EA009919B1 - Соединения изоксазола - Google Patents
Соединения изоксазола Download PDFInfo
- Publication number
- EA009919B1 EA009919B1 EA200501272A EA200501272A EA009919B1 EA 009919 B1 EA009919 B1 EA 009919B1 EA 200501272 A EA200501272 A EA 200501272A EA 200501272 A EA200501272 A EA 200501272A EA 009919 B1 EA009919 B1 EA 009919B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- isoxazole
- group
- radical
- carboxylic acid
- ethylamide
- Prior art date
Links
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 244
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 117
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 56
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 55
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- GVNFOZYVKKSCJY-UHFFFAOYSA-N chembl254458 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(CC(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 GVNFOZYVKKSCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N luminespib Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical group CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- LURPCKMCPZKVLG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C=1ON=C(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)C=1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 LURPCKMCPZKVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJZBSHKIQOPPRU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2=C(C(C(O)=O)=NO2)C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=C1O VJZBSHKIQOPPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWXKZIWZSRANCX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-[(propan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C1=CC=C(CNC(C)C)C=C1 FWXKZIWZSRANCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAFDYDGLYZZMSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-dihydroxy-5-(2-methylpropyl)phenyl]-N-ethyl-4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(CC(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 IAFDYDGLYZZMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- NAIOWGXKMUYTEJ-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-5-(5-ethyl-2,4-dihydroxyphenyl)-4-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(CC)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 NAIOWGXKMUYTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOEWQOUBZIGXIF-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-5-[5-(2-fluorophenyl)-2,4-dihydroxyphenyl]-4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)F)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCCC1 KOEWQOUBZIGXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- KVALWNOGXNZJNM-UHFFFAOYSA-N chembl252165 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 KVALWNOGXNZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COBVQNNJVURGON-UHFFFAOYSA-N chembl253185 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C(C)(C)C)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 COBVQNNJVURGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LALDVGOZMSLLOR-UHFFFAOYSA-N chembl253837 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(CC)C=2)O)=C1C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 LALDVGOZMSLLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFYJCWYDVYZPLI-UHFFFAOYSA-N chembl254248 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C=2C=CC=CC=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 IFYJCWYDVYZPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNLVKRYMKWCANV-UHFFFAOYSA-N chembl400187 Chemical class CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(CC)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 RNLVKRYMKWCANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- JZWQGHAERZIZGM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C=1C=CON=1 JZWQGHAERZIZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 14
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 3
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- KPNITVYXCCLSRR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1(CCOCC1)CC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NOC=1)C(=O)O KPNITVYXCCLSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAAMSPZJSFKNBW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(cyclohexylamino)methyl]phenyl]-5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=C(C=C(C(=C1)C2=C(C(=NO2)C(=O)O)C3=CC=C(C=C3)CNC4CCCCC4)O)O OAAMSPZJSFKNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INSHMVKUWUOWCX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(tert-butylamino)methyl]phenyl]-5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C1=CC=C(CNC(C)(C)C)C=C1 INSHMVKUWUOWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXLFDXZGSPEHGI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C=C(C(=C1)O)C(C)C)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCCC1 MXLFDXZGSPEHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNTQOLDNUHDANR-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC1=CC=C(C=C1)C2=C(ON=C2C(=O)O)C3=C(C=C(C(=C3)C4=CC=CC=C4)O)O Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(C=C1)C2=C(ON=C2C(=O)O)C3=C(C=C(C(=C3)C4=CC=CC=C4)O)O ZNTQOLDNUHDANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZMFGFFSFBSVBL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC1=CC=C(C=C1)C2=C(ON=C2C(=O)O)C3=C(C=C(C(=C3)C4=CC=CC=C4C)O)O Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(C=C1)C2=C(ON=C2C(=O)O)C3=C(C=C(C(=C3)C4=CC=CC=C4C)O)O MZMFGFFSFBSVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGUNEWBLAJQJBV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C(C1)C1=NOC(=C1C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1)C(=O)O)O)O.C(C)NC(=O)C1=NOC(=C1C1=CC=C(C=C1)CN(CC)CC)C1=C(C=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)O Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C1)C1=NOC(=C1C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1)C(=O)O)O)O.C(C)NC(=O)C1=NOC(=C1C1=CC=C(C=C1)CN(CC)CC)C1=C(C=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)O WGUNEWBLAJQJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSGUOTZSODOXGR-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C(C(=C1)O)C1=CC=CC=C1)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1 Chemical compound OC1=C(C=C(C(=C1)O)C1=CC=CC=C1)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1 QSGUOTZSODOXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- KHYFKTNBUAHZQB-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=1C=CON=1 KHYFKTNBUAHZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 186
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 95
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 43
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 11
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DVACAEYJLSVVCC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)ON=C1C DVACAEYJLSVVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 9
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 8
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- GXBPNDXCBOAEDY-UHFFFAOYSA-N 5-[5-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Br)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)ON=C1C GXBPNDXCBOAEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEVXOZABOPNCSR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)OC2=CC(O)=CC=C2C1=O LEVXOZABOPNCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 6
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYUABHFDUHJWOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FYUABHFDUHJWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVFIWTNWKHFVEH-UHFFFAOYSA-N 4-benzylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 QVFIWTNWKHFVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMGRXNUBIXWPRF-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(phenylmethoxy)-5-propan-2-ylphenyl]-n-ethyl-4-iodo-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C(C)C)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1I IMGRXNUBIXWPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- XHBZOAYMBBUURD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O XHBZOAYMBBUURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFIAXNACMLJXRX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)=O)=C(O)C=C1O YFIAXNACMLJXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCOODAWUEIXTFL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C=C1 WCOODAWUEIXTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVJQCEUAIVQCDK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(O)C=C1O CVJQCEUAIVQCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLXQJELUJMDJFL-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(phenylmethoxy)-5-propan-2-ylphenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(C)C)=CC(C(C)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 RLXQJELUJMDJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWQCWCPHAWVRGR-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-dihydroxy-5-(2-methylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(C)CC1=CC(C(C)=O)=C(O)C=C1O GWQCWCPHAWVRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFGGGZOFBRFBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-methylpropyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(CC(C)C)=CC(C(C)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 GNFGGGZOFBRFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEUCDMZJTGJAQX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 KEUCDMZJTGJAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJYAWQDRWLYGOA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=CC(C(C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 IJYAWQDRWLYGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMUQCXQKEZAKPW-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(phenylmethoxy)-1-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BMUQCXQKEZAKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWVXFVWWARTDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCC1=C(O)C=CC=C1O DWVXFVWWARTDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJSRTIQUYSSLSP-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-dihydroxy-5-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(C=CC(O)=O)C=2)O)ON=C1C PJSRTIQUYSSLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYIIFLBQTLTZRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 RYIIFLBQTLTZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFVWLEMMYISKHW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzene-1,3-diol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(O)C=C1O IFVWLEMMYISKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZERAGHCOOFEFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-[5-phenyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C=2)C=2C=CC=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)ON=C1C AZERAGHCOOFEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSYLGOABRJHWLS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[3-methyl-4-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound CC1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C(C=1)=CC=CC=1CN1CCOCC1 YSYLGOABRJHWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNFVQIGQENWZQN-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1O LNFVQIGQENWZQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEZNKTGLEYAPEN-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(phenylmethoxy)-5-propan-2-ylphenyl]-n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1N=C(C(=O)NCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 BEZNKTGLEYAPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLUACTQPZIYQCV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-6-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)OC2=CC(O)=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2C1=O FLUACTQPZIYQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 241000907663 Siproeta stelenes Species 0.000 description 3
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- QLVOEFKDWVOJSL-UHFFFAOYSA-N [5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QLVOEFKDWVOJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- JQMGJSXGRAGDCL-UHFFFAOYSA-N chembl252328 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(CC)C=2)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 JQMGJSXGRAGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLYWTGDTMWWNNG-UHFFFAOYSA-N chembl399583 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C(C)(C)C)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 WLYWTGDTMWWNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWYURLHJDYKRHM-UHFFFAOYSA-N chembl438695 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OC)=C(CC)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 PWYURLHJDYKRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- JWLDSZFGMHPMOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2,4-bis(phenylmethoxy)-5-propan-2-ylphenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound O1N=C(C(=O)OCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 JWLDSZFGMHPMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKIPXGHIRAYBJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[5-(2-methylpropyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound O1N=C(C(=O)OCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CC(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 UKIPXGHIRAYBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 3
- QYUJMZDXFKTDAQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-(5-ethyl-2,4-dimethoxyphenyl)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OC)=C(CC)C=2)OC)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 QYUJMZDXFKTDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEWDPXUQZKHXAS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-[5-(2-methylpropyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(CC(C)C)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 DEWDPXUQZKHXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYITVCDJTSOTAR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-[5-(2-phenylethenyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1N=C(C(=O)NCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1OCC1=CC=CC=C1 TYITVCDJTSOTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 3
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 3
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMZKXYBXQCAUHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O XMZKXYBXQCAUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJRZEXYEOXVFGH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(Br)=C1 HJRZEXYEOXVFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJHPFAFEJNBIDC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCNCC1 PJHPFAFEJNBIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXNPREOAQGSYKG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethyl-2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C(CC)=CC(C(=O)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1O UXNPREOAQGSYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDDBVZBZUZGBKH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2,4-dihydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C=C1O QDDBVZBZUZGBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQCKVPICYMYKBD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 IQCKVPICYMYKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCWPPXDQCNZIEI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 DCWPPXDQCNZIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGSUVLQGYZEZPR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-6-chloro-7-hydroxy-4-oxochromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(O)=C(Cl)C=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=C(Br)C=C1 FGSUVLQGYZEZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJQKGZGQMPHDFI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-bromophenyl)-1,2-oxazol-5-yl]-5-chloro-2,6-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C(O)=C(Cl)C=C1C1=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=NO1 OJQKGZGQMPHDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKSBTOKHROSHT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-methyl-1,2-oxazol-4-yl]benzaldehyde Chemical compound CC1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 OKKSBTOKHROSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFMWEUKJIITMHK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]-6-phenylbenzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C=2C=CC=CC=2)O)ON=C1C UFMWEUKJIITMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUFOVRGIYQIXTN-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-methyl-1,2-oxazol-4-yl]phenyl]methyl]morpholine Chemical compound CC1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(C=1)=CC=CC=1CN1CCOCC1 PUFOVRGIYQIXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDMTTGRLNLMCN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(3-chloro-4-phenylmethoxyphenyl)-n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C=C(Cl)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1Br WVDMTTGRLNLMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQQNPUMRKZXOQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br FAQQNPUMRKZXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRUCWAZXIONIKZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(Br)C=2)O)ON=C1C XRUCWAZXIONIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBGLNZUZSASUHD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-[4-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-3-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC(Br)=C(O)C=C1O JBGLNZUZSASUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVPKKGOKMWXSLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-ethyl-5-[5-(2-phenylethyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br UVPKKGOKMWXSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUWHHKXNMXOPMI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)ON=C1C LUWHHKXNMXOPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXPCDMPJCKNLBY-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-n-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)isoxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 JXPCDMPJCKNLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIZMYXGWCJRVRR-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 CIZMYXGWCJRVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZLFTCWJVHVMMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-phenylmethoxyphenyl)-n-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 MZLFTCWJVHVMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPXSLNCYHCALKY-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(phenylmethoxy)-5-propan-2-ylphenyl]-n-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C(C)C)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 XPXSLNCYHCALKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZMGXKYVZXMJRP-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-iodo-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1I ZZMGXKYVZXMJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDAMMRJAXVIWCB-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-4-(4-formylphenyl)-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GDAMMRJAXVIWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGQGLAKLCOKHKM-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 ZGQGLAKLCOKHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJPCYZLVYUETQM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C(C=C(C(=O)O)O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C(C=C(C(=O)O)O)=O DJPCYZLVYUETQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLWQBIRGRIAIP-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-4-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 OTLWQBIRGRIAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- HUZNRXFJHYNUMV-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]boronic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 HUZNRXFJHYNUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 2
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 2
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCUIIEYEIFBQGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-benzoyloxy-5-chlorobenzoyl)-3-bromoazirine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC1(Br)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZCUIIEYEIFBQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWITVYBCJVLEHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-benzoyloxy-3-chlorobenzoyl)-3-bromoazirine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC1(Br)C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 MWITVYBCJVLEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKDWHULNCUICBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2,4-bis(phenylmethoxy)-5-propan-2-ylphenyl]-4-hydroxy-2-oxobut-3-enoate Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(O)=CC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 KKDWHULNCUICBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVVVOKJWRJQHQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-(2-methylpropyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2,4-dioxobutanoate Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)CC(=O)C(=O)OCC)=CC(CC(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVVVOKJWRJQHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIUKKGKUOXUJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-benzoyloxy-5-chlorophenyl)-4-bromo-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Br KQIUKKGKUOXUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBCSYXGCQXVFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-benzoyloxy-3-chlorophenyl)-4-bromo-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NOC(C=2C=C(Cl)C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1Br BTBCSYXGCQXVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUCWEGAOXNNRGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[5-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound O1N=C(C(=O)OCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 RUCWEGAOXNNRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXBYWIRHKPLEHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[5-tert-butyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound O1N=C(C(=O)OCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 XXBYWIRHKPLEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- NPYHYVUJHAGVOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzoyloxy-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 NPYHYVUJHAGVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPNRZNQPOTYKHV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-benzoyloxy-3-chlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 MPNRZNQPOTYKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBNZOHJEKRWFMM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-[5-(2-phenylethyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1N=C(C(=O)NCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1OCC1=CC=CC=C1 DBNZOHJEKRWFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWCMAWFZKMZMSJ-UHFFFAOYSA-N (2-benzoyl-5-ethoxycarbonyloxyphenyl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC(OC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GWCMAWFZKMZMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFJBDMCBVSCFI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 RDFJBDMCBVSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZXDDPOHVAMWLBH-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxybenzophenone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZXDDPOHVAMWLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLPZAPIFFZLMF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1Br UOLPZAPIFFZLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTTWUIKMBKLFV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-6-chloro-7-hydroxychromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(O)=CC=2OC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 FBTTWUIKMBKLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNETYVLEGPSOFY-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrC1CC(=O)NC1=O JNETYVLEGPSOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNBSHPNJYHZOV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-[5-(2-phenylethenyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C=CC=3C=CC=CC=3)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)ON=C1C GBNBSHPNJYHZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQKRTTZVIMZNLE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]-2,6-bis[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=C(CN3CCN(C)CC3)C(O)=C(CN3CCN(C)CC3)C=2)O)ON=C1C DQKRTTZVIMZNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYEHHIWIPTZRGA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]-6-(2-phenylethenyl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(C=CC=3C=CC=CC=3)C=2)O)ON=C1C UYEHHIWIPTZRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVDDTQRFOFFBM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]-6-(2-phenylethyl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=2)O)ON=C1C NKVDDTQRFOFFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAKANMSVGJPQD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-5-[2,4-dihydroxy-5-(2-methylphenyl)phenyl]-N-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)O)=C1C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 XWAKANMSVGJPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVZNIOGSFQMSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N-ethyl-5-[5-(4-fluorophenyl)-2,4-dihydroxyphenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C=2C=CC(F)=CC=2)O)=C1C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 NSVZNIOGSFQMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCGSWNZVHEESS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(cyclohexylamino)methyl]phenyl]-5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CNC1CCCCC1 WNCGSWNZVHEESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAUTMYITXYGDI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(CC=3C=CC=CC=3)C=2)O)ON=C1C NVAUTMYITXYGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCVIKYDYWWBJY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(5-chloro-2-phenylmethoxyphenyl)-n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br BXCVIKYDYWWBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PULDCEKIJXAOOX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1noc(c1Br)-c1cc(Cl)c(OCc2ccccc2)cc1OCc1ccccc1 PULDCEKIJXAOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVAPEJNIZULEK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 JQVAPEJNIZULEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRUBPKAYFDPFF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-N-propan-2-yl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 RQRUBPKAYFDPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXWAYHFMKPLQV-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-(ethylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNCC)=CC=C1C1=C(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)ON=C1C(=O)NCC PCXWAYHFMKPLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPRUYSELCZZTP-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-[(2-methoxyethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C1=CC=C(CNCCOC)C=C1 KIPRUYSELCZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQGHEGCJYDULB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 LRQGHEGCJYDULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJAWYUJSFALRK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-N-propan-2-yl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 KZJAWYUJSFALRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGOABVITLQCKW-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-n-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]isoxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 APGOABVITLQCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMFQTRZSNYMRG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-ethyl-2,4-dihydroxyphenyl)-4-(4-fluorophenyl)-N-hydroxy-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(CC)=CC(C2=C(C(C(=O)NO)=NO2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1O URMFQTRZSNYMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDORNDZICKCYOH-UHFFFAOYSA-N 5-(5-tert-butyl-2,4-dihydroxyphenyl)-4-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C(C)(C)C)O)=C1C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 WDORNDZICKCYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLWCZRCEYWCOR-UHFFFAOYSA-N 5-(5-tert-butyl-2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-4-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C(C)(C)C)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 ZTLWCZRCEYWCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUQDZYRLKBZPY-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C(=O)O)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 IRUQDZYRLKBZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGLBCMMOEXJLNI-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 NGLBCMMOEXJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOLKBULVPHOCO-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(3-chlorophenyl)-n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 OCOLKBULVPHOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBOAIVUDJNAFF-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)F VZBOAIVUDJNAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYEXHIZUUXNARE-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1N=C(C(=O)NCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 MYEXHIZUUXNARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEWLBZEOVMZRA-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(C=1)=CC=CC=1N1CCN(C)CC1 CXEWLBZEOVMZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCFGMJARCBPRP-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-4-iodo-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1I HPCFGMJARCBPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDDWNCDKQMESPN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-tert-butyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC(C(O)=O)=NO1 ZDDWNCDKQMESPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZYLAUMKNKGRFO-UHFFFAOYSA-N 5-[5-tert-butyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1N=C(C(=O)NCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 WZYLAUMKNKGRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTDIVXCRKZUPB-UHFFFAOYSA-N 5-[5-tert-butyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-4-(4-formylphenyl)-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C=2)C(C)(C)C)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 XGTDIVXCRKZUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQIJHTZPIMEBM-UHFFFAOYSA-N 5-[5-tert-butyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C=2)C(C)(C)C)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 OWQIJHTZPIMEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBOARCKWYIPFI-UHFFFAOYSA-N 5-[5-tert-butyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-ethyl-4-iodo-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C=2)C(C)(C)C)OCC=2C=CC=CC=2)=C1I MLBOARCKWYIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAYSWUQXABPRMH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)OC2=CC(O)=C(Cl)C=C2C1=O KAYSWUQXABPRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001182632 Akko Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGBDDOWTHLHOT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Br)C1=CC(=NO1)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Br)C1=CC(=NO1)C(=O)O NEGBDDOWTHLHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYLDQSQDSOXOT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C(C=C(C(=O)O)O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C(C=C(C(=O)O)O)=O DUYLDQSQDSOXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCNXNCVODSEJY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1 JPCNXNCVODSEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAULAFGVRNUWKX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)I Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C1=C(C(=NO1)C(=O)O)I KAULAFGVRNUWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFZNBZRRBILSI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C1=C(C(=NO1)C)C=1C=C(CN2CCC(CC2)C(=O)O)C=CC=1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl)C1=C(C(=NO1)C)C=1C=C(CN2CCC(CC2)C(=O)O)C=CC=1 JWFZNBZRRBILSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRQWICBTJDLOV-UHFFFAOYSA-N C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C=C(O)C)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C=C(O)C)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 PDRQWICBTJDLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100324465 Caenorhabditis elegans arr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100059608 Caenorhabditis elegans cec-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037964 E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Human genes 0.000 description 1
- 235000005224 Eucalyptus bridgesiana Nutrition 0.000 description 1
- 244000239638 Eucalyptus bridgesiana Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 101710137278 Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108700005084 Multigene Family Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- IBDRZKZXYYEVKU-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-4-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 IBDRZKZXYYEVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710199392 TATA-box-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical class C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium(4+);pentanitrate Chemical compound [NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007960 cellular response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FQKHRMZPORXQSR-UHFFFAOYSA-N chembl252370 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 FQKHRMZPORXQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEZSTVRHWTURDU-UHFFFAOYSA-N chembl253399 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 AEZSTVRHWTURDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBORIEUQDSFVFQ-UHFFFAOYSA-N chembl253836 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 NBORIEUQDSFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTQJAUFGNWPHH-UHFFFAOYSA-N chembl400186 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C(C=1)=CC=CC=1N1CCN(C)CC1 VYTQJAUFGNWPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYJACNPYWHUDS-UHFFFAOYSA-N chembl401370 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C=2)C=2C=CC=CC=2)O)=C1C1=CC=C(CN(CC)CC)C=C1 YAYJACNPYWHUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXXRSDEOCYOTM-UHFFFAOYSA-N chembl427716 Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 RUXXRSDEOCYOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008876 conformational transition Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LOUSNZDBSOMHHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-ethyl-2,4-dihydroxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxobutanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(CC)=C(O)C=C1O LOUSNZDBSOMHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBJVUZYLOMSIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2,4-dioxobutanoate Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)CC(=O)C(=O)OCC)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 AEBJVUZYLOMSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACSKDRRGBHPOF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound O1N=C(C(=O)OCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 QACSKDRRGBHPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGSUVKIJMZEHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-7-hydroxy-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1OC2=CC(O)=C(CC)C=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 JVGSUVKIJMZEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940014425 exodus Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000198 fluorescence anisotropy Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylbenzene Chemical compound O=C=NSC1=CC=CC=C1 HBEFVZMJESQFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- DQDUWZNYLDDIPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dihydroxy-5-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C2=C(C(C)=NO2)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1O DQDUWZNYLDDIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBIMTDWIGWJPW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZSBIMTDWIGWJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADABWXBKIZIGE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]-2,4-bis(phenylmethoxy)benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OC)=CC=1C=1ON=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C=C1 ZADABWXBKIZIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- BBMQDQPCOQKBFT-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[5-chloro-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(3-chlorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 BBMQDQPCOQKBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VVJYGMYBEBSFGA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(4-formylphenyl)-5-[5-(2-methylpropyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(CC(C)C)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 VVJYGMYBEBSFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBUJMWOANLDDD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-5-[5-(2-phenylethyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 ANBUJMWOANLDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSICOHQADBISY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-iodo-5-[5-(2-methylpropyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(CC(C)C)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1I SOSICOHQADBISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNAHEIBXIZFJG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-[5-(2-methylpropyl)-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1N=C(C(=O)NCC)C=C1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CC(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 MKNAHEIBXIZFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026938 proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZDEBAOFPRYZWLD-UHFFFAOYSA-N trifluoroborane;trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C.FB(F)F ZDEBAOFPRYZWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Оксазолы формулы (А) или (В) являются ингибиторами HSP-90 активности и они применимы для лечения, например, раковых заболеванийгде Rпредставляет собой группу формулы (IA)-Ar-(Alk)-(Z)-(Alk)-Q, (IA), в которой в любой совместимой комбинации Arпредставляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал, Alkи Alkпредставляют собой необязательно замещенный двухвалентный C-Cалкиленовый или С-Салкениленовый радикалы, р, r и s независимо имеют значения 0 или 1, Z представляет собой -О-, -S-, -(С=O)-, -(C=S)-, -SO-, -C(=O)O-, -C(=O)NR-, -C(=S)NR-, -SONR-, -NRC(=O)-, -NRSO- или -NR-, где Rпредставляет собой водород или C-Cалкил и Q представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал; Rпредставляет собой (i) группу формулы (IA), указанную выше, или (ii) карбоксамидный радикал, или (iii) неароматическое карбоциклическое либо гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы -(Alk)-(Z)-(Alk)-Q, где Q, Alk, Alk, Z, р, r и s имеют значения, как определено выше в отношении группы (IA); и Rпредставляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cалкинил; или карбоксил, карбоксамид либо карбоксильную сложноэфирную группу.
Description
Настоящее изобретение относится к замещенным изоксазолам, имеющим ингибирующую активность по отношению к Н8Р-90, к использованию этих соединений в медицине для лечения заболеваний, чувствительных к ингибированию Н8Р-90, таких как раковые заболевания; а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Уровень техники
Молекулярные шапероны поддерживают соответствующую укладку и конформацию белков и являются ключевыми в регуляции баланса синтеза и распада белков. Было показано их большое значение в регуляции многих важных клеточных функций, таких как пролиферация клетки и апоптоз (1о11у аиб Мопшо!о, 2000; 8шйй е! а1., 1998; 8шйй, 2001).
Белки теплового шока (Н8Рй)
Воздействие на клетки различных стрессовых факторов окружающей среды, включая тепловой шок, алкоголь, тяжелые металлы и оксидативный стресс, приводит к накоплению в клетке некоторого количества шаперонов, известных как белки теплового шока (Н8Рй). Индукция Н8Рй защищает клетку от начального стрессового повреждения, ускоряет восстановление и обеспечивает поддержание состояния устойчивости к стрессу. Кроме того, становится ясно, что некоторые Н8Рй могут также играть роль молекулярных шаперонов при нормальных условиях в отсутствие стресса за счет регуляции правильной укладки, деградации, локализации и функционирования важных клеточных белков, которых становится известно все больше и больше.
Существует довольно много мультигенных семейств Н8Рй с характерными генными продуктами, отличающихся по уровню экспрессии в клетках, функциям и локализации. Они обозначаются, например, как Н8Р70, Н8Р-90 и Н8Р27 в соответствии с их молекулярным весом.
Некоторые болезни людей могут являться результатом неправильной укладки белка (описано в Ту!е11 е! а1., 2001; 8шйй е! а1., 1998). Таким образом, может оказаться полезной разработка видов лечения, направленных на коррекцию нарушенной деятельности молекулярных шаперонов. В ряде ситуаций (например, болезнь Альцгеймера, прионные болезни и болезнь Гентингтона) белки с нарушенной укладкой могут приводить к агрегации белка и проявляться в виде нейродегенеративных расстройств. Также белки с нарушенной укладкой могут терять свою первоначальную функцию, что приводит к нерегулируемым молекулярным и физиологическим функциям в клетке.
Н8Рй могут также вызывать рак. Например, есть доказательства того, что встречаются разные уровни экспрессии Н8Рй, которые могут быть соотнесены со стадией опухолевой прогрессии (Магбп е! а1., 2000; Сопгоу е! а1., 1996; Ка^ашйЫ е! а1., 1999; 1ашее1 е! а1., 1992; Ноапд е! а1., 2000; ЬеЬеаи е! а1., 1991). В результате вовлечения Н8Р-90 в различные ключевые пути онкогенеза и открытия того, что ряд природных веществ с противораковой активностью воздействуют на этот молекулярный шаперон, была выдвинута новая гипотеза о возможности лечения рака путем ингибирования функции Н8Р. Первый ингибитор молекулярного шаперона в настоящее время проходит клинические испытания.
Н8Р-90
Н8Р-90 составляет около 1-2% всего клеточного белка и обычно представлен в клетке в виде димера, ассоциированного с одним из множества других белков (см., например, Рга!!, 1997). Этот белок необходим для жизнедеятельности клетки и проявляет двойственные функции шаперона (Уоипд е! а1., 2001). Он играет ключевую роль в клеточном ответе на стресс путем взаимодействия со многими белками после того, как их нативная конформация изменяется под действием различных стрессов внешней среды, таких как тепловой шок, обеспечивая адекватную укладку белка и предотвращая неспецифическую агрегацию (8ш1!б е! а1., 1998). Кроме того, результаты последних лет позволяют предполагать, что Н8Р-90 может также играть роль в предотвращении мутации, предположительно путем исправления неверной укладки мутантного белка (ВшНегГогб апб Ыпбс.|Ш51. 1998). Однако Н8Р-90 также играет важную регуляторную роль. При нормальных физиологических условиях вместе с его гомологом в эндоплазматическом ретикулуме ОВР94 Н8Р-90 играет роль в поддержании «домашнего хозяйства» в клетке, обеспечивая конформационную стабильность и созревание нескольких ключевых белков-«клиентов». Последние могут быть разделены на три группы:
(a) рецепторы к стероидным гормонам;
(b) серин/треонин- или тирозин-киназы (например, ЕВВВ2, ВАР-1, СЭК4 и ЬСК);
(c) ряд предположительно неродственных белков, например мутантный р53 и каталитическая субъединица теломеразы НТЕВТ.
Все эти белки играют ключевые регуляторные роли во многих физиологических и биохимических процессах в клетке. Постоянно выявляются новые белки-«клиенты» Н8Р-90.
Высоко консервативное семейство Н8Р-90 человека состоит из четырех генов, а именно: цитозольные Н8Р-90а- и Н8Р-903- изоформы (Н1скеу е! а1., 1989), ОВР-94 в эндоплазматическом ретикулуме (Агдоп е! а1., 1999) и Н8Р75/ТВАР1 в матриксе митохондрий (Ре1!й е! а1., 2000). Предполагается, что все члены семейства обладают одинаковым механизмом действия, но связываются с различными белками«клиентами» в зависимости от их локализации в клетке. Например, ЕВВВ2 известен как специфичный белок-«клиент» ОВР-94 (Аргон е! а1., 1999), а рецептор фактора некроза опухоли 1 типа (ΤΝΡΒ1) и белок ВВ, как было показано, являются белками-«клиентами» ТВАР-1 (8опд е! а1., 1995; СНеп е! а1., 1996).
- 1 009919
Н8Р-90 принимает участие в сложных взаимодействиях с рядом белков-«клиентов» и регуляторных белков (διηίΐΐι. 2001). Хотя точные молекулярные детали еще предстоит прояснить, биохимические и рентгенкристаллографические исследования (Ртобтотои е! а1., 1997; 8!еЬЬш5 е! а1., 1997), проведенные за последние несколько лет, обеспечили все более глубокое понимание функции шаперона Н8Р-90.
Имевшие место ранее разногласия по данному вопросу сменились пониманием того, что Н8Р-90 является АТФ-зависимым молекулярным шапероном (Ртобтотои е! а1., 1997) с димеризацией нуклеотидсвязывающих доменов, необходимых для гидролиза АТФ, который в свою очередь необходим для функции шаперона (Ртобтотои с! а1., 2000а). Связывание с АТФ приводит к формированию торообразной димерной структуры, в которой Ν-концевые домены приведены в тесный контакт друг с другом, образуя конформационный переход, известный как «зажимной механизм» ('с1атр тесйапНт') (Ртобтотои апб Реаг1, 2000Ь).
Известные ингибиторы Н8Р-90
Первым открытым классом ингибиторов Н8Р-90 является класс ансамицинбензохинон, который включает соединения гербимицина А и гелданамицина. Было показано, что они вызывают реверсию злокачественного фенотипа фибробластов, перерожденных под воздействием у-8тс онкогена (Иейата е! а1., 1985), и, соответственно, демонстрируют мощное противоопухолевое действие как ίη уйто (8сйийе е! а1., 1998), так и в животных моделях ίη у1уо (8ирко е! а1., 1995).
Иммунопреципитация и исследования сродства матрицы показали, что основной механизм действия гелданамицина включает связывание с Н8Р-90 (^ййекей е! а1., 1994; 8сйийе апб №скет8, 1998). Более того, рентгенкристаллографические исследования показали, что гелданамицин конкурирует за АТФ-связывающий сайт и ингибирует внутреннюю АТФазную активность Н8Р-90 (Ртобтотои е! а1., 1997; Рапаге!ои е! а1., 1998). Это, в свою очередь, предотвращает формирование зрелых мультимерных комплексов Н8Р-90, способных к укладке белков-«клиентов». В результате белки-«клиенты» становятся целью для деградации через убиквитин - протеосомный путь. 17-Аллиламино, 17-деметоксигелданамицин (17ААС) сохраняет свойство ингибировать Н8Р-90, что приводит к элиминации белков-«клиентов» и обеспечению противоопухолевой активности в клеточной культуре и на ксенотрансплантатных моделях (8сйи11е е! а1., 1998; Ке11апб е! а1., 1999), но обладает значительно меньшей гепатотоксичностью по сравнению с гелданамицином (Раге е! а1., 1997). 17ААС в настоящее время находится на первой (I) фазе клинических испытаний.
Радицикол является макроциклическим антибиотиком и проявляет свойство вызывать реверсию злокачественного фенотипа фибробластов, трансформированных у-8тс и у-На-Как (Клтоп е! а1., 1992; ΖΙκμ е! а1., 1995). Он снижает количество сигнальных белков, как результат ингибирования Н8Р-90 (8сйийе е! а1., 1998). Данные рентгенкристаллографии подтвердили, что радицикол также связывается с Ν-концевым доменом Н8Р-90 и ингибирует его внутреннюю АТФазную активность (Кое е! а1., 1998). Радицикол теряет противоопухолевую активность ш у1уо за счет нестабильности химических свойств соединения.
Известно, что кумариновые антибиотики связываются с бактериальной ДНК-гиразой в сайте связывания АТФ, гомологичном таковому у Н8Р-90. Кумарин, новобиоцин, как было показано, связывается с карбоксильным концом Н8Р-90, т.е. с другим сайтом, нежели бензохинонансамицины и радицикол, которые связываются с Ν-концом (Магси е! а1., 2000Ь). Тем не менее, это также приводит к ингибированию функции Н8Р-90 и снижению числа сигнальных протеинов, уложенных с помощью Н8Р-90 (Магси е! а1., 2000а). Гелданамицин не может последовательно связаться Н8Р-90 с новобиоцином; это означает, что должны существовать некоторые взаимодействия между Ν- и С-концевыми доменами и соответствует представлению о том, что оба сайта важны для свойств шаперона Н8Р-90.
Ингибитор Н8Р-90 РИ3, основанный на пурине, вызывает деградацию сигнальных молекул, включая ЕКВВ2, а также вызывает блокировку клеточного цикла и дифференцировку в клетках рака молочной железы (СйюкН е! а1., 2001).
Н8Р-90 в качестве терапивтической мишени
Благодаря своему участию в регуляции разных сигнальных путей, которые имеют ключевое значение в развитии опухолевого фенотипа, и открытию того, что некоторые природные биологически активные вещества оказывают свои эффекты через активность Н8Р-90, молекулярный шаперон Н8Р-90 в настоящее время рассматривается как новая мишень для противораковой терапии (№скега е! а1., 1999).
Преобладающий механизм действия гелданамицина, 17ААО и радицикола включает связывание с Н8Р-90 в АТФ-связывающем сайте, расположенном в Ν-концевом домене, что приводит к ингибированию внутренней АТФазной Н8Р-90 активности (см., например, Ртобтотои е! а1., 1997; 8!еЬЬй15 е! а1., 1997; Рапаге!ои е! а1., 1998).
Ингибирование АТФазной Н8Р-90 активности предотвращает вовлечение в процесс ко-шаперонов и способствует образованию такого типа гетерокомплекса Н8Р-90, посредством которого эти белки«клиенты» становятся мишенью для деградации через убиквитин - протеосомный путь (см, например, №скега е! а1., 1999; Ке11апб е! а1., 1999).
Лечение ингибиторами Н8Р-90 приводит к избирательной деградации белков, задействованных в пролиферации клетки, регуляции клеточного цикла и апоптозе - процессов, имеющих основополагающее
- 2 009919 значение в развитии рака.
Ингибирование функции Н8Р-90 вызывает избирательную деградацию важнейших сигнальных белков, участвующих в пролиферации клетки, регуляции клеточного цикла и апоптозе - процессах, имеющих основополагающее значение, и обычно нарушенных при раке (см., например, Но81еш с1 а1., 2001). Заманчивая перспектива для применения в клинике лекарств, воздействующих на эту мишень, заключается в том, что, одновременно уменьшая количество белков, связанных с трансформированным фенотипом, такая терапия может обеспечивать мощный противоопухолевый эффекта и действовать в большей степени на раковые клетки, чем на нормальные. Эти события, происходящие в результате ингибирования Н8Р-90, как предполагается, обусловливают противоопухолевую активность ингибиторов Н8Р-90 в культуре клеток и в животных моделях (см., например, 8сйи11е е1 а1., 1998; КеПаиб е1 а1., 1999).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным изоксазолам, обладающих Н8Р-90 ингибиторной активностью, например, для использования в медицине для подавления пролиферации раковых клеток. Изобретение также включает, по существу, новые соединения изоксазола и фармацевтические композиции их содержащие.
Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивется применение соединения формулы (А) или (В) или его соли, Ν-оксида, гидрата или сольвата или его пролекарства, для получения композиции для ингибирования Н8Р-90 активности
(А) (В) где В; представляет собой группу формулы
-Аг1-(А1к1)р-(2)г-(А1к2)8-р, (ΙΑ) в которой в любой совместимой комбинации
Аг1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал,
А1к; и А1к2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный С1 -С6алкиленовый или С2-С6алкениленовый радикалы, р, г и 8 независимо имеют значения 0 или 1,
Ζ представляет собой -О-, -8-, -(С=О)-, -(С=8)-, -8Θ2-, -С(=О)О-, -С(=О)NΚΑ-, -^=8)ΝΚΑ-, -8О2МВа-, -ΝΚΉ(=Θ)-, ^Ва8О2- или -ΝΚΑ-, ВА представляет собой водород или С1-С6алкил, и
О представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;
В2 представляет собой:
(ί) группу формулы (ΙΑ), как определено в отношении Κι;
(ίί) карбоксамидный радикал или (ίίί) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы
-(ΑΙΚ'ν/ΖΚ-ΙΑΙΐΉκ-Ω, где О, АП/1, А1к2, Ζ, р, г и 8 имеют значения, как определено выше в отношении группы (ΙΑ);
В3 представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, С1-С6алкил, С1-С6алкенил, или С1-С6алкинил; или карбоксил, карбоксамид или сложноэфирную карбоксильную группу.
В целом, класс соединений, определенных выше в отношении формулы (Ι), как полагают, является новым, и изобретение включает все новые члены того класса и их соли, гидраты и сольваты, а также их пролекарства.
Как используется в настоящем изобретении термин карбоксильная группа относится к группе формулы -СООН;
термин сложноэфирная карбоксильная группа относится к группе формулы -СООН, где В представляет собой радикал, фактически или теоретически полученный из гидроксильного соединения ВОН;
термин карбоксамидная группа относится к группе формулы -СОИК.аВь, где -ΝΡ,Κι. представляет собой первичную или вторичную (включая циклическую) аминогруппу, фактически или теоретически полученную из аммиака или НМКаВЬ амина.
Как используется в настоящем изобретении, термин (Са-СЬ)алкил, где а и Ь являются целыми числами, относится к прямой или разветвленной цепи алкильного радикала, имеющего от а до ι атомов углерода. Таким образом, когда, например, а имеет значение 1 и когда Ь имеет значение 6, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Как используется в настоящем изобретении, термин двухвалентный алкиленовый радикал (Са-СЬ), где а и Ь являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей от а до Ь
- 3 009919 атомов углерода и две ненасыщенные валентности.
Как используется в настоящем изобретении, термин (Са-СЬ)алкенил, где а и Ь являются целыми числами, относится к прямой или разветвленной цепи алкенильного радикала, имеющего от а до Ь атомов углерода и содержащего по крайней мере одну двойную связь Е- или Ζ-конфигурации, включая, например, этенил и аллил.
Как используется в настоящем изобретении, термин двухвалентный алкениленовый радикал (Са-СЬ), где а и Ь являются целыми числами, относится к углеводородной цепи, имеющей от а до Ь атомов углерода по крайней мере одну двойную связь и две ненасыщенные валентности.
Как используется в настоящем изобретении, термин (Са-СЬ)алкинил, где а и Ь являются целыми числами, относится к прямой или разветвленной цепи алкенильного радикала, имеющего от а до Ь атомов углерода и содержащего по крайней мере одну тройную связь, включая, например, этинил и проп-2-инил.
Как используется в настоящем изобретении, термин двухвалентный алкиниленовый радикал (Са-СЬ), где а и Ь являются целыми числами, относится к прямой или разветвленной цепи алкинильного радикала, имеющего от а до Ь атомов углерода и содержащего по крайней мере одну тройную связь, и две ненасыщенные валентности.
Как используется в настоящем изобретении термин, циклоалкил относится к насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему от 3-8 атомов углерода и включающему, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Как используется в настоящем изобретении, термин циклоалкенил относится к карбоциклическому радикалу, имеющему от 3-8 атомов углерода, содержащего по крайней мере одну двойную связь, и включает, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
Как используется в настоящем изобретении, термин арил относится к моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу. Иллюстрациями таких радикалов являются фенил, бифенил и нафтил.
Как используется в настоящем изобретении, термин карбоциклический относится к циклическому радикалу, чьи все атомы в кольце представляют собой углерод и включают моноциклический арил, циклоалкильный и циклоалкенильный радикалы.
Как используется в настоящем изобретении, термин гетероарил относится к моно-, би- или три-циклическому ароматическому радикалу, содержащему один или большее количество гетероатомов, выбранных из 8, N и О. Иллюстрациями таких радикалов являются тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, пирролил, имидазолил, бензоимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил.
Как используется в настоящем изобретении, нестандартный термин гетероциклил или гетероциклический включает гетероарил, как определено выше, и, в частности, означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из 8, N и О, а также группы, состоящие из моноциклического неароматического радикала, содержат один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Иллюстрациями таких радикалов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидную и сукцинимидную группы.
Если иначе не определено в контексте, в котором встречается термин замещенный, который используют в любой части настоящего изобретения, он означает замещенные с помощью до четырех совместимых заместителей, каждый из которых независимо может быть, например, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкилом, меркапто, меркапто (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилтио, галогеном (включая фтор, бром и хлор), трифторметилом, трифторметокси, нитро, нитрил (-ΟΝ), оксо, фенилом, -СООН, -СООЯА, -СОЯА, -8О2ЯА, -ΌΟΝΗ2, -8Ο2ΝΗ2, -(ΌΝΙΠΑ. -8ОЛ'Н1Г. -ССШГК. -8О2МЯАЯВ, -ΝΗ2, АНЯ\ -МАЯ'. -ОСО1\1Н2, -ОСОМПГ. -ОСОШГЯ'. -NΗСΟЯА, -NΗСΟΟЯА, -МЯВСООЯА, -МН8О2ОЯА, -М1ЯВ8О2ОН, -МЯВ8О2ОЯА, -ΝΙΚΌΝΙΙ, -МЯАСОМН2, АНСОМНЯ) -МЯАСОМНЯВ, -МНСОМЯАЯВ или АЯаСОМЯаЯв, где ЯА и ЯВ независимо представляют собой (С1-С6)алкильную группу.
Термин необязательный заместитель может быть одной из предшествующих групп заместителя. Из описанных выше заместителей (С1-С6)алкил, галоген, трифторметил, трифторметокси, трифторметилсульфонил и фенил в большинстве случаев рассматриваются как липофильные. Другие перечисленные заместители, которые содержат алкильные группы, могут быть липофильными в зависимости от особенностей присутствующих алкильных групп.
Как используется в настоящем изобретении, термин соль включает аддитивно-основные, аддитивно-кислотные и четвертичные соли. Соединения по настоящему изобретению, которые являются кис
- 4 009919 лыми, могут образовывать соли, включая фармацевтически или ветеринарно-приемлемые соли с основаниями, такими как гидроксиды щелочного металла, например натрий и гидроксид калия; гидроксиды щёлочно-земельного металла, например кальций, барий и гидроксид магния; с органическими основаниями, например Ν-метил-Э-глюкамин, холин трис-(гидроксиметил)аминометан, Ь-аргинин, Ь-лизин, пиперидин Ν-этил, дибензиламин и им подобные. Те соединения (I), которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически или ветеринарно-приемлемые соли с минеральными кислотами, например с гидрогалоидными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислоты, серная, азотная или фосфорная кислоты и им подобные, и с органическими кислотами, например уксусная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, яблочная, салициловая, лимонная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, бензойная, бензолсульфоновая, глутаминовая, молочная и миндальная кислоты и им подобные.
Термин липофильный, как используется в настоящем изобретении, в отношении заместителя означает, что он имеет положительную заместительную константу гидрофобности (π). (Положительное значение π указывает на то, что заместитель является более липофильным, чем водород, тогда как отрицательное значение указывает на то, что он менее липофильный, т.е. более гидрофильный, чем водород).
Некоторые из соединений по изобретению содержат один или большее количество фактических или потенциально хиральных центров из-за наличия асимметричных атомов углерода. Наличие нескольких асимметричных атомов углерода дает увеличение числа диастереоизомеров с Я или стереохимией С при каждом хиральном центре. Изобретение включает все такие диастереоизомеры и их смеси.
Один из аспектов изобретения включает соединения формулы (А) или (В), указанной выше, и их соли, Ν-оксиды, гидраты или сольваты и их пролекарства, за исключением следующих трех соединений (X), (Υ) и (Ζ), которые являются коммерчески доступными:
(X) (Υ) (2)
Предмет таких исключений по изобретению, в частности, включает те, где заместители Κ,ι, Я2 и Я3, рассмотренные и определенные в нижеследующих разделах, озаглавлены Радикал Я!, Радикал Я2 и Радикал Я3. Другой аспект включает использование таких соединений для лечения заболеваний, чувствительных к ингибированию Н8Р-90 активности.
Радикал Я1.
В целом, в настоящее время предпочтительным является то, что радикал Аг1, присутствующий в Я1 группе, представляет собой необязательно замещенный фенил, предпочтительно с одним из необязательных заместителей, являющихся гидроксигруппой в положении 2 относительно точки присоединения фенильного кольца к изоксазольному кольцу. Другими словами, группа Я1 предпочтительно имеет формулу
где А1к!, А1к2, р, г, 5. Ζ и О имеют значения, как определено выше в отношении Я1, и Я представляет собой один или большее количество необязательных заместителей.
В таких структурах, кроме того, предпочтительным является то, что атом углерода кольца, смежный с гидроксильной группой, является незамещенным. При дальнейшем последующем рассмотрении Я1, это предпочтение применяется в дополнение к любым другим упомянутым возможностям.
В самых простых структурах, которые касаются настоящего изобретения, каждый из р, г и 5 может иметь значение 0 и О может быть водородом, так чтобы Я1 представлял собой необязательно замещенный арил или гетероарил. В таких случаях Я1 может быть, например, необязательно замещенным фенилом, предпочтительно 2-гидроксифенилом, который может в дальнейшем быть замещенным, например, одним или большим количеством гидроксигрупп, метилом, этилом, метокси, этокси, хлором или бромом. В настоящее время предпочтительными являются соединения, где Я1 представляет собой
2,4-дигидроксифенил, замещенный на 5 положении с помощью небольшого липофильного заместителя, например, имеющего молекулярный объем, равный или меньший, чем у трет-бутила, такой как метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, хлор или бром, в особенности этил, изопропил или хлор. В таких 5-замещенных, 2,4-дигидроксифенильных соединениях по изобретению гидроксильные группы могут быть защищены с помощью групп, которые ращепляются в организме так, чтобы высвободить гидро
- 5 009919 ксильные группы. Известные группы пролекарств этого класса, которые ращепляются до гидроксилов, включают алкилкарбонилоксигруппы, такие как метилкарбонилокси и алкиламинокарбонилоксигруппы, такие как диалкиламино- или изопропиламинокарбонилокси.
В других простых структурах, которые относятся к настоящему изобретению, р, г и 5. каждый из них, может снова иметь значение 0 и О может быть необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, например фенильным или пиридильным кольцом. В этом случае О является непосредственным заместителем в необязательно замещенном Аг1 кольце.
В более комплексных структурах, которые относятся к настоящему изобретению, один или большее количество р, г и 5 могут иметь значение 1 и О может быть водородом или необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Например, р и/или 5 могут иметь значение 1 и г может иметь значение 1, так чтобы О связан с Аг1 с помощью алкилена или алкениленового радикала, например алкиленовый радикал С1-С3, который является необязательно замещенным. В других случаях каждый из р, г и 5 может иметь значение 1, в этих случаях О связан с Аг1 с помощью алкилена или алкениленового радикала, который прерван с помощью гетероатома, содержащего Ζ радикал. В еще других случаях р и 5 могут иметь значение 0 и г может иметь значение 1, в этом случае О связан с Аг через гетероатом, содержащий Ζ радикал.
Определенные примеры Βι групп указанных типов присутствуют в соединениях примеров по изобретению.
Радикал Β2.
Когда В2 представляет собой тип (ί), т.е. группу формулы (1А), примеры включают фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил и тиазолил, где необязательные заместители включают любые из тех, которые перечислены выше в определении замещенный, например метокси, этокси, метилендиокси, этилендиокси, фтор, хлор, бром, и трифторметил, например Β2 может быть фенилом, замещенным в 4 положении с помощью С1-С6алкокси, таким как метокси или этокси или с помощью фтора, хлора, брома, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила или пиперидинила.
В настоящее время предпочтительные В2 заместители включают те, которые имеют частичную структуру
где замещенная аминогруппа -ΝΒ10Βπ представляет собой растворимую группу.
Много таких растворимых групп известны в медицинской химии. Примеры включают морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ил, Ν-ацетилпиперазинил, метилсульфониламино, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил, и 4-гидроксипиперидинил.
Находящяяся на рассмотрении международная патентная заявка РСТ/СВ2003/005275 раскрывает ингибирование Н8Р-90 соединениями пиразола, аналогичными изооксазолам, которые относятся к настоящему изобретению и которые, как полагают, связаны аналогичным способом с мишенью Н8Р-90. Эти соединения пиразола имеют карбоксамидную группу в положении, соответствующем положению В2 в настоящих изоксазолах. Следовательно, когда В2 в настоящих изоксазолах представляет собой карбоксамидный радикал типа (ίί), указанный выше, примеры включают те, которые присутствуют в соединениях пиразола в соответствии с РСТ/СВ2003/005275, например карбоксамиды формулы
-СОИВВ(А1к)пВА, где А1к представляет собой двухвалентный алкилен, алкениленовый или алкиниленовый радикал, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН=СН- или -СН2СССН2-, и радикал А1к может быть необязательно замещенным;
п имеет значение 0 или 1;
ВВ представляет собой водород или С1-С6алкильную или С2-С6алкенильную группу, например метильную, этильную, н-, или изопропильную, или аллильную;
ВА представляет собой гидрокси или необязательно замещенный карбоцикл, например любой гидрокси и/или хлорзамещенный фенил и 3,4-метилендиоксифенил; или гетероциклил, например пиридил, фурил, тиенил, Ν-пиперазинил или Ν-морфолинил, в которых гетероциклические кольца могут быть замещены, или ВА и ВВ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, и которые могут необязательно быть замещены на один или большее количество С или Ν атомов в кольце, примеры таких Ν-гетероциклических колец включают морфолино, пиперидинил, пиперазинил и Ν-фенилпиперазинил.
- 6 009919
Радикал Я3.
Я3 может быть, например, водородом, метилом, этилом, н- или изопропилом, трифторметилом, гидроксиэтилом, метилсульфонаминометилом или карбоксамидной группой -СОМЯв(Л1к)пЯА, как рассмотрено выше для Я2. Карбоксамидная группа является в настоящее время предпочтительнее, в особенности этиламинокарбонил и изопропиламинокарбонил.
Особенная группа соединений, которые относятся к настоящему изобретению, состоит из тех, которые имеют формулу (ГО) и формулы В его региоизомеров и его солей, сольватов и гидратов, а также его пролекарств
(Ю) где каждый К. независимо представляет собой необязательный заместитель и Я3 представляет собой карбоксамидную группу.
Предпочтительную группу соединений, которые относятся к настоящему изобретению, составляют соединения формулы (ΙΕ) и формулы (В) его региоизомеров и его солей, сольватов и гидратов, а также его пролекарств
где Я3 представляет собой карбоксамидную группу (такую как этиламинокарбонил СН3СН2МНС(=О)или изопропиламинокарбонил (СН3)2СНЯНС(=О)-;
Я9 представляет собой -СН2НЯ10Я11 или -ΝΚΙυΚ. здесь замещенная аминогруппа -ΝΚΆ представляет собой растворимую группу (такую как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ил, Ν-ацетилпиперазинил, Ν-метилпиперазинил, метилсульфониламино, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид,4-гидроксиэтилпиперидинил, и 4-гидроксипиперидинил);
Я8 представляет собой необязательный заместитель, в особенности небольшую липофильную группу (такую как этил, изопропил, бром или хлор).
Определенные соединения, которые относятся к настоящему изобретению, включают соединения по примерам, в особенности нижеследующие соединения и их соли. Ν-оксиды, гидраты и сольваты и их пролекарства:
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-этиламинометилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(изопропиламинометил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 4-(4-циклогексиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 4-[4-(трет-бутиламинометил)фенил]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}изоксазол-3-карбоновой кислоты
Изопропиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-
3-карбоновой кислоты
- 7 009919
Изопропиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 3-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5карбоновой кислоты
Этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты
Этиламид 5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Изопропиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Соединения, которые относятся к настоящему изобретению, могут быть получены с помощью способов, известных из уровня техники, таких как способы получения примеров по изобретению и способов, аналогичных им.
Например, некоторые из соединений формулы (ΙΑ) могут быть получены путем взаимодействия гидроксиламина и соединения формулы (III)
где кольцо Α соответствует группе Κι соединений (ΙΑ) и К2 и К3 являются теми, как определено в отношении формулы (I).
Соединения, полученные таким образом, могут затем быть химически модифицированы, чтобы ввести желаемые заместители для получения других соединений формулы (А). Например, в соединения, где Κι представляет собой фенильное кольцо, необязательно уже несущее заместители, введение в качестве заместителя брома будет давать широкую возможность ввести другие заместители на место брома с помощью конденсации по типу 8Р2.
По другому пути в некоторых соединениях формулы (А) изоксазольное кольцо образуется путем взаимодействия соединения (IV) с гидроксиламином
- 8 009919
О ОН где В1! и В'з являются членами классов заместителя В! и В3, определенных выше, чтобы получить изоксазол (V)
с последующим введением дополнительного заместителя В2 (например, путем бромирования или йодирования углеродного кольца в (V) и путем взаимодействия по типу 8Р2 и/или модифицирования полученных В11, В!3 и В2 заместителей изоксазола.
Кроме того, некоторые изоксазольные региоизомеры (В) могут быть получены из оксазолов (А) путем взаимодействия с триметилоксонием трихлорида бора и, кроме того, соединения, полученные таким образом, могут затем быть химически модифицированы, чтобы ввести желаемые заместители для получения других соединений формулы (ΙΑ).
Будет понятно, что в течение указанных выше синтезов может быть желательно защитить любые реакционноспособные группы, такие как гидроксилы с последующим снятием защиты. Дальнейшие детали синтеза представлены в примерах настоящего описания.
Соединения изобретения являются ингибиторами Н8Р-90 и, соответственно, пригодны в лечении заболеваний, чувствительных к ингибированию Н8Р-90 активности, таких как раковые заболевания;
вирусные заболевания, такие как гепатит С (НСУ) (пахтал, 2002);
иммунодепрессивные состояния, например при трансплантации (Ву1такега, 2000 апй Уотли, 2000); иммуновоспалительные заболевания (Висс1, 2000), такие как ревматоидный артрит, бронхиальная астма, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, СКВ, псориаз и воспалительные заболевания кишки;
муковисцидоз (Еи11ет, 2000);
ангиогенеззависимые заболевания (Ниг, 2002 апй КшеЬауакЫ, 2001): диабетическая ретинопатия, гемангиомы, псориаз, эндометриоз, опухолевый ангиогенез.
Также ингибитор Н8Р-90 изобретения может защищать нормальные клетки от токсичности химиотерапевтических препаратов и может быть полезен в лечении заболеваний, в основе которых лежит нарушение индукции апоптоза. Этот ингибитор Н8Р-90 также может быть полезен в лечении болезней, при которых необходима коррекция индукции клеточного стресса и ответа белков теплового шока, например защита от гипоксического ишемического повреждения, обусловленного увеличением количества Н8Р-70 в сердце (Нийет, 1996 апй Ττοδΐ, 1998) или головном мозгу (Р1ит1ет, 1997 апй Ва_)йет, 2000). Ингибитор Н8Р-90 также может быть пригоден в лечении болезней, основной причиной которых являются нарушенная укладка или агрегация белков, например скрепи/болезнь Крейцфельда-Якоба, болезни Гентингтона и Альцгеймера (81й1ет, 2001; ТгахеЙ. 1995 апй ^1пк1НоГег, 2001). Соответственно, также изобретение включает:
(ί) способ лечения заболеваний и состояний, чувствительных к ингибированию Н8Р-90 активности у млекопитающих, в частности у людей. Этот способ включает введение животному количества соединения формулы (А) или (В), как это описано выше, или их соли, гидрата или сольвата, эффективного для ингибирования указанной Н8Р-90 активности;
(й) соединения формулы (А) или (В), как это описано выше, или их соль, гидрат или сольват для применения в медицине или ветеринарии, в частности в лечении заболеваний или состояний, чувствительных к ингибированию Н8Р-90 активности;
(ίίί) фармацевтическую композицию, состоящую из соединения формулы(А) или (В), как это описано выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, изобретение включает раствор или суспензию такого соединения в стерильном, фармацевтически приемлемом носителе, например, в водно-солевом растворе.
Необходимо понимать, что конкретная дозировка для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние, пол, диету, время введения, путь введения, уровень экскреции, сочетание лекарственных средств, а также механизм развития и тяжесть заболевания, по поводу которого назначено лечение. Обычно подходящая для применения внутрь доза составляет от 0,1 до 3000 мг один, два или три раза в день или такая же суточная доза, введенная путем инфузии или другим путем. Однако оптимальные дозировка и частота введения будут определены в клинических испытаниях, как это принято в медицине.
Соединения, описанные в изобретении, могут быть приготовлены для введения любым путем в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Композиции для применения внутрь могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, жидких или гелевых препаратов, таких как пероральные, местного применения или стерильные парентеральные растворы и суспензии. Таблетки и кап- 9 009919 сулы для приема внутрь могут быть в унифицированной дозе и могут содержать традиционные среды для лекарства, такие как связывающие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон;
наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин; смазывающие вещества, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; дезинтегранты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие вещества, такие как натрия лаурил сульфат.
Эти таблетки могут быть покрыты оболочкой согласно общепринятым в фармацевтической практике методикам. Жидкие препараты для приема внутрь могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в сухом виде для растворения перед применением в воде или в другом приемлемом растворителе.
Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбитол, сироп, метилцеллюлозу, крахмальную патоку, гидрогенизированные желатином пищевые жиры;
эмульсификаторы, например лецитин, моноолеат сорбитана или гуммиарабик;
неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, например глицерин, пропилен гликоля, этанола;
консерванты, например метил- или пропил-р-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если необходимо, традиционные ароматизаторы и красители.
Для местного применения на кожу лекарство может быть произведено в виде крема, лосьона или мази. Пропись крема или мази, используемых в препарате, является традиционной прописью, например, описанной в обычных фармацевтических руководствах, таких как ΒτίΐίδΡ Рйаттасорое1а.
Активный ингредиент может также вводиться парентерально в стерильной среде. В зависимости от применяемого растворителя и концентрации, лекарство может быть как суспендировано, так и растворено в растворителе. Растворитель может содержать полезные добавки, такие как местный анестетик, консервант или буферное вещество.
Соединения изобретения также применимы в исследованиях ίη νίΐτο, связанных с ингибированием Н8Р-90 активности, например в выборе альтернативных классов ингибиторов Н8Р-90, при котором исследуемое соединение конкурирует с соединением данного изобретения или замещает его. Соответственно, при еще одном подходе изобретение включает способ ингибирования Н8Р-90 активности, заключающийся в контактировании ίη νίΐτο фермента Н8Р-90 и соединения формулы (А) или (В), как это описано и уточнено выше.
Следующие примеры демонстрируют получение и активность ряда соединений по изобретению. Примеры 1-4.
Схема 1. Получение бромсодержащего промежуточного и последующее арилирование
Пример 1. 4-[4-(4-Метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол
- 10 009919
Стадия 1. 1-(2,4-Дигидроксифенил)-2-(4-метоксифенил)этанон
Резорцин (4,4 г, 40 ммоль) и 4-метоксифенилуксусную кислоту (6,6 г, 40 ммоль) в среде эфирата трихлорида бора (25 мл, 0,2 моль) нагревают в атмосфере азота при температуре 90°С в течение ~90 мин, что дает раствор бледно-красного цвета. Раствору дают возможность остыть и выливают в водный раствор ацетата натрия (200 мл, 10%) и смесь перемешивают, что дает осадок бледно-желтого цвета. Затем твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают водой (200 мл). Твердое вещество помещают в этилацетат (250 мл) и промывают водой (200 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют до получения полутвердого вещества желтого цвета. Растирание в порошок с диэтиловым эфиром (100 мл) дает 1-(2,4-дигидроксифенил)-2-(4-метоксифенил)этанон в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета, после сушки в вакууме (2,2 г).
ЬС время задержки 2,39 мин.
[М+Н]+ 259,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ДМСО-б6) 7,95 (д, 1=8,9 Гц, АгН), 7,2 (д, 1=8,7 Гц, 2АгН), 6,9 (д, 1=8,7 Гц, 2АгН), 6,4 (д, 1=9,9 Гц, АгН), 6,25 (с, АгН), 4,2 (с, 2СН2), 3,75 (с, 3ОСН3).
Стадия 2. 7-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-2-метилхромен-4-он
Уксусный ангидрид (3 мл, 30 ммоль) добавляют в суспензию карбоната калия (4,0 г, 29 ммоль) и 1-(2,4-дигидроксифенил)-2-(4-метоксифенил)этанона (1,95 г, 7,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) и полученную суспензию нагревают при температуре 115°С в течение ~90 мин. Смеси дают возможность остыть, после чего выливают в воду (200 мл), что дает осадок грязно-белого цвета. Твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают водой (100 мл), а затем диэтиловым эфиром (2x40 мл), что дает 7-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-2-метилхромен-4-он в виде порошка грязно-белого цвета, после сушки в вакууме (1,65 г).
ЬС время задержки 2,26 мин.
[М+Н]+283,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ДМСО-б6) 7,8 (д, 1=8,7 Гц, АгН), 7,2 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 7,0 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,9 (д, 1=8,7Гц, АгН), 6,8 (с, АгН), 3,8 (с, 3ОСН3), 2,2 (с, 3СН3).
Стадия 3. 4-[4-(4-Метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол
добавляют в суспензию
Хлоргидрат гидроксиламина
7-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-2-метилхромен-4-она (0,14 г, 0,5 ммоль) в пиридине (3 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~4 ч. Раствору дают возможность остыть и выливают в воду (50 мл), а затем экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл). Экстракты промывают водой (3x50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает смолу бледно-коричневого цвета.
Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2), что дает бесцветную смолу. Растирание в порошок с гексаном дает
4-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол в виде порошка белого цвета после сушки в вакууме (0,087 г).
ЬС время задержки 2,20 мин.
[М+Н]+ 298,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ДМСО-б6) 7,1 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,85 (д, 1=8,6 Гц, АгН), 6,8 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,25 (с, АгН), 6,15 (д, 1=8,6 Гц, АгН), 3,65 (с, 3ОСН3), 2,15 (с, 3СН3).
- 11 009919
Пример 2. 4-Бром-6-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол
Трибромид бензилтриметиламмония (3,95 г, 10 ммоль) добавляют порционно к охлажденной льдом суспензии 4-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диола (пример 1) (2,95 г, 10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивают в течение ~60 мин, при комнатной температуре. Добавляют этилацетат (300 мл) и смесь промывают водой (3x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает твердое вещество бледно-коричневого цвета. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2), что дает 4-бром-6-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол в виде твердого вещества белого цвета, после сушки в вакууме (3,42 г).
ЬС время задержки 2,38 мин.
[М+Н]+ 378,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ацетон-й6) 7,35 (с, АгН), 7,2 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,9 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,65 (с, АгН), 3,8 (с, 3ОСНэ) 2,25 (с, 3СНэ).
Пример 3. 5-[4-(4-Метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бифенил-2,4-диол
Стадия 1. 5-(2,4-бис-Бензилокси-5-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол
в суспензию 4-бром-6-[4-(4-метоксифенил)-3Бензилбромид (0,36 мл, 3 ммоль) добавляют метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диола (пример 2) (0,55 г, 1,5 ммоль) и карбоната цезия (0,85 г, 2,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивают в течение ~18 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2x30 мл). Объединенные экстракты промывают водой (4x75 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает смолу бледно-коричневого цвета. Растирание в порошок с гексаном дает 5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета, после сушки в вакууме (0,5 г).
ЬС время задержки 3,08 мин.
[М+Н]+ 558,4 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-й) 7,55 (с, АгН), 7,35-7,25 (м, 5АгН), 7,2 (м, 3АгН), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,85 (м, 2АгН), 6,7 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,35 (с, АгН), 4,95 (с, 2СН2), 4,6 (с, 2СН2), 3,75 (с, 3ОСН3), 2,25 (с, 3СН3).
Стадия 2. 5-(4,6-бис-Бензилоксибифенил-3-ил)-4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол
Фосфат калия (0,1 г, 0,5 ммоль) добавляют в раствор 5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-4-(4метоксифенил)-3-метилизоксазола (0,14 г, 0,25 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,095 г, 0,75 ммоль) в 1,4 диоксане (4 мл) в атмосфере азота. Добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (каталитическое количество) и суспензию нагревают при температуре 80°С в течение ~18 ч. Суспензии дают возможность остыть и добавляют этилацетат (25 мл). Смесь промывают водой (3x25 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает смолу бледно-коричневого цвета. Растирание в порошок с гексаном дает
5-(4,6-бис-бензилоксибифенил-3-ил)-4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета, после сушки в вакууме.
- 12 009919
ЬС время задержки 3,08 мин.
[М+Н]+ 554,4 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-б) 7,4 (м, 2АгН), 7,35 (с, АгН), 7,3-7,1 (м, 11АгН), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,9 (м, 2АгН), 6,7 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,45 (с, АгН), 4,9 (с, 2СН2), 4,7 (с, 2СН2), 3,75 (с, 3ОСН3), 2,25 (с, 3СН3).
Стадия 3. 7-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-2-метил-6-фенилхромен-4-он
Формиат аммония (3,2 г, 50 ммоль) добавляют в раствор 5-(4,6-бис-бензилоксибифенил-3-ил)-4-(4метоксифенил)-3-метилизоксазола (1,4 г, 2,5 ммоль) в смеси метанол (20 мл)/этилацетат (10 мл) в атмосфере азота. Добавляют палладий на угле (10%) (каталитическое количество) и суспензию нагревают при температуре 60°С в течение ~18 ч. Суспензии дают возможность остыть, добавляют этилацетат (150 мл) и суспензию отфильтровывают. Фильтрат промывают водой (3x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает смолу бледно-коричневого цвета. Растирание в порошок с метанолом дает 7-гидрокси-3-(4метоксифенил)-2-метил-6-фенилхромен-4-он в виде твердого вещества грязно-белого цвета, после сушки в вакууме.
ЬС время задержки 2,58 мин.
[М+Н]+ 359,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ДМСО-б6) 7,9 (с, АгН), 7,5-7,3 (м, 5АгН),7,25 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 7,1 (с, АгН), 7,05 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 3,85 (с, 3ОСН3), 2,2 (с, 3СН3).
Стадия 4. 5-[4-(4-Метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бифенил-2,4-диол
Гидрохлорид гидроксиламина (75 мг, 1,08 ммоль) добавляют в суспензию 7-гидрокси-3-(4метоксифенил)-2-метил-6-фенилхромен-4-она (105 мг, 0,29 ммоль) в пиридине (2 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~6 ч, что дает раствор бледно-желтого цвета. Раствору дают возможность остыть и добавляют воду (20 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2x10 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), что дает названное соединение в виде порошка грязно-белого цвета (80 мг).
ЬС время задержки 2,56 мин.
[М+Н]+ 374,3 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ацетон-б6) 7,5-7,3 (м, 5АгН), 7,2 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН,) 7,0 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,9 (д, 1=8,6 Гц, АгН), 6,35 (с, АгН), 6,1 (д, 1=8,7 Гц, АгН),. 3,85 (с, 3ОСН3), 2,25 (с, 3СН3).
Пример 4. 4-Хлор-6-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол
Гидрохлорид гидроксиламина (0,7 г, 10 ммоль) добавляют в суспензию 6-хлор-7-гидрокси-3-(4метоксифенил)-2-метилхромен-4-она [получают в соотвтетствии с методикой, аналогичной методике получения соединения примера 1, стадия 2] (0,32 г, 1,0 ммоль) в пиридине (4 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~6 ч, что дает раствор бледно-желтого цвета. Раствору дают возможность остыть и добавляют воду (20 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2x10 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Сырые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), что дает 4-хлор-6-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол в виде порошка грязно-белого цвета (0,103 г).
ЬС время задержки 2,37 мин.
[М+Н]+ 332,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
- 13 009919
ЯМР (ацетон-б6) 7,2 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 7,15 (с, АгН), 6,9 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,6 (с, АгН), 3,85 (с, 3ОСН3), 2,25 (с, 3СН3).
Соединения по примерам 1-4 имеют 1С50 Н8Р-90 в интервале А, когда их тестируют в опыте с АТФазой с помощью малахитовой зелени, описанной ниже. В следующих таблицах в последней колонке приведены результаты, полученные на той же основе, что и обследуемое соединение, за исключением соединения по примеру 12Ь, где активность определена в опыте по измерению поляризации флуоресценции, описанной ниже.
Соединения по примерам 5-16 получают, используя реакцию, описанную для соединений по примерам 1-4. Другие детали, касающиеся получения соединений по примерам 6 и 7, являются аналогичными тем, которые приведены в примерах 86 и 87.
Пример | Структура | МН+ | ГСзо Н8Р-90 |
5* | НО О-А X 0с/ но /=\ о. N | 326 | в |
6 | ОН Ο-Ν | 330 | в |
7 | О НО XX °'ν | 296 | в |
8 | но Р1 о— но /==\ 0. Л N | 349 | В |
9 | НО Р Ух лЧ но >Х г/ | 286 | А |
10 | С1 %% ОН Ο-Ν2 | 303 | А |
и | НО ) 0 — НО /=\ 7 0. Л N | 342 | А |
12 | 0 ΗΟ'Χ^ιΧ=^ ОН 0-Ν | 375 | В |
12а | Вг 0 0-м | 367 | А |
12Ь** | О-- (0} 0 о-Ν | 323 | д*** |
- 14 009919
12? | С? Т 3 I Ο-Ν | 351 | А |
1245 | он V1 НО-/Ч Τ ’ί \ о-Ν Е | 343 | А |
Также коммерчески доступный из 1п1егЫотсгееп. ^Коммерчески достойный из Епатте.
Получают из защищенного промежуточного бромрезорцина с цианидом меди (I) в диметилформамиде при температуре 150°С.
***Исследование поляризации флуоресценции: 'А'<10 мкМ; 'В'>10 мкМ.
Пример 14. 4-[4-(4-Метоксифенил)-3 -метилизоксазол-5-ил]-6-фенэтилбензол-1,3-диол
получают из стирилбороновой кислоты, которую конденсируют с бромизоксазольным соединением примера 2, стадия 1, как описано выше, с последующим восстановлением и обработкой гидроксиламином, в соответствии с аналогичной методикой, изложенной в примере 3.
ЬС время задержки 2,56 мин.
[М+Н]+ 402 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
Пример 15. 4-[4-(4-Метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]-2,6-бис-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бензол-1,3-диол
Схема 2. Реакция по Манниху
Ν-метилпиперазин (0,125 мл, 1,1 ммоль) добавляют в суспензию 4-[4-(4-метоксифенил)-3метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диола (0,15 г, 0,5 ммоль) и параформальдегида (0,040 г) в
1,4-диоксане (4 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~18 ч, что дает раствор желто-коричневого цвета. Раствору дают возможность остыть и затем добавляют этилацетат (25 мл). Смесь промывают водой (3x25 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют до образования смолы бледно-коричневого цвета. Растирание в порошок с гексаном, дает 4-[4-(4-метоксифенил)-3метилизоксазол-5-ил]-2,6-бис-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензол-1,3-диол (0,121 г) в виде порошка бледно-коричневого цвета.
ЬС время задержки 1,61 мин.
[М+Н]+ 522,6 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
- 15 009919
ЯМР (ацетон-а6) 7,2 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,95 (с, АгН), 6,8 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 3,85 (с, 3ОСН3), 3,75 (с, 2СН2), 3,65 (с, 2СН2), 2,9-2,0 (уширенный с 16СН2), 2,3 (с, 3СН3), 2,25 (с, 3СН3), 2,2 (с, 3СН3).
Пример 16. Метиловый эфир 2,4-дигидрокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5ил] бензойной кислоты / о
Схема 3. Образование эфира
Стадия 1.
н-Бутиллития (100 (1) добавляют в раствор 5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-4-(4метоксифенил)-3-метилизоксазола (154 мг, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С. Раствор перемешивают при температуре -70°С в течение 30 мин, что измененяет его цвет до оранжевого. Ион гасят метилхлорформиатом (100 мкл, 3 экв.) и дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Раствор гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3x5 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Сырые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат в гексане (градиент от 20 до 60% этилацетат), что дает метиловый эфир 2,4-бис-бензилокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензойной кислоты (72 мг).
ЬС время задержки 4,95 мин.
[М+Н]+ 536,4 (продолжительность выполнения 7,5 мин).
ЯМР (ДМСО-а6) 7,8 (с, АгН), 7,55 (д, 1=7,1 Гц, 2АгН), 7,4 (т, 1=6,2 Гц, 2АгН), 7,35 (д, 1=6,1 Гц, АгН), 7,3 (м, 3АгН), 7,1 (м, 4АгН), 7,0 (с, АгН), 6,9 (д 8,8 Гц, 2АгН), 5,3 (с, 2СН2), 5,1 (с, 2СН2), 3,78 (с, ОСН3), 3,76 (с, ОСН3), 2,28 (с, СН3).
Стадия 2.
Формиат аммония (172 мг, 20 экв.) добавляют в раствор метилового эфира 2,4-бис-бензилокси-5-[4(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензойной кислоты (72 мг, 0,13 ммоль) в смеси метанол (2 мл)/этилацетат (1 мл) в атмосфере азота. Добавляют 10% палладия на угле (каталитическое количество) и суспензию нагревают при температуре 60°С в течение ночи. Раствору дают возможность остыть. Добавляют этилацетат (5 мл), раствор промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют.
Сырые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат в гексане (градиент от 25 до 45% этилацетат), что дает метиловый эфир 2,4-дигидрокси-5-[4(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензойной кислоты (7,0 мг).
ЬС время задержки 2,49 мин.
[М+Н]+ 356,3 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (СОС13) δ 10,85 (с, АгОН), 7,52 (с, АгОН), 7,12 (д, 1=8 Гц, 2АгН), 6,98 (с, АгН), 6,91 (д, 1=8 Гц, 2АгН), 6,45 (с, АгН), 3,78 (с, 3ОСН3), 3,71 (с, 3ОСН3), 2,21 (с, 3СН3).
Соединения по примерам 14-16 имеют 1С50 Н8Р-90 в интервалах 'А', 'В' и 'В' соответственно, когда их тестируют в опытах с АТФазой с помощью малахитовой зелени, описанной ниже.
Аналогичным способом соединения по примерам 17-20 получают гашением Ν-формилпиперидином, фенилтиоизоцианатом, 2-метоксифенилизоцианатом и бензальдегидом, соответственно. Заключительную реакцию снятия защиты выполняют с помощью трихлорида бора, как описано для получения соединения по примеру 23 (заключительная реакция представлена на схеме 5). Соединение по примеру 21 представляет собой побочный продукт из примера 16, стадия 1. Представленные данные по активности получают в опытах с малахитовой зеленью, описанной ниже.
- 16 009919
Пример | Структура | МН+ | Н8Р-90 1С5о | |
17 | О' | 326 | В | |
о X | 1 \—/ у.о | |||
18 | 9 | 433 | в | |
1 е ΗΝ-./® но-9'% | ά Ύγ’ Ο-Ν | |||
ОН | ||||
19 | 447 | А | ||
-оД ΗΝ... | О'' Ο Л | |||
л г | ||||
1 ’ V ЭН °~Ν | ||||
20 | ι | ОМе | 418 | А |
НОуК | 0 | |||
он | Ο-Ν | |||
21 | ОМе | 354 | А | |
НО^-^ | 0 | |||
он | 1 // Ο-Ν |
Пример 22. 4-Бензил-6-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол
Этиловый эфир 2-бензоил-5-этоксикарбонилоксифенилового эфира угольной кислоты
Триэтиламин (10 мл, 72,2 ммоль) добавляют в раствор 2,4-дигидроксибензофенона (1) (5,4 г, 23,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют этилхлорформиат (6,9 мл, 72,2 ммоль) и суспензию перемешивают в течение ~30 мин при температуре 0°С и в течение ~3 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (150 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым
- 17 009919 эфиром (150 мл). Экстракты промывают водой (2x150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает 4-бензилбензол-1,3-диол в виде смолы бледно-зеленого цвета, затвердевающей при стоянии, (8,2 г).
ЬС время задержки 2,73 мин.
[М+Н]+ 359,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
δ (Хлороформ-б) 7,7 (м, 2АгН), 7,5 (м, 2АгН), 7,35 (м, 2АгН), 7,15 (м, 2АгН), 4,25 (кв, 6=7,1 Гц, 2СН2), 4,05 (кв, 1=7,1 Гц, 2СН2), 1,35 (т, 1=7,1 Гц, 3СН3), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3СН3).
4-Бензилбензол-1,3-диол
Раствор боргидрида натрия (1,85 г,49 ммоль) в воде (30 мл) добавляют к охлажденному льдом раствору этилового эфира 2-бензоил-5-этоксикарбонилоксифенилового эфира угольной кислоты (3,6 г, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивают в течение ~60 мин при температуре 0°С и в течение ~60 ч при комнатной температуре, что дает суспензию бледно-красного цвета. Добавляют воду (150 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (150 мл). Экстракты промывают водой (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает смолу бледно-желтого цвета. Смолу помещают в водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 10%), и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~60 мин. Раствору дают возможность остыть, после чего подкисляют соляной кислотой (5 мл, 37%). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл). Экстракты промывают водой (3x40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает 4-бензилбензол-1,3-диол в виде смолы темно-красного цвета (2,1 г).
ЬС время задержки 2,28 мин.
[М+Н]+ ион отсутствует (продолжительность выполнения 3,75 мин).
δ (хлороформ-б) 7,2 (м, 3АгН), 7,1 (м, 2АгН), 6,85 (д, 1=8,1 Гц, АгН), 6,3 (д, 1=8,1 Гц, АгН), 6,2 (с, АгН), 3,85 (с, 2СН2).
4-Бензилбензол-1,3-диол используют в виде исходного продукта в синтезе по схеме 1, что обеспечивает соединение по примеру 23.
Пример 23. 3-{2,4-Дигидрокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]фенил}акриловой кислоты
Схема 5. Реакция по Хеку и снятие защиты трихлоридом бора
Стадия 1.
трет-Бутиловый эфир ил]фенил}акриловой кислоты
3-{2,4-бис-бензилокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-
Диизопропилэтиламин (1 мл, 5,7 ммоль) добавляют в суспензию
5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазола (0,56 г, 1,0 ммоль) в трет-бутилакрилате (1 мл, 6,8 ммоль) и 1-бутаноле (8 мл) в атмосфере азота. Добавляют дихлор-бис-(три-о-толилфосфин)палладия (II) (каталитическое количество) и суспензию нагревают при температуре 140°С в течение ~18 ч, что дает раствор желтого/зеленого цвета. Раствору дают возможность остыть и концентрируют до образования смолы желтого/зеленого цвета. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:9), что дает трет-бутиловый эфир 3-{2,4-бис-бензилокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3метилизоксазол-5-ил]фенил}акриловой кислоты в виде смолы желтого/зеленого цвета (315 мг). Исход
- 18 009919 ный продукт (170 мг) восстанавливают.
ЬС время задержки 3,23 мин.
[М+Н]+ 604,6 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (Хлороформ-6) 7,85 (д, 1=16,1 Гц, СН), 7,6 (с, АгН), 7,4-7,25 (м, 8АгН), 7,05 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,9 (м, 2АгН), 6,8 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,5 (с, АгН), 6,35 (д, 1=16,1 Гц, СН), 5,05 (с, 2СН2), 4,75 (с, 2СН2), 3,75 (с, 3ОСН3), 2,25 (с, 3СН3), 1,5 (с, 9ССН3).
Стадия 2.
3-{2,4-Дигидрокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]фенил}акриловой кислоты
Раствор трихлорида бора (2 мл, 1,0М в дихлорметане) медленно добавляют в раствор трет-бутилового эфира 3-{2,4-бис-бензилокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5ил]фенил}акриловой кислоты (50 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при температуре -78°С (сухой лед/ацетон) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают в течение ~1 ч при температуре -78°С и в течение ~90 мин при комнатной температуре. Раствор охлаждают до температуры -78°С, добавляют воду (2 мл) и смесь перемешивают в течение ~30 мин при комнатной температуре. Добавляют этилацетат (30 мл) и раствор промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют до образования смолы бледно-желтого цвета. Растирание в порошок с гексаном дает твердое вещество желтого цвета, твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают гексаном, сушат в вакууме, что дает 3-{2,4-дигидрокси-5-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]фенил}акриловую кислоту (10 мг) в виде порошка желтого цвета.
ЬС время задержки 2,08 мин.
[М+Н]+ 368,3 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ацетон-66) 7,85 (д, 1=16,1 Гц, СН), 7,5 (с, АгН), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 2АгН), 6,6 (с, АгН), 6,35 (д, 1=16,1 Гц, СН), 3,8 (с, 3ОСН3), 2,25 (с, 3СН3).
Аналогичным образом получают 4-[4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазол-5-ил]-6-стирилбензол1,3-диол (пример 24) путем снятия защиты трихлоридом бора с 5-(2,4-бис-бензилокси-5-стирилфенил)-4(4-метоксифенил)-3-метилизоксазола (получают из стирилбороновой кислоты, конденсируя промежуточный бромизоксазол, пример 3)
ЬС время задержки 2,08 мин.
[М+Н]+ 368,3 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
Соединения по примерам 22-24 имеют Н8Р-90 1С50 в интервалах 'А', 'В' и 'С' соответственно, когда тестируют при исследовании АТФазы с помощью малахитовой зелени, описанной ниже.
Схема 6. Синтез 5-карбоксамидооксазолов
С1 С1 С1 α
МеОС6Н4В(ОН)2 ОМЕ I Н2О
МаНСО,
С12Р<1(РРН3}2
- 19 009919
Пример 25. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
ОМе
Стадия 1. 1-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон
С1
ОН О
Уксусную кислоту (17,5 мл) добавляют по каплям в суспензию 4-хлоррезорцина (42,5 г, 0,293 ммоль) в эфирате трифторида бора (200 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 3,5 ч и затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Твердое вещество получают после охлаждения в течение около 1 ч. Смесь выливают в 700 мл 10% вес./об. водный раствор ацетата натрия. Эту смесь энергично перемешивают в течение 2,5 ч. Получают твердое вещество светло-коричневого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе в течение ночи, что дает 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон (31,6 г, 58%).
ЖХМС: [М-Н]+ 185.
Стадия 2. 1-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)этанон
С1
ОВп О
Бензилбромид (30 мл) добавляют в смесь 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (20 г, 0,107 молей) и карбоната калия (37 г, 2,5 экв.) в ацетонитриле (350 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч, затем дают возможность остыть и перемешивают в течение ночи. Смесь отфильтровывают, и твердое вещество промывают дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты выпаривают в вакууме до получения твердого вещества бледно-желтого цвета, которое растирают в порошок со смесью гексан (350 мл)/этилацетат (15 мл) и отфильтровывают, что дает твердое вещество грязно-белого цвета, 1-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)этанон (35,4 г, 90%).
'Н ЯМР (400 МГц) совместим со структурой.
Стадия 3. Этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты
Металлический натрий (1,35 г, 0,058 моль) добавляют в небольшими частями в течение 20 мин в перемешиваемый безводный этанол в атмосфере азота. Реакционную смесь затем перемешивают в течение еще 10 мин, пока весь натрий не прореагирует, что дает гомогенный раствор. Добавляют порциями в течение 2-3 мин 1-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)этанон (10,0 г, 0,027 моль) и полученную суспензию перемешивают в течение 5 мин перед добавлением диэтилоксалата (6 мл, 0,043 моль), что ведет к образованию плотного осадка желтого цвета. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (получая гомогенный раствор коричневого цвета) в течение 4 ч, затем дают возможность остыть до комнатной температуры и добавляют уксусную кислоту (6 мл). Полученные твердые формы растирают в порошок, отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают, что дает твердое вещество желтого цвета (12,0 г, 95%).
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,2 (т, 3Н), 4,19 (кв, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 7,22-7,41 (м, 10Н), 7,97 (с, 1Н).
- 20 009919
Стадия 4. Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
'сА
Гидрохлорид гидроксиламина (0,89 г; 12,8 ммоль) добавляют в суспензию этилового эфира
4- (2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (5,00 г; 10,7 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, затем дают возможность остыть до температуры окружающей среды (в течение этого времени смесь остается гетерогенной, но приобретает окраску светло-желтого цвета).
Смесь отфильтровывают и отфильтрованное твердое вещество промывают водой (2x20 мл), этанолом (2x20 мл) и высушивают в вакууме при температуре 45°С. Это дает этиловый эфир
5- (2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде пушистого твердого вещества желтого цвета, 4,49 г (91%).
ЖХМС: [М+Н]+ 466, 464 (37С1; 35С1).
'11 ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,42 (т, 3Н), 4,42 (кв, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,35-7,43 (м, 10Н), 8,00 (с, 1Н).
Стадия 5. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Раствор этиламина в растворе метанола (2,0М; 40 мл; 80 ммоль) добавляют в перемешиваемую суспензию этилового эфира 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (4,40 г; 9,51 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 80°С (температура масляной бани) в течение пяти ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды и оставляют стоять в течение ночи. Получают бесцветный твердый продукт и затем реакционную смесь еще охлаждают в водяной бане со льдом, отфильтровывают и промывают холодным этанолом (2x20 мл). Бесцветный продукт высушивают в вакууме, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 3,42 г (78%).
ЖХМС: [М+Н]+ 465, 463 (37С1; 35С1).
'11 ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,25 (т, 3Н), 3,48 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,83 (Ьй, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,30-7,41 (м, 10Н), 7,97 (с, 1Н).
Стадия 6. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты
Раствор брома в уксусной кислоте (0,6М; 7,2 мл; 4,32 ммоль) добавляют в перемешиваемую суспензию этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты (2,00 г; 4,32 ммоль) и ацетата натрия (0,708 г, 8,64 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) при температуре окружающей среды. Смесь нагревают до температуры 80°С и она становится гомогенной в течение 5-10 мин, что дает раствор темно-красного цвета. После нагревания в течение 2,5 ч раствор окрашивается в желтый цвет. ТЬС (ТСХ)-анализ показывает наличие исходного продукта и продукта. Добавляют еще 2,0 мл (1,2 ммоль) раствора брома в уксусной кислоте в течение последующих 2 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды и удаляют уксусную кислоту в вакууме, что дает твердый остаток, который распределяют между эфиром (200 мл) и водой (200 мл). Фазы отделяют и органическую фазу промывают водой (3x100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает масло желтого цвета, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1-20% этилацетата в гексане. Это дает продукт в виде бесцветного твердого вещества, 1,2 г (52%).
ЖХМС: [М+Н]+ 543, 541 (81Вг; 79Вг).
'11 ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,26 (т, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,74 (уширенный т, 1Н), 2,28-7,41 (м, 10Н), 7,53 (с, 1Н).
- 21 009919
Стадия 7. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
В смесь 4-метоксифенилбороновой кислоты (0,178 г, 1,17 ммоль) и этиламида
5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,507 г, 0,94 ммоль) добавляют гидрокарбонат натрия (237 мг, 2,82 ммоль), затем ДМФА (5 мл) и воду (1,0 мл). Смесь дегазируют вакуумированием и продувают азотом (три раза), затем пробулькивают газообразный азот через смесь в течение 5 мин. Добавляют дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (66 мг, 0,094 ммоль) и реакционную смесь нагревают в атмосфере азота до температуры 90°С в течение 2 ч (реакционная смесь становится окрашенной в темно-коричневый цвет). Добавляют еще 10 мг дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) и реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 15 ч, затем ей дают возможность остыть до температуры окружающей среды. Большую часть растворителей удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Эту смесь отфильтровывают через подушку из целита, чтобы удалить остатки палладия и, затем фазы отделяют и органическую фазу промывают водой (2x30 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), затем высушивают над сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают и отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает масло желтого цвета (598 мг). Сырой продукт реакции очищают адсорбированием на силикагеле, затем флэш-хроматографией на силикагеле (20 г КТ), элюируя градиентом растворителя от 1 до 20% смесью этилацетата в гексане. Это дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,223 г, 40%).
ЖХМС: [М+Н]+ 571, 569 (37С1; 35С1).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСР) δ 1,21 (т, 3Н), 3,44 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,73 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,80 (д, 2Н), 7,14 до 7,44 (м, 8Н), 6,95 (м, 2Н).
Стадия 8. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
В охлажденный в бане со льдом раствор
этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4метоксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,213 мг, 0,374 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляют 1,0М раствор трихлорида бора в дихлорметане (1,12 мл; 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 35 мин. Реакционную смесь повторно охлаждают до температуры 0°С и гасят добавлением насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия (5 мл). После перемешивания в течение 5 мин дихлорметан удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Фазы отделяют и органическую фазу промывают водой (30 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), затем высушивают над сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают и отфильтрованный растворитель удаляют в вакууме, что дает пенообразное бесцветное твердое вещество, которое очищают адсорбированием на силикагеле, затем флэш-хроматографией на силикагеле (10 г КТ), элюируя смесью 50% этилацетата в гексане. Это дает этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4метоксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества (0,097 г; 67%).
ЖХМС: [М+Н]+ 391, 389 (37С1; 35С1).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 1,08 (т, 3Н), 3,22 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 6,59 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,137,17 (м, 3Н), 8,88 (уширенный т, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Соединение по примеру 25 имеет активность 'А' в исследовании поляризации флуоресценции, как описано ниже.
Аналогичным образом, получают соединение по примеру 26 путем конденсации Вос защищенного 4-пиперазинофенилборонатного эфира, как указано выше. Указанный боронатный эфир получают из 1-(4-бромфенил)пиперазина с помощью введения Вос защиты, затем образования боронатного эфира с помощью Рб-каталитического взаимодействия с бис-(тетраметилпинаколато)дибором. Соединение по примеру 27 получают аналогичным образом. Соединение по примеру 27а получают путем снятия защи- 22 009919 ты с этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Пример | Структура | МН+ | Н8Р-90 1С5о* | |
26 | О | 443 | А | |
С1 | О | |||
°Ά | ||||
1% | , / ,0 // | |||
ό | °~м | |||
27 | Г | 377 | А | |
¢1 | ίιΊ | |||
0-Д | Т 0 | |||
са | ||||
О | Ο-Ν | |||
27а | С1 | 362 | А | |
но и | Вг о | |||
ОН о-Ν Н |
*Исследование поляризации флуоресценции.
Схема 7. Получение промежуточного 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-йод-3-метилизоксазола этилацегат
востановительное аминирование
Пример 28. 4-Хлор-6-[3-метил-4-(3-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол
Стадия 1. 1-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-3-гидроксибут-2-ен-1-он.
В раствор кетона (15 г) в ЕЮАс (200 мл) добавляют небольшими частями металлический натрий (3,0 г). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой и осадок желтого цвета отфильтровывают. Его растирают в порошок в гексане, что дает кристаллы ярко-желтого цвета. ЯМР показывает наличие требуемого продукта, главным образом, в енольной форме и небольшие следы в виде кетоформы.
Стадия 2. 5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-3-метилизоксазол.
Дикетон (4,0 г) суспендируют в 80% водном растворе ЕЮН. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (3,4 г) и ацетат натрия (4,0 г) и рН доводят до значения 8/9 с помощью 2М №1ОН. Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч (трудно наблюдать ТСХ из-за очень схожих значений Вг), затем раствор подкисляют до значения рН 5 с помощью 1М НС1 и выливают в воду. Осадок белого цвета отфильтровывают, промывают водой и растирают в порошок с гексаном, что дает твердое вещество белого цвета.
- 23 009919
Замечания: Соединение может также быть промыто эфиром, если необходимо, чтобы удалить следы примесей, но это обычно не требуется.
ЯМР показывает наличие требуемого продукта.
Стадия 3. 5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-4-йод-3-метилизоксазол.
Изоксазол (2 г) помещают в смесь уксусной кислоты (24 мл) и воды (30 мл). Добавляют монохлорид йода (2 г избыток) и раствор нагревают при температуре 80°С в течение 2-3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 10% раствор Να28Ο3 (сульфит натрия) в воде (50 мл). Вязкое оранжевого цвета твердое вещество/масло отделяют из смеси и промывают водой, затем его растворяют в ацетоне и отфильтровывают. Удаление ацетона под вакуумом дает вязкое оранжевого цвета масло, которое затвердевает до твердого вещества оранжевого цвета в течение ночи. ЯМР и ЖХМС показывает наличие этого требуемого продукта.
Стадия 4. 3-[5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-3-метилизоксазол-4-ил]бензальдегид
ОВл Ο-Ν
5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-4-йод-3-метилизоксазол (200 мг, 0,38 ммоль) и
3-формилбензолбороновую кислоту (85 мг, 1,5 экв.) растворяют в ДМФА (12 мл) перед добавлением при перемешивании 1М раствора гидрокарбоната натрия (1,1 мл, 3,0 экв.) и Рб(Рй3Р)2С12 (21 мг, 0,08 экв.). Реакционную смесь распределяют на три микроволновые трубки, которые герметизируют и находящиеся в них смеси дегазируют, перед облучением в микроволновом приборе СЕМ с исходной мощностью 200 Вт до температуры 150°С в течение 15 мин. При охлаждении реакционные смеси объединяют и распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяют, а затем экстрагируют снова этилацетатом (10 мл). Органику затем объединяют, промывают водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), высушивают над Να28Ο4 перед отгонкой в вакууме и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетата в гексане.
ЖХМС Г 9,06, М8 м/е 510,4 [М+Н]+.
Стадия 5. 4-{3-[5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-3-метилизоксазол-4-ил]бензил}морфолин
3-[5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-3-метилизоксазол-4-ил]бензальдегид (25 мг, 0,05 ммоль) и морфолин (0,3 мл) смешивают с ОСЕ (0,5 мл) в микроволновой трубке. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (15 мг, 1,4 экв.), трубку герметизируют и помещают в атмосферу азота. Через 1 ч добавляют еще одну часть триацетоксиборгидрида натрия (15 мг) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. ТСХ анализ показывает, что реакция не дошла до завершения, поэтому добавляют каплю уксусной кислоты и реакционную смесь снова оставляют перемешиваться в течение ночи, после чего реакционную смесь гасят 1М раствором №1НСО3, (7 мл), а затем экстрагируют в ЕЮАс (5 мл). Ее высушивают над Мд8О4 и растворитель удаляют в вакууме, что обеспечивает 13 мг сырого продукта в виде порошка грязно-белого цвета, который оставляют для стадии снятия защиты.
Стадия 6. 4-Хлор-6-[3-метил-4-(3-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5-ил]бензол-1,3-диол
ОН Ο-Ν
С 4-{3-[5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-3-метилизоксазол-4-ил]бензил}морфолина снимают защиту, как ранее показано, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью 10% этанола в дихлорметане, что обеспечивает 0,6 мг (7% выход) продукта в виде порошка белого цвета.
ЖХМС 1В=5,46, М8 м/е 399,3 [М-Н]-.
Соединение по примеру 28 имеет активность 'А' в исследовании поляризации флуоресценции, как описано ниже.
- 24 009919
Пример 29. Амид 1-{3-[5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-3-метилизоксазол-4-ил]бензил}-
Получают с использованием методики, аналогичной методике получения 4-хлор-6-[3-метил-4-(3морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5-ил]бензол-1,3-диола, за исключением того, что изонипекотамид заменяют морфолином и триацетоксиборгидридом натрия (3 экв.) и уксусную кислоту (1 каплю) добавляют в начальной стадии. Реакцию завершают после 18 ч и сырой продукт, полученный после обработки, оставляют для стадии снятия защиты.
Амид 1-{3-[5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-3-метилизоксазол-4-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты
С амида 1-{3-[5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-3-метилизоксазол-4-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты снимают защиту, как ранее показано, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью 10% этанола в дихлорметане, что обеспечивает 0,7 мг (3% выход) продукта в виде порошка белого цвета.
ЖХМС 4В=5,36, М8 м/е 442,3 [М+Н]+.
Соединение по примеру 29 имеет активность 'А' в исследовании поляризации флуоресценции, как описано ниже.
Аналогичным способом получают соединение по примеру 30.
Пример | Структура | МН+ | Н5Р-90 1С5О |
30 | О С1 0. к | 359 | А* |
*Исследование поляризации флуоресценции.
Пример 31.
Стадия 1. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,90 г, 1,94 ммоль), Ν-йодсукцинимид (0,44 г, 1 экв.) и аммонийный нитрат церия (IV) (0,53 г, 0,5 экв.) суспендируют в ацетонитриле (55 мл) перед нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником (масляная баня 100°С), после чего смесь становится гомогенной. Через 18 ч раствор охлаждают и растворитель удаляют в вакууме, что дает густое масло оранжевого цвета. Его распределяют между ИСМ (25 мл) и водой (10 мл), органический слой оставляют и промывают рассолом (2x25 мл) перед высушиванием над №28О4. ИСМ удаляют в вакууме, что обеспечивает 0,88 г (77% выход) продукта в виде порошка, окра- 25 009919 шенного в оранжевый/желто-коричневый цвет. ЖХМС !К=8,75, М8 м/е 589,1 [М+Н]+. Стадия 2. 1-(3-Бромфенил)-4-метилпиперазин
1,3-Дибромбензол (0,90 мл, 7,49 ммоль), Ν-метилпиперазин (0,28 мл, 2,50 ммоль) и безводный толуол (7 мл) добавляют с помощью шприца в сухую, наполненную аргоном колбу. Раствор тщательно смешивают перед внесением ВГЫАР (47 мг) и Рб2бЬа3 (23 мг) и колбу наполняют снова аргоном и добавляют через шприц ΌΒυ (0,93 г, 2,5 экв.). Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С перед добавлением одной порции недавно растертого в порошок трет-бутоксида натрия с исходную реакционную смесь. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при температуре 60°С в течение ночи и ТСХ ана лиз выявляет присутствие еще некоторого количества пиперазина, поэтому реакционную смесь нагревают до температуры 100°С и перемешивают в течение еще 24 ч, после чего ее распределяют между Е!ОАс (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагируют снова ЕЮАс и объединенную органику промывают 1,6М раствором НС1 (2x10 мл). Кислый раствор, содержащий продукт, затем подщелачивают сначала небольшим количеством 1М раствора №1ОН до образования кислого раствора и затем осторожно добавляют твердый гидрокарбоната натрия, чтобы довести значение рН 8,5, перед экстрагированием обратно в ЕЮАс (2x15 мл), после чего промывают рассолом, высушивают над Мд§О4 и выпаривают досуха, что обеспечивает 0,50 г (78% выход) чистого продукта в виде масла желтого цвета.
ЖХМС !К=4,55, М8 м/е 255,4/257,3 [М+Н]+.
Стадия 3. 1-Метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазин
В раствор РбС12 (бррГ).ЭСМ (10 мг, 0,012 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) в заполненной аргоном герметичной микроволновой трубке добавляют 1-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин (100 мг, 0,39 ммоль), Εΐ3Ν (0,11 мл, 2 экв.), и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,09 мл, 1,5 экв.). Микроволновую трубку вакуумируют и заполняют аргоном, перед облучением в СЕМ микроволновом реакторе при температуре 100°С в течение 1 ч, используя исходную мощность 200 Вт. Реакционную смесь распределяют в основном между толуолом (6 мл) и водой (10 мл), органический слой отделяют, промывают водой (1x10 мл), высушивают над Мд§О4 и затем выпаривают в вакууме до получения пурпурного/коричневого цвета остадка, который используют в реакции конденсации по Судзуки без дальнейшей очистки.
ЖХМС !К=0,97, М8 м/е 303,5 [М+Н]+.
Стадия 4. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-[3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил] изоксазол-3 -карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,07 ммоль) и 1-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-пиперазин (31 мг, 2 экв.) конденсируют вместе, используя ранее описанную методику по Судзуки, что обеспечивает 37 мг (83% выход) сырого продукта в виде масла коричневого цвета, которое оставляют для стадии снятия за щиты.
Стадия 5. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты
С этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты снимают защиту, как ранее показано. Образовавшийся в реакции осадок отделяют,
- 26 009919 распределяют между ЕЮАс и водой. Водный слой оставляют, подщелачивают, используя твердый гидрокарбонат натрия и продукт экстрагируют, используя ЕЮАс (2x10 мл). Объединенную органику промывают рассолом (10 мл) высушивают над Мд§04 и выпаривают в вакууме, что обеспечивает 5,2 мг (20% выход) продукта в виде окрашенного в желто-коричневый цвет порошка.
ЖХМС ΐΚ=5,58, М§ м/е 457,3 [М+Н]+.
δη (б4-Ме0Н), 7,17 (1Н, м, АгН), 7,09 (1Н, с, АгН), 6,94 (1Н, м, АгН), 6,80 (1Н, м, АгН), 6,49 (1Н, с, АгН), 3,13 (4Н, т, ЫСН2СН2М-СНз), 2,69 (2Н, кв, С0МНСН2СН3), 2,61 (4Н, т, \СН;СН;\-СН;). 2,37 (3Н, с, \СН;СН;\-СН;). 1,19 (3Н, т, С0\НСН;СН;).
Соединение по примеру 31 имеет активность 'А' в исследовании поляризации флуоресценции, как описано ниже.
Соединения по примерам 32-38 в таблице, представленной ниже, получают аналогичным образом, но со следующими вариациями.
1. Для примера 36 промежуточный диоксаборолан получают следующим образом:
Схема
Стадия 1. 1-(4-Бромфенил)-4-метилпиперазин /
1-(4-Бромфенил)пиперазин (1 г, 4,1 ммоль) и карбонат калия (1,8 г, 3 экв.) в ДМФА (15 мл) нагревают с метилйодиде (250 мкл, 1,1 экв.), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят деионизированной водой (10 мл), экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают гидрокарбонатом натрия, чтобы удалить любую диметилированную примесь, высушивают и растворитель удаляют, что дает 1-(4-бромфенил)-4-метилпиперазин с 73% выходом.
ЬС время задержки 2,21 мин.
[М+Н]+ 256 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
Стадия 2. 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазин
1-(4-Бромфенил)-4-метилпиперазин (750 мг, 3 ммоль) в ДМСО (15 мл) объединяют с бис-(пинаколато)дибораном (1,1 г, 1,5 экв.) и ацетатом калия (900 мг, 3 экв.). Суспензию дегазируют перед обработкой РбС12 (άρρί) (каталитическое количество), перемешивают при температуре 80°С. Дополнительно через 3 ч добавляют бис-(пинаколато)диборан (1 экв.), перемешивают в течение еще 2 ч. Суспензию распределяют между этилацетатом и водой. Очистка с помощью колоночной хроматографии с градиентом 0-8% метанола в дихлорметане, дает 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-
2-ил)фенил]пиперазин с 62% выходом.
ЬС время задержки 1,83 мин.
[М+Н]+ 303 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
2. Для примеров 37 и 38 промежуточное соединение бороновой кислоты используют вместо диаоксаборолана и получают в следующем виде.
- 27 009919
4-[(2-Метилсульфонил)этиламинометил]фенил бороновой кислоты (промежуточное соединение для примера 37)
Гидрохлорид 4-аминометилфенилбороновой кислоты (560 мг, 3 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревают с метилвинилсульфоном (260 мкл, 1 экв.) и триэтиламином (1,2 мл, 3 экв.). Раствор перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч.
Этанол удаляют под вакуумом, распределяют в воде и бутаноле, что дает 4-[(2-метилсульфонил)этиламинометил]фенилбороновую кислоту с 94% выходом.
ЬС время задержки 0,39 мин.
[М+Н]+ 258 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
4-[Ы-метил-8,8-диоксотиоморфолино]фенилбороновая кислота (промежуточное соединение для примера 38)
но' он
Гидрохлорид 4-аминометилфенилбороновой кислоты (456 мг, 2,4 ммоль) в этаноле (8 мл) нагревают с метилвинилсульфоном (244 мкл, 1 экв.) и триэтиламином (2 экв.), раствор перемешивают при температуре 100°С в течение 3 ч. Этанол удаляют под вакуумом, распределяют в воде и бутаноле, что дает продукт с 88% выходом.
ЬС время задержки 1,65 мин.
[М+Н]+ 270 (продолжительность выполнения 8 мин).
Пример | Структура | ΜΗ+ | Η8Ρ-90 1С5О* |
32 | С1 Η0\Ά //Г но ГН Ν ηΆ | 409 411 | А |
33 | но я1 /Л'Э* НО7=( 0. -А--/ Ν ΐ О | 410 412 | А |
- 28 009919
34 | С1 А он | о 'Ал | 1 360 362 | А |
35 | но | С1 | 409 | А |
)== | 411 | |||
но | ||||
о | ||||
36 | / | 457 | А | |
о N | 459 | |||
С1 | 0 | |||
А | ||||
м | / О | |||
он | X I -о | |||
37 | С1 | О- Гн О | 494 496 | А |
НО _/ | А | |||
О | ||||
Ц О | ||||
но | ||||
°'Ν 1Ί-\ Н \ | ||||
38 | С1 | $ о о | 506 508 | А |
но__/ | θ | |||
о | ||||
Д. о | ||||
НО ! | ||||
и |
Пример 39.
Схема 9
Стадия 1. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(3-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,11 ммоль) и 3-хлорбензолбороновую кислоту (23 мг, 1,3 экв.) конденсируют, используя описанную ранее методику кондесирования по Судзуки, что обеспечивает 35 мг (55% выход) сырого продукта в виде порошка коричневого цвета, который оставляют для следующей стадии.
- 29 009919
Стадия 2. [5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-4-(3-хлорфенил)изоксазол-3-илметил]этиламин
В раствор этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(3-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (36 мг, 0,06 ммоль) в безводном ТГФ в атмосфере аргона добавляют комплекс 1М Боран-ТГФ (1 мл) и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения раствор выливают в Ιδοίιιΐο® 8РЕ Е1а§Ь 8СХ-25 г колонку, которую быстро элюируют с метанолом (2x20 мл).
Желаемый продукт затем выделяют, элюируя смесью 10% аммиака в метаноле (2x10 мл), который выпаривают в вакууме, что обеспечивает 23 мг (65% выход) светло-желтого цвета.
ЖХМС (ЬСТ) 1Я=8,18, М8 м/е 558,8 [М+Н]+.
Соединение по примеру 39 имеет активность 'А' в исследовании поляризации флуоресценции, как описано ниже.
Соединение по примеру 40 получают аналогичным образом:
Пример | Структура | МН+ | Н8Р-90 1С5С.* | |
40 | но___,С1 | о— | 375 | А |
О \= | 377 | |||
но /=\ о.. А— N | н / Ν^Ζ |
*Исследование поляризации флуоресценции.
Пример 41.
Схема 10
Этиламид
5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-формилфенил)изоксазол-3Стадия 1. карбоновой кислоты
Объединяют этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты (получают как для примера 31) (2 г, 3,4 ммоль),4-формилбороновую кислоту (0,612 г, 4,08 ммоль), №1НСО3, (10,2 мл, 1М водный раствор, 10,2 ммоль), РбС12(РРЬ3)2 (119 мг, 0,17 ммоль) и ДМФА (50 мл). Затем смесь дегазируют пробулькиванием Ν2 в течение 5 мин перед нагреванием при температуре 80°С в течение 1 ч. Смесь затем выпаривают в вакууме и распределяют между ЕЮАс (3x50 мл) и водой (50 мл). Объединенную, высушенную (№ь8О4) органику выпаривают в вакууме, что дает сырое масло. Его растворяют в ЕЮАс и пропускают через подушку 8Ю2, промывая ЕЮАс. Фильтрат выпаривают в вакууме и полученное масло растирают в порошок с Е12О, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)4-(4-формилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1,577 г, 82%) в виде окрашенного в бледный цвет твердого вещества,
БС/М8: время задержки 2,908 мин. 567,3 (МН+).
- 30 009919
Стадия 2. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Уксусную кислоту (0,37 мл, 6,44 ммол), добавляли по каплям к смеси 5-(2,4-бис-бензилокси-5хлорфенил)-4-(4-формилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты этиламида (730 мл, 1,29 ммоль), морфолина (0,225 мл, 2,58 ммоль), цианборгидрида натрия (162 мг, 2,58 ммоль), порошкообразного молекулярного сита 3А (730 мг) и МеОН (21 мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь затем выпаривают в вакууме и полученный сырой продукт распределяют между СН2С12 (3x40 мл) и насыщенным раствором NаНСΟз (40 мл). Объединенную, высушенную (№28О4) органику выпаривают в вакууме, что дает сырой этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (810 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЬС/М8: время задержки 2,365 мин.
638,4 (МН+).
Стадия 3. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
ВС13 (1М, раствор в СН2С12, 3,87 мл, 3,87 ммоль) добавляют по каплям в раствор сырого этиламида
5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (810 мг, ~1,29 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при температуре 0°С. Реакционной смеси затем дают возможность достичь комнатной температуры. Медленно добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз (40 мл) и полученную смесь концентрируют в вакууме. Ее затем распределяют между ЕЮАс (3x50 мл) и водой (50 мл). Объединенную высушенную (№ь8О4) органику выпаривают в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием смесью СН2С12 - 10% МеОН/1% N^/^2^2 дает этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (380 мг, 64% в течение 2 стадий) в виде пены желтого цвета.
ЬС/М8: время задержки 1,751 мин.
458,2 (МН+).
Соединение по примеру 41 имеет активность 'А' в исследовании поляризации флуоресценции, как описано ниже.
В следующей таблице соединения по примерам 42-64 получают с помощью методики, аналогичной методике получения соединения по примеру 41, используя подходящий альдегид или кетон.
- 31 009919
Пример | Структура | МН+ | Н8Р-90 1С50* | ||
42 | X 'А | 472 | А | ||
С! А Г | рА | 474 | |||
НО | |||||
# / | |||||
о | |||||
НО | о | А | |||
43 | А'о | 458 | А | ||
С1 Λ ί | А.А | 460 | |||
но | а | ||||
V | у / | ||||
АА. | 0 | ||||
но | |||||
А | А | ||||
44 | й м-^ | 472 474 | А | ||
С1 __. 1' ЛА | |||||
к | # У | ||||
0 | |||||
но | |||||
А | ΝΗ | ||||
45 | С1 . | ύ | 458 | А | |
но | < г | А7 | |||
V | 1 г | ||||
\г<^ч | о | ||||
но | о υ'Ν | ΝΗ | |||
46 | 0 | 499 | А | ||
Л чмХ А<А х | 501 | ||||
НО - | к А | ||||
\ Г | 0 | ||||
но | о к- υ'Ν | А |
- 32 009919
47 | НО ч но | С1 | г О О О'.Г и йл | 471 473 | А |
48 | / | 471 | А | ||
0 | |||||
С1 | |||||
но | (V | ||||
V | /1 | ||||
о | |||||
но | о../ | ||||
Ν ЙЛ | |||||
49 | ,— | 444 | А | ||
но | С1 | .___/ \ | 446 | ||
О / | |||||
V | |||||
но | =\~Г4^ | ||||
0 | |||||
Ν Н | |||||
О | |||||
50 | ню /с| | 486 488 | А | ||
/—А | лл он | ||||
м | |||||
но | / Н / | ||||
0. N | |||||
О | |||||
51 | но__,С| | ^О^ОН | 500 502 | А | |
но | Н У | ||||
о 4 | |||||
0 | |||||
52 | ноч | С1 | <<Ν3 | 456 458 | А |
) | о | ||||
V, | |||||
но | =/ Н х \ | ||||
О. | ζ>—_/ | ||||
Ν ΐ | |||||
О | | |
- 33 009919
53 | ΗΟγ-2' ζ—^ΝνΖ^~0Η НО νΤ 0.. Λ—ι( Ν V 0 | 472 474 | Α |
54 | κιΡ1 ^~Ν0 но У=( νΤ о. Λ---/ Ν « 0 | 442 | Α |
55 | Τ~ 0 ΓΝ·-7 ΗΟ^Χχ ОН Ο~Ν ^ΝΗ | 452 | Д** |
56 | Λ° Н0 'С %-.-..Хч // ОН о-Ν Ν-λ Η ' | 450 | Α** |
57 | X* Ν-^ НО^Сг^ХХ // ОН Ο-Ν Ν-\ | 465 | Α** |
58 | Η но θ' /“νθ Η0 /={ о, С< Ν « ο 1 | 479 481 | Α |
- 34 009919
59 | НО у но | С1 о, N | / г-Ν / \ | 416 418 | А | ||
у й^/ о | |||||||
60 | / | 446 | А | ||||
но | С1 | г-Ν | 448 | ||||
л==\ | у | у | |||||
у | у | у ОН | |||||
но | у= | Н У | |||||
О. | |||||||
N | О | ||||||
61 | У н | 471 | А | ||||
Ум | 473 | ||||||
но | С1 | у | О —, Ν—- | ||||
/ у | у_/ | ||||||
у | |||||||
но | г= | Ν-У | |||||
о. -У | |||||||
N | о | ||||||
62 | О. | 499 | А | ||||
но | С1 | ус | 501 | ||||
/Г | |||||||
у_ | у | ||||||
но | ')=< | ||||||
о, | |||||||
N | О | ||||||
63 | θ | 517 | А | ||||
У | 519 | ||||||
нох | С1 | <-Ν /О | |||||
г | уУ | ||||||
V | |||||||
но | ух | ы-У | |||||
о. } | |||||||
N | э | ||||||
64 | но. | С1 | / С) | 476 478 | А | ||
/ | у | ||||||
у. | |||||||
но | У=< | н Ζ Ν--/ | |||||
о. | |||||||
N | ° 1 |
*Исследование поляризации флуоресценции. **Получают из исходного продукта этилрезорцина.
- 35 009919
Дополнительные соединения по примерам 41а-8 получают с помощью методики, аналогичной методике получения соединения по примеру 41:
Пример | Структура | ΜΗ+ | Η8Ρ-90 1С50* | ||
41а | но V | Н г-П С1 /р! 5 0 | 468 | Α | |
но | λ=< И / ο, Ν ΐ ο | ||||
41Ь | 438 | Α** | |||
но 1 | £ ίί /° | ||||
ОН Ο-Ν Ь1Н | |||||
41с | н° р < О 0 | 442 | Α | ||
но | }=< н X V ,Ν-~ Ο, Ν Л Ο | ||||
41е | Ε | 395 | Α | ||
?' ίΊ | |||||
НО. ΐί | А ЧЧ ι | ||||
ОН 0-Ν 0 | |||||
411 | Г-О | 474 | Α | ||
Ρ Α ?' Υί | |||||
но.., Т| | Ύ ι ° | ||||
τννΑ'-χ ΟΗ 0-Ν Η |
- 36 009919
41 ё | НО.. X | Е Λ Ϊ V, '' у-у он о- | А~ О ΓΝ^ | 476 | А | |
/I -Ν | 0 ΑΐΎ н | |||||
41Ь | Η0λ | С1 | у | 428 | А | |
\ / | х | |||||
у | А > | |||||
но | о, % N | νη2 | ||||
0 | ||||||
41ί | С1 | -О | 470 | А | ||
но | Λ ί | Λ | ||||
V | 2 \ | о | ||||
но | о | ΝΗ | ||||
4Ц | Г'о | 472 | А | |||
О | ||||||
но. . | Ζ ί | А | ||||
у | Л. / | 0 | ||||
но | ' // | |||||
°'Ν | ΝΗ <. | |||||
41к | 0 | 502 | А | |||
01 | I | |||||
но | < Г | ч | ||||
у | ί | 1 ^ΝΗ | ||||
о | ||||||
но | о υ'Ν | йл |
- 37 009919
41т | С1 Н0>А А но ГА9 °'Ν Ν- Н \ | 458 | А |
41п | ^ОН θ’ А но./ гА | 389 | А*** |
Ν ЙА | |||
41р | НО С1 Г Γθ | 471 | А |
н° Ан О. «ж γ о | |||
41ч | /—г/ но.Р1 __Р х— | 475 | А»*»* |
но/Агг О. \ Ν V ' о | |||
41г | н° я | 507 | А***** |
но Г7 о, Ν \ о | |||
41в | ноА гт но ^А Ν г | 472 | А |
*Исследование поляризации флуоресценции.
**Получают из исходного продукта этилрезорцина.
***Получают путем восстановления промежуточного альдегида. ****Получают алкилированием промежуточного фенола. *****Получают из нафтилальдегида.
- 38 009919
Пример 65.
Реакционная схема
Стадия 1. 1-(2,4-бис-Бензилоксифенил)этанон
г 2,4-Дигидроксиацетофенона (0,230 моль, 1 экв.) растворяют в 500 мл ацетонитрила, затем добавляют 79,5 г карбоната калия (0,575 моль, 2,5 экв.) и 86,6 г бензилбромида (0,506 моль, 2,2 экв.). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 64 ч, охлаждают и ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между водой и этилацетатом. Остаток в основном является моно-бензилированным резорцином.
Сырой продукт (43 г) растворяют в 250 мл ДМФА. Добавляют карбонат калия (29 г, 0,210 моль,
1,2 экв.) и 25 мл бензилбромида (0,210 моль, 1,2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. После удаления растворителя остаток растирают в порошок с гексаном, чтобы удалить избыток бензилбромида.
БС-М8 [М+Н]+ 333.
Выход: 51,2 г (67%).
Стадия 2. 1-(2,4-бис-Бензилокси-5-бромфенил)этанон
51,2 г 1-(2,4-бис-Бензилоксифенил)этанона (0,154 моль, 1 экв.) растворяют в 250 мл ДМФА. Добавляют по каплям 27,42 г Ν-бромсукцинимида (0,154 моль, 1 экв.) в 100 мл ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцонную смесь выливают в 700 мл воды и осадок отфильтровывают. Фильтровальная лепешку промывают водой и бесцветное твердое вещество повторно выкристаллизовывают из 370 мл ацетонитрила.
БС-М8 [М+Н]+ 411 и 413.
- 39 009919
Выход: 58,15 г (92%).
Стадия 3. Этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты
Вг
ОВп О о
9,75 г натрия (0,424 моль, 3 экв.) растворяют в 500 мл абсолютного этанола (1,5 ч). Добавляют 58 г 1-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)этанона (0,141 моль, 1 экв.) и 30,98 г диэтилоксалата (0,212 моль, 1,5 экв.) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в 220 мл 2Ν водного раствора НС1 и продукт экстрагируют в 700 мл дихлорметана. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток желтого цвета растирают в порошок с 150 мл диэтилового эфира.
Выход: 69,24 г (96%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,27 (т, 3Н), 4,27 (кв, 2Н), 5,13 (д, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,37 (м, 10Н), 8,17 (с, 1Н).
Стадия 4. Этиловый эфир 5-(2,4-бис-Бензилокси-5-бромфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
69,3 г этилового эфира 4-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты (0,135 моль, 1 экв.) растворяют в 750 мл этанола. Добавляют 14,11 г гидрохлорида гидроксиламина (0,203 моль, 1,5 экв.). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч и охлаждают, затем ее выливают в 1000 мл воды, осадок отфильтровывают. Фильтровальную лепешку промывают 500 мл воды, затем 75 мл диэтилового эфира и высушивают.
Выход: 67,62 г (99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,39 (т, 3Н), 4,41 (кв, 2Н), 5,11 (д, 2Н), 5,15 (д, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,99 (с,
1Н), 7,35 (м, 10Н), 8,16 (с, 1Н).
Стадия 5. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты суспендируют в этаноле и этиламине (2М в метанол, 3 экв.), полученную желтого цвета суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (80°С) в атмосфере азота, при которой реагенты поступают в раствор. Его нагревают в течение 14 ч, затем оставляют остывать до температуры окружающей среды. Образуется осадок белого цвета, который отфильтровывают и промывают еще этанолом перед высушиванием в вакууме.
ЬС-М8 время задержки 2,868 мин.
[М+Н]+ 507 и 509 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
Стадия 6. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-стирилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
В смесь транс-2-фенилвинилбороновой кислоты (0,472 г, 3,2 ммоль) и этиламида
5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1,079 г, 2,13 ммоль) добавляют гидрокарбонат натрия (536 мг, 6,39 ммоль), затем ДМФА (25 мл) и воду (5 мл). Смесь дегазируют вакуумированием и продувают азотом (3 раза), затем пробулькивают газообразный азот через смесь в течение 5 мин. Добавляют дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (149 мг, 0,21 ммоль) и реакционную смесь нагревают в атмосфере азота до температуры 80°С в течение 7 ч (реакционная смесь становится темнокоричневого цвета после 10 мин). Реакционной смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды и большую часть растворителей удаляют в вакууме. Полученный остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл) и отфильтровывают через подушку из целита, чтобы уда
- 40 009919 лить остатки палладия. Фазы отделяют и органическую фазу промывают водой (2x50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), затем высушивают над сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают и отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает твердое вещество коричневого цвета (800 мг). Фильтровальную лепешку из целита промывают дихлорметаном, затем высушивают над сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают и отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает твердое вещество коричневого цвета (541 мг). Порции объединенного продукта очищают растиранием в порошок с помощью смеси этилацетатом-гексан. Это дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-стирилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде светлого твердое вещество коричневого цвета (808 мг, 71%).
ЖХМС: [М+Н]+ 531.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 1,12 (т, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,70 (Ьй, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,32-7,44 (м, 15Н), 8,09 (с, 1Н).
Стадия 7. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Катализатор палладий на угле (10%; 50 мг) добавляют в дегазированный раствор этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-стирилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (690 мг, 1,30 ммоль) в
1,4-диоксане (50 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь гидрогенизируют в течение общего времени, равного 4,75 ч, затем в течение 0,75 и 2,5 ч еще добавляют катализатор Рб на угле (50 мг). Реакционную смесь отфильтровывают через подушку из целита, которую промывают 1,4-диоксаном (20 мл) и дихлорметаномом (20 мл). Объединенные отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает твердое вещество кремового цвета, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, КТ), элюируя смесью от 10 до 50% этилацетата в гексане. Это дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (609 мг, 88%).
ЖХМС: [М+Н]+ 533.
'|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 1,26 (т, 3Н), 2,86-2,96 (м, 4Н), 3,49 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,15-7,20 (м, 3Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,31-7,42 (м, 10Н), 7,73 (с,1Н).
Стадия 8. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты
Ν-Бромсукцинимид (207 мг, 1,16 ммоль) добавляют в суспензию этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси5-фенэтилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (564 мг, 1,06 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Добавляют аммонийный нитрат церия (290 мг, 0,53 ммоль), реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (получая гомогенный раствор оранжевого цвета) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционной смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды и ацетонитрил удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и фазы отделяют. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и высушивают над сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают и отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает масло желтого цвета, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, КТ), элюируя смесью 10-30% этилацетата в гексане. Это дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета (326 мг, 53%).
ЖХМС: [М+Н]+ 613, 611.
- 41 009919
Стадия 9. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
В смесь 4-морфолин-4-илметилфенил пиннаколборана (0,215 г, 0,71 ммоль) и этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,347 г, 0,57 ммоль) добавляют гидрокарбонат натрия (142 мг, 1,69 ммоль), затем ДМФА (10 мл) и воду (2,0 мл). Смесь дегазируют вакуумированием и промывают азотом (три раза), затем через смесь пробулькивают газообразный азот в течение 5 мин. Добавляют дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (40 мг, 0,057 ммоль) и реакционную смесь нагревают в атмосфере азота до температуры 80°С в течение 5 ч (реакционную смесь становится темно-коричневого цвета). Дополнительно вводят 20 мг (0,029 ммоль) дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия (II) и реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 15 ч, затем ей дают возможность остыть до температуры окружающей среды. Большую часть растворителей удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Смесь отфильтровывают через подушку из целита, чтобы удалить остатки палладия и, затем фазы отделяют и органическую фазу промывают водой (2x50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), затем высушивают над сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают и отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает масло коричневого цвета. Сырой продукт реакции очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (20 г, КТ), элюируя смесью растворителя, градиент от 30 до 70%, этилацетат в гексане. Это дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета (0,110 г, 27%).
ЖХМС: [М+Н]+ 708.
Стадия 10. Гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
В охлажденный в бане со льдом раствор этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-фенэтилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,109 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляют 1,0М раствор трихлорида бора в дихлорметане (0,45 мл; 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь повторно охлаждают до температуры 0°С и гасят добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл). После перемешивания в течение 5 мин удаляют дихлорметан в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Фазы отделяют и органическую фазу промывают водой (20 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), затем высушивают над сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают и отфильтрованные растворители удаляют в вакууме, что дает масло светло-коричневого цвета, которое очищают адсорбированием на силикагеле, затем флэш-хроматографией на силикагеле (10 г КТ), элюируя смесью от 0 до 5% метанола в этилацетате. Это дает бесцветное масло, которое растирают в порошок с 1,0М раствором НС1 в диэтиловом эфире (5 мл), что дает гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,019 г; 24%).
ЖХМС: [М+Н]+ 528.
'|| ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 1,08 (т, 3Н), 2,60 (м, 4Н), 2,90-3,30 (м, 6Н), 3,67 (м, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 7,05-7,49 (м, 5Н), 7,40-7,68 (м, 4Н), 8,90 (уширенный с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 10,75 (уширенный с, 1Н).
Соединение по примеру 65 имеет активность 'А' в исследовании поляризации флуоресценции, как описано ниже.
Следующие соединения по примерам из таблицы получают с помощью методики, аналогичной методике получения соединения по примеру 64, они имеют значения активности, показанной в исследовании поляризации флуоресценции, описанные ниже.
- 42 009919
Пример | Структура | ΜΗ+ | Η8Ρ-90 1С5О* | ||
66 | ί | 457 | Α | ||
о | 459 | ||||
С1 | 0 | ||||
НО | |||||
V | А о | ||||
он | Ο-νΖ ΝΗ | ||||
67 | и | Р | 419 | Α | |
НО | ЧА | (А | |||
Ιι 1 | |||||
А 0 | |||||
он | 0~ΝΖ Чн ς | ||||
68 | 459 | Α | |||
[1 | -уу | О' | |||
ΙίΊ | |||||
НО, | А | Μ Τ θ | |||
О | ΑίΑ | ||||
он | Ο-Ν Η | ||||
69 | Р | 544 | Α | ||
( | |ΗΝΟ | ||||
ίιΊ | |||||
НО.. | аЧ | α | |||
1 | Τ ο | ||||
ч^ч | Α/А | ||||
он | Ο-Ν Α ΓΊ |
- 43 009919
- 44 009919
Дополнительные соедиения по примерам 75а-у в следующей таблице также получают с помощью методики, аналогичной методике получения соединения по примеру 65.
Пример | Структура | МН+ | Н5Р-90 1С» | ||
75а | г | 0 | 540 | А | |
НО^ | η | о | |||
( /° | |||||
он | А / '' ОН | ||||
75Ь | Н-О | 498 | А | ||
и | |||||
ноч | |||||
О | |||||
он о- | Ν ΝΗ О | ||||
/ Ά | |||||
75с | 542 | А | |||
( но | Го О | ||||
О | Р | ||||
он | I —\ °-Ν ^ГН | ||||
75ά | гО | 516 | А | ||
р- | ЛЕ | ||||
ί 1 С1 | |||||
но | у | ||||
1 О | |||||
Уу | 1/ | ||||
он | Ο-Ν νΆ |
- 45 009919
75е | К но | ? Г-0 | 544 | А | ||
1 А А-ДА он э-н дН | т о °ч | |||||
75ί | но | ΡΉ 1— ΝΗ*~Э 1 РГ$ _ Ά С1 | 518 | А | ||
ОН ο^Ν-\ н 4 | ||||||
75 В | но | 5ά ΆΗ | /—\ Ν Ν— | 531 | А | |
он 0.Дг н | ||||||
Ί-ζΉ 1 | ( | т^Р ? <г | 532 | д | ||
НОХ | λ (Р | |||||
(хУо ОН 0-Ν ^|Н | 0 Лон | |||||
75ί | ( | ? г° | 526 | А | ||
но^ | АФ | Лн | ||||
ОН 0-Ν ΝΗ | ||||||
75к | Р- | $0 ¥РР ОН 0-Ν | О | 502 | А | |
но | 0 У н |
- 46 009919
1 75т | но | (1 . | гО ч 0 ΝΖ' Н | 512 | А | |
¥ он | ί ¥ Ο-Ν | |||||
75η | АА | 545 | А | |||
А | ||||||
Ά | ||||||
а | ||||||
но. | ¥ | А;-, | ||||
СА | 0 | |||||
он | О-ν'7 | ΝΗ ς | ||||
75р | 486 | А | ||||
А | ||||||
но. | А | г | О | |||
А | ||||||
А | \А | 0 | ||||
он | 0-Ν | ΝΗ ς | ||||
75д | Е | 531 | А | |||
ΙίΊ | -ν' 4ν — | |||||
А | ό | 4----/ | ||||
нс< | А | |||||
сл. он | А Ο-Ν | ¥ | ||||
75г | г | Н >— /—Ν* | 504 | А | ||
ΐίΊ | ||||||
А | п | |||||
но^ | ίιΑ | С1 | ||||
СА. | у¥_ | 0 | ||||
он | 0-Ν | νΑ Η | ||||
75з | Α- | 527 | А | |||
Ιί Ί | гА | |||||
а | А | |||||
нох | А | А | ||||
А. | ¥ | ν4 | ||||
I | ОН | Ο-Ν | Η | I | I |
751 | ноч | о ¥ он | /“Ν¥ | 500 | А | |
о А Ο-Ν | сГ 0 νΆ н | |||||
75и | А | А | 501 | В | ||
-а? | ||||||
но. | А | |||||
ГН | ||||||
СД | А‘\ | 0 | ||||
он | а | ΝΗ | ||||
75ν | Ν-0 | а | 517 | А | ||
но.. | А- | а | ||||
ΓΪ1 | \=А | |||||
СА | О | |||||
он | <А | ¥ |
- 47 009919
Реакционная схема
Пример 76.
Стадия 1. 3-(2,4-бис-Бензилокси-5-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол
Триметилоксоний трифторида бора (Λΐάποίι: 70 мг, 0,47 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-3-метилизоксазола (пример 3, стадия 1) (120 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и перемешивания продолжают в течение 3 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме до получения полутвердого вещества белого цвета, которое смешивают с гидрохлоридом гидроксиламина (70 мг, 1,0 ммоль), карбонатом калия (120 мг, 0,87 ммоль) и метанолом (2 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (2x10 мл) и объединенную органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения бесцветного масла. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10 г), элюируя гексаном, затем смесью диэтиловый эфир/гексан (1:1), что дает 3-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-4-(4метоксифенил)-5-метилизоксазол в виде твердого вещества белого цвета (44 мг, 37%).
ЬС время задержки 5,55 мин.
[М+Н]+ 556,0 и 558,0 (продолжительность выполнения 8 мин).
ЯМР (хлороформ-б) 7,64 (с, АгН), 7,356,76 (м, 14, АгН), 6,34 (§АгН), 4,90 (с, 2СН2), 4,60 (с, 2СН2), 3,79 (с, 3СН3), 2,46 (с, 3СН3).
Стадия 2. 4-Бром-6-[4-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол-3 -ил]бензол-1,3-диол
Раствор трихлорида бора (1М в дихлорметане, 1 мл, 1 ммоль) добавляют в раствор
3-(2,4-бис-бензилокси-5-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазола (38 мг, 0,068 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и дихлорметаном (2x20 мл) и объединенную органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения масла коричневого цвета. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10 г), элюируя гексаном, затем смесью гексан/диэтиловый эфир (3:1, затем 1:1), что дает 4-бром-6-[4-(4-метоксифенил)-5метилизоксазол-3-ил]бензол-1,3-диол в виде бесцветного масла (11 мг, 43%).
ЬС время задержки 2,52 мин.
[М+Н]+ 376,1 и 378,1 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ДМСО-б6) 10,40 (с, ОН), 9,69 (с, ОН), 7,22 (АгН), 7,10-6,89 (м, 4АгН), 6,5 (с, АгН), 3,7 (с, ОСН3), 2,46 (с, СН3).
Это соединение имеет активность 'А' в Н8Р-90 исследовании поляризации флуоресценции.
Пример 76А.
Следующее соединение является коммерчески доступным (1и!егЬю8Сгееи) и имеет активность 'В' в исследовании поляризации флуоресценции:
- 48 009919
Пример | Структура | МН+ | |
76А | НО 1 | 343 | |
НО Р Ν. А-/ 0 Л'Р Р |
Следующие соединения получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 76:
Пример | Структура | МН+ | ΗδΡ-90 1С50 |
76В | НО ,С1 О — Ό \\ о | 389 | А |
76С | н° όΆ\ о | 458 | А |
Пример 77.
Получение этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 1-(5-трет-Бутил-2,4-дигидроксифенил)этанон
Серную кислоту (4 мл, 75 ммоль) добавляют в суспензию 2,4-дигидроксиацетофенона (22,8 г,
150 ммоль) в смеси 2-метил-2-пропанола (35 г, 470 ммоль) и трифторуксусной кислоты (80 мл) в атмо- 49 009919 сфере азота. Полученную суспензию нагревают на масляной бане при температуре 75°С в течение ~3 ч, что дает раствор бледно-красного цвета. Полученному раствору дают возможность остыть и выливают в смесь лед/вода (350 мл), что дает осадок бледно-розового цвета. Твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают водой (600 мл) и гексаном (200 мл), что дает порошок бледно-розового цвета. Его высушивают в вакууме (40°С), что дает 1-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)этанон в виде порошка бледно-оранжевого цвета (28,8 г, 92%).
ЬС время задержки 2,74 мин.
[М+Н]+ 209,1 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-б) 7,35 (с, АгН) 6,05 (с, АгН) 7,35 (м, 2АгН) 2,35 (с, 3СН3) 1,15 (с, 9СН3).
Стадия 2. 1-(2,4-бис-Бензилокси-5-трет-бутилфенил)этанон
Бензилбромид (10 мл, 84 ммоль) добавляют в раствор ацетофенона (13,5 г, 65 ммоль) в ДМФА (50 мл), затем добавляют карбонат калия (20 г, 145 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ~4 ч. Полученную суспензию выливают в воду (200 мл), что дает осадок бледнооранжевого цвета. Твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают водой. Твердое вещество помещают в дихлорметан (150 мл) и раствор промывают водой (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в масло бледно-красного цвета.
Масло помещают в 2-метил-2-пропанол (100 мл) и добавляют трет-бутоксид калия (7,5 г, 67 ммоль), что дает осадок бледно-желтого цвета, затем добавляют бензилбромид (8 мл, 67 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~1 ч. Полученной суспензии дают возможность остыть и выливают в воду (250 мл), что дает осадок бледно-оранжевого цвета. Твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают водой. Твердое вещество помещают в этилацетат (150 мл) и промывают водой (2x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в полутвердое вещество оранжевого цвета, последующее растирание в порошок с метанолом дает твердое вещество бледно-розового цвета. Твердое вещество удаляют фильтрованием и высушивают в вакууме (40°С), что дает 1-(2,4-бис-бензилокси-5трет-бутилфенил)этанон в виде порошка бледно-розового цвета (9,1 г, 36%).
ЬС время задержки 3,03 мин.
[М+Н]+ 389,3 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-б) 7,65 (с, АгН), 7,25-7,15 (м, 10АгН), 6,35 (с, АгН), 4,95 (с, 2СН2), 4,9 (с, 2СН2), 2,4 (с, 3СН3), 1,2 (с, 9СН3).
Стадия 3. Этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2еновой кислоты
Этилат натрия (2,8 г,41 ммоль) добавляют в суспензию 1-(2,4-бис-бензилокси-5-третбутилфенил)этанона (7,8 г, 20 ммоль) в этаноле (40 мл). Добавляют диэтилоксалат (4 мл, 29,5 ммоль) и полученную суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~2 ч, что дает раствор бледно-красного цвета. Раствору дают возможность остыть и выливают в воду (200 мл), смесь подкисляют соляной кислотой (50 мл, 1М), а затем экстрагируют дихлорметаном (150 мл). Экстракты промывают водой (2x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл).
Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют до образования желтого цвета смолы. Растирание в порошок с гексаном дает твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают гексаном и после сушки в вакууме (40°С), что дает этиловый эфир
4-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-2-гидрокси-4-оксо-бут-2-еновой кислоты в виде желтого цвета порошка (9,1 г, 93%).
ЯМР (хлороформ-б) 8,0 (с, АгН), 7,5-7,35 (м, 11АгН), 6,6 (с, АгН), 5,2 (с, 2СН2), 5,15 (с, 2СН2), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2СН2), 1,4 (с, 9СН3), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3СН3).
Стадия 4. Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
- 50 009919
Гидрохлорид гидроксиламина (3,6 г, 52 ммоль) добавляют в раствор этилового эфира
4- (2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (9,0 г, 18,5 ммоль) в этаноле (75 мл) и суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ~4 ч. Полученнному раствору дают возможность остыть и выливают в воду (200 мл), что дает осадок грязно-белого цвета. Твердое вещество удаляют фильтрованием и помещают в дихлорметан (150 мл). Раствор промывают водой (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в твердое вещество грязно-белого цвета. Твердое вещество промывают гексаном и высушивают в вакууме (40°С), что дает этиловый эфир
5- (2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде порошка бледнокоричневого цвета (8,0 г, 89%).
ЬС время задержки 3,13 мин.
[М+Н]+ 486,5 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-6) 7,85 (с, АгН), 7,4-7,25 (м, 10АгН), 6,9 (с, АгН), 6,5 (с, АгН), 5,1 (с, 2СН2), 5,0 (с, 2СН2), 4,35 (кв, 1=7,1 Гц, 2СН2), 1,4 (с, 9СН3), 1,35 (т, 1=7,1 Гц, 3СН3).
Стадия 5. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (10,0 г, 20,6 ммоль) добавляют в раствор этиламина в метаноле (60 мл, 2,0М) и суспензию нагревают на масляной бане при температуре 75°С в течение ~2 ч. Полученнному раствору дают возможность остыть и концентрируют в масло бледно-коричневого цвета, добавляют дихлорметан (150 мл) и раствор промывают водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (75 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в масло коричневого цвета, затвердевающее при стоянии (9,9 г, —квант).
ЬС время задержки 3,02 мин.
[М+Н]+ 485,3 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-6) 7,8 (с, АгН), 7,4-7,2 (м, 10 АгН), 7,0 (с, АгН), 6,75 (уширенный т, 1=5,4 Гц, ΝΉ), 6,5 (с, АгН), 5,1 (с, 2СН2), 5,0 (с, 2СН2), 3,4 (дкв, 1=5,4 Гц, 7,1 Гц, 2СН2), 1,35 (с, 9 СН3), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3СН3).
Стадия 6. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты
Ν-Йодсукцинимид (9,0 г,40 ммоль) добавляют в суспензию этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5трет-бутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (9,9 г, 20,4 ммоль) в ацетонитриле (60 мл). Аммонийный нитрат церия (0,25 г, 0,46 ммоль) добавляют и суспензию перемешивают в течение —18 ч. Полученную суспензию концентрируют и остаток помещают в дихлорметане (125 мл). Полученный раствор промывают водным раствором метабисульфита натрия (2x100 мл, 5%), водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в смолу бледно-красного цвета. Растирание в порошок с этанолом (25 мл) дает твердое вещество грязно-белого цвета, твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Высушивают в вакууме (40°С), что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-йодизоксазол-
3-карбоновой кислоты в виде порошка грязно-белого цвета (7,75 г, 62%).
ЬС время задержки 3,07 мин.
[М+Н]+ 611,2 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-6) 7,45-7,25 (м, 11АгН), 6,8 (уширенный т, 1=5,4 Гц, ΝΉ), 6,6 (с, АгН), 5,05 (с, 4СН2), 3,5 (дкв, 1=5,4 Гц, 7,1 Гц, 2СН2), 1,35 (с, 9СН3), 1,2 (т, 1=7,1 Гц, 3СН3).
Стадия 7. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-(4-формилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
- 51 009919
Водный раствор фосфата калия (25 мл, 1,2М) добавляют в раствор этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты (6,1 г, 10 ммоль) и
4-формилфенилбороновой кислоты (2,35 г, 15,7 ммоль) в 1,4-диоксане (75 мл), в атмосфере азота. Добавляют дихлор-бис-(три-о-толил фосфин)палладия (II) (каталитическое количество) и смесь нагревают на масляной бане при температуре 100°С в течение ~1 ч. Смеси дают возможность остыть и водный слой отделяют, а затем экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенную органику концентрируют, что дает смолу бледно-коричневого цвета.
Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (600 мл), элюируя смесью этилацетат/гексан (1:3), что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-(4формилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде пены бледно-желтого цвета (5,18 г, 88%).
ЬС время задержки 3,01 мин.
[М+Н]+ 589,4 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-0) 9,75 (с, СНО), 7,5 (д, 1=6,9 Гц, 2АгН), 7,2 (д, 1=6,9 Гц, 2АгН), 7,15-7,0 (м, 8АгН), 6,8 (м, 2, АгН), 6,65 (уширенный т, 1=5,4 Гц, ΝΉ), 6,2 (с, АгН), 4,8 (с, 2СН2), 4,5 (с, 2СН2), 3,2 (дкв, 1=5,4 Гц, 7,1 Гц, 2СН2), 1,1 (с, 9СН3), 1,05 (т, 1=7 Гц, 3СН3).
Стадия 8. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Цианоборгидрид натрия (65 мг, 1,03 ммоль) добавляют в раствор этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-
5-трет-бутилфенил)-4-(4-формилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,21 ммоль), морфолина (50 мкл, 0,57 ммоль) и уксусной кислоты (каталитическое количество) в метаноле (4 мл) и раствор перемешивают в течение ~72 ч. Добавляют дихлорметан (50 мл) и раствор промывают водой (2x50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в бесцветную смолу.
Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г), элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (35 мг, 25%).
ЬС время задержки 2,56 мин.
[М+Н]+ 660,8 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (хлороформ-ά) 7,35-7,05 (м, 15АгН), 6,7 (уширенный т, 1=5,4 Гц, N4), 6,4 (с, АгН), 4,9 (с, 2СН2), 4,75 (с, 2СН2), 3,6 (т, 1=4,5 Гц, 4СН2), 3 (с, 2 СН2), 3,35 (дкв, 1=5,4 Гц, 7,1 Гц, 2СН2), 2,35 (уширенный с, 4СН2), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3СН3), 1,1 (с, 9СН3).
Стадия 9. Этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Раствор трихлорида бора (1 мл, 1,0М в дихлорметане) добавляют в раствор этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-трет-бутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при температуре -20°С (лед/метанол), в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают при температуре 0°С (смесь лед/вода) в течение ~90 мин. Добавляют метанол (2 мл) и раствор концентрируют до образования смолы коричневого цвета.
Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает этиламид 5-(5-трет-бутил-2,4дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета (формиат соль) (21 мг, 75%).
ЬС время задержки 1,97 мин.
[М+Н]+ 480,5 (продолжительность выполнения 3,75 мин).
ЯМР (ДМСО-а6) 8,8 (т, 1=5,6 Гц, ΝΉ), 7,25 (д, 1=7,2 Гц, 2АгН), 7,15 (д, 1=7,2 Гц, 2АгН), 6,7 (с, АгН), 6,45 (с, АгН), 3,45 (уширенный с, 4СН2), 3,2 (дкв, 1=5,6 Гц, 7,2 Гц, 2СН2), 2,3 (уширенный с, 4СН2), 1,1 (с, 9СН3), 1,05 (т, 1=7,2 Гц, 3СН3).
Это соединение имеет активность 'А' в Н8Р-90 исследовании поляризации флуоресценции.
- 52 009919
Аналогичным способом получают соединения по примеру 77, примерам 77а-£.
Пример | Структура | ΜΗ+ | Η5Ρ-90 1Сзо | ||||
77а | но. | Υ | Д”о Л ' 0 о // | ОН 0=/ | 480 | А | |
он | О- | //---X N | |||||
77Ь | г | 466 | А | ||||
но. | п | “Ч | ( 3 | ||||
у | дд | 0 | |||||
он | θ~Ν~ | ΝΗ ( | |||||
77с | Ό | 478 | А | ||||
но. | Ίΐ | θ | |||||
[1 | А | дд | О | ||||
он | оД | ΝΗ | |||||
77<1 | 493 | А | |||||
Н0х | ΐίι | О | |||||
сд | |||||||
он | 0-Д \н | ||||||
77е | Р | 399 | А | ||||
но.. | Т| | ч. | о | ||||
[1 | о | ||||||
он | θ~Ν~' | ΝΗ | |||||
77£ | \ О | 411 | А | ||||
НО, | тГ | Ч. | θ | ||||
[1 | \Д | о | |||||
он | Ο~ν^ | ΝΗ ч |
- 53 009919
Пример 78. Получение этиламида илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-
Реакционная схема
Стадия 1. 1-(2,4-бис-Бензилоксифенил)этанон
Карбонат калия (2,5 экв.) добавляют в раствор 2',4'-дигидроксиацетофенона (1 экв.) в ацетонитриле (400 мл) и суспензию перемешивают при комнатной температуре. В течение 10 мин добавляют по каплям бензилбромид (2,5 экв.) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают и выпаривают в вакууме, что дает суспензию. Суспензию распределяют между водой и этилацетатом и слои отделяют. Водный слой еще экстрагируют дихлорметаном и органические экстракты объединяют, высушивают (Мд§О4) и выпаривают в вакууме. Полученный продукт растирают в порошок с гексаном, отфильтровывают и промывают холодным гексаном и высушивают в вакууме при температуре 45°С, что дает 1-(2,4-бис-бензилоксифенил)этанон в виде порошка белого цвета.
ЬС время задержки 2,704 мин.
[М+Н]+ 333,3.
Стадия 2. 2,4-бис-Бензилокси-1-изопропенилбензол
Бромид метилтрифенилфосфиния (1,1 экв.) суспендируют в безводном ТГФ и охлаждают до температуры 0°С в атмосфере азота. Добавляют по каплям 1,6М бутиллития в гексане (1,1 экв.) и перемешивают в течение 30 мин. Растворяют 1-(2,4-бис-бензилоксифенил)этанон (1 экв.) в ТГФ и добавляют по каплям в суспензию. После завершения добавления баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи.
К реакционной смеси добавляют метанол и полученный раствор выпаривают в вакууме. В полученное масло добавляют гексан и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин, затем отфильтровывают через целит. Жидкость выпаривают в вакууме, что дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя 30% ЕЮАс в гексане, что дает
2,4-бис-бензилокси-1-изопропенилбензол.
К£ время задержки 0,722, 3:1 гексан: ЕЮАс.
- 54 009919
Стадия 3. 4-Изопропилбензол-1,3-диол
2,4-бис-Бензилокси-1-изопропенилбензол помещают в раствор этанола и добавляют к 10% палладию на угле, который предварительно смачивают водой. Колбу заполняют водородом и смеси дают возможность перемешиваться в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают из реакционной смеси с помощью соответствующей методики и жидкость концентрируют в вакууме, что дает 4-изопропилбензол-1,3диол в виде твердых кристаллов белого цвета.
ЬС время задержки 2,088 мин.
[М+Н]+ 153,1.
Стадия 4. 1-(2,4-Дигидрокси-5-изопропилфенил)этанон
4-Изопропилбензол-1,3-диол (1 экв.) помещают в ВЕ3ОЕ12 (6 экв.) и добавляют уксусную кислоту (2 экв.). Раствор нагревают в течение 16 ч при температуре 90°С, затем ему дают возможность остыть до комнатной температуры. В раствор добавляют по каплям 10% №1ОАс (водный раствор) и дают возможность отстояться в течение 4 ч, перед экстрагированием в ЕЮАс. Органическую фазу объединяют и промывают насыщенным раствором №1НСО3, (водный раствор), затем высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Оставшееся масло очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью дихлорметана, что дает 1-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)этанон в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС время задержки 2,633 мин.
[М+Н]+ 195,1.
Стадия 5. 1-(2,4-бис-Бензилокси-5-изопропилфенил)этанон
1-(2,4-Дигидрокси-5-изопропилфенил)этанон (1 экв.) растворяют в ДМФА и добавляют карбонат калия (2,2 экв.), затем бензилбромид (2,2 экв.). Суспензию нагревают с перемешиванием до температуры 150°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и смесь выливают в 1М НС1 (водный раствор), затем экстрагируют в этилацетат. Органическую фазу объединяют и промывают снова 1М НС1 (водный раствор), затем пять раз - раствором рассола. Органическую фазу высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, что дает твердое вещество, которое очищают с помощью растертой в порошок смеси диэтиловый эфир:гексан (1:1), что дает 1-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)этанон.
ЬС время задержки 3,575 мин.
[М+Н]+ 375,2.
Стадия 6. Этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-2-гидрокси-4-оксо-бут-2-
Натрий (2,8 экв.) добавляют в этанол в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивают в течение 25 мин, чтобы генерировать этилат натрия. 1-(2,4-бис-Бензилокси-5изопропилфенил)этанон (1 экв.) растворяют затем в этаноле и добавляют в раствор этилата натрия. Добавляют диэтилоксалат (1,64 экв.) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и добавляют достаточное количество 1М НС1 (водный раствор), чтобы подкислить реакционную смесь, которую затем концентрируют в вакууме. Полученную смолу распределяют между дихлорметаном и рассолом и орга
- 55 009919 ническую фазу высушивают над Мд§04, отфильтровывают и выпаривают в вакууме, что дает этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты в виде смолы желтого цвета.
ЬС время задержки 3,057 мин.
[М+Н]+ 475.
Стадия 7. Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (1 экв.) растворяют в этаноле с перемешиванием. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,2 экв.) и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между рассолом и дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над Мд§04, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, что дает этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
ЬС время задержки 3,059 мин.
[М+Н]+ 472.
Стадия 8. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты растворяют в избытке 2М этиламина в метаноле и нагревают в микроволновом синтезаторе Смита при температуре 120°С в течение 600 с. Раствор концентрируют в вакууме, что дает твердое вещество, которое очищают с помощью растирания с гексаном, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5изопропилфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты.
ЬС время задержки 2,979 мин.
[М+Н]+ 471,3.
Стадия 9. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в безводном ацетонитриле. Добавляют Ν-йодсукцинимид (2,0 экв.), затем аммонийный нитрат церия (0,05 экв.) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученную смолу распределяют между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу высушивают над Мд§04, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью 9:1 гексан:этилацетат, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты в виде масла.
ЬС время задержки 2,975 мин.
[М+Н]+ 597,2.
Стадия 10. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты
- 56 009919
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в безводном ДМФА. Добавляют 1М №13СО3 (водный раствор), затем
4-формилфенилбороновую кислоту (2 экв.) и затем каталитическое кличество РбС12(РРй3)2. Азот пробулькивают через раствор в течение 10 мин при температуре окружающей среды, после которых температуру повышают до 80°С в атмосфере азота в течение 15 мин. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Этот раствор промывают рассолом, затем высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, что дает масло. Его очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью 10% ЕЮАс в гексане, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС время задержки 2,981 мин.
[М+Н]+ 575,3.
Стадия 11. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в метаноле и добавляют порошкообразные 3А сита. Добавляют морфолин (2 экв.), затем цианоборгидрид натрия (2 экв.). По каплям добавляют уксусную кислоту (5 экв.) и суспензию перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 (водный раствор). Органическую фазу высушивают над Мд§О4, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Полученную смолу очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 1% МеОН в ЭСМ. что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
ЬС время задержки 4,42 мин.
[М+Н]+ 646,2 способ В.
Стадия 12. 5-(2,4-Дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в безводном ЭСМ и в атмосфере азота, охлаждают до 0°С. 1М ВС13 в ЭСМ добавляют по каплям и раствор перемешивают в этих условиях в течение 30 мин. Добавляют метанол (2 мл) и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Очистка образца с помощью препаративной ЬС/М8 дает этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС время задержки 1,991 мин.
[М+Н]+ 466,3.
Это соединение имеет активность 'А' в Н8Р-90 исследовании поляризации флуоресценции.
С помощью аналогичной методики получают соединения по примеру 78, примерам 78а-и.
- 57 009919
Пример | Структура | МН+ | Н8Р-90 1С50 | |||
78а | НО | о | 464 | А | ||
Ζ0 | ||||||
у | ||||||
но | \ н | |||||
О. Α. ,Ν. | ||||||
N | О | |||||
78Ь | но | —Ч~~' | 452 | А | ||
о | 0х | < | ||||
но | Л н | |||||
О | Α. А. | |||||
N | О | |||||
78с | 479 | А | ||||
но | /—Ν Ν— | |||||
у. | 0 | |||||
НО | о, Д N | |||||
о | ||||||
784 | но | N | 424 | А | ||
Н | ||||||
ζΛ | ||||||
у | ||||||
но | \ н | |||||
о. Α. ,Ν. | ||||||
N | о |
- 58 009919
78е | НО Р НО У= О, !* | μ Г- N .___( Н ЯЛ Л Н А /' П 0 | 439 | А |
78Г | но7 У=( н “Яр0 | ХаЙ, 0 ηΧνη л | 680 | А |
78 8 | х о XX | У Г-Ы 0 | 636 | Пролекарство смотри Пример |
л ЛЛ | 78ν | |||
о V | ||||
Хл°' 7 н | г=\ н о X. а N д | |||
0 | ||||
7811 | О А 1 | — /—Ν 0 | 550 | Пролекарство смотри Пример |
Я | 78ν | |||
А_А | ||||
Ύ°Χ | =\ н Α ,Ν. | |||
о | Ν К | |||
0 | ||||
78ϊ | но ф | Р | 478 | А |
,___( Н | ||||
ГЛ | ||||
НО X | \ н | |||
о. | ||||
N | О | |||
78) | р | 464 | А | |
НО У | ||||
,___/ Н | ||||
ГЛ | ||||
х< | ||||
НО А=1 | \ н | |||
О. < | Я .к | |||
N | 0 |
- 59 009919
78к | о | 480 | А | |||
НО у | Д с | у | -гН н | |||
но | н | |||||
О. А... N 7 | ,-Ν. | |||||
с | ||||||
781 | но | Тс | у | У -Ы Η | 452 | А |
но | н | |||||
о. X N | -Ν | |||||
Э | ||||||
78т | но... | Υ ί 'Ί | \ Н О АА | 454 | А | |
--...Т\А | о | |||||
он ό-φ | ЫН | |||||
78п | но..- | Г А | н | .Τ' | 495 | А |
|! | О | |||||
ОН Ο-Ν | ΝΗ | |||||
78р | Α'νη | 465 | А | |||
Т г V | А | |||||
но | ||||||
[1 | ΆΤ | О | ||||
ОН О-ц | ЫН ς |
- 60 009919
78ς | НО | V он | н ГУ Г-мн 1' 0 о-У ΝΗ | 479 | 1 А |
78т | 1 | γ°ϊ о ч | Г'' о /V Г ίι /Р | 608 | Пролекарство смотри Пример 78ν |
Ογό ό-У \Н χΝ.. X | |||||
78з | Го гг | 480 | А | ||
но | V | А 'хГ ° | |||
он | О-г/ ΝΗ Г | ||||
781 | Ж ж | 493 | А | ||
но.. | 4 | А 0 | |||
он | О-/ ΝΗ ч | ||||
78и | г | 466 | А | ||
но | V он | А / о у^Х. // О-Ь| ΝΗ Л |
- 61 009919
78νν | НО У | 0 /—N он ΗΝ^/ | 492 | А | |
у но | О. N | ||||
78у | 0 | 478 | А | ||
но | /-N | ||||
он | |||||
у | ) | ||||
но | О. | АА | |||
N | НМ^/ | ||||
78ζ | но | V д-Ν 4 | 466 | А | |
о н | |||||
\\ | _// | ||||
но | О, | А^О | |||
N | ΗΝ-^ | ||||
78аа | но | а~Ор | 514 | А | |
у_ | / | \=^/ | |||
но | 0. -р | 0 | |||
N | ΗΝ^/ | ||||
78аЬ | но.... | У. ^-ΝΗ О | 478 | А | |
ц | I 0 | ||||
..... . ί | он | О-|У* |
- 62 009919
78ас | НО. | X А г4, \=/ | 500 | А | |
ОН кр | О ЫН | ||||
78а6 | А н п | 495 | А | ||
ноч | ( А А А | ||||
0 | |||||
он οζ>- | ЫН | ||||
78ае | м· | 521 | А | ||
^Ы Г Г н ын. | |||||
НО, | Л А Αι А | ||||
АхА | о | ||||
он к/ | ΝΗ | ||||
78аГ | но Т | л /Л Ά а__/ | _РАнг | 479 | А |
О | |||||
он кА | ΝΗ | ||||
78а§ | н 7 | 481 | А | ||
но | 1 А У А | ||||
ааА^а | о | ||||
он о-А | ΝΗ |
78аЬ | > X О | 0 г н м А О ЫН | 481 | А | |
78а1 | «А | 608 | Пролекарство | ||
У Л· | г А | смотри Пример | |||
1 I ΗΝ, η 1 | А | 78ν | |||
γ А | |||||
о кй% н Г Аг° | ,.А ° | ||||
°'Ν 'ΝΗ | |||||
о |
- 63 009919
Пример 78ν. Диэтиловый эфир фосфорной кислоты 4-хлор-5-(диэтоксифосфорилокси)-2-[3этилкарбамоил-4-(4-метоксифенил)изоксазол-5-ил]фениловый эфир
В твердую смесь этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изоксазол-3карбоновой кислоты (11 мг, 2,1х10-2 ммоль) и МдО (25 мг) в небольшом флаконе добавляют 10 капель диэтилхлорфосфата. Полученную смесь нагревают и перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, развитие реакции контролируют с помощью ТСЖХ. После охлаждения добавляют МеОН (1 мл) и ЭСМ (1 мл). После фильтрования растворители выпаривают и получают масло желтого цвета. Дифосфориловый эфир отделяют с помощью препаративной ТСХ, получая на выходе 4 мг.
Я(=0,35;
1Н ЯМР δ 7,95 (1Н, с, уширенный), 7,74 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,32 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,90 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 4,30 (8Н, кв), 3,80 (3Н, с), 3,40 (2Н, кв), 1,35 (12Н, т) и 1,25 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 661,1 (время задержки 7,60 мин.)
Пример 79. Получение этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Реакционная схема
Резорцин (1 экв.) помещают в ВЕ3-ОЕ12 (6 экв.) и добавляют изомасляную кислоту (1 экв.). Раствор нагревают в течение 1,5 ч при температуре 90°С, затем дают возможность остыть до комнатной темпера- 64 009919 туры. Раствор добавляют по каплям в 10% №1ОАс (водный раствор) и дают возможность отстояться в течение 4 ч, перед экстрагированием в ЕЮАс. Органическую фазу объединяют и промывают насыщенным раствором ЫаНСОз (водный раствор), затем высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, что дает 1-(2,4-дигидроксифенил)-2-метилпропан-1-он в виде масла красного цвета, которое используют без дополнительной очистки.
ЬС время задержки 2,279 мин.
[М+Н]+ 181,1.
Стадия 2. 4-Изобутилбензол-1,3-диол
ОН
Этилхлорформиат (3 экв.) медленно добавляют в охлажденный (0°С) раствор 1-(2,4-дигидроксифенил)-2-метилпропан-1-она (1 экв.) и триэтиламина (3 экв.) в ТГФ. Смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч, перед фильтрованием и полученное твердое вещество промывают холодным ТГФ. Объединенные фильтраты охлаждают до температуры 0°С и медленно добавляют боргидрид натрия (4 экв.) в объем воды, эквивалентному фильтратам ТГФ. Смесь нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 3 ч и разбавляют водой. Смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные экстракты концентрируют досуха и повторно суспендируют в 10% водный раствор гидроксида натрия (4 экв.). После кипения с обратным холодильником в течение 90 мин, смесь охлаждают, подкисляют 5М водным раствором НС1 и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха, что дает 4-изобутилбензол-1,3-диол в виде непрозрачного масла, которое используют без дальнейшей очистки.
ЯМР совместим со структурой.
Стадия 3. 1-(2,4-Дигидрокси-5-изобутилфенил)этанон
4-Изобутилбензол-1,3-диол (1 экв.) помещают в ВЕ3-ОЕ12 (6 экв.) и добавляют уксусную кислоту (2 экв.). Раствор нагревают в течение 16 ч при температуре 90°С, затем ему дают возможность остыть до комнатной температуры. Раствор добавляют по каплям в 10% ЫаОАс (водный раствор) и дают возможность отстояться в течение 4 ч, экстрагируют дважды с диэтиловым эфиром. Органическую фазу объединяют и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 (водный раствор), затем высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, что дает 1-(2,4-дигидрокси-5изобутилфенил)этанон, который используют без дополнительной очистки.
ЯМР совместим со структурой.
Стадия 4. 1-(2,4-бис-Бензилокси-5-изобутилфенил)этанон
1-(2,4-Дигидрокси-5-изобутилфенил)этанон (1 экв.) растворяют в ДМФА и добавляют карбонат калия (4,4 экв.), затем бензилбромид (4,4 экв.). Суспензию нагревают с перемешиванием в атмосфере азота до температуры 150°С в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и концентрируют досуха. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (силикагель, смесь гексанзтилацетат 4:1), затем повторно выкристаллизовывают из смеси этилацетат:гексан, что дает 1-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)этанон в виде бесцветных кристаллов.
ЬС время задержки 3,030 мин.
[М+Н]+ 389,3
Стадия 5. Этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты
- 65 009919
Натрий (3 экв.) добавляют в этанол в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивают, пока полностью не завершится растворение. Добавляют 1-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)этанон (1 экв.), затем диэтилоксалат (1,5 экв.) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и подкисляют 2М НС1 (водный раствор), что дает осадок желтого цвета этилового эфира 4-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты, который получают фильтрованием.
ЬС время задержки 3,254 мин.
[М+Н]+ 489,3.
Стадия 6. Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты (1 экв.) растворяют в этаноле с перемешиванием. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,2 экв.) и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, что дает осадок. Этот осадок получают фильтрованием, что дает этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС время задержки 3,261 мин.
[М+Н]+ 486,3.
Стадия 7. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты растворяют в 2М этиламина в метанол (10 экв.) и нагревают до температуры микроволновом синтезаторе Смита при температуре 120°С в течение 600 с. Раствор концентрируют в вакууме, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, который используют без дополнительной очистки.
ЬС время задержки 3,112 мин.
[М+Н]+ 485,3.
Стадия 8. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) и Ν-йодсукцинимид (2,0 экв.), растворяют в ацетонитриле, добавляют аммонийный нитрат церия (0,1 экв.) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученную смолу распределяют между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью 4:1 гексан: этилацетат, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты в виде масла.
ЬС время задержки 3,089 мин.
[М+Н]+ 611,2.
- 66 009919
Стадия 9. Этиламид карбоновой кислоты
5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-4-(4-формилфенил)изоксазол-3-
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в ДМФА и добавляют 1М Ыа2СО3 (водный раствор) (3 экв.), затем 4-формилфенилбороновую кислоту (2 экв.) и каталитическое количество РбС12 (РРй3)2. Азот пробулькивают через раствор в течение 10 мин при температуре окружающей среды, после этого времени температуру повышают до 80°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Раствор промывают рассолом, затем высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме, что дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью 10% ЕЮАс в гексане, что дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-4-(4-формилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС время задержки 5,57 мин.
[М+Н]+ 589,1 способ В.
Стадия 10. Этиламид 5-(2,4-бис-Бензилокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-4-(4-формилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в метаноле и добавляют порошкообразные 3А сита. Добавляют морфолин (2 экв.), затем уксусную кислоту (5 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляют порционно цианоборгидрид натрия (2 экв.) и суспензию перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и концентрируют досуха. Колоночная хроматография, элюируя 5% МеОН в ЬСМ, дает этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
ЬС время задержки 4,53 мин.
[М+Н]+ 660,2 способ В.
Стадия 11. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в безводном ЬСМ и охлаждают в атмосфере азота до температуры 0°С. Добавляют по каплям 1М ВС13 в ЬСМ (9 экв.) и раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют метанол (2 мл) и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Очистка образца с помощью препаративной ЬС/М8 дает этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС время задержки 1,902 мин.
[М+Н]+ 480,3.
Это соединение имеет активность 'А' в Н8Р-90 исследовании поляризации флуоресценции.
С помощью аналогичной методики получения соединения по примеру 79, получают соединение по примеру 80. Очистка образца с помощью препаративной ЬС/М8 дает соединение в виде твердого веще
- 67 009919 ства белого цвета
Пример | Структура | МН+ | Н8Р-90 1СС, |
80 | ί Γθ ОН О~ы ΝΗ | 480 | А |
Пример 81. №[5-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-илметил]метансульфонамид
Пример 82. №[5-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-илметил]ацетамид.
Амид-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Амид-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-йодизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,45 г, 0,80 ммоль) перекрестно конденсируют с 4-фторфенилбороновой кислотой (0,17 г, 1,5 экв.), используя обычные условия, описанные выше. Сырой продукт оранжевого цвета твердое вещество (0,40 г) оставляют на следующую стадию без дальнейшей очистки.
ЖХМС (ЬСО) Ц=8,70, М8 м/е 529,1 [М+Н]+.
С-[5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил]метиламин
В раствор амида-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,40 г, 0,76 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона добавляют комплекс 1М боран-ТГФ (1 мл) и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакцию гасят метанолом (10 мл) и продукт очищают, используя ГоРНе® 8РЕ Р1а§Р 8СХ-25 г, что обеспечивает 0,30 г (77% выход) в виде порошка.
ЖХМС (ЬСО) ΐκ=7,54, М8 м/е 515,2 [М+Н]+.
№[5-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-илметил]метансульфонамид.
С-[5 -(2,4-бис-Бензилокси-5 -хлорфенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил] метиламин (100 мг, 0,19 ммоль) растворяют в ЭСМ (3 мл) перед добавлением метансульфонилхлорида (17 мкл, 1,1 экв.) и триэтиламина (30 мкл, 1,1 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи перед выпариванием досуха в вакууме, оставляя сырой бензилзащищенный продукт в виде продукта, окрашенного в желтый цвет (90 мг). С него снимают защиту с помощью трихлорида бора, используя обычную методику, описанную выше, и очищают с помощью препаративной ТСХ (10% этанол в ЭСМ) и сосклетным экстрагированием оксида кремния с помощью эфира, что дает чистое соединение в виде почти бесцветного твердого вещества (8 мг, 10% выход).
ЖХМС (ЬСО) ΐκ=6,65, М8 м/е 411,2 [М-Н]-.
- 68 009919 δН (а4-МеОН), 7,19 (2Н, м, АгН), 7,04 (1Н, с, АгН), 7,03 (2Н, м, АгН), 6,34 (1Н, с, АгН), 4,27 (2Н, с, С113ΝΙI), 2,81 (3Н, с, 8О2СН3).
№[5-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-илметил]-ацетамид.
В раствор С-[5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил]метиламина (100 мг, 0,19 ммоль) в ЭСМ добавляют уксусный ангидрид (130 мкл, 7,0 экв.) и триэтиламин (81 мкл, 3,0 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре, пока амин не поглотится. Растворитель удаляют в вакууме до получения маслянистого сырого бензилзащищенного продукта с оттенком желтого цвета. С него снимают защиту с помощью трихлорида бора, используя обычную методику, описанную выше, и очищают с помощью препаративной ТСХ и сосклетным экстрагированием оксида кремния с помощью эфира, что дает чистое соединение в виде бесцветного твердого вещества (10 мг, 14% выход).
ЖХМС (ЬСО) 1Я=6,57, М8 м/е 377,1 [М+Н]+.
δН (а4-МеОН), 7,17 (2Н, м, АгН), 7,01 (1Н, с, АгН), 6,98 (2Н, м, АгН), 6,32 (1Н, с, АгН), 4,37 (2Н, с, ΟΜ^ΝΕ), 1,77 (3Н, с, СОСН3).
Примеры 83-85.
Этиламид 5-(5-этил-4-гидрокси-2-метоксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты (83).
Этиламид 5-(5-этил-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты (84).
Этиламид 5-(5-этил-2,4-диметоксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (85)
В заполненную
5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4(25 мг, 0,055 ммоль) и кислоты аргоном колбу, содержащую этиламид морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой ^№(диизопропил)аминометилполистирол [Р8-Э1ЕА] (35 мг, 3,83 ммоль/г, 2,4 экв.) добавляют безводный ЭСМ (2,3 мл) и безводном метаноле (0,25 мл). При легком перемешивании добавляют 2М (триметилсилил)диазометан в гексане (28 мкл, 1,0 экв.) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Аргон пробулькивают через раствор в течение 10 мин, смолу отфильтровывают и летучие вещества удаляют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, что дает на выходе этиламид 5-(5-этил-4-гидрокси-2-метоксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты (83) (5,52 мг, 21%), этиламид 5-(5-этил-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (84) (1,14 мг, 4%), этиламид 5-(5-этил-2,4диметоксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1,46 мг, 5%) и неметилированный исходный продукт.
83: ЖХМС (ЬСТ) 1Я=4,95, М8 м/е 466,4 [М+Н]+.
84: ЖХМС (ЬСТ) 1Я=5,14, М8 м/е 466,4 [М+Н]+. 85: ЖХМС (ЬСТ) ГЯ=5,45, М8 м/е 480,4 [М+Н]+. Данные ЯМР подтверждают распределения.
Пример 86. Этил-5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоксамид
- 69 009919
Стадия 1. Метил-2-бензоилокси-5-хлорбензоат
Смесь метил-5-хлор-2-гидроксибензоата (2,5 г, 13,4 ммоль), К2СО3 (3,7 г, 26,8 ммоль) и бензилбромида (2,98 г, 17,4 ммоль) в ацетоне (30 мл) назревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения ацетон выпаривают. Добавляют ЕЮАс (100 мл) и отфильтровывают. Затем органический слой промывают 1М НС1 (1x80 мл), рассолом (2x80 мл) и высушивают с помощью Ν;·ι28Ο.·|. После фильтрования и выпаривания растворителя получают полутвердое вещество желтого цвета (3,2 г).
1Н ЯМР (й6-ацетон) δ 7,73 (1Н, д), 7,60-7,30 (1Н+5Н, м), 7,28 (1Н, д), 5,30 (2Н, с) и 3,90 (3Н, с).
В перемешиваемую суспензию трифенилфосфинбромида (2,14 г, 6,0 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при комнатной температуре добавляют 1,6М н-ВиЫ в гексане (5,25 мл, 8,39 ммоль). Оранжевого цвета суспензию перемешивают в течение 3 ч. Затем медленно добавляют раствор метил-2-бензоилокси-5хлорбензоата (0,83 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (8 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч и отфильтровывают после охлаждения. В фильтрат добавляют ЭСМ (100 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом (2x80 мл). После фильтрования и выпаривания растворителя получают масло желтого цвета (2,0 г). Его затем очищают с помощью хроматографии, элюируют смесью ЕЮАс:гексан/1:1, дает на выходе 0,97 г твердого вещества.
ВГ=0,43.
1Н ЯМР (й6-ацетон) δ 7,80-7,52 (20Н, м), 7,40-7,20 (1Н+1Н+1Н, м), 5,25 (2Н, с), 4,72 (1Н, с, транс-Н) и 4,62 (1Н, с, цис-Н).
ЖХМС: (М+1)+ 521,2 (время задержки 5,94 мин.)
Стадия 3. Этил-4-(2-бензилокси-5-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(трифенил-Х5-фосфанилиден)бутират
В раствор 1-(2-бензилокси-5-хлорфенил)-2-(трифенил-Х5-фосфанилиден)этанона (0,49 г, 0,94 ммоль), ΝΕΐ3 (96 мг, 0,94 ммоль) и ДМФА (12 мг, 0,09 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) при комнатной температуре, добавляют этилхлороксоацетат (0,38 г, 2,78 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и выливают в воду (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x40 мл). Объединенные органические слои затем промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2x40 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (1x40 мл), рассолом (1x40 мл) и высушивают. Сырое масло (0,36 г) очищают с помощью хроматографии, элюируя ЕЮАс.
ВГ =0,88.
1Н ЯМР (йб-ацетон) δ 7,75-7,40 (15Н, м), 7,30 (1Н, дд), 7,15 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 5,10 (2Н, с), 3,60 (2Н, кв) и 1,10 (3Н, с).
ЖХМС: (М+1)+ 621,2 (время задержки 6,49 мин.)
Стадия 4. Этил-3-(2-бензоилокси-5-хлорбензоил)-3-бром-3Н-азирин-2-карбоксилат
- 70 009919
В раствор этил-4-(2-бензилокси-5-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(трифенил-Х5-фосфанилиден)бутирата (0,143 г, 0,23 ммоль) в ЭСМ (8 мл) при комнатной температуре добавляют смесь ΤΜ8Ν3 (40 мг, 0,35 ммоль) и ΝΒ8 (62 мг, 0,35 ммоль) в ЭСМ (6 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ. Получают твердое вещество желтого цвета (38 мг).
В(=0,73 (ЕЮАс: гексан 1:2).
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 7,80 (1Н, д), 7,60 (1Н, дд), 7,40 (5Н, м), 7,30 (1Н, д), 5,20 (2Н, с), 4,10 (2Н, кв) и 1,00 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 438,0 (время задержки 7,32 мин.)
Стадия 5. Этил-5-(2-бензоилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксилат
Этил-3-(2-бензоилокси-5-хлорбензоил)-3-бром-3Н-азирин-2-карбоксилат (55 мг, 0,12 ммоль) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в сухом толуоле в течение 2 ч. После выпаривания растворителя получают сырое твердое вещество (34 мг), которое очищают с помощью препаративной ТСХ (ЕЮАс:гексан/1:2).
В(=0,73 (флуоресцентный).
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 7,60 (1Н, д), 7,50 (1Н, дд), 7,40 (1Н, д), 7,30 (5Н, м), 5,25 (2Н, с), 4,42 (2Н, кв) и 1,40 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 438,0 (время задержки 7,09 мин.)
Стадия 6. Этил-5-(2-бензилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксамид
В раствор этил-5-(2-бензоилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксилата (30 мг, 6,8х10-2 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляют этиламин (70% в воде, 1 мл). Раствор нагревают при температуре 100°С в микроволновом реакторе СЕМ® (200 XV) в течение 1 ч. После этого растворитель выпаривают и соединение очищают с помощью препаративной ТСХ, получая на выходе твердое вещество (20 мг).
В(=0,39 (ЕЮАс:гексан/1:4).
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 8,10 (1Н, с, уширенный), 7,50 (1Н, д), 7,45-7,35 (1Н+1Н, м), 7,25 (5Н, м), 5,20 (2Н, с), 3,40 (2Н, кв) и 1,20 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 437,1 (время задержки 6,57 мин.).
Стадия 7. Этил-5-(2-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоксамид
Смесь этил-5-(2-энзилокси-5-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксамида (30 мг, 5,6х10-2 ммоль), Рб(Рй3Р)4 (4 мг, 3,5х10-2 ммоль), 4[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]морфолина (63 мг, 0,2 ммоль) и раствор 1М NаНС03 (0,2 мл) в ОМЕ (1 мл) перемешивают при температуре 80°С в атмосфере газообразного аргона в течение 16 ч. После охлаждения раствор разбавляют водой (8 мл), а затем экстрагируют ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (1х20 мл) и высушивают. После фильтрования и выпаривания растворителя, сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает на выходе 30 мг твердого вещества.
В =0,44 (ЕЮАс).
- 71 009919
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8,25 (1Н, с, уширенный), 7,60 (1Н, д), 7,55 (1Н, дд), 7,45 (1Н, д), 7,30-6,90 (9Н, м), 5,00 (2Н, с), 3,55 (4Н, м), 3,45 (2Н+2Н, с+кв), 2,30 (4Н, м) и 1,20 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 532,2 (время задержки 4,39 мин.).
Стадия 8. Этил-5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоксамид
В раствор этил-5-(2-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоксамида (25 мг, 4,7х10-2 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при температуре 0°С добавляют 1М ВС13 в ЭСМ (0,15 мл). Полученный желтого цвета непрозрачный раствор затем перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин и комнатной температуре в течение от 3 до 4 ч, пока он не станет прозрачным. После чего раствор гасят с помощью МеОН (1 мл). Затем добавляют насыщенный раствор ЫаНСОз (1 мл), экстрагируют ЕЮАс (2x2 мл) и высушивают. Затем растворитель отфильтровывают и выпаривают, сырое масло очищают с помощью препаративной ТСХ (ЕЮАс:МеОН/50:1), что дает на выходе 12 мг твердого вещества.
Ή ЯМР (й4-МеОО) δ 7,60 (2Н, д), 7,50-7,30 (1Н+1Н+1Н, м), 7,00 (2Н, д), 3,70 (4Н, м), 3,60 (2Н, с), 3,50 (2Н, кв), 2,60 (4Н, м) и 1,25 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 442,2 (время задержки 3,54 мин.).
4-Гидроксиизомер получают аналогичным образом в виде его 2-гидроксианалога в следующем виде.
Пример 87. Этил-5-(3-хлор-4-гидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоксамид
Стадия 1. Метил-4-бензоилокси-3-хлорбензоат
С|
Метил-3-хлор-4-гидроксибензоат (1,0 г, 5,36 ммоль) дает сырое твердое вещество (1,57 г).
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8,00 (1Н, д), 7,95 (1Н, дд), 7,60-7,40 (5Н, м), 7,35 (1Н, д), 5,40 (2Н, с) и 3,90 (3Н, с).
Стадия 2. 1-(4-Бензилокси-3-хлорфенил)-2-(трифенил-Х5-фосфанилиден)этанон
Метил-4-бензоилокси-3-хлорбензоат (1,5 г, 5,40 ммоль) дает сырое твердое вещество (2,5 г). В(=0,31 (ЕЮАс:гексан/1:1).
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8,05 (1Н, д), 7,90 (1Н, дд), 7,85-7,35 (20Н, м), 7,20 (1Н, д), 5,30 (2Н, с), 4,60 (1Н, с, транс-Н) и 4,50 (1Н, с, цис-Н).
ЖХМС: (М+1)+ 521,2 (время задержки 5,29 мин.)
- 72 009919
Стадия 3. Этил-4-(4-бензилокси-3 -хлорфенил)-2,4-диоксо-3 -(трифенил-Х5-фосфанилиден)бутират
1-(4-Бензилокси-3-хлорфенил)-2-(трифенил-Х5-фосфанилиден)этанон (1,84 г, 3,53 ммоль) дает сырое твердое вещество (1,43 г).
'|| ЯМР (б6-ацетон) δ 8,00-7,35 (22Н, м), 7,20 (1Н, д), 5,35 (2Н, с), 3,55 (2Н, кв) и 1,14 (3Н, с).
ЖХМС: (М+1)+ 621,2 (время задержки 7,29 мин.)
Стадия 4. Этил-3-(4-бензоилокси-3-хлорбензоил)-3-бром-3Н-азирин-2-карбоксилат
Этил-4-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(трифенил-Х5-фосфанилиден)бутират (0,74 г,
1,19 ммоль) дает твердое вещество (0,168 г) после очистки на колонке и препаративной ТСХ.
К(=0,24 (ЕЮАс:гексан/1:6).
'Н ЯМР (б6-ацетон) δ 8,00 (1Н, д), 7,90 (1Н, дд), 7,50 (1Н, д), 7,40 (5Н, м), 5,40 (2Н, с), 4,05 (2Н, кв) и 0,95 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 438,1 (время задержки 7,27 мин.)
Стадия 5. Этил-5-(4-бензоилокси-3-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксилат
Этил-3-(4-бензоилокси-3-хлорбензоил)-3-бром-3Н-азирин-2-карбоксилат (68 мг, 0,16 ммоль) дает твердое вещество (20 мг) после препаративной ТСХ и кристаллизации (ЕЮН).
К.(=0.26 (флуоресцентный) (ЕЮАс:гексан/1:4).
'|| ЯМР (б6-ацетон) δ 8,00 (1Н, д), 7,90 (1Н, дд), 7,50 (1Н, д), 7,40 (5Н, м), 5,35 (2Н, с), 4,45 (2Н, кв) и 1,40 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 438,0 (время задержки 7,39 мин.)
Стадия 6. Этил-5-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксамид
Этил-5-(4-бензоилокси-3-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксилат (10 мг, 2,3x10^ ммоль) дает сырое твердое вещество (8 мг).
К(=0,53 (ЕЮАс:гексан/1:2).
'Н ЯМР (б6-ацетон) δ 8,15 (1Н, с, уширенный), 8,00 (1Н, д), 7,90 (1Н, дд), 7,50 (1Н, д), 7,40 (5Н, м), 5,32 (2Н, с), 3,42 (2Н, кв) и 1,20 (3Н, т).
Стадия 7. Этил-5-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоксамид
Этил-5-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-4-бромизоксазол-3-карбоксамид (10 мг, 2,3x10^ ммоль) дает сырое твердое вещество (10 мг), которое затем используют в следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 73 009919
Стадия 8. Этил-5-(3-хлор-4-гидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоксамид
Этил-5-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоксамид (8 мг, 1,5x10^ ммоль) дает сырое твердое вещество (2 мг), после двойной очистки с помощью препаративной ТСХ (ЕЮАс:МеОН/50:1).
'Н ЯМР (б4-МеОЭ) δ 7,70 (2Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,45 (1Н+1Н, м), 7,00 (2Н, д), 3,80 (4Н, м), 3,75 (2Н, с), 3,50 (2Н, кв), 2,82 (4Н, м) и 1,25 (3Н, т).
ЖХМС: (М+1)+ 442,2 (время задержки 4,47 мин.)
Пример 88. 3-[4-(4-Бромфенил)изоксазол-5-ил]-5-хлор-2,6-дигидроксибензальдегид
Стадия 1. 3-(4-Бромфенил)-6-хлор-7-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-8-карбальдегид
СНО
3-(4-Бромфенил)-6-хлор-7-гидрокси-хромен-4-он (0,35 г, 1 ммоль) и гексаметилен тетрамина (0,14 г, 1 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и нагревают в течение ночи при температуре 100°С. Добавляют теплый раствор 6М НС1 (10 мл) и смесь нагревают еще в течение 1 ч перед выливанием в воду. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают и высушивают, что обеспечивает чистый желаемый продукт в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
ЖХМС (ЬСО) !в=8,27, М8 м/е 377,3/379,2 [М-Н]-.
Стадия 2. 3-[4-(4-Бромфенил)изоксазол-5-ил]-5-хлор-2,6-дигидроксибензальдегид
В раствор 3-(4-бромфенил)-6-хлор-7-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-8-карбальдегида (53,5 мг, 0,14 ммоль) в ЕЮН (6 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (100 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. ЕЮН выпаривают и добавляют ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 и высушивают. Твердое вещество (33 мг) получают, когда полученное масло растирают в порошок с эфиром.
'|| ЯМР (б6-ДМСО) δ 9,83 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,78 (2Н, д) и 7,68 (2Н, с).
ЖХМС: (М+1)+ 394,1 (время задержки 8,60 мин.).
Пример 89. Гидроксиамид 5-(5-этил-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
- 74 009919
Стадия 1. 1-(5-Этил-2,4-дигидроксифенил)-2-(4-фторфенил)этанон
Этилрезорцин (5,37 г, 39 ммоль) и 4-фторфенилуксусную кислоту (6,00 г, 39 ммоль) растворяют в эфирате ВЕ3 (40 мл). Раствор нагревают при температуре 80°С в течение 4 ч. После охлаждения осторожно добавляют воду (100 мл) и раствор экстрагируют ЕЮАс (2x80 мл). Затем органические слои промывают насыщенным раствором NаНСО3 (осторожность) (2x100 мл), рассолом (2x100 мл) и высушивают с помощью №ь8О.-|. После очистки бесцветным углем получают сироп темно-зеленого цвета (10,5 г).
Κι=0,4 (ЕЮАс:н-гексан/1:3).
Соединение используют в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 7,80 (1Н, с), 7,35 (2Н, м), 7,00 (1Н, м), 6,35 (1Н, с), 4,35 (2Н, с), 2,55 (2Н, кв) и 1,10 (3Н, т).
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-3-(4-фторфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты
В раствор 1-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-2-(4-фторфенил)этанона (10,3 г, 37,6 ммоль) в сухом пиридине (100 мл) при температуре 0°С добавляют этилхлороксоацетат (15,4 г, 112,8 ммоль). Раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Водный слой нейтрализуют 1М НС1, а затем экстрагируют ЭСМ (2x100 мл). Объединенные слои ЭСМ затем промывают 2М НС1 (2x80 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (1x100 мл), рассолом (1x100 мл) и высушивают с помощью №ь8О4. После фильтрования и выпаривания растворителя, получают масло темнокоричневого цвета (11,4 г).
Κι=0,22 (ЕЮАс:н-гексан/1:2).
ЖХМС показывает наличие в смеси желаемого продукта [(М-1)-373,1, время задержки 7,27) и циклизованного карбоксилата хромена [(М-1)- 355,4, время задержки 7,83) в соотношении приблизительно 6:1. Небольшое количество образца очищают с помощью препаративной ТСХ для спектроскопического анализа.
Ή ЯМР (б6-ацетон) δ 7,75 (1Н, с), 7,30 (2Н, м), 7,00 (1Н, м), 6,45 (1Н, с), 4,65 (1Н, с), 4,25 (2Н, кв), 2,55 (2Н, кв) и 1,10 (6Н, т).
Стадия 3. Этиловый эфир 6-этил-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-3-(4-фторфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты (3,22 г, 8,6 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в смеси 0,8М НС1 и МеОН (20 мл / 20 мл) в течение 3 ч при температуре 100°С. После чего МеОН выпаривают и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x60 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NаНСО3 (1x80 мл), рассолом (2x80 мл), водой (1x80 мл) и высушивают с помощью №ь8О4. После очистки бесцветным углем и выпаривания растворителя, получают вязкое твердое вещество коричневого цвета. Его затем экстрагируют горячим эфиром и получают твердое вещество темно-желтого цвета (0,26 г).
Βί=0,43 (ЕЮАс:н-гексан/1:2).
- 75 009919
ЖХМС: (М+1)+ 357,3 (время задержки 7,83).
'|| ЯМР (б6-ацетон) δ 9,75 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 7,25 (2Н, м), 7,10 (1Н, м), 6,90 (1Н, с), 4,05 (2Н, кв), 2,70 (2Н, кв), 1,20 (3Н, т) и 0,95 (3Н, т).
Стадия 4. Этиловый эфир 6-этил-3-(4-фторфенил)-7-метокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты
Йодметан (0,10 мл, 12 экв.) добавляют в раствор этилового эфира 6-этил-3-(4-фторфенил)-7гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,14 ммоль) и карбоната калия (58 мг, 3,0 экв.) в ацетоне и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества затем выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой (15 мл) и ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают рассолом, высушивают над Мд§04 и выпаривают досуха в вакууме, что дает кристаллический продукт белого цвета (45 мг, 87% выход).
δυ (СПС13), 7,96 (1Н, с, АгН), 7,27 (2Н, м, АгН), 7,12 (2Н, м, АгН), 6,92 (1Н, с, АгН), 4,16 (2Н, кв, С02СН2СН3), 3,95 (3Н, с, 0СН3), 2,71 (3Н, кв, СН2СН3), 1,24 (3Н, т, С02СН2СН3), 1,04 (3Н, т, СН2СН3)
Стадия 5. Гидроксиамид 5-(5-этил-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты
К этиловому эфиру 6-этил-3-(4-фторфенил)-7-метокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,068 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляют гидроксиламин (50% в воде, 1 мл) и раствор перемешивают в течение 48 ч. Летучие вещества выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (10% МеОН в ЭСМ). что дает желаемый продукт в виде светло твердого вещества коричневого цвета (3 мг, 12% выход).
ЖХМС (ЬСТ) ΐΚ=6,54, М§ м/е 373,17 [М+Н]+.
δ4 (б6-Ацетон), 10,73 (1Н, уширенный с), 8,59 (1Н, уширенный с), 7,39 (2Н, м, АгН), 7,07 (2Н, м, АгН), 7,00 (1Н, с, АгН), 6,55 (1Н, с, АгН), 3,82 (3Н, с, 0СН3), 2,48 (2Н, кв, СН2СН3), 1,30 (1Н, уширенный с), 1,01 (3Н, т, СН2СН3).
Пример 90. Гидроксиамид 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
К этиловому эфиру 6-этил-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,070 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляют гидроксиламин (50% в воде, 1 мл) и раствор перемешивают в течение 48 ч. Летучие вещества выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (15% МеОН в ЭСМ), что дает желаемый продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (2 мг, 8% выход).
ЖХМС (ЬСТ) ΐΚ=5,63, М§ м/е 359,13 [М+Н]+.
<5ц (б6-ацетон), 10,72 (1Н, уширенный с, №ΝΉ), 8,69 (1Н, уширенный с, Аг0Н), 8,59 (1Н, уширенный с, Аг0Н), 7,39 (2Н, м, АгН), 7,06 (2Н, м, АгН), 6,99 (1Н, с, АгН), 6,52 (1Н, с, АгН), 2,49 (2Н, кв, СН2СН3), 1,31 (1Н, уширенный с), 1,08 (3Н, т, СН2СН3).
Биологические результаты.
Внутренняя АТФазная активность Н8Р-90 может быть измерена с использованием в качестве модели Н8Р-90 дрожжей. Данное исследование, основанное на применении малахитовой зелени для измерения неорганического фосфата, было проведено для проверки ингибиторной активности в отношении Н8Р-90 некоторых соединений, приведенных здесь в качестве примеров.
Исследование АТФазы с помощью малахитовой зелени
Материалы.
Применяют имеющиеся в продаже реактивы высокой степени очистки; все водные растворы готовятся в химически чистой воде. Из-за необходимости свести к минимуму примесь неорганического фос
- 76 009919 фата, должны соблюдаться меры предосторожности в работе с растворами и приборами, используемыми в исследовании.
Стеклянная посуда и рН-измерители перед использованием промывают дважды дистиллированной или деионизированной водой и, если возможно, применяется пластиковая посуда. Все процедуры выполняются в перчатках.
1. Плоскодонные полистироловые многолуночные планшеты - 384-луночный Сгетег (Сгетег 781101) или 384-луночный Со51аг (У^В).
2. Аналитический буфер, состоящий из:
(a) 100 мМ Трис-НС1, рН 7,4;
(b) 150 мМ КС1;
(c) 6 мМ М§С12.
Хранится при комнатной температуре.
3. 0,0812% (вес./об.) малахитовой зелени (М 9636, 81дта А1бпс11 Ыб., Роо1е, ИК). Хранится при комнатной температуре.
4. 2,32% (вес./об.) поливиниловый спирт И8Р (Р 1097, 81дта А1бпс11 Ыб, Роо1е, ИК) в кипящей воде (см. комментарий 1), охлажденный и хранящийся при комнатной температуре.
5. 5,72% (вес./об.) молибдата аммония в 6 М соляной кислоты. Хранится при комнатной температуре.
6. 34% (вес./об.) цитрата натрия. Хранится при комнатной температуре.
7. 100 мМ АТФ, динатриевая соль, специального качества (47699, 81дта А1бпс11). Хранится при температуре -20°С.
8. Экспрессированный в Е. со11 белок Н8Р-90 дрожжей, чистота >95% (см., например, Рапаге1ои е1 а1., 1998) и хранящийся в аликвотах по 50 мкл при -80°С.
Метод.
1. Разбавляют тестируемые соединения до концентрации 500 мкМ в химически чистой воде (концентрация ДМСО 2,5%). Переносят 2,5 мкл этих соединений непосредственно из дочернего планшета в исследуемый планшет, обеспечивая конечную концентрацию в исследовании 100 мкМ. Для получения 12 точек значений кривой 1С50 производят серийные разбавления 1:2 для получения ряда исследуемых концентраций от 100 мкМ до 97,6 нМ (2,5% ДМСО) и переносят 2,5 мкл каждой концентрации в исследуемый планшет. 1-я колонка в исследуемом планшете не содержит соединения и является отрицательным контролем. Дополнительный ряд без соединения также используется для получения фоновых значений.
2. Готовят АТФ путем разведения 100 мМ исходного раствора до 925 мМ аналитическим буфером и вносят 5 мкл разбавленного АТФ в каждую лунку, включая контрольные (конечная аналитическая концентрация 370 нМ).
3. Добавляют 5 мкл буфера к фоновому ряду.
4. Разбавляют ферментный препарат до 1,05 мкМ аналитическим буфером и вносят 5 мкл в каждую лунку с соединением, а также в колонку с отрицательным контролем.
5. Помещают реагенты на дно лунки, планшет накрывают крышкой и инкубируют всю ночь при 37°С.
6. Утром вначале готовят реактив малахитовой зелени. Смешивают 2 части раствора малахитовой зелени, 1 часть раствора поливинилового спирта, 1 часть раствора молибдата аммония и 2 части химически чистой воды.
7. Переворачивают вверх дном для смешивания и оставляют приблизительно на 1 ч до того, как цвет поменяется с коричневого на золотисто-желтый.
8. Добавляют 40 мкл реактива малахитовой зелени в каждую лунку, дают 5 мин на проявление цвета.
9. Добавляют 5 мкл реактива цитрата натрия в каждую лунку (см. комментарий 2).
10. Снова закрывают крышку планшета и встряхивают планшет на шейкере в течение по крайней мере 15 мин.
11. Измеряют поглощение при 620 нм при помощи пригодного для этого планшетного ридера (например, У1с1ог, Регкт Е1тег ЫГе 8с1епсе5, МШоп Кеупе5, ИК). В этих условиях поглощение в контроле находится в пределах от 0,9 до 1,4, а фон - в пределах 0,2-0,35, при этом отношение сигнала к шуму составляет ~12. Ζ-фактор, посчитанный на основе данных, полученных при этих условиях, находится в пределах от 0,6 до 0,9.
Комментарии.
1. Поливиниловый спирт плохо растворяется в кипящей воде, требуется помешивание в течение
2-3 ч.
2. Временной интервал между добавлением реактива малахитовой зелени и цитрата натрия должен быть настолько коротким, насколько это возможно, чтобы уменьшить неферментативный гидролиз АТФ. После добавления цитрата натрия цвет остается стабильным до 4 ч при комнатной температуре.
3. Соединения могут добавляться в аналитический планшет при помощи Вютек ГХ ВоЬо1 (Весктап СоиНег). Добавлять реактивы в планшет удобно пипеткой-дозатором МиШбгор 384 (ТНегто ЬаЬ5у51ет5, Ва5ш Г51оке, ИК).
- 77 009919
4. Условия исследования были оптимизированы в отношении времени, концентраций белка и субстрата для получения минимальной концентрации белка, пока сохраняется разница между сигналом и шумом.
5. Отношение сигнала к шуму (8/Ν) подсчитывается при помощи следующей формулы:
(8-Β)Λ/(8ϋ οί 8)2+(8Ό οί В)2.
6. Для определения специфической Н8Р-90 активности приготавливают ряд концентраций неорганического фосфата (0-10 мкМ) и измеряют поглощение при 620 нм по описанной методике. Специфическая активность вычисляется по конечной калибровочной кривой.
Соединения, изучаемые в вышеописанном исследовании, были отнесены к одному из двух уровней активности, а именно А<50 мкМ и В>50 мкМ, об этих обозначениях сообщалось выше.
Также было предпринято исследование ингибирования роста для изучения предполагаемых ингибиторов Н8Р-90.
Исследование по определению цитотоксичности сульфородамина В (8ЯВ): вычисление концентрации 50% ингибирования (1С50).
День 1.
1. Устанавливают число клеток при помощи гемоцитометра.
2. Используя 8-канальную пипетку, добавляют 160 мкл клеточной суспензии (3600 клеток/на лунку или 2х104 клеток/мл) в каждую лунку 96-луночного микротитровального планшета.
3. Инкубируют всю ночь при температуре 37°С в СО2-инкубаторе.
День 2.
4. Готовят исходные растворы препаратов и производят серийные разбавления каждого препарата в среде до получения в лунках конечной концентрации.
5. При помощи многоканальной пипетки 40 мкл препарата (в концентрации, пятикратной от конечной) добавляют в группу из 4 лунок.
6. На обеих сторонах 96-луночных планшетов выбирают лунки контроля, к которым добавлено 40 мкл среды.
7. Инкубируют планшеты в СО2-инкубаторе в течение 4 дней (48 ч).
День 6.
8. Среду сливают и медленно погружают планшет в 10% ледяную трихлоруксусную кислоту (ТСА). Оставляют во льду примерно на 30 мин.
9. Трижды отмывают планшеты водопроводной водой путем погружения планшетов в ванночки с водопроводной водой и сливания последней.
10. Высушивают в инкубаторе.
11. Добавляют 100 мкл 0,4% раствора 8ЯВ в 1% уксусной кислоте в каждую лунку (за исключением последнего ряда (правая сторона) 96-луночного планшета, это нулевой контроль, т.е. без препарата и без красителя; первый ряд будет стопроцентным контролем - без препарата, но с красителем). Оставляют на 15 мин.
12. Четырехкратно отмывают несвязавшийся краситель 8ЯВ 1% уксусной кислотой.
13. Высушивают планшеты в инкубаторе.
14. Растворяют 8ЯВ с помощью 100 мкл 10 М Трис-основания и кладут планшеты на шейкер на 5 мин.
15. Определяют поглощение при длине волны 540 нм с помощью планшетного ридера. Подсчитывают среднее поглощение для группы из 4 лунок и выражают в процентах от уровня контроля (необработанных лунок).
16. Строят график зависимости процента поглощения от концентрации препарата в логарифмической шкале и определяют 1С50.
В качестве иллюстрации: соединение примера 2 имеет в исследовании блока роста с помощью 8ЯВ значение 1С50 в интервале «А» (<50 мкМ)
Также было предпринято исследование поляризации флуоресценции для оценки некоторых соединений, указанных в примерах.
Исследование поляризации флуоресценции.
Поляризация флуоресценции (также известная как анизотропия флуоресценции) определяется поворотом флуоресцирующих частиц в растворе, причем более крупная молекула поляризует флуоресценцию в большей степени.
Если флуорофор возбуждается поляризованным светом, излучаемый свет также поляризован. Размер молекулы пропорционален поляризации флуоресценции.
- 78 009919
Флуоресцентно меченный зонд -КВТ0045864-ЕАМ-
связывается с Н8Р-90 (полноразмерным человеческим, полноразмерным дрожжевым или Ν-концевым доменом Н8Р-90), измеряется анизотропия (поворот комплекса зонд-белок).
Исследуемое соединение добавляют в исследуемый планшет, дожидаются уравновешивания и вновь измеряют анизотропию. Любое изменение в анизотропии является следствием конкурентного связывания соединения с Н8Р-90 и высвобождения зонда.
Материалы.
Применяются имеющиеся в продаже реактивы высокой степени очистки, все водные растворы готовятся в химически чистой воде.
1. Черный 96-луночный исследуемый планшет Со51ат #3915.
2. Аналитический буфер, состоящий из:
(a) 100 мМ Трис, рН 7,4;
(b) 20 мМ КС1;
(c) 6 мМ М§С12.
Хранится при комнатной температуре.
3. В8А (бычий сывороточный альбумин) 10 мг/мл (Лете Еид1аий Вю1аЙ5 # В90018).
4. Зонд 20 мМ в 100% ДМСО исходной концентрации. Хранится в темноте при комнатной температуре. Рабочая концентрация 200 нМ, разбавляется в химически чистой воде и хранится при 4°С. Конечная концентрация в исследовании 80 нМ.
5. Полноразмерный человеческий белок Н8Р-90, экспрессированный в Е. сой, степень чистоты >95% (см., например, Раиаге1ои с1 ай, 1998), хранится в емкостях по 50 мкл при -80°С.
Протокол.
1. Добавляют 100 мкл 1х буфера в лунки 11А и 12А (=ЕР ΒϋΝΚ)
2. Готовят исследуемую смесь - все реактивы держат на льду накрытыми крышкой, поскольку зонд является светочувствительным.
Конечная концентрация
1х Н8Р-90 ГР буфер | 10 мл | 1х |
В8А 10мг/мл (ΝΕΒ) | 5.0 мкл | 5 мкг/мл |
Зонд 200мкМ | 4.0 мкл | 80 нМ |
Полноразмерный человеческий Н8Р-90 | 6.25 мкл | 200 нМ |
3. 100 мкл исследуемой смеси вносят во все остальные лунки.
4. Закрывают планшет и оставляют в темной комнате на 20 мин для достижения равновесия.
Разбавление соединения - серии разбавлений 1 к 3.
1. В чистый 96-луночный планшет с У-образными лунками - {# У\УВ 007/008/257} добавляют 10 мкл 100% ДМСО в лунки с В1 по Н11.
2. В лунки с А1 по А11 добавляют 17,5 мкл 100% ДМСО.
3. Добавляют 2,5 мкл соединения в А1. Получается концентрация 2,5 мМ (50-кратное разведение исходной), если исходная концентрация соединения была 20 мМ.
4. Повторяют процедуру для лунок с А2 по А10. Контролем являются колонки 11 и 12.
5. Переносят 5 мкл из ряда А в ряд В - кроме колонки 12. Перемешивают содержимое лунки.
6. Переносят 5 мкл из ряда В в ряд С. Перемешивают содержимое лунки.
7. Повторяют те же действия для ряда С.
8. В ряд Н не добавляют соединений - это нулевой ряд.
9. В результате получаются серии разбавления 1 к 3 от 50 до 0,07 мкМ.
10. В лунке В12 готовят 20 мкл 100 мкМ стандартного соединения.
11. После первой инкубации исследуемый планшет считывают в Еикюи™ б-ЕР планшетном ридере (Раскагс1 Βίοδείεηεε, Раи дЬоите, ВегккЫге, иК).
12. После первого считывания 2 мкл разбавленного соединения добавляют в каждую лунку в колонках с 1 по 10. В колонке 11 (обеспечивает стандартную кривую) соединения добавляют только в лунки В11-Н11. Добавляют 2 мкл ЮОмМ стандартного соединения в лунки В12-Н12 (это положительный
-79009919 контроль).
13. Ζ-Фактор рассчитывается из нулевого контроля и положительного контроля. Обычно его значение колеблется в пределах 0,7-0,9.
Соединения, изученные в вышеизложенном исследовании, были отнесены к одному из двух уровней активности, а именно - А<10 мкМ и В>10 мкМ, об этих обозначениях упоминалось выше. В качестве иллюстрации: соединение примера 2 имеет 1С50 на уровне «А».
Ссылки
Ряд публикаций приведены выше для того, чтобы более полно описать и раскрыть изобретение, а также уровень техники, к которому относится изобретение. Полные описания ссылок приведены ниже.
Агдоп Υ. апй 81теп В.В. Сгр94, ЕВ скарегопе тейк рго!ет апй рерййе Ьтйтд ргорегйе8, 8етт. Се11 Эеу. Вю1. 1999, уо1. 10, р. 495-505.
Ву1такег8 М.-ккЕ., Маг8к М. Н8Р-90 18 е88епйа1 Гог 8уп!ке818 апй 8иЬ8ес.|иеп1 тетЬгапе а88ос1айоп, Ьи! по! та1п!епапсе, оГ 8гс-кта8е р561ск, Мо1еси1аг Вю1оду оГ Се11. 2000, уо1. 11(5), р. 1585-1595.
Висс1 М.; Воу1еххо Е.; Сюа1а С.; 8е88а У.С., Сшпо С. Се1йапатус1п, тЫЬПог оГ кеа! 8коск рго!ет 90 (Н8Р-90) тей1а!ей 81дпа1 !гап8йис!юп ка8 аий-^ийатта!ο^у еГГес18 апй т!егас!8 текк д1исосогйсо1й гесерЮг т У1уо, Вгк. 1. Ркагтасо1. 2000, уо1. 131(1), р. 13-16.
Скеп С.-Е., Скеп Υ., Ωπί Κ.Ό., Скеп Р.-Ь., Вйеу Ό4. апй Ьее У.-Н. А пете тетЬег оГ к8Р90 Гатйу оГ то1еси1аг скарегопе8 т!егас!8 текк гейпоЬ1а8!ота рго!ет йиипд тко818 апй аГ(ег кеа! 8коск, Мо1. Се11. Вю1. 1996, уо1. 16, р. 4691-4699.
Скю818 С., Т1таи1 М.К, Ьиса8 В., Мип8!ег Р.К, Ζкепд Е.Е., 8ерр-Еохепхто Ь. апй Во8еп Ν. А 8та11 то1еси1е йе81дпей !о Ьтй !о айепте пис1еоййе роске! оГ Н8Р-90 саи8е8 Нег2 йедгайайоп апй дготе!к агге81 апй йШегепкайоп оГ Ьгеа8! сапсег се118, Скет. Вю1. 2001, уо1. 8, р. 289-299.
Сопгоу 8.Е. апй Ьа!сктап Ό.8. Эо кеа! 8коск рго!ет8 кауе го1е т Ьгеа8! сапсег?, Вгк. к Сапсег. 1996, уо1. 74, р. 717-721.
Ее1!8 84., Отееп В.А.Ь., Nдиуеп Р., Тгере1 к, Эогтег О.В. апй ТоГ! Ό.Ο. Тке Н8Р-90-ге1а!ей рго!ет ТВАР1 18 ткоскопйг1а1 рго!ет текк й18Йпс! Гипсйопа1 ргорегйе8, к Вю1. Скет. 2000, уо1. 5, р. 3305-3312.
Еи11ег У., Си1ккег1 А.У. Ро8!-!гап81а!юпа1 й18гир!юп оГ йе1!а Е508 су8Йс йЬго818 !гап8тетЬгапе сопйис!апсе геди1а!ог (СЕТВ)-то1еси1аг Скарегопе сотр1ех текк де1йапатуст 81аЫНхе8 йе1!а Е508 СЕТВ ш гаЬЬк гейси1осу!е 1у8а!е, к Вю1. Скет. 2000, уо1 275(48), р. 37462-37468.
Нюкеу Е., Вгапйоп 8.Е., 8та1е С., Ь1оуй Ό. апй УеЬег Ь.А. 8ес.|иепсе апй геди1а!юп оГ депе епсойтд китап 89-кйойа1!оп кеа! 8коск рго!ет, Мо1. Се11. Вю1. 1999, уо1. 9, р. 2615-2626.
Ноапд А.Т., Ниапд к, Вийга-Сопди1у Ν., Ζкепд к, Ротее11 У.С., ВаЬтйгоп 8.К., XVи С. апй Воу-Вигтап Р. А поуе1 а88оаа!юп Ье!теееп китап кеа! 8коск Ишъспрйоп Гас!ог I (Н8Е1) апй рго8!а!е айепосагстота, Ат. к Ра!ко1. 2000, уо1. 156, р. 857-864.
Но8!ет I., ВоЬегйоп Ό., Όί 8!еГапо Е., Уогктап Р. апй С1агке Р.А. 'ЧпЫЬкюп оГ 81дпа1 1гап8йисйоп Ьу Н8Р-90 1пк1Ьког 17-а11у1атто-17-йете1кохуде1йапатуст ге8и1!8 т су!о8!а818 апй арор!о818, Сапсег Ве8.,
2001, уо1. 61, р. 4003-4009.
Ниг Е., Кт Н.-Н., Ско1 8.М., К1т кН., Υϊιη 8., Ктеоп Н.к, Ско1 Υ., К1т Ό.Κ., Ьее М.-О., Рагк Н. Вейисйоп оГ курох1а-тйисей йап8сйрйоп !кгоидк герге88юп оГ курох1а-тйис1Ь1е Гас!ог-1?/агу1 куйгосагЬоп гесер!ог пис1еаг !гап81оса!ог ЭНА Ьтйтд Ьу 90-кЭа кеа!-8коск рго!ет шк1Ьйог гайююоГ, Мо1. Ркагтасо1.
2002, уо1. 62(5), р. 975-982.
Ни!!ег е! а1. Сйси1а!юп, 1996, уо1. 94, р.1408.
1атее1 А. 8кй!оп В.А., СатрЬе11 Т.А., Скапйег 8.К., СоотЬе8 В.С. апй Ьидташ УА. Скшса1 апй Ью1одюа1 81дшйсапсе оГ Н8Р89а ш китап Ьгеа8! сапсег, 1п!. к Сапсег, 1992, уо1. 50, р. 409-415.
Йо11у С. апй МоптоЮ В.Ь. Во1е оГ кеа! 8коск ге8роп8е апй то1еси1аг скарегопе8 ш опсодепе818 апй се11 йеа!к, к Сапсег 1п8!., 2000, уо1. 92, р. 1564-1572.
Катеап18к1 К., 8кюхак| Н., Эок| Υ., 8акйа I., 1поие М., Υаиο М., Т8ирпа!а Т., 8катта А. апй Мопйеп М. Ргодпо8Йс 81дшйсапсе оГ кеа! 8коск рго!еш8 27 апй 70 т райеп!8 текк 8С|иатои8 се11 сагстота оГ е8оркади8, Сапсег, 1999, уо1. 85, р. 1649-1657.
Ке11апй Ь.В., АЬе1 С., МсКеаде М.к, 1опе8 М., Соййагй Р.М., Уа1епй М., Миггег В.А. апй Наггар К.В. Ргес1шюа1 апй!итоиг еуа1иайоп оГ Ь^8-асеΐа1ο-аη^пο-й^ск1ο^ο-сус1οкеxу1ат^пе р1а!тит (IV): ога11у асйуе р1айпит йгид, Сапсег Ве8еагск, 1993, уо1. 53, р. 2581-2586.
Ке11апй Ь.В., 8кагр 8.Υ., Водег8 Р.М., Муег8 Т.С. апй Уогктап Р. ОТ-й1аркога8е ехрге88юп апй !итог се11 8еп81йуку !о 17-а11у йпгй по, 17-йете1кохуде1йапатуст, 1пк1Ь1!ог оГ кеа! 8коск рго!ет 90, к №!1. Сапсег къ!., 1999, уо1. 91, р. 1940-1949.
КигеЬауа8к1 к, О!8ик1 Т., Киго8ип1 М., 8ода 8., Актада 8., 8опоо Н. А гайююо1 йепуайуе, КЕ58333, шк1ЬЙ8 ехрге88юп оГ курох1а-тйис1Ь1е Гас!ог-1? апй уа8си1аг епйо!кека1 дготе!к Гас!ог, апдюдепе818 апй дготе!к оГ китап Ьгеа8! сапсег хеподгаГй, .Тар. к Сапсег Ве8., 2001, уо1. 92(12), 1342-1351.
Ктеоп Н.к, Уо8к|йа М., АЬе К., НоппоисЫ 8. апй Верр1е Т. Вайююо1, адеп! тйистд геуег8а1 оГ !гап8Гогтей Гепо1уре оГ 8гс-!гап8Гогтей йЬгоЬ1а8!8, Вю8сГ, Вю!ескпо1., Вюскет., 1992, уо1. 56, р. 538-539.
ЬеЬеаи к, Ье Ско1опу С., Ргсхреп М.Т. апй СоиЬт С. Соп8Й!иЙуе оуегехрге88юп оГ 89 кЭа кеа! 8коск рго!ет депе т НВЙ100 таттагу се11 кпе сопуейей !о !итопдешс Гепо1уре Ьу Е1/Т24 Нагуеу-га8 оп
- 80 009919 содепе, Опсодепе, 1991, νο1. 6, р. 1125-1132.
Магси М.С., Скабй А., Воикоиске I., Са!еШ М. апб №ескегк Ь. Тке кеа! ккоск рго!ет 90 ап!адошк! потоЬюст т!егас!к \νί11ι ргетюик1у ипгесодшхеб АТР-Ьтбтд ботат ш сагЬоху1 !егш1пи5 оГ скарегопе, 1. Вю1. Скет., 2000а, то1. 275, р. 37181-37186.
Магси М.С., 8ски1!е Т.А. апб №ескегк Ь. №отоЬюст апб ге1а!еб соитаппк апб бер1ейоп оГ кеа! ккоск рго!ет 90-берепбеп! Цдпакпд рго!етк, 1. №111. Сапсег Шк!., 2000Ь, νο1. 92, р. 242-248.
Магйп КД., Кгй/тап В.М., Расе Ь.М., Кок В., К^ап С.Р., 2капд X., МасКау А., О'Наге М.Ь, Каекп С.М., Ми!!ег О.Ь., Рагбее А.В. апб 8адег К. Ь1пктд депе ехргекктп райегпк !о !кегареикс дгоирк т Ьгеак! сапсег, Сапсег Кек., 2000, νο1. 60, р. 2232-2238.
№ескегк Ь., 8ски1!е Т.А. апб Мотпааидк Е. 6е1бапатуст ак ро!епйа1 апОсапсег адеп!: кк то1еси1аг !агде! апб Ьюске1тса1 ас!М!у, Штек!. №е\х Огидк, 1999, νο1. 17, р. 361-373.
Раде 1., Неа!к 1., Еи1!оп К., Уа1ко\\'кку Е., ТаЬ1Ь1 Е., То1пакхе\\'кк1 1., 8тйй А. апб Кобтап Ь. Сотрапкоп оГ де1бапатуст (N80-122750) апб 17-а11у1аттоде1бапатуст (N80-3305070) !ох1сйу т га!к, Ргос. Ат. Аккос. Сапсег Кек., 1997, νο1. 38, р. 308.
Рапаге!ои В., Ргобготои С., Кое 8.М., О'Впеп К., ЬабЬигу 1.Е., Р1рег Р.А. апб Реаг1 Ь.Н. АТР Ьтбтд апб кубго1ук1к аге еккепйа1 !о Гипсйоп оГ Н8Р-90 то1еси1аг скарегопе ш тко, ЕМВО 1., 1998, νο1. 17, р. 4829-4836.
Ркптег е! а1. Се11. 8!гекк Скар. 1997, νο1. 2, р.162.
Ргай А.В. Тке го1е оГ Н8Р-90-Ьакеб скарегопе кук!ет т к1дпа1 !гапкбисйоп Ьу пис1еаг гесер!огк апб гесер!огк ЦдпаШпд т1а МАР ктаке, Аппи. Кет. Ркагтасо1. Тох1со1., 1997, νο1. 37, р. 297-326.
Ргобготои С. апб Реаг1 Ь.Н. 8!гис!иге апб т νί\Ό ГипсОоп оГ Н8Р-90, Сигг. Орт. 8!гис!. Вю1, 2000а, то1. 10, р. 46-51.
Ргобготои С., Кое 8.М., О'Впеп К., ЬабЬигу ЬЕ., Р1рег Р.А. апб Реаг1 Ь.Н. 'ЧбепОПсакоп апб к!гис!ига1 скагаДепхаОоп оГ АТР/АОР-Ьтбтд кйе ш Н8Р-90 то1еси1аг скарегопе, Се11, 1997, то1. 90, р. 65-75.
Ргобготои С., Рапаге!ои В., Скокап 8., 8Шдагб1 О., О'Впеп К., ЬабЬигу ЬЕ., Кое 8.М., Р1рег Р.А. апб Реаг1 Ь.Н. Тке АТРаке сус1е оГ Н8Р-90 батек то1еси1аг 'с1атр' т1а йапыеп! бппепхайоп оГ №-!егтта1 ботатк, ЕМВО 1., 2000Ь, то1. 19, р. 4383-4392.
Ка_)бег е! а1. Апп. №еиго1., 2000, то1.47, р.782.
Кое 8.М., Ргобготои С., О'Впеп К., ЬабЬигу ЬЕ., Р1рег Р.А. апб Реаг1 Ь.Н. 8!гис!ига1 Ьак1к Гог 1пк1Ь1Ооп оГ Н8Р-90 то1еси1аг скарегопе Ьу апШитоиг апкЫокск габ1с1со1 апб де1бапатуст, 1. Меб. Скет., 1999, то1. 42, р. 260-266.
Ки!йегГогб 8.Ь. апб Ьтбсцкк! 8. Н8Р-90 ак сарасйог Гог тогрко1од1са1 етоктоп. №а!иге, 1998, то1. 396, р. 336-342.
8ски1!е Т.А., Актада 8., Мигака!а Т., Ада!кита Т., 8ид1то!о 8., Nакаηο Н., Ьее Υ.8., 81теп В.В., Агдоп Υ., Ее1!к 8., ТоГ! ΌΌ., №ескегк Ь.М. апб 8кагта 8.У. 'ЧгПегасОоп оГ габ1с1со1 \\йк тетЬегк оГ кеа! ккоск рго!ет 90 Гатйу оГ то1еси1аг скарегопек, Мо1. Епбосгто1оду, 1999, то1. 13, р. 1435-1448.
8ски1!е Т.А., Актада 8., 8ода 8., 8пШтап А., 8епкдагб В., ТоГ! Ό. апб №ескегк Ь.М. АпйЫойс габтЬ со1 Ыпбк !о №-1ептпа1 ботат оГ Н8Р-90 апб ккагек 1тройап! Ыо1одк асПтШек \νίΐ1ι де1бапатсут, Се11 8йекк апб Скарегопек, 1998, то1. 3, р. 100-108.
8ски1!е Т.А. апб №ескегк Ь.М. Тке Ьепхос.|тпопе апкатуст 17-а11у1аш^ηο-17-беет!кοxуде1баπашсу^η Ыпбк !о Н8Р-90 апб ккагек 1тройап! Ыо1одк асйтЫек \νίΐ1ι де1бапатус1п, Сапсег Скето!кег. Ркагтасо1., 1998, то1. 42, р. 273-279.
8йИег е! а1. Нит. Мо1. Сепе!., 2001, то1. 10, р.1307.
8тйк Ό.Ε. Скарегопек ш к1дпа1 !гапкбис!юп, т: Мо1еси1аг скарегопек ш се11 (Р. Ьипб, еб.; ОхГогб Иштегкйу Ргекк, ОхЬогб апб ΝΥ), 2001, р. 165-178.
8тйк Ό.Ε., АккекеП Ь. апб Ка!катк Е. Мо1еси1аг скарегопек: Вт1оду апб рго8Рес!к Гог ркагтасо1одта1 т!егтеп!юп, Ркагтасо1од1са1 Кет1е^к, 1998, то1. 50, р. 493-513.
8опд НУ, ОипЬаг ЬО., 2капд Υ.Χ., Сио Ό. апб Ооппег О.В. 'ЧбепОПсакоп оГ рго!ет \\йк кото1оду !о к8Р90 !ка! Ыпбк 1уре 1 !итоиг песгокЬ Гас!ог гесер!ог, 1. Вю1. Скет., 1995, то1. 270, р. 3574-3581.
8!еЬЫпк С.Е., Кикко А., 8скпе1бег С., Кокеп №., НаЛ1 Е.И. апб Рат1еИсЬ №.Р. Сгук!а1 к!гис!иге оГ Н8Р90-де1бапатсут сотр1ех: !агде!тд оГ рго!ет скарегопе Ьу апШитог адеп!, Се11, 1997, то1. 89, р. 239-250.
8ирко 1.О., Н1сктап К.Ь., Сгетег М.К. апб Ма1кре1к Ь. Ргес11шса1 ркагтасо1одк етаЫаОоп оГ де1бапатуст ак апШитоиг адеп!, Сапсег Скето!кег. Ркагтасо1, 1995, то1. 36, р. 305-315.
Тга1хек е! а1. Ргос. №ак Асаб. 8ск, 1995, то1. 92, р. 2944.
Тгок! е! а1., 1998, 1. С11п. Штек!., то1. 101, р. 855.
Ту!е11 М. апб Ноорег Р.Ь.. Неа! ккоск рго!етк: пе\у кеук !о бете1ортеп1 оГ су1орго1есйте !йегар1ек, Етегдтд Ткегареийс Тагде!к, 2001, то1. 5, р. 267-287.
Иекага и., Ноп М., Такеиск Т. апб Ьте/атта Н. Ьепо1ур1с скапде Ггот !гапкГогтеб !о погта1 тбисеб Ьу Ьепхос.|шпо1б апкатустк ассотратек 1пас11та11оп оГ р60кгс т га! к1бпеу се11к 1пЬес!еб \νίΐ1ι Коик кагсота тпик, Мо1. Се11. Вю1., 1986, то1. 6, р. 2198-2206.
Аахтап, Ь1оуб Н. [пЬ1Ь111пд кераЫгк С тйик ргосекктд апб герйсайоп. (Мегск & Со, Шс., И8А). РСТ к!. Арр1. (2002), АО 0207761/
- 81 009919 \Утк1коГег е! а1. 1. Вю1. Скет. 2001, νο1. 276, 45160.
\УкЦеке11 Ь., М1тпаидк Е.О., Эе Сок!а В., Муегк С.Е. апб Ыескегз Ь.М. 1пк1Ькюп оГ кеа! ккоск рго1е1п Н8Р-90-рр60ν-κ^с ке!егорго!ет сотр1ех Гогтакоп Ьу Ьепхос.|итопе апкатусшк: еккеп!1а1 го1е Гог к!гекк рго!е1пк ш опсодешс йапкГогтакоп, Ргос. Ыа11. Асаб. 8ск И8А, 1994, νο1. 91, р. 8324-8328.
Уогдш е! а1. ЕГГес!к оГ де1бапатусш, кеа!-ккоск рго!еш 90-Ьтбшд адеп!, оп Т се11 Гипскоп апб Т се11 попгесер!ог рго!еш [угокте ктакек, 1. 1ттипо1., 2000, νο1 164(6), р. 2915-2923.
Уоипд 1.С., МоагеП I. апб Наг!1 Е.И. Н8Р-90: 8рес1аНхеб Ьи! еккеп!1а1 рго!ет-Го1бшд !оо1, 1. Се11. В1о1. 2001, то1. 154, р. 267-273.
2као 1.Е., Ыакапо Н. апб 8кагта 8. 8ирргеккюп оГ КА8 апб МО8 !гапкГогта!юп Ьу габккоГ, Опсодепе, 1995, νο1. 11, р. 161-173.
Claims (69)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы (А) или (В) или его соли, Ν-оксида, гидрата, или сольвата, или его пролекарства для получения композиции для ингибирования Н8Р-90 активности где К! представляет собой группу формулы (1В) в которой в любой совместимой комбинации К представляет собой необязательный заместитель;А1к1 и А1к2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный С1-С6алкиленовый или С2-С6алкениленовый радикалы;р, г и к независимо имеют значения 0 или 1;Ζ представляет собой -О-, -8-, -(С=О)-, -(С=8)-, -8О2-, -С(=О)О-, -С(=О)к1КА-, -С(=8)1\1КА-, -8О2NКА-, -NКАС(=О)-, АВл8О2- или -ΝΚΑ-, где КА представляет собой водород или С1-С6алкил;О представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;К2 представляет собой:(ί) группу формулы (1А)-АгЧАШУ-^НАШ2)^, (1А) в которой в любой совместимой комбинацииАг1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал иА1к1, А1к2, р, г, к, Ζ, КА и О являются такими, как определено в отношении К1;(ίί) карбоксамидный радикал или (ίίί) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы-(АЖЧ-^ХАЖЧ-р, где О, А1к', А1к2, Ζ, р, г и к имеют значения, как определено выше в отношении группы (1А);К3 представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, С1-С6алкил, С1-С6алкенил или С1-С6алкинил, или карбоксил, карбоксамид, или карбоксильную сложноэфирную группу, причем возможные заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил (-ΟΝ), оксо, фенила, -СООН, -СООКА, -СОКА, -8О2КА, -СОНН2, -8О2NН2, -ΟΘΝΉΚ^ -8О2№НКА, -СОХКаКв, -8О^КаКв, -ΝΠ2, -Χ1Ι1Α -№АКВ, -ОСΌΝΕ, -ОСОМНКА, -ОСО№АКВ, -ХНСОКА, -ХНСООКА, -ХКВСООКА, -ХН8О2ОКА, -ХКв8О2ОКа, -ΝΉ^Ν^ -ХКаСОХН2, -XI1СОХ1 ПА -ХКАСОХНКВ, -№НСОХКАКВ или -ХКАСОХКАКВ, где КА и КВ независимо представляют собой (С1-С6)алкильную группу; и карбоциклический означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;гетероциклический означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14- 82 009919 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;арил означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим; гетероарил означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим.
- 2. Применение соединения формулы (А) или (В) или его соли, Ν-оксида, гидрата, или сольвата, или его пролекарства для получения композиции для ингибирования Н8Р-90 активности (А) (В) где Κ1 представляет собой группу формулы (1А)Аг1-(А1к1)р-(2)г-(А1к2)8-р, (ΙΑ) в которой в любой совместимой комбинацииАг1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал,А1к1 и А1к2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный С1-С6алкиленовый или С2-С6алкениленовый радикалы, р, г и 8 независимо имеют значения 0 или 1,Ζ представляет собой -О-, -8-, -(С=О)-, -(С=8)-, -8О2-, -С(=О)О-, -С(=О)МКА-, -ϋ(=δ)ΝΚΑ-, -δΟζΝΚΑ -NΚАС(=Ο)-, ^Ка8О2- или -ΝΚΛ-, где КА представляет собой водород или С1-С6алкил, иО представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;К2 представляет собой:(ί) группу формулы (1А), как определено в отношении %;(ίί) карбоксамидный радикал или (ΐϊϊ) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы-(Λ1Κι)ρ1-(Ζ),-(Λ1Κ2)ί-Ο.где О, А1к\ А1к2, Ζ, р, г и 8 имеют значения, как определено выше в отношении группы (1А); иΚ3 представляет собой карбоксамидную группу, причем возможные заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил (-ΟΝ), оксо, фенила, -СООН, -СООКА, -СОКА, -8О2Ка, -ΟΌΝΑ -8О2]\1Н2, -СО:ЖКа, ^О^КА -СО:№аКв, -8О2МКаКв, -ΝΑ, -ΝΉΚα, -ΝΚλΚβ, -ОСО:Ж2, -ОСО^К^ -ОСО^А13, -ЖСОКА, -ЖСООКА, -№вСООКа, -Ж8О2ОКа, -МКв8О2ОКа, ^НСОМН2, -Х1ГСОХ1 с -NНСΟNНΚΒ, -NΚАСΟNНΚΒ, -Ν1ΚΌΝΚΊΧ или -Х1КаСО№аКв, где КА и Кв независимо представляют собой (С1-С6)алкильную группу, и карбоциклический означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;гетероциклический означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из 8, N и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;арил означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;гетероарил означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматиче ским.
- 3. Применение по п.1 или 2, где соединение представлено соединенитем формулы (А) или его солью, Ν-оксидом, гидратом или сольватом или его пролекарством.
- 4. Применение по п.2 или 3, при зависимости от п.2, где Κι имеет формулу (ΙΒ) где А1к\ А1к2, р, г, 8, Ζ и О являются такими, как определено в п.1, иΚ представляет собой один или большее количество необязательных заместителей.- 83 009919
- 5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где кольцевой атом углерода, смежный с гидроксильной группой в радикале формулы (1Н), является незамещенным.
- 6. Применение по любому из пп.1-3, где в Κι каждый из р, г и 5 имеет значение 0 и О представляет собой водород.
- 7. Применение по п.2 или любому из пп.3-6 при зависимости от п.2, где Κι представляет собой необязательно замещенный фенил.
- 8. Применение по п.6, где Κι представляет собой 2-гидроксифенил, необязательно замещенный с помощью одного или большего количества гидроксигрупп, метила, этила, метокси, этокси, хлора или брома.
- 9. Применение по п.6, где Κ1 представляет собой 2,4-дигидроксифенил, замещенный в 5 положении с помощью небольшого липофильного заместителя.
- 10. Применение по п.9, где небольшой липофильный заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, хлор или бром.
- 11. Применение по п.9 или 10, где гидроксильные группы в Κ1 являются защищенными с помощью групп, которые отщепляются в организме для того, чтобы высвободить гидроксильные группы.
- 12. Применение по п.11, где защитные группы представляют собой метилкарбонилокси или изопропиламинокарбонилоксигруппы.
- 13. Применение по любому из пп.1-3, где в Κι каждый из р, г и 5 имеет значение 0 и О представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
- 14. Применение по п.13, где О представляет собой необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
- 15. Применение по любому из пп.1-3, где в Κι каждый из р и 5 имеет значение 1 и г имеет значение 0.
- 16. Применение по любому из пп.1-3, где в Κι каждый из р, г и 5 имеет значение 1.
- 17. Применение по любому из пп.1-3, где в Κι каждый из р и 5 имеет значение 0 и г имеет значение 1.
- 18. Применение по любому из предыдущих пунктов, где Κ2 представляет собой группу формулы (1А).
- 19. Применение по п.18, где Κ2 представляет собой необязательно замещенный 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил или тиазолил.
- 20. Применение по п.19, где необязательные заместители, присутствующие в Κ2, выбраны из метокси, этокси, метилендиокси, этилендиокси, фтора, хлора, брома и трифторметила.
- 21. Применение по п.18, где Κ2 представляет собой фенил, замещенный в 4 положении метокси, этокси, фтором, хлором, бромом, пиперазинилом, Ν-метилпиперазинилом или пиперидинилом.
- 22. Применение по любому из пп.1-17, где Κ2 имеет частично структуру где замещенная аминогруппа -ΝΚ10Κη представляет собой растворимую группу.
- 23. Применение по п.22, где растворимая группа выбрана из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, этиламино изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ила, Ν-ацетилпиперазинила, метилсульфониламино, тиоморфолинила, тиоморфолинилдиоксида, 4-гидроксиэтилпиперидинила и 4-гидроксипиперидинила.
- 24. Применение по любому из пп.1-17, где Κ3 представляет собой карбоксамидную группу формулы ^ΟΝΚΒ(Α1Ρ)ηΚΑ, где А1к представляет собой двухвалентный алкиленовый, алкениленовый или алкиниленовый радикал, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН=СН- или -СН2СССН2-радикал, и А1к радикал может быть необязательно замещенным;η имеет значение 0 или 1;ΚΒ представляет собой водород или С1-С6алкильную или С2-С6алкенильную группу, например метил, этил, н- или изопропил или аллил;А представляет собой гидроксигруппу или необязательно замещенный карбоцикл, например гидрокси и/или хлорзамещенный фенил и 3,4 метилендиоксифенил; или гетероциклил, например пиридил, фурил, тиенил, Ν-пиперазинил или Ν-морфолинил, в которых любые из гетероциклических колец могут быть замещенными, или и ΚΒ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, и которое может необязательно быть замещенным по одому или большему количеству кольцевых С или Ν атомов, примеры таких Νгетероциклических колец включают морфолино, пиперидинил, пиперазинил и Ν-фенилпиперазинил.
- 25. Применение по п.1 или любому из пп.3-24 при зависимости от п.1, где Κ3 представляет собой водород, метил, этил, н- или изопропил, трифторметил, гидроксиэтил, метилсульфонаминометил или карбоксамидную группу -СΟNΚΒ(Α1к)ηΚΑ.
- 26. Применение по любому из предыдущих пунктов, где Κ3 представляет собой карбоксамидную- 84 009919 группу -СОМКВ(А1к)пКА.
- 27. Применение по любому из пп.1-24, где К3 представляет собой этиламинокарбонил или изопропиламинокарбонил.
- 28. Применение по п.1 или 2, где соединение имеет формулу (ГО) или формулу В его регоизомера (Ю) где каждый К независимо представляет собой необязательный заместитель и К3 представляет собой карбоксамидную группу.
- 29. Применение по п.1 или 2, где соединение имеет формулу (ΙΕ) или формулу В его регоизомера где К3 представляет собой карбоксамидную группу;К9 представляет собой -СН2МК10К11 или -ΝΚΐ’Κ11, где замещенная аминогруппа -ΝΚ10ΚΠ представляет собой растворимую группу;К8 представляет собой необязательный заместитель.
- 30. Применение по п.29, где К3 представляет собой этиламинокарбонил СН3Н2МНС(=О)- или изо- пропиламинокарбонил (СН3)2СНМНС(=О)-; замещенная аминогруппа -ΝΚ.|0Κ. в представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ил, Ν-ацетилпиперазинил, Ν-метилпиперазинил, метилсульфониламино, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид,4-гидроксиэтилпиперидинил или 4-гидроксипиперидинил; и К8 представляет собой этил, изопропил, бром или хлор.
- 31. Применение по п.1 или 2, где соединение выбрано из этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-этиламинометилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(изопропиламинометил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-циклогексиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-[4-(трет-бутиламинометил)фенил]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}изоксазол-3-карбоновой кислоты, изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол3-карбоновой кислоты, изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3- 85 009919 карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 3-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты, этиламида 5-(2'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты, этиламида 5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты изопропиламид, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты и их солей, гидратов, сольватов и пролекарств.
- 32. Применение по любому из пп.1-31, где заболевание или состояние представляет собой рак, вирусное заболевание, ревматоидный артрит, бронхиальную астму, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, СКВ, псориаз и воспалительные заболевание кишки, кистозный фиброз, диабетическую ретинопатию, гемангиомы, псориаз, эндометриоз, опухолевый ангиогенез, токсичность, вызванную химиотерапией, нарушение индукции апоптоза, гипоксические ишемические повреждения, обусловленные увеличением количества Н8Р-70 в сердце и мозге, скрепи/болезнь Крейцфельда-Якоба, болезни Гентингтона или Альцгеймера.
- 33. Соединение формулы (А) или (В) или его соль, Ν-оксид, гидрат или сольват или его пролекарства в которой в любой совместимой комбинацииВ представляет собой один или большее количество необязательных заместителей;А1к1 и А1к2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный С1-С6алкиленовый или С2-С6алкениленовый радикалы;- 86 009919 р, г и 5 независимо имеют значения 0 или 1;Ζ представляет собой -О-, -8-, -(С=О)-, -(08)-, -8О2-, -С(=0)0-, -С( ОХ'-, -С( АВ - -8Ο2NΒА-, -NΒАС(=О)-, -ΝΒα8Ο2- или -NΒА-, где ВА представляет собой водород или С1-С6алкил, иО представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;В2 представляет собой:(ί) группу формулы (I')-АгЧАШЬр-^НАШД-р, (I') в которой в любой совместимой комбинацииАг1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал иА1к'. А1к2, р, г, 5, Ζ, ВА и О являются такими, как определено в отношении В1;(ίί) карбоксамидный радикал или (ίίί) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы-(Α1Ε)ρ-(Ζ)Γ-(Α1ν)8-Ω, где О, А1к', А1к2, Ζ, р, г и 5 имеют значения, как определено выше в отношении группы (I');В3 представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, С1-С6алкил, С1-С6алкенил или С1-С6алкинил; или карбоксил, карбоксамид или карбоксильную сложноэфирную группу, причем возможные заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил (-0Ν), оксо, фенила, -СООН, -СООВА, -СОВА, -8О2Ва, -СОЯЩ, -80.-411- -С(М1ВА, -8О2NНΒА, -СОЯВаВв, -8Ο2ΝΒαΒβ, -ΝΉ2, -ΝΗΒα, -ΝΒαΒβ, -ОСОХН- -ОСОХНВ В -ОСОЯВаВв, -янсова, -ЯНСООВа, -ЯВвСООВа, -ΝΗ8Ο2ΟΒα, -ΝΒβ8Ο2ΟΒα, -ХНСОХ'Н- -ХВ'СОХН- -янсоянвв, -ΝΒ%ΟΝΗΒβ, -ИНСОЯВаВв или -ΝΒΑΟΝΒαΒβ, где ВА и ВВ независимо представляют собой (С1-С6)алкильную группую; и карбоциклический означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;гетероциклический означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;арил означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;гетероарил означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;при условии, что соединение не соответствует ни одной из формул (X), (Υ) или (Ζ) и, кроме того, при условии, что соединение не является ни одним из соединений, представленных в следующей таблице:- 87 009919- 88 009919
- 34. Соединение формулы (А) или (В) или его соль, Ν-оксид, гидрат или сольват или его пролекарство (А) (В) , где Κι представляет собой группу формулы (1А) -Аг1-(А1к1)р-(2)г-(А1к2)8-р, (1А) в которой в любой совместимой комбинацииАг1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал,А1к1 и А1к2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный С1-С6алкиленовый или С2-С6алкениленовый радикалы, р, г и £ независимо имеют значения 0 или 1,Ζ представляет собой -О-, -8-, -(С=0)-, -(С=8), -802-, -С(=0)0-, Β(=0)ΝΚΛ-, Β(=8)ΝΚλ-, -802ΝΚλ-, -ΝΚΛί.’(=0)-. -ΝΚλ802- или -ΝΚΛ-, где КА представляет собой водород или С1-С6алкил иО представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;К2 представляет собой:(ί) группу формулы (1А), как определено в отношении Κ1;(ίί) карбоксамидный радикал или (ίίί) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы-(Α1^)ρ-(Ζ)Γ-(Α1Χ)£-Ρ, где О, А1к1, А1к2, Ζ, р, г и £ имеют значения, как определено выше в отношении группы (1А); иК3 представляет собой карбоксамидную группу, причем возможные заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, трифторметила,- 89 009919 трифторметокси, нитро, нитрил (-СЦ), оксо, фенила, -С00Н, -С00КА, -С0КА, -802ΚΑ, -С0ХН2, -802ΝΉ2, -^N4^, ΚΟΛΉΚΙ -С0:№аКв, -ЫН2, -ΝΉΠ^ -ΝΚΑΚΒ, -0С0ХН2, -ОСОNНΚΑ,-ОСОNΚΑΚΒ, -ΝΉίΌΚΙ -4110001/1 -МЛвС00Ка, -ΝΗ8020ΚΑ, -ΝΚΒ8020ΚΑ, -ЫНС0МН2, -МКАС0ИН2, -ХНС0ХНКв, -NΚΑСОNНΚΒ, -NНСОNΚΑΚΒ или -NΚΑСОNΚΑΚΒ, где ΚΑ и ΚΒ независимо представляют собой (С1-С6)алкильную группую; и карбоциклический означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;гетероциклический означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;арил означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;гетероарил означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим.
- 35. Соединение по п.33 или 34, где соединение представлено формулой (А) или его солью, Ν-оксидом, гидратом или сольватом или его пролекарством.
- 36. Соединение по п.34 или 35, где Κι имеет формулу (ΙΒ) где А1к\ А1к2, ρ, г, 8, Ζ и О являются такими, как определено в п.1, и Κ представляет собой один или большее количество необязательных заместителей.
- 37. Соединение по любому из пп.33-36, где кольцевой атом углерода, смежный с гидроксильной группой в радикале формулы (ΙΒ), является незамещенным.
- 38. Соединение по любому из пп.33-35, где в / каждый из ρ, г и 8 имеет значение 0 и О представляет собой водород.
- 39. Соединение по п.33 или любому из пп.35-38 при зависимости от п.34, где Κ представляет собой необязательно замещенный фенил.
- 40. Соединение по п.38, где Κι представляет собой 2-гидроксифенил, необязательно замещенный одним или более из гидроксигрупп, метила, этила, метокси, этокси, хлора или брома.
- 41. Соединение по п.38, где Κι представляет собой 2,4-дигидроксифенил, замещенный в 5 положении с помощью небольшого липофильного заместителя.
- 42. Соединение по п.41, где небольшой липофильный заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, хлор или бром.
- 43. Соединение по п.41 или 42, где гидроксильные группы в Κι являются защищенными с помощью группы, которая отщепляется в организме, чтобы высвободить гидроксильные группы.
- 44. Соединение по п.43, где защитные группы представляют собой алкилкарбонилокси или алкиламинокарбонилоксигруппы.
- 45. Соединение по п.43, где защитные группы представляют собой метилкарбонилокси или изопропиламинокарбонилокси.
- 46. Соединение по любому из пп.33-35, где в Κι каждый из ρ, г и 8 имеет значение 0 и О представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
- 47. Соединение по п.46, где О представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридильное кольцо.
- 48. Соединение по любому из пп.33-35, где в Κι каждый р и/или 8 имеет значение 1 и г имеет значение 0.
- 49. Соединение по любому из пп.33-35, где в Κι каждый из ρ, г и 8 имеет значение 1.
- 50. Соединение по любому из пп.33-35, где в Κ каждый р и 8 имеет значение 0 и г имеет значение 1.
- 51. Соединение по любому из пп.33-50, где Κ2 представляет собой группу формулы (ΙΑ).
- 52. Соединение по п.51, где Κ2 представляет собой необязательно замещенный 2-, 3- или 4-пиридил,2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил или тиазолил.
- 53. Соединение по п.52, где необязательные заместители, присутствующие в Κ2, выбраны из метокси, этокси, метилендиокси, этилендиокси, фтора, хлора, брома и трифторметила.
- 54. Соединение по п.51, где Κ2 представляет собой фенил, замещенный в 4 положении с помощью метокси, этокси, фтора, хлора, брома, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила или пиперидинила.- 90 009919
- 55. Соединение по любому из пп.33-51, где Я2 имеет частично структуру где замещенная аминогруппа -ΝΚ.10Κ.η представляет собой растворимую группу.
- 56. Соединение по п.55, где растворимая группа выбрана из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ила, Ν-ацетилпиперазинила, метилсульфониламино, тиоморфолинила, тиоморфолинилдиоксида, 4-гидроксиэтилпиперидинила и 4-гидроксипиперидинила.
- 57. Соединение по любому из пп.33-50, где Я3 представляет собой карбоксамидную группу формулы-СОNΚΒ(А1к)ηЯΑ где А1к представляет собой двухвалентный алкиленовый, алкениленовый или алкиниленовый радикал, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН=СН- или -СН2СССН2-радикал, и А1к радикал может быть необязательно замещенным, η имеет значение 0 или 1,ЯВ представляет собой водород или С1-С6алкильную или С2-С6алкенильную группу, например метил, этил, н- или изопропил или аллил,ЯА представляет собой гидрокси или необязательно замещенный карбоцикл, например гидрокси и/или хлорзамещенный фенил и 3,4 метилендиоксифенил; или гетероциклил, например пиридил, фурил, тиенил, Ν-пиперазинил или Ν-морфолинил, в которых любые из гетероциклических колец могут быть замещенными, или ЯА и ЯВ, взятые вместе атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν и которое может необязательно быть замещенным по одному или большему количеству кольцевых С или Ν атомов, примеры таких Ν-гетероциклических колец включают морфолино, пиперидинил, пиперазинил и Ν-фенилпиперазинил.
- 58. Соединение по п.33 или любому из пп.35-57, при зависимости от п.34, где Я3 представляет собой водород, метил, этил, н- или изопропил, трифторметил, гидроксиэтил, метилсульфонаминометил или карбоксамидную группу -СОNΚΒ(А1к)ηЯ, как определено в п.58.
- 59. Соединение по любому из пп.33-58, где Я3 представляет собой карбоксамидную группу -СОNΚΒ(А1к)ηЯ, как определено в п.58.
- 60. Соединение по любому из пп.33-59, где Я3 представляет собой этиламинокарбонил или изопропиламинокарбонил.
- 61. Соединение по п.33 или 34, которое имеет формулу (ГО) или формулу (В) его регоизомера, (Ю) где каждый Я независимо представляет собой необязательный заместитель и Я3 представляет собой карбоксамидную группу.
- 62. Соединение по п.33 или 34, которое имеет формулу (1Е) или формулу (В) его регоизомера где Я3 представляет собой карбоксамидную группу;Я9 представляет собой -СН2NΚ10Я11 или -ΝΚ1^11, где замещенная аминогруппа -ΝΚ/’Κ. представляет собой растворимую группу;Я8 представляет собой необязательный заместитель.
- 63. Соединение по п.62, в котором Я3 представляет собой этиламинокарбонил СН3СН2NΉС(=О)или изопропиламинокарбонил (СН3)2СНNНС(=О)-; замещенная аминогруппа -Ν^Ά1 в Я9 представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ил,- 91 009919Ν-ацетилпиперазинил, Ν-метилпиперазинил, метилсульфониламино, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил или 4-гидроксипиперидинил; и В8 представляет собой этил, изопропил, бром или хлор.
- 64. Соединение по п.33 или 34, выбранное из этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-этиламинометилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(изопропиламинометил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-циклогексиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-[4-(трет-бутиламинометил)фенил]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}изоксазол-3-карбоновой кислоты, изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 3-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3карбоновой кислоты,4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(2'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты, этиламида 5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, изопропиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3- 92 009919 карбоновой кислоты, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты и его солей, гидратов, сольватов и его пролекарств.
- 65. Соединение по любому из пп.33-64, предназначенное для применения в области лечения человека или ветеринарной медицине.
- 66. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.33-64 или его соль, гидрат, или сольват вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
- 67. Фармацевтическая композиция по п.66 в виде раствора или суспензии соединения в стерильном, физиологически приемлемом носителе, например солевом растворе.
- 68. Фармацевтическая композиция по п.66 в виде раствора или суспензии соединения в стерильном солевом растворе.
- 69. Способ ингибирования Н8Р-90 активности, включающий введение в контакт ίη νίίΓΟ Н8Р-90 фермента и соединения по любому из пп.33-64.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0303105A GB0303105D0 (en) | 2003-02-11 | 2003-02-11 | Isoxazole compounds |
GBGB0306560.4A GB0306560D0 (en) | 2003-03-21 | 2003-03-21 | Isoxazole compounds |
GB0313751A GB0313751D0 (en) | 2003-06-13 | 2003-06-13 | Isoxazole compounds |
PCT/GB2004/000506 WO2004072051A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-02-09 | Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200501272A1 EA200501272A1 (ru) | 2006-02-24 |
EA009919B1 true EA009919B1 (ru) | 2008-04-28 |
Family
ID=32872455
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200501272A EA009919B1 (ru) | 2003-02-11 | 2004-02-09 | Соединения изоксазола |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7705027B2 (ru) |
EP (1) | EP1611112B1 (ru) |
JP (1) | JP4921162B2 (ru) |
KR (1) | KR101166749B1 (ru) |
CN (1) | CN1771235B (ru) |
AU (1) | AU2004210779B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0407403B1 (ru) |
CA (1) | CA2515726C (ru) |
CY (1) | CY1113761T1 (ru) |
DK (1) | DK1611112T3 (ru) |
EA (1) | EA009919B1 (ru) |
ES (1) | ES2393483T3 (ru) |
HK (1) | HK1091831A1 (ru) |
MX (1) | MXPA05008335A (ru) |
NO (1) | NO335001B1 (ru) |
NZ (1) | NZ541479A (ru) |
PT (1) | PT1611112E (ru) |
SI (1) | SI1611112T1 (ru) |
WO (1) | WO2004072051A1 (ru) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI297335B (en) | 2001-07-10 | 2008-06-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
TWI332943B (en) | 2001-07-10 | 2010-11-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
TWI252847B (en) | 2001-07-10 | 2006-04-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Synthesis of taxol enhancers |
TWI330079B (en) | 2003-01-15 | 2010-09-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Treatment for cancers |
SI1611112T1 (sl) | 2003-02-11 | 2012-12-31 | Vernalis (R&D) Limited | Izoksazolne spojine kot inhibitorji vroäśinskih ĺ ok proteinov |
GB0315111D0 (en) * | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
WO2005063222A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤 |
EP1748767B1 (en) | 2004-05-28 | 2011-12-28 | Unigen, Inc. | 1-(3-methyl-2,4-dimethoxyphenyl)-3-(2',4'-dihydroxyphenyl)-propane as a potent tyrosinase inhibitor |
GB0412769D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
RS52999B (en) | 2004-06-23 | 2014-02-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | BIS (AMIDIDA TIO-HYDRAZIDE) Salts for Cancer Treatment |
CA2581125C (en) | 2004-09-22 | 2013-04-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Modified poly(ethylene oxide-amino acid) copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same |
US7781485B2 (en) | 2004-11-09 | 2010-08-24 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Hsp90 family protein inhibitors |
NZ555158A (en) | 2004-11-18 | 2010-09-30 | Synta Pharmaceuticals Corp | Triazole compounds that modulate Hsp90 activity |
KR101364762B1 (ko) * | 2005-02-17 | 2014-02-17 | 신타 파마슈티칼스 코프. | 증식성 장애의 치료를 위한 화합물 |
DE102005007304A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
FR2882361A1 (fr) * | 2005-02-22 | 2006-08-25 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de 3-aryl-1,2-benzisoxazole, compositions les contenant et leur utilisation |
JP4956737B2 (ja) * | 2005-02-23 | 2012-06-20 | 国立大学法人名古屋大学 | 抗ポリグルタミン病剤 |
US8399464B2 (en) | 2005-03-09 | 2013-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | HSP90 inhibitor |
CN1834095B (zh) | 2005-03-18 | 2011-04-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途 |
JP2008137894A (ja) * | 2005-03-22 | 2008-06-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なアセチレン誘導体 |
FR2884252B1 (fr) | 2005-04-08 | 2007-05-18 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90 |
WO2006109085A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Astex Therapeutics Limited | Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90 |
CA2604907A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds |
FR2885904B1 (fr) | 2005-05-19 | 2007-07-06 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation |
WO2006126751A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | New diaryl-isoxazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same for the prevention and the treatment of cancers |
AU2006338265B2 (en) | 2005-08-18 | 2011-04-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate HSP90 activity |
GB0603880D0 (en) * | 2006-02-27 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7754725B2 (en) | 2006-03-01 | 2010-07-13 | Astex Therapeutics Ltd. | Dihydroxyphenyl isoindolymethanones |
US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
US20070259820A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and reagents for activating heat shock protein 70 |
US8940332B2 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
KR20090045354A (ko) | 2006-08-21 | 2009-05-07 | 신타 파마슈티칼스 코프. | 증식성 장애를 치료하기 위한 화합물 |
AU2007290490B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-09-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer |
AU2007294752A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for the treatment of angiogenesis |
CA2664852A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
GB0620259D0 (en) | 2006-10-12 | 2006-11-22 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008044029A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2081891A2 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-29 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity |
JP5518478B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-11 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8334364B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-12-18 | Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
US7799954B2 (en) | 2006-11-17 | 2010-09-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Dicarbonyl derivatives and methods of use |
EA017075B1 (ru) | 2007-03-01 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы |
BRPI0814532A2 (pt) | 2007-07-25 | 2015-01-27 | Hoffmann La Roche | Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de h3, e uso desses compostos para a preparação de medicamentos. |
MX2010002258A (es) | 2007-08-27 | 2010-04-22 | Helicon Therapeutics Inc | Compuestos terapeuticos de isoxazol. |
WO2009026658A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | The University Of Sydney | Ppar agonists |
JP5349318B2 (ja) | 2007-09-28 | 2013-11-20 | 日本化薬株式会社 | ステロイド類の高分子結合体 |
TW200922595A (en) * | 2007-10-12 | 2009-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4792128B2 (ja) | 2007-10-12 | 2011-10-12 | アークル インコーポレイテッド | 癌に対するhsp90阻害剤としての5−(2−ヒドロキシフェニル)テトラゾール |
WO2009055917A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
GB0722680D0 (en) * | 2007-11-19 | 2007-12-27 | Topotarget As | Therapeutic compounds and their use |
WO2009116509A1 (ja) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質の高分子結合体 |
GB0806527D0 (en) | 2008-04-11 | 2008-05-14 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
LT5623B (lt) | 2008-04-30 | 2010-01-25 | Biotechnologijos Institutas, , | 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
WO2009136572A1 (ja) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | 日本化薬株式会社 | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 |
CN102098918A (zh) * | 2008-05-13 | 2011-06-15 | 帕纳德制药公司 | 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物 |
TWI450898B (zh) | 2008-07-04 | 2014-09-01 | Sigma Tau Res Switzerland Sa | 具有抗腫瘤活性之芳基異唑化合物 |
PL3542780T3 (pl) | 2008-07-21 | 2022-05-02 | Unigen, Inc. | Szereg związków wybielających (rozjaśniających) |
NZ592890A (en) * | 2008-11-28 | 2013-09-27 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising a hsp 90 inhibitor and a mtor inhibitor |
EP2370103B1 (en) * | 2008-11-28 | 2016-03-23 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations comprising an isoxazole derived hsp90-inhibitor and the her2 inhibitor trastuzumab |
EP2421833B1 (en) | 2009-04-21 | 2015-01-14 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Resorcinol derivatives as hsp90 inhibitors |
CN102421827B (zh) | 2009-05-15 | 2014-07-30 | 日本化药株式会社 | 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体 |
EP2471918A4 (en) | 2009-09-29 | 2013-06-05 | Takeda Pharmaceutical | SCREENING PROCESS |
HUE026447T2 (en) | 2009-10-16 | 2016-05-30 | Novartis Ag | Pharmacodynamic tumor response biomarkers |
US20120309750A1 (en) * | 2010-02-17 | 2012-12-06 | Ildong Pharm Co., Ltd. | 5-membered heterocycle derivatives and manufacturing process thereof |
US9205086B2 (en) | 2010-04-19 | 2015-12-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor |
CA2816997A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
ES2859700T3 (es) | 2011-03-24 | 2021-10-04 | Unigen Inc | Compuestos y métodos para la preparación de diarilpropanos |
WO2013015661A2 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Ildong Pharm Co.,Ltd. | Novel prodrugs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-n-ethyl-4-(5-methyl1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoxazole-3-carboxamide |
CN102351655A (zh) * | 2011-08-18 | 2012-02-15 | 杭州澳赛诺化工有限公司 | 一种4-异丙基间苯二酚的合成方法 |
BR112014005452B1 (pt) | 2011-09-11 | 2021-03-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | método de produção de copolímero de bloco |
CA2851383A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Xizhong Huang | 2 - carboxamide cycloamino urea derivatives in combination with hsp90 inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CN103086994A (zh) * | 2011-10-31 | 2013-05-08 | 上海壹志医药科技有限公司 | 异噁唑衍生物的盐 |
WO2013067162A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors |
US20140286902A1 (en) | 2011-11-02 | 2014-09-25 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
JP2014533299A (ja) | 2011-11-14 | 2014-12-11 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Braf阻害剤とhsp90阻害剤の組合せ療法 |
RU2015121424A (ru) | 2012-11-07 | 2016-12-27 | Новартис Аг | Комбинированная терапия |
EP2917200A1 (en) | 2012-11-09 | 2015-09-16 | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. | Aryl derivatives and uses thereof |
DK2917181T3 (da) * | 2012-11-09 | 2020-01-13 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Heteroarylderivater og anvendelser deraf |
EP2968349A2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Novartis AG | Biomarkers of tumor pharmacodynamic response |
CA2915975A1 (en) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Methods of modulating cftr activity |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
US20150259420A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
EP3157917B1 (en) * | 2014-06-19 | 2020-03-18 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity |
PT3202766T (pt) | 2014-10-01 | 2020-03-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de isoxazol como inibidor de isocitrato desidrogenase 1 mutante |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
CR20170143A (es) | 2014-10-14 | 2017-06-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
CN104725329B (zh) * | 2015-01-13 | 2017-01-18 | 陕西科技大学 | 一种具有抗肿瘤活性的异恶唑羧酸类化合物及其合成方法 |
CN107108591B (zh) * | 2015-01-22 | 2020-05-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为hsp90抑制剂的间苯二酚类衍生物 |
SG11201706756VA (en) | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling |
CN106349180B (zh) * | 2015-07-14 | 2020-05-19 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 4,5-二苯基异噁唑衍生物及其制备方法和应用 |
DK3317301T3 (da) | 2015-07-29 | 2021-06-28 | Immutep Sas | Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3 |
EP4378957A2 (en) | 2015-07-29 | 2024-06-05 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3370768B9 (en) | 2015-11-03 | 2022-03-16 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and their uses |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
CN107540624B (zh) * | 2016-06-29 | 2020-06-16 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用 |
CN106146466A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-11-23 | 珠海赛隆药业股份有限公司(长沙)医药研发中心 | 富马酸沃诺拉赞中间体、其制备方法和制备富马酸沃诺拉赞的方法 |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
CN109641858B (zh) * | 2016-07-21 | 2021-06-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 间苯二酚类衍生物的结晶、盐及其制备方法 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
CN111217762B (zh) * | 2018-11-23 | 2021-08-20 | 华中师范大学 | 多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物及其制备方法和应用 |
WO2020231979A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | The Trustees Of Princeton University | Small molecule inhibitors of viral replication |
CN110283080A (zh) * | 2019-07-05 | 2019-09-27 | 山西大学 | 一种含氟的二苯甲酮衍生物及其制备方法和应用 |
WO2021152113A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives |
CN115160250B (zh) * | 2021-04-02 | 2024-06-04 | 沈阳药科大学 | 4,6-联苯二酚类衍生物及其用途 |
US11324737B1 (en) * | 2021-05-25 | 2022-05-10 | Louis Habash | Modulating expression level of a gene encoding a heat shock protein by treating a human subject with a nitroxide |
US11729925B2 (en) | 2021-06-15 | 2023-08-15 | Erico International Corporation | Mounting bracket with angled mounting openings for electrical boxes |
CN114751870B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-10-20 | 贵州医科大学 | 一种2-(异噁唑-5-基)苯基-3,4-二羟基苯甲酸酯及其衍生物及合成方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
WO2000008001A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
WO2001012621A1 (en) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES |
EP1251126A2 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-23 | Pharmacia Corporation | Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation |
JP2002363079A (ja) * | 2001-05-31 | 2002-12-18 | National Cancer Center-Japan | モフェゾラクを有効成分とする、消化管ポリープおよび/または消化管がんの予防または治療のための薬剤 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE59009528D1 (de) * | 1989-09-22 | 1995-09-21 | Basf Ag | Carbonsäureamide. |
CA2102209C (en) * | 1991-05-01 | 1997-11-18 | Takashi Shindo | Novel isoxazole derivative and salt thereof |
DE69729946T2 (de) * | 1996-10-15 | 2005-01-20 | G.D. Searle Llc | Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitoren zur behandlung und verbeugung von neoplasia |
ATE236890T1 (de) * | 1996-12-23 | 2003-04-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer |
US6187797B1 (en) * | 1996-12-23 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors |
CA2343027A1 (en) * | 1998-09-09 | 2000-03-16 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
ATE300288T1 (de) * | 1998-12-24 | 2005-08-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Zusammensetzung enthaltend insulin- sensibilisierenden wirkstoffe und inhibitoren der fruktose-1,6-bisphosphatase (fbpase) zur behandlung von diabetes |
US6965033B2 (en) * | 1999-12-22 | 2005-11-15 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Bisamidate phosphonate prodrugs |
JP4399265B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2010-01-13 | ヴァーナリス(ケンブリッジ)リミテッド | 3,4−ジアリールピラゾール、および癌の治療におけるそれらの使用 |
SI1611112T1 (sl) * | 2003-02-11 | 2012-12-31 | Vernalis (R&D) Limited | Izoksazolne spojine kot inhibitorji vroäśinskih ĺ ok proteinov |
US20110201587A1 (en) * | 2010-02-16 | 2011-08-18 | Bio Holding, Inc. | Hsp90 inhibitors and methods of use |
-
2004
- 2004-02-09 SI SI200431954T patent/SI1611112T1/sl unknown
- 2004-02-09 PT PT04709273T patent/PT1611112E/pt unknown
- 2004-02-09 ES ES04709273T patent/ES2393483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 NZ NZ541479A patent/NZ541479A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-09 MX MXPA05008335A patent/MXPA05008335A/es active IP Right Grant
- 2004-02-09 BR BRPI0407403-3A patent/BRPI0407403B1/pt active IP Right Grant
- 2004-02-09 DK DK04709273.9T patent/DK1611112T3/da active
- 2004-02-09 US US10/544,443 patent/US7705027B2/en active Active
- 2004-02-09 JP JP2006502254A patent/JP4921162B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 AU AU2004210779A patent/AU2004210779B2/en not_active Expired
- 2004-02-09 CN CN2004800093392A patent/CN1771235B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 WO PCT/GB2004/000506 patent/WO2004072051A1/en active Search and Examination
- 2004-02-09 CA CA2515726A patent/CA2515726C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 KR KR1020057014738A patent/KR101166749B1/ko active IP Right Grant
- 2004-02-09 EA EA200501272A patent/EA009919B1/ru active IP Right Revival
- 2004-02-09 EP EP04709273A patent/EP1611112B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-09 NO NO20054195A patent/NO335001B1/no unknown
-
2006
- 2006-11-10 HK HK06112447.8A patent/HK1091831A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-19 US US12/708,686 patent/US8507480B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-18 US US13/525,409 patent/US8450310B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-11-09 CY CY20121101068T patent/CY1113761T1/el unknown
-
2013
- 2013-06-27 US US13/929,098 patent/US9718793B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-06-23 US US15/631,059 patent/US10413550B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2019
- 2019-07-31 US US16/528,278 patent/US11234987B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
WO2000008001A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
WO2001012621A1 (en) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES |
EP1251126A2 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-23 | Pharmacia Corporation | Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation |
JP2002363079A (ja) * | 2001-05-31 | 2002-12-18 | National Cancer Center-Japan | モフェゾラクを有効成分とする、消化管ポリープおよび/または消化管がんの予防または治療のための薬剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DATABASE CHEMCATS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002281467, Order Number: T0507-5329 T0507-4202 T0507-4201 T0506-8817 T0503-5165 T0506-2917 T0505-2346 T0504-3399 T0501-1165 T0501-1150 T0500-6278 T0504-3107 T0503-5051 T0503-5050 T0501-5390 T0501-5380 T0501-5024 T0501-5004 T0501-1746 T0500-8567 T0500-3800 T0500-3794 T0500-0988 & "ENAMINE PRODUCT LISTING", 15 November, 2001 (2001-11-15), ENAMINE, KIEV 042, 01042 UKRAINE * |
DATABASE CHEMCATS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002281468, Order Number: 5790032 5787163 6874057 6873595 6871949 6684108 5791785 & CHEMBRIDGE PRODUCT LIST: 17 January, 2002 (2002-01-17), CHEMBRIDGE, SAN DIEGO, CA, 92127 USA * |
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 2003, no. 04, 2 April, 2003 (2003-04-02) & JP 2002 363079 A (NATIONAL CANCER CENTER-JAPAN; MITSUBISHI PHARMA CORP), 18 December, 2002 (2002-12-18), abstract * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA009919B1 (ru) | Соединения изоксазола | |
US8796320B2 (en) | 1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide compound | |
EA027345B1 (ru) | Соединения карбазола, применяемые в качестве ингибиторов бромодомена | |
CA2919783C (en) | Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof | |
JP5640002B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する、hsp90調節性5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボキシアミド | |
WO2006112479A1 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
WO2000071517A1 (fr) | Compose de phenoxypropylamine | |
WO2011002067A1 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
WO2015125785A1 (ja) | 複数置換基を有するピラゾロン誘導体 | |
MX2013001202A (es) | Compuestos de piridina de anillo fusionado. | |
EP2687518B1 (en) | Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound | |
WO2006090094A1 (en) | Pyrimidothiophene compounds for use as hsp90 inhibitors | |
WO2007087419A2 (en) | Substituted 3-(5-membered unsaturated heterocyclyl) -1, 3-dihydro-indol-2-one derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
KR20000075697A (ko) | 5-ht2a-길항제로서의 옥사졸리딘 | |
AU2006217799A1 (en) | Novel 3-aryl-1,2-benzisoxazole derivatives, compositions containing same and use thereof | |
CN108314680A (zh) | 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
WO2014056446A1 (zh) | 苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其用途 | |
KR20230165833A (ko) | 치환된 피롤 카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 키나제 억제제로서의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): KZ RU |
|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |