JP2002363079A

JP2002363079A - モフェゾラクを有効成分とする、消化管ポリープおよび／または消化管がんの予防または治療のための薬剤

Info

Publication number: JP2002363079A
Application number: JP2001165746A
Authority: JP
Inventors: Keiji Wakabayashi; 敬二若林; Toshito Kawamori; 俊人川森
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp; National Cancer Center Japan
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp; National Cancer Center Japan
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2002-12-18

Abstract

(57)【要約】【課題】 COX-1選択的阻害剤を有効成分とする、消化
管ポリープや消化管がんの予防および治療のための薬剤
を提供することにある。より詳しくは、本発明はCOX-1
選択的阻害剤であるモフェゾラクまたはその誘導体を有
効成分とする消化管ポリープや消化管がんの予防または
治療のための薬剤を提供する。【解決手段】 COX-1選択的阻害剤であるモフェゾラク
の、アゾキシメタン誘発ラットにおける大腸異常腺窩巣
の形成、およびApc遺伝子に変異を有するApc¹³⁰⁹ノック
アウトマウスでの腸管ポリープ発生に対する影響を検討
した。その結果、モフェゾラクは消化管ポリープおよび
消化管がんを抑制することが分かった。従って、モフェ
ゾラクは、消化管ポリープおよび/または消化管がんの
予防または治療のための薬剤となるものと期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、モフェゾラクを有
効成分とする消化管ポリープおよび/または消化管がん
の予防および治療のための薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年における食生活の欧米化指向によ
り、大腸がんを始めとする消化管がんは、年々増加の一
途をたどっている。特に、大腸ポリープを有する患者で
は大腸がんの発生率が高い。また、家族性大腸ポリポー
シス（大腸ポリポーシスとは、大腸粘膜面に見られる限
局性の隆起物の個数が100個以上で且つびまん性のも
の）は遺伝性の疾患であり、青年期から大腸ポリープが
多発し、加齢と共にポリープががん化するという難治性
疾患であるが、現在のところ、外科的腸管切除以外に有
効な治療法がないのが実情である。従って、薬剤を用い
る内科的な消化管ポリープや消化管がんの予防治療手段
の提供が切望されている。

【０００３】疫学調査や動物実験の結果から、非ステロ
イド系抗炎症剤(non-steroidal anti-inflammatory dru
gs; NSAIDs)は消化管ポリープや消化管がんを抑制する
ことが分かっている。ポリープやがんの発生には、プロ
スタノイドが関与していることが知られている。NSAIDs
のがん抑制の作用機序としては、アラキドン酸からプロ
スタノイドを生成する過程の律速段階酵素であるシクロ
オキシゲナーゼ(COX)を阻害することで、プロスタノイ
ドの生成を抑制する機序が考えられている。

【０００４】既に、COXには2種類のアイソフォームが同
定されている。構成型のCOX-1は、恒常的に様々な細胞
で発現し、血流保持や胃粘膜保護などのホメオスタシス
に関与しており、誘導型のCOX-2は、通常は発現がほと
んど認められないが、いくつかの炎症刺激などで発現亢
進が確認されている。

【０００５】これまで、COX-2選択的阻害剤によるポリ
ープやがんの抑制については多くの報告例（Kawamori e
t. al., Cancer Res. 58： 409-412, 1998、Takahashi
et.al., J Cancer Res Clin Oncol. 122: 219-222, 199
6、Nakatsugi et. al., JpnJ Cancer Res. 88: 1117-11
20, 1997、Fukutake et. al., Carcinogenesis 19:1939
-1942, 1998、Steinbach et. al., N Engl J Med. 342:
1946-1952, 2000）があり、NSAIDsのポリープやがんの
抑制作用は、COX-2阻害によるものであると考えられて
きた。これに対し、最近、ポリープやがんの発生にCOX-
1が関与することが明らかにされた（P. C. Chulada et.
al., Cancer Res. 60: 4705-4708, 2000）。このこと
から、COX-1選択的阻害剤は、ポリープやがんの抑制作
用を有する可能性が示唆されたものの、実際にCOX-1選
択的阻害剤が、ポリープやがんの抑制作用を有すること
を示す報告例は皆無であった。

【０００６】これまでに、COX-1選択的阻害剤としてモ
フェゾラク(Mofezolac)が知られている（Goto et. al.,
Prostaglandins & other Lipid Mediators 56: 245-25
4, 1998）。モフェゾラクはCOX-1を阻害することによ
り、プロスタグランジンの生合成を抑制する作用を有す
る。この抑制作用により、消炎・鎮痛作用を発揮し、腰
痛症、頚腕症候群、肩関節周囲炎、手術後・外傷後なら
びに抜歯後の治療剤として汎用されている。しかしなが
ら、これまでのところモフェゾラクが、ポリープやがん
の抑制作用を有するとの報告は存在しない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、COX-1
選択的阻害剤を有効成分とする、消化管ポリープや消化
管がんの予防および治療のための薬剤を提供することに
ある。より詳しくは、本発明はCOX-1選択的阻害剤であ
るモフェゾラクまたはその誘導体を有効成分とする消化
管ポリープや消化管がんの予防または治療のための薬剤
を提供する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、予備的知
見として、COX非選択的抗炎症剤であるインドメタシン
が、COX-2選択的阻害剤の1つであるニメスライドと比較
して、家族性大腸腺腫症のポリープ発生に対して強い抑
制効果を有することを見出した。この結果から、本発明
者らは、COX-1選択的阻害剤は、消化管ポリープや消化
管がんの予防および治療のための薬剤になりうるものと
想到した。そこで本発明者らは、COX-1選択的阻害剤で
あるモフェゾラクについて、AOM（アゾキシメタン）誘
発ラットにおける大腸ACF（aberrant crypt foci; 異常
腺窩巣）の形成、およびApc(adenomatous polyposis co
li)遺伝子に変異を有するApc¹³⁰⁹ノックアウトマウスに
おける腸管ポリープ発生に対する影響を検討した。

【０００９】その結果、モフェゾラクの投与により、AO
M誘発ラット大腸ACFおよびApc¹³⁰⁹ノックアウトマウス
における腸管ポリープは減少した。即ち、本発明者らは
NSAIDsとして汎用されているモフェゾラクは、消化管ポ
リープおよび/または消化管がんを抑制する効果を有す
ることを今回初めて明らかにした。COX-1選択的阻害剤
であるモフェゾラクは、これら疾患の予防または治療の
ための薬剤として使用できるものと大いに期待される。

【００１０】即ち、本発明は、モフェゾラクおよび該誘
導体を有効成分とする消化管ポリープおよび/または消
化管がんの予防または治療のための薬剤に関し、より具
体的には、（１）モフェゾラクまたはその誘導体を有効
成分とする、消化管ポリープおよび/または消化管がん
の予防または治療のための薬剤、（２）消化管ポリープ
が大腸ポリープである（１）に記載の薬剤、（３）消化
管がんが大腸がんである（１）に記載の薬剤、を提供す
るものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明者らにより、シクロオキシ
ゲナーゼ-1(Cyclooxygenase-1; COX-1)選択的阻害剤で
あるモフェゾラクが、消化管ポリープおよび/または消
化管がんを抑制することが見出された。従って、モフェ
ゾラクは、消化管ポリープおよび/または消化管がんの
予防または治療のための薬剤として有用である。

【００１２】本発明の薬剤の有効成分であるモフェゾラ
クは以下の通りである。（１）化学名： [3,4-ジ（4-メトキシフェニル）-5-イ
ソキサゾリル]-酢酸（２）構造式：

【００１３】

【化１】

【００１４】モフェゾラクは、特公昭61-6067号公報に
記載された方法によって合成することができる。

【００１５】本発明の有効成分としては、上記構造式で
示したモフェゾラクに特に限定されず、消化管ポリープ
および/または消化管がんを抑制する作用を有する限
り、モフェゾラクの誘導体、例えば、プロドラッグ（化
学構造が修飾された結果、生体内で代謝されてはじめて
活性を表わす薬物）を用いることも可能である。

【００１６】本発明の薬剤は、有効成分としてモフェゾ
ラクまたはモフェゾラクの誘導体、あるいは医薬として
許容されるそれらの塩類を含有するものであり、製剤化
にあたっては、常法に従い必要に応じて薬学的に許容さ
れる担体を添加することができる。

【００１７】モフェゾラクまたはその誘導体の塩類とし
ては、無機塩基塩等の塩基との塩、例えば、アルカリ金
属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金
属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウ
ム塩等が挙げられる。さらに、有機塩基塩等の塩基との
塩、例えば有機アミン塩（トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベン
ジルエチレンジアミン塩等）等の常用の無毒性塩類を例
示することができる。

【００１８】本発明の薬剤に含有し得る担体としては、
例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存
料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、
これらに制限されず、その他常用の担体を適宜使用する
ことができる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結
晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロース
カルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリ
セライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を挙げることができる。

【００１９】本発明の薬剤の剤型の種類としては、例え
ば、経口剤として錠剤、粉末剤、丸剤、散剤、顆粒剤、
細粒剤、軟・硬カプセル剤、フィルムコーティング剤、
ペレット剤、舌下剤、ペースト剤等、非経口剤として注
射剤、坐剤、経皮剤、軟膏剤、硬膏剤、外用液剤等が挙
げられ、当業者においては投与経路や投与対象等に応じ
た最適の剤型を選ぶことができる。

【００２０】以下に、製剤の処方例を挙げる。散剤：モフェゾラク25mgおよび乳糖457mgを均一に混合
することにより得る。顆粒剤：モフェゾラク150mgおよび乳糖348mgに、1%ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液を少量加えて練合し造
粒後、乾燥・整粒することにより得る。錠剤：モフェゾラク100mgおよび結晶セルロース80mgを
混合した後、更に精製水を添加し、練合してから乾燥・
整粒する。次いで、カルメロースカルシウム8mgおよび
ステアリン酸マグネシウム2mgを加えて打錠することに
より得る。

【００２１】本発明の薬剤の投与量は、剤型の種類、投
与方法、患者の年齢や体重、患者の症状、腫瘍の種類や
部位、更には進行の程度等を考慮して、最終的には医師
の判断により適宜決定されるものであるが、一般に大人
では、1日当たり、モフェゾラクまたはモフェゾラク誘
導体として25〜600mgを1〜数回に分けて経口投与するこ
とが好ましい。より好ましくは25〜400mg／日、更によ
り好ましくは50〜200mg／日である。投与期間も、患者
の治癒経過等に応じて適宜決定することが好ましい。

【００２２】上記したように、本発明の薬剤は、消化管
ポリープおよび/または消化管がんの予防や治療に有効
である。消化管としては、例えば、食道、胃、肝臓、胆
のう、膵臓、小腸および大腸（盲腸、結腸（上行結腸、
横行結腸、下行結腸およびＳ状結腸）、および直腸）等
を挙げることができる。また、本発明の薬剤は、特に、
大腸ポリープや大腸がんの予防および治療に有効であ
る。とりわけ、家族性大腸ポリポーシスまたは大腸がん
に対する効果が期待される。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものでは
ない。 [実施例１] MTD (最大許容投与量) 検定モフェゾラク混餌投与のF344ラット(日本チャールス・
リバー（株）)に対する効果を検討した。5週齢雄性F344
ラットを5群に分け、表1に示すように第1群は、AIN-76A
（Committee of Laboratory Animal Diets. Control of
Diets in Laboratory Animal Experimentation. Washi
ngton, DC: National Academy of Sciences, 1978）と
いう基礎食、第2群から第5群には、それぞれ、モフェゾ
ラクを100ppmから1200 ppmの濃度で基礎食に混ぜ、6週
間自由摂取とした。

【００２４】

【表１】

【００３０】毎週動物の体重と飼料摂取量を測定し、実
験開始6週間目に全動物を屠殺解剖した。

【００３１】図１は、ラットの経時的体重変化を示す。
その結果、基礎食のみの群とモフェゾラク投与群では、
体重に変化がないことが示された。また、病理組織学的
検索では、基礎食投与群に比較して、モフェゾラク投与
群で、胃・腸管・腎臓・肝臓を含めて検索し得た臓器に
は、特に毒性を示す所見は得られなかった。以上の結果
から、モフェゾラクのMTDは1500 ppm以上と推察した。

【００３２】[実施例２] ACF（異常腺窩巣）検定実施例１の結果から、モフェゾラクのMTDを1500 ppmと
想定し、その80%と40%容量を動物に投与し、その大腸に
対する効果を判定した。大腸発がんに対する抑制効果を
評価する実験として、雄性F344ラットを用いた AOM (ア
ゾキシメタン)誘発大腸ACF（図２）に及ぼす影響を検討
した。ACFは大腸の前がん病変と考えられており、その
発生を抑制する物質には、大腸がんに対する抑制効果も
期待できると考えられている。ACFは非常に短期間でそ
の効果が評価でき、指標として有効なので汎用されてい
る。本実施例では、既にその効果が確認されているCOX-
2選択的阻害剤であるニメスライドを陽性対照として、
短期実験を行った。

【００３３】4週齢の雄性F344ラットを6匹づつ7群に分
け、第1群と第7群には基礎食のAIN-76Aを、第2群と第5
群にはニメスライドを400 ppmの濃度で、第3群、第4群
及び第6群にはモフェゾラクをそれぞれ600、1200、1200
ppmの濃度で5週間自由摂取させた（表２）。

【００３４】

【表２】 ――――――――――――――――――――――― グループ ――――――――――――――――――――――― １ AOMのみ２ AOM ＋ニメスライド 400ppm ３ AOM ＋モフェゾラク 600ppm ４ AOM ＋モフェゾラク 1200ppm ５生理食塩水＋ニメスライド 400ppm ６生理食塩水＋モフェゾラク 1200ppm ７生理食塩水対照食 ―――――――――――――――――――――――

【００３５】第1群から第4群には、5週齢時からAOMを15
mg/kgの濃度で週1回、2週間皮下投与した。実験開始後
5週目に全動物を屠殺剖検（屠殺1時間前にBrdU (5-brom
odeoxyuridine)を50 mg/kg体重の容量で腹腔内投与）
し、すばやく大腸を取り出し、生食水で洗い、回盲部よ
り肛門に向かって、切り開き、きれいにし、2枚のフィ
ルター紙で挟み10%中性フォルマリンで24時間固定し
た。0.5%メチレンブルーで染色し、顕微鏡でACFを観察
し、発生個数を数えた。染色後の大腸から標本を切り出
し、通常のヘマトキシリン・エオジン染色と抗BrdU抗体
を用いた免疫染色を行った。結果を表３に示す。

【００３６】

【表３】

【００３７】データは平均±SD値である。 a,b,c: Stud
ent t検定においてAOMのみの群に対し有意差あり (^aP<
0.001, ^bP<0.05, ^cP<0.01) 。

【００３８】実験期間中、各処置群間で体重および摂餌
量に変化はなく、動物の毛並み、行動などに著変を認め
なかった。剖検時、投与薬剤によると考えられるような
毒性を示す所見は、認めなかった。胃にも潰瘍および出
血等認めなかった。また、AOMを投与したラットにのみA
CFを100%認めた。AOM単独投与群では、ラット1匹あたり
平均182個のACFを認めた。モフェゾラク投与群では、60
0 ppmが138個、1200 ppmが110個のACFを認め、AOM単独
投与群と比較し、有意に減少していた。また、ラット１
匹あたりのAC(aberrant crypt)総数が有意に減少してい
た。しかし、病巣あたりのACの数には変化を認めなかっ
た。予想通り、ニメスライド投与群では、AOM単独投与
群に比し、有意にラット1匹あたりのACF総数およびAC総
数が減少していた。

【００３９】また、大腸におけるモフェゾラクの細胞増
殖に及ぼす影響を表４に示す。BrdUラベル指数は、大腸
の腺窩全体の大腸粘膜細胞数あたり幾つのBrdU陽性細胞
を認めるかをパーセントで示したものである。

【００４０】BrdUは、S期の細胞に取り込まれるため、B
rdU陽性細胞は増殖期の細胞と認識される。BrdUラベル
指数が多いと、細胞増殖能が高いことを意味する。AOM
単独投与群で、BrdUラベル指数が最も高く、モフェゾラ
ク投与群では、低下していた、特に高濃度投与群では、
有意に低かった。AOM非投与群では、餌の種類に関係な
くほぼ同じ程度のBrdUラベル指数を示した（表４）。

【００４１】

【表４】

【００４２】データは平均±SD値である。 a: Student
t検定においてAOMのみの群に対し有意差あり (P<0.05)
。

【００４３】以上の結果より、モフェゾラクは、AOM誘
発大腸ACFを容量相関性に減少させ、その抑制効果には
細胞増殖の抑制が関与していることが判明した。

【００４４】[実施例３] Apc¹³⁰⁹ノックアウトマウス
における腸管ポリープ発生に対するモフェゾラクの影響モフェゾラクのApc¹³⁰⁹ノックアウトマウス（Quesada e
t. al., Jpn J CancerRes. 89: 392-396, 1998）の腸管
ポリープ形成に対する影響を調べた。モフェゾラクを12
00 ppmの濃度で基礎飼料に混入し、7週齢のApc¹³⁰⁹雌マ
ウスに8週間投与した。陽性対照としてCOX-2選択的阻害
剤ニメスライドを400 ppmの濃度で同マウスに混餌投与
した。

【００４５】結果を表５、６および図３、４に示す。対
照群の腸管ポリープ数は48.9±9.2であった。モフェゾ
ラク投与によりポリープ数は29.0±10.7に減少した（約
40%減少した）。また、ポリープサイズも明らかに低下
した。COX-2選択的阻害剤のポリープ形成抑制作用はモ
フェゾラクのそれとほぼ同等であった。表６は、ポリー
プの大きさ（単位：mm）による分布を示す。

【００４６】

【表５】

【００４７】データは平均±SD値(*, P<0.05、**,P<0.0
1)である。

【００４８】

【表６】

【００４９】データは平均±SD値(*, P<0.05、**,P<0.0
1)である。

【００５０】以上のことより、モフェゾラクは、Apc
¹³⁰⁹ノックアウトマウスの腸管ポリープ形成に対して抑
制作用を有することが明らかとなった。特に大きいポリ
ープが減少していることから、ポリープの成長を抑制す
ることが明らかとなった。

【００５１】

【発明の効果】本発明により、モフェゾラクを有効成分
とする、消化管ポリープおよび/または消化管がんの予
防または治療のための薬剤が提供された。本発明の薬剤
は、従来のCOX-2をターゲットとしたものと異なり、COX
-1を選択的に阻害することによって、ポリープやがん抑
制効果を有することから、作用機序の新しい薬剤とし
て、臨床応用を考える上で非常に意義が大きい。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットの経時的な体重変化を示す図である。
横軸は経過した週、縦軸は体重(g)を表す。

【図２】大腸ACF（異常腺窩巣）を示す写真である。

【図３】 C57BL/6J ApcΔ1309/+マウスにおける腸管ポ
リープの形成に対するモフェゾラクの抑制作用を示す図
である。データは、平均±SD値である(*, P<0.05、**,P
<0.01)。Proximal S.I. （近位小腸）は胃幽門輪から約
4cmの小腸、Middle S.I.（中位小腸）およびDistal S.
I.（遠位小腸）は残りの小腸を2等分にしたものであ
る。

【図４】 C57BL/6J ApcΔ1309/+マウスにおける腸管ポ
リープの形成に対するモフェゾラクの抑制作用を示す図
である。データは、平均±SD値である(*, P<0.05、**,
P<0.01)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者川森俊人東京都目黒区東ケ丘２−５−28 国立がんセンター宿舎ＲＦ−105 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 BA08 BA13 4C086 AA01 AA02 BC67 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA66 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】モフェゾラクまたはその誘導体を有効成
分とする、消化管ポリープおよび/または消化管がんの
予防または治療のための薬剤。
【請求項２】消化管ポリープが大腸ポリープである請
求項１に記載の薬剤。
【請求項３】消化管がんが大腸がんである請求項１に
記載の薬剤。