DE69926400T2

DE69926400T2 - Zusammensetzung enthaltend insulin-sensibilisierenden wirkstoffe und inhibitoren der fruktose-1,6-bisphosphatase (fbpase) zur behandlung von diabetes

Info

Publication number: DE69926400T2
Application number: DE69926400T
Authority: DE
Inventors: D. Mark ERION; Paul Vanpoelje
Original assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Current assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: HK1046863A1; IL143569A0; HUP0402506A3; IL143569A; CN101164618A; CN1350466A; BR9917005A; RU2003132054A; PL352756A1; MXPA01006511A; WO2000038666A3; PT1143955E; KR20070046210A; CN1714866A; AU771039B2; ID30237A; CA2354053A1; NO20013115L; DK1143955T3; CZ20012353A3

Description

Hintergrund der Erfindung
Eine Kombinationstherapie eines Insulin-Sensibilisators und eines FBPase-Inhibitors wird für die Behandlung von Diabetes und anderen Krankheiten, worin die Regulierung von Blutglukosespiegeln oder eine Verbesserung der Insulinempfindlichkeit, Reduktion der Insulinspiegel oder eine Verstärkung der Insulinsekretion nutzbringend ist, offenbart. In der Therapie verwendete Zusammensetzungen werden ebenfalls offenbart.
Hintergrund der Erfindung
Diabetes mellitus (oder Diabetes) ist eine der heutzutage weltweit am stärksten vorherrschenden Krankheiten. Diabetes-Patienten sind in zwei Klassen, nämlich Typ I oder insulinabhängigen Diabetes mellitus und Typ II oder nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) unterteilt worden. NIDDM macht ungefähr 90% aller Diabetiker aus und betrifft schätzungsweise 12–14 Millionen Erwachsene allein in den Vereinigten Staaten (6,6% der Bevölkerung). NIDDM ist sowohl durch eine Fasten-Hyperglykämie als auch durch übersteigerte postprandiale Erhöhungen der Plasmaglukosespiegel gekennzeichnet. NIDDM ist mit einer Vielzahl von Langzeit-Komplikationen assoziiert, einschließlich mikrovaskulären Krankheiten, wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, und makrovaskulären Krankheiten, wie koronärem Herzversagen. Zahlreiche Untersuchungen an Tiermodellen zeigen einen kausalen Zusammenhang zwischen Langzeit-Hyperglykämie und Komplikationen. Ergebnisse des "Diabetes Control and Complications Trial" (DCCT) und der "Stockholm Prospective Study" zeigen diesen Zusammenhang erstmalig beim Menschen, indem aufgezeigt wird, dass Insulin-abhängige Diabetiker mit einer engeren glykämischen Regulierung ein wesentlich geringeres Risiko für die Entwicklung und das Fortschreiten dieser Komplikationen aufweisen. Eine engere Regulierung nützt erwartungsgemäß ebenfalls NIDDM-Patienten.
Derzeitige zur Behandlung von NIDDM-Patienten eingesetzte Therapien beinhalten sowohl das Kontrollieren von mit dem Lebensstil zusammenhängenden Risikofaktoren als auch das pharmazeutische Eingreifen. Eine Therapie für NIDDM der ersten Garde ist typischerweise ein eng-reguliertes Schema für Ernährung und Körperübungen, da eine überwältigende Anzahl von NIDDM-Patienten übergewichtig oder fettleibig (67%) sind und weil ein Gewichtsverlust die Insulinsekretion sowie Insulinempfindlichkeit verbessern und zu Normoglykämie führen kann. Die Normalisierung der Blutglukose findet, aufgrund des geringen Einverständnisses und schlechten Ansprechens, in weniger als 30% dieser Patienten statt. Patienten mit nicht durch Ernährung allein bekämpfte Hyperglykämie werden anschließend mit oralen Hypoglykämika oder Insulin behandelt. Bis vor kurzem waren die Sulfonylharnstoffe die einzige Klasse von für NIDDM verfügbaren oralen hyperglykämischen Mitteln. Die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen führt zu einer effektiven Blutglukose-Senkung in nur 70% der Patienten und nur 40% nach 10 Jahren Therapie. Patienten, welche darin fehlschlagen, auf Ernährung und Sulfonylharnstoffe anzusprechen, werden anschließend mit täglichen Insulininjektionen behandelt, um eine angemessene glykämische Kontrolle zu erreichen.
Obwohl die Sulfonylharnstoffe eine Haupttherapie für NIDDM-Patienten darstellen, begrenzen vier Faktoren ihren Gesamterfolg. Zum Ersten, wie oben stehend erwähnt, spricht ein großes Segment der NIDDM-Bevölkerung nicht angemessen auf Sulfonylharnstoff-Therapie an (d.h. primäre Fehlschläge) oder wird dagegen resistent (d.h. sekundäre Fehlschläge). Dies gilt insbesondere für NIDDM-Patienten mit fortgeschrittenem NIDDM, weil diese Patienten eine schwer beeinträchtigte Insulinsekretion aufweisen. Zum Zweiten ist Sulfonylharnstoff-Therapie mit einem erhöhten Risiko für schwere hypoglykämische Episoden assoziiert. Zum Dritten ist eine chronische Hyperinsulinämie mit erhöhter Kardiovaskulär-Krankheit assoziiert worden, obwohl dieser Zusammenhang als kontrovers und unbelegt angesehen wird. Zum Letzten sind Sulfonylharnstoffe mit einer Gewichtszunahme assoziiert, was zu einer Verschlechterung der peripheren Insulinempfindlichkeit führt und dadurch das Fortschreiten der Krankheit beschleunigen kann.
Ergebnisse aus der "U.K. Diabetes Prospective Study" zeigten ebenfalls, dass Patienten, welche einer Maximaltherapie mit einem Sulfonylharnstoff, Metformin oder einer Kombination aus beiden unterzogen wurden, nicht in der Lage waren, eine normale Fasten-Glykämie über die sechsjährige Dauer der Untersuchung aufrechtzuerhalten; U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44: 1249–158 (1995). Diese Ergebnisse veranschaulichen weiter den großen Bedarf nach alternativen Therapien.
Eine andere kürzlich für NIDDM-Patienten entwickelte Arzneistofftherapie wirkt auf die zugrunde liegenden Mechanismen der Insulinresistenz ein und verringert dabei Glukose durch Verstärken der Insulinwirkung sowohl an peripheren als auch Leber-Stellen; Saltiel & Olefsky, Diabetes 45: 1661–1669 (1996). Folglich erhöhen diese Mittel berichteterweise die insulinabhängige Glukoseentsorgung und inhibieren HGO. Diese Mittel werden üblicherweise als "Insulin-Sensibilisatoren" bezeichnet.
Eine Klasse von Insulin-Sensibilisatoren sind Verbindungen, welche ein Thiazolidindion enthalten. Nach Berichten verstärken diese Verbindungen die Insulinwirkung, ohne die Insulinsekretion direkt zu stimulieren. Thiazolidindione verringern die Glukosespiegel in einer Vielzahl von fettleibigen, insulinresistenten diabetischen Tiermodellen merklich, einschließlich der KK-Maus, ob/ob-Maus, "Zucker-Diabetic-Fatty"-Ratte und db/db-Maus. Ähnliche Effekte werden in nicht-genetischen Diabetes-Tiermodellen gefunden, einschließlich fruktosegefütterten Ratten und bei hohem Fettgehalt gefütterten Ratten. Durch schwere Hypoinsulinämie gekennzeichnete Tiermodelle, z. B. die STZ-Ratte, versagen darin, auf diese Mittel anzusprechen, außer bei Behandlung mit Insulin. Thiazolidindione stellen berichtetermaßen auch die Fähigkeit von Insulin, HGO zu unterdrücken, wieder her.
Obwohl das molekulare Ziel von Insulin-Sensibilisatoren und, genauer gesagt, Thiazolidindion-Analogen unbekannt ist, legen mehrere Untersuchungen nahe, dass Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARγ's) das Ziel sein können, und dass deshalb Liganden gegen diese Rezeptoren nützliche antihyperglykämische Mittel sein werden; Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270: 12953–12956 (1995). PPARγ's sind Mitglieder der Steroid/Thyroid-Hormonrezeptor-Überfamilie von Transkriptionsfaktoren. Es existieren wenigstens 3 PPARγ's, nämlich die α-, β- und γ-Rezeptoren, und Thiazolidindione sind als Liganden identifiziert worden, welche die β- und γ-Rezeptoren aktivieren. Die Bindung findet bei einer in vivo erzielten Konzentration statt, und manche Daten legen nahe, dass es eine Korrelation zwischen der PPAR γ-Bindungsaffinität und der in vivo-Aktivität gibt; Wilson et al., J. Med. Chem. 39: 665–668 (1996).
PPARγ's existieren als ein Heterodimer mit einem Retinsäure-X-Rezeptor (RXR). Ein Corepressor-Protein ist postuliert worden, um den Rezeptor in einem inaktiven Zustand zu halten, ähnlich wie bei anderen nukleären Rezeptoren. Die Bindung von Molekülen an den Komplex, d.h. PPAR γ-Liganden und/oder RXR-Liganden, kann zur Dissoziation des Corepressor-Proteins und Aktivierung des Rezeptors führen, von welchem seinerseits postuliert wird, mit spezifischen DNA-Sequenzen, PPRE's, zu wechselirken und Gentranskription zu aktivieren oder zu unterdrücken. Folglich verstärken RXR-Liganden angenommenermaßen die Insulinempfindlichkeit und sind deshalb als Anti-Diabetes-Mittel entweder allein oder in Kombination mit PPARγ-Agonisten, wie einem Thiazolidindion, nützlich; Heyman et al., WO 97/10819. In db/db-Mäusen senkt die Kombination aus einem RXR-Liganden und einem PPARγ-Agonisten die Glukosespiegel stärker als jede Komponente allein.
Andere Klassen von Insulin-Sensibilisatoren (d.h. Nicht-Thiazolidindione) sind identifiziert worden. Zum Beispiel sind die Insulin-Sensibilisatoren SB 236636 und SB 219994 3-Aryl-2-alkoxypropansäuren. Es wird berichtet, dass diese Verbindungen mit hoher Affinität an humanes PPARγ binden. SB 236636 ist gleich wirksam wie Thiazolidindion BRL 49653 bei der Stimulation des Glukosetransports in differenzierten 3T3-L1-Adipocyten und bei der glukoseerniedrigenden Aktivität in ob/ob-Mäusen; Young et al., Diabetes (1997). Im Verhältnis zu anderen Thiazolidindionen wurde von SB 236636 gezeigt, mit höherer Affinität an Rohextrakte von Sf9-Zellen, die mit Volllängen-hPPARγ transfiziert waren, und Ratten-Adipocyten zu binden. Diese höhere Bindungsaffinität korrelierte gut mit der Wirksamkeit in vivo.
Manche Daten legen nahe, dass die chronische Aktivierung von PKC-Isoenzymen bei der Erzeugung von Muskel-Insulinresistenz beteiligt ist, und dass Insulin-Sensibilisatoren die Translokation von PKC-Isoenzymen aus den cytosolischen in partikuläre Fraktionen in rotem Skelettmuskel und daher die PKC-Aktivierung verringern können; Schmitz-Peiffer et al., Am. J. Physiol. 273: E915–E921 (1997).
Angiotensin II-Antagonisten und Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms können nützlich bei der Verstärkung der Insulinempfindlichkeit sein, basierend auf potenziellen Wechselwirkungen zwischen Angiotensin-II und Insulin-Signalleitungs-Systemen; Torlone et al., Diabetes Care 16: 1347–1355 (1993); Howard, G., et al., Circulation 93: 1809–1817 (1996); Folli et al., J. Clin. Invest. 100: 2158–2169 (1997); Tamura et al., WO9737688 A2.
Somit gibt es mehrere Mechanismen, durch welche Mittel als Insulin-Sensibilisatoren wirken können.
Die Glukoneogenese aus Pyruvat ist ein in hohem Maße regulierter biosynthetischer Weg, welcher elf Enzyme erfordert. Sieben Enzyme katalysieren reversible Reaktionen und sind sowohl der Glukoneogenese als auch der Glykolyse gemeinsam. Vier Enzyme katalysieren Reaktionen, welche für die Glukoneogenese einzigartig sind, nämlich Pyruvatcarboxylase, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, Fructose-1,6-bisphosphatase und Glukose-6-Phosphatase. Der Gesamtdurchlauf durch den Weg wird durch die spezifischen Aktivitäten dieser Enzyme, der Enzyme, welche die entsprechenden Schritte in der glykolytischen Richtung katalysierten, und durch die Substratverfügbarkeit reguliert. In der Nahrung enthaltene Faktoren (Glukose, Fett) und Hormone (Insulin, Glukagon, Glukocortioide, Epinephrin) regulieren koordinativ Enzymaktivitäten in den Glukoneogenese- und Glykolyse-Wegen durch Genexpression und posttranslationale Mechanismen.
Synthetische Inhibitoren von Fructose-1,6-bisphosphatase (hierin nachstehend "FBPase") sind berichtet worden. McNiel berichtete, dass Fructose-2,6-bisphosphat-Analoga FBPase durch Binden an die Substratstelle inhibieren; J. Am. Chem. Soc., 106: 7851–7853 (1984), U.S.-Patent Nr. 4 968 790 (1984). Diese Verbindungen waren jedoch relativ schwach und inhibierten die Glukoseerzeugung in Leberzellen nicht, vermutlich wegen der geringen Zell-Penetration.
Gruber berichtete, dass manche Nucleoside die Blutglukose im gesamten Tier durch Inhibition von FBPase senken können. Diese Verbindungen üben ihre Aktivität aus, indem sie zuerst eine Phosphorylierung zum entsprechenden Monophosphat durchlaufen; EP 0 427 799 B1 .
Gruber et al., U.S.-Patent Nr. 5 658 889, beschrieben die Verwendung von Inhibitoren der AMP-Stelle von FBPase zum Behandeln von Diabetes. WO 98/39344, WO 98/39343 und WO 98/39342 beschreiben die Verwendung von FBPase-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist eine Kombinationstherapie und eine Zusammensetzung für die Behandlung von Diabetes und Krankheiten, welche auf eine verbesserte glykämische Regulierung ansprechen, oder zur Verbesserung der peripheren Insulinempfindlichkeit. Die Therapie erfordert die Verabreichung eines Insulin-Sensibilisierungsmittels, z. B. PPAR γ-Agonisten, RXR-Ligand oder eines anderen Mittels, welches bekanntermaßen die Insulinwirkung verstärkt, und eines FBPase-Inhibitors entweder gemeinsam oder zu einem unterschiedlichen Zeitpunkt, sodass eine verbesserte glykämische Regulierung erzielt wird. In einem anderen Aspekt der Erfindung führt die kombinierte Therapie zu Verringerungen des Leber-Glukoseausstoßes über diejenigen hinaus, welche für Glukose-senkende Dosen des Insulin-Sensibilisierungsmittels beobachtet werden. Weiterhin kann die kombinierte Therapie zu Verbesserungen der Insulinresistenz und/oder Insulinsekretion über diejenigen hinaus führen, welche für jedes Mittel allein beobachtet werden. Noch ein anderer Aspekt der Erfindung besteht darin, dass eine Kombinationstherapie ähnliche Vorteile erzielt, wie beobachtet mit einer oder der anderen Therapie allein, jedoch bei signifikant geringeren Dosierungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung eines Tieres mit NIDDM oder einem mit Insulinresistenz assoziierten Zustand durch Verabreichung einer Zusammensetzung an das Tier, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Mittels, welches Insulinempfindlichkeit verstärkt, und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines FBPase-Inhibitors enthält. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind angepasst, um ein oder mehrere Symptome von NIDDM zu heilen, zu verbessern oder zu verhindern. Eine bevorzugte Arzneistoffkombination wird eine hohe Wirksamkeit und niedrige Toxizität aufweisen.
Ein anderes Ziel der Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von NIDDM-Patienten, welche Insulin benötigen. Die Kombinationstherapie verringert den Insulinbedarf und assoziierte Sicherheitsrisiken.
Ein weiteres Ziel der Erfindung betrifft Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, welche durch Insulinresistenz gekennzeichnet sind, einschließlich Fettleibigkeit, Hypertonie, gestörter Glukosetoleranz und Syndrom der polyzystischen Ovarien. Personen mit Syndrom X, Nierenkrankheit oder Pankreatitis werden ebenfalls wirksam mit der Kombinationstherapie behandelt.
Ein anderes Ziel der Erfindung ist die Verwendung von Insulin-Sensibilisator zum Abschwächen bestimmter potenziell nachteiliger Effekte, welche mit der FBPase-Inhibitor-Therapie assoziiert sein könnten, wie Lactat- und Triglycerid-Erhöhung.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Verwendung von FBPase-Inhibitoren zur Abschwächung bestimmter potenziell nachteiliger Effekte, welche mit Insulin-Sensibilisatoren assoziiert sein könnten, wie Gewichtszunahme.
Ein anderer Aspekt der Erfindung besteht in der Verwendung von FBPase-Inhibitoren in Kombination mit Insulin-Sensibilisator-Therapien, welche die Verabreichung von Mitteln einschließen, die endogene oder exogene Insulinspiegel verstärken, wie Sulfonylharnstoffe, Insulin oder Insulin-Mimetika.
Definitionen
Gemäß der vorliegenden Erfindung, und wie hierin verwendet, sind die folgenden Begriffe mit den folgenden Bedeutungen definiert, es sei denn, es wird explizit anderweitig angegeben.
Die X- und X³-Gruppen-Nomenklatur, wie hierin in den Formeln I und X verwendet, beschreibt die Gruppe, die an das Phosphonat gebunden ist, und endet mit der Gruppe, die an den heteroaromatischen Ring gebunden ist. Wenn zum Beispiel X Alkylamino ist, wird die folgende Struktur beabsichtigt: (heteroaromatischer Ring)-NR-Alk-P(O)(OR¹)₂ Gleichermaßen werden die Gruppen A, B, C, D, E, A'', B'', C'', D'', E'', A², L², E² und J² und andere Substituenten des heteroaromatischen Rings auf eine solche Weise beschrieben, dass der Ausdruck mit der Gruppe endet, welche an den heteroaromatischen Ring gebunden ist. Im Allgemeinen sind die Substituenten so benannt, dass der Ausdruck mit der Gruppe am Anheftungspunkt endet.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf aromatische Gruppen, welche 5–14 Ringatome und mindestens einen Ring mit einem konjugierten pi-Elektronensystem aufweisen, und schließt carbocyclisches Aryl, heterocyclisches Aryl und Biarylgruppen ein, welche alle gegebenenfalls substituiert sein können. Geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Furan-2,5-diyl ein.
Carbocyclische Arylgruppen sind Gruppen, worin die Ringatome auf dem aromatischen Ring Kohlenstoffatome sind. Carbocyclische Arylgruppen schließen monocyclische carbocyclische Arylgruppen und polycyclische oder kondensierte bzw. verschmolzene Verbindungen, wie gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppen, ein.
Heterocyclische Aryl- oder Heteroarylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen als Ringatomen in dem aromatischen Ring, wobei der Rest der Ringatome Kohlenstoffatome sind. Geeignete Heteroatome schließen Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Selen ein. Geeignete Heteroarylgruppen schließen Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, N-Niederalkylpyrrolyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, und dergleichen ein, alle gegebenenfalls substituiert.
Der Begriff "Anellierung" oder "anelliert" bezieht sich auf die Bildung einer zusätzlichen cyclischen Einheit auf einer existierenden Aryl- oder Heteroarylgruppe. Der neu gebildete Ring kann carbocyclisch oder heterocyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein und enthält 2–9 neue Atome, von welchen 0–3 Heteroatome sein können, welche aus der Gruppe von N, O und S herangezogen werden. Die Anellierung kann Atome aus der X-Gruppe als Teil des neu gebildeten Ringes einbeziehen. Beispielsweise schließt der Ausdruck "gemeinsam bilden L² und E² eine anellierte cyclische Gruppe"
ein.
Der Begriff "Biaryl" repräsentiert Arylgruppen mit mehr als einem aromatischen Ring, einschließlich sowohl kondensierten Ringsystemen als auch Arylgruppen, welche mit anderen Arylgruppen substituiert sind. Solche Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Biarylgruppen schließen Naphthyl und Biphenyl ein.
Der Begriff "alicyclisch" bedeutet Verbindungen, welche die Eigenschaften von aliphatischen und cyclischen Verbindungen vereinigen. Solche cyclischen Verbindungen schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, aromatische, Cycloalkyl- und verbrückte Cycloalkylverbindungen ein. Die cyclische Verbindung schließt Heterocyclen ein. Cyclohexenylethyl und Cyclohexylethyl sind geeignete alycyclische Gruppen. Solche Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" oder "substituiert" schließt Gruppen ein, welche durch ein bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl, niederem Alicyclus, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederaryloxy, Perhalogenalkoxy, Aralkoxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylalkyl, Heteroaralkoxy, Azido, Amino, Guanidino, Amidino, Halogen, Niederalkylthio, Oxo, Acylalkyl, Carboxyester, Carboxyl, -Carboxamido, Nitro, Acyloxy, Aminoalkyl, Alkylaminoaryl, Alkylaryl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyaryl, Arylamino, Aralkylamino, Phosphono, Sulfonyl, -Carboxamidoalkylaryl, -Carboxamidoaryl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkylaminoalkylcarboxy-, Aminocarboxamidoalkyl-, Cyano, Niederalkoxyalkyl, Niederperhalogenalkyl und Arylalkyloxyalkyl gewählt werden. "Substituiertes Aryl" und "substituiertes Heteroaryl" bezieht sich vorzugsweise auf Aryl- und Heteroarylgruppen, die mit 1–3 Substituenten substituiert sind. Vorzugsweise werden diese Substituenten aus der Gruppe gewählt, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederperhalogenalkyl, Halogen, Hydroxy und Amino besteht. "Substituiert" bei der Beschreibung einer R⁵-Gruppe schließt eine Anellierung nicht ein.
Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, welche mit einer Arylgruppe substituiert ist. Geeignete Aralkylgruppen schließen Benzyl, Picolyl und dergleichen ein und können gegebenenfalls substituiert sein. Der Begriff "-Aralkyl-" bezieht sich auf eine zweiwertige Gruppe -Aryl-Alkylen-. "Heteroarylalkyl" bezieht sich auf eine Alkylengruppe, welche mit einer Heteroarylgruppe substituiert ist.
Der Begriff "-Alkylaryl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-Aryl-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist. "Nieder-Alkylaryl-" bezieht sich auf solche Gruppen, worin Alkylen ein Niederalkylen ist.
Der Begriff "Nieder", auf welchen hierin im Zusammenhang mit organischen Resten bzw. Verbindungen Bezug genommen wird, ist als mit bis zu und einschließlich 10, vorzugsweise bis zu und einschließlich 6 und vorteilhafterweise eins bis vier Kohlenstoffatome definiert. Derartige Gruppen können geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein.
Die Begriffe "Arylamino" (a) bzw. "Aralkylamino" (b) beziehen sich auf die Gruppe -NRR', worin jeweils (a) R Aryl ist, bzw. R' Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist, und (b) R Aralkyl ist und R' Wasserstoff oder Aralkyl, Aryl, Alkyl ist.
Der Begriff "Acyl" bezieht sich auf -C(O)R, worin R für Alkyl und Aryl steht.
Der Begriff "Carboxyester" bezieht sich auf -C(O)OR, worin R Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus ist, welche alle gegebenenfalls substituiert sind.
Der Begriff "Carboxyl" bezieht sich auf -C(O)OH.
Der Begriff "Oxo" bezieht sich auf =O in einer Alkylgruppe.
Der Begriff "Amino" bezieht sich auf -NRR', worin R und R' unabhängig gewählt werden aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind; und R und R¹ ein cyclisches Ringsystem bilden können.
Der Begriff "Carbonylamino" und "-Carbonylamino-" bezieht sich auf RCONR- bzw. -CONR-, wobei jedes R unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Der Begriff "Halogen" oder "Halogenid" bezieht sich auf -F, -Cl, -Br und -I.
Der Begriff "-Oxyalkylamino-" bezieht sich auf -O-Alk-NR-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist, und R für H oder Alkyl steht.
Der Begriff "-Alkylaminoalkylcarboxy-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-NR-alk-C(O)-O-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist, und R für ein H oder Niederalkyl steht.
Der Begriff "-Alkylaminocarbonyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-NR-C(O)-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist und R ein H oder ein Niederalkyl ist.
Der Begriff "-Oxyalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe -O-Alk-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist.
Der Begriff "-Alkylcarboxyalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-C(O)-O-Alk-, worin jedes Alk unabhängig eine Alkylengruppe ist.
Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Gruppen, einschließlich geradkettiger, verzweigtkettiger und cyclischer Gruppen. Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Isopropyl und Cyclopropyl ein.
Der Begriff "cyclisches Alkyl" oder "Cycloalkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen, welche cyclisch sind. Geeignete cyclische Gruppen schließen Norbornyl und Cyclopropyl ein. Solche Gruppen können substituiert sein.
Der Begriff "heterocyclisch" und "heterocyclisches Alkyl" beziehen sich auf cyclische Gruppen von 3 bis 10 Atomen, weiter bevorzugt 3 bis 6 Atomen, enthaltend mindestens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 bis 3 Heteroatome. Geeignete Heteroatome schließen Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ein. Heterocyclische Gruppen können über ein Stickstoff- oder über ein Kohlenstoffatom in dem Ring angeheftet sein. Geeignete heterocyclische Gruppen schließen Pyrrolidinyl, Morpholino, Morpholinoethyl und Pyridyl ein.
Der Begriff "Phosphono" bezieht sich auf -PO₃R₂, worin R gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus besteht.
Der Begriff "Sulphonyl" oder "Sulfonyl" bezieht sich auf -SO₃R, worin R für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus steht.
Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte Gruppen, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und schließt geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Gruppen ein. Alkenylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Alkenylgruppen schließen Allyl ein. "1-Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylgruppen, worin die Doppelbindung zwischen dem ersten und zweiten Kohlenstoffatom liegt. Wenn die 1-Alkenyl-Gruppe an eine andere Gruppe gebunden ist, sie z. B. ein W-Substituent ist, der gebunden ist an das cyclische Phosph(oramid)at, ist sie am ersten Kohlenstoffatom angeheftet.
Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf ungesättigte Gruppen, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten, und schließt geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Gruppen ein. Alkinylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Alkinylgruppen schließen Ethinyl ein. "1-Alkinyl" bezieht sich auf Alkinylgruppen, worin die Dreifachbindung zwischen dem ersten und zweiten Kohlenstoffatom liegt. Wenn die 1-Alkinylgruppe an eine andere Gruppe gebunden ist, sie z. B. ein W-Substituent ist, der gebunden ist an das cyclische Phosph(oramid)at, ist sie am ersten Kohlenstoffatom angeheftet.
Der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf eine zweiwertige geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische gesättigte aliphatische Gruppe.
Der Begriff "-Cycloalkylen-COOR³" bezieht sich auf eine zweiwertige cyclische Alkylgruppe oder heterocyclische Gruppe mit 4 bis 6 Atomen im Ring, wobei 0–1 Heteroatom aus O, N und S gewählt wird. Die cyclische Alkyl- oder heterocyclische Gruppe ist mit -COOR³ substituiert.
Der Begriff "Acyloxy" bezieht sich auf die Estergruppe -O-C(O)R, worin R für H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl oder Alicyclus steht.
Der Begriff "Aminoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe NR₂-Alk-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist, und R gewählt wird aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus.
Der Begriff "-Alkyl(hydroxy)-" bezieht sich auf ein -OH abseits der Alkylkette. Wenn dieser Ausdruck eine X-Gruppe ist, liegt das -OH an der Position α zum Phosphoratom.
Der Begriff "Alkylaminoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe Alkyl-NR-Alk-, worin jedes "Alk" ein unabhängig gewähltes Alkylen ist, und R für H oder Niederalkyl steht. "Niederalkylaminoalkyl-" bezieht sich auf Gruppen, worin jede Alkylengruppe Niederalkylen ist.
Der Begriff "Arylaminoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-NR-Alk-, worin "Alk" eine Alkylengrupe ist und R für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus steht. In "Niederarylaminoalkyl-" ist die Alkylengruppe Niederalkylen.
Der Begriff "Alkylaminoaryl-" bezieht sich auf die Gruppe Alkyl-NR-Aryl-, worin "Aryl" eine zweiwertige Gruppe ist und R für H, Alkyl, Aralkyl und Alicyclus steht. In "Niederalkylaminoaryl-" ist die Alkylengruppe Niederalkyl.
Der Begriff "Alkyloxyaryl-" bezieht sich auf eine Arylgruppe, substituiert mit einer Alkyloxygruppe. In "Niederalkyloxyaryl-" ist die Alkylgruppe Niederalkyl.
Der Begriff "Aryloxyalkyl-" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Aryloxygruppe substituiert ist.
Der Begriff "Aralkyloxyalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-Alk-O-Alk-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist. "Niederaralkyloxyalkyl-" bezieht auf solche Gruppen, worin die Alkylengruppen Niederalkylen sind.
Der Begriff "-Alkoxy-" oder "-Alkyloxy-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-O-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist. Der Begriff "Alkoxy-" bezieht sich auf die Gruppe Alkyl-O-.
Der Ausdruck "-Alkoxyalkyl-" oder "-Alkyloxyalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-O-Alk-, worin jedes "Alk" eine unabhängig gewählte Alkylengruppe ist. In "Nieder-Alkoxyalkyl-" ist jedes Alkylen Niederalkylen.
Die Begriffe "Alkylthio-" und "-Alkylthio-" beziehen sich auf die Gruppen Alkyl-S- bzw. -Alk-S-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist.
Der Begriff "-Alkylthioalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-S-Alk-, worin jedes "Alk" eine unabhängig gewählte Alkylengruppe ist. In "Nieder-Alkylthioalkyl-" ist jedes Alkylen ein Niederalkylen.
Der Begriff "Alkoxycarbonyloxy-" bezieht sich auf Alkyl-O-C(O)-O-.
Der Begriff "Aryloxycarbonyloxy-" bezieht sich auf Aryl-O-C(O)-O-.
Der Begriff "Alkylthiocarbonyloxy-" bezieht sich auf Alkyl-S-C(O)-O-.
Der Begriff "-Alkoxycarbonylamino-" bezieht sich auf -Alk-O-C(O)-NR¹-, worin "Alk" Alkylen ist und R¹ -H, Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl einschließt.
Der Begriff "-Alkylaminocarbonylamino-" bezieht sich auf -Alk-NR¹-C(O)-NR¹-, worin "Alk" Alkylen ist und R¹ unabhängig gewählt wird aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus.
Die Begriffe "Amido" oder "Carboxamido" beziehen sich auf NR₂-C(O)- und RC(O)-NR¹-, worin R und R¹ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus einschließen. Der Begriff schließt nicht Harnstoff, -NR-C(O)-NR-, ein.
Die Begriffe "Carboxamidoalkylaryl" und "Carboxamidoaryl" beziehen sich auf ein Aryl-Alk-NR¹-C(O)- bzw. ein -NR¹-C(O)-Alk-, worin "Ar" für Aryl steht und "Alk" Alkylen ist, und R¹ und R H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus einschließen.
Der Begriff "-Alkylcarboxamido-" oder "-Alkylcarbonylamino-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-C(O)N(R)-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist und R für H oder Niederalkyl steht.
Der Begriff "-Alkylaminocarbonyl-" bezieht sich auf die Gruppe -Alk-NR-C(O)-, worin "Alk" eine Alkylengruppe ist und R für H oder Niederalkyl steht.
Der Begriff "Aminocarboxamidoalkyl-" bezieht sich auf die Gruppe NR₂-C(O)-N(R)-Alk-, worin R eine Alkylgruppe oder H ist, und "Alk" eine Alkylengruppe ist. "Niederaminocarboxamidoalkyl-" bezieht sich auf solche Gruppen, worin "Alk" Niederalkylen ist.
Der Begriff "Thiocarbonat" bezieht sich auf -O-C(S)-O-, entweder in einer Kette oder einer cyclischen Gruppe.
Der Begriff "Hydroxyalkyl" bezieht sich auf eine mit einem -OH substituierte Alkylgruppe.
Der Begriff "Halogenalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem Halogen substituiert ist, das aus der Gruppe I, Cl, Br, F gewählt wird.
Der Begriff "Cyano" bezieht sich auf -C≡N.
Der Begriff "Nitro" bezieht sich auf -NO₂.
Der Begriff "Acylalkyl" bezieht sich auf ein Alkyl-C(O)-Alk-, worin "Alk" Alkylen ist.
Der Begriff "Heteroarylalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, substituiert mit einer Heteroarylgruppe.
Der Begriff "-1,1-Dihalogenalkyl-" bezieht sich auf eine X-Gruppe, worin die 1-Position und deshalb die Halogene α zum Phosphoratom liegen.
Der Begriff "Perhalogen" bezieht sich auf Gruppen, worin jede C-H-Bindung durch eine C-Halogen-Bindung auf einer aliphatischen oder Arylgruppe ersetzt worden ist. Geeignete Perhalogenalkylgruppen schließen -CF₃ und -CFCl₂ ein.
Der Begriff "Guanidino" bezieht sich sowohl auf -NR-C(NR)-NR₂ als auch auf -N=C(NR₂)₂, worin jede R-Gruppe unabhängig gewählt wird aus der Gruppe von -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Alicyclus, wobei alle außer -H gegebenenfalls substituiert sind.
Der Begriff "Amidino" bezieht sich auf -C(NR)-NR₂, worin jede R-Gruppe unabhängig gewählt wird aus der Gruppe von -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Alicyclus, wobei alle außer -H gegebenenfalls substituiert sind.
Der Begriff "2-Thiazolyl-" oder "2-Oxazolyl-" oder "2-Selenozolyl-" bezieht sich auf die entsprechende Base und ihre Anheftung der X-Gruppe an der 2-Position des Heterozyklus.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" schließt Salze von Verbindungen von Formel I und ihre Proarzneistoffe, abgeleitet aus der Kombination einer Verbindung dieser Erfindung und einer organischen oder anorganischen Säure oder Base, ein. Geeignete Säuren schließen HCl ein.
Der Begriff "Proarzneistoff", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jedwede Verbindung, welche bei Verabreichung an ein biologisches System die "Arzneistoff"-Substanz (eine biologisch aktive Verbindung) als Ergebnis von spontanen chemischen Reaktion(en), enzymkatalysierten chemischen Reaktion(en) und/oder metabolischen chemischen Reaktion(en) erzeugt. Standard-Proarzneistoffe werden unter Verwendung von Gruppen gebildet, welche an eine mit dem FBPase-Inhibitor assoziierte Funktionalität, z. B. HO-, HS-, HOOC-, R₂N-, gebunden werden, wobei diese in vivo abgespalten werden. Standard-Proarzneistoffe schließen, ohne Einschränkung darauf, Carboxylatester, wobei die Gruppe Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl ist, als auch Ester von Hydroxyl, Thiol und Aminen, worin die angeheftete Gruppe eine Acylgruppe, ein Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Phosphat oder Sulfat ist, ein. Die veranschaulichten Gruppen sind beispielhaft, nicht erschöpfend, und der Fachmann auf dem Gebiet könnte andere bekannte Abarten von Proarzneistoffen herstellen. Derartige Proarzneistoffe der Verbindungen der Formeln I und X liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Proarzneistoffe müssen irgendeine Form der chemischen Transformation durchlaufen, um die Verbindung zu erzeugen, welche biologisch aktiv ist oder ein Vorläufer der biologisch aktiven Verbindung ist. In manchen Fällen ist der Proarzneistoff üblicherweise weniger biologisch aktiv als der Arzneistoff selbst und dient zur Verbesserung der Wirksamkeit oder Sicherheit durch verbesserte orale Bioverfügbarkeit, pharmakodynamische Halbwertszeit etc.
Der Begriff "Proarzneistoff-Ester" wie hierin verwendet, schließt, ohne darauf eingeschränkt zu sein, die folgenden Gruppen und Kombinationen dieser Gruppen ein:

[1] Acyloxyalkylester, welche in der Literatur (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324–325 (1983)) gut beschrieben sind und durch die Formel A repräsentiert werden
Formel A worin R, R' und R'' unabhängig H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl und Alicyclus sind; (siehe WO 90/08155; WO 90/10636).
[2] Andere Acyloxyalkylester sind möglich, worin ein alicyclischer Ring gebildet wird, wie gezeigt in der Formel B. Es wurde gezeigt, dass diese Ester phosphorhaltige Nukleotide innerhalb von Zellen durch eine postulierte Abfolge von Reaktionen erzeugen, beginnend mit der Entesterung, und gefolgt von einer Reihe von Eliminierungsreaktionen (z. B. Freed et al., Biochem. Pharm. 38: 3193–3198 (1989)).
Formel B worin R -H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylamino, Arylamino, Cycloalkyl oder Alicyclus ist.
[3] Eine andere Klasse dieser Doppelester, bekannt als Alkyloxycarbonyloxymethyl-Ester, wie gezeigt in Formel A, worin R für Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylamino und Arylamino steht; R' und R'' unabhängig H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl und Alicyclus sind, ist auf dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika untersucht worden (Tatsuo Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81–90; zur Übersicht siehe Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499). Noch kürzlicher zeigten Cathy, M. S. et al. (Zusammenfassung aus dem AAPS Western Regional Meeting, April 1997), dass diese Alkyloxycarbonyloxymethyl-Ester-Proarzneistoffe auf (9-[(R)-2-Phosphonomethoxy)propyl]adenin (PMPA) in Hunden bis zu 30% biologisch verfügbar sind.
[4] Arylester sind ebenfalls als Phosphonat-Proarzneistoffe (z. B. Erion, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995) verwendet worden. Phenyl wie auch mono- und poly-substituierte Phenyl-Proester haben die Stamm-Phosphonsäure in Untersuchungen erzeugt, welche in Tieren und im Menschen durchgeführt wurden (Formel C). Ein anderes Vorgehen ist beschrieben worden, worin Y ein Carbonsäureester ist, welcher ortho zum Phosphat gelegen ist; Khamnei und Torrence, J. Med. Chem; 39: 4109–4115 (1996).
Formel C worin Y H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Amino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Cyano und Alicyclus ist.
[5] Benzylester erzeugen nach Berichten ebenfalls die Stamm-Phosphonsäure. In manchen Fällen kann die Verwendung von Substituenten an der Para-Position die Hydrolyse beschleunigen. Benzylanaloge mit 4-Acyloxy- oder 4-Alkyloxy-Gruppe [Formel D, X = H, OR oder O(CO)R oder O(CO)OR] können die 4-Hydroxyverbindung leichter durch die Wirkung von Enzymen, z. B. Oxidasen, Esterasen etc., erzeugen. Beispiele dieser Klasse von Proarzneistoffen werden beschrieben in Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721.
Formel D worin X und Y unabhängig H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Alkoxy, Acyloxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Perhalogenalkyl, Halogen oder Alkyloxycarbonyl sind; und R' und R'' unabhängig H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen und Alicyclus sind.
[6] Thio-haltige Phosphonat-Proester sind beschrieben worden, welche nützlich bei der Zuführung von FBPase-Inhibitoren an Hepatocyten sind. Diese Proester enthalten eine geschützte Thioethyl-Einheit, wie gezeigt in der Formel E. Ein oder mehrere der Sauerstoffatome des Phosphonats können verestert sein. Da der Mechanismus, welcher zu einer Entesterung führt, die Erzeugung eines freien Thiolates erfordert, ist eine Vielzahl von Thiol-Schutzgruppen möglich. Zum Beispiel wird das Disulfid durch einen Reduktase-vermittelten Vorgang reduziert (Puech et al., Antiviral Res., 22: 155–174 (1993)). Thioester werden auch freie Thiolate nach einer Esterase-vermittelten Hydrolyse erzeugen; Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39: 4958 (1996). Cyclische Analoge sind ebenfalls möglich, und von ihnen wurde gezeigt, Phosponat in isolierten Ratten-Hepatocyten freizusetzen. Das nachstehend gezeigte cyclische Disulfid ist früher nicht beschrieben worden und ist neuartig.
Formel E worin Z Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Alkylthio ist. Andere Beispiele von geeigneten Proarzneimitteln schließen Proester-Klassen ein, welche von Biller und Magnin (U.S.-Patent Nr. 5 157 027); Serafinowska et al. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett et al. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)); und der EPO-Patentanmeldung 0 632 048 A1 beispielhaft beschrieben wurden. Einige der beschriebenen strukturellen Klassen sind gegebenenfalls substituiert, einschließlich kondensierten Lactonen, die an der Omega-Position angeheftet sind (Formeln E-1 und E-2) und gegebenenfalls substituierten 2-Oxo-1,3-dioxolenen, die über ein Methylen an den Phosphor-Sauerstoff angeheftet sind (Formel E-3), wie:
worin R für -H, Alkyl, Cycloalkyl oder Alicyclus steht; und worin Y für -H, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Cyano, Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Amino, Alicyclus und Alkoxycarbonyl steht. Die Proarzneistoffe der Formel E-3 sind ein Beispiel für einen "gegebenenfalls substituierten Alicyclus, worin die cyclische Einheit ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält".
[7] Propylphosphonat-Proester können ebenfalls verwendet werden, um FBPase-Inhibitoren in Hepatozyten einzubringen. Diese Proester können ein Hydroxyl und Hydroxylgruppenderivate an der 3-Position der Propylgruppe enthalten, wie gezeigt in der Formel F. Die R- und X-Gruppen können ein cyclisches Ringsystem bilden, wie gezeigt in der Formel F. Ein oder mehrere der Sauerstoffatome des Phosphonats können verestert sein.
Formel F worin R für Alkyl, Aryl, Heteroaryl steht; X Wasserstoff, Alkylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonyloxy ist; und Y Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy, Amino ist.
[8] Phosphoramidat-Derivate sind als Phosphat-Proarzneistoffe (z. B. McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 sowie die darin zitierten Bezugsstellen) und Phosphonat-Proarzneistoffe (Bischofberger, et al., U.S. 5 798 340 und die darin zitierten Bezugsstellen) erforscht worden, wie gezeigt in den Formeln G und H.

Cyclische Phosphoramidate sind ebenfalls als Phosphonat-Proarzneistoffe aufgrund ihrer vermuteten höheren Stabilität im Vergleich zu nicht-cyclischen Phosphoramidaten untersucht worden (z. B. Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 1875).
Ein anderer Typ von Nukleotid-Proarzneistoff wurde als die Kombination von S-Acyl-2-thioethylester und Phosphoramidat berichtet (Egron et al., Nucleosides & Nucleosides, 1999, 18, 981), wie gezeigt in der Formel J.
Formel J
Andere Proarzneistoffe sind möglich, basierend auf Berichten in der Literatur, wie substituierte Ethyle, beispielsweise, Bis(trichlorethyl)ester, wie offenbart von Mc Guigan, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 1207–1210 (1993), und die kombinierten Phenyl- und Benzyl-Nukleotidester, welche berichtet wurden von Meier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 99–104 (1997).
Die Struktur
besitzt eine Symmetrieebene, welche durch die Phosphor-Sauerstoff-Doppelbindung läuft, wenn R⁶ = R⁶, V = W, W' = H, und V und W entweder beide nach oben oder beide nach unten weisen. Dasselbe gilt für Strukturen, worin jedes -NR⁶ durch -O- ersetzt ist.
Der Begriff "cyclischer 1',3'-Propanester", "cyclischer 1,3-Propanester", "cyclischer 1',3'-Propanylester" und "cyclischer 1,3-Propanylester" bezieht sich auf das Folgende:
Der Ausdruck "gemeinsam sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, um eine cyclische Gruppe mit 5–7 Atomen, gegebenenfalls mit 1 Heteroatom, zu bilden, die mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy substituiert ist, angeheftet an ein Kohlenstoffatom, welches drei Atome von beiden Y-Gruppen entfernt ist, welche an den Phosphor gebunden sind" schließt das Folgende ein:
Die oben (links) gezeigte Struktur besitzt zusätzliche 3 Kohlenstoffatome, welche eine fünfgliedrige cyclische Gruppe bilden. Solche cyclischen Gruppen müssen die aufgeführte Substitution besitzen, um oxidiert zu werden.
Der Ausdruck "gemeinsam sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, um eine cyclische Gruppe zu bilden, die gegebenenfalls ein Heteroatom aufweist, welche an eine Arylgruppe kondensiert ist, die gebunden ist an die Beta- und Gamma-Position relativ zu dem Y, welches an den Phosphor gebunden ist" schließt Folgendes ein:
Der Ausdruck "gemeinsam werden V und W über zusätzliche 3 Kohlenstoffatome verbunden, um eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen und substituiert mit einem Substituenten zu bilden, welcher gewählt ist aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, angeheftet an eines der zusätzlichen Kohlenstoffatome, welches drei Atome entfernt von einem Y liegt, das an den Phosphor gebunden ist" schließt Folgendes ein:
Die obenstehende Struktur besitzt einen Acyloxysubstituenten, welcher drei Kohlenstoffatome von einem Y liegt, und einen wahlfreien Substituenten, -CH₃, auf dem neuen 6-gliedrigen Ring. Es muss mindestens ein Wasserstoffatom an jeder der folgenden Positionen geben: Das an Z gebundene Kohlenstoffatom; beide Kohlenstoffatome, welche alpha zu dem "3" gekennzeichneten Kohlenstoffatom liegen; und das Kohlenstoffatom, welches an obenstehendes "OC(O)CH₃" gebunden ist.
Der Ausdruck "gemeinsam sind W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden, um eine cyclische Gruppe zu bilden, gegebenenfalls enthaltend 0–2 Heteroatome, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein" schließt Folgendes ein:
Die obenstehende Struktur weist V = Aryl und eine spiro-fusionierte Cyclopropylgruppe für W und W' auf.
Der Begriff "cyclisches Phosph(oramid)at" bezieht sich auf
worin Y unabhängig -O- oder -NR⁶- ist. Das an V gebundene Kohlenstoffatom muss eine C-H-Bindung aufweisen. Das an Z gebundene Kohlenstoffatom muss ebenfalls eine C-H-Bindung aufweisen.
Der Begriff "Verstärken" bezieht sich auf die Erhöhung oder Verbesserung einer spezifischen Eigenschaft.
Der Begriff "verstärkte orale Bioverfügbarkeit" bezieht sich auf eine Erhöhung von mindestens 50% der Absorption der Dosis des Stamm-Arzneistoffs oder des Proarzneistoffs (nicht von dieser Erfindung) aus dem Magen-Darm-Trakt. Weiter bevorzugt beträgt sie mindestens 100%. Die Messung der oralen Bioverfügbarkeit bezieht sich üblicherweise auf Messungen des Proarzneistoffs, des Arzneistoffs oder des Arnzeistoff-Metaboliten in Blut, Geweben oder Urin im Anschluss an eine orale Verabreichung, verglichen mit Messungen im Anschluss an eine systemische Verabreichung.
Der Begriff "Stamm-Arzneistoff" bezieht sich auf jedwede Verbindung, welche die gleiche biologisch aktive Verbindung abgibt. Bei der Stamm-Arzneistoffform handelt sich um M-X-P(O)(OH)₂ und Standard-Proarzneistoffe, wie Ester.
Der Ausdruck "Arzneistoff-Metabolit" bezieht sich auf jegliche Verbindung, welche in vivo oder in vitro aus dem Stamm-Arzneistoff erzeugt wurde, was den biologisch aktiven Arzneistoff einschließen kann.
Der Ausdruck "pharmakodynamische Halbwertszeit" bezieht sich auf die Zeit nach der Verabreichung des Arzneistoffs oder Proarzneistoffs, um eine Verringerung der gemessenen pharmakologischen Antwort um die Hälfte zu beobachten. Die pharmakodynamische Halbwertszeit ist verstärkt, wenn die Halbwertszeit um vorzugsweise mindestens 50% erhöht ist.
Der Begriff "pharmakokinetische Halbwertszeit" bezieht sich auf die Zeit nach der Verabreichung des Arzneistoffs oder Proarzneistoffs, um eine Verringerung der Arzneistoffkonzentration in Plasma oder Geweben um die Hälfte zu beobachten.
Der Begriff "therapeutischer Index" bezieht sich auf das Verhältnis der Dosis eines Arzneistoffs oder Proarzneistoffs, welche eine therapeutisch nutzbringende Antwort erzeugt, relativ zu der Dosis, welche eine unerwünschte Antwort, wie Tod, eine Erhöhung von Markern, welche auf Toxizität hinweisen, und/oder pharmakologische Nebenwirkungen hervorruft.
Der Ausdruck "biologisch aktives Arzneimittel oder Mittel" bezieht sich auf die chemische Einheit, welche einen biologischen Effekt hervorruft. Somit schließen aktive Arzneistoffe oder Mittel Verbindungen ein, welche als M-X-P(O)(OH)₂ biologisch aktiv sind.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, welche irgendeinen nützlichen Effekt bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands aufweist.
In der Erfindung verwendete FBPase-Inhibitoren sind Verbindungen, welche humane FBPase-Aktivität inhibieren (Beispiel A), die Glukoseherstellung aus Hepatocyten inhibieren (Beispiele C und D), Glukosespiegel in unter Fastenbedingungen gehaltenen Tieren senken (Beispiele E–F) und Blutglukosespiegel in Diabetes-Tiermodellen senken (Beispiele N–T).
In dieser Erfindung verwendete Insulin-Sensibilisatoren sind Verbindungen, welche die Körperantwort auf endogenes oder exogenes Insulin oder Insulin-artige Moleküle verändern. Diese Antwort kann eine Verbesserung der Gesamtkörper-Glukoseentsorgung, eine Reduktion des Leber-Glukoseausstoßes, eine Erhöhung der Insulinvermittelten Glykogenese und andere Ausprägungen einer verbesserten peripheren Insulin-Resistenz einschließen. In manchen Fällen können die in dieser Erfindung verwendeten Insulin-Sensibilisatoren auch im Kreislauf befindliche Triglyceride und/oder freie Fettsäuren senken, HDL-Cholesterinspiegel erhöhen, Hyperinsulinämie verringern oder die pankreatische Insulin-Sekretionsantwort verbessern. Beispiele für Insulin-Sensibilisatoren schließen Verbindungen ein, welche den PPAR-γ-Rezeptor aktivieren oder Agonisten davon sind, Liganden von RXR sind, welche die transkriptionale Aktivität des RXR:PPAR-γ-Heterodimers aktivieren, oder Verbindungen sind, welche eine verstärkte Insulinempfindlichkeit über die Modulation von Enzymaktivitäten in Zell-Signalleitungs-Wegen, die mit der Insulinrezeptor-Aktivierung assoziiert sind, erreichen. Enzyme in den letztgenannten Wegen schließen Proteinkinase C, Tyrosinphosphatase, PI-3-Kinase, MAP-Kinase und andere ein. Die in dieser Erfindung verwendeten Insulin-Sensibilisatoren besitzen Affinität für PPARγ1, PPARγ2 und/oder andere Isoformen der PPARγ-Familie und enthalten entweder eine Thiazolidindion-Ringstruktur, eine modifizierte Thiazolidindion-Ringstruktur oder weisen eine Struktur auf, welche mit den Thiazolidindionen nicht verwandt ist (z. B. die 3-Aryl-2-alkoxypropansäuren). Die Insulin-Sensibilisatoren schließen auch Verbindungen mit Affinität für RXRα, RXRβ, RXRγ und/oder andere RXR-Rezeptor-Isoformen ein und sind entweder Retinoide, wie 9-cis-Retinsäure und ihre Analoga, Rexinoide, wie (Tetramethyltetrahydronaphthyl)carbonylbenzoesäure-Analoge, oder gehören anderen strukturellen Klassen an. In dieser Erfindung verwendete Insulin-Sensibilisatoren zeigen typischerweise Aktivität in Assays auf, welche bekanntermaßen nützlich für die Charakterisierung von Verbindungen sind, die als Insulin-Sensibilisatoren wirken. Die Assays schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Folgendes ein: (a) PPARγ-Bindungsassays; (b) RXR oder RXR-PPARγ-Aktivierungsassays (z. B. Cotransfektions- oder Cis-Trans-Assays); (c) Insulin- Signalleitungs-Assays, wie jene, welche Rezeptor- oder Signaling-Protein-Phosphorylierung/Expression messen; (d) Adipocyten-Bindungsassays; (e) Glukoseaufnahme-Assays in Adipocyten oder L6-Myocyten; (f) Adipocyten-Differenzierungs-Assays unter Verwendung von Triglycerid-Ansammlung, Glukoseoxidation oder Fett/Kohlehydrat-Stoffwechsel-Genexpression als Indizes; (g) Insulin-Sekretionsassays in Beta-Zellen-Inseln oder dem perfundierten Pankreas; (h) Pankreas-Insel-Histologie-Assays; (i) in-vivo-Glukoseentsorgungs-Assays; (j) Ganzkörper-Insulinempfindlichkeits-Assays unter Anwendung der in vivo hyperinsulinämischen Glukose-Clamp-Technik; (k) Leberglukoseausstoß-Assays unter Verwendung von Markierungs- oder NMR-Techniken; und (I) antihyperglykämische und/oder Triglycerid/freie Fettsäure verringernde Aktivität in Tiermodellen der Diabetes, wie der KK-, ob/ob- oder db/db-Maus oder der ZDF-Ratte.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist eine Kombinationstherapie und eine Zusammensetzung für die Behandlung von Diabetes und Krankheiten, welche auf eine erhöhte glykämische Regulierung oder auf verringerte Insulinspiegel ansprechen. Die Kombinationstherapie besteht aus der Verabreichung von einem oder mehreren FBPase-Inhibitoren und einem oder mehreren Mitteln, welche bekannterweise die Insulinwirkung verstärken, d.h. einem Insulin-Sensibilisatormittel. Bekannte Insulin-Sensibilisatoren schließen Thiazolidindione, PPAR-γ-Agonisten, RXR-Liganden und Inhibitoren des RAX-Systems oder der Angiotensin-II-Wirkung ein. Die Therapie ist nützlich zur Behandlung von Krankheiten, welche gekennzeichnet sind durch Hyperglykämie, beeinträchtigte Glukosetoleranz oder Insulinresistenz. Solche Krankheiten schließen Diabetes, Fettleibigkeit, Hypertonie, gestörte Glukosetoleranz und Syndrom der polyzystischen Ovarien, Pankreatitis und Nierenkrankheit ein.
In manchen Fällen sieht die kombinierte Therapie ein Verfahren für die verbesserte glykämische Regulierung vor. Die kombinierte Therapie wird eine verbesserte Therapie für einen oder mehrere dieser Zustände im Verhältnis zu jedem Mittel allein vorsehen. Die kombinierte Therapie sieht ein Verfahren für die verbesserte glykämische Regulierung in NIDDM-Subjekten über diejenige hinaus, welche durch jedes Mittel allein erzielbar ist, vor. Die kombinierte Therapie kann zu Senkungen des Leberglukoseausstoßes führen, hinausgehend über diejenigen, welche für glukosesenkende Dosen des Insulin-Sensibilisatormittels beobachtet werden. Darüber hinaus kann die kombinierte Therapie zu Verbesserungen der Insulinresistenz und/oder Insulinsekretion über diejenigen hinaus führen, welche für FBPase-Inhibitoren beobachtet werden. In anderen Fällen besitzt das Kombinieren eines Insulin-Sensibilisators mit einem FBPase-Inhibitor oder umgekehrt einen unbedeutenden Effekt auf die Glykämie, sondern führt vielmehr zu einer verbesserten Therapie durch Minimieren potenzieller nachteiliger pharmakologischer Auswirkungen, welche manchmal mit FBPase- und Insulin-Sensibilisator-Therapien assoziiert sind. Beispielsweise kann eine FBPase-Therapie mit Erhöhungen von Lactat, Triglyceriden, freien Fettsäuren oder potenziellen Nebeneffekten assoziiert sein, welche aus der renalen Clearance des Inhibitors folgen. Die Insulinsensibilisator-Therapie ist bekanntermaßen mit einer Gewichtszunahme, Erhöhung von Leberenzymen und Reduktionen im Hämatokrit assoziiert. Noch ein anderer Aspekt der Erfindung besteht darin, dass die Kombinationstherapie ähnliche Vorteile erzielt, wie beobachtet mit der einen oder der anderen Therapie allein, jedoch bei bedeutend geringeren Dosierungen. Die geringeren Dosen verbessern oder eliminieren Nebenwirkungen und/oder toxikologische Effekte, welche mit der individuellen Arzneimittelbehandlung assoziiert sind. Die kombinierte Therapie beinhaltet die Verabreichung der Mittel entweder separat oder gleichzeitig an den Wirt.
Am stärksten bevorzugt ist die gleichzeitige Verabreichung beider Mittel entweder in derselben Kapsel oder als separate Pillen. Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist die Verabreichung beider Mittel während einer Mahlzeit (direkt vor der Mahlzeit oder direkt nach der Mahlzeit). Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Verabreichung des Insulin-Sensibilisators während einer Mahlzeit und des FBPase-Inhibitors während Fastenzeiten, wie der Bettruhe.
Die Verbindungen der Erfindung können für die Therapie auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, einschließlich dem oralen, rektalen, nasalen, topischen, vaginalen, parenteralen (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal) und transdermalen Weg. Der orale Weg wird bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung eines Wirtes mit NIDDM oder einem mit Insulinresistenz assoziierten Zustand durch Verabreichung einer Zusammensetzung an den Wirt, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Mittels, welches die Insulinempfindlichkeit verstärkt, und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines FBPase-Inhibitors enthält. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind daran angepasst, ein oder mehrere Symptome von NIDDM zu heilen, verbessern oder zu verhindern. Eine bevorzugte Arzneistoffkombination wird eine hohe Wirksamkeit und geringe Toxizität aufweisen, wie durch standardmäßige pharmazeutische Vorgehensweisen in Zellkulturen oder Versuchstiermodellen bestimmt werden kann, z. B. durch Bestimmen der LD50 und der ED50.
Bevorzugte FBPase-Inhibitoren, welche von der vorliegenden Erfindung abgedeckt werden, sind Verbindungen, welche Enzymaktivität inhibieren, wie bestimmt durch Ausführen von in vitro Inhibitions-Untersuchungen (Beispiele A–D). In manchen Fällen kann eine in vivo metabolische Aktivierung einer Verbindung erforderlich sein, um den FBPase-Inhibitor zu erzeugen. Diese Klasse von Verbindungen kann im Enzym-Inhibitions-Screening (Beispiel A) inaktiv sein, kann in Hepatozyten aktiv sein, oder nicht, (Beispiele C und D), aber ist in vivo aktiv, wie verdeutlicht durch die Glukosesenkung in der normalen, unter Fastenbedingungen gehaltenen Ratte (Beispiele E und F) und/oder in Tiermodellen von Diabetes (Beispiele N–T).
Obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf die folgenden Strukturen eingeschränkt ist, weisen die FBPase-Inhibitoren im allgemeinen die folgenden Formeln auf:
Bevorzugte Verbindungen
Geeignete Alkylgruppen schließen Gruppen mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen ein. Geeignete Arylgruppen schließen Gruppen mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen ein. Geeignete Aralkylgruppen schließen Gruppen mit 2 bis etwa 21 Kohlenstoffatomen ein. Geeignete Acyloxygruppen schließen Gruppen mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen ein. Geeignete Alkylengruppen schließen Gruppen mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen ein. Geeignete alicyclische Gruppen schließen Gruppen mit 3 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen ein. Geeignete Heteroarylgruppen schließen Gruppen mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, vorzugsweise unabhängig gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor und Schwefel, ein. Geeignete heteroalicyclische Gruppen schließen Gruppen mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Heteroatomen, die vorzugsweise unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor und Schwefel gewählt sind, ein.
Bevorzugt werden die folgenden Verbindungen der Formel IA
worin in vivo oder in vitro Verbindungen von Formel IA zu M-PO₃ ^2– umgewandelt werden, welches ein Inhibitor von Fructose-1,6-bisphosphatase ist, und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R¹⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus H, Niederalkyl, Aryl, Aralkyl besteht, oder zusammen mit R¹² über 1–4 Kohlenstoffatome zur Bildung einer cyclischen Gruppe verbunden ist;
jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus H, Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind, besteht, oder R¹² und R¹³ zusammen über 2–6 Kohlenstoffatome unter Bildung einer cyclischen Gruppe verbunden sind;
jedes R¹⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht;
R¹⁵ aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl besteht, oder zusammen mit R¹⁶ über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt ist, einschließend, verbunden ist;
R¹⁶ aus der Gruppe gewählt ist, die aus -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl besteht, oder zusammen mit R¹⁵ über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt ist, einschließend, verbunden ist;
jedes R¹⁷ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkyl, Niederaryl und Niederaralkyl besteht, oder zusammen R¹⁷ und R¹⁷ auf N über 2–6 Atome verbunden sind, gegebenenfalls 1 Heteroatom einschließend, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt wird;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Weiter bevorzugt werden FBPase-Inhibitoren, worin M-PO₃ ^2– einen IC₅₀ auf isoliertes humanes FBPase-Enzym von weniger als oder gleich 5 μM aufweist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, welche an die AMP-Stelle von FBPase binden.
In einem Aspekt werden Verbindungen von Formel IA oder Formel I bevorzugt, worin M für R⁵-X- steht, worin
R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus folgendem besteht:
worin:
jedes G unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus C, N, O, S und Se besteht, und worin nur ein G O, S oder Se sein kann und höchstens ein G N ist;
jedes G' unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus C und N besteht, und worin nicht mehr als zwei G'-Gruppen N sind;
A aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halogen, -S(O)R³, -SO₂R³, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Perhalogenalkyl, Halogenalkyl, Aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc und Null besteht;
jedes B und D unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl, Halogen, -NO₂ und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl, -NO₂ und Halogen gegebenenfalls substituiert sind;
E aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl, Halogen und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind;
J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Null besteht;
X eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, welche R⁵ an das Phosphoratom über 2–4 Atome, einschließlich 0–1 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, knüpft, mit der Ausnahme, dass, wenn X Harnstoff oder Carbamat ist, 2 Heteroatome vorliegen, gemessen durch den kürzesten Weg zwischen R⁵ und dem Phosphoratom, und wobei das an den Phosphor gebundene Atom ein Kohlenstoffatom ist, und wobei X aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkinyl-, -Heteroaryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
R² aus der Gruppe gewählt wird, die aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl-, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht;
und mit der Maßgabe, dass:

1) wenn G' N ist, dann das jeweilige A, B, D oder E Null ist;
2) mindestens eines von A und B oder A, B, D und E nicht aus der Gruppe gewählt sind, die aus -H oder Null besteht;
3) wenn R⁵ ein sechsgliedriger Ring ist, dann X kein 2-Atom-Verknüpfungsglied, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyloxy- oder ein gegebenenfalls substituiertes -Alkylthio- ist;
4) wenn G N ist, dann das jeweilige A oder B nicht Halogen oder eine Gruppe ist, die direkt an G über ein Heteroatom gebunden ist;
5) wenn X nicht eine -Heteroaryl-Gruppe ist, dann ist R⁵ nicht mit zwei oder mehr Arylgruppen substituiert;

Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin, wenn R⁵ 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl oder 2-Selenazolyl ist, und X -Alkoxyalkyl-, -Alkylthioalkyl-, -Alkyloxy- oder -Alkylthio- ist, dann A nicht -CONH₂ ist und B nicht -H ist. Ebenfalls weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin, wenn R⁵ 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl oder 2-Selenazolyl ist, dann X nicht -Alkyloxyalkyl-, -Alkylthioalkyl-, -Alkyloxy- oder -Alkylthio- ist.
Vorzugsweise besitzen Verbindungen der Formel IA eine IC₅₀ von ≤ 50 μM auf die Glukoseherstellung in isolierten Ratten-Hepatozyten.
Weiter bevorzugte R⁵-Gruppen schließen Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl und 1,3-Selenazolyl ein, welche alle mindestens einen Substituenten enthalten. Vorzugsweise ist R⁵ nicht 2-Thiazolyl oder 2-Oxazolyl.
In einem Aspekt sind bevorzugte R⁵-Gruppen mit den folgenden Gruppen substituiert:
A wird aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -NR⁴2, -CONR⁴2, -CO₂R³, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Perhalogenalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, Aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR⁴, -SR⁴, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc und Null besteht;
jedes B und D wird unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR² ₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl, Halogen und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind;
E wird aus der Gruppe gewählt, die aus -H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, C4-C6-Alicyclus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C1-C6-Perhalogenalkyl, Halogen und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind; und
jedes R⁴ ist unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H und C1-C2-Alkyl besteht.
In einem anderen Aspekt, werden Verbindungen bevorzugt, worin es sich bei R⁵ handelt um:
In einem anderen Aspekt, werden Verbindungen bevorzugt, worin es sich bei R⁵ handelt um:
Weiter bevorzugt sind Verbindungen, worin R⁵ aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
worin:
A'' aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Perhalogenalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, Aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂ und -NHAc besteht;
B'' und D'' unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl und Halogen besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind;
E'' aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alicyclus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C1-C6-Perhalogenalkyl und Halogen besteht, wobei alle außer H, -CN, Perhalogenalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind; und
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H und C1-C2-Alkyl besteht.
Speziell bevorzugt werden diejenigen Verbindungen von Formel V-1A und Formel V-2A, worin
A'' aus der Gruppe gewählt ist, die aus -NH₂, -CONH₂, Halogen, -CH₃, -CF₃, -CH₂-Halogen, -CN, -OCH₃, -SCH₃ und -H besteht;
B'' aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, C(O)R¹¹, -C(O)SR³, Alkyl, Aryl, Alicyclus, Halogen, -CN, -SR³, OR³ und -NR⁹ ₂ besteht;
D'' aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, Alkyl, Aryl, Alicyclus, Halogen und -SR³ besteht;
E'' aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, C1-C6-Alkyl, niederem Alicyclus, Halogen, -CN, -C(O)OR³ und -SR³ besteht;
X aus der Gruppe gewählt ist, die aus Heteroaryl-, -Alkoxycarbonyl- und -Alkylaminocarbonyl- besteht, welche alle gegebenenfalls substituiert sind;
R¹⁸ und R¹⁵ aus der Gruppe gewählt sind, die aus H und Methyl besteht;
R² aus der Gruppe gewählt wird, die aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder R¹² und R¹³ zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine Cycloalkylgruppe gebildet wird;
n für 1 steht;
R¹⁴ für -OR¹⁷ steht;
R¹⁶ -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴ ist; und
R¹⁷ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl und Benzyl besteht. Am stärksten bevorzugt sind derartige Verbindungen mit
worin C* die S-Stereochemie aufweist.
Ebenfalls besonders bevorzugt werden solche Verbindungen, worin R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus folgendem besteht:
Ebenfalls besonders bevorzugt werden solche Verbindungen, worin R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus folgendem besteht:
Ebenfalls besonders bevorzugt werden solche Verbindungen, worin R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus folgendem besteht:
In einem speziell bevorzugten Aspekt ist R⁵
X wird gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylenoxycarbonyl und Furan-2,5-diyl, und pharmazeutisch annehmbare Salzen und Proarzneistoffen davon. Weiter bevorzugt werden solche Verbindungen, worin A'' -NH2 ist, X Furan-2,5-diyl ist, und B'' -S(CH₂)₂CH₃ ist; worin A'' -NH₂ ist, X Furan-2,5-diyl ist, und B'' -CH₂-CH(CH₃)₂ ist; worin A'' -NH₂ ist, X Furan-2,5-diyl ist, und B'' -COOEt ist; worin A'' -NH₂ ist, X Furan-2,5-diyl ist, und B'' -SMe ist; oder worin A'' -NH₂ ist, X Methylenoxycarbonyl ist, und B'' -CH(CH₃)₂ ist.
Am stärksten bevorzugt werden solche Thiazole, worin A'' -NH₂ ist, X Furan-2,5-diyl ist, B'' -S(CH₂)₂CH₃ ist, und worin
ist, worin C* die S-Stereochemie aufweist.
Des Weiteren am stärksten bevorzugt werden derartige Thiazole, worin A'' -NH₂ ist, X Furan-2,5-diyl ist, B'' -CH₂CH(CH₃)₂ ist, und worin

ist, worin C* die S-Stereochemie aufweist.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist R⁵
X wird gewählt aus der Gruppe, die aus Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl besteht, A'' ist -NH₂ und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon. Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin X Furan-2,5-diyl ist und B'' -SCH₂CH₂CH₃ ist.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist R⁵
A'' ist -NH₂, E'' und D'' sind -H, B'' wird aus der Gruppe gewählt, die aus Cyclopropyl und n-Propyl besteht, X wird aus der Gruppe gewählt, die aus Methylenoxycarbonyl und Furan-2,5-diyl besteht, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon.
In einem weiteren bevorzugten Aspekt ist R⁵
A'' ist -NH₂, D'' ist -H, B'' wird aus der Gruppe gewählt, die aus n-Propyl und Cyclopropyl besteht, X wird aus der Gruppe gewählt, die aus Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl besteht, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon.
Bevorzugte Gruppen schließen -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylaminocarbonyl- und -Alkoxycarbonyl- ein. Weiter bevorzugt ist -Heteroaryl- und -Alkoxycarbonyl-.
Die Verbindungen der Formel 1A werden bevorzugt.
Weiter bevorzugt werden Verbindungen der Formeln VII oder IX:
Bevorzugte A''-Gruppen schließen -NH₂, -CONH₂, Halogen, -CH₃, -CF₃, -CH₂-Halogen, -CN, -OCH₃, -SCH₃ und -H ein.
Weiter bevorzugte A''-Gruppen schließen -NH₂, -Cl, -Br und -CH₃ ein.
Bevorzugte B''-Gruppen schließen -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, Alkyl, Aryl, Alicyclus, Halogen, -CN, -SR³, -NR⁹ ₂ und -OR³ ein. Weiter bevorzugt wird -H, -C(O)OR³, -C(O)SR³, C1-C6-Alkyl, Alicyclus, Halogen, Heteroaryl und -SR³.
Bevorzugte D''-Gruppen schließen -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, Alkyl, Aryl, Alicyclus, Halogen, -NR⁹ ₂ und -SR³ ein. Weiter bevorzugt ist -H, -C(O)OR³, Niederalkyl, Alicyclus und Halogen.
Bevorzugte E''-Gruppen schließen -H, C1-C6-Alkyl, niederen Alicyclus, Halogen, -CN, -C(O)OR³, -SR³ und -CONR⁴ ₂ ein. Weiter bevorzugt wird -H, -Br und -Cl.
Bevorzugte R¹⁸-Gruppen schließen -H, Methyl und Ethyl ein. Weiter bevorzugt ist -H und Methyl. Speziell bevorzugt wird -H.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -CH₂CH₂-SCH₃, Phenyl und Benzyl besteht, oder zusammen R¹² und R¹³ über 2–5 Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine Cycloalkylgruppe gebildet wird. Weiter bevorzugt wird jedes R¹² und R¹³ unabhängig gewählt aus der Gruppe, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen R¹² und R¹³ über 2–5 Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine Cycloalkylgruppe gebildet wird. Ebenfalls weiter bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin jedes R¹² und R¹³ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, Methyl, i-Propyl und Benzyl besteht, oder zusammen R¹² und R¹³ über 4 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cyclopentylgruppe verbunden sind. Speziell bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin R¹² und R¹³ beide -H, beide Methyl sind, oder R¹² H ist und R¹³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Methyl, i-Propyl und Benzyl besteht. Am stärksten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin n 1 ist, und R¹² -H ist, wobei demnach das an R¹² und R¹³ gebundene Kohlenstoffatom die S-Stereochemie aufweist.
Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 1–2. Weiter bevorzugt wird es, wenn n 1 ist.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin jedes R¹⁴ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -OR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht; und R¹⁷ gewählt wird aus der Gruppe, die aus gegebenenfalls substituiertem Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht. Weiter bevorzugt werden solche Verbindungen, worin jedes R¹⁴ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -OR¹⁷ besteht; und R¹⁷ gewählt wird aus der Gruppe, die aus Methyl, Ethyl, Propyl und Benzyl besteht. Am stärksten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R¹⁷ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Ethyl und Benzyl besteht.
Bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁵ nicht H ist. Weiter bevorzugt sind Verbindungen, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt ist, einschließend, verbunden sind. Ebenfalls stärker bevorzugt sind Verbindungen, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome verbunden sind, gegebenenfalls einschließend 1 Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt ist. In einem Aspekt sind Verbindungen besonders bevorzugt, worin -NR¹⁵R¹⁶ ein cyclisches Amin ist. Speziell bevorzugt werden solche Verbindungen, worin -NR¹⁵R¹⁶ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl besteht.
Bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁶ -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴ ist. Besonders bevorzugt sind derartige Verbindungen, welche die folgende Formel aufweisen:
Weiter bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin n 1 ist. Speziell bevorzugt werden solche Verbindungen, worin, wenn R¹² und R¹³ nicht das Gleiche sind, dann H₂N-C¹²R¹³-C(O)-R¹⁴ ein Ester oder Thioester einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist; und R¹⁴ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -OR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht.
Weiter bevorzugt werden Verbindungen, worin n 1 ist und worin
R¹⁸ gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, Methyl und Ethyl besteht;
R¹² und R¹³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind;
R¹⁴ OR¹⁷ ist;
R¹⁷ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht; und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder zusammen R¹⁵ und R¹⁶ über 2–6 Atome verbunden sind, gegebenenfalls einschließend 1 Heteroatom, welches aus der aus O und N bestehenden Gruppe gewählt ist.
In einem Aspekt werden Verbindungen von Formel IA bevorzugt, worin M folgendes ist
worin:
G'' aus der Gruppe gewählt ist, die aus -O- und -S- besteht;
A², L², E² und J² aus der Gruppe gewählt sind, die aus -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidinyl, Amidinyl, Aryl, Aralkyl, Alkyloxyalkyl, -SCN-, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴2, -CN, -S(O)R³, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder L² und E² oder E² und J² zusammen eine anellierte cyclische Gruppe bilden;
X² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CR² ₂-, -CF₂-, -OCR² ₂-, -SCR² ₂-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- und -NR¹⁹CR² ₂- besteht, und worin das an das Phosphor gebundene Atom ein Kohlenstoffatom ist; mit der Maßgabe, dass X² nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
R² aus der Gruppe gewählt wird, die aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht;
R¹⁹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, -H und -COR² besteht; und
pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon. Weiter bevorzugt sind Verbindungen, worin G'' für -S- steht. Am stärksten bevorzugt sind Verbindungen, worin A², L², E² und J² unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, die aus -H, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, Halogen, -OR³, Hydroxy, -Alkyl(OH), Aryl, Alkyloxycarbonyl, -SR³, Niederperhalogenalkyl und C1-C5-Alkyl besteht, oder L² und E² zusammen eine anellierte cyclische Gruppe bilden. Weiter bevorzugt werden A², L², E² und J² unabhängig gewählt aus der Gruppe, die aus -H, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkyl(hydroxy), Niederaryl und C1-C5-Alkyl besteht, oder L² und E² zusammen bilden eine anellierte cyclische Gruppe.
Die am stärksten bevorzugten A²-Gruppen schließen -NH₂, -H, Halogen und C1-C5-Alkyl ein.
Die am stärksten bevorzugten L²- und E²-Gruppen sind diejenigen, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe, die aus -H, -S-C≡N, Niederalkoxy, C1-C5-Alkyl, Niederalkyl(hydroxy), Niederaryl und Halogen besteht, oder L² oder E² zusammen bilden eine anellierte cyclische Gruppe, welche zusätzliche 4 Kohlenstoffatome enthält.
Die am stärksten bevorzugten J²-Gruppen schließen -H und C1-C5-Alkyl ein.
Bevorzugte X²-Gruppen schließen -CF₂-, -CH₂-, -OC(O)-, -OCH₂-, -SCH₂-, -NHCH₂- und -N(C(O)CH₃)-CH₂- ein. Weiter bevorzugt sind -OCH₂-, -SCH₂- und -N(C(O)CH₃)-CH₂-. Am stärksten bevorzugt wird -OCH₂-.
Ein bevorzugter Aspekt schließt eine Verbindung ein, worin A² gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, -NH₂, -CH₃, -Cl und -Br besteht;
L² ist -H, Niederalkyl, Halogen, Niederalkyloxy, Hydroxy, -Alkenylen-OH, oder bildet zusammen mit E² eine cyclische Gruppe, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl, Heteroarylen, heterocyclischem Alkyl;
E² wird aus den Gruppen gewählt, bestehend aus H, Niederalkyl, Halogen, SCN, Niederalkyloxycarbonyl, Niederalkyloxy, oder bildet zusammen mit L² eine cyclische Gruppe, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl, Heteroaryl oder heterocyclischem Alkyl;
J² wird aus den Gruppen gewählt, bestehend aus H, Halogen und Niederalkyl;
G'' ist -S-;
X² ist -OCH₂-;
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon. Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
R¹⁸ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl und Ethyl besteht;
R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind;
R¹⁴ -OR¹⁷ ist;
R¹⁷ aus der Gruppe wird gewählt, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht; und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome, gegebenenfalls einschließend 1 Heteroatom, gewählt aus der aus O und N bestehenden Gruppe, verbunden sind.
Ebenfalls weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A² NH₂ ist, L² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Et und -Cl besteht, E² aus der Gruppe gewählt wird, welche aus -SCN, -Et und -Br besteht, und J² -H ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus
worin C* die S-Stereochemie aufweist.
Bevorzugte R¹⁸-Gruppen schließen -H, Methyl und Ethyl ein. Weiter bevorzugt ist -H und Methyl. Besonders bevorzugt ist -H.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin jedes R¹² und R¹³ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -CH₂CH₂-SCH₃, Phenyl und Benzyl besteht, oder R¹² und R¹³ zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind. Weiter bevorzugt wird jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder R¹² und R¹³ sind zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden. Ebenfalls weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl, i-Propyl und Benzyl besteht, oder R¹² und R¹³ zusammen über 4 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cyclopentylgruppe verbunden sind. Speziell bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin R¹² und R¹³ beide -H, beide Methyl sind, oder R¹² H ist und R¹³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Methyl, i-Propyl und Benzyl besteht. Am stärksten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin n 1 ist und R¹² -H ist, wobei das an R¹² und R¹³ gebundene Kohlenstoffatom dann die S-Stereochemie aufweist.
Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 1–2. Weiter bevorzugt wird es, wenn n 1 ist.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin jedes R¹⁴ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -OR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht; und R¹⁷ gewählt wird aus der Gruppe, die aus gegebenenfalls substituiertem Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht. Weiter bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin jedes R¹⁴ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus -OR¹⁷; und R¹⁷ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Methyl, Ethyl, Propyl und Benzyl besteht. Am stärksten bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin R¹⁷ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Ethyl und Benzyl besteht.
Bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁵ nicht H ist. Weiter bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, einschließend, verbunden sind. Ebenfalls weiter bevorzugt sind Verbindungen, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt ist, einschließend, verbunden sind. In einem Aspekt werden Verbindungen besonders bevorzugt, worin -NR¹⁵R¹⁶ ein cyclisches Amin ist. Speziell bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin -NR¹⁵R¹⁶ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl besteht.
Bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁶ -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴ ist.
Weiter bevorzugt werden Verbindungen, worin n 1 ist und worin
R¹⁸ gewählt wird aus der Gruppe, welche aus -H, Methyl und Ethyl besteht;
R¹² und R¹³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, welche aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind;
R¹⁴ -OR¹⁷ ist;
R¹⁷ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht; und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl und Niederaralkyl, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und N, einschließend, verbunden sind. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, welche die folgende Formel aufweisen:
Weiter bevorzugt werden solche Verbindungen, worin n 1 ist. Speziell bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin, wenn R¹² und R¹³ nicht das Gleiche sind, dann H²N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴ ein Ester oder Thioester einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist; und R¹⁴ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus -OR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht.
In einem Aspekt werden Verbindungen der Formel IA oder Formel I bevorzugt, worin M folgendes ist
worin:
A, E und L aus der Gruppe gewählt werden, die aus -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidin, Amidin, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, Sulfoxid, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder A und L zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder L und E zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und Heterocyclus;
J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸2, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -C(O)R¹¹, -CN, Sulfonyl, Sulfoxid, Perhalogenalkyl, Hydroxyalkyl, Perhalogenalkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alicyclus, Aryl und Aralkyl besteht, oder zusammen mit Y eine cyclische Gruppe bildet, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und heterocyclischem Alkyl;
X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkyl thio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
Y³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind;
R² aus der Gruppe gewählt wird, welche aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl und niederem Alicyclus besteht;
R⁷ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, niederem Alicyclus, Niederaralkyl, Niederaryl und -C(O)R¹⁰ besteht;
R⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Niederaralkyl, Niederaryl, niederem Alicyclus, -C(O)R¹⁰ besteht, oder sie bilden zusammen ein zweizähniges Alkyl;
jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R¹⁰ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, -NH₂, Niederaryl und Niederperhalogenalkyl besteht;
R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht, und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon; mit den Maßgaben, dass:

a) wenn X³ Alkyl oder Alken ist, dann A für -N(R⁸ ₂) steht;
b) X³ nicht Alkylamin und Alkylaminoalkyl ist, das mit Phosponsäureestern und Säuren substituiert ist; und
c) A, L, E, J und Y³ zusammen nur 0–2 cyclische Gruppen bilden können.

Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin X³ nicht -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl- und -Alkylthio- ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen mit der zusätzlichen Maßgabe, dass, wenn X³ Aryl oder Alkylaryl ist, die Aryl- oder Alkylarylgruppe nicht 1,4 über einen sechsgliedrigen aromatischen Ring verknüpft ist.
Speziell bevorzugte Benzimidazolverbindungen schließen diejenigen ein, worin A, L und E unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, die aus -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, Hydroxy, Halogen, -OR⁷, Alkylaminocarbonyl, -SR⁷, Niederperhalogenalkyl und C1-C5-Alkyl besteht, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden; und worin J aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Halogen, Niederalkyl, Niederhydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Nieder-R⁸ ₂N-Alkyl, Niederhalogenalkyl, Niederperhalogenalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederaryl, Heterocyclus und Alicyclus besteht; und worin Y gewählt ist aus der Gruppe, die aus Alicyclus und Niederalkyl besteht; worin X³ gewählt ist aus der Gruppe, die aus -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylaminocarbonyl- und -Alkoxycarbonyl- besteht. Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
R¹⁸ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl und Ethyl besteht;
R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind;
R¹⁴ -OR¹⁷ ist;
R¹⁷ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht; und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome verbunden sind, gegebenenfalls einschließend 1 Heteroatom, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus O und N besteht. Am stärksten bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin A aus der aus -H, -NH₂, -F und CH₃ bestehenden Gruppe gewählt ist;
L aus der Gruppe gewählt ist, welche aus -H, -F, -OCH₃, Cl und -CH₃ besteht;
E aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H und -Cl besteht;
J aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Halogen, C1-C5-Hydroxyalkyl, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-R⁸ ₂N-Alkyl, C1-C5-Alicyclus und C1-C5-Alkyl besteht;
X³ aus der Gruppe gewählt ist, die aus -CH₂OCH₂-, Methylenoxycarbonyl- und -Furan-2,5-diyl- besteht; und
Y Niederalkyl ist.
Des Weiteren stärker bevorzugt sind derartige Benzimidazole, worin A -NH₂ ist, L -F ist, E -H ist, J Ethyl ist, Y Isobutyl ist und X³ -Furan-2,5-diyl ist; oder
worin A -NH₂ ist, L -F ist, E -H ist, J N,N-Dimethylaminopropyl ist, Y Isobutyl ist und X³ -Furan-2,5-diyl- ist.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin
aus der Gruppe gewählt wird, die aus
besteht, worin C* die S-Stereochemie aufweist.
Vorzugsweise beläuft sich die orale Bioverfügbarkeit auf mindestens 5%. Weiter bevorzugt beläuft sich die orale Bioverfügbarkeit auf mindestens 10%.
Die Proarzneistoffe der Formel IA können zwei isomere Formen um den Phosphor herum aufweisen. Es wird bevorzugt, wenn der Phosphor nicht chiral ist. Es wird ebenfalls bevorzugt, wenn es kein chirales Zentrum in den Aminogruppen gibt, welche an den Phosphor gebunden sind. Des Weiteren wird es bevorzugt, dass, wenn n 1 ist und R₁₂ -H ist, dann das an R¹² und R¹³ angeheftete Kohlenstoffatom die S-Stereochemie aufweist.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen der Formel I oder I-A bevorzugt, worin M folgendes ist
worin
Z' aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl oder Halogen besteht,
U und V' unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy besteht, oder wenn zusammengenommen, einen niederen cyclischen Ring bilden, der mindestens ein Sauerstoff enthält;
W' aus der Gruppe gewählt ist, die aus Amino und Niederalkylamino besteht;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen der Formel II bevorzugt
worin
A² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸ ₂, NHSO₂R³, -OR⁵, -SR⁵, Halogen, Niederalkyl, -CON(R⁴)₂, Guanidin, Amidin, -H und Perhalogenalkyl besteht;
E² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Halogen, Niederalkylthio, Niederperhalogenalkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, -CN und -NR⁷ ₂ besteht;
X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-; -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, wobei alle gegebenenfalls substituiert sein können, besteht; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
Y³ aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂, und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind;
Y unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -O- und -NR⁶- besteht;
wenn Y -O- ist, dann wird R¹, das an -O- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alicyclus, wobei der cyclische Rest ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -Alkyl-S-C(O)R³, -Alkyl-S-S-alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy besteht,
wenn Y -NR⁶ ist, dann wird R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR³ besteht;
oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- und -NR⁶- gewählt wird, dann sind R¹ und R¹ zusammen -Alkyl-S-S-alkyl-, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, oder zusammen sind R¹ und R¹
worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe, enthaltend 5–7 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, gebunden an ein Kohlenstoffatom, das drei Atome von beiden an dem Phosphor gebundenen Y-Gruppen entfernt ist, gebildet wird; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls 1 Heteroatom enthält, welche an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma-Position zu dem an dem Phosphor gebundenen Y kondensiert bzw. geknüpft ist;
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHaryl, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
q eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass:

a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und
b) wenn Z -R² ist, dann mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder Alicyclus ist;

R² aus der Gruppe gewählt ist, die aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R⁶ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und Niederacyl besteht;
R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl und niederem Alicyclus besteht;
R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, niederem Alicyclus, Niederaralkyl, Niederaryl und -C(O)R¹⁰ besteht;
R⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Niederaralkyl, Niederaryl, niederem Alicyclus, -C(O)R¹⁰ besteht, oder sie zusammen ein zweizähniges Alkyl bilden;
R⁹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aralkyl und Alicyclus besteht;
R¹⁰ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, -NH₂, Niederaryl und Niederperhalogenalkyl besteht; und
R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht, und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon.
Bevorzugte A²-Gruppen für die Formel II schließen -NR⁸ ₂, Niederalkyl, Niederperhalogenalkyl, Niederalkoxy und Halogen ein. Besonders bevorzugt werden -NR⁸ ₂ und Halogen. Speziell bevorzugt ist -NR⁸ ₂. Am stärksten bevorzugt ist -NH₂.
Bevorzugte E²-Gruppen für die Formel II schließen -H, Halogen, Niederperhalogenalkyl, -CN, Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkylthio ein. Besonders bevorzugte E²-Gruppen schließen -H, -SMe, -Et und -Cl ein. Speziell bevorzugt wird -H und -SCH₃.
Bevorzugte X³-Gruppen für die Formel II schließen -Alkyl-, -Alkinyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkylthio-, -Aryl, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Carbonylalkyl-, -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino- und -Alkylaminocarbonyl ein. Besonders bevorzugt wird -Alkyl-, das mit 1 bis 3 Substituenten, die aus Halogen und -OH gewählt sind, substituiert ist. Besonders bevorzugt sind -Alkylaminocarbonyl-, -Alkoxyalkyl- und -Heteroaryl-. Bevorzugte -Alkoxyalkyl-Gruppen schließen -Methoxymethyl- ein. Bevorzugte -Heteroaryl-Gruppen schließen -Furan-2,5-diyl- ein, welches gegebenenfalls substituiert ist.
Bevorzugte Y³-Gruppen für die Formel II schließen Aralkyl, Alicyclus, Alkyl und Aryl ein, welche alle gegebenenfalls substituiert sind. Besonders bevorzugt ist Niederalkyl. Besonders bevorzugte Y³-Gruppen schließen (2-Naphthyl)methyl, Cyclohexylethyl, Phenylethyl, Nonyl, Cyclohexylpropyl, Ethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethylphenyl, (2-Methyl)propyl, Neopentyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, (1-Imidozolyl)propyl, 2-Ethoxybenzyl, 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 1-Chlor-2,2-dimethylpropyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-(Spiro-3',3'-dimethylcyclohex-4-enyl)propyl und 1-Methylneopentyl ein. Besonders bevorzugt ist Neopentyl und Isobutyl.
Bevorzugte R⁴- und R⁷-Gruppen sind -H und Niederalklyl. Besonders bevorzugt sind -H und Methyl.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist A² -NR⁸ ₂ oder Halogen, E² ist -H, Halogen, -CN, Niederalkyl, Niederperhalogenalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylthio, X³ ist -Alkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkinyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Carbonylalkyl-, -Alkyl(OH)-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylthio-, -Aryl- oder -Heteroaryl-, und R⁴ und R⁷ ist -H oder Niederalkyl. Besonders bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin Y³ Aralkyl, Aryl, Alicyclus oder Alkyl ist.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist A² -NR⁸ ₂, E² ist -H, Cl- oder Methylthio, und X³ ist gegebenenfalls substituiertes -Furan-2,5-diyl- oder -Alkoxyalkyl-. Besonders bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin A² -NH² ist, X³ -Furan-2,5-diyl- oder -Methoxymethyl- ist und Y³ Niederalkyl ist. Am stärksten bevorzugt werden solche Verbindungen, worin E² H ist, X³ -Furan-2,5-diyl- ist und Y³ Neopentyl ist; diejenigen, worin E² -SCH₃ ist, X³ -Furan-2,5-diyl- ist und Y³ Isobutyl ist; und diejenigen, worin E² -H ist, X³ -Furan-2,5-diyl- ist, und Y³ 1-(3-Chlor-2,2-dimethyl)-propyl ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R¹ CH₂O-C(O)-C(CH₃)₃ ist.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen der Formel III bevorzugt
worin:
A, E und L aus der Gruppe gewählt werden, die aus -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidin, Amidin, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, Sulfoxid, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder A und L zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder L und E zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und Heterocyclus;
J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸2, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -C(O)R¹¹, -CN, Sulfonyl, Sulfoxid, Perhalogenalkyl, Hydroxyalkyl, Perhalogenalkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alicyclus, Aryl und Aralkyl besteht, oder zusammen mit Y eine cyclische Gruppe bildet, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und heterocyclischem Alkyl;
X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
Y³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind;
Y unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -O- und -NR⁶- besteht;
wenn Y -O- ist, dann wird R¹, das an -O- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alicyclus, wobei der cyclische Rest ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -Alkyl-S-C(O)R³, -Alkyl-S-S-alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy besteht,
wenn Y -NR⁶ ist, dann wird R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR³ besteht;
oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- und -NR⁶- gewählt wird, dann sind R¹ und R¹ zusammen -Alkyl-S-S-alkyl-, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, oder zusammen sind R¹ und R¹
worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe, enthaltend 5–7 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, gebunden an ein Kohlenstoffatom, das drei Atome von beiden an dem Phosphor gebundenen Y-Gruppen entfernt ist, gebildet wird; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls 1 Heteroatom enthält, welche an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma-Position zu dem an dem Phosphor gebundenen Y kondensiert ist;
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlen stoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHaryl, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
q eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass:

a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und
b) wenn Z -R² ist, dann mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder alicyclisch ist;

²

³

⁴

⁶

⁵

⁷

¹⁰

⁸

¹⁰

⁹

¹⁰

₂

¹¹

²

₂

²

Bevorzugte A-, L- und E-Gruppen für die Formel III schließen -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, Hydroxy, Alkylaminocarbonyl, Halogen, -OR⁷, -SR⁷, Niederperhalogenalkyl und C1-C5-Alkyl ein, oder E und J bilden zusammen eine cyclische Gruppe. Eine solche cyclische Gruppe kann aromatisch, cyclisches Alkyl oder heterocyclisches Alkyl sein und kann gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete aromatische Gruppen schließen Thiazol ein. Besonders bevorzugt sind die A-, L- und E-Gruppen -NR⁸ ₂, -H, Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Niederperhalogenalkyl und Niederalkyl.
Bevorzugte A-Gruppen für die Formel III schließen -NR⁸ ₂, -H, Halogen, Niederperhalogenalkyl und Niederalkyl ein.
Bevorzugte L- und E-Gruppen für die Formel III schließen -H, Niederalkoxy, Niederalkyl und Halogen ein.
Bevorzugte J-Gruppen für die Formel III schließen -H, Halogen, Niederalkyl, Niederhydroxylalkyl, -NR⁸ ₂, Nieder-R⁸ ₂N-Alkyl, Niederhalogenalkyl, Niederperhalogenalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederaryl, Heterocyclus und Alicyclus ein, oder bildet zusammen mit Y eine cyclische Gruppe. Eine solche cyclische Gruppe kann aromatisch, cyclisches Alkyl oder Heterocyclus sein und kann gegebenenfalls substituiert sein. Besonders bevorzugte J-Gruppen schließen -H, Halogen und Niederalkyl, Nieder hydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Nieder-R⁸ ₂N-Alkyl, Niederhalogenalkyl, Niederalkenyl, Alicyclus und Aryl ein. Speziell bevorzugt sind Alicyclus und Niederalkyl.
Bevorzugte X³-Gruppen für die Formel III schließen -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Carbonylalkyl- und -Alkyl(OH)- ein. Besonders bevorzugt ist -Heteroaryl-, -Alkylaminocarbonyl-, -1,1-Dihalogenalkyl- und -Alkoxyalkyl-. Ebenfalls besonders bevorzugt sind -Heteroaryl-, -Alkylaminocarbonyl- und -Alkoxyalkyl-. Speziell bevorzugt werden -Methylaminocarbonyl-, -Methoxymethyl- und -Furan-2,5-diyl-.
In einem anderen bevorzugten Aspekt sind, wenn X³ Aryl oder Alkylaryl ist, diese Gruppen nicht 1,4 über einen 6-gliedrigen aromatischen Ring verbunden.
Bevorzugte Y³-Gruppen für die Formel III schließen -H, Alkyl, Aralkyl, Aryl und Alicyclus ein, welche mit Ausnahme von -H alle gegebenenfalls substituiert sein können. Besonders bevorzugt sind Niederalkyl und Alicyclus.
Bevorzugte R⁴- und R⁷-Gruppen schließen -H und Niederalkyl ein.
In einem bevorzugten Aspekt der Verbindungen von Formel III sind A, L und E unabhängig -H, Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Niederperhalogenalkyl und -NR⁸ ₂; X³ ist -Aryl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyl-, -Alkylthio-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Carbonylalkyl-, -Alkyl(hydroxy)-, -Alkylaminocarbonyl- und -Alkylcarbonylamino-; und jedes R⁴ und R⁷ ist unabhängig -H und Niederalkyl. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A, L und E unabhängig -H, Niederalkyl, Halogen und -NR⁸ ₂, sind; J -H, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, R⁸ ₂N-Alkyl, Niederalkyl, Niederaryl, Heterocyclus und Alicyclus ist oder zusammen mit Y³ eine cyclische Gruppe bildet; und X³ -Heteroaryl, -Alkylaminocarbonyl-, -1,1-Dihalogenalkyl- und -Alkoxyalkyl- ist. Speziell bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A -H, -NH₂, -F und -CH₃ ist, L -H, -F, -OCH₃, -Cl und -CH₃ ist, E -H und -Cl ist, J -H, Halogen, C1-C5-Hydroxyalkyl, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-R⁸ ₂N-Alkyl, C1-C5-Alicyclus und C1-C5-Alkyl ist, X³ -CH₂OCH₂- und -Furan-2,5-diyl- ist und Y³ Niederalkyl ist. Am meisten bevorzugt sind die folgenden derartigen Verbindungen und ihre Salze, und Proarzneistoffe und ihre Salze:

1) A ist -NH₂, L ist -F, E ist -H, J ist -H, Y³ ist Isobutyl, und X³ ist -Furan-2,5-diyl;
2) A, L und J sind -H, E ist -Cl, Y³ ist Isobutyl und X³ ist -Furan-2,5-diyl-;
3) A ist -NH₂, L ist -F, E und J sind -H, Y³ ist Cyclopropylmethyl und X³ ist -Furan-2,5-diyl-;
4) A ist -NH₂, L ist -F, E ist -H, J ist Ethyl, Y³ ist Isobutyl und X³ ist -Furan-2,5-diyl-;
5) A ist -CH₃, L ist -Cl, E und J sind -H, Y³ ist Isobutyl und X³ ist -Furan-2,5-diyl-;
6) A ist -NH₂, L ist -F, E is -H, J ist -Cl, Y³ ist Isobutyl und X³ ist -Furan-2,5-diyl-;
7) A ist -NH₂, L ist -F, E ist -H, J ist -Br, Y³ ist Isobutyl und X³ ist -CH₂OCH₂-; und
8) A, L, E und J sind -CH₃, Y³ ist Cyclopropylmethyl und X³ ist -Furan-2,5-diyl-.

Des Weiteren werden Verbindungen speziell bevorzugt, worin A -NH₂ ist, L -F ist, E -H ist, J Brompropyl, Brombutyl, Chlorbutyl, Cyclopropyl, Hydroxypropyl oder N,N-Dimethylaminopropyl ist, und X³ -Furan-2,5-diyl- ist. Der bevorzugte Proarzneistoff liegt vor, wenn R¹ Pivaloyloxymethyl oder dessen HCl-Salz ist.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen der Formel IV bevorzugt
worin:
B aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NH-, -N= und -CH= besteht;
A, E und L aus der Gruppe gewählt werden, die aus -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidin, Amidin, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, Sulfoxid, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder A und L zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder L und E zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und Heterocyclus;
J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸2, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -C(O)R¹¹, -CN, Sulfonyl, Sulfoxid, Perhalogenalkyl, Hydroxyalkyl, Perhalogenalkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alicyclus, Aryl und Aralkyl besteht, oder zusammen mit Y eine cyclische Gruppe bildet, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und heterocyclischem Alkyl;
X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
Y³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind;
Y unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -O- und -NR⁶- besteht;
wenn Y -O- ist, dann wird R¹, das an -O- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alicyclus, wobei der cyclische Rest ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -Alkyl-S-C(O)R³, -Alkyl-S-S-alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy besteht,
wenn Y -NR⁶ ist, dann wird R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR³ besteht;
oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- und -NR⁶- gewählt wird, dann sind R¹ und R¹ zusammen -Alkyl-S-S-alkyl-, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, oder zusammen sind R¹ und R¹
worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe, enthaltend 5–7 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, gebunden an ein Kohlenstoffatom, das drei Atome von beiden an dem Phosphor gebundenen Y-Gruppen entfernt ist, gebildet wird; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls 1 Heteroatom enthält, welche an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma-Position zu dem an dem Phosphor gebundenen Y kondensiert ist;
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHaryl, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
q eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass:

²

³

⁴

⁶

⁵

⁷

¹⁰

⁸

¹⁰

⁹

¹⁰

₂

¹¹

²

₂

²

Bevorzugte A-, L- und E-Gruppen in der Formel IV schließen -H, -NR⁸2, -NO₂, Hydroxy, Halogen, -OR⁷, Alkylaminocarbonyl, -SR⁷, Niederperhalogenalkyl und C1-C5-Alkyl ein, oder zusammen bilden E und J eine cyclische Gruppe. Eine solche cyclische Gruppe kann aromatisch oder cyclisches Alkyl sein und kann gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete aromatische Gruppen schließen Thiazol ein. Besonders bevorzugte A-, L- und E-Gruppen sind -NR⁸ ₂, -H, Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Niederperhalogenalkyl und Niederalkyl.
Bevorzugte A-Gruppen für die Formel IV schließen -NR⁸ ₂, Niederalkyl, -H, Halogen und Niederperhalogenalkyl ein.
Bevorzugte L- und E-Gruppen für die Formel IV schließen -H, Niederalkoxy, Niederalkyl und Halogen ein.
Bevorzugte J-Gruppen für die Formel IV schließen -H, Halogen, Niederalkyl, Niederhydroxylalkyl, -NR⁸ ₂, Nieder-R⁸ ₂N-Alkyl, Niederhalogenalkyl, Niederperhalogenalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederaryl, Heterocyclus und Alicyclus ein, oder bildet zusammen mit Y³ eine cyclische Gruppe. Eine solche cyclische Gruppe kann aromatisch oder cyclisches Alkyl sein und kann gegebenenfalls substituiert sein. Besonders bevorzugte J-Gruppen schließen -H, Halogen, Niederalkyl, Niederhydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Nieder-R⁸ ₂N-Alkyl, Niederhalogenalkyl, Niederalkenyl, Alicyclus und Aryl ein.
Bevorzugte X³-Gruppen für die Formel IV schließen -Alkyl-, -Alkinyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkylthio-, -Aryl-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Carbonylalkyl- und -Alkyl(OH)- ein. Besonders bevorzugt ist -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkoxyalkyl- und -Heteroaryl-. Derartige Verbindungen, welche speziell bevorzugt werden, sind -Heteroaryl-, -Alkylaminocarbonyl- und -Alkoxyalkyl-. Am stärksten bevorzugt ist -Methylaminocarbonyl-, -Methoxymethyl- und -Furan-2,5-diyl.
In einem bevorzugten Aspekt ist X³ nicht -(C2-C3-Alkylaminocarbonyl-.
Bevorzugte Y³-Gruppen für die Formel IV schließen -H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alicyclus ein, welche mit Ausnahme von -H alle gegebenenfalls substituiert sein können. Besonders bevorzugte Y³-Gruppen schließen Niederalkyl und Alicyclus ein.
Bevorzugte R⁴- und R⁷-Gruppen schließen -H und Niederalkyl ein.
In einem bevorzugten Aspekt von Formel IV, ist B NH, D ist
und Q ist -C=. In einem anderen bevorzugten Aspekt, ist B -N=, D ist
und Q ist -C=.
In einem anderen bevorzugten Aspekt von Formel IV, sind A, L und E unabhängig -NR⁸ ₂, Niederalkyl, Niederperhalogenalkyl, Niederalkoxy, Halogen, -OH oder -H; X³ ist -Aryl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyl-, -Alkylthio-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Carbonylalkyl-, -Alkyl- (hydroxy)-, -Alkylaminocarbonyl- und -Alkylcarbonylamino-; und jedes R⁴ und R⁷ ist unabhängig -H oder Niederalkyl. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A, L und E unabhängig -H, Niederalkyl, Halogen und -NR⁸ ₂, sind; J -H, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, -R⁸ ₂N-Alkyl, Niederalkyl, Niederaryl, Heterocyclus und Alicyclus ist oder zusammen mit Y³ eine cyclische Gruppe bildet; und X³ -Heteroaryl-, -Alkylaminocarbonyl-, -1,1-Dihalogenalkyl- und -Alkoxyalkyl- ist. Speziell bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A -H, -NH₂, -F und -CH₃ ist, L -H, -F, -OCH₃ oder -CH₃ ist, E -H oder -Cl ist, J -H, Halogen, C1-C5-Hydroxyalkyl, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-R⁸ ₂N-Alkyl, C1-C5-Alicyclus oder C1-C5-Alkyl ist, X³ -CH₂OCH₂- oder -Furan-2,5-diyl- ist und Y³ Niederalkyl ist. Bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin B NH ist, D
ist und Q -C= ist, oder B -N= ist, D
ist und Q -C= ist.
Am stärksten bevorzugt sind Verbindungen, worin:

1) A ist -NH₂, L ist -F, E ist -H, J ist -H, Y³ ist Isobutyl, und X³ ist -Furan-2,5-diyl-;
2) A ist -NH L ist -F E is -H J ist -Cl, Y³ ist Isobutyl und X³ ist -Furan-2,5-diyl-;
3) A ist -H, L ist -H, E ist -Cl, J ist -H, B ist -NH, D ist
Q ist -C=, und Y³ ist Isobutyl; und
4) A ist -CH₃, L ist -H, E ist -H, J ist -H, B ist -N=, D ist
Q ist -C= und Y³ ist Isobutyl.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R¹ -CH₂OC(O)-C(CH₃)₃ ist.
Ein anderer speziell bevorzugter Aspekt sind solche Verbindungen, worin A, L und E -H, Niederalkyl, Halogen oder -NR⁸ ₂ sind, J -H, Halogen, Niederalkyl, Niederaryl, Heteroyclus oder Alicyclus ist oder zusammen mit Y³ eine cyclische Gruppe bildet, und X³ -Heteroaryl-, -Alkylaminocarbonyl oder -Alkoxyalkyl- ist.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen von Formel V bevorzugt, worin M R⁵-X- ist, worin
R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus folgendem besteht:
worin:
jedes G unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus C, N, O, S und Se besteht, und worin nur ein G O, S oder Se sein kann und höchstens ein G N ist;
jedes G' unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus C und N besteht, und worin nicht mehr als zwei G'-Gruppen N sind;
A aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halogen, -S(O)R³, -SO₂R³, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Perhalogenalkyl, Halogenalkyl, Aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc und Null besteht;
jedes B und D unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R³, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl, Halogen, -NO₂ und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl, -NO₂ und Halogen gegebenenfalls substituiert sind;
E aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl, Halogen und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind;
J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Null besteht;
X eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, welche R⁵ an das Phosphoratom über 2–4 Atome, einschließlich 0–1 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, knüpft, mit der Ausnahme, dass, wenn X Harnstoff oder Carbamat ist, 2 Heteroatome vorliegen, gemessen durch den kürzesten Weg zwischen R⁵ und dem Phosphoratom, und wobei das an den Phosphor gebundene Atom ein Kohlenstoffatom ist, und wobei X aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl-(hydroxy)-, -Alkinyl-, -Heteroaryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
R² aus der Gruppe gewählt wird, die aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl-, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht, und mit der Maßgabe, dass:

Y unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -O- und -NR⁶- besteht;
wenn Y -O- ist, dann wird R¹, das an -O- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alicyclus, wobei der cyclische Rest ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -Alkyl-S-C(O)R³, -Alkyl-S-S-alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy besteht,
wenn Y -NR⁶ ist, dann wird R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR³ besteht;
oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- und -NR⁶- gewählt wird, dann sind R¹ und R¹ zusammen -Alkyl-S-S-alkyl-, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, oder zusammen sind R¹ und R¹
worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe, enthaltend 5–7 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, gebunden an ein Kohlenstoffatom, das drei Atome von beiden an dem Phosphor gebundenen Y-Gruppen entfernt ist, gebildet wird; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls 1 Heteroatom enthält, welche an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma-Position zu dem an dem Phosphor gebundenen Y kondensiert ist;
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHaryl, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
q eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass:

R² aus der Gruppe gewählt ist, die aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R⁶ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und Niederacyl besteht;
In einem bevorzugten Aspekt der Verbindungen von Formel V-1 und Formel V-2 wird
A'' aus der Gruppe gewählt, die aus -NH₂, -CONH₂, Halogen, -CH₃, -CF₃, -CH₂-Halogen, -CN, -OCH₃, -SCH₃ und -H besteht;
B'' wird aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, Alkyl, Aryl, Alicyclus, Halogen, -CN, -SR³, OR³ und -NR⁹ ₂ besteht;
D'' wird aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, Alkyl, Aryl, Alicyclus, Halogen und -SR³ besteht;
E'' wird aus der Gruppe gewählt, die aus -H, C1-C6-Alkyl, niederem Alicyclus, Halogen, -CN, -C(O)OR³ und -SR³ besteht.
X wird aus der Gruppe gewählt, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind;
wenn beide Y-Gruppen -O- sind, dann wird R¹ unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, -C(R²)₂OC(O)R³, -C(R²)₂OC(O)OR³ und -H besteht; oder
wenn ein Y -O- ist, dann ist R¹, das an -O- gebunden ist, gegebenenfalls substituiertes Aryl; und das andere Y -NR⁶- ist, dann wird R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, aus der Gruppe gewählt, die aus -C(R⁴)₂COOR³ und -C(R²)₂COOR³ besteht; oder
wenn Y -O- oder -NR⁶- ist, dann sind R¹ und R¹ zusammen
worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR₂OCO₂R³, -OR², -SR², -R², -NHCOR², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
mit der Maßgabe, dass:

a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind;
b) wenn Z -R² ist, dann mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder alicyclisch ist; und
c) beide Y-Gruppen nicht -NR⁶- sind:

²

³

⁶

In einem besonders bevorzugten Aspekt der Formel I, worin M R⁵-X- ist, und R⁵
ist, wird X aus der Gruppe gewählt, die aus Methylenoxycarbonyl und Furan-2,5-diyl besteht; ist mindestens eine Y-Gruppe -O-; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon. Weiter bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin, wenn Y -O- ist, dann das an -O- gebundene R¹ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et und -CH₂OC(O)-iPr besteht;
wenn Y -NR⁶- ist, dann R¹, welches an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus -C(R²)₂COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, oder wenn Y -O- oder -NR⁶- ist, und mindestens ein Y -O- ist, dann R¹ und R¹ zusammen
sind, worin
V gewählt wird aus der Gruppe, die aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl besteht; und Z, W' und W H sind; und
R⁶ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Niederalkyl besteht.
Die nachstehenden solchen Verbindungen und ihre Salze sind am stärksten bevorzugt:

1) A'' ist -NH₂, X ist Furan-2,5-diyl, und B'' ist -CH₂-CH(CH₃)₂;
2) A'' ist -NH₂, X ist Furan-2,5-diyl, und B'' ist -COOEt;
3) A'' ist -NH₂, X ist Furan-2,5-diyl, und B'' ist -SCH₃;
4) A'' ist -NH₂, X ist Furan-2,5-diyl, und B'' ist -SCH₂CH₂SCH₃;
5) A'' ist -NH₂, X ist Methylenoxycarbonyl, und B'' ist -CH(CH₃)₂.

In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt der Formel I, worin M R⁵-X- ist, ist R⁵
X ist Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl, und A'' ist -NH₂; mindestens eine Y-Gruppe ist -O-; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon.
Speziell bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin
wenn Y -O- ist, dann jedes R¹ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et und -CH₂OC(O)-iPr besteht;
oder wenn Y -NR⁶- ist, dann jedes R¹ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -C(R²)₂C(O)OR³ und -C(R⁴)₂COOR³ besteht;
oder wenn Y unabhängig aus -O- oder -NR⁶- gewählt wird, dann R¹ und R¹ zusammen
sind, worin
V aus der Gruppe gewählt ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl besteht; und Z, W' und W H sind. Ebenfalls speziell bevorzugt sind solche Verbindungen, worin B'' -SCH₂CH₂CH₃ ist.
In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt von Formel I, worin M R⁵-X- ist, ist R⁵
A'' ist -NH₂, E'' und D'' sind -H, B'' ist n-Propyl und Cyclopropyl, X ist Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl; mindestens eine Y-Gruppe ist -O-; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon. Speziell bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin R¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et und -CH₂OC(O)-iPr besteht,
oder wenn Y -NR⁶- ist, dann jedes R¹ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -C(R²)₂C(O)OR³ und -C(R⁴)₂COOR³ besteht;
oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- oder -NR⁶- gewählt wird, und mindestens ein Y -O- ist, dann R¹ und R¹ zusammen
sind, worin
V aus der Gruppe gewählt wird, die aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl besteht; und Z, W' und W H sind.
In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt von Formel I, worin M R⁵-X- ist, ist R⁵
A'' ist -NH₂, D'' ist -H, B'' ist n-Propyl und Cyclopropyl, X ist Furan-2,5-diyl und Methylenoxycarbonyl; mindestens eine Y-Gruppe ist -O-; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon. Speziell bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin, falls Y -O- ist, dann R¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -CH₂OC(O)-tBu, -CH₂OC(O)Et und -CH₂OC(O)-iPr besteht;
oder wenn ein Y -O- ist und sein entsprechendes R¹ -Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist und sein entsprechendes R¹ -CH(Me)C(O)OEt ist, oder
oder wenn mindestens eine Y-Gruppe -O- ist, dann R¹ und R¹ zusammen
sind, worin
V aus der Gruppe gewählt wird, die aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl besteht; und Z, W' und W H sind.
Bevorzugt werden Verbindungen von Formel (X)
worin:
G'' aus der Gruppe gewählt ist, die aus -O- und -S- besteht;
A², L², E² und J² aus der Gruppe gewählt sind, die aus -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidinyl, Amidinyl, Aryl, Aralkyl, Alkyloxyalkyl, -SCN-, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder L² und E² oder E² und J² zusammen eine anellierte cyclische Gruppe bilden;
X² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CR² ₂-, -CF₂-, -OCR² ₂-, -SCR² ₂-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- und -NR¹⁹CR² ₂- besteht, und worin das an das Phosphor gebundene Atom ein Kohlenstoffatom ist; mit der Maßgabe, dass X² nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist;
R¹⁹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, -H und -COR² besteht; und
Y unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -O- und -NR⁶- besteht;
wenn Y -O- ist, dann R¹, das an -O- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alicyclus, wobei der cyclische Rest ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR₃, -Alkyl-S-C(O)R³, -Alkyl-S-S-alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy besteht,
wenn Y -NR⁶ ist, dann R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR³ besteht;
oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- und -NR⁶- gewählt wird, dann sind R¹ und R¹ zusammen -Alkyl-S-S-alkyl-, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, oder zusammen sind R¹ und R¹
worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe, enthaltend 5–7 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, gebunden an ein Kohlenstoffatom, das drei Atome von beiden an dem Phosphor gebundenen Y-Gruppen entfernt ist, gebildet wird; oder
zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls 1 Heteroatom enthält, welche an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma-Position zu dem an dem Phosphor gebundenen Y kondensiert ist;
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0 – 2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CNR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHaryl, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
q eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass:

²

³

⁴

⁶

⁹

¹¹

²

₂

²

Weiter bevorzugt sind Verbindungen, worin G'' für -S- steht. Am stärksten bevorzugt sind Verbindungen, worin A², L², E² und J² unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, Halogen, -OR³, Hydroxy, -Alkyl(OH), Aryl, Alkyloxycarbonyl, -SR³, Niederperhalogenalkyl und C1-C5-Alkyl besteht, oder L² und E² zusammen eine anellierte cyclische Gruppe bilden. Weiter bevorzugt werden A², L², E² und J² unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -NR⁴ ₂, -S-C≡N, Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkyl(hydroxy), Niederaryl und C1-C5-Alkyl besteht, oder L² und E² bilden zusammen eine anellierte cyclische Gruppe.
Die am stärksten bevorzugten A²-Gruppen schließen -NH₂, -H, Halogen und C1-C5-Alkyl ein.
Die am stärksten bevorzugten L²- und E²-Gruppen sind diejenigen, die unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus -H, -S-C≡N, Niederalkoxy, C1-C5-Alkyl, Niederalkyl(hydroxy), Niederaryl und Halogen besteht, oder L² oder E² zusammen bilden eine anellierte cyclische Gruppe, welche zusätzliche 4 Kohlenstoffatome enthält.
Die am stärksten bevorzugten J²-Gruppen schließen -H und C1-C5-Alkyl ein.
Bevorzugte X²-Gruppen schließen -CF₂-, -CH₂-, -OC(O)-, -OCH₂-, -SCH₂-, -NHCH₂- und -N(C(O)CH₃)-CH₂- ein. Weiter bevorzugt sind -OCH₂-, -SCH₂- und -N(C(O)CH₃)-CH₂-. Am stärksten bevorzugt wird -OCH₂-.
Ein bevorzugter Aspekt schließt eine Verbindung, worin A² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, -NH₂, -CH₃, -Cl und -Br besteht;
L² ist -H, Niederalkyl, Halogen, Niederalkyloxy, Hydroxy -Alkenylen-OH, oder bildet zusammen mit E² eine cyclische Gruppe, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl, Heteroarylen, heterocyclischem Alkyl;
E² wird aus den Gruppen gewählt, bestehend aus H, Niederalkyl, Halogen, SCN, Niederalkyloxycarbonyl, Niederalkyloxy, oder bildet zusammen mit L² eine cyclische Gruppe, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl, Heteroaryl oder heterocyclischem Alkyl;
J² wird aus den Gruppen gewählt, bestehend aus H, Halogen und Niederalkyl;
G'' ist -S-; X² ist -OCH₂-;
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon ein. Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
R¹⁸ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl und Ethyl besteht;
R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind;
R¹⁴ -OR¹⁷ ist;
R¹⁷ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht; und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ werden zusammen über 2–6 Atome verbunden, gegebenenfalls einschließend 1 Heteroatom, das aus der aus O und N bestehenden Gruppe gewählt ist.
Ebenfalls weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A² NH₂ ist, L² aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus -Et und -Cl, E² aus der Gruppe gewählt wird, welche aus -SCN, -Et und -Br besteht, und J² -H ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
aus der Gruppe gewählt wird, die aus
besteht, worin C* die S-Stereochemie aufweist.
Bevorzugte R¹⁸-Gruppen schließen -H, Methyl und Ethyl ein. Weiter bevorzugt ist -H und Methyl. Besonders bevorzugt ist -H.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -CH₂CH₂-SCH₃, Phenyl und Benzyl besteht, oder R¹² und R¹³ zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind. Weiter bevorzugt wird jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder R¹² und R¹³ sind zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden. Ebenfalls weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R¹² und R¹³ unabhängig gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, Methyl, i-Propyl und Benzyl besteht, oder R¹² und R¹³ zusammen über 4 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cyclopentylgruppe verbunden sind. Speziell bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin R¹² und R¹³ beide -H, beide Methyl sind, oder R¹² H ist und R¹³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Methyl, i-Propyl und Benzyl besteht. Am stärksten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin n 1 ist und R¹² -H ist, wobei das an R¹² und R¹³ gebundene Kohlenstoffatom dann die S-Stereochemie aufweist.
Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 1–2. Weiter bevorzugt wird es, wenn n 1 ist.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin jedes R¹⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -OR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht; und R¹⁷ aus der Gruppe gewählt ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht. Weiter bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin jedes R¹⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus -OR¹⁷; und R¹⁷ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methyl, -Ethyl, Propyl und Benzyl besteht. Am stärksten bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin R¹⁷ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Ethyl und Benzyl besteht.
Bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁵ nicht H ist. Weiter bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen sind über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, gewählt ist, einschließend, verbunden. Ebenfalls weiter bevorzugt sind Verbindungen, worin R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus C1-C6-Alkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome, gegebenenfalls ein Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt ist, einschließend, verbunden sind. In einem Aspekt werden Verbindungen besonders bevorzugt, worin -NR¹⁵ und R¹⁶ ein cyclisches Amin ist. Speziell bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin -NR¹⁵ und R¹⁶ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl besteht.
Bevorzugt werden Verbindungen, worin R¹⁶ -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴ ist.
Weiter bevorzugt werden Verbindungen, worin n 1 ist und worin
R¹⁸ gewählt wird aus der Gruppe, welche aus -H, Methyl und Ethyl besteht;
R¹² und R¹³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, welche aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind;
R¹⁴ -OR¹⁷ ist;
R¹⁷ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht; und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der aus O und N bestehenden Gruppe gewählt ist, einschließend, verbunden sind. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, welche die folgende Formel aufweisen:
Weiter bevorzugt werden solche Verbindungen, worin n 1 ist. Speziell bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin, wenn R¹² und R¹³ nicht das Gleiche sind, dann H₂N-CR¹²R¹³-C(O)-R¹⁴ ein Ester oder Thioester einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist; und R¹⁴ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus -OR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht.
In einem Aspekt werden Verbindungen der Formel IA oder Formel I bevorzugt, worin M folgendes ist
worin:
A, E und L aus der Gruppe gewählt werden, die aus -NR⁸2, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidin, Amidin, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, Sulfoxid, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder A und L zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder L und E zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und Heterocyclus;
J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -C(O)R¹¹, -CN, Sulfonyl, Sulfoxid, Perhalogenalkyl, Hydroxyalkyl, Perhalogenalkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alicyclus, Aryl und Aralkyl besteht, oder zusammen mit Y eine cyclische Gruppe bildet, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und heterocyclischem Alkyl;
X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R²2 substituiert ist;
Y³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind;
R² aus der Gruppe gewählt wird, welche aus R³ und -H besteht;
R³ aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht;
jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl und niederem Alicyclus besteht;
R⁷ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, niederem Alicyclus, Niederaralkyl, Niederaryl und -C(O)R¹⁰ besteht;
R⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Niederaralkyl, Niederaryl, niederem Alicyclus, -C(O)R¹⁰ besteht, oder sie bilden zusammen ein zweizähniges Alkyl;
jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden;
R¹⁰ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, -NH₂, Niederaryl und Niederperhalogenalkyl besteht;
R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht, und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon; mit den Maßgaben, dass:

a) wenn X³ Alkyl oder Alken ist, dann A -N(R⁸ ₂) ist;
b) X³ nicht Alkylamin und Alkylaminoalkyl ist, das mit Phosponsäureestern und Säuren substituiert ist; und
c) A, L, E, J, und Y³ zusammen nur 0–2 cyclische Gruppen bilden können.

Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin X³ nicht -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl- und -Alkylthio- ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen mit der zusätzlichen Maßgabe, dass, wenn X³ Aryl oder Alkylaryl ist, die Aryl- oder Alkylarylgruppe nicht 1,4 über einen sechsgliedrigen aromatischen Ring verknüpft ist.
Speziell bevorzugte Benzimidazolverbindungen schließen diejenigen ein, worin A, L und E unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, Hydroxy, Halogen, -OR⁷, Alkylaminocarbonyl, -SR⁷, Niederperhalogenalkyl und C1-C5-Alkyl besteht, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden; und worin J aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Halogen, Niederalkyl, Niederhydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Nieder-R⁸ ₂N-Alkyl, Niederhalogenalkyl, Niederperhalogenalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederaryl, Heterocyclus und Alicyclus besteht; und worin Y gewählt ist aus der Gruppe, die aus Alicyclus und Niederalkyl besteht; worin X³ gewählt ist aus der Gruppe, die aus -Heteroaryl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkylaminocarbonyl- und -Alkoxycarbonylbesteht. Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin
R¹⁸ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Methyl und Ethyl besteht;
R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl und Benzyl besteht, oder zusammen über 2–5 Kohlenstoffatome unter Bildung einer Cycloalkylgruppe verbunden sind;
R¹⁴ -OR¹⁷ ist;
R¹⁷ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und Benzyl besteht; und
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus Niederalkyl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen über 2–6 Atome verbunden sind, gegebenenfalls einschließend 1 Heteroatom, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus O und N besteht. Am stärksten bevorzugt werden derartige Verbindungen, worin A gewählt wird aus der Gruppe, die aus -H, -NH₂, -F und CH₃ besteht;
L aus der Gruppe gewählt wird, welche aus -H, -F, -OCH₃, Cl und -CH₃ besteht;
E aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und -Cl besteht;
J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Halogen, C1-C5-Hydroxyalkyl, C1-C5-Halogenalkyl, C1-C5-R⁸ ₂N-Alkyl, C1-C5-Alicyclus und C1-C5-Alkyl besteht;
X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CH₂OCH₂-, -Methylenoxycarbonyl- und -Furan-2,5-diyl- besteht; und
Y Niederalkyl ist.
Ebenfalls stärker bevorzugt sind derartige Benzimidazole, worin A -NH₂ ist, L -F ist, E -H ist, J Ethyl ist, Y Isobutyl ist und X³ -Furan-2,5-diyl ist; oder
worin A -NH₂ ist, L -F ist, E -H ist, J N,N-Dimethylaminopropyl ist, Y Isobutyl ist und X³ -Furan-2,5-diyl- ist.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin
aus der Gruppe gewählt wird, die aus
besteht, worin C* die S-Stereochemie aufweist.
Vorzugsweise beläuft sich die orale Bioverfügbarkeit auf mindestens 5%. Weiter bevorzugt beläuft sich die orale Bioverfügbarkeit auf mindestens 10%.
Die Proarzneistoffe der Formel IA können zwei isomere Formen um den Phosphor herum aufweisen. Es wird bevorzugt, wenn der Phosphor nicht chiral ist. Es wird ebenfalls bevorzugt, wenn es kein chirales Zentrum in den Aminogruppen gibt, welche an den Phosphor gebunden sind. Des Weiteren wird es bevorzugt, dass, wenn n 1 ist und R₁₂ -H ist, dann das an R¹² und R¹³ gebundene Kohlenstoffatom die S-Stereochemie aufweist.
In einem bevorzugten Aspekt, werden Verbindungen von Formel X bevorzugt, worin A² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, -NH₂, -CH₃, -Cl und -Br besteht;
L² -H, Niederalkyl, Halogen, Niederalkyloxy, Hydroxy, -Alkenylen-OH ist, oder zusammen mit E² eine cyclische Gruppe, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl, Heteroarylen, heterocyclischem Alkyl, bildet;
E² aus den Gruppen gewählt wird, bestehend aus H, Niederalkyl, Halogen, SCN, Niederalkyloxycarbonyl, Niederalkyloxy, oder zusammen mit L² eine cyclische Gruppe, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl, Heteroaryl oder heterocyclischem Alkyl, bildet;
J² aus den Gruppen gewählt wird, bestehend aus H, Halogen und Niederalkyl;
G'' -S- ist;
X² -OCH₂- ist; und
mindestens eine Y-Gruppe -O- ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Proarzneistoffe davon. Ebenfalls besonders bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin A² NH₂ ist, G'' -S- ist, L² Et ist, E² SCN ist und J² H ist. Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin ein Y -O- ist und sein entsprechendes R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist, und sein entsprechendes R¹ -C(R²)₂-COOR³ ist. Wenn R¹ -CHR³COOR³ ist, dann besitzt das entsprechende -NR⁶-*CHR³COOR³ vorzugsweise die L-Stereochemie.
Ebenfalls weiter bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin ein Y -O- ist, und sein entsprechendes R¹ -Phenyl ist, während das andere Y -NH- ist, und sein entsprechendes R¹ -CH(Me)CO₂Et ist.
In Verbindungen der Formel I, II, III, IV, V-1, V-2, VI oder X sind vorzugsweise beide Y-Gruppen -O-; oder ein Y ist -O- und ein Y ist -NR⁶-. Wenn nur ein Y -NR⁶- ist, ist das zu W und W' nächstliegende Y vorzugsweise -O-. Am stärksten werden Proarzneistoffe bevorzugt, worin beide Y-Gruppen -O- sind.
In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt sind beide Y-Gruppen -O-, und R¹ und R¹ zusammen sind
und V ist Phenyl, das mit 1–3 Halogenen substituiert ist. Speziell bevorzugt sind derart 3-Brom-4-fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl und 3,5-Dichlorphenyl.
In einem anderen, besonders bevorzugtem Aspekt ist ein Y -O- und sein entsprechendes R¹ ist Phenyl, oder Phenyl, das mit 1–2 Substituenten substituiert ist, die aus -NHC(O)CH₃, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH₂CH₃ und CH₃ gewählt sind; während das andere Y -NR⁶- ist und sein entsprechendes R¹ -C(R²)COOR³ ist; jedes R2 unabhängig gewählt wird aus -H, -CH₃ und -CH₂CH₃. Weiter bevorzugt ist R⁶ -H, und das an -NH- gebundene R¹ ist -CH(Me)CO₂Et.
Im Allgemeinen werden bevorzugte Substituenten V, Z, W und W' der Formeln I, II, III, IV, V-1, V-2, VI oder X so gewählt, dass sie eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufzeigen:

(1) Verstärken der Oxidationsreaktion, weil diese Reaktion wahrscheinlich der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist und deshalb mit Arzneistoff-Eliminierungs-Vorgängen konkurrieren muss.
(2) Verstärken der Stabilität in wässriger Lösung und in Gegenwart von anderen Nicht-p450-Enzymen;
(3) Verstärken der Zell-Penetration, z. B. sind Substituenten nicht geladen oder von hohem Molekulargewicht, zumal beide Eigenschaften die orale Bioverfügbarkeit sowie die Zell-Penetration einschränken können;
(4) Fördern der β-Eliminierungsreaktion im Anschluss an die anfängliche Oxidation durch Herstellung von ring-geöffneten Produkten, welche eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweisen: a) Unvermögen zur Recyclisierung b) Durchlaufen einer begrenzten kovalenten Hydratation; c) Förderung der β-Eliminierung durch Unterstützung bei der Protonenabstraktion; d) Verhinderung von Additionsreaktionen, welche stabile Addukte bilden, z. B. von Thiolen an das anfängliche hydroxylierte Produkt, oder von nukleophiler Addition an das Carbonyl, welches nach der Ringöffnung erzeugt wird; und e) Beschränken des Metabolismus von Reaktionszwischenstufen (z. B. ring-geöffnetes Keton);
(5) Erhalten eines nicht-toxischen und nicht-mutagenen Nebenprodukts mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale. Beide Eigenschaften können durch Verwendung von Substituenten minimiert werden, welche Michael-Additions-Reaktionen begrenzen, wie z. B. a) elektronenabgebende Z-Gruppen, welche Doppelbindungs-Polarisierung verringern; b) W-Gruppen, welche nukleophile Addition an den β-Kohlenstoff sterisch blockieren; c) Z-Gruppen, welche die Doppelbindung nach der Eliminierungsreaktion entweder durch Retautomerisation (Enol → Keto) oder Hydrolyse (z. B. Enamin) eliminieren; d) V-Gruppen, welche Gruppen enthalten, die sich an das α, β-ungesättigte Keton unter Bildung eines Rings addieren; e) Z-Gruppen, welche einen stabilen Ring über Michael-Addition an eine Doppelbindung bilden; und f) Gruppen, welche die Detoxifizierung des Nebenprodukts mittels einer oder mehrerer der folgenden Charakteristika verstärken: (i) Eingrenzen auf die Leber; und (ii) anfällig machen gegenüber Detoxifizierungsreaktionen (z. B. Keton-Reduktion); und
(6) Fähigkeit zur Erzeugung eines pharmakologisch aktiven Produkts.

In einem anderen Aspekt, wird es bevorzugt, dass, wenn Y -O- ist, dann R¹, das an -O- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alicyclus, wobei der cyclische Rest ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R²)₂OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -Alkyl-S-C(O)R³ und -Alkyl-S-S-alkylhydroxy besteht;
wenn Y -NR⁶ ist, dann wird R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR³, -C(R⁴)₂COOR³ und -Cycloalkylen-COOR³ besteht;
oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- und -NR⁶- gewählt wird, dann sind R¹ und R¹ zusammen
worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -R², -NHCOR², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
q eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass:

a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und
b) wenn Z -R² ist, dann mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder alicyclisch ist; und
c) beide Y-Gruppen nicht -NR⁶- sind;

²

³

⁶

¹

²

₂

³

²

₂

³

⁶

¹

⁶

⁴

₂

³

²

₂

³

¹

²

₂

³

²

₂

³

In einem anderen Aspekt ist dann, wenn ein Y -O- ist, sein entsprechendes R¹ Phenyl, und das andere Y ist -NH-, und sein entsprechendes R¹ ist -CH₂CO₂Et.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist dann, wenn ein Y -O- ist, sein entsprechendes R¹ Phenyl, und das andere Y ist -NH-, und sein entsprechendes R¹ ist -C(Me)₂CO₂Et.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist dann, wenn ein Y -O- ist, sein entsprechendes R¹ 4-NHC(O)CH₃-Phenyl, und das andere Y ist -NH-, und sein entsprechendes R¹ ist -CH₂COOEt.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist dann, wenn ein Y -O- ist, sein entsprechendes R¹ 2-CO₂-Et-Phenyl, und das andere Y ist -NH-, und sein entsprechendes R¹ ist -CH₂CO₂Et.
In einem anderen bevorzugten Aspekt ist dann, wenn ein Y -O- ist, sein entsprechendes R¹ 2-CH₃-Phenyl, und das andere Y ist -NH, und sein entsprechendes R¹ ist -CH₂CO₂Et.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen bevorzugt, worin beide Y-Gruppen -O- sind, und R¹ Aryl oder -C(R²)₂-Aryl ist.
Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen, worin beide Y-Gruppen O- sind und mindestens ein R¹ gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus -C(R²)₂-OC(O)R³ und -C(R²)₂-OC(O)OR³.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen bevorzugt, worin beide Y-Gruppen -O- sind, und mindestens ein R¹ -Alkyl-S-S-alkylhydroxy, -Alkyl-S-C(O)R³ und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy ist, oder R¹ und R¹ zusammen -Alkyl-S-S-alkyl- sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird.
In einem Aspekt werden Verbindungen besonders bevorzugt, worin beide Y-Gruppen -O- sind und R¹ H ist.
In einem anderen Aspekt werden Verbindungen besonders bevorzugt, worin beide Y-Gruppen -O- sind und R¹ -CH₂OC(O)OEt ist.
Weiter bevorzugt werden Verbindungen, worin mindestens ein Y -O- ist, und R¹ und R¹ zusammen
sind, worin
V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder
zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe gebildet wird, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y entfernt ist;
zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein;
Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -R², -NHCOR², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht;
p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist;
mit den Maßgaben, dass:

a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind;
b) wenn Z -R² ist, dann mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder alicyclisch ist; und
c) beide Y-Gruppen nicht -NR⁶- sind;

²

³

⁶

¹

⁶

¹

⁶

⁴

₂

³

²

₂

³

¹

₂

Speziell bevorzugt sind solche Verbindungen, worin das an -O- gebundene R¹ gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und mit 1–2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, die aus -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt und -CH₃ besteht, substituiertem Phenyl; und an -NR⁶ gebundenes R¹ -C(R²)₂COOR³ ist, worin R² und R³ unabhängig -H, -CH₃ und -Et ist. Bei derartigen Verbindungen liegt dann, wenn das an -O- gebundene R¹ Phenyl ist, welches mit -NHAc oder -COOEt substituiert ist, vorzugsweise jedwedes -NHAc an der 4-Position vor, und jedwedes -COOEt an der 2-Position vor. Weiter bevorzugt sind solche Verbindungen, worin die Substituenten auf dem substituierten Phenyl 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH₃CH₃ oder -CH₃ sind.
Weiter bevorzugte V-Gruppen der Formel 6-i sind Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl. Vorzugsweise ist Y -O-. Besonders bevorzugte Aryl- und substituierte Arylgruppen schließen Phenyl und mit 1–3 Halogenen substituiertes Phenyl ein. Besonders bevorzugt sind 3,5-Dichlorphenyl, 3-Brom-4-fluorphenyl, 3-Chlorphenyl und 3-Bromphenyl.
Es wird ebenfalls speziell bevorzugt, wenn V aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus monocyclischem Heteroaryl und monocyclischem substituiertem Heteroaryl, welches mindestens ein Stickstoffatom enthält. Am stärksten bevorzugt wird es, wenn ein derartiges Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl 4-Pyridyl bzw. 3-Brompyridyl ist.
Es wird auch bevorzugt, wenn V und Z zusammen über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, um eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls enthaltend 1 Heteroatom, zu bilden, welche an eine Arylgruppe an den Beta- und Gamma-Positionen zum Phosphor-gebundenen Y kondensiert ist. In solchen Verbindungen ist die Arylgruppe vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte monocyclische Arylgruppe, und die Verknüpfung zwischen Z und der Gamma-Position der Arylgruppe wird aus der Gruppe gewählt, welche aus O, CH₂, CH₂CH₂, OCH₂ oder CH₂O besteht.
In einem anderen Aspekt wird es bevorzugt, wenn V und W zusammen über zusätzliche 3 Kohlenstoffatome verbunden sind, um eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe zu bilden, enthaltend 6 Kohlenstoffatome und monosubstituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy, gebunden an eines der zusätzlichen Kohlenstoffatome, welches drei Atome entfernt von einem an den Phosphor gebundenen Y ist. In solchen Verbindungen wird es weiter bevorzugt, wenn V und W zusammen eine cyclische Gruppe bilden, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-CH(OH)-CH₂-, CH₂CH(OCOR³)-CH₂- und -CH₂CH(OCO₂)R³)-CH₂-.
Eine andere bevorzugte V-Gruppe ist 1-Alken. Eine Oxidation durch p450-Enzyme erfolgt bekanntermaßen an benzylischen und allylischen Kohlenstoffatomen.
In einem Aspekt ist eine bevorzugte V-Gruppe -H, wenn Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²OCOR³ und -CHR²OCO₂R³ besteht.
In einem anderen Aspekt schließen, wenn V Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist, bevorzugte Z-Gruppen -OR², -SR², -CHR²N₃, -R², -NR² ₂, -OCOR², -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHaryl, -(CH₂)_pOR² und -(CH₂)_p-SR² ein. Stärker bevorzugte Z-Gruppen schließen -OR², -R², -OCOR², -OCO₂R³, -CH₃, -NHCOR², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² ein. Die am stärksten bevorzugten Z-Gruppen schließen -OR², -H, -OCOR², -OCO₂R³ und -NHCOR² ein.
Bevorzugte W- und W'-Gruppen schließen H, R³, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Aryl ein. Vorzugsweise sind W und W' die gleiche Gruppe. Es wird stärker bevorzugt, wenn W und W' H sind.
In einem Aspekt werden Proarzneistoffe der Formel 6-i bevorzugt:
worin
V gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl. Weiter bevorzugte V-Gruppen von Formel VI sind Aryl, substituiertes [Aryl], Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl. Vorzugsweise ist Y -O-. Besonders bevorzugte Aryl- und substituierte Arylgruppen schließen Phenyl und substituiertes Phenyl ein. Besonders bevorzugte Heteroarylgruppen schließen monocyclische substituierte und unsubstituierte Heteroarylgruppen ein. Speziell bevorzugt werden 4-Pyridyl und 3-Brompyridyl.
In einem Aspekt besitzen die Verbindungen der Formel VI vorzugsweise eine Gruppe Z, welche H, Alkyl, Alicyclus, Hydroxy, Alkoxy,
oder NHCOR ist. Bevorzugt werden derartige Gruppen, in welchen Z die Neigung des Nebenprodukts Vinylarylketon, Michael-Additionen einzugehen, verringert. Bevorzugte Z-Gruppen sind Gruppen, welche Elektronen an die Vinylgruppe abgeben, was eine bekannte Strategie zur Verringerung der Neigung von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen, eine Michael-Addition einzugehen, ist. Beispielsweise führt eine Methylgruppe an einer ähnlichen Position auf Acrylamid zu keiner mutagenen Aktivität, wohingegen das unsubstituierte Vinylanalog in hohem Maße mutagen ist. Andere Gruppen könnten einer ähnlichen Funktion dienen, z. B. Z = OR, NHAc etc. Andere Gruppen können ebenfalls die Michael-Addition verhindern, speziell Gruppen, welche zur Entfernung der Doppelbindung führen, wie etwa Z = OH, -OC(O)R, -OCO₂R und NH₂, welche nach dem Eliminierungsschritt eine rasche Re-Tautomerisierung durchlaufen werden. Bestimmte W- und W'-Gruppen sind ebenfalls in dieser Rolle vorteilhaft, da die Gruppe(n) die Additionsreaktion an das β-Kohlenstoffatom behindern oder das Produkt destabilisieren. Eine weitere bevorzugte Z-Gruppe ist eine solche, welche eine nukleophile Gruppe enthält, fähig zur Addierung an die α,β-ungesättigte Doppelbindung nach der Eliminierungsreakfion, d.h. (CH₂)_pSH oder (CH₂)_nOH, worin p 2 oder 3 ist. Noch eine andere bevorzugte Gruppe ist eine an V gebundene Gruppe, welche fähig zur Addition an die α,β-ungesättigte Doppelbindung nach der Eliminierungsreaktion ist:
In einem anderen Aspekt werden Proarzneistoffe der Formel 7-i bevorzugt:
worin
Z gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: -CHR²OH, -CHR²OCOR³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³ und -CHR²OC(S)OR³. Vorzugsweise ist Y -O-. Weiter bevorzugte Gruppen schließen -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³ und -CHR²OCO₂R³ ein.
In einem weiteren Aspekt werden Proarzneistoffe der Formel 8-i bevorzugt:
worin
Z' aus der Gruppe gewählt wird, die aus -OH, -OC(O)R³, -OCO₂R³ und -OC(O)SR³ besteht;
D⁴ und D³ unabhängig gewählt werden aus der Gruppe, die aus -H, Alkyl, OR², -OH und -OC(O)R³ besteht; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von D⁴ und D³ -H ist. Vorzugsweise handelt es sich bei Y um -O-.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind W' und Z -H, W und V sind beide das gleiche Aryl, substituierte Aryl, Heteroaryl oder substituierte Heteroaryl, sodass der Phosphonat-Proarzneistoff-Rest:
eine Symmetrieebene aufweist. Vorzugsweise handelt es sich bei Y um -O-.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind W und W' H, V wird aus der Gruppe gewählt, die aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl besteht, und Z wird aus der Gruppe gewählt, welche aus -H, OR² und -NHCOR² besteht. Weiter bevorzugt sind derartige Verbindungen, worin Z -H ist.
Die p450-Oxidation kann empfindlich hinsichtlich der Stereochemie sein, welche entweder am Phosphor oder am Kohlenstoffatom, das die aromatische Gruppe trägt, vorliegen könnte. Die Proarzneistoffe der vorliegenden Erfindung besitzen zwei isomere Formen um den Phosphor herum. Bevorzugt ist die Stereochemie, welche sowohl die Oxidation als auch die Eliminierungsreaktion ermöglicht. Bevorzugt wird die cis-Stereochemie.
Die bevorzugten Verbindungen von Formel 8-i verwenden eine Z'-Gruppe, welche in der Lage ist, eine oxidative Reaktion zu durchlaufen, welche ein unstabiles Intermediat ergibt, das über Eliminierungsreaktionen zu den entsprechenden R⁵-X-PO₃ ^2–, R⁵-X-P(O)(NHR⁶)₂ oder R⁵-X-P(O)(O-)(NHR⁶) zerfällt. Bei speziell bevorzugten Z'-Gruppen handelt es sich um OH. Die Gruppen D⁴ und D³ sind vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl und -OR², -OC(O)R³, aber mindestens eines von D⁴ oder D³ muss H sein.
Die folgenden Proarzneistoffe der Formeln I, II, III, IV, V-1, V-2, VI und X werden bevorzugt:
Acyloxyalkylester,
Alkoxycarbonyloxyalkylester;
Arylester;
Benzyl- und substituierte Benzylester;
Disulfid enthaltende Ester;
Substituierte (1,3-Dioxolen-2-on)methylester;
Substituierte 3-Phthalidylester;
Cyclische [5-Hydroxycyclohexan-1,3-diyl]-diester und ihre hydroxygeschützten Formen;
Cyclische [2-Hydroxymethylpropan-1,3-diyl]-diester und ihre hydroxygeschützten Formen;
Cyclisches (1-Arylpropan-1,3-diyl);
Bis-omega-substituierte Lactonester; und alle gemischten Ester, die aus möglichen Kombinationen der obenstehenden Ester resultieren;
Weiter bevorzugt sind die folgenden:
Bis-pivaloyloxymethylester;
Bis-isobutyryloxymethylester;
Cyclische [2-Hydroxymethylpropan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [2-Acetoxymethylpropan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [2-Methyloxycarbonyloxymethylpropan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [1-Phenylpropan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [1-(2-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [1-(3-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [1-(4-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [5-Hydroxycyclohexan-1,3-diyl]-diester und Hydroxy-geschützte Formen davon;
Bis-benzoylthiomethylester;
Bis-benzoylthioethylester;
Bis-benzoyloxymethylester;
Bis-p-fluorbenzoyloxymethylester;
Bis-6-chlornicotinoyloxymethylester;
Bis-5-bromnicotinoyloxymethylester;
Bis-thiophencarbonyloxymethylester;
Bis-2-furoyloxymethylester;
Bis-3-furoyloxymethylester;
Diphenylester;
Bis-(4-methoxyphenyl)ester;
Bis-(2-methoxyphenyl)ester;
Bis-(2-ethoxyphenyl)ester;
Mono-(2-ethoxyphenyl)ester;
Bis-(4-Acetamidophenyl)ester;
Bis-(4-Acetoxyphenyl)ester;
Bis-(4-Hydroxyphenyl)ester;
Bis-(2-Acetoxyphenyl)ester;
Bis-(3-Acetoxyphenyl)ester;
Bis-(4-Morpholinophenyl)ester;
Bis-[4-(1-triazolophenyl)ester;
Bis-(3-N,N-dimethylaminophenyl)ester;
Bis-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)ester;
Bis-(3-chlor-4-methoxy)benzylester;
Bis-(3-brom-4-methoxy)benzylester;
Bis-(3-cyano-4-methoxy)benzylester;
Bis-(3-chlor-4-acetoxy)benzylester;
Bis-(3-brom-4-acetoxy)benzylester;
Bis-(3-cyano-4-acetoxy)benzylester;
Bis-(4-chlor)benzylester;
Bis-(4-acetoxy)benzylester;
Bis-(3,5-dimethoxy-4-acetoxy)benzylester;
Bis-(3-methyl-4-acetoxy)benzylester;
Bis-(benzyl)ester;
Bis-(3-methoxy-4-acetoxy)benzylester;
Bis-(6'-hydroxy-3',4'-dithia)hexylester;
Bis-(6'-acetoxy-3',4'-dithia)hexylester;
(3,4-Dithiahexan-1,6-diyl)ester;
Bis-(5-methyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylester;
Bis-(5-ethyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylester;
Bis-(5-tert-butyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylester;
Bis-3-(5,6,7-trimethoxy)phthalidylester;
Bis-(cyclohexyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(isopropyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(ethyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(methyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(isopropylthiocarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(phenyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(benzyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(phenylthiocarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(p-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(m-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(o-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(o-methylphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(p-chlorphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(1,4-biphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-[(2-phthalimidoethyl)oxycarbonyloxymethyl]ester;
Bis-(N-phenyl-N-methylcarbamoyloxymethyl)ester;
Bis-(2,2,2-trichlorethyl)ester;
Bis-(2-bromethyl)ester;
Bis-(2-iodethyl)ester;
Bis-(2-azidoethyl)ester;
Bis-(2-acetoxyethyl)ester;
Bis-(2-aminoethyl)ester;
Bis-(2-N,N-dimethylaminoethyl)ester;
Bis-(2-aminoethyl)ester;
Bis-(methoxycarbonylmethyl)ester;
Bis-(2-aminoethyl)ester;
Bis-[N,N-di(2-hydroxyethyl)]carbamoylmethylester;
Bis-(2-aminoethyl)ester;
Bis-(2-methyl-5-thiazolomethyl)ester;
Bis-(bis-2-hydroxyethylcarbamoylmethyl)ester.
O-Phenyl-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(1-methoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO₂Me)
O-(3-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et)
O-(2-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et)
O-(4-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et)
O-(4-Acetamidophenyl)-(N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO₂Et)
O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH(Me)CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(1-methoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me)
O-(3-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(2-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(4-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-
P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-
P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(methoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me)
O-(3-Chlorphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-
CH₂CO₂Et)
O-(2-Chlorphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-
CH₂CO₂Et)
O-(4-Chlorphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)
O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH₂CO₂Et)
O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH₂CO₂Et)
Am stärksten bevorzugt werden die folgenden:
Bis-pivaloyloxymethylester;
Bis-isobutyryloxymethylester;
Cyclische (2-Hydroxymethylpropan-1,3-diyl)-ester;
Cyclische (2-Acetoxymethylpropan-1,3-diyl)-ester;
Cyclische (2-Methyloxycarbonyloxymethylpropan-1,3-diyl)-ester;
Cyclische (2-Cyclohexylcarbonyloxymethylpropan-1,3-diyl)-ester;
Cyclische [Phenylpropan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [1-(2-Pyridyl)propan-1,3-diyl)]-diester;
Cyclische [1-(3-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [1-(4-Pyridyl)propan-1,3-diyl]-diester;
Cyclische [5-Hydroxycyclohexan-1,3-diyl]-diester und Hydroxy-geschützte Formen davon;
Bis-benzoylthiomethylester;
Bis-benzoylthioethylester;
Bis-benzoyloxymethylester;
Bis-p-fluorbenzoyloxymethylester;
Bis-6-chlornicotinoyloxymethylester;
Bis-5-bromnicotinoyloxymethylester;
Bis-thiophencarbonyloxymethylester;
Bis-2-furoyloxymethylester;
Bis-3-furoyloxymethylester;
Diphenylester;
Bis-(2-methylphenyl)ester;
Bis-(2-methoxyphenyl)ester;
Bis-(2-ethoxyphenyl)ester;
Bis-(4-methoxyphenyl)ester;
Bis-(3-brom-4-methoxybenzyl)ester;
Bis-(4-acetoxybenzyl)ester;
Bis-(3,5-dimethoxy-4-acetoxybenzyl)ester;
Bis-(3-methyl-4-acetoxybenzyl)ester;
Bis-(3-methoxy-4-acetoxybenzyl)ester;
Bis-(3-chlor-4-acetoxybenzyl)ester;
Bis-(cyclohexyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(isopropyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(ethyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(methyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(isopropylthiocarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(phenyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(benzyloxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(phenylthiocarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(p-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(m-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(o-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(o-methylphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(p-chlorphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-(1,4-biphenoxycarbonyloxymethyl)ester;
Bis-[(2-phthalimidoethyl)oxycarbonyloxymethyl]ester;
Bis-(6-hydroxy-3,4-dithia)hexyl)ester;
Cyclo-(3,4-dithiahexan-1,6-diyl)ester;
Bis-(2-bromethyl)ester;
Bis-(2-aminoethyi)ester;
Bis-(2-N,N-diaminoethyl)ester;
O-Phenyl-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(1-methoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO₂Me)
O-(3-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et)
O-(2-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et)
O-(4-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO₂Et)
O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO₂Et)
O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-*CH(Me)CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(1-methoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me)
O-(3-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(2-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphormidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(4-Chlorphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et)
In den obenstehenden Proarzneistoffen bezieht sich ein Asterisk (*) auf einem Kohlenstoff auf die L-Konfiguration.
O-Phenyl-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Et)
O-Phenyl-[N-(methoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me)
O-(3-Chlorphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)
O-(2-Chlorphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)
O-(4-Chlorphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)
O-(4-Acetamidophenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH₂CO₂Et)
O-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-[N-(ethoxycarbonyl)methyl]phosphoramidate (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-CH₂CO₂Et)
Die in der Tabelle 1 bezeichneten Verbindungen betreffen bevorzugte Verbindungen der Formel I-A, worin M R⁵-X- ist, wie definiert in den folgenden Formeln: Formel I, Formel ii und Formel iii.
In den obenstehenden Formeln i, ii und iii kann R⁵ durch A und B substituiert sein. Die bevorzugten Verbindungen der Formeln i, ii und iii sind in der Tabelle 1 mittels aufgeführter Ziffern aufgelistet, welche R⁵, A, B, Q¹ und Q² in den obenstehenden Formeln i, ii und iii gemäß der folgenden Übereinkunft zugewiesen werden: Q¹ . Q² . R⁵ . B . A. Für jeden Rest werden die einer Ziffer zugewiesenen Strukturen in den folgenden Tabellen für R⁵, A, B, Q¹ und Q² gezeigt.
Die Variable R⁵ ist in zwei Gruppen untergeteilt, in welcher je vier verschiedene Strukturen aufgelistet sind.
In der Tabelle 1 werden Verbindungen der Formeln i, ii und iii genannt, worin den R⁵-Resten die folgenden Ziffern zugeordnet sind:
Gruppe 1
Gruppe 2:
Variablen A-Resten sind die folgenden Ziffern zugeordnet:
Variablen B-Resten sind die folgenden Ziffern zugeordnet:
Die Variablen Q¹ und Q² sind in drei Gruppen unterteilt, in welchen jeweils acht verschiedene Substituenten aufgelistet sind.
Den Q¹- und Q²-Resten sind folgende Ziffern zugeordnet:
Gruppe 1:
Q¹ und Q²

1. -NH-CH2-C(O)R14
2. -NH-CH(CH3)-C(O)R14
3. -NH-C(CH3)2-C(O)R14
4. -NH-C(CH3)2CH2-C(O)R14
5. -NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R14
6. -NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R14
7. -NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R14
8. -NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14

Gruppe 2:
Q¹ und Q²

1. -NH-CH2CH2-C(O)R14
2. -NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14
3. -NH-CH(CH2COR14)-C(O)R14
4. -NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14
5. -NH-CH(COR14)CH2-C(O)R14
6. -NH-CH(CH2OR17)-C(O)R14
7. -NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14
8. -NH-CH(CH2OH)-C(O)R14

Gruppe 3:
Q¹ und Q²

1. -NH-CH(CH2-C6H5OH)=C(O)R14
2. -NH-C(c-propyl)-C(O)R14
3. -NH-C(c-pentyl)-C(O)R14
4. -NH-C(c-hexyl)-C(O)R14
5. -NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14
6. -N(CH3)-CH2-C(O)R14
7.
8. -NR18R19

worin R⁴ aus der Gruppe gewählt ist, die aus OME, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)₂, Morpholin, SMe, SEt besteht; R¹⁷ Methyl, Ethyl, Benzyl und Propyl ist; R¹⁸ H, Me, Et, Bn, Pr und Ph ist; und R¹⁹ Me, Et, Bn, Pr und Ph ist; R18 und R19 Morpholinyl und Pyrrolidinyl ist.

Somit entspricht die Verbindung 3.3.1.2.1 in Gruppe 1 der nachstehenden Struktur für Formel i:
und wenn R4 Ethoxy ist, wäre die Struktur die folgende
Die in Tabelle 1 angegebenen Ziffern beziehen sich auch auf bevorzugte Benzothiazol- und Benzoxazol-Verbindungen der Formel X. Diese bevorzugten Verbindungen sind in den Formeln iv und v gezeigt.
Die bevorzugten Verbindungen der Formeln iv und v sind in der Tabelle 1 mittels aufgeführter Ziffern aufgelistet, welche A, B, D, Q¹ und Q² in den obenstehenden Formeln iv und v gemäß der folgenden Übereinkunft zugewiesen werden: Q¹.Q².A.B.D. Für jeden Rest werden die einer Ziffer zugeordneten Strukturen in den folgenden Tabellen für A, B, D, Q¹ und Q² gezeigt.
Die Variablen Q¹ und Q² sind in drei Gruppen unterteilt, in welchen jeweils acht verschiedene Substituenten aufgelistet sind.
Gruppe 1:
Den Q¹- und Q²-Resten sind folgende Ziffern zugeordnet:
Q¹ und Q²

Gruppe 2:
Q¹ und Q²

Gruppe 3:
Q¹ und Q²

1. -NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R14
2. -NH-C(c-propyl)-C(O)R14
3. -NH-C(c-pentyl)-C(O)R14
4. -NH-C(c-hexyl)-C(O)R14
5. -NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14
6. -N(CH3)-CH2-C(O)R14
7.
8. -NR18R19

Die Variable B ist in drei Gruppen unterteilt, in welchen jeweils acht verschiedene Substituenten aufgelistet sind.
Gruppe 1:
Den B-Resten werden die folgenden Ziffern zugeordnet:
Gruppe 2:
Gruppe 3:
Die Gruppe 3 für die Variable B kann nur mit der Gruppe 3 für die Variable D kombiniert werden. Die Variable D ist in drei Gruppen unterteilt, in welchen jeweils vier verschiedene Substituenten aufgelistet sind
Gruppe 1:
Gruppe 2:
Die Variable D wird durch die den folgenden Ziffern zugeordneten Reste ersetzt:
Gruppe 3:
In der Tabelle 1 werden Verbindungen der Formeln iv und v genannt, worin den A-Resten die folgenden Ziffern zugeordnet sind:
worin R4 aus der Gruppe gewählt ist, die aus OME, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)₂, Morpholin, SMe, SEt besteht; R17 Methyl, Ethyl, Benzyl und Propyl ist; R18 H, Me, Et, Bn, Pr und Ph ist; und R19 Me, Et, Bn, Pr und Ph ist; R18 und R19 Morpholinyl und Pyrrolidinyl ist.
Somit entspricht die Verbindung 2.2.1.7.4 in Gruppe 1 für B, D, Q¹ und Q² der nachstehenden Struktur für Formel iv:
und wenn R4 Ethoxy ist, wäre die Struktur die folgende
In ähnlicher Weise entspricht, in Gruppe 3 für die Variable B, die Verbindung 2.2.1.7.4 der nachstehenden Struktur für Formel iv:
und wenn R4 Ethoxy ist, wäre die Struktur die folgende
Tabelle 1
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Tabelle 1 – Fortsetzung
Die beste Art zur Ausführung der beanspruchten Erfindung erfolgt mit den Verbindungen der Beispiele Nummer 48.6, 48.9, 48.15 und 48.20.
Bevorzugte Insulin-Sensibilisatoren sind Verbindungen, welche in den folgenden Veröffentlichungen und Patenten beschrieben werden:

(1) Tamura et al. W09737688
(2) Nagao et al., Eur. Pat. Appl. EP-787727
(3) Kallam et al. Can. Pat. Appl. CA2173660 AA
(4) Inman et al. W09639401 Al
(5) Yanagisawa et al. W09638427
(6) Fujita et al., EP-745600 A1
(7) Ohara et al., W09626207 A1
(8) Ohara et al. W09611196 A1
(9) Malarnas et al., US 5532256 A
(10) Yanagisawa et al., EP-708098 A1
(11) Regnier et al., US 5478853 A
(12) US 5468762 A
(13) Ohara et al., W0952637 A1
(14) Antonucci et al. US 5457109 A
(15) Yoshioka et al. JP 07002852 A2
(16) Shibata et al., W09441433 A1
(17) Fujita et al., EP-543662 A2
(18) De Nanteuil et al., EP-559571 A1
(19) Zask et al., US 5236941 A
(20) Ohnota et al., W09214729
(21) Miyaoka et al., EP-489663 A1
(22) Arita et al., EP-506273 A2
(23) Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)
(24) Zask et al., J. Med. Chem. 33: 1418–1423 (1990)
(25) Clark US 4791125 A
(26) Iijima et al., EP-283035 A1
(27) Kees et al., US 4728739 A
(28) Meguro et al., EP-177353 A2
(29) Hasler et al., EP-129747 A2
(30) Kawamatsu et al., EP-91761 A2
(31) Tontonez et al. Gene & Develop 8: 12241234 (1994)
(32) Tontonez et al. Cell 79: 1147–1156
(33) Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270, 1–4 (1994)
(34) Amri et al. J. Lipid Res. 32: 1449–1456 (1991)
(35) Grimaldi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10930 (1992)
(36) EP 0745600

Obgleich solche Beschreibungen eine große Anzahl von Insulin-Sensibilisatoren darstellen, ist die vorliegende Erfindung nicht derartig eingeschränkt und kann eine beliebige Insulin-Sensibilisator-Verbindung verwenden. Die von der Erfindung eingeschlossenen Insulin-Sensibilisatoren sind Verbindungen, welche die Insulin-Empfindlichkeit verbessern, wie zum Beispiel durch Ausführen von Standard-Assays gemessen wird, wie jenen, die in den Beispielen H bis M beschrieben sind.
Stärker bevorzugt werden die folgenden Insulin-Sensibilisatoren:
Speziell bevorzugte PPAR-γ-Agonisten sind Troglitazon, Pioglitazon, Ciglitazon, WAY-120 744, Englitazon, AD 5075, SB219994, SB219993, BRL49653, G1-262570, Darglitazon und Analoge davon.
Bevorzugte RXR-Liganden werden z. B. in Heyman et al., WO 9710819 A1 beschrieben; Speziell bevorzugte RXR-Liganden sind LG100268, LGD 1069, ALRT 1057 und Analoge davon.
Andere Klassen von Insulin-Sensibilisatoren liegen innerhalb das Umfangs der Erfindung und schließen Nicht-Thiazolidindione, wie SB 236636 und SB 219994, bei welchen es sich um 3-Aryl-2-alkoxypropansäuren handelt, PKC-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten und Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms ein.
Wie wegen ihres Wirkungsmechanismus erwartet, sind Insulin-Sensibilisatoren vorwiegend in den hyperinsulinämischen, frühen Stadien von Typ-2-Diabetes effektiv. Die Wirksamkeit ist in fortgeschrittenem Diabetes, welcher mit einer schwer gestörten Beta-Zellfunktion und daher verminderten Insulinspiegeln assoziiert ist, beträchtlich reduziert. Dieses Arzneistoffprofil ist sowohl in Tiermodellen der Krankheit als auch in der klinischen Praxis beobachtet worden. Eine Hyperglykämie in jungen, hyperinsulinämischen ZDF-Ratten wird beispielsweise durch Behandlung mit Troglitazon vollständig umgekehrt; Sreenan et al., Am. J. Physiol. 271: E742–747. ZDF-Ratten in einer weiter fortgeschrittenen, hypoinsulinämischen Phase der Krankheit sprachen allerdings schlecht auf Insulin-Sensibilisator-Behandlung an; Brown et al., Diabetes 48: 1415–1424 (1999). Darüber hinaus antworteten hypoinsulinämische, mit Streptozotocin induzierte diabetische Mäuse nicht auf eine Troglitazon-Behandlung; Fujiwara et al., Diabetes 37: 1549–1558 (1988). Klinische Versuche mit Troglitazon haben ähnlich schwankende Antworten bei Typ-2-Diabetikern erwiesen, wobei die Nicht-Antwort-Rate im Bereich von 35–62% lag; Valiquett, T., et al., Diabetes 44 (Suppl. 1): 406A (1995). In diesen Versuchen wurde festgestellt, dass die beste Vorhersage der Wirksamkeit in den Fasten-Insulin-C-Peptid-Spiegeln bestand; je höher der C-Peptid-Spiegel, desto größer war der Glukose-senkende Effekt in Patienten; Maggs, DG, et al., Ann. Intern. Med. 128: 176–185 (1998). Patienten mit ausreichender pankreatischer Insulinsekretions-Funktion sprachen daher gut auf die Therapie an, wohingegen Patienten mit verringerter pankreatischer Funktion, was für eine fortgeschrittenere Diabetes kennzeichnend ist, nur schwach ansprachen oder hinsichtlich der Therapie Nicht-Antworter sind.
Die Insulin-Sensibilisator-Behandlung versagt im Allgemeinen darin, eine Euglykämie wiederherzustellen oder HbA1c-Spiegel in Patienten zu normalisieren. In klinischen Versuchen mit Pioglitazon beliefen sich zum Beispiel die durchschnittliche Blutglukose-Senkung und HbA1c-Reduktionen auf ~50 mg/dl bzw. 0,6%; Mathisen et al., Diabetes 48 (Suppl. 1): 441A (1998). In den behandelten Patientenpopulationen wären durchschnittliche Reduktionen von > 140 mg/dl und > 3% notwendig gewesen, um diese Parameter wieder auf ihre normalen Werte zu bringen. Eine hohe Rate des Nicht-Ansprechens und insgesamt mäßige Reduktionen der Blutglukose-Spiegel sind ebenfalls in klinischen Versuchen mit Rosiglitazon beobachtet worden; Patel et al., Diabetes, Obesity, and Metabolism 1: 165–172 (1999). Es scheint somit reichlich Gelegenheit für Mittel, wie die FBPase-Inhibitoren, zu bestehen, in Kombination mit Insulin-Sensibilisatoren in der klinischen Praxis einen Vorteil vorzusehen.
Es ist wahrscheinlich, dass FBPase-Inhibitoren sowohl in frühen als auch in fortgeschrittenen Stadien von Typ-2-Diabetes wirksam sind. In Tierversuchen senkten sie in signifikanter Weise die Blutglukose in der hyperinsulinämischen db/db-Maus (ein Modell für frühen Typ-2-Diabetes, Beispiele S und T) sowie in einem Modell für fortgeschrittenen Typ-2-Diabetes: der insulinpenischen Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratte. In der ZDF-Ratte waren FBPase-Inhibitoren sowohl bei frühem Diabetes (Alter: 8–9 Wochen, Beispiele N–R) als auch bei fortgeschrittenem Diabetes (Alter: 16 Wochen) wirksam. Basierend auf dem obenstehend beschriebenen pharmakologischen Profil wird die Kombination von FBPase-Inhibitoren und Insulin-Sensibilisatoren über eine breite Patientenpopulation hinweg wirksam sein. In Diabetes vom frühen Stadium ist es wahrscheinlich, dass sowohl der Insulin-Sensibilisator als auch der FBPase-Inhibitor vollständig effektiv sind, während bei fortgeschrittenem Diabetes die Antwort auf Insulin-Sensibilisatoren partiell sein kann, wohingegen der FBPase-Inhibitor eine solide Wirksamkeit beibehalten wird. Der Vorteil der Kombination bei fortgeschrittenem Diabetes wird in einer signifikanten Verringerung der Anzahl von Nicht-Antwortern auf die Therapie bestehen (Beispiel R). Während die anfängliche Antwort auf die Kombination zum großen Teil auf die Behandlung mit dem FBPase-Inhibitor zurückzuführen sein wird, kann die Blutglukose-Senkung die Pankreasfunktion verbessern (Beispiel P) und dem Insulin-Sensibilisator gestatten, mit der Zeit zur vollen Wirksamkeit zu gelangen und auf lange Sicht eine verbesserte glykämische Regulierung vorsehen. In manchen Fällen werden Insulin-Sensibilisatoren am besten in Kombination mit Mitteln verwendet, welche die Wirkungen des Insulin-Sensibilisators verbessern, wie Insulin, Insulinanalogen, RXR-Liganden oder Insulin-Sekretagogen (z. B. den Sulfonylharnstoffen). Bei derartiger Verstärkung der Wirkungen des Insulin-Sensibilisators wird die Kombinationsbehandlung mit einem FBPase-Inhibitor zu einer wirksameren glykämischen Regulierung führen. Darüber hinaus wird die Langzeitbehandlung die Notwendigkeit für Mittel verringern, welche Insulinspiegel erhöhen.
FBPase-Inhibitoren senken die Blutglukose sowohl im unter Fastenbedingungen erhaltenen (Beispiel T) als auch im gefütterten Zustand (Beispiele N–S). Dies gewährt reichlich Gelegenheit für eine Therapie in Kombination mit Insulin-Sensibilisatoren. Die Kombination könnte zum Beispiel bei Mahlzeiten verabreicht werden und eine verbesserte glykämische Regulierung gegenüber jedem Mittel allein durch gleichzeitiges Verstärken der Glukoseentsorgung und Verringern des Beitrags der Gluconeogenese zur Hyperglykämie während der postprandialen Periode vorsehen. Die Mahlzeit-Verabreichung besitzt den zusätzlichen Vorteil der Verringerung des potenziellen Risikos einer Hypoglykämie, welche aus der Behandlung mit einem FBPase-Inhibitor folgen könnte. Ein anderes mögliches Dosierungsschema kann die Verabreichung des Insulin-Sensibilisators während der Tageszeit und die Verabreichung des FBPase- Inhibitors getrennt davon während der Bettruhe sein. Der Insulin-Sensibilisator wird somit eine glykämische Regulierung durch Verstärken der Glukoseentsorgung im Anschluss an Tages-Mahlzeiten vorsehen, wohingegen der FBPase-Inhibitor die überschüssige Glukoseerzeugung durch die Leber regulieren wird, welche bekanntermaßen zu einem größeren Ausmaß während der Fastendauer über Nacht stattfindet. Es gibt einen Präzedenzfall für die Verwendung eines Unterdrückers der Leber-Glukoseerzeugung während des Fastens über Nacht; Insulin ist in dieser Anwendung in breitem Maße eingesetzt worden; Riddle, The Lancet 192–195 (1985).
Ein zusätzlicher Nutzen der Kombinationsbehandlung besteht darin, dass sie eine Verringerung der Dosis beider Mittel gestatten wird, wodurch mögliche Nebenwirkungen verringert werden. Die häufigste Nebenwirkung von Troglitazon beispielsweise ist die Hepatotoxizität, welche sich als Erhöhung der Leberenzyme manifestiert (bei 1% der Patienten). Diese Nebenwirkung hat zur Empfehlung der Überwachung der Leberfunktion jeden Monat während der ersten sechs Behandlungsmonate geführt. Darüber hinaus hat eine Assoziation zwischen Troglitazon und erhöhtem Herzgewicht in Tieren zu Empfehlungen geführt, dass dieser Arzneistoff nur mit Vorsicht in Patienten mit kongestivem Herzversagen anzuwenden ist. Die Behandlung mit Rosiglitazon vermindert, obwohl sie berichtetermaßen keine Erhöhungen der Leberenzyme verursacht, Bekannterweise in signifikantem Ausmaß das Hämatokrit. Alle Insulin-Sensibilisatoren verursachen eine Gewichtszunahme. Wie oben stehend erörtert, kann in manchen Fällen eine Wirksamkeit mit einem Insulin-Sensibilisator nur mit ergänzenden Verabreichungen von Insulin oder Sulfonylharnstoff erzielt werden. Insulin besitzt die unerwünschten Nebenwirkungen der Förderung der Gewichtszunahme, der Verschärfung einer Insulinresistenz und der Hervorrufung einer Prädisposition für Hypoglykämie. Sulfonylharnstoffe fördern ebenfalls die Gewichtszunahme, erhöhen das Risiko einer Hypoglykämie und können, durch Überstimulieren der Bauchspeicheldrüse, eine Beta-Zell-Degeneration fördern. In bestimmten Tiermodellen erhöhen FBPase-Inhibitoren bekanntermaßen das Blut-Lactat und Triglyceride, und könnten deshalb eine Prädisposition für systemische Acidose und die mit Hypertriglyceridämie assoziierte vaskuläre Komplikation schaffen. Die Kombinationsbehandlung mit einem Insulin-Sensibilisator kann die potenziellen Lactat- und Triglycerid-Erhöhungen unterdrücken, welche mit einer FBPase-Inhibitor-Behandlung assoziiert sind (Beispiele O und Q). Andere Nebenwirkungen von FBPase-Inhibitoren können sich beim Menschen manifestieren. Durch Behandlung von Patienten mit der Kombination aus einem Insulin-Sensibilisator und einem FBPase-Inhibitor ist es wahrscheinlich, dass die machbaren verringerten Dosierungen die Risiken der (potenziellen) Nebenwirkungen signifikant vermindern, welche mit den Einzeltherapien assoziiert sind.
Während eine Insulin-Sensibilisator/FBPase-Inhibitor-Kombination hauptsächlich für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und den damit assoziierten renalen, neuronalen, retinalen, mikro- und makrovaskulären und metabolischen Komplikationen in Betracht gezogen wird, ist auch die Behandlung anderer Krankheiten möglich, welche auf eine verbesserte glykämische Regulierung und eine verbesserte Insulinempfindlichkeit ansprechen. Patienten mit beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) sind unter gewöhnlichen Umständen minimal hyperglykämisch, können aber im Anschluss an die Aufnahme von großen Glukose-Beladungen hyperglykämisch werden. IGT ist eine Vorhersage für zukünftigen Diabetes, und Patienten mit diesem Befund sind das Ziel von Diabetes-Präventions-Versuchen in den letzten Jahren geworden. Die Kombinationsbehandlung dieser Patienten, insbesondere bei Mahlzeiten, stellt wieder eine normale Glukoseantwort her und verringert das Risiko für die Entwicklung von Diabetes. Eine andere distinkte Gruppe von Subjekten mit hohem Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes sind Frauen, welche unter dem Syndrom der polyzystischen Ovarien (POCS) leiden. Die Kombinationsbehandlung ist bei diesen Patienten ebenfalls von Nutzen, da sie typischerweise hyperinsulinämisch, insulinresistent sind und unter IGT leiden können. Die Kombinationsbehandlung ist ebenfalls nützlich zur Behandlung von renaler Dysfunktion und Hypertonie, insbesondere in fettleibigen, insulinresistenten, hyperinsulinämischen Patienten mit IGT. Andere Anwendungen der Kombinationsbehandlung schließen Schwangerschaftsdiabetes, schlecht bekämpften Typ-1-Diabetes, Fettleibigkeit und Dyslipidämie ein.
Formulierungen
Für die Zwecke dieser Erfindung können die Verbindungen durch eine Vielzahl von Methoden verabreicht werden, einschließlich oral, parenteral, durch Inhalations-Sprühnebel, topisch oder rektal in Formulierungen, welche pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraarterielle Injektionen mit einer Vielzahl von Infusionstechniken.
Intraarterielle und intravenöse Injektion, wie hierin verwendet, schließt die Verabreichung über Katheter ein. Eine orale Verabreichung wird im Allgemeinen bevorzugt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend den aktiven Bestandteil, können in jedweder Form vorliegen, welche für das beabsichtigte Verfahren zur Verabreichung geeignet ist. Bei Verwendung zum oralen Einsatz können beispielsweise Tabletten, Trochisken, Pastillen, wässrige oder Öl-Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körnchen, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln, Sirups oder Elixiere hergestellt werden. Für den oralen Einsatz beabsichtigte Zusammensetzungen können gemäß jedem auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, einschließlich Süßmachermitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, zur Vorsehung einer schmackhaften Präparation enthalten. Tabletten, welche den aktiven Bestandteil in Vermischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthalten, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind, sind annehmbar. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calcium- oder Natriumcarbonat, Lactose, Calcium- oder Natriumphosphat; granulierende und aufschließende Mittel, wie Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Acacia; und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder können mittels bekannter Techniken beschichtet werden, einschließlich Mikroeinkapselung, um die Zersetzung und Adsorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum zu gestatten. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungs-Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs, angewandt werden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln präsentiert werden, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt ist, zum Beispiel Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt ist.
Wässrige Suspensionen der Erfindung enthalten die aktiven Materialien in Vermischung mit Exzipienten, welche für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Derartige Exzipienten schließen ein Suspendierungsmittel, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant-Gummi und Acacia-Gummi, und Dispergier- oder Benetzungsmittel, wie natürlich vorkommendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure (z. B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigem aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadecaethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester, der aus einer Fettsäure und einem Hexitolanhydrid abgeleitet ist, (z. B. Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat) ein. Die wässrige Suspension kann auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßmachermittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölsuspensionen können formuliert werden durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem pflanzlichen Öl, wie Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin. Die oralen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmachermittel, wie diejenigen, die oben stehend dargelegt wurden, und Geschmackmittel können zugesetzt werden, um eine wohlschmeckende orale Präparation vorzusehen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate der Erfindung, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil in Vermischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel werden durch diejenigen beispielhaft veranschaulicht, welche oben stehend beschrieben wurden. Zusätzliche Exzipienten, beispielsweise Süßmacher-; Geschmacks- und Färbemittel, können ebenfalls vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, wie Olivenöl oder Arachisöl, ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin oder eine Mischung von diesen sein. Geeignete Emulgiermittel schließen natürlich vorkommende Gummis, wie Acacia-Gummi und Tragant-Gummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnen-Lecithin, Ester oder partielle Ester, welche aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, wie Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat, ein. Die Emulsion kann auch Süßmacher- und Geschmacksmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßmachermitteln, wie Glycerol, Sorbitol oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff oder ein Färbemittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in der Form einer sterilen injizierbaren Präpartion, wie einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Fachgebiet unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden, welche oben stehend erwähnt worden sind. Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein, oder als ein lyophilisiertes Pulver hergestellt werden. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus können sterile gehärtete Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet werden. Für diesen Zweck kann jedwedes mild bzw. bland gehärtete Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Darüber hinaus können Fettsäuren, wie Ölsäure, gleichermaßen in der Herstellung von injizierbaren Präparaten verwendet werden.
Verbindungen der Erfindung können als eine tägliche Dosis oder eine angemessene Fraktion der Tagesdosis (z. B. zweimal täglich) verabreicht werden. Die Verabreichung des FBPase-Inhibitors kann zur oder nahe bei der Zeit, bei welcher der Insulinsensibilisator-Wirkstoff verabreicht wird, oder zu einer anderen Zeit stattfinden. Die gleichzeitige Verabreichung der Wirkstoffe wird entweder durch Verabreichung der Wirkstoffe in der gleichen oder in verschiedenen Formulierungen erzielt. Formulierungen schließen Zeitverzögerungs-Formulierungen ein, mit denen beabsichtigt wird, entweder beide Wirkstoffe gleichzeitig freizusetzen, oder die Freisetzung der Wirkstoffe derartig abzustufen, dass Freisetzung, Absorption und systemische Aussetzung bei einem der Wirkstoffe vor dem anderen stattfindet.
Die Menge an aktivem Bestandteil, welche mit dem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird in Abhängigkeit vom behandelten Wirt und der jeweiligen Verabreichungsweise variieren. Beispielsweise kann eine für die orale Verabreichung an Menschen beabsichtigte Formulierung 20 bis 2000 μMol (ungefähr 10 bis 1000 mg) des aktiven Materials enthalten, das mit einer angemessenen und zweckmäßigen Menge an Trägermaterial vermengt ist, welche von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzungen schwanken kann.
Wie oben stehend angemerkt, können Formulierungen der vorliegenden Erfindung, welche zur oralen Verabreichung geeignet sind, als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, welche jeweils eine vorherbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als ein Pulver oder Granulat; als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigkeitsemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Flüssigkeitsemulsion präsentiert werden. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste verabreicht werden.
Eine Tablette kann durch Kompression oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Komprimieren des Wirkstoffs in einer rieselfähigen Form, wie einem Pulver oder Granulat, welches gegebenenfalls mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylzellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Aufschlußmittel (z. B. Natrium-Stärke-Glycolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose), einem oberflächenaktiven oder einem dispergierenden Mittel vermischt ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, welche mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden und können so formuliert werden, dass eine langsame oder regulierte Freisetzung des Wirkstoffs darin vorgesehen wird, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose in variierenden Anteilen, um das gewünschte Freisetzungsprofil vorzusehen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer darmlöslichen Beschichtung ausgestattet sein, um eine Abgabe in vom Magen verschiedenen Teilen des Verdauungskanals zu gestatten.
Für die topische Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen schließen Lutschpastillen, welche den Wirkstoff in einer mit Geschmackstoff versehenen Basis, üblicherweise Saccharose und Acacia oder Tragant, umfassen; Pastillen, welche den Wirkstoff in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Acacia, umfassen; und Mundwässer, welche den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
Formulierungen für die rektale Verabreichung können als ein Suppositorium mit einer geeigneten Basis, welche beispielsweise Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst, präsentiert werden.
Für die vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen präsentiert werden, welche zusätzlich zum aktiven Bestandteil derartige Träger enthalten, wie sie im Fachgebiet als passend bekannt sind.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen schließen wässrige und nicht-wässrige isotonische sterile Injektionslösungen ein, welche Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, welche Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in versiegelten Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Behältnissen präsentiert werden, zum Beispiel Ampullen und Gefäßen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand aufbewahrt werden, welcher lediglich die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Anwendung erfordert. Stegreif-Injektionslösungen und -Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorausgehend beschriebenen Art hergestellt werden.
Bevorzugte Einzeldosierungs-Formulierungen sind diejenigen, welche eine tägliche Dosis oder Einheit, tägliche Teildosis oder einen passenden Bruchteil davon, einer Fructose-1,6-bisphosphatase-Inhibitor-Verbindung und eines Insulin-Sensibilisators enthalten.
Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosierungsspiegel für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und Ernährung des behandelten Individuums; der Zeit und dem Weg der Verabreichung; der Rate der Ausscheidung; anderen Arzneistoffen, die früher verabreicht worden sind; und der Schwere der jeweiligen, in Therapie befindlichen Erkrankung, wie es vom Fachmann durchaus richtig verstanden werden wird.
Kapseln, welche FBPase-Inhibitoren umfassen, die zur oralen Verabreichung gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können wie folgend hergestellt werden: (1) für eine Herstellung von 10 000 Kapseln: bis zu 5 000 g FBPase-Inhibitor wird mit anderen Bestandteilen (wie oben stehend beschrieben) vermischt und in Kapseln gefüllt, welche zur Verabreichung, abhängig von der Dosis, von etwa einer Kapsel pro Tag bis etwa 8 Kapseln pro Tag (2 Kapseln alle 6 Stunden) für einen erwachsenen Menschen geeignet sind.
Für die orale Verabreichung gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignete Kapseln, welche Insulin-Sensibilisatoren umfassen, können wie folgend hergestellt werden: (1) für die Herstellung von 10 000 Kapseln: bis zu 5 000 g Insulin-Sensibilisator wird mit anderen Bestandteilen (wie oben stehend beschrieben) vermischt und in Kapseln gefüllt, welche zur Verabreichung, abhängig von der Dosis, von etwa 1 Kapsel pro Tag bis etwa 8 Kapseln am Tag (2 Kapseln alle 6 Stunden) für einen erwachsenen Menschen geeignet sind.
Für die orale Verabreichung gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignete Kapseln, welche FBPase-Inhibitoren und Insulin-Sensibilisatoren umfassen, können wie folgend hergestellt werden: (1) für die Herstellung von 10 000 Kapseln: bis zu 2 500 g FBPase-Inhibitor und bis 2 500 g Insulin-Sensibilisator werden mit anderen Bestandteilen (wie oben stehend beschrieben) vermischt und in Kapseln gefüllt, welche für die Verabreichung, abhängig von der Dosis, von etwa 1 Kapsel pro Tag bis etwa 8 Kapseln pro Tag (2 Kapseln alle 6 Stunden) für einen erwachsenen Menschen geeignet sind.
Beispiele
Verbindungen der Formel VI werden gemäß den Literaturvorgehensweisen mit Modifikationen und Zufügungen hergestellt, welche vom Fachmann auf dem Gebiet gut verstanden werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen durch das Verfahren von Srivastava, J. Med. Chem. (1976), synthetisiert. Eine andere Methodik wird von Wood et al., J. Med. Chem. 28: 1198–1203 (1985); Sagi et al., J. Med. Chem. 35: 4549–4556 (1992); Paul, Jr., J. Med. Chem. 28: 1704–1716 (1985); Cohen et al., J. Am. Chem. Soc. 95: 4619–4624 (1973), beschrieben.
Verbindungen von Formel II–IV werden gemäß den Vorgehensweisen hergestellt, welche in den PCT-Veröffentlichungs-Nummern WO 98/39344, WO 98/39343 und WO 98/39342 beschrieben sind.
Sektion 1.
Synthese von Verbindungen der Formel I
Die Synthese von, durch die vorliegende Erfindung eingeschlossenen, Verbindungen, schließt typischerweise einige oder alle der folgenden allgemeinen Schritte ein: (1) Herstellung eines Phosphonat-Proarzneistoffs; (2) Entschützen eines Phosphonatesters; (3) Modifikation eines Heterocyclus; (4) Kopplung eines Heterocyclus mit einer Phosphonatkomponente; (5) Konstruktion eines Heterocyclus; (6) Ringschluss zum Konstruieren eines Heterocyclus, bei welchem eine Phosphonateinheit vorhanden ist, und (7) Herstellung von nützlichen Zwischenstufen. Diese Schritte sind im folgenden Schema für Verbindungen der Formel 2 veranschaulicht, worin R⁵ ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring ist. Verbindungen von Formel 2, worin R⁵ ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist oder für andere heteroaromatische Ringe steht, werden in einer analogen Weise hergestellt.
(1a) Herstellung eines Phosphonat-Proarzneistoffs
Proarzneistoffe können an verschiedenen Stufen der Synthese eingeführt werden. Am häufigsten werden diese Proarzneistoffe, aufgrund ihrer Labilität, aus den Phosphonsäuren von Formel 2 hergestellt. Vorteilhafterweise können diese Proarzneistoffe an einer früheren Stufe eingeführt werden, vorausgesetzt, dass sie die Reaktionsbedingungen der nachfolgenden Schritte überstehen können.
Verbindungen von Formel 2 können mit Elektrophilen (wie Alkylhalogeniden, Alkylsulfonaten etc.) unter nukleophilen Substitutionsreaktionsbedingungen alkyliert werden, wodurch man Phosphonatester erhält. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine Acyloxyalkylgruppe ist, durch direkte Alkylierung von Verbindungen der Formel 2 mit einem passenden Acyloxyalkylhalogenid (z. B. Cl, Br, I; Elhaddadi et al., Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1–4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) in der Gegenwart einer Base (z. B. N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholincarboxamidin, Hunigs-Base, etc.) in geeigneten Lösungsmitteln, wie 1,1-Dimethylformamid ("DMF") synthetisiert werden (Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857). Die Carboxylatkomponente dieser Acyloxyalkylhalogenide schließt, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Acetat, Propionat, Isobutyrat, Pivalat, Benzoat und andere Carboxylate ein. Falls angemessen, sind weitere Modifikationen nach der Bildung dieser Acyloxyalkylphosphonatester beabsichtigt, wie Reduktion einer Nitrogruppe. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel 3, worin A eine NO₂-Gruppe ist, zu Verbindungen von Formel 3, worin A eine H₂N-Gruppe ist, unter geeigneten Reduktionsbedingungen umgewandelt werden (Dickson et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva et al., Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). Diese Verfahren können auf die Synthese von anderen Typen von Proarzneistoffen ausgedehnt werden, wie Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine 3-Phthalidyl-, eine 2-Oxo-4,5-didehydro-1,3-dioxolanmethyl- oder eine 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl-Gruppe ist (Biller et al., US 5 157 027 ; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048 A1). N,N-Dimethylformamid-Dialkylacetale können ebenfalls verwendet werden, um Phosphonsäuren zu alkylieren (Alexander, P., et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59, 1853).
Alternativ dazu können diese Phosphonat-Proarzneistoffe ebenfalls durch Reaktionen der entsprechenden Dichlorphosphonate mit einem Alkohol synthetisiert werden (Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59, 1853). Beispielsweise ergeben Reaktionen eines Dichlorphosphonats mit substituierten Phenolen und Aralkylalkoholen in Gegenwart von Base (z. B. Pyridin, Triethylamin, etc.) Verbindungen von Formel V, worin R¹ eine Arylgruppe (Khamnei et al., J. Med. Chem, 1996, 39: 4109; Serafinowska et al., J. Med. Chem, 1995, 38: 1372; De Lombaert et al., J. Med. Chem, 1994, 37: 498) oder eine Arylalkylgruppe (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345) ist. Die Disulfid-haltigen Proarzneistoffe (Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155) können ebenfalls aus einem Dichlorphosphonat und 2-Hydroxyethyldisulfid unter Standardbedingungen hergestellt werden.
Derartige reaktive Dichlorphosphonate können aus den entsprechenden Phosphonsäuren mit einem Chlorierungsmittel erzeugt werden (z. B. Thionylchlorid: Starrett et al., J. Med. Chem, 1994, 1857, Oxalylchlorid: Stowell et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261, und Phosphorpentachlorid: Quast et al., Synthesis, 1974, 490). Alternativ dazu kann ein Dichlorphosponat auch aus seinen entsprechenden Disilylphosphonatestern (Bhongle et al., Synth. Commun, 1987, 17: 1071) oder Dialkylphosphonatestern (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130. 485) erzeugt werden.
Darüber hinaus können diese Proarzneistoffe unter Verwendung von Mitsunobu-Reaktionen (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem, 1992, 52: 6331) und anderen Kopplungsreaktion (z. B. unter Verwendung von Carbodiimiden: Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189; und Benzotriazolyloxytris-(dimethylamino)phosphonium-Salzen: Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743) hergestellt werden. Verbindungen von Formel I, worin R¹ ein cyclisches Carbonat, ein Lacton oder eine Phthalidylgruppe ist, können ebenfalls über direkte Alkylierung der freien Phosphonsäure mit passenden Halogeniden in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. NaH oder Diisopropylethylamin, Biller et al., US 5 157 027 ; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1) synthetisiert werden.
R¹ kann ebenfalls an einer frühen Stufe der Synthese eingeführt werden, vorausgesetzt, dass es mit den nachfolgenden Reaktionsschritten kompatibel ist. Zum Beispiel können Verbindungen von Formel I, worin R¹ eine Arylgruppe ist, durch Metallierung eines 2-Furanylheterocyclus (z. B. unter Verwendung von LDA), gefolgt von Einschließen des Anions mit einem Diarylchlorphosphat, hergestellt werden.
Es wird in Betracht gezogen, dass Verbindungen von Formel V gemischte Phosphonatester (z. B. Phenyl- und Benzylester, oder Phenyl- und Acyloxyalkylester), einschließlich die chemisch kombinierten gemischten Ester, wie die kombinierten Phenyl- und Benzylproarzneistoffe, welche von Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99, berichtet werden, sein können.
1b) Herstellung eines Bisamidatphosphonates
Allgemeine Synthese von Bis-Phosphoramidat-Proarzneistoffen:
Im Allgemeinen können die Bis-Phosphoramidate von Formel I, worin sowohl -NR¹⁵R¹⁶ als auch -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴ von denselben Aminosäureresten stammen, aus den aktivierten Phosphonaten, beispielsweise Dichlorphosponat, durch Kopplung mit einem Aminosäureester, beispielsweise Glycinethylester, mit oder ohne Base, zum Beispiel N-Methylimidazol, hergestellt werden. Die reaktiven Dichloridate können, wie oben stehend in dem allgemeinen Abschnitt über Proarzneistoffe beschrieben, hergestellt werden.
Alternativ dazu können diese Bis-Phosphoroamidate durch Umsetzen der entsprechenden Phosphonsäure mit einem Aminosäureester, beispielsweise Glycinethylester, in Gegenwart von PPh₃ und 2,2'-Dipyridyldisulfid in Pyridin hergestellt werden, wie beschrieben in der WO95/07920 oder Mukaiyama, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.
Die Synthese von gemischten Bis-Phosphoroamidaten der Formel IA, worin -NR¹⁵R¹⁶ und -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_nC(O)-R¹⁴ verschiedene Aminosäureester oder eine Kombination eines Aminosäureesters und eines substituierten Amins sind, kann durch direkte Umwandlung über Dichloridat, wie oben stehend beschrieben (sequenzielle Addition), gefolgt von Trennung des erforderlichen Produktes durch Säulenchromatographie oder HPLC, vorgenommen werden. Alternativ dazu können diese gemischten Bisphosphoramidate beginnend mit einem passenden Phosphonatmonoester, wie Phenylester oder Benzylester, hergestellt werden, um das gemischte Phosphonoesteramid über das Chloridat zu erhalten, gefolgt von Esterhydrolyse unter Bedingungen, bei welchen die Amidbindung stabil ist. Das resultierende Monoamid kann zu einem gemischten Bisamid durch Kondensation mit einem zweiten Aminoester oder einem substituierten Amin über das Chloridat, wie oben stehend beschrieben, umgewandelt werden. Die Synthese derartiger Monoester kann unter Anwendung der berichteten Vorgehensweise ( EP 481 214 ) vorgenommen werden.
Die substituierten cyclischen Propylphosphonatester können durch Reaktionen des entsprechenden Dichlorphosphonats mit einem substituierten 1,3-Propandiol synthetisiert werden. Einige der für die Herstellung eines substituierten 1,3-Propandiols nützlichen Verfahrens werden nachstehend erörtert.
Synthese eines 1,3-Propandiols
Verschiedene synthetische Verfahren können angewandt werden, um zahlreiche Typen an 1,3-Propandiolen herzustellen: (i) 1-substituiert, (ii) 2-substituiert, (iii) 1,2- oder 1,3-anellierte 1,3-Propandiole. Substituenten auf dem Proarzneistoff-Rest von Verbindungen der Formel I (d. h. Substituenten auf dem 1,3-Propandiol-Rest) können entweder während der Synthese dieser Diole oder nach der Kopplung dieser Diole an Verbindungen von Formel 2 eingeführt oder modifiziert werden.
(i) 1-substituierte 1,3-Propandiole
In der Synthese von Verbindungen in der vorliegenden Erfindung nützliche 1,3-Propandiole können unter Anwendung verschiedener synthetischer Verfahren hergestellt werden. Additionen eines Aryl-Grignard an ein 1-Hydroxy-propan-3-al ergeben 1-Aryl-substituierte 1,3-Propandiole (Weg a). Dieses Verfahren ist geeignet für die Umwandlung von verschiedenen Arylhalogeniden zu 1-Aryl-substituierten 1,3- Propandiolen (Coppi et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Die Umwandlungen von Arylhalogeniden zu 1-substituierten 1,3-Propandiolen können auch unter Anwendung von Heck-Reaktionen (z. B. Kopplungen mit einem 1,3-Diox-4-en), gefolgt von Reduktionen und anschließenden Hydrolysereaktionen, erzielt werden (Sakamoto et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Verschiedene aromatische Aldehyde können ebenfalls zu 1-substituierten 1,3-Propandiolen umgewandelt werden unter Verwendung von Alkenyl-Grinard-Additionsreaktionen, gefolgt von Hydroborierungsreaktionen (Weg b). Die Additionen eines metallierten t-Butylacetats zu aromatischen Aldehyden, gefolgt von Reduktion des Esters (Weg e), sind ebenfalls für die Synthese von 1,3-Propandiolen nützlich (Turner, J. Org. Chem., 1990, 55, 4744). In einem anderen Verfahren ergeben Epoxidierungen von Cinnamylalkoholen unter Anwendung bekannter Verfahren (z. B. Sharpless-Epoxidationen und andere asymmetrische Epoxidationsreaktionen), gefolgt von einer Reduktionsreaktion (z. B. unter Verwendung von Red-Al), verschiedene 1,3-Propandiole (Weg c). Alternativ dazu können enantiomerisch reine 1,3-Propandiole unter Verwendung von chiralen Boran-Reduktionsreaktionen von Hydroxyethyl-Arylketon-Derivaten erhalten werden (Ramachandran et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 761). Propan-3-ole mit einem 1-Heteroaryl-Substituenten (z. B. einem Pyridyl, einem Chinolinyl oder einem Isochinolinyl) können oxygeniert werden, um 1-substituierte 1,3-Propandiole, unter Anwendung von N-Oxid-Bildungsreaktionen, gefolgt von einer Umlagerungsreaktion in Essigsäureanhydrid-Bedingungen, zu ergeben (Weg d) (Yamamoto et al., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
(ii) 2-substituierte 1,3-Propandiole
Eine Vielzahl von 2-substituierten 1,3-Propandiolen, welche für die Synthese von Verbindungen von Formel I nützlich ist, kann aus 2-(Hydroxmethyl)-1,3-propandiolen unter Anwendung der bekannten Chemie hergestellt werden (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). Zum Beispiel ergeben Reduktionen eines Trialkoxycarbonylmethans unter bekannten Bedingungen ein Triol über vollständige Reduktion (Weg a) oder eine Bis(hydroxymethyl)essigsäure über selektive Hydrolyse von einer der Estergruppen, gefolgt von Reduktion der restlichen zwei anderen Estergruppen. Nitrotriole ergeben bekanntermaßen ebenfalls Triole über reduktive Eliminierung (Weg b) (Latour et al., Synthesis, 1987, 8, 742). Weiterhin kann ein 2-(Hydroxmethyl)-1,3-propandiol zu einem monoacyliertem Derivat (z. B. Acetyl, Methoxycarbonyl) unter Verwendung eines Acylchlorids oder eines Alkylchlorformiats (z. B. Acetylchlorid oder Methylchlorformiat) (Weg d) unter Anwendung der bekannten Chemie umgewandelt werden (Greene et al., Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Andere Manipulationen an funktioniellen Gruppen können ebenfalls angewandt werden, um 1,3-Propandiole herzustellen, wie Oxidation von einer der Hydroxylmethylgruppen in einem 2-(Hydroxymethyl)-1,3-propandiol zu einem Aldehyd, gefolgt von Additionsreaktionen mit einem Aryl-Grignard (Weg c). Aldehyde können ebenfalls über reduktive Animierungsreaktionen in Alkylamine umgewandelt werden (Weg e).
(iii) Anellierte 1,3-Propandiole
Verbindungen von Formel I, worin V und Z oder V und W durch vier Kohlenstoffatome unter Bildung eines Rings verbunden sind, können aus einem 1,3-Cyclohexandiol hergestellt werden. Zum Beispiel kann cis, cis-1,3,5-Cyclohexantiol modifiziert werden, wie es für 2-substituierte 1,3-Propandiole beschrieben wurde. Es wird in Betracht gezogen, dass diese Modifikationen entweder vor oder nach der Bildung eines zyklischen Phosphonat-1,3-propandiolesters durchgeführt werden können. Verschiedene 1,3-Cyclohexandiole können ebenfalls unter Anwendung von Diels-Alder-Reaktionen hergestellt werden (z. B. unter Verwendung eines Pyrons als dem Dien: Posner et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 1,3-Cyclohexandiol-Derivate werden auch über andere Cycloadditions-Reaktionsmethodiken hergestellt. Zum Beispiel kann mittels einer Cycloaddition eines Nitriloxids an ein Olefin, gefolgt von der Umwandlung des resultierenden Cycloadduktes zu einem 2-Ketoethanolderivat, dieses in ein 1,3-Cyclohexandiol umgewandelt werden, wobei die bekannte Chemie zum Einsatz kommt (Curran, et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternativ dazu können Vorläufer für 1,3-Cyclohexandiol aus Chininsäure hergestellt werden (Rao, et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).
Entschützung eines Phosphonatesters
Verbindungen von Formel I, worin R¹ H ist, können aus Phosphonatestern unter Verwendung bekannter Phosphat- und Phosphonatester-Spaltungsbedingungen hergestellt werden. Silylhalogenide werden im Allgemeinen verwendet, um verschiedene Phosphonatester zu spalten, und die anschließende milde Hydrolyse der resultierenden Silylphosphonatester ergibt die gewünschten Phosphonsäuren. Falls erforderlich, können Säure-Abfangmittel (z. B. 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, 2,6-Lutidin etc.) für die Synthese von säurelabilen Verbindungen eingesetzt werden. Solche Silylhalogenide schließen Chlortrimethylsilan (Rabinowitz, J. Org. Chem, 1963, 28, 2975) und Bromtrimethylsilan (McKenna, et al., Tetrahedron Lett., 1977, 155) und Iodtrimethylsilan (Blackburn et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 870) ein. Alternativ dazu können Phosphonatester unter stark sauren Bedingungen gespalten werden (z. B. HBr oder HCl: Moffatt, et al., U.S.-Patent 3 524 846, 1970). Diese Ester können auch über Dichlorphosphonate, die hergestellt werden durch Behandeln der Ester mit Halogenierungsmitteln (z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, BBr₃: Pelchowicz et al., J. Chem. Soc., 1961, 238), gefolgt von wässriger Hydrolyse, gespalten werden, um Phosphonsäuren zu ergeben. Aryl- und Benzylphosphonatester können unter Hydrogenolyse-Bedingungen (Lejczak, et al. Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al., J. Med. Chem, 1985, 28: 1208; Baddiley, et al., Nature, 1953, 171: 76) oder Metallreduktionsbedingungen (Shafer, et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118) gespalten werden. Elektrochemische (Shono et al., J. Org. Chem, 1979, 44: 4508) und Pyrolysebedingungen (Gupta, et al., Synth. Commun., 1980, 10: 299) sind ebenfalls angewandt worden, um verschiedene Phosphonatester zu spalten.
(3) Modifikation eines existierenden Heterocyclus
Synthesen der Heterocyclen, welche in den offenbarten Verbindungen eingeschlossen sind, wurden gut untersucht und in zahlreichen Übersichtsartikeln beschrieben (siehe Abschnitt 4). Obwohl es vorteilhaft ist, dass die gewünschten Substituenten in diesen Heterocyclen vor der Synthese von Verbindungen der Formel 4 vorhanden sind, sind in manchen Fällen die gewünschten Substituenten nicht mit nachfolgenden Reaktionen kompatibel, und deshalb werden Modifikationen eines existierenden Heterocyclus spät in dem Syntheseschema unter Anwendung von herkömmlicher Chemie erfordert (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991). Zum Beispiel können Verbindungen von Formel I, worin A, A'' oder B ein Halogen oder eine Cyanogruppe ist, aus der entsprechenden Amingruppe durch Umwandlung zur Diazoniumgruppe und Reaktion mit verschiedenen Kupfer(I)-Salzen (z. B. Cul, CuBr, CuCl, CuCN) hergestellt werden. Halogene können auch durch direkte Halogenierungen von verschiedenen Heterocyclen eingeführt werden. Zum Beispiel können 5-unsubstituierte 2-Aminothiazole unter Verwendung verschiedener Reagenzien (z. B. NIS, NBS, NCS) in 2-Amino-5-halogenthiazole umgewandelt werden. Heteroarylhalogenide sind ebenfalls nützliche Zwischenstufen und werden häufig in andere Substituenten (wie A, A'', B, B'', C'', D, D'', E und E'') über Übergangsmetall-unterstützte Kopplungsreaktionen, wie Suzuki-, Heck- oder Stille-Reaktionen (Farina et al., Organic Reactions, Band 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego: 1985) umgewandelt. Verbindungen von Formel I, worin A eine Carbamoylgruppe ist, können aus ihren entsprechenden Alkylcarboxylatestern durch Aminolyse mit verschiedenen Aminen hergestellt werden, und herkömmliche funktionelle Gruppen-Modifikationen der Alkylcarboxylatester sind nützlich für Synthesen von Verbindungen der Formel I, worin A eine -CH₂OH-Gruppe oder eine -CH₂-Halogen-Gruppe ist. Substitutionsreaktionen von Halogenheterocyclen (z. B. 2-Bromthiazol, 5-Bromthiazol) mit verschiedenen Nukleophilen (z. B. HSMe, HOMe etc.) repräsentieren noch ein anderes Verfahren zur Einführung von Substituenten, wie A, A'', B und B''. Zum Beispiel ergibt die Substitution eines 2-Chlorthiazols mit Methanthiol das entsprechende 2-Methylthiothiazol.
Es wird in Betracht gezogen, dass, sofern erforderlich, eine Alkylierung von Stickstoffatomen in den Heterocyclen (z. B. Imidazolen, 1,2,4-Triazolen und 1,2,3,4-Tetrazolen) ohne weiteres zum Beispiel unter Verwendung von Standard-Alkylierungsreaktionen (mit einem Alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid, einem Alkylsulfonat oder einem Aralkylsulfonat) oder Mitsunobu-Reaktionen (mit einem Alkohol) durchgeführt werden kann.
(4) Kopplung eines Heterocyclus mit einer Phosphonatkomponente
Wenn machbar, werden in der vorliegenden Erfindung offenbarte Verbindungen in vorteilhafter Weise über einen konvergenten synthetischen Weg hergestellt, der die Kopplung eines Heterocyclus mit einer Phosphonatdiester-Komponente beinhaltet.
Übergangsmetall-katalysierte Kopplungsreaktionen, wie Stille- oder Suzuki-Reaktionen sind besonders geeignet für die Synthese von Verbindungen von Formel I. Kopplungsreaktionen zwischen einem Heteroarylhalogenid oder Triflat (z. B. 2-Brompyridin) und einem M-PO₃-R', worin M eine 2-(5-Tributylstannyl)furanyl- oder eine 2-(5-Boronyl)furanyl-Gruppe ist, unter Palladium-katalysierten Reaktionsbedingungen (Farina et al., Organic Reactions, Band 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) ergeben Verbindungen der Formel I, worin X eine Furan-2,5-Diyl-Gruppe ist. Es wird in Betracht gezogen, dass die Natur der Kopplungspartner für diese Reaktionen auch umgekehrt werden kann (z. B. Kopplung von Trialkylstannyl- oder Boronyl-Heterocyclen mit einem Halogen-X-P(O)(O-alkyl)₂). Andere Kopplungsreaktionen zwischen Organozinn-Verbindungen und einem Alkenylhalogenid oder einem Alkenyltriflat werden ebenfalls berichtet, welche angewandt werden können, um Verbindungen von Formel I, worin X eine Alkenylgruppe ist, herzustellen. Die Heck-Reaktion kann angewandt werden, um Verbindungen von Formel V herzustellen, worin X eine Alkinylgruppe ist (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Diese Reaktionen sind für Synthesen von verschiedenen Heteroaromaten, wie R⁵ für Verbindungen von Formel I, angesichts der Verfügbarkeit von zahlreichen halogenierten Heterocyclen, besonders geeignet, und diese Reaktionen sind insbesondere geeignet für Parallel-Synthesen (z. B. kombinatorische Synthese auf einer festen Phase (Bunin, B. A., The Combinatorial Index; Academic Press: San Diego, 1998) oder in einer Lösungsphase (Flynn, D. L., et al., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)), um große kombinatorische Bibliotheken zu erzeugen. Beispielsweise kann Ethyl-5-iod-2-furanylphosphonat unter geeigneten Kopplungs-Reaktionensbedingungen an Wang-Harz gekoppelt werden. Das harzgekoppelte 5-Iod-2-[5-(O-ethyl-O-Wang-Harz)phosphono]furan kann dann Übergangsmetall-katalysierten Suzuki- und Stille-Reaktionen (wie oben stehend beschrieben) mit Organoboranen und Organozinn-Verbindungen in einer parallelen Weise unterzogen werden, wodurch man Bibliotheken von Verbindungen der Formel 3 erhält, worin X Furan-2,5-Diyl ist.
Substitutionsreaktionen sind nützlich für die Kopplung eines Heterocyclus mit einer Phosphonatdiester-Komponente. Zum Beispiel kann Cyanurchlorid mit Dialkylmercaptoalkylphosphonaten oder Dialkylaminoalkylphosphonaten substituiert werden, um Verbindungen der Formel 2 zu erhalten, worin R⁵ ein 1,3,5-Triazin ist, und X eine Alkylthio- oder eine Alkylaminogruppe ist. Alkylierungsreaktionen werden ebenfalls für die Kopplung eines Heterocyclus mit einer Phosphonatdiester-Komponente eingesetzt. Beispielsweise kann ein heteroaromatisches Thiol (z. B. ein 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol) mit einem Dialkylmethylphosphonat-Derivat (z. B. ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)₂, TfOCH₂P(O)(OEt)₂) alkyliert werden, was zu Verbindungen von Formel I führt, worin X eine Alkylthiogruppe ist. In einem anderen Aspekt führen Alkylierungsreaktionen einer heteroaromatischen Carbonsäure (z. B. einer Thiazol-4-Carbonsäure) mit einem Dialkylmethylphosphonat-Derivat (z. B. ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)₂, TfOCH₂P(O)(OEt)₂) zu Verbindungen der Formel I, worin X eine Alkoxycarbonylgruppe ist, wohingegen Alkylierungsreaktionen einer heteroaromatischen Thiocarbonsäure (z. B. einer Thiazol-4-thiocarbonsäure) mit einem Dialkylmethylphosphonatderivat (z. B. ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)₂, TfOCH₂P(O)(OEt)₂) zu Verbindungen von Formel I führen, worin X eine Alkylthiocarbonylgruppe ist. Substitutionen von Halogenalkylheterocyclen (z. B. 4-Halogenalkylthiazol) mit Nukleophilen, welche die Phosphonatgruppe enthalten (Diethylhydroxymethylphosphonat), sind nützlich für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Alkoxyalkyl- oder eine Alkylthioalkylgruppe ist. Zum Beispiel können Verbindungen von Formel I, worin X eine -CH₂OCH₂-Gruppe ist aus 2-Chlormethylpyridin oder 4-Chlormethylthiazol unter Verwendung von Dialkylhydroxymethylphosphonaten und einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid) hergestellt werden. Es ist möglich, die Natur der Nukleophilen und Elektrophilen für die Substitutionsreaktionen umzukehren, d. h. Halogenalkyl- und/oder Sulfonylalkylphosphonatester können mit Heterocyclen substituiert werden, welche ein Nukleophil enthalten (z. B. ein 2-Hydroalkylpyridin, ein 2-Mercaptoalkylpyridin oder ein 4-Hydroxyalkyloxazol).
Bekannte Reaktionen zur Erzeugung einer Amidbindung (z. B. das Acylhalogenidverfahren, das gemischte Anhydrid-Verfahren, das Carbodiimid-Verfahren) können ebenfalls angewandt werden, um eine heteroaromatische Carbonsäure mit einer Phosphonatdiester-Komponente zu koppeln, was zu Verbindungen von Formel 4 führt, worin X eine Alkylaminocarbonyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist. Beispielsweise ergeben Kopplungen einer Thiazol-4-carbonsäure mit einem Dialkylaminoalkylphosphonat oder einem Dialkylhydroxyalkylphosphonat Verbindungen der Formel 4, worin R⁵ ein Thiazol ist, und X eine Alkylaminocarbonyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist. Alternativ dazu kann die Natur der Kopplungspartner umgekehrt werden, um Verbindungen von Formel 4 zu erhalten, worin X eine Alkylcarbonylamino-Gruppe ist. Zum Beispiel können 2-Aminothiazole mit (RO)₂P(O)-Alkyl-CO₂H (z. B. Diethylphosphonessigsäure) unter diesen Reaktionsbedingungen gekoppelt werden, wodurch man Verbindungen von Formel 4 erhält, worin R⁵ ein Thiazol ist und X eine Alkylcarbonylamino-Gruppe ist. Diese Reaktionen sind ebenfalls nützlich für die parallele Synthese von Verbindungs-Bibliotheken durch kombinatorische Chemie auf einer Festphase oder in einer Lösungsphase. Zum Beispiel können HOCH₂P(O)(OEt)(O-Harz), H₂NCH₂P(O)(OEt)(O-Harz) und HOOCCH₂P(O)(OEt)(O-Harz) (hergestellt unter Anwendung bekannter Verfahren) unter Anwendung der obenstehend beschriebenen Reaktionen an verschiedene Heterocyclen gekoppelt werden, wodurch man Bibliotheken von Verbindungen der Formel 3 erhält, worin X ein -C(O)OCH₂-, oder ein -C(O)NHCH₂- oder ein -NHC(O)CH₂- ist.
Umlagerungs-Reaktionen können ebenfalls angewandt werden, um Verbindungen herzustellen, welche in der vorliegenden Erfindung abgedeckt sind. Zum Beispiel führt das Curtius-Rearrangement einer Thiazol-4-carbonsäure in Gegenwart eines Dialkylhydroxyalkylphosphonats oder eines Dialkylaminoalkylphosphonats zu Verbindungen der Formel 4, worin X eine Alkylaminocarbonylamino- oder eine Alkoxycarbonylaminogruppe ist. Diese Reaktionen können auch für die kombinatorische Synthese verschiedener Bibliotheken von Verbindungen der Formel 3 angepasst werden. Zum Beispiel können Curtius-Rearrangement-Reaktionen zwischen einer heterocyclischen Carbonsäure und HOCH₂P(O)(OEt)(O-Harz) oder H₂NCH₂P(O)(OEt)(O-Harz) zu Bibliotheken von Verbindungen der Formel I führen, worin X ein -NHC(O)OCH₂- oder ein -NHC(O)NHCH₂- ist.
Für Verbindungen von Formel V, worin X eine Alkylgruppe ist, kann die Phosphonatgruppe unter Anwendung anderer üblicher Phosphonatbildungsverfahren eingeführt werden, wie der Michaelis-Arbuzov-Reaktion (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michaelis-Becker-Reaktion (Blackburn et al., J. Organomet. Chem, 1988, 348: 55) und Additionsreaktionen von Phosphor an Elektrophile (wie Aldehyde, Ketone, Acylhalogenide, Imine und andere Carbonylderivate).
Eine Phosphonatkomponente kann auch über Lithiierungsreaktionen eingeführt werden. Zum Beispiel führt die Lithiierung eines 2-Ethinylpyridins unter Verwendung einer geeigneten Base, gefolgt von Einschließen des so erzeugten Anions mit einem Dialkylchlorphosphonat, zu Verbindungen der Formel 3, worin R5 ein Pyridyl ist und X eine 1-(2-Phosphono)ethinyl-Gruppe ist.
(5) Konstruktion eines Heterocyclus
Obwohl existierende Heterocyclen für die Synthese von Verbindungen der Formel V nützlich sind, können nach Bedarf auch Heterocyclen konstruiert werden, welche zu Verbindungen in der vorliegenden Erfindung führen, und können in manchen Fällen für die Herstellungen bestimmter Verbindungen bevorzugt werden. Die Konstruktion von Heterocyclen ist in der Literatur gut beschrieben worden, wobei eine Vielzahl von Reaktionsbedingungen angewandt wurden (Joule et al., Heterocyclic Chemistry; Chapman Hall, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academic Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press, Oxford; Newkome et al., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Einige der Verfahren, welche nützlich sind, um Verbindungen in der vorliegenden Erfindung herzustellen, werden in der folgenden Erörterung als Beispiele angegeben.
(i) Konstruktion eines Thiazol-Ringsystems
Für die vorliegende Erfindung nützliche Thiazole können leicht unter Anwendung einer Vielzahl von gut beschriebenen Ringbildungsreaktionen hergestellt werden (Metzger, Thiazole and its derivatives, Teil 1 und Teil 2; Wiley & Sons, New York, 1979). Cyclisierungsreaktionen von Thioamiden (z. B. Thioacetamid, Thioharnstoff) und alpha-Halogencarbonylverbindungen (wie alpha-Halogenketonen, alpha-Halogenaldehyden) sind besonders nützlich für die Konstruktion eines Thiazol-Ringsystems. Zum Beispiel sind Cyclisierungsreaktionen zwischen Thioharnstoff und 5-Diethylphosphono-2-[(-2-brom-1-oxo-)alkyl]furanen nützlich für die Synthese von Verbindungen der Formel 2, worin R⁵ ein Thiozol ist, A eine Aminogruppe ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist; Cyclisierungsreaktionen zwischen Thioharnstoff und einem Brompyruvatalkylester ergeben ein 2-Amino-4-alkoxycarbonylthiazol, welches nützlich für die Herstellungen von Verbindungen der Formel 2 ist, worin R5 ein Thiazol ist und X eine Alkylaminocarbonyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkylaminocarbonylamino- oder eine Alkoxycarbonylamino-Gruppe ist. Thioamide können unter Anwendung von Reaktionen hergestellt werden, welche in der Literatur beschrieben sind (Trost, Comprehensive organic synthesis, Band 6; Pergamon Press, New York, 1991, Seiten 419–434), und alpha-Halogencarbonylverbindungen sind ohne weiteres über herkömmliche Reaktionen zugänglich (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Zum Beispiel können Amide unter Anwendung von Lawesson's Reagenz oder P₂S₅ zu Thioamiden umgewandelt werden und Ketone können unter Anwendung verschiedener Halogenierungsreagenzien (z. B. NBS, CuBr₂) halogeniert werden.
(ii) Konstruktion eines Oxazol-Ringsystems
Für die vorliegende Erfindung nützliche Oxazole können unter Anwendung verschiedener Verfahren in der Literatur hergestellt werden (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Reaktionen zwischen Isocyaniden (z. B. Tosylmethylisocyanid) und Carbonylverbindungen (z. B. Aldehyden und Acylchloriden) können angewandt werden, um Oxazol-Ringsysteme zu konstruieren (van Leusen et al., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternativ dazu werden häufig Cyclisierungsreaktionen von Amiden (z. B. Harnstoff, Carboxamide) und alpha-Halogencarbonylverbindungen für die Konstruktion eines Oxazol-Ringsystems angewandt. Beispielsweise sind die Reaktionen von Harnstoff und 5-Diethylphosphono-2-[(-2-brom-1-oxo)alkyl]furanen für die Synthese von Verbindungen von Formel 2 nützlich, worin R⁵ ein Oxazol ist, A eine Aminogruppe ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist. Reaktionen zwischen Aminen und Imidaten werden ebenfalls zur Konstruktion des Oxazol-Ringsystems angewandt (Meyers et al., J. Org. Chem., 1986, 51 (26), 5111).
(iii) Konstruktion eines Pyridin-Ringsystems
Für die Synthese von Verbindungen der Formel I nützliche Pyridine können unter Anwendung verschiedener bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960–1984). 1,5-Dicarbonylverbindungen oder ihre Äquivalente können mit Ammoniak oder Verbindungen, welche Ammoniak erzeugen, umgesetzt werden, um 1,4-Dihydropyridine herzustellen, welche leicht zu Pyridinen dehydrogeniert werden. Wenn ungesättigte 1,5-Dicarbonylverbindungen, oder ihre Äquivalente (z. B. Pyrylium-Ionen) verwendet werden, um eine Umsetzung mit Ammoniak vorzunehmen, können Pyridine direkt erzeugt werden. 1,5-Dicarbonylverbindungen oder ihre Äquivalente können unter Anwendung herkömmlicher Chemie hergestellt werden. Zum Beispiel sind 1,5-Diketone über eine Anzahl von Wegen zugänglich, wie der Michael-Addition von einem Enolat zu einem Enon (auf einer Vorläufer-Mannich-Base (Gill et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923)), Ozonolyse eines Cyclopenten-Vorläufers oder Reaktion von Silylenolethern mit 3-Methoxyallyl-Alkoholen (Duhamel et al., Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Wenn eines der Carbonyl-Kohlenstoffatome sich im Säure-Oxidationszustand befindet, dann erzeugt dieser Typ von Reaktion 2-Pyridone, welche ohne weiteres zu 2-Halogenpyridinen (Isler et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) oder 2-Aminopyridinen (Vorbruggen et al., Chem. Ber., 1984, 117, 1523) umgewandelt werden können. Alternativ dazu kann ein Pyridin aus einem Aldehyd, einer 1,3-Dicarbonylverbindung und Ammoniak über die klassische Hantzsch-Synthese hergestellt werden (Bossart et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Reaktionen von 1,3-Dicarbonylverbindungen (oder ihren Äquivalenten) mit 3-Aminoenonen oder 3-Aminonitrilen sind ebenfalls angewandt worden, um Pyridine zu erzeugen (wie etwa die Guareschi-Synthese, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). 1,3-Dicarbonylverbindungen können über Oxidationsreaktionen auf entsprechenden 1,3-Diolen oder Aldol-Reaktionsprodukten hergestellt werden (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). Cyclo-Additionsreaktionen sind ebenfalls für die Synthese von Pyridinen angewandt worden, zum Beispiel Cyclo-Additionsreaktionen zwischen Oxazolen und Alkenen (Naito et al., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) und Diels-Alder-Reaktionen zwischen 1,2,4-Triazinen und Enaminen (Boger et al., J. Org. Chem, 1981, 46, 2179).
(iv) Konstruktion eines Pyrimidin-Ringsystems
Für die Synthese von Verbindungen von Formel V-2 nützliche Pyrimidin-Ringsysteme sind leicht erhältlich (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Ein Verfahren für die Pyrimidin-Synthese beinhaltet die Kopplung einer 1,3-Dicarbonylkomponente (oder ihres Äquivalentes) mit einem N-C-N-Fragment. Die Auswahl der N-C-N-Komponente – Harnstoff (Sherman et al., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 247), Amidin (Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 125) oder Guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 245)–bestimmt die Substitution am C-2 in den Pyrimidinprodukten. Dieses Verfahren ist besonders nützlich für die Synthese von Verbindungen von Formel V-2 mit verschiedenen A-Gruppen. In einem anderen Verfahren können Pyrimidine durch Cycloadditionsreaktionen, wie Aza-Diels-Alder-Reaktionen zwischen einem 1,3,5-Triazin und einem Enamin oder einem Inamin hergestellt werden (Boger et al., J. Org. Chem, 1992, 57, 4331, und die darin zitierten Bezugsstellen).
(v) Konstruktion eines Imidazol-Ringsystems
Für die Synthese von Verbindungen von Formel V-1 nützliche Imidazole werden ohne weiteres unter Anwendung einer Vielzahl von verschiedenen synthetischen Methodiken hergestellt. Verschiedene Cyclisierungsreaktionen werden im Allgemeinen angewandt, um Imidazole zu synthetisieren, wie Reaktionen zwischen Amidinen und alpha-Halogenketonen (Mallick et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23) 7252) oder alpha-Hydroxketonen (Shi et al., Synthetic Comm., 1993 23 (18), 2623), Reaktionen zwischen Harnstoff und alpha-Halogenketonen und Reaktionen zwischen Aldehyden und 1,2-Dicarbonylverbindungen in Gegenwart von Aminen.
(vi) Konstruktion eines Isoxazol-Ringsystems
Für die Synthese von Verbindungen von Formel V-1 nützliche Isoxazole werden ohne weiteres unter Anwendung verschiedener Methodiken synthetisiert (wie Cycloadditionsreaktionen zwischen Nitriloxiden und Alkinen oder aktiven Methylenverbindungen, Oximation von 1,3-Dicarbonylverbindungen oder alpha,beta-acetylenischen Carbonylverbindungen oder alpha,beta-Dihalogencarbonylverbindungen etc.), und können verwendet werden, um ein Isoxazol-Ringsystem zu synthetisieren (Grunanger et al., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Zum Beispiel sind Reaktionen zwischen Alkinen und 5-Diethylphosphono-2-chloroximidofurn in Gegenwart von Base (z. B. Triethylamin, Hunig-Base, Pyridin) nützlich für die Synthese von Verbindungen der Formel 2, worin R⁵ ein Isoxazol ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist.
(vii) Konstruktion eines Pyrazol-Ringsystems
Für die Synthese von Verbindungen von Formel V-1 nützliche Pyrazole werden ohne weiteres unter Anwendung einer Vielzahl von Verfahren hergestellt (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), wie Reaktionen zwischen Hydrazinen und 1,3-Dicarbonylverbindungen oder 1,3-Dicarbonyl-Äquivalenten (z. B. ist eine der Carbonylgruppen maskiert als ein Enamin oder Ketal oder Acetal), und Additionen von Hydrazinen an Acrylnitrile, gefolgt von Cyclisierungsreaktionen (Dorn et al., Org. Synth., 1973, Coll. Vol. V, 39). Die Reaktionen von 2-(2-Alkyl-3-N,N-dimethylamino)acryloyl-5-diethylphosphonofuranen mit Hydrazinen sind nützlich für die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin R⁵ ein Pyrazol ist, X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist und B'' eine Alkylgruppe ist.
(viii) Konstruktion eines 1,2,4-Triazol-Ringsystems
1,2,4-Triazole, welche für die Synthese von Verbindungen der Formel V-1 nützlich sind, sind leicht über verschiedene Methodiken verfügbar (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Zum Beispiel werden Reaktionen zwischen Hydraziden und Imidaten oder Thioimidaten (Sui et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al., J. Med. Chem, 1995, 38 (2), 2196), Reaktionen zwischen 1,3,5-Triazin und Hydrazinen (Grundmann et al., J. Org. Chem, 1956, 21, 1037) und Reaktionen zwischen Aminoguanidin und Carbonsäureestern (Ried et al., Chem. Ber., 1968, 101, 2117) eingesetzt, um 1,2,4-Triazole zu synthetisieren.
(6) Ringschluss zur Konstruktion eines Heterocyclus mit einem Phosphonat
Verbindungen der Formel 4 können auch unter Anwendung einer Ringschlussreaktion hergestellt werden, um den Heterocyclus aus Vorläufern zu konstruieren, welche die Phosphonatkomponente enthalten. Zum Beispiel sind Cyclisierungsreaktionen zwischen Thioharnstoff und 5-Diethylphosphono-2-[(2-brom-1-oxo)alkyl]furanen nützlich für die Synthese von Verbindungen der Formel 2, worin R⁵ ein Thiazol ist, A eine Aminogruppe ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist. Oxazole der vorliegenden Erfindung können auch unter Anwendung einer Ringschlussreaktion hergestellt werden. In diesem Falle sind Reaktionen von Harnstoff und 5-Diethylphosphono-2-[(2-brom-1-oxo)alkyl]furanen nützlich für die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin R⁵ ein Oxazol ist, A eine Aminogruppe ist und X ein Furan-2,5-diyl-Gruppe ist. Reaktionen zwischen 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd, einem Alkylamin, einem 1,2-Diketon und Ammoniumacetat sind nützlich, um Verbindungen der Formel 2 zu synthetisieren, worin R⁵ ein Imidazol ist und X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist. Diese Typen von Ringschlussreaktionen können auch für die Synthese von Pyridinen oder Pyrimidinen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, angewandt werden. Zum Beispiel ergibt die Reaktion von 5-Diethylphosphono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)acryloyl]furanen und Cyanacetamid in Gegenwart von Base 5-Alkyl-3-cyano-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]-2-pyridone (Jain et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Eine anschließende Umwandlung dieser 2-Pyridone zu den entsprechenden 2-Halogenpyridinen (siehe im Abschnitt 3 zitierte Bezugsstellen hinsichtlich der Modifikationen von Heterocyclen) wird zu Verbindungen von Formel I führen, worin R⁵ ein Pyridin ist, A eine Halogengruppe ist, X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist und B eine Alkylgruppe ist. Reaktionen von 5-Diethylphosphono-2-[3-dimethylamino-2-alkyl)acryloyl]furanen und Amidinen in Gegenwart von Base ergeben 5-Alkyl-6-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]pyrimidine, welche zu Verbindungen von Formel 2 führen werden, worin R⁵ ein Pyrimidin ist, X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist und B eine Alkylgruppe ist.
(7) Herstellung von verschiedenen Vorläufern, welche für Cyclisierungsreaktionen nützlich sind
Für die Synthese von Verbindungen in der vorliegenden Erfindung benötigte Intermediate werden im Allgemeinen entweder unter Anwendung eines in der Literatur existierenden Verfahrens oder einer Abwandlung eines existierenden Verfahrens hergestellt. Die Synthesen von einigen der für die Synthese von Verbindungen in der vorliegenden Erfindung nützlichen Intermediate werden hierin beschrieben.
Verschiedene Arylphosphonatdialkylester sind für die Synthese von Verbindungen der Formel I besonders nützlich. Zum Beispiel können Verbindungen von Formel 3, worin X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, aus einer Vielzahl von Furanylvorläufern hergestellt werden. Es wird in Betracht gezogen, dass die Synthese von anderen Vorläufern einigen oder allen von diesen Reaktionsschritten folgen wird, und dass gewisse Modifikationen an diesen Reaktionen für verschiedene Vorläufer erforderlich sein können. 5-Dialkylphosphono-2-furancarbonyl-Verbindungen (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd, 5-Diethylphosphono-2-acetylfuran) sind für die Synthese von Verbindungen von Formel I, worin X eine Furan-2,5-diyl-Gruppe ist, gut geeignet. Diese Intermediate werden aus Furan oder Furanderivaten unter Anwendung von herkömmlicher Chemie, wie Lithiierungsreaktionen, Schützen von Carbonylgruppen und Entschützen von Carbonylgruppen, hergestellt. Zum Beispiel ergibt eine Lithiierung von Furan unter Anwendung bekannter Verfahren (Gschwend, Org. React. 1979, 26: 1), gefolgt von Addition von Phosphorylierungsmitteln (z. B. ClPO₃R₂), 2-Dialkylphosphonofurane (z. B. 2-Diethylphosphonofuran). Dieses Verfahren kann auch auf ein 2-substituiertes Furan (z. B. 2-Furansäure) angewandt werden, wodurch man ein 5-Dialkylphosphono-2-substituiertes-Furan erhält (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furansäure). Es wird in Betracht gezogen, dass andere Arylphosphonatester ebenfalls unter Anwendung dieses Vorgehens oder einer Modifikation dieses Vorgehens hergestellt werden können. Alternativ dazu werden andere Verfahren, wie Übergansmetall-katalysierte Reaktionen von Arylhalogeniden oder Triflaten (Balthazar et al., J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu et al., Synthesis, 1987, 726) eingesetzt, um Arylphosphonate herzustellen. Arylphosphonatester können auch aus Arylphosphaten unter anionischen Rearrangement-Bedingungen hergestellt werden (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel et al., Synthesis, 1991, 691). N-Alkoxyarylsalze mit Alkalimetallderivaten von Dialkylphosphonat sehen eine andere allgemeine Synthese für Heteroaryl-2-phosphonatester vor (Redmore, J. Org. Chem, 1970, 35: 4114).
Ein zweiter Lithiierungsschritt kann angewandt werden, um eine zweite Gruppe auf den Arylphosphonatdialkylester einzuführen, wie eine Aldehydgruppe, eine Trialkylstannyl- oder eine Halogengruppe, obwohl andere Verfahren, welche diese Funktionalitäten (z. B. Aldehyde) erzeugen, ebenso in Betracht gezogen werden können (z. B. Vilsmeier-Hack-Reaktion oder Reimar-Teimann-Reaktion für Aldehydsynthese). In dem zweiten Lithiierungsschritt wird der lithiierte aromatische Ring mit Reagenzien behandelt, welche die gewünschte funktionelle Gruppe entweder direkt erzeugen (z. B. für ein Aldehyd unter Verwendung von DMF, HCO₂R, etc.), oder mit Reagenzien, welche zu einer Gruppe führen, welche anschließend unter Anwendung der bekannten Chemie zu der gewünschten funktionellen Gruppe umgewandelt wird (z. B. können Alkohole, Ester, Nitrile, Alkene zu Aldehyden umgewandelt werden). Zum Beispiel erzeugt die Lithiierung eines 2-Dialkylphosphonofurans (z. B. 2-Diethylphosphonofuran) unter normalen Bedingungen (z. B. LDA in THF), gefolgt von Einschließen des so erzeugten Anions mit einem Elektrophil (z. B. Tributylzinnchlorid oder Iod), ein 5-funktionalisiertes 2-Dialkylphosphonofuran (z. B. 5-Tributylstannyl-2-diethylphosphonofuran oder 5-Iod-2-diethylphosphonofuran). Es wird des weiteren davon ausgegangen, dass die Abfolge dieser Reaktionen umgekehrt werden kann, d. h. der Aldehydrest kann zuerst eingebaut werden, gefolgt von der Phosphorylierungsreaktion. Die Reihenfolge der Reaktionen wird von Reaktionsbedingungen und Schutzgruppen abhängig sein. Es wird auch in Betracht gezogen, dass es, vor der Phosphorylierung, vorteilhaft sein kann, einige dieser funktionellen Gruppen unter Anwendung einer Reihe gut bekannter Verfahren zu schützen (z. B. Schutz von Aldehyden als Acetale, Aminale; Schutz von Ketonen als Ketale). Die geschützte funktionelle Gruppe wird dann nach der Phosphorylierung demaskiert (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). Zum Beispiel erzeugt das Schützen von 2-Furaldehyd als 1,3-Propandiolacetal, gefolgt von einem Lithiierungsschritt (zum Beispiel unter Verwendung von LDA) und Einschließen des Anions mit einem Dialkylchlorphosphat (z. B. Diethylchlorphosphat), und anschließendes Entschützen der Acetal-Funktionalität unter normalen Entschützungsbedingungen den 5-Dialkylphosphono-2-furaldehyd (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd). Ein anderes Beispiel ist die Herstellung von 5-Keto-2-dialkylphosphonofuranen, welche die folgenden Schritte beinhaltet: Acetylierungen von Furan unter Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen ergeben 2-Ketofuran, die anschließende Schützung des Ketons in Form von Ketalen (z. B. cyclisches 1,3-Propandiol-Ketal), gefolgt von einem Lithiierungsschritt, wie oben stehend beschrieben, ergibt das 5-Dialkylphosphono-2-furanketon, wobei das Keton als ein cyclisches 1,3-Propandiol-Ketal geschützt ist, und die letztendliche Entschützung des Ketals beispielsweise unter sauren Bedingungen ergibt 2-Keto-5-dialkylphosphonofurane (z. B. 2-Acetyl-5-diethylphosphonofuran). Alternativ dazu können 2-Ketofurane über eine Palladium-katalysierte Reaktion zwischen 2-Trialkylstannylfuranen (z. B. 2-Tributylstannylfuran) und einem Acylchlorid (z. B. Acetylchlorid, Isobutyrylchlorid) synthetisiert werden. Es ist vorteilhaft, wenn der Phosphonatrest in den 2-Trialkylstannylfuranen vorhanden ist (z. B. 2-Tributylstannyl-5-diethylphosphonofuran). 2-Keto-5-dialkylphosphonofurane können auch aus einer 5-Dialkylphosphono-2-furansäure (z. B. 5-Diethylphosphono-2-furansäure) durch Umwandlung der Säure in das entsprechende Acylchlorid, worauf Additionen eines Grignard-Reagenz folgen, hergestellt werden.
Einige der oben stehend beschriebenen Zwischenformen können auch für die Synthese von anderen nützlichen Intermediaten verwendet werden. Zum Beispiel kann ein 2-Keto-5-dialkylphosphonofuran weiter zu einem 1,3-Dicarbonylderivat umgewandelt werden, welches nützlich für die Herstellung von Pyrazolen, Pyridinen oder Pyrimidinen ist. Die Reaktion eines 2-Keto-5-dialkylphosphonofurans (z. B. 2-Acetyl-5-diethylphosphonofuran) mit einem Dialkylformamiddialkylacetal (z. B. Dimethylformamiddimethylacetal) ergibt ein 1,3-Dicarbonyläquivalent als ein 2-(3-Dialkylamino-2-alkylacryloyl)-5-dialkylphosphonofuran (z. B. 2-(3-Dimethylaminoacryloyl)-5-diethylphosphonofuran).
Es wird in Betracht gezogen, dass die oben stehend beschriebenen Verfahren für die Synthese von Furanderivaten entweder direkt oder mit gewissen Modifikationen auf die Synthesen von verschiedenen anderen nützlichen Intermediaten, wie Arylphosphonatestern (z. B. Thienylphosphonatester, Phenylphosphonatester oder Pyridylphosphonatester), angewandt werden können.
Es ist davon auszugehen, dass die obenstehend beschriebenen synthetischen Verfahren, falls anwendbar, für eine parallele Synthese entweder auf einer Festphase oder in Lösung übernommen werden können, um eine rasche SAR(Struktur-Aktivitäts-Beziehung)-Erforschung von FBPase-Inhibitoren, welche in der vorliegenden Erfindung beinhaltet sind, vorzusehen, vorausgesetzt, dass die Verfahrensentwicklung für diese Reaktionen erfolgreich ist.
Sektion 2.
Synthese von Verbindungen der Formel X
Die Synthese der von der vorliegenden Erfindung eingeschlossenen Verbindungen schließt typischerweise einige oder alle der folgenden allgemeinen Schritte ein: (1) Herstellung eines Phosphonat-Proarzneistoffs; (2) Entschützung eines Phosphonatesters; (3) Konstruktion eines Heterocyclus; (4) Einbringung einer Phosphonatkomponente; (5) Synthese eines Anilin-Derivates. Schritt (1) und Schritt (2) wurden in Sektion 1 erörtert, und Erörterungen von Schritt (3), Schritt (4) und Schritt (5) werden nachstehend angegeben. Diese Verfahren sind auch allgemein auf Verbindungen der Formel X anwendbar.
(3) Konstruktion eines Heterocyclus
(i) Benzothiazol-Ringsystem
Verbindungen der Formel 3, worin G'' = S, d. h. Benzothiazole, können unter Anwendung verschiedener, in der Literatur berichteter synthetischer Verfahren hergestellt werden. Zwei von diesen Verfahren sind als Beispiele angegeben, wie nachstehend erörtert wird. Ein Verfahren ist die Modifikation von im Handel erhältlichen Benzothiazolderivaten, um die geeignete Funktionalität auf dem Benzothiazol-Ring zu erhalten. Ein anderes Verfahren ist die Anellierung von verschiedenen Anilinen (z. B. Verbindungen von Formel 4), um den Thiazolanteil des Benzothiazol-Rings zu konstruieren. Beispielsweise können Verbindungen der Formel 3, worin G'' = S, A = NH₂, L², E², J² = H, X² = CH₂O und R' = Et, aus dem im Handel erhältlichen 4-Methoxy-2-aminothiazol über eine zweistufige Abfolge hergestellt werden:
Umwandlung von 4-Methoxy-2-aminobenzothiazol zu 4-Hydroxy-2-aminobenzothiazol mit Reagenzien, wie BBr₃ (Node, M.; et al., J. Org. Chem. 45, 2243–2246, 1980) oder AlCl₃, in Gegenwart eines Thiols (z. B. EtSH) (McOmie, J. F. W.; et al., Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973), gefolgt von Alkylierung der Phenolgruppe mit Diethylphosphonomethyltrifluormethylsulfonat (Phillion, D. P.; et al., Tetrahedron Lett. 27, 1477–1484, 1986) in Gegenwart einer geeignete Base (z. B. NaH) in polaren aprotischen Lösungsmitteln (z. B. DMF), sehen die geforderte Verbindung vor.
Es können mehrere Verfahren angewandt werden, um verschiedene Aniline zu Benzothiazolen umzuwandeln (Sprague, J. M.; Land, A. H., Heterocycle. Compd. 5, 506–13, 1957). Zum Beispiel können 2-Aminobenzothiazole (Formel 3, worin A = NH₂) durch Anellierung von Verbindungen der Formel 4, worin W² = H, unter Anwendung verschiedener üblicher Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren beinhaltet die Behandlung eines geeignet substituierten Anilins mit einer Mischung aus KSCN und CuSO₄ in Methanol, wodurch man ein substituiertes 2-Aminobenzothiazol erhält (Ismail, I. A.; Sharp, D. E.; Chedekel, M. R., J. Org. Chem. 45, 2243–2246, 1980). Alternativ dazu kann ein 2-Aminobenzothiazol auch durch die Behandlung von Br₂ in Gegenwart von KSCN in Essigsäure hergestellt werden (Patil, D. G.; Chedekel, M. R., J. Org. Chem. 49, 997–1000, 1984). Diese Reaktion kann auch in einer Zweistufenabfolge vorgenommen werden. Zum Beispiel ergibt die Behandlung von substituierten Phenylthioharnstoffen mit Br₂ in CHCl₃ substituierte 2-Aminobenzothiazole (Patil, D. G.; Chedekel, M. R., J. Org. Chem. 49, 997–1000, 1984). 2-Aminobenzothiazole können auch durch Kondensation von ortho-Iodanilinen mit Thioharnstoff in Gegenwart von Ni-Katalysator (NiCl₂(PPh₃)₂) hergestellt werden (Takagi, K., Chem. Lett. 265–266, 1986).
Benzothiazole können einer elektrophilen aromatischen Substitution unterzogen werden, um 6-substituierte Benzothiazole zu ergeben (Sprague, J. M.; Land, A. H., Heterocycle. Compd. 5, 606–13, 1957). Beispielsweise ergab die Bromierung von Formel 3, worin G'' = S, A = NH₂, L², E², J² = H, X² = CH₂O und R' = Et, mit Brom in polaren Lösungsmitteln, wie AcOH, eine Verbindung der Formel 3, worin E² = Br.
Ferner können Verbindungen von Formel 3, worin A Halogen, H Alkoxy, Alkylthio oder ein Alkyl ist, aus der entsprechenden Aminosäure hergestellt werden (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991).
(ii) Benzoxazole
Verbindungen von Formel 3, worin G'' = O, d. h. Benzoxazole, können durch die Anellierung von ortho-Aminophenolen mit einem geeigneten Reagenz (z. B. Cyanogenhalogenid (A = NH₂; Alt, K. O., et al., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) oder Essigsäure (A = CH₃; Saa, J. M., J. Org. Chem. 57, 589–594, 1992) oder Trialkylorthoformiat (A = H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)) hergestellt werden.
(4) Einführung einer Phosphonatkomponente
Verbindungen von Formel 4 (worin X² = CH₂O und R' = Alkyl) können auf verschiedenen Wegen (z. B. unter Verwendung von Alkylierungs- und nukleophilen Substitutionsreaktionen) hergestellt werden. Typischerweise werden Verbindungen von Formel 5, worin M' = OH, mit einer geeigneten Base (z. B. NaH) in polarem aprotischem Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO) behandelt, und das resultierende Phenoxid-Anion kann mit einem geeigneten Elektrophil, bei welchem vorzugsweise eine Phosphonatkomponente vorhanden ist (z. B. Diethyliodmethylphosphonat, Diethyltrifluormethylsulfonomethylphosphonat, Diethyl-p-methyltoluolsulfonomethylphosphonat) alkyliert werden. Das Alkylierungsverfahren kann auch auf die Vorläuferverbindungen für Verbindungen von Formel 5, worin eine Phenoleinheit vorhanden ist, angewandt werden, und sie kann mit einer Phosphonat enthaltenden Komponente alkyliert werden. Alternativ dazu können Verbindungen von Formel 4 auch aus der nukleophilen Substitution der Vorläuferverbindungen zu Verbindungen von Formel 5 (worin eine Halogengruppe, vorzugsweise ein Fluor oder ein Chlor, in Ortho-Stellung zu einer Nitrogruppe vorhanden ist) hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung von Formel 4 (worin X² = CH₂O und R' = Et) aus einem 2-Chlor-1-nitrobenzol-Derivat durch Behandlung mit NaOCH₂P(O)(OEt)₂ in DMF hergestellt werden. Auf eine ähnliche Weise können auch Verbindungen von Formel 4, worin X² = -Alkyl-S- oder -Alkyl-N-, hergestellt werden.
(5) Synthese eines Anilin-Derivates
Es sind zahlreiche Verfahren für die Synthese von Anilinderivaten berichtet worden, und diese Verfahren können auf die Synthese von nützlichen Intermediaten angewandt werden, welche zu Verbindungen der Formel X führen können. Zum Beispiel können verschiedene Alkenyl- oder Arylgruppen auf einen Benzolring mittels Übergangsmetallkatalysierter Reaktionen eingeführt werden (Kasibhatla, S. R., et al., WO 98/39343, und die darin zitierten Bezugsstellen); und Aniline können aus ihren entsprechenden Nitroderivaten über Reduktionsreaktionen hergestellt werden (z. B. Hydrierungs reaktionen in Gegenwart von 10% Pd/C, oder Reduktionsreaktionen unter Verwendung von SnCl₂ in HCl (Patil, D. G.; Chedekel, M. R., J. Org. Chem. 49, 997–1000, 1984)).
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd (1)
Schritt A. Eine Lösung von 2-Furaldehyddiethylacetal (1 mMol) in THF (Tetrahydrofuran) wurde mit nBuLi (1 mMol) bei –78°C behandelt. Nach 1 h wurde Diethylchlorphosphat (1,2 mMol) hinzugesetzt, und die Reaktion wurde 40 min lang gerührt. Die Extraktion und Verdampfung ergab ein braunes Öl.
Schritt B. Das resultierende braune Öl wurde mit 80%iger Essigsäure bei 90°C 4 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben die Verbindung 1 als ein klares gelbes Öl. Alternativ kann dieser Aldehyd aus Furan, wie es unten beschrieben ist, hergestellt werden.
Schritt C. Eine Lösung von Furan (1 mMol) in Diethylether wurde mit TMEDA (N,N,N'N'-Tetramethylethylendiamin) (1 mMol) und nBuLi (2 mMol) bei –78°C 0,5 h lang behandelt. Diethylchlorphosphat (1,2 mMol) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt und eine weitere Stunde lang gerührt. Die Extraktion und Destillation ergaben Diethyl-2-furanphosphonat als ein klares Öl.
Schritt D. Eine Lösung von Diethyl-2-furanphosphonat (1 mMol) in THF wurde mit LDA (1,12 mMol, Lithium-N,N-diisopropylamid) bei –78°C 20 Minuten lang behandelt. Methylformiat (1,5 mMol) wurde hinzugesetzt, und die Reaktion wurde 1 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben Verbindung 1 als ein klares gelbes Öl. Vorzugsweise kann dieser Aldehyd aus 2-Furaldehyd, wie unten beschrieben, hergestellt werden.
Schritt E. Eine Lösung von 2-Furaldehyd (1 mMol) und N,N'-Dimethylendiamin (1 mMol) in Toluol wurde refluxiert, während das resultierende Wasser durch eine Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde destilliert, wodurch man Furan-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) als ein farbloses Öl erhielt; Sdp.: 59–61°C (3 mm Hg).
Schritt F. Eine Lösung von Furan-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) (1 mMol) und TMEDA (1 mMol) in THF wurde mit nBuLi (1,3 mMol) bei –40 bis –48°C behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C 1,5 h lang gerührt und dann auf –55°C gekühlt und mit einer Lösung von Diethylchlorphosphat (1,1 mMol) in THF behandelt. Nach dem Rühren bei 25°C für 12 h wurde die Reaktionsmischung abgedampft und einer Extraktion unter Erhalt von 5-Diethylphosphonofuran-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) als ein braunes Öl unterzogen.
Schritt G. Eine Lösung von 5-Diethylphosphonofuran-2-(N,N'-dimethylimidazolidin) (1 mMol) in Wasser wurde mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, bis der pH = 1 war. Die Extraktion und Chromatographie ergaben Verbindung 1 als ein klares gelbes Öl.
Beispiel 2
Herstellung von 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)alkyl]furanen und 6-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)alkyl]pyridinen.
Schritt A. Eine Lösung von Furan (1,3 mMol) in Toluol wurde mit 4-Methyl-Pentansäure (1 mMol), Trifluoressigsäureanhydrid (1,2 mMol) und Bortrifluoridetherat (0,1 mMol) bei 56°C 3,5 h lang behandelt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat (1,9 mMol) gelöscht, durch eine Celite-Kissen filtriert. Die Extraktion, Verdampfung und Destillation ergaben 2-[(4-Methyl-1-oxo)pentyl]furan als ein braunes Öl (Sdp.: 65–77°C, 0,1 mmHg).
Schritt B. Eine Lösung von 2-[(4-Methyl-1-oxo)pentyl]furan (1 mMol) in Benzol wurde mit Ethylenglykol (2,1 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,05 mMol) unter Rückfluss 60 h lang behandelt, während Wasser mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt wurde. Triethylorthoformiat (0,6 mMol) wurde hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss eine weitere Stunde lang erhitzt. Die Extraktion und Verdampfung ergaben 2-(2-Furanyl)-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan als eine orange Flüssigkeit.
Schritt C. Eine Lösung von 2-(2-Furanyl-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan (1 mMol) in THF wurde mit TMEDA (1 mMol) und nBuLi (1,1 mMol) bei –45°C behandelt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –5 bis 0°C 1 h lang gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf –45°C gekühlt und mittels einer Kanüle in eine Lösung von Diethylchlorphosphat in THF bei –45°C geleitet. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Umgebungstemperatur über 1,25 h erwärmt. Die Extraktion und Verdampfung ergaben 2-[2-(5-Diethylphosphono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan als ein dunkles Öl.
Schritt D. Eine Lösung von 2-[2-(5-Diethylphosphono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl]-1,3-dioxolan (1 mMol) in Methanol wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure (0,2 mMol) bei 60°C 18 h lang behandelt. Die Extraktion und Destillation ergaben 5-Diethylphosphono-2-[(4-methyl-1-oxo)pentyl]furan (2.1) als ein helloranges Öl (Siedepunkt 152–156°C, 0,1 mmHg).
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(2.2) 5-Diethylphosphono-2-acetylfuran: Sdp.: 125–136°, 0,1 mmHg.
(2.3) 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)butyl]furan: Sdp.: 130–145°C, 0,08 mmHg.

Alternativ können diese Verbindungen unter Anwendung der folgenden Prozeduren hergestellt werden:
Schritt E. Eine Lösung von 2-[(4-Methyl-1-oxo)pentyl]furan (1 mMol, hergestellt wie in Schritt A) in Benzol wurde mit N,N-Diemthylhydrazin (2,1 mMol) und Trifluoressigsäure (0,05 mMol) unter Rückfluss 6 h lang behandelt. Die Extraktion und Verdampfung ergaben 2-[(4-Methyl-1-oxo)pentyl]furan-N,N-dimethylhydrazon als eine braune Flüssigkeit.
Schritt F. 2-[(4-Methyl-1-oxo)pentyl]furan-N,N-dimethylhydrazon wurde den Prozeduren von Schritt C unterzogen, um 2-[(4-Methyl-1-oxo)pentyl]-5-diethylphosphonofuran-N,N-dimethylhydrazon als eine braune Flüssigkeit zu erhalten, welche mit Kupfer (II)-chlorid (1,1 Äquivalente) in Ethanol-Wasser bei 25°C 6 h lang behandelt wurde. Die Extraktion und Destillation ergaben die Verbindung 2.1 als ein helloranges Öl.
Einige der 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)alkyl]furane werden unter Verwendung der folgenden Prozeduren hergestellt:
Schritt G. Eine Lösung von Verbindung 1 (1 mMol) und 1,3-Propandithiol (1,1 mMol) in Chloroform wurde mit Bortrifluoridetherat (0,1 mMol) bei 25°C 24 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-1,3-dithian als ein hellgelbes Öl.
Eine Lösung von 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-1,3-dithian (1 mMol) in THF wurde auf –78°C gekühlt und mit nBuLi (1,2 mMol) behandelt. Nach 1 h bei -78°C wurde die Reaktionsmischung mit Cyclopropanmethylbromid behandelt und die Reaktion wurde bei –78°C eine weitere Stunde lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-2-cyclopropanmethyl-1,3-dithian als ein Öl.
Eine Lösung von 2-(2-(5-Diethylphosphono)furanyl)-2-cyclopropanmethyl-1,3-dithian (1 mMol) in Acetonitril-Wasser wurde mit [Bis(trifluoracetoxy)iod]benzol (2 mMol) bei 25°C 24 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 5-Diethylphosphono-2-(2-cyclopropylacetyl)furan als ein helloranges Öl.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(2.4) 5-Diethylphosphono-2-(2-ethoxycarbonylacetyl)furan
(2.5) 5-Diethylphosphono-2-(2-methylthioacetyl)furan
(2.6) 6-Diethylphosphono-2-acetylpyridin

Beispiel 3.
Herstellung von 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazolen, 4-[2-(6-Phosphono)pyridyl]thiazolen und 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]selenazolen.
Schritt A. Eine Lösung von 2.1 (1 mMol) in Ethanol wurde mit Kupfer (II)-bromid (2,2 mMol) am Rückfluss 3 h lang behandelt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne abgedampft. Das resultierende dunkle Öl wurde mittels Chromatographie gereinigt, wodurch man 5-Diethylphosphono-2-[(2-brom-4-methyl-1-oxo)pentyl]furan als ein oranges Öl erhielt.
Schritt B. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(2-Brom-4-methyl-1-oxo)pentyl]furan (1 mMol) und Thioharnstoff (2 mMol) in Ethanol wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der resultierende gelbe Schaum wurde in gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser (pH = 8) suspendiert. Der resultierende gelbe Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol erhielt.
Schritt C. Eine Lösung von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]thiazol (1 mMol) in Methylenchlorid wurde mit Bromtrimethylsilan (10 mMol) bei 25°C 8 h lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (3.1) als einen gebrochen-weißen Feststoff erhielt; Schmp. > 250°C. Anal. ber. für C₁₁H₁₅N₂O₄PS + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4,06; N: 6,94. Gefunden: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
Gemäß den obigen Prozeduren oder in einigen Fällen mit kleineren Modifikationen dieser Prozeduren unter Anwendung der herkömmlichen Chemie wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(3.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₂H₁₆NO₄PS + HBr + 0,1 CH₂Cl₂: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Gefunden: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.
(3.3) 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₇H₆NO₄PS + 0,65 HBr: C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Gefunden: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.
(3.4) 2-Methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 235–236°C. Anal. berechnet für C₈H₈NO₄PS + 0,25 H₂O: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61. Gefunden: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.
(3.5) 2-Phenyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₇H₁₈NO₄PS + HBr: C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Gefunden: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.
(3.6) 2-Isopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 194–197°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₂NO₄PS: C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13. Gefunden: C: 43,70; H: 4,35; N: 4,75.
(3.7) 5-Isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 164–166°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₄NO₄PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. gefunden: C: 45,63; H: 5,01; N: 4,73.
(3.8) 2-Aminothiocarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 189–191°C. Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₄PS₂: C: 33,10; H: 2,43; N: 9,65. Gefunden: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.
(3.9) 2-(1-Piperidyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₆H₂₃N₂O₄PS + 1,3 HBr: C: 40,41; H: 5,15; N: 5,89. Gefunden: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.
(3.10) 2-(2-Thienyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₅H₁₆NO₄PS₂ + 0,75 H₂O: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66. Gefunden: C: 47,39; H: 4,36; N: 3,28.
(3.11) 2-(3-Pyridyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₆H₁₇N₂O₄PS + 3,75 HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20. Gefunden: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
(3.12) 2-Acetamido-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 179–181°C. Anal. berechnet für C₁₃H₁₇N₂O₅PS + 0,25 H₂O: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03. Gefunden: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.
(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₇H₇N₂O₄PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38. Gefunden: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.
(3.14) 2-Methylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 202–205°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₇N₂O₄PS + 0,5 H₂O: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60. Gefunden: C: 44,67; H: 5,27; N: 8,43.
(3.15) 2-(N-Amino-N-methyl)amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 179–181°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₈N₃O₄PS + 1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; N: 9,72. Gefunden: C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.
(3.16) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 200–220°C. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₄PS + 0,65 HBr: C: 30,72; H: 3,11; N: 8,96. Gefunden: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.
(3.17) 2,5-Dimethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 195°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₁₀NO₄PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43. Gefunden: C: 34,06; H: 3,54; N: 4,12.
(3.18) 2-Aminothiocarbonyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. Berechnet für C₁₂H₁₅N₂O₄PS₂ + 0,1 HBr + 0,3 EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Gefunden: C: 41,72; H: 4,30; N: 7,17.
(3.19) 2-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 163–165°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₀NO₆PS + 0,5 H₂O: C: 38,47; H: 3,55; N: 4,49. Gefunden: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.
(3.20) 2-Amino-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₃N₂O₄PS + 1 HBr: C: 32,53; H: 3,82; N: 7,59. Gefunden: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.
(3.21) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₉H₁₁N₂O₄PS: C: 39,42; H: 4,04; N: 10,22. Gefunden: C: 39,02; H: 4,15; N: 9,92.
(3.22) 2-Cyanomethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 204–206°C. Anal. berechnet für C₉H₇N₂O₄PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37. gefunden: C: 39,69; H: 2,64; N: 10,03.
(3.23) 2-Aminothiocarbonylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 177–182°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₆N₃O₄PS₂ + 0,2 Hexan + 0,3 HBr: C: 39,35; H: 4,78; N: 10,43. Gefunden: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24.
(3.24) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 235–237°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₃N₂O₄PS + 0,3 H₂O: C: 40,90; H: 4,67; N: 9,54. Gefunden: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.
(3.25) 2-Amino-5-ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 248–250°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₆PS + 0,1 HBr: C: 36,81; H: 3,43; N: 8,58. Gefunden: C: 36,99; H: 3,35; N: 8,84.
(3.26) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl)thiazol; Schmp. 181–184°C. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₄PS₂ + 0,4 H₂O: C: 32,08; H: 3,30; N: 9,35. Gefunden: C: 32,09; H: 3,31; N: 9,15.
(3.27) 2-Amino-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₄PS + 1 H₂O + 0,75 HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68. Gefunden: C: 33,10; H: 3,80; N: 7,34.
(3.28) 2-Amino-5-methansulfinyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₅PS₂ + 0,35 NaCl: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52. Gefunden: C: 29,37; H: 2,52; N: 8,44.
(3.29) 2-Amino-5-benzyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₅H₁₃N₂O₆PS + 0,2 H₂O: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30. Gefunden: C: 46,64; H: 3,18; N: 7,20.
(3.30) 2-Amino-5-cyclobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₄PS + 0,15 HBr + 0,15 H₂O: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Gefunden: C: 42,18; N: 4,49; N: 8,53.
(3.31) 2-Amino-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolhydrobromid. Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₄PSBr + 0,73 HBr + 0,15 MeOH + 0,5 H₂O: C: 33,95; H: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Gefunden: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.
(3.32) 2-Amino-5-[(N,N-dimethyl)aminomethyl]-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazoldihydrobromid. Anal. berechnet für C₁₀H₁₆N₃O₄Br₂ PS + 0,8 CH₂Cl₂: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Gefunden: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.
(3.33) 2-Amino-5-methoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 227°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₆PS + 0,1 H₂O + 0,2 HBr: C: 33,55; H: 2,94; N: 8,69. Gefunden: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.
(3.34) 2-Amino-5-ethylthiocarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 245°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₅PS₂: C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38. Gefunden: C: 35,98; H: 3,13; N: 8,17.
(3.35) 2-Amino-5-propyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 245°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₆PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Gefunden: C: 39,77; H: 3,72; N: 8,19.
(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₄H₁₃N₂O₄PS + H₂O: C: 47,46; H: 4,27; N: 7,91. Gefunden: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.
(3.37) 2-Amino-5-[(N,N-diethyl)aminomethyl]-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazoldihydrobromid. Anal. berechnet für C₁₂H₂₀N₃O₄Br₂PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH: C: 29,47; H: 4,74; N: 7,69. Gefunden: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.
(3.38) 2-Amino-5-[(N,N-dimethyl)carbamoyl]-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₂N₃O₅PS + 1,3 HBr + 1,0 H₂O + 0,3 Aceton: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Gefunden: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.
(3.39) 2-Amino-5-carboxyl-4-[2-(5-phosphono furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₆PS + 0,2 HBr + 0,1 H₂O: C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Gefunden: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.
(3.40) 2-Amino-5-isopropyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 240°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₆PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Gefunden: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.
(3.41) 2-Methyl-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₂O₄PNS + 0,75 HBr + 0,35 H₂O: C: 36,02; H: 4,13; N: 4,06. Gefunden: C: 36,34; H: 3,86; N: 3,69.
(3.42) 2-Methyl-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₂NO₄PS + 0,3 HBr + 0,5 CHCl₃: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Gefunden: C: 37,61; H: 3,29; N: 3,41.
(3.43) 2-Methyl-5-ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₂NO₆PS: C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40. Gefunden: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.
(3.44) (3.44) 2-[(N-Acetyl)amino]-5-methoxymethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₆PS + 0,15 HBr: C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13. Gefunden: C: 38,74; H: 3,44; N: 8,13.
(3.45) 2-Amino-5-(4-morpholinyl)methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazoldihydrobromid. Anal. berechnet für C₁₂H₁₈Br₂N₃O₅PS + 0,25 HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 7,97. Gefunden: C: 27,55; H: 3,75; N: 7,62.
(3.46) 2-Amino-5-cyclopropylmethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 238°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₂H₁₃N₂O₆PS: C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14. Gefunden: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.
(3.47) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol-N,N-dicyclohexylammoniumsalz; Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₄PS₂ + 1,15 C₁₂H₂₃N: C: 52,28; H: 7,13; N: 8,81. Gefunden: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.
(3.48) 2-[(N-Dansyl)amino]-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₂₆N₃O₆PS₂ + 0,5 HBr: C: 47,96; H: 4,64; N: 7,29. Gefunden: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.
(3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-trifluorethyl)-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₉H₈N₂F₃O₄PS: C: 32,94; H: 2,46; N: 8.54. Gefunden: C: 32,57; H: 2,64; N: 8,14.
(3.50) 2-Methyl-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₉H₁₀NO₄PS₂: C: 37,11; H: 3,46; N: 4,81. Gefunden: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.
(3.51) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolammoniumsalz. Anal. berechnet für C₈H₁₂N₃O₄PS₂: C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59. Gefunden: C: 31,28; H: 3,75; N: 13,60.
(3.52) 2-Cyano-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₉N₂O₄PS: C: 42,26; H: 3,19; N: 9,86. Gefunden: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.
(3.53) 2-Amino-5-hydroxymethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₅PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Gefunden: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.
(3.54) 2-Cyano-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₂H₁₃N₂O₄SP + 0,09 HBr: C: 46,15; H: 4,20; N: 8,97. gefunden: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.
(3.55) 2-Amino-5-isopropylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolhydrobromid. Anal. berechnet für C₁₀H₁₄BrN₂O₄PS₂: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Gefunden: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.
(3.56) 2-Amino-5-phenylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₃H₁₁N₂O₄PS₂: C: 44,07; H: 3,13; N: 0,91. Gefunden: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.
(3.57) 2-Amino-5-tert-butylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₄PS₂ + 0,6 CH₂Cl₂: C: 36,16; H: 4,24; N: 7,27. Gefunden: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.
(3.58) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolhydrobromid. Anal. berechnet für C₁₀H₁₄BrN₂O₄PS₂: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Gefunden: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.
(3.59) 2-Amino-5-ethylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₉H₁₁N₂O₄PS₂ + 0,25 HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58. Gefunden: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.
(3.60) 2-[(N-tert-Butyloxycarbonyl)amino]-5-methoxymethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₄H₁₉N₂O₇PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18. Gefunden: C: 42,69; H: 4,58; N: 7,39.
(3.61) 2-Hydroxyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₇H₆NO₅PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Gefunden: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.
(3.62) 2-Hydroxyl-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₉H₁₀NO₅PS: C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Gefunden: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.
(3.63) 2-Hydroxyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₂NO₅PS + 0,1 HBr: C: 40,39; H: 4,10; N: 4,71. Gefunden: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.
(3.64) 2-Hydroxyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₄NO₅PS: C: 43,57; H: 4,65; N: 4,62. Gefunden: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.
(3.65) 5-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₀NO₆PS: C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62. Gefunden: C: 39,60; H: 3,24; N: 4,47.
(3.66) 2-Amino-5-vinyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₄PS + 0,28 HCl: C: 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Gefunden: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.
(3.67) 2-Amino-4-[2-(6-phosphono)pyridyl]thiazolhydrobromid.
(3.68) 2-Methylthio-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₂H₁₆NO₄PS₂: C: 43,24; H: 4,84; N: 4,20. Gefunden: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.
(3.69) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(3-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₄PS + 0,1 H₂O: C: 43,45; H: 5,04; N: 9,21. Gefunden: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.
(3.70) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]selenazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₄PSe + 0,14 HBr + 0,6 EtOAc: C: 38,93; H: 4,86; N: 6,78. Gefunden: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.
(3.71) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]selenazol. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₄PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,75; N: 6,78. Gefunden: C: 25,46; H: 2,49; N: 6,74.
(3.72) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]selenazol. Anal. berechnet für C₉H₁₁N₂O₄PSe + HBr: C: 26,89; H: 3,01; N: 6,97. Gefunden: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.

Beispiel 4.
Herstellung von 5-Halogen-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolen.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (hergestellt wie im Schritt B vom Beispiel 3) (1 mMol) in Chloroform wurde mit N-Bromsuccinimid (NBS) (1,5 mMol) bei 25°C 1 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergab 2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]-thiazol als einen braunen Feststoff.
Schritt B. 2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde dem Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-5-brom-4-[2-(5-phosphono)-furanyl]thiazol (4.1) als einen gelben Feststoff erhielt; Schmp. > 230°C. Anal. berechnet für C₇H₆N₂O₄PSBr: C: 25,86; H: 1,86; N: 8,62. Gefunden: C: 25,93; H: 1,64; N: 8,53.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(4.2) 2-Amino-5-chlor-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₇H₆N₂O₄PSCl: C: 29,96; H: 2,16; N: 9,98. Gefunden: C: 29,99; H: 1,97; N: 9,75.
(4.3) 2-Amino-5-iod-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₇H₆N₂O₄PSI: C: 22,42; H: 2,28; N: 6,70. Gefunden: C: 22,32; H: 2,10; N: 6,31.
(4.4) 2,5-Dibrom-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol: Anal. berechnet für C₇H₄NO₄PSBr₂: C: 21,62; H: 1,04; N: 3,60. Gefunden: C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66.

Beispiel 5.
Herstellung von 2-Halogen-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolen.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)-furanyl]thiazol (hergestellt wie in Schritt B vom Beispiel 3) (1 mMol) in Acetonitril wurde mit Kupfer (II)-bromid (1,2 mMol) und Isoamylnitrit (1,2 mMol) bei 0°C 1 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Brom-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol als einen braunen Feststoff.
Schritt B.: 2-Brom-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphsophono)furanyl)thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Brom-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (5.1) als einen gelben hykroskopischen Feststoff erhielt. Anal. berechnet für C₁₁H₁₃NO₄PSBr: C: 36,08; H: 3,58; N: 3,83. Gefunden: C: 36,47; H: 3,66; N: 3,69.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(5.2) 2-Chlor-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol: Anal. berechnet für C₁₁H₁₃NO₄PSCl: C: 41,07; H: 4,07; N: 4,35. Gefunden: C: 40,77; H: 4,31; N: 4,05.
(5.3) 2-Brom-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol: Anal. berechnet für C₈H₇NO₄PS₂Br: C: 26,98; H: 1,98; N: 3,93. Gefunden: C: 27,21; H: 1,82; N: 3,84.

Beispiel 6.
Herstellung von verschiedenen 2- und 5-substituierten 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazolen.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Brom-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol, hergestellt wie in Schritt A vom Beispiel 5) in DMF wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (5 mMol) und Palladium-bis-triphenylphosphin)dichlorid (0,05 mMol) bei 100°C unter Stickstoff behandelt. Nach 5 h wurde die gekühlte Reaktionsmischung abgedampft, und der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen, wodurch man 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol als einen gelben Feststoff erhielt.
Schritt B. 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (6.1) als einen gelben Feststoff erhielt. Anal. berechnet für C₁₃H₁₆NO₄PS + 1 HBr + 0,1 H₂O: C: 39,43; H: 4,38; N: 3,54. Gefunden: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.
Dieses Verfahren kann ebenfalls verwendet werden, um verschiedene 5-substituierten 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazole aus ihren entsprechenden Halogeniden herzustellen.
Schritt C. 2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt A unter Verwendung von 2-Tributylstannylfuran als Kopplungspartner unterzogen, wodurch man 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol erhielt. Schritt D. 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-phosphono)furanyl)thiazol (6.2) erhielt; Schmp. 190–210°C. Anal. berechnet für C₁₁H₉N₂O₅PS + 0,25 HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43. Gefunden: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(6.3) 2-Amino-5-(2-thianyl)-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₉N₂O₄PS₂ + 0,3 EtOAc + 0,11 HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Gefunden: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.

Beispiel 7.
Herstellung von 2-Ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolen.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol, hergestellt wie in Schritt A vom Beispiel 6) in Ethanol wurde mit Palladium-auf-Kohlenstoff (0,05 mMol) unter einer Atmosphäre Wasserstoff 12 h lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt, wodurch man 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol als einen gelben Schaum erhielt.
Schritt B. 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (7.1) als einen gelben Feststoff erhielt. Anal. berechnet für C₁₃H₁₈NO₄PS + 1 HBr: C: 39,41; H: 4,83; N: 3,53. Gefunden: C: 39,65; H: 4,79; N: 3,61.
Beispiel 8.
Herstellung von 4-Phosphonomethoxymethylthiazolen.
Schritt A. Eine Lösung von Diethylhydroxymethylphosphonat (1 mMol) in DMF wurde mit Natriumhydrid (1,2 mMol), gefolgt von 2-Methyl-4-chlormethylthiazol (1 mMol) bei 0°C behandelt und bei 25°C 12 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Methyl-4-(diethylphosphonomethoxymethyl)thiazol.
Schritt B. 2-Methyl-4-diethylphosphonomethoxymethylthiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Methyl-4-phosphonomethoxymethylthiazol (8.1) erhielt. Anal. berechnet für C₆H₁₀NO₄PS + 0,5 HBr + 0,5 H₂O: C: 26,43; H: 4,25; N: 5,14. Gefunden: C: 26,52; H: 4,22; N: 4,84.
Schritt C. 2-Methyl-4-diethylphosphonomethoxymethylthiazol wurde Schritt A vom Beispiel 4 unterzogen, und danach Schritt C vom Beispiel 3, wodurch man 5-Brom-2-methyl-4-phosphonomethoxymethylthiazol (8.2) erhielt. Anal. berechnet für C₆H₉NO₄PSBr + 0,5 HBr: C: 21,04; H: 2,80; N: 4,09. Gefunden: C: 21,13; H: 2,69; N: 4,01.
Schritt D. Eine Lösung von Ethyl-2-[(N-Boc)amino]-4-thiazolcarboxylat (1 mMol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde auf –78°C gekühlt und mit DIBAL-H (1 M, 5 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei –60°C 3 h lang gerührt und mit einer Suspension von NaF/H₂O (1 g/1 ml) gelöscht. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch man 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymethylthiazol als einen Feststoff erhielt.
Schritt E. Eine Lösung von 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymethylthiazol (1 mMol) in DMF (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit NaH (1,1 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann wurde Phosphonomethyltrifluormethansulfonat (1,1 mMol) hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 4 h wurde die Reaktion bis zur Trockne abgedampft. Die Chromatographie des Rückstands ergab 2-[(N-Boc)amino]-4-diethylphosphonomethoxylmethylthiazol als einen Feststoff.
Schritt F. 2-[(N-Boc)amino]-4-diethylphosphonomethoxylmethylthiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethoxymethylthiazol (8.3) als einen Feststoff erhielt. Anal. berechnet für C₅H₉N₂O₄PS + 0,16 HBr + 0,1 MeOH: C: 25,49; H: 4,01; N: 11,66. Gefunden: C: 25,68; H: 3,84; N: 11,33.
Beispiel 9.
Herstellung von 2-Carbamoyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazolen.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung bei 25°C während 12 h. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Carbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol als einen weißen Feststoff.
Schritt B. 2-Carbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Carbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (9.1) als einen Feststoff erhielt. Schmp. 185–186°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₅N₂O₅PS: C: 43,64; H: 4,58; N: 8,48. Gefunden: C: 43,88; H: 4,70; N: 8,17.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(9.2) 2-Carbamoyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Schmp. 195–200°C. Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₅PS + 0,25 H₂O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05. Gefunden: C: 34,67; H: 2,44; N: 9,84.

2-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazole können ebenfalls zu anderen 2-substituierten 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazolen umgewandelt werden.
Schritt C. Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Methanol wurde mit Natriumborhydrid (1,2 mMol) bei 25°C 12 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Hydroxymethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol.
Schritt D. 2-Hydroxymethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]-thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Hydroxymethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (9.3) erhielt; Schmp. 205–207°C. Anal. berechnet für C₈H₈NO₅PS + 0,25 H₂O: C: 36,16; H: 3,22; N: 5,27. Gefunden: C: 35,98; H: 2,84; N: 5,15.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(9.4) 2-Hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol; Schmp. 160–170°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₆NO₅PS + 0,75 HBr: c: 38,13; H: 4,47; N: 3,71. Gefunden: C: 37,90; H: 4,08; N: 3,60.

Schritt E. Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Methylenchlorid wurde mit Phosphortribromid (1,2 mMol) bei 25°C 2 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Brommethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol.
Schritt F. 2-Brommethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Brommethyl-5-isobutyl-4-[2-(5- phosphono)furanyl]thiazol (9.5) erhielt; Schmp. 161–163°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₅BrNO₄PS + 0,25 HBr: C: 35,99; H: 3,84; N: 3,50. Gefunden: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(9.6) 2-Brommethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Schmp. > 250°C. Anal. Berechnet für C₈H₇BrNO₄PS: C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32. Gefunden: C: 29,47; H: 1,99; N: 4,16.

Schritt G. Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Methylenchlorid wurde mit Thionylchlorid (1,2 mMol) bei 25°C 2 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Chlormethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl)thiazol.
Schritt H. 2-Chlormethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Chlormethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (9.7) erhielt; Schmp. 160–162°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₅ClNO₄PS + 0,45 HBr: C: 38,73; H: 4,18; N: 3,76. Gefunden: C: 38,78; H: 4,14; N: 3,73.
Schritt I. Eine Lösung von 2-Brommethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in DMF wurde mit Kaliumphthalimid (1,2 mMol) bei 25°C 12 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Phthalimidomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol.
Schritt J. 2-Phthalimidomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Ethanol wurde mit Hydrazin (1,5 mMol) bei 25°C 12 h lang behandelt. Filtration, Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Aminomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol.
Schritt K. 2-Aminomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Aminomethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (9.8) erhielt; Schmp. 235–237°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₇N₂O₄PS + 0,205 HBr: C: 43,30; H: 5,21; N: 8,41. Gefunden: C: 43,66; H: 4,83; N: 8,02.
Gemäß den obigen Prozeduren oder in einigen Fällen mit einigen kleineren Modifikationen der obigen Prozeduren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(9.9) 2-Carbamoyl-5-cyclopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₁N₂O₅PS + 0,15 HBr: C: 40,48; H: 3,44; N: 8,58. Gefunden: C: 40,28; H: 3,83; N: 8,34.
(9.10) 2-Carbamoyl-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₅PS + 0,75 H₂O: C: 38,04; H: 3,99; N: 8,87. Gefunden: C: 37,65; H: 3,93; N: 8,76.

Beispiel 10.
Herstellung von 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]oxazolen und 4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazolen
Schritt A. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(2-Brom-4-methyl-1-oxo)pentyl]furan (1 mMol) in t-BuOH wurde mit Harnstoff (10 mMol) unter Rückfluss 72 h lang behandelt. Filtration, Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]oxazol und 2-Hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol.
Schritt B. 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]oxazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol (10.1) erhielt; Schmp. 250°C (zersetzt). Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₅P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Gefunden: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.
Schritt C. 2-Hydroxy-5-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Hydroxy-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol (10.14) erhielt; Schmp. 205°C (zersetzt). Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₅P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Gefunden: C: 45,80; H: 4,90; N: 9,73.
Alternativ können 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]oxazole und 4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazole wie folgt hergestellt werden:
Schritt D. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(2-brom-4-methyl-1-oxo)pentyl]furan (1 mMol) in Essigsäure wurde mit Natriumacetat (2 mMol) und Ammoniumacetat (2 mMol) bei 100°C 4 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]oxazol, 2-Methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]oxazol und 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol.
Schritt E. 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]oxazol, 2-Methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]oxazol und 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol wurden Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt:

(10.18) 2-Methyl-4-isobutyl-5-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazolwasserstoffbromid. Schmp. > 230°C; Anal. berechnet für C₁₂H₁₇BrNO₅P + 0,4 H₂O: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Gefunden: C: 38,29; H: 4,61; N: 3,67.
(10.19) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₂H₁₇BrNO₅P: C: 39,36; H: 4,68; N: 3,83. Gefunden: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.
(10.21) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₂H₁₈BrN₂O₄P + 0,2 NH₄Br: C: 37,46; H: 4,93; N: 8,01. Gefunden: C: 37,12; H: 5,11; N: 8,28.

Alternativ können 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]imidazole wie folgt hergestellt werden:
Schritt F. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-(bromacetyl)furan (1 mMol) in Ethanol wurde mit Trifluoracetamidin (2 mMol) bei 80°C 4 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Trifluormethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol als ein Öl.
Schritt G. 2-Trifluormethyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Trifluormethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol (10.22) erhielt; Schmp. 188°C (zers.); Anal. berechnet für C₈H₆F₃N₂O₄P + 0,5 HBr: C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Gefunden: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.
Alternativ kann 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol wie folgt hergestellt werden:
Schritt H. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd (1 mMol), Ammoniumacetat (1,4 mMol), 3,4-Butandion (3 mMol) und Isobutylamin (3 mMol) in Eisessig wurde bei 100°C 24 h lang erhitzt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol als einen gelben Feststoff.
Schritt I. 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-diethylphosphono)furanyl)imidazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol (10.23) erhielt; Anal. berechnet für C₁₃H₁₉N₂O₄P + 1,35 HBr: C: 38,32; H: 5,03; N: 6,87. Gefunden: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.
Gemäß den obigen Prozeduren oder in einigen Fällen mit einigen kleineren Modifikationen der obigen Prozeduren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(10.2) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol; Schmp. 250°C (zers.); Anal. berechnet für C₁₀H₁₃N₂O₅P: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29. Gefunden: C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.
(10.3) 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₉H₁₁N₂O₅P + 0,4 H₂O: C: 40,73; H: 4,48; N: 10,56. Gefunden: C: 40,85; H: 4,10; N: 10,21.
(10.4) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₅P + 0,1 H₂O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11,39. Gefunden: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.
(10.5) 2-Amino-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₇H₇N₂O₅P + 0,6 H₂O: C: 34,90; H: 3,43; N: 11,63. Gefunden: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₁H₁₆N₂O₅BrP + 0,4 H₂O: C: 35,29; H: 4,52; N: 7,48. Gefunden: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.
(10.7) 2-Amino-5-phenyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₃H₁₁N₂O₅P: C: 50,99; H: 3,62; N: 9,15. Gefunden: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
(10.8) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-phosphono furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₄H₁₃N₂O₅P + 1,1 H₂O: C: 49,45; H: 4,51; N: 8,24. Gefunden: C: 49,35; H: 4,32; N: 8,04.
(10.9) 2-Amino-5-cyclohexylmethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₄H₁₉N₂O₅P + 0,3 H₂O: C: 50,70; H: 5,96; N: 8,45. Gefunden: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10) 2-Amino-5-allyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₅P + 0,4 HBr + 0,3 H₂O: C: 39,00; H: 3,93; N: 9,10. Gefunden: C: 39,31; H: 3,83; N: 8,76.
(10.11) 5-Isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₄NO₅P: C: 48,72; H: 5,20; N: 5,16. Gefunden: C: 48,67; H: 5,02; N: 5,10.
(10.12) 2-Amino-5-butyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₅P + 0,2 H₂O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Gefunden: C: 45,32; H: 5,29; N: 9,50.
(10.13) 5-Isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol-2-on. Anal. berechnet für C₁₁H₁₄NO₆P + 0,39 HBr: C: 41,45; H: 4,55; N: 4,39. Gefunden: C: 41,79; H: 4,22; N: 4,04.
(10.15) 5-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol. Anal. berechnet für C₁₄H₁₉N₂O₅P + 0,05 HBr: C: 50,90; H: 5,81; N: 8,48. Gefunden: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,25.
(10.16) 5-Butyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)furanyl]. Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₅P + 0,2 H₂O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Gefunden: C: 45,77; H: 5,34; N: 9,39.
(10.17) 5-Benzyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol. Anal. berechnet für C₁₄H₁₃N₂O₅P: C: 52,51; H: 4,09; N: 8,75. Gefunden: C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(10.20) 2-Methyl-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₁H₁₆BrN₂O₄P + 0,5 H₂O: C: 36,69; H: 4,76; N: 7,78. Gefunden: C: 36,81; H: 4,99; N: 7,42.
(10.24) 2-Amino-5-(2-thienylmethyl)-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₂H₁₁N₂O₅PS + 0,9 HBr: C: 36,12; H: 3,01; N: 7,02. Gefunden: C: 36,37; H: 2,72; N: 7,01.
(10.25) 2-Dimethylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₃H₂₀BrN₂O₅P + 0,05 Br: C: 39,11; H: 5,06; N: 7,02. Gefunden: C: 39,17; H: 4,83; N: 6,66.
(10.26) 2-Isopropyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₄H₂₀NO₅P + 0,8 HBr: C: 44,48; H: 5,55; N: 3,71. Gefunden: C: 44,45; H: 5,57; N: 3,73.
(10.27) 2-Amino-5-ethoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol; Schmp. 245°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₇P: C: 39,75; H: 3,67; N: 9,27. Gefunden: C: 39,45; H: 3,71; N: 8,87.
(10,28) 2-Methylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₂H₁₈BrN₂O₅P + 0,7 H₂O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11. Gefunden: C: 36,50; H: 5,09; N: 7,04.
(10.29) 2-Ethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₃H₁₉BrNO₅P: C: 41,07; H: 5,04; N: 3,68. Gefunden: C: 41,12; H: 4,84; N: 3,62.
(10.30) 2-Ethylamino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₃H₂₀BrN₂O₅P: C: 39,51; H: 5,10; N: 7,09. Gefunden: C: 39,03; H: 5,48; N: 8,90.
(10.31) 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₃H₁₆NO₅P + 0,25 HBr: C: 49,18; H: 5,16; N: 4,41. Gefunden: C: 48,94; H: 5,15; N: 4,40.
(10.32) 2-Amino-5-pentyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₂H₁₇N₂O₅P + 0,5 H₂O: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Gefunden: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.
(10.33) 5-Pentyl-2-hydroxy-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol. Anal. berechnet für C₁₂H₁₇N₂O₅P: C: 48,00; H: 5,71; N: 9,33. Gefunden: C: 48,04; H: 5,58; N: 9,26.
(10.45) 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol; Schmp. 196°C (zers.). Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₅PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Gefunden: C: 34,60; H: 2,97; N: 10,00.
(10.35) 2-Amino-5-benzyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol; Schmp. 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₅H₁₃N₂O₇P + 0,7 H₂O: C: 47,81; H: 3,85; N: 7,43. Gefunden: C: 47,85; H: 3,88; N: 7,21.
(10.36) 2-Amino-5-isopropyloxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol; Schmp. 221°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₇P + 0,9 H₂O: C: 39,75; H: 4,49; N: 8,43. Gefunden: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,20.
(10.37) 2-Amino-5-methoxycarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Schmp. 240°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₇P + 0,3 H₂O + 0,1 Aceton: C: 37,31; H: 3,43; N: 9,36. Gefunden: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) 2-Amino-5-[(N-methyl)carbamoyl]-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol; Schmp. 235°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₁₀N₃O₆P: C: 37,64; H: 3,51; N: 14,63. Gefunden: C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44.
(10.39) 2-Amino-5-ethylthiocarbonyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol; Schmp. 225°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂P₆PS: C: 37,74; H: 3,48; N: 8,80. Gefunden: C: 37,67; H: 3,27; N: 8,46.
(10.40) 2-Amino-5-isopropylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₃N₂O₅PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15; N: 8,74. Gefunden: C: 37,39; H: 4,11; N: 8,56.
(10.41) 2-Amino-5-phenylthio-4-[2-(5-phoshpono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₃H₁₁N₂O₅PS + 0,25 HBr: C: 43,55; H: 3,16; N: 7,81. Gefunden: C: 43,82; H: 3,28; N: 7,59.
(10.42) 2-Amino-5-ethylthio-4-{2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₉H₁₁N₂O₅PS + 0,85 HBr: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80. Gefunden: C: 30,18; H: 3,44; N: 7,60.
(10.43) 2-Amino-5-propylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₃N₂O₅ + H₂O: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69; H₂O: 5,59. Gefunden: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; H₂O: 5,66.
(10.44) 2-Amino-5-tert-butylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]oxazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₅PS + 0,25 HBr: C: 39,03; H: 4,54; N: 8,28. Gefunden: C: 39,04; H: 4,62; N: 8,06.
(10.34) 4,5-Dimethyl-2-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazol. Anal. berechnet für C₉H₁₁N₂O₄P + 1,25 H₂O: C: 40,84; H: 5,14; N: 10,58. Gefunden: C: 41,02; H: 5,09; N: 10,27.

Beispiel 11.
Herstellung von N-alkylierten 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]imidazolen und 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]oxazolen.
Schritt A. Eine Suspension von Cäsiumcarbonat (1,5 mMol) und 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol (1 mMol) in DMF wurde mit Iodmethan (1,5 mMol) bei 25°C 16 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 1,2-Dimethyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol und 1,2-Dimethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol.
Schritt B. 1,2-Dimethyl-4-isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol und 1,2-Dimethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]imidazol wurden Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt:

(11.1) 1,2-Dimethyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]imidazolwasserstoffbromid. Anal. berechnet für C₁₃H₂₀N₂O₄PBr + 0,8 H₂O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Gefunden: C: 39,63; H: 5,48; N: 7,16.

Beispiel 12.
Herstellung von 2-[2-(6-Phosphono)pyridyl]pyridin.
Schritt A. Eine Lösung von 2,2'-Bipyridyl (1 mMol) in Dichlormethan wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (2 mMol) bei 0°C behandelt, und die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 2 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2,2'-Bipyridyl-N-oxid.
Schritt B. (Redmore D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114) Eine Lösung von 2,2'-Bipyridyl-N-oxidmethylether (1 mMol), hergestellt aus Dimethylsulfat und 2,2'-Bipyridyl-N-oxid in Diethylphosphit) wurde langsam bei –30°C zu einer Lösung von n-Butyllithium (1 mMol) in Diethylphosphit bei –30°C gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 25°C 12 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-[2-(6-Diethylphosphono)pyridyl]pyridin.
Schritt C. 2-[2-(6-Diethylphosphono)pyridyl]pyridin wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-[2-(6-Phosphono)pyridyl]pyridin (12.1) erhielt; Schmp. 158–162°C. Anal. berechnet für C₁₀H₉N₂O₃P + 0,5 H₂O + 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. Gefunden: C: 47,03; H: 3,67; N: 10,95.
Beispiel 13.
Herstellung von 4,6-Dimethyl-2-(phosphonomethoxymethyl)pyridin.
Schritt A. Eine Lösung von 2,4,6-Collidin (1 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid wurde mit NBS (5 mMol) und Dibenzoylperoxid (0,25 mMol) bei 80°C 12 h lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und das Präzipitat wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Die Chromatographie ergab 2-Brommethyl-4,6-dimethylpyridin.
Schritt B. Eine Lösung von Diethylhydroxymethylphosphonat (1 mMol) in Toluol wurde mit Natriumhydrid (1,1 mMol) bei 0°C behandelt, und nach 15 min wurde 2-Brommethyl-4,6-dimethylpyridin (1 mMol) hinzugesetzt. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung einer Extraktion und Chromatographie unterzogen, wodurch man 2-Diethylphosphonomethyl-4,6-dimethylpyridin erhielt.
Schritt C. 2-Diethylphosphonomethyl-4,6-dimethylpyridin wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 4,6-Dimethyl-2-(phosphonomethoxymethyl)pyridin (13.1) erhielt; Schmp. 109–112°C. Anal. berechnet für C₉H₁₄NO₄P + 1,0 H₂O + 0,5 HBr: C: 37,32; H: 5,74; N: 4,84. Gefunden: C: 37,18; H: 5,38; N: 4,67.
Die folgende Verbindung wurde in entsprechender Weise hergestellt:

(13.2) 2-Amino-4-methyl-5-propyl-6-phosphonomethoxymethylpyrimidin. Schmp. 153–156°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₈N₃O₄P + 1,25 H₂O + 1,6 HBr: C: 28,11; H: 5,21; N: 9,84. Gefunden: C: 28,25; H: 4,75; N: 9,74.

Beispiel 14.
Herstellung von Diethyl-5-tributylstannyl-2-furanphosphonat (14).
Eine Lösung von Diethyl-2-furanphosphonat (1 mMol, hergestellt wie in Schritt C von Beispiel 1) in THF wurde bei –78°C gekühlt und mittels einer Kanüle in eine Lösung von Lithium-N-isopropyl-N-cyclohexylamid in THF bei –78°C über einen Zeitraum von 15 Minuten geleitet. Die resultierende Mischung wurde bei –78°C 2 h lang gerührt und in eine Lösung aus Tributylzinnchlorid (1 mMol) in THF bei –78°C über 20 min mittels einer Kanüle geleitet. Die Mischung wurde dann bei –78°C 1 h lang gerührt, und dann bei 25°C während 12 h. Die Extraktion und Chromatographie ergaben die Verbindung (14) als ein hellgelbes Öl.
Beispiel 15.
Herstellung von 6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridinen.
Schritt A. Eine Lösung von 2,6-Dichlorpyridin (120 mMol) in Ethanol wurde mit wässriger Ammoniaklösung (28%, Überschuss) bei 160–165°C 60 h lang in einem verschlossenen Röhrchen behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Amino-6-chlorpyridin als einen weißen Feststoff.
Schritt B. Eine Lösung von 2-Amino-6-chlorpyridin (1 mMol) und Verbindung 14 (1 mMol) in p-Xylol wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,05 mMol) unter Rückfluss 12 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Amino-6-[2-(5-Diethylphosphono)furanyl]pyridin als einen hellgelben Feststoff.
Schritt C. 2-Amino-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin (15.1) erhielt; Schmp. 186–187°C. Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₄P + 0,4 HBr: C: 39,67; H: 3,48; N: 10,28. Gefunden: C: 39,95; H: 3,36; N: 10,04.
Schritt D. Eine Lösung von 2-Amino-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin (1 mMol) in Essigsäure wurde mit einer Lösung von Brom in Essigsäure (1N, 1 mMol) bei 25°C 0,5 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Amino-5-brom-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin und 2-Amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin.
Schritt E. 2-Amino-5-brom-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin und 2-Amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin wurden Schritt C von Beispiel 3 unterzogen, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt:

(15.2) 6-Amino-3-brom-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₉H₈BrN₂O₄P + 0,7 H₂O + 0,9 HBr + 0,12 PhCH₃: C: 28,44; H: 2,73; N: 6,74. Gefunden: C: 28,64; H: 2,79; N: 6,31.
(15.3) 6-Amino-3,5-dibrom-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 233–235°C. Anal. berechnet für C₉H₇Br₂N₂O₄P + 1,2 HBr: C: 21,84; H: 1,67; N: 5,66. Gefunden: C: 21,90; H: 1,52; N: 5,30.

Schritt F. Eine Lösung von 2-Amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin (1 mMol) in DMF wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (1,2 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,2 mMol) bei 85°C 4 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin.
Schritt G. Eine Lösung von 2-Amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin (1 mMol) in Ethylacetat wurde mit Palladium-auf-Kohlenstoff (10%) bei 25°C unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 12 h lang behandelt. Filtration, Abdampfung und Chromatographie ergaben 2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin.
Schritt H. 2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin wurde Schritt C von Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-3,5-diethyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin (15.4) erhielt; Schmp. 217–218°C. Anal. berechnet für C₁₃H₁₇N₂O₄P + 0,7 H₂O + 1,0 HBr: C: 40,06; H: 5,02; N: 7,19. Gefunden: C: 40,14; H: 4,70; N: 6,87.
Schritt I. Eine Lösung von 2-Amino-6-picolin (1 mMol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (4,4 mMol) wurde mit Brom (3 mMol) bei 0°C 1 h lang behandelt. Eine wässrige Lösung von Natriumnitrit (2,5 mMol) wurde dann hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 0,5 h lang gerührt. Eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (9,4 mMol) wurde dann hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 1 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2,3-Dibrom-6-picolin und 2,3,5-tribrom-6-picolin.
Schritt J. 2,3-Dibrom-6-picolin wurde Schritt B vom Beispiel 15 unterzogen, und es folgte Schritt C vom Beispiel 3, wodurch man 5-Brom-2-methyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin (15.5) erhielt; Schmp. 207–208°C. Anal. berechnet für C₁₀H₉BrNO₄P + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64; N: 3,88. Gefunden: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Prozeduren oder mit einigen kleineren Modifikationen dieser Prozeduren unter Anwendung der herkömmlichen Chemie hergestellt.

(15.6) 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 220–221°C. Anal. berechnet für C₉H₈NO₄P + 0,1 H₂O + 0,45 HBr: C: 41,05; H: 3,31; N: 5,32. Gefunden: C: 41,06; H: 3,10; N: 5,10.
(15.7) 2-Amino-3-nitro-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 221–222°C. Anal. berechnet für C₉H₈N₃O₆P + 0,55 HBr + 0,02 PhCH₃: C: 33,12; H: 2,65; N: 12,68. Gefunden: C: 33,22; H: 2,43; N: 12,26.
(15.8) 2,3-Diamino-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 150–153°C. Anal. berechnet für C₉H₁₀N₃O₄P + 1,5 HBr + 0,05 PhCH₃: C: 29,46; H: 3,15; N: 11,02. Gefunden: C: 29,50; H: 3,29; N: 10,60.
(15.9) 2-Chlor-6-(2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 94–96°C. Anal. berechnet für C₉H₇ClNO₄P + 0,25 HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01. Gefunden: C: 38,91; H: 3,00; N: 5,07.
(15.10) 3,5-Dichlor-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 180–181°C. Anal. berechnet für C₉N₆Cl₂NO₄P + 0,7 HBr: C: 31,61; H: 2,01; N: 3,94. Gefunden: C: 31,69; H: 2,09; N: 3,89.
(15.11) 3-Chlor-5-trifluorrnethyl-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 253–254°C. Anal. berechnet für C₁₀H₆ClF₃NO₄P: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28. Gefunden: C: 36,69; H: 1,89; N: 4,30.
(15.12) 2-Amino-3-ethyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 220–221°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₄P + 0,6 HBr + 0,2 H₂O: C: 41,24; H: 4,40; N: 8,74. Gefunden: C: 41,02; H: 4,57; N: 8,68.
(15.13) 6-Amino-3-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₄P + 1,0 HBr + 0,3 H₂O: C: 37,27; H: 4,15; N: 7,90. Gefunden: C: 37,27; H: 4,19; N: 7,51.
(15.14) 6-Amino-3-propyl-2-[2-(5-phoshono)furanyl]pyridin; Schmp: 252–253°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₅N₂O₄P + 1,0 HBr + 1,0 H₂O + 0,32 Ph CH₃: C: 41,65; H: 5,05; N: 6,82. Gefunden: C: 41,97; H: 5,19; N: 6,83.
(15.15) 2,4-Dimethyl-3-brom-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin; Schmp. 232–233°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₁BrNO₄P + 0,45 HBr: C: 35,85; H: 3,13; N: 3,80. Gefunden: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71.
(15.16) 2-Chlor-4-amino-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₉H₈N₂O₄PCl + HBr + 0,5 H₂O + MeOH: C: 30,99; H: 3,38; N: 7,23. Gefunden: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96.
(15.17) 3-Hydroxyl-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₉H₈NO₅P + 1,1 HBr + 0,3 CH₃Ph: C: 37,26; H: 3,24; N: 3,91. Gefunden: C: 37,66; H: 3,55; N: 3,84.
(15.19) 2-Amino-3-cyclopropyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₁₂H₁₃N₂O₄PCl + HBr + 0,4 H₂O: C: 39,13; H: 4,05; N: 7,61. Gefunden: C: 39,06; H: 3,85; N: 7,37.
(15.20) 2-Amino-5-cyclopropyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₁₂H₁₃N₂O₄P + HBr + 0,7 CH₃Ph: C: 47,69; H: 4,64; N: 6,58. Gefunden: C: 47,99; H: 4,62; N: 6,91.
(15.21) 5-Amino-2-methoxy-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₅P + 0,2 H₂O: C: 43,87; H: 4,20; N: 10,23. Gefunden: C: 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2-Methyl-5-cyano-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₁₁H₉N₂O₄P + 0,75 HBr + 0,5 H₂O + 0,5 MePh: C: 45,84; H: 3,91; N: 7,37. Gefunden: C: 45,93; H: 3,56; N: 7,36.
(15.23) 2-Amino-3,5-bis(cyano)-4-methyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₁₂H₉N₄O₄P + 0,7 H₂O: C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68. Gefunden: C: 45,48; H: 3,06; N: 17,51.
(15.24) 2-Chlor-4-cyano-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin. Anal. berechnet für C₁₀N₆N₂O₄PCl: C: 42,20; H: 2,13; N: 9,84. Gefunden: C: 41,95; H: 2,10; N: 9,47.

Beispiel 16.
Herstellung von 2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidinen und 4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidinen
Schritt A. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo)pentyl]furan in N,N-dimethylformamiddimethylacetal wurde unter Rückfluss 12 h lang erhitzt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben Diethyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimethylamino)acryloyl-2-furanphosphonat.
Schritt B. Eine Lösung von Diethyl-5-(2-propyl-3-N;N-dimethylamino)acryloyl-2-furanphosphonat (1 mMol) in Ethanol wurde mit Guanidinwasserstoffchlorid (1,2 mMol) und Natriumethoxid (1 mMol) bei 80°C 12 h lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit HCl (2N) neutralisiert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol abgedampft, wodurch man 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-ethylphosphono)furanyl]pyrimidin als einen gelben Feststoff erhielt.
Schritt C. 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-ethylphosphono)furanyl]pyrimidin (1 mMol) und Thionylchlorid wurden unter Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit überschüssigem Pyridin und Ethanol bei 25°C 12 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrimidin.
Schritt D. 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrimidin wurde Schritt C von Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin (16.1) erhielt; Schmp. 258–259°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₄N₃O₄P + 1,33 H₂O: C: 43,01; H: 5,47; N: 13,68. Gefunden: C: 43,18; H: 5,31; N: 13,30.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(16.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin; Schmp. 218–220°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₆N₃O₄P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH₃: C: 43,92; H: 5,01; N: 10,90. Gefunden: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69.

Alternativ können andere 4-[2-(5-Phosphono)furanyl]pyrimidine gemäß den folgenden Prozeduren hergestellt werden:
Schritt E. Die Verbindung 2.2 wurde Schritt A von Beispiel 16 unterzogen, wodurch man Diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)acryloyl-2-furanphosphonat als einen orangen Feststoff erhielt.
Schritt F. Eine Lösung von Diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)acryloyl-2-furanphosphonat (1 mMol), Natriumethoxid-Ethanol-Lösung (2 mMol) und Guanidinhydrochlorid (1,1 mMol) wurden bei 55°C 2 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1N HCl neutralisiert. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrimidin als einen gelben Feststoff.
Schritt G. 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrimidin wurde Schritt C von Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin (16.3) erhielt; Schmp. > 230°C. Anal. berechnet für C₈H₈N₃O₄P + 0,75 H₂O + 0,2 HBr: C: 35,48; H: 3,61; N: 15,51. Gefunden: C: 35,42; H: 3,80; N: 15,30.
Schritt H. Eine Lösung von 2-Amino-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrimidin (1 mMol) in Methanol und Chloroform wurde mit NBS (1,5 mMol) bei 25°C 1 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrimidin als einen gelben Feststoff.
Schritt I. 2-Amino-5-brom-4-[2-(5-diethylphoshpono)furanyl]pyrimidin wurde den Schritten F und G vom Beispiel 15 unterzogen, gefolgt von Schritt C vom Beispiel 3, wodurch man 2-Amino-5-ethyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin (16.4) erhielt; Schmp. > 225°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₂N₃O₄P + 1,4 H₂O + 0,2 HBr + 0,25 PhCH₃: C: 42,30; H: 5,14; N: 12,59. Gefunden: C: 42,74; H: 4,94; N: 12,13.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Prozeduren oder mit einigen kleineren Modifikationen unter Anwendung der herkömmlichen Chemie hergestellt:

(16.5) 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]pyrimidin; Schmp. 194–196°C. Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₄P + 0,1 H₂O + 0,55 HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Gefunden: C: 35,26; H: 2,83; N: 9,89.
(16.6) 2-Amino-6-methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin; Schmp. 238–239°C. Anal. berechnet für C₉H₁₀N₃O₄P + 0,9 HBr: C: 32,96; H: 3,35; N: 12,81. Gefunden: C: 33,25; H: 3,34; N: 12,46.
(16.7) 2-Methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin; Schmp. 228–229°C. Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₄PS + 0,5 H₂O: C: 38,44; H: 3,58; N: 9,96. Gefunden: C: 38,19; H: 3,25; N: 9,66.
(16.8) 2-Methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin; Schmp. 206–212°C. Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₄P + 0,9 H₂O + 0,25 HBr: C: 34,05; H: 3,30; N: 8,82. Gefunden: C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75.
(16.9) 4,6-Dimethyl-5-brom-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin; Schmp. 251–252°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₀BrN₂O₄P: C: 36,06; H: 3,03; N: 8,41. Gefunden: C: 35,89; H: 2,82; N: 8,11.
(16.10) 2-Amino-5-chlor-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin. Anal. berechnet für C₈H₇ClN₃O₄P + 0,5 H₂O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Gefunden: C: 33,91; H: 2,86; N: 14,20.
(16.11) 2-Amino-6-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin. Anal. berechnet für C₉H₁₀N₃O₄PS + HBr: C: 29,36; H: 3,01; N: 11,41. Gefunden: C: 29,63; H: 3,02; N: 11,27.
(16.12) 2-Amino-5-brom-6-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin. Anal. berechnet für C₉H₉N₃O₄PSBr + 0,8 HBr + 0,2 MePh: C: 27,80; H: 2,56; N: 9,35. Gefunden: C: 27,74; H: 2,40; N: 8,94.
(16.13) 2-Amino-(4-morpholino)-4-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin. Schmp. > 230°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₅N₄O₅P + HBr + 0,05 MePh: C: 36,02; H: 4,01; N: 13,61. Gefunden: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.
(16.14) 6-Amino-4-chlor-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrimidin; Schmp. > 230°C. Anal. berechnet für C₈H₇N₃O₄PCl + 0,5 H₂O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Gefunden: C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48.

Beispiel 17.
Herstellung von 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]pyrazinen und 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]triazinen
Schritt A. Die im Beispiel 16 beschriebenen Prozeduren können ebenfalls auf die Synthese von 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]pyrazin und 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]triazin-Analoga und in einigen Fällen mit kleineren Modifikationen von diesen Prozeduren unter Anwendung von Methoden der herkömmlichen Chemie angewendet werden. Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend hergestellt:

(17.1) 2,5-Dimethyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin; Schmp. 212–213°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₄P + 0,75 HBr: C: 38,15; H: 3,76; N: 8,90 Gefunden: C: 38,41; H: 3,93; N: 8,76.
(17.2) 2-Chlor-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin; Schmp. 204–205°C. Anal. berechnet für C₈H₆ClN₂O₄P + 0,3 HBr + 0,02 PhCH₃: C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77. Gefunden: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39.
(17.3) 2-Amino-3-propyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin; Schmp. 227–228°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₄N₃O₄P + 0,7 HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36. Gefunden: C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92.
(17.4) 2-Amino-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin; Schmp. 236–236°C. Anal. berechnet für C₈H₈N₃O₄P + 1,15 H₂O + 0,03 PhCH₃; C: 37,26; H: 4,01; N: 15,88. Gefunden: C: 37,09; H: 3,67; N: 15,51.
(17.5) 2-Amino-3-brom-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin. Anal. berechnet für C₈H₇N₃O₄PBr + 1 HBr: C: 23,97; H: 2,01; N: 10,48. Gefunden: C: 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17.6) 3-Methylthio-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin. Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₄PS + 0,3 H₂O: C: 38,94; H: 3,49; N: 10,09. Gefunden: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
(17.7) 6-Amino-3-methylthio-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin. Anal. berechnet für C₉H₁₀N₃O₄PS + 1,5 H₂O + 1,7 HBr + 0,25 MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85. Gefunden: C: 27,10; H: 3,85; N: 8,49.
(17.8) 6-Amino-5-methylthio-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin. Anal. berechnet für C₉H₁₀N₃O₄PS + 1,1 HBr + 0,05 MePh: C: 29,49; H: 3,04; N: 11,03. Gefunden: C: 29,23; H: 2,79; N: 10,87.
(17.9) 6-Amino-5-methoxycarbonyl-3-chlor-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin. Anal. berechnet für C₁₀H₉N₃O₆PCl + 0,3 HBr + 0,04 MePh: C: 34,15; H: 2,68; N: 11,62. Gefunden: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21.
(17.10) 6-Amino-3-methylthio-2-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazinammoniumsalz. Anal. berechnet für C₉H₁₃N₄O₄PS + 0,8 HBr: C: 29,30; H: 3,77; N: 15,18. Gefunden: C: 29,03; H: 3,88; N: 15,08.
(17.11) 2-Amino-4-phenyl-6-[2-(5-phosphono)furanyl]triazin. Anal. berechnet für C₁₃H₁₁N₄O₄P + HBr + 0,1 EtOAc: C: 39,45; H: 3,16; N: 13,73. Gefunden: C: 39,77; H: 3,26; N: 13,48.

Beispiel 18.
Herstellung von Analoga, wobei X Methoxycarbonyl, Methylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl und Methylcarbonylamino ist.
Herstellungen von 4-Phosphonomethoxycarbonylthiazolen und 4-Phosphonomethoxycarbonyloxazolen
Schritt A. Eine Lösung von 2-Amino-4-ethoxycarbonylthiazol (1 mMol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (1,2 mMol), TMEDA (0,1 mMol) und DMAP (0,1 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem die Reaktion 20 h lang gerührt worden war, wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde einer Extraktion unterzogen, wodurch man 2-[N-Boc(amino)]-4-ethoxycarbonylthiazol als einen gelben Feststoff erhielt.
Schritt B. Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)-4-ethoxycarbonylthiazol (1 mMol) in einer 2:1-Mischung von EtOH:H₂O (10 ml) mit NaOH (3N, 3 mMol) behandelt, und die Reaktion wurde bei 60°C 4 h lang gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C gekühlt und auf einen pH-Wert von 5 mit 3N HCl neutralisiert, und der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxylthiazol als einen weißen Feststoff erhielt.
Schritt C. Eine Suspension von 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxylthiazol (1 mMol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde mit Thionylchlorid (4 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Rühren für 4 h wurde die Reaktion bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst und zu einer Lösung von Diethyl(hydroxymethyl)phosphonat (1,5 mMol) und Pyridin (2 mMol) in CH₂Cl₂ (5 ml) bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gelöscht, und die Mischung wurde einer Extraktion unterzogen, wodurch man 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol als ein dickes gelbes Öl erhielt.
Alternativ kann die Esterbindung unter Anwendung einer Gemischtes-Anhydrid-Methode gebildet werden, wie es beispielhaft in den folgenden Prozeduren angegeben ist:
Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-4-carboxylthiazol (1 mMol) in Pyridin (5 ml) wurde mit para-Toluolsulfonylchlorid (2 mMol), gefolgt von Diethyl(hydroxymethyl)phosphonat (2 mMol) bei Raumtemperatur, 4 h lang behandelt. Die Verdampfung, Extraktion und Chromatographie ergaben 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol als ein dickes gelbes Öl.
Schritt D. Eine Lösung von 2-[N-(Boc(amino]-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol (1 mMol) und Anisol (0,1 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde bei 0°C 1 h und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Verdampfung, Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol als einen Feststoff.
Schritt E. 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol wurde Schritt C von Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol (18.1) als einen Feststoff erhielt; Schmp. > 240°C (zers.). Anal. berechnet für C₅H₇N₂O₅PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Gefunden: C: 25,30; H: 2,86; N: 11,77.
Schritt F. Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol (1 mMol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde mit Brom (2 mMol) bei Raumtemperatur 4 h lang behandelt. Die Verdampfung und Extraktion ergaben 2-[N-Boc(amino)]-5-brom-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol als ein oranges Öl, welches Schritt D von Beispiel 18 unterzogen wurde, gefolgt von Schritt C von Beispiel 3, wodurch man 2-Amino-5-brom-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol (18.2) als einen Feststoff erhielt; Schmp. > 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₅H₆N₂O₅PSBr: C: 18,94; H: 1,91; N: 8,84. Gefunden: C: 19,08; H: 1,76; N: 8,67.
Schritt G. Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino)]-5-brom-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol (1 mMol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,1 mMol) in DMF (5 ml) wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (2,5 mMol) behandelt, und die Reaktion wurde bei 60°C 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit 2 mMol NaF in 5 ml Wasser 1 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol als einen gelben Feststoff.
Schritt H. Eine Suspension von 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol (1 mMol) und 10% Pd/C (0,5 mMol) in MeOH (5 ml) wurde unter einer Atmosphäre von H₂ (Ballon) bei Raumtemperatur 15 h lang gerührt. Die Filtration und Verdampfung ergaben 2-[N-Boc(amino)]-5-ethyl-4-diethylphosphonomethoxycarbonylthiazol als einen gelben Feststoff, welcher Schritt D von Beispiel 18 unterzogen wurde, gefolgt von Schritt C von Beispiel 3, wodurch man 2-Amino-5-ethyl-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol (18.3) als einen Feststoff erhielt; Schmp. > 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₇H₁₁N₂O₅PS: 31,58; H: 4,16; N: 10,52. Gefunden: C: 31,80; H: 4,04; N: 10,18.
Schritt I. Eine Lösung von N-[Bis(methylthio)methylen]glycinmethylester (1 mMol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde zu einer Lösung von t-BuOK (1,4 mMol) in wasserfreiem THF (10 ml) bei –78°C gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von Ethylisothiocyanat (1 mMol) in wasserfreiem THF (2 ml) hinzugesetzt, und die Reaktion wurde bei –78°C 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gelöscht. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Methylthio-5-(N-ethylamino)-4-methoxycarbonylthiazol als einen gelben Feststoff, welcher Schritt B und C von Beispiel 18 unterzogen wurde, gefolgt von Schritt C von Beispiel 3, wodurch man 2-Methylthio-5-(N-ethylamino)-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol (18.4) als einen Feststoff erhielt; Schmp. > 200°C (zers.). Anal. berechnet für C₈H₁₃N₂O₅ PS₂ + 0,1 HBr: C: 29,99; H: 4,12; N: 8,74. Gefunden: C: 29,71; H: 4,10; N: 8,60.
I. Herstellung von 4-Phosphonomethylthiocarbonylthiazol
Schritt J. Eine Lösung von 1 mMol 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolcarboxylatsäurechlorid (1 mMol) und Pyridin (2 mMol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde auf –78°C gekühlt, und H₂S(g) wurde 10 min lang durch die Lösung geblubbert. Die Reaktion wurde bei –78°C 30 min lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit 3N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, wodurch man 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolthiocarbonsäure als einen gelben Feststoff erhielt.
Schritt K. Eine Lösung von obiger 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolthiocarbonsäure (1 mMol) in THF (5 ml) wurde auf –78°C gekühlt und mit NaH (2 mMol) in kleinen Portionen behandelt. Nach 10 min wurde die Reaktion mit einer Lösung von Diethylphosphonomethyltriflat in THF (5 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei –78°C 1 h lang gerührt und dann mit H₂O gelöscht. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-[N-Boc(amino)]-4-diethylphosphonomethylthiocarbonylthiazol als ein dickes Öl, welches Schritt D von Beispiel 18 unterzogen wurde, gefolgt von Schritt C von Beispiel 3, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethylthiocarbonylthiazol (18.5) als einen Feststoff erhielt; Schmp. > 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₅H₇N₂O₄PS₂: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02. Gefunden: C: 23,77; H: 2,61; N: 10,73.
Herstellung von 4-[(N-Phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol, 3-[N-Phosphonomethyl)carbamoyl]isothiazol und 2-[N-Phosphonomethyl)carbamoyl]pyridin
Schritt L. Eine Lösung von 2-[N-Boc(amino]-4-thiazolcarbonsäure (1 mMol) in DMF (5 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCl, 1,5 mMol) und 1-Hydroxylbenzotriazolhydrat (HOBt, 1,5 mMol) behandelt, gefolgt von der Zugabe von Diethylaminomethylphosphonat (1,5 mMol) bei Raumtemperatur während 24 h. Die Reaktion wurde einer Verdampfung, Extraktion und Chromatographie unterzogen, wodurch man 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-diethylphosphonomethyl)carbamoyl]thiazol als einen weißen Feststoff erhielt, welcher Schritt D von Beispiel 18 unterzogen wurde, gefolgt von Schritt C vom Beispiel 3, wodurch man 2-Amino-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol (18.6) als einen hellbraunen Feststoff erhielt; Schmp. > 245°C (zers.). Anal. berechnet für C₅H₈N₃O₄PS + 1,05 HBr: C: 18,64; H: 2,83; N: 13,04. Gefunden: C: 18,78; H: 2,43; N: 12,97.
Herstellung von 2-[(N-Phosphonoacetyl)amino]thiazol und 2-[(N-Phosphonoacetyl)amino]pyridin
Schritt M. Eine Lösung von 2-Amino-4,5-dimethylthiazolhydrochlorid (2 mMol) und Diethylphosphonoessigsäure (1 mMol) in DMF (5 ml) wurde mit EDCl (1,5 mMol), HOBt (1,5 mMol) und Triethylamin (2 mMol) bei Raumtemperatur 24 h lang behandelt. Die Reaktion wurde einer Verdampfung, Extraktion und Chromatographie unterzogen, wodurch man 2-[(N-Diethylphosphonoacetyl)amino]-4,5-dimethylthiazol als einen gelben Feststoff erhielt, welcher Schritt D von Beispiel 18 unterzogen wurde, gefolgt von Schritt C von Beispiel 3, wodurch man 4,5-Dimethyl-2-[(N-phosphonoacetyl)amino]thiazol (18.7) als einen hellbraunen Feststoff erhielt; Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₇H₁₁N₂O₄PS: C: 33,60; H: 4,43; N: 11,20. Gefunden: C: 33,62; H: 4,29; N: 10,99.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung von einigen der oben beschriebenen Prozeduren oder einigen der obigen Prozeduren mit einigen kleineren Modifikationen unter Anwendung der herkömmlichen Chemie hergestellt:

(18.8) 2-[(N-Phosphonomethyl)carbamoyl]pyridin. Anal. berechnet für C₇H₉N₂O₄P + HBr + 0,67 H₂O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Gefunden: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92.
(18.9) 2-[(N-Phosphonoacetyl)amino]pyridin. Anal. berechnet für C₇H₉N₂O₄P + HBr + 0,67 H₂O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Gefunden: C: 27,05; H: 3,59; N: 8,86.
(18.10) 4-Ethoxycarbonyl-2-[(N-phosphonoacetyl)amino]thiazol. Anal. berechnet für C₈H₁₁N₂O₆PS: C: 32,66; H: 3,77; N: 9,52. Gefunden: C: 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-Amino-5-brom-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol; Schmp. 232°C (zers.). Anal. berechnet für C₅H₇N₃O₄PSBr + 0,15 HBr + 0,1 Hexan: C: 19,97; H: 2,56; N: 12,48. Gefunden: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33.
(18.12) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol; Schmp. 245°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₁₀N₃O₄PS₂ + HBr + 0,1 EtOAc: C: 27,60; H: 2,91; N: 10,27. Gefunden: C: 27,20; H: 2,67; N: 9,98.
(18.13) 4,5-Dichlor-3-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]isothiazol; Schmp. 189–191°C. Anal. berechnet für C₅H₅N₂O₄PSCl₂: C: 20,63; H: 1,73; N: 9,62. Gefunden: C: 20,43; H: 1,54; N: 9,51.
(18.14) 2-Amino-5-brom-4-{[N-(1-phosphono-1-phenyl)methyl]carbamoyl}thiazol; Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₁N₃O₄PSBr: C: 33,69; H: 2,83; N: 10,71. Gefunden: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.
(18.15) 2-Amino-5-(2-thienyl)-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. > 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₅PS₂: C: 33,75; H: 2,83; N: 8,75. Gefunden: C: 33,40; H: 2,74; N: 8,51.
(18.16) 2-Amino-5-benzyl-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. > 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₂H₁₃N₂O₅PS: C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53. Gefunden: C: 43,77; H: 4,03; N: 8.25.
(18.17) 2-Methylthio-5-methylamino-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol. Anal. berechnet für C₇H₁₁N₂O₅PS₂ + 0,2 HBr: C: 26,74; H: 3,59; N: 8,91. Gefunden: C: 26,79; H: 3,89; N: 8,89.
(18.18) 2-Amino-5-ethyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol; Schmp. 180°C (zers.). Anal. berechnet für C₇H₁₂N₃O₄PS + HBr + 0,4 CH₂Cl₂: C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18. Gefunden: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.
(18.19) 2-Amino-5-isopropyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol; Schmp. 247–250°C. Anal. berechnet für C₈H₁₄N₃O₄PS: C: 34,41; H: 5,05; N: 15,05. Gefunden: C: 34,46; H: 4,80; N: 14,68.
(18.20) 2-Amino-5-isopropyl-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. > 230°C. Anal. berechnet für C₈H₁₃N₂O₅PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Gefunden: C: 33,97; H: 4,49; N: 9,70.
(18.21) 2-Amino-5-phenyl-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. > 230°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₁N₂O₅PS: C: 42,04; H: 3,53; N: 8,91. Gefunden: C: 42,04; H: 3,40; N: 8,72.
(18.22) 2-Amino-4-phosphonomethoxycarbonyloxazol. Anal. berechnet für C₅H₇N₂O₆P + 0,09 HBr: C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21. Gefunden: C: 26,29; H: 3,04; N: 11,90.
(18.23) 2-Amino-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. Anal. berechnet für C₇H₁₀N₃O₄P + 1,1 HBr + 0,25 MeOH: C: 26,54; H: 3,72; N: 12,80. Gefunden: C: 26,79; H: 3,63; N: 12,44.
(18.24) 2-Amino-5-methyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]thiazol; Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₆H₁₀N₃O₄PS + 0,06 EtOAc: C: 29,22; H: 4,12; N: 16,38. Gefunden: C: 29,03; H: 3,84; N: 16,01.
(18.25) 2-Amino-3-brom-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. Anal. berechnet für C₇H₉N₃O₄PBr + 1,25 HBr + 0,8 EtOAc: C: 25,43; H: 3,48; N: 8,72. Gefunden: C: 25,48; H: 3,71; N: 8,56.
(18.26) 2-Amino-3,5-dibrom-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. Anal. berechnet für C₇H₈N₃O₄PBr₂ + HBr + 0,5 EtOAc: C: 21,03; H: 2,55; N: 8,18. Gefunden: C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91.
(18.27) 2-Amino-5-methyl-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₆H₉N₂O₅PS: C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11. Gefunden: C: 28,38; H: 3,49; N: 11,10.
(18.28) 2-Amino-3,5-diethyl-6-[(N-phosphonoacetyl)amino]pyridin. MS berechnet für C₁₁H₁₈N₃O₄P + H: 288; gefunden: 288.
(18.29) 2-Amino-3,5-dibrom-6-{[N-(2,2-dibrom-2-phosphono)acetyl)amino}pyridin. Anal. berechnet für C₇H₆N₃O₄PBr₄ + 0,5 HBr + EtOAc: C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22. Gefunden: C: 19,26; H: 2,29; N: 5,91.
(18.30) 2-Amino-5-isopropyl-4- phosphonomethoxycarbonylthiazol. Anal. berechnet für C₈H₁₃N₂O₆P + 0,2 HBr: C: 34,27; H: 4,75; N: 9,99. Gefunden: C: 34,47; H: 4,84; N: 9,83.
(18.31) 2-Amino-5-[1-(2-cyclohexylmethyl)ethinyl]-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₄H₁₉N₂O₅PS + 0,1 HBr: C: 45,89; H: 5,25; N: 7,64. Gefunden: C: 45,85; H: 4,96; N: 7,44.
(18.32) 2-Amino-5-[1-(4-cyano)butinyl]-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₀N₃O₅PS + 0,25 HBr: C: 35,80; H: 3,08; N: 12,53. Gefunden: C: 35,92; H: 2,99; N: 12,20.
(18.33) 2-Amino-5-methyl-4-phosphonomethoxycarbonyloxazol. Anal. berechnet für C₆H₉N₂O₆P + 0,15 HBr: C: 29,03; H: 3,71; N: 11,28. Gefunden: C: 28,98; H: 3,66; N: 11,21.
(18.34) 2-Amino-5-[1-(4-cyano)butyl]-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₄N₃O₅PS: C: 37,62; H: 4,42; N: 13,16. Gefunden: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79.
(18.35) 2-Amino-5-pentyl-4-phosphonomethoxycarbonyloxazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₇N₂O₆P: C: 41,10; H: 5,86; N: 9,59. Gefunden: C: 41,16; H: 5,75; N: 9,50.
(18.36) 2-[N-Boc(amino)]-4-[(2-phosphono)ethoxycarbonyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₇N₂O₇PS: C: 37,50; H: 4,86; N: 7,95. Gefunden: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84.
(18.37) 2-Amino-4-[(2-phosphono)ethoxycarbonyl]thiazolhydrobromid. Anal. berechnet für C₆H₉N₂O₅PS + HBr: C: 21,63; H: 3,03; N: 8,41. Gefunden: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.
(18.38) 2-Amino-5-butyl-4-phosphonomethoxycarbonyloxazol. Anal. berechnet für C₉H₁₅N₂O₆P: C: 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Gefunden: C: 38,59; H: 5,43; N: 9,96.
(18.39) 2-Amino-5-[1-(1-oxo-2,2-dimethyl)propyl]-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol. Anal. berechnet für C₁₀H₁₅N₂O₆PS: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69. Gefunden: C: 37,03; H: 4,69; N: 8,39.
(18.40) 2-Amino-5-propyl-4-phosphonomethoxycarbonyloxazol. Anal. berechnet für C₈H₁₃N₂O₆P + 0,35 EtOAc + 0,05 HBr: C: 37,75; H: 5,34; N: 9,37. Gefunden: C: 37,69; H: 5,21; N: 9,03.
(18.41) 2-Amino-5-propyl-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. 134°C (zers.). Anal. berechnet für C₈H₁₃N₂O₅PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Gefunden: C: 33,90; H: 4,30; N: 9,61.
(18.42) 2-Amino-5-pentyl-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. 130°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₇N₂O₅PS: C: 38,96; H: 5,56; N: 9,09. Gefunden: C: 38,69; H: 5,25; N: 8,85.
(18.43) 2-Amino-5-brom-4-phosphonomethylthiocarbonylthiazol; Schmp. 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₅H₆N₂O₅PS₂Br: C: 18,03; H: 1,82; N: 8,41. Gefunden: C: 18,40; H: 1,93; N: 8,18.
(18.44) 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-phosphonomethoxycarbonylthiazol; Schmp. 230°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₉N₂O₆PS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21. Gefunden: C: 35,78; H: 3,05; N: 8,11.
(18.45) 2-Amino-4-ethyl-5-phosphonomethoxycarbonyloxazol; Schmp. 141°C (zers.). Anal. berechnet für C₇H₁₁N₂O₆P: C: 33,61; H: 4,43; N: 11,20. Gefunden: C: 33,79; H: 4,47; N: 11,09.
(18.46) 5-Methyl-4-[(N-phosphonomethyl)carbamoyl]imidazol. Anal. berechnet für C₆H₁₀N₃O₄P: C: 32,89; H: 4,60; N: 19,18. Gefunden: C: 33,04; H: 4,65; N: 18,84.

Beispiel 19.
Herstellung von verschiedenen Phosphonatdiestern als Proarzneistoffen
Eine Suspension von 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Thionylchlorid (5 ml) wurde am Rückfluss 4 h lang erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der resultierende gelbe Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung des entsprechenden Benzylalkohols (4 mMol) und Pyridin (2,5 mMol) in Methylenchlorid behandelt. Nach dem Rühren bei 25°C während 24 h wurde die Reaktionsmischung einer Extraktion und Chromatographie unterzogen, wodurch man die im Titel aufgeführten Verbindungen erhielt. Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(19.1) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-pivaloyloxybenzyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. Berechnet für C₃₆H₄₄NO_BPS + 0,4 H₂O: C: 62,76; H: 6,55; N: 2,03. Gefunden: C: 62,45; H: 6,44; N: 2,04.
(19.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₄H₃₆NO₁₂PS + 0,8 H₂O: C: 56,09; H: 5,21; N: 1,92. Gefunden: C: 55,90; H: 4,98; N: 1,94.
(19.3) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxy-3-methoxybenzyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₂H₃₆NO₁₀PS: C: 58,44; H: 5,52; N: 2,13. Gefunden: C: 58,16; H: 5,34; N: 2,13.
(19.4) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxy-3-methylbenzyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₂H₃₆NO₈PS: C: 61,43; H: 5,80; N: 2,24. Gefunden: C: 61,34; H: 5,89; N: 2,25.
(19.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₃N₃₅N₂O₁₂PS: C: 55,46; H: 4,94; N: 3,92. Gefunden: C: 55,06; H: 4,96; N: 3,79.
(19.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxybenzyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₉H₃₁N₂O₈PS: C: 58,19; H: 5,22; N: 4,68. Gefunden: C: 57,82; H: 4,83; N: 4,50.

Dieses Verfahren ist ebenfalls brauchbar für die Herstellung von Phenylphosphonatestern als Proarzneistoffen, und die folgende Verbindung wurde hergestellt:

(19.7) 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diphenylphosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₂₄H₂₄NO₄PS + 0,1 H₂O: C: 63,31; H: 5,36; N: 3,08. Gefunden: C: 63,22; H: 5,34; N: 3,14.
(19.63) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diphenylphosphono)furanyl]thiazol. Schmp. 128–129°C. Anal. berechnet für C₂₃H₂₃N₂O₄PS: C: 60,78; H: 5,10; N: 6,16. Gefunden: C: 60,68; H: 4,83; N: 6,17.
(19.64) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phenylphosphono)furanyl]thiazol. Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₁₇H₁₉N₂O₄PS: C: 53,96; H: 5,06; N: 7,40. Gefunden: C: 53,81; H: 4,87. N: 7,41.
(19.65) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-(5-bis(3-chlorphenyl)phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₂₁N₂O₄PSCl₂ + 0,5 H₂O: C: 51,89; H: 4,17; N: 5,26. Gefunden: C: 51,55; H: 3,99; N: 5,22.
(19.67) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-bis(4-methoxyphenyl)phosphono)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₂₅H₂₇N₂O₆PS + 0,5 H₂O: C: 57,35; H: 5,39; N: 5,35. Gefunden: C: 57,11; H: 5,36; N: 5,75.

Dieses Verfahren ist ebenfalls brauchbar für die Herstellung von einigen thiohaltigen Phosphonatestern als Proarzneistoffen, und die folgenden Verbindungen wurden hergestellt:

(19.8) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(2-methylcarbonylthioethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₀H₂₈NO₆PS₃: C: 47,51; H: 5,58; N: 2,77. Gefunden: C: 47,32; H: 5,56; N: 2,77.
(19.9) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(thiobenzoylmethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₈H₂₈NO₆PS₃: C: 55,89; H: 4,69; N: 2,33. Gefunden: C: 55,73; H: 4,72; N: 2,28.

Dieses Verfahren ist ebenfalls brauchbar für die Herstellung von cyclischen Phosphonatestern (z. B. cyclischen 1,3-Propandiolphosphonatestern) als Proarzneistoffen durch die Kupplung von Phosphonsäuren mit verschiedenen Diolen (z. B. 1,3-Propandiolen, siehe Beispiel 21 für die Synthese von einigen 1,3-Propandiolen), und die folgenden Verbindungen wurden gemacht:

(19.10) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-hydroxy-3,5-cyclohexyl)phosphono]furanyl}thiazol (Neben-Isomer). Anal. berechnet für C₁₈H₂₄NO₅PS + 0,33 H₂O: C: 53,60; H: 6,16; N: 3,47. Gefunden: C: 53,75; H: 6,53; N: 3,45.
(19.11) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-hydroxy-3,5-cyclohexyl)phosphono]furanyl}thiazol (Haupt-Isomer). Anal. berechnet für C₁₈H₂₄NO₅PS: C: 54,40; H: 6,09; N: 3,52. Gefunden: C: 54,44; H: 6,11; N: 3,63.
(19.12) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(2-hydroxymethyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₆H₂₂NO₅PS + 0,3 CH₂Cl₂ + 0,5 H₂O: C: 48,24; H: 5,86; N: 3,45. Gefunden: C: 47,94; H: 5,59; N: 3,57.
(19.13) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol (Neben-Isomer). Anal. berechnet für C₂₁H₂₄NO₄PS + 0,25 H₂O: C: 59,77; H: 5,85; N: 3,32. Gefunden: C: 59,76; H: 5,69; N: 3,38.
(19.14) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol (Haupt-Isomer). Anal. berechnet für C₂₁H₂₄NO₄PS + 0,5 H₂O: C: 59,14; H: 5,91; N: 3,28. Gefunden: C: 59,27; H: 5,85; N: 3,38.
(19.15) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-[2-methoxycarbonyloxymethyl)-propan-1,3-yl]phosphono)furanyl]thiazol (Neben-Isomer); Schmp. 170–173°C. Anal. berechnet für C₁₇H₂₃N₂O₇PS: C: 47,44; H: 5,39; N: 6,51. Gefunden: C: 47,28; H: 5,27; N: 6,47.
(19.16) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-[2-(methoxycarbonyloxymethyl)-propan-1,3-yl]phosphono)furanyl]thiazol (Haupt-Isomer). Anal. berechnet für C₁₇H₂₃N₂O₇PS + 0,5 H₂O: C: 46,47; H: 5,51; N: 6,38. Gefunden: C: 46,38; H: 5,29; N: 6,20.
(19.17) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(1-(4-pyridyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₀H₂₃N₂O₄PS + 2 H₂O + 0,4 CH₂Cl₂: C: 50,16; H: 5,74; N: 5,74. Gefunden: C: 50,36; H: 5,36; N: 5,80.
(19.18) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-{5-[1-(4-pyridyl)-propan-1,3-yl]phosphono}furanyl)thiazol; Schmp. 101–106°C. Anal. berechnet für C₁₉H₂₂N₃O₄PS + 0,75 H₂O: C: 52,71; H: 5,47; N: 9,71. Gefunden: C: 52.59; H: 5,49; N: 9,65.
(19.20) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol (Neben-Isomer). Anal. berechnet für C₂₀H₂₃N₂O₄PS + 0,33 HCl: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51. Gefunden: C: 55,95; H: 5,36; N: 6,46.
(19.21) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol (Haupt-Isomer). Anal. berechnet für C₂₀H₂₃N₂O₄PS + 0,33 HCl: C: 55,80; H: 5,46; N: 6,51. Gefunden: C: 55,77; H: 5,19; N: 6,44.
(19.22) 2-Amino-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol (weniger polares Isomer). Anal. berechnet für C₁₈H₁₉N₂O₄PS + 0,2 HCl + 0,25 H₂O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Gefunden: C: 53,86; H: 4,70; N: 6,87.
(19.23) 2-Amino-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol (polareres Isomer). Anal. berechnet für C₁₈H₁₉N₂O₄PS + 0,2 HCl + 0.25 H₂O: C: 53,75; H: 4,94; N: 6,97. Gefunden: C: 53,92; H: 4,82; N: 6,92.
(19.24) 2-Amino-5-ethyl-4-{2-[5-(1-{4-pyridyl}-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₇H₁₈N₃O₄PS + 0,1 HCl + 0,5 H₂O: C: 50,54; H: 4,76; N: 10,40. Gefunden: C: 50.38; H: 4,53; N: 10,25.
(19.25) 2-Methyl-4-{2-[5-(2-acetoxymethylpropan-1,3-diyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₄H₁₆NO₆PS + 0,5 H₂O: C: 45,90; H: 4,68; N: 3,82. Gefunden: C: 45,50; H: 4,55; N: 3,45.
(19.26) 2-Methyl-4-(2-{5-[1-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl]phosphono}furanyl)thiazol. Anal. berechnet für C₁₆H₁₅N₂O₄PS + 0,75 H₂O: C: 51,13; H: 4,42; N: 7,45. Gefunden: C: 50,86; H: 4,72; N: 7,11.
(19.27) 2-Amino-5-methylthio-4-(2-{5-[1-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl]phosphono}furanyl)thiazol. Anal. berechnet für C₁₆H₁₆N₃O₄PS₂ + 0,4 HCl: C: 45,32; H: 3,90; N: 9,91. Gefunden: C: 45,29; H: 3,80; N: 9,83.
(19.28) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-bromphenyl)propan-1,3-diyl)phosphono)furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄PBrS: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Gefunden: C: 48,51; H: 4,21; N: 5,33.
(19.29) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-(R)-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₇H₁₇N₂O₄PS + HCl: C: 49,46; H: 4,39; N: 6,79. Gefunden: C: 49,77; H: 4,13; N: 6,54.
(19.30) 2-Amino-5-Isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-bromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄PSBr + 0,25 HCl: C: 47,43; H: 4,43; N: 5,53. Gefunden: C: 47,58; H: 4,16; N: 5,31.
(19.31) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-benzyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₁H₂₅N₂O₄PS: C: 58,32; H: 5,83; N: 6,48. Gefunden: C: 57,98; H: 5,65; N: 6,47.
(19.32) 2-Amino-5-cyclopropyl-4-{2-[5-(1-(4-pyridyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₈H₁₈N₃O₄PS + 0,5 H₂O: C: 52,42; H: 4,64; N: 10,19. Gefunden: C: 52,62; H: 4,51; N: 9,89.
(19.33) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(S)-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₄NO₄PS: C: 60,42; H: 5,79; N: 3,36. Gefunden: C: 60,10; H: 5,58; N: 3,32.
(19.34) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(S)-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₄NO₄PS + 0,33 H₂O: C: 59,57; H: 5,87; N: 3,31. Gefunden: C: 59,45; H: 5,83; N: 3,30.
(19.35) 2-Azido-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₁₈H₁₇N₄O₄PS + 0,25 H₂O + 0,1 Isoamylalkohol (C₅H₁₂O): C: 51,71; H: 4,39; N: 13,04. Gefunden: C: 51,80; H: 4,20; N: 12,78.
(19.36) 2-Azido-5-ethyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phoshpono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₁₈H₁₇N₄O₄PS + 0,15 Isoamylalkohol (C₅H₁₂O): C: 52,42; H: 4,41; N: 13,04. Gefunden: C: 52,27; H: 4,47; N: 12,76.
(19.37) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-(5-(1-(1-naphthyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₄H₂₅N₂O₄PS: C: 61,53; H: 5,38; N: 5,98. Gefunden: C: 61,40; H: 5,12; N: 6,11.
(19.38) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(2-bromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄PSBr + 0,1 C₅H₅N: C: 48,73; H: 4,49; N: 5,82. Gefunden: C: 48,63; H: 4,26; N: 5,70.
(19.39) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-bromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Gefunden: C: 48,23; H: 4,30; N: 5,77.
(19.40) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-bromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Gefunden: C: 48,20; H: 4,63; N: 5,41.
(19.41) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-fluor-3-bromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSBrF + 0,1 C₅H₅N: C: 47,06; H: 4,14; N: 5,62. Gefunden: C: 47,00; H: 3,84; N: 5,48.
(19.42) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-fluor-3-bromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSBrF: C: 46,61; H: 4,11; N: 5,44; P: 6,01. Gefunden: C: 46,81; H: 4,23; N: 5,65; P: 5,65.
(19.43) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₂N₂O₄PSF₃ + 0,1 H₂O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Gefunden: C: 51,54; H: 4,28; N: 5,46.
(19.44) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₂N₂O₄PSF₃ + 0,1 H₂O: C: 51,66; H: 4,58; N: 5,74. Gefunden: C: 51,48; H: 4,62; N: 5,81.
(19.45) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-chlorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₂N₂O₄PSCl + 0,5 H₂O: C: 52,01; H: 5,02; N: 6,06. Gefunden: C: 52,10; H: 4,92; N: 5,82.
(19.46) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-chlorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₂N₂O₄PSCl + 0,25 H₂O: C: 52,52; H: 4,96; N: 6,12. Gefunden: C: 52,70; H: 4,79; N: 5,91.
(19.47) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSCl₂: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75. Gefunden: C: 49,47; H: 4,60; N: 5,89.
(19.48) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSCl₂: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75; Cl: 14,55. Gefunden: C: 49,26; H: 4,36; N: 5,71; Cl: 14,66.
(19.49) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-(4-methoxybenzyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol; Schmp. 185–188°C. Anal. berechnet für C₂₂H₂₇N₂O₅PS: C: 57,13; H: 5,88; N: 6,06. Gefunden: C: 56,86; H: 5,71; N: 5,73.
(19.50) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-methansulfonyloxymethyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₆H₂₃N₂O₇PS₂ + 0,2 H₂O + C: 42,32; H: 5,19; N: 6,17. Gefunden: C: 42,15; H: 4,94; N: 5,95.
(19.51) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-azidomethyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol; Schmp. 187–189°C. Anal. berechnet für C₁₅H₂₀N₅O₄PS: C: 45,34; H: 5,07; N: 17,62. Gefunden: C: 45,09; H: 4,82; N: 17,72.
(19.52) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-aminomethyl-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₅H₂₂N₃O₄PS + 0,3 H₂O + 0,1 HCl: C: 47,36; H: 6,01; N: 11,04. Gefunden: C: 47,55; H: 5,62; N: 10,64.
(19.53) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-tert-butylphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer; Schmp. 141–143°C. Anal. berechnet für C₂₄H₃₁N₂O₄PS + 1,5 HCI: C: 54,47; H: 6,19; N: 5,29. Gefunden: C: 54,44; H: 5,85; N: 4,92.
(19.54) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-tert-butylphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer; Schmp. 178°C (zers.). Anal. berechnet für C₂₄H₃₁N₂O₄PS + H₂O: C: 58,52; H: 6,75; N: 5,69. Gefunden: C: 58,20; H: 6,31; N: 5,29.
(19.55) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-chlorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer; Schmp. 102–104°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄PSCl + H₂O + 0,2 EtOAc: C: 51,14; H: 5,28; N: 5,73. Gefunden: C: 50,86; H: 5,09; N: 5,34.
(19.56) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer; Schmp. 173–174°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSCl₂: C: 49,29; H: 4,34; N: 5,75. Gefunden: C: 49,55; H: 4,32; N: 5,46.
(19.57) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1,3-(S,S)-diphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol; Schmp. 105–107°C. Anal. berechnet für C₂₆H₂₇N₂O₄PS + 0,5 H₂O + 0,5 HCl: C. 59,85; H: 5,51; N: 5,37. Gefunden: C: 59,83; H: 5,18; N: 5,27.
(19.58) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-chlorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer; Schmp. 102–104°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄PSCl: C: 53,04; H: 4,90; N: 6,19. Gefunden: C: 52,80; H: 4,70; N: 6,07.
(19.59) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer; Schmp. 152–154°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSF₂ + 0,5 H₂O + 0,3 EtOAc: C: 51,98; H: 5,02; N: 5,72. Gefunden: C: 51,67; H: 4,77; N: 5,42.
(19.60) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-difluorphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer; Schmp. 94–95°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSF₂: C: 52,86; H: 4,66; N: 6,16. Gefunden: C: 52,68; H: 4,73; N: 5,90.
(19.61) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer; Schmp. 113–115°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSBr₂ + 0,3 EtOAc: C: 42,25; H: 3,91; N: 4,65. Gefunden: C: 42,52; H: 3,91; N: 4,96.
(19.62) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dibromphenyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazol, Neben-Isomer; Schmp. 209–210°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₄PSBr₂: C: 41,69; H: 3,67; N: 4,86. Gefunden: C: 41,93; H: 3,71; N: 4,74.
(19.66) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3-pyridyl)-1,3-propyl)phosphono]furanyl}thiazoldihydrochlorid. Anal. berechnet für C₁₉H₂₂N₃O₄PS + 2 HCl + 2 H₂O: C: 43,19; H: 5,34; N: 7,95. Gefunden: C: 43,10; H: 5,25; N: 7,85.
(19.68) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-oxo-1-phospha-2,5,8-trioxa-3,4-benzo)cyclooctan-1-yl]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₉H₂₁N₂O₅PS + 0,75 H₂O: C: 52,59; H: 5,23; N: 6,46. Gefunden: C: 52,38; H: 4,85; N: 6,08.

Vorzugsweise wurden die cyclischen 1,3-Propandiolphosphonatester unter Anwendung von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid unter den folgenden (DCC)-Kopplungsreaktionsbedingungen hergestellt.
Eine Suspension von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in DMF:Pyridin (5:1, 10 ml) wurde mit DCC (2 mMol) behandelt, gefolgt von 3-(3,5-Dichlor)phenyl-1,3-propandio (1,1 mMol). Die resultierende Mischung wurde bei 80°C 8 h lang erhitzt. Die Verdampfung, gefolgt von Säulenchromatographie, ergab 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorphenyl)-1,3-propyl)posphono]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer, (19.48) als einen Feststoff.
Dieses Verfahren ist ebenfalls brauchbar für die Herstellung von (5-substituiertem 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und (5-substituiertem 2-Thiocarbonyl-1,3-dioxolen-4- yl)methylphosphonat-Proarzneistoffen durch Kopplung von Phosphonsäuren mit 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen und 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-thiocarbonyl-1,3-dioxolen (hergestellt aus 4,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolen, wie in Beispiel 23 beschrieben). Die folgende Verbindung wurde unter Anwendung dieses Verfahrens gemacht.

(19.19) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(bis(5-methyl-2-thioxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₂H₂₄NO₈PS₃: C: 47,39; H: 4,34; N: 2,51. Gefunden: C: 47,42; H: 4,30; N: 2,52.

Alternativ können diese Verbindungen gemäß den berichteten Prozeduren (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6), 2241) durch die Reaktion von Phosphonsäuren mit 5-Methyl-4-brommethyl-2-oxo-1,3-dioxolen in DMF in Gegenwart von Natriumhydrid bei 25°C hergestellt werden.
2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3-phthalidyl-2-ethyl)phosphono]furanyl}thiazol wird ebenfalls den oben beschriebenen Prozeduren unter Verwendung von 2-(3-Phthalidyl)ethanol folgend hergestellt, welcher aus Phthalid-3-essigsäure in Beispiel 22 hergestellt wurde.
Beispiel 20.
Herstellung von Acyloxyalkyl- und Alkyloxycarbonyloxyalkylphosphonatdiestern als Proarzneistoffe.
Eine Lösung von 2-Methyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Acetonitril und N,N,N-Diisopropylethylamin (5 mMol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid (4 mMol) bei 0°C 24 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Methyl-4-[2-(5-dipivaloyloxymethylphosphono)furanyl]thiazol (20.1). Anal. berechnet für C₂₀H₂₈NO₈PS: C: 50,59; H: 6,03; N: 2,65. Gefunden: C: 50,73; H: 5,96; N: 2,96.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(20.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-isobutyryloxymethyl-O-pivaloyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₄NO₈PS: C: 53,58; H: 6,65; N: 2,72. Gefunden: C: 53,81; H: 6,83; N: 2,60.
(20.3) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₄H₃₆NO₈PS: C: 54,43; H: 6,85; N: 2,64. Gefunden: C: 54,46; H: 7,04; N: 2,55.
(20.4) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₅N₂O₈PS: C: 52,07; H: 6,65; N: 5,28. Gefunden: C: 52,45; H: 6,78; N: 5,01.
(20.5) 2-Brom-5-isobutyl-4-{2-[5-(dipivaloyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₃NO₈PSBr: C: 47,00; H: 5,75; N: 2,32. Gefunden: C: 47,18; H: 5,46; N: 2,30.

Die cyclischen Acyloxyalkylphosphonatester können ebenfalls in einer ähnlichen Weise gemäß der Farquhar-Prozedur (Farquhar D., et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 655) hergestellt werden..

(20.13) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-benzoyloxypropan-1,3-diyl)phosphono]furanyl}thiazol, polareres Isomer. MS berechnet für C₂₁H₂₃N₂O₆PS + H: 463, gefunden 463.
(20.14) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-benzoyloxypropan-1,3-diyl)phosphono]furanyl}thiazol, weniger polares Isomer. MS berechnet für C₂₁H₂₃N₂O₆PS + H: 463, gefunden 463.

Alkyloxycarbonyloxyalkylphosphonatester wurden ebenfalls gemäß den obigen Prozeduren mit leichten Modifikationen hergestellt, unten beschrieben: Eine Lösung von 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in DMF wurde mit N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholincarboxamidin (5 mMol) und Ethylpropyloxycarbonyloxymethyliodid (5 mMol), welches aus Chlormethylchlorformiat gemäß der berichteten Prozedur (Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81–90) hergestellt worden war, behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 24 h lang gerührt, und die Abdampfung, gefolgt von Chromatographie, ergab 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(ethoxycarbonyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol (20.6). Anal. berechnet für C₂₀H₂₈NO₁₀PS: C: 47,52; H: 5,58; N: 2,77. Gefunden: C: 47,52; H: 5,67; N: 2,80.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(20.7) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. Berechnet für C₂₂H₃₂NO₁₀PS: C: 49,53; H: 6,05; N: 2,63. Gefunden: C: 49,58; H: 6,14; N: 2,75.
(20.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(bis(phenoxycarbonyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₇H₂₇N₂O₁₀PS: C: 53,82; H: 4,52; N: 4,65. Gefunden: C: 54,03; H: 4,16; N: 4,30.
(20.9) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(ethoxycarbonyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₉H₂₇N₂O₁₀PS: C: 45,06; H: 5,37; N: 5,53. Gefunden: C: 45,11; H: 5,30; N: 5,43.
(20.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(isopropylthiocarbonyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₂H₃₂NO₈PS₃ + 0,2 EtOAc: C: 46,95; H: 5,81; N: 2,40. Gefunden: C: 47,06; H: 5,86; N: 2,73.
(20.11) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₁H₃₁N₂O₁₀PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,24. Gefunden: C: 47,33; H: 5,66; N: 5,57.
(20.12) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(benzoyloxymethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₈H₂₈NO₈PS + 0,2 CH₂Cl₂: C: 59,31; H: 5,40; N: 2,64. Gefunden: C: 59,25; H: 5,27; N: 2,44.
(20.15) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(1-(1-ethoxycarbonyloxy)ethyl)phosphono]furanyl}thiazol. Schmp. 76–78°C. Anal. berechnet für C₂₁H₃₁N₂O₁₀PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,42. Gefunden C: 48,06; H: 5,80; N: 5,16.

2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(3-(5,6,7-trimethoxy)phthalidyl)phosphono]furanyl}thiazol wird ebenfalls synthetisiert, und zwar dieser Prozedur folgend unter Verwendung von 3-Brom-5,6,7-trimethoxyphthalid als Alkylierungsreagens.
Beispiel 21.
Herstellung von 3-(2-Pyridyl)propan-1,3-diol.
Schritt A. (J. Org. Chem., 1957, 22, 589). Eine Lösung von 3-(2-Pyridyl)propanol in Essigsäure wurde mit 30%igem Wasserstoffperoxid bei 80°C 16 h lang behandelt. Die Reaktion wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Essigsäureanhydrid gelöst und bei 110°C 12 h lang erhitzt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 3-(2-Pyridyl)-1,3-propandioldiacetat.
Schritt B. Eine Lösung von 3-(2-Pyridyl)-1,3-propandioldiacetat (1 mMol) in Methanol-Wasser (3:1) wurde mit Kaliumcarbonat (5 mMol) bei 25°C 3 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 3-(2-Pyridyl)-1,3-propandiol als einen Feststoff.
Beispiel 22.
Herstellung von 3-(2-hydroxyethyl)phthalid.
Eine Lösung von Phthalid-3-essigsäure (1 mMol) in THF wurde mit Borandimethylsulfid (1,5 mMol) bei 0°C 1 h lang und bei 25°C 24 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-(3-phthalidyl)ethanol als ein hellgelbes Öl: Rf = 0,25, 50% EtOAc-Hexan.
Beispiel 23.
Herstellung von 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen.
Eine Lösung von 4,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolen (1 mMol) und Selendioxid (2,5 mMol) in Dioxan wurde bei Rückfluss 1 h lang erhitzt. Die Verdampfung, Extraktion und Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen als ein gelbes Öl. TLC:Rf = 0,5, 5% MeOH-Dichlormethan.
Eine Lösung von 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen (1 mMol) in DMF wurde mit tert-Butyldimethylsilan (1,2 mMol) und Imidazol (2,2 mMol) bei 25°C 24 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen.
Eine Lösung von 5-Methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen (1 mMol) und Lawesson-Reagenz (1,2 mMol) in Toluol wurde auf 120°C 12 h lang erhitzt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen.
Eine Lösung von 5-Methyl-4-tert-butylsilyloxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen in methanolischem Wasserstoffchlorid wurde bei 0°C 1 h lang und bei 25°C 12 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen.
Beispiel 24.
Herstellung von Hydroxyethyldisulfidylethylphosphonatdiester.
Eine Suspension von 2-Methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Thionylchlorid (5 ml) wurde am Rückfluss 4 h lang erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der resultierende gelbe Rückstand wurde mit einer Lösung von 2-Hydroxyethyldisulfid (4 mMol), Pyridin (2,5 mMol) in Methylenchlorid behandelt. Nach dem Rühren bei 25°C während 4 h wurde die Reaktion einer Extraktion und Chromatographie unterzogen, wodurch man zwei Verbindungen erhielt: 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(6'-hydroxy-3',4'-disulfid)hexylphosphono]furanyl}thiazol und 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(3',4'-disulfid)nonacyclisches phoshpono]furanyl]thiazol.
Beispiel 25.
Herstellung von 3-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazolen.
Schritt A. Eine Lösung von Diethyl-5-(2-isobutyl-3-N,N-dimethylamino)acryloyl-2-furanphosphonat (1 mMol, hergestellt gemäß Schritt A vom Beispiel 17) in Ethanol wurde mit Hydrazin (1,2 mMol) bei 80°C 12 h lang behandelt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrazol.
Schritt B. 4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 4-Isobutyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazol (25.1) erhielt; Schmp. 210–215°C. Berechnet für C₁₁H₁₅N₂O₄P: C: 48,89; H: 5,60; N: 10,37. Gefunden: C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.
Schritt C. 4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrazol wurde Schritt A vom Beispiel 11 unterzogen, wodurch man 1-Methyl-4-isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrazol erhielt.
Schritt D. 1-Methyl-4-isobutyl-3-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 1-Methyl-4-isobutyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazol (25.2) erhielt. Anal. berechnet für C₁₂H₁₇N₂O₄P + 0,85 HBr + 0,75 H₂O: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64. Gefunden: C: 39,59; H: 5,30; N: 7,47.
Beispiel 26.
Herstellung von 3-[2-(5-Phosphono)furanyl]soxazolen
Schritt A. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-furaldehyd (1 mMol) in Ethanol wurde mit Hydroxylamin (1,1 mMol) und Natriumacetat (2,2 mMol) bei 25°C 12 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 5-Diethylphosphono-2-furaldehydoxim.
Schritt B. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-furaldehydoxim (1 mMol) in DMF wurde mit N-Chlorsuccinimid (1,1 mMol) bei 25°C 12 h lang behandelt. Die Extraktion ergab 5-Diethylphosphono-2-chloroximidofuran.
Schritt C. Eine Lösung von 5-Diethylphosphono-2-chloroximidofuran (1 mMol) und Ethylpropiolat (5 mMol) in Diethylether wurde mit Triethylamin (2 mMol) bei 25°C 12 h lang behandelt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 5-Ethoxycarbonyl-3-{2-(5-diethylphosphono)furanyl]isoxazol.
Schritt D. 5-Ethoxycarbonyl-3-[12-(5-diethylphosphono]furanylisoxazol wurde Schritt A vom Beispiel 9, gefolgt von Schritt C von Beispiel 3, unterzogen, wodurch man 5-Carbamoyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol (26.1) erhielt; Schmp. 221–225°C. Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₆P + 0,25 EtOH: C: 37,86; H: 3,18; N: 10,39. Gefunden: C: 37,90; H: 3,02; N: 10,05.
Die folgende Verbindung wurde gemäß dieser Prozedur hergestellt:

(26.2) 5-Ethoxycarbonyl-4-methyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol; Schmp. 150–152°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₂NO₇P + 0,25 H₂O + 0,15 HBr: C: 41,57; H: 4,01; N: 4,41. Gefunden: C: 41,57; H: 4,20; N: 4,54.
(26.3) 4,5-Bis(ethoxycarbonyl)-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol. Anal. berechnet für C₁₃H₁₄NO₉P: C: 43,47; H: 3,93; N: 3,90. Gefunden: C: 43,26; H: 3,92; N: 3,97.
(26.4) 5-Amino-4-ethoxycarbonyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol; Schmp. 190°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₇P + 0,25 HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69. Gefunden: C: 37,56; H: 3,50; N: 8,85.
(26.5) 4,5-Bis(carbamoyl)-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol; Schmp. > 220°C. Anal. berechnet für C₉H₈N₃O₇P: C: 35,90; H: 2,68; N: 13,95. Gefunden: C: 35,67; H: 2,55; N: 13,62.
(26.6) 4-Ethoxycarbonyl-5-trifluormethyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol. Anal. berechnet für C₁₁H₉F₃NO₇P + 0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73. Gefunden: C: 35,25; H: 2,34; N: 3,98.
(26.7) 5-Amino-4-(2-furyl)-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol; Schmp. > 220°C. Anal. berechnet für C₁₂H₉N₂O₇P + 0,1 AcOEt: C: 44,73; H: 2,97; N: 8,41. Gefunden: C: 45,10; H: 2,58; N: 8,73.
(26.8) 4-Amino-5-cyano-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol. Anal. berechnet für C₈H₆N₃O₅P + 0,1 H₂O + 0,2 HBr: C: 35,18; H: 2,36; N: 15,39. Gefunden: C: 35,34; H: 2,50; N: 15,08.
(26.9) 4-Cyano-5-phenyl-3-[2-(5-phosphono)furanyl]isoxazol. Anal. berechnet für C₁₄H₉N₂O₅P + 0,15 HBr: C: 51,21; H: 2,81; N: 8,53. Gefunden: C: 51,24; H: 3,09; N: 8,33.

Beispiel 27.
Herstellung von 2-[2-(5-Phosphono)furanyl]thiazolen
Schritt A. Diethyl-5-tributylstannyl-2-furanphosphonat (14) und 2-Brom-4-ethoxycarbonylthiazol wurde Schritt A vom Beispiel 6 unterzogen, wodurch man 4-Ethoxycarbonyl-2-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol erhielt.
Schritt B. 4-Ethoxycarbonyl-2-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]thiazol wurde Schritt A vom Beispiel 9, gefolgt von Schritt C vom Beispiel 3, unterzogen, wodurch man 4-Carbamoyl-2-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazol (27.1) erhielt; Schmp. 239–240°C. Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₅PS + 0,2 H₂O: C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Gefunden: C: 34,65; H: 2,69; N: 9,84.
Beispiel 28.
Herstellung von 4-(3,3-Difluor-3-phosphono-1-propyl]thiazolen
Schritt A. Eine Lösung von 3-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-1-propanol (1 mMol) in Methylenchlorid (7 ml) wurde mit pulverförmigen Molekularsieben (4 A, 0,5 Äquiv. Gew./Gew.) und Pyridiniumchlorchromat (1,5 mMol) bei 0°C behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und mit Diethylether (7 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur weitere 30 min lang gerührt. Die Filtration, Verdampfung und Chromatographie ergaben 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-1-propanal als ein klares Öl.
Schritt B. Eine Lösung von LDA (1,06 mMol) in THF wurde mit einer Lösung von Diethyldifluormethylphosphonat (1 mMol) bei –78°C 45 min lang behandelt. Die Reaktion wurde dann mit einer THF-Lösung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-1-propanal (1,07 mMol) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei –78°C weitere 4 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Phenylchlorthioformiat (2,14 mMol) gelöscht, und die Reaktionsmischung wurde einer Extraktion und Chromatographie unterzogen, wodurch man Diethyl-4-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-phenoxythiocarbonyloxy-2,2-difluorbutylphosphonat als ein klares Öl erhielt.
Schritt C. Eine Lösung von 4-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-3-phenoxythiocarbonyloxy-2,2-difluorbutylphosphonat (1 mMol) in Toluol (1 ml) wurde mit Tri-n-butylzinnhydrid (1,5 mMol) und AIBN (0,1 mMol) behandelt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben Diethyl-4-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-difluorbutylphosphonat als ein klares Öl.
Schritt D. Eine Lösung von Diethyl-4-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-2,2-difluorbutylphosphonat (1 mMol) in Methanol (1 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (4N, 4 mMol) bei 0°C behandelt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben Diethyl-4-hydroxy-2,2-difluorbutylphosphonat als ein klares Öl.
Schritt E. Eine Lösung von Diethyl-4-hydroxy-2,2-difluorbutylphosphonat (1 mMol) in Aceton (10 ml) wurde mit Jones'schem Reagens (10 mMol) bei 0°C 30 min lang behandelt. Die Reaktion wurde mit 2-Propanol (10 ml) gelöscht, und die resultierende Mischung wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Die Abdampfung des Filtrats, gefolgt von einer Extraktion, ergab Diethyl-3-carboxyl-2,3-difluorpropylphosphonat als ein Öl.
Schritt F. Eine Lösung von 3-Carboxyl-2,3-difluorpropylphosphonat (1 mMol) in Thionylchlorid (3 ml) wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die Reaktion wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in Diethylether (1 ml) gelöst und wurde mit einer etherischen Lösung von Diazomethan (10 mMol) bei 0°C 30 min lang behandelt. Eine Lösung von HBr in Essigsäure (30%, 1 ml) wurde der Reaktion hinzugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in THF-EtOH (1:1, 5 ml) gelöst und mit Thioharnstoff (1 mMol) behandelt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 75°C 1 h lang erhitzt. Die Verdampfung, gefolgt von einer Extraktion und Chromatographie, ergab 2-Amino-4-[1-(3-diethylphosphono-3,3-difluor)propyl]thiazol als einen Feststoff, welcher Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen wurde, wodurch man 2-Amino-4-[1-(3-phosphono-3,3-difluor)propyl]thiazol (28.1) als einen Feststoff erhielt. Anal. berechnet für C₆H₉N₂O₃PSF₂ + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26. Gefunden: C: 21,24; H: 3,25; N: 8,21.
Die folgende Verbindung wurde in einer entsprechenden Weise hergestellt:
2-Amino-5-methylthio-4-[1-(3-phosphono-3,3-difluor)propyl]thiazol (28.2). MS m/e 305 (M + H).
Beispiel 29.
Herstellung von 2-Methylthio-5-phosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol und 2-Phosphonomethylthiopyridin
Schritt A. Eine Lösung von 2-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-thiol (1 mMol) in THF (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%, 1,1 mMol) bei 0°C behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0°C gekühlt und mit Diethylphosphonomethyltrifluormethansulfonat (1,1 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 12 h wurde die Reaktion mit gesättigtem Ammoniumchlorid gelöscht. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Methylthio-5-diethylphosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol als ein Öl.
Schritt B. 2-Methylthio-5-diethylphosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Methylthio-5-phosphonomethylthio-1,3,4-thiadiazol (29.1) als einen gelben Feststoff erhielt. Anal. berechnet für C₄H₇N₂O₃PS₃ + 0,2 HBr: C: 17,50; H: 2,64; N: 10,21. Gefunden: C: 17,64; H: 2,56; N: 10,00.
Alternativ wurden Phosphonomethylthio-substituierte Heteroaromaten unter Verwendung des folgenden Verfahrens, wie. es mittels der Synthese von 2-Phosphonomethylthiopyridin beispielhaft angeführt ist, gemacht:
Schritt C. Eine Lösung von 2,2'-Dipyridyldisulfid (1 mMol) in THF wurde mit Tri-n-butylphosphin (1 mMol) und Diethylhydroxymethylphosphonat bei 0°C behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethylthiopyridin als ein gelbes Öl.
Schritt D. 2-Diethylphosphonomethylthiopyridin wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-Phosphonomethylthiopyridin (29.2) als einen gelben Feststoff erhielt. Anal. berechnet für C₆H₈NO₃PS + 0,62 HBr: C: 28,22; H: 3,40; N: 5,49. Gefunden: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.
Beispiel 30.
Herstellung von 2-[(2-Phosphono)ethinyl]pyridin
Schritt A. Eine Lösung von 2-Ethinylpyridin (1 mMol) in THF (5 ml) wurde mit LDA (1,2 mMol) bei 0°C 40 min lang behandelt. Diethylchlorphosphat (1,2 mMol) wurde der Reaktion hinzugesetzt, und die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gelöscht, gefolgt von einer Extraktion und Chromatographie, wodurch man 2-[(2-Diethylphosphono)ethinyl]pyridin als ein gelbes Öl erhielt.
Schritt B. 2-[(2-Diethylphosphono)ethinyl]pyridin wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 2-[1-(2-Phosphono)ethinyl]pyridin (30.1) als einen braunen Feststoff erhielt; Schmp. 160°C (zers.); MS m/e 184 (M + H).
Beispiel 31.
A. Herstellung von verschiedenen Phosphoramiden als Proarzneistoffen
Schritt A. Eine Lösung von 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazoldichloridat (erzeugt wie in Beispiel 19) (1 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von Benzylalkohol (0,9 mMol) in Dichlormethan (0,5 ml) und Pyridin (0,3 ml) behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei 0°C 1 h lang gerührt und dann einer Lösung von Ammoniak (Überschuss) in THF hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 16 h wurde die Reaktion bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt, wodurch man 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphonomonoamido)furanyl]thiazol (31.1) als ein gelbes hartes Gummi und 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphordiamido)furanyl]thiazol (31.2) als ein gelbes hartes Gummi erhielt.

(31.1) 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphonomonoamido)furanyl]thiazol; MS m/e 299 (M – H).
(31.2) 2-Methyl-5-isopropyl-4-[2-(5-phosphonodüamido)furanyl]thiazol; MS m/e 298 (M – H).

Alternativ wurde ein anderes Verfahren verwendet, um andere Phosphoramide herzustellen, wie es in der nachfolgenden Prozedur beispielhaft angeführt ist:
Schritt B. Eine Suspension von 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphono)furanyl]thiazoldichloridat (erzeugt wie in Beispiel 19) (1 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt, und Ammoniak (Überschuss) wurde durch die Reaktion 10 min lang geblubbert. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 h wurde die Reaktion bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt, wodurch man 2-Amino-5-methylthio-4-[2-(5-phosphordiamido)furanyl)thiazol (31.3) als einen Schaum erhielt. Anal. berechnet für C₈H₁₁N₄O₂PS₂ + 1,5 HCl + 0,2 EtOH: C: 28,48; H: 3,90; N: 15,82. Gefunden: C: 28,32; H: 3,76; N: 14,21.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Prozeduren oder in einigen Fällen mit kleineren Modifikationen dieser Prozeduren hergestellt:

(31.4) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphonomonoamido)furanyl]thiazol; Schmp. 77–81°C. Anal. berechnet für C₁₁H₁₆N₃O₃PS + H₂O + 0,8 Et₃N: C: 47,41; H: 7,55; N: 13,30. Gefunden: C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.
(31.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phosphordiamido)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₁₁H₁₇N₄O₂PS + 0,5 H₂O + 0,75 HCl: C: 39,24; H: 5,61; N: 16,64. Gefunden: C: 39,05; H: 5,43; N: 15,82.
(31.28) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-diisobutyl)phosphordiamido]furanyl}thiazol; Schmp. 182–183°C. Anal. berechnet für C₁₉H₃₃N₄O₂PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58. Gefunden: C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.
(31.29) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-bis(ethoxycarbonyl)-1-propyl)phosphor)diamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₉H₄₅N₄O₁₀PS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33. Gefunden: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.
(31.30) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-(1-benzyloxycarbonyl)-1-ethyl)phosphordiamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₁H₃₇N₄O₆PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Gefunden: C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(31.31) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(2-methoxycarbonyl-1-azirdinyl)phosphordiamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₉H₂₅N₄O₆PS + 0,3 CH₂Cl₂: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Gefunden: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(31.39) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-2-(1-ethoxycarbonyl)propyl)phosphordiamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₇N₄O₆PS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH₂Cl₂: C: 51,91; H: 7,18; N: 9,50. Gefunden: C: 51,78; H: 7,17; N: 9,26.

Die Monophenyl-Monophosphonamid-Derivate von Verbindungen der Formel I können ebenfalls gemäß den oben beschriebenen Prozeduren hergestellt werden:
Schritt C. Eine Lösung von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-diphenylphosphono)furanyl]thiazol (hergestellt gemäß den Prozeduren vom Beispiel 19) (1 mMol) in Acetonitril (9 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (1N, 1,5 mMol) bei Raumtemperatur 4 h lang behandelt. Die Reaktionslösung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt, und der pH-Wert der Lösung wurde auf 4 durch Zugabe von 6N HCl eingestellt. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wodurch man 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phenylphosphono)furanyl]thiazol (19.64) erhielt.
Schritt D. Eine Suspension von 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-phenylphosphono)furanyl]thiazol (1 mMol) in Thionylchlorid (3 ml) wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die Reaktionslösung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von L-Alaninmethylesterhydrochlorid (1,2 mMol) in Pyridin (0,8 ml) und Dichlormethan (3 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 14 h lang gerührt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol (31.6) als ein Öl. Anal. berechnet für C₂₁H₂₆N₃O₅PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Gefunden: C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Prozeduren hergestellt:

(31.7) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenylphosphonamido)]furanyl}thiazol; Schmp. 205°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₇H₂₀N₃O₃PS + 0,3 H₂O + 0,3 HCl: C: 51,86; H: 5,35; N: 10,67. Gefunden: C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.
(31.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₁H₂₆N₃O₅PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Gefunden: C: 54,78; H: 5,83; N: 8,67.
(31.9) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-isobutyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol; Schmp. 151–152°C. Anal. berechnet für C₂₁H₂₈N₃O₃PS: C: 58,18; H: 6,51; N: 9,69. Gefunden: C: 58,12; H: 6,54; N: 9,59.
(31.18) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-ethoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl)phosphonamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₈H₃₂N₃O₅PS: C: 60,75; H: 5,83; N: 7,59. Gefunden: C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37.
(31.19) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-ethoxycarbonyl-2-methyl)propyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₀N₃O₅PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Gefunden: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.
(31.20) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1,3-bis(ethoxycarbonyl)propyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₆H₃₄N₃O₇PS + 0,2 CH₂Cl₂; C: 54,20; H: 5,97; N: 7,24. Gefunden: C: 54,06; H: 5,68; N: 7,05.
(31.21) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(3-chlorphenyl)-N-(1-(1-methoxycarbonyl)ethyl)propyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₁H₂₅N₃O₅PSCl: C: 50,65; H: 5,06; N: 8,44. Gefunden: C: 50,56; H: 4,78; N: 8,56.
(31.22) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(4-chlorphenyl)-N-(1-(1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₁H₂₅N₃O₅PSCl + 1 HCl + 0,2 H₂O: C: 46,88; H: 4,95; N: 7,81. Gefunden: C: 47,33; H: 4,71; N: 7,36.
(31.23) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-bis(ethoxycarbonyl)methyl)phosphonoamido)furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₄H₃₀N₃O₇PS: C: 53,83; H: 5,65; N: 7,85. Gefunden: C: 53,54; H: 5,63; N: 7,77.
(31.24) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-morpholinyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₁H₂₆N₃O₄PS: C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39. Gefunden: C: 56,36; H: 5,80; N: 9,20.
(31.25) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(1-(1-benzyloxycarbonyl)ethyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₇H₃₀N₃O₅PS: C: 60,10; H: 5,60; N: 7,79. Gefunden: C: 59,80; H: 5,23; N: 7,53.
(31.32) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-benzyloxycarbonylmethyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₆H₂₈N₃O₅PS: C: 59,42; H: 5,37; N: 8,00. Gefunden: C: 59,60; H: 5,05; N: 7,91.
(31.36) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(4-methoxyphenyl)-N-(1-(1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₂H₂₈N₃O₆PS + 0,1 CHCl₃ + 0,1 MeCN: C: 52,56; H: 5,62; N: 8,52. Gefunden: C: 52,77; H: 5,23; N: 8,87.
(31.37) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-2-methoxycarbonyl)propyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₂H₂₈N₃O₅PS + 0,6 H₂O: C: 54,11; H: 6,03; N: 8,60. Gefunden: C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61.
(31.38) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-phenyl-N-(2-(1-ethoxycarbonyl)propyl)phosphonoamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₀N₃O₅PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Gefunden: C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.

Die Reaktion von Dichlorphosphonat mit 1-Amino-3-propanol in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Pyridin, Triethylamin) kann ebenfalls verwendet werden, um cyclische Phosphoramidate als Prozarzneistoffe von Phosphonaten herzustellen. Die folgenden Verbindungen wurden auf diese Weise hergestellt:

(31.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₅N₂O₃PS + 0,25 H₂O + 0,1 HCl: C: 59,40; H. 6,08; N: 6,60. Gefunden: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44.
(31.11) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₁H₂₅N₂O₃PS + 0,25 H₂O: C: 59,91; H: 6,11; N: 6,65. Gefunden: C: 60,17; H: 5,81; N: 6,52.
(31.12) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonamido)furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₄N₃O₃PS + 0,25 H₂O + 0,1 CH₂Cl₂: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57. Gefunden: C: 55,03; H: 5,42; N: 9,37.
(31.13) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. Anal. berechnet für C₂₀H₂₄N₃O₃PS + 0,15 CH₂Cl₂: C: 56,26; H: 5,69; N: 9,77. Gefunden: C: 56,36; H: 5,46; N: 9,59.
(31.14) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol, weniger polareres Isomer. Anal. berechnet für C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂ + 0,4 HCl: C: 48,38; H: 4,39; N: 9,96. Gefunden: C: 48,47; H: 4,21; N: 9,96.
(31.15) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol, polareres Isomer. Anal. berechnet für C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂: C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31. Gefunden: C: 49,84; H: 4,19; N: 10,13.
(31.16) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(N-methyl-1-phenyl-1,3-propyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₈H₂₀N₃O₃PS₂ + 0,25 HCl: C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Gefunden: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.
(31.17) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(1-phenyl-1,3-propyl)-N-acetylphosphonoamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₂H₂₆N₃O₄PS + 1,25 H₂O: C: 54,82; H: 5,96; N: 8,72. Gefunden: C: 55,09; H: 5,99; N: 8,39.
(31.26) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-oxo-1-phospha-2-oxa-7-aza-3,4-benocycloheptan-1-yl)]furanyl}thiazol, Haupt-Isomer. Schmp.: 233–234°C. Anal. berechnet für C₂₁H₂₄N₃₀O₅PS + 0,2 CHCl₃: C: 52,46; H: 5,03; N: 8,66. Gefunden: C: 52,08; H: 4,65; N: 8,58.
(31.27) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-oxo-1-phospha-2-oxa-7-aza-3,4-benocycloheptan-1-yl)]furanyl}thiazol, Neben-Isomer. MS berechnet für C₂₁H₂₄N₃O₅PS + H: 462, gefunden 462.
(31.34) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(3-(3,5-dichlorphenyl)-1,3-propyl)phosphonoamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₀H₂₂N₃O₃PSCl₂: C: 49,39; H: 4,56; N: 8,64. Gefunden: C: 49,04; H: 4,51; N: 8,37.
(31.35) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(4,5-benzo-1-oxo-1-phospha-2-oxa-6-aza)cyclohexan-1-yl]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₈H₂₀N₃O₃PS + 0,7 H₂O: C: 53,78; H: 5,37; N: 10,45. Gefunden: C: 53,63; H: 5,13; N: 10,36.

Beispiel 32.
Herstellung von 5-[2-(5-phosphono)furanyl]tetrazol.
Schritt A. Zu einer Mischung von Tetrazol (1 mMol) und gepulvertem K₂CO₃ (1,5 mMol) in 1 ml DMF, gekühlt auf 0°C, wurde Benzylchlormethylether (1,2 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser und Ether verdünnt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Benzyloxymethyltetrazol als ein farbloses Öl.
Schritt B. Zu einer Lösung von 2-Benzyloxymethyltetrazol (1 mMol) und TMEDA (2 mMol) in 3 ml Diethylether bei –78°C wurde n-BuLi in Hexan (1 mMol) gegeben. Dieses wurde zum Rühren 5 min lang bei –78°C rühren gelassen, und dann wurde eine vorgekühlte (–78°C) Lösung von (n-Bu)₃SnCl (1 mMol) in 2 ml Diethylether hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei –78°C für 30 min wurde es mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Benzyloxymethyl-5-(tributylstannyl)tetrazol als ein farbloses Öl.
Schritt C. Eine Mischung von 5-Iod-2-diethylphosphonofuran (1 mMol), 2-Benzyloxymethyl-5-(tributylstannyl)tetrazol (1,05 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin), Palladium(0) (0,03 mMol) und Kupfer(I)-Iodid (0,07 mMol) in 3 ml Toluol wurde bei 110°C 20 h lang am Rückfluss gehalten. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Benzyloxymethyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]tetrazol als ein Öl.
Schritt D. Eine Mischung von 2-Benzyloxymethyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]tetrazol (1 mMol) und 6M HCl (1 ml) in 10 ml Ethanol wurde bei 70°C 20 h lang erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung konzentriert, mit 1N NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Schicht wurde sauer gemacht und mit EtOAc extrahiert. Dieser EtOAc-Extrakt wurde abgedampft, wodurch man 5-[2-(5-Diethylphosphono)furanyl]tetrazol als einen Feststoff erhielt, welcher Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen wurde, wodurch man 5-[2-(5-Phosphono)furanyl]tetrazol (32.1) als einen Feststoff erhielt: Schmp. 186–188°C. Anal. berechnet für C₅H₅N₄O₄P + 1,5 H₂O: C: 24,70; H: 3,32; N: 23,05. Gefunden: C: 24,57; H: 2,57; N: 23,05.
Schritt E.
Schritt 1. Eine Mischung von 5-[2-(5-Diethylphosphono)furanyl]tetrazol (1 mMol), 1-Iod-2-methylpropan (2 mMol) und gepulvertem K₂CO₃ (2 mMol) in 5 ml DMF wurde bei 80°C 48 h lang gerührt und dann mit CH₂Cl₂ und Wasser verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde abgedampft und mit dem Produkt der folgenden Reaktion zur Chromatographie vereinigt.
Schritt 2. Die Schicht von Schritt 1 wurde sauer gemacht und mit EtOAc extrahiert. Dieser Extrakt wurde abgedampft, und der Rückstand wurde bei 80°C in 2 ml SOCl₂ 3 h lang erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml CH₂Cl₂ und 0,3 ml NEt₃ gelöst, und 0,5 ml EtOH wurden hinzugesetzt. Nach dem Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ und Wasser verdünnt. Dieser organische Extrakt wurde mit dem vom Schritt 1 erhaltenen vereinigt, und die Chromatographie ergab 1-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]tetrazol und 2-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]tetrazol jeweils als ein Öl.
Schritt 3. 1-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]tetrazol wurde Schritt C vom Beispiel 3 unterzogen, wodurch man 1-Isobutyl-5-[2-(5-phosphono)furanyl]tetrazol (32.2) als einen Feststoff erhielt: Schmp. 200–202°C. Anal. berechnet für C₉H₁₃N₄O₄P: C: 39,71; H: 4,81; N: 20,58. Gefunden: C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.
Schritt F. Eine Mischung von 2-Isobutyl-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]tetrazol (1 mMol) und TMSBr (10 mMol) in 10 ml CH₂Cl₂ wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in 10:1 CH₃CN:Wasser gelöst, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Aceton durch Zugabe von Dicyclohexylamin (2 mMol) präzipitiert, wodurch man 2-Isobutyl-5-[2-(5-phosphono)furanyl]tetrazol-N,N-dicyclohexyl-ammoniumsalz (32.3) als einen Feststoff erhielt: Schmp. 226–228°C. Anal. berechnet für C₉H₁₃N₄O₄P + C₁₂H₂₃N: C: 55,62; H: 8,00; N: 15,44. Gefunden: C: 55,55; H: 8,03; N: 15,07.
Beispiel 33.
Synthese mit hohem Durchsatz von verschiedenen 2-(5-Phosphono)furanyl-substituierten heteroaromatischen Verbindungen.
Schritt A. Verschiedene 2-(5-Diethylphosphono)furanyl-substituierte heteroaromatische Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie in Schritt B von Beispiel 15 hergestellt, und einige von diesen Verbindungen wurden für die Synthese mit hohem Durchsatz von in der Tabelle 33.1 und Tabelle 33.2 aufgelisteten Verbindungen verwendet.
Schritt B. Eine Mischung von 2-Chlor-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin (0,01 mMol) und TMSBr (0,1 ml) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt und dann abgedampft und mit 0,5 ml 9:1 CH₃CN:Wasser verdünnt. Die Verdampfung ergab 2-Chlor-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin.
Schritt C. Eine Mischung von 2-Chlor-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin (0,01 mMol) und eine Lösung von frisch hergestelltem Natriumpropoxid in Propanol (0,25 M, 0,4 ml) wurde sich bei 85°C 14 h lang setzen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde Schritt B von Beispiel 33 unterzogen, wodurch man 2-Propyloxy-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin erhielt.
Schritt D. Eine Mischung von 2-Chlor-6-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyridin (0,01 mMol) und 1-Methylpiperazin (0,2 ml) in Ethylenglykol (0,2 ml) wurde bei 145°C 24 h lang erhitzt. Die Mischung wurde weiter mit 0,5 ml CH₃CN und 0,1 ml Wasser verdünnt, und dann wurden 150 mg Dowex 1 2-100-Formiatharz hinzugesetzt. Nach dem Rühren dieser Mischung für 30 min wurde sie filtriert und das Harz mit DMF (2 × 10 min), CH₃CN (2 10 min) und dann mit 9:1 CH₃CN:Wasser ((1 10 min) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit 9:1 TFA:Wasser für 30 min gerührt, filtriert und das Filtrat abgedampft. Der erhaltene Rückstand, welcher Schritt B vom Beispiel unterzogen wurde, ergab 2-[1-(4-Methyl)piperazinyl]-6-[2-(5-phosphono)furanyl]pyridin.
Schritt E. Eine Mischung von 3-Chlor-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrazin (0,01 mMol), 5-Tributylstannylthiophen (0,04 mMol), Pd(PPh₃)₄ (0,001 mMol) und Cul (0,002 mMol) in Dioxan (0,5 ml) wurde bei 85°C 16 h lang erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der resultierende Rückstand und TMSBr (0,1 ml) in 0,5 ml CH₂Cl₂ wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt und dann abgedampft und mit 0,5 ml 9:1 CH₃CN:Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung wurden 150 mg Dowex 1 2-100-Formiatharz hinzugegeben, und nach dem Rühren für 30 min wurde sie filtriert, und das Ha₂ wurde mit DMF (2 10 min), CH₃CN (2 10 min) und dann mit 9:1 CH₃CN:Wasser (1 10 min) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit 9:1 TFA:Wasser 30 min lang gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde abgedampft, wodurch man 3-(2-Thienyl)-5-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin erhielt.
Schritt F. Eine Mischung von 3-Chlor-5-[2-(5-diethylphosphono)furanyl]pyrazin (0,01 mMol), 1-Hexin (0,04 mMol), Diisopropylethylamin (0,1 mMol), Pd(PPh₃)₄ (0,001 mMol) und Cul (0,002 mMol) in Dioxan (0,5 ml) wurde bei 85°C 16 h lang erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde Schritt B unterzogen, wodurch man 3-(1-Hexin-1-yl)-5-[2-(5-phosphono)furanyl]pyrazin erhielt.
Herstellung des Carboxymethlphosphonat-Harzes
Schritt G. Eine Lösung von Trimethylphosphonoacetat (30,9 mMol), 2-(Trimethylsilyl)ethanol (10,4 mMol) und DMAP (3,1 mMol) in Toluol (25 ml) wurde 48 h unter N₂ am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit 1N HCl gewaschen, gefolgt von Wasser. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wodurch man ein Öl erhielt. Der Rückstand wurde mit Lil (10,4 mMol) in 2-Butanon (30 ml) behandelt und über Nacht unter N₂ am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit 1N HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wodurch man das SEM-geschützte Carboxymonomethylphosphonat als ein farbloses Öl erhielt.
Schritt H. Hydroxymethylpolystyrol (2,35 mMol) wurde zur Kopplung durch Vereinigen mit wasserfreiem THF (40 ml), sanftes Schütteln während 20 min und anschließendes Entfernen des überschüssigen Lösungsmittels mittels einer Kanüle hergestellt. Diese Prozedur wurde 3 mal wiederholt. Das gequollene Harz wurde dann in THF (40 ml) und DIPEA (21,2 mMol) suspendiert. Zu dieser Mischung wurde mittels einer Kanüle eine Lösung des SEM-geschützten Carboxymonomethylphosphonats (hergestellt in Schritt G) (7,1 mMol), DIAD (7,1 mMol) und Tris(4-chlorphenyl)phosphin (7,1 mMol) in THF (15 ml), welche vor der Zugabe 15 min lang gerührt worden war, hinzugesetzt. Nach dem Schütteln der Mischung über Nacht unter einer Decke von N₂ wurde das Harz filtriert, mit THF (3 × 40 ml), DMF (3 × 40 ml) und erneut mit THF (3 × 40 ml) vor dem Trocknen unter Vakuum gespült, wodurch man 3,8 g des gekoppelten Phosphonatharzes erhielt.
Schritt I. Zu gekoppeltem Phosphonatharz (2,41 mMol) in THF (100 ml) wurde 1 M TBAF in einer THF-Lösung (12 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht geschüttelt, bevor sie filtriert wurde, und das Harz wurde mit THF (3 × 40 ml) gespült, um das gewünschte Carboxymethylphosphonatharz als Tetrabutylammoniumsalz zu erhalten.
Kopplung des Carboxymethylphosphonatharzes an ein heteroaromatisches Amin Schritt J. In eine 2 ml große Vertiefung wurden ein heteroaromatisches Amin (0,14 mMol), Harz (0,014 mMol), PyBOP (0,14 mMol) und TEA (0,36 mMol) in DMF (1,45 ml) vereinigt und 48 h lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Das behandelte Harz wurde dann filtriert, mit DMF (3 ×) und CH₂Cl₂ (3 ×) gewaschen. Das isolierte Harz wurde in CH₂Cl₂ (900 L) suspendiert, mit TMSBr (100 L) vereinigt und 6 h lang gemischt. Die Mischung wurde filtriert, das Harz wurde mit wasserfreiem CH₂Cl₂ (500 L) gewaschen, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Zu dem isolierten Rückstand wurde eine Lösung von CH₃CN/H₂O (9:1, 300 L) hinzugesetzt. Nach dem Schütteln für 30 min wurden die Lösungsmittel entfernt, wodurch man die gewünschten [{N-(Phosphono)acetyl]amino} substituierten heteroaromatischen Analoga erhielt. Die Verbindungen 33.97–33.119 und 33.146–33.164 wurden gemäß diesen Prozeduren synthetisiert und sind in der Tabelle 33.1 und Tabelle 33.2 aufgelistet.
Herstellung des Aminomethylphosphonat-Harzes
Schritt K. Zu einer Lösung von Dimethylphthalimidomethylphosphonat (37 mMol) in 2-Butanon (150 ml) wurde Lil (38,9 mMol) gegeben. Nach dem Refluxieren über Nacht unter N₂ wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt, mit 1N HCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wodurch man Monomethylphthalimidomethylphosphonat als einen weißen Feststoff erhielt.
Schritt L. Wie oben in Schritt H beschrieben, wurde Monomethylphthalimidomethylphosphonat an Hydroxymethylpolystyrol gekoppelt, wodurch man den Harz-gekoppelten Phthalimidomethylphosphonatmonomethylester erhielt.
Schritt M. Zu dem Harz-gekoppelten Phthalimidomethylphosphonatmonomethylester (6,8 mMol) in DMF (7 ml) wurde wasserfreies Hydrazin (3 ml) gegeben. Nach dem Schütteln bei Raumtemperatur für 24 Stunden wurde das Harz filtriert, mit DMF (3 × 10 ml), CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) gespült und dann unter Vakuum getrocknet, wodurch man 832 mg des gewünschten Harz-gekoppelten Aminomethylphosphonatmonomethylesters erhielt.
Kopplung von verschiedenen heteroaromatischen Carbonsäuren an den Harz-gekoppelten Aminomethylphosphonatmonomethylester
Schritt N. In eine 2 ml große Vertiefung wurden eine heteroaromatische Carbonsäure (0,2 mMol), Harz (0,02 mMol), EDC (0,2 mMol) und HOBT (0,2 mMol) in DMF (0,5 ml) vereinigt und 24 h lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Das behandelte Harz wurde dann filtriert, mit DMF (3 ×) und CH₂Cl₂ (3 ×) gewaschen. Das isolierte Harz wurde erneut in CH₂Cl₂ (500 L) suspendiert, mit TMSBr (50 L) vereinigt und 6 h lang gemischt. Die Mischung wurde filtriert, das Harz wurde mit wasserfreiem CH₂Cl₂ (500 L) gewaschen, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Zu dem isolierten Rückstand wurde eine Lösung von CH₃CN/H₂O (9:1, 300 L) hinzugegeben. Nach dem Schütteln für 30 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wodurch man die gewünschten (N-Phosphonomethyl)carbamoyl-substituierten heteroaromatischen Analoga erhielt. Die Verbindungen 33.120–33.145 wurden gemäß diesen Prozeduren synthetisiert und sind in der Tabelle 33.2 aufgelistet.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einigen oder allen der oben beschriebenen Prozeduren hergestellt. Diese Verbindungen wurden durch HPLC (wie unten beschrieben) und Massenspektroskopie (negatives APCI-Ion) charakterisiert, und diese Charakterisierungsdaten sind in der Tabelle 33.1 und Tabelle 33.2 aufgelistet.
HPLC wurde unter Verwendung einer YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm ID, S-5 μm, 120-A-Säule mit dem auf 280 nm eingestellten UV-Detektor durchgeführt. HPLC-Elutionsprogramm: 1,5 ml/ min-Flussrate

^aPuffer = 95:5:0,1 Wasser:Methanol:Essigsäure

Table 33.2
Table 33.2
Table 33.2
Table 33.2
Abschnitt 2.
Synthese von Verbindungen der Formel X
Beispiel 34.
Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethyloxy-6-brombenzothiazol.
Schritt A. Eine Lösung von AlCl₃ (5 mMol) in EtSH (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit 2-Amino-4-methoxybenzothiazol (1 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei 0–5°C 2 h lang gerührt. Die Verdampfung und Extraktion ergaben 2-Amino-4-hydroxybenzothiazol als weißen Feststoff.
Schritt B. Eine Mischung von 2-Amino-4-hyddroxybenzothiazol (1 mMol) und NaH (1,3 mMol) in DMF (5 ml) wurde bei 0°C 10 min lang gerührt und dann mit Diethylphosphonomethyltrifluormethylsulfonat (1,2 mMol) behandelt. Nachdem bei Raumtemperatur 8 h lang gerührt worden war, wurde die Reaktion einer Extraktion und Chromatographie unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-diethylphosphonomethyloxybenzothiazol als ein Öl erhielt.
Schritt C. Eine Lösung von 2-Amino-4-(diethylphosphonomethyloxy)benzothiazol (1 mMol) in AcOH (6 ml) wurde auf 10°C gekühlt und mit Brom (1,5 mMol) in AcOH (2 ml) behandelt. Nach 5 min wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2,5 h lang gerührt. Das gelbe Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit CH₂Cl₂ gewaschen, wodurch mein 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxy-6-brombenzothiazol erhielt.
Schritt D. Eine Lösung von 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxy-6-brombenzothiazol (1 mMol) in CH₂Cl₂ (4 ml) wurde mit TMSBr (10 mMol) bei 0°C behandelt.
Nachdem 8 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktion bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethyloxy-6-brombenzothiazol (34.1) als einen weißen Feststoff erhielt; Schmp. > 220°C (zers.). Anal. berechnet für C₈H₈N₂O₄PSBr: C: 28,34; H: 2,38; N: 8,26. Gefunden: C: 28,32; H: 2,24; N: 8,06.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den oben beschriebenen Prozeduren hergestellt:

(34.2) 2-Amino-4-phosphonomethyloxybenzothiazol; Schmp. > 250°C. Anal. berechnet für C₈H₉N₂O₄PS + 0,4 H₂O: C: 35,93; H: 3,69; N: 10,48. Gefunden: C: 35,90; H: 3,37; N: 10,37.

Beispiel 35.
Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethyloxy-6-brom-7-chlorbenzothiazol.
Schritt A. Eine Lösung von 1-(2-Methoxy-5-chlorphenyl)-2-thioharnstoff (1 mMol) in Chloroform (10 ml) wurde auf 10°C gekühlt und mit Brom (2,2 mMol) in Chloroform (10 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei 10°C 20 min lang und bei Raumtemperatur 0,5 h lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde am Rückfluss 0,5 h lang erhitzt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration (gewaschen mit CH₂Cl₂ gesammelt, wodurch man 2-Amino-4-methoxy-7-chlorbenzothiazol erhielt, welches den Schritten A, B, C und D vom Beispiel 34 unterzogen wurde, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-brom-7-chlorbenzothiazol (35.1) erhielt; Schmp. > 220°C (zers.). Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₄PSClBr: C: 25,72; H: 1,89; N: 7,50. Gefunden: C: 25,66; H: 1,67; N: 7,23.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den oben beschriebenen Prozeduren hergestellt:

(35.2) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-brom-7-methylbenzothiazol; Schmp. > 220°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₁₀N₂O₄PSBr: C: 30,61; H: 2,85; N: 7,93. Gefunden: C: 30,25; H: 2,50; N: 7,77.
(35.3) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-7-methylbenzothiazol; Schmp. > 220°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₁₁N₂O₄PS + 1,0 H₂O: C: 36,99; H: 4,48; N: 9,59. Gefunden: C: 36,73; H: 4,23; N: 9,38.
(35.4) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-7-chlorbenzothiazol; Schmp. > 220°C (zers.). Anal. berechnet für C₈H₈N₂O₄PSCl + 0,1 H₂O: C: 32,41; H: 2,79; N: 9,45. Gefunden: C: 32,21; H: 2,74; N: 9,22.

Beispiel 36.
Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthol[1,2-d]thiazol.
Schritt A. 3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin wurde Schritt B von Beispiel 34 unterzogen, wodurch man 3-Amino-2-diethylphosphonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin erhielt.
Schritt B. Eine Lösung von KSCN (16 mMol) und CuSO₄ (7,7 mMol) in MeOH (10 ml) wurde mit einer Lösung von 3-Amino-2-diethylphosphonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (1 mMol) in MeOH (5 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die Filtration, Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Amino-4-diethylphosphonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol als hellbraunen Feststoff.
Schritt C. 2-Amino-4-diethylphosphonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol wurde Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (36.1) erhielt; Schmp. > 220°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₂H₁₅N₂O₄PS + 0,5 H₂O: C: 45,86; H: 4,81; N: 8,91. Gefunden: C: 44,68; H: 4,77; N: 8,73.
Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls gemäß den obigen Prozeduren hergestellt:

(36.2) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-[1,2-d]naphthothiazol; Schmp. > 240°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₂H₁₁N₂O₄PS + 0,2 HBr: C: 44,15; H: 3,46; N: 8,58. Gefunden: C: 44,13; H: 3,46; N: 8,59.
(36.3) 2-Amino-5,7-dimethyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol; Schmp. 240°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₁H₁₂N₃O₃PS₂ + 0,2 CH₂Cl₂: C: 37,13; H: 3,45; N: 11,60. Gefunden: C: 37,03; H: 3,25; N: 11,65.

Beispiel 37.
Herstellung von 2-Amino-7-methoxy-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol.
Schritt A. 2-Hydroxy-5-methoxynitrobenzol wurde Schritt B vom Beispiel 34 unterzogen, wodurch man 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxynitrobenzol erhielt.
Schritt B. Eine Lösung von SnCl₂ (4 mMol) in frisch hergestellter methanolischer HCl (10 ml) wurde zu einer kalten (0°C) Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxynitrobenzol (1 mMol) in MeOH (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Die Verdampfung, Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxyanilin.
Schritt C. 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-methoxyanilin wurde Schritt B vom Beispiel 36 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-diethylphosphonomethyloxy-6- thiocyano-7-methoxybenzothiazol erhielt, welches Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen wurde, wodurch man 2-Amino-7-methoxy-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol (37.1) erhielt; Schmp. > 170°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₀H₁₀N₃O₅PS₂: C: 34,58; H: 2,90; N: 12,10. Gefunden: C: 34,23; H: 2,68; N: 11,77.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den obigen Prozeduren hergestellt:

(37.2) 2-Amino-5,6-difluor-4-phosphonomethoxybenzothiazol; Schmp. > 240°C (zers.). Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₄PSF₂: C: 32,44; H: 2,38; N: 9,46. Gefunden: C: 32,30; H: 2,26; N: 9,17.
(37.3) 2-Amino-5-fluor-7-brom-4-phosphonomethoxybenzothiazol; Schmp. > 190°C. (zers.). Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₄PSBrF: C: 26,91; H: 1,98; N: 7,84. Gefunden: C: 27,25; H: 1,92; N: 7,54.
(37.4) 2-Amino-7-ethoxycarbonyl-4-phosphonomethoxybenzothiazol; Schmp. > 240°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₁H₁₃N₂O₆PS + 0,2 HBr + 0,1 DMF: C: 38,15; H: 3,94; N: 8,27. Gefunden: C: 38,51; H: 3,57; N: 8,66.

Beispiel 38.
Herstellung von 2-Amino-7-brom-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Fluor-5-bromnitrobenzol (1 mMol) in DMF (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von frisch hergestelltem Natriumsalz von Diethylhydroxymethylphosphonat (1,2 mMol) in DMF (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Verdampfung, Extraktion und Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-bromnitrobenzol.
Schritt B. 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-bromnitrobenzol wurde Schritt B vom Beispiel 37, Schritt B vom Beispiel 36 und Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen, wodurch man 2-Amino-7-brom-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol (38.1) erhielt; Schmp. > 250°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₇N₃O₄PS₂ Br: C: 27,39; H: 1,78; N: 10,61. Gefunden: C: 26,90; H: 1,58; N: 10,54.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung gemäß den obigen Prozeduren hergestellt:

(38.2) 2-Amino-7-fluor-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol; Schmp. > 136°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₇N₃O₄PFS₂ + 0,3 HBr: C: 30,07; H: 2,05; N: 11,69. Gefunden: C: 30,27; H: 2,01; N: 11,38.

Beispiel 39.
Herstellung von 2-Amino-7-hydroxymethyl-6-thiocyano-4-phosphonomethoxybenzothiazol.
Schritt A. 2-Chlor-5-formylnitrobenzol wurde Schritt A vom Beispiel 38 unterzogen, wodurch man 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-formylnitrobenzol erhielt.
Schritt B. Eine Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-formylnitrobenzol (1 mMol) in Methanol (5 ml) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,05 mMol) unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei Raumtemperatur 12 h lang behandelt. Die Filtration, gefolgt von einer Abdampfung, ergab 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-hydroxymethylanilin, welche Schritt B vom Beispiel 36, gefolgt D vom Beispiel 34, unterzogen wurde, wodurch man 2-Amino-7-hydroxymethyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol (39.1) erhielt; Schmp. 181–184°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₀N₃O₅PS₂ + 0,35 H2O: C: 33,97; H: 3,05; N: 11,88. Gefunden: C: 33,76; H: 2,66; N: 11,61.
Beispiel 40.
Herstellung von 2-Amino-6-brom-7-fluor-4-phosphonomethoxvbenzothiazol.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-4-brom-5-fluoranilin (1 mMol), hergestellt wie in Beispiel 4, Schntt B) und KSCN (2 mMol) in AcOH (8 ml) wurde auf 10°C gekühlt und mit einer Lösung von Brom (2 mMol) in AcOH (5 ml) behandelt. Nachdem bei Raumtemperatur 0,5 h lang gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt, wodurch man 2-Amino-7-fluorol-6-brom-4-diethylphosphonomethyloxybenzothiazol erhielt, welches Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen wurde, wodurch man 2-Amino-6-brom-7-fluor-4-phosphonomethoxybenzothiazol (40.1) erhielt. Anal. berechnet für C₈H₇N₂O₄PSBrF + 0,1 HBr: C: 26,31; H: 1,96; N: 7,67. Gefunden: C: 25,96; H: 1,94; N: 7,37.
Beispiel 41.
Herstellung von 2-Amino-7-ethyl-6-thiocyano-4-phosphonomethoxvbenzothiazol:
Schritt A. Eine Lösung von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-bromnitrobenzol (1 mMol), hergestellt wie in Beispiel 37, Schritt A) in DMF (5 ml) wurde mit Tributyl(vinyl)zinn (1,2 mMol) und Palladium-bis(triphenylphosphin)dichlorid (0,1 mMol) behandelt, und die Mischung wurde bei 60°C unter Stickstoff 6 h lang erhitzt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-vinylnitrobenzol als ein Öl, welches Schritt B vom Beispiel 38, Schritt B vom Beispiel 36 und D vom Beispiel 34 unterzogen wurde, wodurch man 2-Amino-7-ethyl-6-thiocyano-4-phosphonomethoxybenzothiazol (41.1) erhielt; Schmp. > 167°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₁H₁₂N₃O₄PS₂: C: 38,26; H: 3,50; N: 12,17. Gefunden: C: 37,87; H: 3,47; N: 11,93.
Beispiel 42.
Herstellung von 2-Amino-7-cyclopropyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol.
Schritt A. Eine Suspension von 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-vinylnitrobenzol (1 mMol), hergestellt wie in Schritt A vom Beispiel 40) und Pd(OAc)₂ (0,1 mMol) in Ether (8 ml) wurde mit einer Lösung von Diazomethan (erzeugt aus 3,0 g 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin) in Ether bei 0°C behandelt. Nachdem bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt worden war, wurde die Reaktion bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographiert, wodurch man 2-Diethylphosphonomethyloxy-5-cyclopropylnitrobenzol erhielt, welches Schritt vom Beispiel 37, Schritt B vom Beispiel 36 und Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen wurde, wodurch man 2-Amino-7-cyclopropyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazolwasserstoffbromid (42.1) erhielt. Anal. berechnet für C₁₂H₁₃N₃O₄PS₂Br + 0,1 HBr: C: 27,76; H: 2,72; N: 8,09. Gefunden: C: 27,54; H: 3,05; N: 7,83.
Beispiel 43.
Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-chlor-7-methylbenzothiazol:
Schritt A. 2-Methoxy-4-chlor-5-methylanilin wurde den Schritten A und B vom Beispiel 34, Schritt B vom Beispiel 36 und Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-chlor-7-methylbenzothiazol (43.1) erhielt; Schmp. > 250°C (zers.). Anal. berechnet für C₉H₁₀N₂O₄PS₂Cl + 0,3 H₂O + 0,4 HBr: C: 31,20; H: 3,20; N: 8,09. Gefunden: C: 31,37; H: 2,87; N: 7,89.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen gemäß den obigen Prozeduren hergestellt:

(43.2) 2-Amino-7-phenyl-6-thiocyanato-4-phosphonomethoxybenzothiazol; Schmp. > 250°C (zers.). Anal. berechnet für C₁₅H₁₂N₃O₄PS₂ + 0,2 H₂O: C: 45,38; H: 3,15; N: 10,58. Gefunden: C: 45,25; H: 3,21; N: 10,53.

Beispiel 44.
Herstellung von 2-Brom-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol.
Schritt A. Eine Lösung von 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (1 mMol) in CH₃CN (4 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit CuBr₂ (1,2 mMol) behandelt, gefolgt von tropfenweisem Isoamylnitrit (1,5 mMol). Die resultierende dunkle Mischung wurde 3,5 h lang gerührt. Die Verdampfung und Chromatographie ergaben 2-Brom-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol als ein Öl.
Schritt B. 2-Brom-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol wurde Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen, wodurch man 2-Brom-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (44.1) als einen Feststoff erhielt; Schmp. 220–230°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₃NO₄PSBr: C: 38,11; H: 3,46; N: 3,70. Gefunden: C: 37,75; H: 3,26; N: 3,69.
Beispiel 45.
Herstellung von 4-Diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol.
Schritt A. Eine Lösung von Isoamylnitrit (1,5 mMol) in DMF (1 ml) bei 65°C wurde mit 2-Amino-4-diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (1 mMol) in DMF (3 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die gekühlte Reaktionslösung einer Verdampfung und Chromatographie unterzogen, wodurch man 4-Diethylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol als ein Öl erhielt, welches Schritt D vom Beispiel 34 unterzogen wurde, wodurch man 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (45.1) als einen Feststoff erhielt; Schmp. 215–220°C. Anal. berechnet für C₁₂H₁₄NO₄PS + 1,3 HBr: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Gefunden: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
Beispiel 46.
Herstellung von 2-Amino-4-phosphonomethylthiobenzothiazol.
Schritt A. 2-Diethylphosphonomethylthioanilin, hergestellt gemäß Schritt B von Beispiel 34, wurde Schritt B vom Beispiel 36 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-diethylphosphonomethylthiobenzothiazol erhielt.
Schritt B. 2-Amino-4-diethylphosphonomethylthiobenzothiazol wurde Schritt D von Beispiel 34 unterzogen, wodurch man 2-Amino-4-phosphonomethylthiobenzothiazol (46.1) als einen Schaum erhielt. Anal. berechnet für C₈H₁₀N₂O₃PS₂ + 0,4 H₂O: C: 35,63; H: 3,81; N: 3,46. Gefunden: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
Beispiel 47.
Herstellung von verschiedenen Proarzneistoffen von Benzothiazolen.
Schritt A. Eine Suspension von 2-Amino-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (1 mMol) in DMF (10 ml) wurde mit DCC (3 mMol), gefolgt von 3-(3,5-Dichlor)phenyl-1,3-propandiol (1,1 mMol), behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C 8 h lang erhitzt. Die Verdampfung, gefolgt von Säulenchromatographie, ergab 2-Amino-4-{[3-(3,5-dichlorphenyl)propan-1,3-diyl]phosphonomethoxy}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (47.1) als einen Feststoff; Schmp. > 230°C. Anal. berechnet für C₂₁H₂₁N₂O₄PSCl₂: C: 50,51; H: 4,24; N: 5,61. Gefunden: C: 50,83; H: 4,34; N: 5,25.
Schritt B. Eine Lösung von 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazoldichloridat (erzeugt wie in Beispiel 19) (1 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von Benzylalkohol (0,9 mMol) in Dichlormethan (0,5 ml) und Pyridin (0,3 ml) behandelt. Die resultierende Reaktionslösung wird bei 0°C 1 h lang gerührt, und dann wird eine Lösung von Ammoniak (Überschuss) in THF hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 h wird die Reaktion bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wodurch man 4-Phosphonomonoamidomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol erhielt.
Alternativ wird ein anderes Verfahren verwendet, um andere Phosphoramide herzustellen, wie in der folgenden Prozedur beispielhaft angeführt:
Schritt C. Eine Suspension von 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazoldichloridat (erzeugt wie in Beispiel 19) (1 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wird auf 0°C gekühlt, und Ammoniak (Überschuss) wird 10 min lang durch die Reaktion geblasen. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 h wird die Reaktion bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wodurch man 4-(Phosphorodiamido)methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol erhält.
Die Monophenyl-monophosphonamid-Derivate von Verbindungen der Formel X können ebenfalls gemäß den obigen beschriebenen Prozeduren hergestellt werden:
Schritt D. Eine Lösung von 4-Diphenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (hergestellt gemäß den Prozeduren vom Beispiel 19) (1 mMol) in Acetonitril (9 ml) und Wasser (4 ml) wird mit Lithiumhydroxid (1N, 1,5 mMol) bei Raumtemperatur 24 h lang behandelt. Die Reaktionslösung wird bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wird in Wasser (10 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt, und der pH-Wert der Lösung wird auf 4 durch Zugabe von 6N HCl eingestellt. Der resultierende weiße Feststoff wird mittels Filtration gesammelt, wodurch man 4-Phenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol erhält.
Schritt E. Eine Suspension von 4-Phenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (1 mMol) in Thionylchlorid (3 ml) wird am Rückfluss 2 h lang erhitzt. Die Reaktionslösung wird bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wird in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wird zu einer Lösung von L-Alaninethylesterhydrochlorid (1,2 mMol) in Pyridin (0,8 ml) und Dichlormethan (3 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 14 h lang gerührt. Die Verdampfung und Chromatographie ergeben 4-[O-Phenyl-N-(1-ethoxycarbonyl)ethylphosphonamido]methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol.
Schritt F. Eine Lösung von 4-Phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol (1 mMol) in DMF wird mit N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholincarboxamidin (5 mMol) und Ethylpropyloxycarbonyloxymethyliodid (5 mMol), was aus Chlormethylchlorformiat gemäß der berichteten Prozedur (Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40, 81) hergestellt worden war, behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei 25°C 24 h lang gerührt. Die Verdampfung und Chromatographie ergeben 4-Bis(ethoxycarbonyloxymethyl)phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol.
4-(Dipivaloyloxymethyl)phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol und 4-Bis(isobutyryloxymethyl)phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[1,2-d]thiazol werden ebenfalls in einer entsprechenden Weise hergestellt.
Beispiel 48.
Allgemeine Prozedur für Bis-phosphoramid-Proarzneistoffe Dichloridat-Bildung
Zu einer Suspension von 1 mMol Phosphonsäure in 5 ml Dichlorethan wurde 0,1 mMol Pyridin (oder 0,1 mMol DMF), gefolgt von 6 mMol Thionylchlorid, gegeben, und es wurde am Rückfluss 2,5 h lang erhitzt. Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter reduziertem Druck entfernt und getrocknet, wodurch man Dichloridat erhielt.
Kopplungsreaktion:
Verfahren A: Das rohe Dichloridat wurde in 5 ml trockenem CH₂Cl₂ aufgenommen und mit 8 mMol Aminosäureester bei 0°C versetzt. Die resultierende Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bei der sie 16 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer wässrigen Aufarbeitung und Chromatographie unterzogen.
Methode B: Das rohe Dichloridat wurde in 5 ml trockenem CH₂Cl₂ aufgenommen und zu einer Mischung von 4 mMol Aminosäureester und 4 mMol N-Methylimidazol bei 0°C hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bei der sie 16 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde einer wässrigen Aufarbeitung und Chromatographie unterzogen.
Die folgenden Verbindungen wurden in dieser Weise hergestellt.

(48.1) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-N,N-bis(L-glutaminsäurediethylester)phosphonamido)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₂₉H₄₅N₄O₁₀PS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33. Gefunden: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.
(48.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-N,N-bis(L-alaninsäuredibenzylester)phosphonamido)furanyl]thiazol. Anal. berechnet für C₃₁H₃₇N₄O₆PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Gefunden: C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(48.3) 2-Amino-I5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N-bis(benzyloxycarbonylmethyl)phosphonodiamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₉H₂₅N₄O₆PS + 0,3 CH₂Cl₂: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Gefunden: C: 46,92; H: 5,00; N: 11,22.
(48.4) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N-bis(benzyloxycarbonylmethyl)phosphonodiamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₉H₃₃N₄O₆PS: C: 58,38; H: 5,57; N: 9,39. Gefunden: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(48.5) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((R)-1-methoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₉H₂₉N₄O₆PS + 0,6 CH₂Cl₂: C: 44,97; H: 5,82; N: 10,70. Gefunden: C: 44,79; H: 5,46; N: 10,48.
(48.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol; Schmp. 164–165°C. Anal. berechnet für C₂₁H₃₃N₄O₆PS + 0,61 CH₂Cl₂: C: 46,99; H: 6,24; N: 10,14. Gefunden: C: 47,35; H: 5,85; N: 9,85.
(48.7) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((t-butoxycarbonyl)methyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₇N₄O₆PS + 0,15 CH₂Cl₂: C: 51,36; H: 6,94; N: 10,35. Gefunden: C: 51,34; H: 6,96; N: 10,06.
(48.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis(ethoxycarbonyl)methyl)phosphonamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₁₉H₂₉N₄O₆PS + 0,1 EtOAc + 0,47 CH₂Cl₂: C: 45,79; H: 5,94; N: 10,75. Gefunden: C: 46,00; H: 5,96; N: 10,46.
(48.9) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(O-(2-bis(N-(1-methyl-1-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol; Schmp. 142–145°C; Anal. berechnet für C₂₃H₃₇N₄O₆PS: C: 52,26; 7,06; 10,60. Gefunden: C: 52,21; 6,93; 10,62.
(48.10) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis(ethoxycarbonylmethyl)-N,N'-dimethylphosphonamido)]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₁H₃₃N₄O₆PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Gefunden: C: 50,57; H: 6,56; N: 11,06.
(48.11) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-benzyloxycarbonyl-2-methyl)propyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₅H₄₅N₄O₆PS + 0,5 H₂O: C: 60,94; H: 6,72; N: 8,12. Gefunden: C: 61,01: H: 6,48; N: 7,82.
(48.12) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₅H₄₁N₄O₆PS: C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Gefunden: C: 54,12; H: 7,62; N: 9,82.
(48.13) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((R)-1-ethoxycarbonyl-2-(S-benzyl))ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₅H₄₅N₄O₆PS₃ + 0,4 Toluol: C: 58,07; H: 6,21; N: 7,17. Gefunden: C: 57,87; H: 6,14; N: 6,81.
(48.14) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxycarbonyl-3-(S-methyl))butyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₃H₃₇N₄O₆PS₃: C: 46,61; H: 6,92; N: 9,45. Gefunden: C: 46,26; H: 6,55; N: 9,06.
(48.15) 2-Amino-5-propylthio-4-{2-[5-(N,N'-(1-(S)-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₀H₃₁N₄O₆PS₂: C: 46,32; H: 6,03; N: 10,80. Gefunden: C: 46,52; H: 6,18; H: 10,44.
(48.16) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-benzyloxycarbonyl-2-methyl)isobutyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₇H₄₉N₄O₆PS: C: 62,69; H: 6,97; H: 7,90. Gefunden: C: 62,85; h 7,06, 7,81.
(48.17) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxycarbonyl-3-methyl)butyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₇H₄₅N₄O₆PS: C: 55,46; H: 7,76; N: 9,58. Gefunden: C: 55,35; H: 7,94; N: 9,41.
(48.18) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-(5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxycarbonyl-2-methyl)propyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₅H₄₁N₄O₆PS: C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Gefunden: C: 54,01; H: 7,58; N: 9,94.
(48.19) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-ethoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₃₃H₄₁N₄O₆PS + 0,15 CH₂Cl₂: C: 59,83; H: 6,26; H: 8,42. Gefunden: C: 59,88; H: 6,28; H: 8,32.
(48.20) 2-Amino-5-propylthio-4-{2-[5-(N,N'-(1-methyl-1-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol; Schmp. 110–115°C. Anal. berechnet für C₂₂H₃₅N₄O₆PS₂ + 0,4 HCl + 0,5 Et₂O: C: 48,18; H: 6,81; N: 9,36. Gefunden: C: 48,38; H: 6,60; H: 8,98.
(48.21) 2-Amino-5-methylthio-4-{2-[5-(N,N'-bis(1-methyl-1-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol. Anal. berechnet für C₂₀H₃₁N₄O₆PS₂ + 0,5 H₂O: C: 45,53; H: 6,11; N: 10,62. Gefunden: C: 45,28; H: 5,85; N: 10,56.

Beispiel 49.
Allgemeine Prozedur für gemischte Bis-phosphoramidat-Proarzneistoffe
Zu einer Lösung von rohem Dichloridat (1 mMol, hergestellt wie im Beispiel 40 beschrieben) in 5 ml trockenem CH₂Cl₂ wurde Amin (1 mMol) gegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (3 mMol) bei 0°C. Die resultierende Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C zurückgekühlt, bevor Aminosäureester (2 mMol) hinzugesetzt wurde, und sie wurde bei Raumtemperatur 16 h lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde einer wässrigen Aufarbeitung unterzogen, und der gemischte Bis-phosphoramidat-Proarzneistoff wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf diese Weise hergestellt.

(49.1) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N-morpholino-N'-(1-methyl-1-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol; Schmp. 182–183°C. Anal. berechnet für C₂₁H₃₃N₄O₅PS: C: 52,05; H: 6,86; N: 11,56. Gefunden: C: 51,66; H: 6,68; N: 11,31.
(49.2) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(N-pyrrolidino-N'-(1-methyl-1-ethoxycarbonyl)ethyl)phosphonamido]furanyl}thiazol; Schmp. 189–190°C. Anal. berechnet für C₂₁H₃₃N₄O₄PS: C: 53,83; H: 7,10; N: 11,96. Gefunden: C: 54,15; H: 7,48; N: 12,04.

BIOLOGISCHE BEISPIELE
Die folgenden Beispiele können brauchbar zur Identifizierung von Verbindungen sein, welche 1) FBPase und die Glucioneogenese in zellulären und tierischen Diabetes-Modellen inhibieren; oder 2) die Insulinempfindlichkeit in Zellkultur oder tierischen Diabetes-Modellen erhöhen; oder 3) eine überlegene pharmakologische Aktivität als Kombinationen von FBPase-Inhibitoren und Insulin-Sensibilisierungsmitteln im Vergleich zu einem Mittel allein zeigen.
Die folgenden Verbindungen A–K werden in einigen der Biologischen Beispiele, welche folgen, verwendet:
Verbindung F wird in Beispiel 10.6 hergestellt, Verbindung G wird in Beispiel 3.26 hergestellt, Verbindung H wird in Beispiel 3.68 hergestellt, Verbindung 1 wird in Beispiel 3.58 hergestellt, Verbindung J wird in Beispiel 48.6 hergestellt und Verbindung K wird in Beispiel 48.2 hergestellt.
Beispiel A: Inhibition von humaner Leber-FBPase
Mit einem humane Leber-FBPase kodierenden Plasmid transformierter E. coli-Stamm BL21 wurde von Dr. M. R. EI-Maghrabi an der State University of New York at Stony Brook, erhalten. hIFBPase wurde typischerweise aus 10 Litern E. coli-Kultur gereinigt, wie beschrieben von M. Gidh-Jain et al., J. Biol. Chem. 269, 27732–27738 (1994). Die enzymatische Aktivität wurde spektrophotometrisch in Reaktionen gemessen, welche die Bildung des Produkts (Fructose-6-Phosphat) an die Reduktion von Dimethylthiazoldiphenyltetrazoliumbromid (MTT) über NADP und Phenazinmethosulfat (PMS) koppelten, wobei Phosphoglukoseisomerase und Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase als die Kopplungsenzyme verwendet wurden. Reaktionsmischungen (200 μl) wurden in 96-Vertiefungs-Mikrotiterplatten angesetzt und bestanden aus 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 Unit/ml Phosphoglukoseisomerase, 2 Units/ml Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase und 0,150 mM Substrat (Fructose-1,6-Bisphosphat). Die Inhibitorkonzentrationen wurden von 0,01 μM bis 10 μM variiert. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 0,002 Units reiner hIFBPase begonnen und wurden 7 Minuten lang bei 590 nm in einem Platten-Ablesegerät von Molecular Devices (37°C) überwacht.
Die Wirksamkeiten von ausgewählten Verbindungen gegen humane Leber-FBPase sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt: Tabelle 1.

Verbindung IC50, μM

AMP 1,3

E 0,055

D 1,0

B 5,0

C 30

F 0,12

G 0,015

N 0,025

I 0,018

Troglitazon > 100
Beispiel B: Inhibition von Rattenleber- und Mäuseleber-FBPase
Mit einem humane Rattenleber-FBPase kodierenden Plasmid transformierter E. coli-Stamm BL21 wurde von Dr. M. R. EI-Maghrabi an der State University of New York at Stony Brook, erhalten und wie beschrieben gereinigt (EI-Maghrabi, M. R., und Pilkis, S. J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176: 137–144). Mäuseleber-FBPase wurde durch Homogenisieren von frisch isolierter Mäuseleber in 100 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, enthaltend 1 mM EGTA sowie 10% Glycerol, erhalten. Das Homogenat wurde durch Zentrifugation geklärt, und die 45–75%-Ammoniumsulfat-Fraktion wurde her gestellt. Diese Fraktion wurde in dem Homogenisierungs-Puffer erneut gelöst und auf einer PD-10-Gelfiltrationssäule (Biorad), welche mit selbigem eluiert wurde, entsalzt. Diese teilweise gereinigte Fraktion wurde für Enzym-Assays verwendet. Sowohl Rattenleber- als auch Mäuseleber-FBPase wurden getestet, wie in Beispiel A für humane Leber-FBPase beschrieben wurde. Im Allgemeinen, wie von den höheren IC₅₀-Werten reflektiert, sind die Ratten- und Mäuse-Leber-Enzyme weniger empfindlich gegenüber Inhibition durch die getesteten Verbindungen als das humane Leber-Enzym.
Die folgende Tabelle gibt die IC₅₀-Werte für mehrere Verbindungen, welche in den Beispielen hergestellt wurden, an:
Tabelle 2.
Beispiel C: Inhibition der Gluconeogenese in Ratten-Hepatocyten
Hepatocyten wurden aus gefütterten Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g) gemäß der Vorgehensweise von Berry und Friend (Berry, M. N., Friend, D. S., 1969, J. Cell. Biol. 43, 506–520), wie abgewandelt von Groen (Groen, A. K., Sips, H. J., Vervoorn, R. C., Tager, J. M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87–93) hergestellt. Hepatocyten (75 mg Nassgewicht/ml) wurden in 1 ml Krebs-Biscarbonat-Puffer, enthaltend 10 mM Lactat, 1 mM Pyruvat, 1 mg/ml BSA, und Testverbindungs-Konzentrationen von 0 bis 500 μM, inkubiert. Die Inkubationen wurden in einer Atmosphäre von 95% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid, in geschlossenen 50-ml-Falcon-Röhrchen durchgeführt, die in einem schnell schüttelndem Wasserbad (37 °C) eingetaucht waren. Nach einer Stunde wurde ein Aliquot (0,25 ml) entnommen, in ein Eppendorf-Röhrchen überführt und zentrifugiert. 50 μl des Überstands wurden dann hinsichtlich des Glukosegehalts unter Anwendung eines Glukoseoxidase-Kits von Sigma gemäß den Anweisungen des Herstellers geassayt.

Die folgende Tabelle zeigt die IC₅₀-Werte für mehrere in den Beispielen hergestellte Verbindungen: Tabelle 3.

Verbindung	(IC50 (μM)
Verbindung A	50
Verbindung D	4,5
Verbindung E	2,5
Verbindung C	> 100
Verbindung F	15
Verbindung G	10
Verbindung H	2,5
Verbindung I	2,0
Verbindung J	2,0
Verbindung K	2,1
Troglitazon	> 100

FBPase aus Rattenleber ist weniger empfindlich gegenüber AMP als diejenige aus menschlicher Leber. Die IC₅₀-Werte sind folglich in Rattenhepatocyten höher, als dies in humanen Hepatocyten erwartet werden würde.
Es ist besonders vorteilhaft, Verbindungen von Formel I auf Hepatocyten zu screenen, wie beschrieben in den Beispielen C und D, weil diese Verbindungen durch die Hepatocyten phosphoryliert werden und dadurch FBPase-Inhibitoren werden.
Beispiel D: Inhibition der Glukoseerzeugung und Erhöhung von Fructose-1,6-bisphosphat-Spiegel in Ratten-Hepatocyten, welche mit FBPase-Inhibitoren behandelt wurden.
Ratten-Hepatocyten wurden isoliert und inkubiert, wie beschrieben in Beispiel C. Zellextrakte wurden hinsichtlich des Glukosegehalts, wie in Beispiel C beschrieben wurde, und ebenfalls hinsichtlich Fructose-1,6-bisphosphat analysiert. Fructose-1,6-bisphosphat wurde spektrophotometrisch durch Koppeln seiner enzymatischen Umwandlung in Glycerol-3-phosphat an die Oxidation von NADH, was bei 340 nm überwacht wurde, geassayt. Reaktionsmischungen (1 ml) bestanden aus 200 mM Tris-HCl, pH, 7,4, 0,3 mM NADH, 2 Units/ml Glycerol-3-phosphat-Dehydrogenase, 2 Units/ml Triosephosphat-Isomerase und 50–100 μl Zellextrakt. Nach einer 30-minütigen Präinkubation bei 37°C wurde 1 Unit/ml Aldolase zugegeben, und die Änderung in der Extinktion wurde gemessen, bis ein stabiler Wert erhalten wurde. 2 Mol NADH werden in dieser Reaktion pro Mol Fructose-1,6-bisphosphat, welche im Zellextrakt vorhanden war, oxidiert.
Verbindung A und Verbindung E inhibierten die Glukoseerzeugung in einer dosisabhängigen Weise mit IC50's von 50 bzw. 2,5 μM. Konsistent mit der Inhibition von FBPase wurde eine dosisabhängige Erhöhung des intrazellulären Fructose-1,6-bisphosphats mit beiden Verbindungen beobachtet.
Beispiel E: Analyse von Leber- und Plasma-Arzneistoffmetabolit-Spiegeln, Blutglukose und Leber-Fructose-1,6-bisphosphat-Spiegeln nach Verabreichung von Verbindung A p.o. an normale, unter Fastenedingungen gehaltene Ratten.
Die Verbindung A wurde durch orale Abgabe an Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g) mit freiem Zugang zum Futter verabreicht. Die Verbindung wurde als eine Suspension in Carboxymethylzellulose hergestellt und bei einer Dosis von 250 mg/kg verabreicht. Für die Bestimmung von Lebermetaboliten wurden die Ratten seriell über den Verlauf von 24 Stunden nach der Arzneistoffverabreichung getötet. Die Lebern wurden mittels Freeze-Clamping geklammert, in Perchlorsäure homogenisiert, neutralisiert und danach hinsichtlich Verbindung B durch Anionenaustauscher-HPLC analysiert.
Für die Bestimmung von Plasma-Metaboliten wurden die Ratten mit Karotis-Kathetern vor der oralen Dosierung instrumentell ausgestattet. Blutproben wurden über die Katheter an passenden Zeitpunkten über den Verlauf von 8 Stunden nach der Arzneistoffverabreichung entnommen. Plasma wurde durch Zentrifugation aus den Blutproben präpariert, und das Plasmaprotein durch Zugabe von Methanol zu 60% gefällt. Metaboliten der Verbindung A wurden durch Umkehrphasen-HPLC in proteinfrei gemachten Plasmaproben quantifiziert. Eine C18-Säule (1,4 cm × 250 mm) wurde mit 10 mM Natriumphosphat, pH 5,5, äquilibriert und mit einem Gradienten aus diesem Puffer zu Acetonitril eluiert. Der Nachweis erfolgte bei 254 nm.
Der Effekt von Verbindung A auf die Blutglukose und die Leber-Fructose-1,6-bisphosphat-Spiegel wurde in 18 Stunden lang fasten gelassenenen Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g) bestimmt. Die Tiere erhielten Dosierungen, wie oben stehend beschrieben. An passenden Zeitpunkten nach der Arzneistoffverabreichung wurden die Ratten mit Halothan betäubt, und eine Leberbiopsie (ungefähr 1 g) wurde entnommen, wie auch eine Blutprobe (2 ml) aus der posterioren Hohlvene bzw. Vena cava. Eine mit Heparin gespülte Spritze und Nadel wurden für die Blutentnahme eingesetzt. Die Leberprobe wurde unverzüglich in eiskalter 10-%iger Perchlorsäure (3 ml) homogenisiert, zentrifugiert, und der Überstand wurde mit 1/3 Volumen an 3 M KOH/3 M KH₂CO₃ neutralisiert. Im Anschluss an Zentrifugation und Filtration wurde der neutralisierte Extrakt hinsichtlich des Gehalts an Fructose-1,6-bisphosphat analysiert, wie für die isolierten Hepatocyten in Beispiel C beschrieben wurde. Blutglukose wurde mittels eines Hemocue-Analysators (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA) gemessen.
Eine Analyse der Leber-Metabolite enthüllte, dass Verbindung A effizient in Verbindung B umgewandelt wurde, wobei die intrahepatischen Spiegel des letztgenannten 3 μMol/g Gewebe innerhalb von 1 Stunde erreichten. Obwohl die Spiegel über die Zeit langsam abnahmen, war Verbindung B bis zum letztendlichen Zeitpunkt bei 24 Stunden messbar. In Plasma war 5-Brom-1-βD-ribofuranosyl-imidazol-carboxamid, jedoch nicht Verbindung A, nachweisbar, was nahe legt, dass Verbindung A rasch an allen drei Positionen deacetyliert wurde.
Die einzelne 250-mg/kg-Dosis an Verbindung A verringerte die Blutglukose während ungefähr 8 Stunden deutlich, wonach die Spiegel in den behandelten Tieren langsam zu jenen der mit Vehikel behandelten Kontrollen zurückkehrten. Die Arzneistoffbehandlung führte zur Erhöhung der hepatischen Fructose-1,6-bisphosphat-Spiegel. Der zeitliche Verlauf der Erhöhung dieses gluconeogenetischen Intermediates stand in guter Korrelation mit dem zeitlichen Verlauf der Glukose-Senkung. Die Spitzen-Erhöhung wurde bei der nahezu maximalen Glukose-Senkung beobachtet, und als sich die Blutglukosespiegel wieder erholten bzw. zum Ausgangswert zurückkehrten, kehrten die Fructose-1,6-bisphosphat-Spiegel langsam auf den Normalwert zurück. Die letztgenannten Beobachtungen sind konsistent mit der Inhibierung der Gluconeogenese durch Verbindung A auf der Ebene von Fructose-1,6-bisphosphatase.
Beispiel F: Analyse von Leber- und Plasma-Arzneistoffspiegeln nach intraperitonealer Verabreichung der Verbindungen D und E an normale, unter Fastenbedingungen gehaltene Ratten.
Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g) wurden 18 Stunden lang fasten gelassen und erhielten danach eine intraperitoneale Dosis entweder mit Kochsalzlösung oder FBPase-Inhibitor. Das für die Arzneistoffverabreichung verwendete Vehikel bestand in 10 mM Bicarbonat. Eine Stunde nach der Injektion wurden Ratten mit Halothan betäubt, und Leber- und Blutproben wurden entnommen und, wie in Beispiel E beschrieben, verarbeitet. Die neutralisierten Leberextrakte wurden hinsichtlich des FBPase-Inhibitor-Gehaltes mittels HPLC untersucht. Eine Umkehrphasen-YMC-ODS-AQ-Säule (250 × 4,6 cm) wurde eingesetzt und mit einem Gradienten von 10 mM Natriumphosphat, pH 5,5, bis 75% Acetonitril eluiert. Die Extinktion wurde bei 310 nm verfolgt. Glukose wurde in der Blutprobe gemessen, wie beschrieben in Beispiel C. Plasma wurde durch Zentrifugation präpariert und durch Zusetzen von Methanol zu 60% (v/v) extrahiert. Der methanolische Extrakt wurde durch Zentrifugation und Filtration geklärt und dann mittels HPLC, wie oben stehend beschrieben, analysiert.
Die Ergebnisse für die in den Beispielen hergestellten, ausgewählten Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
Tabelle 4.
Beispiel G: Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit
Die orale Bioverfügbarkeit von Proarzneistoffen und Stammverbindungen wurde durch das Urin-Ausscheidungs-Verfahren in der Ratte bestimmt. Proarzneistoffe wurden in 10% Ethanol/90% Polyethylenglycol (MG 400) gelöst und durch orale Abgabe bei Dosierungen von 10 bis 40 mg/kg Stammverbindungs-Äquivalenten an 6 Stunden lang unter Fastenbedingungen gehaltene Sprague-Dawley-Ratten (220–240 g) verabreicht. Die Stammverbindungen wurden typischerweise in entionisiertem Wasser gelöst, mit Natriumhydroxid neutralisiert und dann oral bei 10–40 mg/kg oder intravenös bei ~10 mg/kg verabreicht. Die Ratten wurden anschließend in metabolische Käfige gebracht und Urin wurde 24 Stunden lang aufgefangen. Die in den Urin ausgeschiedene Menge an Stammverbindung wurde durch HPLC-Analyse, wie beschrieben in Beispiel F, bestimmt. Die Analyse wurde, wie in Beispiel F beschrieben, durchgeführt. Für Proarzneistoffe wurde der Prozentsatz der oralen Bioverfügbarkeit abgeschätzt, indem man die Rückgewinnung von Stammverbindung im Urin, welche aus dem oral verabreichten Proarzneistoff erzeugt wurde, mit derjenigen, welche im Urin im Anschluss an eine intravenöse Verabreichung der entsprechenden Stammverbindung zurückgewonnen wurde, verglich. Für Stammverbindungen wurde die prozentuale orale Bioverfügbarkeit durch Vergleich der Rückgewinnung der Stammverbindung im Urin bei oraler Verabreichung zu derjenigen, welche bei intravenöser Verabreichung zurückgewonnen wurde, abgeschätzt.
Die geschätzten% der oralen Bioverfügbarkeit von ausgewählten Proarzneistoffen und Stammverbindungen sind nachstehend gezeigt.

Verbindung Orale Bioverfügbarkeit, %

G 18

H 4

I 5

J 21
Beispiel H: PPAR γ-Bindung
Humane PPAR-γ-g-Extrakte, die aus Sf9-Insektenzellen, welche das klonierte humane Gen exprimierten, das in einen Baculovirus-Expressionsvektor eingebaut war, unter Anwendung von Verfahrensweisen erhalten wurden, welche beschrieben sind in Mangelsdorf, et al., Cell 54: 199–207 (1991), werden für die Sättigungs-Bindungsanalyse verwendet. Extrakte werden 3 Stunden lang bei 4°C in Puffer, enthaltend 10 mM Tris (pH 8,0), 50 mM KCl, 10 mM Dithiothreitol, mit [³H]-BRL-49653 in Gegenwart oder Abwesenheit des Insulinsensibilisators inkubiert. Die gebundene wird von der freien Radioaktivität mittels Elution durch 1-ml-Sephadex-G-25-Entsalzungssäulen getrennt. Die gebundene Radioaktivität wird in dem Säulen-Leerraumvolumen eluiert und durch Flüssigkeits-Szintilationszählung quantifiziert. Die Insulin-Sensibilisator-Behandlung verdrängt [³H]-BRL-49653 von dem PPARγ-Rezeptor und führt zu einer verminderten Zurückgewinnung von Radioaktivität in der gebundenen Fraktion. Je stärker die Affinität des Insulinsensibilisators für den Rezeptor, desto mehr Radioaktivität wird verdrängt.
Beispiel I: Adipozyten-Bindung
Adipozyten werden aus Fettgewebe, erhalten aus der Brustdrüse mittels Collagenase-Verdau (2 mg/ml Collagenase; 4 ml/g Gewebe) durch das Verfahren von Rodbell erhalten. Es wird ein Krebs-Henseleit-Medium (NaCl; 123 mM, NaHCO₃; 26 mM, KCl; 5 mM, MgSO₄; 1,2 mM, KH₂PO₄; 1,25 mM, Glukose 5,6 mM, pH 7,4), welches mit 95% O₂/5% CO₂ begast wurde, eingesetzt. Das Medium schließt 4% BSA ein und ist mit p-Aminoclonidin (100 nM) und Adenosin (200 nM) ergänzt, um eine Lipolyse zu inhibieren. Bindungsstudien werden durch Spülen der Adipozyten in einem Dulbecco's "modifizierten Eagles-Medium"/Hams-F-12-Nährstoff-Mix-Medium durchgeführt, welches 15 mM HEPES, pH 7,4 enthält, das mit 200 nM Adenosin ergänzt war. Nach drei Waschungen zur Entfernung von Collagenase und BSA werden 0,5 ml Zellen (in dreifacher Ausfertigung) in Röhrchen gegeben, welche radioaktiv markierten Insulinsensibilisator enthielten. Die Endkonzentration an Insulinsensibilisator in allen Inkubationen beträgt 30 pM. Die Röhrchen werden bei 37°C 1 Stunde lang in einem Schüttelbad inkubiert, und die zellassoziierte Radioaktivität wird durch Trennen der Zellen von dem Medium durch Zentrifugation (200 μl Inkubationsmedium, in zweifacher Ausfertigung) durch Silikonöl (Dow Corning 200/200 cs) 20 Sekunden lang bei 10 000 g in einer Beckman-Mikrofuge ausgewertet. Die Zellpellets werden hinsichtlich des Gehalts an ¹²⁵I nach Schneiden des Mikrofugen-Röhrchens gezählt. Nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 3 μm RBL 49653 abgeschätzt. Die Affinität des Insulinsensibilisators für Adipozyten-Rezeptor wird durch eine Erhöhung des spezifischen ¹²⁵I-Gehalts in den Zellpellets angezeigt.
Beispiel J: Triglycerid-Bildung durch differenzierte Adipozyten
Die Prä-Adipocyten-Zelllinie, 3T3-L1-Fibroblasten, wird von der ATCC erhalten. Die Zellen werden bis zur Konfluenz herangezogen und mit Insulin, Dexamethason und IBMX differenziert. Die Adipozyten-Differenzierung wird durch Öl-Rot-Q-Färbung beobachtet, welche die Lipidtröpfchen innerhalb des Cytoplasmas rot färbt. Das Ausmaß der Adipozyten-Differenzierung wird dann durch Mikroskop-Beobachtung überwacht. Reife, mit Lipid gefüllte Adipozyten werden 8–10 Tage nach der Differenzierung verwendet. Die Behandlung von Zellen mit Insulin, einem Thiazolidindion oder RXR-Liganden induziert eine Triglycerid-Akkumulation.
Beispiel K: Glukoseaufnahme
Die Prä-Adipozyten-Zelllinie, 3T3-L1-Fibroblasten, wird zur Konfluenz herangezüchtet und mit Insulin, Dexamethason und IBMX differenziert. Reife, mit Lipid gefüllte Adipozyten werden 8–10 Tage nach der Differenzierung verwendet. Der Glukosetransport wird nach der Behandlung von differenzierten Zellen mit Insulin-sensibilisatoren während 48 Stunden überprüft. Verbindungen werden jeden Tag frisch zugesetzt. 2-Desoxyglukose-Transport wird durch Zugabe von 1 μC an 25 μM 2-Desoxy-D-[2,6-³H]-glukose bestimmt. Nach 10 Minuten werden die Zellen durch umfassendes Waschen mit eiskaltem PBS von dem "Tracer" befreit, und die zellassoziierte Radioaktivität wird durch Flüssigkeits-Scintilationszählung von Alkali-solubilisierten Extrakten bestimmt. Die Glukoseaufnahmeraten werden hinsichtlich des Proteingehalts normiert. Die Insulinsensibilisator-Behandlung erhöht die Rate des Glukosetransports in die Zellen, wie angezeigt durch höhere Spiegel der zellassoziierten Radioaktivität.
Beispiel L: Aktivierung von PPARγ/RXR-Heterodimeren
CV-1-Zellen werden mit Plasmiden, welche die Gene, codierend PPARγ, RXR, enthalten, und einem Luciferase-basierenden Reporterplasmid, welches ein oder mehrere PPRE's enthält, cotransfiziert. Die Zellen werden mit einem Spielraum an Dosierungen des Liganden behandelt. Eine konzentrationsabhängige Erhöhung der Luciferase-Induktion wird mit Liganden von RXR oder von PPARγ beobachtet.
Beispiel M: Insulinempfindlichkeit, gemessen durch die euglykämisch-hyperinsulinämische Clamp-Technik
Diabetische ZDF-Ratten werden mit Vehikel oder einem Insulinsensibilisator 7 oder mehr Tage lang behandelt und danach instrumentell mit Jugular- und Karotis-Kathetern ausgestattet. Nach einer Erholungsperiode werden die Tiere über Nacht fasten gelassen, und eine konstante Infusion mit Insulin wird begonnen. Die Blutglukosespiegel werden mit einer Glukoseinfusion von variabler Rate auf der Grundlinie aufrechterhalten. Proben für Plasmaglukose werden alle 10 Minuten während der Dauer des 4-stündigen Protokolls entnommen. Die Infusionsraten von Glukose während des Gleichgewichtszustands bzw. SSGIR's sind höher als in der mit Insulinsensibilisator behandelten Gruppe, was die verbesserte Glukoseentsorgung/Insulinempfindlichkeit anzeigt.
Beispiel N: Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung G), und mit Troglitazon und einem Proarzneistoff eines FBPase-Inhibitors (Verbindung J) in der ZDF-Ratte – Effekte auf die Blutglukose
Die "Zucker Diabetic Fatty"(ZDF)-Ratte wird im weiten Umfang als Modell für menschlichen Typ-2-Diabetes eingesetzt, weil der Verlauf der Krankheit in diesen Nagetieren ähnlich zu demjenigen ist, welcher für menschliche Patienten beschrieben wird (Clark und Palmer 1982, Terrettaz und Jeanrenaud 1983). Die reife ZDF-Ratte zeigt nicht nur Fettleibigkeit, Hyperglykämie, Insulinresistenz und beschleunigte Leber-Glukoseerzeugung, sondern entwickelt auch einige der üblichen makro- und mikrovaskulären Komplikationen, welche mit Diabetes vom Typ 2 assoziiert sind; Clark JB, Palmer CJ (1982) Diabetes 30: 126A; Terrettaz J, Jeanrenaud B (1983) Endocrinology 112: 1346–1351.
Der Zweck dieser Untersuchung bestand darin, zu bestimmen, ob die Kombinationsbehandlung mit Troglitazon/Verbindung G oder Troglitazon/Verbindung J zu einer verbesserten glykämischen Regulierung in der ZDF-Ratte im Verhältnis zur Verabreichung jedes Mittels allein führt, und somit festzustellen, ob eine Kombinationstherapie von klinischem Nutzen sein wird.

(a) Protokoll für Troglitazon-Verbindung G: Männliche ZDF-Ratten wurden in einem Alter von 8 Wochen von Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana) käuflich erworben. Die Ratten wurden unter standardmäßigen Vivarium-Bedingungen (25°C, Zyklus von 12 Stunden Licht, 12 Stunden Dunkelheit) gehalten und erhielten pulverförmiges Purina-5008-Futter und Wasser nach Belieben. Mit einem Alter von 11 Wochen wurden Tiere mit einer Blutglukose > 500 mg/dl ausgewählt und in 4 Behandlungsgruppen (n = 8/Gruppe) aufgeteilt. Die Behandlungen bestanden in Kontrolle, Troglitazon, Verbindung G und der Kombination aus Troglitazon und Verbindung G. Arzneistoffe wurden als 0,2%ige Futterbeimischungen während 15 Tagen verabreicht. Die gewählte Dosis an Troglitazon (0,2%) ist eine Maximaldosis, von welcher in Pilotuntersuchungen festgestellt wurde, Blutglukosespiegel in 10 Wochen alten ZDF-Ratten zu normalisieren. Sie ist höher als die Dosis, von welcher berichtet wurde, den Ausbruch von Hyperglykämie in vordiabetischen ZDF-Ratten zu verhindern (Sreenan et al., 1996). In Tieren mit festgestellter Diabetes, wie denjenigen, welche für diese Untersuchung ausgewählt wurden, kommen die Effekte von Troglitazon in besserer Weise denjenigen beim Menschen nahe, wobei im Allgemeinen mäßige Glukose-senkende Wirkungen beobachtet werden (Inzucchi et al., 1998). Die gewählte Dosis an Verbindung G (0,2%) ist ebenfalls eine maximale Dosis; eine Pilotuntersuchung in der ZDF-Ratte hat ergeben, dass höhere Dosierungen keinen zusätzlichen Nutzen brachten (die Blutglukose-Senkung bei 0,5% war äquivalent zu derjenigen bei 0,2%). Die Blutglukosespiegel wurden in Schwanzvenenproben mittels eines HemoCue-Glukose-Analysators (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) gemessen. Die Werte werden als der Mittelwert plus/minus Standardabweichung vom Mittelwert ausgedrückt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden durch Varianzanalyse mit dem post-hoc-Test nach Tukey-Kramer ausgewertet. Die Ergebnisse werden bei p < 0,05 als signifikant betrachtet.
(b) Protokoll für Troglitazon-Verbindung J: Diese Untersuchung wurde exakt, wie beschrieben in dem oben stehenden Abschnitt über Troglitazon-Verbindung G, durchgeführt, jedoch mit zwei Modifikationen: Die Behandlungsdauer belief sich auf 21 Tage und die verwendete Dosis an Verbindung J betrug 0,4%. In einer Pilotuntersuchung zeigte die Verbindung J eine Neigung (nicht signifikant) in Richtung auf eine stärker ausgeprägte Blutglukosesenkung bei 0,4% als bei 0,2%. Es wurde deshalb die 0,4%-Dosis gewählt, um eine maximales Ansprechen auf den Arzneistoff zu gewährleisten.

Die Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und Verbindung G führte zu signifikant größeren Verringerungen der Blutglukosespiegel als die Behandlung mit jedem Mittel allein (siehe nachstehende Tabelle). Am Ende der Behandlungsdauer näherten sich die Blutglukosespiegel in der Kombinationsgruppe (200 mg/dl) denjenigen von normalen gefütterten Ratten (150 mg/dl) an.

*p < 0,05 gegenüber allen Gruppen
**p < 0,05 gegenüber allen Gruppen

Ähnliche Ergebnisse wurden in der Untersuchung mit Troglitazon-Verbindung J beobachtet:

*p < 0,05 gegenüber allen Gruppen
**p < 0,05 gegenüber allen Gruppen

Die Daten legen nahe, dass die Kombination eines Insulinsensibilisators (Troglitazon) und eines FBPase-Inhibitors (Verbindung G) oder eines Proarzneistoffs eines FBPase-Inhibitors (Verbindung J) eine bessere glykämische Kontrolle als jedes Mittel allein bei der Behandlung von Diabetes vom Typ 2 vorsehen können.
Beispiel O: Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung G) und mit Troglitazon und einem Proarzneistoff eines FBPase-Inhibitors (Verbindung J) in der ZDF-Ratte – Effekte auf Plasma-Triglyceride
Eine Behandlung mit Troglitazon verringert bekanntermaßen die im Kreislauf befindlichen Triglyceride sowohl in Tiermodellen für Diabetes als auch im Menschen. Eine Triglyceridsenkung wird im Allgemeinen als nutzbringend bei Diabetikern vom Typ 2 angesehen, weil diese Patienten häufig unter Hypertriglyceridämie leiden und das Risiko von damit verbundenen kardiovaskulären Beschwerden aufweisen. Der Zweck dieser Untersuchung bestand darin, die Effekte der Kombinationsbehandlung auf Plasmatriglyceride zu bestimmen.
Am letzten Tag der Behandlung in der Untersuchung, welche in Beispiel N beschrieben ist, wurden Blutproben aus der posterioren Vena cava jeder Ratte, während diese unter Halothan-Betäubung stand, entnommen. Plasma wurde durch Zentrifugation präpariert, und dann wurden die Triglyceridspiegel mittels eines Standard-Assay-Kits gemäß den Anweisungen des Herstellers (Sigma Chemical Company) gemessen. Unterschiede zwischen den Gruppen wurde durch Varianzanalyse mit dem post-hoc-Test nach Tukey-Kramer bewertet. Die Ergebnisse wurden bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
Wie in den nachstehenden Tabellen veranschaulicht, hatte die Troglitazon-Behandlung den erwarteten Effekt der signifikanten Senkung der Plasmatriglyceridspiegel. Im Gegensatz dazu führte die Behandlung mit Verbindung G oder Verbindung J zu einer ungefähr 2fachen Erhöhung von Plasmatriglycerin. Überraschender Weise führte die Kombinationsbehandlung im selben Ausmaß zur Triglyceridsenkung, wie eine Behandlung mit Troglitazon allein. (a) Troglitazon-Verbindung G

*p < 0,05 gegen Kontrolle
**p < 0,05 gegen alle Gruppen

*p < 0,05 gegen Kontrolle
**p < 0,05 gegen alle Gruppen

Diese Untersuchung zeigt, dass die nutzbringenden Triglycerid-senkenden Effekte von Troglitazon in Kombination mit Verbindung G oder Verbindung J beibehalten werden. Bemerkenswerterweise wurde die durch FBPase-Inhibitor-Monotherapie ausgelöste Erhöhung der Triglyceride in Kombination mit dem Insulinsensibilisator unterdrückt.
Beispiel P: Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung G) und mit Troglitazon und einem Proarzneistoff eines FBPase-Inhibitors (Verbindung J) in der ZDF-Ratte – Effekte auf Plasma-Insulin
Schwere Typ-2-Diabetes ist beim Menschen oft mit der Verschlechterung der pankreatischen Beta-Zell-Funktion und schließlich der Unfähigkeit des Pankreas, die Menge an Insulin zu sezernieren, welche für den Grad der Hyperglykämie angemessen ist, assoziiert. Diese Progression ist auch in der ZDF-Ratte offensichtlich. Die Tiere schreiten anfangs durch eine hyperinsulinämische Phase, um die erhöhten Blutglukose-Spiegel auszugleichen, aber letztlich führt die Überstimulation des Pankreas zu verminderter Insulin-Sekretion, und eine Hypoinsulinämie kann folgen (Pickavance, L., et al., 1998). Der Zweck dieser Untersuchung bestand darin, zu bestimmen, ob die von der Kombinationsbehandlung mit einem Insulin-Sensibilisator und einem FBPase-Inhibitor gewährte verbesserte glykämische Regulierung die Verschlechterung der pankreatischen Beta-Zell-Funktion abmildern kann.
Am letzten Tag der Behandlung in der Untersuchung, welche in Beispiel N beschrieben ist, wurden Blutproben aus der posterioren Vena cava von jeder Ratte, während diese unter Halothan-Betäubung standen, entnommen. Plasma wurde durch Zentrifugation präpariert, und die Insulinspiegel wurden dann mittels eines Enzyme-Linked-Immunoassay-Kits gemäß den Anweisungen des Herstellers (Amersham Life Sciences) gemessen. Unterschiede zwischen den Gruppen wurde durch Varianzanalyse mit dem post-hoc-Test nach Tukey-Kramer bewertet. Die Ergebnisse wurden bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
Es gab keinen signifikanten Unterschied der Plasma-Insulinspiegel zwischen Kontroll-Ratten und jenen, welche entweder einer Troglitazon- oder Verbindung-G-Monotherapie unterzogen wurden (siehe nachstehende Tabellen). Die Kombinationsbehandlung führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-Insulinspiegel relativ zu allen anderen Gruppen und brachte diese tatsächlich zurück auf Spiegel, ähnlich zu jenen, welche in nicht zu Diabetes neigenden schlanken ZDF-Ratten beobachtet wurden (Pickavance, L., et al., 1998).

*p < 0,05 gegen alle Gruppen

Die Daten zeigen, dass die Kombinationsbehandlung synergistisch die pankreatische endokrine Funktion verbessert; die Insulin-Spiegel wurden nur in der Kombinationstherapie-Gruppe signifikant über jene der Kontrollen erhöht. Diese Erhöhung des Plasmainsulins könnte potentiell auf einer Umkehrung der Lipotoxizität (Unger, 1997) und Glucotoxizität (Leahy, 1990) in pankreatischen Inselzellen beruhen. Die Abschwächung der Lipotoxizität kann aus den Triglycerid-senkenden Effekten von Troglitazon (Beispiel O) folgen, während die Abschwächung der Glucotoxizität aus den kombinierten Glukose-senkenden Effekten von Troglitazon und Verbindung G (Beispiel N) folgen kann.
Beispiel Q: Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung G) und mit Troglitazon und einem Proarzneistoff eines FBPase-Inhibitors (Verbindung J) in der ZDF-Ratte–Effekte auf Blut-Lactat
Das Ziel dieser Untersuchung war es, die Effekte der Kombinationsbehandlung auf die Blut-Lactat-Spiegel zu bestimmen.
Blutproben wurden aus der Schwanzvene an den Tagen 0, 3, 7, 10 und 14 der Troglitazon-Verbindung G-Kombinations-Untersuchung und an den Tagen 0, 7, 14 und 21 der Troglitazon-Verbindung J-Kombinations-Untersuchung (Untersuchungsprotokolle sind in Beispiel N beschrieben) entnommen. Anschließend an ihre Ansäuerung mit Perchlorsäure und Klärung durch Zentrifugation, wurde Lactat mittels eines Standard-Kits gemäß den Anweisungen des Herstellers (Sigma Chemical Company) gemessen.
Die Grundlinien-Blutlactat-Werte für die Monotherapie mit Verbindung G bzw. Verbindung J betrugen 1,98 ± 0,17 mM bzw. 2,24 ± 0,08 mM. Die maximalen Blulactat-Erhöhungen über die Grundlinie, die während des Verlaufs der Untersuchungen beobachtet wurden, waren 2,5fach für Verbindung-G-Monotherapie und 3fach für Verbindung-J-Monotherapie. Das Blutlactat war in diesen Gruppen typischerweise zweifach über die Grundlinie erhöht. Das Blutlactat war in den Kontroll- oder den Kombinationsgruppen nicht an irgendeinem der Messungstage über die Grundlinie (~2 mM) erhöht.
Die Kombinationsbehandlung mit Troglitazon unterdrückte die Blutlactat-Erhöhungen, welche in den FBPase-Inhibitor- oder FBPase-Inhibitor-Proarzneistoff-Monotherapie-Gruppen beobachtet wurden. Die Kombinationsbehandlung kann somit den unerwarteten Vorteil der Verbesserung des Sicherheitsprofils von FBPase-Inhibitoren und ihren Proarzneistoffen aufweisen,
Beispiel R: Kombinationsbehandlung mit Rosiglitazon und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung G) in der ZDF-Ratte–Effekte auf die Blutglukose
Diese Untersuchung überprüfte, ob die Kombinationsbehandlung mit Rosiglitazon und Verbindung G zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle in der "Zucker Diabetic Fatty"(ZDF)-Ratte im Verhältnis zur Verabreichung jedes Mittels allein führt.
Das Protokoll für diese Untersuchung war identisch zu demjenigen, welches für die Troglitazon-Verbindung G-Kombination im Beispiel N beschrieben wurde, mit den folgenden Abänderungen: (a) Ratten mit Blutglukosespiegeln > 600 mg/dl wurden in die Untersuchung eingeschlossen, (b) die verwendete Dosis von Rosiglitazon belief sich auf 0,0045%, was auf einem Literaturbericht basierte, dass diese Dosis den Ausbruch von Diabetes in der ZDF-Ratte verhinderte (Smith et al., 1997), und (c) die Länge der Untersuchung belief sich auf 25 Tage.
Die Blutglukosespiegel waren in allen Behandlungsgruppen im Verhältnis zur Kontrollgruppe signifikant verringert. Die Blutglukose-Senkung in der Kombinationsgruppe neigte dazu, stärker ausgeprägt zu sein, aber war nicht signifikant verschieden von derjenigen in den Rosiglitazon- oder Verbindung-G-Monotherapie-Gruppen. Wie in der nachstehenden Tabelle veranschaulicht, war die Antwort auf Rosiglitazon in hohem Maße variabel und war wahrscheinlich ein Faktor bei der geringer als erwartet ausfallenden Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung. Allerdings gab es einen klaren Vorteil beim Hinzukommen der Verbindung-G-Behandlung zur Rosiglitazon-Behandlung; während nur 6 von 10 Ratten auf die Therapie in der Rosiglitazon-Monotherapie-Gruppe ansprachen, sprachen 10 von 10 Ratten in der Kombinationsgruppe an.

^aRatten, deren Blutglukosespiegel am Tag 25 niedriger waren als am Tag 0
*p < 0,05 im Vergleich zu der Kontrolle

Die in dieser Untersuchung in der ZDF-Ratte beobachtete, variable Antwort auf Rosiglitazon ist ebenfalls in der klinischen Praxis angetroffen worden, wo beobachtete Verringerungen der Fasten-Plasmaglukose im Bereich von weniger als 45 mg/dl (60 der Patienten) bis zu mehr als 140 mg/dl (25% der Patienten) lagen (Pate) et al., 1999). Basierend auf dem Trend in Richtung auf eine verbesserte glykämische Kontrolle sowie der höheren Ansprechrate von Ratten in der Kombinations- gegenüber anderen Behandlungsgruppen, legt diese Untersuchung nahe, dass die Co-Behandlung mit einem FBPase-Inhibitor Patienten, die eine Rosiglitazon-Monotherapie durchlaufen, nützen könnte.
Beispiel S: Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung G) in der db/db-Maus–Effekte auf Blutglukose
Die db/db-Maus ist, wie die ZDF-Ratte, ein Standardmodell für Typ-2-Diabetes, welches viele der Charakteristika von menschlichem Diabetes aufzeigt, einschließlich Fettleibigkeit, erhöhtem Leber-Glukoseausstoß, Insulinresistenz und Hyperglykämie (Coleman und Hummel 1967). Die Absicht dieser Untersuchung bestand darin, festzustellen, ob die Kombinationsbehandlung mit einem Insulin-Sensibilisator (Troglitazon) und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung G) eine bessere antihyperglykämische Aktivität vorsehen konnte als eine Behandlung mit jedem Mittel allein.
Männliche db/db-Mäuse wurden mit einem Alter von 8 Wochen von Jackson Labs (Bar Harbor, Maine) käuflich erworben. Die Mäuse wurden unter standardmäßigen Vivarium-Bedingungen (25°C, Zyklus von 12 Stunden Licht, 12 Stunden Dunkelheit) gehalten und erhielten pulverisiertes Purina-5008-Futter und Wasser frei nach Belieben. Mit dem Alter von 10 Wochen wurden Tiere mit einer Blutglukose > 400 mg/dl und < 900 mg/dl ausgewählt und in 4 Behandlungsgruppen (n = 5–6/Gruppe) unterteilt. Die Behandlungen bestanden in Kontrolle, Troglitazon, Verbindung G und der Kombination aus Troglitazon und Verbindung G. Troglitazon wurde als eine 0,1%ige Futter-Beimischung und Verbindung G als eine 0,4%ige Futterbeimischung verabreicht. Die Behandlung erfolgte 18 Tage lang. Die gewählte Dosis an Troglitazon (0,1%) übt berichtetermaßen die in diesem Modell mögliche maximale Glukosesenkung aus (Fujiwara et al., 1995). Die gewählte Dosis an Verbindung G (0,4%) ist ebenfalls eine Maximaldosis; eine 6-tägige Pilotuntersuchung zeigte, dass eine höhere Dosis (0,6%) keinen zusätzlichen Nutzen brachte. Die Blutglukosespiegel wurden in Schwanzvenen-Proben mittels eines HemoCue-Glukoseanalysators (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) gemessen. Die Werte sind als der Mittelwert plus oder minus der Standardabweichung vom Mittelwert ausgedrückt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden durch Varianzanalyse mit dem post-hoc-Test nach Tukey-Kramer ausgewertet. Die Ergebnisse werden bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
Wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, waren am letzten Behandlungstag (Tag 18) die Blutglukosewerte in der Kombinationsgruppe signifikant niedriger als diejenigen in der Kontrolle sowie den Troglitazon- und Verbindung G-Monotherapie-Gruppen.

*p < 0,05 gegen alle Gruppen
**p < 0,05 gegen alle Gruppen

Die Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und Verbindung G verringerte die Hyperglykämie in der db/db-Maus tiefgreifend und war signifikant wirksamer als eine Behandlung mit jedem Mittel allein. Die Daten legen nahe, dass die Kombinationsbehandlung mit einem Insulin-Sensibilisator und einem FBPase-Inhibitor von klinischem Nutzen in der Behandlung von Typ-2-Diabetes sein kann.
Beispiel T: Kombinationsbehandlung mit Troglitazon und einem FBPase-Inhibitor (Verbindung A) in der db/db-Maus–Effekte auf Blutglukose
Die Behandlung von ausgewachsenen db/db-Mäusen mit maximalen Dosen an Troglitazon führt zu einer teilweisen Reduktion der Hyperglykämie-Charakteristik dieses Tiermodells von Typ-2-Diabetes (Fujiwara et al., 1995). Das Ziel dieser Untersuchung bestand darin, festzustellen, ob die Behandlung mit der FBPase-Inhibitor-Verbindung A die glykämische Kontrolle von db/db-Mäusen, welche mit einer maximalen Dosis an Troglitazon behandelt wurden, weiter verbessern konnte.
Männliche C57BL/KsJ-db/db-Mäuse wurden von Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) bei einem Alter von 9 Wochen erhalten. Die Mäuse wurden unter standardmäßigen Vivarium-Bedingungen gehalten (25°C, Zyklus von 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit) und erhielten Harlan-Teklad-Mäusefutter und Wasser frei nach Belieben. Mit einem Alter von ungefähr 11 Wochen wurden Mäuse mit Spiegeln zwischen 340 und 450 mg/dl ausgewählt und in drei statistisch äquivalente Gruppen (n = 6/Gruppe) unterteilt. Die Gruppe 1 (Kontrollen) erhielt allein pulverisiertes Purina-5008-Futter. Troglitazon wurde als eine pulverisierte Purina-5008-Beimischung (0,1%) 7 Tage lang an die Gruppen 2 und 3 verabreicht. Diese Dosis ruft berichtetermaßen den maximalen hypoglykämischen Effekt von Troglitazon in diesem Modell hervor (Fujiwara et al., 1995). Die Verbindung A wurde in Polyethylenglycol (PEG 400) an Gruppe 3 bei einer Dosis von 250 mg/kg am 4. und 7. Tag der Untersuchung oral verabreicht. Die Blutglukosespiegel wurden in Schwanzvenenproben mittels eines HemoCue-Glukose-Analysators (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) gemessen. Die Werte sind als der Mittelwert plus oder minus der Standardabweichung vom Mittelwert ausgedrückt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden durch Varianzanalyse mit dem post-hoc-Test gemäß Tukey-Kramer ausgewertet. Die Ergebnisse werden bei p < 0,05 als signifikant erachtet.
Am vierten Tag der Untersuchung zeigten die mit Troglitazon behandelten Gruppen (2 und 3), wie erwartet, signifikant geringere Fütterungs-Blutglukosewerte als die unbehandelten Kontrollen (Gruppe 1):

*p < 0,05 gegenüber Gruppe 1

Im Anschluß an die obenstehenden Messungen wurde die Gruppe 3 mit einer einzelnen oralen Dosis von Verbindung A und die Gruppen 1 und 2 mit einem äquivalenten Volumen an Vehikel behandelt. Neun Stunden nach der Verabreichung wurde festgestellt, dass die Blutglukosespiegel in der Kontrollgruppe (Gruppe 1) gestiegen waren, in der Gruppe 2 im wesentlichen gleich geblieben waren, jedoch in der mit Verbindung A behandelten Gruppe (Gruppe 3) signifikant um 30% gesunken waren:

*p < 0,05 gegenüber Gruppe 1
*p < 0,05 gegenüber Gruppen 1 und 2

Am 7. Tag der Untersuchung wurde eine zweite Dosis an Verbindung A (Gruppe 3) oder Vehikel (Gruppen 1 und 2) verabreicht. Das Futter wurde 6 Stunden lang nach der Verabreichung von Arzneistoff/Vehikel entzogen. Wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, erzielten die Mäuse in Gruppe 3 (Kombinationstherapie) Blutglukosespiegel, welche während der Behandlungsdauer durchschnittlich um 44% niedriger waren als jene von Gruppe 2 (Troglitazon-Monotherapie).

*p < 0,05 gegenüber Gruppe 1
**p < 0,05 gegenüber den Gruppen 1 und 2

Die Kombinationsbehandlung von Troglitazon und Verbindung A führte, sowohl im gefütterten als auch gefasteten Zustand, zu signifikant niedrigeren Blutglukosespiegeln als bei alleiniger Verabreichung von Troglitazon. Diese Untersuchung legt nahe, dass das Zufügen eines FBPase-Inhibitors zum Behandlungsschema von Patienten, die eine Insulinsensibilisator-Therapie durchlaufen, eine signifikant verbesserte glykämische Regulierung vorsehen könnte.
Literaturbezugsstellen

Coleman DL, Hummel KP (1967) Diabetologia 3: 238–248
Fujiwara T et al (1995) Metabolism 44: 486–490
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al (1998) N. Engl. J. Med. 338: 867–872
Leahy JL (1990) Diabetes Care 13: 992–1010
Patel J, Anderson RJ, Rappaport EB (1999) Diabetes, Obesity & Metabolism 1: 165–172
Pickavance L, Widdowson PS, King P, Ishii S, Tanaka H, Williams G (1998) Br. J. Pharmacol. 125: 767–770
Smith S, Lister C, Hughes M, Buckingham R (1997) Diabetes 46, Supplement 1, Abstract 577
Sreenan S, Sturis J, Pugh W et al (1996) Am. J. Physiol. 271: E742–747
Unger RH (1997) Trends Endocrinol. Metab. 8: 276–281

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Insulin-Sensibilisierungsmittels und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines FBPase-Inhibitors oder Proarzneistoffen oder Salzen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator ein Thiazolidindion ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Thiazolidindion aus der Gruppe gewählt ist, die aus BRL 49653, Troglitazon, Pioglitazon, Ciglitazon, WAY-120.744, Englitazon, AD 5075, GI-262570, SB 219994, SB 219993 und Darglitazon besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator ein PPAR-γ-Agonist ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei der PPAR-γ-Agonist aus der Gruppe gewählt ist, die aus BRL 49653, Troglitazon, Pioglitazon, Ciglitazon, WAY-120.744, Englitazon, AD 5075, Darglitazon, GI-262570, SB 217092, SB 236636, SB 217092, SB 219994 und SB 219993 besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator ein RXR-Ligand ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei der RXR-Ligand aus der Gruppe gewählt ist, die aus 9-Cis-Retinsäure, LG 100268 und LG 1069 besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Angiotensin-Umwandlungsenzym-Inhibitor, einem Renin-Inhibitor und einem Angiotensin-Antagonisten besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2, 4 oder 6, wobei der FBPase-Inhibitor eine Verbindung ist, die aus der Gruppe gewählt wird, welche aus den Formeln I und IA besteht:
wobei in vivo- oder in vitro-Verbindungen der Formeln I und IA zu M-PO₃ ^2– umgewandelt werden, welches FBPase inhibiert, und wobei Y unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -O- und -NR⁶- besteht; wenn Y -O- ist, dann wird R¹, das an -O- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Alicyclus, wobei der cyclische Rest ein Carbonat oder Thiocarbonat enthält, gegebenenfalls substituiertem -Alkylaryl, -C(R²)₂OC(O)NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -Alkyl-S-C(O)R³, -Alkyl-S-S-alkylhydroxy und -Alkyl-S-S-S-alkylhydroxy besteht, wenn Y -NR⁶ ist, dann wird R¹, das an -NR⁶- gebunden ist, unabhängig aus der Gruppe gewählt, die aus -H, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR und -Cycloalkylen-COOR³ besteht; oder wenn ein beliebiges Y unabhängig aus -O- und -NR⁶- gewählt wird, dann sind R¹ und R¹ zusammen -Alkyl-S-S-alkyl-, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, oder zusammen sind R¹ und R¹
worin V, W und W' unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus -H, Alkyl, Aralkyl, Alicyclus, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, 1-Alkenyl und 1-Alkinyl besteht; oder zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe, enthaltend 5–7 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, substituiert mit Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Aryloxycarbonyloxy, gebunden an ein Kohlenstoffatom, das drei Atome von beiden an dem Phosphor gebundenen Y-Gruppen entfernt ist, gebildet wird; oder zusammen sind V und Z über zusätzliche 3–5 Atome verbunden, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls 1 Heteroatom enthält, welches an eine Arylgruppe an der Beta- und Gamma-Position zu dem an dem Phosphor gebundenen Y geknüpft ist; zusammen V und W über 3 zusätzliche Kohlenstoffatome verbunden sind, wodurch eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe, die 6 Kohlenstoffatome enthält und mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt wird, die aus Hydroxy, Acyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthiocarbonyloxy und Aryloxycarbonyloxy besteht, gebunden an einem der Kohlenstoffatome, welches drei Atome von einem an dem Phosphor gebundenen Y gebunden ist; zusammen Z und W über zusätzliche 3–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe gebildet wird, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; zusammen W und W' über zusätzliche 2–5 Atome verbunden sind, wodurch eine cyclische Gruppe, gegebenenfalls 0–2 Heteroatome enthaltend, gebildet wird, und V muss Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sein; Z aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CHR²OH, -CHR²(OC(O)R³, -CHR²O-C(S)R^3–, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C≡CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NHaryl, -(CH₂)_p-OR² und -(CH₂)_p-SR² besteht; p eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist; q eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; mit der Maßgabe, dass: a) V, Z, W, W' nicht alle -H sind; und b) wenn Z -R² ist, dann mindestens eines von V, W und W' nicht -H, Alkyl, Aralkyl oder alicyclisch ist; R² aus der Gruppe gewählt ist, die aus R³ und -H besteht; R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht; jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; R⁶ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Acyloxyalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl und Niederacyl besteht; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; R¹⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus H, Niederalkyl, Aryl, Aralkyl besteht, oder zusammen mit R¹² über 1–4 Kohlenstoffatome zur Bildung einer cyclischen Gruppe verbunden ist; jedes R¹² und R¹³ unabhängig aus der Gruppe gewählt werden, die aus H, Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind, besteht, oder R¹² und R¹³ zusammen über 2–6 Kohlenstoffatome unter Bildung einer cyclischen Gruppe verbunden sind; jedes R¹⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷ und -SR¹⁷ besteht; R¹⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl besteht, oder zusammen mit R¹⁶ über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt wird, einschließend, verbunden ist; R¹⁶ aus der Gruppe gewählt ist, die aus -(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl besteht, oder zusammen mit R¹⁵ über 2–6 Atome, gegebenenfalls 1 Heteroatom, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt ist, einschließend, verbunden ist; jedes R¹⁷ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkyl, Niederaryl und Niederaralkyl besteht, oder R¹⁷ und R¹⁷ zusammen auf N über 2–6 Atome verbunden sind, gegebenenfalls 1 Heteroatom einschließend, das aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe gewählt wird; wobei der Ausdruck "Nieder" ein Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; mit der Maßgabe, dass wenn nur ein Y -O- ist und nicht Teil einer cyclischen Gruppe, die das andere Y enthält, ist, dann das andere Y -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴ sein muss und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei M folgendes ist:
worin Z' aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl oder Halogen besteht, U und V' unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy besteht, oder wenn zusammengenommen, einen niederen cyclischen Ring bilden, der mindestens ein Sauerstoff enthält; W' aus der Gruppe gewählt ist, die aus Amino und Niederalkylamino besteht; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei der Ausdruck "Nieder" für einen Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei M folgendes ist:
worin A² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸2, NHSO₂R³, -OR⁵, -SR⁵, Halogen, Niederalkyl, -CON(R⁴)₂, Guanidin, Amidin, -H und Perhalogenalkyl besteht; E² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Halogen, Niederalkylthio, Niederperhalogenalkyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, -CN und -NR⁷ ₂ besteht; X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-; -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino-, wobei alle gegebenenfalls substituiert sein können, besteht; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist; Y³ aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂, und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind; jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ bilden zusammen eine cyclische Alkylgruppe; R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl und niederem Alicyclus besteht; R⁷ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, niederem Alicyclus, Niederaralkyl, Niederaryl und -C(O)R¹⁰ besteht; R⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Niederaralkyl, Niederaryl, niederem Alicyclus, -C(O)R¹⁰ besteht, oder sie zusammen ein zweizähniges Alkyl bilden; R¹⁰ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, -NH₂, Niederaryl und Niederperhalogenalkyl besteht; und R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht, und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon, wobei der Ausdruck "Nieder" für einen Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin M folgendes ist:
worin: A, E und L aus der Gruppe gewählt werden, die aus -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidin, Amidin, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, Sulfoxid, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder A und L zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder L und E zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und Heterocyclus; J aus der -Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -C(O)R¹¹, -CN, Sulfonyl, Sulfoxid, Perhalogenalkyl, Hydroxyalkyl, Perhalogenalkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alicyclus, Aryl und Aralkyl besteht, oder zusammen mit Y eine cyclische Gruppe bildet, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und heterocyclischem Alkyl; X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist; Y³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind; R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl und niederem Alicyclus besteht; R⁷ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, niederem Alicyclus, Niederaralkyl, Niederaryl und -C(O)R¹⁰ besteht; R⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Niederaralkyl, Niederaryl, niederem Alicyclus, -C(O)R¹⁰ besteht, oder sie bilden zusammen ein zweizähniges Alkyl; R¹⁰ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, -NH₂, Niederaryl und Niederperhalogenalkyl besteht; R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht, und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon, wobei der Ausdruck "Nieder" einen Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei M folgendes ist:
worin: B aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NH-, -N= und -CH= besteht;
A, E und L aus der Gruppe gewählt werden, die aus -NR⁸2, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidin, Amidin, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, Sulfoxid, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder A und L zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder L und E zusammen eine cyclische Gruppe bilden, oder E und J zusammen eine cyclische Gruppe bilden, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und Heterocyclus; J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -C(O)R¹¹, -CN, Sulfonyl, Sulfoxid, Perhalogenalkyl, Hydroxyalkyl, Perhalogenalkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alicyclus, Aryl und Aralkyl besteht, oder zusammen mit Y eine cyclische Gruppe bildet, einschließlich Aryl, cyclischem Alkyl und heterocyclischem Alkyl; X³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alicyclus-, -Aralkyl-, -Alkylaryl-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X³ nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist; Y³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ und -OR³ besteht, wobei alle außer H gegebenenfalls substituiert sind; R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl und niederem Alicyclus besteht; R⁷ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, niederem Alicyclus, Niederaralkyl, Niederaryl und -C(O)R¹⁰ besteht; R⁸ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, Niederaralkyl, Niederaryl, niederem Alicyclus, -C(O)R¹⁰ besteht, oder sie bilden zusammen ein zweizähniges Alkyl; R¹⁰ aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Niederalkyl, -NH₂, Niederaryl und Niederperhalogenalkyl besteht; R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR³ besteht, und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon, wobei der Ausdruck "Nieder" einen Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin M R⁵-X- ist: worin R⁵ aus der Gruppe gewählt wird, die aus folgendem besteht:
worin: jedes G unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus C, N, O, S und Se besteht, und worin nur ein G, O, S oder Se sein kann und höchstens ein G N ist; jedes G' unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus C und N besteht, und worin nicht mehr als zwei G'-Gruppen N sind; A aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halogen, -S(O)R³, -SO₂R³, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Perhalogenalkyl, Halogenalkyl, Aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc und Null besteht; jedes B und D unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Aralkyl, Alkoxyalkyl, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl, Halogen, -NO₂ und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl, -NO₂ und Halogen gegebenenfalls substituiert sind; E aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alicyclus, Alkoxyalkyl, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, Perhalogenalkyl, Halogen und Null besteht, wobei alle außer -H, -CN, Perhalogenalkyl und Halogen gegebenenfalls substituiert sind; J aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Null besteht; X eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfungsgruppe ist, welche R⁵ an das Phosphoratom über 2–4 Atome, einschließlich 0–1 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, knüpft, mit der Ausnahme, dass, wenn X Harnstoff oder Carbamat ist, 2 Heteroatome vorliegen, gemessen durch den kürzesten Weg zwischen R⁵ und das Phosphoratom, und wobei das an den Phosphor gebundene Atom ein Kohlenstoffatom ist, und wobei X aus der Gruppe gewählt wird, die aus -Alkyl(hydroxy)-, -Alkinyl-, -Heteroaryl-, -Carbonylalkyl-, -1,1-Dihalogenalkyl-, -Alkoxyalkyl-, -Alkyloxy-, -Alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -Alkylaminocarbonyl-, -Alkylcarbonylamino-, -Alkoxycarbonyl-, -Carbonyloxyalkyl-, -Alkoxycarbonylamino- und -Alkylaminocarbonylamino- besteht, wobei alle gegebenenfalls substituiert sind; mit der Maßgabe, dass X nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist; R² aus der Gruppe gewählt wird, die aus R³ und -H besteht; R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht; jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl-, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht, und mit der Maßgabe, dass: 1) wenn G' N ist, dann das jeweilige A, B, D oder E Null ist; 2) mindestens eines von A und B oder A, B, D und E nicht aus der Gruppe gewählt sind, die aus -H oder Null besteht; 3) wenn R⁵ ein sechsgliedriger Ring ist, dann X kein 2-Atom-Verknüpfungsglied, ein gegebenenfalls substituiertes -Alkyloxy- oder ein gegebenenfalls substituierter Alkylthio- ist; 4) wenn G N ist, dann das jeweilige A oder B nicht Halogen oder eine Gruppe ist, die direkt an G über ein Heteroatom gebunden ist; 5) wenn X nicht eine -Heteroaryl-Gruppe ist, dann ist R⁵ nicht mit zwei oder mehr Arylgruppen substituiert; und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin M folgendes ist:
worin: G'' aus der Gruppe gewählt ist, die aus -O- und -S- besteht; A², L², E² und J² aus der Gruppe gewählt sind, die aus -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidinyl, Amidinyl, Aryl, Aralkyl, Alkyloxyalkyl, -SCN-, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht, oder L² und E² oder E² und J² zusammen eine anellierte cyclische Gruppe bilden; X² aus der Gruppe gewählt wird, die aus -CR² ₂-, -CF₂-, -OCR² ₂-, -SCR² ₂-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- und -NR¹⁹CR² ₂- besteht, und worin das an das Phosphor gebundene Atom ein Kohlenstoffatom ist; mit der Maßgabe, dass X² nicht mit -COOR², -SO₃H oder -PO₃R² ₂ substituiert ist; R² aus der Gruppe gewählt wird, die aus R³ und -H besteht; R³ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht; jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt wird, die aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; R¹¹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht; R¹⁹ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkyl, -H und -COR² besteht; und pharmazeutisch annehmbare Proarzneistoffe und Salz davon, wobei der Ausdruck "Nieder" einen Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung angepasst ist.
Verwendung eines Insulin-Sensibilisierungsmittels und eines FBPase-Inhibitors oder Prozarzneistoffes oder Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes in einem Säuger.
Verwendung eines Insulin-Sensibilisierungsmittels und eines FBPase-Inhibitors bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung in einem Säuger, wobei die Erkrankung durch Insulinresistenz und/oder Hyperglykämie und/oder verschlechterte Glucosetoleranz gekennzeichnet ist.
Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Erkrankung Fettleibigkeit, Hypertonie oder Syndrom der polyzystischen Ovarien ist.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei der Insulin-Sensibilisator so wie in mindestens einem der Ansprüche 2 bis 8 definiert ist.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei der FBPase-Inhibitor wie in mindestens einem der Ansprüche 9 bis 15 definiert ist.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 21, wobei das Medikament oral verabreicht wird.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 21, wobei das Insulin-Sensibilisierungsmittel und der FBPase-Inhibitor zur separaten Verabreichung während des Tages sind.
Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 21, wobei das Insulin-Sensibilisierungsmittel und der FBPase-Inhibitor zur gleichzeitigen Verabreichung während des Tages sind.
Insulin-Sensibilisierungsmittel und ein FBPase-Inhibitor zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes oder einer Erkrankung, die durch Insulinresistenz und/oder Hyperglykämie gekennzeichnet ist, bei einem Säuger.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei
aus der Gruppe gewählt ist, die aus
besteht, worin C* S-Stereochemie aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin R⁵
ist, X aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methylenoxycarbonyl und Furan-2,5-diyl besteht, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, worin A'' -NH2 ist, X Furan-2,5-diyl ist und B'' -CH₂-CH(CH₃)₂ ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, worin

ist, worin C* S-Stereochemie aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, worin: G'' -S- ist, A² und E² aus der Gruppe gewählt sind, die aus -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², SR², -C(O)NR⁴ ₂, Halogen, -COR¹¹, -SO₂R³, Guadinyl, Amidinyl, Aryl, Aralkyl, Alkyoxyalkyl, -SCN, -NH SO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, S(O)R³, Perhalogenacyl, Perhalogenalkyl, Perhalogenalkoxy, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und niederem Alicyclus besteht; L² Methyl ist; J² -H ist; X² -OCH₂ ist; R² aus der Gruppe gewählt ist, die aus R³ und -H besteht; R³ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl, Aryl, Alicyclus und Aralkyl besteht; jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; jedes R⁹ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H, Alkyl, Aralkyl und Alicyclus besteht, oder R⁹ und R⁹ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden; R¹¹ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl, Aryl, -NR² ₂ und -OR² besteht; der Ausdruck "Nieder" einen Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und worin
ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 30, worin: A² -NH₂ ist; E² aus der Gruppe gewählt ist, die aus -NR₂ ⁴, -H, Halogen, Niederaryl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkyl(hydroxy) und C1-C5-Alkyl besteht; jedes R⁴ unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus -H und Alkyl besteht, oder R⁴ und R⁴ zusammen eine cyclische Alkylgruppe bilden.