zugeordnet sind, aufgeführt und bezeichnet. Für jede Gruppe sind die Strukturen einer Zahl zugeordnet, die in den folgenen Tabellen für R5, R23, Ar, R25 und X gezeigt sind.
  • Die Variable R5 ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R5
    Figure 01720002
  • Figure 01730001
  • Die Variable R23 ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R23
    Figure 01730002
  • Die Variable Ar ist aus vier unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle Ar
    Figure 01730003
  • Die Variable R25 ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind
  • Tabelle R25
    Figure 01740001
  • Die Variable X ist aus vier unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle X
    Figure 01740002
  • Unter Verwendung der Variablen R5, R23, Ar, R25 und X spezifiziert die in Tabelle 3 als 2.7.2.2.1 angegebene Verbindung der Formel (viv) somit 4-(2-Amino-5-iobutyl)thiazolyl als R5, -CH(Me)Co2Me als R23, 3-Chlorophenyl als Ar, Chloro als R25 und Furan-2,5-diyl als X und diese Verbindung ist 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphono]furanyl}thiazol, die in Beispiel 31 als Verbindung 31.6 hergestellt wurde.
  • Die in Tabelle 3 angegebenen Zahlen repräsentieren zudem, wie in den folgenden Formeln (xvi) und (xvii) gezeigt, bevorzugte Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel I:
  • Figure 01740003
  • In den obigen Formeln (xvi) und (xvii) steht Ar für Aryl, einschließlich Heteroaryl, und ist durch R24 und R25 substituiert. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (xvi) und der Formel (xvii) sind in der Tabelle 3 durch die angegebenen Zahlen, die R29, R25, Ar R5 und R23 in den obigen Formeln gemäß der folgenden Bestimmung: R24.R25.Ar.R5.R23 zugeordnet sind, aufgelistet. Für jede Gruppe sind die Strukturen einer Zahl zugordnet, die in den folgenden Tabellen für R24, R25, Ar R5 und R23 gezeigt werden.
  • Die Variable R24 ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R24
    Figure 01750001
  • Die Variable R25 ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R25
    Figure 01750002
  • Die Variable Ar ist in zwei Gruppen unterteilt, wovon jede vier unterschiedliche Substituenten auflistet. Die Substituenten der Gruppe 1 für die Variable Ar sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01750003
  • Die Substituenten der Gruppe 2 für die Variable Ar sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01760001
  • Die Variable R5 ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt:
  • Tabelle R5
    Figure 01760002
  • Die Variable R23 ist in zwei Gruppen unterteilt, wovon jede vier unterschiedliche Substituenten auflistet. Die Substituenten der Gruppe 1 für die Variable R23 sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01760003
  • Die Substituenten der Gruppe 2 für die Variable R23 sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01770001
  • Die Variable R5 ist aus acht unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R5
    Figure 01770002
  • Die Variable X ist aus vier unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle X
    Figure 01770003
  • Die Beispiele der bevorzugten Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel I sind, wie in der folgenden Pro-Pharmaka-Formel (xi) gezeigt, in Tabelle 6 angegeben: R5-X-P' (xi)
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (xix) sind in Tabelle 6 durch bestimmte Zahlen aufgeführt, die P', R5 und X in der obigen Formel (xix) gemäß der folgenden Bestimmung: P'.R5.X zugeordnet sind. Für jede Gruppe sind in den folgenden Tabellen die Strukturen für P', R5 und X einer Zahl zugeordnet.
  • Die Variable P' ist in zwei Gruppen unterteilt, wovon jede sieben unterschiedliche Substituenten auflistet. Die Substituenten der Gruppe 1 für die Variable P' sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle P'
    Figure 01780001
  • Die Substituenten der Gruppe 2 für die Variable P' sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01780002
  • Figure 01790001
  • Die Variable R5 ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugordnet sind:
  • Tabelle R5
    Figure 01790002
  • Die Variable X ist aus sechs unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle X
    Figure 01790003
  • Figure 01800001
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Zahlen repräsentieren zudem, wie in der folgenden Formel (xx) gezeigt, bevorzugte Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel X:
  • Figure 01810001
  • In der obigen Formel (xx) steht Ar für Aryl, einschließlich Heteroaryl, und ist durch R25 substituiert. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (xx) sind in Tabelle 1 durch bestimmte Zahlen aufgeführt, die Ar', R25, R23 und Ar gemäß der folgenden Bestimmung Ar'.R25.R23.Ar zugeordnet sind. Für jede Gruppe sind in den folgenden Tabellen die Strukturen für Ar', R25, R23 und Ar einer Zahl zugeordnet, wobei R25 ein Substituent ist, der an Ar angefügt ist.
  • Die Variable Ar' ist aus sieben unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugordnet sind:
  • Tabelle Ar'
    Figure 01810002
  • Die Variable R25 ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R25
    Figure 01820001
  • Die Variable R23 ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R23
    Figure 01820002
  • Die Variable Ar ist aus sechs unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle Ar
    Figure 01820003
  • Die in Tabelle 6 angegebenen Zahlen repräsentieren zudem, wie in der folgenden Formel (xxi) gezeigt, bevorzugte Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel X:
  • Figure 01830001
  • In der obigen Formel (xxi) steht Ar für Aryl, einschließlich Heteroaryl, und ist durch R25 substituiert. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (xxi) sind in der Tabelle 6 durch bestimmte Zahlen aufgeführt, die Ar', R25 und Ar gemäß der folgenden Bestimmung: Ar'.R25.Ar zugeordnet sind. Für jede Gruppe sind in den folgenden Tabellen die Strukturen für Ar'. R25.Ar einer Zahl zugeordnet.
  • Die Variable Ar' ist aus sieben unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle Ar'
    Figure 01830002
  • Die Variable R25 ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R25
    Figure 01840001
  • Die Variable Ar ist aus sechs unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle Ar
    Figure 01840002
  • Die in Tabelle 6 angegebenen Zahlen repräsentierten zudem, wie in der folgenden Formel (xxii) gezeigt, bevorzugte Pro-Pharmaka der Verbindungen der Formel X:
  • Figure 01850001
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (xxii) sind in Tabelle 6 durch bestimmte Zahlen angegeben, die P', R' und R " gemäß der folgenden Bestimmung: P'.R'.R'' zugeordnet sind. Für jede Gruppe sind in den folgenden Tabellen die Strukturen für P', R' und R'' einer Zahl zugeordnet.
  • Die Variable P' ist in zwei Gruppen unterteilt, wovon jede sieben unterschiedliche Substituenten auflistet. Die Substituenten der Gruppe 1 für die Variable P' sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Tabelle P'
  • Die Substituenten der Gruppe 2 für die Variable P' sind den folgenden Zahlen zugeordnet:
  • Figure 01850002
  • Die Variable R' ist aus neun unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R'
    Figure 01860001
  • Die Variable R'' ist aus sechs unterschiedlichen Substituenten ausgewählt, die den folgenden Zahlen zugeordnet sind:
  • Tabelle R''
    Figure 01860002
  • Abschnitt 1
  • Synthese der Verbindungen der Formel I
  • Die Synthese der durch die vorliegende Erfindung erfassten Verbindungen schließt typischerweise einige oder alle der folgenden allgemeinen Schritte ein: (1) Herstellung eines Phosphonat-Pro-Pharmakons; (2) Entschützen eines Phosphonatesters; (3) Modifikation eines Heterozyklus; (4) Koppeln eines Heterozyklus an eine Phosphonatkomponente; (5) Konstruktion eines Heterozyklus; (6) Ringschluss durch die Konstruktion eines Heterozyklus aus einer vorhandenen Phosphonatgruppe und (7) Herstellung nützlicher Intermediate. Diese Schritte werden in dem folgenden Schema für die Verbindungen der Formel I veranschaulicht, wobei R5 ein 5-gliedrigerer heteroaromatischer Ring ist. Die Verbindungen der Formel I, wobei R5 ein 6-gliedrigerer heteroaromatischer Ring oder ein anderer heteroaromatischer Ring ist, werden in einer analogen Weise hergestellt. Die Verfahren sind zudem allgemein auf Verbindungen der Formel I anwendbar, in denen beide Y-Gruppen nicht -O sind.
  • Figure 01880001
  • Figure 01890001
  • (1) Herstellung eines Phosphonat Pro-Pharmakons
  • Pro-Pharmaka können in verschiedenen Stufen der Synthese eingeführt werden. Aufgrund ihrer Verläßlichkeit werden diese Pro-Pharmaka am häufigsten aus den Phosphonsäuren der Formel 2 hergestellt. Vorteilhafterweise können die Pro-Pharmaka auf einer frühen Stufe eingeführt werden, vorausgesetzt, dass dieses den Reaktionsbedingungen der nachfolgenden Schritte widerstehen kann.
  • Die Verbindungen der Formel 2 können mit Elektrophilen (wie z. B. Alkylhalide, Alkylsulfonate, etc.) unter nukleophilen Substitutionsreaktionsbedingungen alkyliert werden, um Phosphonatester zu ergeben. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Acyloxyalkylgruppe ist, durch die direkte Alkylierung der Verbindungen der Formel 2 mit einem geeigneten Acyloxyalkylhalid (z. B. Cl, Br, I; Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990. 54(1–4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) in der Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholinocarboxamidin, Triethylamin, die Hunig'sche Base, etc.) in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. 1,1-Dimethylformamid („DMF") (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857) synthetisiert werden. Die Carboxyl-Komponente dieser Acyloxyalkylhalide schließt ein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetat, Propionat, Isobutyrat, Pivalat, Benzoat und andere Carboxylate. Sofern geeignet, sind weitere Modifikationen nach der Bildung dieser Acyloxyalkylphosphonatester, wie z. B. die Reduktion einer Nitrogruppe, vorstellbar. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel 3, in denen A eine NO2-Gruppe ist, unter geeigneten Reduktionsbedingungen in Verbindungen der Formel 3 umgewandelt werden, in denen A eine HN2-Gruppe ist (Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). Diese Verfahren können auf die Synthese anderer Arten von Pro-Pharmaka ausgedehnt werden, wie z. B. auf die Verbindungen der Formel I in denen R1 eine 3-Phthalidyl, eine 2-Oxo-4,5-di-dehydro-1,3-dioxolanmethyl oder eine 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl-Gruppe ist (Biller et al., US 5,157,027 ; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1996, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Common, 1994, 59: 1853, EPO 0632048A1). N, N-Dimethylformamid-dialkylacetale können ebenfalls zum Alkylieren der Phosphonsäure verwendet werden (Alexander, P., et al Collect. Chem. Common., 1994, 59, 1853). Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine zyklische Carbonat-, eine Lacton- oder eine Phthalidylgruppe ist, können ebenfalls über die direkte Alkylierung der freien Phosphonsäure mit geeigneten Haliden in der Gegenwart einer geeigneten Base synthetisiert werden (z. B. NaH oder Diiosopropylethylamin, Biller et al., US 5,157,027 : Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1327; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1).
  • Alternativ können diese Phosphonat-Pro-Pharmaka auch durch Reaktionen der korrespondierenden Dichlorophosphonate mit einem Alkohol synthetisiert werden (Alexander et al, Collect. Czech. Chem. Common., 1994, 59: 1853). Zum Beispiel ergibt die Reaktion eines Dichlorophosphonats mit substituierten Phenolen und Aralkylalkoholen in der Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, Triethylamin, etc.) Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Arylgruppe (Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska et al., J. Med. Chem, 1995, 38: 1372; De Lombaert et al., J. Med. Chem, 1994, 37: 498) oder eine Arylalkylgruppe (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345) ist. Die Disulfid-enthaltenden Pro-Pharmaka (Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155) können ebenfalls aus einem Dichlorophosphonat und eine 2-Hydroxyethyldisulfid unter Standardbedingungen hergestellt werden. Dichlorophosphonate sind zudem für die Herstellung verschiedener Phosphoramide als Pro-Pharmaka nützlich. Zum Beispiel ergibt die Behandlung eines Dichlorophosphonats mit Ammoniak sowohl ein Monophosphonamid als auch ein Diphosphonamid; die Behandlung eines Dichlorophosphonats mit einem 1-Amino-3-propanol ergibt ein zyklisches 1,3-Propylphosphonamid; die Behandlung eines Chlorophosphonat-monophenylesters mit einem Aminosäureester in der Gegenwart einer geeigneten Base ergibt ein substituiertes Monophenyl-monophosphonamidat.
  • Solche reaktiven Dichlorophosphonate können aus den korrespondierenden Phosphonsäuren mit einem chlorierenden Agens erzeugt werden (z. B. Thionylchlorid: Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857, Oxalylchlorid: Stowell et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261 und Phosphorpentachlorid: Quast et al., Synthesis, 1974, 490). Alternativ kann ein Dichlorphosphonat auch aus seinen korrespondierenden Disilylphosphonatestern erzeugt werden (Bhongle et al., Synth. Common. 1987, 17: 1071) oder Dialkylphohphonatester (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24. 4405, Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).
  • Chlorophosphonat-monophenylester können aus Monophenyl-phosphonatestern, unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren für die Chlorophosphonatsynthese, hergestellt werden und die Monophenyl-phosphonatester sind leicht aus ihren korrespondierenden Diphenyl-phosphonatestern über die Hydrolyse durch eine Base (z. B. Natriumhydroxid) erhältlich. Alternativ wird auch die Behandlung eines Dichlorophosphonats mit einem Äquivalent eines Phenols, gefolgt durch die Addition eines Amins (z. B. Alaninethylester) in der Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Pyridin oder Triethylamin), ein Monophenyl-monophosphonamidat ergeben. Sofern substituierte Phenole oder andere Aryl OH anstelle von Phenol verwendet werden, sind diese Verfahren für die Synthese verschiedener Monoaryl-monophosphonamidate als Pro-Pharmaka für die Verbindungen der Formel I nützlich.
  • Weiterhin können diese Pro-Pharmaka unter Verwendung der Mitsunobo-Reaktionen (Mitsunobo, Synthesis, 1981, 2; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331) und anderer Kupplungsreaktionen (z. B. unter Verwendung von Carbodiimiden: Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189) und Benzotriazolyl-oxytris-(dimethylamino)-phosphoniumsalzen: Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743 hergestellt werden.
  • R1 kann zudem auf einer frühen Stufe der Synthese eingeführt werden, vorausgesetzt, dass dieses mit den nachfolgenden Reaktionsschritten kompatibel ist. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Arylgruppe ist, durch Metallierung eines 2-Furanyl-Heterozyklus (z. B. unter Verwendung von LDA), gefolgt durch das Abfangen des Anions mit einem Diarylchlorophosphat hergestellt werden.
  • Es ist vorstellbar, dass die Verbindungen der Formel I gemischte Phosphonatester (z. B. Phenyl- und Benzylester oder Phenyl- und Acyloxyalkylester), einschließlich den chemisch kombiniert gemischten Estern, wie z. B. Phenyl- und Benzylkombinierte Pro-Pharmaka, über die durch Meier, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99 berichtet wurde, sind.
  • Zyklische Propylphosphonatester können entweder durch Reaktionen des korrespondierenden Dichlorophosphonats mit einem substituierten 1,3-Propandiol oder durch Kupplungsreaktionen unter Verwendung geeigneter Kupplungsreagenzien (z. B. DCC, EDCl, pyBOP: Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) synthetisiert werden. Einige dieser Verfahren, die für die Herstellung von 1,3-Propandiolen nützlich sind, werden unten diskutiert.
  • Synthese eines 1,3-Propandiols
  • Verschiedene Verfahren können zur Herstellung von 1,3-Propandiolen, wie z. B. (i) 1-substituierte, (ii) 2-substituierte, (iii) 1,2- oder 1,3-annullierte 1,3-Propandiole, verwendet werden. Die Substituenten an der Pro-Pharmakon-Gruppe der Verbindungen der Formel I (d. h., die Substituenten an der 1,3-Propandiol-Gruppe) können entweder während der Synthese dieser Diole oder nach der Synthese der Verbindungen der Formel 2 eingeführt oder modifiziert werden.
  • (i) 1-substituierte 1,3-Propandiole
  • 1,3-Propandiole, die in der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können unter Verwendung verschiedener Syntheseverfahren hergestellt werden. Additionen eines Aryl-Grignards an ein 1-Hydroxy-propan-2-al ergibt 1-Aryl-substituiertes 1,3-Propandiol (Weg a). Dieses Verfahren ist für die Umwandlung verschiedener Arylhalide zu 1-Aryl-substiuierten-1,3-Propandiolen geeignet (Coppi et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Die Umwandlungen der Arylhalide in 1-substituierte 1,3-Propandiole können auch unter Einsatz von Heck-Reaktionen (z. B. Kupplungen mit einem 1,3-Diox-4-en), gefolgt durch Reduktionen und nachfolgende Hydrolysereaktionen, erreicht werden (Sakamoto et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Verschiedene aromatische Aldehyde können zudem in 1-substituierte-1,3-Propandiole unter Verwendung von Alkenyl-Grignard-Additionsreaktionen, gefolgt durch Hydroborierungs-Oxidationsreaktionen, umgewandelt werden (Weg b).
  • Figure 01950001
  • Aldolreaktionen zwischen einen Enolat (z. B. Lithium-, Bor-, Zinnenolaten) eines Carbonsäurederivates (z. B. Tert-Butylacetat) und eines Aldehyds und diese Reaktionen (z. B. die Evan's Aldolreaktionen) sind besonders für die asymmetrische Synthese chiraler 1,3-Propandiole nützlich. Zum Beispiel ergibt die Reaktion eines Metallenolates von t-Butylacetat mit einem aromatischen Aldehyd, gefolgt durch die Reduktion des Esters (Weg e), ein 1,3-Propandiol (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55, 4744). Alternativ ergibt die Epoxidation von Cinnamylalkoholen unter Verwendung bekannter Verfahren (z. B. der Sharpless-Epoxidierungen und anderer asymmetrischer, Epoxidierungsreaktionen), gefolgt durch Reduktionsreaktionen (z. B. unter Verwendung von Aluminium-Rot), verschiedene 1,3-Propandiole (Weg c). Enantiomerenreine 1,3-Propandiole können über asymmetrische Reduktionsreaktionen (z. B. chirale Bor-Reduktionen) von 3-Hydroxy-Ketonen (Ramachandran et. al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761) erhalten werden. Alternativ kann die Auftrennung der racemischen 1,3-Propandiole unter Verwendung verschiedener Verfahren (z. B. enzymatische oder chemische Verfahren) ebenso enantiomerenreines 1,3-Propandiol ergeben. Propan-3-ole mit einem 1-Heteroaryl-Substituenten (z. B. ein Pyridyl, ein Chinolinyl oder ein Isochinolinyl) können unter der Verwendung von N-Oxid erzeugenden Reaktionen, gefolgt durch eine Umlagerungsreaktion unter Essigsäureanhydrid-Bedingungen oxygeniert werden, um 1-substituierte 1,3-Propandiole zu ergeben (Weg d) (Yamamoto et. al., Tertrahedron, 1981, 37, 1871).
  • (ii) 2-substituierte 1,2-Propandiole:
  • Eine Reihe von 2-substituierten 1,3-Propandiolen, die für die Synthese von Verbindungen der Formel I nützlich sind, können aus verschiedenen anderen 1,3-Propandiolen (z. B. 2-(Hydroxymethyl)-1,3-propandiolen) unter Einsatz herkömmlicher Chemie hergestellt werden (Larock, Comprehensive Organic Transformation s, VCH, New York, 1989).
  • Zum Beispiel ergibt die Reduktionen eines Trialkoxycarbonylmethans unter bekannten Bedingungen ein Triol durch die vollständige Reduktion (Weg a) oder eine Bis(hydroxymethyl)-Essigsäure durch die selektive Hydrolyse einer der Estergruppen, gefolgt durch die Reduktion der verbleibenden zwei anderen Estergruppen. Es ist auch bekannt, dass Nitrotriole, Triole durch die reduktive Eliminierung (Weg b) ergeben (Latour et. al., Synthesis, 1987, 8, 742). Weiterhin kann ein 2-(Hydroxymethyl)-1,3-propandiol unter Verwendung eines Acylchlorides oder eines Alkylchloroformates (z. B. Acetylchlorid oder Methylchloroformat) (Weg d) unter Einsatz herkömmlicher Chemie in ein monoacyliertes Derivat (z. B. Acetyl, Methoxycarbonyl) umgewandelt werden (Greene et al., Protective Groups In Organic Synsthesis, Wiley, New York, 1990). Andere Veränderungen an funktionellen Gruppen können können ebenfalls zum Einsatz gelangen, um 1,3-Propandiole herzustellen, wie z. B. die Oxidation einer der Hydroxylmethylgruppen in einem 2-(Hydroxymethyl)-1,3-propandiol in ein Aldehyd, gefolgt durch Additionsreaktionen mit einem Aryl-Grignard (Weg c). Aldehyde können ebenfalls in dem Alkylamine durch reduktive Aminierungsreaktionen (Weg e) umgewandelt werden.
  • Figure 01970001
  • (iii) annullierte 1,3-Propandiole:
  • Verbindungen der Formel I, in denen V und Z oder V und W durch vier Kohlenstoffe unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sind, können aus einem 1,3-Cyclohexandiol hergestellt werden. Beispielsweise kann cis,cis-1,3,5-Cyclohexantriol modifiziert werden (wie in Abschnitt (ii) beschrieben), um verschiedene andere 1,3,5-Cyclolhexantriole zu ergeben, welche für die Herstellung der Verbindungen der Formel 2 nützlich sind, wobei R1 und R1 zusammen sind
    Figure 01980001
    wobei V und W zusammen über drei Atome unter Ausbildung einer zyklischen Gruppe verbunden sind, die sechs Kohlenstoffatome enthält, die mit einer Hydroxygruppe substitutiert ist. Es ist denkbar, dass diese Veränderungen entweder vor oder nach der Bildung eines zyklischen Phosphonat-1,3-Propandiolesters ausgeführt werden können. Verschiedene 1,3-Cyclohexandiole können zudem unter Verwendung der Diels-Alderreaktionen hergestellt werden (z. B. unter Verwendung eines Pyrons als das Dien: Posner et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 2-Hydroxymethylcyclohexanole und 2-Hydroxymethylcyclopentanole sind für die Herstellungen der Verbindungen der Formel I nützlich, wobei R1 und R1 zusammen sind
    Figure 01980002
    wobei V und Z zusammen über zwei oder drei Atome unter Ausbildung einer zyklischen Gruppe miteinander verbunden sind, die fünf oder sechs Kohlenstoffatome enthält. 1,3-Cyclohexandiolderivate können auch durch andere Cycloadditionsreaktionsmethoden hergestellt werden. Beispielsweise können Cycloaddukte aus den Cycloadditionsreaktionen eines Nitriloxides und eines Olefins in ein 2-Ketoethanolderivat umgewandelt werden, welches weiter unter Einsatz herkömmlicher Chemie in ein 1,3-Propandiol (einschließlich eines 1,3-Cyclohexandiol, eines 2-Hydroxymehtylcyclohexanols und eines 2-Hydroxymethylcyclopentanols) umgewandelt werden kann (Curran, et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternativ können Vorläufe des 1,3-Cyclohexandiols aus Chininsäure hergestellt werden (Rao, et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).
  • 2) Entschützen eines Phosphonatesters
  • Die Verbindungen der Formel I, in denen R1 H ist, können aus Phosphonatestern unter Verwendung bekannter Phosphat- und Phosphonatesterspaltungsbedingungen hergestellt werden. Silylhalide werden im Allgemeinen zum Spalten verschiedener Phosphonatester verwendet und die nachfolgende milde Hydrolyse der resultierenden Silylphosphonatester ergibt die gewünschten Phosphonsäuren. Sofern es erforderlich ist, können Säurefänger (z. B. 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, 2,6-Lutidin, etc.) für die Synthese der säurelabilen Verbindungen verwendet werden. Solche Silylhalide schließen Chlorotrimethylsilan (Rabinowitz, J. Org. Chem. 1963, 28: 2975) und Bromotrimethylsilan (McKenna, et. al., Tetrahedron Lett., 1977, 1550 und Iodtrimethylsilan (Blackburn, et. al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870) ein. Alternativ können Phosphonatester unter stark sauren Bedingungen gespalten werden (z. B. HBr oder HCl: Moffatt, et. al., U. S. Patent 3,524,846, 1970). Diese Ester können zudem über die Chlorophosphonate gespalten werden, die durch das Behandeln der Ester mit halgenierenden Agenzien (z. B. Phosphopentachlorid, Thionylchlorid, BBr3: Pelchowicz et. al., J. Chem. Soc., 1961, 238) hergestellt wurden, gefolgt durch die wässrige Hydrolyse, um die Phosphonsäuren zu ergeben. Aryl- und Benzylphosphonatester können unter Hydrogenolysebedingungen (Lejczak, et. al., Synthesis, 1982, 412, Elliott, et. al., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et. al., Nature, 1953, 171: 76) oder Metallreduktionsbedingungen (Shafer, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118) gespalten werden. Elektrochemische (Shono, et. al., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) und Pyrolyse- (Gupta, et. al., Synth. Commun., 1980, 10: 299) Bedingungen wurden ebenfalls verwendet, um verschiedene Phosphonatester zu spalten.
  • (3) Modifikation eines existierenden Heterozyklus
  • Die Synthesen von Heterozyklen, die von den offenbarten Verbindungen umfasst werden, wurden gründlich studiert und in zahlreichen Übersichtsartikeln beschrieben (siehe Abschnitt 4). Obwohl es vorteilhaft ist, die gewünschten Substituenten in diesen Heterozyklen vor der Synthese der Verbindungen der Formel 4 vorliegen zu haben, sind in einigen Fällen die gewünschten Substituenten nicht mit den nachfolgenden Reaktionen kompatibel und deshalb sind späte Modifikationen eines existierenden Heterozyklus im Syntheseschema unter Einsatz herkömmlicher Chemie erforderlich (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991). Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, in denen A, A'' oder B eine Halogen- oder eine Cyanogruppe ist, aus der korrespondierenden Aminogruppe durch Umwandlung zur Diazoniumgruppe und der Reaktion mit verschiedenen Kupfer(I)-Salzen (z. B. CuI, CuBr, CuCl, CuCN) hergestellt werden. Halogene können ebenfalls durch direkte Halogenierungen verschiedener Heterozyklen eingeführt werden. Beispielsweise können 5-unsubstituierte 2-Aminothiazole zu 2-Amino-5-Halothiazolen unter Verwendung verschiedener Reagenzien (z. B. NIS, NBS, NCS) umgewandelt werden. Heteroarylhalide sind ebenfalls nützliche Intermediate und werden häufig leicht in andere Substituenten (wie z. B. A, A'', B, B'', C'', D, D'', E und E'') über Übergangsmetall-unterstützte Kupplungsreaktionen, wie z. B. Suzuki-, Heck- oder Stille-Reaktionen umgewandelt (Farina et. al., Organic Reactions, Bd. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem.; 1991, 63, 419; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego, 1985). Verbindungen der Formel I, in denen A eine Carbamoyl-Gruppe ist, können aus ihren korrespondierenden Alkylcarboxylatestern über Aminolyse mit verschiedenen Aminen hergestellt werden und herkömmliche Modifikationen an den funktionellen Gruppen der Alkylcarboxylatester sind für die Synthesen der Verbindungen der Formel I nützlich, in denen A eine -CH2OH Gruppe oder eine -CH2-Halogen Gruppe ist. Substitutionsreaktionen der Haloheterozyklen (z. B. 2-Bromothiazol, 5-Bromothiazol) mit verschiedenen Nukleophilen (z. B. HSMe, HOMe, etc.) repräsentieren ein weiteres Verfahren zum Einführen der Substituenten, wie z. B. A, A'', B und B''. Beispielsweise ergibt die Substitution eines 2-Chlorothiazols mit Methanthiol das korrespondierende 2-Methylthiothiazol.
  • Das ist vorstellbar, wenn die notwendige Alkylierung der Stickstoffatome in den Heterozyklen (z. B. in Imidazolen, in 1,2,4-Triazolen und in 1,2,3,4-Tetrazolen) leicht, z. B. unter Verwendung der Alkylierungsreaktion (mit einem Alkylhalid, einem Aralkylhalid, einem Alkylsulfonat oder einem Aralkylsulfonat) oder Mitsunobo-Reaktionen (mit einem Alkolhol) durchgeführt werden kann.
  • (4) Kopplung eines Heterozyklus an eine Phosphonatkomponente
  • Mögliche Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung offenbart sind, werden vorteilhaft über eine konvergente Syntheseroute hergestellt, die die Kopplung eines Heterozyklus an eine Phosphonatdiesterkomponente bedingt.
  • Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, wie z. B. die Stille- oder die Suzuki-Reaktionen, sind insbesondere für die Synthese der Verbindungen der Formel I geeignet. Die Kupplungsreaktionen zwischen einem Heteroarylhalid oder einem Triflat (z. B. 2-Bromopyridin) und einem M-PO3R', worin M eine 2-(5-Tributylstannyl)furanyl- oder eine 2-(5-Boronyl)furanyl-Gruppe ist, unter Reaktionsbedingungen mit einem Palladiumkatalysator (Farina et. al., Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell; Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) ergeben Verbindungen der Formel I, in denen X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist. Es ist denkbar, dass die Natur der Kupplungspartner für diese Reaktionen auch umgekehrt werden kann (z. B. die Kupplung von Trialkylstannyl- oder Boronylheterozyklen mit einem Halo-X-P(O)(O-Alkyl)2). Über andere Kupplungsreaktionen zwischen Organostannanen und einem Alkenylhalid oder einem Alkenyltriflat wurde ebenfalls berichtet, die verwendet werden können, um Verbindungen der Formel I herzustellen, in denen X eine Alkenylgruppe ist. Die Heck-Reaktion kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X eine Alkinylgruppe ist, verwendet werden (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diegeo, 1985). Diese Reaktionen sind besonders für die Synthesen der verschiedenen Heteroaromaten, wie R5 für die Verbindungen der Formel I, geeignet, wobei die Verfügbarkeit der zahlreichen halogenierten Heterozyklen gegeben ist und diese Reaktionen insbesondere für die Parallelsynthese (z. B. kombinatorische Synthese an einer Festphase (Bunin, B. A., The Combinatoral Index,; Academic press: San Diego, 1998) oder in einer Lösungsmittelphase geeignet sind (Flynn, D. L. et al., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367), um große kombinatorische Bibliotheken zu erzeugen. Beispielsweise kann Ethyl-5-iod-2-furanylphosphonat an Wang's Harz unter geeigneten Kupplungsreaktionsbedingungen gekoppelt werden. Das an das Harz gekoppelte 5-Iodo-2-[5-(O-ethyl-O-Wang's-Harz)-phosphono]furan kann anschließend den Übergangsmetall-katalysierten Suzuki- und Stille-Reaktionen (wie oben beschrieben) mit Organoboranen und Organozinnverbindungen auf eine parallele Weise zugeführt werden, um Bibliotheken der Verbindungen der Formel 3 zu erhalten, in denen X Furan-2,5-diyl ist.
  • Substitutionsreaktionen sind für die Kuppelung eines Heterozyklus an eine Phosphonatdiesterkomponente nützlich. Beispielsweise kann Cyansäurechlorid mit Dialkyl-mercaptoalkylphosphonaten oder Dialkyl-aminoalkylphosphonaten substituiert werden, um Verbindungen der Formel I zu ergeben, in denen R5 ein 1,3,5-Triazin ist, X eine Alkylthio- oder eine Alkylaminogruppe ist. Alkylierungsreaktionen wurden ebenfalls für die Kupplung eines Heterozyklus an eine Phosphonatdiesterkomponente verwendet. Beispielsweise kann ein heteroaromatisches Thiol (z. B. ein 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol) mit einem Dialkylmethylphosphonatderivat (z. B. ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) alkyliert werden, um Verbindungen der Formel I zu ergeben, in denen X eine Alkylthiogruppe ist. In einem anderen Aspekt führen die Alkylierungsreaktionen einer heteroaromatischen Carbonsäure (z. B. eine Thiazol-4-carbonsäure) mit einem Dialkylmethylphosphonatderivat (z. B. ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) zu Verbindungen der Formel I, in denen X eine Alkoxycarbonylgruppe ist, während die Alkylierungsreaktionen einer heteroaromatischen Thiocarbonsäure (z. B. einer Thiazol-4-thiocarbonsäure) mit einem Dialkylmethylphoshphonatderivat (z. B. ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) zu Verbindungen der Formel I führt, in denen X eine Alkylthiocarbonylgruppe ist. Die Substitutionen der Haloalkylheterozyklen (z. B. 4-Haloalkylthiazol) mit Nukleophilen, die die Phosphonatgruppe (Diethylhydroxymethylphosphonat) enthalten, sind für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X eine Alkoxyalkyl- oder eine Alkylthioalkylgruppe ist, nützlich. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I, in denen X eine -CH2OCH2-Gruppe ist, aus 2-Chloromethylpyridin oder 4-Chlorormethylthiazol unter Verwendung von Dialkylhydroxymethylphosphonaten und einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid) hergestellt werden. Es ist möglich, die Natur der Nukleophile und der Elektrophile für die Substitutionsreaktionen umzukehren, d. h. die Haloalkyl- und/oder Sulfonylalkylphosphonatester können mit Heterozyklen substituiert werden, die ein Nukleophil enthalten (z. B. 2-Hydroxyalkylpyridin, 2-Mercaptoalkylpyridin oder 4-Hydroxyalkyloxazol).
  • Bekannte Reaktionen zur Bildung von Amidbindungen (z. B. das Acylhalidverfahren, das gemischte Anhydridverfahren, das Carbodiimidverfahren) können ebenfalls zur Kupplung einer heteroaromatischen Carbonsäure an eine Phosphonatdiesterkomponente verwendet werden, die zu Verbindungen der Formel I führen, in denen X eine Alkylaminocarbonyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist. Beispielsweise ergeben die Kupplungen einer Thiazol-4-carbonsäure mit einem Dialkylaminoalkylphosphonat oder einem Dialkylhydroxyalkylphosphonat Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein Thiazol ist und X eine Alkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist. Alternativ kann die Natur der Kupplungspartner umgekehrt werden, um Verbindungen der Formel I zu ergeben, in denen X eine Alkylcarbonylaminogruppe ist. Beispielsweise können 2-Aminothiazole an (RO)2P(O)-Alkyl-CO2H (z. B. Diethylphosphonoessigsäure) unter diesen Reaktionsbedingungen gekoppelt werden, um Verbindungen der Formel I zu ergeben, in denen R5 ein Thiazol und X eine Alkylcarbonylaminogruppe ist. Diese Reaktionen sind zudem für die parallele Synthese von Verbindungsbibliotheken mittels der kombinatorischen Chemie an einer Festphase oder in einer Lösungsmittelphase nützlich. Beispielsweise können HOCH2P(O)(OEt)(O-Harz), H2NCH2P(O)(OEt)(O-Harz) und HOOCCH2P(O)(OEt)(O-Harz) (die unter der Verwendung bekannter Verfahren hergestellt wurden) an verschiedene Heterozyklen unter Verwendung der oben beschriebenen Reaktionen gekoppelt werden, um Bibliotheken der Verbindungen der Formel 3 zu ergeben, in denen X ein -C(O)OCH2- oder ein -C(O)NHCH2- oder ein NHC(O)CH2- ist.
  • Umlagerungsreaktionen können ebenfalls zum Herstellen der durch die vorliegende Erfindung erfassten Verbindungen verwendet werden. Beispielsweise führt die Curtius-Umlagerung einer Thiazol-4-carbonsäure in der Gegenwart eines Dialkylhydroxy-alkylphosphonates oder eines Dialkylamino-alkylphosphonates zu den Verbindungen der Formel I, in denen X eine Alkylaminocarbonylamino- oder eine Alkoxycarbonylaminogruppe ist. Diese Reaktionen können auch auf die kombinatorische Synthese verschiedener Bibliotheken der Verbindungen der Formel 3 angewandt werden. Beispielsweise können die Curtius-Umlagerungsreaktionen zwischen einer heterozyklischen Carbonsäure und HOCH2P(O)(OEt)(O-Harz) oder H2NCH2P(O)(OEt)(O-Harz) zu Bibliotheken der Verbindungen der Formel I führen, in denen X eine -NHC(O)OCH2- oder eine -NHC(O)NHCH2- ist.
  • Für die Verbindungen der Formeln I, in denen X eine Alkylgruppe ist, kann die Phosphonatgruppe unter der Verwendung anderer üblicher Phosphonat-Bildungsverfahren, wie z. B. der Michaelis-Arbuzov Reaktion (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michaelis-Becker Reaktion (Blackburn et al., J. Organomet. Chem, 1988, 348: 55) und den Additionsreaktionen von Phosphor an Elektrophile (wie z. B. Aldehyde, Ketone, Acylhalide, Imine und andere Carbonylderivate) eingeführt werden.
  • Die Phosphonatkomponente kann auch über Lithiierungsreaktionen eingeführt werden. Beispielsweise führt die Lithiierung eines 2-Ethynylpyridins unter Verwendung einer geeigneten Base, gefolgt durch das Abfangen des dadurch gebildeten Anions mit einem Dialkylchlorophosphonats zu Verbindungen der Formeln I, in denen R5 ein Pyridyl und X eine 1-(2-Phosphono)ethynylgruppe ist.
  • (5) Konstruktion eines Heterozyklus
  • Obwohl vorhandene Heterozyklen für die Synthese der Verbindungen der Formel I nützlich sind, können Heterozyklen, sofern erforderlich, auch hergestellt werden und zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung führen und in einigen Fällen für die Bereitstellung bestimmter Bedingungen bevorzugt sein. Die Herstellung von Heterozyklen unter der Verwendung einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen wurde in der Literatur gut beschrieben (Joule et al., Heterocyclic Chemistry; Chapman half, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academci press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon press, Oxford; Newkome et al., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Syntheses, Reaction und Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Einige der Verfahren, welche zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden als Beispiele in der folgenden Diskussion angeführt.
  • (i) Konstruktion eines Thiazolringsystems
  • Die für die vorliegende Erfindung nützlichen Thiazole können leicht unter Verwendung einer Vielzahl gut beschriebener Ring-Bildungsreaktionen hergestellt werden (Metzger, Thiazole und ist derivatives, part 1 und part 2; Wiley & Sons, New York, 1979). Zyklisierungsreaktionen der Thioamide (z. B. Thioacetamid, Thioharnstoff) und alpha-Halocarbonylverbindungen (wie z. B. alpha-Haloketone, alpha-Haloaldehyde) sind insbesondere für die Konstruktion eines Thiazolringsystems nützlich. Beispielsweise sind die Zyklisierungsreaktionen zwischen Thioharnstoff und 5-Diethylphosphono-2-[(-2-bromo-1-oxo)alkyl]furanen für die Synthese der Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein Thiazol ist, A eine Aminogruppe ist und X eine Furan-2,5-diylgruppe ist, nützlich. Die Zyklisierungsreaktion zwischen Thioharnstoff und einem Brom-pyruvat-alkylester ergibt ein 2-Amino-4-alkoxycarbonylthiazol, welches für die Herstellung der Verbindungen der Formel I nützlich ist, in denen R5 ein Thiazol ist und X eine Alkylaminocarbonyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkylaminocarbonylamino- oder eine Alkoxycarbonylamino-Gruppe ist. Thioamide können unter Einsatz von Reaktionen, über die in der Literatur berichtet wurde (Trost, Comprehensive organic synthesis, Vol. 6,: Pergamon press, New York, 1991, pages 419–434), hergestellt werden und alpha-Halocarbonylverbindungen sind leicht über konventionelle Reaktionen zugänglich (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Beispielsweise können Amide in Thioamide unter Verwendung des Lawesson'schen Reagens oder von P2S5 umgewandelt werden und Ketone können unter Verwendung verschiedener halogenierender Reagenzien (z. B. NBS, CuBr2) halogeniert werden.
  • (ii) Konstruktion eines Oxazolringsystems
  • Die für die vorliegende Erfindung nützlichen Oxazole können unter Verwendung verschiedener Verfahren der Literatur hergestellt werden (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Die Reaktionen zwischen Isocyaniden (z. B. Tosylmethylisocyanid) und Carbonylverbindungen (z. B. Aldehyden und Acylchloriden) können zur Herstellung von Oxazolringsystemen verwendet werden (van Leusen et al, Tertrahedron Lett., 1972, 2369). Alternativ werden Zyklisierungsreaktionen der Amide (z. B. Harnstoff, Carboxamide) und alpha-Halocarbonylverbindungen gewöhnlich für die Konstruktion eines Oxazolringsystems verwendet. Beispielsweise sind die Reaktionen von Harnstoff und 5-Diethylphosphono-2-{[-2-bromo-1-oxo)alkyl]furanen für die Synthese der Verbindungen der Formeln I, in denen R5 ein Oxazol ist, A eine Aminogruppe ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, nützlich. Die Reaktionen zwischen Aminen und Imidaten werden auch zur Konstruktion des Oxazolringsystems eingesetzt (Meyers et al. J. Org. Chem., 1986, 51(26).5111).
  • (iii) Konstruktion eines Pyridinringsystems
  • Die für die Synthese der Verbindungen der Formeln I nützlichen Pyridine können unter Verwendung verschiedener bekannter Synthesemethoden hergestellt werden (Klingsberg, Pyridine and its derivatives, Interscience Publishers, New York, 1960– 1984). 1,5-Dicarbonylverbindungen oder ihre Äquivalente können mit Ammoniak oder Verbindungen umgesetzt werden, welche Ammoniak erzeugen, um 1,4-Dihydropyridine herzustellen, welche leicht zu Pyridinen dehydriert werden. Wenn ungesättigte 1,5-Dicarbonylverbindungen oder Äquivalente (z. B. Pyryliumionen) für die Reaktion mit Ammoniak verwendet werden, können die Pyridine unmittelbar erzeugt werden. 1,5-Dicarbonylverbindungen oder ihre Äquivalente können unter Verwendung herkömmlicher Chemie hergestellt werden. Beispielsweise sind 1,5-Diketone über eine Anzahl von Routen zugänglich, wie z. B. der Michael-Addition eines Enolates an ein Enon (oder den Vorläufer der Mannich-Base (Gill et al, J. Am. Chem. Soc., 1952 74, 4923), der Ozonolyse eines Cyclopentanvorläufers oder der Reaktion von Silylenolethern mit 3-Methoxyallylischen Alkoholen (Duhamel et al, Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Wenn einer der Carbonylkohlenstoffe im sauren Oxidationszustand vorliegt, dann erzeugt dieser Reaktionstyp 2-Pyridone, welche leicht in 2-Halopyridine (Isler et al, Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 103) oder 2-Aminopyridine (Vorbruggen et al, Chem. Ber., 1984, 117, 1523) umgewandelt werden können. Alternativ kann ein Pyridin aus einem Aldehyd, einer 1,3-Dicarbonylverbindung und Ammoniak über die klassische Hantz'sche Synthese hergestellt werden (Bossart et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Die Reaktionen de 1,3-Dicarbonylverbindungen (oder ihrer Äquivalente) mit 3-Amino-Enonen oder 3-Amino-Nitrilen wurden ebenfalls verwendet, um Pyridine herzustellen (wie z. B. die Guareschi Synthese, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). 1,3-Dicarbonylverbindungen können über Oxidationsreaktionen an den korrespondierenden 1,3-Diolen oder den Aldolreaktionsprodukten erzeugt werden (Mukaiyama, Org, Reactions, 1982, 28, 203). Zykloadditionsreaktionen wurden ebenfalls für die Synthese von Pyridinen verwendet, z. B. die Zykloadditionsreaktionen zwischen Oxazolen und Alkenen (Naito et al., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) und die Diels-Alder Reaktionen zwischen 1,2,4-Triazinen und Enaminen (Boger et al, J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).
  • (iv) Konstruktion eines Pyrimidinringsystems
  • Die für die Synthese der Verbindungen der Formel I nützlichen Pyrimidinringsysteme sind leicht verfügbar (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Ein Verfahren für die Pyrimidinsynthese beinhaltet die Kupplung einer 1,3-Dicarbonylkomponete (oder seines Äquivalentes) mit einem N-C-N-Fragment. Die Auswahl der N-C-N-Komponente – Harnstoff (Sherman et al., Org. Synth. Coll. Vol. IV, 1963, 247), Amidine (Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 125) oder Guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth. Coll. Vol. IV, 1963, 245) – bestimmt die Substitution am C-2 in den Pyrimidinprodukten. Dieses Verfahren ist insbesondere für die Synthese der Verbindungen der Formeln I mit verschiedenen Gruppen A nützlich. In einem anderen Verfahren können die Pyrimidine über Zykloadditionsreaktionen hergestellt werden, wie z. B. die Aza-Diels-Alder Reaktionen zwischen einem 1,3,5-Triazin und einem Enamin oder einem Ynamin (Boger et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 und die darin zitierten Literaturstellen).
  • (v) Konstruktion eines Imidazolringsystem
  • Die für die Synthese der Verbindungen der Formel I nützlichen Imidazole könnene einfach unter Verwendung einer Reihe von unterschiedlichen synthetischen Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen werden verschiedene Zyklisierungsreaktionen verwendet, um Imidazole zu synthetisieren, wie z. B. Reaktionen zwischen Amidinen und alpha-Haloketonen (Mallick et al, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106(23), 7252) oder alpha-Hydroxyketonen (Shi et al., Synthetic Comm., 1993, 23 (18), 2623), Reaktionen zwischen Harnstoff und alpha-Haloketonen und Reaktionen zwischen Aldehyden und 1,2-Dicarbonylverbindungen in der Gegenwart von Aminen.
  • (vi) Konstruktion eines Isoxazolringsystems
  • Die für die Synthese der Verbindungen der Formel I nützlichen Isoxazole können einfach unter Verwendung verschiedener Verfahren (wie z. B. den Zykloadditionsreaktionen zwischen Nitriloxiden und Alkinen oder aktiven Methylenverbindungen, der Oximierung von 1,3-Dicarbonylverbindungen oder alpha-, beta-acetylenischen Carbonylverbindungen oder alpha-, beta-Dihalocarbonylverbindungen, etc.) synthetisiert werden und können für die Synthese eines Isoxazolringsystems verwendet werden (Grunanger et al., Isoxazoles, Wiley & Son, New York, 1991). Beispielsweise sind die Reaktionen zwischen Alkinen und 5-Diethylphosphono-2-chloro-oximidofuran in der Gegenwart einer Base (z. B. Trietyhlamin, Hunig'sche Base, Pyridin) für die Synthese der Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein Isoxazol und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, nützlich.
  • (vii) Konstruktion eines Pyrazolringsystems
  • Die für die Synthese der Verbindungen der Formel I nützlichen Pyrazole können einfach unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, und Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), wie z. B. den Reaktionen zwischen Hydrazinen und 1,3-Dicarbonylverbindungen oder 1,3-Dicarbonyläquivalenten (z. B. eines, in dem die Carbonylgruppe als ein Enamin oder Ketal oder Acetal maskiert ist) und Additionen von Hydrazinen an Acrylonitrilen, gefolgt durch Zyklisierungsreaktionen (Dorn et al., Org. Synth., 1973, Coll. Vol. V, 39) hergestellt werden. Die Reaktionen der 2-(2-Alkyl-3-N,N-dimethylamino)acrylolyl-5- diethylphosphonofurane mit Hydrazinen sind für die Synthese der Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein Pyrazol ist, X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist und B'' eine Alkylgruppe ist, nützlich.
  • (viii) Konstruktion eines 1,2,4-Triazolringsystems
  • Die für die Synthese der Verbindungen der Formel I nützlichen 1,2,4-Triazole sind leicht über verschiedene Verfahren verfügbar (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York. 1981). Beispielsweise werden die Reaktionen zwischen Hydraziden und Imidaten oder Thioimidaten (Sui et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al, J. Med. Chem., 1994, 38(2), 2196), Reaktionen zwischen 1,3,5-Triazinen und Hydrazinen (Grundmann et al., J. Org. Chem, 1956, 21, 1037), und Reaktionen zwischen Aminoguanidin und Carbolsäureestern (Ried et al. Chem. Ber., 1968, 101, 2117) zum Synthetisieren von 1,2,4-Triazolen verwendet.
  • (6) Ringschluss zur Konstruktion eines Heterozyklus mit einem Phosphonat
  • Die Verbindungen der Formel 4 können ebenfalls unter Verwendung einer Ringschlussreaktion zur Konstruktion des Heterozyklus aus Vorläufern, welche die Phosphonatkomponente enthalten, hergestellt werden. Beispielsweise sind Zyklisierungsreaktionen zwischen Thioharnstoff und 5-Diethylphosphono-2-{(-2-bromo-1-oxo)alkyl]furan für die Synthese der Verbindungen der Formeln I, in denen R5 ein Thiazol ist, A eine Aminogruppe ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, nützlich. Die Oxazole der vorliegenden Erfindung können auch unter Verwendung einer Ringschlussreaktion hergestellt werden. In diesem Fall sind Reaktionen von Harnstoff und 5-Diethylphosphono-2-[(-2-bromo-1- oxo)alkyl]furanen für die Synthese der Verbindungen der Formeln I, in denen R5 ein Oxazol ist, A eine Aminogruppe ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, nützlich. Die Reaktionen zwischen 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd, einem Alkylamin, einem 1,2-Diketon und Ammoniumacetat sind für die Synthese der Verbindungen der Formel I, in denen R5 ein Imidazol und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, nützlich. Diese Arten von Ringschlussreaktionen können zudem für die Synthese der Pyridine oder Pyirimidine verwendet werden, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind. Beispielsweise ergibt die Reaktion von 5-Diethylphosphono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)acrylolyl]furane und Cyanoacetamid in der Gegenwart einer Base 5-Alkyl-3-cyano-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]-2-pyridone (Jain et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Die nachfolgende Umwandlung dieser 2-Pyridone zu den korrespondierenden 2-Halopyridinen (siehe die Literaturstellen, die in Abschnitt 3 für die Modifikationen der Heterozyklen angegeben wurden) führt zu den Verbindungen der Formeln I, in denen R5 ein Pyridin ist, A eine Halogruppe ist, X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist und B eine Alkylgruppe ist. Die Reaktionen von 5-Diethylphosphono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)acryloyl]furanen und Amidinen in der Gegenwart einer Base ergibt 5-Alkyl-6[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]pyrimidine, welche zu den Verbindungen der Formel I führen, in denen R5 ein Pyrimidin ist, X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist und B eine Alkylgruppe ist.
  • (7) Herstellung der verschiedenen Vorläufer, die für die Zyklisierungsreaktion nützlich sind
  • Die für die Synthese der Verbindungen in der vorliegenden Erfindung erforderlichen Zwischenstufen werden im Allgemeinen unter Verwendung eines entweder in der Literatur existierenden Verfahrens oder einer Modifikation eines existierenden Verfahrens hergestellt. Die Synthesen einiger der Zwischenstufen, die für die Synthese der Verbindungen in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden hierin beschrieben.
  • Verschiedene Arylphosphonatdialkylester sind insbesondere für die Synthese der Verbindungen der Formel I nützlich. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I, in denen X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, aus einer Vielzahl von Furanyl-Vorläufern hergestellt werden. Es ist denkbar, dass die Synthese der anderen Vorläufer einigen oder sämtlichen dieser Reaktionsschritte folgen kann und einige Modifikationen dieser Reaktionen für unterschiedliche Vorläufer erforderlich sein können. 5-Dialkylphosphono-2-furancarbonyl Verbindungen (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd, 5-Diethylphosphono-2-acetylfuran) sind gut für die Synthese der Verbindungen der Formel I, in denen X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, geeignet. Diese Zwischenstufen werden aus Furan oder Furanderivaten unter Verwendung herkömmlicher Chemie, wie z. B. Lithiierungsreaktionen, dem Schutz von Carbonylgruppen und dem Entschützen von Carbonylgruppen, hergestellt. Beispielsweise ergibt die Lithiierung von Furan unter Verwendung bekannter Verfahren (Gschwend Org. React. 1979, 26: 1), gefolgt durch die Addition phosphorylierender Agenzien (z. B. CIPO3R2) 2-Dialkylphosphono-furane (z. B. 2-Diethylphosphonofuran). Dieses Verfahren kann zudem auf ein 2-substituiertes Furan (z. B. 2-Furansäure) angewandt werden, um ein 5-Dialkylphosphono-2-substituiertes Furan (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furansäure) zu ergeben. Es ist denkbar, dass andere Arylphosphonatester ebenfalls unter Einsatz dieser Vorgehensweise oder einer Modifikation dieser Vorgehensweise hergestellt werden können. Alternativ können andere Verfahren, wie z. B. übergangsmetallkatalysierte Reaktionen der Arylhalide oder Triflate (Balthazar et al. J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu et al. Synthesis, 1987, 726) verwendet werden, um Arylphosphonate herzustellen. Arylphosphonatester können auch aus Arylphosphaten unter anionischen Umlagerungsbedingungen hergestellt werden (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22.3375: Casteel et al. Synthesis, 1991, 691). N-Alkoxyarylsalze stellen mit Alkalimetallderivaten von Dialkylphosphonat eine andere allgemeine Synthese für Heteroaryl-Phosphonatester bereit (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 4114).
  • Ein zweiter Lithiierungsschritt kann verwendet werden, um eine zweite Gruppe in die Arylphosphonatdialkylester einzuführen, wie z. B. eine Aldehydgruppe, eine Trialkylstannyl- oder eine Halogruppe, obwohl andere Verfahren, die bekannt sind, um diese Funktionalitäten (z. B. Aldehyde) zu erzeugen, auch denkbar sind (z. B. die Vilsmeier-Hack Reaktion oder die Reimar-Teimann Reaktion für die Aldehyd-Synthese). In dem zweiten Lithiierungsschritt wird der lithiierte aromatische Ring mit Reagenzien behandelt, welche entweder direkt die gewünschte funktionelle Gruppe generieren (z. B. für ein Aldehyd unter Verwendung von DMF, HCO2R, etc.) oder mit Reagenzien, welche zu einer Gruppe führen, welche nachfolgend in die gewünschte funktionelle Gruppe unter Verwendung bekannter Chemie umgewandelt wird (z. B. Alkohol, Ester, Nitrile, Alkene können in Aldehyde umgewandelt werden). Beispielsweise ergibt die Lithiierung eines 2-Dialkylphosphonofurans (z. B. 2-Diethylphosphonofuran) unter normalen Bedingungen (z. B. LDA in THF), gefolgt durch das Abfangen des so gebildeten Anions mit einem Elektrophil (z. B. Tributylzinnchlorid oder Iod), ein 5-funktionalisiertes 2-Dialkylphosphonofuran (z. B. 5-Tributylstannyl-2-diethylphosphonofuran oder 5-Iodo-2-diethylphosphonofuran). Es ist auch denkbar, dass die Sequenz dieser Reaktionen umgekehrt wird, d. h. die Aldehydgruppe kann zuerst eingebaut werden, gefolgt durch die Phosphorylierungsreaktion. Die Reihenfolge der Reaktion wird von den Reaktionsbedingungen und den Schutzgruppen abhängen. Vor der Phosphorelierung ist es auch denkbar, dass es vorteilhaft ist, einige dieser funktionellen Gruppen unter Verwendung einer Anzahl wohl bekannter Verfahren zu schützen (z. B. Schutz der Aldehyde als Acetale, Aminale; Schutz der Ketone als Ketale). Die geschützte funktionelle Gruppe wird im Anschluß an die Phosphorylierung demaskiert. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). Beispielweise ergibt der Schutz von 2-Furaldehyd als 1,3-Propaniolacetal, gefolgt durch einen Lithiierungsschritt (unter Verwendung z. B. von LDA) und dem Abfangen des Anions mit einem Dialkylchlorophosphat (z. B. Diethylchlorophosphat) und das nachfolgende Entschützen der Acetalfunktion unter normalen Entschützungsbedingungen das 5-Dialkylphosphono-2-furaldehyd (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd). Ein anderes Beispiel ist die Herstellung von 5-Keto-2-dialkylphosphonofuranen, welches die folgenden Schritte umfasst: Acylierungen des Furans unter Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen ergeben 2-Ketofuran, der nachfolgende Schutz des Ketons als Ketal (1,3-Propandiol zyklisches Ketal), gefolgt durch einen Lithiierungsschritt, wie oben beschrieben, ergibt das 5-Dialkylphosphono-2-furanketon als geschütztes Keton, d. h. als ein 1,3-Propandiol zyklisches Ketal und das endgültige Entschützen des Ketals unter, z. B. sauren Bedingungen ergibt die 2-Keto-5-dialkylphosphonofurane (z. B. 2-Acetyl-5-diethylphosphonofuran). Alternativ können die 2-Ketofurane über eine durch Pallidium katalysierte Reaktion zwischen 2-Trialkylstannylfuranen (z. B. 2-Tributylstannylfuran) und einem Acylchlorid (z. B. Acetylchlorid, Isobutyrylchlorid) synthetisiert werden. Es ist vorteilhaft, die Phosphonatgruppe in den 2-Trialkylstannylfuranen (z. B. 2-Tribuytstannyl-5-diethylphosphonofuran) vorliegen zu haben. 2-Keto-5- dialkylphosphonofurane können auch aus einer 5-Dialkylphosphono-2-furansäure (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furansäure) durch die Umwandlung der Säure in das korrespondierende Acylchlorid und gefolgt durch die Addition eines Grignard-Reagenzes, hergestellt werden.
  • Einige der oben beschriebenen Zwischenstufen können auch für die Synthese anderer nützlicher Zwischenstufen verwendet werden. Beispielsweise kann ein 2-Keto-5-dialkylphosphonofuran weiter in ein 1,3-Dicarbonylderivat umgewandelt werden, welches für die Herstellung von Pyrazolen, Pyridinen oder Pyrimidinen nützlich ist. Die Reaktion eines 2-Keto-5-dialkylphosphonofurans (2-Acetyl-5-diethylphosphonofuran) mit einem Dialkylformamid-dialkylacetal (z. B. Dimethylformamid-dimethylacetal) ergibt ein 1,3-Dicarbonyläquivalent als 2-(3-Dialkylamino-2-alkyl-acryloyl)-5-dialkylphosphonofuran (z. B. 2-(3-Dimethylamino-acryloyl)-5-diethylphosphonofuran).
  • Es ist denkbar, dass die oben beschriebenen Verfahren für die Synthese der Furanderivate entweder direkt oder mit einigen Modifikationen auf die Synthese einer Vielzahl anderer nützlicher Zwischenstufen, wie z. B. Arylphosphonatester (z. B. Thienylphosphonatester, Phenylphosphonatester oder Pyridylphosphonatester) angewandt werden.
  • Es ist denkbar, dass, sofern anwendbar, die oben beschriebenen synthetischen Verfahren auf die parallele Synthese, entweder an einer Festphase oder in Lösung, übertragen werden können, um schnell SAR (Struktur-Aktivitäts-Wechselwirkungen) Untersuchungen der FBPase Inhibitoren zu ermöglichen, die von der vorliegenden Erfindung erfasst werden, vorausgesetzt, dass die Methodenentwicklung für diese Reaktionen erfolgreich ist.
  • Abschnitt 2
  • Synthese der Verbindungen der Formel X
  • Die Synthese der Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung erfasst werden, schließen typischerweise einige oder sämtliche der folgenden allgemeinen Schritte ein: (1) Herstellung eines Phosphonat-Pro-Pharmakons; (2) Entschützen eines Phosphonatsesters; (3) Konstruktion eines Heterozyklus; (4) Einführung einer Phosphonatkomponente; (5) Synthese eines Anilinderivates. Der Schritt (1) und der Schritt (2) wurden im Abschnitt 1 diskutiert und die Diskussion von Schritt (3), Schritt (4) und Schritt (5) ist unten angegeben. Diese Verfahren sind zudem allgemein auf Verbindungen der Formel X anwendbar, in denen beide Gruppen Y kein -O- sind.
  • Figure 02190001
  • (3) Konstruktion eines Heterozyklus
  • i. Benzothiazolringsystem:
  • Die Verbindungen der Formel 3, in denen G'' = S, d. h. Benzothiazole sind, können unter Verwendung verschiedener synthetischer Verfahren hergestellt werden, über die in der Literatur berichtet wurde. Zwei dieser Verfahren werden als Beispiel, wie unten diskutiert, angegeben. Ein Verfahren betrifft die Modifikation von kommerziell erhältlichen Benzothiazolderivaten, um die geeignete Funktionalität an dem Benzothiazolring zu erzeugen. Ein anderes Verfahren betrifft die Annellierung der verschiedenen Aniline (z. B. der Verbindungen der Formel 4), um den Thiazolbestandteil am Benzothiazolring zu erzeugen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel 3, in denen G = S, A = NH2, L2, E2, J2 = H, X2 = CH2O und R' = Et sind, aus kommerziell erhältlichem 4-Methoxy-2-aminothiazol über eine Zweischrittsequenz hergestellt werden: Die Umwandlung von 4-Methoxy-2-aminobenzothiazol in 4-Hydroxy-2-aminobenzothiazol mit Reagenzien, wie z. B. BBr3 (Node, M.; et al J. Org. Chem. 45, 2243–2246, 1980) oder AlCl3 in der Gegenwart eines Thiols (z. B. EtSH) (McOmie, J. F. W.; et al. Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973), gefolgt durch die Alkylierung der Phenolgruppe mit Diethylphosphonomethyl-trifluoromethylsulfonat(Phillion. D. P.; et al. Tetrahedron Lett. 27, 1477–1484, 1986) in der Gegenwart einer geeignete Base (z. B. NaH) in polaren aprotischen Lösungsmitteln (z. B. DMF), ergibt die geforderte Verbindung.
  • Mehrere Verfahren können benutzt werden, um verschiedene Aniline zu Benzothiazolen umzuwandeln (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 506–13, 1957). Beispielweise können 2-Aminobenzothiazole (Formel 3, in denen A = NH2 ist) durch die Annellierung der Verbindungen der Formel 4, in denen W2 = H ist, unter Verwendung verschiedener gängiger Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren beinhaltet die Behandlung eines geeignet substituierten Anilins mit einem Gemisch aus KSCN und CuSO4 in Methanol, um ein substituiertes 2-Aminobenzothiazol zu ergeben (Ismail, I. A.; Sharp, D. E.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 45, 2243–2246, 1980). Alternativ kann ein 2-Aminobenzothiazol zudem durch die Behandlung mit Br2 in der Gegenwart von KSCN in Essigsäure (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997–1000, 1984) hergestellt werden. Diese Reaktion kann auch in einer Zweischrittsequenz ausgeführt werden. Beispielsweise ergibt die Behandlung von substituierten Phenylthioharnstoffen mit Br2 in CHCl3 substituierte 2-Aminobenzothiazole (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Chem. 49, 997–1000, 1984). 2-Aminobenzothiazole können zudem durch die Kondensation von Orthoiodoanilinen mit Thioharnstoff in der Gegenwart eines Nickelkatalysators (NICl2(PPh3)2) (Takagi, K. Chem. Lett. 25–266, 1986) erzeugt werden.
  • Benzothiazole können der elektrophilen aromatischen Substitution unterzogen werden, um 6-substituierte Benzothiazole zu ergeben (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 606–13, 1957). Beispielsweise ergab die Bromierung der Formel 3, in der G = S, A = NH2, L2, E2, J2 = H, X2 = CH2O und R' = Et ist, mit Brom in polaren Lösungsmitteln, wie z. B. AcOH, die Verbindung der Formel 3, in der E2 = Br ist.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel 3, in denen A ein Halogen, Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio oder ein Alkyl ist, aus der korrespondierenden Aminoverbindung hergestellt werden (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis, Pergamon press, New York, 1991).
  • ii. Benzoxazole:
  • Die Verbindungen der Formel 3, in denen G'' = O ist, d. h. Benzoxazole sind, können durch die Annellierung von Orthoaminophenolen mit einem geeigneten Reagenz (z. B. Cyanhalid (A = NH2, Alt, K. 0.; et al J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) oder Essigsäure (A = CH3; Saa, J. M.; J. Org. Chem. 57. 589–594, 1992) oder Tiralkylorthoformat (A = H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990) hergestellt werden.
  • (4) Einführung einer Phosphonatkomponente:
  • Die Verbindungen der Formel 4 (in denen X2 = CH2O und R' = Alkyl ist) können auf verschiedene Weise erzeugt werden (z. B. unter Verwendung von Alkylierungs- und nukleophilen Substitutionsreaktionen). Typischerweise werden die Verbindungen der Formel 5, in denen M' = OH ist, mit einer geeigneten Base (z. B. NaH) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. DM F, DMSO) behandelt und das resultierende Phenoxidanion kann mit einem geeigneten Elektrophil, bevorzugt mit einer vorhandenen Phosphonatkomponente (z. B. Diethyliodomethylphosphonat, Diethyltrifluoromethyl-sulphonomethylphosphonat, Diethyl-p-methyltoluen-sulphonomethylphosphonat), alkyliert werden. Das Alkylierungsverfahren kann zudem auf die Vorläuferverbindungen der Verbindungen der Formel 5, in denen eine Phenolgruppe vorliegt, angewandt werden und es kann mit einer Phosphonat-enthaltenden Komponente alkyliert werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel 4 auch durch die nukleophile Substitution der Vorläuferverbindungen der Verbindungen der Formel 5 (in denen eine Halogengruppe, bevorzugt eine Fluoro- oder eine Chlorogruppe, ortho zu einer Nitrogruppe vorliegt) erzeugt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel 4 (in der X2 = CH2O und R' = Et ist) aus einem 2-Chloro-1-nitrobenzenderivat durch die Behandlung mit NaOCH2P(O)(OEt)2 in DMF hergestellt werden. Ähnlich können zudem die Verbindungen der Formel 4, in denen X2 = -Alkyl-S- oder -Alkyl-N- ist, erzeugt werden.
  • (5) Synthese eines Anilinderivates:
  • Über zahlreiche synthetische Verfahren für die Synthese von Anilinderivaten wurde berichtet. Diese Verfahren können auf die Synthese nützlicher Zwischenstufen, welche zu den Verbindungen der Formel X führen können, angewandt werden. Beispielsweise können verschiedene Alkenyl- oder Aryl-Gruppen an einen Benzenring mittels Übergangsmetall-katalysierter Reaktionen eingeführt werden (Kasibhatla, S. R., et al. WO 98/39343 und die darin zitierten Literaturstellen). Aniline können aus ihren korrespondierenden Nitroderivaten über Reduktionsreaktionen (Hydrogenierungsreaktionen in der Gegenwart von 10% Pd/C oder Reduktionsreaktionen unter Verwendung von SnCl2 in HCl hergestellt werden (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997–1000, 1984).
  • Abschnitt 3
  • Synthese von substituierten 1,3-Hydroxyaminen und 1,3-Diaminen:
  • Eine große Anzahl an synthetischen Verfahren ist für die Herstellung von substituierten 1,3-Hydroxyaminen und 1,3-Diaminen aufgrund der Verbreitung dieser Funktionalitäten in natürlich vorkommenden Verbindungen verfügbar. Im Folgenden sind einige dieser Verfahren unterteilt in: 1. Synthese von substituierten 1,3-Hydroxyaminen; 2. Synthese von substituierten 1,3-Diaminen und 3. Synthese von chiral substituierten 1,3-Hydroxyaminen und 1,3-Diaminen.
  • i. Synthese von substituierten 1,3-Hydroxyaminen:
  • Die im früheren Abschnitt beschriebenen 1,3-Diole können entweder selektiv in Hydroxyamine oder in die korrespondierenden Diaminen durch Umwandeln der Hydroxyfunktionalität in eine Abgangsgruppe und durch die Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak oder erforderlichenfalls mit primären oder sekundären Aminen umgewandelt werden (Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao, et al., J. Org, Chem., 1988, 53, 4081). Eine ähnliche Transformation kann zudem unmittelbar aus Alkoholen unter Misunobu-Reaktionsbedingungen erreicht werden (Hughes, D. L., Org. React., 1992, 42).
  • Ein allgemeines Syntheseverfahren für den 3-Aryl-3-hydroxypropan-1-amin-Typ der Pro-Pharmakongruppe beinhaltet die Aldoltyp-Kondensation von Arylestern mit Alkylnitrilen, gefolgt durch die Reduktion des resultierenden substituierten Benzoylacetonitrils (Shih et al., Heterocycles, 1986, 24, 1599). Das Verfahren kann zudem auch an die Bildung von 2-substituierten Aminopropanolen durch die Verwendung substituierter Alkylnitrile angepasst werden. In einem anderen Ansatz wird der 3-Aryl-3-amino-Propan-1-ol-Typ der Pro-Pharmakon-Gruppen aus Arylaldehyden durch die Kondensation von Maleinsäure in der Gegenwart von Ammoniumacetat, gefolgt durch die Reduktion der resultierenden substituierten Aminosäuren, synthetisiert. Diese beiden Verfahren erlauben eine große Vielzahl an Substitutionen der Arylgruppen einzuführen (Shih, et al., Heterocycles., 1978, 9, 1277). In einem alternativen Ansatz unterliegen -substituierte Organolithium-Verbindungen des 1-Amino-1-aryl-ethyldianions, das aus dem Styrentyp der Verbindungen gebildet wurde, der Addition mit Carbonylverbindungen, um eine Vielzahl von W, W' Substitutionen durch die Variation der Carbonylverbindungen zu ergeben (Barluenga, et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 4798).
  • ii. Synthese von substituierten 1,3-Diaminen:
  • Substituierte 1,3-Diamine werden ausgehend von einer Vielzahl an Substraten synthetisiert. Arylglutaronitrile können in 1- substituierte Diamine durch die Hydrolyse von einem Amid und unter Hoffman-Umlagerungsbedingungen umgewandelt werden (Bertochio, et. al., Bull. Soc. Chim. Fr, 1962, 1809). Dagegen ermöglicht die Malononitrilsubstitution eine Vielzahl von Z-Substitutionen durch die elektrophile Einführung, gefolgt durch die Hydridreduktion zu den korrespondierenden Diaminen. In einem anderen Ansatz reagieren Cinnamaldehyde mit Hydrazinen oder substituierten Hydrazinen, um die korrespondierenden Pyrazoline zu ergeben, welche nach der katalytischen Nitrierung zu den substituierten 1,3-Diaminen führen (Weinhardt, et. al., J. Med. Chem., 1985, 28, 694). Ausgesprochene trans-Diastereoselektivität der 1,3-Substitution ist zudem durch die Aryl-Grignard-Addition an Pyrazoline, gefolgt durch die Reduktion, erreichbar (Alexakis, et al., J. Org. Chem., 1992, 576, 4563). 1-Aryl-1,3-Diaminopropane können zudem durch die Diboranreduktion von 3-Amino-3-arylacrylonitrilen, welche ihrerseits aus Nitril-substituierten aromatischen Verbindungen erzeugt werden, hergestellt werden (Dornow, et al., Chem. Ber., 1949, 82, 254). Die Reduktion von 1,3-Diiminen, die aus den korrespondierenden 1,3-Carbonyl-Verbindungen erhalten wurden, stellen eine andere Quelle der 1,3-Diamin-Pro-Pharmakon-Gruppe dar, die es erlaubt, eine große Vielzahl an aktivierenden Gruppen V und/oder Z zu erzeugen (Barluenga, et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 2255).
  • iii. Synthese von chiral substituierten 1,3-Hydroxyaminen und 1,3-Diaminen
  • Enantiomerenreine 3-Aryl-3-hydroxypropan-1-amine werden durch die CBS enantioselektive katalytische Reaktion von -Chloropropiophenon, gefolgt durch den Austausch der Halogengruppe, um, wie gefordert, sekundäre oder primäre Amine zu erzeugen, synthetisiert (Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Eine chirale 3-Aryl-3-aminopropan-1-ol-Typ-Pro-Pharmakon-Gruppe kann durch die 1,3-dipolare Addition von chiral reinem Olefin und substituiertem Nitron des Arylaldehyds, gefolgt durch die Reduktion des resultierenden Isoxazolidin, erhalten werden (Koizumi, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). Die chirale Induktion in den 1,3-polaren Additionen zur Erzeugung der substituierten Isoxazolidine ist zudem durch chirale Phosphinpalladiumkomplexe erreichbar, was zur enantioselektiven Bildung der Aminoalkohole führt (Hori, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Alternativ werden optisch reine 1-Aryl-substituierte Aminoalkohole durch die selektive Ringöffnung der korrespondierenden chiralen Epoxyalkohole mit gewünschten Aminen erhalten (Canas et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 9631).
  • Verschiedene Verfahren sind für die diastereoselektive Synthese von 1,3-disubstituierten Aminoalkoholen bekannt. Beispielsweise ergibt die Behandlung von (E)-N-Cinnamyltrichloroacetamid mit hypochloriger Säure trans-Dihydrooxazin, welches leicht zu erythro-Chloro-hydroxyphenylpropanamin in hoher Diastereoselektivität hydrolisiert wird (Commercon et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871). Die diastereoselktive Bildung von 1,3-Aminoalkoholen wird zudem durch die reduktive Aminierung von optisch reinen 3-Hydroxyketonen erreicht (Haddard et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981). In einem alternativen Ansatz werden 3-Aminoketone in 1,3-disubstituierte Aminoalkohole in hoher Stereoselektivität durch eine selektive Hydridreduktion umgewandelt (Barluenga et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).
  • Alle der oben erwähnten Verfahren können zudem für die Herstellung der korrespondierenden V-Z oder V-W annellierten chiralen Aminoalkohole angewandt werden. Weiterhin sind derartig optisch reine Aminoalkohole auch eine Quelle für die Erzeugung optisch reiner Diamine durch die Verfahren, die vorher in diesem Abschnitt beschrieben wurden.
  • Formulierungen
  • Die Verbindungen der Erfindung werden oral in einer Gesamttagesdosis von etwa 0,01 mg/kg/Dosis bis etwa 100 mg/kg/Dosis, bevorzugt etwa 0,1 mg/kg/Dosis bis etwa 10 mg/kg/Dosis verabreicht. Die Verwendung von zeitverzögerten Präparationen zur Kontrolle der Geschwindigkeit der Freisetzung des wirksamen Inhaltsstoffes kann bevorzugt sein. Die Dosis kann in so vielen unterteilten Dosen verabreicht werden, wie gewünscht. Wenn andere Verfahren angewandt werden (z. B. die intravenöse Verabreichung), werden die Verbindungen an das betroffene Gewebe in einer Geschwindigkeit von 0,05 bis 10 mg pro kg pro Stunde, bevorzugt 0,1 bis 1 mg pro kg pro Stunde verabreicht. Solche Raten werden leicht aufrechterhalten, wenn diese Verbindungen intravenös, wie nachfolgend diskutiert, verabreicht werden.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung können die Verbindungen auf eine Vielzahl von Wegen, einschließlich oral, parenteral, durch einen Inhalierungsspray, topikal oder rektal in Formulierungen, die pharmazeutisch geeignete Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck parenteral schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraarterielle Injektionen in einer Vielzahl von Infusionstechniken ein. Die hier verwendete intraarterielle und intravenöse Injektion schließt die Verabreichung durch Katheter ein. Die orale Verabreichung ist im Allgemeinen bevorzugt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den wirksamen Inhaltsstoff enthalten, können in irgendeiner Form vorliegen, die für das gedachte Verfahren der Verabreichung geeignet ist. Sofern beispielsweise für die orale Anwendung angewandt, können Tabletten, Pastillen, Bonbons, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Puder oder Körnchen, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere hergestellt werden. Die Zusammensetzungen, die für die orale Anwendung gedacht sind, können gemäß irgendeinem Verfahren, dessen Stand der Technik bekannt ist, für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Agenzien enthalten, die Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel einschließen, um eine genehme Präparation bereitzustellen. Die Tabletten, die den aktiven Inhaltsstoff in einem Gemisch mit einem nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgerstoff, welcher für die Herstellung von Tabletten geeignet ist, enthalten, sind akzeptabel. Diese Arzneimittelträgerstoffe können z. B. inerte Verdünnungsmittel sein, wie z. B. Kalzium- oder Natriumcarbonat, Laktose, Kalzium- oder Natriumphosphat; körnige und auflösende Agenzien, wie Malzstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie z. B. Stärke, Gelatine oder Akazien; und Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken, einschließlich der Mikroverkapselung, beschichtet werden, um die Auflösung und die Absorption im Verdauungstrakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum andauernde Wirkdung zu erzeugen. Beispielsweise kann ein Material zur Zeitverzögerung, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs verwendet werden.
  • Die Formulierungen für die orale Anwendung können zudem als harte Gelatinekapseln vorgelegt werden, in denen der wirksame Inhaltsstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt wird, z. B. Kalziumphosphat oder Kaolin oder als weiche Gelatinkapseln, in denen der wirksame Inhaltsstoff mit Wasser oder einem Ölmedium vermischt wird, wie z. B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
  • Wässrige Suspensionen der Erfindung enthalten die wirksamen Materialien in einem Gemisch mit Arzneimittelträgerstoffen, die für die Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Arzneimittelträgerstoffe schließen suspendierende Agenzien ein, wie z. B. Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi, und dispergierende und befeuchtende Agenzien, wie z. B. ein natürlich vorkommendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure (z. B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt aus Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadekatethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt aus Ethylenoxid und einem partiellen Ester, der von einer Fettsäure abgeleitet ist und einem Hexitolanhydrid (z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat). Die wässrige Suspension kann zudem ein oder mehrere Konservierungsmittel, Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, eines oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölsuspensionen können durch das Suspendieren der wirksamen Inhaltsstoffe in einem Pflanzenöl, wie z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl oder in einem Mineralöl, wie z. B. flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die oralen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Die Süßstoffe, wie z. B. jene, die oben angeführt wurden, und Geschmacksstoffe können hinzugefügt werden, um eine genehme orale Präparation bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidans, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Puder und Körnchen der Erfindung, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den wirksamen Inhaltsstoff in einem Gemisch mit einem dispergierenden oder befeuchtenden Agens, einem suspendierenden Agens oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete dispergierende oder befeuchtende Agenzien und suspendierende Agenzien sind beispielhaft durch jene angegeben, die oben offenbart sind. Zusätzliche Arzneimittelträgerstoffe, wie z. B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe oder Farbstoffe, können ebenso vorliegen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können zudem in der Form von Öl-in-Wasser Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl sein, wie z. B. Olivenöl oder Arachisöl, eine Mineralöl, wie z. B. flüssiges Paraffin oder ein Gemisch von diesen. Geeignete emulgierende Agenzien schließen natürlich vorkommende Gummistoffe, wie z. B. Akaziengummi und Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie z. B. Sojabohnenlecithinester oder partielle Ester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie z. B. Sorbitanmonooleat, und die Kondensationsprodukte dieser partiellen Ester mit Ethylenoxid, wie z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, ein. Die Emulsion kann zudem Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere könnne mit Süßstoffen, wie z. B. Glycerol, Sorbitol oder Saccharose formuliert sein. Solche Formulierungen können zudem ein Demulzens, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff oder ein Farbstoff enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in Form einer sterilen injizierbaren Präparation vorliegen, wie z. B. einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension. Diese Suspension kann gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung jener geeigneten dispergierenden oder befeuchtenden Agenzien und suspendierenden Agenzien, die oben erwähnt wurden, formuliert sein. Die sterile injizierbare Präparation kann zudem eine sterile injizierbare Lösung und Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. eine Lösung in 1,3-Butan-diol sein oder als ein lyophilisiertes Puder präpariert sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung und die isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich können steril fixierte Öle konventionell als ein Lösungsmittel oder ein suspendierendes Medium verwendet werden. Zu diesem Zweck kann ein jegliches einfach fixiertes Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Gleichermaßen können zusätzlich Fettsäuren, wie z. B. die Ölsäure, bei der Herstellung der Injektionslösungen verwendet werden.
  • Die Menge an wirksamem Inhaltsstoff, welche mit dem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und der speziellen Art der Verabreichung variieren. Eine zeitverzögerte Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen gedacht ist, kann beispielsweise 1 bis 1000 mg des wirksamen Materials, verbunden mit einer geeigneten und passenden Menge des Trägermaterials, welches von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzungen variieren kann, enthalten. Es ist bevorzugt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung so hergestellt wird, dass sie leicht messbare Mengen für die Verabreichung bereitstellt. Beispielsweise sollte eine wässrige Lösung, die für die intravenöse Infusion gedacht ist, etwa 3 bis 330 μg des wirksamen Inhaltsstoffes pro Milliliter der Lösung enthalten, so dass die Infusion eines geeigneten Volumens mit einer Geschwindigkeit von etwa 30 ml pro Stunde stattfinden kann.
  • Wie oben festgestellt, können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, als diskrete Einheiten vorliegen, wie z. B. Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Körnchen; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser flüssige Emulsion oder als eine Wasser-in-Öl flüssige Emulsion. Der wirksame Inhaltsstoff kann zudem als Bolus, Elektuarium oder Paste verabreicht werden.
  • Eine Tablette kann durch Kompression oder Gießen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsinhaltsstoffen, hergestellt werden. Die komprimierten Tabletten können durch Komprimieren des wirksamen Inhaltsstoffes in einer frei fließenden Form, z. B. als ein Puder oder Körnchen, gegebenenfalls mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylzellulose), einem Schmiermittel, einem inerten Lösungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem Auflösungsmittel (z. B. Natriumstärkeglycolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose), einem oberflächenaktiven oder dispergierenden Agens vermischt, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Gegossene Tabletten können durch das Gießen ein Gemisches der gepuderten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Lösungsmittel begefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder angeritzt werden und können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen wirksamen Inhaltsstoffes ermöglichen, unter Verwendung von z. B. Hydroxypropylmethylzellulose in variierenden Anteilen um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Verdauüberzug bereitgestellt werden, um sicherzustellen, dass die Freisetzung in Teilen des Darmes und nicht im Magen erfolgt. Dies ist insbesondere für die Verbindungen der Formel I und X vorteilhaft, da solche Verbindungen der sauren Hydrolyse zugänglich sind.
  • Die für die topikale Verabreichung im Mund geeigneten Formulierungen schließen Bonbons ein, die den wirksamen Inhaltsstoff in einer geschmacksbehandelten Grundlage, gewöhnlich Saccharose oder Akazien oder Traganthgummi, umfassen; die Pastillen umfassen den wirksamen Inhaltsstoff in einer inerten Grundlage, wie z. B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi; und Mundwäschen umfassen die aktive Verbindung in einem geeigneten flüssigen Träger.
  • Die Formulierungen für die rektale Verabreichung können als ein Zäpfchen mit einer geeignete Grundlage, die beispielsweise Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst, vorliegen.
  • Die Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Spray-Formulierungen vorliegen, die zusätzlich zu dem wirksamen Inhaltsstoff solche Träger enthalten, die im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Die Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nicht wässrige isotonische sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakeriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Formulierung gegenüber dem Blut des gedachten Empfängers isotonisch machen; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen, die suspendierende Agenzien und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können vorliegen in einer einheitlichen Dosis oder mehrfachen Dosen in verschlossenen Containern, z. B. Ampullen und kleine Flaschen vorliegen und können unter gefriergetrockneten (lyophilisierten) Bedingungen gelagert werden, die lediglich die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers erfordern, z. B. Wasser unmittelbar vor der Verwendung für Injektionen. Die Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pudern, Körnchen und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Bevorzugte einheitliche Dosisformulierungen sind jene, die eine tägliche Dosis oder eine Einheit, eine tägliche Subdosis oder eine geeignete Fraktion davon von einer Fruktose-1,6-bisphosphatase Inhibitor Verbindung enthält.
  • Es wird jedoch verstanden werden, dass das spezifische Dosisniveau für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, des Alters, des Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts und der Diät, mit der das Individuum behandelt wird; die Zeit und die Art der Verabreichung; die Geschwindigkeit der Ausscheidung; andere Pharmaka, die vorher verabreicht wurden; und die Ernsthaftigkeit der besonderen Erkrankung, die der Therapie unterzogen wird, wie das vom Fachmann wohl verstanden wird.
  • Anwendbarkeit
  • Die FBPase Inhibitoren können zur Behandlung von Diabetes mellitus, geringeren Blutglukosespiegeln und dem Inhibieren der Glukoneogenese verwendet werden.
  • Die FBPase Inhibitoren können auch zur Behandlung von Erkrankungen aufgrund der Ablagerung überschüssigen Glykogens verwendet werden. Überschüssige hepatitische Glykogenablagerungen wurden in Patienten mit einigen Glykogenablagerungserkrankungen gefunden. Da der indirekte Weg signifikant zur Glykogensynthese beiträgt (Shulman, G. I. Phys. Rev. 72: 1019–1035 (1992)), verringert die Inhibierung des indirekten Weges die Glykogenüberproduktion.
  • Die FBPase Inhibitoren können auch zur Behandlung oder zum Vorbeugen von Krankheiten verwendet werden, die mit gesteigerten Insulinspiegeln einhergehen. Gesteigerte Insulinspiegel sind mit einem gesteigerten Risiko kardiovaskulärer Komplikationen und Arteriosklerose verbunden (Folsom, et al., Stroke, 25:66–73 (1994); Howard, G. et al., Circulation 93: 1809–1817 (1996)). Es ist zu erwarten, dass die FBPase Inhibitoren die postprandialen Glukosespiegel durch die Verstärkung der hepatitischen Glukoseaufnahme verringern. Es wird postuliert, dass dieser Effekt in Individuen stattfindet, welche nicht diabetisch sind (oder prä-diabetisch, d. h. ohne gesteigerten hepatitischen Glukoseausstoß „nachfolgend HGO" oder Fasten-Blutglukosespiegel). Die gesteigerte hepatitische Glukoseaufnahme verringert die Insulinsekretion und wird dadurch das Risiko von Krankheiten oder Komplikationen verringern, welche aus erhöhten Insulinspiegeln folgen.
  • Ein Aspekt der Erfindung ist auf die Verwendung des neuen zyklischen 1,3-Propanylester-Verfahrens gerichtet, welches zu einer effizienten Umwandlung des zyklischen Phosph(oramid)ats führt. Die Phosphonat enthaltenden Verbindungen durch die p450 Enzyme werden in großen Mengen in der Leber oder in anderen Geweben, die diese spezifischen Enzyme enthalten, gefunden.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung kann dieses Pro-Pharmakon Verfahren auch dazu verwendet werden, die dynamische Halbwertszeit des Pharmakons zu verlängern, da die zyklischen Phosph(oramid)ate der Erfindung die Wirkung der Enzyme verhindern, welche das Stamm-Pharmakon abbauen.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung kann diese Pro-Pharmakon Verfahren dazu verwendet werden, eine anhaltende Verteilung des Stamm-Pharmakons zu erreichen, da verschiedene neue Pro-Pharmaka in der Leber langsam, bei unterschiedlichen Geschwindigkeiten oxidiert werden.
  • Das neue zyklische 1,3-Propanylester Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch zur Steigerung der Verteilung eines besonderen Pharmakons zur Leber verwendet werden, welches allgegenwärtige Mengen der p450 Enzyme enthält, die für die Oxidierung der zyklischen 1,3-Propanylester der vorliegenden Erfindung verantwortlich sind, so dass das freie Phosph(oramid)at erzeugt wird.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung können die zyklischen Phosph(oramid)at Pro-Pharmaka die orale Bioverfügbarkeit dieser Pharmaka steigern.
  • Diese Aspekte werden weiter unten detaillierter beschrieben.
  • Nachweise für die Leberspezifität können auch in vivo nach sowohl oraler als auch i. v. Verabreichung der Pro-Pharmaka, wie in Beispiel E beschrieben, gezeigt werden.
  • Im Anschluß an die Verabreichung der Pharmaka der Formeln VI– VIII wird das Pharmakon, wie unten gezeigt, auch in der Leber detektiert:
  • Figure 02370001
  • Die Pro-Pharmaka der Formeln VI, VII und VIII sind insbesondere bevorzugt.
  • Der Spaltungsmechanismus kann nach den folgenden Mechanismen voranschreiten. Ein weiterer Nachweis für diese Mechanismen wird durch die Analyse der Nebenprodukte der Spaltung indiziert. Die Pro-Pharmaka der Formel VI, in denen Y -O- ist, erzeugen ein Phenylvinylketon, wohingegen die Pro-Pharmaka der Formel VIII, wie gezeigt, ein Phenol erzeugen (Beispiel H).
  • Figure 02380001
  • Obwohl die Ester der Erfindung nicht durch die obigen Mechanismen eingeschränkt werden, enthält jeder Ester im Allgemeinen eine Gruppe oder ein Atom, das der mikrosomalen Oxidation zugänglich ist (z. B. Alkohol, benzylisches Methinproton), welche wiederum eine Zwischenstufe erzeugt, die sich in wässriger Lösung über die Beta-Eliminierung der Phosph(oramid)at-disäure in die Stammverbindung aufspaltet.
  • Beispiele
  • 1. Synthese der Verbindungen der Formel I
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd (1)
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Furaldehyd-diethylacetal (1 mmol) in THF (Tetrahydrofuran) wurde mit n-BuLi (1 mmol) bei –78°C behandelt. Nach einer Stunde wurde Diethyl-chlorophosphat (1,2 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde 40 Minuten gerührt. Die Extraktion und das Verdampfen ergaben ein braunes Öl.
  • Schritt B
  • Das resultierende braune Öl wurde mit 80%iger Essigsäure bei 90°C über 4 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben die Verbindung 1 als ein klares gelbes Öl. Alternativ kann dieses Aldehyd aus Furan, wie unten beschrieben, hergestellt werden.
  • Schritt C
  • Eine Lösung von Furan (1 mmol) in Diethylether wurde mit TMEDA (N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin) (1 mmol) und n-BuLi (2 mmol) bei –78°C für 0,5 Stunden behandelt. Diethyl-chlorophosphat (1,2 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und eine weitere Stunde gerührt. Die Extraktion und die Destillation ergaben Diethyl-2-furanphosphonat als ein klares Öl.
  • Schritt D
  • Eine Lösung von Diethyl-2-furanphosphonat (1 mmol) in THF wurde mit LDA (1,12 mmol, Lithium-N,N-diisopropylamid) bei –78°C über 20 Minuten behandelt. Methylformat (1,5 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde für eine Stunde gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben die Verbindung 1 als ein klares gelbes Öl. Bevorzugt kann dieses Aldehyd aus 2-Furaldehyd, wie unten beschrieben, hergestellt werden.
  • Schritt E
  • Eine Lösung von 2-Furaldehyd (1 mmol) und N,N'-Dimethylethylendiamin (1 mmol) in Toluen wurde unter Rückfluss gekocht, während das resultierende Wasser durch eine Dean-Stark Falle aufgesammelt wurde. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rest wurde destilliert, um Furan-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) als ein klares farbloses Öl zu ergeben. Siedepunkt 59–61°C (3 mm Hg).
  • Schritt F
  • Eine Lösung von Furan-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) (1 mmol) und TMEDA (1 mmol) in THF wurde mit n-BuLi (1,3 mmol) bei –40 bis –78°C behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt und anschließend auf –55°C abgekühlt und mit einer Lösung von Diethyl-chlorophosphat (1,1 mmol) in THF behandelt. Nach dem Rühren bei 25°C für 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdampft und einer Extraktion unterzogen, um 5-Diethylphosphono-furan-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) als ein braunes Öl zu ergeben.
  • Schritt G
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphonofuran-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) (1 mmol) in Wasser wurde mit konzentrierter Schwefelsäure bis zum pH-Wert von 1 behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben die Verbindung 1 als ein klares gelbes Öl.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)-alkyl]-furanen und 6-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)-alkyl]-pyridinen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von Furan (1,3 mmol) in Toluen wurde mit 4-Methylpentansäure (1 mmol), Trifluoressigsäureanhydrid (1,2 mmol) und Bortrifluoridetherat (0,1 mmol) bei 56°C für 3,5 Stunden behandelt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat (1,9 mmol) gelöscht, durch ein Celit-Kissen filtriert. Die Extraktion, das Verdampfen und die Destillation ergaben 2-[(4-Methyl-1-oxo)-pentyl]-furan als ein braunes Öl (Siedepunkt 65–77°C, 0,1 mm Hg).
  • Schritt B
  • Eine Lösung von 2-[(4-Methyl-1-oxo)-pentyl]-furan (1 mmol) in Benzen wurde mit Ethylenglycol (2,1 mmol) und p-Toluensulfonsäure (0,05 mmol) unter Rückfluss über 60 Stunden behandelt, während das Wasser über eine Dean-Stark Falle entfernt wurde. Triethylorthoformat (0,6 mmol) wurde hinzugefügt und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss für eine weitere Stunde erhitzt. Die Extraktion und das Verdampfen ergaben 2-(2-Furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan als eine orange Flüssigkeit.
  • Schritt C
  • Eine Lösung von 2-(2-Furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan (1 mmol) in THF wurde mit TMEDA (1 mmol) und n-BuLi (1,1 mmol) bei –45°C behandelt und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei –5 bis 0°C für eine Stunde gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf –45°C abgekühlt und in eine Lösung von Diethyl-chlorophosphat in THF bei –45°C kannuliert. Das Reaktionsgemisch wurde über 1,25 Stunden schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Extraktion und das Verdampfen ergaben 2-[2-(5-Diethylphosphono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan (1 mmol) als ein dunkles Öl.
  • Schritt D
  • Eine Lösung von 2-[2-(5-Diethylphosphono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan (1 mmol) in Methanol wurde mit 1 N Salzsäure (0,2 mmol) bei 60°C über 18 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Destillation ergaben 5-Diethylphosphono-2-[(4-methyl-1-oxo-)pentyl]-furan (2.1) als ein helles oranges Öl (Siedepunkt 152–156°C, 0,1 mm Hg).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (2.2) 5-Diethylphosphono-2-acetylfuran: Siedepunkt 125–136°C, 0, 1 mm Hg
    • (2.3) 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)-butyl]-furan: Siedepunkt 130–145°C, 0,08 mm Hg
  • Alternativ können diese Verbindungen unter Verwendung der folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Schritt E
  • Eine Lösung von 2-[(4-Methyl-1-oxo)-pentyl]-furan (1 mmol, das wie in Schritt A hergestellt wurde) in Benzen wurde mit N,N-Dimethylhydrazin (2,1 mmol) und Trifluoressigsäure (0,05 mmol) unter Rückfluss über 6 Stunden behandelt. Die Extraktion unter Verdampfen ergab 2-[(4-Methyl-1-oxo)-pentyl]-furan-N,N-dimethyl-hydrazon als eine braune Flüssigkeit.
  • Schritt F
  • 2-[(4-Methyl-1-oxo)-pentyl]-furan-N,N-dimethyl-hydrazon wurde dem Verfahren in Schritt C unterzogen, um 2-[(4-Methyl-1-oxo)-pentyl]-5-diethylphosphonofuran-N,N-dimethyl-hydrazon als eine braune Flüssigkeit zu ergeben, welche mit Kupfer(II)chlorid (1,1 Äquivalente) in Ethanol-Wasser bei 35°C über sechs Stunden behandelt wurde. Die Extraktion und die Destillation ergaben die Verbindung 2.1 als ein helles oranges Öl.
  • Ein Teil von 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)-alkyl]-furanen wurde unter Verwendung der folgenden Verfahren hergestellt:
  • Schritt G
  • Eine Lösung der Verbindung 1 (1 mmol) und 1,3-Propandithiol (1,1 mmol) in Chloroform wurde mit Bortrifluorid-etherat (0,1 mmol) bei 25°C über 24 Stunden behandelt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-1,3-dithian als ein helles gelbes Öl.
  • Eine Lösung von 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-1,3-dithian (1 mmol) in THF wurde auf –78°C abgekühlt und mit n-BuLi (1,2 mmol) behandelt. Nach einer Stunde bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit Cyclopropan-methylbromid behandelt und die Reaktion wurde bei –78°C für eine weitere Stunde gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-2-cyclopropanmethyl-1,3-dithian als ein Öl.
  • Eine Lösung von 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-2-cyclopropanmethyl-1,3-dithian (1 mmol) in Acetonitril-Wasser wurde mit [Bis(trifluoroacetoxy)iodo]benzen (2 mmol) bei 25°C über 24 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 5-Diethylphosphono-2-(2-cyclopropylacetyl)furan als eine helles oranges Öl.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (2.4) 5-Diethylphosphono-2-(2-ethoxycarbonylacetyl)furan
    • (2.5) 5-Diethylphosphono-2-(2-methylthioacetyl)furan
    • (2.6) 6-Diethylphosphono-2-acetylpyridin
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazolen, 4-[2-(6-Phosphono)pyridyl]thiazolen und 4-[2(5-Phosphono)furanyl]selenazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung der Verbindung 2.1 (1 mmol) in Ethanol wurde mit Kupfer(II)bromid (2,2 mmol) unter Rückfluss über 3 Stunden behandelt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Das resultierende dunkle Öl wurde durch Chromatographie gereinigt, um 5- Diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo)-pentyl]-furan als ein oranges Öl zu ergeben.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo)-pentyl]-furan (1 mmol) und Thioharnstoff (2 mmol) in Ethanol wurde unter Rückfluss für zwei Stunden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zur Trockne verdampft und der resultierende gelbe Schaum wurde in gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser (pH = 8) suspendiert. Der resultierende gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol zu ergeben.
  • Schritt C
  • Eine Lösung von 2- Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mmol) in Methylenchlorid wurde mit Bromotrimethylsilan (10 mmol) bei 25°C über 8 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand in Wasser suspendiert. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 3-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (3.1) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 250°C. Die Analyse berechnet für C11H15N2O4PS + 1,25HBr: C: 32.75, H: 4.06; N: 6.94. Ermittelt: C: 32.39; H: 4.33; N: 7.18.
  • Nach den obigen Verfahren oder in einigen Fällen unter geringfügigen Modifikationen dieser Verfahren wurden unter Verwendung herkömmlicher Chemie die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (3.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C12H16NO4PS + HBr + 0.1CH2C12: C: 37.20; H: 4.44; N: 3.58. Ermittelt: C: 37.24; H: 4.56; N: 3.30.
    • (3.3) 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C7H6NO4PS + 0.65HBr: C: 29.63; H: 2.36; N: 4.94. Ermittelt: C: 29.92; H: 2.66; N: 4.57.
    • (3.4) 2-Methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 235–236°C; Die Analyse berechnet für C8H8NO4PS + 0.25H2O: C: 38.48; H: 3.43; N: 5.61. Ermittelt: C: 38.68; H: 3.33; N: 5.36.
    • (3.5) 2-Phenyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C17H18NO4PS + HBr: C: 45.96; H: 4.31; N: 3.15. Ermittelt: C: 45.56; H: 4.26; N: 2.76.
    • (3.6) 2-Isopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 194–197°C; Die Analyse berechnet für C10H12NO4PS: C: 43.96; H: 4.43; N: 5.13. Ermittelt: C: 43.70; H: 4.35; N: 4.75.
    • (3.7) 5-Isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 164–166°C; Die Analyse berechnet für C11H14NO4PS: C: 45.99; H: 4.91; N: 4.88. Ermittelt: C: 45.63; H: 5.01; N: 4.73.
    • (3.8) 2-Aminothiocarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 189–191°C; Die Analyse berechnet für C8H7N2O4PS2: C: 33.10; H: 2.43; N: 9.65. Ermittelt: C: 33.14; H: 2.50; N: 9.32.
    • (3.9) 2-(1-Piperidyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C16H23N2O4PS + 1.3HBr: C: 40.41; H: 5.15; N: 5.89. Ermittelt: C: 40.46; H: 5.36; N: 5.53.
    • (3.10) 2-(2-Thienyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C15H16NO4PS2 + 0.75H2O: C: 47.05; H: 4.61; N: 3.66. Ermittelt: C: 47.39; H: 4.36; N: 3.28.
    • (3.11) 2-(3-Pyridyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C16H17N2O4PS + 3.75HBr: C: 28.78; H: 3.13; N: 4.20. Ermittelt: C: 28.73; H: 2.73; N: 4.53.
    • (3.12) 2-Acetamido-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 179–181°C; Die Analyse berechnet für C13H17N2O5PS + 0.25H2O: C: 44.76; H: 5.06; N: 8.03. Ermittelt: C: 44.73; H: 5.07; N: 7.89.
    • (3.13) 2-Amino-4-[2-(5,-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C7H7N2O4PS: C: 34.15; H: 2.87; N: 1 1.38. Ermittelt: C: 33.88; H: 2.83; N: 11.17.
    • (3.14) 2-Methylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 202–205°C; Die Analyse berechnet für C12H17N2O4PS + 0.5H2O: C: 44.30; H: 5.58; N: 8.60. Ermittelt: C: 44.67; H: 5.27; N: 8.43.
    • (3.15) 2-(N-amino-N-methyl)amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 179–181°C; Die Analyse berechnet für C12H18N3O4PS + 1.25HBr: C: 33.33; H: 4.49; N: 9.72. Ermittelt: C: 33.46; H: 4.81; N: 9.72.
    • (3.16) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 200–220°C; Die Analyse berechnet für C8H9N2O4PS + 0.65HBr: C: 30.72; H: 3.11; N: 8.96. Ermittelt: C: 30.86; H: 3.33; N: 8.85.
    • (3.17) 2,5-Dimethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 195°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H10NO4PS + 0.7HBr: C: 34.22; H: 3.41; N: 4.43. Ermittelt: C: 34.06; H: 3.54; N: 4.12.
    • (3.18) 2-Aminothiocarbonyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C12H15N2O4PS2 + 0.1HBr + 0.3EtOAc: C: 41.62; H: 4.63; N: 7.35. Ermittelt: C: 41.72; H: 4.30; N: 7.17.
    • (3.19) 2-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 163–165°C; Die Analyse berechnet für C10H10NO6PS + 0.5H2O: C: 38.47; H: 3.55; N: 4.49. Ermittelt: C: 38.35; H: 3.30; N: 4.42.
    • (3.20) 2-Amino-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C10H13N2O4PS + 1HBr: C: 32.53; H: 3.82; N: 7.59. Ermittelt: C: 32.90; H: 3.78; N: 7.65.
    • (3.21) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt > 250°C; Die Analyse berechnet für C9H11N2O4PS: C: 39.42; H: 4.04; N: 10.22. Ermittelt: C: 39.02; H: 4.15; N: 9. 92.
    • (3.22) 2-Cyanomethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 204–206°C; Die Analyse berechnet für C9H7N2O4PS: C: 40.01; H: 2.61; N: 10.37. Ermittelt: C: 39.69; H: 2.64; N: 10.03.
    • (3.23) 2-Aminothiocarbonylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 177–182°C; Die Analyse berechnet für C12H16N3O4PS2 + 0.2Hexan + 0.3HBr. C: 39.35; H: 4.78; N: 10.43. Ermittelt: C: 39.61; H: 4.48; N: 10.24.
    • (3.24) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 235–237°C; Die Analyse berechnet für C10H13N2O4PS + 0.3H2O: C: 40.90; H: 4.67; N: 9.54. Ermittelt: C: 40.91; H: 4.44; N: 9.37.
    • (3.25) 2-Amino-5-ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 248–250°C; Die Analyse berechnet für C10H11N2O6PS + 0.1HBr: C: 36.81; H: 3.43; N: 8.58. Ermittelt: C: 36.99; H: 3.35; N: 8.84.
    • (3.26) 2-Amino-5-methylthio-4-(2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 181–184°C; Die Analyse berechnet für C8H9N2O4PS2 + 0.4H2O: C: 32.08; H: 3.30; N: 9.35. Ermittelt: C: 32.09; H: 3.31; N: 9.15.
    • (3.27) 2-Amino-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C10H11N2O4PS + 1H2O + 0.75HBr: C: 32.91; H: 3.80; N: 7.68. Ermittelt: C: 33.10; H: 3.80; N: 7.34.
    • (3.28) 2-Amino-5-methan-sulfinyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt > 250°C; Die Analyse berechnet für C8H9N2O5PS2 + 0.35 NaCl: C: 29.23; H: 2.76; N: 8.52. Ermittelt: C: 29.37; H: 2.52; N: 8.44.
    • (3.29) 2-Amino-5-benzyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C15H13N2O6PS + 0.2H2O: C: 46.93; H: 3.52; N: 7.30. Ermittelt: G: 46.64; H: 3.18; N: 7.20.
    • (3.30) 2-Amino-5-cyclobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C11H13N2O4PS + 0.15HBr + 0.15H2O: C: 41.93; H: 4.30; N: 8.89. Ermittelt: C: 42.18; H: 4.49; N: 8.53.
    • (3.31) 2-Amino-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-hydrobromid; Die Analyse berechnet für C10H11N2OPSBr + 0.73HBr + 0.15MeOH + 0.5H2O: C: 33.95; H: 3.74; N: 7.80; S: 8.93; Br: 16.24. Ermittelt: C: 33.72; H: 3.79; N: 7.65; S: 9.26; Br: 16.03.
    • (3.32)2-Amino-5-[(N,N-dimethyl)aminomethyl]-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-dihydrobromid; Die Analyse berechnet für C10H16N3O4Br2PS + 0.8CH2Cl2: C: 24.34; H: 3.33; N: 7.88. Ermittelt: C: 24.23; H: 3.35; N: 7.64.
    • (3.33) 2-Amino-5-methoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 227°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H9N2O6PS + 0.1H2O + 0.2HBr: C: 33.55; H: 2.94; N: 8.69. Ermittelt: C: 33.46; H: 3.02; N: 8.49.
    • (3.34) 2-Amino-5-ethylthiocarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 245 °C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C10H11N2O5PS2: C: 35.93; H: 3.32; N: 8.38. Ermittelt: C: 35.98; H: 3.13; N: 8.17.
    • (3.35) 2-Amino-5-propyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 245°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C11H13N2O6PS: C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. Ermittelt: C: 39.77; H: 3.72; N: 8.19.
    • (3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C14H13N2O4PS + H2O: C: 47.46; H: 4.27; N: 7.91. Ermittelt: C: 47.24; H: 4.08; N: 7.85.
    • (3.37) 2-Amino-5-[(N,N-diethyl)aminomethyl]-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-dihydrobromid; Die Analyse berechnet für C12H20N3O4Br2PS + 0.1HBr + 1.4MeOH: C: 29.47; H: 4.74; N: 7.69. Ermittelt: C: 29.41; H: 4.60; N: 7.32.
    • (3.38) 2-Amino-5-[(N,N-dimethyl)carbamoyl]-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C10H12N3O5PS + 1.3HBr + 1.0H2O + 0.3 Acetone: C: 28.59; H: 3.76; N: 9.18. Ermittelt: C: 28.40; H: 3.88; N: 9.01.
    • (3.39) 2-Amino-5-carboxyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C8H7N2O6PS + 0.2HBr + 0.1H2O: C: 31.18; H: 2.42; N: 9.09. Ermittelt: C: 31.11; H: 2.42; N: 8.83.
    • (3.40) 2-Amino-5-isopropyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 240°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C11H13N2O6PS C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. Ermittelt: C: 39.42; H: 3.67; N: 8.09.
    • (3.41) 2-Methyl-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C10H12O4PNS + 0.75HBr + 0.35H2O: C: 36.02; H: 4.13; N: 4.06. Ermittelt: C: 36.34; H: 3.86; N: 3.69.
    • (3.42) 2-Methyl-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C11H12NO4PS + 0.3HBr + 0.5CHCl3: C: 37.41; H: 3.49; N: 3.79. Ermittelt: C: 37.61; H: 3.29; N: 3.41.
    • (3.43) 2-Methyl-5-ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C11H12NO6PS: C: 41.64; H: 3.81; N: 4.40. Ermittelt: C: 41.61; H: 3.78; N: 4.39.
    • (3.44) 2-[(N-Acetyl)amino]-5-methoxymethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C11H13N2O6PS + 0.15HBr: C: 38.36; H: 3.85; N: 8.13. Ermittelt: C: 38.74; H: 3.44; N: 8.13.
    • (3.45) 2-Amino-5-(4-morpholinyl)methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-dihydrobromid; Die Analyse berechnet für C12H18Br2N3O5PS + 0.25HBr: C: 27.33; H: 3.49; N: 7.97. Ermittelt: C: 27.55; H: 3.75; N: 7.62.
    • (3.46) 2-Amino-5-cyclopropylmethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmelzpunkt 238°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C12H13N2O6PS: C: 41.86; H: 3.81; N: 8.14. Ermittelt: C: 41.69; H: 3.70; N: 8.01.
    • (3.47) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-N,N-dicyclohexyl-Ammoniumsalz; Schmelzpunkt > 250°C; Die Analyse berechnet für C8H9N2O4PS2 + 1.15C12H23N: C: 52.28; H: 7.13; N: 8.81. Ermittelt C: 52.12; H: 7.17; N: 8.81.
    • (3.48) 2-[(N-Dansyl)amino]-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C23H26N3O6PS2 + 0.5HBr: C: 47.96; H: 4.64; N: 7.29. Ermittelt: C: 48.23; H: 4.67; N: 7.22.
    • (3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-trifluoroethyl)-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C9H8N2F3O4PS: C: 32.94, H: 2.46, N: 8.54. Ermittelt: C: 32.57, H: 2.64, N: 8.14.
    • (3.50) 2-Methyl-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C9H10NO4PS2: C: 37.11; H: 3.46; N: 4.81. Ermittelt: C: 36.72; H: 3.23; N: 4.60.
    • (3.51) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-Ammoniumsalz; Die Analyse berechnet für C8H12N3O4PS2: C: 31.07; H: 3.91; N: 13.59. Ermittelt: C: 31.28; H: 3.75; N: 13.60.
    • (3.52) 2-Cyano-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C10H9N2O4 C: 42.26; H: 3.19; N: 9.86. Ermittelt: C: 41.96; H: 2.95; N: 9.76.
    • (3.53) 2-Amino-5-hydroxymethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C8H9N2O5PS: C: 34.79; H: 3.28; N: 10.14. Ermittelt: C: 34.57; H: 3.00; N: 10.04.
    • (3.54) 2-Cyano-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C12H13N2O4SP + 0.09HBr: C: 46.15; H: 4.20; N: 8.97. Ermittelt: C: 44.81; H: 3.91; N: 8.51.
    • (3.55) 2-Amino-5-isopropylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-hydrobromid; Die Analyse berechnet für C10H14BrN2O4PS2: C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. Ermittelt: C: 30.10; H: 3.20; N: 6.70.
    • (3.56) 2-Amino-5-phenylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C13H15N2O4PS2: C: 44.07; H: 3.13; N: .91. Ermittelt: C: 43.83; H: 3.07; N: 7.74.
    • (3.57) 2-Amino-5-tert-butylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C11H15N2O4PS2 + 0.6CH2Cl2: C: 36.16; H: 4.24; N: 7.27. Ermittelt: C: 36.39; H: 3.86; N: 7.21.
    • (3.58) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-hydrobromid; Die Analyse berechnet für C10H14BrN2O4PS2: C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. Ermittelt: C: 29.58; H: 3.50; N: 6.84.
    • (3.59) 2-Amino-5-ethylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C9H11N2O4PS2 + 0.25HBr: C: 33.11; H: 3.47; N: 8.58. Ermittelt: C: 33.30; H: 3.42; N: 8.60.
    • (3.60) 2-[(N-tert-butyloxycarbonyl)amino]-5-methoxymethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C14H19N2O7PS: C: 43.08; H: 4.91; N: 7.18. Ermittelt: C: 42.69; H: 4.58; N: 7.39.
    • (3.61) 2-Hydroxyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C7H6NO5PS: C: 34.02; H: 2.45; N: 5.67. Ermittelt: C: 33.69; H: 2.42; N: 5.39.
    • (3.62) 2-Hydroxyl-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C9H10NO5PS: C: 39.28; H: 3.66; N: 5.09. Ermittelt: C: 39.04; H: 3.44; N: 4.93.
    • (3.63) 2-Hydroxyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C10H12NO5PS + 0.1HBr: C: 40.39; H: 4.10; N: 4.71. Ermittelt: C: 40.44; H: 4.11; N: 4.68.
    • (3.64) 2-Hydroxyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C11H14NO5PS: C 43.57; H: 4.65; N: 4.62. Ermittelt: C: 43.45; H: 4.66; N: 4.46.
    • (3.65) 5-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C10H10NO6PS: C: 39.61; H: 3.32; N: 4.62. Ermittelt: C: 39.60; H: 3.24; N: 4.47.
    • (3.66) 2-Amino-5-vinyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C9H9N2O4PS + 0.28HCl: C: 37.66; H: 3.26; N: 9.46. Ermittelt: C: 37.96; H: 3.37; N: 9.10.
    • (3.67) 2-Amino-4-[2-(6-phosphono)pyridyl]thiazol-hydrobromid.
    • (3.68) 2-Methylthio-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C12H16NO4PS2: C: 43.24; H: 4.84; N: 4.20. Ermittelt: C: 43.55; H: 4.63; N: 4.46.
    • (3.69) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(3-phosphono)furanyl]thiazol; Die Analyse berechnet für C11H15N2O4PS + 0.1H2O: C: 43.45; H 5.04; N: 9.21. Ermittelt: C: 43.68; H: 5.38; N: 8.98.
    • (3.70) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]selenazol; Die Analyse berechnet für C11H15N2O4PSe + 0.14HBr + 0.6EtOAc C: 38–93; H: 4–86; N: 6–78 Ermittelt: C: 39–18; H: 4.53; N: 6.61.
    • (3.71) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]selenazol; Die Analyse berechnet für C8H9N2O4PSSe + 0.7HBr + 0.2EtOAc: C: 25.57; H: 2.75; N: 6.78. Ermittelt: C: 25.46; H: 2.49; N: 6.74.
    • (3.72) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]selenazol; Die Analyse berechnet für C9H11N2O4PSe + HBr: C: 26.89; H: 3.01; N: 6.97. Ermittelt: C: 26.60; H: 3.16; N: 6.81.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 5-Halo-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (das wie in Schritt B in Beispiel 3 hergestellt wurde) (1 mmol) in Chloroform wurde mit N-Bromsuccinimid (NBS) (1,5 mmol) bei 25°C über eine Stunde behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Amino-5-bromo-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol als einen braunen Feststoff.
  • Schritt B
  • 2-Amino-5-bromo-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C aus Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-5-bromo-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (4.1) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C7H6N2O4PSBr: C: 25.86; H: 1.86; N: 8.62. Ermittelt: C: 25.93; H: 1.64; N: 8.53.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (4.2) 2-Amino-5-chloro-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol; Die Analyse berechnet für C7H6N2O4PSCl: C: 29.96; H: 2.16; N: 9.98. Ermittelt: C: 29.99; H: 1.97; N: 9.75.
    • (4.3) 2-Amino-5-iodo-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol; Die Analyse berechnet für C7H6N2O4PSI: C: 22.42; H: 2.28; N: 6.70. Ermittelt: C: 22.32; H: 2. 1 0; N: 6.31.
    • (4.4) 2,5-Dibromo-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol; Die Analyse berechnet für C7H4NO4PSBr2: C: 21.62; H: 1.04; N: 3.60. Ermittelt: C: 21.88; H: 0.83; N: 3.66.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 2-Halo-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol
  • Step A
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (das wie in Schritt B in Beispiel 3 hergestellt wurde) (1 mmol) in Acetonitril wurde mit Kupfer(II)bromid (1,2 mmol) und Isoamylnitrit (1,2 mmol) bei 0 °C über 1 h behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Bromo-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl-thiazol als einen braunen Feststoff.
  • Step B
  • 2-Bromo-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-triazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Bromo-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (5.1) als einen gelben hygroskopischen Feststoff zu ergeben. Die Analyse berechnet für C11H13NO4PSBr: C: 36.08; H: 3.58; N: 3.83. Ermittelt: C: 36.47; H: 3.66; N: 3.69.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (5.2) 2-Chloro-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl)-thiazol; Die Analyse berechnet für C11H13NO4PSCl: C: 41.07; H: 4.07; N: 4.35. Ermittelt: C: 40.77; H: 4.31; N: 4.05.
    • (5.2) 2-Bromo-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol; Die Analyse berechnet für C8H7NO9PS2Br: C: 26.98; H: 1.98; N: 3.93. Ermittelt: C: 27.21; H: 1.82; N: 3.84.
  • Beispiel 6
  • Herstellung verschiedener 2- und 5-substituierter 4-[2-(5-Phosphono)-furanyl]-thiazole
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Bromo-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol, das wie in Schritt A des Beispiels 5 hergestellt wurde) in DMF wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (5 mmol) und Palladium-bis(triphenylphosphin)-dichlorid (0,05 mmol) bei 100°C unter Stickstoff behandelt. Nach 5 Stunden wurde das abgekühlte Reaktionsgemisch verdampft und der Rest wurde einer Chromatographie unterzogen, um 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt B
  • 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl-thiazol (6.1) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Analyse berechnet für C13H16NO4PS + 1HBr + 0.1H2O: C: 39.43; H: 4.38; N: 3.54. Ermittelt: C: 39.18; H: 4.38; N: 3.56.
  • Dieses Verfahren kann ebenfalls zur Herstellung verschiedener 5-substituierter 4-[2-(5-Phosphono)-furanyl]-thiazole aus ihren korrespondierenden Haliden verwendet werden.
  • Step C
  • 2-Amino-5-bromo-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt A unter Verwendung von 2-Tributylstannylfuran als Kupplungspartner unterzogen, um 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol zu ergeben.
  • Step D
  • 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (6.2) zu ergeben. Schmelzpunkt 190–210°C; Die Analyse berechnet für C11H9N2O5PS + 0.25HBr: C: 39.74; H: 2.80; N: 8.43. Ermittelt: C: 39.83; H: 2.92; N: 8.46.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (6.3) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol; Die Analyse berechnet für C11H9N2O4PS2 + 0.3EtOAc + 0.11HBr: C: 40.77; H: 3.40; N: 7.79. Ermittelt: C: 40.87; H: 3.04; N: 7.45.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 2-Ethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol, das wie in Schritt A des Beispiels 6 hergestellt wurde) in Ethanol wurde mit Palladium an Kohlenstoff (0,05 mmol) unter 1 Atmosphäre Wasserstoff über 12 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde verdampft und der Rest wurde durch Chromatographie gereinigt, um 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol als einen gelben Schaum zu ergeben.
  • Step B
  • 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (7.1) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Analyse berechnet für C13H18NO4PS + 1HBr: C: 39.41; H: 4.83; N: 3.53. Ermittelt: C: 39.65; H: 4.79; N: 3.61.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 4-Phosphonomethoxy-methylthiazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von Diethylhydroxy-methylphosphonat (1 mmol) in DMF wurde mit Natriumhydrid (1,2 mmol) behandelt, gefolgt durch 2-Methyl-4-chloromethylthiazol (1 mmol) bei 0°C und bei 25°C für 12 Stunden gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Methyl-4-(diethylphosphono-methoxymethyl)-thiazol.
  • Step B
  • 2-Methyl-4-diethylphosphono-methoxymethylthiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Methyl-4-phosphonomethoxy-methylthiazol (8.1) zu ergeben. Die Analyse berechnet für C6H10NO4PS + 0.5HBr + 0.5H2O: C: 26.43; H: 4.25; N: 5.14. Ermittelt: C: 26.52; H: 4.22; N: 4.84.
  • Step C
  • 2-Methyl-4-diethylphosphono-methoxymethylthiazol wurde dem Schritt A in Beispiel 4 unterzogen, um 5-Bromo-2-methyl-4-phosphonomethoxy-methylthiazol (8.2) zu ergeben. Die Analyse berechnet für C6H9NO4PSBr + 0.5HBr C: 21.04; H: 2.80; N: 4.09. Ermittelt: C: 21.13; H: 2.69; N: 4.01.
  • Step D
  • Eine Lösung von Ethyl-2-[(N-Boc)amino]-4-thiazol-carboxylat (1 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit DIBAL-H (1 M, 5 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei –60°C für 3 h gerührt und mit einer Suspension aus NaF/H2O (1 g/1 ml) gelöscht. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf konzentriert, um 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymethyl-thiazol als einen Feststoff zu ergeben.
  • Step E
  • Eine Lösung von 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymethylthiazol (1 mmol) in DMF (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit NaH (1,1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, anschließend wurde Phosphonomethyltrifluormethansulfonat (1,1 mmol) hinzugefügt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden, wurde die Reaktion zur Trockne verdampft. Die Chromatographie des Rückstands ergab 2-[(N-Boc)amino]-4-diethylphosphonomethoxyl-methylthiazol als einen Feststoff.
  • Step F
  • 2-[(N-Boc)amino]-4-diethylphosphono-methoxylmethylthiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-4-phosphonomethoxy-methylthiazol (8.3) als einen Feststoff zu ergeben. Die Analyse berechnet für C5H9N2O4PS + 0.16HBr + 0.1 MeOH: C: 25.49; H: 4.01; N: 11.66. Ermittelt: C: 25.68; H: 3.84; N: 11.33.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 2-Carbamoyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazolen
  • Step A
  • Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung bei 25°C für 12 h. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Carbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol als einen weißen Feststoff.
  • Step B
  • 2-Carbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Carbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (9.1) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 185–186°C; Die Analyse berechnet für; Die Analyse berechnet für C12H15N2O5PS: C: 43.64; H: 4.58; N: 8.48. Ermittelt: C: 43.88; H: 4.70; N: 8.17.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (9.2) 2-Carbamoyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol; Schmelzpunkt 195–200°C; Die Analyse berechnet für C8H7N2O5PS + 0.25H2O: C: 34.48; H: 2.71; N: 10.05. Ermittelt: C: 34.67; H: 2.44; N: 9.84.
  • 2-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazole können zudem in andere 2-substituierte 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]-thiazole umgewandelt werden.
  • Step C
  • Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Methanol wurde mit Natriumborhydrid (1.2 mmol) bei 25°C für 12 h behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergab 2-Hydroxymethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol.
  • Step D
  • 2-Hydroxymethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl}-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Hydroxymethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (9.3) zu ergeben. Schmelzpunkt 205–207°C; Die Analyse berechnet für C8H8NO5PS + 0.25H2O: C: 36.16; H: 3.22; N: 5.27. Ermittelt: C: 35.98; H: 2.84; N: 5.15.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (9.4) 2-Hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol. Schmelzpunkt 160–170°C; Die Analyse berechnet für C12H16NO5PS + 0.75HBr: C: 38.13; H: 4.47; N: 3.71. Ermittelt: C: 37.90; H: 4.08; N: 3.60.
  • Step E
  • Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Methylenchlorid wurde mit Phosphortribromid (1.2 mmol) bei 25°C für 2 h behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Bromomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol.
  • Step F
  • 2-Bromomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Bromomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (9.5) zu ergeben. Schmelzpunkt 161–163°C; Die Analyse berechnet für C12H15BrNO4PS + 0.25HBr: C: 35.99; H: 3.84; N: 3.50. Ermittelt: C: 36.01; H: 3.52; N: 3.37.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (9.6) 2-Bromomethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol. Schmelzpunkt > 250°C; Die Analyse berechnet für C8H7BrNO4PS: C: 29.65; H: 2.18; N: 4.32. Ermittelt: C: 29.47; H: 1.99; N: 4.16.
  • Step G
  • Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Methylenchlorid wurde mit Thionylchlorid (1.2 mmol) bei 25°C für 2 h behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Chloromethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol.
  • Step H
  • 2-Chloromethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Chloromethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (9.7) zu ergeben. Schmelzpunkt 160–162°C; Die Analyse berechnet für C12H15CINO4PS + 0.45HBr: C: 38.73; H: 4.18; N: 3.76. Ermittelt: C: 38.78; H: 4.14; N: 3.73.
  • Step I
  • Eine Lösung von 2-Bromomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in DMF wurde mit Kalium-phthalimid (1.2 mmol) bei 25°C für 12 h behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Phthalimidomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol.
  • Step J
  • 2-Phthalimidomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Ethanol wurde mit Hydrazin (1.5 mmol) bei 25°C für 12 h behandelt. Die Filtration, das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Amino-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol.
  • Step K
  • 2-Amino-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (9.8) zu ergeben. Schmelzpunkt 235–237°C; Die Analyse berechnet für 0.205HBr: C: 43.30; H: 5.21; N: 8.41. Ermittelt: C: 43.66; H: 4.83.; N: 8.02.
  • Gemäß den obigen Verfahren oder in einigen Fällen mit geringen Abweichungen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (9.9) 2-Carbamoyl-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol. Die Analyse für C11H11N2O5PS + 0.15HBr: C: 40.48; H: 3.44; N: 8.58. Ermittelt: C: 40.28; H: 3.83; N: 8.34.
    • (9.10) 2-Carbamoyl-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol. Die Analyse berechnet für C10H11N2O5PS + 0.75H2O: C: 38.04; H: 3.99; N: 8.87. Ermittelt: C: 37.65; H: 3.93; N: 8.76.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazoles und 4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazoles
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo)-pentyl]-furan (1 mmol) in t-BuOH wurde mit Harnstoff (10 mmol) unter Rückfluss für 72 Stunden behandelt. Die Filtration, das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-oxazol und 2-Hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol.
  • Step B
  • 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-oxazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol (10.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 250°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C11H15N2O5P: C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. Ermittelt: C: 45.80; H: 5.15; N: 9.55.
  • Step C
  • 2-Hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol (10.14) zu ergeben. Schmelzpunkt 205°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C11H15N2O5P: C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. Ermittelt: C: 45.80; H: 4.90; N: 9.73.
  • Alternativ können 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]-oxazole und 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]-imidazole, wie folgt, hergestellt werden:
  • Schritt D
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo)pentyl]furan (1 mmol) in Essigsäure wurde mit Natriumacetat (2 mmol) und Ammoniumacetat (2 mmol) bei 100°C für 4 Stunden behandelt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-oxazol, 2- Methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-oxazol und 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol.
  • Step E
  • 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-oxazol, 2-Methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-oxazol und 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol wurden dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:
    • (10.18) 2-Methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-hydrogenbromid. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C12H17BrNO5P + 0.4H2O: C: 38.60; H: 4.81; N: 3.75. Ermittelt: C: 38.29; H: 4.61; N: 3.67.
    • (10.19) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C12H17BrNO5P: C: 39.36; H: 4.68; N: 3.83. Ermittelt: C: 39.33; H: 4.56; N: 3.85.
    • (10.21) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C12H18BrN2O4P + 0.2NH4Br: C: 37.46; H: 4.93; N: 8.01. Ermittelt: C: 37.12; H: 5.11; N: 8.28.
  • Alternativ können 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]-imidazole, wie folgt, hergestellt werden:
  • Schritt F
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-(bromoacetyl)furan (1 mmol) in Ethanol wurde mit Trifluoracetamidin (2 mmol) bei 80°C für 4 Stunden behandelt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Trifluormethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol als ein Öl.
  • Step G
  • 2-Trifluormethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Trifluormethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol (10.22) zu ergeben. Schmelzpunkt 188°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C8H6F3N2O4P + 0.5HBr: C: 29.79 ; H: 2.03; N: 8.68. Ermittelt: C: 29.93; H: 2.27; N: 8.30.
  • Alternativ kann 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol, wie folgt, hergestellt werden:
  • Schritt H
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd (1 mmol), Ammoniumacetat (1,4 mmol), 3,4-Butandion (3 mmol) und Isopropylamin (3 mmol) in Eisessig wurden bei 100°C für 24 Stunden erhitzt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol als einen gelben Feststoff.
  • Step I
  • 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol (10.23) zu ergeben. Die Analyse berechnet für C13H19N2O4P + 1.35 HBr: C: 38.32; H: 5.03; N: 6.87. Ermittelt: C: 38.09; H: 5.04; N. 7.20.
  • Gemäß den obigen Verfahren oder in einigen Fällen mit einigen geringfügigen Modifikationen der obigen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (10.2) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 250°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C10H13N2O5P: C: 44.13; H: 4.81; N: 10.29. Ermittelt: C: 43.74; H: 4.69; N: 9.92.
    • (10.3) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C9H11N2O5P + 0.4H2O C: 40.73; H 4.48 N: 10.56. Ermittelt: C: 40.85; H: 4.10; N: 10.21.
    • (10.4) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C8H9N2O5P + 0.1H2O: C: 39.07; H: 3.77; N: 11.39. Ermittelt; C: 38.96; H: 3.59; N: 11.18.
    • (10.5) 2-Amino-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C7H7N2O5P + 0.6H2O: C: 34.90; H: 3.43; N: 11.63. Ermittelt: C: 34.72; H: 3.08; N: 11.35.
    • (10.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C11H16N2O5BrP + 0.4H2O: C: 35.29; H: 4.52; N: 7.48. Ermittelt: C: 35.09; H: 4.21; N: 7.34.
    • (10.7) 2-Amino-5-phenyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C13H11N2O5P: C: 50.99; H: 3.62; N: 9.15. Ermittelt: C: 50.70; H: 3.43; N: 8.96.
    • (10.8) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C14H13N2O5P + 1.1H2O C: 49.45; H: 4.51; N: 8.24. Ermittelt: C: 49.35; H: 4.32; N: 8.04.
    • (10.9) 2-Amino-5-cyclohexylmethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C14H19N2O5P + 0.3H2O: C: 50.70; H: 5.96; N: 8.45. Ermittelt: C: 50.60; H: 5.93; N: 8.38.
    • (10.10) 2-Amino-5-allyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C10H11N2O5P + 0.4HBr + 0.3H2O: C: 39.00; H: 3.93; N: 9.10. Ermittelt: C: 39.31; H: 3.83; N: 8.76.
    • (10.11) 5-Isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C11H14NO5P: C: 48.72; H: 5.20; N: 5.16. Ermittelt: C: 48.67; H: 5.02; N: 5. 10.
    • (10.12) 2-Amino-5-butyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C11H15N2O5P + 0.2H2O: C: 45.59; H: 5.36; N: 9.67. Ermittelt: C: 45.32; H: 5.29; N: 9.50.
    • (10.13) 5-Isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-2-on. Die Analyse berechnet für C11H14NO6P + 0.39HBr: C: 41.45; H: 4.55; N: 4.39. Ermittelt: C: 41.79; H: 4.22; N: 4.04.
    • (10.15) 5-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol. Die Analyse berechnet für C14H19N2O5P + 0.05 HBr: C: 50.90; H: 5.81; N: 8.48. Ermittelt: C: 51.06; H: 5.83; N: 8.25.
    • (10.16) 5-Butyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]. Die Analyse berechnet für C11H15N2O5P + 0.2H2O: C: 45.59; H: 5.36; N: 9.67. Ermittelt: C: 45.77; H: 5.34; N: 9.39.
    • (10.17) 5-Benzyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol. Die Analyse berechnet für C14H13N2O5P: C: 52.51; H: 4.09; N: 8.75. Ermittelt: C: 52.29; H: 4.15; N: 8.36.
    • (10.20) 2-Methyl-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C11H16BrN2O4P + 0.5H2O: C: 36.69; H: 4.76; N: 7.78. Ermittelt: C: 36.81; H: 4.99; N: 7.42.
    • (10.24) 2-Amino-5-(2-thienylmethyl)-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C12H11N2O5PS + 0.9 HBr: C: 36.12; H: 3.01; N: 7.02. Ermittelt: C: 36.37; H: 2.72; N: 7.01.
    • (10.25) 2-Dimethylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C13H20BrN2O5P + 0.05HBr: C: 39.1 1; H: 5.06; N: 7.02. Ermittelt: C: 39.1 7; H: 4.83; N: 6.66 (10.26) 2-Isopropyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C14H20NO5P + 0.5HBr: C: 44.48; H: 5.55; N: 3.71. Ermittelt: C: 44.45; H: 5.57; N: 3.73.
    • (10.27) 2-Amino-5-ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 245°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C10H11N2O7P: C: 39.75; H: 3.67; N: 9.27. Ermittelt: C: 39.45; H: 3.71; N: 8.87.
    • (10.28) 2-Methylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C12H18BrN2O5P + 0.7H2O: C: 36.60; H: 4.97; N: 7.11. Ermittelt: C: 36.50; H: 5.09; N: 7.04.
    • (10.29) 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C13H19BrNO5P: C: 41.07; H: 5.04; N: 3.68. Ermittelt: C: 41.12; H: 4.84; N: 3.62.
    • (10.30) 2-Ethylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C13H20BrN2O5P: C: 39.51; H: 5.10; N: 7.09. Ermittelt: C: 39.03; H: 5.48; N: 8.90.
    • (10.31) 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C13H16NO5P + 0.25HBr: C: 49.18; H: 5.16; N: 4.41. Ermittelt: C: 48.94; H: 5.15; N: 4.40.
    • (10.32) 2-Amino-5-pentyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C12H17N2O5P + 0.5H2O: C: 46.61; H: 5.87; N: 9.06. Ermittelt: C: 46.38; H: 5:79; N: 9.07.
    • (10.33) 5-Pentyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol. Die Analyse berechnet für C12H17N2O5P: C: 48.00; H: 5.71; N: 9.33. Ermittelt: C: 48.04; H: 5.58; N: 9.26.
    • (10.45) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 196°C (Zersetzungstemperatur; Die Analyse berechnet für C8H9N2O5PS: C: 34.79; H: 3.28; N: 10.14. Ermittelt: C: 34.60; H: 2.97; N: 10.00.
    • (10.35) 2-Amino-5-benzyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C15H13N2O7P + 0.7H2O: C: 47.81; H: 3.85; N: 7.43. Ermittelt: C: 47.85; H: 3.88; N: 7.21.
    • (10.36) 2-Amino-5-isopropyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 221°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C11H13N2OP + 0.9H2O: C: 39.75; H: 4.49; N: 8.43. Ermittelt: C: 39.72; H: 4.25; N: 8.20.
    • (10.37) 2-Amino-5-methoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 240°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H9N2OP + 0.3H2O + 0.1 Aceton: C: 37.31; H: 3.43; N: 9.36. Ermittelt: C: 37.37; H: 3.19; N: 9.01.
    • (10.38) 2-Amino-5-[(N-methyl)carbamoyl]-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 235°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C9H10N3O6P: C: 37.64; H: 3.51; N: 14.63. Ermittelt: C: 3737; H: 322; N: 14.44.
    • (10.39) 2-Amino-5-ethylthiocarbonyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Schmelzpunkt 225°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C10H11N2O6PS: C: 37.74; H: 3.48; N: 8.80. Ermittelt: C: 37.67; H: 3.27; N: 8.46.
    • (10.40) 2-Amino-5-isopropylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C10H13N2O5PS + 0.2 HBr C: 37.48; H: 4.15; N: 8.74. Ermittelt: C: 37.39; H: 4.1 1; N: 8.56.
    • (10.41) 2-Amino-5-phenylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C13H11N3 2O5PS + 0.25 HBr: C: 43.55; H: 3.16; N: 7.81. Ermittelt: C: 43.82 H: 3.28; N: 7.59.
    • (10.42) 2-Amino-5-ethylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C9H11N2O5PS + 0.85HBr: C: 30.11; H: 3.33; N: 7.80. Ermittelt: C: 30.18; H: 3.44; N: 7.60.
    • (10.43) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C10H13N2O5 + H2O: C: 37.27; H: 4.69; N: 8.69; H2O: 5.59. Ermittelt: C: 37.27; H: 4.67; N: 8.60; H2O: 5.66.
    • (10.44) 2-Amino-5-tert-butyl-thio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-oxazol. Die Analyse berechnet für C11H15N2O5PS + 0.25HBr: C: 39.03; H: 4.54; N: 8.28. Ermittelt: C: 39.04; H: 4.62; N: 8.06.
    • (10.34) 4,5-Dimethyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol. Die Analyse berechnet für C9H11N2O4P + 1.25H2O: C: 40.84; H: 5.14; N: 10.58. Ermittelt: C: 41.02; H: 5.09; N: 10.27.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von N-alkylierten 4-{2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazolen und 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]-oxazolen
  • Schritt A
  • Eine Suspension von Cäsiumcarbonat (1,5 mmol) und 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol (1 mmol) in DMF wurde mit Iodmethan (1,5 mmol) bei 25°C für 16 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 1,2-Dimethyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol und 1,2-Dimethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol.
  • Step B
  • 1,2-Dimethyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol und 1,2-Dimethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-imidazol wurden dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:
    • (11.1) 1,2-Dimethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-imidazol-hydrogenbromid. Die Analyse berechnet für C13H20N2O4PBr + 0.8H2O: C: 39.67; H: 5.53; N: 7.12. Ermittelt: C: 39.63; H: 5.48; N: 7.16.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 2-[2-(6-Phosphono)pyridyl]-pyridin
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2,2'-Bipyridyl (1 mmol) in Dichlormethan wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (2 mmol) bei 0°C behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 Stunden gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2,2'-Bipyridyl-N-oxid.
  • Schritt B
  • (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114) Eine Lösung von 2,2'-Bipyridyl-N-oxidmethylether (1 mmol, das aus Dimethylsulfat und 2,2'-Bipyridyl-N-oxid in Diethylphosphit hergestellt wurde) wurde langsam zu einer Lösung von n-Butyllithium (1 mmol) in Diethylphosphit bei –30°C hinzugefügt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 12 Stunden gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-[2-(6-Diethylphosphono)-pyridyl]-pyridine.
  • Step C
  • 2-[2-(6-Diethylphosphono)pyridyl]-pyridin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-[2-(6-Phosphono)pyridyl]-pyridin (12.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 158–162°C; Die Analyse berechnet für C10H9N2O3P + 0.5H2O + 0.1HBr: C: 47.42; H: 4.02; N: 11.06. Ermittelt: C: 47.03; H: 3.67; N: 10.95.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 4,6-Dimethyl-2-(phosphonomethoxy-methyl)pyridin
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2,4,6-Kollidin (1 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff wurde mit NBS (5 mmol) und Dibenzoylperoxid (0,25 mmol) bei 80°C für 12 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Die Chromatographie ergab 2-Bromomethyl-4,6-dimethylpyridin.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von Diethylhydroxy-methylphosphonat (1 mmol) in Toluen wurde mit Natriumhydrid (1,1 mmol) bei 0°C behandelt und nach 15 Minuten wurden 2-Bromomethyl-4,6-dimethylpyridin (1 mmol) hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch einer Extraktion und einer Chromatographie unterzogen, um 2-Diethylphosphonomethyl-4,6-dimethylpyridin zu ergeben.
  • Step C
  • 2-Diethylphosphonomethyl-4,6-dimethylpyridin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 4,6-Dimethyl-2-(phosphonomethoxymethyl)-pyridin (13.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 109–112°C; Die Analyse berechnet für C9H14NO4P + 1.0H2O + 0.5 HBr: C: 37.32; H: 5.74; N: 4.84. Ermittelt: C: 37.18; H: 5.38; N: 4.67.
  • Die folgende Verbindung wurde ähnlich hergestellt:
    • (13.2) 2-Amino-4-methyl-5-propyl-6-phosphonomethoxy-methylpyrimidin. Schmelzpunkt 153–156°C; Die Analyse berechnet für C10H18N3O4P + 1.25H2O + 1.6HBr C: 28.11; H: 5.21; N 9.84. Ermittelt: C: 28.25; H: 4.75; N: 9.74.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von Diethyl-5-tributylstannyl-2-furanphosphonat (14)
  • Eine Lösung von Diethyl-2-furanphosphonat (1 mmol, die wie in Schritt C des Beispiels 1 hergestellt wurde) in THF wurde auf –78°C abgekühlt und zu einer Lösung von Lithium N-isopropyl-N-cyclohexylamid in THF bei –78°C über 15 Minuten kannuliert. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt und in eine Lösung von Tributylzinnchlorid (1 mmol) in THF bei –78°C über 20 Minuten kannuliert. Das Gemisch wurde anschließend bei –78°C für eine Stunde und bei 25°C für 12 Stunden gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben die Verbindung (14) als ein hellgelbes Öl.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 6-[2(5-Phosphono)furanyl]pyridin
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlorpyridin (120 mmol) in Ethanol wurde mit einer wässrigen Ammoniaklösung (28%, im Überschuss) bei 160–165°C für 60 Stunden in einem abgedichteten Röhrchen behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Amino-6-chloropyridin als einen weißen Feststoff.
  • Step B
  • Eine Lösung von 2-Amino-6-chloropyridin (1 mmol) und der Verbindung 14 (1 mmol) in p-Xylen wurde mit Tetrakis(tri-phenylohosphin)-palladium (0.05 mmol) unter Rückfluss für 12 h behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Amino-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin als einen hellgelben Feststoff.
  • Step C
  • 2-Amino-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin (15.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 186 –187°C; Die Analyse berechnet für C9H9N2O4P + 0.4HBr: C: 39.67; H: 3.48; N: 10.28. Ermittelt: C: 39.95; H: 3.36; N: 10.04.
  • Step D
  • Eine Lösung von 2-Amino-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin (1 mmol) in Essigsäure wurde mit einer Lösung von Brom in Essigsäure (1 N, 1 mmol) bei 25°C für 0,5 Stunden behandelt. Die Verdampfung und die Chromatographie ergaben 2-Amino-5-bromo-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin und 2-Amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin.
  • Step E
  • 2-Amino-5-bromo-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin und 2-Amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]- pyridin wurden dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:
    • (15.2) 6-Amino-3-bromo-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C9H8BrN2O4P + 0.7H2O + 0.9HBr + 0.12PhCH3: C: 28.44; H: 2.73; N: 6.74. Ermittelt: C: 28.64; H: 2.79; N: 6.31.
    • (15.3) 6-Amino-3,5-dibromo-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 233–235°C. Die Analyse berechnet für C9H7Br2N2O9P + 1.2HBr: C: 21.84; H: 1.67; N: 5.66. Ermittelt: C: 21.90; H: 1.52; N: 5.30.
  • Step F
  • Eine Lösung von 2-Amino-3,5-dibromo-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin (1 mmol) in DMF wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (1.2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0.2 mmol) bei 85°C für 4 h behandelt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Amino-3,5-bis vinyl)-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin.
  • Step G
  • Eine Lösung von 2-Amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin (1 mmol) in Ethylacetat wurde mit Palladium an Kohlenstoff (10%) bei 25°C unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 12 h behandelt. Die Filtration, das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin.
  • Step H
  • 2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-3,5- diethyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin (15.4) zu ergeben. Schmelzpunkt 217–218°C; Die Analyse berechnet für C13H17N2O4P + 0.7H2O + 1.0HBr: C: 40.06; H: 5.02; N: 7.19. Ermittelt: C: 40.14; H: 4.70; N: 6.87.
  • Schritt I
  • Eine Lösung von 2-Amino-6-picolin (1 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (4,4 mmol) wurde mit Brom (3 mmol) bei 0°C für eine Stunde behandelt. Eine wässrige Lösung von Natriumnitrit (2,5 mmol) wurde anschließend hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 0,5 Stunden gerührt. Eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (9,4 mmol) wurde anschließend hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 1 Stunde gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2,3-Dibromo-6-picolin and 2,3,5-Tribromo-6-picolin.
  • Step J
  • 2,3-Dibromo-6-picolin wurde dem Schritt B in Beispiel 15 und gefolgt durch den Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 5-Bromo-2-methyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin (15.5) zu ergeben. Schmelzpunkt 207–208°C; Die Analyse berechnet für C10H9BrNO4P + 0.6HBr: C: 32.76; H: 2.64; N: 3.88. Ermittelt: C: 32.62; H: 2.95; N: 3.55.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Verfahren oder mit einigen geringfügigen Modifikationen dieser Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Chemie hergestellt.
    • (15.6) 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 220– 221°C; Die Analyse berechnet für C9H8NO4P + 0.1H2O + 0.45HBr: C: 41.05; H: 3.31; N: 5.32. Ermittelt: C: 41.06; H: 3.10; N: 5.10.
    • (15.7) 2-Amino-3-vitro-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 221–222°C; Die Analyse berechnet für C9H8N3O6P + 0.55HBr + 0.02PhCH3: C: 33.12; H: 2.65; N: 12.68. Ermittelt: C: 33.22; H: 2.43; N: 12.26.
    • (15.8) 2,3-Diamino-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 150–153°C; Die Analyse berechnet für C9H10N3O4P + 1.5HBr + 0.05PhCH3: C: 29.46; H: 3.15; N: 11.02. Ermittelt: C: 29.50; H: 3.29; N: 10.60.
    • (15.9) 2-Chloro-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 94–96°C; Die Analyse berechnet für C9H7ClNO4P + 0.25HBr: C: 38.63; H: 2.61; N: 5.01. Ermittelt: C: 38.91; H: 3.00; N: 5.07.
    • (15.10) 3,5-Dichloro-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 180–181°C; Die Analyse berechnet für C9H6C12NO4P + 0.7HBr: C: 31.61; H: 2.01; N: 3.94. Ermittelt: C: 31.69; H: 2.09; N: 3.89.
    • (15.11) 3-Chloro-5-trifluoromethyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 253–254°C; Die Analyse berechnet für C10H6ClF3NO4P: C: 36.67; H: 1.85; N: 4.28. Ermittelt: C: 36.69; H: 1.89; N: 4.30.
    • (15.12) 2-Amino-3-ethyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin Schmelzpunkt 220–221°C; Die Analyse berechnet für C11H13N2O4P + 0.6HBr + 0.2H2O: C: 41.24; H: 4.40; N: 8.74. Ermittelt: C: 41.02; H: 4.57; N: 8.68
    • (15.13) 6-Amino-3-ethyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C11H13N2O4P + 1.0HBr + 0.3H2O: C: 37.27; H: 4.15; N: 7.90. Ermittelt: C: 37.27; H: 4.19; N: 7.51.
    • (15.14) 6-Amino-3-propyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 252–253°C; Die Analyse berechnet für C12H15N2O4P + 1.0HBr + 1.0H2O + 0.32PhCH3: C: 41.65; H: 5.05; N: 6.82. Ermittelt: C: 41.97; H: 5.19; N: 6.83.
    • (15.15) 2,4-Dimethyl-3-bromo-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Schmelzpunkt 232–233°C; Die Analyse berechnet für C11H11BrNO4P + 0.45HBr: C: 35.85; H: 3.13; N: 3.80. Ermittelt: C: 35.98; H: 3.10; N: 3.71.
    • (15.16) 2-Chloro-4-amino-6-[2-(5-phosphono)-furanyl] pyridin. Die Analyse berechnet für C9H8N2O4PCl + HBr + 0.5 H2O + MeOH: C: 30.99; H: 3.38, N: 7.23. Ermittelt: C: 31.09; H: 3.21; N: 6.96.
    • (15.17) 3-Hydroxyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C9H8NO5P + 1.1HBr + 0.3 CH3Ph: C: 37.26; H: 3.24; N: 3.91. Ermittelt: C: 37.66; H: 3.55; N: 3.84.
    • (15.19) 2-Amino-3-cyclopropyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C12H13N2O4PCl + HBr + 0.4H2O: C: 39.13; H: 4.05; N: 7.61. Ermittelt: C: 39.06; H: 3.85; N: 7.37.
    • (15.20) 2-Amino-5-cyclopropyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C12H13N2O4P + HBr + 0.7CH3Ph: C: 47.69; H: 4.64; N: 6.58. Ermittelt: C: 47.99; H: 4.62; N: 6.91.
    • (15.21) 5-Amino-2-methoxy-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C10H11N2O5P + 0.2H2O C: 43.87; H: 4.20; N: 10.23. Ermittelt: C: 43.71; H: 3.77; N: 9.77.
    • (15.22) 2-Methyl-5-cyano-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C11H9N2O4P + 0.75HBr + 0.5H2O + 0.5 MePh: C: 45.84; H: 3.91; N: 7.37. Ermittelt: C: 45.93; H: 3.56; N: 7.36.
    • (15.23) 2-Amino-3,5-bis(cyano)-4-methyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C12H9N4O4P + 0.7H2O: C: 45.49; H: 3.31; N: 17.68. Ermittelt: C: 45.48; H: 3.06; N: 17.51.
    • (15.24) 2-Chloro-4-cyano-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin. Die Analyse berechnet für C10H6N2O4PCl: C: 42.20; H: 2.13; N: 9.84. Ermittelt: C: 41.95; H: 2.10; N: 9.47.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]-pyrimidinen und 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]-pyrimidinen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)pentyl]-furan in N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde unter Rückfluss für 12 Stunden erhitzt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben Diethyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimethylamino)-acrylolyl-2-furanphosphonat.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von Diethyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimethylamino)-acrylolyl-2-furanphosphonat (1 mmol) in Ethanol wurde mit Guanidinhydrogenchlorid (1,2 mmol) und Natriumethoxid (1 mmol) bei 80°C für 12 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rest wurde in Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit HCl (2 N) neutralisiert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde zusammen mit Toluen verdampft, um 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-ethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt C
  • 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-ethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin (1 mmol) und Thionylchlorid wurden unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit überschüssigem Pyridin und Ethanol bei 25°C für 12 Stunden behandelt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin.
  • Step D
  • 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin (16.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 258–259°C; Die Analyse berechnet für C11H14N3O4P + 1.33H2O: C: 43.01; H: 5.47; N: 13.68. Ermittelt: C: 43.18; H: 5.31; N: 13.30.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (16.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt 218–220°C; Die Analyse berechnet für C12H16N3O4P + 0.75HBr + 0.3PhCH3: C: 43.92; H: 5.01; N: 10.90. Ermittelt: C: 44.02; H: 4.62; N: 10.69.
  • Alternativ können andere 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]-pyrimidine gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Schritt E
  • Die Verbindung 2.2 wurde dem Schritt A des Beispiels 16 unterzogen, um Diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)-acryloyl-2-furanphosphonat als einen orange-farbenen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt F
  • Eine Lösung von Diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)-acryloyl-2-furanphosphonat (1 mmol), Natriumethoxidethanol-Lösung (2 mmol) und Guanidinhydrochlorid (1,1 mmol) wurde bei 55°C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und wurde mit 1 N HCl neutralisiert. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin als einen gelben Feststoff.
  • Step G
  • 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin (16.3) zu ergeben. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C8H8N3O4P + 0.75H2O + 0.2HBr: C: 35.48; H: 3.61; N: 15.51. Ermittelt: C: 35.42; H: 3.80; N: 15.30.
  • Schritt H
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin (1 mmol) in Methanol und Chloroform wurde mit NBS (1,5 mmol) bei 25°C für eine Stunde behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Amino-5-bromo-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin als einen gelben Feststoff.
  • Step I
  • 2-Amino-5-bromo-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrimidin wurde den Schritten F und G in Beispiel 15, gefolgt durch den Schritt C in Beispiel unterzogen, um 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin (16.4) zu ergeben. Schmelzpunkt > 225°C; Die Analyse berechnet für C10H12N3O4P + 1.4H2O + 0.2HBr + 0.25PhCH3: C: 42.30; H: 5.14; N: 12.59. Ermittelt: C: 42.74; H: 4.94; N: 12.13.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Verfahren oder mit einigen geringfügigen Modifikationen unter Verwendung herkömmlicher Chemie hergestellt:
    • (16.5) 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt 194–196°C; Die Analyse berechnet für C8H7N2O4P + 0.1H2O + 0.55HBr: C: 35.27; H: 2.87; N: 10.28. Ermittelt C: 35.26; H: 2.83; N: 9.89.
    • (16.6) 2-Amino-6-methyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt 238–239°C; Die Analyse berechnet für C9H10N3O4P + 0.9HBr: C: 32.96; H: 3.35; N: 12.81. Ermittelt: C: 33.25; H: 3.34; N: 12.46.
    • (16.7) 2-Methylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt 228–229°C; Die Analyse berechnet für C9H9N2O4PS + 0.5H2O: C: 38.44; H: 3.58; N: 9.96. Ermittelt: C: 38.19; H: 3.25; N: 9.66.
    • (16.8) 2-Methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt 206–212°C; Die Analyse berechnet für C9H9N2O4P + 0.9H2O + 0.25HBr: C: 34.05; H: 3.30; N: 8.82. Ermittelt: C: 34.02; H: 3.06; N: 8.75.
    • (16.9) 4,6-Dimethyl-5-bromo-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt 251–252°C; Die Analyse berechnet für C10H10BrN2O4P: C: 36.06; H: 3.03; N: 8.41. Ermittelt: C: 35.89; H: 2.82; N: 8.11.
    • (16.10) 2-Amino-5-chloro-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin; Die Analyse berechnet für C8H7ClN3O4P + 0.5H2O: C: 33.76; H: 2.83; N: 14.76. Ermittelt: C: 33.91; H: 2.86; N: 14.20.
    • (16.11) 2-Amino-6-methylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin; Die Analyse berechnet für C9H10N3O4PS + HBr: C: 29.36; H: 3.01; N: 11.41. Ermittelt: C: 29.63; H: 3.02; N: 11.27.
    • (16.12) 2-Amino-5-bromo-6-methylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin. Die Analyse berechnet für C9H9N3O4PSBr + 0.8HBr + 0.2MePh: C: 27.80; H: 2.56; N: 9.35. Ermittelt: C: 27.74; H: 2.40; N: 8.94.
    • (16.13) 2-Amino-(4-morpholino)-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C12H15N4O5P + HBr + 0.05MePh: C: 36.02; H: 4.01; N: 13.61. Ermittelt: C: 35.98; H: 4.04; N: 13.33.
    • (16.14) 6-Amino-4-chloro-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C8H7N3O4PCl + 0.5H2O: C: 33.76; H: 2.83; N: 14.76. Ermittelt: C: 33.83; H: 2.54; N: 14.48.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]-pyrazinen und 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]-triazinen
  • Schritt A
  • Die in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren können ebenfalls auf die Synthese von 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]-pyrazin und 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]-triazin Analoga und in einigen Fällen mit geringfügigen Modifikationen dieser Verfahren unter Verwendung herkömmlicher chemischer Verfahren angewandt werden. Die folgenden Verbindungen wurden dementsprechend hergestellt:
    • (17.1) 2,5-Dimethyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Schmelzpunkt 212–213°C; Die Analyse berechnet für C10H11N2O4P + 0.75HBr: C: 38.15; H: 3.76; N: 8.90. Ermittelt: C: 38.41; H: 3.93; N: 8.76.
    • (17.2) 2-Chloro-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Schmelzpunkt 204–205°C; Die Analyse berechnet für C8H6ClN2O4P + 0.3HBr + 0.02PhCH3: C: 34.10; H: 2.27; N: 9.77. Ermittelt: C: 34.36; H: 2.07; N: 9.39.
    • (17.3) 2-Amino-3-propyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Schmelzpunkt 227–228°C; Die Analyse berechnet für C11H14N3O4P + 0.7HBr: C: 38.87; H: 4.36; N: 12.36. Ermittelt: C: 39.19; H: 4.36; N: 11.92.
    • (17.4) 2-Amino-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Schmelzpunkt 235–236°C. Die Analyse berechnet für C8H8N3O4P + 1.15H2O + 0.03PhCH3; C: 37.26; H: 4.01; N: 15.88. Ermittelt: C: 37.09; H: 3.67; N: 15.51.
    • (17.5) 2-Amino-3-bromo-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Die Analyse berechnet für C8H7N3O4PBr + 1HBr: C: 23.97; H: 2.01; N: 10.48. Ermittelt: C: 24.00; H: 2.00; N: 10.13.
    • (17.6) 3-Methylthio-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Die Analyse berechnet für C9H9N2O4PS + 0.3H2O: C: 38.94; H: 3.49; N: 10.09. Ermittelt: C: 38.99; H: 3.11; N: 9.67.
    • (17.7) 6-Amino-3-methylthio-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Die Analyse berechnet für C9H10N3O4PS + 1.5H2O + 1.7 HBr + 0.25MePh: C: 27.19; H: 3.54; N: 8.85. Ermittelt: C: 27.10; H: 3.85; N: 8.49.
    • (17.8) 6-Amino-5-methylthio-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Die Analyse berechnet für C9H10N3O4PS + 1.1HBr + 0.05MePh: C: 29.49; H: 3.04; N: 11.03. Ermittelt: C: 29.23; H: 2.79; N: 10.87.
    • (17.9) 6-Amino-5-methoxycarbonyl-3-chloro-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin. Die Analyse berechnet für C10H9N3O6PCl + 0.3HBr + 0.04MePh: C: 34.15; H: 2.68; N: 11.62. Ermittelt: C: 34.20; H: 2.90; N: 11.21.
    • (17.10) 6-Amino-3-methylthio-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin-ammoniumsalz. Die Analyse berechnet für C9H13N4O4PS + 0.8HBr: C: 29.30; H: 3.77; N: 15.18. Ermittelt: C: 29.03; H: 3.88; N: 15.08.
    • (17.11) 2-Amino-4-phenyl-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-triazin. Die Analyse berechnet für C13H11N4O4P + HBr + 0.1 EtOAc: C: 39.45; H: 3.16; N: 1.3.73. Ermittelt: C: 39.77; H: 3.26; N: 13.48.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von Analoga mit Methoxycarbonyl, Methylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl und Methylcarbonylamino als X
  • Herstellungsverfahren für 4-Phosphonomethoxy-carbonylthiazolen und 4-Phosphonomethoxy-carbonyloxazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-ethoxycarbonylthiazol (1 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit Di-tert.-Butyldicarbonat (1,2 mmol), TMEDA (0,1 mmol) und DMAP (0,1 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Danach wurde die Reaktion für 20 Stunden gerührt; es wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einer Extraktion unterzogen, um 2-[N-Boc(amino)]-4-ethoxycarbonylthiazol als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-4-ethoxycarbonylthiazol (1 mmol) in einem 2 : 1 Gemisch von EtOH : H2O (10 ml) wurde mit NaOH (3 N, 3 mmol) behandelt und die Reaktion wurde bei 60°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 N HCl auf pH 5 neutralisiert und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxylthiazol als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt C
  • Eine Suspension von 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxylthiazol (1 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde mit Thionylchlorid (4 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Rühren für 4 Stunden wurde die Reaktion zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (5 ml) aufgelöst und zu einer Lösung von Diethyl(hydroxymethyl)phosphonat (1,5 mmol) und Pyridin (2 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgefangen und das Gemisch wurde einer Extraktion unterzogen, um 2-{N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol als ein dickflüssiges gelbes Öl zu ergeben.
  • Alternativ kann die Esterverknüpfung unter Verwendung eines gemischten Anhydrid-Verfahrens, wie in den folgenden Verfahren beispielhaft angegeben, erreicht werden:
  • Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxylthiazol (1 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde mit para-Toluensulfonylchlorid (2 mmol) behandelt, gefolgt durch Diethyl-(hydroxymethyl)-phosphonat (2 mmol) bei Raumtemperatur für 4 h. Das Verdampfen, die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-[N-Boc(amino)-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol als ein dickflüssiges gelbes Ö1.
  • Step D
  • Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol (1 mmol) und Anisol (0.1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde bei 0°C für 1 h und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Verdampfen, die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol als einen Feststoff.
  • Step E
  • 2-Amino-4-diethyllphosphonomethoxy-carbonylthiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Amino-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol (18.1) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 240°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C5H7N2O5PS: C: 25.22; H: 2.96; N: 11.76. Ermittelt: C: 25.30; H: 2.86; N: 11.77.
  • Step F
  • Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol (1 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde mit Brom (2 mmol) bei Raumtemperatur für 4 h behandelt. Das Verdampfen und die Extraktion ergaben 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol als ein oranges Öl, welches dem Schritt D in Beispiel 18, gefolgt durch den Schritt C in Beispiel 3 unterzogen wurde, um 2-Amino-5-bromo-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol (18.2) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C5H6N2O5PSBr: C: 18.94; H: 1.91; N: 8.84. Ermittelt: C: 19.08; H: 1.76; N: 8.67.
  • Step G
  • Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-5-bromo-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol (1 mmol) und Dichloro-bis-(triphenylphosphin)-palladium (0.1 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (2.5 mmol) behandelt und die Reaktion wurde bei 60°C für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit 2 mmol NaF in 5 ml Wasser für 1 h gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol als einen gelben Feststoff.
  • Step H
  • Eine Suspension von 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol (1 mmol) und 10% Pd/C (0.5 mmol) in McOH (5 ml) wurden unter einer Atmosphäre H2 (Ballon) bei Raumtemperatur für 15 h gerührt. Die Filtration und das Verdampfen ergaben 2-[N-Boc(amino)]-5-ethyl-4-diethylphosphonomethoxy-carbonylthiazol als einen gelben Feststoff, welcher dem Schritt D in Beispiel 18, gefolgt von dem Schritt C in Beispiel 3, unterzogen wurde, um 2-Amino-5-ethyl-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol (18.3) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C7H11N2O5PS: 31.58; H: 4.16; N: 10.52. Ermittelt: C: 31.80; H: 4.04; N: 10.18.
  • Step I
  • Eine Lösung von N-[Bis(methylthio)methylen]glycin-Methylester (1 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde zu einer Lösung von t-BuOK (1.4 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) bei –78°C hinzugefügt und das Gemisch wurde für 30 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Ethyl-isothiocyanat (1 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) hinzugefügt und die Reaktion wurde bei –78°C für 30 min und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gelöscht. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Methylthio-5-(N-ethylamino)-4-methoxycarbonylthiazol als einen gelben Feststoff, welcher dem Schritt B und C in Beispiel 18, gefolgt von dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen wurde, um 2-Methylthio-5-(N-ethylamino)-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol (18.4) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 200°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C8H13N2O5PS2 + 0.1HBr: C: 29.99; H: 4.12; N: 8.74. Ermittelt: C: 29.71; H: 4.10; N: 8.60.
  • II. Herstellung von 4-Phosphonomethyl-thiocarbonylthiazol
  • Schritt J
  • Eine Lösung von 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolcarboxylchlorid (1 mmol) und Pyridin (2 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und H2S (g) wurde durch die Lösung für 10 Minuten geblasen. Die Reaktion wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit 3 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und auf konzentriert, um 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolethiocarbonsäure als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt K
  • Eine Lösung der vorliegenden 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolethiocarbonsäure (1 mmol) in THF (5 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit NaH (2 mmol) in kleinen Portionen behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion mit einer Lösung von Diethylphosphonomethyltriflat in THF (5 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei –78°C für eine Stunde gerührt und anschließend mit Wasser gelöscht. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethyl-thiocarbonylthiazol als ein dickflüssiges Öl, welches dem Schritt D in Beispiel 18, gefolgt von dem Schritt C in dem Beispiel 3 unterzogen wurde, um 2-Amino-4-phosphonomethyl-thiocarbonylthiazol (18.5) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C5H7N2O4PS2: C: 23.62; H: 2.78; N: 11.02. Ermittelt: C 23.77; H: 2.61; N: 10.73.
  • Herstellung von 4-[(N-Phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol, 3-[N-Phosphonomethyl)-carbamoyl]isothiazol und 2-[N-Phosphonomethyl)carbamoyl]pyridin
  • Schritt I
  • Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolcarbonsäure (1 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDCI, 1,5 mmol) und 1-Hydroxylbenzotriazolhydrat (HOBt, 1,5 mmol), gefolgt durch die Zugabe von Diethylaminomethylphosphonat (1,5 mmol) bei Raumtemperatur für 24 Stunden behandelt. Die Reaktion wurde einem Verdampfen, einer Extraktion und einer Chromatographie unterzogen, um 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-diethylphosphonomethyl)carbamoyl]thiazol als einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher dem Schritt D in Beispiel 18, gefolgt von dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen wurde, um 2-Amino-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol (18.6) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 245°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C5H8N3O4PS + 1.05HBr: C: 18.64; H: 2.83; N: 13.04. Ermittelt: C: 18.78; H: 2.43; N: 12.97.
  • Herstellung von 2-[(N-Phosphonoacetyl)amino]thiazol und 2-[(N-Phosphonoacetyl)amino]pyridin
  • Schritt M
  • Eine Lösung von 2-Amino-4,5-dimethylthiazol-hydrochlorid (2 mmol) und Diethylphosphonoessigsäure (1 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit EDCI (1,5 mmol), HOBt (1,5 mmol) und Triethylamin ( 2 mmol) bei Raumtemperatur für 24 Stunden behandelt. Die Reaktion wurde einem Verdampfen, einer Extraktion und einer Chromatographie unterzogen, um 2-[(N-Diethylphosphonoacetyl)amino]-4,5-dimethylthiazol als einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher dem Schritt D in Beispiel 18 unterzogen wurde, gefolgt von dem Schritt C des Beispiels 3, um 4,5-Dimethyl-2-[(N-Phosphonoacetyl)amino]thiazol (18.7) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 250 °C; Die Analyse berechnet für C7H11N2O4PS: C: 33.60; H: 4.43; N: 11.20. Ermittelt: C: 33.62; H: 4.29; N: 10.99.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung einiger der oben beschriebenen Verfahren oder einiger der oben beschriebenen Verfahren mit einigen geringfügigen Modifikationen unter Verwendung herkömmlicher Chemie hergestellt:
    • (18.8) 2-[(N-Phosphonomethyl)carbamoyl]pyridin. Die Analyse berechnet für C7H9N2O4P + HBr + 0.67H2O: C: 27.20; H: 3.70; N: 9.06. Ermittelt: C: 27.02; H: 3.71; N: 8.92.
    • (18.9) 2-[(N-Phosphonoacetyl)amino]pyridin. Die Analyse berechnet für C7H9N2O4P + HBr + 0.67H2O: C: 27.20; H: 3.70; N: 9.06. Ermittelt: C: 27.05; H: 3.59; N: 8.86.
    • (18.10) 4-Ethoxycarbonyl-2-[(N-phosphonoacetyl)amino]thiazol. Die Analyse berechnet für C8H11N2O6PS: C: 32.66; H: 3.77; N: 9.52. Ermittelt: C: 32.83; H: 3.58; N: 9.20.
    • (18.11) 2-Amino-5-bromo-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol. Schmelzpunkt 232°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C5H7N3O4PSBr + 0.15HBr + 0.1Hexan: C: 19.97; H: 2.56; N: 12.48. Ermittelt: C: 19.90; H: 2.29; N: 12.33.
    • (18.12) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol. Schmelzpunkt 245°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H10N3O4PS2 + HBr + 0.1EtOAc: C: 27.60; H: 2.91; N: 10.27. Ermittelt: C: 27.20; H: 2.67; N: 9.98.
    • (18.13) 4,5-Dichloro-3-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]isothiazol. Schmelzpunkt 189–191 °C; Die Analyse berechnet für C5H5N2O4PSCl2: C: 20.63; H: 1.73; N: 9.62. Ermittelt: C: 20.43; H: 1.54; 'N: 9.51.
    • (18.14) 2-Amino-5-bromo-4-{[N-(1-phosphono-1-phenyl)methyl]carbamoyl}thiazol. Schmelzpunkt > 250°C; Die Analyse berechnet für C11H11N3O4PSBr: C: 33. 69; H: 2. 83; N: 10.71. Ermittelt: C 33.85; H: 2.63; N: 10.85.
    • (18.15) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt > 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H9N2O5PS2: C: 33.75; H: 2.83; N: 8.75. Ermittelt: C: 33.40; H: 2.74; N: 8.51.
    • (18.16) 2-Amino-5-benzyl-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt > 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C12H13N2O5PS: C: 43.91; H: 3.99; N: 8.53. Ermittelt: C: 43.77; H: 4.03; N: 8.25.
    • (18.17) 2-Methylthio-5-methylamino-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol; Die Analyse berechnet für C7H11N2O5PS2 + 0.2HBr: C: 26.74; H: 3.59; N: 8.91. Ermittelt: C: 26.79; H: 3.89; N: 8.89.
    • (18.18) 2-Amino-5-ethyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol. Schmelzpunkt 180°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C7H12N3O4PS + HBr + 0.4CH2Cl2 C: 23.49; H: 3.67; N 11.18. Ermittelt: C: 23.73; H: 3.29; N: 11.42.
    • (18.19) 2-Amino-5-isopropyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]-thiazol. Schmelzpunkt 247–250 °C; Die Analyse berechnet für C8H14N3O4PS: C: 34.41; H: 5.05; N: 15.05. Ermittelt: C: 34.46; H: 4.80; N: 14.68.
    • (18.20) 2-Amino-5-isopropyl-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C8H13N2O5PS: C: 34.29; H: 4.68; N: 10.00. Ermittelt: C: 33.97; H: 4.49; N: 9.70.
    • (18.21) 2-Amino-5-phenyl-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C11H11N2O5PS: C: 42.04; H: 3.53; N: 8.91. Ermittelt: C: 42.04; H: 3.40; N: 8.72.
    • (18.22) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-carbonyloxazol; Die Analyse berechnet für C5H7N2O6P + 0.09HBr: C: 26.18; H: 3.12; N: 12.21. Ermittelt: C: 26.29; H: 3.04; N: 11.90.
    • (18.23) 2-Amino-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. Die Analyse berechnet für C7H10N3O4P + 1.1HBr + 0.25MeOH: C: 26.54; H: 3.72; N: 12.80. Ermittelt: C: 26.79; H: 3.63; N: 12.44.
    • (18.24) 2-Amino-5-methyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol. Schmelzpunkt > 250°C; Die Analyse berechnet für C6H10N3O4PS + 0.06EtOAc: C: 29.22; H: 4.12; N: 16.38.
    • Ermittelt: C: 29.03; H: 3.84; N: 16.01.
    • (18.25) 2-Amino-3-bromo-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. Die Analyse berechnet für C7H9N3O4PBr + 1.25HBr + 0.8EtOAc: C: 25.43; H: 3.48; N: 8.72. Ermittelt: C: 25.58; H: 3.71; N: 8.56.
    • (18.26) 2-Amino-3,5-dibromo-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. Die Analyse berechnet für C7H8N3O4PBr2 + HBr + 0.5 EtOAc: C: 21.03; H: 2.55; N: 8.18. Ermittelt: C: 21.28; H: 2.55; N: 7.91.
    • (18.27) 2-Amino-5-methyl-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C6H9N2O5PS: C: 28.58; H: 3.60; N: 11.11. Ermittelt: C: 28.38; H: 3.49; N: 11.10.
    • (18.28) 2-Amino-3,5-diethyl-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. MS berechnet für C11H18N3O4P + H: 288, Ermittelt 288.
    • (18.29) 2-Amino-3,5-dibromo-6-{[N-(2,2-dibromo-2-phosphono)acetyl]amino}pyridin; Die Analyse berechnet für C7H6N3O4PBr4 + 0.5HBr + EtOAc: C: 19.56; H: 2.16; N: 6.22. Ermittelt: C: 19.26; H: 2.29; N: 5.91.
    • (18.30) 2-Amino-5-isopropyl-4-phosphonomethoxy-carbonyloxazol. Die Analyse berechnet für C8H13N2O6P + 0.2 HBr: C: 34.27; H: 4.75; N: 9.99. Ermittelt: C: 34.47; H: 4.84; N: 9.83.
    • (18.31) 2-Amino-5-[1-(2-cyclohexylmethyl)ethinyl]-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C14H19N2O5PS + 0.1HBr: C: 45.89; H: 5.25; N: 7.64. Ermittelt: C: 45.85; H: 4.96; N: 7.44.
    • (18.32) 2-Amino-5-[1-(4-cyano)butinyl]-4-phosphonomethoxycarbonyl-thiazol. Schmelzpunkt 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C10H10N3O5PS + 0.25HBr: C: 35.80; H: 3.08; N: 12.53. Ermittelt: C: 35.92; H: 2.99; N: 12.20.
    • (18.33) 2-Amino-5-methyl-4-phosphonomethoxy-carbonyloxazol. Die Analyse berechnet für C6H9N2O6P + 0.15HBr: C: 29.03; H: 3.71; N: 11.28. Ermittelt: C: 28.98; H: 3.66; N: 11.21.
    • (18.34) 2-Amino-5-[1-(4-cyano)butyl]-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol. Schmelzpunkt 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C10H14N3O5PS: C: 37.62; H: 4.42; N: 13.16. Ermittelt: C: 37.23; H: 4.18; N: 12.79.
    • (18.35) 2-Amino-5-pentyl-4-phosphonomethoxy-carbonyloxazol. Die Analyse berechnet für C10H17N2O6P: C: 41.10; H: 5.86; N: 9.59. Ermittelt: C: 41.16; H: 5.75; N: 9.50.
    • (18.36) 2-[N-Boc(amino)]-4-[(2-phosphono)ethoxycarbonyl]thiazol. Die Analyse berechnet für C11H17N2O7PS: C: 37.50; H: 4.86; N: 7.95. Ermittelt: C: 37.10; H: 4.59; N: 7.84.
    • (18.37) 2-Amino-4-[(2-phosphono)ethoxycarbonyl]thiazol-hydrobromid. Die Analyse berechnet für C6H9N2O5PS + HBr: C: 21.63; H: 3.03; N: 8.41. Ermittelt: C: 22.01; H: 2.99; N: 8.15.
    • (18.38) 2-Amino-5-butyl-4-phosphonomethoxy-carbonyloxazol. Die Analyse berechnet für C9H15N2O6P: C: 38.86; H: 5.43; N: 10.07. Ermittelt: C: 38.59; H: 5.43; N: 9.96.
    • (18.39) 2-Amino-5-[1-(1-oxo-2,2-dimethyl)propyl]-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Die Analyse berechnet für C10H15N2O6PS: C: 37.27; H: 4.69; N: 8.69. Ermittelt: C: 37.03; H: 4.69; N: 8.39.
    • (18.40) 2-Amino-5-propyl-4-phosphonomethoxy-carbonyloxazol. Die Analyse berechnet für C8H13N2O6P + 0.35EtOAc + 0.05HBr: C: 37.75; H: 5.34; N: 9.37. Ermittelt: C: 37.69; H: 5.21; N: 9.03.
    • (18.41) 2-Amino-5-propyl-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt 134°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C8H13N2O5PS: C: 34.29; H: 4.68; N: 10.00. Ermittelt: C: 33.90; H: 4.30; N: 9.61.
    • (18.42) 2-Amino-5-pentyl-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt 130°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C10H17N2O5PS: C: 38.96; H: 5.56; N: 9.09. Ermittelt: C: 38.69; H: 5.25; N: 8.85.
    • (18.43) 2-Amino-5-bromo-4-phosphonomethyl-thiocarbonylthiazol. Schmelzpunkt 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C5H6N2O5PS2Br: C: 18.03; H: 1.82; N: 8.41. Ermittelt: C: 18.40; H: 1.93; N: 8.18.
    • (18.44) 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-phosphonomethoxy-carbonylthiazol. Schmelzpunkt 230°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H9N2O6PS: C: 35.53; H: 2.98; N: 9.21. Ermittelt: C: 35.78; H: 3.05; N: 8.11.
    • (18.45) 2-Amino-5-ethyl-4-phosphonomethoxy-carbonyloxazol. Schmelzpunkt 141°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C7H11N2O6P: C: 33.61; H: 4.43; N: 11.20. Ermittelt: C: 33.79; H: 4.47; N: 11.09.
    • (18.46) 5-Methyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]imidazol. Die Analyse berechnet für C6H10N3O4P: C: 32.89; H: 4.60; N: 19.18. Ermittelt: C: 33.04; H: 4.65; N: 18.84.
  • Beispiel 19
  • Herstellung verschiedener Phosphonatdiester als Pro-Pharmaka
  • Eine Suspension von 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Thionylchlorid (5 ml) wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und der resultierende gelbe Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit einer Lösung aus dem korrespondierenden Benzylalkohol (4 mmol) und Pyridin (2, 5 mmol) in Methylenchlorid behandelt. Nach dem Rühren bei 25°C für 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch einer Extraktion und einer Chromatographie unterzogen, um die aufgeführten Verbindungen zu ergeben. Die folgenden Verbindungen wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (19.1) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-pivaloyloxybenzyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C36H44NO8PS + 0.4H2O: C: 62.76; H: 6.55; N: 2.03. Ermittelt: C: 62.45; H: 6.44; N: 2.04.
    • (19.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C34H36NO12PS + 0.8H2O: C: 56.09; H: 5.21; N: 1.92. Ermittelt: C: 55.90; H: 4.98; N: 1.94.
    • (19.3) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxy-3-methoxybenzyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C32H36NO10PS: C: 58.44; H: 5.52; N: 2.13: Ermittelt: C: 58.16; H: 5.34; N: 2.13.
    • (19.4) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxy-3-methylbenzyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C32H36NO8PS: C: 61.43; H: 5.80; N: 2.24. Ermittelt: C: 61.34; H: 5.89; N: 2.25.
    • (19.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C33H35N2O12PS: C: 55.46; H: 4.94; N: 3.92. Ermittelt: C: 55.06; H: 4.96; N: 3.79.
    • (19.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxybenzyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C29H31N2O8PS: C: 58.19; H: 5.22; N: 4.68. Ermittelt: C: 57.82; H: 4.83; N: 4.50.
  • Dieses Verfahren ist zudem für die Herstellung von Phenylphosphonatestern als Pro-Pharmaka nützlich und die folgenden Verbindungen wurden hergestellt:
    • (19.7) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diphenylphosphono)-furanyl]-thiazol. Die Analyse berechnet für C24H24NO4PS + 0.1H2O: C: 63.31; H: 5.36; N: 3.08. Ermittelt: C: 63.22; H: 5.34; N: 3.14.
    • (19.63) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diphenylphosphono)-furanyl]-thiazol. Schmelzpunkt 128–129°C; Die Analyse berechnet für C23H23N2O4PS: C: 60.78; H: 5.10; N: 6.16. Ermittelt: C: 60.68; H: 4.83; N: 6.17.
    • (19.64) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phenylphosphono)-furanyl]-thiazol. Schmelzpunkt > 250°C; Die Analyse berechnet für C17H19N2O4PS: C: 53.96; H: 5.06; N: 7.40. Ermittelt: C: 53.81; H: 4.87; N: 7.41.
    • (19.65) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-bis(3-chlorophenyl)phosphono)-furanyl]-thiazol. Die Analyse berechnet für C23H21N2O9PSCl2 + 0.5H2O: C: 51.89; H: 4.17; N: 5.26. Ermittelt C: 5 1. 55; H: 3.99; N: 5.22.
    • (19.67) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-bis(4-methoxyphenyl)phosphono)-furanyl]-thiazol. Die Analyse berechnet für C25H27N2O6PS + 0.5H2O: C: 57.35; H: 5.39; N: 5.35. Ermittelt C: 57.11; H: 5.36; N: 5.75.
  • Dieses Verfahren ist zudem für die Herstellung einiger Thio-enthaltender Phosphonatester als Pro-Pharmaka nützlich und die folgenden Verbindungen wurden hergestellt:
    • (19.8) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(2-methylcarbonyl-thioethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C20H28NO6PS3: C: 47.51; H: 5.58; N: 2.77. Ermittelt: C: 47.32; H: 5.56; N: 2.77.
    • (19.9) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(thiobenzoylmethyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C28H28NO6PS3: C: 55.89; H: 4.69; N: 2.33. Ermittelt: C: 55.73; H: 4.72; N: 2.28.
  • Dieses Verfahren ist zudem für die Herstellung zyklischer Phosphonatester (z. B. zyklischer 1,3-Propandiolphosphonatester) als Pro-Pharmaka durch die Kupplung von Phosphonsäuren mit verschiedenen Diolen (z. B. 1,3-Propandiolen, siehe Beispiel 21 für die Synthese einiger 1,3-Propandiole) nützlich und die folgenden Verbindungen wurden erzeugt:
    • (19.10) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-hydroxy-3,5-cyclohexyl)phosphono]-furanyl}-thiazol (Nebenisomer). Die Analyse berechnet für C18H24NO5PS + 0.33H2O: C: 53.60; H: 6.16; N: 3.47. Ermittelt: C: 53.75; H: 6.53; N: 3.45.
    • (19.11) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-hydroxy-3,5-cyclohexyl)phosphono]-furanyl)-thiazol (Hauptisomer). Die Analyse berechnet für C18H24NO5PS: C: 54.40; H: 6.09; N: 3.52. Ermittelt: C: 54.44; H: 6.11; N: 3.63.
    • (19.12) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(2-hydroxymethyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C16H22NO5PS + 0.3CH2Cl2 + 0.5H2O: C: 48.24; H: 5.86; N: 3.45. Ermittelt: C: 47.94; H: 5.59; N: 3.57.
    • (19.13) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol (Nebenisomer). Die Analyse. berechnet für C21H24NO4PS + 0.25H2O: C: 59.77; H: 5.85; N: 3.32. Ermittelt: C: 59.76; H: 5.69; N: 3.38.
    • (19.14) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol (Hauptisomer). Die Analyse berechnet für C21H24NO4PS + 0.5H2O: C: 59.14; H: 5.91; N: 3.28. Ermittelt: C: 59.27; H: 5.85; N: 3.38.
    • (19.15) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-[2-(methoxycarbonyloxymethyl)-propan-1,3-yl]phosphono)-furanyl]-thiazol (Nebenisomer). Schmelzpunkt 170–173 °C; Die Analyse berechnet für C17H23N2O7PS: C: 47.44; H: 5.39; N: 6.51. Ermittelt: C: 47.28; 5.27; N 6.47.
    • (19.16) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-[2-(methoxycarbonyloxymethyl)-propan-1,3-yl]phosphono)-furanyl]-thiazol (Hauptisomer). Die Analyse berechnet für C17H23N2OPS + 0.5H2O: C: 46.47; H: 5.51; N: 6.38. Ermittelt C: 46.38; H 5.29; N: 6.20.
    • (19.17) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-(4-pyridyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C20H23N2O4PS + 2H2O + 0.4CH2Cl2: C: 50.16; H : 5.74; N 5.74. Ermittelt: C: 50.36; H: 5.36; N: 5.80.
    • (19.18) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-{5-[1-(4-pyridyl)-propan-1,3-yl]phosphono}-furanyl)-thiazol. Schmelzpunkt 101–106°C; Die Analyse berechnet für C19H22N3O4PS + 0.75H2O: C: 52.71; H: 5.47; N: 9.71. Ermittelt: C: 52.59; H: 5.49; N: 9.65.
    • (19.20) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol (Nebenisomer). Die Analyse berechnet für C20H23N2O4PS + 0.33HCl: C: 55.80; H: 5.46; N: 6.51. Ermittelt: C: 55.95; H: 5.36; N: 6.46.
    • (19.21) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol (Hauptisomer). Die Analyse berechnet für C20H23N2O4PS + 0.33HCl: C: 55.80; H: 5.46; N: 6.51. Ermittelt: C: 55.77; H: 5.19; N: 6.44.
    • (19.22) 2-Amino-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol (weniger polares Isomer). Die Analyse berechnet für C18H19N2O4PS + 0.2HCl + 6.25H2O: C: 53.75; H: 4.94; N: 6.97. Ermittelt: C: 53.86; H: 4.70; N: 6.87.
    • (19.23) 2-Amino-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. (stärker polares Isomer). Die Analyse berechnet für C18H19N2O4PS + 0.2HCl + 0.25H2O: C: 53.75; H: 4.94; N: 6.97. Ermittelt: C: 53.92; H: 4.82; N: 6.92.
    • (19.24) 2-Amino-5-ethyl-4-(2-[5-(1-{4-pyridyl}-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C17H18N3O4PS + 0.1HCl + 0.5H2O: C: 50.54; H: 4.76; N: 10.40. Ermittelt: C: 50.38; H: 4.53; N: 10.25.
    • (19.25) 2-Methyl-4-{2-[5-(2-acetoxymethylpropan-1,3-diyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C14H16N4O6PS + 0.5H2O: C: 45.90; H: 4.68; N: 3.82. Ermittelt C: 45.50; H: 4.55; N: 3.45.
    • (19.26) 2-Methyl-4-(2-{5-[1-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl]phosphono}-furanyl)-thiazol. Die Analyse berechnet für C16H15N2O4PS + 0.75H2O: C: 51.13; H: 4.42; N: 7.45. Ermittelt: C: 50.86; H: 4.72; N: 7.11.
    • (19.27) 2-Amino-5-methylthio-4-(2-{5-[1-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl]phosphono}-furanyl)-thiazol. Die Analyse berechnet für C16H16N3O4PS2 + 0.4HCl: C: 45.32; H: 3.90; N: 9.91. Ermittelt: C: 45.29; H: 3.80; N: 9.83.
    • (19.28) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-bromophenyl)propan-1,3-diyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PBrS: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. Ermittelt: C: 48.51; H: 4.21; N: 5.33.
    • (19.29) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-(R)-phenyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C17H17N2O4PS + HCl: C: 49.46; H: 4.39; N: 6.79. Ermittelt: C: 49.77; H: 4.13; N: 6.54.
    • (19.30) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-bromophenyl)-1,3-propyl)phosphono)-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSBr + 0.25HCl: C: 47.43; H: 4.43; N: 5.53. Ermittelt: C: 47.58; H: 4.16; N: 5.31.
    • (19.31) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-benzyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C21H25N2O4PS: C: 58.32; H: 5.83; N: 6.48. Ermittelt: C: 57.98; H: 5.65; N: 6.47.
    • (19.32) 2-Amino-5-cyclopropyl-4-{2-[5-(1-(4-pyridyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C18H18N3O4PS + 0.5H2O: C: 52.42; H: 4.64; N: 10.19. Ermittelt: C: 52.62; H: 4.51; N: 9.89.
    • (19.33) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(S)-phenyl-1,3-propyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C21H24NO4PS: C: 60.42; H: 5.79; N: 3.36. Ermittelt: C: 60.10; H: 5.58; N: 3.32.
    • (19.34) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(5)-phenyl-1,3-propyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C21H24NO4PS + 0.33H2O: C: 59.57; H: 5.87; N: 3.31. Ermittelt: C: 59.45; H: 5.83; N: 3.30.
    • (19.35) 2-Azido-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C18H17N4O4PS + 0.25H2O + 0.1 Isoamylalkohol (C5H12O): C: 51.71; H: 4.39; N: 13.04. Ermittelt: C: 51.80; H: 4.20; N: 12.78.
    • (19.36) 2-Azido-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C18H17N4O4PS + 0.15 Isoamylalkohol (C5H12O): C: 52.42; H: 4.41; N: 13.04. Ermittelt: C: 52.27; H: 4.47; N: 12.76.
    • (19.37) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(1-naphthyl)-1,3-propyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C24H25N2O4PS: C: 61.53; H: 5.38; N 5.98. Ermittelt: C: 61.40; H: 5.12; N: 6.11.
    • (19.38) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(2-bromophenyl)-1,3-propyl)phosphono)-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSBr + 0.1C5H5N: C: 48.73; H: 4.49; N: 5.82. Ermittelt: C: 48.63; H: 4.26; N: 5.70.
    • (19.39) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-bromophenyl)-1,3-propyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSBr: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. Ermittelt: C: 48.23; H: 4.30; N: 5.77.
    • (19.40) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-bromophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSBr: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. Ermittelt: C: 48.20; H: 4.63; N: 5.41.
    • (19.41) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-fluoro-3-bromophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C20H21N2O4PSBrF + 0.1 C5H5N: C: 47.06; H: 4.14; N: 5.62. Ermittelt: C: 47.00; H: 3.84; N: 5.48.
    • (19.42) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-fluoro-3-bromophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C20H21N2O4PSBrF: C: 46.61; H: 4.11; N: 5.44; P: 6.01. Ermittelt: C: 46.81; H: 4.23; N: 5.65; P: 5.65.
    • (19.43) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-trifluoromethylphenyl)-1,3-propyl)phosphono)-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C21H22N2O4PSF3 + 0.1H2O: C: 51.66; H: 4.58; N: 5.74. Ermittelt: C: 51.54; H; 4.28; N: 5.46.
    • (19.44) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer.
    • Die Analyse berechnet für C21H22N2O4·PSF3 + 0.1H2O: C: 51. 66; H: 4.58; N: 5.74. Ermittelt: C: 51.48; H: 4.62; N: 5.81.
    • (19.45) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(1-(3-chlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSCl + 0.5H2O: C: 52.01; H: 5.02; N: 6.06. Ermittelt: C: 52.10; H: 4.92; N: 5.82.
    • (19.46) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-chlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSCl + 0.25H2O: C: 52.52; H: 4.96; N: 6.12. Ermittelt: C: 52.70; H: 4.79; N: 5.91.
    • (19.47) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C20H21N2O4PSCl2: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75. Ermittelt: C: 49.47; H: 4.60; N: 5.89.
    • (19.48) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C20H21N2O4PSCl2: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75; Cl: 14.55. Ermittelt: C: 49.26; H: 4.36; N: 5.71; Cl: 14.66.
    • (19.49) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-(4-methoxybenzyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Schmelzpunkt 185–188 °C; Die Analyse berechnet für C22H27N2O5PS: C: 57.13; H: 5.88; N: 6.06. Ermittelt: C: 56.86; H: 5.71; N 5.73.
    • (19.50) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-methansulfonyl-oxymethyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C16H23N2O7PS2 + 0.2H2O: C: 42.32; H: 5.19; N: 6.17. Ermittelt: C: 42.15; H: 4.94; N: 5.95.
    • (19.51) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-azidomethyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Schmelzpunkt 187–189°C; Die Analyse berechnet für C15H20N5O4PS: C: 45.34; H: 5.07; N: 17.62. Ermittelt: C: 45.09; H: 4.82; N: 17.72.
    • (19.52) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-aminomethyl-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C15H22N3O4PS + 0.3H2O + 0.1HCl: C: 47.36; H 6.01; N: 11.04. Ermittelt C: 47.55; H: 5.62; N: 10.64.
    • (19.53) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-tert-butylphenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Schmelzpunkt 141–143°C; Die Analyse berechnet für C24H31N2O4PS + 1.5HCl: C: 54.47; H: 6.19; N: 5.29. Ermittelt: C: 54.44; H: 5.85; N: 4.92.
    • (19.54) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2-[5-(1-(4-tert-butylphenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Schmelzpunkt 178°C; (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C24H31N2O9PS + H2O: C: 58.52; H: 6.75; N: 5.69. Ermittelt: C: 58.20; H: 6.31; N: 5.29.
    • (19.55) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-chlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Schmelzpunkt 102–104°C; Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSCl + H2O + 0.2EtOAc: C: 51.14; H: 5.28; N: 5.73. Ermittelt: C: 50.86; H: 5.09; N: 5.34.
    • (19.56) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Schmelzpunkt 173–174°C; Die Analyse berechnet für C20H21N2O4PSCl2: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75. Ermittelt: C: 49.55; H: 4.32; N: 5.46.
    • (19.57) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1,3-(S,S)-diphenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Schmelzpunkt 105–107°C; Die Analyse berechnet für C26H27N2O4PS + 0.5H2O + 0.5HCl: C: 59.85; H: 5.51; N: 5.37. Ermittelt: C: 59.83; H: 5.18; N: 5.27.
    • (19.58) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-chlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Schmelzpunkt 102–104°C; Die Analyse berechnet für C20H22N2O4PSCl: C: 53.04; H: 4.90; N: 6.19. Ermittelt: C: 52.80; H: 4.70; N: 6.07.
    • (19.59) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Schmelzpunkt 152–154°C; Die Analyse berechnet für C2H21N2O4PSF2 + 0.5H2O + 0.3EtOAc: C: 51.98; H: 5.02; N: 5.72. Ermittelt: C: 51.67; H: 4.77; N: 5.42.
    • (19.60) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Schmelzpunkt 94–95°C; Die Analyse berechnet für C20H21N2O4PSF2: C: 52.86; H: 4.66; N: 6.16. Ermittelt: C: 52.68; H: 4.73; N: 5.90.
    • (19.61) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Schmelzpunkt 113–115°C; Die Analyse berechnet für C21H21N2O4PSBr2 + 0.3EtOAc: C: 42.25; H: 3.91; N: 4.65. Ermittelt: C: 42.52; H: 3.91; N: 4.96.
    • (19.62) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Schmelzpunkt 209–210°C; Die Analyse berechnet für C20H21N2O4PSBr2: C: 41.69; H: 3.67; N: 4.86. Ermittelt: C: 41.93; H: 3.71; N: 4.74.
    • (19.66) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-pyridyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl)-thiazol-dihydrochlorid. Die Analyse berechnet für C19H22N3O4PS + 2HCl + 2H2O: C: 43.19; H: 5.34; N: 7.95. Ermittelt: C: 43.10; H: 5.25; N: 7.85.
    • (19.68) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-oxo-1-phospha-2,5,8-trioxa-3,4-benzo)cyclooctan-1-yl]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C19H21N2O5PS + 0.75H2O: C: 52.59; H: 5.23; N: 6.46. Ermittelt: C: 52.38; H: 4.85; N: 6.08.
  • Bevorzugt wurden die zyklischen 1,3-Propandiolphosphonatester unter Verwendung der 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) Kupplungsreaktionsbedingungen, wie folgt, hergestellt:
  • Eine Suspension von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in DMF : Pyridin (5 : 1, 10 ml) wurde mit DCC (2 mmol), gefolgt durch 3-(3,5-Dichloro)phenyl-1,3-propandiol (1,1 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C für 8 Stunden erhitzt. Das Verdampfen, gefolgt durch eine Säulenchromatographie ergab 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-propyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer (19.48) als einen Feststoff.
  • Dieses Verfahren ist zudem für die Herstellung von (5-substituierten 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und (5-substituierten 2-Thiocarbonyl-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-phosphonat Pro-Pharmaka durch die Kupplung der Phosphonsäuren mit 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen und 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-thiocarbonyl-1,3-dioxolen ( das aus 4,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolen, wie in Beispiel 23 beschrieben, hergestellt wurde) nützlich. Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung dieses Verfahrens erzeugt.
    • (19.19) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(bis (5-methyl-2-thioxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C22H24NO8PS3: C: 47.39; H: 4.34; N: 2.51. Ermittelt: C: 47.42; H: 4.30; N: 2.52.
  • Alternativ können diese Verbindungen gemäß den veröffentlichten Verfahren (Chem. Pharm. Bull. 1984,32(6), 2241) durch Reaktion der Phosphonsäuren mit 5-Methyl-4-bromomethyl-2-oxo-1,3-dioxolen in DMF in der Gegenwart von Natriumhydrid bei 25°C hergestellt werden.
  • 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3-phthalidyl-2-ethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol wird ebenfalls gemäß den oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(3-Phthalidyl)ethanol, welcher in Beispiel 22 aus Phthalid-3-Essigsäure hergestellt wurde.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von Acyloxyalkyl- und Alkyloxycarbonyloxyalkyl-phosphonatdiester als Pro-Pharmaka
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Acetonitril und N,N,N,-Diisopropylethylamin (5 mmol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid (4 mmol) bei 0°C für 24 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Methyl-4-[2-(5-dipivaloyloxymethylphosphono)-furanyl]-thiazol (20.1). Die Analyse berechnet für C20H28NO8PS: C: 50.59; H: 6.03; N: 2.65. Ermittelt: C: 50.73; H: 5.96; N: 2.96.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (20.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-isobutyryloxymethyl-O-pivaloyloxymethyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C23H34NO8PS: C: 53.58; H: 6.65; N: 2.72. Ermittelt: C: 53.81; H: 6.83; N: 2.60.
    • (20.3) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C24H36NO8PS: C: 54.43; H: 6.85; N: 2.64. Ermittelt: C: 54.46; H: 7.04; N: 2.55.
    • (20.4) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C23H35N2O8PS: C: 52.07; H: 6.65; N: 5.28. Ermittelt: C: 52.45; H: 6.78; N: 5.01.
    • (20.5) 2-Bromo-5-isobutyl-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C23H33NO8PSBr: C: 47.00; H: 5.75; N: 2.31. Ermittelt: C: 47.18; H: 5.46; N: 2.30.
  • Die zyklischen Acyloxyalkylphosphonat-Ester können zudem auf eine ähnliche Weise gemäß dem Farquhar'schen Verfahren (Farquhar, D. et al Tetrahedron Lett. 1995, 36, 655) hergestellt werden.
    • (20.13) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-benzoyloxypropan-1,3-diyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, das stärker polare Isomer. MS berechnet für C21H23N2O6PS + H : 463. Ermittelt 463.
    • (20.14) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-benzoyloxypropan-1,3-diyl)phosphono]-furanyl}-thiazol, das weniger polare Isomer. MS berechnet für C21H23N2O6PS + H: 463. Ermittelt 463.
  • Alkyloxycarbonyloxyalkylphosphonat-Ester wurden ebenfalls gemäß den obigen Verfahren mit geringfügigen Modifikationen, wie unten beschrieben, hergestellt:
  • Eine Lösung von 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in DMF wurde mit N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholinocarboxamidin (5 mmol) und Ethylpropyloxycarbonyloxy-methyliodid (5 mmol), das aus Chloromethylchloroformat gemäß den veröffentlichten Verfahren (Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81–90) hergestellt wurde, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt und das Verdampfen, gefolgt durch Chromatographie, ergab 2-Methyl-5-isobutyl-4-{-2-[5-bis(ethoxycarbonyl-oxymethyl)phosphono]-furanyl}thiazol (20.6). Die Analyse berechnet für C20H28NO10PS: C: 47.52; H: 5.58; N: 2.77. Ermittelt: C: 47.52; H: 5.67; N: 2.80.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (20.7) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{-2-[5-bis(isopropyloxycarbonyl-oxymethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C22H32NO10PS: C: 49.53; H: 6.05; N: 2.63. Ermittelt: C: 49.58; H: 6.14; N: 2.75.
    • (20.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-{-2-[5-bis(phenoxycarbonyloxymethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C27H27N2O10PS: C: 53.82; H: 4.52; N: 4.65. Ermittelt: C: 54.03; H: 4.16; N: 4.30.
    • (20.9) 2-Amino-5-isobutyl-4-{-2-[5-bis(ethoxycarbonyloxymethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C19H27N2O10PS: C: 45.06; H: 5.37; N: 5.53. Ermittelt: C: 45.11; H: 5.30; N: 5.43.
    • (20.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{-2-[5-bis(isopropylthio-carbonyloxymethyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C22H32NO8PS3 + 0.2EtOAc: C: 46.95; H: 5.81; N: 2.40. Ermittelt: C: 47.06; H: 5.86; N: 2.73.
    • (20.11) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(isopropyloxy-carbonyloxymethyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C21H31N2O10PS: C: 47.19; H: 5.85; N: 5.24. Ermittelt: C: 47.33; H: 5.66; N: 5.57.
    • (20.12) 2-Methyl-5-isobutyl-{2-[5-bis(benzoyloxymethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C28H28NO8PS + 0.2CH2Cl2: C: 59.31; H: 5.40; N: 2.64. Ermittelt: C: 59.25; H: 5.27; N: 2.44.
    • (20.15) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(1-(1-ethoxycarbonyloxy)ethyl)phosphono]-furanyl}-thiazol. Schmelzpunkt 76–78°C. die Anaylse berechnet für C21H31N2O10PS: C: 47.19; H: 5.85; N: 5.42. Ermittelt C: 48.06; H: 5.80; N: 5.16.
  • 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3-(5,6,7-trimethoxy)phthalidiyl)-phosphono]-furanyl}-thiazol wird ebenfalls gemäß diesem Verfahren unter Verwendung von 3-Bromo-5,6,7-trimethoxyphthalid als alkylierendes Reagenz synthetisiert.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 3-(2-Pyridyl)propan-1,3-diol
  • Schritt A
  • (J. Org. Chem., 1957, 22, 589) Eine Lösung von 3-(2-Pyridyl)propanol in Essigsäure wurde mit 30%igem Wasserstoffperoxid bei 80°C für 16 Stunden behandelt. Die Reaktion wurde unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand wurde in Essigsäureanhydrid aufgelöst und bei 110°C für 12 Stunden erhitzt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 3-(2-Pyridyl)-1,3-propandiol-diacetat.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von 3-(2-Pyridyl)-1,3-propandioldiacetat (1 mmol) in Methanol-Wasser (3 : 1) wurde mit Kaliumcarbonat (5 mmol) bei 25°C für 3 Stunden behandelt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 3-(2-Pyridyl)-1,3-propandiol als einen Feststoff.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 3-(2-Hydroxyethyl)phthalid
  • Eine Lösung von Phthalid-3-Essigsäure (1 mmol) in THF wurde mit Bordimethylsulfid (1,5 mmol) bei 0°C für eine Stunde und bei 25°C für 24 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-(3-Phthalidyl)ethanol als ein hellgelbes Öl: Rf = 0,25, 50% EtOAc-Hexan.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen
  • Eine Lösung von 4,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolen (1 mmol) und Selendioxid (2,5 mmol) in Dioxan wurde unter Rückfluss für 1. Stunde erhitzt. Der Verdampfen, die Extraktion und die Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen als ein gelbes Öl. DCC: Rf = 0,5% MeOH-Dichlormethan.
  • Eine Lösung von 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen (1 mmol) in DMF wurde mit tert-Butyldimethylsilan (1,2 mmol) und Imidazol (2,2 mmol) bei 25°C für 24 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-tert-butyldimethylsilyl-oxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen.
  • Eine Lösung aus 5-Methyl-4-tert-Butyldimethylsilyl-oxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen (1 mmol) und dem Lawesson'sche Reagenz (1,2 mmol) in Toluen wurde bei 120°C für 12 Stunden erhitzt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-tert-butyldimethylsilyl-oxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen.
  • Eine Lösung von 5-Methyl-4-tert-butyldimethylsilyl-oxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen in methanolischem Chlorwasserstoff wurde bei 0°C für eine Stunde und bei 25°C für 12 Stunden gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen.
  • Beispiel 24
  • Herstellung von Hydroxyethyldisulfidyl-ethylphosphonatester
  • Eine Suspension von 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Thionylchlorid (5 ml) wird unter Rückfluss für 4 Stunden erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der resultierende gelbe Rückstand wird mit einer Lösung von 2-Hydroxyethyldisulfid (4 mmol), Pyridin (2,5 mmol) in Methylenchlorid behandelt. Nach dem Rühren bei 25°C für 4 Stunden wird die Reaktion einer Extraktion und einer Chromatographie unterzogen, um zwei Verbindungen zu ergeben: 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(6-hydroxy-3,4-disulfid)hexyl-phosphono]-furanyl}-thiazol und 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(3,4-disulfid)nonacyclic-phosphono]-furanyl}-thiazol.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 3-[2-(5-Phosphono)furanyl]pyrazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von Diethyl-5-(2-isobutyl-3-N,N-dimethylamino)-acryloyl-2-furanphosphonat (1 mmol, das gemäß dem Schritt A in Beispiels 17 hergestellt wurde) in Ethanol wurde mit Hydrazin (1,2 mmol) bei 80°C für 12 Stunden behandelt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrazol.
  • Step B
  • 4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 4-Isobutyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazol (25.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 210-215°C; Die Analyse berechnet für C11H15N2O4P: C: 48.89; H: 5.60; N: 10.37. Ermittelt: C: 48.67; H: 5.55; N: 10.20.
  • Step C
  • 4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrazol wurde dem Schritt A in Beispiel 11 unterzogen, um 1-Methyl-4-isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrazol zu ergeben.
  • Step D
  • 1-Methyl-4-isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 1-Methyl-4-isobutyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazol (25.2) zu ergeben. Die Analyse berechnet für C12H17N2O4P + 0.85HBr + 0.75H2O: C: 39.32; H: 5.32; N: 7.64. Ermittelt: C: 39.59; H: 5.30; N: 7.47.
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 3-[2-(5-Phosphono)furanyl]-isoxazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd (1 mmol) in Ethanol wurde mit Hydroxylamin (1,1 mmol) und Natriumacetat (2,2 mmol) bei 25°C für 12 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd-oxim.
  • Schritt B
  • Eine Lösung 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd-oxim (1 mmol) in DMF wurde mit N-Chlorsuccinimid (1,1 mmol) bei 25°C für 12 Stunden behandelt. Die Extraktion ergab 5-Diethylphosphono-2-chlorooximido-furan.
  • Schritt C
  • Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-chloro-oximido-furan (1 mmol) und Ethylpropiolat (5 mmol) in Diethylether wurde mit Triethylamin (2 mmol) bei 25°C für 12 Stunden behandelt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 5-Ethoxycarbonyl-3-{2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-isoxazol.
  • Step D
  • 5-Ethoxycarbonyl-3-{2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-isoxazol wurde dem Schritt A in Beispiel 9, gefolgt von dem Schritt C in Beispiel 3, unterzogen, um 5-Carbamoyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol (26.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 221–225°C; Die Analyse berechnet für C8H7N2O6P + 0.25EtOH: C: 37.86; H: 3.18; N: 10.39. Ermittelt: C: 37.90; H: 3.02; N: 10.05.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß diesem Verfahren hergestellt:
    • (26.2) 5-Ethoxycarbonyl-4-methyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Schmelzpunkt 150–152°C; Die Analyse berechnet für C11H12NO7P + 0.25H2O + 0.15HBr: C: 41.57; H: 4.01; N: 4.41. Ermittelt: C: 41.57; H: 4.20; N: 4.54.
    • (26.3) 4,5-Bis(ethoxycarbonyl)-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Die Analyse berechnet für C13H14NO9P: C: 43.47; H: 3.93; N: 3.90. Ermittelt: C: 43.26; H: 3.92; N: 3.97.
    • (26.4) 5-Amino-4-ethoxycarbonyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Schmelzpunkt 190°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C10H11N2O7P + 0.25HBr: C: 37.25; H: 3.52; N: 8.69. Ermittelt: C: 37.56; H: 3.50; N: 8.85.
    • (26.5) 4,5-Bis(carbamoyl)-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Schmelzpunkt > 220°C. Die Analyse berechnet für C9H8N3O7P: C: 35.90; H: 2.68; N: 13.95. Ermittelt: C: 35.67; H: 2.55; N: 13.62.
    • (26.6) 4-Ethoxycarbonyl-5-trifluoromethyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Die Analyse berechnet für C11H9F3NO7P + 0.25HBr: C: 35.20; H: 2.48; N: 3.73. Ermittelt: C: 35.25; H: 2.34; N: 3.98.
    • (26.7) 5-Amino-4-(2-furyl)-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Schmelzpunkt > 220°C. Die Analyse berechnet für C12H9N2O7P + 0.1AcOEt: C: 44.73; H: 2.97; N: 8.41. Ermittelt: C: 45.10; H: 2.58; N: 8.73.
    • (26.8) 4-Amino-5-cyano-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Die Analyse berechnet für C8H6N3O5P + 0.1H2O + 0.2HBr: C: 35.18; H: 2.36; N: 15.39. Ermittelt: C: 35.34; H: 2.50; N: 15.08.
    • (26.9) 4-Cyano-5-phenyl-3-[2-(5-phosphono)-furanyl]-isoxazol. Die Analyse berechnet für C14H9N2O5P + 0.15HBr: C: 51.21; H: 2.81; N: 8.53. Ermittelt: C 51.24; H: 3.09; N: 8.33.
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 2-{2-(5-Phosphono)furanyl]-thiazolen
  • Step A
  • Diethyl-5-tributylstannyl-2-furanphosphonat (14) und 2-Bromo-4-ethoxycarbonylthiazol wurden dem Schritt A in Beispiel 6 unterzogen, um 4-Ethoxycarbonyl-2-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol zu ergeben.
  • Step B
  • 4-Ethoxycarbonyl-2-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-thiazol wurde dem Schritt A in Beispiel 9, gefolgt durch den Schritt C in Beispiel 3, unterzogen, um 4-Carbamoyl-2-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol (27.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 239–240°C; Die Analyse berechnet für C8H7N2O5PS + 0.2H2O: C: 34.59; H: 2.68; N: 10.08. Ermittelt: C: 34.65; H: 2.69; N: 9.84.
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 4-(3,3-Difluoro-3-phosphono-1-propyl)thiazolen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 3-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-1-propanol (1 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) wurde mit Pulver-Molekularsieben (4 A, 0,5 äquiv. Gew./Gew.) und Pyridiniumchlorochromat (1,5 mmol) bei 0°C behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und mit Diethylether (7 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten gerührt. Die Filtration, das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-1-propanal als ein klares Öl.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von LDA (1,06 mmol) in THF wurde mit einer Lösung von Diethyldifluormethylphosphonat (1 mmol) bei –78°C für 45 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde anschließend mit einer THF-Lösung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-1-propanal (1,07 mmol) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei –78°C für weitere 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Phenylchlorothioformat (2,14 mmol) gelöscht und das Reaktionsgemisch wurde einer Extraktion und einer Chromatographie unterzogen, um 4-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-3-phenoxythiocarbonyloxy-2,2-difluorobutylphosphonat als ein klares Öl zu ergeben.
  • Schritt C
  • Eine Lösung von 4-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-3-phenoxythiocarbonyloxy-2,2-difluorobutylphosphonat (1 mmol) in Toluen (1 ml) wurde mit Tri-n-Butylzinnhydrid (1,5 mmol) und AIBN (0,1 mmol) behandelt und das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben Diethyl-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-2,2-difluorobutylphosphonat als ein klares Öl.
  • Schritt D
  • Eine Lösung von Diethyl-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-2,2-difluorobutylphosphonat (1 mmol) in Methanol (1 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (4 N, 4 mmol) bei 0°C behandelt und die resultierende Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben Diethyl-4-hydroxy-2,2-difluorobutylphosphonat als ein klares Öl.
  • Schritt E
  • Eine Lösung des vorliegenden Diethyl-4-hydroxy-2,2-difluorobutylphosphonates (1 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit dem Jones'schen Reagenz (10 mmol) bei 0°C für 30 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde mit 2-Propanol (10 ml) gelöscht und das resultierende Gemisch wurde durch ein Celitkissen filtriert. Das Verdampfen des Filtrats, gefolgt durch eine Extraktion ergaben Diethyl-3-carboxyl-2,3-difluoropropylphosphonat als ein Öl.
  • Schritt F
  • Eine Lösung von Diethyl-3-carboxyl-2,3-difluoropropylphosphonat (1 mmol) in Thionylchlorid (3 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Diethylether (1 ml) aufgelöst, mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan (10 mmol) bei 0°C für 30 Minuten behandelt. Eine Lösung von HBr in Essigsäure (30%, 1 ml) wurde zu der Reaktion hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in THF-EtOH (1 : 1, 5 ml) aufgelöst und mit Thioharnstoff (1 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 75°C für 1 Stunde erhitzt. Das Verdampfen, gefolgt durch eine Extraktion und eine Chromatographie ergaben 2-Amino-4-[1-(3-diethylphosphono-3,3-difluoro)-propyl]-thiazol als einen Feststoff, welcher dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen wurde, um 2-Amino-4-[1-(3-phosphono-3,3-difluoro)-propyl]- thiazol (28.1) als einen Feststoff zu ergeben. Die Analyse berechnet für C6H9N2O3PSF2 + HBr: C: 21.25, H: 2.97; N: 8.26. Ermittelt: C: 21.24; H: 3.25; N: 8.21.
  • Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt:
    2-Amino-5-methylthio-4-[1-(3-phosphono-3,3-difluoro)-propyl]-thiazol (28.2). MS m/e 305 (M + H).
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 2-Methylthio-5-phosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol und 2-Phosphonomethylthiopyridin
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-thiol (1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%, 1,1 mmol) bei 0°C behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde anschließend auf 0°C abgekühlt und mit Diethylphosphonomethyl-trifluormethansulfonat (1,1 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden wurde die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gelöscht. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Methylthio-5-diethylphosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol als ein Öl.
  • Step B
  • 2-Methylthio-5-diethylphosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Methylthio-5-phosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol (29.1) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Analyse berechnet für C4H7N2O3PS3 + 0.2HBr: C: 17.50; H: 2.64; N: 10.21. Ermittelt: C: 17.64, H: 2.56; N: 10.00.
  • Alternativ werden Phosphonomethyl-thio-substituierte Heteroaromaten unter Verwendung des folgenden Verfahrens, wie an der Synthese von 2-Phosphonomethyl-thiopyridin veranschaulicht, erzeugt:
  • Schritt C
  • Eine Lösung von 2,2'-Dipyridyldisulfid (1 mmol) in THF wurde mit Tri-n-Butylphosphin (1 mmol) und Dietyhlhydroxy-methylphosphonat bei 0°C behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethyl-thiopyridin als ein gelbes Öl.
  • Schritt D
  • 2-Diethylphosphonomethyl-thiopyridin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-Phosphonomethyl-thiopyridin (29.2) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Analyse berechnet für C6H8NO3PS + 0.62HBr: C: 28.22; H: 3.40; N: 5.49: Ermittelt: C: 28.48; H: 3.75; N: 5.14.
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 2-[(2-Phosphono)ethinyl]pyridinen
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Ethinylpyridin (1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit LDA (1,2 mmol) bei 0°C für 40 Minuten behandelt.
  • Diethylchlorophosphat (1,2 mmol) wurde zur Reaktion hinzugefügt und die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgefangen, gefolgt durch eine Extraktion und eine Chromatographie, um 2[(2-Diethylphosphono)ethinyl]pyridin als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Step B
  • 2[(2-Diethylphosphono)ethinyl]pyridin wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 2-[1-(2-Phosphono)ethinyl]pyridin (30.1) als einen braunen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 160°C (Zersetzungstemperatur) MS m/e 184 (M + H).
  • Beispiel 31
  • A. Herstellung verschiedener Phosphoramiden als Pro-Pharmaka
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol-dichloridat (das wie in Beispiel 19 hergestellt wurde) (1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Benzylalkohol (0,9 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) und Pyridin (0,3 ml) behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und anschließend wurde eine Lösung von Ammoniak (im Überschuss) in THF hinzugefügt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde die Reaktion zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch eine Chromatographie gereinigt, um 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphonomonoamido)-furanyl]-thiazol (31.1) als einen gelben, festen Gummi und 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphorodiamido)-furanyl]-thiazol (31.2) als einen gelben festen Gummi zu ergeben.
    • (31.1) 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphonomonoamido)-furanyl]-thiazol: MS m/e 299 (M-H).
    • (31.2) 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphorodiamido)-furanyl]-thiazol: MS m/e 289 (M-H).
  • Alternativ wurde ein anderes Verfahren für die Herstellung weiterer Phosphoramide, wie in dem folgenden Verfahren veranschaulicht, verwendet.
  • Schritt B
  • Eine Suspension von 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]-thiazol-dichloridat (das wie in Beispiel 19 hergestellt wurde) (1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und Ammoniak (im Überschuss) wurde durch die Reaktion für 10 Minuten geleitet. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde die Reaktion zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch eine Chromatographie gereinigt, um 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphorodiamido)-furanyl]-thiazol (31.3) als einen Schaum zu ergeben. Die Analyse berechnet für C8H11N4O2PS2 + 1.5HCl + 0.2EtOH: C: 28.48; H: 3.90; N: 15.82. Ermittelt: C: 28.32; H: 3.76; N: 14.21.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Verfahren oder in einigen Fällen mit geringfügigen Modifikationen dieser Verfahren hergestellt:
    • (31.4) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphonomonoamido)-furanyl]-thiazol. Schmelzpunkt 77–81°C. Die Analyse berechnet für C11H16N3O3PS + H2O + 0.8Et3N: C: 47.41; H: 7.55; N: 13.30. Ermittelt: C: 47.04; H: 7.55; N: 13.67.
    • (31.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphorodiamido)-furanyl]-thiazol. Die Analyse berechnet für C11H17N4O2PS + 0.5H2O + 0.75 HCl: C: 39.24; H: 5.61; N: 16,64. Ermittelt: C: 39.05; H: 5.43; N: 15.82.
    • (31.28) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-diisobutyl)phosphorodiamido]-furanyl}-thiazol. Schmelzpunkt 182 –183°C; Die Analyse berechnet für C19H33N4O2PS: C: 55.32; H-8.06; N: 13.58. Ermittelt: C: 54.93; H: 7.75; N: 13.20.
    • (31.29) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-bis(ethoxycarbonyl)-1-propyl)phosphoro)diamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C29H45N4O10PS: C: 51.78: H: 6.74; N: 8.33. Ermittelt: C: 51.70; H: 6.64; N: 8.15.
    • (31.30) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-(1-benzyloxycarbonyl)-1-ethyl)phosphorodiamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C31H37N4O6PS: C: 59.60; H: 5.97; N: 8.97. Ermittelt C: 59.27; H: 5.63; N: 8.74.
    • (31.31) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis (2-methoxycarbonyl-1-azirdinyl)phosphorodiamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C19H25N4O6PS + 0.3CH2Cl2: C: 46.93; H: 5.22; N: 11.34. Ermittelt: C: 58.20; H: 5.26; N: 9.25.
    • (31.39) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-2-(1-ethoxycarbonyl)propyl)phosphorodiamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C23H37N4O6PS + 0.6EtOAc + 0.1CH2Cl2: C: 51.91; H: 7.18; N: 9.50. Ermittelt: C: 51.78; H: 7.17; N: 9.26.
  • Die Monophenyl-monophosphonamidderivate der Verbindungen der Formel I können ebenfalls gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
  • Schritt C
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diphenylphosphono)-furanyl]-thiazol (das gemäß dem Verfahren in Beispiel 19 hergestellt wurde) (1 mmol) in Acetonitril ((9 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (1 N, 1,5 mmol) bei Raumtemperatur für 4 Stunden behandelt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgelöst, auf 0°C abgekühlt und der pH der Lösung auf 4 durch die Zugabe von 6 N HCl eingestellt. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, um 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phenylphosphono)-furanyl]-thiazol (19.64) zu ergeben.
  • Schritt D
  • Eine Suspension von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phenylphosphono)-furanyl]-thiazol (1 mmol) in Thionylchlorid (3 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von L-Alanin-methylesterhydrochlorid (1,2 mmol) in Pyridin (0,8 ml) und Dichlormethan (3 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol (31.6) als ein Öl. Die Analyse berechnet für C21H26N3O5PS: C: 54.42; H: 5.65; N: 9.07. Ermittelt: C: 54.40; H: 6.02; N: 8.87.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
    • (31.7) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenylphosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Schmelzpunkt 205°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C17H20N3O3PS + 0.3H2O + 0.3HCl: C: 51.86; H: 5.35; N: 10.67. Ermittelt: C: 51.58; H: 4.93; N: 11.08.
    • (31.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-[5-(O-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C21H26N3O5PS: C: 54.42; H: 5.65; N: 9.07. Ermittelt: C: 54.78; H: 5.83; N: 8.67.
    • (31.9) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-isobutyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol. Schmelzpunkt 151-152°C. Die Analyse berechnet für C21H28N3O3PS: C: 58.18; H: 6.51; N: 9.69. Ermittelt: C: 58.12; H: 6.54; N: 9.59.
    • (31.18) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-ethoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C28H32N3O5PS: C: 60.75; H: 5.83; N: 7.59. Ermittelt; C: 60.35; H: 5.77; N: 7.37.
    • (31.19) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-ethoxycarbonyl-2-methyl)propyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol.
    • Die Analyse berechnet für C23H30N3O5PS: C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55. Ermittelt: C: 55.95; H: 5.80; N: 8.35.
    • (31.20) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1,3-bis(ethoxycarbonyl)propyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C26H34N3O7PS + 0.2CH2Cl2: C: 54.20; H: 5.97; N: 7.24. Ermittelt C: 54.06; H: 5.68; N: 7.05.
    • (31.21) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(3-chlorophenyl)-N-(1-(1-methoxycarbonyl)ethyl)propyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C21H25N3O5PSCl: C: 50.65; H: 5.06; N: 8.44. Ermittelt: C: 50.56; H: 4.78; N: 8.56.
    • (31.22) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(4-chlorophenyl)-N-(1-(1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C21H25N3O5PSCl + 1HCl + 0.2H2O: C: 46.88; H: 4.95; N: 7.81. Ermittelt: C: 47.33; H: 4.71; N: 7.36.
    • (31.23) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-bis(ethoxycarbonyl)methyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C24H30N3O7PS C: 53.83; H: 5.65; H 7.85. Ermittelt: C: 53.54; H: 5.63; N: 7.77
    • (31.24) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-morpholinyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C21H26N3O4PS: C: 56.37; H 5.86; N: 9.39. Ermittelt: C: 56.36; H: 5.80; N: 9.20.
    • (31.25) 2-Amino-5-isobutyI-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-benzyloxycarbonyl)ethyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C27H30N3O5PS: C: 60.10; H: 5.60; N: 7.7.9. Ermittelt: C: 59.80; H: 5.23; N: 7.53.
    • (31.32) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-benzyloxycarbonylmethyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C26H28N3O5PS: C: 59.42; H: 5.37; N: 8.00. Ermittelt: C: 59.60; H: 5.05; N: 7.91.
    • (31.36) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(4-methoxyphenyl)-N-(1-(1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C22H28N3O6PS + 0.1CHCl3 + 0.1MeCN: C: 52.56; H: 5.62; N: 8.52. Ermittelt: C: 52.77; H: 5.23: N: 8.87.
    • (31.37) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-2-methoxycarbonyl)propyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C22H28N3O5PS + 0.6H2O: C: 54.11; H: 6.03; N: 8.60. Ermittelt: C: 53.86; H: 5.97; N: 8.61.
    • (31.38) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(2-(1-ethoxycarbonyl)propyl)phosphonamido)]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C23H30N3O5PS: C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55. Ermittelt: C: 55.90; H: 6.29; N: 8.46.
  • Die Reaktion eines Dichlorphosphonates mit einem 1-Amino-3-propanol in der Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Pyridin, Triethylamin) kann ebenfalls für die Herstellung zyklischer Phosphoramidate als Pro-Pharmaka der Phosphonate verwendet werden. Die folgenden Verbindungen wurden auf diese Weise hergestellt:
    • (31.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C21H25N2O3PS + 0.25H2O + 0.1HCl: C: 59.40; H: 6.08; N: 6.60. Ermittelt: C: 59.42; H: 5.72; N: 6.44.
    • (31.11) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C21H25N2O3PS + 0.25H2O: C: 59.91; H: 6.11; N: 6.65. Ermittelt: C: 60.17; H: 5.81; N: 6.52.
    • (31.12) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Die Analyse berechnet für C20H24N3O3PS + 0.25H2O + 0.1CH2Cl2: C: 55.27; H: 5.72; N: 9.57. Ermittelt: C: 55.03; H: 5.42; N: 9.37.
    • (31.13) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. Die Analyse berechnet für C20H24N3O3PS + 0.15CH2Cl2: C: 56.26; H: 5.69; N: 9.77. Ermittelt: C: 56.36; Hi 5.46; N: 9.59.
    • (31.14) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol, weniger polares Isomer. Die Analyse berechnet für C17H18N3O3PS2 + 0.4HCl: C: 48.38; H: 4.39; N: 9.96. Ermittelt: C: 48.47; H: 4.21; N: 9.96.
    • (31.15) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol, stärker polares Isomer. Die Analyse berechnet für C17H18N3O3PS2: C: 50.11; H: 4.45; N: 10.31. Ermittelt: C: 49.84; H: 4.19; N: 10.13.
    • (31.16) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(N-methyl-1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C18H20N3O3PS2 + 0.25HCl: C: 50.21; H: 4.74; N: 9.76. Ermittelt: C: 50.31; H: 4.46; N: 9.79.
    • (31.17) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)-[N-acetylphosphonamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C22H26N3O4PS + 1.25H2O: C: 54.82; H: 5.96; N: 8.72. Ermittelt: C: 55.09; H: 5.99; N: 8.39.
    • (31.26) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-oxo-1-phospha-2-oxa-7-aza-3,4-benzocycloheptan-1-yl)]-furanyl}-thiazol, Hauptisomer. Schmelzpunkt 233–234°C. Die Analyse berechnet für C21H24N30O5PS + 0.2CHCl3: C: 52.46; H: 5.03; N: 8.66. Ermittelt C: 52.08; H: 4.65; N: 8.58.
    • (31.27) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-oxo-1-phospha-2-oxa-7-aza-3,4-benzocycloheptan-1-yl)]-furanyl}-thiazol, Nebenisomer. MS berechnet für C21H24N3O5PS + H: 462, Ermittelt 462.
    • (31.34) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(3-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-propyl)phosphonamido]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C20H22N3O3PSCl2: C: 49.39; H: 4.56; N: 8.64. Ermittelt: C: 49.04; H: 4.51; N: 8.37.
    • (31.35) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(4,5-benzo-1-oxo-1-phospha-2-oxa-6-aza)cyclohexan-1-yl]-furanyl}-thiazol. Die Analyse berechnet für C18H20N3O3PS + 0.7H2O: C: 53.78; H: 5.37; N: 10.45. Ermittelt C: 53.63; H: 5.13; N: 10.36.
  • Beispiel 32
  • Herstelluhg von 5-[2-(5-Phosphono)furanyl]tetrazol
  • Schritt A
  • Zu einem Gemisch von Tetrazol (1 mmol) und gepulvertem K2CO3 (1,5 mmol) in 1 ml DMF, das auf 0°C abgekühlt wurde, wurde Benzylchlormethylether (1,2 mmol) hinzugefügt und das resultierende Gemisch für 30 Minuten bei 0°C und anschließend für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser und Ether verdünnt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Benzyloxymethyltetrazol als ein farbloses Öl.
  • Schritt B
  • Zu einer Lösung von 2-Benzyloxymethyltetrazol (1 mmol) und TMEDA (2 mmol) in 3 ml Diethylether wurde n-BuLi in Hexan (1 mmol) bei –78°C hinzugefügt. Dieses wurde für 5 Minuten bei –78°C gerührt und anschließend zu einer vorgekühlten (–78°C) Lösung von (n-Bu)3SnCl (1 mmol) in 2 ml Diethylether hinzugefügt. Nach dem Rühren bei –78°C für 30 Minuten wurde es mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Benzyloxymethyl-5-(tributylstannyl)tetrazol als ein farbloses Öl.
  • Schritt C
  • Ein Gemisch 5-Iodo-2-diethylphosphonofuran (1 mmol), 2-Benzyloxymethyl-5-(tributylstannyl)tetrazol (1,05 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,03 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,07 mmol) in 3 ml Toluen wurde bei 110°C für 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Benzyloxymethyl-5[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol als ein Öl.
  • Schritt D
  • Ein Gemisch von 2-Benzyloxymethyl-5[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol (1 mmol) und 6 M HCl (1 ml) in 10 ml Ethanol wurde bei 70°C für 20 Stunden erhitzt und anschließend wurde die Lösung durch Verdampfen auf konzentriert, mit 1 N NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wurde sauer gemacht und mit EtOAc extrahiert. Dieser EtOAc-Extrakt wurde eingedampft, um 5-[2-(5-Diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol als einen Feststoff zu ergeben, welcher dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen wurde, um 5-[2-(5-Phosphono)-furanyl]-tetrazol (32.1) als einen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 186–188 °C; Die Analyse berechnet für C5H5N4O4P + 1.5H2O: C: 24.70; H: 3.32; N: 23.05. Ermittelt: C: 24.57; H: 2.57; N: 23.05.
  • Schritt E
  • Schritt 1:
  • Ein Gemisch von 5-[2-(5-Diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol (1 mmol), 1-Iodo-2-methylpropan (2 mmol) und pulverisiertes K2CO3 (2 mmol) in 5 ml DMF wurde bei 80°C für 48 Stunden gerührt und anschließend mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die CH2Cl2-Phase wurde verdampft und mit dem Produkt der folgenden Reaktion für die Chromatographie vereinigt.
  • Schritt 2:
  • Die wässrige Schicht von Schritt 1 wurde sauer gemacht und mit EtOAc extrahiert. Dieser Extrakt wurde verdampft und der Rückstand bei 80°C in 2 ml SOCl2 für 3 Stunden erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 5 ml CH2Cl2 aufgelöst und 0,3 ml NEt3 und 0,5 ml EtOH wurden hinzugefügt. Nach dem Rühren über eine Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt. Dieser organische Extrakt wurde mit jenem kombiniert, der aus dem Schritt 1 erhalten wurde und die Chromatographie ergab jeweils 1-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol und 2-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol als ein Öl.
  • Step 3
  • 1-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol wurde dem Schritt C in Beispiel 3 unterzogen, um 1-Isobutyl-5-[2-(5-phosphono)-furanyl]-tetrazol (32.2) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 200–202°C. Die Analyse berechnet für C9H13N4O4P: C: 39.71; H: 4.81; N: 20.58. Ermittelt: C: 39.64; H: 4.63; N: 20.21.
  • step F
  • Ein Gemisch von 2-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-tetrazol (1 mmol) und TMS-Br (10 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 10 : 1 CH3CN : Wasser aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus Aceton durch Zugabe von Dicyclohexylamin (2 mmol) ausgefällt, um 2-Isobutyl-5-[2-(5-phosphono)-furanyl]-tetrazol-N,N-dicyclohexyl-ammoniumsalz (32.3) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 226–228°C. Die Analyse berechnet für C9H13N4O4P + C12H23N: C: 55.62; H: 8.00; N: 15.44. Ermittelt: C: 55.55; H: 8.03; N: 15.07.
  • Beispiel 33
  • Hochdurchsatz-Synthese verschiedener 2-(5-Phosphono)furanyl-substituierter heteroaromatischer Verbindungen
  • Schritt A
  • Verschiedene 2-(5-Diethylphosphono)furanyl-substituierte heteroaromatische Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise, wie in dem Schritt B im Beispiel 15, hergestellt und einige dieser Verbindungen wurden für die Hochdurchsatz-Synthese der Verbindungen, die in Tabelle 33.1 und Tabelle 33.2 aufgelistet sind, verwendet.
  • Schritt B
  • Ein Gemisch von 2-Chloro-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin (0,01 mol) und TMS-Br (0,1 ml) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und anschließend verdampft und mit 0,5 ml von 9 : 1 CH3CN : Wasser verdünnt. Das Verdampfen ergab 2-Chloro-6-[3-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin.
  • Schritt C
  • Ein Gemisch von 2-Chloro-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin (0,01 mmol) und eine Lösung von frisch präpariertem Natriumpropoxid in Propanol (0,25 M, 0,4 ml) wurde bei 85°C für 14 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand wurde dem Schritt B in Beispiel 33 unterzogen, um 2-Propyloxy-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin zu ergeben.
  • Schritt D
  • Ein Gemisch von 2-Chloro-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyridin (0,01 mmol) und 1-Methylpiperazin (0,2 ml) in Ethylenglycol (0,2 ml) wurde bei 145°C für 24 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 0,5 ml CH3CN und 0,1 ml Wasser weiter verdünnt und anschließend wurden 150 mg Dowex 12-100 Formatharz hinzugefügt. Nach dem Rühren dieses Gemisches für 30 Minuten wurde dieses filtriert und das Harz mit DMF (210 min), CH3CN (210 min) und anschließend mit 9 : 1 CH3CN : Wasser (110 min) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit 9 : 1 TFA : Wasser für 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde dem Schritt B in Beispiel unterzogen, um 2-[1-(4-Methyl)piperazinyl]-6-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyridin zu ergeben.
  • Schritt E
  • Ein Gemisch von 3-Chloro-5-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-pyrazin (80,01 mmol), 5-Tributylstannyl-thiophen (0,04 mmol), Pd(PPh3)4 (0,001 mol) und CuI) 0,002 mmol) in Dioxan (0,5 ml) wurde bei 85°C für 16 Stunden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der resultierende Rückstand und TMS-Br (0,1 ml) in 0,5 ml CH2Cl2 wurden bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und anschließend verdampft und mit 0,5 ml 9 : 1 CH3CN : Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung wurden 150 mg Dowex 12-100 Formatharz hinzugefügt und nach dem Rühren für 30 Minuten wurde diese filtriert und das Harz mit DMF (210 min), CH3CN (210 min) und anschließend mit 9 : 1 CH3CN : Wasser (110 min) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit 9 : 1 TFA : Wasser für 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat verdampft, um 3-(2-Thienyl)-5-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin zu ergeben.
  • Schritt F
  • Ein Gemisch von 3-Chloro-5-[2-(diethylphosphono)-furanyl]-pyrazin (0,01 mmol) 1-Hexin (0,04 mmol), Diisopropylethylamin (0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (0,001 mmol) und CuI (0,002 mmol) in Dioxan (0,5 ml) wurde bei 85°C für 16 Stunden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der resultierende Rückstand wurde dem Schritt B unterzogen, um 3-(1-Hexin-1-yl)-5-[2-(5-phosphono)-furanyl]-pyrazin zu ergeben.
  • Herstellung des Carboxymethylphosphonatharzes
  • Schritt G
  • Eine Lösung von Trimethylphosphonoacetat (30,9 mmol), 2-(Trimethylsilyl)ethanol (10,4 mmol) und DMRP (3,1 mmol) in Toluen (25 ml) wurde für 48 Stunden unter N2 unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, gefolgt durch Wasser, gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde mit LiI (10,4 mmol) in 2-Butanon (30 ml) behandelt und über Nacht unter N2 unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, um SEM geschütztes Carboxymonomethylphosphonat als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Schritt H
  • Hydroxymethylpolystyren (2,35 mmol) wurde für die Kupplung durch das Kombinieren mit wasserfreiem THF (40 ml), vorsichtigem Schütteln für 20 Minuten und dem anschließenden Entfernen des überschüssigen Lösungsmittels durch eine Kanüle, hergestellt. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt. Das geqollene Harz wird anschließend in THF (40 ml) und DIPEA (21,2 mmol) suspendiert. Zu diesem Gemisch wurde durch eine Kanüle eine Lösung von SEM geschütztem Carboxymonomethylphosphonat (das in Schritt G hergestellt wurde) (7,1 mmol), DIAD (7,1 mmol) und Tris(4-Chlorophenyl)phosphin (7,1 mmol) in THF (15 ml), welches vor der Zugabe für 15 Minuten gerührt wurde, hinzugefügt. Nach dem Schütteln des Gemisches über Nacht unter einer N2 Atmosphäre wurde das Harz abfiltriert, vor dem Trocknen im Vakuum, mit THF (3 × 40 ml), mit DMF (3 × 40 ml) und erneut mit THF (3 × 40 ml) abgespült, um 3,8 g des gekoppelten Phosphonatharzes zu ergeben.
  • Schritt I
  • Das gekoppelte Phosphonatharz (2,41 mmol) in THF (100 ml) wurde 1 M TBAF in THF-Lösung (12 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde, bevor es filtriert wurde, über Nacht geschüttelt und das Harz wurde mit THF (3 × 40 ml) abgespült, um das gewünschte Carboxymethylphosphonatharz als Tetrabutylammoniumsalz zu ergeben.
  • Kupplung des Carboxymethylphosphonatharzes an ein heteroaromatisches Amin
  • Schritt J
  • In einer 2 ml Vertiefung wurde ein heteroaromatisches Amin (0,14 mmol), das Harz (0,014 mmol), PyBOP (0,14 mmol) und TEA (0,36 mmol) in DMF (1,45 ml) vereinigt und für 48 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das so behandelte Harz wurde anschließend filtriert und mit DMF (3 ×) und CH2Cl2 (3 ×) gewaschen. Das isolierte Harz wurde in CH2Cl2 (900 l) resuspendiert, mit TMS-Br (100 l) kombiniert und über 6 Stunden vermischt. Das Gemisch wurde abfiltriert, das Harz wurde mit wasserfreiem CH2Cl2 (500 l) gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Zu dem ioslierten Rückstand wurde eine Lösung von CH3CN/H2O (9 : 1, 300 l) hinzugefügt. Nach dem Schütteln für 30 Minuten wurden die Lösungsmittel entfernt, um die gewünschten [{N-(Phosphono)acetyl]amino}-substituierten heteroaromatischen Analoga bereitzustellen. Die Verbindungen 33.97–33.119 und 33.146–33.164 wurden gemäß diesem Verfahren synthetisiert und diese sind in der Tabelle 33.1 und der Tabelle 33.2 aufgelistet.
  • Herstellung des Aminomethylphosphonatharzes
  • Schritt K
  • Zu einer Lösung von Dimethylphthalimidomethylphosphonat (37 mmol) in 2-Butanon (150 ml) wurde LiI (38,9 mmol) hinzugefügt. Nach dem Kochen unter Rückfluss über Nacht unter N2 wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, um das Monomethylphthalimidomethylphosphonat als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt L
  • Das Monomethylphthalimido-methylphosphonat wurde, wie oben im Schritt H beschrieben, an Hydroxymethylpolystyren gekoppelt, um den an das Harz gekoppelten Phthalimidomethyl-phosphonatmonomethylester zu ergeben.
  • Schritt M
  • Zu dem Harz-gekoppelten Phthalimidomethyl-phosphonatmonomethylester (6,8 mmol) in DMF (7 ml) wurde wasserfreies Hydrazin (3 ml) hinzugefügt. Nach dem Schütteln bei Raumtemperatur für 24 Stunden wurde das Harz abfiltriert, mit DMF (3 × 10 ml) und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) abgespült und anschließend im Vakuum getrocknet, um 832 mg des gewünschten Harz-gekoppelten Aminomethylphosphonat-monomethylesters zu ergeben.
  • Kupplung der verschiedenen heteroaromatischen Carbonsäuren an den Harz-gekoppelten Aminomethylphosphonat-monomethylester
  • Schritt N
  • In einer 2 ml Vertiefung wurden eine heteroaromatische Carbonsäure (0,2 mmol), das Harz (0,02 mmol), EDC (0,02 mmol) und HOBT (0,2 mmol) in DMF (0,5 ml) kombiniert und über 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das behandelte Harz wurde anschließend abfiltriert, mit DMF (3 ×) und CH2Cl2 (3 ×) gewaschen. Das isolierte Harz wurde in CH2Cl2 (500 l) resuspendiert, mit TMS-Br (50 l) kombiniert und über 6 Stunden vermischt. Das Gemisch wurde abfiltriert, das Harz wurde mit wasserfreiem CH2Cl2 (500 l) gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Zu dem isolierten Rückstand wurde eine Lösung von CH3CN/H2O (9 : 1, 300 l) hinzugefügt. Nach dem Schütteln für 30 Minuten wurden die Lösungsmittel verdampft, um die gewünschten (N-Phosphonomethyl)carbamoyl substituierten heteroaromatischen Analoga bereit zu stellen. Die Verbindungen 33.120–33.145 wurden gemäß diesen Verfahren synthetisiert und diese sind in der Tabelle 33.2 aufgelistet.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einiger oder sämtlicher der oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Verbindungen wurden durch HPLC (wie unten beschrieben) und Massenspektroskopie (APCI negatives Ion) charakterisiert und diese charakterisierenden Daten sind in der Tabelle 33.1 und der Tabelle 33.2 aufgelistet.
  • Die HPLC wurde unter Verwendung von YMC ODX-Aq, Aq-303-5, 250 4.6 mm ID, S-5 μm, 120 A Säule mit einem auf 280 nm gesetzten UV Detektor ausgeführt.
  • HPLC Elutionsprogram: 1,5 ml/min Flussgeschwindigkeit
    Figure 03480001
  • Figure 03490001
  • Figure 03500001
  • Figure 03510001
  • Figure 03520001
  • Figure 03530001
  • Figure 03540001
  • Figure 03550001
  • Figure 03560001
  • Figure 03570001
  • Abschnitt 2
  • Synthese der Verbindungen der Formel X
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazol
  • Schritt A
  • Eine Lösung von AlCl3 (5 mmol) in EtSH (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 2-Amino-4-methoxybenzothiazol (1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5°C für 2 Stunden gerührt. Das Verdampfen und die Extraktion ergaben 2-Amino-4-hydroxybenzothiazol als weißen Feststoff.
  • Schritt B
  • Ein Gemisch von 2-Amino-4-hydroxybenzothiazol (1 mmol) und NaH (1,3 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei 0°C für 10 Minuten gerührt und anschließend mit Diethylphosphono-methyltrifluormethylsulfonat (1,2 mmol) behandelt. Nachdem bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt wurde, wurde die Reaktion einer Extraktion und einer Chromatographie unterzogen, um 2-Amino-4-diethylphosphono-methyloxybenzothiazol als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt C
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-(diethylphosphonomethyloxy)-benzothiazol (1 mmol) in AcOH (6 ml) wurde auf 10°C abgekühlt und mit Brom (1,5 mmol) in AcOH (2 ml) behandelt. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit CH2Cl2 gewaschen, um 2-Amino-4-diethylphosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazol zu ergeben.
  • Schritt D
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-diethylphosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazol (1 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde mit TMS-Br (10 mmol) bei 0°C behandelt. Nachdem für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Reaktion zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 2-Amino-4-phosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazol (34.1) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C8H8N2O4PSBr: C: 28.34; H: 2.38; N: 8.26. Ermittelt: C: 28.32, H: 2.24; N: 8.06.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
    • (34.2) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-benzothiazol. Schmelzpunkt > 250°C. Die Analyse berechnet für C8H9N2O4PS + 0.4H2O: C: 35.93; H: 3.69; N: 10.48. Ermittelt: C: 35.90; H: 3.37; N: 10.37.
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethyloxy-6-bromo-7-chlorobenzothiazol
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 1-(2-Methoxy-5-chlorophenyl)-2-thioharnstoff (1 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde auf 10°C abgekühlt und mit Brom (2,2 mmol) in Chloroform (10 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei 10°C für 20 Minuten und bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss für 0,5 Stunden erhitzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt (mit CH2Cl2 gewaschen), um 2-Amino-4-methoxy-7-chlorobenzothiazol zu ergeben, das den Schritten A, B, C und D in Beispiel 34 unterzogen wurde, um 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-bromo-7-chlorobenzothiazol (35.1) zu ergeben. Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C8H7N2O4PSClBr: C: 25.72; H: 1.89; N: 7.50. Ermittelt: C: 25.66; H: 1.67; N: 7.23.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
    • (35.2) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-bromo-7-methylbenzothiazol. Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C9H10N2O4PSBr: C: 30.61; H: 2.85; N: 7.93 Ermittelt: C: 30.25; H: 2.50; N: 7.77.
    • (35.3) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-7-methylbenzothiazol. Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C9H11N2O4PS + 1.0H2O: C: 36.99; H: 4.48; N: 9.59. Ermittelt: C: 36.73; H: 4.23; N: 9.38.
    • (35.4) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-7-chlorobenzothiazol. Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C8H8N2O4PSCl + 0.1H2O: C: 32.41; H: 2.79; N: 9.45. Ermittelt: C: 32.21; H: 2.74; N: 9.22.
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol.
  • Schritt A
  • 3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen wurde dem Schritt B in Beispiel 34 unterzogen, um 3-Amino-2-diethylphosphono-methyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen zu ergeben.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von KSCN (16 mmol) und CuSO4 (7,7 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit einer Lösung von 3-Amino-2-diethylphosphono-methyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen (1 mmol) in MeOH (5 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Filtration, die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Amino-4-diethylphosphono-methyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazole als einen hellbraunen Feststoff.
  • Schritt C
  • 2-Amino-4-diethylphosphono-methyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol wurde dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen, um 2-Amino-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (36.1) zu ergeben. Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C12H15N2O4PS + 0.5H2O: C: 45.86; H: 4.81; N: 8.91. Ermittelt: C: 44.68; H: 4.77; N: 8.73.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls gemäß den obigen Verfahren hergestellt:
    • (36.2) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-[1,2-d]naphthothiazol. Schmelzpunkt > 240°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C12H11N2O4PS + 0.2HBr: C: 44.15; H: 3.46; N: 8.58. Ermittelt: C: 44.13; H: 3.46; N: 8.59.
    • (36.3) 2-Amino-5,7-dimethyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxy-benzothiazol. Schmelzpunkt > 240°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C11H12N3O4PS2 + 0.2CH2Cl2: C: 37.13; H: 3.45; N: 11.60. Ermittelt: C: 37.03; H: 3.25; N: 11.65.
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 2-Amino-7-methoxy-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxy-benzothiazol
  • Schritt A
  • 2-Hydroxy-5-methoxynitrobenzen wurde dem Schritt B in Beispiel 34 unterzogen, um 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxynitrobenzen zu ergeben.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von SnCl2 (4 mmol) in frisch hergestellter methanolischer HCl (10 ml) wurde zu einer kalten (0°C) Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxynitrobenzen (1 mmol) in MeOH (5 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Das Verdampfen, die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxyanilin.
  • Step C
  • 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxyanilin wurde dem Schritt B in Beispiel 36 unterzogen, um 2-Amino-4-diethylphosphonomethyloxy-6-thiocyano-7-methoxybenzothiazol zu ergeben, welches dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen wurde, um 2-Amino-7-methoxy-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol (37.1) zu ergeben. Schmelzpunkt > 170°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C10H10N3O5PS2: C: 34.58; H: 2.90; N: 12.10. Ermittelt: C: 34.23; H: 2.68; N: 11.77.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den obigen Verfahren hergestellt:
    • (37.2) 2-Amino-5,6-difluoro-4-phosphonomethoxybenzothiazol. Schmelzpunkt > 240°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C8H7N2O9PSF2: C: 32.44; H: 2.38; N: 9.46. Ermittelt: C: 32.30; H: 2.26; N: 9.17.
    • (37.3) 2-Amino-5-fluoro-7-bromo-4-phosphonomethoxy-benzothiazol. Schmelzpunkt > 190°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C8H7N2O4PSBrF: C: 26.91; H: 1.98; N: 7.84. Ermittelt: C: 27.25; H: 1.92; N: 7.54.
    • (37.4) 2-Amino-7-ethoxycarbonyl-4-phosphonomethoxy-benzothiazol. Schmelzpunkt > 240°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C11H13N2O6PS + 0.2HBr + 0.1DMF: C: 38.15; H: 3.94; N: 8.27. Ermittelt: C: 38.51; H: 3.57; N: 8.66.
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 2-Amino-7-bromo-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxy benzothiazol
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Fluor-5-bromonitrobenzen (1 mmol) in DMF (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von frisch hergestelltem Natriumsalz des Diethylhydroxymethylphosphonates (1,2 mmol) in DMF (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Verdampfen, die Extraktion und die Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-bromonitrobenzen.
  • Step B
  • 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-bromonitrobenzen wurde dem Schritt B in Beispiel 37, dem Schritt B in Beispiel 36 und dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen, um 2-Amino-7-bromo-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxy-benzothiazol (38.1) zu ergeben. Schmelzpunkt > 250°C (Zersetzungstemperatur). Die Analyse berechnet für C9H7N3O4PS2Br: C: 27.29; H: 1.78; N: 10.61. Ermittelt: C: 26.90; H: 1.58; N: 10.54.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den obigen Verfahren hergestellt:
    • (38.2) 2-Amino-7-fluoro-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxy-benzothiazol. Schmelzpunkt > 136°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H7N3O4PFS2 + 0.3HBr: C: 30.07; H: 2.05; N: 11.69. Ermittelt: C: 30.27; H: 2.01; N: 11.38.
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 2-Amino-7-hydroxymethyl-6-thiocyano-4-phosphonomethoxybenzothiazol
  • Schritt A
  • 2-Chloro-5-formylnitrobenzen wurde dem Schritt A in Beispiel 38 unterzogen, um 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-formylnitrobenzen zu ergeben.
  • Schritt B
  • Eine Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-formylnitrobenzen (1 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit 10% Palladium an Kohlenstoff (0,05 mmol) unter einer Atmosphäre. Wasserstoff bei Raumtemperatur für 12 Stunden behandelt. Die Filtration, gefolgt durch das Verdampfen, ergab 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-hydroxymethylanilin, welches dem Schritt B in Beispiel 36, gefolgt durch den Schritt D in Beispiel 34, unterzogen wurde, um 2-Amino-7-hydroxymethyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxy-benzothiazol (39.1) zu ergeben. Schmelzpunkt 181–184°C; Die Analyse berechnet für C10H10N3O5PS2 + 0.35H2O: C: 33.97; H: 3.05; N: 11.88. Ermittelt: C: 33.76; H: 2.66; N: 11.61.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 2-Amino-6-bromo-7-fluoro-4-phosphono-methoxybenzothiazol
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-4-bromo-5-fluoroanilin (1 mmol, das wie in Beispiel 4, Schritt B hergestellt wurde) und KSCN (2 mmol) in AcOH (8 ml) wurde auf 10°C abgekühlt und mit einer Lösung von Brom (2 mmol) in AcOH (5 ml) behandelt. Nachdem bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, um 2-Amino-7-fluorol-6-bromo-4-diethylphosphono-methyloxybenzothiazol zu ergeben, das dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen wurde, um 2-Amino-6-bromo-7-fluoro-4-phosphonomethoxy-benzothiazol (40.1) zu ergeben. Die Analyse berechnet für C8H7N2O4PSBrF + 0.1HBr: C: 26.31; H: 1.96; N: 7.67. Ermittelt: C: 25.96; H: 1.94; N: 7.37.
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 2-Amino-7-ethyl-6-thiocyano-4-phosphono-methoxybenzothiazol
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-bromonitrobenzen (1 mmol, das wie in Beispiel 37, Schritt A hergestellt wurde) in DMF (5 ml) wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (1,2 mmol) und Palladium-bis(triphenylphosphin)-dichlorid (0,1 mmol) behandelt und das Gemisch wurde auf 60°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-vinylnitrobenzen als ein Öl, welches dem Schritt B in Beispiel 38, dem Schritt B in Beispiel 36 und dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen wurde, um 2-Amino-7-ethyl-6-thiocyano-4-phosphono-methoxybenzothiazol (41.1) zu ergeben. Schmelzpunkt > 167°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C11H12N3O4PS2: C: 38.26; H: 3.50; N: 12.17. Ermittelt: C: 37.87, H: 3.47, N: 11.93.
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 2-Amino-7-cyclopropyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol
  • Schritt A
  • Eine Suspension von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-vinylnitrobenzen (1 mmol, das wie in Schritt A in Beispiel 40 hergestellt wurde) und Pd(Oac)2 (0,1 mmol) in Ether (8 ml) wurde mit einer Lösung von Diazomethan (die aus 3,0 g von 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin erzeugt wurde) in Ether bei 0°C behandelt. Nachdem bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt wurde, wurde die Reaktion zur Trockne eingedampft und der Rückstand chromatographiert, um 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-cyclopropylnitrobenzen zu ergeben, das dem Schritt B in Beispiel 37, dem Schritt B in Beispiel 36 und dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen wurde, um 2-Amino-7-cyclopropyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxy-benzothiazol-hydrogenbromid (42.1) zu ergeben. Die Analyse berechnet für C12H13N3O4PS2Br + 0.1HBr: C: 27.76; H: 2.72; N: 8.09. Ermittelt: C: 27.54; H: 3.05; N: 7.83.
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-chloro-7-methyl benzothiazol
  • Schritt A
  • 2-Methoxy-4-chloro-5-methylanilin wurde den Schritten A und B in Beispiel 34, dem Schritt B in Beispiel 36 und dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen, um 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-chloro-7-methylbenzothiazol (43.1) zu ergeben. Schmelzpunkt > 250°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C9H10N2O4PS2Cl + 0.3H2O + 0.4 HBr: C. 31.20; H: 3.20; N: 8.09. Ermittelt: C: 31.37; H: 2.87; N: 7.89.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den obigen Verfahren hergestellt:
    • (43.2) 2-Amino-7-phenyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol. Schmelzpunkt > 250°C (Zersetzungstemperatur); Die Analyse berechnet für C15H12N3O4PS2 + 0.2H2O: C: 45.38; H: 3.15; N: 10.58. Ermittelt: C: 45.25; H: 3.21; N: 10.53.
  • Beispiel 44
  • Herstellung von 2-Bromo-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol
  • Schritt A
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (1 mmol) in CH3CN (4 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit CuBr2 (1,2 mmol) behandelt, tropfenweise gefolgt durch Isoamylnitrit (1,5 mmol). Das resultierende dunkle Gemisch wurde 3,5 Stunden gerührt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 2-Bromo-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol als ein Öl.
  • Step B
  • 2-Bromo-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol wurde dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen, um 2-Bromo-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (44.1) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 220–230°C. Die Analyse berechnet für C12H13NO4PSBr: C: 38.11; H: 3.46; N: 3.70. Ermittelt: C: 37.75; H: 3.26; N: 3.69.
  • Beispiel 45
  • Herstellung von 4-Diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol
  • Schritt A
  • Eine Lösung von Isoamylnitrit (1,5 mmol) in DMF (1 ml) wurde bei 65°C mit 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (1 mmol) in DMF (3 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die abgekühlte Reaktionslösung einem Verdampfen und einer Chromatographie unterzogen, um 4-Diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol als ein Öl zu ergeben, das dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen, um 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (45.1) als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 215–220°C; Die Analyse berechnet für C12H14NO4PS + 1.3HBr: C: 35.63; H: 3.81; N: 3.46. Ermittelt: C: 35.53; H: 3.46; N: 3.40.
  • Beispiel 46
  • Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethylthio-benzothiazol
  • Schritt A
  • 2-Diethylphosphono-methylthioanilin, das gemäß dem Schritt B in Beispiel 34. hergestellt wurde, wurde dem Schritt B in Beispiel 36 unterzogen, um 2-Amino-4-diethylphosphono-methylthiobenzothiazol zu ergeben.
  • Step B
  • 2-Amino-4-diethylphosphono-methylthiobenzothiazol wurde dem Schritt D in Beispiel 34 unterzogen, um 2-Amino-4-phosphonomethyl-thiobenzothiazol (46.1) als einen Schaum zu ergeben. Die Analyse berechnet für C8H10N2O3PS2 + 0.4H2O: C: 35.63; H: 3.81; N: 3.46. Ermittelt: C: 35.53; H: 3.46; N: 3.40.
  • Beispiel 47
  • Herstellung verschiedener Pro-Pharmaka der Benzothiazole
  • Schritt A
  • Eine Suspension von 2-Amino-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthol[1,2-d]thiazol (1 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit DCC (3 mmol), gefolgt durch 3-(3,5-Dichloro)phenyl-1,3-propandiol (1.1 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C für 8 Stunden erhitzt. Das Verdampfen, gefolgt durch eine Säulenchromatographie, ergab 2-Amino-4-{[3-(3,5-dichlorophenyl)propan-1,3-diyl]phosphonomethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaphthol[1,2-d]thiazol (47.1) als einen Feststoff. Schmelzpunkt > 230°C; Die Analyse berechnet für C21H21N2O4PSCl2: C: 50.51; H: 4.24; N: 5.61. Ermittelt: C: 50.83; H: 4.34, N: 5.25.
  • Step B
  • Eine Lösung von 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrhydronaphtol[1,2-d]thiazol-dichloridat (das wie in Beispiel 19 hergestellt wurde) (1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Benzylalkohol (0,9 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) und Pyridin (0,3 ml) behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und anschließend wurde eine Ammoniak-Lösung (im Überschuss) in THF hinzugefügt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden, wurde die Reaktion zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, um 4-Phosphono-monoamidomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphto[1,2-d]thiazol zu ergeben.
  • Alternativ kann ein anderes Verfahren für die Herstellung weiterer Phosphoramide, wie in dem folgenden Verfahren beispielhaft angegeben, verwendet werden:
  • Schritt C
  • Eine Suspension von 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol-dichloridat (das wie in Beispiel 19 hergestellt wurde) (1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und Ammoniak (im Überschuss) wurde durch die Reaktion für 10 Minuten geleitet. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde die Reaktion zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch eine Chromatographie gereinigt, um 4-(Phosphorodiamido)methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol zu ergeben.
  • Die Monophenyl-monophosphonamid-Derivate der Verbindungen der Formel X können ebenfalls gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
  • Schritt D
  • Eine Lösung von 4-Diphenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphto[1,2-d]thiazol (das gemäß den Verfahren des Beispiels 19 hergestellt wurde) (1 mmol) in Acetonitril (9 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (1 N, 1,5 mmol) bei Raumtemperatur für 24 Stunden behandelt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgelöst, auf 0°C abgekühlt und der pH der Lösung wurde auf 4 durch die Zugabe von 6 N HCl eingestellt. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 4-Phenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphto[1,2-d]thiazol zu ergeben.
  • Schritt E
  • Eine Suspension von 4-Phenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphto[1,2-d]thiazol (1 mmol) in Thionylchlorid (3 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von L-Alanin-Ethylesterhydrochlorid (1,2 mmol) in Pyridin (0,8 ml) und Dichlormethan (3 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 4-[O-phenyl-N-(1-ethoxycarbonyl)ethylphosphonamido]-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphto[1,2-d]thiazol.
  • Step F
  • Eine Lösung von 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphto[1,2-d]thiazol (1 mmole) in DMF wurde mit N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholin-carboxamidin (5 mmol) und Ethylpropyloxy-carbonyloxymethyl-iodid (5 mmol), welches aus Chlormethylchlorformat gemäß dem veröffentlichten Verfahren (Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40, 81) hergestellt wurde, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 24 Stunden gerührt. Das Verdampfen und die Chromatographie ergaben 4-Bis-(Ethoxycarbonyl-oxymethyl)phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol.
  • 4-(Dipivaloyloxymethyl)phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydroanphtho[1,2-d]thiazol und 4-Bis(isobutyryloxymethyl)-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol wurden ebenfalls auf die gleiche Weise hergestellt.
  • Beispiele für die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens schließen die Folgenden ein. Es ist zu verstehen, dass diese Beispiele exemplarisch sind und dass das erfindungsgemäßen Verfahren nicht nur auf diese Beispiele beschränkt ist.
  • Zum Zwecke der Klarheit und Kürze wird auf die chemischen Verbindungen in den untenstehenden biologischen Beispielen mittels der Nummern der Synthesebeispiele Bezug genommen.
  • Neben den folgenden Beispielen schließen Tests, welche zur Identifizierung der Verbindungen nützlich sein können, welche die Glukoneogenese inhibieren, die folgenden Diabetes-Tiermodelle ein:
  • i.
  • Tiere mit Pankreas-b-Zellen, die durch spezifische chemische Cytotoxine, wie z. B. Alloxan oder Streptozotocin (z. B. Streptozotocin-behandelte Maus, Ratte, Hund und Affe) zerstört wurden. Kodama, H., Fujita, M, Yamaguchi, I. Japanese Journal of Pharmacology 66. 331–336 (1994) (Maus); Youn, J. H., Kim, J. K., Buchanan, T. A., Diabetes 43, 564–571 (1994) (Ratte); Le Marchand, Y., Loten, E. G., Assimacopoulos-Jannet, F., et al. Diabetes 27. 1182–88 (1978) (Hund); und Pitkin, R. M., Reynolds, W. A., Diabetes. 19, 70–85 (1970) (Affe).
  • ii.
  • Mutanten-Mäuse, wie z. B. die C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob, und C57BL/6J ob/ob Stämme aus dem Jackson Laboratory, Bar Harbor, und andere, wie z. B. die Yellow Obese, T-KK, und die New Zealand Obese. Coleman, D. L., Hummel, K. P., Diabetologia 3, 238–248 (1967) (C57BL/Ks db/db); Coleman, D. L., Diabetologia 14, 141–148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G. L., Pilot, H.C., Genetics 73, 109–123 (1973) (Yellow Obese); Dulin, W. E., Wyse, B. M.. Diabetologia 6. 317–323 (1970) (T-KK); und Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29–31 (1953) (New Zealand Obese).
  • iii.
  • Mutanten-Ratten, wie z. B. die Zucker fa/fa Rattte, bei der Diabetes durch Streptozotocin oder Dexamethason ausgelöst wurde, die Zucker-Diabetes Fette Ratte und die Wistar Kyoto Fette Ratte Stolz, K. J., Martin, R. J. Journal of Nutrition 112. 997–1002 (1982) (Streptozotocin); Ogawa, A., Johnson, J. H., Ohnbeda, M., McAllister, C. T., Inman, L., Alam, T., Unger, R. H., The Journal of Clinical Investigation 90. 497–504 (1992) (Dexamethason); Clark, J. B., Palmer, C. J., Shaw, W. N., Proceedings of the Society for Experimental Biology und Medicine 173. 68–75 (1983) (Zucker-Diabetes Fette Ratte); und Idida, H., Shino, A., Matsuo, T., et al., Diabetes 30. 1045–1050 (1981) (Wistar Kyoto Fette Ratte).
  • iv.
  • Tiere mit spontaner Diabetes, wie z. B. der Chinesische Hamster, das Guinea Schwein, das Neuseeländische Weisse Kaninchen und die nicht humanen Primaten, wie z. B. der Rhesusaffe und der Eichhörnchen-Affe. Gerritsen, G. C., Connel, M. A., Blanks, M. C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237 245 (1981) (Chinesischer Hamster); Lang, C. M., Monger, B. L., Diabetes 25, 434–443 (1976) (Guinea Schwein); Conaway, H. H., Brown, C. J., Sanders, L. L. et al., Journal of Heredity 21, 179–186 (1980) (Neuseeländisches Weisses Kaninchen); Hansen, B. C., Bodkin, M. L. Diabetologia 29, 713–719 (1986) (Rhesusaffe); und Davidson, I. W., Lang, C. M., Blackwell, W. L., Diabetes 16, 395–401 (1967) (Eichhörnchen-Affe).
  • v.
  • Tiere mit ernährungsbedingter Diabetes, wie z. B. die Sandratte, die Stachelmaus, die Mongolischen Wüstenrennmaus, und die Cohen'sche Saccharose-induzierte Diabetes-Ratte. Schmidt-Nielsen, K., Harness, H. B., Hackel, D. B. Science 143, 689–690 (1964) (Sandratte); Gonet, A. E., Stauffacher, W., Pictet, R., et al., Diabetologia 1, 162–171 (1965) (Stachelmaus); Boquist, L., Diabetologia 8, 274–282 (1972) (Mongolische Wüstenrennmaus); und Cohen, A. M., Teitebaum, A., Salitemik, R., Metabolism 21 235–240 (1972) (Cohen'sche Saccharose-induzierte Diabetes-Ratte).
  • vi.
  • Irgendein anderes Tier mit einer der folgenden Eigenschaften oder einer Kombination der folgenden Eigenschaften, die auf einer genetischen Veranlagung basieren, genetischem Konstruieren, selektivem Züchten oder chemischer oder ernährungsbedingter Induktion: gestörte Glukosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Fressucht, gesteigerte Glukoneogenese, gesteigerter hepatitischer Glukoseausstoß.
  • Biologische Beispiele
  • Beispiel A: Inhibierung der FBPase der menschlichen Leber
  • Der E. coli Stamm BL21, der mit einem Plasmid transformiert wurde, das die FBPase der menschlichen Leber kodiert, wurde von Dr. M. R. El-Maghrabi von der State University of New York at Stony Brook erhalten. Das Enzym wurde auf typische Weise aus 10 1 der rekombinanten E. coli Kultur, wie durch M. Gidh-Jain et al., 1994, The Journal of Biological Chemistry 269, pp 27732–27738 beschrieben, gereinigt. Die enzymatische Aktivität wurde in Reaktionen spektrometrisch gemessen, welche die Bildung des Produktes (Fruktose-6-phosphat) mit der Reduktion von Dimethyl-thiazol-diphenyl-tetrazoliumbromid (MTT) über NADP+ und Phenazinmethosulfat (PMS) unter Verwendung der Phosphoglukose-Isomerase und der Glukose-6-phosphatat-Dehydrogenase als Kopplungsenzyme koppelten. Reaktionsgemische (200 μl) wurden in 96-Loch-Mikrotiter-Platten hergerichtet und bestanden aus 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0.2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0.6 mM PMS, 1 Einheit/ml Phosphoglukose-Isomerase, 2 Einheiten/ml Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase und 0.150 mM Substrat (Fruktose-1,6-bisphosphat). Die Inhibitorkonzentrationen variierten von 0,01 μM bis 10 μM. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 0,002 Einheiten reiner hlFBPase gestartet und wurden über 7 Minuten bei 590 nm in einem Molecular Devices Plate Reader (37°C) verfolgt.
  • Die unten stehende Tabelle gibt die IC50 Werte für verschiedene Verbindungen an, die hergestellt wurden. Der IC50 für AMP ist 1 μM.
  • Figure 03760001
  • Figure 03770001
  • Die Inhibierung der FBPase der Leber aus Ratte
  • Der E. coli. Stamm BL21, der mit einem Plasmid transformiert wurde, das die FBPase der Leber aus Ratte kodiert, wurde von Dr. M. R. El-Maghrabi von der State University of New York at Stony Brook erhalten. Rekombinante FBPase wurde, wie durch El-Maghrabi, M. R., und Pilkis, S. J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137–144 beschrieben, gereinigt. Der Enzymtest war mit demjenigen identisch, welcher oben für die FBPase der menschlichen Leber beschrieben wurde.
  • Die unten stehende Tabelle gibt die IC50 Werte für verschiedene Verbindungen an, die hergestellt wurden. Der IC50 für AMP ist 20 μM.
  • Figure 03780001
  • Beispiel B: AMP-Bindungstelle
  • Um zu überprüfen, ob Verbindungen an die allosterische AMP-Bindestelle der hlFBPase binden, wird das Enzym mit radioaktiv markiertem AMP in der Gegenwart einer Bandbreite an Konzentrationen der Testverbindungen inkubiert. Die Reaktionsgemische bestehen aus 25 mM 3H-AMP (54 mCi/mmol) und 0–1000 mM Testverbindung in 25 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KC1 und 1 mM MgCl2. 1.45 mg der homogenen FBPase (±1 nmol) wird zuletzt hinzugefügt. Nach 1 Minute Inkubation wird das an die FBPase gebundene AMP von nicht gebundenem AMP mittels einer Ultrafiltrationszentrifugeneinheit („Ultrafree-MC", Millipore), die gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet wird, abgetrennt. Die Radioaktivität in den Aliqots (100 μl) des oberen Kompartimentes der Einheit (des Retentates, welches das Enzym und die Markierung enthält) und des unteren Kompartimentes (das Filtrat, welches die ungebundene Markierung enthält) wird unter Verwendung eines Beckman Flüssigszintillationszählers quantifiziert. Die Menge an AMP, das an das Enzym gebunden ist, wird durch den Vergleich der Counts im Filtrat (die ungebundene Markierung) mit den gesamten Counts im Retentat bestimmt.
  • Beispiel C: AMP Stelle/Enzym Selektivität
  • Um die Selektivität der Verbindungen gegenüber der FBPase zu bestimmen, wurden die Wirkungen der FBPase Inhibitoren an 5 Schlüssel-AMP-Bindungsenzymen unter Verwendung der Tests, die unten stehend beschrieben sind, gemessen:
  • Adenosin-Kinase: Menschliche Adenosin-Kinase wurde aus einem E. coli. Expressionssystem, wie durch Spychala et al. (Spychala, J., Datta, N. S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I. H., Gribbin, Tl, und Mitchell, B. S. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1232–1237) beschrieben, gereinigt. Die Aktivität wurde mit ein paar geringfügigen Abweichungen im wesentlichen, wie durch Yamada et al. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys. Acta 660, 36–43.) beschrieben, gemessen. Die Testgemische enthielten 50 mM TRIS-Maleat-Puffer, pH 7.0, 0.1% BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 1.0 μM [U-14C] Adenosin (400–600 mCi/mmol) und variierenden doppelten Konzentrationen des Inhibitors. 14C-AMP wurde von dem nicht umgesetzten 14C-Adenosin durch Absorption an Anionenaustauscherpapier (Whatman) abgetrennt und durch Szintillationszählung quantifiziert.
  • Adenosin-Monophosphat-Deaminase: AMPDA aus dem Herz vom Schwein wurde im Wesentlichen durch den Phosphocellulose-Schritt, wie durch Smiley et al. (Smiley, K. L., Jr, Berry, A. J., und Suelter, C. H. (1967) J. Biol. Chem. 242, 2502–2506) beschrieben, gereinigt. Die Inhibierung der AMPDA-Aktivität wurde bei 37°C in einem 0,1 ml Testgemisch ermittelt, das den Inhibitor, ~0.005 U AMPDA, 0.1% Rinderserumalbumin, 10 mM ATP, 250 mM KCl und 50 mM MOPS mit pH 6.5 enthält. Die Konzentration des Substrates AMP wurde von 0,125–10,0 mM variiert. Die Katalyse wurde durch die Zugabe des Enzyms zu den andererseits vollständigen Reaktionsgemischen ausgelöst und nach 5 Minuten durch die Injektion in ein HPLC System gestoppt. Die Aktivitäten wurden aus der Menge des über 5 Minuten gebildeten IMP bestimmt. IMP wurde von AMP durch HPLC unter Verwendung einer Beckman Ultrasil-SAX Anionaustauschersäule (4,6 mm × 25 cm) mit einem isokratischen Puffersystem (12.5 mM Kaliumphosphat, 30 mM KCl, pH 3,5) abgetrennt und spektrophotometrisch durch die Absorption bei 254 nm nachgewiesen.
  • Phosphofruktokinase: Das Enzym (Kaninchenleber) wurde von Sigma bezogen. Die Aktivität wurde bei 30°C in Reaktionen gemessen, in welchen die Bildung von Fruktose-1,6-bisphosphat an die Oxidation von NADH über die Wirkung einer Aldolase, einer Triosephosphat-Isomerase und einer a-Glycerophosphat-Dehydrogenase gekoppelt war. Die Reaktionsgemische (200 μl) wurden in 96-Loch-Mikrotiter-Platten hergerichtet und wurden bei 340 nm in einen Molecular Devices Microplate Reader eingelesen. Die Gemische bestanden aus 200 mM Tris-HCl pH 7.0, 2 mM DTT, 2 mM MgCl2, 0.2 mM NADH, 0.2 MM ATP, 0.5 mM Fruktose-6-Phosphat, 1 Einheit Aldolase/ml, 3 Einheiten/ml Triosephosphat-Isomerase und 4 Einheiten/ml a-Glycerophosphat-Dehydrogenase. Die Konzentrationen der Testverbindungen reichten von 1 bis 500 μM. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 0,0025 Einheiten der Phosphofruktokinase gestartet und wurden über 15 Minuten verfolgt.
  • Glycogen-Phosphorylase: Das Enzym (Kaninchenmuskel) wurde von Sigma bezogen. Die Aktivität wurde bei 37°C in Reaktionen gemessen, in welchen die Bildung des Glukose-1-Phosphates an die Reduktion von NADP über eine Phosphoglucomutase und eine Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase gekoppelt war. Die Tests wurden in 96-Loch-Mikrotiter-Platten ausgeführt und wurden bei 340 nm in einem Molecular Devices Microplate Reader eingelesen. Die Reaktionsgemische bestanden aus 20 mM Imidazol, pH 7.4, 20 mM MgCl2, 150 mM Kaliumacetat, 5 mM Kaliumphosphat, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 0.1 mM NADP, 1 Einheit/ml Phosphoglucomutase, 1 Einheit/ml Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase, 0.5% Glycogen. Die Konzentrationen der Testverbindungen reichten von 1 bis 500 μM. Die Reaktionen wurden durch die Zugaben von 17 μg Enzym gestartet und wurden über 20 Minuten verfolgt.
  • Adenylat-Kinase: Das Enzym (Kaninchenmuskel) wurde von Sigma bezogen. Die Aktivität wurde bei 37°C in Reaktionsgemischen (100 μl) gemessen, die 100 mM Hepes, pH 7.4, 45 mM, MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM KCl, 2 mg/ml BSA, 1 mM AMP und 2 mM ATP enthielten. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 4,4 ng Enzym gestartet und nach 5 Minuten durch die Zugabe von 17 μl Perchlorsäure gestoppt. Das ausgefällte Protein wurde durch Zentrifugation entfernt und der Überstand wurde durch die Zugabe von 33 μl 3 M KOH/3 M KHCO3 neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde durch Zentrifugation und Filtration geklärt und auf den ADP-Gehalt (Enzymaktivität) mittels HPLC unter Verwendung einer YMC ODS AQ Säule (25 × 4.6 cm) analysiert. Ein Gradient von 0.1 M KHP2O4, pH 6, 8 mM Tetrabutyl-ammonium-hydrogensulfat bis 75% Acetonitril wurde eingesetzt. Die Absorption wurde bei 254 nM verfolgt.
  • Die unten stehende Tabelle gibt die Selektivitätsdaten für die Verbindungen 10.1 und 3.1 an.
  • Figure 03820001
  • Beispiel D: Inhibierung der Glukoneogenese in Ratten-Hepatozyten
  • Die Hepatozyten wurden gemäß dem Verfahren von Berry und Friend (Berry, M. N., Friend, D. S., 1969, J. Cell. Biol. 43,506–520), wie durch Groen (Groen, A. K.., Sips, H. J., Vervoom, R. C., Tager, J. M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87–93) modifiziert, aus Sprague-Dawley Ratten (250–300 g), die über Nacht gefastet hatten, hergestellt. Die Hepatozyten (75 mg Feuchtgewicht/ml) wurden in 1 ml Krebs-Bicarbonat-Puffer inkubiert, der 10 mM Lactat, 1 mM Pyruvat, 1 mg/ml BSA und die Testverbindung in Konzentrationen von 1 bis 500 μM enthielt. Die Inkubationen wurden in einer 95% Sauerstoff-, 5% Kohlendioxid-Atmosphäre in geschlossenen 50 ml Falcon-Röhrchen, die in einem schnell schüttelndem Wasserbad (37°C) untergetaucht waren, ausgeführt. Nach 1 Stunde wurde ein Aliquot (0,25 ml) entnommen, in ein Eppendorf-Röhrchen transferiert und zentrifugiert. 50 μl des Überstandes wurden anschließend auf den Glucosegehalt unter Verwendung eines Sigma Glukoseoxidase Kits nach den Anweisungen des Herstellers getestet.
  • Die IC50-Werte für die ausgewählten in diesem Test Verbindungen werden in der unten stehenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 03830001
  • Beispiel E: Inhibierung der Bildung von Glukose und Anreicherung der Fruktose-1,6-bisphosphat in Hepatozyten aus Ratte
  • Isolierte Hepatozyten aus Ratte werden, wie in Beispiel D beschrieben, hergestellt und unter identischen Bedingungen, wie beschrieben, inkubiert. Die Reaktionen werden durch die Entfernung eines Aliquots (250 μl) der Zellsuspension und durch Hindurchzentrifugierne durch eine Ölschicht (0,8 ml Silikon/Mineralöl, 4/1) in eine 10%ige Perchlorsäureschicht (100 μl) gestoppt. Nach dem Entfernen der Ölschicht wird die saure Zellextraktschicht durch die Zugabe von einem Drittel des Volumen von 3 M KOOH/3 M KHCO3 neutralisiert. Nach dem intensiven Vermischen und der Zentrifugation wird der Überstand auf den Glukosegehalt, wie in Beispiel D beschrieben, und zudem hinsichtlich Fruktose-1,6-bisphosphat analysiert. Fruktose-1,6-bisphosphat wird spektrometrisch durch Koppeln seiner enzymatischen Umwandlung zu Glycerol-3-phosphat mit der Oxidation von NADH, welche bei 340 nm verfolgt wird, getestet. Die Reaktionsgemische (1 ml) bestehen aus 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 Einheiten/ml Glycerol-3-Phosphat-Dehydrogenase, 2 Einheiten/ml Triosephosphat-Isomerase und 50– 100 μl Zellextrakt. Nach einer 30 minütigen Vorinkubation bei 37°C wird 1 Einheit/ml der Aldolase hinzugefügt und die Veränderung der Absorption gemessen, bis ein stabiler Wert erhalten wird. 2 mol NADH werden in dieser Reaktion pro 1 mol Fruktose-1,6-bisphosphat, das in dem Zellextrakt vorliegt, oxidiert.
  • Eine dosisabhängige Inhibierung der Glukosebildung, die durch eine dosisabhängige Anreicherung an Fruktose-1,6-bisphosphat (dem Substrat der FBPase) begleitet wird, ist ein Hinweis, dass das Zielenzym in dem Glukoneogeneseweg, die FBPase, inhibiert wird.
  • Beispiel F: Absenkung der Glukose im Blut in Folge der intravenösen Verabreichung an fastende Ratten
  • Sprague-Dawley Ratten (250–300 g) mussten für 18 Stunden fasten und anschließend wurde ihnen intravenös entweder eine Kochsalzlösung oder 10 mg pro kg eines FBPase Inhibitors verabreicht. Die Inhibitoren wurden in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde neutral mit NAOH eingestellt. Blutproben wurden aus der Schwanzvene der Tiere bei Bewusstsein unmittelbar vor der Injektion und nach 1 Stunde entnommen. Die Blutglukose wurde unter Verwendung des HemoCue Inc. Glukose-Ananlysators gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen.
  • Die unten stehende Tabelle zeigt die Prozent an Glukoseerniedrigung, die durch die Verbindungen gegenüber den mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren hervorgerufen wurde.
  • Figure 03850001
  • Verschiedene Verbindungen wurden zudem in Dosen > 10 mg/kg getestet. Die Verbindung 3.26 wurde z. B. mit 3 mg/kg getestet und es wurde herausgefunden, dass die Blutglukose um 52% erniedrigt wird.
  • Beispiel G: Analyse der Pharmakaspiegel und der Anreicherung in der Leber von Ratten
  • Sprague-Dawley Ratten (250–300 g) mussten über 18 Stunden fasten und anschließend wurde ihnen entweder intravenös Kochsalzlösung (n = 3) oder 10 mg/kg entweder von 10.1 oder von 3.1 (n = 3/Gruppe) verabreicht. Die Verbindung wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde neutral mit NaOH eingestellt. Die Ratten wurden 1 Stunde nach der Injektion mit Halothan betäubt und eine Leberbiopsie (etwa 1 g) als auch eine Blutprobe (2 ml) aus der posterior vena cava entnommen. Eine mit Heparin gespülte Spritze und Nadel wurde für die Blutentnahme verwendet. Die Leberprobe wurde sofort in eiskalter l0%iger Perchlorsäure (3 ml) homogenisiert, zentrifugiert und der Überstand wurde mit einem Drittel des Volumens von 3 M KOH/3 M KHCO3 neutralisiert. Im Anschluss an die Zentrifugation und Filtration wurden 50 μl des neutralisierten Extraktes auf den Gehalt an 10.1 durch HPLC analysiert. Eine YMC ODS AQ Säule (250 × 4,6 cm) wurde verwendet und mit einem Gradienten aus 10 mM Natriumphosphat pH 5,5 bis 75% Acetonitril eluiert. Die Absorption wurde bei 310–325 nm verfolgt. Plasma wurde aus der Blutprobe durch Zentrifugation hergestellt und durch die Zugabe von Methanol bis zu 60% (V/V) extrahiert. Der methanolische Extrakt wurde durch Zentrifugation und Filtration geklärt und anschließend durch HPLC, wie oben beschrieben, analysiert. Die Ergebnisse werden in der unten stehenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 03860001
  • Beispiel H: Absenkung der Glukose im Anschluss an die orale Verabreichung an fastende Ratten
  • Die Verbindungen wurden oral über eine Sonde an über 18 Stunden fastende Sprague Dawley Ratten (250–300 g, n = 3/4/Gruppe) verabreicht. Phosponsäuren wurden in deionisiertem Wasser vorbereitet und die Lösung wurde mit Natriumhydroxyd neutral eingestellt. Die Pro-Pharmaka wurden in Polyethylenglukol (MG 400) aufgelöst. Die Blutglukose wurde unmittelbar vor der Dosierung und in 1-Stunden-Intervallen danach mittels eines HemoCue Glukose Analysators (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) gemessen. Die unten stehende Tabelle gibt die maximale Absenkung der Glukose an, die relativ zu den Kontrolltieren, denen Kochsalzlösung verabreicht wurde, erzielt wurde.
  • Figure 03870001
  • Beispiel I: Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit der Phosphonsäuren und ihrer Pro-Pharmaka
  • Die Phosphonsäuren wurden in Wasser aufgelöst, die Lösung wurde mit Natriumhydroxyd neutral eingestellt. Die Pro-Pharmaka wurden in 10% Ethanol/90% Polyethylenglykol (MG 400) aufgelöst. Die Verbindung wurde oral durch eine Sonde an 18 Stunden fastende Sprague Dawley Ratten (220–250 g) in Dosen verabreicht, die von 10 bis 50 mg/kg reichten. Die Ratten wurden im Anschluss in metabolische Käfigen platziert und der Urin wurde über 24 Stunden gesammelt. Die Menge der mit dem Urin ausgeschiedenen Phosphonsäure wurde durch HPLC Analyse, wie in Beispiel G beschrieben, bestimmt. In einer getrennten Untersuchung wurde die Rückgewinnung im Urin im Anschluss an die intravenöse (Schwanzvene) Verabreichung der Verbindung (im Fall der Pro-Pharmaka wurde die geeignete Stamm-Phosphonsäure i. v. verabreicht) bestimmt. Der Prozentsatz an oraler Bioverfügbarkeit wurde durch den Vergleich der Rückgewinnung der Verbindung im Urin 24 Stunden im Anschluss an die orale Verabreichung gegenüber jener, die im Urin 24 Stunden nach der intravenösen Verabreichung wiedergewonnen wurde, abgeschätzt.
  • Die oralen Bioverfügbarkeiten ausgewählter Phosphonsäuren und Pro-Pharmaka der Phosphonsäuren werden in der unten stehenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 03880001
  • Beispiel J: Absenkung der Blutglukose in zuckerdiabetischen fetten Ratten, oral
  • Zuckerdiabetische fette Ratten wurden von Genetics Models Inc. (Indiannapolis, Indiana) im Alter von 8 Wochen bezogen und mit der empfohlenen Purina 5008 Diät gefüttert. In einem Alter von 12 Wochen wurden 16 Tiere mit ernährungsbedingten Blutglukosespiegeln zwischen 500 und 700 mg/dl ausgewählt und in zwei Gruppen (n = 8) mit statistisch äquivalenten durchschnittlichen Blutglukosespiegeln unterteilt. Die Verbindung 3.26 wurde in einer Dosis von 100 mg/kg oral durch eine Sonde an eine Gruppe von Tieren um 13.00 Uhr verabreicht. Die Arzneimittellösung für diese Behandlung wurde mit 25 mg/ml in deionisiertem Wasser hergestellt und durch tropfenweise Zugabe von 5 N NaOH neutral eingestellt. Einer zweiten Gruppe von Ratten (n = 8) wurde parallel oral Kochsalzlösung verabreicht. Die Blutglukose wurde in jeder Ratte unmittelbar vor der Verabreichung des Pharmakon oder der Kochsalzlösung und 6 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Ein HemoCue Blutglukose Analysator (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) wurde für diese Messungen gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet. Wie in der unten stehenden Tabelle gezeigt, führt die Behandlung mit der Verbindung 3.26 zu einer 15,4%igen Absenkung der Blutglukose relativ zu den mit Kchsalzlösung behandelten Kontrollen (p = 0,01).
  • Figure 03890001
  • Die Daten geben an, dass die Verbindung 3.26 ein wirksames orales Glukose-absenkendes Agens im Modell der zuckerdiabetischen fetten Ratte vom Typ II Diabetes ist.
  • Beispiel K: Absenkung der Blutglukose in zuckerdiabetischen fetten Ratten, intravenös
  • 12 Wochen alte zuckerdiabetische fette Ratten (Genetics Models Inc., Indiannapolis, Indiana), die bei einer Purina 5008 Diät gehalten wurden, wurden um 08.00 Uhr am Tag der Untersuchung mit Schwanzarterien- und Schwanzvenenkathetern ausgestattet. Die Nahrung wurde für den Rest des Tages entfernt. Mit Beginn um 12.00 Uhr wurde den Tieren über den Schwanzvenenkatheter für 6 Stunden entweder eine Kochsalzlösung oder die Verbindung 3.26 zu 1,3 oder 30 mg/kg/h über eine Infusion zugeführt. Die Blutproben wurden aus dem Schwanzarterienkatheter zu Beginn der Infusionen und in stündlichen Intervallen im Anschluss erhalten. Die Glukose wurde in den Proben mittels eines HemoCue Analysators (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen.
  • Zum 6-Stunden-Zeitpunkt führte die Infusion von 3.26 bei 3 und 30 mg/kg/h zu einem signifikanten Absinken der Blutglukose um jeweils 29% und 39% relativ gegenüber den mit Kochsalzlösung als Infusion verabreichten Kontrollen. Die Untersuchung zeigt, dass 3.26 ein wirksam Glukoseerniedrigendes Agens ist, wenn es intravenös an zuckerdiabetische fette Ratten als ein Schlüsselnagermodell des Typ II Diabetes verabreicht wird.
  • Beispiel L: Die Inhibierung der Glukoneogenese durch einen FBPase-Inhibitor in zuckerdiabetischen fetten Ratten
  • Im Anschluss an eine sechsstündige Infusion von 3.26 mit 3 mg/kg/h oder von Kochsalzlösung an zuckerdiabetische fette Ratten (n = 3/Gruppe), wie in Beispiel K beschrieben, wurde ein Bolus von 14C-Bicarbonat (40 μCi/100 g pro Körpergewicht) über den Schwanzvenenkatheter verabreicht. 20 Minuten später wurde eine Blutprobe (0,6 ml) über die Schwanzarterie entnommen. Das Blut (0,5 ml) wurde mit 6 ml deionisiertem Wasser verdünnt und das Protein wurde durch Zugabe von 1 ml Zinksulfat (0,3 N) und 1 ml Bariumhydroxid (0,3 N) ausgefällt. Das Gemisch wurde zentrifugiert (20 Minuten, 1000 × g) und 5 ml des resultierenden Überstandes wurden anschließend mit 1 g eines gemischten Bett-Ionenaustauscherharzes (1 Teil AG 50W-X8, 100-200 Masche, Wasserstofform und 2 Teile AG 1-X8, 100-200 Masche, Acetatform) kombiniert, um das 14-C-Bicarbonat von der 14C-Glukose abzutrennen. Die Aufschlemmung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden geschüttelt und anschließend wurde ihr gestattet, sich abzusetzen. Ein Aliquot des Überstandes (0,5 ml) wurde anschließend in einem 5 ml Szintillationscocktail ausgezählt. Der Prozentsatz der Inhibierung der Glukoneogenese in mit einem Pharmakon behandelten Ratten wurde durch das Teilen der durchschnittlichen cpm an 14C-Glukose in den Proben aus mit einem Pharmakon behandelten Tieren durch jene aus Tieren, denen eine Kochsalzlösung injiziert wurde, berechnet. Es wurde herausgefunden, dass die Bildung von 14C-Glukose um 75% in den mit 3.26 als Infusion verabreichten Ratten inhibiert wird. Dieses Ergebnis zeigt an, dass die Glukoseerniedrigungsaktivität von 3.26 in den zuckerdiabetischen fetten Ratten (Beispiel K) infolge der Inhibierung der Glukoneogenese stattfindet.
  • Beispiel M: Absenkung der Blutglukose in den mit Streptozototoxin-behandelten Ratten
  • Diabetes wird in männlichen Sprague Dawley Ratten (250–300 g) durch intraperitoneale Injektion von 55 mg/kg Streptozototoxin (Sigma Chemical Co.) induziert. 6 Tage später wird die Blutglukose, wie in Beispiel F beschrieben, gemessen. Die Tiere werden mit ernährungsbedingten Blutglukosewerten (08.00 Uhr) zwischen 350 und 600 mg/dl ausgewählt und in zwei Gruppen eingeteilt. Einer Gruppe wird oral die Verbindung (10–100 mg/kg) und der Zweiten wird ein äquivalentes Volumen an Kochsalzlösung verabreicht. Die Nahrung wird von den Tieren entfernt. Die Blutglukose wird erneut nach 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung des Pharmakon bzw der Kochsalzlösung gemessen.
  • Beispiel N: Orale Absorptionsbestimmungen der Pro-Pharmaka in der Ratte
  • Die Pro-Pharmaka 19.42, 19.48, 31.6 und 31.8 werden an normal gefütterte Ratten mit 30 mg/kg sowohl durch intraperitoneale Injektion als auch oral durch eine Sonde verabreicht (n = 3 Ratten/Verbindung/Weg der Verabreichung). Die Ratten wurden im Anschluss daran in metabolische Käfige platziert und der Urin wurde über 24 Stunden gesamelt. Die Stammverbindung 3.1 wurde im Urin durch reverse Phasen-HPLC, wie in Beispiel G beschrieben, quantifiziert. Durch den Vergleich der Menge an Stammverbindung, die im Urin im Anschluss an die orale Verabreichung ausgeschieden wurde, gegenüber jener, die im Anschluss an die intraperitoneale Verabreichung ausgeschieden wurde, wurde die prozentuale orale Absorption für jede Pro-Pharmakon berechnet. Die Ergebnisse werden unten gezeigt:
  • Figure 03930001
  • Alle vier getesteten Pro-Pharmaka wurden leicht absorbiert (43–100%) im Anschluss an die orale Verabreichung.
  • Beispiel O: Die Behandlung mit einem FBPase-Inhibitor führt zur Normalisierung der hepatitischen Glykogenspiegel in der db/db Maus
  • Db/db Mäuse und ihre nichtdiabetischen db/+ Wurfgenossen wurden im Alter von 8 Wochen erhalten (Jackson Labs., Bar Harbor, Maine) und in die Untersuchung im Alter von 8 Wochen einbezogen. Db/db Mäuse wurden oral entweder mit Kochsalzlösung oder mit der Verbindung 3.26 (100 mg/kg) um 08.00 Uhr und um 14.00 Uhr am Tag der Untersuchung behandelt. Db/+ Mäuse wurden mit der Kochsalzlösung auf die gleiche Weise behandelt. Um 18.00 Uhr wurden die Mäuse mit Halothan betäubt und eine kleine Sektion der Leber (0,5 g) wurde durch die freeze-clamping Technik entfernt. Die Leberproben wurden durch nachfolgendes Eintauchen in flüssigen Stickstoff vollständig gefroren und anschließend in 8 Volumina kalter 0,6 N Perchlorsäure homogenisiert. Der Glykogengehalt wurde in den Homogenisaten durch das Verfahren nach Keppler und Decker (Keppler D und Decker K in Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer, HU, Ed., Verlag Chemie International, Deerfield Beach, Fl, 1974) enzymatisch bestimmt. Die gegenüber den Vorbehandlungs- (08.00 Uhr) Werten, die in getrennten Gruppen der Mäuse bestimmt wurden, relativen Ergebnisse werden in der unten stehenden Tabelle gezeigt:
  • Figure 03940001
  • Die Daten geben an, dass die Leberglykogenlager während des Tages in der Kontrolle der (mit Kochsalzlösung behandelten) diabetischen db/db Mäuse nicht signifikant reduziert wurden, wohingegen eine signifikante Glykogenmobilisierung in der Kontrolle der nicht diabetischen db/+ Mäusen erfolgte. Die akute Behandlung der db/db Mäuse mit 3.26 führte zur Verminderung der Glykogenlager auf Spiegel, die sich denjenigen von nicht diabetischen db/+ Mäusen annäherten.

Claims (108)

  1. Eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 03950001
    worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 03950002
    worin: jedes G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, N, O, S und Se und worin nur ein G O, S oder Se sein darf und am häufigsten ein G N ist; jedes G' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, ist, die besteht aus C und N und worin nicht mehr als zwei G' Gruppen N sind; A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, -S(O)R3, -SO2R3, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Perhaloalkyl, Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR9 2, -NHAc und Null; jedes B und D unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR5, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen, -NO2 und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl, -NO2 und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; E aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)R3 -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; J aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Null; X eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, welche R5 mit dem Phosphoratom verknüpft über 2–4 Atome, einschließend 0–1 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind, ausgenommen, dass, wenn X Harnstoff oder Carbamat ist, es zwei Heteroatome sind, gemessen über den kürzesten Weg zwischen R5 und dem Phosphoratom und worin das Atom, das an dem Phosphor angefügt ist, ein Kohlenstoffatom ist und worin kein N in der Verknüpfungsgruppe vorliegt, es sei denn, dieser ist direkt mit einem Carbonyl verbunden oder im Ring eines Heterozyklus; und worin X keine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit zwei Kohlenstoffatomen ist, unter der Bedingung, dass X nicht durch -COOR2, -SO3R1 oder -PO3R1 2 substituiert ist; Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O- und -NR6-; wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder ein Thiocarbonat, gegebenenfalls substituiertes -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3, -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy, und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy enthält, wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR3; oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 -Alkyl-S-S-Alkyl- zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe oder R1 und R1 sind zusammen
    Figure 03970001
    worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl; oder V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die 5–7 Atome enthält, gegebenenfalls ein Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, angefügt an ein Kohlenstoffatom, welches drei Atome von beiden Y Gruppen an den Phosphor angefügt ist; oder V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, welche an eine Arylgruppe fusioniert ist an der Beta- und Gamma-Position am Y, angefügt an den Phosphor; V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Akylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2-Aryl, -CH(Aryl)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-Aryl, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)P-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; q ein Ganzes von 1 oder 2 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Alkyl oder R4 und R4 bilden zusammen eine zyklische Alkylgruppe; jedes R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und niederem Acyl; jedes R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alizyklus oder R9 und R9 bilden zusammen eine zyklische Alkylgruppe; R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, -NR2 2, und -OR2 und unter den Bedingungen, dass: 1) wenn G' N ist, dann ist das jeweilige A, B, D oder E Null; 2) mindestens eines von A und B oder A, B, D und E nicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H oder Null; 3) wenn R5 ein sechsgliedriger Ring ist, dann ist X kein zweiatomiger Verknüpfer, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyloxy- oder ein gegebenenfalls substituiertes -Alkylthio-; 4) wenn G N ist, dann ist das jeweilige A oder B nicht Halogen oder eine Gruppe, die direkt mit G über ein Heteroatom verbunden ist; 5) R1 ist kein nicht substituiertes C1-C10 Alkyl; 6) wenn X keine -Aryl-Gruppe ist, dann ist R5 nicht substituiert mit zwei oder mehreren Arylgruppen; und pharmazeutisch annehmbare Pro-Pharmaka und Salze davon.
  2. Die Verbindungen von Anspruch 1, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Isoxyzolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, and 1,3-Selenazolyl, wobei alle mindestens einen Substituenten enthalten.
  3. Die Verbindungen von Anspruch 1, worin A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR4, -SR4, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc und Null; jedes B und D unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR2 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; E aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, Aryl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl, Halogen und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl, and Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; und jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, und C1-C2 Alkyl.
  4. Die Verbindungen von Anspruch 1, wobei R5 ist:
    Figure 04000001
    worin R5 ist
    Figure 04010001
  5. Die Verbindungen von Anspruch 1, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 04010002
    Figure 04020001
    worin A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2 und -NHAc; B'' und D'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl, and Halogen, alle, ausgenommen H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind; und jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C2 Alkyl.
  6. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 04030001
  7. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 04030002
  8. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 04040001
  9. Die Verbindungen von Anspruch 1 oder Anspruch 4, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Alkyl(hydroxy)-, Alkyl-, Alkynyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl, -1,1-Dihaloalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alizyklus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, alle gegebenenfalls substituiert.
  10. Die Verbindungen von Anspruch 3, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkoxycarbonyl- und -Alkoxyalkyl-.
  11. Die Verbindungen von Anspruch 10, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Heteroaryl- und -Alkoxycarbonyl-.
  12. Die Verbindungen von Anspruch 3, worin die Verbindung eine Verbindung der Formeln II, III oder IV ist.
    Figure 04050001
  13. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkynyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihaloalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alizyklus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, alle gegebenenfalls substituiert.
  14. Die Verbindungen von Anspruch 13, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkoxycarbonyl- und -Alkoxyalkyl-.
  15. Die Verbindungen von Anspruch 14, worin die Verbindung eine Verbindung der Formeln II oder IV ist:
    Figure 04060001
  16. Die Verbindungen von Anspruch 14, worin A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -NH2, -CONH2, Halogen, -CH3, -CF3, -CH2-Halogen, -CN, -OCH3, -SCH3 und -H.
  17. Die Verbindungen von Anspruch 16, worin A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Cl, -NH2, -Br und -CH3.
  18. Die Verbindungen von Anspruch 14, worin jedes B'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen, -CN, -SR3, -NR9 2 und -OR3.
  19. Die Verbindungen von Anspruch 18, worin jedes B'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -C(O)OR3, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 Alkyl, Alizyklus, Halogen, Heteroaryl und -SR3.
  20. Die Verbindungen von Anspruch 14, worin D'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen, -NR9 2 und -SR3.
  21. Die Verbindungen von Anspruch 20, worin D'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -C(O)OR3, niederem Alkyl, Alizyklus und Halogen.
  22. Die Verbindungen von Anspruch 14, worin E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, niederem Alizyklus, Halogen, -CN, -C(O)OR3, -SR3 und -CONR9 2.
  23. Die Verbindungen von Anspruch 22, worin E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -Br und -Cl.
  24. Die Verbindungen von Anspruch 1 oder Anspruch 4, worin beide Y Gruppen -O- sind.
  25. Die Verbindungen von Anspruch 1 oder Anspruch 4, worin ein Y -NR6- ist und ein Y -O- ist.
  26. Die Verbindungen von Anspruch 1, worin wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls subsituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder ein Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3 und -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy; wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, -C(R4)2COOR3 und -Cycloalkylen-COOR3; oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 04080001
    worin V, W, W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl oder V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, and -(CH2)p-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; q ein Ganzes von 1 oder 2 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; b) wenn Z -R2 ist, dann ist mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  27. Die Verbindungen von Anspruch 26, worin wenn beide Y Gruppen -O- sind, dann ist R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 und -H ; und wenn Y -NR6- ist, dann ist das R1, angefügt an die -NR6-Gruppe, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R4)2-COOR3 und -C(R2)2COOR3; und die andere Y Gruppe -O- ist und dann ist R1, angefügt an -O-, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, -C(R2)2OC(O)R3 und -C(R2)2OC(O)OR3.
  28. Die Verbindungen von Anspruch 27, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 H ist.
  29. Die Verbindungen von Anspruch 14, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 Aryl oder -C(R2)2-Aryl ist oder worin beide Y Gruppen -O- sind und zumindest ein R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -C(R2)2-OC(O)R3 und -C(R2)2-OC(O)OR3 oder worin beide Y Gruppen -O- sind und zumindest ein R1 -Alkyl-S-S-Alkylhydroxyl, -Alkyl-S-C(O)R3 und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy ist oder R1 und R1 zusammen -Alkyl-S-S-Alkyl- sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe.
  30. Die Verbindungen von Anspruch 14, wobei zumindest ein Y -O- ist und R1 und R1 zusammen sind
    Figure 04100001
    worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H-, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl oder V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches 3 Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  31. Die Verbindungen von Anspruch 27, worin ein Y -O- ist und R1 gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; und das andere Y -NR6- ist, worin R1, angefügt an das -NR6-, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -C(R4)2COOR3 und -C(R2)2C(O)OR3.
  32. Die Verbindungen von Anspruch 31, worin R1, angefügt an -O-, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Phenyl und Phenyl, das mit 1–2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3 und -CH3; und worin R1, angefügt an das -NR6-, -C(R2)2COOR3 ist; jedes R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CH3, -CH2CH3 und -H.
  33. Die Verbindungen von Anspruch 32, worin die Substituenten des substituierten Phenyls aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH2CH3 und -CH3.
  34. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -NH2, -CONH2, Halogen, -CH3, -CF3, -CH2-Halogen, -CN, -OCH3, -SCH3 und -H; B'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen, -CN, -SR3, OR3 und -NR9 2; D'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR9 2, Alkyl, Aryl, Alizyklus, Halogen und -SR3; E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, niederem Alizyklus, Halogen, -CN, -C(O)OR3 und -SR3; X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkynyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihaloalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alizyklus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, Carbonyloxyalkyl, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, alle gegebenenfalls substituiert; wenn beide Y Gruppen -O- sind, dann ist R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 und -H; oder wenn ein Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, gegebenenfalls substituiertes Aryl; und das andere Y-NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R4)2COOR3 und -C(R2)2C(O)OR3; oder wenn Y -O- oder -NR6- ist, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 04130001
    worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl, oder V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; w und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines der V, W und W nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  35. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin R5 ist
    Figure 04140001
    X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methylenoxycarbonyl und Furan-2,5-diyl; mindestens eine Y Gruppe -O- ist und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  36. Die Verbindungen von Anspruch 35, worin wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls. substituiertem Phenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et und -CH2OC(O)-iPr; wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R2)2COOR3, -C(R4)2COOR3, oder wenn Y -O- oder -NR6- ist und zumindest ein Y -O- ist, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 04150001
    worin V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und Z, W' und W H sind; und R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  37. Die Verbindungen von Anspruch 36, worin A'' -NH2 ist, X Furan-2,5-diyl ist und B'' -CH2-CH(CH3)2 ist.
  38. Die Verbindungen von Anspruch 36, worin A'' -NH2 ist, X Furan-2,5-diyl ist und B'' -COOEt ist, oder worin A'' -NH2 ist, X Furan-2,5-diyl ist und B'' -SMe ist.
  39. Die Verbindungen von Anspruch 37, worin A'' -NH2 ist, X Methylenoxycarbonyl ist und B'' -CH(CH3)2 ist.
  40. Die Verbindungen von Anspruch 46, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -H ist, oder worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -CH2OC(O)OEt ist.
  41. Die Verbindungen von Anspruch 37, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 und R1 zusammen sind
    Figure 04160001
    und V Phenyl, substituiert mit 1–3 Halogenen, ist.
  42. Die Verbindungen von Anspruch 38 oder Anspruch 39, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 und R1 zusammen sind
    Figure 04160002
    und V Phenyl, substituiert mit 1–3 Halogenen, ist.
  43. Die Verbindungen von Anspruch 41, worin V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 3,5-Dichlorophenyl, 3-Bromo-4-Fluorophenyl, 3-Chlorophenyl und 3-Bromophenyl.
  44. Die Verbindungen von Anspruch 37, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH(Me)CO2Et und -NH-*CH(Me)CO2Et in der L-Konfiguration ist.
  45. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin R5 ist
    Figure 04170001
    X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist und A'' -NH2 ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  46. Die Verbindungen von Anspruch 45, worin wenn Y -O- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et und -CH2OC(O)-iPr; oder wenn Y -NR6- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R2)2C(O)OR3 und -C(R4)2COOR3; oder wenn Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 04180001
    worin V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und Z, W' und W H sind.
  47. Die Verbindungen von Anspruch 46, worin B'' -SCH2CH2CH3 ist und X Furan-2,5-diyl ist.
  48. Die Verbindungen von Anspruch 47, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -H ist, oder worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -CH3OC(O)OEt ist.
  49. Die Verbindungen von Anspruch 47, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH(Me)CO2Et und -NH*CH(Me)CO2Et in der-L-Konfiguration ist.
  50. Die Verbindungen von Anspruch 47, worin beide Y Gruppen -O- sind, R1 und R1 zusammen sind
    Figure 04180002
    und V Phenyl ist, das mit 1 – 3 Halogenen substituiert ist.
  51. Die Verbindungen von Anspruch 50, worin V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 3,5-Dichlorophenyl, 3-Bromo-4-Fluorophenyl, 3-Chlorophenyl und 3-Bromophenyl.
  52. Die Verbindungen von Anspruch 5, worin R5 ist
    Figure 04190001
    A'' -NH2 ist, E'' und D'' -H sind, B'' n-Propyl und Cyclopropyl ist, X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon, oder die Verbindungen von Anspruch 5, worin R5 ist
    Figure 04190002
    A'' -NH2 ist, D'' -H ist, D'' n-Propyl und Cyclopropyl ist, X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  53. Die Verbindungen von Anspruch 52, worin wenn Y -O- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et und -CH2OC(O)-iPr; oder wenn Y -NR6- ist, dann ist jedes R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R2)2C(O)OR3 und -C(R4)2COOR3; oder wenn Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 04200001
    worin V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; und Z, W' und W H sind.
  54. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer Fruktose-1,6-Bisphosphatase abhängigen Krankheit oder Kondition in einem Tier:
    Figure 04200002
    worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 04210001
    worin: jedes G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C, N, O, S und Se und worin nur ein G O, S oder Se sein darf; jedes G' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C und N und worin nicht mehr als zwei G' Gruppen N sind; A aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR9 2, -CO2R3, Halogen, -S(O)R3, -SO2R3, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Perhaloalkyl, Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc und Null; jedes B und D unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen, -NO2 und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl, -NO2, and Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; E aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl, Halogen und Null, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; J aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Null; X eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, die R5 mit dem Phosphoratom über 2 –4 Atome verknüpft, einschließend 0–1 Heteroatome, die ausgewählt sind aus N, O und S, ausgenommen, dass, wenn X Harnstoff oder Carbamat ist, es zwei Heteroatome sind, gemessen über den kürzesten Weg zwischen R5 und dem Phosphoratom und worin das an den Phosphor angefügte Atom ein Kohlenstoffatom ist und worin kein N in der Verknüpfungsgruppe ist, es sei denn, es ist unmittelbar mit einem Carbonyl verbunden oder im Ring eines Heterozyklus; und worin X keine -Alkyl- oder -Alkenyl-Gruppe mit zwei Kohlenstoffatomen ist; unter der Bedingung, dass X nicht mit -COOR2, -SO3R1 oder -PO3R1 2 substituiert ist; Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht -O- und -NR6-; wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder Thiocarbonat, gegebenenfalls substituiertes -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3, -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy, und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy enthält, wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR und Cycloalkylen-COOR3; oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen -Alkyl-S-S-Alkyl- zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe oder R1 und R1 sind zusammen
    Figure 04230001
    worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl; oder V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die 5–7 Atome enthält, gegebenenfalls ein Heteroatom, das substituiert ist mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, oder Aryloxycarbonyloxy, angefügt an ein Kohlenstoffatom, welches drei Atome von beiden Y Gruppen, angefügt an den Phosphor, ist; oder V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, welches an eine Arylgruppe fusioniert ist an der Beta- und Gamma-Position an dem Y, angefügt an den Phosphor. V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR3OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2Aryl, -CH(Aryl)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHAryl, -(CH2)p-OR2, and -(CH2)p-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; q ein Ganzes von 1 oder 2 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines der V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und Alkyl oder R4 und R4 zusammen eine zyklische Alkylgruppe ausbilden; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und niederem Acyl; jedes R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alizyklus oder R9 und R9 zusammen eine zyklische Alkylgruppe ausbilden; R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, -NR2 2 und -OR2; und unter den Bedingungen, dass: 1) wenn G' N ist, dann ist das jeweilige A, B, D oder E Null; 2) zumindest eines von A und B oder A, B, D und E nicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H oder Null; 3) wenn R5 ein sechsgliedriger Ring ist, dann ist X nicht ein zweiatomiger Verknüpfer, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyloxy-, oder ein gegebenenfalls substituiertes -Alkylthio-; 4) wenn G N ist, dann ist das jeweilige A oder B nicht Halogen oder eine Gruppe, die direkt an G über ein Heteroatom gebunden ist; 5) R1 kein nicht substituiertes C1-C10 Alkyl ist; 6) wenn X keine -Aryl-Gruppe ist, dann ist R5 nicht mit zwei oder mehreren Arylgruppen substituiert; und pharmazeutisch annehmbare Pro-Pharmaka und Salze davon.
  55. Verwendung eines FBPase Inhibitors der Formel I, wie in Anspruch 54 definiert, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Diabetes.
  56. Verwendung eines FBPase Inhibitors der Formel I, wie in Anspruch 54 definiert, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer Glycogenspeichererkrankung.
  57. Die Verwendung der Ansprüche 54, 55 oder 56, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3,4-Tetrazolyl, Pydidinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl und 1,3-Selenazolyl, worin alle zumindest einen Substituenten enthalten.
  58. Die Verwendung der Ansprüche 54, 55, 56, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
    Figure 04260001
    Figure 04270001
    worin A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2CN4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2 und -NHAc; B'' und D'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, Aryl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; und C'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Alkylalkenyl, Alkylalkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Aryloxyalkyl und Alkoxyalkyl, alle gegebenenfalls substituiert; R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C2 Alkyl; und R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, -NR22 und -OR2.
  59. Die Verwendung der Ansprüche 54, 55 oder 56, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 04280001
    worin A'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, Halogen, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Perhaloalkyl, C1-C6 Haloalkyl, Aryl, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2 und -NHAc; B'' und D'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alizyklus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; E'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C4-C6 Alizyklus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 Perhaloalkyl und Halogen, alle, ausgenommen -H, -CN, Perhaloalkyl und Halogen, gegebenenfalls substituiert sind; und jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C2 Alkyl.
  60. Die Verwendung des Anspruches 59, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkynyl-, -Aryl-, -Carboylalkyl-, -1,1-Dihaloalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclic-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino-, -Alkylaminocarbonylamino-, -Alkylamino- und -Alkenyl-, alle gegebenenfalls substituiert.
  61. Die Verwendung von Anspruch 60, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylamiocarbonyl-, -Alkoxycarbonyl- und -Alkoxyalkyl-.
  62. Die Verwendung von Anspruch 61, worin R5 ist
    Figure 04300001
    X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methylenoxycarbonyl und Furan-2,5-diyl; mindestens eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  63. Die Verwendung von Anspruch 61, worin R5 ist
    Figure 04300002
    X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist und A'' -NH2 ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  64. Die Verwendung von Anspruch 61, worin R5 ist
    Figure 04300003
    A'' -NH2 ist, E'' und D'' -H sind, B'' n-Propyl und Cyclopropyl ist, X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  65. Die Verwendung von Anspruch 61, worin R5 ist
    Figure 04310001
    A'' -NH2 ist, D'' -H ist, B'' n-Propyl und Cyclopropyl ist, X Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl ist; zumindest eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  66. Die Verwendung von Anspruch 54, worin die Krankheit oder der Kondition aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Arteriosklerose, Hyperinsulinämie, Hypercholesterolämie und Hyperlipidämie.
  67. Die Verwendung von Anspruch 54, worin der FBPase Inhibitor zum Verhindern einer myokardischen ischämischen Verletzung verabreicht wird.
  68. Die Verwendung von Anspruch 61, worin der Patient Typ I Diabetes oder Typ II Diabetes hat.
  69. Die Verbindung der Formel (X):
    Figure 04320001
    worin: G'' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O- und -S-; A2, L2, E2 und J2 aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -NR4 2, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, Halogen, -COR11, -SO2R3, Guanidinyl, Amidinyl, Aryl, Aralkyl, Alkyoxyalkyl, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, Perhaloacyl, Perhaloalkyl, Perhaloalkoxy, C1-C5 Alkyl, C2-C5 Alkenyl, C2-C5 Alkynyl und niederem Alizyklus oder L2 und E2 oder E2 und J2 bilden zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe aus; X2 eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, welche R5 mit dem Phosphoratom über 1–3 Atome verknüpft, einschließend 0–1 Heteroatome, die ausgewählt sind aus N, O und S und worin das Atom, angefügt an den Phosphor, ein Kohlenstoffatom ist; unter der Bedingung, dass X2 nicht mit -COOR2, -SO3R1, oder -PO3R1 2 substituiert ist; Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O- und -NR6-; wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder Thiocarbonat, gegebenenfalls substituiertes -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3, -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy enthält, wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR3; oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen -Alkyl-S-S-Alkyl- zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe oder R1 und R1 sind zusammen
    Figure 04330001
    worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl; oder V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die 5–7 Atome enthält, gegebenenfalls ein Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, angefügt an ein Kohlenstoffatom, welches drei Atome von beiden Y Gruppen, angefügt an den Phosphor, ist; oder V und Z zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, welches an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma- Position an dem Y, angefügt an den Phosphor, fusioniert ist; V und W zusammen über drei zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phoshphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2Aryl, -CH(Aryl)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; q ein Ganzes von 1 oder 2 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; jedes R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl oder R4 und R4 bilden zusammen ein zyklisches Alkyl aus; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und niederem Acyl; jedes R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alizyklus oder R9 und R9 zusammen eine zyklische Alkylgruppe ausbilden; R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, -NR2 2 und -OR2 und pharmazeutisch annehmbare Pro-Pharmaka und Salze davon.
  70. Die Verbindungen von Anspruch 69, worin G'' -S- ist.
  71. Die Verbindungen von Anspruch 69, worin A2, L2, E2 und J2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, -NR4 2, -S-C≡N, Halogen, -OR3, Hydroxy, -Alkyl(OH), Aryl, Alkyloxycarbonyl, -SR3, niederem Perhaloalkyl und C1-C5 Alkyl oder L2 und E2 zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe ausbilden.
  72. Die Verbindung von Anspruch 71, worin A2, E2, E2 und J2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, -NR4 2, -S-C≡N, Halogen, niederem Alkoxy, Hydroxy, niederem Alkyl(hydroxy), niederem Aryl und C1-C5 Alkyl oder L2 und E2 zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe ausbilden.
  73. Die Verbindungen von Anspruch 72, worin A2 -NH2, -H, Halogen und C1-C5 Alkyl ist.
  74. Die Verbindungen von Anspruch 72, worin L2 und E2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, -S-C≡N, niederem Alkoxy, C1-C5 Alkyl, niederem Alkyl(Hydroxy), niederem Aryl und Halogen oder L2 and E2 zusammen eine aus Ringen bestehende zyklische Gruppe ausbilden, die 4 zusätzliche Kohlenstoffatome enthält.
  75. Die Verbindungen von Anspruch 74, worin J2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und C1-C5 Alkyl.
  76. Die Verbindungen von Anspruch 69, worin X2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkynyl-, -Alkylen-NR4-, -Alkylen-O-, Alkylen-S-, -C(O)-Alkylen und -Alkylen-C(O)-.
  77. Die Verbindungen von Anspruch 76, worin X2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -Alkylen-O-, Alkylen-S- und -Alkyl-.
  78. Die Verbindungen von Anspruch 77, worin X2 -Methylenoxy- ist.
  79. Die Verbindungen von Anspruch 69, worin beide Y Gruppen -O- sind.
  80. Die Verbindungen von Anspruch 69, worin ein Y -NR6- ist und ein Y -O- ist.
  81. Die Verbindungen von Anspruch 69, worin wenn Y -O- ist, dann ist R1, angefügt an -O-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht -H, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alizyklus, worin die zyklische Gruppe ein Carbonat oder Thiocarbonat, gegebenenfalls substituiertes -Alkylaryl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -Alkyl-S-C(O)R3 und -Alkyl-S-S-Alkylhydroxy enthält; wenn Y -NR6- ist, dann ist R1, angefügt an -NR6-, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, -C(R4)2COOR3 und -Cycloalkylen-COOR3; oder wenn entweder Y unabhängig ausgewählt ist aus -O- und -NR6-, dann sind R1 und R1 zusammen
    Figure 04370001
    worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl; oder V und W zusammen über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches 3 Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; q ein Ganzes von 1 oder 2 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  82. Die Verbindungen von Anspruch 81, worin wenn beide Y Gruppen -O- sind, dann ist R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 und -H; und wenn Y -NR6- ist, dann ist das R1, angefügt an die -NR6- Gruppe, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus -C(R4)2-COOR3, -C(R2)2COOR3 und -H; und die andere Y Gruppe -O- ist und die R1 Gruppe, angefügt an die -O- Gruppe, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, -C(R2)2OC(O)R3 und -C(R2)2OC(O)OR3.
  83. Die Verbindungen von Anspruch 81, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 H ist, oder worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 Aryl oder -C(R2)2-Aryl ist.
  84. Die Verbindungen von Anspruch 81, worin beide Y Gruppen -O- sind und zumindest R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -C(R2)2-OC(O)R3 und -C(R2)2-OC(O)OR3 oder worin beide Y Gruppen -O- sind und zumindest ein R1 -Alkyl-S-S-Alkylhydroxyl, -Alkyl-S-C(O)R3 und -Alkyl-S-S-S-Alkylhydroxy ist, oder R1 und R1 zusammen -Alkyl-S-S-Alkyl- sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe.
  85. Die Verbindungen von Anspruch 81, worin zumindest ein Y -O- ist und R1 und R1 zusammen sind
    Figure 04390001
    worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alizyklus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkynyl oder V und W zusammen über drei zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind zum Ausbilden einer gegebenenfalls substituierten zyklischen Gruppe, die sechs Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxyacyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, angefügt an eines der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem Y, angefügt an den Phosphor, ist; Z und W zusammen über 3–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; W und W' zusammen über 2–5 zusätzliche Atome verbunden sind zum Ausbilden einer zyklischen Gruppe, die gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthält und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 und -(CH2)p-SR2; p ein Ganzes von 2 oder 3 ist; unter den Bedingungen, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; b) wenn Z -R2 ist, dann ist zumindest eines von V, W, W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alizyklus; und c) beide Y Gruppen nicht -NR6- sind; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus R3 und -H; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl, Aryl, Alizyklus und Aralkyl; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H und niederem Alkyl.
  86. Die Verbindungen von Anspruch 77, worin R1 ein Alizyklus ist, worin die zyklische Gruppe Carbonat oder Thiocarbonat enthält.
  87. Die Verbindungen von Anspruch 82, worin ein Y -O- ist und R1 ein gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; und das andere Y -NR6- ist, worin R1, angefügt an das -NR6-, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -C(R4)2COOR3 und -C(R2)2C(O)OR3.
  88. Die Verbindungen von Anspruch 87, worin R1, angefügt an -O-, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Phenyl und Phenyl, das mit 1–2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -NHC(O)CH3, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3 und -CH3; und worin R1, angefügt an -NR6-, -C(R2)2COOR3 ist; jedes R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -CH3 und -CH2CH3.
  89. Die Verbindungen von Anspruch 88, worin die Substituenten des substituierten Phenyls aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH2CH2 und -CH3.
  90. Die Verbindungen von Anspruch 69, worin A' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, -NH2, -CH3, -Cl und -Br; L2 ein -H, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkyloxy, Hydroxy, -Alkylen-OH ist oder zusammen mit E2 eine zyklische Gruppe, einschließend Aryl, zyklisches Alkyl, Heteroaryle, heterozyklisches Alkyl, ausbildet; E2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -H, niederem Alkyl, Halogen, SCN, niederem Alkyloxycarbonyl, niederem Alkyloxy oder zusammen mit L2 eine zyklische Gruppe, einschließend Aryl, zyklisches Aryl, Heteroaryl oder heterozyklisches Alkyl, ausbildet; J2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus H, Halogen und niederem Alkyl; G'' -S- ist; X2 -CH2O- ist; und mindestens eine Y Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Pro-Pharmaka davon.
  91. Die Verbindungen von Anspruch 90, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -C(R2)2-COOR3 ist.
  92. Die Verbindungen von Anspruch 91, worin wenn das andere Y -NH- ist, dann ist das korrespondierende R1 -CHR2COOR3 und -NH-*CHR2COOR3 weist L Stereochemie auf.
  93. Die Verbindungen von Anspruch 90, worin A2 NH2 ist, L2 -Et ist, E2 -SCN ist und J2 -H ist.
  94. Die Verbindungen von Anspruch 93, worin beide Y Gruppen -O- sind, dann ist R1 -H, oder worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -CH2OC(O)OEt ist.
  95. Die Verbindungen von Anspruch 93, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 und R1 zusammen sind
    Figure 04420001
    und V Phenyl ist, das mit 1–3 Halogenen substituiert ist.
  96. Die Verbindungen von Anspruch 95, worin V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 3,5-Dichlorophenyl, 3-Bromo-4-Fluorophenyl, 3-Chlorophenyl und 3-Bromophenyl.
  97. Die Verbindungen von Anspruch 93, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH(Me)CO2Et ist und -NH*CH(Me)CO2Et in der L-Konfiguration ist.
  98. Verwendung einer Verbindung der Formel (X), wie in Anspruch 69 definiert, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer Fruktose-1,6-Bisphosphatase abhängigen Krankheit oder Kondition in einem Tier, zum Behandeln von Diabetes oder zum Behandeln einer Glykogenspeichererkrankung.
  99. Die Verbindungen von Anspruch 45, worin A'' -NH2 ist, X Furan-2,5-diyl ist und B'' -SCH2CH2CH3 ist.
  100. Die Verbindungen von Anspruch 36 oder Anspruch 37, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist und das andere Y -NH- ist und sein korrespondierens R1 -CH2CO2Et ist oder worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist und das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist und das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -C(Me)2CO2Et ist.
  101. Die Verbindungen von Anspruch 36 oder Anspruch 37, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -(Phenyl-4-NHC(O)CH3) ist und das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH2CO2Et ist oder worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -(Phenyl-4-NHC(O)CH3) ist und das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -C(Me)2CO2Et ist.
  102. Die Verbindungen von Anspruch 36 oder Anspruch 37, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -(Phenyl-2-CO2Et) ist und das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH2CO2Et ist.
  103. Die Verbindungen von Anspruch 36 oder Anspruch 37, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -(Phenyl-2-CH3) ist und das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH2CO2Et ist.
  104. Die Verbindungen von Anspruch 38, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -H ist oder worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -CH2OC(O)OEt ist.
  105. Die Verbindungen von Anspruch 39, worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -H ist oder worin beide Y Gruppen -O- sind und R1 -CH2OC(O)OEt ist.
  106. Die Verbindungen von Anspruch 42, worin V aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 3,5-Dichlorophenyl, 3-Bromo-4-Fluorophenyl, 3-Chlorophenyl und 3-Bromophenyl.
  107. Die Verbindungen von Anspruch 38 oder Anspruch 39, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein korrespondierendes R1 -CH(Me)CO2Et ist und -NH-*CH(Me)CO2Et in der L-Konfiguration ist.
  108. Die Verbindungen von Anspruch 47 oder Anspruch 93, worin ein Y -O- ist und sein korrespondierendes R1 -Phenyl ist, während das andere Y -NH ist und sein korrespondierendes R1 -CH2CO2Et ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6452098A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
EP1112275B9 (de) * 1998-09-09 2004-03-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
HUP0200260A3 (en) * 1999-03-05 2002-11-28 Metabasis Therapeutics Inc San Novel phosphorus-containing prodrugs, their preparation and their use
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
KR100875335B1 (ko) * 1999-12-22 2008-12-22 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
ES2436610T3 (es) 2000-01-21 2014-01-03 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
CZ20023018A3 (cs) * 2000-03-08 2003-01-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Nové inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahující arylovou skupinu
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP1372660A2 (de) * 2000-07-06 2004-01-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Fbpase inhibitoren in kombination mit antidiabetika für die behandlung von diabetes
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
WO2003095665A2 (en) * 2002-05-13 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Pmea and pmpa cyclic producing synthesis
US7214668B2 (en) * 2002-05-13 2007-05-08 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
EP1535630A1 (de) * 2002-07-23 2005-06-01 Sankyo Company, Limited Mittel zur verhinderung des auftretens von diabetes
ATE442375T1 (de) * 2002-10-31 2009-09-15 Metabasis Therapeutics Inc Cytarabin-monophosphate prodrugs
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
US20040254228A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
ES2393483T3 (es) * 2003-02-11 2012-12-21 Vernalis (R&D) Limited Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteínas de choque térmico
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
CA2551611C (en) 2003-12-26 2013-06-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing parkinson's disease
EP1732905A1 (de) * 2004-03-31 2006-12-20 Lexicon Genetics Incorporated 2-aminomethylthiazol-5-carbonsäureamide als proteinkinasemodulatoren
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
US7582758B2 (en) * 2004-06-08 2009-09-01 Metabasis Therapeutics, Inc. Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters
JP2008510018A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質
CN101119748A (zh) * 2004-12-13 2008-02-06 第一三共株式会社 用于治疗糖尿病的药物组合物
CN101115483A (zh) * 2004-12-15 2008-01-30 第一三共株式会社 含有FBPase抑制剂的药物组合物
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
EP1894930A4 (de) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Thiazolderivat
EP1752450A1 (de) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazolderivate als Fruktose-1,6-biphosphataseinhibitoren und pharmazeutische Zusammensetzungen diese enthaltend
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
JP2009537636A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ 黒色腫及び他の癌を治療するためのトリフェニルメチルホスホン酸エステルを含めたリン含有化合物
EP2394647A1 (de) 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Verfahren zur Behandlung neuropathischer Schmerzen mittels Modulation von Glykogenolyse- oder Glykolyse-Wegen
US7973515B2 (en) * 2007-03-07 2011-07-05 O2Micro, Inc Power management systems with controllable adapter output
US8222870B2 (en) * 2007-03-07 2012-07-17 O2Micro, Inc Battery management systems with adjustable charging current
US20080218127A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-11 O2Micro Inc. Battery management systems with controllable adapter output
JP5572549B2 (ja) 2007-08-13 2014-08-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グルコキナーゼの新規な活性化剤
EP2058308A1 (de) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Benzimidazoldihydrothiadiazinonderivate als Fructose-1,6-biphosphatase-Hemmer und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US8111038B2 (en) * 2008-06-12 2012-02-07 O2 Micro, Inc Vehicle electronic systems with battery management functions
MX2011003239A (es) * 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2352374B1 (de) 2008-10-29 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue cyclische benzimidazolderivate als antidiabetika
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
CN106946812B (zh) 2009-02-09 2020-10-09 伊利诺伊大学评议会 作为个性化抗癌药的胱天蛋白酶原活化化合物的设计、合成和评价
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010108051A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Ligand Pharmaceuticals Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1(dgat-1) and uses thereof
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2464228B1 (de) 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte cyclopropylverbindungen, zusammensetzungen mit solchen verbindungen und behandlungsverfahren damit
WO2011028455A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CA2787360C (en) 2010-02-03 2019-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrol0[3,2-c]pyridinyl-4-benzamide compounds and their use as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2011103256A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2571876B1 (de) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte siebenteilige heterozyklische verbindungen als dipeptidyl-peptidase-iv-hemmer zur behandlung von diabetes
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
RU2598849C2 (ru) * 2011-02-24 2016-09-27 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
EP2693882B1 (de) 2011-04-08 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte cyclopropylverbindungen, zusammensetzungen mit solchen verbindungen und behandlungsverfahren damit
JP2014518890A (ja) 2011-06-02 2014-08-07 インターベット インターナショナル ベー． フェー． イミダゾール誘導体
CA2838079A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2771000B1 (de) 2011-10-24 2016-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte piperidinylverbindungen als gpr119-agonisten
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
WO2013074388A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
US9522139B2 (en) * 2011-11-15 2016-12-20 University Of Houston System Fructose 1, 6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2013155600A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Kaneq Pharma Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
ES2755087T3 (es) 2012-08-22 2020-04-21 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzimidazol hexahidrofuro[3,2-b]furano útiles como activadores de proteína cinasa activada por AMP
CN104718004A (zh) 2012-08-22 2015-06-17 默沙东公司 新的氮杂苯并咪唑六氢呋喃并[3,2-b]呋喃衍生物
WO2014031441A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9868733B2 (en) 2012-08-22 2018-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9527839B2 (en) 2012-08-22 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydropyran derivatives
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
EP2931734B1 (de) 2012-12-17 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuartige glucokinase-aktivatorverbindungen, zusammensetzungen mit solchen verbindungen und behandlungsverfahren
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
CA2940777A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of complement mediated disorders
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3177287B1 (de) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetische bicyclische verbindungen
BR112017008160A8 (pt) 2014-10-24 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Peptídeo, composição, métodos para tratamento de um paciente ou indivíduo e para tratamento de uma doença metabólica, e, usos de um peptídeo e de uma composição
CA2961587A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating metabolic disorders
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
US10245264B2 (en) 2015-05-27 2019-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as soluble guanylate cyclase activators
US10213429B2 (en) 2015-05-28 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
EP3340982B1 (de) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Verbindungen zur behandlung von immun- und entzündungserkrankungen
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
EP3340983B1 (de) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl und heterocyclische verbindungen zur behandlung von immun- und entzündungserkrankungen
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
KR20180084754A (ko) * 2015-09-22 2018-07-25 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 글루코스 생산 억제제에 의한 합동 요법
WO2017062334A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
WO2017095724A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
EP3496715B1 (de) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Zur veränderung der konzentrationen von gallensäuren nützliche verbindungen zur behandlung von diabetes und kardiometabolischen erkrankungen
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018057409A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders
EP3541376B1 (de) 2016-11-18 2023-04-19 Merck Sharp & Dohme LLC Indolderivate als inhibitoren der diacylglycerid-o-acyltransferase 2
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
EP3589628A4 (de) 2017-03-01 2021-03-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl-, heteroaryl- und heterocyclische verbindungen zur behandlung von medizinischen erkrankungen
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
BR112021004263A2 (pt) 2018-09-06 2021-05-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. formas mórficas de danicopano
EP3846803A4 (de) 2018-09-06 2022-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Makrocyclische verbindungen zur behandlung von medizinischen erkrankungen
MX2021003425A (es) 2018-09-25 2021-07-16 Achillion Pharmaceuticals Inc Formas morficas de los inhibidores del factor d del complemento.
KR20200119929A (ko) 2019-03-28 2020-10-21 허주표 로봇청소기 및 그 제어방법
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP4021919A1 (de) 2019-08-30 2022-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9-antagonist-verbindungen
EP3842061A1 (de) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Geheftete triazol-co-agonisten der glucagon- und glp-1-rezeptoren
EP3842449A1 (de) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Geklammerte olefin-co-agonisten der glucagon- und glp-1-rezeptoren
EP3842060A1 (de) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Geheftete lactam-co-agonisten der glucagon- und glp-1-rezeptoren
US20230174521A1 (en) 2020-05-18 2023-06-08 Merck Sharp & Dohme Llc Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
JP2023545741A (ja) 2020-10-08 2023-10-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 新規なジアシルグリセリドｏ－アシルトランスフェラーゼ２阻害剤としてのベンゾイミダゾロン誘導体の製造
AU2022330007A1 (en) 2021-08-19 2024-02-15 Merck Sharp & Dohme Llc Compounds for treating conditions related to pcsk9 activity
WO2023244554A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic peptides for trapping interleukin-1 beta

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR34480E (de) 1929-01-17 1929-06-19
US3551422A (en) 1968-03-27 1970-12-29 Stevens & Co Inc J P N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines
US3822296A (en) 1969-01-23 1974-07-02 Merck & Co Inc 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts
US3657282A (en) 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
GB1343022A (en) 1970-04-19 1974-01-10 British Oxygen Co Ltd Phosphorus-containing guanamines
GB1428137A (en) 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4000305A (en) 1972-09-27 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
GB1516347A (en) 1975-09-16 1978-07-05 Ici Ltd Process for the preparation of alkylphosphonate esters
US4092323A (en) 1975-09-16 1978-05-30 Imperial Chemical Industries Limited Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones
DE2855659A1 (de) 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
ZA81140B (en) 1980-01-10 1982-02-24 Nyegaard & Co As Pyrimidine-2-sulphides and their s-oxides for use in medicine and methods of use therefor,pharmaceutical compositions containing them,processes for their preparation and such compounds when novel per se
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0243173B1 (de) 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Diphosphonsäure-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
JPS636089A (ja) 1986-06-27 1988-01-12 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 石炭−水スラリ−用分散剤
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
IL84497A (en) 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPS63250290A (ja) 1987-04-06 1988-10-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子スチルカメラ
US4912175A (en) 1988-08-01 1990-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for in creasing polyamide molecular weight with P containing catalyst
US4968790A (en) 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
US4943629A (en) * 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
IL93164A0 (en) * 1989-01-24 1990-11-05 Gensia Pharma Purine nucleosides and their medical use
MX21452A (es) 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE4029444A1 (de) 1989-09-19 1991-03-28 Ciba Geigy Ag Phosphonyl-enamine als pflanzenwuchsregulatoren
DE59107135D1 (de) 1990-01-18 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
US5116919A (en) 1990-12-05 1992-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation
FI89366C (fi) 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5194616A (en) 1991-01-24 1993-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of 2-(pyridyl)ethyl bis-(trialkyl silyl)phosphonate derivatives
WO1992019629A1 (en) 1991-04-27 1992-11-12 Japat Ltd. Triazole compounds
EP0528760A1 (de) 1991-08-09 1993-02-24 Japat Ltd Neue Triazole
US5142000A (en) 1991-08-28 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide
US5302586A (en) 1991-12-19 1994-04-12 G. D. Searle & Co. Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
GB9202779D0 (en) 1992-02-10 1992-03-25 Ici Plc Novel compounds
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
WO1994007867A1 (en) 1992-09-28 1994-04-14 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
GB2271113A (en) 1992-10-02 1994-04-06 Japat Ltd Triazolyl alkyl phosphates or phosphonates
DE4303648A1 (de) 1993-02-09 1994-08-11 Basf Ag Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material
JPH06298779A (ja) 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
IT1266570B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
AU691527B2 (en) 1993-09-17 1998-05-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5728650A (en) 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
GB9324143D0 (en) 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
DE19501843A1 (de) 1994-12-16 1996-06-20 Bayer Ag Substituierte Sulfonylharnstoffe
WO1997024360A1 (fr) 1995-12-27 1997-07-10 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Derives de diester d'acide phosphonique
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
JP2001515482A (ja) 1997-03-07 2001-09-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1998039342A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU767599B2 (en) 1998-03-06 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU3087099A (en) 1998-03-16 1999-10-11 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase)
EP1112275B9 (de) 1998-09-09 2004-03-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren
PT1143955E (pt) 1998-12-24 2005-11-30 Metabasis Therapeutics Inc Combinacao de inibidores de fbpase e sensibilizadores de insulina para o tratamento de diabete
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US6284672B1 (en) 1999-03-02 2001-09-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon
KR100875335B1 (ko) 1999-12-22 2008-12-22 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
ES2436610T3 (es) 2000-01-21 2014-01-03 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
CZ20023018A3 (cs) 2000-03-08 2003-01-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Nové inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy obsahující arylovou skupinu
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP1372660A2 (de) 2000-07-06 2004-01-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Fbpase inhibitoren in kombination mit antidiabetika für die behandlung von diabetes
JP2008510018A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2001840A3 (cs) 2001-09-12
KR20010085776A (ko) 2001-09-07
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EP1112275A1 (de) 2001-07-04
SK286080B6 (sk) 2008-03-05
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CZ297264B6 (cs) 2006-10-11
CA2343027A1 (en) 2000-03-16
NZ510308A (en) 2003-06-30
AU761267C (en) 2007-08-09
CN1215076C (zh) 2005-08-17
BR9913532A (pt) 2001-10-02
DK1112275T3 (da) 2003-11-24
HUP0103143A2 (hu) 2002-04-29
WO2000014095A1 (en) 2000-03-16
AU761267B2 (en) 2003-05-29
US6489476B1 (en) 2002-12-03
ATE246197T1 (de) 2003-08-15
KR100818845B1 (ko) 2008-04-01
AU1090500A (en) 2000-03-27
HUP0103143A3 (en) 2003-01-28
DE69910045D1 (de) 2003-09-04
HK1042496B (zh) 2006-01-27
EP1112275B1 (de) 2003-07-30
US20080015195A1 (en) 2008-01-17
EP1112275B9 (de) 2004-03-10
SK3162001A3 (en) 2002-02-05
US7312219B2 (en) 2007-12-25
US20040058892A1 (en) 2004-03-25

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