JPH03157377A - チオ尿素誘導体及びａｇｅ生成阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、チオ尿素誘導体またはその塩とそれらを含ん
でなる医薬品とりわけＡ　Ｇ　Ｅ生成阻害剤に関する。

従来の技術 近年糖尿病や動脈硬化に伴う多様な生理的障害を引き起
こすものとして、非酵素的グリコンル化（ｎｏｎｅｎｚ
ｙｍａｔｉｃ　　ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）による
蛋白の糖化が注目されている。すなわち、血中のブにつ
糖が単純な化学反応により非酵素的に蛋白のアミノ基と
シッフ塩基で結合し、さらにアマトリ転位により比較的
安定なケトアミン誘導体（１−アミノ−ｉ−デオキシフ
ルクトース）を形成するもので、蛋白の構造および機能
に変化をもたらす。このアマトリ転位生成物はさらに数
カ月から数年のうちに脱水反応を起こしてＡ　Ｇ　Ｅ　
（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ　　ｅ
ｎｄ　　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）となずけられたブドウ糖誘
導体へと不可逆的に変わる。ＡＧＥは黄褐色で蛍光を発
し、近くにある蛋白と結合して架橋を形成する性質をも
っている。ＡＧＥにより架橋を形成した蛋白は種々の組
織において障害を生じると考えられている。糖尿病では
血糖の上昇に比例してこの蛋白の非酵素的糖化か増加す
るか、これが糖尿病性合併症をひきおこす原因のひとつ
になるとされている［＾、セラミ（人、　Ｃｅｒａｍｉ
）ら、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌ　ｉｓ＋ｎ）、２
８巻（Ｓｕｐｐｌ、　　１．）４３１頁、１９７９年。

Ｖ、　Ｍ、モニｘ−ル（Ｖ、　Ｍ。

Ｍｏｎ１ｅｒ）ら、ニューイングランド　ジャーナルオ
ブ　メデイスン（Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、３１４巻、４０
３頁、１９８６年］。

この過程はまた老化の原因とも考えられる。たとえば、
老人性白内障は目の水晶体の蛋白であるりＪスタリンの
ＡＧＥ化が関与している。さらに、アテローム性動脈硬
化症の病変にもＡＧＥの形成が関係している。老化に伴
う細い血管の基底膜の肥厚、腎臓の機能低下を引き起こ
す腎糸球体基底膜の肥厚にもＡＧＥの関与が確認されて
いる［Ｍ。

ブラウンリー（Ｍ、　Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）ら、サイエン
ス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３２巻、１６２９頁、１９８
６年］。

■、ブラウンリーらは、アミ／グアニジンがアマトリ転
位生成物からＡＧＥへの移行を抑制することを報告し口
、ブラウンリー（！１１．　Ｂｒｏ宥ｎ１ｅｅ）ら、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３２巻、ｌ６２９頁、
１９８６年］老化に伴う疾患を予防する医薬品として注
目されている。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記アミノグアニジンは必ずしもその作
用が十分とは言文ず実用的に十分満足できるＡＧＥ生成
阻害剤は未だ見出されていない。

本発明の目的は、ＡＧＥ生成阻害作用を有し、糖尿病性
合併症や動脈硬化の予防・治療剤として有用な化合物及
びそれらを含有する医薬を提供することである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、ＡＧＥの生成を阻害することにより前述
の諸疾Φを予防するのに有用な化合物について幅広い研
究を行ったところ、下記する本発明のチオ尿素誘導体が
強いＡＧＥ生成抑制作用を有することを見いだし本発明
を完成させた。

すなわち、本発明は、−放火 ［式中、Ａは置換されていてもよい芳香族環基を表わし
、Ｒ＋は水素原子または置換されていてもよい低級アル
キル基若しくは置換されていてもよいアリール基を表わ
すか、またはＲ１はＡとともに環を形成していてもよく
、−ＣＯＢ’はカルボン酸アシル基またはエステル化さ
れたカルボキ／ル基を示す。但し、Ａが置換されていて
もよいフェニル基又はＡがＲ１とともに環を形成する時
Ｂ′は置換されていてもよいフェニルではない。］で表
されるチオ尿素誘導体（以下化合物（ビ）と略称するこ
とがある。）またはその塩及び−放火［式中、Ａは置換
されていてもよい芳香族環基を表わし、Ｒ１は水素原子
または置換されていてもよい低級アルキル基若しくは置
換されていてもよいアリール基を表わすか、またはＲ１
はＡとともに環を形成していてもよく（つまりＡ及びＲ
１は前記と同意義で）、−ＣＯＢはカルボン酸アシル基
またはエステル化されたカルボキシル基を示す。］で表
されるチオ尿素誘導体（以下化合物（］）と略称するこ
とがある）またはその塩を含有してなるＡＧＥ生成阻害
剤に関する。式（■′）で表わされる化合物は新規化合
物である。

尚、以下の説明において、化合物（１）とは化合物（ビ
）を含めた意味で、記号Ｂとは、Ｂ′を含めた意味で記
載する。

前記式（ｒ）中、Ａで示される置換されていてもよい芳
香族環基としては、それぞれ置換されていてもよい芳香
族炭素環基と芳香族複素環基が含まれる。芳香族炭素環
基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、アントリ
ル等のＣ１１−１４アリールがあげられる。ナフチル、
アントリル等は一部の環が飽和されていてもよい。さら
に下記する芳香複素環又はそれらの一部又は全部が飽和
した複素環がこれらＣ１１−１４７リールに縮合した基
も含まれる。

芳香族複素環基としては環形成へテロ原子として窒素、
酸素、イオウ等を１ないし４個含有する５〜６員の芳香
族複素環基が好ましく、単環のみならず複素環若しくは
炭素環と縮合した多環ものも含まれる。ここで複素環、
炭素環はそれぞれ上記したような芳香族複素環や芳香族
炭素環のみならず、それらの全部又は一部が飽和した環
も含まれる。このような芳香族複素環基の具体例として
、２−１３−または４−ピリジル、２−または３チエニ
ル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、
２−１４−または５−イミダゾリル、３−１４−または
５−ピラゾリル、３−１４−または５−インチアゾリル
、３−１４−または５−インオキサシリル、２−１４−
または５−チアゾリル、２−１４−または５−オキサシ
リル、２または３−ピラジニル、２−１４−１５−また
は６−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、ｌ−
１３−または４−イソキノリノベ　２−１３または４−
キノリル、２−または４−キナゾリル、２−ベンゾイミ
ダゾリル、２−ベンゾオキサシリル、２−ベンゾチアゾ
リル、２−または３−ベンゾフラニル、２−または３−
ベンゾチエニル、２−または３−インドリル等があげら
れる。

八としては、特に置換されていてもよい芳香族炭素環基
及び置換されていてもよい縮合芳香族環基が好ましい。

ここで縮合芳香族環基とは上記した芳香族環のうち、二
つ以上の環が縮合した多環のものを意味し、芳香族複素
環どうしが縮合したもの、芳香族炭素環どうしが縮合し
たもの、芳香族炭素環と複素環が縮合したもの及びそれ
らの−部が飽和されたものが含まれる。Ａとしては、さ
らに好ましくは、置換されていてもよい縮合芳香族環基
である。具体的には、置換されていてもよいフェニル又
はナフチルが挙げられる。特にＡとしてはナフチルの一
部が飽和されたもの（例、５゜６．７．８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）が好適である。

Ｒ１で示される置換されていてもよい低級アルキルとし
ては直鎖状１分枝状、環状の炭素数１〜１０のものが好
ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−７’チル、ペンチル
、イソペンチル、ヘキシル、ヘプシル、オクチル、ノニ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどがあげられる。

Ｒ１で示される置換されていてもよいアリールとしては
、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等のＣ４１
−１４アリールがあげられる。

Ｒ１はＡとともに環を形成していてもよく、このように
Ｒ、ｔがＡとともにチアゾール環をふくんで形成する環
としては例えば４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］
チアゾール、４，５−ジヒドロフェナントロ［４，３−
ｄ］チアゾール、１０．１１−ジヒドロフエナントロ［
１，２−ｄ］チアゾール、・インデノ［５，４，−ｂ］
チアゾール、５，６−シヒドロー４Ｈ−ベンゾ［６，７
］シクロへブタ［１，ｌｄ］チアゾール、４，５−ジヒ
ドロチアゾロ［５，１−ｈ］キノリン等があげられる。

−ＣＯＢがエステル化されたｈルボキシル基を示す場合
のＢとしては、特に式ＯＲ’（式中、Ｒ２は置換されて
いてもよい炭化水素残基を示す。）で表わされる基が好
ましい。

ここでＲ”で示される置換されていてもよい炭化水素残
基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアル
キル基、アラルキル基、アリール基、アルケニル基、ア
リールアルケニル基、アルキニル基等があげられる。さ
らに具体的に述べれば、Ｒ２で示される置換されていて
もよいアラルキル基 状の、例えばメチル、エチル、プロピノペイソプロビル
、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イン
ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、
シクロヘキシル、ヘプチル、シクロへブチル、インデノ
Ｌノニル、デシル等があげられる。

又、Ｒ２で示される置換されていてもよいアラルキルと
しては例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルブロ
ビノベ４−フェニルブチル等のフェニル−Ｃ１−４アル
キルが好ましい。

ざらにＲ１で示される置換されていてもよいアリールと
しては、たとえばフェニル、ナフチル及びアントリル等
のＣ１１−１４アリールかあげられる。

Ｒ２で示されるアルケニルとしては、例えばビニル、ア
リル、インプロペニル等炭素数１〜４のアルケニルが、
Ｒ１で示される置換されていてもよいアリールアルケニ
ル基としては例えばシンナモイル、３−（２−ピリジル
）アクリロイル、３−（３−ピリジル）アクリロイル、
３−（２−フリル）アクリロイル、４−フェニル−２−
ブテノイル等炭素数１〜６のアルケニルに芳香族環基の
結合したものがあげられる。又Ｒ１で示されるアルキニ
ルとしては、例えば、エチニル、プロピニル等炭素数１
〜４のアルキニルがあげられる。上記したもののうち、
Ｒ１とじては、とりわけそれぞれ置換されていてもよい
アルキル、アラルキル及びアリールが好ましい。

−ＣＯＢがカルボン酸アシル基を示す場合のＢとしては
、特に置換されていてもよい飽和又は不飽和の脂肪族基
又は置換されていてもよい芳香族環基が好ましい。この
ような置換されていてもよい飽和又は不飽和の脂肪族と
しては、例えば、それぞれ置換されていてもよいアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ア
リールアルケニル基等があげられる。これらのアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリ
ールアルケニル基としては、Ｒ１で前記したアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリー
ルアルケニル基がそのまま適用される。

又、Ｂで示される置換されていてもよい芳香族環基とし
ては、Ａについて前記した芳香族環基がそのまま適用さ
れる。

前記ＡまたはＢで示される置換されていてもよい芳香族
環基の置換基としては、例えばそれぞれ置換されていて
もよいアルキル基、水酸基、チオール基、アシル基、ア
ミン基、アシルアミノ基、芳香’ｆＭ　Ｒ、ハロゲン、
ンアノ基、アルフキ／カルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基およびニトロ基等があげられ、該芳香族環基
はこれらの置換基で１〜４個置換されていてもよい。か
かるＡまたはＢで示される芳香環基の置換基としてのア
ルキルとしては炭素数１〜１０の直鎖状、分枝状、環状
の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
シクロプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、インペ
ンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シ
クロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル等があげられる。これらのアルキル基は
、とりわけハロゲン等で１〜３個置換されていてもよい
。

Ａ、Ｂで示される芳香族環基の置換基としての置換され
ていてもよい水酸基としては、水酸基およびこの水酸基
に適宜の置換基、特に水酸基の保護基として用いられる
ものを有した、例えばアルコキシ、アラルキルオキシ、
アシルオキシなどがあげられる。該アルコキシとしては
、上記した炭素￥１．１〜１０の直鎖状９分枝状、環状
のアルキル基を有するアルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキン、シクロプロポキシ
、ブトキシ、インブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、゛シクロブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、ネオペントキシ、シクロペントキシ、へ牛シ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、シ
クロへブチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、
デシルオキシなど）が好ましい。該アラルキルオキシと
しては、例えばフェニル−Ｃ１□アルキルオキシ（例、
ペンジルオキシ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロ
ポキシなど）があげられる。該アシルオキシとしては、
炭素数２〜８のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、１ｓｏ
−ブチリルオキシ、バレリルオキシ、シクロベンクンカ
ルボニルオキシ、カプロイルオキシ、シクロヘキサンカ
ルボニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、シクロへブタン
カルボニルオキシなど）が好ましい。

Ａ、Ｈの芳香族環基の置換基としての置換されていても
よいチオール基としては、チオール基及びこのチオール
基に適宜の置換基特にチオール基の保護基として用いら
れるものを有した、例えばアルキルチオ１、アラルキル
チオ、アシルチオなどがあげられる。該アルキルチオと
しては、上記した炭素数１〜１０の直鎖状１分枝状、環
状のアルキル基を有するアルキルチオ（例、メチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シク
ロプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、５ｅａ
−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、シクロブチルチ
オ、ベンチルチす、イソブチルチオオペンチルチオ、シ
クロペンチルチオ、ヘキシルチオ、シクロへ手シルチオ
、ヘプチルチオ、シクロへブチルチオ、オクチルチオ、
ノニルチオ、デシルチオなど）が好ましい。該アラルキ
ルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ１−４アルキルチ
オ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、３−フェニル
プロピルチオなど）があげられる。該アシルチオとして
は、特にカルボン酸から導かれるアシル基を有する炭素
数２〜８のアルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロ
ピオニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、１ｓｏ−ブチリルチ
オ、バレリルチオ、シクロベンクンカルボニルチオ、カ
プロイルチオ、シクロヘキサンカルボニルチオ、ヘプタ
ノイルチオ、シクロへブタンカルボニルチオなど）等が
好ましい。

Ａ、Ｂの芳香族環基の置換基としてのアシルとしては、
ホルミルまたは前記した炭素数１〜１０のアルキルとカ
ルボニル基の結合したカルボン酸アシルつまりＣｌ−１
１アルカイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、インブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル
、シクロペンタンカルボニル、カプロイル、シクロへ牛
サンカルボニル、ヘプタノイル、シクロヘプタンカルボ
ニル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル等）があ
げられる。これらアシル基が有していてもよい置換基と
しては、ハロゲン、Ｃ８−８アルコキシ及びハロゲン、
Ｃｌ−８アルキル、ｃｌ−１１アルコキシ等で置換され
ていてもよいフェニル等があげられる。

Ａ、Ｂの芳香族環基の置換基としての置換されていても
よいアミ７基の置換されたアミ７基の例としてはメチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、インプロピル
アミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピル
アミノ、ジブチルアミノ等炭素数１〜６のアルキルが１
または２個置換したアミ７基があげられる。該アルキル
基はさらに、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン等で
置換されていてもよい。又アミ７基が有していてもよい
置換基としては、この置換されていてもよいアルキル基
の池にＣ１−、アルコキシ、Ｃｌ−６アルキルチオ、ハ
ロゲン等があげられる。

Ａ、Ｂの芳香族環基の置換基としてのアシルアミノの例
としては前記したアシルとアミ７基の結合したちのＣｌ
−１１アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ
、バレリルアミノ、インバレリルアミノ、ピバロイルア
ミ／、シクロベンクンカルボニルアミノ、カプロイルア
ミノ、シクロヘキサンカルボニルアミノ、ヘプタノイル
アミノ、シクロへブタンカルボニルアミノ、オクタノイ
ルアミノ、７ナノイルアミノ、デカノイルアミ７等）が
あげられる。これらアシルアミ／基が有していてもよい
置換基としてはハロゲン、Ｃアルコキシ、Ｃ＋−ｇアル
キルチオ、水酸基等があげられる。

Ａ、Ｂの芳香族環基の置換基としての芳香族環基の例と
しては、Ａ、Ｂの例として前記したものがあげられる。

これら芳香族環の置換基としては、ハロゲン、ニトロ基
、アミノ基、ｃｌ−＋１アルカノイルアミ７基、ｃｌ−
８アルコキシ基、Ｃｌ−６アルキルチオ基、水酸基等が
あげられる。

ハロゲンの例としては７．７素、塩素、臭素およびヨウ
素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。

Ａ、Ｂの芳香族環基の置換基としてのアルコキシカルボ
ニルまたはアリールオキシカルボニル基としては、それ
ぞれハロゲン等で置換されていてもよい前記した炭素数
１〜１０のアルキルとカルボキシル基から形成されたも
の（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、
シクロへキシルオキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリ
ールとカルボキシル基から形成されたもの（例、フェノ
キシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル、４−
クロロフエノキシ力ルホニル等）があげられる。

Ｒ１で示される置換されていてもよいアリール基の置換
基としては、前記したＡ、Ｂで示される芳香族環基の置
換基（すなわち、それぞれ置換されていてもよいアルキ
ル基、水酸基、チオール基、アシル基、アシルアミ７基
、ハロゲン、シアノ基等）があげられる。該アｒ）−ル
基は、これら置換基を１〜３個有していてもよい。例え
ば、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−
トＩＪフルオロメチルフェニル、３，４−ジメトキシフ
ェニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、２．４−
ジクａロフエニル、４−アセチルアミ／フェニル、４−
ベンジルオキシフェニル、２−シアノフェニル、４−ベ
ンジルチオフェニル等があげられる。

Ｒ１で示される置換されていてもよい低級アルキル基の
置換基としては、例えばフェニル基（Ｒ’で示される置
換されていてもよいアリール基の置換基として上記した
ような置換基で置換されていてもよい）（好ましくはフ
ェニル基）、ハロゲン、アルコキシ基（好ましくはＣ１
−６アルコキシ基）、アルキルチオ基（好ましくはＣ＋
−ｅアルキルチオ基）、アシルアミノ基（好ましくはＣ
ｔ−Ｓアルカノイルアミ７基）等があげられる。Ｒ’で
示される低級アルキル基はこれらの置換基を１〜３個有
していてもよい。

化合物（１）の塩としては、例えばチアゾール環又はＡ
、Ｂの塩基性基についての医薬的に許容し得る、塩酸、
硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸等の酸
塩あるいは、−ＮＨＣ３Ｎ）［−基のナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩等があげられる。

上記化合物（１）又はその塩は例えば次の様にして製造
できる。

［式中、Ａ、Ｂ及びＲ１は前記と同意義を有する。〕す
なわち、アミノチアゾール誘導体（ＩＩ）又はその塩と
インチオシアナートＨ導体（ＩＩＩ）を溶媒中、あるい
は溶媒なしで加熱することにより化合物（１）又はその
塩を得ることができる。ここで（ＩＩ）の塩としては、
アミ７基やＡの塩基性基についての酸塩（塩酸塩、硫酸
塩、酢酸塩等）があげられる。

かかる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレンナトの芳香族炭化水素類、酢酸エ
チル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジ
クロロメタン、１．２−ジクロロエタン、ｌ、１，２．
２−テトラクＣＯエタン、アセトンあるいはこれらの混
合溶媒などがあげられる。反応温度は約０°Ｃ〜約１５
０°Ｃ１好ましくは約１０°Ｃ〜１００°Ｃであり、反
応時間は、通常０．１〜５０時間、好ましくは０．５〜
２０時間である。

このようにして得られるチオ尿素誘導体（１）は公知の
分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出
、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精
製することができる。

なお、上記の製造方法で用いられるアミノチアゾール誘
導体（ｎ）は例えばケミカル　アブストラクツ（Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、　５３巻、１４
０８９ｅ（１９５９年）；ケミカル　アブストラクツ、
Ｉ０５巻、２２１００３ｓ（１９８６年）；　ヨーロピ
アン　ジャーナルオブメディシナル　ケミストリー−（
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。

１６巻、３５５頁（１９８１年）；新実験化学講座。

１４巻、［有機化合物の合成と反応［ＩＶ］Ｊ（１９７
６年）等に記載の方法あるいはそれに準じた方法により
、インチオシアナート誘導体（ＩＩＩ）は例えば新実験
化学講座、１４巻汀有機化合物の合成と反応［１’ｌ／
］Ｊ（１９７６年）等に記載の方法あるいはそれに準じ
た方法により製造することができる。

チオ尿素誘導体（【）又はその塩は、優れたＡＧＥ生成
阻害作用を有しているので、人及び家畜の医薬として利
用され、蛋白のＡＧＥへの移行によって引き起こされる
種々の疾病を治療及び予防するＡＧＥ生成阻害剤として
安全に使用される。

チオ尿素誘導体（１）またはその塩は、単独でまたは他
の活性成分と組み合わせて、必要により中和剤、安定剤
、分散剤等の補助剤を加えて常法に従って、例えばカプ
セル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液またはエリキシル等の
製剤として使用することができる。これらは、非経口的
に（例えば、直腸投与）または経口的に投与することが
できる。

チオ尿素誘導体（１）またはその塩は、結合剤例えばシ
ロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントゴム、ポリビニルピロリドンなど、充填剤例え
ばラクトース、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシンなど、滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカなど、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉など、または湿
潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェート等と適宜混
合したのち、常法に従って経口投与用の錠剤、カプセル
剤、散剤、粉末等とすることができる。

錠剤、散剤等は自体公知の方法によってフィルムコーテ
ィングすることもできる。経口用製剤は、水性または油
性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの
液状製剤として用いてもよい。

チオ尿素誘導体（１）またはその塩を含有する直腸投与
用製剤は、常法に従って原剤用基剤、添加剤およびチオ
尿素誘導体（１＞またはその塩を混合し、例えば油性の
固型廃剤、半固型の軟膏状原剤、液状組成物をソフトカ
プセルに充填したカプセル廃剤とすることによって製造
する。チオ尿素誘導体（１）またはその塩は製剤全体に
対して、通常はぼ０．５〜５０重量％程度の範囲から選
ばれるが、何もこれに限定されるものではない。本発明
においてチオ尿素誘導体（１）またはその塩の吸収をよ
り増大させ、あるいは吸収速度をコントロールする等の
目的で、製剤に他の非イオン性界面活性剤、例えばポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高
級アルコールエーテルなどを併用してもよく、あるいは
アニオン性界面活性剤を配合することも出来る。また、
チオ尿素誘導体（ｒ）またはその塩の溶解性あるいは安
定性を増すために種々の塩あるいは安定化剤を配合、添
加することもできる。そのほか、製剤的に必要な場合に
は分散剤、防腐剤等を加える事もできる。

また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、防腐
剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤等の成分を常法に従っ
て混合してもよい。さらに、製剤に他の活性成分を混合
して目的のＡＧＥ生成阻害作用を示す製剤とすることも
できる。

チオ尿素誘導体（］）またはその塩は、ＡＧＥ生成阻害
剤として、例えば人や吐乳動物の糖尿病合併症、老人性
白内障、アテローム性動脈硬化症・、腎糸球体基底膜の
肥厚などの治療及び予防に用いることができる。チオ尿
素誘導体（Ｉ）またはその塩の１日の投与量は、患者の
状態や体重、投与の方法等により異なるが、非経口投与
では成人体重１ｋｇ当たり活性成分（チオ尿素誘導体（
１）またはその塩）として約０．０５〜８０ｍｇ、好ま
しくは約０．１〜１０ｍｇであり、毎日２〜４回に分け
て直腸投与により投与するのが適当であり、また経口投
与では、１日当たり１〜３回に分けて成人の体重１ｋｇ
当たり活性成分（チオ尿素誘導体（１）またはその塩）
約０．５〜１００ｍｇが適当である。

さらに付言すれば、チオ尿素誘導体（ｒ）またはその塩
は、体内分布に優れかつ実質的に副作用がなく蛋白のＡ
ＧＥへの移行による疾病に対しで優れた治療及び予防効
果を示す理想的なＡＧＥ生成阻害剤である。

（作用） チオ尿素誘導体（Ｉ）またはその塩は、優れた糖化蛋白
の変成物質（ＡＧＥ）生成阻害作用を示す。

実験例 Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ　　
Ｅｎｄ　　ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＡＧＥ）の生成とその測
定はブラウンリーらの報告［サイエンス、２３２巻、１
６２９頁、１９８６年］に準じて行った。即ち、０．５
Ｍ−ＩＪン酸緩衝液（ｐＨ７，４）中に牛血清アルブミ
ン（フラクション■、和光純薬、２０％）、Ｄ−グルコ
ース（１００ｍＭ）及びアジ化ナトリウム（３ｍＭ）を
溶解し、反応液とした（対照）。検体をジメチルスルホ
キシドに溶解し、１１１１Ｍ、　０．５ｍＭまたは０．
２１１１Ｍになるように反応液に添加した。これらの溶
液を３７°Ｃで７日間インキュベートした。インキュベ
ート前および後に溶液をリン酸緩衝液にて希釈し、励起
波長３７０ｎ＠、蛍光波長４４０ｎｍにて蛍光を測定（
ＲＦ−５１０型蛍光光度計、島津製作所）し、その変化
量（ΔＦ）を用いて次式に従い生成率（％）を算出した
。なお、盲検としてＤ−グルコースを含まぬ反応液を用
いた。

この方法に従った測定結果を第１表に示す。

第１表 １）検体濃度＋１ｍＭ　　　２）検体濃度：０．５ｍＭ
３）検体濃度：０．２ｍＭ 上記結果より反応液に化合物（１）又はその塩を添加し
た場合にはＡＧＥの生成が、添加してない場合（ＡＧＥ
生成率＝ｉｏｏ％９に比べて少なく、従って、化合物（
［）又はその塩がすぐれたＡＧＥ生成抑制作用を有して
いることがわかる。

発明の効果 本発明のチオ尿素誘導体（１）またはその塩は、上記実
験例からも明らかなように優れたＡＧＥ生成抑制又は阻
害作用を有しているので、本発明により蛋白のＡＧＥへ
の移行が原因となって引き起こされる疾病の予防、治療
のために有用な新しいＡＧＥ生成阻害剤が提供される。

実施例 つぎに実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

なお、融点はすべて熱板法で測定し未補正である。

以下の記載において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｌはエチル
基をそれぞれ示す。

実施例１ ２−アミノ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフチル）チアゾール（５００ａ＋ｇ）、ベンゾイル
インチオシアナート（３６３ｍｇ）およびアセトン（１
０ｄ）の混合物を５５〜６０°Ｃで３時間かきまぜた後
減圧下に濃縮した。残留物をエーテルで処理して得られ
た結晶をクロロホルム−エタノールから再結晶し、１−
ベンゾイル−３−［４−（５゜６．７．８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）−２＝チアゾリル］チオウレア（５
８３＋ａｇ、収率　６８．２％）を無色プリズム晶とし
て得た。ｍ、ｐ、１８１−１８２°ＣｏＣ，，Ｈ，，Ｎ
、Ｏ３，としての計算値：Ｃ，６４，０９；　　Ｈ，４
，８７；　　Ｎ、　１０．６ｇ。分析値Ｃ，６３，９Ｂ
、　　Ｈ，４，８４：　　Ｎ、　１０．６９゜実施例２
〜２２ 実施例１と同様にして第２表の化合物を得た。

実施Ｎ２３ チオシアン酸アンモニウム（４６０ｍｇ）のアセトン（
２１）溶液に４−クロロベンゾイルクロリド（９１１ｍ
ｇ）を加え、水浴上で１分間加熱した後室温で１時間か
きまぜた。ついで２−アミノ−４−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフチル）チアゾール（１，０ｇ）
のアセトン（１０ｄ）溶液を加え室温で１６時間かきま
ぜた。反応混合物を水に注いで析出結晶をろ取し、水及
びヘキサンで洗浄した。ジクロロメタン−エタノールか
ら再結晶し１−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−
（５，６，７゜８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−チアゾリルコチオウレア（１，０８ｇ、収率　５８．
１％）の無色針状晶を得た。ｍ、ｐ、１９３　１９４°
Ｃ０Ｃ，、Ｈ，、Ｃ９Ｎ３０Ｓ、としテノ計算値：Ｃ，
５８，９４；Ｈ，４，２４；　　Ｎ、　９．８２゜分析
値：ｃ、　５８．６９；　　Ｆ（。

４．１４；　　Ｎ、　９．７３゜ 実施例２４〜３９ 実施例２３と同様にして第３表の化合物を得た。

第２表 （以　下　余　白） 第３表 実施例４０ １〜ナフトエ酸（９００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍ１２）
溶液にＤＭＦ（ｌａ）を加えたのち、オキザリルクロリ
ド（０，４９ｄ）を加え、室温で２時間かくはんした。

溶媒をアセトン（１０ｄ）に替えたのち、チオンアン酸
アンモニウム（４６３ｍｇ）のアセトン（５−）溶液を
加え、水浴上で１分間加熱したのち室温で２０分間かき
まぜた。ついで２−アミノ−４−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）チアゾール（１，ｏｏｇ）
のアセトン（１０戒）溶１夜を加え、室温で１６時間か
きまぜた。反応混合物を水に注いで析出結晶をろ取、ジ
エチルエーテルで洗浄した。ジクロロメタン−エタノー
ルから再結晶し、■−（１−ナフトイル）−３−［４−
（５６７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−チ
アゾリールコチオウレア（８７５ａ＋ｇ、収率４５．４
％）の無色針状晶を得た。ｍ、ｐ、２１６　２１７°Ｃ
実施例４１〜４５ 実施例４０と同様にして第４表の化合物を得た。

第４表 第５表 実施例４６ 実施例１と同様にして１−ベンゾイル−３−［４−（６
−メドキシー２−ナフチル）−２−チアゾリルコチオウ
レアを得た。収率８１．４％。ｍ、　ｐ。

２３５−２３６℃（ジクロルメタン−エタノール）。

実施例４７〜５７ 実施例２３と同様にして第５表の化合物を得た。

（以　下　余　白） 実施例５８〜７１ 実施例４０と同様にして第６表の化合物を得た。

第６表 実施例７２ チオシアン酸カリウム（０，５０６ｇ）のジオ牛サン（
１０，ｄ）溶液に２−エチルへ半すノイルクロリド（０
，４３ｇ）を加え、５５〜６０°Ｃで４時間かきまぜた
。ついで２−アミノ−４−（５，６，７８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）チアゾール（０゜５ｇ）を加え、５
５〜６０°Ｃで３時間かきまぜた。

反応混合物を水に注いで、析出結晶をろ取し、水及びイ
ソプロピルエーテルで洗浄後、ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶し、ｔ−（２−エチルヘキサ
／イル）−３−［４−（５，６，７゜８−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−チアゾリルコチオウレア（０，
４３８ｇ、５８．１％）を得た。無色針状晶。ｍ、ｐ、
１７８−１７９°Ｃ０Ｃ，２Ｈ、、Ｎ　３０　、Ｓ　、
として計算値：　Ｃ，６３，５ｇ、　Ｈ，？、０３．　
Ｎ、１０．１１゜分析値：　Ｃ，６３，４５，Ｈ，７，
０５；　Ｎ、１０．１４゜実施例７３〜７５ 実施例７２と同様にして第７表の化合物を得た。

第７表

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは置換されていてもよい芳香族環基を表わし
   、Ｒ＾１は水素原子または置換されていてもよい低級ア
   ルキル基若しくは置換されていてもよいアリール基を表
   わすか、またはＲ＾１はＡとともに環を形成していても
   よく、−ＣＯＢ′はカルボン酸アシル基またはエステル
   化されたカルボキシル基を示す。但し、Ａが置換されて
   いてもよいフェニル基又はＡがＲ＾１とともに環を形成
   する時Ｂ′は置換されていてもよいフェニルではない。 ］で表されるチオ尿素誘導体またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは置換されていてもよい芳香族環基を表わし
   、Ｒ＾１は水素原子または置換されていてもよい低級ア
   ルキル基若しくは置換されていてもよいアリール基を表
   わすか、またはＲ＾１はＡとともに環を形成していても
   よく、−ＣＯＢはカルボン酸アシル基またはエステル化
   されたカルボキシル基を示す。］で表されるチオ尿素誘
   導体またはその塩を含有することを特徴とするＡＧＥ生
   成阻害剤。
3. （３）Ａが置換されていてもよい縮合芳香族環である請
   求項（１）記載の化合物。
4. （４）Ａが５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチ
   ル基である請求項（１）記載の化合物。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ、Ｒ＾１は請求項（１）と同意義を有する。 ］で表わされるアミノチアゾール誘導体又はその塩と式 Ｂ′−ＣＯＮＣＳ ［式中、Ｂ′は請求項（１）と同意義を有する。］で表
   わされるイソチオシアナート誘導体とを反応させること
   を特徴とする請求項（１）記載の化合物の製造法。